Curs 2 diabet - 25 noiembrie 2013 Introducere in diabetologie Pancreasul este un organ situat in abdomen, retroperitoneal, aplicat pe coloana vertebrala.

Poate fi foarte bine vazut ecografic. Este cea mai mare glanda; format din cap, gat, proces uncinat, coada. Pancreasul exocrin este format din acini glandulari care secreta sucul pancreatic. 2 canale - Wirsung si accesor Santorini. Secreta enzimele necesare digestiei tripsina, chemotrispina, carboxipeptidaza pt proteine; amilaza pt glucide; lipaza pt lipide. Nutrienti absorbabili: Glucoza Fructoza Aminoacizi Acizi grasi Glicerol Colesterol Pancreasul endocrin: Unitatea morfo-functionala = insula Langerhans --- raspandite printre insulele exocrine Foarte putin din pancreas; adunat ar avea 1-2 grame 700 000 1 000 000 de celule Langerhans Dimensiune 100-400 microni Rol in nutritia de la nivelul celulelor o Cel mai important hormon anabolic o Depozitarea si metabolismului nutrientilor depusi in celule glucoza, aminoacizi, acizi grasi Sursa de insulina, glucagon, somatostatin, polipeptidul pancreatic Celule alfa glucagon Celule beta insulina Celule delta somatostatina Celule F (PP) secreta polipeptidul pancreatic Hh actioneaza endocrin , paracrin si autocrin ; exista mare influenta intre insulina si glucagon de ex

Insulina -

Polipeptidic 51 aminoacizi in 2 lanturi lantul A (21) + lantul B (30) conectati prin 2 punti disulfidice Gena insulinei este pe CR 11 Intotdeauna se porneste de la un lant lung precursorul este preproinsulina, care se transforma in proinsulina, care este impartita apoi prin niste enzime proteolitice in: o Insulina (51 aa) o Peptidul C (31 aa) o Rest de 4 aa care sunt eliminati In celula beta exista granule care contin proinsulina si foarte putine au insulina Exista o eliberare echivalenta intre peptidul C si insulina Stimularea sintezei de insulina o Nutrienti glucoza stimuleaza sinteza, stocarea, eliberarea tot timpul exista in celule rezerve; in mom in care s-a eliberat insulina, chiar daca scade glicemia, incepe si sinteza de proinsulina care se va transforma in insulina aminoacizii stimuleaza secretia o hh GIP GLP-1 = glucagon-like peptide 1

Medicamente Sulfoniluree (antidiabetice orale ; stim si secretia de insulina) Meglitinide (tot AD orale) Inhibitori ai secretiei de insulina o Norepinefrina o Medicamente Diazoxid

Peptidul C Util in evaluarea secretiei exogene de insulina Sustine structura insulinei, pt a avea o struct biologica normala Discutie daca are rost dozarea la pac cu DZ dozare pt chirurgie metabolica daca mai exista peptid C, acela va face mai putin complicatii si mai rar glicemie, pt ca exista inca secretie de insulina Nu exista absenta de peptid C, nici macar la cei cu DZ1; peptidul C poate fi chiar crescut la cei cu DZ2 pt ca ei au hiperinsulinemie o perioada mare de timp (rezistenta la insulina)

Secretia de insulina: Bazala in absenta unor stimuli exogeni; insulina bazala este secretata 24 ore *daca o pers e cu DZ si nu are suficienta insulina si noi dam o doza de insulina care este lenta (merge pe 24 ore) si ii asiguram niv de insulina bazala si el nu mananca nu e problema , are glicemii rezonabile; daca mananca insulina eliberata nu e intotdeauna eficienta; e o problema pt diabetologi legatul de mese ma intereseaza ce se intampla inainte si dupa ce mananca pacientul, daca doza a fost suficienta sau nu; secretia de dimineata Stimulata ca raspuns la stimuli exogeni (ex glucoza este cel mai important stimul; ca urmare a alimentatiei)

