SEDATIVELE I HIPNOTICELE TIMOSTABILIZATOARELE MEDICAIA DIN DEMEN

Dr. Liana Dehelean UMF Timioara

SEROTONINA, ANXIETATEA I SOMNUL

STIMULAREA RECEPTORILOR 5HT1A PRODUCE -EFECT ANTIDEPRESIV --EFECT ANXIOLITIC (BUSPIRONA)

5H T1 A 5H T2 A H1

BLOCAREA RECEPTORILOR H1 PRODUCE SEDARE I CRETERE N GREUTATE (ANTIPSIHOTICE, ANTIDEPRESIVE, HIDROXIZIN)

BLOCAREA RECEPTORILOR 5HT2A PRDUCE: -ANXIOLIZ -AMELIORAREA SOMNULUI (TRAZODON, NEFAZODON, ANTIPSIHOTICE ATIPICE)

RECEPTORUL GABA

BARBITURIC

GABA BENZODIAZEPIN

CLOR
INTRAREA SARCINILOR NEGATIVE DE CLOR HIPERPOLARIZEAZ CELULA CARE DEVINE HIPOEXCITABIL

BARBITURICE I BENZODIAZEPINE: mecanism de aciune

GABA CLOR BENZODIAZEPIN BARBITURIC

BARBITURICELE CRESC DURATA DE DESCHIDERE A CANALELOR DE CLOR GABA DEPENDENTE

PTRUNDEREA IONILOR NEGATIVI DE CLOR HIPERPOLARIZEAZ CELULA FCND-O NERESPONSIV LA O EVENTUAL STIMULARE

BENZODIAZEPINELEC RESC AFINITATEA RECEPTORILOR PENTRU GABA

Efectele dependente de doz ale benzodiazepinelor i barbituricelor

Efect

Efect paralizant BRB = barbituric BZD = benzodiazepin BRB Efect anestezic Efect hipnogen Efect hipnagogic Efect anxiolitic BZD
Concentraie plasmatic

Dup Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D, Color Atlas of Pharmacology,Thieme,2000

CLASIFICARE
anxiolitice Benzodiazepine Alprazolam Lorazepam Bromazepam Oxazepam Diazepam Clordiazepoxid Clorazepat Clobazam Clotiazepam Medazepam Non benzodiazepine Meprobamat Hidroxizin Buspiron Benzodiazepine Triazolam Temazepam Nitrazepam Flunitrazepam Loprazolam Lormetazepam hipnotice Nonbenzodiazepine Cloralhidrat Glutetimid Fenobarbital Ciclobarbital Zolpidem Zopiclone

CLASIFICAREA BZD N FUNCIE DE TIMPUL DE NJUMTIRE

T1/2 < 5h Midazolam Triazolam Clotiazepam 5h<T1/2 < 24h Alprazolam Lorazepam Oxazepam Temazepam Estazolam T1/2> 24h Clordiazepoxid Clorazepat Clonazepam Diazepam Medazepam Flurazepam

CLASIFICAREA BZD N FUNCIE DE POTEN

BZD cu poten mar5 Doze Exemple 1-4 mg Alprazolam Lorazepam Clonazepam 2-4 Nu Frecvent Crescut 1-3 zile Mare 2-5 zile Rapid nu sau puini Frecvent Frecvent BZD cu poten mic 10-30 mg Diazepam Clordiazepoxid Medazepam 1-2 Da Rar Redus 4-7 zile Mic /Moderat 8-15 zile Lent Muli Rar Rar

Prize zilnice Acumulare Anxietate ntre prize Risc de dependen Apariia rc de sevraj Severitatea rc de sevraj Durata rc de sevraj Absorbie im Metabolii activi Amnezie Efect paradoxal

Farmacocinetica BZD
Absorbie oral rapid: diazepam Absorbie im rapid: lorazepam Admin. iv: n status epilepticus i anestezie Distribuie:
Lipofilie mare: traverseaz rapid barierea HE i au aciune rapid: midazolam, diazepam Lipofilie mic: concentraia n creier nu persist: clobazam

Metabolism: Ndealkilare cu formare de NORderivai apoi hidroxilare pn la oxazepam Fr metabolii activi: Lorazepam, Clonazepam, Bromazepam, Oxazepam, Nitrazepam, Temazepam Eliminare: dup glucuronconjugare n ficat La vrstnici se prefer folosirea preparatelor cu t1/2 mai mic pentru a preveni acumularea n organism

