Sunteți pe pagina 1din 14

CITOKINELE si sistemul complex al comunicatiei intercelulare

Organismul uman este un tot unitar, armonios, alcatuit din diferite sisteme functionale, care se influenzeaza si se controleaza reciproc, printr-un sistem de comunicatii intercelulare, extrem de complex, in vederea mentinerii in limite normale a tuturor functiilor. SN (sistemul nervos), SE (sistemul endocrine) si SI (sistemul imunitar) se gasesc intr-o permanenta informare reciproca prin intermediul unor neuropeptide cu rol reglator. Termenul de !ITO"INE # regrupeaza o serie de mediatori, glicoproteine solu$ile, implicate in efectuarea comunicarii intre celulele din diferite sisteme functionale ale organismului viu. %cest grup complex de cito&ine # cuprinde o gama larga de glicoproteine ' - Interleu&ine ( I( ) - Interferoni (I)N ) - factori *ematopoietici de crestere - factori de necroza tumorala (TN)- tumor necrosis factor+ factorul necrozant al tumorilor, produs in principal de macrofagele activate, dar si de multe alte celule, cu un spectru larg de actiuni $iologice pe celulele tinta imune dar si pe altele din afara sistemului imunitar) Termenul de interleu&ina # deriva de la faptul ca aceste cito&ine sunt responsa$ile de comunicarea dintre limfocite, celule ale sistemului imunitar, iar termenul de interferoni # provine de la capacitatea acestor cito&ine de a interfera cu infectia virala a unei celule. !ito&inele pot fi clasificate si tinand cont de sursele celulare + astfel, limfo&inele sunt produse de limfocitele T si , (si nu numai), mono&inele sunt cito&ine secretate de monocite, s.a.m.d. Numarul cito&inelor cunoscute este foarte mare (peste -. de specii moleculare) si numarul lor creste in continuare + astfel se cunosc peste /. de tipuri de interferoni, peste 01 interleu&ine, s.a.m.d., pentru ca, toti factorii patogeni care actioneaza asupra organismului, vor actiona in acelasi timp si asupra cailor sale de comunicare sau asupra semnalelor care circula prin aceste cai. Terapia cito&inica, devine din ce in ce mai populara, marturie stand numeroasele medicamente $iologice pe $aza de cito&ine, aflate in uz sau pe cale de autorizare pentru introducerea pe piata. INTERLEUKINELE

efectorii conexiunilor neuro - imuno 2 endocrine


Sunt glicoproteine sau proteine solu$ile, produse de catre diferite celule imune, avand rol de *ormoni # ai sistemului imun, cu functii multiple + astfel, ele initiaza, intretin, amplifica sau $loc*eaza activitatea, cresterea, multiplicarea si functiile celulelor imune, deci sunt adevarati I34NO3O54(%TO6I si au capacitatea de a intertine un adevarat dialog intre celulele cu rol imunitar.

Interleu&inele sunt produse de limfocitele T si ,, de macrofage, de celulele endoteliale si de multe alte tipuri de celule. 5e asemenea, multe celule ale organismului pot deveni tinta actiunii interleu&inelor ' celule osoase, *epatocite, precursori medulari, s.a.m.d. 4tilizarea limfo&inelor in terapeutica depinde de disponi$ilitatea lor precum si de cantitatea si puritatea lor + randamentele de o$tinere plecand de la limfocitele umane, prin te*nici traditionale, sunt sla$e, dar prin inginerie genetica se pot o$tine pe scara larga. In ultimii ani, marile firme c*imico2farmaceutice (Smit*&line ,eec*am, 7offman (a 6oc*e, s.a. ) precum si cele specializate in utilizarea ingineriei genetice (8enentec*, ,iogene, !etus, s.a.), sunt foarte preocupate pentru a lansa pe piata interleu&ine recom$inate. Interesul pentru aceste su$stante este motivat de multiplele aplicatii terapeutice, dintre care cea mai spectaculoasa pare a fi in tratamentul cancerului si a disfunctiilor sistemului imunitar. 5esi pana in momentul de fata eficacitatea terapeutica a interleu&inelor in cancer nu a fost convingator demonstrata, rolul lor de imunomodulatori este $ine fundamentat. Se estimeaza ca in curand piata interleu&inelor # va rivaliza cu cea a anti$ioticelor. Nomenclatura 4niunea Internationala a Societatii 9entru Imunologie din cadrul O3S a acordat interleu&inelor un statut de nomenclatura oficiala si anume prescurtarea I( # asociata cu un numar (de la 0 la 01), pentru a diferentia cele aprox. 01 molecule evidentiate cu statut de interleu&ine. 5enumirile anterioare introducerii acestei nomenclaturi oficiale erau extrem de diferite pentru aceiasi interleu&ina. 9rincipalele caracteristici ale interleu&inelor sunt ' - au greutate moleculara mica (su$ 1. "5 ) + - moleculele sunt glicozilate + - pot actiona autocrin, endocrin sau paracrin + - interactioneaza cu receptori de mare afinitate existenti pe diferite celule. Toate interleu&inele formeaza o adevarata retea $iologica de transmitere a unor semnale prin care se controleaza activitatea celulelor sistemului imunitar dar si a altor celule care nu apartin acestui sistem. Interleu&inele pot interveni si in declansarea sau mentinerea unor stari patologice, ca de pilda in procesele inflamatorii acute sau cronice, in procesele neoplazice. Interleu&inele pot actiona sinergic sau antagonic, stimulandu-se sau in*i$andu-se reciproc, aflandu-se in relatii specifice cu alti factori, cum ar fi ' interferonii, factorii *ematopoietici de crestere sau alte $iomolecule + cunoasterea acestor interactiuni, va permite pe viitor, intelegerea mai $una a modificarilor comportamentale care acompaniaza starile infectioase si a mecanismelor de control ale functiilor imunitare prin raspunsul variat al organismului la diferite tipuri de stres. Studiata, investigata su$ aspectul implicatiilor in patologia umana a fost Interleu&ina / ( I(-/) + exista destule argumente care evidentiaza o productie anormala de I(-/ in etiologiile unor maladii ' artrita reumatoida, *epatita cronica reactiva, lupus eritematos diseminat, scleroza multipla, dia$etul :uvenil, s.a. O crestere a concentratiei serice de I(-/ este si un mar&er asociat declansarii reactiei de respingere in transplantele