Timpul de injumatatire al insulinei endogene este de aprox 5 minute. Este metabolizata in ficat si in rinichi inseamna ca are receptori si in ficat , si in rinichi. Daca administram o perfuzie cu glucoza, observam ca secretia insulinei e bifazica 10-15 minute este f rapida, pt ca imediat a sesizat celula ca a crescut f mult glucoza si a eliberat tot ce era stocat in celula; apoi incepe sa sintetizeze pana la 20 min incepe sa scada insulina; apoi se sintetizeaza si creste din nou pana la 1 ora secretia de insulina. Efectele insulinei Permite intrarea glucozei in celule Este f importanta in cel in care intrarea glucozei este insulin-dependenta Celule insulinoindependente esentiale pt supravietuire si nu e necesara insulina o Celula nervoasa o Hematia Celulele insulinodependente o Hepatocit o Miocit o Adipocit La nivelul creierului, va inhiba dorinta de manca (HT) La niv muschiului, stimuleaza captarea de glucoza La niv hepatic, stimuleaza productia de glucoza (stimuleaza glicogenogeneza; inhiba glicogenoliza) o Stimuleaza anabolismul Cresc rezervele de glicogen Stimuleaza sinteza de TG Stimuleaza glicoliza Inhiba gluconeogeneza Inhiba cetogeneza

o Insulina introduce glucoza in celule si o stocheaza in rezerve = glicogen La niv adipocitelor, determina lipogeneza La niv tesutului adipos brun (copii), face termogeneza Tesut gras cresterea depozitelor de TG

In prezent - insulina umana este sintetizata de E Coli; se folosesc si analogi de insulina care au o struct usor diferita fata de insulina umana: Analogi lenti Analogi rapizi Receptorul pentru insulina Are o structura oarecum asemanatoare cu cea a IGF Lanturi alfa si lanturi beta 2 tipuri de actiuni o Crestere si diferentiere celulara o Actiuni metabolice pe metab glucidic, lipidic, proteic Fac parte din receptorii care folosesc tirozinkinaze Lanturile beta sunt intracelulare Exista substrate ale receptorului insulinic IRS Fie apare diferentiere celulara; fie apare efectul metabolic Homeostazia glucozei Aport de alimente -> stocare energie, sub forma de glucoza, proteine si lipide ciclul Krebs: o In mom in care se arde 1 g de glucoza = 4kcal o 1 g proteine = 4 kcal o 1 g lipide = 9 kcal Post alimentar o Utilizare energie din depozite TG Glicogen ficat Glicogen muschi Energia pentru creier in absenta aportului alimentar : Glucoza este principala sursa In primele 2 zile de post exista inca glucoza in organism Zilele 2-24 glucoza si corpii cetonici Zilele 24-40 corpi cetonici (in principal) si glucoza Creierul nu poate utiliza acizii grasi (nu trec BHE) GLUT 1 si GLUT 3 sunt folositi la transportul de glu si nu nec insulina *GLUT 4 necesita insulina DZ2 modif cel Langerhans apar placi de amiloid. DZ1 infiltratie limfocitara si scade nr de celule alfa si beta. Reglarea nivelului glicemiei Daca scade glicemia, la niv pancreasului se secreta glucagon: o De la niv tes adipos scoate trigliceridele (breaks down fat) o De la niv ficatului transforma glicogenul in glucoza (glicogenoliza) glucoza intra in sange o Glucagonul inhiba secretia de insulina In ac timp se secreta catecolamine acelasi efect Cortizolul si GH la niv hepatic duc la gluconeogeneza

Cand glicemia e mai mare, imediat dupa ce mancam o Pancreasul incepe sa secrete insulina o Insulina la niv hepatic, din glicemia crescuta va sintetiza glicogen si astfel depune in ficat glucoza si cand va fi nevoie, din glicogen se va face glucoza glicogenogeneza o Mm depune glucoza sub forma de glicogen ; anabolizant proteic : aa ii depune in miocit o Tes adipos fol glucoza din sange si impreuna cu lipidele din sange formeaza TG , pe care le depune in tes adipos, sa le fol ca rezerva