CATABOLISMUL BZD

- OH - OH

hepatocit
- OH - OH - O- GLUCURONID

Unii produi de catabolism sunt ei nii activi la nivelul esuturilor mrind timpul de njumtire al medicamentului administrat

Avantajele tratamentului cu BZD

Efect instalat rapid Toleran bun Interaciuni medicamentoase puine Efecte reduse asupra aparatului cardio-vascular

Efectele secundare ale BZD

Dependen psihic i fizic Sedare (poteneaz efectele alcoolului) Delirium la btrni dac t1/2 e lung Hipotonie muscular cu reflexe diminuate Ataxie, cdere Amnezie anterograd Efect paradoxal (agitaie, agresivitate) Rspuns redus al centrilor respiratori la CO2 (contraindicate n insuf resp i apneea nocturn)

Sevrajul la BZD
Confuzie Anxietate Insomnie Hiperestezie, dureri Halucinaii Tahicardie, HTA Tremor Transpiraii Vrsturi Convulsii

Indicaiile tratamentului cu anxiolitice

Anxietate:
Atacuri de panic: alprazolam, lorazepam, clonazepam Anxietate generalizat: diazepam, buspiron

Delirium tremens
meprobamat lorazepam, oxazepam (fr metabolizare n ficat)

Convulsii:
Status epilepticus: diazepam iv + fenobarbital im Mioclonii: clonazepam Crize pariale: clorazepat

Anestezie:
Midazolam (efect miorelaxant, amnezie, efect rapid)

Analgezie n contextul contracturilor, hipertoniilor

Tetrazepam (lombosciatic) Diazepam (anxietate generalizat, distonii)

Contraindicaiile tratamentului cu BZD

Insuficien respiratorie Miastenia gravis Glaucom cu unghi nchis ofat, meserii ce necesit manipularea atent a obiectelor

Reguli de administrare a BZD

Durat: 3-4 sptmni, maximum 3 luni Tratament intermitent Nu se asociaz cu alcoolul Doza mai mare se administreaz seara Nu se ntrerupt brusc

Buspirona
Indicaii:
anxietatea generalizat tratament adjuvant depresie tratament adjuvant

Efecte secundare puine Efect terapeutic dup 2-4 sptmni Doz: 20-30 mg/zi Avantaje:
Nu produce dependen Nu interacioneaz cu alcoolul

Dezavantaje:
Aciunea se instaleaz lent Efect anxiolitic i antidepresiv slab

Hipnoticele
Barbituricele Benzodiazepinele: nitrazepam, flunitrazepam Zolpidem Zopiclone

Barbituricele
Exemple: Amobarbital, Ciclobarbital, Fenobarbital Utilizate rar datorit:
Potenialului de dependen i de letalitate n caz de intoxicaie Interaciunilor numeroase cu alte medicamente (inductori enzimatici ce scad concentraia plasmatic a medicaiei asociate):
Antidepresive Antibiotice Steroizi Contraceptive Antiaritmice Antiastmatice

Hipnoticele moderne: zopiclone i zolpidem

Risc de dependen redus Efect scurt: 7 ore Trezire nocturn dup ncetarea efectului Zolpidem:
10 mg/zi Absorbie redus de alimente Sertralina poate crete concentraia plasmatic a zolpidemului T1/2: 2,5h 7,5 mg/zi Fluvoxamina poate cerete concentraia plasmatic a zopiclonei T1/2: 3,5-6,5h Supradozaj cu potenial fatal

Zopiclone:

Efectul benzodiazepinelor i al hipnoticelor moderne

BENZODIAZEPINELE Scad latena somnului Amplific stadiul 2 Reduc stadiul 1,3, 4 Reduc somnul REM ZOPICLONE (IMOVANE) Scade latena somnului Amplific stadiile 2, 3,4 Reduce stadiul 1 Somn REM nemodificat

STABILIZATORII AFECTIVI
Srurile de litiu Carbamazepina Valproatul Lamotrigina

FENOMENUL DE KINDLING (APRINDERE)