alogenice (care apartine aceleasi specii, car cu genotipuri diferite). In unele cazuri ar putea fi favora$ila $locarea actiunii I(-/ prin anticorpi anti- I(-/. %plicatiile cele mai extinse ale I(-/ sunt insa in terapia antitumorala, in special in tumori imunogene (carcinom renal, melanom malign) cu o$tinerea de remisiuni semnificative. (imitarea cea mai severa a utilizarii I(-/ in practica, se datoreaza efectelor toxice, traduse prin tul$urari gastro-intestinale (greata, voma), mialgii, fe$ra, *ipotensiune, aritmii su$;supraventriculare, pana la tul$urari neurologice (confuzii, crize comitiale), cand este necesara sistarea administrarii. 6educerea reactiilor adverse se va $aza pe viitor pe asocierea I(-/ cu alte cito&ine (ex. interferoni), sau cu citostatice, s.a.m.d. Interleu&ina / umana recom$inata (r-I(-/) este o$tinuta prin intermediul unui proces de recom$inare genetica care implica o susa de Esc*eric*ea !oli si este comercializata su$ 5!I ' %ldesleu&in 2 produs ' 96O(E4"IN (!etus, %msterdam) fl. cu 0mg pul$ere liofilizata de r-I(-/ Indicatia apro$ata ' tratamentul carcinomului celulei renale in faza de metastaze (adenocarcinomul renal metastazat al adultului). 3ecanismul exact al actiunii antineoplazice nu este cunoscut, dar se cunoaste rolul ei in cresterea, diferentierea si activarea unui anumit tip de celule (T + N";natural &iller) avand un rol important in procesul de distrugere a celulelor tumorale (proces care este mediat pe cale imuna). 5atorita unei toxicitati potentiale (care ar putea pune in pericol viata), s-a recomandat sa se ia in considerare, cu foarte multa atentie, raportul risc;$eneficiu, adica raportul dintre efectele pozitive si cele de risc al tratamentului cu %ldesleu&in + pentru ca efectele nedorite sunt legate de doza administrata si de frecventa administrarilor (regimul apro$at de )5% pentru administrarea produsului este un regim cu doza mare), se impune supraveg*erea continuua pe toata durata tratamentului, deoarece efectele indezira$ile nu pot fi eliminate la nivelul administrarii dozelor active de medicament. Efectele nedorite se pot produce la nivel cardiovascular, renal, respirator si digestiv + pot apare deasemenea unele manifestari secundare *epatice, *ematologice si neuropsi*ice. )oarte frecvent pot aparea fe$ra, frisoanele, astenia, cefalee, rau general, migrene, rinite, reactii de intoleranta la locul in:ectarii. 4nul din aspectele unice ale tratamentului maladiilor neoplazice cu %ldesleu&in, este reprezentat de faptul ca la unii pacienti au fost constatate raspunsuri semnificative dupa un singur tratament, fata de agentii antineoplazici traditionali, la care un raspuns semnificativ este constatat dupa mai multe serii de tratament. Interleu&inele I(-< 2 I(-0= sunt inca putin studiate, atat in ce priveste actiunea lor $iologica, cat si posi$ilitatea o$tinerii lor prin inginerie genetica. 9roducerea prin inginerie genetica a I(-0 si I(->, este in studiu, fiind clonate genele care codifica sinteza acestor interleu&ine. 4tilizarile clinice ale I(-0 sunt ' agent radioprotector, datorita efectelor sale stimulente asupra *ematopoiezei, si, pentru accelerarea vindecarii ranilor, fiind un mediator important al raspunsului organismului la infectii, inflamatii si agresiuni. Industria farmaceutica se preocupa mult de prepararea I(-0 in speranta de utilizare cu succes , in tratamentul cancerului si a artrozei. I(-> este un factor de crestere *ematopoietic + administrarea I(-> produce o crestere a numarului de eritrocite, neutrofile, eozinofile, monocite si a plac*etelor .

