RAD IOAN

FARMACOLOGIE GENERALA

2008

Farmacologie general

CAPITOLUL I INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

1.1. Generaliti
1.1.1. Definiie

Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul S.M.(substane medicamentoase de la ingerare p!n la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii ad"erse, contraindicaii, c!t i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamen- tului. #timologic: cu"!ntul farmacologie deri" de la cu"intele din limba greac: - pharmacon $ medicament, leac, remediu etc. - logos $ tiin, %n"tur

1.1.2.

Istoric

&nteresul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai "echi timpuri. 'imp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. &deea obinerii principiului acti" dintr-un produs "egetal, substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut %n perioada e(perimental i a fost emis pentru prima dat de )aracelsius ( sec. *+-*+& d. ,ristos . -up aceast perioad a urmat perioada tiinific, %n care s-a dez"oltat %n mod deosebit: chimia, industria chimic, sinteti- z!ndu-se noi substane chimice, astfel %nc!t problemele legate de medi-cament s-au pus %ntr-o nou con.unctur. )reocuparea iniial a fost obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare i control bine puse la punct. / deosebit dez"oltare %n domeniul medical i farmaceutic a a"ut loc %ncep!nd cu secolul *&*. 0n decada a +&-a a secolului ** au aprut multe medicamente noi. / parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii ad"erse nebnuite. 1a urmare acestui fapt, se dez"olt noi ramuri ale farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacoto(i-cologia farmacoepide- miologia etc., c!t i o nou disciplin de grani %ntre tehnologia farmaceutic i farmacologie, disciplin numit Biofarmacia (2342 . /dat cu dez"oltarea intens a tiinelor biologice (mai ales %n ultimii 25 ani a a"ut loc o dez"oltare deosebit a farmaco-logiei, at!t din punct de "edere al ramurilor cu caracter fundamental, c!t i a celor cu aspect aplicati". 6stfel, mai ales %n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de

Farmacologie general

aspecte legate de farmacologia general, discipiln care %mprit %n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante at!t cu caracter fundamental c!t i aplicati".

1.1.3. Ramurile farmacologiei

8amurile farmacologiei sunt %mprite %n dou categorii: 1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental -in acest grup fac parte urmtoarele ramuri: a. Farmacocinetica 6ceast ramur studiaz traseul medicamentului %n organism de la ingerare p!n la eliminare. 0n cadrul acestui traseu sunt e"aluate aspecte calitati"e i cantitati"e legate de medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare, i anume: absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism. b. Farmacodinamia Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor medicamentoase la diferite ni"eluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara %ntregului organism. c. Farmacotoxicologia #ste ramura farmacologiei care studiaz reaciile ad"erse ale medicamentelor c!t i aspecte legate de farmacodependen, into(icaii acute, cronice etc. 1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ a. Farmacoterapia [22] #ste tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop: profilactic, curati" (ameliorarea i "indecarea bolilor i cu scop in"estigaional (pentru e(plorri funcionale . Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se %mparte %n funcie de concepia terapeutic %n: - alopat, care se bazeaz pe principiul lui ,ipocrates contraria contraris curantur; - i homeopat, care utilizeaz principiul lui ,ipocrates similia similibus curantur. 0n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca de e(emplu: - fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de e(emplu: masa.ul, electroterapia, balneoterapia etc.9 - dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru sntatea organismului9 - crenoterapia, terapia cu ape minerale9 - igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de "ia echilibrat, ordonat etc.

Farmacologie general

0n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat %n tratamentul unei suferine, e(ist urmtoarele tipuri de farmacoterapie - etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii9 - simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii9 - patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale boli9 - i de substitu!ie, farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen carenial. -in punct de "edere farmacoterapic, medicamentele se clasific %n urmtoarele grupe: medicamente care acioneaz %n anumite dereglri fiziopatologice (apro(imati" 7;: din totalul medicamentelor 9 medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc. 9 medicamente care %nlocuiesc produse careniale din organism9 medicamente utilizate %n e(plorri funcionale. b. Farmacoepidemiologia 6ceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posibilele interaciuni medicamentoase. c. Farmacografia Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, c!t i modalitile de prescriere i respecti" eliberare a medicamentelor din farmacie. 1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei a. Farmacologia experimental Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai "echi sau substane medicamentoase noi introduse %n terapie. Studiile substanelor amintite se efectueaz pe animale de e(perien sau pe organe izolate. b. Farmacologia clinic Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au depit faza e(perimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci umani %n condiiile consimm!ntului informat. c. Farmacogenetica 6ceast ramur studiaz modul %n care substana medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman. d. "ronofarmacologia Studiaz modul %n care momentul administrrii din zi poate influena efectul farmacodinamic. e. Farmacocibernetica

<

Farmacologie general

Studiaz modul %n care o substan medicamentoas interfereaz cu mecanismele cibernetice comple(e care regleaz acti"itatea organismului uman. f. #erontofarmacologia Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor %n "!rst pri"itore la administrarea medicamentelor. g. Farmacologia informa!ional Studiaz aspecte comple(e legate de capacitatea unei substane medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura chimic a substanei respecti"e. h. Farmacologie fundamental Studiaz mecanismele comple(e care au loc la ni"el molecular i celular %n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la ni"elul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara %ntregului organism.

