Anexa 1

GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

1. Introducere 2. Scopul tratamentului . E!aluare clinic" #i $actori care in$luen%ea&" deci&ia terapeutic" '.Recomand"rile de tratament EULAR (.Recomand"rile EULAR pri!ind mana)ementul artritei precoce *. Metode de tratament *.+. ,armacolo)ic*.+.+. Terapia remi.i!" cla.ic" A. Generalit"%i /. Metotre0at 1. Le$lunomide D. Sul$a.ala&ina E. Antimalarice de .inte&" ,. 1iclo.porina G. S"ruri de Aur H. D2 penicilamina I. A&atioprina 3. 1iclo$o.$amida *.+.2. Terapii 4iolo)ice A. Terapii antiTN,alp5a #i IL* A.+. 1riterii de includere A.2. Sc5eme terapeutice A. . E!aluarea r".pun.ului la tratament A.'. 1riterii de e0cludere /. Terapia anti 1D26 /.+. 1riterii de includere /.2. Sc5eme terapeutice 1

/. .E!aluarea r".pun.ului la tratament /.'. 1riterii de e0cludere 1.Terapia cu modulatori ai co.timul"rii celulei T 1.+. 1riterii de includere 1.2. Sc5eme terapeutice 1. .E!aluarear".pun.ului la tratament 1. '. 1riterii de e0cludere *.+. . Terapia .imptomatic" A. Antin$lamatoare ne.teroidiene /. Hormoni )lucocorticoi&i *.2 Tratamentul c5irur)ical *. . Recuperare #i reeducare $unc%ional" 7. Monitori&area acti!it"%ii 4olii precum #i a e$icien%ei toleran%ei pro)ramului terapeutic 8.Terapia poliartritei reumatoide 9n .arcin"

+. INTRODU1ERE Poliartrita reumatoid" (PR) este o artropatie cronic, cu caracter progresiv, distructiv i deformant, nsoit de multiple manifestri sistemice. PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalen de aproximativ 1 n populaia general, put!ndu"se estima un minim de #$$.$$$ %olnavi n ara noastr. &ncidena anual a %olii este de $,' ca(uri noi)1$$$ locuitori pentru femei i $,# ca(uri noi)1$$$ locuitori pentru %r%ai. Poliartrita reumatoid este o maladie autoimun a esutului con*unctiv, de etiologie necunoscut, caracteri(at prin sinovit ero(iv simetric (gener!nd le(iuni articulare severe) i afectare polisistemic. +a*oritatea pacienilor pre(int o evoluie cronic fluctuant a %olii, care netratat conduce la distrucie articular progresiv, ireversi%il, cu deformri articulare permanente, nsoite de deficit funcional i reducerea speranei de via. 2

,everitatea %olii re(ult din faptul c peste '$

din pacieni i din

ncetea( activitatea profesional n primii ' ani de %oal, iar la 1$

ca(uri apare o invaliditate grav n primii # ani de evoluie. Apariia unor le(iuni viscerale este responsa%il de scurtarea duratei medii de via cu ' p!n la 1$ ani. Poliartrita reumatoid repre(int astfel nu numai o important pro%lem medical ci i o pro%lem social, de sntate pu%lic. -osturile socio"economice pe care le generea( %oala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitar au demonstrat c dimensiunea c.eltuielilor generate de complicaiile PR, spitali(are, intervenii c.irurgicale i reducerea veniturilor prin incapacitate de munc depesc cu mult costurile determinate de consultaiile medicale i tratamentul intensiv al ca(urilor incipiente, ceea ce su%linia( eficiena economic a profilaxiei i tratamentul precoce, fa de cel tardiv.

2.S1OPUL TRATAMENTULUI /n ciuda progreselor ma*ore din domeniul terapiei, p!n n pre(ent nu se cunoate nici un remediu curativ pentru PR, dup cum nu sunt disponi%ile nici metode profilactice. 0ratamentul optim al %olii necesit un diagnostic precoce, precum i utili(area la timp a agenilor care reduc pro%a%ilitatea le(iunilor articulare ireversi%ile. 1ste necesar preci(area corect a diagnosticului de PR (uneori dificil n stadiile incipiente), urmat de evaluarea periodic a activitii %olii, a eficienei programului terapeutic i a toxicitii medicamentoase, cu revi(uirea sc.emei de tratament n functie de re(ultatul acestor evaluri. 1ste demonstrat c pacientii cu PR activ, poliarticular i seropo(itiv, au o pro%a%ilitate de peste 2$ de a de(volta ero(iuni sau le(iuni articulare n primii doi ani de la de%utul %olii. 1ste de asemenea demonstrat c aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate s ameliore(e evoluia n timp a %olii, motiv pentru care ma*oritatea centrelor

reumatologice opinia( n pre(ent pentru o sc.em terapeutic precoce i agresiv. 3ei scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este dec!t rareori posi%il. Remi.iunea se definete ca fiind a%sena4 5 sinovial 5 5 5 5 redorii matinale asteniei modificrii reactanilor de fa(a acut (6,7 si P-R) progresiei le(iunilor radiologice pe radiografii seriate. durerii de tip inflamator i a simptomelor de inflamaie

/n ca(ul n care tratamentul nu poate determina remisiunea complet, scopul tratamentului este acela de a4 5 controla activitatea %olii 5 reduce durerea i simptomele inflamaiei sinoviale 5 munc 5 5 menine calitatea vieii ncetini evoluia le(iunilor articulare menine capacitatea funcional de gestic u(ual i

. E:ALUARE 1LINI1; <I ,A1TORI 1ARE IN,LUEN=EA>; DE1I>IA TERAPEUTI1; Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile A-R4 1) redoare matinal: la nivelul i n *urul articulaiilor, cu durat de minim o or nainte de momentul ameliorrii maxime8 #) artrit n cel puin 3 zone articulare4 minim 9 (one articulare pre(ent!nd simultan tumefacie de esuturi moi sau acumulare de lic.id sinovial o%servat de medic (.ipertrofiile osoase i(olate nu satisfac acest criteriu). -ele 1: (one articulare posi%il afectate sunt4 articulaiile 4

interfalangiene (+-;), st!nga8 9)

proximale

(&;P),

metacarpofalangiene coate, genunc.i,

radiocu%itocarpiene

(R--),

ti%iotarsiene (00), metatarsofalangiene (+0;), dreapta sau artrit a articulaiilor minilor 4 cel puin o (on articular tumefiat (conform definiiei de la criteriul #), la nivelul R--, +-;, &;P8 :) artrite simetrice4 afectarea simultan %ilateral a acelorai arii articulare (definite ca la criteriul #). Afectarea %ilateral a &;P, +-;, +0; este accepta%il fr simetrie a%solut8 ') noduli reumatoizi4 su%cutanai, dispui deasupra proeminenelor osoase, suprafeelor de extensie sau regiunilor *uxtaarticulare, o%servai de un medic8 <) factor reumatoid (FR) seric 4 evidenierea unei cantiti anormale de ;R seric, prin orice metod care d re(ultate po(itive la mai puin de ' su%ieci sntoi8 2) modificri radiologice4 le(iuni tipice pentru PR evideniate pe radiografia posteroanterioar de m!ini cu R--, respectiv4 ero(iuni sau osteoporo( clar locali(at la sau mai evident n *urul articulaiilor afectate (modificrile i(olate artro(ice nu satisfac acest criteriu). 1riteriile +2' tre%uie s fie pre(entate pe o perioad de minim 6 sptmni. Pentru diagnosticul PR este necesar pre(ena a minim 4 din cele 7 criterii. Pentru fiecare ca( de PR este necesar sta%ilirea unui plan indi!idual de tratament? care va fi discutat n detaliu cu pacientul. ,e impune preci(area prognosticului %olii pentru evaluarea opiunilor terapeutice4 n alegerea terapiei de fond se va ine cont de particularitile farmacodinamice ale fiecrui preparat, de timpul necesar 5 dintr"o populaie martor de

pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reaciilor adverse i monitori(area lor, de costul terapiei precum i de preferinele %olnavului. 1ducarea pacientului este esenial pentru sta%ilirea unui parteneriat ntre medic i %olnav, care va contri%ui semnificativ la reuita tratamentului. +omentul aplicrii i agresivitatea programului de tratament necesit aprecierea corect" a pro)no.ticului 4olii . =n prognostic nefavorabil este n general determinat de4 v!rsta t!nar la de%ut, un titru nalt al factorilor reumatoi(i, titrul mare al reactanilor de fa( acut (P-R sau 6,7), numrul mare de articulaii tumefiate, status funcional alterat (apreciat prin 7A>), pre(ena manifestrilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoi(i). 4. RE1OMAND;RILE EULAR /n anul #$$?, @iga 1uropean mpotriva Reumatismului ( 1=@AR) a pre(entat recomand"rile EULAR 9n mana)ementul AR Aceste recomandri pre(int ntr"o form integrativ cele mai noi cunotine privind terapia %olii, pre(entate sistematic ntr"o perspectiv strategic i folosind ca fundamentare nivele de eviden recunoscute de medicina %a(at pe dove(i, respectiv4 1a)1%4 studii clinice controlate de calitate nalt #a)#%4 studii clinice controlate de calitate *oas, studii co.ort 9a)9%4 studii case"control :4 serii de ca(uri '4 opinia experilor. Pornind de la nivelele de eviden disponi%ile pentru fiecare a%ordare terapeutic, grupul a clasificat gradele de recomandare n urmtoarele : categorii4 A4 studii consistente de nivel 1 A4 studii consistente de nivel #"9 -4 studii consistente de nivel : unanim

 34 studii de nivel ' sau studii inconsistente)neconclu(ive de orice nivel. Brupul a formulat un numr de : principii universale i 1' recomandri, toate privite dintr"o perspectiv tiinific ( metodologic) dar i dintr"o perspectiv economic ( de cost"eficien ). -ele ' principii uni!er.ale sunt repre(entate de4 0ratamentul PR tre%uie fcut astfel nc!t s ofere pacientului cea mai %un ngri*ire disponi%il Reumatologii sunt specialitii care tre%uie s ofere ngri*irea de %a( pentru pacienii cu PR 0erapia PR tre%uie s se %a(e(e pe o deci(ie comun luat de pacient i reumatolog PR este o %oal costisitoare, at!t din punct de vedere medical c!t i social (dpdv al pierderii capacitii de munc) , am%ele aspecte tre%uie luate n consideraie de reumatologul curant. Recomandarea + @ini%ierea terapiei@- terapia cu remisive sintetice ( clasice ) tre%uie iniiat de ndat ce s"a preci(at diagnosticul de PR (perspective tiinific 4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A , perspectiva economic 4 nvel de eviden nepreci(at) Recomandarea 2 A treat to tar)et@- la fiecare pacient tratamentul tre%uie condus astfel nc!t s se o%in remisia sau activitatea *oas a %olii, c!t mai devreme n cursul evoluiei acesteia. P!n c!nd acest o%iectiv nu a fost atins, a*ustarea terapiei tre%uie facut prin monitori(are strict i frecvent la fiecare 1"9 luni (perspectiva tiinific 4 nivel de eviden &%, grad de recomandare A, perspective economic 4 nivel de eviden &%, grad de recomandare A ).

