EVOLUIA SUBSTANEI MEDICAMENTOASE N ORGANISM DUP ADMINISTRAREA MEDICAMENTULUI

Medicamentul - entitate destinat s elibereze substana activ potrivit unei cinetici dorite: lent, rapid, ntr-un loc determinat din organsim, cu o absorbie optim. Procedeul eliberrii SM confer denumirea de sistem de eliberare a medicamentului !drug deliver" s"stem#, ca termen modern ce caracterizeaz conceptul de medicament. $e la administrarea medicamentului p%n la apariia efectului terapeutic au loc n organism o serie de faze succesive: faza biofarmaceutic faza farmacocinetic faza farmacodinamic

Faza biofarmac !"ic#

&aza biofarmaceutic are ca obiectiv medicamentul care prin administrare, pe o anumit cale produce: eliberarea substanei medicamentoase, dizolvarea acesteia n lic'idul biologic. E$ib rar a SM din forma farmaceutic sau sistemul terapeutic se produce dup o cinetic pe care formularea preparatului a avut-o n vedere: imediat !clasic, convenional#( modificat n sensul eliberrii accelerate, prelungite sau controlate( diri)at spre un organ, esut etc. Dizo$%ar a SM n lic'idele biologice de la locul de administrare const n obinerea unei soluii moleculare sau ionice care este disponibil absorbiei. *omprimatele +i pot elibera substana medicamentoas dup dezintegrare cu formarea de aglomerri !granulate# +i dezagregare pentru a a)unge n forma de particule fine

,n cazul medicamentelor procesul de dizolvare trebuie s-l precead pe cel de absorbie. Medicament eliberare dizolvare substan medicamentoas n soluie absorbie -v%nd n vedere c biodisponibilitatea unei SM se apreciaz prin procentul din doza e.istent n forma farmaceutic care a)unge n circulaia sanguin precum +i viteza cu care se desf+oar acest proces, se constat dependena absorbiei de viteza de dizolvare a acelei substane. -ceasta este posibil, mai ales, n cazul n care viteza de absorbie este foarte mare +i concentraia de SM la locul absorbiei este influenat de viteza de dizolvare. ,n anumite cazuri moleculele dizolvate nu rm%n libere +i disponibile pentru absorbie ci se asociaz cu alte molecule medicamentoase sau din mediul biologic pentru a forma un comple. neabsorbabil.

/iteza de dizolvare se poate e.prima cu a)utorul ecuaiei 0o"es 1'itne":

dC kSD = dt h(C S C )
d*2dt3 viteza de dizolvare pe unitatea de timp 4 3 constanta vitezei de dizolvare S 3 suprafaa substanei medicamentoase nedizolvate $ 3 coeficientul de difuzie a SM n solventul respectiv ' 3 grosimea stratului de difuzie n )urul unei particule de SM *s 3 concentraia de saturaie a SM * 3 concentraia SM ntr-un anumit timp *s- * 3 gradient de concentraie

Po&ibi$i"#'i ( )mb!*#"#'ir a %i" z i ( (izo$%ar

/iteza de dizolvare se poate influena prin: concentraia de saturaie, n legtur cu solubilitatea substanei medicamentose - !*s#( suprafaa particulelor nedizolvate 5 !S#. 6ntervenia asupra moleculei substanei greu solubile sau a mediului de dizolvare sunt practicate pentru optimizarea solubilitii. Modificarea c'imic a moleculei prin introducerea de grupe 'idrofile !polare# ca urmare a unor reacii de carbo.ilare, sulfonare, aminare, amidare, 'idro.ilare, metan-sulfonare etc., poate fi o cale de mbuntire a vitezei de dizolvare. 7 alt cale de a cre+te solubilitatea unei substane greu solubile este aceea de a utiliza sarea acestuia sau a formula un amestec care n mediul din stomac formeaz sarea respectiv. ,n general, acizii slabi transformai n sruri solubile n ap vor prezenta o vitez de dizolvare mare. Moleculele ionizate se vor desprinde de pe particul, difuz%nd n coninutul gastric. 8a p9-ul acid !p9 3 :-;# al sucului gastric moleculele ionizate pot precipita n particule mai mici +i umectate de mediul n care are loc difuzia. Suprafaa specific mare a acestora permite o redizolvare rapid fr s produc saturarea mediului. <.emple de substane medicamentoase care se dizolv rapid, dup sc'ema prezentat sunt srurile de sodiu ale: acidului acetil salicilic, luminalului, tolbutamidei( sarea de potasiu a feno.imetilpenicilinei etc.