1.2. oiuni generale despre medicament. !ubstan medicamentoas. "orm farmaceutic

1.2.1. Definiie
$ubstan!a medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect farmacodinamic. Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase asociat cu substane au(iliare potri"ite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale %n interes terapeutic. %edicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra %n interes terapeutic dup o anumit posologie. -in punct de "edere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte substane cu semnificaie biologic, ca de e(emplu de: aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente9 - substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente. =n alt aspect care trebuie luat %n calcul %n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. >a doze mari, medicamentele pot de"eni to(ice. Substanele to(ice sunt produse cu scopul de a pro"oca tulburri funcionale sau

Farmacologie general

chiar moartea organismului dup administrare. ?in!nd cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.

1.2.2. #fectul farmacologic al medicamentelor

#fectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia %n organism. )entru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s %ndeplineasc c!te"a condiii, i anume: a. S posede anumite propriet!i pentru a reaciona cu o structur fiziologic. 6cest deziderat este dependent de structura chimic a substanei medicamentoase (nucleu@grupare funcional . b. 6sigurarea unei concentra!ii terapeutice la locul de aciune a farmaconului. )entru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe l!ng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale substanei medicamentoase, ca de e(emplu: b.1. $olubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea . 6ceast proprietate este dependent at!t de structura nucleului de baz, c!t i de diferiii substitueni grefai pe acest nucleu. )rezena gruprilor nepolare fa"orizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare fa"orizeaz hidrofilia. Ma.oritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, a"!nd %n molecul at!t grupri hidrofile, c!t i lipofile %n procente "ariabile i dependent de compusul respecti". 0n funcie de acest procent pentru fiecare substan este caracteristic un coeficient de partiie lipide;ap. b.2. "oeficientul de parti!ie este reprezentat de raportul concentraiei substanei medicamentoase obinut %n dou lichide nemiscibile, un lichid nepolar (sol"ent organic i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu p,$A,< , %n urma agitrii acesteia cu lichidele menionate. )entru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important ca substana medicamentoas s aib un coeficient de repartiie %n fa"oarea lipofiliei. b.3. "onstanta de ionizare (pBa . 6cest parametru este caracteristic fiecrei substane medicamentoase i influeneaz hotr!tor transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat este mai hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai liposolubil. Moleculele disociate %n ioni nu tra"erseaz membranele biologice prin difuziune simpl

Farmacologie general

b.$. &egarea de structuri biologice cu rol de cru sau comple(area, sunt de asemenea, aspecte de importan deosebit pentru transferul substanelor prin membranele biologice.

b.%. %asa molecular. 6cest parametru este specific fiecrei substane medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i solubile %n ap pot penetra prin membranele biologice la ni"elul porilor apoi dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor (de apro(imati" C Dm .

1.3. #tapele parcurse de medicament de la administrare p&n la eliminarea din organism

0n cadrul acestui traseu pot fi e"ideniate trei faze importante care, %ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume: a. Faza farmaceutic 6ceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape: eliberarea substan!ei medicamentoase din forma farmaceutic9 i dizol'area substan!ei %n lichidele biologice e(istente la locul 0n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de administrare. b. Faza farmacocinetic ()*%+, 6ceast faz cuprinde urmtoarele etape: absorb!ia (transferul substanei medicamentoase %n mediul intern 9 distribu!ia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central %n alte compartimente hidrice 9 metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase 9 eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism. Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana medicamentoas %l parcurge %n organism, de la absorbie p!n la eliminare.

administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.

Farmacologie general

c. Faza farmacodinamic 6ceast faz cuprinde urmtoarele etape: fi(area, interaciunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare

i producerea efectului farmacodinamic.

Farmacologie general

C A P I T O L U L II NOIUNI DE BIOFARMACIE
2.1. Generaliti
-e importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte ad"erse absente sau minime. -esigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme care s cedeze substana medicamentoas %n cantiti c!t mai mari i cu "itez rapid. -ei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i terapeutic, totui aceste aspecte au fost %nelese deficitar p!n la %nceputul celei de a doua .umti a secolului **, perioad p!n la care obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunz!nd e(igenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era dezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o problem de cercetare. -ez"oltarea tiinelor farmaceutice, dez"oltarea cercetrii i tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri %n cadrul farmacologiei ca de e(emplu: farmacocinetica, farmacoto(icologia, farmacoepidemiologia etc. /bser"area diferenelor %ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan acti" a condus la apariia unei tiine noi %n anul 2342, tiin numit Biofarmacia. 6ceast tiin a fost fondat de E.F. Gagner. Hiofarmacia studiaz: - relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte9 - c!t i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.

)entru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus %n literatura de specialitate o noiune nou, i anume biodisponibilitatea.

2.2. 'iodisponibilitatea medicamentelor

2.2.1. Definiie

Farmacologie general

/rganizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilita- tea %n urmtoarele moduri: - /rganizaia Mondial a Sntii (/.M.S definete biodispo- nibilitatea ca fiind cantitatea de substan acti" care este absorbit de la locul de aciune i a.unge %n circulaia sistemic. - /rganizaia Food I -rug 6dministration (F.-.6 definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan medica- mentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, a.unge la locul de aciune i e(ercit efectul farmacodinamic J3K. - /rganizaia )merican -harmaceutical )ssociation ().-.), definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan acti" absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasa. (intestinal, hepatic sau pulmonar , J3K. 0n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de substan acti", cedat din form, absorbit, distribuit i care a.unge la locul de aciune, manifest!nd efect terapeutic, precum i "iteza cu care se deruleaz acest proces.