 Recomandarea

A primul remi.i!@- met.otrexatul tre%uie s fac

parte din PR&+A strategie terapeutic la pacienii cu AR activ (perspective tiinific 4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A, perspectiva economic4 nivel de eviden &&%, grad de recomandare A) Recomandarea ' A prime remi.i!e alternati!e@- numai n ca( de contraindicaie sau intoleran la +0C, urmtoarele remisive pot fi luate n considerare ca parte a primei strategii terapeutice4 leflunomid, sulfasala(ina, aur in*ecta%il (perspective tiinific 4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A, perspective economic 4 nivel de eviden & sau &&%, grad de recomandare A ). Recomandarea ( Amonoterapie !er.u. terapia com4inat"@ - la pacienii naivi la remisive se recomand monoterapia cu remisive sintetice, mai mult dec!t terapia com%inat (perspectiva tiinific 4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A , perspectiva economic 4 nivel de eviden &&c, grad de recomandare A). Recomandarea * A )lucocorticoi&ii A- glucocorticoi(ii pot fi utili ca terapie iniial de scurt durat n com%inaie cu remisive sintetice (perspectiva tiinific 4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A, perspectiva economic4 nivel de eviden &&c, grad de recomandare A). Recomandarea 7 Aterapia 4iolo)ic"@- dac inta terapeutic nu este atins cu prima strategie remisiv, adugarea unui remisiv %iologic este necesar n pre(ena unor factori individuali de prognostic nefavora%il8 n a%sena acestora se va lua n considerare o strategie de sDitc. la alt remisiv sintetic (perspectiva tiinific 4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A, perspectiva economic4 nivel de eviden &&% , grad de recomandare A ). Recomandarea 8 A terapia 4iolo)ic"@- @a pacienii care rspund insuficient la +0C i)sau alte remisive sintetice, tre%uie nceput terapia %iologic. Practica curent este de a ncepe un in.i%itor de 8

0E;, care tre%uie asociat cu +0C (perspectiva tiinific 4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A, perspectiva economic 4 nivel de eviden &&%, grad de recomandare A). Recomandarea B A dup" e#ecul unui 4locant de TN, A- la pacienii care au pre(entat eec la primul %locant 0E; se vor ncerca alt %locant 0E;, rituxima%, tocili(uma%, a%atacept (perspectiva tiinific4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A, perspectiva economic 4 nivel de eviden &&%, grad de recomandare A) Recomandarea +6 A AR re$ractar" A- n ca( de AR refractar sever sau de contraindicaii la ageni %iologici sau remisivele sintetice menionate anterior, urmtoarele remisive sintetice pot fi luate n consideraie4 a(at.ioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menionate anterior (perspectiva tiinific4 nivel de eviden &a, grad de recomandare A, perspectiva economic4 nivel de eviden, grad de recomandare nepreci(ate ). Recomandarea ++ A .trate)ii terapeutice@- o strategie terapeutic intensiv tre%uie aplicat la fiecare pacient, cu meniunea c %eneficiul maxim al acestei a%ordri se va nregistra la cei cu factori prognostici nefavora%ili (perspectiva tiinific 4 nivel de eviden &%, grad de recomandare A, perspectiva economic4 nivel de eviden, grad de recomandare nepreci(ate ). Recomandarea +2 A oprirea terapiei@- la pacienii n remisie persistent glucocorticoi(ii pot fi oprii i se poate lua n calcul oprirea remisivelor %iologice, n special dac sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva tiinific4 nivel de eviden 9%, grad de recomandare A, perspectiva economic4 nivel de eviden &&c, grad de recomandare A). Recomandarea + A oprirea terapiei@- la pacienii n remisie persistent pe termen lung, reducerea progresiv, cu pruden a 9

remisivelor sintetice poate fi luat n calcul, ca o deci(ie comun a medicului i pacientului (perspectiva tiinific 4 nivel de eviden nepreci(at, perspectiva economic 4 nivel de eviden &&c, grad de recomandare A). Recomandarea +'- n ca(ul pacienilor naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavora%il se poate lua n consideraie o terapie iniial com%inat cu +0C i un %iologic ( intervenia nu este cost F eficient, dar este considerat medical *ustificat) (perspectiva tiinific4 nivel de eviden &&%, grad de recomandare -, perspectiva economic4 nivel de eviden &%, grad de recomandare A) Recomandarea +( A al%i $actori A- n a*ustarea terapiei, n afar de activitatea %olii, tre%uie luai n calcul i ali factori, precum progresia le(iunilor structurale, co"mor%iditi i pro%lemele de siguran a tratamentului (perspectiva tiinific4 nivel de eviden 9%, grad de recomandare -, perspectiva economic4 nivel de eviden, grad de recomandare nepreci(ate )

Al)oritm de tratament al poliartritei reumatoide

10

Terapia de prima linie

Methotrexat 7,5-20mg/spt

Leflunomid 20mg/zi

Sulfasalazina 2 g/zi

Hydroxychloroquina 400mg/zi

Ciclosporina 3-5 mg/kgc/zi Azathioprina 100mg/zi

Terapia de linia a !!a

P.R. activ( D !28"5,1#, $!%"28mm/&, 'RP"20mg/(, )*+,a)* mati-a( "1& -.ti(iza)*a a c*( p/0i- 2 s,(/0ii t*)ap*/tic* )*misiv* sta-+a)+, c/ +/)ata +* mi-im 12 sptm1-i 2i*ca)*, c/ 3,a(a activ 4- c,-ti-/a)*

Terapia anti T"# C$ 5-2(i6ima3, 7ta-*)c*pt, +a(im/ma3, 8,(im/ma3, '*)t,(i9/ma3 p*g,( (s* p*)mit* 4-c*)ca)*a a(t/i 3(,ca-t :;< (a -,- )*sp,-+*)ii (a p)im/( a-ti :;< G)

"on responderi la unul sau mai mul%i &locanti T"# C= Rit/6ima3 3atac*pt,:,ci(iz/ma3

(. RE1OMAND;RILE EULAR PRI:IND MANAGMENTUL ARTRITEI PRE1O1E Recunosc!nd semnificaia ma*or a diagnosticului precoce i a iniierii terapiei c!t mai aproape de de%utul %olii, 1=@AR a formulat o serie de 1# recomandri privind mana)ementul artritei precoce, definit ca o artrit precoce nedifereniat, ce are capacitatea de a deveni persistent i ero(iv1) artrita se caracteri(ea( prin tumefacie articular, nsoit de durere sau redoare. Pacienii cu artrit a mai mult de o articulaie tre%uie trimii i consultai de medicul reumatolog n primele < sptm!ni de la de%utul simptomelor.

11

#)

examinarea clinic este metoda de elecie pentru diagnosticarea sinovitei. /n ca( de du%iu, examenul cu ultrasunete, 3oppler sau R+E pot fi utile.

9)

excluderea altor %oli dec!t PR necesit o anamne( i un examen clinic detaliate, precum i examene de la%orator care s includ cel puin4 .emograma, examenul de urin, transamina(ele i Ac antinucleari.

:)

la fiecare pacient cu artrit precoce consultat de reumatolog vor fi msurai urmtorii factori ce indic o %oal persistent i ero(iv4 EA3, EA0, 6,7 sau -RP, titrul ;R i Ac anti --P, ero(iunile radiologice

')

pacienii aflai la risc de a de(volta o artrit persistent i ero(iv vor fi tratai c!t mai devreme cu ageni remisivi, c.iar dac nu ndeplinesc nc criteriile sta%ilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii

<)

informarea pacienilor privind %oala, tratamentul i evoluia acesteia este important, put!nd fi folosite programe educaionale destinate terapiei durerii, prevenirii di(a%ilitii i pstrrii capacitii de munc.

2)

A&E, pot fi prescrise la pacienii simptomatici, dup evaluarea statusului gastro"intestinal, renal i cardio"vascular

H)

-orticosteroi(ii sistemici reduc durerea i inflamaia articular, put!nd fi administrai, temporar, ca ad*uvani n cadrul terapiei remisive. Administrarea local poate fi utili(at pentru ameliorarea simptomatic local.

?)

3intre remisive, met.otrexatul este preparatul de %a( i tre%uie utili(at de prim intenie la pacienii cu risc de artrit persistent.

1$)

I%iectivul principal al terapiei remisive este o%inerea remisiei8 monitori(area regulat a evoluiei %olii i a reaciilor adverse va 12

permite deci(ia privind strategia terapeutic de urmat, inclusiv modificarea sc.emei terapeutice 11) &nterveniile non"farmacologice4 Jinetoterapia, terapia

ocupaional, .idroterapia, pot fi folosite ca mi*loace ad*uvante la terapia farmacologic 1#) +onitori(area activitii %olii tre%uie s includ4 EA3, EA0, evaluarea glo%al a activitii %olii ( de ctre pacient i medic), 6,7 i -RP. 1valuarea activitii artritei se face la fiecare 1"9 luni, at!ta timp c!t nu a fost o%inut remisia. @e(iunile structurale se evaluea( prin radiografii de m!ini i antepicioare la fiecare <"1# luni n primii ani de evoluie. ,e poate folosi, complementar, evaluarea funcional, de exemplu prin 7A>.