A$" +o&ibi$i"#'i ( )mb!*#"#'ir a &o$!bi$i"#'ii substanelor medicamentoase se bazeaz pe utilizarea intermediarilor de dizolvare ca: substanele 'idrotrope, substane care formeaz complec+i, absorbante anorganice, asocieri de substane, tensioactivi, ciclode.trine, substane 'idrofilizante solide care prin diverse procedee te'nologice modific solubilitatea n ap a substanelor greu solubile etc. Substane cu grupe 'idrofile !alcooli, esteri, amide, uree, uretan# pot s creasc solubilitatea n ap a SM prin efectul 'idrotropic rezultat din activarea legturilor de 'idrogen, formarea de complec+i moleculari sau a scderii tensiunii de suprafa a apei. =enzoatul de sodiu confer solubilitate cafeinei !::>?# prin formarea unui comple. care este solubil ::@. Substanele tensioactive neionogene +i unele ionogene sunt folosite pentru solubilizarea unor substane greu solubile av%nd la baz formarea de micelii n concentraie micelar critic. Poliolii !glicerol, sorbitol, za'aroz, propilenglicol# mbuntesc capacitatea de dizolvare a tensidelor neionogene, procedeu denumit cosolubilizare. *iclode.trinele !A, , # au fost studiate pentru capacitatea lor de a forma complecsi de incluziune solubili cu substane greu solubile. Structura spaial a ciclode.trinelor confer posibilitatea fi.rii pariale a moleculei greu solubile n cavitatea apolar, funciile 'idro.il a celor >-B uniti de glucoz rm%n%nd la e.terior. &ormarea complec+ilor de incluziune ai ciclode.trinei cu substane medicamentoase greu solubile depinde de volumul limitat al cavitii +i de caracteristicile c'imice ale moleculelor puin 'idrofile, care se vor fi.a n interior.

*oprecipitatele se obin prin te'nica evaporrii solventului n care sunt dizolvate mpreun substana medicamentoas +i substana 'idrofilizant !P/P, derivai de celuloz, P<C#. *oprecipitate s-au obinut cu drotaverin, tolbutamid, fenitoin, griseofulvin +i multe alte substane. $ezavanta)e: cantiti mari de solveni, to.icitate, modificarea unor proprieti fizico-c'imice ale SM -ctivarea c'imic !copulverizarea# se bazeaz pe ruperea reelei cristaline, induc%nd obinerea unei stri amorfe. Metoda prin topire const n topirea amestecului de substan medicamentoas +i substan matriceal, rcirea rapid, urmat de mcinare sau e.trudare. &ormarea disperselor amorfe este favorizat de rcirea rapid care poate bloca moleculele de substan medicamentoas n matricea e.cipientului prin solidificare instantanee.

Carac" ri&"ici$ fizic ale SM pot sugera alegerea compusului c'imic care s sigure o vitez de dizolvare corespunztoare scopului dorit: - Substanele amorfe sunt mult mai solubile dec%t cele n stare cristalin crora le trebuie mai mult energie pentru desprinderea moleculei din reeaua cristalizat a sistemului de cristalizare( - &enomenul de polimorfism, propriu substanelor care pot cristaliza n mai multe sisteme cristaline distincte n funcie de temperatur, presiune etc. evideniaz polimorfi ai aceluia+i compus care difer prin solubilitate. &enomenul este frecvent nt%lnit n categoria steroizilor, barbituricelor, sulfamidelor( - &orma 'idratat a unei substane prin legturi mai mult sau mai puin stabile cu molecule de ap vor avea o solubilitate mai sczut n ap dec%t forma an'idr !ampicilina#. ,n cazul acetatului de fluorocortizon legturile cu ali solveni de cristalizare dec%t apa, confer o solubilitate mai mare formei solvatate dec%t ptr. forma nesolvatat. -Mrimea particulelor, respectiv mrimea suprafeei substanei solide !S# care se dizolv este un factor pe care formula lui 0o"es-1'itne" l menioneaz n procesul de dizolvare. -,n cazul substanelor cu solubilitate redus, dizolvarea fiind un factor limitant al absorbiei se recurge la un procedeu de reducere a mrimii particulelor: micronizare, atomizare sau liofilizare.

-numite substane medicamentoase formulate n preparate solide: capsule, comprimate, supozitoare au dovedit necesitatea unui procedeu Din vitro prin care s se apro.imeze eliberarea +i dizolvarea n organism. *unoa+terea factorilor fizico-c'imici care influeneaz dizolvarea substanei medicamentoase coninute ntr-o form farmaceutic solid trebuie completat de condiiile care diri)eaz sc'imburile ntre faza lic'id !solvent# +i produsul de dizolvare !substana medicamentoas#. Erecerea substanei medicamentoase n solvent este condiionat de o diferen de concentraie indispensabil obinerii soluiei ce constituie factorul de potenial. *edarea substanei medicamentose dintr-o form farmaceutic sau sistem terapeutic !medicamente, n prezent asimilate ca sisteme de cedare a substanei medicamentose# reprezint at%t eliberarea 5 dizolvarea c%t +i difuzia. $izolvarea reprezint fenomenul de divizare omogen a substanei la nivel de molecule sau ioni printre moleculele lic'idului. ,n acest mod se obine o faz unic, omogen-soluia substanei medicamentoase. 7 serie de factori intervin asupra solubilitii, modific%nd viteza de dizolvare.