2.2.2. #chivalena medicamentelor( tipuri de echivalen( bioechivalena medicamentelor

)entru e"aluarea medicamentelor utilizate %n terapie, din punct de "edere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, a"em urmtoarele tipuri de echi"alen: A. +chi'alen!a farmacologic #ste c!nd e(ist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic. B. +chi'alen!a chimic #ste prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai substane medicamentoase. C. +chi'alen!a farmaceutic #ste c!nd e(ist dou forme identice cu aceleai doze de substan acti", dar care pot diferi din punct de "edere al au(iliarilor utilizai. D. +chi'alen!a biologic (bioechi"alena #ste c!nd e(ist dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan %n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine %n acelai timp. /biecti"ul principal %n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echi"alente din punct de

2L

Farmacologie general

"edere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai substan acti", dar care pot a"ea au(iliari deosebii . 0n urma obser"aiilor clinice, s-a a.uns la concluzia c uneori administrarea unor forme echi"alente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice %n domeniul subterapeutic. 1auzele incriminate %n apariia unor astfel de probleme erau: - fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare, serii diferite etc. 9 - fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul. 0n urma acestor obser"aii, s-a infirmat postulatul echi"alenei medicamentelor i s-a introdus %n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechi'alen!a medicamentelor. -ou medicamente sunt bioechi"alente dac au aceeai biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic , capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de "iteza cu care se realizeaz acest proces.

2.2.3. )tilitatea cunoa*terii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

+ariaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de e(emplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase. 0n funcie de modul %n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume: a. %nt!rzierea efectului terapeutic prin scderea "itezei de absorbie, e"ident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca de e(emplu: analgezice, hipnotice etc. b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (1 ss , c!nd administrarea se face %n doze repetate la substane administrate %n boli cronice, ca de e(emplu: antihipertensi"e, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc. c. apariia unor efecte ad"erse locale datorit scderii "itezei de absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, do(iciclina etc.

22

Farmacologie general

d. apariia unor efecte ad"erse sistemice prin supradozare (creterea "itezei de absorbie , mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de e(emplu: digo(ina, fenitoina etc. #(ist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate %ntre diferitele forme este mare, ca de e(emplu: digo(ina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc. -atorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii diferitelor forme farmaceutice, conin!nd aceeai substan acti", se recomand urmtoarele: - %nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai %n cazul %n care medicamentele respecti"e sunt bioechi"alente9 - nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai substan medicamentoas %n cazul %n care: substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are aspecte particulare din punct de "edere farmacocinetic i %n cazul %n care medicamentele respecti"e sunt utilizate %n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de e(emplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.

2.2.$. +odaliti de determinare *i e,primare a biodisponibilitii

-eterminarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii, i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic. )rin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei medicamentoase %n diferite lichide biologice din organism, ca de e(emplu: s!nge, urina, sali", >18 etc., determinrile fc!ndu-se la diferite inter"ale de timp. 8ezultatele sunt %nscrise pe un grafic cartezian %n urmtorul mod: - timpul pe abscis9 - iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat. )rin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoare curbei Fauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat %n figura nr. 7.2.

27

Farmacologie general

Figura nr.2..."urba 'aria!iei concentra!iei plasmatice /n func!ie de timp dup administrare extra'ascular [0] 0n mod similar, criteriul farmacoterapic e"alueaz modul %n care "ariaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat %n funcie de timp, care este reprezentat pe abscis. 8eprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei %n funcie de timp se poate obine timpul de %n.umtire. -in reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii J3K: - 6.S.1. (aria de sub curb - latena9 - efectul ma(im9 - timpul efectului ma(im9 - durata efectului9 - concentraia minim eficace9 - concentraia ma(im eficace9 - concentraia medie eficace (1.ss . -etermin!nd 6S1-ul, se afl cantitatea total de substan medicamentoas din organism. 6ceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul %n funcie de timp se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate pe 6S1 prin msurtori efectuate %ntre dou inter"ale de timp. 1alcularea 6S1 se face cu a.utorul urmtoarei relaii:

( " + " n+2 )( t n+2 t n ) ( " + "2 ) ( t2 t L ) )$" = L + ... + n 7 7

2:

Farmacologie general

Figura nr. 2.2.#rafic care prezint modul de determinare a )$".[0] 0n graficul din figura nr. 7.7. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentraiei la diferite inter"ale de timp i %nregistrarea lor pe graficul cartezian. Hiodisponibilitatea opereaz cu dou "ariabile: - cantitate de substan medicamentoas absorbit9 - i "iteza de absorbie. Hiodisponibilitatea, %n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume: - biodisponibilitate absolut9 - biodisponibilitate relati"9 - biodisponibilitate optim. a. Biodisponibilitatea absolut #ste reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i distribuit de la locul administrrii %n teritoriul afectat. -eterminarea concentraiei substanei medicamentoase %n biofaz este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. 6"em %ns la %ndem!n determinarea concentraiei substanei medicamentoase %n plasm (circulaia arterial, "enoas , tiind c aceast concentraie este %n echilibru cu concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune. )entru determinarea biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dec!t intra"ascular, se ia ca i cale de referin calea intra"ascular. 1alea de referin absolut este calea intraarterial, cale %n care este eliminat at!t primul pasa. intestinal, hepatic i pulmonar. 6ceast cale este dificil de abordat datorit unor nea.unsuri. -e aceea, %n mod frec"ent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea intra"enoas. Hiodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indi"izi, care corespund din punct de "edere fiziologic pentru asemenea testri i care se anga.eaz s respecte condiiile impuse de studiu, %n urma semnrii unui consimm!nt informat. )entru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz urmtoarele relaii: - H- abs. $Jcantitatea absorbit din preparatul testat ; cantitatea absorbit din preparatul administrat intra"enosK ( 2LL9 - F $ 6S1 p.o. ; 6S1 i.". J3K9 - F $ 6S1 p.o. ; 6S1 i.a. J3K9

2<

Farmacologie general

F $ fracie de substan absorbit peroral9 6S1 $ aria de sub curb9 p.o. $ peroral9 i.". $ intra"enos9 i.a. $ intraarterial. 0n situaia %n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta %n urmtorul mod: )$" p.o. * F = i .'. 9 J3K )$" i.'. * p .o . %n care - $ doza +aloarea lui F trebuie s fie c!t mai aproape de 2. +ariaii acceptabile ale lui F sunt %ntre L,A5-2 #(ist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte mare (FML,3 . 0n continuare sunt prezentate substane medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare i FML,3 ca de e(emplu: amo(icilina, cefale(ina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfameto(azol, trimetoprim, teofilin, acid "alproic etc. 1!nd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai mic dec!t A5N (FO L,A5 , datorit unei absorbii incomplete sau datorit unor biotransformri, %n cazul primului pasa. se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic: - alegerea altei ci de administrare, ca de e(emplu %n cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual9 - administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei sanguine a medicamentelor %n domeniul terapeutic, ca de e(emplu: o(acilina, neostigmina, nifedipina etc. )entru substane medicamentoase cu FOL.A5 se impune determinarea detaliat a biodisponibilitii absolute. #(ist substane medicamentoase care sufer un prim pasa. puternic la administrarea peroral, ca de e(emplu: hormoni polipeptidici (insulin, 61', , hormoni steroizi se(uali (testosteroniK etc. b. Biodisponibilitatea relati' )entru determinarea biodisponibilitii relati"e, se utilizeaz urmtoarele relaii:
B*rel = cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat 2LL canttatea absorbita din preparatul standard

25

B*rel =

Farmacologie general

)$"2 2LL , %n care: )$" 1

6S1' $ aria de sub curb a preparatului testat, 6S18 $ aria de sub curb a preparatului de referin. Hiodisponibilitatea relati" se determin %n urmtoarele situaii: - c!nd substana medicamentoas nu poate fi administrat intra"ascular9 - c!nd se e"alueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase administrate pe dou ci diferite9 - c!nd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparati" cu produsul ino"ator (leader - primul produs introdus %n terapie . )entru determinarea biodisponibilitii relati"e este ne"oie, %n afar de determinarea 6S1 (care e(prim cantitatea de substan medicamentoas absorbit , i de "iteza cu care substana medicamentoas este transferat %n circulaia sistemic. 1hiar dac dou suprafee 6S1 sunt egale, ele pot diferi ca poziie %n grafic, datorit modului de realizare a 6S1 %n raport cu timpul. c. Biodisponibilitatea optim [03 22] )rin determinarea biodisponibilitii optime se e"alueaz dou forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate ma(im. Scopul determinrii este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. 0n continuare se "a prezenta %n ordine descresctoare biodisponibilitatea relati" optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os: - soluie apoas9 - emulsie =;69 - soluie uleioas9 - emulsie 6;=9 - suspensie apoas9 - suspensie uleioas9 - pudr9 - granule9 - comprimate, capsule9 - forme cu eliberare prelungit9 - forme cu eliberare controlat.

1hiar dac, %n general, este "alabil ordinea prezentat anterior, totui ea prezint relati"itate, deoarece este dependent at!t de substana medicamentoas respecti", c!t i de substanele au(iliare utilizate. 24

Farmacologie general

2.2.%. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate

6ceste studii sunt obligatorii %n numeroase situaii, ca de e(emplu: - formularea unor substane acti"e noi9 - pentru modificarea formei farmaceutice9 - c!nd se schimb calea de administrare9 - pentru studiul influenei unor factori fiziologici ("!rst, se( etc. 9 - pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc. 9 - pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane acti"e, prezente %ntr-o form farmaceutic9 - pentru studii farmacocinetice9 - pentru studii de cronofarmacologie etc. )entru efectuarea acestor studii se impun c!te"a reguli care sunt stipulate %n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume: - se stabilete scopul studiului9 - se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase - se aleg subieci umani sntoi de "!rste apropiate, acelai se(, aceeai greutate i care desfoar acti"itate asemntoare9 - se stabilesc condiiile e(perimentale (calea de administrare, frec"ena prele"rii probelor, tipul alimentaiei etc. .