*. METODE DE TRATAMENT *.+ Tratamentul $armacolo)ic constituie %a(a terapiei PR. Acesta tre%uie ncadrat ntr"un pro)ram comple0 care include eforturi multidisciplinare pentru meninerea funciei articulare c!t mai complete a %olnavului. +edicina fi(ic, recuperarea i reeducarea, terapia ocupaional, metodele psi.ologice sunt menite s contri%uie la conservarea integritii funcionale a aparatului locomotor. /n functie de principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate in terapii modi$icatoare ale 4olii (terapii remisive sau de fond), i terapii .imptomatice , care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene si corticosteroi(ii . 6 ! ! "erapia remisi# a poliartritei reumatoide ($%&R$'() 0ratamentele de fond ale PR sunt terapii suscepti%ile de a influena pe termen lung evoluia clinic a %olii. 3in acest grup fac parte medicamente cu structuri c.imice foarte variate care au n comun faptul c dei rareori determin o remisie real a PR, au adesea un efect

13

%enefic, mpiedic!nd progresia le(iunilor osteoarticulare i pierderea funciilor articulare. ,e consider n pre(ent c toi pacienii cu PR care pre(int o form activ)agresiv de %oal necesita administrarea unei terapii de fond. ;ormele active de PR pot conduce la le(iuni articulare ireversi%ile c.iar n primele luni ale %olii, iar tratamentul cu A&E, i -, dei poate ameliora simptomele %olii nu mpiedic progresia modificrilor articulare. 0oate terapiile de fond au caracteristici comune 4 efectul lor se instalea( ncet n timp, cu un interval li%er de 1"< luni p!n la evidenierea eficienei clinice. 1ficacitatea fiecrui preparat nu poate fi pre(is la un individ anume, dar n general #)9 din %olnavi rspund la tratament. 0oate terapiile de fond au o toxicitate specific care necesit monitori(are atent. Principalele preparate remisive clasice utili(ate n tratamentul de fond al PR sunt repre(entate de4 met.otrexat, leflunomid, sulfasala(in . /n condiii speciale, de o%icei legate de lipsa la rspuns la terapiile de prim alegere, n tratamentul de fond al PR pot fi utili(ate4 ciclosporina A, srurile de aur, a(at.ioprina, ciclofosfamida. 3in cau(a reaciilor toxice severe i uneori grave administrarea acestor preparate impune o atent monitori(are. 3e o%icei medicamentele ce aparin terapiilor de fond se administrea( secvenial (sc.ema numita .Ditc5) , este ns posi%il i te.nica utili(rii aditive. Astfel, este descris te.nica iniierii tratamentul cu o com%inaie de produse, care se retrag progresiv pe msur ce se reali(ea( controlul %olii (sc.ema numita .tep2doDn). /n ma*oritatea ca(urilor ns terapia com%inat este utili(at la acei %olnavi care au pre(entat un rspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a cror %oal a fost refractar la diverse tratamente de fond i la care pe l!ng preparatul remisiv n u( se adaug un altul (sc.ema numit .tep2 up). -ele mai frecvente com%inaii 14 sunt4 +0C)sulfasala(in,

+0C)sulfasala(in).idroxicloroc.in,+0C)ciclosporinaA, +0C).idroxicloroc.in , +0C)ageni %iologici Ta4el I. Principalele preparate remi.i!e cla.ice utili&ate 9n terapia poliartritei reumatoide +edicament +et.otrexat 3o(a u(ual @atena p!n la 0oxicitate &ntoleran alopecie, cu I%s. digestiv, standardul i urticarie, riscului de prima instalarea 2,' " #' mg). :"< sptm!ni efectului sptm!n, oral, im, sc

stomatit, .epato"toxicitate, aur mielosupresie creterea infecii, anemie

ras., optiune n terapia de

(leucopenie remisiv

trom%ocitopenie, megalo%lastic), fi%ro(ant

pneumopatie cefalee, depresie @eflunomid 1$"#$ oral, mg)(i, :"< sptm!ni .epato"toxicitate, medular riscului la intoleran diaree,vrsturi, teratogen, ,ulfasala(in #$$$"9$$$ mg)(i :"< sptm!ni cu

(potenial fatal), teratogen, toxicitate Persist creterea organism ras., perioad grea, # ani) n o lung

infecii,

digestiv4 de timp (p!n la .ipertensiune

arterial, ras. , alopecie ras., intoleran digestiv, mielosupresie 7idroxicloroc.in #$$":$$ mg)(i #": luni ras., diaree, (rar), toxicitate .eatocitoli(, oligospermie retinian, neuropatie, cri(e de .emoli( la cei cu deficit de gluco(o<fosfatde.idrogena( 15

,ruri aur (i.m.) '$ sptm!n ,ruri aur (oral) 9"< mg)(i

mg) 9"< luni :"< luni

ras. , stomatit, proteinurie, =tili(are

exterm

mielosupresie, de rar diaree (frecvent) K cele de la Practic nu se mai trom%ocitopenie sruri aur (i.m.) folosesc mielosupresie, .epatotoxicitate, intoleran digestiv, limfom, ras. ras., stomatit, disgeu(ie, Eu proteinurie, %oli autoimune

A(at.ioprina

'$"1'$ mg)(i

#"9 luni

3"penicilamin #'$"2'$ mg)(i

9"< luni

se

mai

mielosupresie, folosete

-iclosporina A

#,'"' mg)Jg)(i

1"# luni

.ipertensiune nefrotoxicitate, .epatocitoli(,

arterial, ras. ,

-iclofosfamid 1,'"#,' mg)Jg)(i 1"# luni (p.o.) 1$"1' (P16 mg)Jg)(i la :"

.irsutism, ginecomastie, mielosupresie, cistit cri(e epileptiforme .emoragic, digestiv, oportunistice, creterea neopla(ii alopecie, inadecvat de A37 riscului intoleran infecii infertilitate, de genitourinare, secreie

<saptamani)

0erapiile de fond pot controla evoluia PR, dar de o%icei nu !indec" 4oala . 3in acest motiv, dac la un anume preparat de fond se o%ine remisia sau un control satisfctor al %olii, acest tratament tre%uie continuat la do(e de ntreinere, practic nedefinit sau n orice ca( at!t timp c!t lipsa toxicitii o permite. /ntreruperea prematur a terapiei de fond expune la riscul apariiei unei recderi (a unui puseu evolutiv), neexist!nd nici o garanie c %oala va putea fi din nou controlat la reluarea tratamentului. ,pre deose%ire de terapia de fond, utili(area A&E, i a -, poate fi oprit atunci c!nd %oala este su% control. 16

*.+.+. A. Met5otre0atul ,e accept n pre(ent c +0C constituie tratamentul remi.i! cla.ic cel mai e$icient #i cel mai 4ine tolerat al PR. Pe termen lung +0C pre(int un nivel de meninere terapeutic extrem de favora%il (la ' ani de <: , iar la 2 ani la :< ), nsoindu"se de o ameliorare semnificativ a parametrilor clinici i a statusului funcional. 3e%utul aciunii +0C se face la :"< sptm!ni dup iniierea terapiei i efectul su este n general complet dup < luni de tratament. +0C se administrea( o dat pe sptm!n (toat do(a odat sau divi(at n # pri(e, la 1# ore interval). Administrarea se face de o%icei oral8 exist ns persoane la care a%sor%ia digestiv a +0C este deficitar i din acest motiv, dac se constat o eficien redus a terapiei se poate trece la administrarea in*ecta%il4 i.m. (plec!nd de la 1$ mg)sptm!n) sau s.c. 3o(a utili(at varia( ntre 2,' i #' mg)sptm!n8 de o%icei se ncepe cu o do( de 2,' mg)sptm!n care se a*ustea( funcie de rspunsul individual. /n ca(ul unor intervenii c.irurgicale programate la %olnavii tratai cu +0C acest tratament va fi ntrerupt cu 2 (ile nainte de actul operator i va fi reluat la 1$"1: (ile dup acesta. /n ca(ul unor infecii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienii cu PR tratai cu +0C, acesta va fi temporar ntrerupt, pe o perioad de 1"# sptm!ni, i se va administra un tratament antiinfecios adecvat. Principalele reac%ii ad!er.e asociate tratamentului cu +0C sunt repre(entate de4 toxicitatea .epatic, pulmonar i .ematologic. To0icitatea 5epatic" se manifest prin apariia steato.epatitei nonalcoolice, a fi%ro(ei .epatice sau a ciro(ei .epatice. Prevenirea acestor complicaii se face prin evitarea administrrii +0C la pacienii care pre(int factori de risc favori(ani 4 consumul cronic de alcool, o%e(itatea sever, dia%etul (a.arat, infecia cronic cu virus .epatitic A si -. 17

Precautiile impuse de monitori(area toleranei .epatice la pacienii tratai cu +0C includ4 A. 1) 5 fosfata( La inierea tratamentului: pentru toi pacienii4 teste .epatice sanguine4 transamina(e (A@A0, A,A0), alcalin, gamaglutamiltranspeptida(a, %iliru%ina8 (67A) si -

determinarea serologiei pentru virusurile .epatitice A sau 67-. 5 seric8 #) 5 5 5 B. A'A&.

(67-). /n ca(ul infeciilor virale ar fi util i determinarea viremiei 67A alte teste standard4 .emograma complet, creatinina indicarea punciei %ioptice .epatice se face n urmtoarele istoric de consum exagerat de alcool8 cretere persistent a valorilor A@A08 infecie cronic cu 67A sau 67- (eventual numai dup Monitorizarea la 2-4 sptmni n primele ! luni "e

situaii (n care se dorete totui prescrierea +0C)4

demonstrarea pre(enei viremiei) tratament sau la cre#terea "ozelor$ apoi la 2-% luni a nivelului ALA&$ -reteri de LC# normalul impun repetarea la #"9 sptm!ni, creteri moderate (ntre C #"9normalul) necesit reducerea do(elor iar creteri peste C9 normalul impun ntreruperea tratamentului eventual efectuarea %iopsiei .epatice. (. Biopsia )epatic este recoman"at numai "ac: 1) #) *. 1) dup o ntrerupere a +0C de trei sptm!ni, dup nc trei ntr"un interval de 1# luni, ' din H determinri A@A0 (sau ? (on"uita funcie "e rezultatul biopsiei )epatice: grad inflamaie cu scor necroinflamator egal sau mai 18 sptm!ni titrul A@A0 nu se normali(ea( din 1#, n ca(ul evalurii lunare) sunt anormale

mic dec!t < i)sau fi%ro( stadiul $ sau & (&,7AM) N se reia +0C i se monitori(ea( ca la punctele A, -1 i -#8 #) grad inflamaie cu scor peste < i)sau fi%ro( stadiul #,9 sau : (&,7AM) "O se ntrerupe +0C. +. ,acieni cu teste )epatice anormale -ca la punctele (. #i (2/ persistente$ "ar care refuz biopsia )epatic 0 se ntrerupe M&1. 1ste demonstrat c asocierea de acid folic (' mg)sptm!n, dar nu n (ilele n care se administrea( +0C) contri%uie la reducerea toxicitii .epatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale +0C. /n ca(ul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a controla reaciile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n do( de ' mg)sptm!n (sau rnai mult la nevoie)8 administrat la H"1# ore dup pri(a de +0C. -ele mai frecvente reacii adverse sunt cele de to)icitate gastrointestinal , exprimate prin4 anorexie, grea, vrsturi, diaree, scdere ponderal, stomatit, ulceraii i ero(iuni %ucale. Aceste reacii toxice sunt n general uoare, apar devreme dup iniierea terapiei i se ameliorea( dup4 reducerea do(ei, trecerea pe administrare parenteral i)sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic). "o)icitatea *ematologic include4 leucopenie, trom%ocitopenie, anemie megalo%lastic, pancitopenie, i apare la mai puin de ' din ca(urile tratate. ;actorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt repre(entai de4 utili(area de antifolai (ex.4 trimetoprim), deficitul de folai, insuficiena renal. +onitori(area .ematologic a pacientului tratat cu +0C se face prin efectuarea la fiecare :"H sptm!ni a unei .emograme complete (inclusiv numrtoare de trom%ocite). 1videnierea unui volum corpuscular mediu O 1$$ P 9 indic pre(ena deficitului de folai i poate pre(ice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reaciilor adverse .ematologice se recomand suplimentarea de rutin cu acid folic8 n ca(ul intoxicaiei cu +0C (do(e excesive sau mielosupresie manifest) se va administra de urgen acid folinic 19