Nivelul N de glicemie intre 60 si 100. Peste 100 prediabet: IFG. DZ , tratament 72 = alerta; sub 70 = hipoglicemie. Hipoglicemia pt persoana N = in jur de 40. Rata de utilizare a glucozei este de 7 g/ora si predominant la nivel cerebral. Productia endogena de glucoza, in lipsa aportului alimentar: In primele 12 ore ia glucoza din ficat stimuleaza glicogenoliza 12-48 h gluconeogoenza la niv hepatic (lactat, glicerol, aa) Guconeogeneza rinichi (glutamina) peste 48 ore Alimentele cresc glicemia si in acelasi timp stimuleaza niste celule enterale, care elibereaza GLP-1 si GIP. Glicemia stimuleaza insulina si inhiba glucagonul (la fel si GLP-1 si GIP). Homeostazia glucozei in starea postprandiala: Clearance-ul glucozei o Se suprima productia hepatica de glucoza + lipoliza o Creste preluarea glucozei in muschi + ficat Masurarea glicemiei : Plasma venoaa Sange capilar glucometru pt monitorizarea tratamentului mg/dl = 18 x mmol/l In sangele capilar s-ar putea sa fie o val mai mica decat este in sangele venos glicemia luata de la acest nivel are mai mult valoare orientativa Unele device-uri pot inregistra glicemia din lichidul intracelular Hemoglobina glicata: Reflecta glicemia pe o perioada de 120 de zile viata hematiei este de 120 de zile => Nu se repeta HbA1c decat la 3 luni Trebuie sa atinga niste tinte Foarte utila pt evaluarea controlului glicemic in DZ Din 2010 a devenit utila pt dg peste 6,5 Cand valoarea este sub 7,3 glicemia care imi exprima pe cele 3 luni Hb glicata este legata de glicemia postprandiala ; in conditiile unei Hb glicate peste 10, maj imi exprima cum este glicemia de dimineata (fasting) daca am Hb mare, nici doza bazala de insulina nu e suficienta o Glicemie sub 7,3 asociez cu glicemia postprandiala o Peste 10,2 asociez cu glicemia a jeun dinainte de adm insulinei Complicatii Macrovasculare creier (toate modif pana la AVC), cord (patologie coronariana) , extremitati (picior diabetic) Microvasculare ochi, rinichi, nervi (retinopatie, nefropatie, neuropatie)

Etiopatogenia diabetului zaharat DZ1 prin distrugere de celule beta autoimuna sau idiopatica. DZ2 exista grade variate de insulinorezistenta + disfunctie beta celulara. Sub 5% din cazurile de DZ1 sunt de tip idiopatic.