KINDLING= fenomenul prin care dup stimulrea subliminal repetat a creierului, se produc crize epileptice. Acest fenomen explic de ce antiepilepticele (carbamazepina) sunt folosite ca stabilizatori ai afectivitii

stress psiho-social

Episoade subdepresive

Episoade depresive

Episoade hipomaniacale

Cicluri rapide cu debut spontan

n evoluie episoadele tind s apar dup stresori din ce n ce mai slabi ce sensibilizeaz sistemul limbic ducnd n final la episoade ce apar spontan

TIMOSTABILIZATORII: multiple mecanisme de stabilizare membranar

TIMOSTABILIZATOR

inhib aciunea glutamatului faciliteaz metabolismul/ aciunea GABA

ClInactivarea canalele de Na i Ca voltaj dependente

Favorizeaz efluxul repolarizant al K

K+

Na+

Ca++

Hiperpolarizare celular

Inhibarea depolarizrii celulare

repolarizare celular

Stabilizarea potenialului membranar de repaus i hipoexcitabilitate celular

STABILIZATORII AFECTIVITII- MECANISME DE ACIUNE

CARBAMAZEPIN VALPROAT TOPIRAMAT Inactiveaz canalele de Na/Ca voltajdependente

Ca

Na

Cl GABA
GABAPENTINA Stimuleaz utilizarea precursorului GABA

Li

Mesageri secunzi

GLU
LAMOTRIGINA Inhib eliberarea GLU

Srurile de litiu
Indicaii:
Tratament de ntreinere n tulburarea bipolar Episod maniacal Tratament de augmentare n depresia rezistent

doz: 1-2 g/zi n funcie de litemie Litemia: 0,6-1,2 mEq/l

0,6-0,8 mEq/l : prevenire recidive 0,9-1,4 mEq/l : episod maniacal 1,5-2 mEq/l : efecte secundare Peste 2 mEq/l : toxicitate renal i tiroidian

Ritmul msurrii litemiei: 4 zile, 7 zile, 3 luni Efecte secundare: hipotiroidie, diabet insipid nefrogen, grea, tremor, cretere ponderal, hipoK (lrgirea QRS i aplatizarea T), efect teratogen

Carbamazepina
Indicaii:
Epilepsie crize pariale complexe, Grand Mal Tratament de ntreinere n tulburarea bipolar Depresie bipolar Diabet insipid Durere (nevralgia de trigemen)

doz: 200-1200mg/zi Interaciuni medicamentoase: inductor enzimatic scznd doza medicamentelor asociate Hemoleucograma: sptmnal la iniierea tratamentului Efecte secundare: sedare, leucopenie, ataxie, vrsturi, SIADH, edeme, rash Se administreaz cu alimentele pentru a reduce efectele gastrointestinale

Valproatul
Indicaii:
Epilepsie: crize pariale complexe Tratament de ntreinere n tulburarea bipolar (episoade mixte, cicluri rapide) Episod maniacal Durere

doz: 200-1200 g/zi Controlul funciei hepatice i nr. trombocitelor Nu necesit modificarea dozei n caz de insuf. renal Efecte secundare: toxicitate hepatic, sedare, ataxie, tremor, tulburri gastro-intestinale, cderea tranzitorie a prului, cretere n greutate, rash Efect teratogen

Lamotrigina
Indicaii:
Epilepsie Tratament de ntreinere n tulburarea bipolar Depresia bipolar Durere

Doz n tulburarea bipolar:

Monoterapie: 100-200 mg/zi cu titrare progresiv pentru a evita apariia rash-ului Asociere cu carbamazepina : 400mg/zi Asociere cu valproatul: 100mg/zi

Efecte secundare: rash, sedare, diplopie, ataxie, tremor, grea, constipaie, discrazii sangvine Avantaje: mai bine tolerat (nu produce sedare i nici cretere ponderal) Interaciuni medicamentoase:
Valproatul crete conc plasm a lamotriginei Carbamazepina, fenobarbitalul scad conc plasm a lamotriginei Fr interaciuni: asocierea cu srurile de litiu, antipsihoticele atipice i antidepresivele

n caz de sarcin: antipsihotice > lamotrigin > alte timostabilizatoare Dializabil

MEDICAIA N DEMEN - anticolinesterazice - blocani ai NMDA

Donepezil Rivastigmin Galantamin Memantin

Conexiunea cmp de contiin clar- atenie-memorie

n starea de veghe creierul este activat de NA, 5HT, i ACH rspunznd la stimulii externi i interni Nucleul bazal al lui Meynert conine neuroni colinergici (Ach) care se proiecteaz difuz pe creier meninnd starea de trezire cortical (starea de veghe) cu cmp de contiin clar. n starea de veghe cu cmpul de contiin clar, de la nucleul septal pleac fibre spre hippocamp (important pentru conexiunea ntre atenie i memoria de scurt durat)

