Sunteți pe pagina 1din 49

Terapia antiretroviral

Cerinele terapiei antiretrovirale


NU VINDECARE
Creterea intervalului de la diagnosticarea statusului HIV pozitiv la SIDA Creterea calitii vieii i a statusului imunologic Controlul virologic

Scopul terapiei
Scopurile primare ale terapiei antiretrovirale sunt: * reducerea morbiditii asociate HIV; * creterea perioadei de supravieuire a pacienilor; * mbuntirea calitii vieii; * restaurarea i meninerea funciei imunologice; * supresie viral maximal i de durat; * prevenirea transmiterii verticale , de la mam la ft.

De ce nu trebuie amanata ARV


CD4+ < 200 celule/mm? - au un risc crescut de dezvoltare a infeciilor oportuniste; - scade rata de supravieuire a pacientului

Numrul de decese de cauz HIV a fost semnificativ mai mic n grupul de pac care au nceput ART la CD4+ 200-350 celule/mm , comparativ cu cei care au nceput ART cu CD4+<200celule/mm;

- riscul de dezvoltare a bolilor cardiovasculare, hepatice, renale i unele maligniti nerelaionate HIV a crescut progresiv odat cu scderea CD4+ de la 350 la 200 celule/mm

- ART este asociat cu prezervarea funciei renale i creterea mediei de vrst


la aceti pac.cu nefropatie
SMART study.J.Infect Dis,2008.197(8):1133-44

Risk of opportunistic infections by CD4 count


Moderate immunodeficiency
500 Lymphadenopathy Thrombopenia Oral hairy leukoplakia Herpes zoster Oral thrush Cervical dysplasia Cervical carcinoma Recurrent bacterial pneumonia Tuberculosis Kaposis Sarcoma

CD4 T-cell counts, cells/mm3

Severe immunodeficiency
Candida oesophagitis Pneumocystis jiroveci pneumonia Malignant lymphoma Persistent ulcerous Herpes simplex Cerebral toxoplasmosis Cryptosporidiosis HIV-encephalopathy Histoplasmosis

200

Profound immunodeficiency
Progressive multifocal leukoencephalopathy Cryptococcosis Cytomegalovirus retinitis Disseminated Mycobacterium avium infection Disseminated Mycobacterium genavense infection

100

Battegay M et al., Antivir Ther 2007,12:841851.

Time

CD4 crescut NV < 50 copii/ml (nedetectabil)


Alegerea unei scheme terapeutice potente

Monitorizarea terapiei
TRATAMENTUL VA FI ADMINISTRAT TOATA VIATA

TRATAMENT
n prezent se cunosc 4 strategii terapeutice de baza, care prelungesc supravietuirea n infectia HIV-SIDA: 1. Terapia antiretrovirala, 2. Profilaxia pneumoniei cu P. carinii 3. Profilaxia pentru M. avium 4. ngrijirea de catre un medic cu experienta n supravegherea si tratamentul pacientilor cu HIV

Terapia antiretrovirala
Zidovudina (AZT)
sintetizat in 1965 (terapia cancerului) 1985 se descopera eficienta in HIV 1987 aprobat de FDA in terapia HIV (prelungeste viata)

Combivir HIVID Retrovir Videx Zerit Epivir Viramune Ziagen Sustiva Trizivir
RAL 2007

FUZEON

ETV 2008

1987

1991 1992

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

VIRACEPT INVIRASE FORTOVASE

Kaletra Viread

Reyataz Lexiva Emtriva


Aptivus Prezista

Norvir
NRTI NNRTI PI Fusion inhibitors

Agenerase

Crixivan

Terapia antiretroviral

1996 HAART (Highly Active


Antiretroviral Therapy): asociere de 3 sau mai multe ARV

Din 1996
impactul tratamentului antiretroviral a nceput s fie evident datele CDC au artat c rata mortalitii prin SIDA n Statele Unite a sczut cu 23% n 1996 i cu 44% n 1997. n unitile de ngrijire a pacienilor cu SIDA s-a constatat o scdere procentual de 45-55%. Prin urmare anul 1996 REPREZINT UN PUNCT CHEIE N EVOLUIA EPIDEMIC A BOLII. Acesta este momentul n care se schimb scopul strategiei ngrijirii acestor bolnavi DE LA PREGTIREA PENTRU MOARTE LA ACCEPTAREA REGIMURILOR TERAPEUTICE, care permit supravieuirea acestor bolnavi

Riscul de deces la 15 ani de la seroconversie se apropie de cel din populaia general

Bhaskaran K et al pentru CASCADE Collaboration JAMA. 2008;300(1):51-59

Asteptari
Raspunsul la 24 de saptamani

1985-96 I want to live

1996-2002 I want to live longer

2002 I want to live better

TERAPIA ANTIRETROVIRALA
Tratamentul antiretroviral ocupa locul central n terapia infectiei HIV
La ora actuala se cunosc mai multe medicamente antiretrovirale
n utilizare n clinica diferite faze experimentale

