OVARUL Ovarul este un organ pereche intrapelvian cu dimensiunile de 2,5 X 2 X 1 cm i greutatea de 4-8 g, (variabil n cursul unui ciclu ovarian),

situat la nivelul foiei posterioare a ligamentelor largi. Ovarul adult este acoperit de un epiteliu germin ativ de nveli i de o capsul conjunctiv subire i este format din dou zone: corticala, la exterior, i medulara. Zona cortical conine o strom conjunctiv n care sunt inclui foliculi ovarieni n diferite stadii de maturaie i corpi albicans. Zona medular conine vasele i nervii glandei. n apropierea hilului, locul pe unde formaiunile vasculo-nervoase intr n ovar, medulara conine celule cu morfologie asemntoare celulelor Leydig, care produc androgeni. Ovarul matur are ca unitate morfofuncional foliculul ovarian care coordoneaz cele dou aspecte funcionale ale ovarului: - eliberarea cte unui ovocit matur (ovul) la fiecare 28-30 zile - producia de hormoni steroizi specifici: estrogeni, progesteron (necesari pregtirii endometrului pentru nidaie) i mici cantiti de androgeni. Hipotalamusul joac un rol fundamental n reglarea hormonal a femeii n perioada reproductiv. Funcionalitatea acestui nivel este asigurat de secreia hipotalamic pulsatil de GnRH, cu efect stimulator asupra produciei de gonadotropi hipofizari (LH i FSH). La femeia adult frecvena pulsaiilor GnRH pe perioada CM variaz (n faza folicular este de 1 pulsaie la 60-90 de minute iar n cea luteal de 1 la 3 -5 ore). Stimularea GnRH n combinaie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback negativ n faza folicular prin GABA i pozitiv preovulator) genereaz la nivelul celulelor gonadotrofe o secreie fazic a LH i FSH (bioritm lunar sau circatriginian). Ciclul ovarian, care se desfoar pe o durat de 28-30 de zile, cuprinde o faz folicular dominat de secreia de estrogeni i o faz luteal dominat de producia de estrogeni i progesteron, centrate de ovulaie.. Progesteronul este secretat prioritar de corpul galben, nivelul su seric condiioneaz scderea frecvenei pulsaiilor secretorii de GnRH prin creterea concentraiei hipotalamice a peptide opiacee (beta-endorfina) cu efect inhibitor. Faza folicular este iniiat de FSH care crete n primele 5 zile ale ciclului i selecteaz" un folicul dominant (privilegiat), care va suferi maturaia complet, dintr -un stoc de foliculi recrutai, n virtutea unui program genetic de dezvoltare incomplet elucidat. Dup selectare, FSH scade, restul programului de maturaie folicular derulndu-se prin coordonare paracrin. Prin cooperarea dintre celulele tecii interne si granuloase - foliculul ovarian produce i elibereaz cantiti mari de estrogeni, a cror concentraie plasmatic crete exponenial; simultan se produce o nou i scurt cretere a FSH. n ziua a 14-a sub influena descrcrii medio-ciclice de LH au loc evenimente care determin eliberarea ovocitului matur. Rezult ruperea peretelui folicular i eliberarea ovulului, mpreun cu o cantitatea de lichid folicular. Preovulator, aproape concomitent cu "vrful" de LH exist o descrcare de FSH cu rol important n ovulaie prin dezvoltarea de receptori de LH pe celulele tecilor ovariene, ceea ce va asigura formarea corect i funcia corpului galben. Dup ovulaie are loc ncrcarea cu pigment galben - lutein (luteinizare morfologic) a tecii granuloase i secreia de progesteron i estrogeni (luteinizare funcional). Corpul galben atinge un maxim funcional la 7 zile dup ovulaie (ziua 21 de ciclu). Supravieuirea sa depinde de mici cantiti de LH. n cazul n care nu survine o sarcin, corpul galben involueaz n virtutea programului su genetic care -i confer o via limitat de 14 zile, i prin fibroz devine corp albicans. Biosinteza de steroizi ovarieni presupune o activitate concertat a tecii interne i a tecii granuloase, cunoscut sub denumirea de "principiul celor dou celule". Teaca intern prezint receptori pentru LH i conine ntreg echipamentul enzimatic necesar biosintezei de androgeni, testosteron i androstendion din colesterol. Teaca granuloas prezint receptori i pentru FSH i conine aromataza, enzima
1

care transform androgenii cu 19 atomi de carbon n estrogeni cu 18 atomi de carbon.Teaca granuloas preia androgenii i i aromatizeaza genernd estrogenii care sunt eliberai n circulaie Femeia dispune de o surs suplimentar de estrogeni, n afara celor ovarieni, rezultai din conversia, aromatizarea androgenilor suprarenali n estradiol su estron la nivelul esutulu i adipos i n mic msura la nivelul ficatului i creierului. Aceti estrogeni reprezint unica rezerv de estrogeni a femeii n perioada de postmenopauz, nu pot fi controlai prin mecanismele fiziologice care regleaz funcia ovarian i depind exclusiv de masa esutului adipos. n afara hormonilor steroizi, ovarul produce hormoni cu structur peptidic implicai n controlul endocrin i paracrin al funciei sale: inhibine (A i B), sunt produse de teaca granuloas, au rolul de a inhiba FSH, activinele A i B, implicate n controlul paracrin al secreiei de estrogeni, AMH este produs de celulele granuloase, la fel ca inhibina B reprezint un marker al rezervei ovarinene. Estradiolul circul n plasma legat de SHBG (sex hormone binding globuline) estrog enii liberi reprezint numai 1,8 % din totalul estrogenilor circulani. Progesteronul circul legat de CBG (corticosteroid binding globulin), iar fraciunea liber reprezint 0,65 % din cantitatea circulant. Androgenii circul legai de SHBG i n proporie de 1,3 % sub form liber. Estradiolul este convertit n estron i apoi hidroxilat la nivel hepatic n estriol sau estron sulfat care sunt excretai prin urin. Progesteronul este convertit la nivel hepatic n pregnandiol i apoi excretat de rinichi. Mecanismul de aciune a estrogenilor i progesteronului presupune difuziunea acestor steroizi n celula int, cuplarea cu un receptor specific citoplasmatic i translaia complexului estrogen-receptor sau progesteron-receptor la nivelul nucleului. Prin cuplarea la o secven specific a ADN-ului nuclear, complexul iniiaz transcripia i translaia proteinelor de structur sau a enzimelor prin care celulele int rspund la mesajul hormonal. Estrogenii au misiunea de a dezvolta receptorii de progesteron de pe celulele int ale aparatului reproductiv, fapt care explic necesitatea secvenei "optime" estrogen -progesteron pentru buna funcionare a acestuia. Explorarea morfo-funcional a ovarului Testul Barr evideniaz cromatina sexual din celulele mucoasei bucale. Normal, corpusculul Barr este prezent n celulele sexului feminin, n proporie de 20 -80%, i 0,4% n celulele sexului masculin; Cariotipul, studiaz numrul i morfologia cromozomilor; util n diagnosticarea disgeneziilor gonadale. Teste de ovulaie: temperatura bazal (determinat oral sau rectal, la aceiai or) - crete postovulator, n momentul n care progesteronul plasmatic crete, cu aproximativ 0,4 grade i se menine pe parcursul fazei luteale (platou termic). Examinarea pe lama a mucusului cervical - (glera cervical) examen citovaginal urmrete modificrile histologice i tinctoriale ale celulelor epiteliului vaginal, n funcie de fazele ciclului menstrual. ecografia ovarian - monitorizeaz dezvoltarea i maturarea foliculilor ovarieni; stabilete diagnosticul n patologia tumoral ovarian. evidenierea peak-ului de LH prin teste de ovulatie (test strip ce se bazeaz pe determinarea unei concentraii crescute de LH in urin preovulator). determinarea progesteronului plasmatic in ziua 21 a CM. Dozrile hormonale- vezi tabel 1