Etiopatogenia DZ1 autoimun Factorii etiopatogenici implicati o Genetici exista un fond genetic predispus o De mediu o Imunologici Nu s-a reusit nici preventia, nici vindecarea S-a observat ca exista o agregare intrafamiliala si ca rudele pacientilor cu DZ1 au risc mai mare de a face diabet autoimun, decat populatia generala o Risc mai mare daca are tatal DZ1, decat daca are mama o Concordanta la gemenii monozigoti de pana la 70% - unul poate face si altul nu Factori genetici - DZ1 este o boala poligenica sunt implicate mai multe gene in patogenie o Gene predispozante o Gene protectoare o Ponderea cea mai mare o are regiunea HLA = regiunea responsabila de recunoasterea celulelor respective ca self/non-self moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) riscul aparitiei DZ1 : Genotipul HLA DR3 , DR4, DQ2, DQ8 = riscul cel mai mare de aparitie a DZ1, la cei cu astfel de asociere de genotip (nu inseamna ca toti cu aceasta asociere fac DZ1) Genele DR2 , DR5 confera protectie o Alta regiune implicata regiunea genei insulinei mutatii o Ponderea cea mai importanta o are regiunea HLA Factorii de mediu o Pe un fond genetic predispozant actioneaza un factor de mediu o Creste incidenta acestei boli mult prea rapid intr-un secol acest lucru nu poate fi legat de predispozitia genetica daca ar fi o boala exclusiv genetica, incidenta sa s-ar modifica numai cand apare o modificare majora in zestrea genetica a populatiei si s-ar intampla in sute de ani e clar ca ceva s-a modificat in mediul in care populatia respectiva traieste o Teoria mimetismului molecular similitudini intre diverse structuri virale si bacteriene si structuri proprii ale organismului - daca patrunde un virus care o secventa proteica identica cu o secv proteica din structurile proprii organismului (epitopi), odata cu distrugerea lui, vor fi distruse si propriile structuri o Teoria alterarii structurii beta celulare tot un virus/bacterie cu tropism la niv pancreasului face distrugeri de celule, sunt expusi epitopi/Ag care in mod normal nu ar tb sa fie expusi raspunsului imun si declanseaza autoimunitatea o Factori de mediu Virusuri Alergeni alimentari Factori nutritionali o Virusurile: S-a observat ca exista asociere intre debutul diabetului si un episod infectios la scurt timp sau chiar in cadrul episodului infectios se declanseaza la copil DZ1 Mai ales infectii de tip gastroenterologic , cai respiratorii superioare (otite, sinuzite, rinite) Cresterea incidentei bolii in anotimpul rece Enterovirusuri : Coxsackie B4 distruge celulele beta --- in favoarea mimetismului molecular are struct identica cu GAD65 din celula beta Virusul rubeolic infectia rubeolica in cursul sarcinii duce la 1/5 cazuri la DZ1 la copil CMV Epstein Barr

Virusul urlian Se incearca preventia sau incetinirea progresiei DZ1 si atunci s-a incercat dezvoltarea unor vaccinuri pt copiii cu risc genetic crescut si prevenirea DZ1 --- in practica , imposibil de realizat o Factori nutritionali Laptele de vaca in primele 3 luni de viata tb alaptati sau hraniti cu formule de lapte , care au la baza proteine din lapte, insa sunt modificate Carenta de vit D creste riscul aparitiei DZ1 Compusii N-nitrozo streptotozocin produce insulita fol in lab pt inducere diabet experimental la soareci si sobolani --- deci consumul de alimente contaminate cu nitriti creste riscul de aparitie DZ1 Nivelul scazut de zinc creste riscul de DZ1 autoanticorpi antitransportori de zinc o Stres hormoni de contrareglare o Nastere prin cezariana o Mediu cu o incarcare bacteriana mai redusa imunizarea copiilor tb sa fie facuta la varste mai mici Factori imunologici o Insulita limfocitara infiltrat limfocitar, cu monocite, macrofage in pancreas o Asociere cu boli autoimune o Asociere cu gene HLA implicate in raspunsul imun gene care codifica HLA de clasa 1, HLA de clasa a 2a o Prezenta autoanticorpilor Anti celula insulara (ICA) indreptati impotriva unor Ag din citoplasma; au diverse particularitati Prezenti la 70-80% la debut in DZ1 Ac anti insulina (IAA) Ac anti GAD (GADA) indreptati catre GAD65 persista cel mai mult in ser Ac impotriva tirozin fosfataza IA-2A ; IA-2beta Ac anti transportori de zinc ZnT8

*Acesti Ac scad in timp si se poate intampla, la 10 ani de DZ1, sa se negativeze ideal ar fi in momentul dg sa dovedim autoimunitatea daca e posibil inca de la debut s-ar putea ca la 10 ani de la debut ca acest lucru sa nu poate fi dovedit o Tratament imunosupresor (remisie temporara) Ac = martor al autoimunitatii; Ac nu sunt de tip citotoxic nu distrug ei celula beta, ci distrugerea e de tip celular : raspunsul imun de tip celular macrofage, LTH1, LT citotoxice CD8 , NK natural killer