M "o( + *"r! ( " rmi*ar a %i" z i ( (izo$%ar

*omportamentul SM dintr-o form farmaceutic privind eliberarea +i dizolvarea poate fi evaluat cu a)utorul unor metode e.perimentale Din vitro care permit obinerea unor informaii utile pentru condiionarea acesteia ntr-o form farmaceutic de uz oral. *ercetrile in vitro privind eliberarea +i dizolvarea substanei medicamentoase aduc informaii asupra: influenei proprietilor fizico-c'imice ale SM, ad)uvanilor utilizai n formulare, te'nicii de preparare( controlului de calitate !uniformitatea +ar)elor#( controlului privind stabilitatea fizico-c'imic a medicamentelor n timpul pstrrii, pe perioada de valabilitate( controlul coninutului dizolvat de substan medicamentoas n funcie de timp impus de unele farmacopei !FSP#( posibilitii de reducere a e.perimentelor pe voluntari. Fn sistem de clasificare le grupeaz n: metode unifazice !cu un singur compartiment#( metode n sistem nc'is( metode cu celul de tranziie !sistem desc'is# metode multifazice !cu mai multe compartimente#.

Eimpii de prelevare a probelor se orienteaz dup modul de eliberare a substanei medicamentoase din forma farmaceutic. *omprimatele cu eliberare imediat a substanei medicamentose necesit, prelevri mai frecvente n faza de nceput, pe o perioad care nu dep+e+te >? minute. *omprimatele cu eliberare prelungit necesit c%teva ore !p%n la :@ ore# cu prelevri repartizate corespunztor. 7 problem important care intervine n aceast etap o reprezint validarea tuturor parametrilor. -ceast situaie se refer la calitatea msurtorilor care este influenat de tipul aparatului, condiiile de lucru, natura +i cantitatea mediului de dizolvare, temperatur +i intensitatea agitrii. Procedeele aplicate au dovedit unele dezavanta)e: modelele cu palet au tendina s vibreze( co+uleul de s%rm poate s participe la ruperea comprimatului sau se poate astupa reeaua de s%rm.

Si&" m!$ ( c$a&ificar biofarmac *"ic# - 6mportana testului de dizolvare pentru estimarea influenei profilului de dizolvare a unei SM asupra biodisponibilitii rezilt +i din faptul c este indicat ca un criteriu de clasificare a substanelor n Sistemul de *lasificare =iofarmaceutic - Sistemul de clasificare biofarmaceutic se bazeaz pe determinarea procesului care controleaz viteza de absorbie a substanei medicamentose +i implicit solubilitatea, viteza de dizolvare +i permeabilitatea prin membrana intestinal. - Scopul sistemului de clasificare biofarmaceutic este de a funciona ca un mi)loc pentru dezvoltarea specificaiilor de dizolvare in vitro ale unei substane medicamentose dintr-o form farmaceutic despre performanele in vitro.

=.*.S grupeaz substanele n patru categorii !clasa6-66# bazate pe caracteristicile de solubilitatea +i permeabilitate intestinal a cror corelaie 6/2/ permit, interpretri n favoarea controlului in vitro n anumite studii de biodisponibilitate-bioec'ivalen. - C$a&a I BCS cuprinde substane cu solubilitate +i peremabilitate nalt, foarte bine absorbite n organism. SM formulate n produse cu eliberare imediat pot prezenta o dizolvare care dep+e+te viteza de golire gastric. $e aceea o absorbie de apro.imativ :??G poate fi realizat n condiiile n care cel puin BHG din substan se dizolv p%n n ;? minute, in vitro. - C$a&a II BCS include SM cu solubilitate redus +i permeabilitate nalt. =iodisponibilitatea produselor, conin%nd astfel de substane este limitat de viteza de dizolvare. $in acest motiv corelarea ntre biodisponibilitate, in vivo +i viteza de dizolvare, in vitro este n atenie. -C$a&a III BCS prezint substane cu solubilitate nalt +i permeabilitate redus, la care viteza de absorbie este limitat de permeabilitate, dar cu o dizolvare foarte rapid. -ceasta a condus la prerea c at%ta timp c%t formulrile test +i de referin nu conin ad)uvani care s modifice peremabilitatea SM sau timpul tranzitului intestinal corelrile 6/2/ pot fi asociate cu cele din clasa 6 =*S. -C$a&a IV BCS se refer la substanele cu solubilitate +i permeabilitate sczut +i care vor prezenta o biodisponibilitate foarte sczut din preparate orale. *aracteristicile de solubilitate +i permeabilitate ale acestei clase de substane creeaz dificulti n formularea produselor care vor prezenta o mare variabilitate ntre subiecte sau c'iar la acelai subiect.