Hormonul investigat Estrogeni (E2) prepubertar faz folicular peak ovulator faza luteal menopauz Progesteron faza folicular faza luteal Testosteron FSH faz folicular peak ovulator faza luteal menopauz

Concentraii fiziologice < 50 pg/ml 50 100 pg/ml 200 400 pg/ml 50 150 pg/ml < 50 pg/ml 0,5 5 ng/ml 10-27 ng/ml 20-70 ng/dL (0.7- 2.6 nmol/L). 1,5 15 U/l 60 80 U/l 1,5 15 U/l > 80U/l

Semnificaia Monitorizarea tratamentului cu stimulatori de ovulaie; n reproducerea asistat pentru pregtirea endometrului.

Infertilitate(anovulaie) Sindroame de virilizare FSH prepubertar, insuficien hipofizar sau hipotalamic FSH menopauz, adenom secretant gonadotrop, insuficien ovarian primar FSH LH - SOP

LH faz folicular peak ovulator faza luteal

PRL

LH prepubertar, insuficien hipofizar sau hipotalamic LH menopauz, adenom secretant gonadotrop FSH LH - SOP < 20 ng/ml PRL sarcin, alptare < 480 micro UI/ml Hiperprolactinemii funcionale sau tumorale Tabel nr. 1 Dozri hormonale n patologia ovarian 5 25 U/l 60 100 U/l 5 25 U/l

n anumite condiii clinice se pot aplica teste dinamice: Testul la progesteron: n caz de amenoree se administreaz 2x10 mg Duphaston (didrogesteron) timp de 10 zile. Daca endometrul prezint impregnare estrogenic minim, se produce o sngerare de intensitate direct proporional cu gradul impregnrii, la 7 -10 zile. Nu apare rspuns n cazul n care nu exist estrogenizare. Util n prim instana n condiii de ambulator pentru orice amenoree secundar (sarcin exclus). Pozitiv n anovulaia din SOP i unele hiperprolactinemii. Testul la estro-progestative. Administrarea unei asociaii de estrogeni i progesteron timp de 21 zile este urmat de sngerare atunci cnd endometrul este prezent.Testul este negativ n ageneziile canalelor Muller (uter, col), sinechii uterine i pozitiv cnd exist endometru stimulabil. Testul la clomifen: 100 mg citrat de clomifen 5 zile. Testul poate determina ovulaie documentat biochimic, clinic, ecografic n sindromul de ovare polichistice (SOP). Este negativ n afectrile hipotalamo-hipofizare. Testul la GnRH: 100 micrograme GnRH cu dozare de FSH/LH bazal, la 30 i 60 minute . n mod normal LH i FSH cresc de cel puin 2 ori.Testul este pozitiv n anomaliile hipotalamice i negativ n cele hipofizare. n SOP, LH crete exploziv; iar FSH nu se modific.

HIPOGONADISMELE FEMININE Clasificarea hipogonadismelor feminine are la baz etiopatogenia acestora i aspectul clinic care difer semnificativ n funcie de momentul prepubertar sau postpubertar al deficitului : hipogonadisme hipergonadotrope (primare sau de cauz gonadal): prepubertare sau postpubertare hipogonadisme hipogonadotrope (teriare/hipotalamice sau secundare/hipofizare): prepubertare i postpubertare Hipogonadismul feminin primar (insuficiena ovarian primar - IOP) Mecanismele fiziopatologice ale IOP sunt accelerarea atreziei foliculare i stimularea inadecvat a folicului ovarian. Insuficiena ovarian prematur (POF- Premature Ovarian Failure) este un sindrom heterogen definit ca apariia IOP nainte de 40 de ani. n aceast categorie regsim urmtoarele entiti clinice: Sindromul Turner, cu toate variantele sale citogenetice. Agenezia ovarian lipsa de dezvoltare a ovarelor, de cauz necunoscut. Digenezia gonadal 46,XX ovarele exist dar sunt disgenezice, fiind nlocuite cu bandelete fibroase. Lipsesc stigmatele turneriene i hipotrofia statural. Digenezia gonadal 46,XY- sindromul Swyer i disgenezie gonadal mixt 45,X/46,XY n ambele testiculul a devenit inactiv nainte de dezvoltarea OGI i externe iar fenotipul este feminin. Gonadele au risc de 10-30% de malignizare datorit prezenei cromozomului Y i este indicat extirparea lor. Anumite forme de CAH: deficitele de StAR (cu ICSR sever), 17 -hidroxilaz (asociaz HTA, hipokalemie i infantilism sexual); deficitul de aromataza (cu virilizarea concomitent a mamei pe perioada sarcinii). Translocaii, deleii submicroscopice sau polisomii (47,XXX sau alte variante) ale cromozomului X. Purttoarele premutaiei n gena FMR1 (rspunztoare de apariia sindromului X fragil) se estimeaz c 3-16% din femeile cu POF au numrul de repetri de tip CGG din promotorul acestei gene cuprins ntre 55 i 200 (premutaie). Iatrogenia sau expunerea la toxine (ageni alchilani, fumat), radiaii, infeciile virale (citomegalovirus, virusul urlian), ovarectomia bilateral. IOP autoimun apare mai ales n contextul sindroamelor autoimune pluriglandulare tipul I i II, cnd se poate asocia cu afeciuni tiroidiene sau ICSR autoimune. Terapia imunosupresiv poate restaura funcia ovarian n rare cazuri. Galactozemia prin efect toxic determinat de metaboliii galactozei. Sindromul ovarelor rezistente- entitate controversat, n care sunt probail afectai receptorii gonadotropinelor la nivel ovarian (mutaii ale receptorului FSH s -au descris n cteva cazuri). Biopsia ovarian poate evidenia foliculi ovarieni primordiali numeroi, oprii din evoluie. Manifestri clinice Examenul clinic general morfograma apreciaz talia, perimetru toracic, raporturile dintre anumite distane (pubis-sol; pubis-vertex) i diametre (bitrohanterian, biacromial) nscriindu-le ntrun grafic i raportndu-le ulterior la o morfogram standard. Trebuie efectuat examen senologic (stadializarea Tanner B1-B5), examinarea pilozitii pubiene (stadiile Tanner P1-P5) dar i a pielii pentru hirsutism, acnee, hiperpimentare, striuri sau vitiligo. Prepubertar se descrie: o amenoree primar, o amastie sau hipomastie, o pilozitate rar/absent, subiat la nivel axilar sau pubian, o OGE rudimentare, infantile (vulva, vagin, clitoris),
4

