Tabelul 1Relaii structur-activitate

Clasificare naturale semisintez

aminopeniciline carboxipeniciline izoxazolilpeniciline ureidopeniciline [1.p.83] Tabel 2

Tabel 3

Mecanism Tabel 4

3. Degradri n mediu acid i la fierbere (toate penicilinele) Tabel 5

Reacia cu ageni nucleofili Tabel 6

Penicilina G. Observaii de ordin practic se conserv n stare solid soluiile se prepar naintea utilizrii se administreaz exclusiv parenteral [2.p.5] nu se asociaz cu substane care creaz pH acid sau alcalin nu se consum alcool (inactivarea penicilinei + riscului alergizant)

Obinerea penicilinelor naturale Sinteza total (SHEEHAN) Tabel 7

Biogeneza i biosinteza dirijat Tabel 8

Biosinteza dirijat a penicilinelor naturale Mediul de cultur:

tulpina productoare : Penicillium chrysogenum (mutant Q 1674) surse de C i N sruri minerale precursori pentru catena lateral

acid fenilacetic sau fenilacetamid pen. G acid fenoxiacetic sau fenoxiacetamid pen. V Fermentaie lichid de cultur (3% antibiotic) filtrare, precipitare a proteinelor i extracia antibioticului [3.p.44]

Mecanism de aciune inhib biosinteza mureinei (peptidoglicanului) transpeptidazelor i a

carboxipeptidazelor), enzime cu rol n transformarea precursorului de peptidoglican n peptidoglican Transpeptidazele (TP) i carboxipeptidazele (CXP) au i rol de proteine fixatoare de peniciline (penicillins binding proteins) Peptidoglicanul - lanuri lungi de glicani - componenta de baz a peretelui celular la bacteria [4.p.28] Tabel 9 Spectrul peniciclinelor naturale, indicaiile benzilpenicilinei

Indicaiile fenoximetilpenicilinei infecii uoare sau moderate cu germeni sensibili: - ORL - respiratorii - cutanate - stomatologice profilaxia reumatismului articular acut [5.p.9] Peniciline naturale. Condiionare, administrare Penicilina G (Benzil-penicilina) flac. inj. sare potasic sau sodic im., iv, la 4-8 ore, perfuzii iv. Aduli: 1,2-6 milioane ui Copii: 0,4-1,2 milioane ui Penicilina V (Fenoximetilpenicilina, OSPEN) cp. filmate: 500000u.i. (0,3g); 1.000.000u.i. (0,6g); 1.500.000u.i. ( 0,9 g); (sare de potasiu), pulbere susp (400000u.i/5ml (benzatin-fenoximetilpenicilin) copii: 50.000-100.000 u.i./ kg/zi adolesceni i aduli: 3,0-4,5 mil. u.i./zi divizat la 6-8-12 ore [6.p.78]

Dezavantaje ale penicilinelor naturale 1. Spectrul relativ ngust care nu acoper i bacilii gram negativi 2. Intabilitatea gastric a benzilpenicilinei 3. Sensibilitate la penicilinaze 4. Eliminarea rapid din organism Dezavantaje corectate prin introducerea n terapie a penicilinelor de SS

Dezavantaj corectat prin introducerea n terapie a penicilinelor retard Mijloace de retardare a aciunii penicilinei G [7.p.22] a. ntrzierea eliminrii prin co-administrare de Probenecid (eliminare renal competitiv) b. utilizarea srurilor penicilinei G cu baze organice (peniciline retard sau de depozit)

Peniciline retard Procain-penicilina G Benzatin-benzilpenicilina Avantajele penicilinelor retard concentraii serice de durat reducerea numrului de injectri

Dezavantaje nivele serice se recomand numai n infecii cu germeni foarte sensibili (streptococi, treponeme) administrare strict i.m. (suspensii !!! interzis calea iv.)