INTERFERONII ( IFN ) medicamente biologice cu actiune imunomodulatoare Intre anii 0?>.-0?@., cercetatorii au descoperit ca anumite proteine eli$erate de celule cand acestea sunt expuse agresiunilor unui virus, permit celorlalte celule sa reziste la infectia virala + aceste celule interfera cu replicarea virala, de unde provine numele de interferon. 5escoperirea interferonilor in 0?-=, de catre cercetatorii englezi %lec& Isaacs si Aean (indenman, a desc*is calea unor importante si cercetari $ioc*imice si medicale asupra sistemului interferonic. Initial, interferonii au fost definiti ca su$stante proteice, ela$orate de catre celule , ca raspuns la infectia virala si care au proprietatea de a transfera altor celule rezistenta la agentul viral respectiv sau la alte virusuri. S-a descoperit ca fiecare specie produce mai multe tipuri de interferoni, fiecare avand un spectru de activitate particular acelei specii + numai interferonul uman este activ la om. Interferonii sunt secretati in cantitati foarte mici, de un numar mare de celule ' leucocitele produc interferon B, fi$ro$lastii interferon C, limfocitele interferon D, fapt pentru care extragerea si purificarea lor a fost dificila mult timp+ pentru a studia modul lor de actiune si pentru a efectua studii clinice, erau necesare cantitati mari de interferoni, ceea ce nu putea fi asigurat de interferonii eli$erati de celule infectate viral si o$tinuti prin metode clasice, extracti e. Spectru larg de utilizare a I)N- lor in diferite domenii medicale, a atras dupa sine necesitatea o$tinerii lor in conditii tot mai avanta:oase. 3etodele clasice de izolare si purificare s-au dovedit incapa$ile sa furnizeze cantitatile din ce in ce mai mari de I)N solicitate de testele si tratamentele clinice. Totodata, pretul de cost al I)N-lor produsi prin aceste metode, s-a dovedit un impediment foarte mare in folosirea lor in vederea com$aterii a numeroase $oli. Odata cu producerea prin te!nologia "#N$ recombinat sa rezolvat atat pro$lema cantitatii cat si a costului. 3etodele moderne de productie pe scara larga , prin inginerie genetica, au realizat izolarea genelor interferonilor, clonarea lor si producerea in masa prin fermentatie si folosesc ' - coli$acili 2 procedeul ,iogene + - dro:dii - procedeul 8enentec* + - viermi de matase 2 procedeul 3aeda. 9rimele studii clinice au inceput in 0?10. Evidentierea capacitatii leucocitelor umane de a sintetiza I)N precum si a proprietatilor antitumorale ale acestora, au impus reconsiderarea I)N-lor ca un sistem $iologic complex. In conceptia actuala, I)N reprezinta un grup de $iomolecule, care fac parte din familia mare a su$stantelor responsa$ile de comunicarea intercelulara (numite cito&ine) si care au rol in special in apararea antivirala, in modificarea raspunsului imun, in controlul proliferarii si diferentierii celulare. %tructura c!imica a IFN 5in punct de vedere structural, I)N sunt glicoproteine ce cuprind 0<@ -0@@ aminoacizi si prezinta specificitate de specie + exista mai multe forme de I)N, diferite prin antigenitate, masa moleculara, grad de glicozilare.

(a om, exista cinci tipuri de interferoni ' B(alfa) + C($eta) + D(gama) + E( tau) + F(omega). !romozomul ? contine genele pentru I)N B, C, E si F iar cromozomul 0/ pentru I)N D. Sunt cunoscute in prezent o diversitate de tipuri si su$tipuri de interferoni, mai ales pentru I)N B+ explicatia acestei diversitati ar putea fi legata de specificitatea diferitelor virusuri care au agresat celula de-a lungul filogeniei. 5esi secventa aminoacizilor din diferitele tipuri de I)N este diferita, unele parti sunt comune tuturor I)N-lor analizati si se presupune ca tocmai acestea ar reprezenta zonele active ale I)N- lor. Interferonii B prezinta analogie structurala si imunologica cu interferonii & (o treime din molecula lor este comuna). Interferonii ' au proprietati citotoxice si cea mai puternica activitate antitumorala si sunt diferiti de interferonii ( si & si apropiati de limfo&ine (de tip interleu&ine). Interferonii E si ) sunt interferoni GB-li&eH (asemanatori+ perec*e+ similari), dar cu secventa proteica mai mare. *iosinte+a inter,eronilor. Inductorii IFN$lor- Rece.torii celulelor tinta .entru IFN 3ecanismul de producere a I)N uman, care este secretat in cursul stimularii limfocitelor T prin diverse su$stante , nu este inca elucidat. )ormarea I)N are loc dupa contactul celulelor cu inductorii pentru I)N, care pot fi virali (virusuri, acizi nucleici, polIri$onucleotide sintetice), sau non-virali (antrac*inone, pirimidinone, s.a.). 4nii autori clasifica inductorii I)N-lor in' - inductori universali, activi asupra ma:oritatii celulelor (leucocite, celule epiteliale, fi$ro$lasti), cum ar fi unele $acterii, virusuri, , acizi nucleici, s.a. - inductori speciali, care actioneaza numai asupra anumitor celule (celule N"natural &iller si limfocite) si care sunt celule infectate cu virusuri , celule tumorale, antigene si mitogenele. !u a:utorul te*nicilor moderne de $iologie moleculara (ex ' radiomarcare + proteoliza enzimatica, s.a.), s-a demonstrat dupa 0?1., existenta receptorilor mem$ranari specifici pentru I)N, fiind identificate doua tipuri de receptori ' - tipul I, comun I)N ( si & (o glicoproteina cu 3J0.. "5, a carei sinteza este su$ dependenta unor gene de pe cromozomul /0 + - tipul II, specific pentru I)N ', a carui sinteza este dependenta de cromozomii @ si /0. In cazul trisomiei /0 (sindromul 5oKn; 3ongolism), s-a detectat pe limfocite si fi$ro$lasti, prin radiomarcare, o densitate foarte mare de receptori, in comparatie cu celulele diploide+ aceasta explica sensi$ilitatea mai mare a copiilor cu trisomie /0 la efectele I)N-lor.Trisomia /0, este o pertur$are genetica, caracterizata prin prezenta in celule a unui cromozom supranumerar, plasat alaturi de perec*ea de cromozomi omologi de acelasi tip + clinic, se traduce prin malformatii diverse, adesea complexe, care variaza functie de grupa la care apartine cromozomul supranumerar. (egatura I)N 2 receptor este' specifica, ceea ce limiteaza numarul de specii utiliza$ile pentru testarea actiunii I)N- lor, satura$ila, datorita numarului limitat de