o malformaii congenitale sau stigmate turneriene. Deficitul de estrogeni postpubertar se caracterizeaz prin conservarea morfotipului feminin normal, dar: involuia de intensitate variabil a caracterelor sexuale primare (organe genitale) i secundare, diminuarea libidoului i disfuncie sexual, deficit energetic, tulburri de ciclu menstrual (bradi-, oligo- i hipomenoree sau amenoree secundar) anovulaie cronic i infertilitate, tulburri psihice i vegetative: bufeuri de cldur, transpiraii, valori tensionale oscilante. Explorri paraclinice i de laborator Se vor efectua: testul Barr; cariotip; E2 este sczut; gonadotropinele crescute; ecografia ovarian i uterin poate aduce informaii suplimentare i este obligatorie n disgeneziile ovariene. Se vor doza n cazuri selecionate i: anticorpi an tiovarieni, TSH, fT4, Atc anti TPO, cortizol bazal i stimulat, VSH, glicemie, calcemie i fosfatemie (excluderea unei patologii autoimune). Dei nu se mai indic n mod curent, laparotomia exploratorie cu examenul histo -patologic al ovarului poate fi necesar. Formele netratate pot duce la osteoporoz de aceea determinarea DEXA se impune n hipogonadisme indiferent de etiologie. Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA, pregneneolonului i a altor metabolii este rezervat pentru investigarea sindroa melor adrenogenitale congenitale care pot implica defecte enzimatice ale steroidogenezei n corticosuprarenale i/sau gonade. Diagnosticul diferenial Trebuie s se fac n primul rnd cu hipogonadismul feminin hipogonadotrop. n aceast categorie sunt incluse cauzele hipotalamice congenitale sau dobndite: o Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat de 5 ori mai rar la fete, apare prin absena secreiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de aciune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaii ale receptorului su. Creterea n copilrie este normal, dar la pubertate se dezvolt un habitus eunucoid cu talie nalt. o Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. o Mutaii ale leptinei sau ale receptorului leptinei determin hiperfagie, obezitate i hipogonadism central. o Sindroame ce asociaz retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul BardetBiedl vezi capitolul hipotalamus. o Amenoreea hipotalamic funcional. o Formele dobndite aparute n contextul unor leziuni centrale hipotalamice inflamaii, traumatisme, tumori (cel mai frecvent craniofaringiom), intervenii chirurgicale, afeciuni infiltrative, iradiere. Cauzele hipofizare: o Insuficienele hipofizare prin deficite combinate de cauz genetic mutaii ale HESX1, Prop-1. o Deficit selectiv de FSH apare rar, prin mutaii ale genei FSH. o Formele dobndite aparute n contextul unor leziuni centrale hipofizare: inflamaii, traumatisme, tumori, intervenii chirurgicale, afeciuni infiltrative, iradiere. o Hiperprolactinemia, indiferent de cauz (funcionale sau prin micro - sau macroadenom hipofizar). Prolactina are un efect dublu: inhib aromatizarea androgenilor ovarieni, scznd nivelul estradiolului, precum i activitatea corpului galben, diminund producerea de progesteron dar totodat perturb secreia de LH i FSH la nivel central prin inhibarea direct a GnRH. Determinarea concentraiilor bazale de E2, FSH i LH permit diagnosticul diferenial ntre un hipogonadism primar (E2 sczut, FSH i LH crescute) de unul central (E2 sczut, FSH, LH
5

sczute sau normale, inadecvat). Testele dinamice cu GnRH i clomifen pot oferi informaii asupra cauzei deficitului, hipofizare sau hipotalamice. Este necesar evaluarea complet adeno- i neurohipofizar, neuro-oftalmologic i imagistic (RMN) i investigarea altor tropi hipofizari. Diagnosticul diferenial trebuie s includ i toate cauzele de amenoree primar i secundar. Tratament Hipogonadismele primare beneficiaz de tratament de substituie cu estro -progestative. n formele prepubertare se urmrete dezvoltarea caracterelor sexuale secundare, astfel terapia de substituie estro-progestativ necesit o administrare progresiv, ncepnd cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 i respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6 -12 luni fiecare) i introducerea unui progestativ odat cu apariia menstruaiei (noretisteron 5 mg sau medroxiprogesteron acetat 5-10 mg pentru 10 zile). Apoi se pot introduce preparate standardizate sub forma anticoncepionalelor (ACO) sau a celor folosite n terapia de substituie estro progestativ (HRT) din menopauz.Tratamentul este indicat de obicei pn la vrsta de 45 -50 de ani, n scopul prevenirii complicaiilor cardio-vasculare i osoase generate de absena estrogenilor. Riscul de cancer mamar nu este mai mare dect al femeilor cu ovare funcionale. AMENOREEA Poate fi primar (AP), absena menarhei pn la vrsta de 16 ani sau secundar (AS), la o persoan cu cicluri menstruale normale n antecedente dar la care menstruaia a ntrziat mai mult de 6 luni. Amenoreea primar poate fi de cauz: 1. Hipotalamic i hipofizar (determin 25% din totalul AP) - ambele au fost discutate la hipogonadimul hipogonadotrop, trebuie inclus i pubertatea ntrziat, forma constituional. 2. Ovarian rspunztoare de 50% din cazurile de AP vezi hipogonadismul hipergonadotrop (n special disgeneziile ovariene), dar i sindromul de ovar polichistic (SOP). 3. Uterin sau vaginal (determin 20% din AP) n cazul unor anomalii congenitale, agenezii ale uterului, cervixului sau n: Sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser agenezia uterina si a vaginului superior, cu sexualizare normal. Himenul imperforat asociaz dureri pelvine ciclice i hematocolpos. Septul transversal vaginal. 4. Alte cauze, determinate de modificri ale receptorilor sau defecte enzimatice: sindromul de rezisten (insensibilitate) total la aciunea androgenilor, deficitul de 17 alfa hidroxilaz, 5-alfa reductaza etc. n caz de amenoreea secundar trebuie excluse n primul rnd cauzele fiziologice: sarcina i menopauza. Un algoritm de diagnostic se afl n figura nr. 1

Figura nr 1. Algoritm de diagnostic n caz de amenoree secun dar, SOP- sindrom de ovare polichitice, CAH- hiperplazie congenital adrenal , IOP insuficien ovarian prima La fel ca n amenoreea primar cauzele AS pot fi: -hipotalmo-hipofizare, n 55% din cazurile de AS, -ovariene n 40% din cazuri, -alte cauze, inclusiv uterine n restul de 5%. Dintre cauzele hipotalamice descriem amenoreea funcional hipotalamic. Se caracterizeaz prin scderea frecvenei i amplitudinii GnRH, ce determin LH i FSH cu valori sczute sau normale dar inadecvate pentru nivele E2. Apare n condiii de stres fizic i psihic marcat, anorexie nervosa, exerciiu fizic excesiv, (a fost descris i la deficitul funcional de GnRH, n capitolul patologiei hipotalamice). Scderea GnRH se nsoete de scderea pulsaiilor gonadotropinelor, absena creterii medio-ciclice a LH, anovulaie, absena dezvoltrii foliculare i E2 cu valori reduse. FSH seric depete valoarea LH, similar cu perioada prepubertar. Mecanismul patogenic implicat n amenoreea hipotalamic nu este pe deplin eluc idat dar pot fi implicate: Scderea leptinei, cunoscut a stimula pulsaiile GnRH, Creterea CRH cu hipersecreia de ACTH i cortizol cu inhibarea nespecific a secreiei de gonadotropi i GnRH, Hiperprolactinemia funcional din stres cu acelai efect asupra GnRH. La atletele de performan sau la balerine se descrie frecvent amenoree i osteoporoz, chiar dac nu au greutatea redus dar n mod caracteristic au masa muscular crescut n detrimentul esutului adipos. Se presupune c exist un nivel critic de esut adipos pentru o funcie optim a aparatului reproductiv la femei. La aceste categorii pot aprea i deficite nutriionale din cauza problemelor de alimentaie. Tratamentul trebuie s se fac concomitent cu psihoterapia, ncurajarea alimentrii normale; pentru preveneirea complicaiilor se vor administra progestative sau HRT. O cauz frecvent de AS este hiperPRL vezi capitolul respectiv.
7