(leucovorin), n do(e egale cu cea de +0C, la fiecare :"< ore, p!n c!nd nivelul seric al +0C nu mai este detecta%il Pentru c rinic.iul este principala cale de excreie a +0C, insuficiena renal poate s determine nivele mielosupresive de +0C. 3in aceast cau( se impune monitori(area funciei renale prin msurarea creatininei serice la fiecare :"H sptm!ni. /n ca(uri rare administrarea unor do(e mari de +0C poate induce insuficien renal acut prin precipitare n tu%ii renali. "o)icitatea pulmonar , at!t acut c!t i cronic, este rar, dar foarte important pentru c este potenial fatal. ;actori de risc pentru apariia acesteia sunt repre(entai de %oli pulmonare preexistente, n special de tip fi%ro(a interstiial. Afectarea pulmonar determinat de +0C este asemntoare unei pneumopatii interstiiale fi%ro(ante i poate apare oric!nd n cursul terapiei precum i la orice do(e. ,e recomand efectuarea radiografiei pumonare la iniierea terapiei i ulterior dac survin manifestri clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcionale pulmonare sau periodic la un an n lipsa simptomatologiei. Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanat, au fost menionate dupa terapia cu +0C. /n ciuda ameliorrii manifestrilor articulare ale %olii, s"a constatat o cretere at!t a numrului c!t i a mrimii nodulilor su%cutanai. +0C are un clar efect teratogen , procrearea fiind inter(is, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu +0C. ,e recomand ntreruperea tratamentului cu +0C la oricare dintre parteneri cu minim 9luni nainte de conceptie.+0C poate determina oligospermie tran(itorie 1xist de asemenea preci(at n literatur un risc crescut de apariie al limfoamelor non7odgJiniene. 1ste prefera%il s fie e)clu+i de la administrarea +0C4 " " " pacienii cu insuficien renal cronic8 deficit netratat de folat8 %oal .epatic activ8 20

" " "

consum excesiv de alcool8. %oli severe concomitente8 noncomplian fa de programul terapeutic i de

monitori(are. Pentru evitarea reaciilor adverse se recomand asocierea la +0C, de la nceput, de acid folic (' mg)sptm!n, dar nu n (ilele n care se administrea( +0C). /n ca(ul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a controla reaciile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n do( de ' mg)sptm!n (sau rnai mult la nevoie)8 administrat la H"1# ore dup pri(a de +0C. 3atorit profilului de eficacitate, toleranei i nivelului de meninere terapeutic, +0C este considerat pentru momentul actual, .tandardul #i prima op%iune 9n tratamentul remi.i! al PR. *.+.+ /E Le$lunomidul @eflunomidul (@1;) este un preparat remisiv al crui meta%olit activ (A2212#<) in.i% di.idroorotat de.idrogena(a )37I37), %loc!nd astfel proliferarea i activarea limfocitelor 0. ,e poate folosi n monoterapie sau n a.ociere cu alte preparate remisive4 +0C, ,,Q, %locani ai 0E; G. -onform indicaiilor ;3A)1+1A, leflunomid poate fi utili(at ca terapie de prim" inten%ie sau ca alternati!" la pacien%ii care nu r".pund adec!at .au nu tolerea&" MTF . 1fectele %enefice pe reducerea activitii %olii, pstrarea funciei articulare i nt!r(ierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel nc!t @eflunomid este considerat la fel de eficace ca i +0C n ncetinirea progresiei le(iunilor articulare, n timp ce sulfasala(ina poate fi inferioar pe termen lung fa de +0C i @1;. 0ratamentul cu leflunomid se face cu o do&" de 1$"#$ mg o dat pe (i, n funcie de severitatea (activitatea) %olii. 1fectul terapeutic apare, de o%icei, dup :"< sptm!ni i atinge un maximum p!n la :"< luni. 21

To0icitatea 5epatic" a leflunomidului se poate manifesta prin creteri uoare, pasagere, ale A@A0 (' ca(uri). A fost citat apariia de .epatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu +0C sau A&E,). 0erapia este contraindicat n aceleai condiii ca i pentru terapia cu +0C. Asocierea cu +0C crete mult riscul toxicitii .epatice (creteri ale A@A0 la <$ din ca(uri). Monitori&area terapiei se face prin determinarea A@A0 %ilunar n primele < luni apoi la fiecare # luni. 3ac se constat creteri ale titrului A@A0 se recomand urmtoarele4 " creteri su% #xE F urmrire, se normali(ea( de o%icei dup #"9 sptm!ni " creteri ntre #"9xE F se reduce do(a de leflunomid - creteri peste 9xE sau creteri mai mici dar persistente F se oprete terapia. =neori, dup oprirea terapiei, normali(area A@A0 se face mai lent datorit persistenei medicamentului n circuitul entero.epatic, situaie n care se recomand administrarea de colestiramin. @eflunomid este contraindicat la pacienii cu funcie medular semnificativ deprimat, controlul .emogramei fiind o%ligatoriu nainte de nceperea tratamentului apoi monitori(area .ematologica urmea( acelai protocol ca +0C. Are o laten foarte mare n organism. 1ste terato)en la am4ele .e0e, necesit!nd metode contraceptive sigure (n timpul tratamentului precum i dup acesta, merg!nd la femeile fertile p!n la # ani de la ntreruperea tratamentului8 o sarcin dorit mai devreme impune msuri de Das."out cu msurarea n s!nge a meta%oliilor activi ai produsului). /naintea nceperii tratamentului cu leflunomid, tre%uie exclus eventualitatea existenei unei sarcini.

22

*.+.+ 1E Sul$a.ala&ina /n pre(ent ,,Q face parte dintre terapiile de fond de prim alegere n PR, datorit latenei scurte p!n la instalarea efectului i toleranei relativ %une. ,,Q este fiind recomandat n primul r!nd pacienilor care pre(int contraindicaii pentru +0C sau care nu au tolerat acest tratament. ,,Q poate fi folosit la femeile n perioada de procreere, precum i n cursul sarcinii. ,,Q influenea( n sens favora%il toi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determin!nd reducerea semnificativ a acestora la peste *umtate din pacienii tratai. Administrat precoce, ,,Q poate ncetini progresia radiologic a ero(iunilor articulare specifice %olii, dar mai sla% dec!t +0C sau leflunomidul. 1fectul se instalea( n :"<sptm!ni. 0olerana ,,Q este n general %un, spectrul reaciilor adverse cuprin(!nd mai ales intolerana gastrointestinal (grea, vrsturi, dureri a%dominale, dispepsie) i erupii cutaneo"mucoase. 0oxicitatea medular (leucopenie, trom%ocitopenie, anemie, agranulocito() dar impune monitori(are periodica. +onitori(area transamina(elor si a .emoleucogramei se face dupa un protocol asemntor +0C i @eflunomide. /nainte de administrare, pacientul tre%uie c.estionat asupra alergiei la sulfamide, iar %r%aii tre%uie averti(ai asupra riscului apariiei oligospermiei (c.iar dac aceasta este tran(itorie). Administrarea se face pornind de la '$$ mg)(i, cresc!nd n paliere sptm!nale cu c!te '$$ mg)(i, p!n se a*unge la do(a de ntreinere de #$$$ mg)(i. /n ca( de ineficien aceasta poate fi crescut p!n la 9$$$ mg)(i.

*.+.+

DE Antimalaricele de .inte&"

23

7idroxicloroc.ina, n do( de :$$ mg)#: ore (L <,' mg)Jg corp) sau cloroc.ina, n do( de #'$ mg)#: ore (L : mg)Jg corp), sunt indicate n formele uoare de PR. Aceste preparate sunt n general %ine tolerate (dei pot produce o varietate de reacii adverse minore) i nu necesit monitori(are de la%orator, ci numai o examinare periodic oftalmologic (la iniierea terapiei i apoi la fiecare < luni), pentru depistarea timpurie a toxicitii retiniene (maculopatie manifestat prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). @a categorii particulare de pacieni poate fi %enefic pentru efectul .epatoprotector, .ipolipemiant i antiagregant. *.+.+ EE 1iclo.porina A G1.AE 3atele studiilor clinice existente evidenia( eficacitatea -sA n tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienilor cu afeciune sever i activ, care nu au rspuns la terapiile convenionale. 3o(a (ilnic cu care se ncepe tratamentul este de #,' mg)Jg corp)(i. /n funcie de rspunsul clinic, do(a poate fi crescut la intervale de 1"# luni, n trepte de $,'"1 mg)Jg corp)(i, p!n la o do( maxim de ' mg)Jg corp)(i. ,copul creterii do(ei este de a sta%ili do(a minim eficace, care asigur un raport risc)%eneficiu accepta%il. /n ca(ul n care dup 9 luni de tratament cu do( maxim tolerat nu se o%ine un rspuns satisfctor, se poate asocia un alt tratament de fond (-sA K +0C). Principalele reacii adverse asociate cu utili(area -sA sunt repre(entate de .ipertensiunea arterial i toxicitatea renal (potenial sever i ireversi%il). *.+.+. ,E S"rurile de aur 1fectul terapeutic se instalea( lent, intervalul de laten fiind cuprins ntre 9 i < luni, ceea ce constituie un de(avanta* dac se dorete o intervenie terapeutic precoce. 24

,rurile de aur pot fi administrate in*ecta%il (aurot.iomalat, aurot.iogluco() sau oral (auranofin < mg)(i). ,c.ema de administrare pentru preparatele parenterale este n general urmtoarea4 1$ mg i #$ mg i.m. la interval de o sptm!n, urmate de '$ mg sptm!nal, p!n la o do( cumulat de 1 g, dup care urmea( o perioad de ntreinere n care se administrea( #'"'$ mg la fiecare #": sptm!ni. ;recvena mare a reaciilor adverse impune o monitori(are frecvent i atent (n special pentru proteinurie, trom%ocitopenie i neutropenie). &ndicele de meninere terapeutic este din aceast cau( modest. Principalele reacii adverse .ematologice sunt repre(entate de4 trom%ocitopenie (1"9 din ca(uri), neutropenie, anemie aplastic (L 1 din ca(uri)8 acestea pot apare %rusc, n orice moment al terapiei i se crede c au la %a( un mecanism idiosincra(ic. Principala reacie toxic renal i care impune monitori(area este nefropatia mem%ranoas, anunat n general de apariia proteinuriei i a .ematuriei. /n ca(ul constatrii unei proteinurii, aceasta va tre%ui do(at, iar n ca(ul n care depete '$$ mg)#: ore, tratamentul va fi ntrerupt. +onitori(area toxicitii .ematologice i renale se face prin determinarea lunar a4 " " proteinuriei. Alte reacii toxice includ4 ulceraii %ucale, ras., prurit, reacii vasomotorii (n special dup aurot.iomalat). ,rurile de aur cu administrare oral pre(int eficien clinic mai mic dec!t forma parenteral, riscul toxicitii .ematologice i renale este redus, n sc.im% pre(int foarte frecvent ca reacie advers diaree. *.+.+. GE D2penicillamina 25 .emogramei complete8 sumarului de urin, cu determinarea cantitativ a