receptori mem$ranari, de inalta afinitate si productiva, pentru ca genereaza un semnal care induce sinteza anumitor proteine. "cti itati biologice e identiate la inter,eroni "ctiunea anti irala a IFN$lor I)N-ul sintetizat de o celula infectata printr-un virus nu are actiune asupra celulei care l-a produs, ci asupra celulelor vecine inca neinfectate, instaland la nivelul acestora o stare antivirala, ceea ce se traduce prin in*i$area sintezei proteinelor virale, virusul gasindu-se astfel in imposi$ilitatea de a se multiplica. %ctivitatea antivirala a celulei infectate este foarte puternica, rapida, nespecifica pentru un virus, dar este tranzitorie si dependenta de doza. "ctiunea imunomodulatoare a IFN$lor I)N exercita efecte importante si complexe asupra unui numar de raspunsuri imunitare in vivo # si in vitro #, fiind implicate imunitatea umorala si imunitatea celulara + de ex 'diminuarea *ipersensi$ilitatii, diminuarea fenomenului de re:ectie a grefelor, s.a. "ctiunea anti.roli,erati a si antitumorala a IFN$lor %ctiunea antiproliferativa se exercita deopotriva asupra celulelor tumorale cat si asupra celulelor normale, actiune care este reversi$ila la intreruperea tratamentului si depinde de doza, tipul *istologic al tumorii, tipul de I)N + aceasta actiune antiproliferativa exercitata si asupra celulelor normale, explica mielosupresia o$servata in terapeutica, prin actiunea asupra liniilor *ematopoietice. !ea mai puternica actiune antiproliferativa apartine I)N-ului ', intre diferitele tipuri de interferoni existand un sinergism de actiune. Interferonii actioneaza mai ales asupra tumorilor cu crestere lenta, celulele tumorale cele mai sensi$ile la interferoni sunt aceleasi cu cele mai sensi$ile si la alti agenti citotoxici. Recombinarea genetica in obtinerea IFN$lor / te!nici de obtinere 3etodele clasice $azate pe producerea I)N-lor in culturi de celule (leucocite, limfocite, fi$ro$lasti), urmata de izolare si purificare s-au dovedit a fi ineficente pentru o$tinerea cantitatilor din ce in ce mai mari solicitate si la preturi de cost mult prea mari, fiind inlocuite cu metodele de recom$inare genetica + varianta producerii lor prin te*nologia %5N recom$inat a rezolvat pro$lema cantitatii (o$tinerea pe scara industriala) si a costului de productie. S-au conturat > principale variante de o$tinere pe scara industriala ' O$tinerea I)N2lor cu a:utorul $acteriilor (Esc*eric*ea !oli) cu genom modificat ; 9rocedeul ,iogene, aplicat in practica inca din 0?1. de catre firma internationala ,iogene, pentru o$tinerea I)N-ului ( recom$inat, cu actiune identica omologului endogen si de inalta puritate, care poate fi folosit pentru prepararea formelor farmaceutice comercializate. I)N produs de $acteriile E. !oli are o actiune specifica asemanatoare celui produs de leucocite, inducand in celulele umane starea de rezistenta la infectia virala + O$tinerea I)N 2lor cu a:utorul dro:diilor (Sacc*aromIces !erevisiae) ;9rocedeul 8enentec*, aplicat in practica pentru o$tinerea I)N (-0, I)N (-/, I)N '0

O$tinerea I)N-lor cu a:utorul viermilor de matase, 9rocedeul 3aeda, pus la punct in Aaponia, de catre cercetatorul 3aeda + se utilizeaza un %5N recom$inat, care realizeaza infectarea viermilor de matase, viermi care produc apoi cantitati mari de interferoni si in paralel continua si secretia de matase. 9rin acest procedeu se produce I)N (, dar poate fi utilizat si la producerea I)N-lor 1 si '-