Tabel 10 Procain-penicilina G (Benzil-penicilinat de procain)

Sarea benzilpenicilinei cu procaina (anestezic local) Indicaii- infecii bronho-pulmonare, scarlatin, angine, sifilis, erizipel, infecii postamigdalectomie, extracii dentare [8.p.11]

Tabel 11 Benzatin-benzilpenicilina (Benzilpenicilinat de N,N'-dibenziletilendiamin)

Sarea penicilinei G cu N,N-dibenzil-etilendiamina (benzatina) nivel plasmatic eficient 3-4 zile; curativ: sifilis i alte treponematoze (pinta), amigdalit acut, scarlatin, erizipel, rni infectate profilactic: febr reumatoid, scarlatin, erizipel, endocardite

Spectru, indicaii- treponeme, streptococi, stafilococi non-secretori de penicilinaze

Peniciline de semisintez Scop urmrit - obinerea de peniciline superioare celor naturale Caracteristici - spectru de activitate mai larg - rezisten la sucul gastric - rezisten la aciunea penicilinazelor [9.p.186] Reacii adverse la utilizarea penicilinelor Reacii adverse alergice (Antigena peniciloil)

10

Manifestri: cutanate - Imediate (tip anafilactic, mediate de IgE) : urticarie, edeme (faciale, glot) - Accelerate (mediate de IgE i IgM) : dup 2-48 de ore (nu conduc la oc, rar edem laringian) - ntrziate (mediate de IgM i IgG) : dup a 3-a zi (erupie cutanat) generale - oc anafilactic (tip anafilactic, datorate IgE) - boala seric: febr moderat, dureri articulare difuze, urticarie la 1-2 sptmni de la debutul tratamentului [10.p.24]

Reacia anafilactic consecina cuplrii Ag (medicament, metabolii) cu anticorpii IgE de pe suprafaa mastocitelor sau bazofilelor eliberare de mediatori: histamin, kinine, leucotriene, prostaglandine

Manifestarea acut : ocul anafilactic Tratament: iv, lent, adrenalin (0,1-0,5 mg) iar dac persist colapsul, se adaug 250-500 mg hemisuccinat de hidrocortizon, iv (lent sau n perfuzie)

Reacia anafilactic

11

II. Nucleu penam = ciclu azetidin-2-onic (I) condensat cu un ciclu tiazolidinic (II) Tabel 12

Nomenclatur I.U.P.A.C. : acizi 6-acilamino-3,3-dimetil-7-oxo-1-aza-4-tia biciclo [3,2,0] heptan-2-carboxilici Tabel 13

Semisinteza penicilinelor Etape: a. Obinerea acidului 6-aminopenicilanic (6-AP) b. Acilarea chimic a acidului 6-AP [11.p.5] Schema 1

12

a. Obinerea 6-AP Metode: 1. Dezacilarea enzimatic a penicilinei G sau V 2. Dezacilarea chimic a penicilinei G sau V Dezacilarea enzimatic Sakaguki i Murao (1950) penicilinamidaza (deacilaza)- scindeaz penicilinele naturale la 6-AP

Schema 2

Dezacilarea chimic Tabel 14

Acilarea 6AP Tabel 15

13

Clasificarea penicilinelor de semisintez Fenoximetilpeniciline de uz oral Peniciline rezistente la penicilinaze Meticilina (1959) Izoxazolilpeniciline (1961-oxacilina) Nafcilina Peniciline cu spectru larg - Aminobenzilpeniciline (1961-ampicilina) - Carboxipeniciline (1967-carbenicilina) - Ureidopeniciline (1970) [12.p.108] Peniciline rezistente la penicilinaze(grup M) spectru antibacterian penicilinelor naturale rezisten fa de penicilinazele secretate de unele bacterii (stafilococi) rezistena se datoreaz impedimentrii sterice imprimat de catena lateral mpiedicarea sau retardarea hidrolizei beta-lactamei Reprezentani: Meticilina Izoxazolilpeniciline Nafcilina Indicaii generale: stafilococii ale pielii, mucoaselor i din sfera ORL