2.3. "actori care influenea- biodisponibilitatea

Hiodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent de diferii factori, i anume: - factori dependeni de medicament9 - factori dependeni de organism9 - factori dependeni de alte condiii.

2.3.1. "actori dependeni de medicament

Factorii dependeni de medicament, care influeneaz biodis-ponibilitatea medicamentelor, pot fi %mprii %n urmtoarele grupe: - factori dependeni de substana medicamentoas9 - factori dependeni de forma farmaceutic. 2.3.1.1. "actori dependeni de substana medicamentoas

2A

Farmacologie general

0n continuare "om prezenta factorii dependeni de substana medicamentoas, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i anume: a. #radul de dispersie a substan!ei medicamentoase 0n general, "iteza de dizol"are i absorbia crete proporional cu creterea gradului de dispersie. b. $olubilitatea substan!elor -izol"area substanelor medicamentoase are loc c!nd gradul de dispersie crete p!n la ni"el molecular i substana este solubil %n lichidul biologic e(istent la locul administrrii. +iteza de dizol"are este dependent de anumii factori, care sunt cuprini %n urmtoarea relaie: dc 5 = = 4d $ ("s " - relaia lui PoQes - GithneQ dt Bd $ constanta de dizol"are a substanei medicamentoase9 S $ suprafaa de schimb substan-sol"ent9 1s $ concentraia de saturaie9 1 $ concentraia substanei medicamentoase la timpul t, %n "olumul total de sol"ent. 1s depinde de solubilitatea substanei respecti"e. 0n "i"o, 1 tinde spre zero %n raport cu 1s, iar relaia anterioar poate fi scris astfel. dc 5 = = 4d $ "s dt Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori: - caracteristicile fizice a substanei medicamentoase9 - structura chimic a substanei medicamentoase9 - pBa (constanta de disociere a substanei etc. b1. $tarea fizic a substan!ei medicamentoase Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele carac-teristici, i anume: b..... $tarea amorf3 polimorfism sau starea cristalin a substan!ei Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai hidrosolubile dec!t formele cristaline. Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dec!t formele polimorfe stabile. b...2. Forma hidratat sau anhidr

2C

Farmacologie general

Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai solubil dec!t forma hidratat. b2. $tructura chimic -izol"area substanelor %n lichidul biologic de la locul administrrii i biodisponibilitatea sunt influenate i de acest parametru. -izol"area i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele modificri structurale, ca de e(emplu: b.2... -rin formare de sruri Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate mri hidrosolubilitatea prin transformare %n sruri, ca de e(emplu: - alcaloizii sunt transformai %n sruri prin combinare cu acizi %n sruri, ca de e(emplu: papa"erin hidrocloric, atropin sulfuric etc.9 - substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform %n sruri prin reacii cu baze, ca de e(emplu: fenobarbital sodic etc. )rin formarea de sruri nu crete %ntotdeauna hidrosolubilitatea. 0n continuare se "a prezenta solubilitatea %n ordine descresctoare a diferitelor sruri ale penicilinei, comparati" cu penicilina: penicilin sodic M penicilin potasic M penicilin calcic M penicilin M procain penicilina M benzatin penicilina J3K. b.2.2. -rin formare de esteri #sterificarea este utilizat din di"erse moti"e, ca de e(emplu: - mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase (palmitat de cloramfenicol 9 - pentru a %mpiedica degradarea substanei %n tractul digesti" (propionat de eritromicin 9 - pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi 9 - pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat . b.2.6. -rin modificarea 'alen!ei )rin modificarea "alenei se poate modifica absorbia, ca de e(emplu: Fe 7@ este mai absorbabil dec!t Fe:@ c. #radul de disociere Fradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de diferena dintre pBa-ul substanei i de p,-ul de la locul de administrare. Modificarea p,ului influeneaz hidrosolubilitatea substanelor %n urmtorul mod: - pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele au(iliare bazice cresc hidrosolubilitatea9 - pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele au(iliare acide cresc hidrosolubilitatea9

23

Farmacologie general

)rin modificarea gradului de disociere, respecti" al coeficientului de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul substanelor prin membranele biologice, ca de e(emplu: - creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care este mai liposolubil, scz!nd astfel transferul prin difuziune simpl9 - scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate9 - p,-urile e(treme fa"orizeaz disocierea i dizol"area, dar defa"orizeaz transferul pasi". #ste important gsirea unui p, optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice. d. %rimea moleculei &nflueneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot tra"ersa odat cu apa substane solubile %n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei respecti"e. e. *oza )rin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral mic, ca de e(emplu: neostigmina .

2.3.2. "actori dependeni de organism

Factorii dependeni de organism pot fi %mprii %n dou grupe: - factori generali, factori "alabili pentru fiecare cale de administrare9 - i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic etc. &n continuare se "or prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i %ncadra strict %n una din subgrupele menionate anterior. 2.3.2.1. .ipul de membran biologic -in punct de "edere al permeabilitii a"em urmtoarele tipuri de membrane biologice: a. %embrane lipidice u7or permeabile pentru medicamente lipofile 7i neionizabile - pielea9 - mucoasa bucal9 - mucoasa gastric9 - bariera s!nge ; lichid cefalorahidian9 - bariera s!nge ; S.P.1.9 - epiteliul tubular renal.