1ste eficient n tratamentul PR, dar utili(area sa a fost mult limitat de frecvena mare a reaciilor adverse, unele dintre acestea severe. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt repre(entate de4 ras., stomatit, disgeu(ie, mielosupresie (n special trom%ocitopenie), proteinurie. +ai rare, dar semnificative, sunt4 sindromul nefrotic, insuficiena renal i inducerea de sindroame autoimune precum4 @13, miastenia gravis, polimio(it, sindrom Boodpasture. ,c.ema de administrare este dificil de manevrat i presupune nceperea tratamentului cu o do( de 1#'"#'$ mg)(i, care va fi crescut n paliere de 1#'"#'$ mg)(i la fiecare :"H sptm!ni, p!n c!nd se a*unge la do(a care determin un rspuns clinic po(itiv, dar fr a depi 1$$$ mg)(i. /n ca(ul apariiei unor reacii toxice medicaia tre%uie ntrerupt imediat. *.+.+. H E A&at5ioprina ,e folosete n tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a rspuns la sc.emele clasice, n do(e de 1"# mg)Jg corp)(i, situaie n care poate aduce %eneficii clinice. @a do(ele utili(ate n PR, a(at.ioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaii septice8 trom%ocitopenie, cu s!ngerri8 anemie sever), care necesit ntreruperea administrrii preparatului. Alte reacii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) i de .ipersensi%ilitate. 1ste discutat potenialul oncogen al a(at.ioprinei, n special pentru %olile limfoproliferative. +onitori(area pacienilor tratai presupune determinarea lunar a4 " " " .emogramei complete8 testelor .epatice8 nivelului creatininei. 26

<.1.1. &E 1iclo$o.$amida 1ste un agent alJilant cu puternice proprieti antiinflamatorii i imunosupresoare. Poate fi utili(at oral (n do(e de 1,'"#,' mg)Jg corp)(i) sau n perfu(ii intravenoase (1$"1' mg)Jg corp)#: ore, repetat la :"< sptm!ni, permi!nd utili(area de do(e cumulative mai mici). 1ste indicat numai n formele severe, complicate (cu manifestri extraarticulare, vasculitice) de PR sau n PR refractare la sc.emele u(uale de tratament. Reaciile adverse sunt foarte frecvente4 intolerana digestiv, alopecie, medular), ,terilitatea mielosupresie cistit masculin (neutropenie, infecii aproape trom%ocitopenie, inevita%il8 apla(ie i .emoragic, este oportunistice,infertilitate. infertilitatea

amenoreea apar la 9$

din femeile tratate. -iclofosfamida este

carcinogenetic, n special pentru esutul limforeticular i piele. +onitori(area tratamentului se face prin determinarea 4 " .emogramei complete la 1$"1:(ile dupa P16 sau lunar in ca(ul administrarii po (scaderea numarului de leucocite su% 9$$$)mmc impune scaderea do(ei cu #' , scaderea su% 1'$$)mmc impune oprirea tratamentului)8 " examenului sumar de urin la <"1# luni

*.+.2 .Terapia 4iolo)ic" A.Terapia anti2TN,C #i anti IL2* A.+. 1riterii de includere a pacien%ilor cu poliartrit" reumatoid" 9n tratamentul cu GTocili&uma4umE E.te nece.ar" 9ndeplinirea cumulati!" a urm"toarelor criterii27 4locan%i de TN, C GIn$li0ima4um? Adalimuma4um? Etanerceptum? Golimuma4? 1ertoli&uma4 pe)olE .au 4locan%i IL2*

+. Dia)no.tic cert de PR conform criteriilor A-R (revi(ie 1?H2)8 2. Pacieni cu poliartrit" reumatoid" .e!er"? acti!" GDAS H (?+ ), n ciuda tratamentului administrat, pre(ent!nd cel puin4 ( .au mai multe articula%ii cu .ino!it" acti!" (articulaii dureroase i tumefiate) I 2 din urm"toarele criterii4 #.1. redoare matinal peste <$ minute #.#. 6,7 O #H mm la o or #.9. proteina - reactiv O #$ mg)l sau de 9 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative). . Eumai la ca(urile de poliartrit reumatoid care nu au rspuns la terapia remisiv standard a %olii, corect administrat (at!t ca do(e, c!t i ca durat a terapiei), respectiv dup" utili&area a cel pu%in 2 .olu%ii terapeutice remi.i!e .tandard, cu durata de minim +2 ."pt"mJni $iecare, dintre care una este de o%icei repre(entat de +et.otrexatum, cu excepia ca(urilor cu contraindicaie la acest preparat, a ca(urilor care nu tolerea( acest tratament sau c!nd acesta nu este disponi%il pe piaa farmaceutic. 3efinirea unui ca( ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistena criteriilor de activitate (ve(i mai sus, punctul #.), dup 1# sptm!ni de tratament continuu, cu do(a maxim u(ual recomandat i tolerat din preparatul remisiv respectiv. '. /naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrit reumatoid de a de(volta tu%erculo(, n condiiile n care aceast populaie are risc mare de 0A. 1valuarea riscului va cuprinde anamne(a, examen clinic, radiografie pulmonar, &3R la PP3 i teste de tip &BRA " >uantiferon 0A Bold. Pentru pacienii cu &3R O'mm sau testai po(itiv la >uantiferon se indic consult pneumologic n vederea c.imioprofilaxiei cu .idra(id sau rifampicin. 0erapia %iologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. Rin!nd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri .epatitice se impune la iniierea terapiei cu un agent %iologic screening pentru Ag 7As i Ac 67-. 28

A.2. Sc5eme terapeutice 9n tratamentul cu 4locan%i de TN, C @a %olnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind iniierea terapiei cu %locani 0E; medicul curant va alege, funcie de particularitile ca(ului i caracteristicile produselor disponi%ile, preparatul %locant 0E; pe care l consider adecvat, urm!nd apoi sc.ema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel4 1. In$li0ima4um4 se utili(ea( de regul asociat cu +et.otrexatum (atunci c!nd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponi%il pe piaa farmaceutic), n do(e de 9 mg)Jgc, n P16, administrat n (iua $ i apoi la # si < sptm!ni, ulterior la fiecare H sptm!ni. /n ca( de rspuns insuficient se poate crete treptat do(a de inflixima%um p!n la 'mg) Jgc sau se poate reduce intervalul dintre administrri p!n la :"< sptm!ni. #. Etanerceptum4 #' mg de # ori pe sptm!n sau '$ mg o dat pe sptm!n, su%cutanat8 pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utili(area asociat cu +et.otrexatum (atunci c!nd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponi%il pe piaa farmaceutic ). 9. Adalimuma4um4 :$ mg o dat la # sptm!ni, su%cutanat. Pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utili(area asociat cu +et.otrexatum (atunci c!nd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponi%il pe piaa farmaceutic). /n ca(ul n care preparatul %locant 0E; nu se folosete asociat cu +et.otrexatum, medicul curant poate indica, funcie de particularitile ca(ului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex4 @eflunomide, ,ulfasala(ina). :. Golimuma4 '$mg in*ecta%il sc o dat pe lun, n aceeai dat a fiecrei luni. ,e administrea( concomitent cu +0C.

29

'. 1ertoli&uma4 pe)ol 4 # in*ectii pe (i de #$$mg su%cutanat n spt $, #, : apoi do(a de ntreinere #$$mg in* sc la fiecare # spt. Pentru a asigura eficacitatea maxim se recomand utili(area asociat cu +et.otrexatum (atunci c!nd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponi%il pe piaa farmaceutic ) A 2a. Sc5eme terapeutice 9n tratamentul cu 4locan%i IL2* Tocili&uma4um poate fi administrat pacienilor cu rspuns insuficient la 3+AR3s, sau ali ageni %iologici n terapie com%inat asociat cu +et.otrexatum (atunci c!nd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponi%il pe piaa farmaceutic). Produsul poate fi administrat i n monoterapie la pacienii cu intoleran la +et.otrexatum. 3o(a recomandat este de Hmg)Jgc dar nu mai mic de :H$ mg o dat la fiecare : sptm!ni. Pacienii care la data intrrii n vigoare a pre(entului protocol se aflau n tratament cu tocili(uma%um i au indicaie de continuare a terapiei vor fi evaluai ca i continuri ale tratamentului, n %a(a documentului surs de la iniierea terapiei (foaia de o%servaie copie, %ilet externare sau scrisoare medical). A. . E!aluarea r".pun.ului la tratamentul cu 4locanti de TN, C #i anti IL2* 0ratamentul %iologic anti 0E; G i anti &@"< poate fi continuat at!ta vreme c!t pacientul rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai *os) i nu de(volt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. +edicul curant are o%ligaia de a evalua rspunsul la tratament i sigurana produsului la cel puin 1# sptm!ni. 3osarul de continuare a tratamentului se face dup #: sptm!ni. Rspunsul la tratament este apreciat prin urmrirea modificrilor numrului de articulaii tumefiate i ) sau dureroase, duratei redorii matinale, precum i a reactanilor de fa( acut a inflamaiei, inclusiv nivelul seric al P-R (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat i poate continua tratamentul cu condiia respectrii

30

(conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoid) a criteriului de ameliorare 3A,, calculat conform fisei de evaluare. Pentru Bolimuma% datele disponi%ile sugerea( c rspunsul clinic se o%ine de o%icei ntre 1# i 1: sptm!ni de tratament (dup 9": do(e).@a pacienii a cror greutate depete 1$$ Jg i la care nu se o%ine un rspuns clinic adecvat dup 9 sau : do(e, poate fi luat n considerare creterea do(ei de golimuma% la 1$$ mg o dat pe lun. S Pentru -ertoli(uma% pegol datele disponi%ile sugerea( c rspunsul clinic se o%ine de o%icei ntre 1# Indicele cumulati! DAS 28 cu ' !aria4ile 4 1. EA34 numrul articulaiilor dureroase8 #. EA04 numrul articulaiilor tumefiate8 9. 6A,4 scala analog vi(ual (mm) pentru evaluarea glo%al a activitii %olii, de ctre pacient 8 :. 6,7 la 1. 3A, #H calculat conform fiei de evaluare, are urmtoarele semnificaii 4 3A, #H T #,< U remisiune 3A, #H T 9,# U activitate sc(ut 3A, #H L ',1 U activitate medie 3A, #H V ',1 U activitate intens. +edicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate ncadra ca(ul ca non responder sau parial responder la tratamentul administrat. -a(ul este considerat ca non responder , parial responder dac dup #: sptm!ni de tratament 3A, #H rm!ne V ',1 sau scade cu mai puin de 1,# fa de evaluarea anterioar. I valoare a 3A, #H T 9,# este ec.ivalent cu re.ponder, semnific!nd %oala cu activitate sc(ut. /n condiiile de non responder, n ca(ul 3-& inflixima%um se poate reduce intervalul dintre administrri la :"< sptm!ni sau se crete treptat do(a cu reevaluare ulterioar. 31