Evolutia stadiala a DZ1 dupa Eisenbarth Care este debutul si progresia DZ1 Exista predispozitie genetica, risc genetic , care poate dura toata viata si sa ramana asa; la persoana la care intervine un factor de mediu (virus, bacterie, alergen alimentar etc), se declanseaza procesul autoimun apar autoanticorpi, apare raspuns imun celular si se produce procesul de insulita Pana in acest moment, masa beta celulara era intacta In momentul in care apare autoimunitatea cu distrugerea celulelor beta, masa beta celulara incepe sa scada Glicemia e normala inca in acest stadiu, nu exista diabet masa celulara incearca sa mentina glicemia in limite N Pe masura ce se distrug celulele beta, apare faza de prediabet, cu modificarile glicemiei postprandiale am putea pune in evidenta un diabet prin TTGO In momentul in care este clinic manifest (poliurie, polidipsie, scadere ponderala, chiar cetoacidoza), sub 20% din masa celulara mai este viabila, 80% este distrusa Continua progresiv sa se distruga celulele beta, pana nu mai exista deloc

*in tarile nordice prevalenta si incidenta f mare a DZ1. *GAD = Glutamic acid decarboxilase

DZ1 util sa facem screening pt alte boli autoimune Tiroidita autoimuna 1 din 4 pacienti cu hipofunctie , dar si hiperfunctie Addison Boala celiaca Anemie pernicioasa

Etiopatogenia DZ2 Etiologia DZ2 este multifactoriala: Factori genetici (mecanisme mult mai putin clare) agregare familiala de foarte multe ori, cel putin o ruda are DZ2; s-au descris pana acum 27 de gene asociate cu riscul de DZ2 Factori de mediu o Obezitate, consum de alimente hipercalorice, sedentarism, urbanizare o Exista un paralelism intre incidenta si prevalenta obezitatii si incidenta si prevalenta DZ2

Factori fiziopatologici implicati in DZ2: 2 componente majore o Insulinorezistenta in grade variabile o Disfunctie beta celulara Insulinorezistenta, in principal, este la niv ficatului, mm, tes adipos Defectul beta celular disfunctia/alterarea secretiei de insulina hiperglicemie Nu exista DZ2 daca nu exista disfunctie celulara; nu e suficienta doar insulinorezistenta Compensarea secretiei din pancreas, reuseste o perioada de timp sa tina pasul cu insulinorezistenta , nu apare diabet Momentul aparitiei DZ2 este legat de disfunctia beta celulara Pionii principali in etiopatogenia DZ2 o Celula beta o Ficat o Muschi o Tesut adipos Insulinorezistenta creste si ramane undeva in platou (atinge un prag maxim) Ca sa compenseze insulinorezistenta si sa aibe val glicemice normale, secretia de insulina creste progresiv, atinge maxim, apoi incepe sa scada, sa se epuizeze cand incepe sa scada incepe disfunctia beta celulara si in acel moment glicemia creste DZ2 este o boala progresiva Disfunctia beta celulara se agraveaza in timp, multi pac ajung la necesar de insulina si sunt tratati cu insulina Dieta 1 medicam 2 medicam 3 medicam intr-un final introducem si insulina Criteriile de dg actuale pt IGT si DZ sunt arbitrare glicemie peste 100 a jeun incep si apar complicatii; cele mai multe apar peste 126; glicemie a jeun intre 90-100 sunt considerati normali, dar au risc mai mare decat cei cu 70-80; cut-off-urile alese in momentul de fata sunt alese arbitrar Cea mai importanta componenta a patogeniei DZ2 este celula beta sunt cateva anomalii care apar pt aparitia DZ o Se modifica raspunsul pulsatil exista pulsatii mici si pulsatii mari la mese (N) acest lucru dispare in DZ2; dispare faza precoce din secretia de insulina; creste raportul proinsulina-insulina (se secreta mai multa proinsulina); scade nr granulelor de insulina, scade secr de insulina o La declinul cel beta contribuie varsta imbatranirea scade secretia fiziologica de insulina din pancreas creste prevalenta DZ2 la varstnici o Genetica exista agregare familiala a distructiei beta celulare o Insulinorezistenta pana la un moment dat, pancreasul contracareaza si creste secretia, apoi se epuizeaza o Lipotoxicitatea acizii grasi in exces contracareaza efectele insulinei si secretia de insulina (AG liberi) o Glucotoxicitatea tocmai glucoza; glicemiile mari pe termen lung inhiba secretia de insulina; acest lucru il intalnim la un diabet nou descoperit, sau cand DZ e dezechilibrat pe termen mai lung; stau 2-3 luni pe glicemii de 300 o