Peniciline cu spectru larg (grup A) spectru superior benzil-penicilinei (extins i asupra unor bacili Gram negativi) Clasificare Aminopeniciline (Amino-benzilpeniciline) Carboxipeniciline (Carboxi-benzilpeniciline) Ureidopeniciline (Acil-ureidopeniciline) [13.p.2] Ampicilina. Prezentare farmaceutic AMPICILIN caps.,flac. inj. 250mg, 500 mg (sare sodic), pulbere suspendabil a 125, 250mg/5ml (ampicilin trihidrat) STANDACILLIN caps., flac. inj., granule suspendabile AMPICLOX caps., sirop, flac. inj., (ampicilin trihidrat + cloxacilin sodic) AMPIPLUS, UNASYN (1000mg. ampicilin + 50 mg sulbactam)

14

Proampiciline (derivai ai ampicilinei de tip promedicament) Concepere: prin ,,blocarea" grupei amino prin esterificarea carboxilului (acil-oximetil-esteri) Scop: absorbiei gastrice a ampicilinei n snge sufer hidroliza enzimatic la ampicilin Administrare: oral (cp., suspensii) Analogi structurali ai ampicilinei absorbie digestiv superioar ( 90% pentru amoxicilin) spectrul i indicaiile ampicilinei + H. pylori (Amoxicilina) Produse cu amoxicilin AMOXICILIN pb. susp., caps. a 250mg, 500 mg; adult: uzual 1,5-2g/zi, la 8 ore), copii: 50100mg/kg/zi AMOXIL, E-Mox, OSPAMOX etc. Produse cu amoxicilin + acid clavulanic infecii cu tulpini secretoare de penicilinaze siropuri de uz pediatric, pb. uz parenteral, cp. AUGMENTIN, AMOKSIKLAV,, BIOCLAVID, MOXIKLAV Carboxipeniciline. Spectru, indicaii Spectru: bacilii Gram (-): cei sensibili la ampicilin + Pseudomonas, Citrobacter, Acinetobacter, Proteus indol pozitiv, Klebsiella, Providencia, Serratia , colibacili rezisteni la ampicilin pe bacterii G(+) au o activitate < penicilinele naturale i < Aminopeniciline Utilizri: parenteral, n infecii: - urinare - septicemii - respiratorii - esuturi moi - osoase [14.p.21]

15

Indicaia major - infecii cu Pseudomonas Ureidopeniciline peniciline ,, antipseudomonas

Clasificare: ureidopeniciline imidazolidin-onice: Azlocilina, Mezlocilina ureidopeniciline piperazin-dionice: Piperacilina Ureidopeniciline. Indicaii, prez. farm. Spectru larg: Streptococcus spp., Enterococcus faecium, Neisseria spp. Haemophilus spp. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. Klebsiella spp. Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Proteus spp. Serratia marcescens, Providencia spp., Bacteroides fragilis Indicaii majore: infecii cu Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter Pe Pseudomonas: piperacilina>mezlocilina/ticarcilina>carbenicilina>azlocilina SECUROPEN (azlocilin sodic) - pb. inj. BAYPEN (mezlocilin sodic) - pb. inj. USAN (piperacilin sodic) - pb. inj. Combinaia piperacilin-tazobactam: - flac. inj. (2g+250mg)= TAZOCIN, im, iv: doze ridicate [15.p.19]

16

Denumirea penicilinei

Structura radicalului

Denumirea radicalului

Activitate [UI/mg] 4 1500 1670

1 Penicilina F Penicilina dihidro F

2 CH3-CH2-CH=CH-CH2 CH3-(CH2)4

3 2-pentenil 2-pentil

Penicilina G Penicilina X Penicilina K Penicilina V Penicilina O Penicilina S

C6H5-CH2HO-C6H4-CH2 CH3-(CH2)5-CH2 C6H5-O-CH2CH2=CH-CH2-S-CH2 CH3-C=CH-CH2-S-CH2 Cl

benzil p-hidroxi-benzil n-heptil fenoximetil alilmercoptometil 3-clor-2-butenil-tiometil

1667 900 2300 1630 -

Toate penicilinile sunt extrem de sensibile la atacul agenilor nucleofili, electrofili i

17