Substana reticulat mezopontin secret ACH Locus coeruleus secret NA Rafeul dorsal secret 5HT

ANTICOLINESTERAZICELE: mecanism de aciune

ACETILCOLINA ACETILCOLINESTERAZ INHIBITOR DE ACETILCOLINESTERAZ

Clasificarea anticolinesterazicelor
RIVASTIGMIN Inhibitor neselectiv de acetilcolinesteraz i butirilcolinesteraz Efecte secundare sistemice colinergice Aciune intermediar (2 prize zilnice) Fr interaciuni medicamentoase importante (nu e metabolizat hepatic) Latena efectului: 6 sptmni 6-12 mg/zi Titrare: 2X 1,5 mg/zi Apoi cretere cu 3 mg la 2 sptmni Avantaje: util n demena mai avansat cnd datorit gliozei efectul asupra butirilcolinesterazei devine mai important DONEPEZIL Inhibitor selectiv de acetilcolinesteraz Aciune mai ales central Aciune lung (o priz zilnic) Interaciuni medicamentoase (metabolizare hepatic), crete efectul anestezicelor Latena efectului: 6 sptmni 5-10 mg/zi Titrare: 5mg/zi apoi 10 mg/zi dup 4-6 sptmni Avantaje: util i n demena vascular GALANTAMIN Inhibitor selectiv de acetilcolinesteraz i modulator al receptorului nicotinic Efecte secundare colinergice, accentueaz astmul Aciune intermediar (2 prize zilnice) Interaciuni medicamentoase (metabolizare hepatic), crete efectul anestezicelor Latena efectului: 6 sptmni 16-24 mg/zi Titrare: 2 X 4 mg apoi se dubleaz doza dup 4 sptmni Avantaje: util i n alte demene inclusiv vascular

Efecte secundare colinergice

Depresie respiratorie Bradicardie, hipotensiune Sialoree, transpiraii, lcrimare Grea, vrsturi, crampe, diaree Convulsii

Inhibitorii de NMDA: Memantinul

Mecanism de aciune:
evit excitotoxicitatea generat de glutamat, Blocarea receptorilor 5HT3 reduce efectele secundare gastrointestinale

Indicaii: demena moderat i sever Timp de laten: luni de zile Doz: 2X 10 mg/zi Titrare: 5mg/zi dimineaa cu cretere cu 5 mg/ sptmn Nu are interaciuni medicamentoase dect cu medicaia care crete pH ul urinar (bicarbonatul de sodiu i inhibitorii de anhidraz carbonic) care pot reduce eliminarea memantinului Efecte secundare: ameeal, cefalee, halucinaii Nu are efecte secundare cardiace Contraindicaii: epilepsie, tratament cu amantadin, ketamin

Memantinul ncerc s reduc excitotoxicitatea glutamatului

Beta Amiloid Protein tau

FACTORI GENETICI + MBTRNIRE

inflamaie Eliberare de glutamat hipoperfuzie Afectare degenerativ vascular Pierderi neuronale Pierderi sinaptice Atrofie cerebral DEMEN ALZHEIMER

Bariera hemato-encefalic

VAS SANGVIN (BARIERA HEMATO-ENCEFALIC)

ASTROCIT (ROL N HRNIREA NEURONULUI)

MICROGLIE (ROL N FAGOCITAREA FACTORILOR NOCIVI NEURONULUI)

SINAPS NTRE DOI NEURONI

Bariera hemato-encefalic

VASODILATATOARE PIRITINOL (ENCEFABOL) PAPAVERIN CINARIZIN PENTOXIFILIN NIMODIPIN

NOOTROPE PIRACETAM PRAMISTAR CEREBROLYSIN

ANTIOXIDANI SELEGILIN GINGKO BILOBA ESTROGENI VITAMIN E

ANTICOLINESTERAZICE DONEPEZIL(ARICEPT) RIVASTIGMIN (EXELON) GALANTAMIN (REMINYL) BLOCANI AI NMDA MEMANTINE (EBIXA)