perioada le adm insulina si se normalizeaza glicemiile; apoi putem reintroduce medicatia lor antidiabetica si le va merge foarte bine ---- revigorarea secretiei de insulina din pancreas Leziunile histologice specifice din DZ2 depunerea de amiloid. Amiloidul deriva dintr-un peptid care este cosecretat cu insulina. Cei la care mult timp au secretat in exces insulina, se secreta si o proteina care se transforma in amiloid si contribuie la alterarea celulelor beta. Sediile insulinorezistentei Ficatul produce glucoza prin neoglucogeneza (sinteza de glucoza din precursori neglucidici) insulinorezistenta ficatul produce in exces glucoza; insulina ar tb sa inhibe productia hepatica de glucoza, dar nu reuseste; Muschiul scaderea preluarii de glucoza din circulatie defect la niv transportori, defect la niv fosforilarii glucozei muschiul contribuie si el major la insulinorezistenta; in DZ2 exista o capacitate redusa a preluarii glucozei in muschi Tesutul gras contribuie la insulinorezistenta prin producere de acizi grasi liberi adipocitul situat la nivel abdominal , care este metabolic activ (secreta interleukine, citokine care contribuie la insulinorezistenta), acizii grasi liberi contribuie la insulinorezistenta din muschi, la prod excesiva de glucoza din ficat (substrat pt GNG) si la lipotoxicitate

Tubul digestiv Incretinele si functia beta celulara Studii adm orala de glucoza stim mai mult secretia de insulina, decat adm de glucoza iv = efect de incretina (?) La acesti pacienti, secretia de insulina e mai mica la adm orala de glucoza Transpunere in medicatie efect incretinic datorat GLP1 - glucagonlike peptide 1 ; GIP- polipeptid inhibitor gastric; exista medicamente ce se bazeaza pe adm de GLP-1 adm inj ca si insulina, dar nu e insulina o Acesti hh cresc secretia de insulina glucozo-dependenta, la mese mai ales o Intarzie evacuarea gastrica o In practica, GLP-1 si GIP sunt rapid inactivate de dipeptidil peptinaza 4

Rolul celulei alfa in DZ2 De cele mai multe ori, DZ este vazut ca o boala exclusiv a celulei beta Este o imbalanta intre celulele alfa si celulele beta prea putina insulina si prea mult glucagon Glucagonul in exces productie de glucoza in exces

Rolul rinichiului in etipatogenia DZ2 a fost ignorat mult timp este studiat in momentul de fata apar noi medicamente care incearca sa contracareze fiziopatologia de la nivelul rinichiului. Rinichiul reabsoabe glucoza, nu lasa sa se elimine glucoza in urina in mod N Pragul de eliminare 180 mg/dl Reabsorbtia glucozei integral , se realizeaza in TCP prin transportor comun cu sodiu Na-Glu-transportor 2 reabs intreaga cantitate de glucoza In DZ2 avem exces de glucoza in sange > medicamente care elibereaza o parte din glucoza prin urina ; Reactii adv: infectia urinara , din cauza glucozei in urina

Creierul este implicat si el nu s-au elucidat exact mecanismele. Insulina moduleaza activitatea si metabolismu creierului; exista receptori pt insulina in creier, atat in celulele gliale, cat si in neuroni. Medicamente derivate bromocriptina (aprobat doar in SUA). Toate aceste sedii implicate in fiziopatologia DZ2 sunt in momentul de fata dezvoltate in clase de medicamente. DZ2: Disfunctia beta celulara Implicare ficat, mm, tes adipos, tub digestiv, rinichi, creier

Complicatiile acute ale diabetului zaharat