7L

Farmacologie general

b. %embrane lipidice cu pori u7or permeabili pentru medicamente lipofile 7i neionizate 7i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile 7i cu molecul a'8nd greutate molecular relati' mare - mucoasa intestinului subire9 - mucoasa colonului i a rectului9 - mucoasa nazal9 - mucoasa ocular9 - mucoasa "ezicii urinare9 - bariera s!nge ; lapte. c. %embrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile 7i hidrofile cu greutate molecular mare - al"eolele pulmonare9 - capilarele din piele i muchi9 - placent9 - bariera lichid cefalorahidian ; s!nge9 - bariera S.P.1. ; s!nge9 - bariera s!nge ; ficat9 - bariera ficat ; bil. d. %embrane poroase u7or permeabile pentru substan!e medicamentoase cu mas molecular relati' foarte mare3 chiar p!n la 5L.LLL u.a.m. (uniti atomice de mas : - glomerulii renali. 2.3.2.2. p/0ul lichidelor apoase aflate 1n contact cu membranele absorbante 1antitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este dependent de corelaia %ntre pBa i p,. p,-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat %n continuare. a. p9-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digesti' - p,-ul din ca"itatea bucal $ 4,A R A,79 - p,-ul coninutului gastric $ 2,L R :,L9 - p,-ul coninutului duodenal $ <,C R C,79 - p,-ul coninutului .e.unal $ A,5 R C,L9 - p,-ul coninutului din colon $ A,L R A,59 - p,-ul coninutului rectal $ 5,5 R A,5. b. p9-ul existent /n alte regiuni ale organismului cptu7ite de mucoase - p,-ul coninutului "aginal $ :,5 R <,79 - p,-ul coninutului uretral $ 5,L R A,L9 - p,-ul secreiilor con.uncti"ale $ A,: R C,L9

72

Farmacologie general

- p,-ul secreiilor nazale $ 4,L R A,5. 2.3.2.3. 2ariaii ale p/0ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii - p,-ul coninutului gastric "ariaz %n funcie de "!rst, i anume: la nou-nscut p,-ul este neutru, a.ung!nd la un p, acid asemntor adulilor doar %n .urul "!rstei de apro(imati" trei ani9 - p,-ul gastric la femei gra"ide crete cu <LN fa de normal9 - e(ist stri patologice %n care p,-ul nu are "alori fiziologice, ca de e(emplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.9 - p,-ul difer %n funcie de bioritm, ca de e(emplu: scade %n timpul nopii (%n timpul somnului , rezult!nd acidoz.

2.3.2.$. umrul de membrane traversate Hiodisponibilitatea medicamentelor este dependent at!t de numrul, c!t i de tipul de membrane tra"ersate. -in acest punct de "edere, e(ist dou tipuri de ci, care presupun diferene pri"ind tipul i numrul de membrane tra"ersate, i anume: a. "i naturale >a acest ni"el, absorbia se realizeaz prin tra"ersarea a dou tipuri de membrane, i anume: - epiteliul mucoasei respecti"e9 - i endoteliul capilar din esutul subepitelial. b. "i artificiale >a acest ni"el, absorbia se realizeaz prin tra"ersarea unui singur tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. -atorit acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou e(cepii: administrarea sublingual i al"eolar. 2.3.2.%. !uprafaa membranei #(ist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care absorbia se realizeaz %n procent ridicat, ca de e(emplu: - mucoasa intestinului subire, care are apro(imati" 2LL m79 - mucoasa epiteliului al"eolar, care are apro(imati" 2LL m 7. 2.3.2.3. #,istena membranelor biologice subiri 6cest tip de membrane fa"orizeaz absorbia, iar ca e(emple amintim: - mucoasa sublingual9 - epiteliul al"eolar. 2.3.2.4. .impul de contact #(ist locuri de administrare %n care timpul de contact cu mucoa-

77

Farmacologie general

sa prin care are loc absorbia este mare, ca de e(emplu: - calea peroral, la ni"elul intestinului9 - calea intramuscular9 - calea subcutanat etc. #(ist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. 0n continuare se "or prezenta c!i"a dintre factorii care inter"in %n modul amintit anterior %n cinetica medicamentului, i anume: a. Factori care reduc timpul de contact - la ni"elul cii sublinguale, secreiile sali"are9 - la ni"elul mucoasei oculare, secreia lacrimal9 - la ni"elul ca"itii nazale, secreia nazal etc.9 b. Factori care prelungesc timpul de contact -intre factorii care prelungesc timpul de contact %n cadrul administrrii perorale amintim : prezena alimentelor %n tractul digesti". 2.3.2.5. 2asculari-aia *i debitul circulator local #(ist mucoase foarte bine "ascularizate, unde absorbia este ridicat, ca de e(emplu: - mucoasa intestinal ("ase limfatice, "ase sanguine 9 - mucoasa nazal9 - mucoasa sublingual. 2.3.2.6. #fectul primului pasa7 8intestinal9 hepatic *i pulmonar: 6cest efect se manifest prin metabolizarea substanei medicamentoase %nainte de transferul acesteia %n circulaia sistemic, a"!nd ca rezultat scderea biodisponibilitii. #ste ocolit total primul pasa., la cele trei ni"eluri amintite anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac. >a administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent %n mod diferit primul pasa., i anume: - primul pasa. pulmonar este %nt!lnit la medicamentele administrate: i."., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase9 - primul pasa. hepatic i pulmonar este %nt!lnit prin administrarea medicamentelor %n calea rectal superioar9 - primul pasa. intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale peroral. 2.3.2.1;. +odul de administrare #ste un factor care poate influena biodisponibilitatea %n funcie de posologie, i anume: - administrarea prin perfuzare (administrare continu 9