Dintre cauzele ovariene SOP este responsabil de 20% din AS i se asociaz cu hiperandrogenism. Dei sunt frecvente anomaliile gonadotropilor, cu creterea marcat a LH; raportul LH/FSH de peste 3 nu mai este considerat criteriu de diagnostic n SOP. n algoritmul de diagnostic al AS nu trebuie uitat rolul altor endocrinopatii: hipo i hipertiroidia, ICSR sau sindromul Cushing, tumorile virilizante ale CSR induc frecvent bradimenoree sau amenoree secundar. Dintre cauzele uterine de AS sinechia uterin sau sindromul Asherman apar n urma unor infecii endometriale, hemoragii postpartum care au necesitat chiuretaje profunde. n aceste cazuri anamneza poate fi foarte util iar testul cu estro -progestative este negativ - nu apare sngerarea de privaiune. Tratament Trebuie individualizat n funcie de etiologie. HRT se folosete n formele ovariene dar i n cele centrale dac nu se are n vedere o sarcin. Dac fertilitatea este dorit, n anumite forme se poate folosi Clomifen pentru inducerea ovulaiei. Acioneaz ca un antiestrogen determinnd creterea gonadotropinelor. Se administreaz din ziua 5 de sngerare, 5 zile, n doze de 50 mg/zi cu posibilitatea de repetare a curelor i de cretere a dozelor pn la 250 mg/zi n caz de eec. Durata maxim a tratamentului este de 6 cicluri. n acelai scop pot fi folosite i gonadotropinele sau prepartele de GnRH administrate pulsatil. Tratamentul SOP va fi detailat n capitolul respectiv. Sindromul premenstrual (PMS) i intermenstrual Femeile, n decursul perioadei reproductive, pot prezenta n faza luteal tardiv o serie ntreag de manifestri fizice i comportamenta le care a primit denumirea de sindrom premenstrual (PMS), avnd un caracter autolimitat n majoritatea cazurilor. O forma exacerbat a acestui sindrom, cu prevalen de 3-5% n populaia general, poate necesita tratament de specialitate psihiatric i se numete afeciune disforic premenstrual (PMDD - premenstrual dysphoric disorder). PMS se manifest prin apariia urmtoarelor semne i simptome, cu 7 -10 zile nainte de sngerarea menstrual i care se remit la 2-3 zile dup: depresie, stare de ncordare, anxietate dar i sensibilitate exagerat cu plns facil, somnolen sau insomnie, furie nejustificat, exacerbarea strilor conflictuale, scderea interesului pentru activitiile uzuale, dificulti de concentrare, tulburri de memorie, letargie, oboseal cronic, lips de energie, palpitaii, oscilaii tensionale, cefalee, mastodinii sau senzaie de tensiune mamar, balonri, acnee, cretere n greutate, dureri articulare i musculare. O proporie nsemnat din cazuri au cicluri menstruale regulate, la c ele cu bradimenoree sau tahimenoree, examenul ginecologic i endocrinologic este necesar. Nu se cunoate cu exactitate cauza acestui sindrom dar se discut despre implicaia estrogenilor i progestronului i a oscilaiilor lor n decursul CM care poate afe cta serotonina (redus n faza luteal comparativ cu cea folicular) sau GABA. Sindromul intermenstrual apare la mijlocul ciclului, odat cu ovulaia, fiind mai redus n intensitate i durat dar cu manifestri similare cu PMS i se poate asocia cu mici sngerri (spoting). Tratamentul PMS const din: administrarea de preparate progestative 10 zile/lun, ntre zilele 16 -25 ale CM Utrogestan, Duphaston, Medroxiprogesteron - eficacitatea lor este ns variabil; ACO, de exemplu Yasmin (estradiol + drospirenona); cei mai eficieni sunt considerai inhibitorii recaptrii serotoninei (SSRI) fluoxetina, sertralina, citalopram sau anxioliticele benzodiazepinice alpazolam, administrate ciclic; agoniti GnRH;
8

AINS n caz de dureri, diuretice (Spironolactona).

Mastopatiile benigne Afeciunile benigne ale snului sunt foarte frecvente la femeile ntre 30 i 50 de ani. Glanda mamara este alctuir din structuri epiteliale, esut adipos i stroma fibroas. Componenta epitelial este cea care rspunde la stimulii hormonali dar numeroase interaciuni paracrine exist ntre aceasta i strom. Din punct de vedere histologic leziunile benigne mamare se clasific n trei categorii: 1. Non-proliferative se consider c nu cresc semnificativ riscul de transformare malign. Se folosesc diferii termeni pentru a defini aceste modificri: boal fibro chistic, mastopatie fibrochistic, displazie mamar benign. n aceast categorie regsim chisturile mamare care pot fi: simple sau complexe. Necesit aspirare i uneori examen citologic. 2. Proliferative, fr atipii cresc riscul de cancer, pn la maxim de 2 ori fa de populaia general, dar nu se indic chimioterapia preventiv. Dintre cel mai frecvente amintim fibradenoamele (FA) mamare. Ele pot fi simple, gigante, juvenile sau complexe. Sunt mase solide, mobile, bine delimitate care necesit puncie biopsie pentru confirmare. FA sunt de obicei excizate dar pot fi i monitorizate (dac sunt de dimensiuni mici). Etiologia lor nu este pe deplin cunoscute, par a fi hormonal dependente (apar frecvent la femei ntre 15 i 35 de ani, cresc n sarcin sau cu terapie estrogenic). Crioablaia este o metod terapeutic alternativ chirurgiei. 3. Hiperplazii atipice (HA) pot fi lobulare sau ductale. Necesit biopsie excizional pentru confirmarea diagnosticului. Riscul relativ pentru cancerul de sn invaziv variaz de la 3 pn la 6 ori, dar poate ajunge i la de 10 ori n cazul multifocalitii, n special asociate unor calcificri. Pacientele cu diagnosticul confirmat sunt sftuite, n vederea reducerii riscului, s evite consumul de alcool n exces, ACO, HRT. Se poate indica chimioterapia preventiv cu tamoxifen sau raloxifen n baza unor algoritmi de calcul al riscului de cancer la femeile cu HA (modelul lui Gail sau Claus) ce ine cont de numrul rudelor de gradul I cu cancer de sn, vrsta la care a aprut menarha i prima natere, numrul biopsiilor pozitive. n unele cazuri HA se poate nsoi de focare de carcinom lobular in situ. Manifestri clinice Una din manifestrile constante n patologia mamar benign este mastodinia. Poate fi ciclic sau nonciclic. Mastodinia ciclic apare cu 7-10 zile nainte de menstruaie, este bilateral, predominat n cadranele externe. Efectele estrogenilor, de stimulare a elementelor ductale, ale progesteronului asupra stomei i uneori a PRL de creterea secreiei ductale sunt rspunztoare de apariia acestor dureri. Se nsoesc de tumefierea snilor, avnd o consisten caracteristic de sac cu alice. Formaiunile palpate sunt mobile, dureroase, mobile fa de tegument i structurile profunde; tegumentul suprajacent nu prezint modificri. Simptomele i semnele clinice se amelioreaz i remit odat cu sngerarea menstrual. Se pot nsoi de tulburri de ciclu menstrual. Un alt semn ce poate aprea n patologia mamar, fiind descris att n afeciunile benigne ct i n cele maligne este secreia mamar. Poate fi seroas, sero -citrin sau sangvinolent, uni sau bilateral. Inspecia i examenul palpatoric al snului sunt primele etape de diagnostic. Palparea trebuie efectuat att pre- ct i postmenstrual. Cuprinde examenul peretelui toracic, glandelor mamare i regiunilor axilare bilateral. Explorri paraclinice i de laborator Metodele imagistice sunt eseniale n diagnosticul patologiei mamare: Ecografia mamar se indic att la persoanele tinere ct i la cele n vrsta complementar mamografiei. Identific regiunile chistice i le difereniaz de cele solide, parenchimatoase. Nodulii ecografici suspeci sunt de obicei s olizi, cu margini
9