@a pacienii non responderi la tratametul %iologic administrat sau care au de(voltat o reacie advers care s impun oprirea respectivului tratament, n %a(a unui referat medical *ustificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniierea tratamentului %iologic cu un alt preparat anti 0E; G (pe care pacientul nu l"a mai ncercat), cu un anticorp monoclonal anti -3"#$ (Rituxima%um) , cu A%ataceptum sau cu 0ocili(uma%.. /n ca(ul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul administrat sau apariia unei reacii adverse care s impun oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea sc.emei terapeutice nainte de mplinirea celor #: de sptm!ni prev(ute pentru evaluarea u(ual de eficacitate. -omple)itatea +i riscurile terapiei .iologice impun supra#eg*erea permanent a pacientului de ctre medicul curant n centre de specialitate reumatologie A.'. 1riterii de e0cludere a pacien%ilor din tratamentul cu 4locan%i de TN, C #i anti IL2* A.'.a. 1riterii de e0cludere a pacien%ilor din tratamentul cu 4locan%i de TN, C 1. pacieni cu infecii severe precum4 stare septic, a%cese, tu%erculo(a activ, infecii oportuniste8 #. pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (EW7A clasa &&&)&6)8 9. antecedente de .ipersensi%ilitate la inflixima%um, la etanerceptum, la adalimuma%um, golimuma%, certoli(uma%, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit8 :. readministrarea dup un interval li%er de peste 1< sptm!ni (n ca(ul 3-& inflixima%um)8 '. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii8 <. sarcina)alptarea8 2. copii cu v!rsta ntre $"12 ani (n ca(ul 3-& inflixima%um , adalimuma%, golimuma%, certoli(uma%)8 H. afeciuni maligne8 32

?. pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului8 1$. orice contraindicii recunoscute ale %locanilor de 0E; G8 11. infecii virale cronice 67A datorit posi%ilitii reactivrii virale i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic 67-, cu avi(ul i recomandarea terapeutic a medicului .epatolog)%oli infecioase i cu monitori(are atent. A.'. 4. 1riterii de e0cludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL2* G2BE 1. pacieni cu infecii active, grave8 #. antecedente de .ipersensi%ilitate la su%stana activ sau la oricare dintre excipienii produsului folosit /. Terapia anti 1D226 GRitu0ima4umE /.+. 1riterii de includere a pacien%ilor cu poliartrit" reumatoid" 9n tratamentul cu Ritu0ima4um4 Pacieni cu poliartrit reumatoid activ, cu r".pun. inadec!at .au intoleran%" la unul .au mai mul%i a)en%i anti TN,2C (&nflixima%um, 1tanerceptum, Adalimuma%um, Bolimuma%, -ertoli(uma%) apreciat dup criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienii care la data intrrii n vigoare a pre(entului protocol se aflau n tratament cu Rituxima%um i au indicaie de continuare a terapiei vor fi evaluai ca i continuri ale tratamentului, n %a(a documentului surs de la iniierea terapiei (foaia de o%servaie copie, %ilet externare sau scrisoare medical). Produsul se va administra conform indicaiei nregistrate. /.2. Sc5ema terapeutic" 9n tratamentul cu Ritu0ima4um Rituxima%um se administrea( intravenos ca dou perfu(ii de 1 g fiecare, separate de un interval de # sptm!ni asociate fiecare cu 1$$mg met.Xlprednisolonum sau ec.ivalente. /. . E!aluarea r".pun.ului la tratamentul cu Ritu0ima4um 1valuarea rspunsului la tratament se face n intervalul : " < luni de la 33

iniiere. ,e consider responder dac 3A, #H la : luni a sc(ut cu O1,# . Repetarea tratamentului se va face dup cel puin < luni doar la responderi, n condiiile n care 4 " exist o %oal activ re(idual (3A, #H V9,#), sau " se produce o reactivare a %olii (creterea 3A,#H cu V 1,#). /.'. 1riterii de e0cludere a pacien%ilor din tratamentul cu

Ritu0ima4um4 1. .ipersensi%ilitate la Rituxima%um sau proteine murine, #. infecii severe precum4 stri septice, a%cese, tu%erculo(a activ, infecii cu germeni oportuniti, 9. insuficiena cardiac sever (clasa &&&,&6 EW7A), :. sarcina i alptarea, '. administrarea concomitent a vaccinurilor vii, atenuate.

1. Terapia cu modulatori ai co.timul"rii celulei T 2 A4ataceptum 1+. 1riterii de includere a pacien%ilor 9n tratamentul cu A4ataceptum Pacienii cu poliartrit reumatoid activ moderat sau sever cu rspuns inadecvat sau intoleran la cel puin %iologic 12. Sc5ema de utili&areA%ataceptum se administrea( n perfu(ie intravenoas pe o perioad de 9$ de minute. 0ratamentul se repet la # si : sptm!ni dup prima administrare, iar apoi la fiecare : sptm!ni. 3o(a de A%ataceptum de administrat se calculea( funcie de greutatea corporal a pacientului, dup cum urmea(4 su% <$ Jg""" '$$ mg, <$"1$$Jg"""2'$ mg, iar peste 1$$ Jg""""1$$$ mg 1 . E!aluarea r".pun.ului un in.i%itor al 0E;sau alt agent

34

1valuarea rspunsului la tratament se face la #: sptm!ni de la iniiere. ,e consider responder dac 3A, #H la < luni a sc(ut cu O1,#, aceasta permi!nd continuarea tratamentului. 1'. 1riterii de e0cludere " antecedente de .ipersensi%ilitate la su%stana activ sau la oricare dintre excipieni8 " infecii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia i infeciile oportuniste8 - pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (EW7A clasa &&&)&6)8 " administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii8 " sarcina)alptarea8 " copii cu v!rst ntre $"12 ani *.+. Terapia .imptomatic" 0erapia simptomatic, frecvent utili(at n tratamentul PR, are c!teva caracteristici generale4 controlea( semnele i simptomele %olii, ameliorea( sindromul inflamator nespecific i nsoete frecvent terapia remisiv8 nu influenea( rata de progresie a le(iunilor distructive osteo"articulare i nici evoluia pe termen lung a %olii. 0erapia simptomatic are un risc important de reacii adverse ( n special digestive) care determin o mor%iditate asociat semnificativ. a. &ntiinflamatoarele nesteroidiene (&/0() A&E, constituie %a(a terapiei simptomatice n PR, ele reduc!nd durerea i inflamaia articular caracterYstic %olii. A&E, nu previn distrucia articular i nu modific istoria natural a %olii.A&E, se indic n toate formele de %oal activ (medii, moderate, severe). Eu exist nici un studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui A&E, asupra celorlalte. -ele mai utili(ate A&E, sunt indometacinul, naproxenul, i%uprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxi%i" celecoxi%ul si etoricoxi%. -oxi%ii au eficacitate similar cu A&E, clasice . 35

/n alegerea ntre A&E, se va ine cont de factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale, astm, afeciuni .epatice, insuficiena renal, %oli cardiovasculare) A&E, va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. ,e prefer A&E, cu 01)# lung. ,e recomand reevaluare la < sptm!ni a do(elor, complianei, toleranei
.

1xist nc dispute dac A&E, tre%uie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durat fiind grefat de multe dintre efectele secundare ale A&E,. ,robleme legate "e to2icitatea A34' 1) n perioda de sarcin, lactaie va fi utili(at doar i%uprofenul p!na n sptm!na 9$ de sarcin (datorit riscului de nc.idere precoce al canalului arterial) i paracetamolul #) toxicitatea gastrointestinal a A&E, ,unt considerai factori de risc pentru efectele secundare digestive ale A&E, a)v!rsta peste <' ani %)antecedente de ulcer, .emoragie digestiv superioar c)asocieri antiagregante d)utili(area prelungit la do(e mari e) consumul de alcool, fumatul f)pre(ena 7elico%acter PXlori g)comor%iditi cardiovasculare, renale, .epatice, dia%et (a.arat A&E, clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ)recent, .emoragie digestiv actual)recent i vor fi folosite cu precauie, o%ligatoriu cu protecie gastric dac exist antecedente de acest tip. -oxi%ii sunt contraindicai n ca( de ulcer sau .emoragie digestiv active . Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicitii gastrointestinale se recomand a)utili(area do(elor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate c!t mai scurte, nu se vor utili(a concomitent mai multe A&E, 36 medicamentoase"anticoagulante, corticosteroi(i,

%)utili(area coxi%ilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c)asocierea in.i%itorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceraii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). 3ei %locanii 7# scad riscul ulceraiilor duodenale, iar do(a du%l scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este apro%at pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a A&E,. 9) Pacieni cu %oli cardiovasculare Actual se consider c riscul trom%oem%olic este un efect de clas al coxi%ilor, corelat cu do(a i perioada de utili(are, neexist!nd dove(i concrete c utili(area concret a aspirinei n do(a antiagregant scade acest risc. ,tudii recente (+13A@"diclofenac versus etoricoxi%) aduc dove(i c nici A&E, clasice nu sunt lipsite de acest risc. /n plus se pare c utili(area A&E, naintea aspirinei (i%uprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. P!n la elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea indicaiilor 1+1A);3A"folosirea do(elor mici pe perioade c!t mai scurte :)@a pacienii cu .ipoperfu(ie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insuficiena cardiac,%oli renale preexistente, ciro(a .epatic cu ascit) se recomand precauie n adminstarea A&E, at!t clasice c!t i -IC# selective pentru evitarea insuficienei renale funcionale . . 1ormonii glucocorticoizi (2-) Administrarea oral de -, (n do(e L 1$ mg prednison)(i sau ec.ivalente), precum i a in*eciilor locale de -, este foarte eficient pentru a ameliora simptomatologia pacienilor cu PR activ. A"ministrarea local -intra- #i periarticular/ a 5( se dovedete eficient i lipsit de riscuri ma*ore c!nd este facut de un medic experimentat i cu precauiile corespun(toare. &n*ectarea cu B- a uneia sau a c!torva articulaii afectate precoce n cursul evoluiei %olii determin %eneficii at!t locale c!t i generale. Ameliorarea prompt dup administrare crete ncrederea %olnavului n eficiena programului 37