%tatutul medicamentelor cu inter,eron uman recombinant Exista numeroase medicamente care contin diferite tipuri si su$tipuri de interferon recom$inant. IFN ( !oncentratiile si dozele sunt exprimate in unitati + unitatile de interferon sunt determinate prin compararea actiunii antivirotice a lotului fa$ricat cu actiunea preparatului international de referinta ce contine I)N (, o$tinut din leucocite umane, sta$ilit de O3S. 5eoareca sunt proteine, diferitele forme ale interferonului alfa nu tre$uie congelate, stocarea tre$uind sa fie facuta la temperaturi de /-1L !, iar solutiile in:ecta$ile nu ter$uie sa fie agitate. 5ozele necesare diferitelor indicatii ale produselor cu interferon alfa pot varia foarte mult + de ex ' doza necesara tratamentului in leucemia cu tricoleucocite este de > milioane unitati, cu administrare de > ori;saptamana, fata de doza de >. milioane unitati aplicata in Sarcomul "aposi asociat cu SI5%, de >-- ori;saptamana. In scopul efectuarii unei dozari exacte, produsul care are o concentratie mai mare nu tre$uie sa fie utilizat pentru administrarea dozelor mai mici. 6eactiile adverse pentru interferonul alfa sunt dependente de doza, reversi$ile la intreruperea tratamentului si pot fi atenuate prin a:ustarea posologiei. 6eactiile secundare la nivel general cuprind un sindrom pseudogripal, cu ' frison, fe$ra, transpiratii, cefalee, astenie, mialgii, artralgii, reactii digestive cu ' anorexie, greturi, voma, diaree, dureri a$dominale , modificarea gustului, reactii la nivel SN! cu tul$urari auditive, verti:e, depresii, confuzie, nervozitate, somnolenta, usoara diminuare a functiilor intelectuale, manifestari de tip *alucinogen si mai rar crize epileptiforme, iar la nivelul sistemului nervos periferic ' parestezii, neuropatii, tremuraturi. Efectele cardio vasculare sunt ' *iper-, sau *ipotensiune, tranzitorii, edeme, aritmii, ta*icardie, palpitatii, dureri toracice + la nivelul pielii apar ' prurit, alopecie, uscaciunea pielii si a mucoaselor, exacer$area *erpesului la$ial, iar la nivel renal, sindrom nefrotic, cresteri ale uricemiei, proteinurie + *ematologic ' leucopenie, trom$openie + la nivelul glandelor endocrine are loc modificarea cortizolemiei (conform cronofarmacocineticii se recomanda ca I)N sa se administreze intre orele /.-/<), *ipotiroidie, diminuarea eli$erarii estrogenilor si progesteronului circulant + efecte secundare meta$olice ' cresterea trigliceridelor (steatoza), cresterea creatinei si ureei sanguine, iar la nivel *epatic, cresterea transaminazelor si a fosfatazelor alcaline. S-a constatat, de asemenea, producerea de anticorpi antiinterferon. Sinteza de interferon prin te*nica %5N recom$inat reprezinta un succes al industriei farmaceutice, spectrul de afectiuni in care interferonii alfa, aduc un $eneficiu terapeutic este remarca$il, ceea ce a dus la cautarea de noi cai de crestere a eficacitatii acestuia, in special prin modificarea regimului de administrare sau prin com$inarea cu alti agenti antivirali + asa a aparut .eginter,eronul, o$tinut prin atasarea la molecula de

I)N ( 2* uman recom$inat a unui lant de polietilenglicol (9E8), cu o greutate moleculara medie de 0/.... de daltoni(5), cu aceleasi proprietati, profil de siguranta, reactii adverse, si care spre deose$ire de I)N B /,, are un clearance renal semnificativ scazut, astfel ca timpul plasmatic de in:umatatire (tM), creste de la <ore la <. de ore, ceea ce face posi$ila administrarea 9E8-I)N B /,, 0 data;saptamana, crescand $eneficiile clinice ale acestuia. 9entru interferonului $eta, reactiile adverse semnalizate la dozele folosite in mod uzual, sunt simptome asemanatoare gripei, ca si la interferonul alfa, si in 1-N din cazuri reactii la locul in:ectarii ( durere, inflamatie, necroza) plus modificari ale starii mentale care includ depresie, confuzie, anxietate. 6eactiile adverse pentru interferonul gama, fac referire la un sindrom asemanator gripei, la ma:oritatea pacientilor, a carui gravitate este proportional cu doza (trata$il cu analgezice si antitermice), leucopenie, trom$ocitopenie, *ipotensiune. Tratamentul cu interferon gama nu duce la dezvoltarea anticorpilor neutralizanti. (ocurile optime de administrare a in:ectiilor s.c. cu interferoni sunt deltoizii si portiunea anterioara a coapselor. Sunt in studiu noi forme de administrare a interferonilor (forme cu administrare prelungita ' cu lipozomi, cu matrici de polimeri $iodegrada$ili, s.a.( 5irectiile urmarite in prezent au ca scop sta$ilirea unor indicatii terapeutice utile intr-o serie de maladii considerate in prezent incura$ile. Inter,eron ($2a Imunomodulator cu t M de <-1 ore, dupa administrare perfuza$ila, i.v + administrat s.c. sau i.m., picul seric este la < ore. Indicat in ' - *epatita cronica , la adulti cu mar&eri de replicare virala + - *epatita cronica ! la adulti cu O7! pozitivi + - cancer de rinic*i, stadii avansate + - leucemie mieloida cronica + - limfom cutanat + - leucemie cu tricoleucocite + - SI5% si Sarcom "aposi nesimptomatic 9rodus ' 6O)E6ON - %(6oc*e), pul$ere in:. de diferite concentratii (> + <,- + @ + ? + 0/ + 01 3.4.I.;ml Inter,eron ($2b Imunomodulator, antiinfectios, anticanceros, cu aceleasi indicatii ca si Interferon B-/a . 9rodus' INT6ON-% (Sc*ering 9loug*, ,elgia) Sol.in:. de diferite concentratii Inter,eron 1$3a Indicat in tratamentul am$ulatoriu in scleroza multipla, cu recaderi, cu cel putin doua atacuri de disfunctie neurologica pe o perioada de trei ani consecutive+ incetineste progresia invaliditatii si scade frecventa recaderilor. 9roduse' %OONEP (8enesis 9*arma, 8recia, sol. in:. @ .4.I. 6E,I) (Serano, %nglia), pul$erenin:. 5e diferite concentratii

Inter,eron 1$3b Imunoreglator, antiviral, indicat in scleroza in placi, la $olnavi care se deplaseaza singuri si avand cel putin doua atacuri cu atingere neurologica in ultimii doi ani, urmate de remisiuni totale sau partiale. 9rodus ' ,E)%)E6ON (Sc*ering, 8ermania), pul$. pt.sol.in:. 1 mil. 4.i. Inter,eron "LF"CON$3 Indicat in *epatita cronica la $olnavi peste 01 ani, cu mar&eri serici de virus !, fara decompensare *epatica. 9rodus' INTE68EN (Qamanouc*i Europe. Olanda), sol.in:. 4eginter,eron ($2a Indicat in *epatita cronica tip !, confirmata *istologic, la pacienti adulti si pacienti cu ciroza compensate. 9rodus ' 9E8%SQS (6oc*e, %nglia), sol.in:. 4eginter,eron ($2b In monoterapie, pentru $olnavii adulti cu *epatita ! confirmata, cu mar&eri serici pentru replicarea virusului. 9rodus ' 9E8INT6ON (Sc*ering 9loug* Europe, ,elgia), pul$.liof.pt.sol.in:.