neregulate, ecostructur neomogen, microcalcificri, infiltrat perilezional i adenopatie axilar. Mamografia este rareori indicat sub vrsta de 35 de ani, are o rezoluie i o fidelitate mare n identificarea leziunilor suspecte, este singura tehnic imagistic folosit pe scara larg pentru screening-ul cancerului de sn. Trebuie efectuat n dou incidene (mediolateral i frontal). RMN mamar nu se indic de rutin. Puncia aspirativ cu ac fin - este indicat n leziunile chistice, examenul citologic fiind indicat numai dac lichidul este sangvinolent sau neclar. Biopsia mamar se efectueaz cu ace mai groase (ace de biopsie 18 gauge), sub ghidaj ecografic uneori. Se poate efectua i sterotactic. Biopsia excizional, necesit intervenie chirurgical de excizie a ntregii mase suspecte mamare cu examen histopatologic. Dozrile hormonale trebuie s includ: TSH, fT4, PRL, eventual LH, FSH sau E2 i progesteron n faza luteal (ziua 21 a ciclului menstrual). Determinarea seric a un or markei tumorali (CA 15-3 sau CA 27.29) nu se indic n primele etape de diagnostic al unui nodul mamar suspect. Diagnosticul diferenial Cel mai important aspect l constituie diferenierea de cancerul mamar. Acestea are cteva caracteristici clinice: crete rapid, invaziv, infiltrativ, fiind aderent de esuturile adiacente. Se observ semnul cojii de portocal, retracia pielii sau a mamelonului. Adenopatia locoregional n special axilar dar i sub- i supraclavicular este prezent. Secreia mamar sangvinolent este un alt semn sugestiv att pentru papilomul intraductal, ectaziile ductale dar i pentru carcinomul intraductal in situ sau pentru cel papilar. Trebuie excluse i alte formaiuni tumorale mamare, de obicei benigne: lipomul mamar, necroza esutului adipos (postraumatic sau postchirurgical, poate mima aspectul clinic al unui carcinom mamar), galactocelul (formaiune chisitic rezultat n urma ostruciei unui canal galactofor), mastita granulomatoas idiopatic sau alte leziuni infiltrative (sarcoidoza). Tratament Formele benigne de mastopatie benign, care asociaz mastodinii ciclice, pot beneficia de tratament cu AINS. Cazurile refractare pot fi tratare cu: Tamoxifen 10-20 mg/zi, cu beneficul reducerii riscului de carcinom mamar. Tratamentul ndelungat crete ns riscul de carcinom uterin, trombembolism sau de apariie a cataractei. Reacii adverse: valuri de cldur, dureri articulare. Raloxifen 60 mg/zi. Danazol 100-400 mg/zi (n dou prize), acioneaz prin reducerea gonadotropinel or, are efect androgenic i poate determina semne clinice de virilism pilar, acnee, seboree, tulburri hepatice, cretere ponderal, amenoree. Bromocriptina (2,5-7,5mg/zi) se indic numai n cazul hiperprolactinemiilor. agoniti GnRH formele depot. Unguente locale cu progesteron sau AINS Progestogel sau Mastoprofen Unele studii obervaionale au artat anumite mbuntiri ale mastodiniilor prin schimbarea stilului de via (alimentaie srac n grsimi, reducerea consumului de cafea), folosirea vitaminei E sau a uleiului evening primrose, dar la ora actual datele nu sunt considerate concludente. Sindromul ovarelor polichistice Sindromul ovarelor polichistice (SOP) este una dintre afeciunile endocrine cele mai frecvente, prevalena sa, estimat ntre 1,5 si 10% din populaia feminin, fiind in continu cretere n ultimele decenii. Sindromul are debut peripubertar, caracterizndu-se n principal prin anovulaie cronica i hiperandrogenism, exprimate clinic prin fenomene de androgenizare, dereglri ale ciclului
10

menstrual si infertilitate. La aceste elemente se poate asocia obezitate in aproximativ 50% dintre cazuri. Etiopatogenie si fiziopatologie Polimorfismul simptomatic din sindromul ovarelor polichistice sugereaz existena mai multor mecanisme fiziopatologice i, ca atare diferite surse etiopatogenice. Sunt antrenate n procesul de formare a chistelor ovariene, modificri genetice, hipotalamusul i hipofiza, pancreasul endocrin, corticosuprarenalele i desigur, ovarele. Este dificil de stabilit mecanismul iniiator i modalitatea prin care ovarul este constrns la transformarea chistic a foliculilor si. n mod cert determinismul este multifactorial, similar HTA eseniale sau diabetului zaharat tip II. Factorii genetici incriminai sunt reprezentai de modificri (polimorfisme) ale unor gene ce codific proteine sau enzime implicate n aciunea i reglarea gonadotropinelor, insulinei, androgenilor, metabolismul energetic sau enzime ce particip n steroidogenez (de exemplu CYP 11, gena insulinei, receptorului androgenic etc). Hiperandrogenismul este indus de hipersecreia androgenic a ovarelor, parial i a corticosuprarenalelor datorit activitii crescute a enzimei 17, hidoxilaz/17,20-liaz i a altor enzime implicate n biosinteza androgenilor. Sub aspect fiziopatologic independent de cauza primar a afeciunii, aceasta are tendina de a se perpetua n cerc vicios pn la intervenia terapeutic. Pulsaiile ample i frecvente de GnRH stimuleaz producia de LH hipofizar, dar nu i pe cea de FSH. LH crete producia de androgeni la nivelul tecii interne, iar reducerea nivelului FSH nu permite maturarea folicular, ovulaia, formarea corpului galben i secreia de progesteron. Dup o perioad de dezvoltare, lipsit de pulsaia mediociclic de LH, foliculul se transform chistic. Excesul de androgeni determin atrezia folicular. Creterea nivelului circulant al androgenilor determin tabloul clinic dar i reducerea nivelului circulant al SHBG cu creterea fraciunii libere a testosteronului i prolactinei. La nivelul esutului adipos are loc aromatizarea androgenilor cu o producie de estrogeni care scap unui control fiziologic, stimulnd n continuare dezvoltarea adipocitelor, iar obezitatea determin insulinorezisten cu hiperinsulinism. Alterarea foliculogenezei este determinat de aciunea sinergic a LH-ului crescut i a hiperinsulinismului. Estrogenii de conversie determin anomalii ale controlului monoaminergic al secreiei de GnRH (reduc tonusul dopaminic i opioid inhibitor) i amplific pulsaiile i frecvena descrcrii de GnRH. Manifestri clinice Tulburri de ciclu menstrual de tip bradimenoree/amenoree secundar, cu posibilitatea apariiei sngerrilor uterine disfuncionale; Sindromul premenstrual apare la o treime din femeile cu SOP; Anovulaie cronic cu infertilitate secundar; Semne de hiperandrogenism: hipertricoz pilozitate cu densitate crescut care nu depete zonele de distribuie normal a pilozitii, hirsutism prezena unei piloziti excesive, dense n zonele n care aceasta este de regul minim sau absent la sexul feminin (buza superioar, submentonier, pretragian, presternal, periareolar, linia alba supra- si subombilical, regiunea sacrat, coapse); acneea afecteaz mai ales faa, spatele, umerii i decolteul; alopecia - de tip masculine; androgenizarea fenotipului; Obezitatea este de regula moderat, paniculul adipos fiind depus, n aproximativ 75% din cazuri, tronco-abdominal; Acanthosis nigricans; Sindromul psihocomportamental: femeile cu SOP au o tendin crescut la sindrom depresiv i anxios. Explorri paraclinice i de laborator Testosteron plasmatic total i liber crescut; LH-ul poate fi crescut cu FSH normal sau chiar sczut, raportul LH/FSH poate fi peste 2,5-3; SHBG sczute; Estrogenii sunt n general n limite normale (crete raportul E1/E2);
11