terapeutic i permite participarea mai activ a pacientului la programul de rea%ilitare, n vederea recuperrii funciei articulare compromise. ;recvent, un puseu inflamator ce interesea( 1"# articulaii poate fi eficient tratat prin B- administrai local, fr a fi necesar modificarea ntregului program terapeutic. Eu toate tumefaciile articulare din PR reflect un puseu inflamator al %olii, din aceasta cau( nainte de administrarea local a unui -, tre%uie eliminat suspiciunea infeciei articulare. /n general, aceeai articulaie nu tre%uie infiltrat mai des dec!t o dat la 9 luni. Eecesitatea repetrii infiltraiilor n aceeai articulaie sau a infiltrrii de multiple articulaii atrage de fapt atenia asupra necesitii revi(uirii ntregului program terapeutic. A"ministrarea (' orali n "oze mici$ poate fi %enefic n perioada de laten,p!n la instalarea efectului medicaiei de fond, cu oca(ia unor pusee sau atunci c!nd %oala este suficient de activ pentru a compromite funciile articulare, capacitatea de munc sau somnul. Eumeroasele reacii adverse pe care le induc -, sistemici, n special atunci c!nd sunt administrai perioade lungi de timp n do(e mari, le limitea( ma*or utili(area. 3eoarece frecvena reaciilor adverse crete at!t cu do(a c!t i cu durata administrrii, pentru forma de %oal necomplicat do(ele de prednison nu vor depi 1$ mg)(i. B- sunt de asemenea utili(ai n PR refractare, la care utili(area A&E, i a medicaiei de fond nu au dat re(ultate, precum i n formele viscerali(ate de PR, n care pre(ena ,,vasculiteiZ reumatoide poate necesita "oze me"ii (#$"9$ mg prednison)(i sau ec.ivaleni) sau mari (merg!nd p!n la 1 mg)Jg corp)(i prednison sau ec.ivaleni). Pentru reducerea riscului de reacii adverse postcorticoterapie se impune ca regul general utili(area do(elor minime, pe perioade c!t mai scurte, precum i respectarea atent a contraindicaiilor (a%solute i relative). I variant avanta*oas de administrare a corticoterapiei este repre(entat de puls-terapie (1$$$ mg)(i metilprednisoloni, 9 (ile 38

succesiv) sau minipulsterapie (#'$ mg)(i metilprednisolon n perioadele de activitate clinico"%iologice ale %olii.

' (ile

succesiv), ea indic!ndu"se n fa(a iniial de de%ut acut al %olii precum i +ultiple contraindicaii absolute (psi.o(e acute, infectii %acteriene sau virale severe, dia%et (a.arat de(ec.ili%rat, ulcer gastoduodenal activ etc) sau relative (0A-, 70A sever, 3Q, insuficiena cardiac congestiv) tre%uiesc evaluate anterior iniierii tratamentului cu B0erapia cu B- n PR impune i o evaluare precoce a riscului de osteoporo(, corticoterapia induc!nd pierdere de os din primele < luni de tratament de aceea de regul tratamentul pacienilor este suplimentat cu calciu i vitamina 3.

*.2. Tratamentul c5irur)ical al poliartritei reumatoide Pacienii cu PR pot %eneficia n cursul evoluiei %olii de diverse metode de tratament c.irurgical. /n fa(ele timpurii ale %olii i n formele monoarticulare sau cu afectare preponderent a unei articulaii mari (genunc.i) este posi%il efectuarea precoce a unei sinoviorte(e (c.imice sau i(otopice). ,inovectomia (clasic sau artroscopic) are certe efecte asupra durerii, inflamaiei articulare i deficitului funcional, c.iar dac nu poate opri evoluia procesului reumatoid. -.irurgia ortopedic, n primul r!nd prin aplicarea prote(elor articulare totale, a o%inut progrese remarca%ile n refacerea funciei articulare compromise ca urmare a unor distrucii articulare importante. -ele mai frecvente artroplastii se practic la old i genunc.i, dei metoda este aplica%il la multe alte articulaii4 degete, cot, umr. -u re(ultate mai modeste se pot practica4 artrode(e, re(ecii, transplante tendinoase. Reuita oricrui act c.irurgical practicat la %olnavii cu PR este condiionat de un susinut program de reeducare postoperatorie.

*. Recuperarea #i reeducarea $unc%ional" 9n poliartrita reumatoid" 39

Recuperarea i reeducarea funcional fac parte integrant din a%ordarea terapeutic complex a PR, lor revenindu"le rolul de a limita instalarea deformrilor articulare, de a menine un %un tonus muscular i o mo%ilitate articular normal, de a menine ec.ili%rul psi.ologic i social al pacientului, iar n stadiile avansate ale %olii de a asigura adaptarea funcional la .andicap. 3eoarece deformrile articulare din PR sunt previ(i%ile, utili(area de orte(e (statice sau dinamice) permite, ntr"o oarecare msur, prevenirea i tratamentul simptomatic al acestor deformri. Reeducarea funcional utili(ea( n principal te.nicile Jinetoterapiei i ergoterapiei, asociate cu proceduri fi(icale, masa*, %alneoterapie. 1a este indicat n toate stadiile %olii, tre%uie nceput precoce i pemanent adaptat stadiului evolutiv i inflamator al %olii, fiind contraindicat n cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functional tre%uie strict individuali(at i presupune o %un cooperare ntre pacient i ec.ipa de tratament.

7.

MONITORI>AREA A1TI:IT;=II /OLII <I A E,I1IEN=EI <I

TOLERAN=EI PROGRAMULUI TERAPEUTI1 +onitori(area evoluiei PR i a rspunsului la tratament (ta%el &&) depinde de severitatea %olii i de sc.ema terapeutic utili(at, toi pacienii tre%uind s fie urmrii practic nedefinit. -ei aflai n perioad de remisie vor fi examinai la fiecare < luni, frecvena controalelor de la%orator fiind funcie de programul de tratament. Ta4el II. Monitori&area acti!it"%ii poliartritei reumatoide @a fiecare consultaie evaluarea existenei semnelor su%iective i o%iective de %oal activ4 5 5 5 durerea articular redoarea matinal semne inflamatorii articulare 40

5 5

deficit funcional astenie

Periodic evaluarea progresiei %olii4 5 5 5 clinic4 apariia deformrilor articulare, a pierderii de la%orator4 reactanii de fa( acut (-RP)6,7) radiologie4 progresia le(iunilor Rx mo%ilitate i a insta%ilitii

Ali parametri pentru aprecierea rspunsului la tratament4 5 5 5 5 numrul articulaiilor dureroase i tumefiate evaluarea durerii evaluarea statusului funcional evaluarea glo%al efectuat de medic i de pacient

Pacienii aflai n perioada iniial a %olii, n puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesit controale mai frecvente (la fiecare :" H sptm!ni), p!n c!nd maladia poate fi temperat. @a fiecare consultaie ntre%area esenial la care tre%uie rspuns este dac %oala este nc activ. Persistena semnelor de inflamaie articular, sinovita activ (identifica%il clinic), redoarea matinal prelungit, astenia, sunt toate semne care indic o form activ de %oal. 1xaminarea articulaiilor nu reflect ntotdeauna corect gradul de evolutivitate al afeciunii i dimensiunea modificrilor structurale. 3in acest motiv se impune msurarea periodic a nivelului reactanilor de fa( acut (-RP i)sau 6,7), aprecierea statusului functional (7A>) i explorarea radiologic a articulaiilor afectate. -ei mai importani parametri lua%i in calcul pentru e!aluarea )radului de acti!itate curent" ai 4olii sunt4 numrul de articulaii dureroase (EA3), numrul de articulaii tumefiate (EA0), evaluarea funcional (7A>), durerea, evaluarea glo%al a activitii %olii (de catre pacient i medic), evaluarea funcional, reactanii de fa( acut (6,7, P-R). 41

Re(ultatele multor studii i practica curent au confirmat

valoarea

monitori(rii pentru durere i tumefactie (utili(!nd scala $4 a%sent "14 pre(ent) a celor #H articulaii recomandate de 1=@AR (umeri, coate, radiocarpiene, +-;, &;P, genunc.i" %ilateral). Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vi(uale4 analog (,6A 1$$ mm) sau numeric (1"1$.,cale vi(uale sau numerice sunt utili(ate i pentru evaluarea glo%al a activitii %olii de ctre pacient i evaluator. /n ncercarea de a include mai muli parametri de activitate ntr"o singur evaluare care s furni(e(e date c!t mai complexe, s"a recurs la indici com4ina%i Gcompo&itiE de acti!itate ai 4olii. 3intre acestia cel mai folosit n practica curent este 3A,#H (disease activitX score pentru cele #H articulaii preci(ate mai sus) i include4 numrul de articulaii dureroase din totalul de #H evaluate (t#H), numr de articulaii tumefiate din totalul de #H evaluate (sD#H), vite(a de sedimentare a .ematiilor (6,7, in mm)or) sau proteina - reactiva(P-R, n mg)dl), starea general de sntate (B7) apreciat pe scal vi(ual analog (,6A). :aloarea DAS28 permite aprecierea a.upra acti!it"%ii 4olii . Aoala este considerat4 [ intens activ dac 3A,#H O'.1, [ cu activitate moderat pentru valori cuprinse intre 9.# " '.1 [ cu activitate redus dac 3A,#H este L9.# [ n remisie dac 3A,#H este L#.<. 1riteriile EULAR aprecia( evoluia n funcie de scderea 3A,#H cu O1.# (rspuns %un), ntre $.<F1.# (rspuns moderat), L$.< (fr rspuns). 1riteriile A1R de r".pun. G A1R26 K A1R(6 K A1R76 E aprecia( dac exist ameliorare de \ #$ ) '$ ) 2$ n cel puin 9 din urmtorii ' parametri4 evaluarea glo%al a activitii %olii F pacient, evaluarea glo%al a activitii %olii F medic, durere, reactanii de fa( acut (6,7, -RP), evaluare funcional (7A>). 42