Terapia antiretroviral
4 CLASE MAJORE DE ANTIRETROVIRALE
INRT: inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaz INNRT: inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptaz PIs: inhibitori de proteaza Inhibitori de fuziune (T20)
Inhibitori de integraza Raltegravir RGV MK-0518 Merck & Antagonisti de receptori CCR5 Maraviroc (UK-427,857)

ANTIRETROVIRALE NOI
Raltegravir Merck
Selzentry (Maraviroc) Pfizer Elvitegravir Gilead Merck/ Ambrilia PL100 Vicriviroc Schering

2007
Etravirine (TMC125) Tibotec

2008
Rilpivirine (TMC278) Tibotec

2009
PA 457 Panacos

2010

GS9148 Gilead

INRT
Inhibitori de CCR5

INNRT
Inhibitori de integraz

IP
Inhibitori ai maturaiei

Estimated earliest US launch dates White-framed: anticipated use in early lines Blue framed: anticipated use mostly in late lines

I. INHIBITORII NUCLEOZIDICI / NUCLEOTIDICI DE REVERSTRANSCRIPTAZA (INRT)


Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaza (analogi nucleozidici),
sunt identici cu nucleozidele naturale, determina blocarea formarii lanturilor ADN.

INHIBA REPLICAREA VIRALA

I NRT
zidovudine (AZT, Retrovir) lamivudine (3TC, Epivir) stavudine (d4T, Zerit) didanosine ( ddI, Videx EC) zalcitabine (ddC, Hivid) abacavir (ABC, Ziagen) tenofovir (TDF, Viread) emtricitabine (FTC, Emtriva)

INRT - Combinaii
ZDV/3TC (Combivir) ZDV/3TC/ABC (Trizivir) ABC/3TC (Kivexa) TDF/FTC (Truvada)

I.1. INHIBITORI NUCLEOZIDICI


Analogii nucleozidici pot fi divizati n doua subgrupe:
analogi timidinici
Zidovudina si Stavudina sunt activi pe HIV n celulele CD4 activate.

analogi nontimidinici.
Didanozina, Zalcitabina si Lamivudina actioneaza att n celulele inactive ct si n cele active.

Pe masura ce mecanismul de actiune al celor doua subgrupuri de analogi nucleozidici este mai bine cunoscut creste utilizarea lor rationala.

I. 2. INHIBITORII NUCLEOTIDICI
Inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptaza actioneaza la fel ca si inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaza, dar ei sunt deja monofosforilati, facilitnd activarea intracelulara prin fosforilare. Consecutiv analogii nucleotidici sunt activi pe un spectru larg de tipuri celulare inclusiv limfocitele inactive si macrofagele. Tenofovirul
Coinfectie Hepatita B

Adefovirul
are un larg spectru antiviral de activitate, inclusiv pentru virusurile herpes simplex, citomegalvirus si hepatita B.

II.INHIBITORII NON-NUCLEOZIDICI DE REVERSTRANSCRIPTAZA (INNRT)


Inhiba progresia replicarii HIV prin interferarea reverstranscriptiei. Sunt structurali deosebiti de inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaza si se leaga aproape de locul catalitic al reverstranscriptazei. Ei sunt inhibitori noncompetitivi ai reverstranscriptazei. Principala limita a acestei clase este rapida dezvoltare a rezistentei, cu mai mica intensitate n regimurile supresive. Aceasta poate fi ntrziata prin folosirea unei combinatii potente care scade ARN-ul plasmatic sub limita detectiei.

INNRT
efavirenz (Sustiva) nevirapine (Viramune) Etravirina (Intelence)

III. INHIBITORII DE PROTEAZA (IP)


Spre deosebire de analogii nucleozidici care actioneaza n fazele precoce ale replicarii virale pentru prevenirea infectarii celulelor neinfectate, IP actioneaza mpotriva HIV n stadiul tardiv al replicarii virale, pentru a preveni producerea de virus din celulele infectate.

IP blocheaza proteaza HIV, ce este necesara producerii de virioni maturi. n prezenta IP noile particule virale sunt defective, incapabile de a infecta noi celule. Introducerea IP potenti a deschis noi posibilitati terapeutice.
Deoarece analogii nucleozidici si IP actioneaza n stadii diferite ale replicarii HIV

este rationala utilizarea ambelor clase pentru a creste anticipat efectul inhibitor al replicarii virale.