7:

Farmacologie general

- administrarea ritmic9 - administrare de preparate retard9 - administrarea sistemelor terapeutice9 - utilizarea terapiei la int etc. 2.3.2.11. "actori fi-iologici 6ceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de e(emplu factorii prezeni %n: sarcin, alptare, la copii, la btr!ni sau influena bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc. 0n continuare se "or prezenta c!i"a factori care pot determina modificarea biodisponibilitii %n cadrul administrrii perorale, i anume: a. Factori care produc modificri ale func!iei aparatului digesti' cu repercusiuni asupra biodisponibilit!ii a... 5aria!ii ale p9-ului gastrointestinal p,-ul gastric poate "aria %n funcie de: - "!rst: la nou-nscut p,-ul este egal cu: 4-C9 - alimentele, cu e(cepia celor acide, cresc p,-ul9 - dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate 9 - administrarea de antiacide care cresc p,-ul gastric. 1reterea p,-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prin "ariaii ale absorbiei, ca de e(emplu: - scade absorbia gastric a medicamentelor acide9 - scade absorbia Fe:@, deoarece %n aceste condiii ionul de fier tri"alent nu se mai reduce la ion de fier bi"alent, care este uor absorbabil9 - poate a"ea loc dizol"area precoce a preparatelor enterosolubile. a.2. 5aria!ii ale debitului sanguin local la ni'elul tractului digesti' -ebitul sanguin la acest ni"el, cu repercusiuni asupra absorbiei, poate a"ea diferite surse de "ariaie, i anume: a.7.2.58rsta 0n primele luni de "ia, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dec!t la adult, fapt care are consecine asupra debitului sanguin local. a.7.7. *iferite stri patologice3 ca - insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz debitul sanguin local. a.7.:. )limenta!ia poate influena debitul sanguin local, %n funcie de cantitate i compoziie. a.7.<. -ozi!ia corpului culcat crete debitul sanguin local. a.7.5. %edicamentele pot influena debitul sanguin local, ca de e(emplu:

7<

Farmacologie general

- "asodilatatoarele, "asoconstrictoarele etc. a.6. 5aria!ii ale 'itezei de golire a stomacului Surse de "ariaie a "itezei de golire a stomacului pot fi di"erse, i anume: - fiziologice ("!rsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn ; "eghe etc. 9 - patologice (afeciuni digesti"e, hepatice, metabolice etc. etc.9 Scderea "itezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal. Scderea "itezei de golire a stomacului este %nt!lnit %n diferite situaii, ca de e(emplu: - administrarea de substane medicamentoase antipropulsi"e9 - la nou-nscut9 - ingestia de lipide9 - administrarea de medicamente antispastice9 - %n ulcer gastric9 - infarct etc. 1reterea "itezei de golire a stomacului este %nt!lnit %n urmtoarele situaii: - ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsi"e (metoclopramid etc. a.:. 5aria!ii ale motilit!ii intestinale Sursele de "ariaii ale motilitii intestinale pot fi: "!rsta, starea patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc. Scderea motilitii intestinale este %nt!lnit la: btr!ni, bolna"i cu insuficien cardiac etc. 1reterea motilitii poate a"ea loc dup administrarea de: la(ati"e, propulsi"e, medicamente care scad absorbia sistemic. a.;. 5aria!ii ale primului pasa< )rimul pasa. hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la r!ndul lui, depinde de urmtorii factori: - clearance-ul hepatic intrinsec9 - debitul sanguin hepatic9 - fraciunea de medicament nelegat plasmatic. 1learance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior. 1learance-ul hepatic poate "aria %n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase. Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt: - ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, cresc!nd astfel fraciunea liber plasmatic9

75

Farmacologie general

insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conduc!nd la scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de e(emplu: propranolol9 - hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile hepatice9 - hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile hepatice9 - insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor. &nteraciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec %n urmtorul mod: - medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, carbamazepin, rifampicin cresc clearance-ul hepatic intrinsec9 - medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin, contracepti"e perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasa. hepatic. -ebitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de "asodilatatoare i "asoconstrictoare. #fectul factorilor care influeneaz primul pasa. i clearance-ul hepatic este important %n cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitate peroral redus, ca de e(emplu: S-adrenolitice (propranolol , lidocain, "erapamil, antidepresi"e triciclice (amitriptilin , morfin etc. b. =nfluen!a bioritmului asupra biodisponibilit!ii perorale [0] 0n urma cercetrilor, s-au e"ideniat la om "ariaii fiziologice legate de bioritm, i anume: - acti"itatea enzimatic la om este ma(im la ora C9 - "iteza de golire a stomacului crete cu peste 5LN la ora C, comparati" cu ora 7L etc. Hioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasa.. c. =nfluen!a sarcinii asupra biodisponibilit!ii medicamentelor administrate peroral Starea de gra"iditate influeneaz biodisponibilitatea %n urmtorul mod: - %n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determin!nd scderea "itezei de golire a stomacului cu circa :L-5LN9 - scade secreia acid cu apro(imati" <LN, %n trimestrul &. 1a rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele "ariaii ale biodisponibilitii: - scderea "itezei de absorbie, datorit scderii "itezei de golire a stomacului, duce la scderea biodisponibilitii9