Poliartrita e.te con.iderat" in remi.ie dac4 > 3A,#H este L#.< sau [ dac conform criteriilor A-R \ ' din urmtoarele criterii sunt

ndeplinite cel puin # luni consecutiv4 redoare matinal L 1' minute, nu acu( astenie, dureri articulare sau tumefiere articular, valoarea 6,7 este L 9$mm). la %r%ai i L #$mm). la femei. /n ca(ul n care, n ciuda aplicrii unui tratament corect i complet, %oala rm!ne activ i pre(int semne de evolutivitate, se impune reevaluarea sc.emei terapeutice, care se poate face n mai multe sensuri4 \ n ca(ul unei evoluii severe poliarticulare tre%uie avut n vedere creterea do(ei pentru tratamentul de fond, sc.im%area acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, ntr"o sc.em com%inat, utili(are terapiei %iologice \ n formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemic (oral)8 \ dac evoluia PR se re(uma la 1"# articulaii, administrarea local intraarticular de corticosteroi(i poate re(olva pro%lema. 3eoarece formele active de %oal sunt agravate de exerciiul fi(ic, se poate recomanda sc.im%area ocupaiei, oprirea temporar sau definitiv a serviciului. Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluiile c.irurgicale. @a acestea se adaug monitori(area toleranei programului terapeutic, difereniat funcie de preparatele utili(ate. 8. TERAPIA PR LN SAR1IN; Autoritatea nord"american de reglementare ;3A (;ood and 3rug Administration) a identificat urmtoarele categorii de risc pentru sarcin4 1ate)oriile de ri.c pentru Interpretare 43

medica%ie A / 1 D F

6r risc 6r "ovezi "e risc pentru subiecii

umani 7iscul nu poate fi e2clus "ovezi pozitive "e risc (ontrain"icat n sarcin +edicaia poliartritei i expunerea la risc a ftului este detaliat n 1ate)oriile de ri.c pentru 1omentarii

ta%elul de mai *os, pe %a(a grupelor terapeutice utili(ate4 AINS Aspirina, diclofenac, Jetorolac -elecoxi% medica%ie G,DAE &%uprofen, A (trimestrul 1 i # de sarcin), piroxicam, 3 (trimestrul 9 de sarcin) - (trimestrul 1 i # de sarcin), 3 (trimestru 9 de sarcin) 1ortico.teroi&i Prednison +etilprednisolon, 3exameta(ona, Aetameta(ona Terapie de $ond ,ulfasala(ina 7idroxicloroc.ina A(atioprina +etotrexat A -

A 3 C

@a femeie oprit cu :"< luni anterior concepiei, la %r%at cu 9 luni 3up oprirea terapiei meta%olitul rm!ne n p!n la # ani activ ser

@eflunomida

-iclosporina -loram%ucil

3 44

-iclofosfamida +icofenolat Terapii 4iolo)ice &nflixima% 1tanercept Adalimuma% Bolimuma% AnaJinra Rituxima%

3 3 A A A @ips de informaii consistente pe su%ieci umani @ips de informaii consistente pe su%ieci umani

/I/LIOGRA,IE 1. Ga4riel S. 1pidemiologX of t.e r.eumatic diseases. &n4 RuddX ,, 7arris 1, ,ledge -, editors. MelleX]s 0ext%ooJ of R.eumatologX. 6ol 1.< ed P.iladelp.ia, PennsXlvania4 ^. A. ,uanders -ompanX8 #$$1. p. 9#1"99 #. :an5oo$ 3? DeclercM N? Geu.en. P. Prevalence of r.eumatic diseases in a r.eumatological outpatient practice. Ann R.eum 3is #$$#8 <14 :9'"' 9. Ione.cu R 1sentialul in Reumatologie. 1ditura Amaltea.#$$<.p. #1: :. Mac)re)or A? Silman A. -lassification and epidemiologX. &n4 7oc.%erg +, ,ilman A, ,molen _, editors. R.eumatologX, vol #4 1lsiever",aunders8 #$$9.p.2'2"<: '. Mon.on RR? Hall AP. +ortalitX among art.ritics. _ -.ronic 3is 1?2<8#?4:'?"<2. <. Mutru O? LaaM.o M? I.omOMi HA? Noota N. -ardiovascular mortalitX in patients Dit. r.eumatoid art.ritis. -ardiologX 1?H?82<421"2. 2. Pall4er)Qon..on S? O5man ML? Da5lR!i.t SR. -ardiovascular mor%iditX and mortalitX in patients Dit. seropositive r.eumatoid art.ritis in nort.ern ,Deden. _ R.eumatol 1??28#:4::'"'1. H. MSllSMan)a.luo.uQar!i R? A5o N? Nautiainen H? I.omaMi H. -ardiovascular mortalitX in Domen Dit. r.eumatoid art.ritis. _ R.eumatol 1??'8##41$<'"2. ?. Pol$e ,? Mitc5ell DM? Si4leS 3T? et al . 0.e mortalitX of r.eumatoid art.ritis. Art.ritis R.eum 1??:8924:H1"?:. 1$. Mutru O? Noota N? I.omOMi HA. -auses of deat. in autopsied RA patients. ,cand _ R.eumatol 1?2<8'4#9?":$. 11. I.omOMi HA? Mutru O? Noota N. 3eat. rate and causes of deat. in patients Dit. r.eumatoid art.ritis. ,cand _ R.eumatol 1?2'8 :4#$'"H 45

1#. SSmmon. DPM G+BB(E 3isease assessment indices4 activitX, damage and severitX. Aailli`re]s -lin R.eumatol ?4#<2F#H' 19. -os. _ A. ,urvival and deat. in r.eumatoid art.ritis. .2 R.eumatol 1?H:8 114 112"?. 1:. Prior P? SSmmon. D P M? Scott D L? /roDn R? HaDMin. 1 ,. -ause of deat. in r.eumatoid art.ritis. Ar 2 R.eumatol 1?H:8 #94 ?#"?. +itc.ell 3 +, ,pit( P ^. Woung 3 W, Aloc. 3 A, +c,.ane 3 _, ;ries _ ;. ,urvival, prognosis and causes of deat. in r.eumatoid art.ritis. Art.ritis R.eum 1?H<8 #?4 2$<"1:. 1'. 1on.ta4le T 3? Mc1onMeS /? Paton A. 0.e cause of deat. in r.eumatoid art.ritis. Ann R.eum 3is 1?2H8 924 '<?. 1' Aenn R 0, ^ood P 7. +ortalitX in r.eumatoid art.ritis. Aritis. _ournal of Preventive +edicine 1?2#8 #<4 <$.1$. ,Xmmons 3P+ (1??') 3isease assessment indices4 activitX, damage and severitX. Aailli`re]s -lin R.eumatol ?4#<2F#H' 1<. Sc5enMier? S. T Gol4u.? 3. 0reatment of r.eumatoid art.ritis. EeD t.oug.ts on t.e classic pXramid approac.. Postgrad. +ed. ?1, #H'F #H< (1??#). 12. Pil.Me? N. R. T HealeS? L. A . -.allenging t.e t.erapeutic pXramid4 a neD looJ at treatment strategies for r.eumatoid art.ritis. _. R.eumatol. #', :F2 (1??$). 1H. Pil.Me? N. R. &nverting t.e t.erapeutic pXramid4 o%servations and recommendations on neD directions in r.eumatoid art.ritis t.erapX %ased on t.e aut.or]s experience. ,emin. Art.ritis R.eum. #9 (# suppl. 1), 11F1H (1??9) 19. / 1om4e? R LandeDe? 1 LuMa.? H D /olo.iu? , /reed!eld? M Dou)ado.? P EmerS? G ,erraccioli? 3 M P Ha&e.? L Nlare.Mo)? N Mac5old? E Martin2Mola? H Niel.en? A Silman? 3 Smolen? H Ua&ici . 1=@AR recommendations for t.e management of earlX art.ritis4 report of a tasJ force of t.e 1uropean ,tanding -ommittee for &nternational -linical ,tudies &ncluding 0.erapeutics (1,-&,&0). Ann 7)eum *is #$$28**-9:":' doi41$.119<)ard.#$$'.$::9': #$. Pein4latt ME? 1o4lSn 3S? ,o0 DA? ,ra.er PA? Hold.Dort5 DE? Gla.. DN? et al. 1fficacX of loD"dose met.otrexate in r.eumatoid art.ritis. E 1ngl _ +ed 1?H'891#4H1HF##. #1. Mennin)er H? Her4orn G? Sander O? /lec5.c5midt 3? Rau R. A 9< mont. comparative trial of met.otrexate and gold sodium t.iomalate in t.e treatment of earlX active and erosive r.eumatoid art.ritis. Ar _ R.eumatol 1??H89241$<$FH. ##. Pincu. T? Marcum S/? 1alla5an L,. @ongterm drug t.erapX for r.eumatoid art.ritis in seven r.eumatologX private practices4 &&. ,econd line drugs and prednisone. _ R.eumatol 1??#81?41HH'F?:. #9. Pein4latt ME? Naplan H? Germain /,? /locM S? Solomon SD? Merriman R1? et al. +et.otrexate in r.eumatoid art.ritis. A five"Xear prospective multicenter studX. Art.ritis R.eum 1??:89241:?#FH.

46

#:. R1P Ara!a .ttp4))DDD.ema.europa.eu).umandocs)P3;s)1PAR)Arava)1<?:??ro 1.pdf #'. ,ranM 1. Arnett? MD? Ste!en M. EdDort5S? MD? Daniel A. /loc5? P5D? Denni. 3. Mc.5ane? MD? 3ame. ,. ,rie.? MD? Norman S. 1ooper? MD? Loui. A. HealeS? MD? Step5en R. Naplan? MD? Matt5eD H. Lian)? MD MPH? Har!inder S. Lut5ra? MD? T5oma. A. Med.)er 3r? MD? Donald M. Mitc5ell? MD? Da!id H. Neu.tadt? MD? Ro4ert S. Pinal.? MD? 3ane G. Sc5aller? MD? 3o5n T. S5arp? MD ? Ronald L. Pilder? MD P5D ? Gene G. Hunder? MD. 0.e american r.eumatism association 1?H2 revised criteria for t.e classification of r.eumatoid art.ritis. Art.ritis a R.eumatism 6olume 91 &ssue 9, Pages 91' F 9#:. #<. R1P Remicade " .ttp4))DDD.ema.europa.eu).umandocs)P3;s)1PAR)Remicade)1?$1 ??ro1.pdf #2. R1P En4rel F .ttp4))DDD.ema.europa.eu).umandocs)P3;s)1PAR)1n%rel)7"#<#" ro1.pdf #H. R1P Humira F .ttp4))DDD.ema.europa.eu).umandocs)P3;s)1PAR).umira):$$H$9r o1.pdf #?. R1P RoActemra F .ttp4))DDD.ema.europa.eu).umandocs)P3;s)1PAR)RoActemra)7" ?''"ro1.pdf 9$. 3. ,ran.en? P.L.1.M. !an Riel. 0.e 3isease ActivitX ,core and t.e 1=@AR response criteria. -lin 1xp R.eumatol #$$'8 #9 (suppl. 9?)4 ,?9",??. 91. R1P Ma4t5era F .ttp4))DDD.ema.europa.eu).umandocs)P3;s)1PAR)+a%t.era)$#'? ?Hro1.pdf 9#. R1P Orencia F .ttp4))DDD.ema.europa.eu).umandocs)P3;s)1PAR)orencia)7"2$1" ro1.pdf 99. 1atalin 1odreau? Lia Geor)e.cu? Dan I!an? Eu)enia Mo)iran? Ste$an Suteanu? Maria :la.e. Poliartrita reumatoida. B.id de diagnostis i tratament. -omisia de reumatologie, Aucureti, #$$#. 9:. 3acM :a0man? MD? NeD Orlean.? LA. _oint ,urgerX for R.eumatoid art.ritis. 9'. R-P Bolomuma% .ttp4))DDD.ema.europa.eu

47