RECO5*IN"RE" 6ENETIC" IN O*TINERE" UNOR 5E#IC"5ENTE CU F"CTORI #E CRE%TERE "I CELULELOR %"N6UINE !resterea fizica a organismului este reglata de *ormoni clasici ca somatotropina *ipofizara, *ormonii tiroidieni, corticosteroizi si altii. In afara controlului glo$al al cresterii organismului, la nivel celular actioneaza numerosi factori, care regleaza diverse momente din viata celulelor (proliferarea, dezvoltarea, diferentierea) + acesti factori au fost denumiti factori de crestere;8) (86ORT7 )%!TO6). )actorii de crestere actioneaza prin mecanismele generale ale *ormonilor clasici si sunt recunoscuti de receptorii mem$ranari. !elulele sanguine sunt vitale pentru viata organismului uman+ ele transporta oxigenul, *rana organismului, asigura imunitatea gazdei, au rol in coagularea sangelui, etc. !elulele sanguine devin functionale printr-un proces foarte complex, care se desfasoara in mai multr etape, in care celulele imature, precursoare de la nivelul maduvei osoase se maturizeaza+ in mod o$isnuit acest proces reglator inlocuieste celulele pierdute in timpul actiunilor fiziologice zilnice. 9e aceasta cale se produc milioane de celule capa$ile sa lupte impotriva infectiilor sau sa inlocuiasca pierderile datorate *emoragiilor. %ceasta capacitate de a forma celule sanguine cu roluri fiziologice vitale se numeste *ematopoieza. !*iar in primele decenii ale secolului PP, oamenii de stiinta au descoperit prezenta unor factori circulanti care regleaza *ematopoieza+ din pacate progresele ulterioare au fost amanate aproape o :umatate de secol, pana cand au fost descoperite sistemele de culturi celulare pe care se puteau dezvolta colonii celulare Gin vitroH. !resterea si supravietuirea celulelor sanguine timpurii, celule stem, necesitau prezenta unor factori specifici, fapt ce a determinat folosirea termenului de factor stimulator al coloniei (!S) 2 colonI stimulating factor, termen ce provine de la te*nica de cultivare la dilutii mari, a celulelor progenitoare, celule stem, in placi de cultura). Incu$ate in prezenta factorilor de crestere, celulele stem dau nastere unor colonii, mici aglomerari de celule in care incepe un process de diferentiere spre una sau mai multe linii *ematogene. 4lterior a fost preferat termenul de factor *ematopoietic de crestere. 3etodele de purificare a factorilor *ematopoietici au progresat lent intre anii 0?=.-0?1.+ pe de alta parte, s-a constatat ca sangele contine cantitati extrem de mici de factori *ematopoietici, iar existenta in sange a mai multor factori *ematopoietici a ingreunat cercetarea privind activitatea specifica a fiecarui factor in parte. Introducerea te*nologiei %5N recom$inant a declansat o serie de studii care au adus o explozie de informatii, incepand cu 0??., fiind pusi in evidenta si c*iar izolati, mai mult de /. de factori *ematopoietici de crestere si numarul lor este in continua crestere. )actorii *ematopoietici regleaza atat *ematopoieza cat si activitatea functionala a celulelor sanguine mature+ prin activitate functionala se intelege' proliferarea celulelor (reproducerea unor celule similare)+ diferentierea celulelor (specializarea sau do$andirea unor functii diferite de cele ale celulelor stem, primitive)+ maturarea celulelor (sc*im$ari in dezvoltare ce conduc la celule sanguine active din punct de vedere functional).