Progesteronul este sczut datorit anovulaiei cronice; Hiperprolactinemie (n 30% din cazuri); 17-OH progesteronul este normal (pentru excluderea hiperplaziei adrenale congenitale); DHEA i androstendionul pot fi moderat crescui; Indicele IR (rezisten la insulin= glicemie X insulin/25 ) este crescut n 50% din cazuri, n aceste situaii testul de toleran la glucoz TTGO indic scderea toleranei la glucoz sau chiar diabet zaharat. Ecografia transvaginal evideniaz: o Creterea n volum a ovarelor; o 10-12 microchiste (au diametrul sub 10mm) dispuse la periferia ovarului (aspect de mrgele nirate); o Strom hiperplazic; o Absena foliculilor maturi la mijlocul ciclului menstrual; o Hiperplazie endometrial. Criteriile de ncadrare n diagnosticul de SOP prevd prezena a cel puin dou modificri din urmtoarele trei: Oligo- sau anovulaie, Semne clinice sau biochimice de hiperandrogenism, Aspect ecografic de ovare polichistice. Diagnostic diferential Anovulaia si amenoreea din leziunile primare ovariene (FSH crescut, estrogenii scazuti). Disfuncii hipotalamo-hipofizare cu amenoree/ anovulatie. Sindrom Asherman (sinechie uterina dozari hormonale n limite normale, lipsa de rspuns la testul cu estroprogestative). CAH. Tumori ovariene sau CSR (sindrom Cushing) androgen secretante. Virilismul pilar iatrogen administrare de medicamente (progestative, fenitoin, diazoxid, metirapon etc). Hirsutism idiopatic. Evoluie, complicaii i prognostic Insulinorezistena, hiperinsulinemia, hiperandrogenimul i anovulaia cronic determin riscuri pe termen lung la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice netratate: o scderea toleranei la glucoz pn la diabet zaharat tip II; o alterarea metabolismului lipidic cu ateroscleroz i sindrom metabolic; o scderea fibrinolizei i a capacitii de dilatare a vaselor sangvine, creterea factorului inhibitor al activrii plaminogenului 1 (PAI-1), poate favoriza astfel apariia complicaiilor cardio-vasculare: cardiopatie ischemic, infarct miocardic; o steatoz hepatic; o apnee obstructiv de somn; o adenocarcinom endometrial. Tratament Scopurile terapiei se concentreaz pe 2 aspecte: ameliorarea simptomelor (menstrele neregulate, acneea, hirsutismul) i prevenirea sau minimalizarea complicaiilor de durat, care pot s apar la vrsta adult (infertilitate, cancer endometrial, HTA, diabet zaharat, hiperlipemie, complicaii cardiovasculare, AVC). Regim igieno-dietetic cu scderea indicelui de mas corporal sub valoarea de 30; Terapia estroprogestativ cu contraceptivele orale (ACO) inhib secreia de FSH si LH, scznd testosteronul liber plasmatic, reduc nivelul de DHEAS, cresc nivelul de SHBG i au efecte protectoare pe endometru, reglnd menstrele. Majoritatea pacientelor rspund bine la asocierea preparatelor estrogenice (30 -35 g estradiol) cu progestative cu potenial androgenic sczut (desogestrel, gestoden,
12

drospirenona). Trebuie evitate preparatele progesteronice cu potential androgenic crescut, de genul levonorgestrel, norgestrel. Diane 35 este contraceptivul de elecie la femeile cu SOP i acnee. Contraindicaii absolute: sarcina, accidente trombembolice sau AVC n antecedente, tumori estrogen dependente, hipertrigliceridemie, sngerri uterine nediagnosticate, boli hepatice active, femei peste 35 de ani, fumtoare. Pacientele la care tratamentul substitutiv estro-progestativ este contraindicat vor fi tratate numai prin substituie progesteronica (de exemplu medroxiprogesteron acetat, 5-20 mg/zi, 10 zile). Ciproteronul acetat (combinat cu estradiol n Diane 35 sau Androcur 25-100 mg n primele 10 zile ale tratamentului cu ACO), un antiandrogen, cu efect progestativ este eficient n 50-75% din cazurile de hirsutism. Este o medicaie cu efecte teratogene, fiind asociat din aceast cauz, obligatoriu cu contracepia oral. Agenii care cresc sensibilitatea la insulina. Din aceasta clasa de substane, cel mai utilizat si cel mai studiat compus medicamentos este Metforminul (1500-2000mg/zi). Produc o reducere a testosteronului, ameliorarea insulinei jeun, creterea SHBG, scderea indicelui de mas corporal, precum i o ameliorare a acneei i hirsutismului. Reaciile adverse frecvente sunt cele digestive cu greuri, diaree, disconfort abdominal i acidoza lactic (rar). Din aceai clas de substane se utilizeaz i tiazolidindionele: Pioglitazona sau Rosiglitazona care pot determina cretere n greutate. Spironolactona, un diuretic slab, inhib biosinteza androgenilor i competiioneaz cu acetia pentru legarea de situsurile receptorilor androgenici din organele inta (folicul pilos, glanda sebacee etc). inhibitorii 5-alfa-reductazei tip 2, Finasterida 5 mg/zi Flutamida, antagonist nonsteroidian al receptorului androgenic, cu risc hepatotoxic, se administreaz n doze de 125 mg/zi Agonitii si antagonitii de GnRH au aplicaii clinice i n hirsutism. Ei supreseaza gonadotropinele i secreia steroidic gonadic. Pentru pacientele care urmresc o sarcin, ovulaia poate aprea ca rspuns la clomifen citrat; dozele terapeutice uzuale sunt de 50-100 mg/zi(administrate 5 zile/ciclu menstrual n faza foliculara), cu o rat de succes de 75% din punctul de vedere al inducerii ovulaiei, i de 35-40% din punctul de vedere al sarcinii. n aceste cazuri exist un risc de apariie a sindromului de suprastimulare ovarian. Asocierea cu Metformin poate da rezultate n cazurile care nu rspund numai la Clomifen. n situaia rezistenei i la acest tratament utilizarea gonadotropinelor umane poate fi benefic. Rezecia cuneiform ovarian, ca terapie de inducere a ovulaiei, este rezervat cazurilor la care alte mijloace terapeutice nu au dat rezultate eficiente. Laparoscopic se practic ablaia prin laser (drilling ovarian) a chisturilor ovariene sau electrocauter (diatermia ovarian) i biposia multipl. Fertilizare in vitro. Adiional contraceptivelor orale, se utilizeaza antiacneice clasice: benzoil peroxid topic, antibiotice topice sau sistemice, retinoizi topici (Roaccutane) sau sistemic. Izotretinoinul se poate utiliza la femei cu acnee sever, numai asociat cu mijloace contraceptive eficiente pentru a preveni efectele teratogene. Alopecia androgenic se amelioreaz prin tratament combinat cu spironolacton sau minoxidil topic, asociate cu ACO. Pacientele aflate n tratament pentru SOP trebuie consultate iniial la 3 -6 luni, apoi la fiecare 6 luni, pentru a ncuraja compliana pacientei la tratament i pentru a monitoriza efectul terapiei antiandrogenice.