74

Farmacologie general

crete absorbia gastric a medicamentelor c!nd scade "iteza de golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul9 - absorbia acizilor i bazelor este realizat %n corelaie cu diferena pBa-p,. 2.3.2.12. "actori patologici care influenea- biodisponibilitatea la administrarea peroral -iferite %mboln"iri ale aparatului digesti" pot influena procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de e(emplu: - hipoclorhidria modific absorbia %n detrimentul substanelor acide9 - hiperclorhidria modific absorbia %n detrimentul substanelor bazice9 - atrofia mucoasei intestinale ("ilozitilor poate duce la o suferin numit malabsorbie, rezult!nd o scdere a absorbiei, respecti" a biodisponibilitii9 - di"erticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie intestinal, di"erticulii fiind nite ca"iti %n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dez"olta diferii germeni patogeni9 - diareea scade biodisponibilitatea etc.9

2.3.3 "actori dependeni de alte condiii

2.3.3.1. "actori dependeni de asocierea medicament 0 medicament &nteraciunile medicament-medicament pot aprea la diferite ni"eluri (loc de absorbie, la ni"elul etapelor farmacocinetice etc. . 6cest tip de interaciuni pot fi de dou feluri: a. =nterac!iuni directe -intre interaciunile care se %ncadreaz %n aceast grup, amintim: - creterea p,-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti , 7 (cimetidin , factori fa"orizani pentru dizol"area preparatelor enterosolubile sau a unor substane acti"e9 - administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot adsorbi anumite substane medicamentoase9 - interaciunea dintre ionii bi"aleni, 1a 7@, Mg7@, care formeaz compleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase, ca de e(emplu cu tetraciclina etc.9 b. =nterac!iuni indirecte

7A

Farmacologie general

6cest tip de interaciuni apar c!nd se asociaz medicamente care acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digesti" i cardio"ascular, a"!nd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, flu(ului sanguin hepatic, "itezei de golire a stomacului etc. 0n continuare se "or prezenta c!te"a tipuri de interaciuni indirecte i modul %n care aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de e(emplu: - este sczut "iteza de absorbie intestinal de ctre medicamente care scad "iteza de golire a stomacului, ca de e(emplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.9 - este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care cresc "iteza de golire a stomacului, ca de e(emplu: propulsi"ele (metoclopramid etc. 9 - biodisponibilitatea este crescut, rezult!nd chiar uneori efecte ad"erse datorate supradozrii, c!nd se administreaz medicamente care scad flu(ul sanguin hepatic (propranolol, lidocain , scz!nd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de e(tracie hepatic ridicat, ca de e(emplu: morfin, nifedipin, propranolol etc.9 - biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol , scz!nd astfel clearance-ul hepatic9 - biodisponibilitatea unor medicamente, ca Garfarina, este sczut de ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicin , rezult!nd concentraii %n domeniul subterapeutic. 2.3.3.2. "actori dependeni de interaciuni medicament0alimente )rezena alimentelor %n tractul digesti" influeneaz negati" biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme: - interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic9 - prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor. -atorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate %n inter"alele dintre mese, i anume: %ncep!nd cu dou ore dup m!ncare i p!n la o or %naintea mesei urmtoare. Fac e(cepii de la aceast regul c!te"a categorii de medicamente: - medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup m!ncare (sruri de Fe, de B, indometacin etc. 9 - medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anore(igenele, care se administreaz cu :L de minute %naintea mesei9 - medicamentele antiacide, care se administreaz la :L-4L minute dup m!ncare. &nteraciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea: - directe9 - indirecte.

7C

Farmacologie general

a. =nterac!iuni medicamente-alimente directe 6cest tip de interaciuni poate a"ea la baz diferite mecanisme, ca de e(emplu: - mecanisme fizico-chimice (absorbie cu eliminarea digesti" a medicamentelor, interaciuni e(ercitate de absorbantele aciditii gastrice9 - comple(area ionului de 1a din produsele lactate cu tetraciclina, rezult!nd compleci neabsorbabili9 - modificarea p,-ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu buturi acidulate9 b. =nterac!iuni indirecte medicament-alimente 6cest tip de interaciuni poate a"ea diferite mecanisme, ca de e(emplu: - modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digesti"9 - modificarea acti"itii enzimatice prin inducie sau inhibiie enzimatic. 0n continuare "om da e(emple de alimente care acioneaz %n modul prezentat anterior: - buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conduc!nd la creterea biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.9 - lichidele bogate %n proteine cresc "iteza circulaiei sanguine locale, cresc!nd absorbia prin mecanism pasi"9 - glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scz!nd absorbia prin mecanism pasi".

73