In plus, factorii *ematopoietici mo$ilizeaza celulele fiice sa se deplaseze de la nivelul maduvei spinarii in sangele periferic. Exista opt mari tipuri de celule sanguine mature, toate derivate dintr-o populatie unica de celule stem primitive, din maduva spinarii. !alea mieloida conduce la o$tinerea glo$ulelor rosii (eritrocite), a plac*etelor sanguine (trom$ocite), a monocitelor si a macrofagelor, precum si a granulocitelor (neutrofile, eozinofile, $azofile)+ calea limfoida conduce la o$tinerea diferitelor tipuri de limfocite (limfocite ,, T ). #enumirea fiecarui factor *ematopoietic de crestere, deriva de la celula tinta predominanta+ asa sunt' - 8 - !S) J factor stimulator al coloniei de granulocite+ (granulocIte - colonI stimulating factor) - 3 2 !S) J factor stimulator al coloniei de macrofage+ (macrop*age 2 colonI stimulating factor) - 83- !S) J factor stimulator al coloniei de macrofago 2 granulocitare+ In afara acestor trei factori, mai exista si alti factori *ematopoietici dar care nu sunt definiti ca si cei din familia !S) (factori de stimulare ai coloniilor). - T9O J factorul care stimuleaza proliferarea plac*etelor sanguine(trom$opoietina)+ - E9O J factorul care orienteaza diferentierea celulelor stem spre linia eritroida (eritropoietina)+ - Interleu&ina > (I(->) J factor stimulator nediferentiat al celulelor susa din care iau nastere o varietate de colonii mixte+ - Interleu&ina = (I(-=) J factor stimulator al proliferarii si diferentierii liniei limfoide+ s.a. )actorii *ematopoietici sunt glicoproteine, si se deose$esc intre ei prin secventa de aminoacizi si prin modalitatile de glicozilare (tipul de legatura din partea glucidica). )actorii *ematopoietici de crestere endogeni se formeaza prin cascada *ematopoietica, din celula stem, si sunt depozitati, cantonati in diferite celule, tesuturi, de unde pot fi eli$erati in urma unor diferite stimulari (ex' de natura inflamatorie, tumori, etc). 4rocesul de .roductie- )iecare factor *ematopoietic este codificat de o gena unica, care poate fi o$tinuta din diferite surse sau linii de celule si exprimata in diferite sisteme $iologice ($acterii sau dro:dii), pentru a produce factori *ematopoietici prin recom$inare genetica+ genele ofera matrita pentru producerea, o$tinerea cantitatilor mari de factor *ematopoietic, prin intermediul te*nologiei %5N recom$inant. Sursa o$isnuita pentru o$tinerea genei este o linie de celule tumorale ( tumor cell line), datorita randamentului sau. 5upa clonare, gena este exprimata de o$icei in $acterii (E. !oli), celule din organismul mamiferelor (ovarul de co$ai), sau cellule de dro:die (Sacc*aromices !erevisiae), putandu-se produce cantitati mari de glicoproteina (factor de crestere), procesul de productie necesitand mai multe faze. 83 2 !S), a fost primul factor *ematopoietic de crestere uman o$tinut prin te*nica %5N recom$inant (r83 - !S))+ factorii *ematopoietici recom$inati se aseamana cu cei endogeni, cu exceptia unor mici modificari ale secventei de aminoacizi, a gradului de glicozilare, sau a am$elor, aceste aspecte fiind determinate de metoda de o$tinere. Tot prin te*nologia %5N recomdinat au fost o$tinuti si alti factori' 8-!S) (r8-!S)), 3-!S) (r3-!S)), I(-> (rI(->), s.a.

4roduse ,armaceutice cu ,actori !emato.oietici recombinati r6 $ C%F


FIL6"%TRI5 (#CI) 2 9roduse' NE49O8EN (6oc*e, !anada+ %mgen, Europa, S4%) Sol.in:. >..mcg;ml+ <1. mcg;ml 86%N4(O"IN (5ompe-Esteve-9ensa, Italia, Spania) 86%N ( "irin San&Io, Aaponia, TaiKan, !*ina)

factor uman de stimulare a coloniilor de granulocIte, o$tinut prin te*nologia %5N recom$inant, care stimuleaza proliferarea si diferentierea neutrofilelor, $azofilelor, mastocitelor+ - este indicat in tratamentul profilactic sau curativ al neutropeniei asociata c*imioterapiei antitumorale sau transplantului de maduva osoasa+ uneori ca ad:uvant in tratamentul infectiei virale+ - neutrofilele produse ca raspuns la tratamentul cu Neupogen, au functii normale sau activate+ dupa oprirea tratamentului cu Neupogen, numarul neutrofilelor polimorfonucleare circulante scade cu -.N, in prima si a doua zi, ca apoi sa se normalizeze intr-un interval de 0-= zile+ - se administreaza s.c. sau i.v. solutia apoasa in:ecta$ila, doza recomandata fiind de -mg;&g corp;zi+ prima in:ectie cu Neupogen tre$uie efectuata dupa /< * de la terminarea c*imioterapiei citotoxice+ durata tratamentului poate merge pana la 0< zile, in functie de doza si sc*ema de c*imioterapie citotoxica utilizata+ - reactii adverse' dureri musculare si osoase, usoare pana la moderate (0.N) si severe (>N), dureri stapanite prin administrarea de antialgice+ disurii usoare si moderate+ anorexie, greata, voma, diaree, astenie, alopecie, rinite, tuse, prurit, dureri toracice, dureri de gat, constipatie, etc+ la dozele uzuale recomandate, pot surveni si unele modificari $ioc*imice, usoare sau moderate, dependente de doza si reversi$ile la intreruperea tratamentului. 5OL6R"5O%TI5 (#CI) 79rodus' (E4!O3%P (Sc*ering 9loug*+ Novartis, Europa ) - liofilizat si solutie pentru administrare parenterala+ - exista patru concentratii' 0-.+ >..+ <.. si =.. mcg+ - indicatia ma:ora' reducerea duratei neutropeniilor severe si a complicatiilor acestora la pacientii supusi c*imioterapiei antitumorale (cu efect mielosupresor si deci si reducerea riscului de infectie), in special cancerul glandei mamare, cancer ovarian, testicular, $ron*o-pulmonar, colo-rectal, al vezicii urinare, precum si la pacientii supusi transplantului autolog de maduva osoasa, pentru a accelera refacerea seriei mieloide. LENO6R"%TI5 (#CI) 2 9roduse' 86%NO!QTE (6*one-9oulenc, Europa, %ustralia) NE4T6O8IN (!*ugai, Aaponia, !*ina) - flacoane cu pul$ere liofilizata S solvent, pentru utilizare parenterala (s.c., i.v.)+ - indicatia ma:ora' reducerea duratei neutropeniei si a complicatiilor adiacente la pacientii cu neoplazie nemieloida, primitori ai unei auto-, sau alogrefe de maduva osoasa si la pacientii cu neoplazie nemieloida aflati in cursul unor c*imioterapii cunoscute a fi associate cu neutropenie fe$rila.