13

Menopauza Etiopatogenie Menopauza este o etap fiziologic n ciclul biologic natural al femeii. Semnific oprirea definitiv a menstruaiei ca urmare a pierderii activitii foliculare ovariene. Prin convenie, diagnosticul se pune retrospectiv dup o perioad de 12 luni de amenoree; mai corect se poate diagnostica dup 3 luni de absen a rspunsului la administrarea de progesteron sau derivai. Vrsta medie de instalare a menopauzei, este de 50-51 ani cu limite ntre 42 i 60 ani, dependent de ras, dar fr a fi influenat de vrsta menarhei, paritate, condiii socioeconomice i fr a se fi modificat n ultimul secol. Fumatul reduce cu 2 ani n medie vrsta instalrii menopauzei. Dei observaiile clinice sugereaz apariia menopauzei la mam i fiic n jurul aceleiai vrste, studii largi nu demonstreaz acest lucru. Perimenopauza include perioada de tranziie (caracterizat prin tulburri ale ciclului menstrual ) i primele 12 luni de la ultima menstruaie. Pentru majoritatea femeilor perimenopauza ncepe n jurul vrstei de 45-48 ani. Menopauza precoce este un termen care nu se mai folosete, reprezint de fapt o insuficien ovarian prematur. Principalul mecanism patogenic al menopauzei este pierderea rezervei de foliculi primordiali din ovar (prin apoptoz moarte celular programat genetic), cu atingerea unui prag critic, moment la care apare o accelerare a depleiei foliculare. Din punct de vedere endocrin exist 3 faze: Perimenopauza- exces relativ de estrogeni prin diminuarea progesteronului, menopauza cu deprivarea de estrogeni, postmenopauza. n perimenopauz receptivitatea foli culilor ovarieni la gonadotropi scade, ceea ce determin reducerea produciei de progesteron din faza luteal i inhibin B, cu creterea consecutiv a FSH-ului i apoi LH-ului. Pe msur ce atrezia folicular se accentueaz, nivelul de estradiol variaz foarte mult, cu valori extrem de ridicate sau foarte sczute. M a t u r a r e a folicular fiind deficitar nu mai are loc ovulaia; apar ciclurile anovulatorii cu o faz folicular scurt, deficit de progesteron, hiperestrogenism relativ i tahimenoree. Hiperestrogenismul asociat deficitului de progesteron explic incidena crescut a menometroragiilor disfuncionale, hiperplaziei de endometru i carcinomului endometrial la femeile din perimenopauz. Masopatiile benigne se pot exacerba. Ulterior odat cu scderea semnificativ a sintezei de estradiol se instaleaz amenoreea secundar. n postmenopauz producia de estrogeni nu este oprit complet. Androstendionul sintetizat de corticosuprarenale i de stroma ovarian sub influena nivelelor crescute de LH, este convertit la nivelul esutului adipos, prin aromatizare, n estron. Din estron prin conversie periferic se formeaz cantiti mici de estradiol. Astfel se explic de ce deficitul de estrogeni este mai puin seve r la femeile obeze acestea fiind mai predispuse la cancer de endometru. Mecanismul tulburrilor de tipul valurilor de cldur implic scderea brusc a concentraiei estrogenilor circulani care alturi de deficitul de progesteron deter min scderea activitii centrale a opioidelor endogene. Modificrile neuroendocrine se asociaz cu o dereglare a mecanismelor de termoreglare central afectnd activitatea neuronilor secretani de GnRH i a activitii neuronilor adiaceni din centrul termoreglator (c u resetare n jos a punctului de reglare a termostatului hipotalamic). Scderea estrogenilor modific sinteza neurotransmitorilor de tipul serotoninei i noradrenalinei, ceea ce ar putea explica apariia la menopauz a anxietii i fenomenelor depresive. Manifestri clinice 1. Precoce Tulburri de ciclu menstrual - preced cu mai muli ani instalarea menopauzei, au o
14

durat de la cteva luni pn la civa ani. Se caracterizeaz prin: o cicluri menstruale la intervale neregulate ntre 20 i 60 de zile, o modificri ale fluxului men strual, hipomenoree dar i menometroragii, Simptome vasomotorii= complexul de semne i simptome ve getative, frecvent ntlnit (75%), dominat de valuri de cldur episodice numite uneori bufeuri. (cu frecven variabil: odat la 30 min pn la 1-2/sptmn). Sunt autolimitate, ncep cu o senzaie brusc de cldur la nivelul feei i toracelui anterior care apoi devine generalizat i dureaz cteva minute fiind asociat cu transpiraii, ocazional palpitaii uneori urmate de anxi etate. Sunt mai frecvente noaptea. Apariia i persistena tulburrilor vasomotorii are particulariti individuale; la 20% din femei dispar dup 1 an, la 25-50% din femei pot persista i dup 5 ani. Cu ct scderea estrogenilor circulani se instaleaz ma i brutal, fenomenele sunt mai accentuate, fiind dramatice n menopauza chirur gical. Modificri atrofice genitourinare - deficitul de estrogeni determin scderea elasticitii vaginale, reducerea secreiei de mucus cervical i atrofia epiteliului vaginal i uretral cu vaginit atrofic i dispaurenie. Infecii urinare recurente sunt frecvent descrise. Virilism pilar i modificri ale pielii aceasta pierde din coninutul n ap i elastin, cu favorizarea fenomenelor de mbtrnire. Tulburri psihoafectiv e - a nxietatea, iritabilitatea, insomniile, strile depresive, scderea puterii de concentrare i n general o scdere a ncrederii de sine 2. Tardive . Creterea ponderal treptat i redistribuirea esutului adipos care devine predominant la nivel visceral se asociaz unui sindrom dislipidemic, cu efect aterogen, avnd ca urmare creterea riscului de cardiopatie ischemic, AVC consecina scderii sau absenei estrogenilor. Accelerarea pierderii masei osoase, mai ales la femeile cu factori de risc, determin apariia osteoporozei (creterea excreiei urinare de Ca, reducerea absorbiei intestinale de Ca i creterea turnover -ului osos ). Investigaii paraclinice i de laborator Iniial n perioada ciclurilor anovulatorii: scderea nivelului progeste ronului i al inhibinei; Creterea gonadotropilor, n special FSH>50 U/L; sunt necesare determinri repetate, deoarece secreia gonadotropilor are ritm ultradian; Estradiolul este sczut, sursa principal rmne conversia periferic a estronei. Nivelul seric al estradiolului este 10-20 pg/ml; Raportul estron/estradiol este crescut ; DHEA scade cu vrsta, androstedionul i testosteronul rmn relativ con stante pn tardiv n postmenopauza. Androgenii sunt aromatizati n esuturi (mai ales cel adipos) n estrona. n final scade nivelul tuturor androgenilor. Raportul androgeni/estrogeni este crescut comparativ cu premenopauza ceea ce explica excesul relativ de androgeni n menopauza i virilsimul pilar. Diagnosticul diferenial Diagnosticul pozitiv este sugerat d e manifestrile clinice: bradimenoree, amenoree, valuri de cldur (hot flushes), tulburri neuropsihice, modificri trofice genitourinare i confirmat de valorile crescute ale FSH >50 U/L i sczute ale estradiolulului. Celelalte cauze de amenoree secund ar, hipotiroidia i tireotoxicozele, feocromocitomul, sindromul carcinoid trebuie excluse. Tratament Progestativele sunt indicate n perimenopauz , n perioada tulburrilor de ciclu menstrual. Se administreaz timp de 10-12 zile/lun din a 16-a zi a ciclului menstrual. Nu regleaz CM i nu reduc numrul zilelor de sngerare dar scad fluxul menstrual. Efecte secundare ale progestativelor: mastodinii, balonri, grea, edeme, anxi etate, iritabilitate, stri depresive. Preparate: Medroxiprogesteron acetat 5-10 mg/zi;
15