Inhibitori de proteaz
saquinavir (Invirase, Fortovase) ritonavir (Norvir) indinavir (Crixivan) nelfinavir (Viracept) amprenavir (Agenerase) fosamprenavir (Telzir) lopinavir (LPV) atazanavir (Reyataz) Darunavir (Prezista) Tipranavir (Aptivus)

Combinatii
RTV/LPV (Kaletra)

IV. Inhibitorii de fuziune


T20 = Fuzeon = Enfuvirtide

Terapii ARV 2009


INRT zidovudine (AZT, Retrovir) lamivudine (3TC, Epivir) stavudine (d4T, Zerit) didanosine ( ddI, Videx EC) zalcitabine (ddC, Hivid) abacavir (ABC, Ziagen) tenofovir (TDF, Viread) emtricitabine (FTC, Emtriva) INNRT

Inhibitori de proteaz
fosamprenavir (Telzir) saquinavir (Invirase, Fortovase) ritonavir (Norvir) indinavir (Crixivan) nelfinavir (Viracept) amprenavir (Agenerase) lopinavir (LPV) atazanavir (Reyataz) Darunavir (Prezista) Tipranavir (Aptivus)

efavirenz (Sustiva) nevirapine (Viramune) Etravirina (Intelence)


Inhibitori de fuziune

Combinaii
ZDV/3TC (Combivir) ZDV/3TC/ABC (Trizivir) ABC/3TC (Kivexa) RTV/LPV (Kaletra) TDF/FTC (Truvada)

Enfuvirtide (T20, Fuzeon)

Asimptomatic CD4>350/mmc RNA-HIV < 100.000copii/ml


Supraveghere

Conduita in functie de evolutia ulterioara

Asimptomatic CD4<350/mmc RNA-HIV > 100.000copii/ml


Terapie ARV

Conduita in functie de evolutia ulterioara

Profilaxie /tratament Infectii oportuniste

Tratamentul altor stari patologice asociate

Simptomatic
Terapie infectii oportuniste Tratamentul altor stari patologice asociate

Stabilizare clinica

Terapie ARV

Conduita in functie de evolutia ulterioara


Profilaxie /tratament Infectii oportuniste Tratamentul altor stari patologice asociate

Indicatii de TARV
Categoria clinic Infecie HIV simptomatic sau stadiu SIDA Asimptomatic CD4 celule/mm3 Orice valoare ARN HIV copii/ml Orice valoare Orice valoare Orice valoare 100 000 <100 000 EACS 081 DHHS 082 IAS 083

Tratai

Tratai

Tratai

<200

Tratai Recomandai tratament Apreciere individual* Apreciere individual*

Tratai Oferii tratament Luai n considerare tratamentul Amnai tratamentul

Tratai

Asimptomatic

200350

Tratai Luai n considerare tratamentul * Luai n considerare tratamentul *

Asimptomatic

350500

Asimptomatic

>350

TARV la naivi
Asimptomatic
CD4 <200
Tratamentul este recomandat, frntrziere.

Simptomatic
Stadiile B i C n conformitate cu clasificarea CDC: tratamentul este recomandat

CD4=201-350
CD4=350-500

Tratamentul este recomandat.


Treatment recommended if -hepatitis C co-infection, -Hepatitis B co-infection -HIV-associated nephropathy or other specific organ deficiency; -Treatment should be considered if VL>105 c/ml and/or CD4 decline >50100/mm3/year -age >50 - pregnancy, -High cardiovascular risk, -malignancy. Treatment can be offered if presence of 1 of the above co-morbid conditions (CD4 350-500).

Dac exist infecii oportuniste (IO), iniiai terapia ct de curnd posibil indiferent de CD4 si NV

CD4 > 500

Principii
Testele de genotipare i determinarea subtipului HIV sunt recomandate, ideal la momentul diagnosticului infeciei HIV, nainte de iniierea regimului de prim linie.
Dac testele de genotipare nu sunt disponibile, ar putea fi preferat un regim cu IP boostat cu Ritonavir n cadrul primei linii de tratament.

TARV la naivi
Alegei un ARV din col A i o combinaie de INRT din col B Recomandat A NNRTI EFV NVP PI/r ATV/r DRV/r LPV/r SQV/r SQV/r FPV/r RAL B TDF/FTC ABC/3TC Comentarii TDF/FTC co-form ABC/3TC co-form EFV/TDF/FTC co- form - ATV/r: 300/100 mg qd - DRV/r: 800/100 mg qd - LPV/r:400/100 mg bid or 800/200 mg qd - SQV/r:1000/100 mg bid ZDV/3TC ddI/3TC or FTC - SQV/r: 2000/100 mg qd - FPV/r:700/100 mg bid or 1400/200 mg qd - RAL: 400 mg bid - ZDV/3TC co-formulated

Alternative

Selecia ARV trebuie individualizat n funcie de:


PACIENT
- Gradul imunodepresie - Femeia la varsta fertila - Femeie gravida - Statusul ocupational - Varsta - Comorbiditati - Diabet - Dislipidemie - Risc-cardiovascular - Afectare renala - Tulburari de tranzit intestinal - Profilul psihologic - Naivi cu virusuri poliexperimentate

ARV
- Eficien
virusologic; - Toxicitate; - Numr de pastile administrate; - Frecven de dozare; - Poteniale interaciuni ntre medicamente;

Comentarii
EFV: nu se recomand la femeile gravide sau la femeile fr contracepie corect i susinut; ABC :
Contraindicat dac pacientul este HLA B*5701 pozitiv. ar trebui utilizat cu precauie la pacienii cu risc cardiovascular nalt

NVP: A se folosi cu precauie extrem la femei cu CD4 >250 i brbai cu CD4 >400;

Femeile gravide trebuie monitorizate lunar i ct mai aproape de data preconizat a naterii Obiectivele tratamentului

Supresia complet a ARN HIV plasmatic pn n trimestrul al treilea i n mod special la momentul naterii

Teste de rezisten
SITUAII: 1. Femeie care rmne gravid avnd tratament ARV n curs 2. Femeie naiv la ARV care rmne gravid i ndeplinete criteriile (CD4) de iniiere a TARV 3. Femeie naiv la ARV care rmne gravid i nu ndeplinete criteriile (CD4) de iniiere a TARV 4. Femei care sunt luate n eviden dup sptmna 28 de sarcin Regimuri ARV

La fel ca i pentru femeile care nu sunt gravide, adic nainte de nceperea terapiei i n caz de eec virusologic
1. Meninei terapia ARV, dar schimbai drogurile cu potenial teratogen 2. Iniierea terapiei este optim la nceputul trimestrului al doilea

3. Iniiai terapia la nceputul sptmnii 28 a sarcinii (cel mai trziu cu 12 sptmni nainte de natere); ncepei mai devreme dac exist ncrctur viral plasmatic mare sau risc de natere prematur. 4. Iniiai terapia imediat. ABC i NVP nu trebuie iniiate, dar continuarea terapiei este posibil dac a fost nceput nainte de sarcin LPV/r or SQV/r or ATV/r ZDV ar trebui s fie parte din regim dac este posibil Efavirenz, ddI + d4T, combinaii de trei INRT

Contraindicate

Succesul terapiei depinde de urmatoarele principii


1. Cunoasterea performantelor si limitelor fiecarui ARV (NU EXISTA UN ARV IDEAL)

2. Polichimioterapia = conditie obligatorie pentru


Control eficient al replicarii virale Scaderea riscului de aparitie al tulpinilor rezistente

3. Se alege schema cea mai agresiva, cu sansa cea mai mare de a duce la NV nedetectabil

4. Atentie deosebita primei scheme deoarece influenteaza optiunile ulterioare

5. Se stabileste de la inceput o alternativa terapeutica de rezerva


6. Se respecta conditiile de asociere a ARV
actiune sinergica/aditiva evitarea cumularii efectelor toxice si a interactiunilor medicamentoase absenta rezistentei incrucisate activitate la nivelul tuturor rezervoarelor si situsurilor de replicare virala (SNC, secretii genitale, amigdale, ggl cost cat mai accesibil

7. se verifica capacitatea bolnavului de a accepta si de a respecta tratamentul 8. individualizarea terapiei ARV (varsta, sarcina, tratamente asociate) 9. tratamentul se incepe concomitent cu toate ARV-urile alese 10. ARV se vor administra la doza maxima

11. se va asigura continuitatea terapiei


12. monitorizare clinica si biologica pentru depistarea precoce a RA 13. controlul eficacitatii terapiei
NV la 1-2 luni, apoi la 3-6 luni

14. schema dovedita a fi eficienta se continua cat mai mult posibil

15. bolnavul va accepta in deplina cunostinta de cauza inceperea terapiei 16. bolnavii tratati (chiar cei cu NV nedetectabil) raman potential contagiosi (HIV se poate replica la nivel genital); vor fi respectate toate metodele si mijloacele de prevenire a raspandirii 17. in functie de starea clinica/statusul imun se va face profilaxia infectiilor oportuniste

Sfaturi
nainte de a iniia ART, facei screening pentru evaluarea barierelor n calea lurii unei decizii sau a aderenei: Factori legai de pacient: A) Depresie B) Utilizare de alcool i droguri recreaionale cu potenial distructiv C) Probleme cognitive D) Cultur medical sczut. Factori legai de sistem: E) Asigurare de sntate i medicaie disponibil F) Continuitatea asigurrii medicaiei G) Suport social i comunicarea diagnosticului

Recunoatei, discutai i reducei problemele acolo unde este posibil!

AVEM NEVOIE CA PACIENTUL SA AIBA INCREDERE