r$ 8uE4O ( ERITRO4OIETIN" U5"N" RECO5*IN"T" $ E9O este capa$ila sa stimuleze formarea de glo$ule rosii atat la organimele normale, cat si la cele cu *ematopoieza deficitara+ - in prezent E9O este considerata un *ormon tisular, cu structura glicoproteica, secretata de rinic*i, ca raspuns la *ipoxia renala+ daca la unele specii de mamifere, rinic*iul reprezinta singura sursa de E9O (caine), pentru alte specii (om, so$olan, iepure), s-au descris si alte tesuturi responsa$ile de secretia acestui factor+ - progresele $iote*nologiilor au permis ca in ultimii --0. ani , sa fie precizata structura, sa fie izolata gena eritropoietinei si sa se o$tina prin te*nica %5N recom$inant, r- E9O (eritropoietina umana recom$inata), ceea ce a desc*is noi perspective tratamentului unor forme de anemii, indeose$i de etiologie renala+ - structurile c*imice si proprietatile $iologice ale eritropoietinelor o$tinute de la diferite specii de mamifere sunt nesemnificativ diferite+ - la adult, aprox. ?.-?-N din eritropoietina este sintetizata de rinic*i si numai --0.N este produsa extrarenal, in cea mai mare parte de ficat, dar si de celulele stem din maduva osoasa+ - $iosinteza renala a E9O a fost interpretata diferit in decursul timpului, existand mai multe ipoteze asupra acestui aspect+ ipoteza producerii de E9O intacta, ca atare de catre una din populatiile celulare ale rinic*iului, ca raspuns la *ipoxie, are in prezent cei mai multi adepti+ - E9O se sintetizeaza relativ continuu la nivelul rinic*iului, si aceasta datorita faptului ca in mod normal exista la nivelul tu$ilor renali o stare de *ipoxie relativa, *ipoxie determinata fie de aportul de oxIgen de la acest nivel, fie de consumul intrarenal de oxIgen+ - s-a dovedit existenta unui ritm circadian al productiei de E9O+ astfel se inregistreaza valori minime dimineata (orele 1), o crestere de </N la orele 0@, si, o crestere de @.N la orele /.. - E9O este sintetizata in cantitati de /-< u.i.;&g;zi+ - secretia de E9O este un proces transcriptional, detectat dupa 0-->. de minute de *ipoxie renala+ *ormonal odata produs nu este stocat si este trecut in circulatia generala+ - numeroase sunt cauzele care pot determina cresterea productiei renale de E9O ( anemii, aerul atmosferic cu presiunea oxigenului scazuta; la altitudini mari, cardiopatiile congenitale, insuficenta pulmonara, etc), sau scaderea ei (insuficenta renala cronica, perfuziile repetate cu sange integral, s.a.) existand o relatie invers proportionala intre concentratia plasmatica de *emoglo$ina si cantitatea de E9O functionala plasmatica+ - principala actiune a E9O este stimularea eritropoiezei+ celulele stem pluripotente capa$ile de a se diviza si a se diferentia, se pot transforma in precursori eritrocitari, care se multiplica si se diferentiaza su$ actiunea unor factori *ematopoietici de crestere (83- !S), I(->, s.a.) I(-> avand un rol preponderant in aparitia celulelor eritrocitare. - E9O se fixeaza pe receptorii specifici prezenti pe celule stem si influenteaza diferentierea acestora spre linia eritroida, avand un rol neinsemnat in maturarea plac*etelor sanguine sau in influentarea leucopoiezei. - SN! intervine in reglarea productiei E9O, existand zone *ipotalamice de detectare a *ipoxiei si control pe cale nervoasa a productiei renale de E9O+

- prin te*nologia %5N recom$inant s-a o$tinut E9O umana' r7uE9O %()% (5!I) r7uE9O ,ET% (5!I) Indicatiile terapeutice ale r7u E9O' - tratamentul anemiei asociate unei insuficente renale cronice, la pacienti adulti si copii *emodializati, si la pacienti adulti in dializa peritoneala+ - tratamentul anemiei severe de origine renala, la pacientii adulti nedializati+ - tratamentul anemiei pacientilor adulti cu cancer tratati cu c*imioterapice ( in special produsi de platina)+ - tratamentul anemiei determinate de folosirea zidovudinei la pacientii cu SI5%+ - pentru cresterea productiei de sange autolog la pacientii ce participa la un program de prelevare autologa+ - interventii c*irurgicale programate care necesita o cantitate mare de sange+ - tratamentul pacientilor cu o anemie moderata, fara deficit de fier (*ematocrit >>>?N + 9roduse' E96EP (Ort*o, Europa, !anada, %ustralia), solutie proteica sterila, tamponata, administrata s.c. sau i.v., continand cantitati varia$ile de E9O- %()%, de 0...+ /...+ <... si 0..... u.i.Tml, intr-o solutie de ser al$uminizat uman ../-N. E9O97%6 (Aulp*ar, Emiratele %ra$e), sol.in:. cu /...+ <... u.i.E9O-B E96EP (!ilag, Elvetia)-sol.in:. 0...+ /...+ >...+ <...+ 0.... u.i.; ml. NEO 6E!O63ON (6oc*e, %nglia), sol. In:. cu -..+ 0...+ /...+ <...+ -...+ 0..... u.i.;ml r-7uE9O U %6%NES9 (%mgen, Europa), sol.in:. de diferite concentratii, conditionate in seringi 9reumplute, cutie x < seringi+ 6E!O63ON (,oe*ringer), - datorita reactiilor adverse grave (de tip anafilactic, cardiovascular), administrarea se realizeaza numai su$ stricta supraveg*ere+ utilizarea gresita a produsului sau in exces, poate provoca o crestere excesiva a *ematocritului, ceea ce poate determina efecte la nivel vascular, complicatii grave, nu de putine ori sesizate la sportivii care le utilizau, pentru dopa:, in vederea cresterii performantelor.