Didrogesterone Duphaston 10-20 mg/zi; Progesteron natural micronizat - Utrogestan 100 mg/zi. Lynestrenol 5mg Orgametril; Drospirenona, cu efect antiandrogenic i antimineralocorticoid n doze de 0,5-2 mg/zi n momentul n care nu mai apare sngerarea la oprirea tratamentului nseamn c secreia de estrogeni este deficitar i se indic asocierea estrogenilor naturali. Estrogenii naturali se pot administra oral (Estrofem 1-2 mg, Premarin 0,625 mg), transdermal (preparatele transdermale conin 17 -beta estradiol, Climara, Estraderm TTS, au ca beneficiu efecte hepatice mai reduse din cauza untrii pasajului hepatic ), implant subcutan (Riselle) sau local vaginal sub form de creme sau ovule (Ovestin cu 0,5 mg estriol) n modificri le atrofice genito-urinare. Dozele echivalente de estrogeni sunt: 1 mg/zi 17-estradiolul valerat micronizat PO = 0,625 mg/zi estrogeni conjugai PO = 5-10 g etinil estradiol PO = 50 g 17-estradiolul valerat administrat transdermal. Efectele secundare ale estr ogenilor: mastodinii, grea, discomfort gastric. Din cauza efectelor detrimentale ale estrogenilor asupra endometrului (poate s apar hiperplazia endometrial sau chiar cancer de endometru) preparat ul progestativ este obligatoriu cu excepia femeilor histerectomizate. Progestativul poate fi administrat n mod continuu n cazul n care pacienta nu dorete s mai aib menstruaie sau n regim ciclic (10-14 zile/lun din cele 28 n care se administreaz estrogenii). Preparatele noi conin doze reduse de estrogeni. Exemple de combinaii estro-progestative ciclice-Trisequens, continuu-Femoston conti, transdermal-Estracomb Tratamentul de substituie cu estrogeni sau estro-progestative a reprezentat terapia cea mai utilizat n tratamentul osteoporozei mai multe decenii. Estrogenii influeneaz att metabolismul osos ct i cel al calciului, osteoblastele i osteoclastele coninnd receptori pentru estrogeni. Estrogenii scad turnoverul osos (l menin la nivelul de premenopauz) i menin relaia optim dintre formarea i resorbia osoas. Ei menin balana de calciu prin efectul exercitat asupra metabolismului calciului extrascheletal: cresc absorbia intestinal de calciu probabil prin creterea sensibilitii intestinale la aciunea vitaminei D, cresc reabsorbia tubular la nivel renal a calciului. Administrarea HRT n menopauz previne pierderea de mas osoas. Alte efecte benefice n menopauz a HRT sunt: reducerea valurilor de cldur, a incidenei infeciilor urinare, scderea riscului de cancer de colon, prevenirea dislipidemiei i aterosclerozei cu posibila prevenire a apariiei bolilor cardiovasculare. Efectele favorabile ale estrogenilor asupra aparatului cardiovascular se pot obine numai dac tratametul se iniiaz imediat dup menopauz, ntre 50 55 ani, cnd endoteliul vascular este nc intact i nu prezint plci de aterom (n cadrul ferestrei de oportunitate). n mod cert, tratamentul cu estrogeni este contraindicat la femeile cu peste 10 ani de menopauz deoarece cresc riscul de complicaii tromboembolice prin mobilizarea plcii de aterom. HRT nu se mai folosete n prevenia primar sau secundar a afeciunilor cardiovasculare !! HRT s-a asociat cu apariia unor complicaii grave care au fost demonstrate ntr -o serie de studii internaionale vaste (WHI, 2002), pe zeci de mii de femei n postmenopauz, studii care au fost ntrerupte mai devreme datorit acestor complicaii. Pintre ele se numr: -agravarea afeciunilor cardiovasculare (coronare), -complicaii tromboembolice cu accidente vasculare, -creterea riscului de cancer mamar, -creterea riscului de cancer endometrial . Contraindicaiile HRT: -afeciunile cardiovasculare coronariene, HTA, -hemoragiile genitale de etiologie necunoscut, hiperplazia endometrial , -cancerul mamar, antecedentele heredocolaterale de carcinom mamar,
16

-afeciuni vasculare periferice (varice, tromboflebite), -boli hepatice active, -orice tip de cancer estrogeno-dependent. Tratamentul cu estrogeni sau estroprogestative se indic numai dup o evaluare clinic i paraclinic amnunit a pacientei (examen ginecologic, mamografie, ecografie mamar, examen angiologic etc.) iar n timpul tratamentului se impun controale periodice amnunite de cel puin 2 ori pe an. Durata tratamentului trebuie s fie scurt (sub 5 ani); singurele indicaiile la ora actual sunt: tulburrile de ciclu menst rual din perimenopauz, tulburrile vasomotorii severe i cele de tip atrofic genitourinar. Riscurile i beneficiile acestei terapii trebuie discutate individual. Alte preparate f olosite n menopauz : Tibolone 2,5 mg/zi steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice, androgenice i progesteronice, diminueaz bufeurile, cefaleea, reduce insomniile, uscciunea mucoaselor i crete libidoul dar i riscul de AVC. inhibitori selectivi ai recaptrii de serotonin (Fluoxetine) sau inhibitori selectivi ai recaptrii de serotonin i noradrenalin (Venlafaxine) pot mbuntii labilitatea vasomotorie i sunt printre cele mai indicate medicamente la femeile care nu iau HRT. Vitamina E (400800 IU/zi), Gabapentina mimeaz efectul neurotransmitorului GABA (3X 300 mg/zi), Veralipride antagonist dopaminergic., Clonidina (0.10.2 mg/zi), Fitoestrogenii (din soia, legume sau cereale) de tip izoflavone, lignani sau black cohosh (Actaea racemosa sau Cimicifuga racemosa) avnd structur asemntoare estrogenilor, au efect agonist sau antagonist asupra receptorului estrogenic. Se folosesc ca suplimente alimentare, nu sunt att de eficieni ca HRT. Sunt de evitat la femeile cu risc de cancer mamar!

17