Sunteți pe pagina 1din 11

Insulinomul pancreatic - analiza unei serii clinice de 30 de cazuri D. Andronesi, A. Andronesi, A. Tonea, S. Andrei, V. Herlea, I. Lupescu, C. Ionescu-Trgoviste, M.

Coculescu, S. Fica, M. Ionescu, C. Gheorghe, I. Popescu (Chirurgia, 104 (6): 675-685) Introducere Tumorile endocrine pancreatice sunt clasificate n functie de simptomatologie n tumori secretante i nonsecretante. Cele nesecretante (silentioase din punct de vedere hormonal) reprezint aproximativ 50% din totalul acestora. Urmtoarele ca incident sunt insulinoamele - 25% i gastrinoamele - 15% (1,2). Glucagonoamele, somatostatinoamele si VIP-oamele reprezint mpreun 15% (3). Au fost descrise i unele tumori cu o incident extrem de rar, care secret o varietate de hormoni neobinuiti pentru pancreasul endocrin: ACTH, factorul de eliberare a hormonului somatotrop (GRF), peptidul asociat hormonului paratiroidian (PTH-RP), neuro-tensina, serotonina (tumora carcinoid), calcitonina. Insulinoamele sunt tumori avnd originea n celulele beta insulare ale pancreasului endocrin, fiind descrise pentru prima dat de Whipple n anii 1930. Insulinomul este n general o tumor de mici dimensiuni (sub 2 cm), solitar i n marea majoritate a cazurilor (aproximativ 90%) benign; este situat aproape exclusiv (>99,9% din cazuri) la nivelul pancreasului, exceptional putndu-se dezvolta pe tesut pancreatic ectopic (situat la nivelul tubului digestiv, omentului, colului uterin). Poate apare la orice vrst, dar cu incident maxim ntre 30-60 ani (vrsta medie a pacientilor fiind de aproximativ 45 ani), avnd o distributie pe sexe aproximativ egal sau cu usoar predominent a sexului feminin (sex ratio 3:2 n favoarea femeilor) (4,5,6). Aproximativ 10% dintre insulinoame sunt maligne (metastaze ganglionare sau hepatice prezente la momentul diagnosticului). 10% dintre insulinoame sunt multiple, n mod special la pacienti cu sindrom MEN1 (multiple endocrine neoplasia type 1, sindrom Wermer). Dintre pacientii cu insulinoame multiple se apreciaz c aproximativ 50% au MEN1, de aceea orice pacient cu insulinoame multiple trebuie investigat pentru a se exclude un eventual sindrom MEN1 (calcemie, evaluarea paratiroidelor si a hipofizei). Insulinoamele aprute n cadrul acestui sindrom cu transmitere autozomal dominant, odat rezecate chirurgical, prezint un risc mai mare de recidiv (3,7). Insulinomul se asociaz cu MEN1 la 5% dintre pacienti si se apreciaz c 21% dintre pacientii cu MEN1 dezvolt insulinoame (3,8). Prezenta microadenomatozei difuze, ce presupune prezenta de multiple tumori nencapsulate, de mici dimensiuni, la nivelul ntregului pancreas (nesidioblastoz) se poate ntlni n perioada neonatal sau la copiii mici determinnd hipoglicemie la acetia; n ultima vreme au fost descrise din ce n ce mai multe cazuri si la adulti. Material si Metod n perioada 1 ianuarie 1986 - 1 septembrie 2009 n Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic din cadrul Institutului Clinic de Boli Digestive si Transplant Hepatic Fundeni au fost internati i operati 30 pacienti cu diagnosticul de insulinom sau nesidioblastoz. Am efectuat un studiu retrospectiv al unei serii clinice ale crui scopuri au fost de a evidentia particularittile pacientilor analizati prin comparatie cu datele existente la ora actual n literatur i de a analiza cu precdere tehnicile i rezultatele tratamentului chirurgical. Rezultate Repartitia pe sexe a pacientilor din studiu a fost de 11 brbati (36,6%) i 19 femei (63,4%), (sex ratio B:F de 1:1,7), cu vrsta medie de 47,5316,46 ani (23-71 ani). Mai mult de jumtate dintre pacienti au prezentat vrsta la momentul operator mai mare de 50 ani (17 pacienti, 56,6%). Simptome sugestive pentru prezenta unui insulinom au fost ntlnite preoperator la toti bolnavii cu exceptia unei paciente (la care insulinomul a fost o descoperire accidental intraoperatorie, un incidentalom), cele mai frecvente fiind cele de ordin neurologic (Tabelul 1). Simptomele prezentate au aprut n diverse asocieri la aceti pacienti i caracteristic, s-au manifestat dup o perioad de post variabil ca durat, ntre 6 i 15 ore. Aparitia frecvent a simptomatologiei dimineata la trezire i amendarea rapid dup ingestia de glucide sau perfuzia cu solutii glucozate au orientat diagnosticul ctre un sindrom neuroglicopenic. Stabilirea diagnosticului a fost n general ntrziat datorit tabloului clinic frecvent neltor i nespecific ce mimeaz afectiuni de ordin neurologic sau psihiatric. Timpul mediu de evolutie simptomatic a afectiunii naintea stabilirii diagnosticului a fost de 34,6839,27 luni (ntre 4 zile i 12

ani), mai mult de jumtate dintre cei 30 de pacienti, respectiv 17 dintre acestia avnd o perioad de evolutie simptomatic a afectiunii ce a depsit 1 an. Diagnosticul biologic de insulinom se bazeaz pe demons-trarea unui nivel inadecvat de mare de insulin la un pacient cu hipoglicemie, fie spontan, fie provocat cu ajutorul testului de post supravegheat 72 ore. Este obligatorie testarea pacientului pentru excluderea autoadministrrii de sulfonilureice antidiabetice (situatie care mimeaz datele biologice obtinute n cazul unui insulinom). Pacientii au fost investigati pentru existenta suspiciunii de insulinom n clinici de endocrinologie (20 pacienti), neurologie (7 pacienti), i respectiv psihiatrie, gastroenterologie i chirurgie (cte 1 caz). Glicemia recoltat n timpul crizelor a fost de 30,047,15 mg/dl (16-44 mg/dl); la 6 pacienti nu s-a putut surprinde pe perioada spitalizrii existenta vreunui episod hipoglicemic spontan (acestia fiind o parte dintre pacientii la care ulterior s-a efectuat testul de post supravegheat). Insulinemiile recoltate n timpul crizelor hipoglicemice, exceptnd o pacient, au fost constant crescute, fiind n medie de 27,48 21,62 mU/ml (5,8-74,5 mU/ml). Raportul insulin/glicemie obtinut n timpul crizelor hipoglicemice a fost mrit la toti pacientii cu exceptia a doi dintre acetia; si n cazul acestor pacienti s-a efectuat ulterior testul de post supravegheat. Testul de post supravegheat s-a efectuat la 15 pacienti; la 14 dintre acetia (93,3%) testul a fost pozitiv, permitnd stabilirea diagnosticului biologic de insulinom. n cazul singurului pacient la care acest test a fost negativ diagnosticul a fost ulterior stabilit prin efectuarea testului de tolerant oral la glucoz. Dintre pacientii la care acest test s-a efectuat, la 11 pacienti (73,3%) testul s-a pozitivat n primele 24 de ore (cel mai rapid dup 4 ore la 1 pacient), la 13 pacienti (86,6%) n primele 48 ore, doar un singur pacient trecnd de granita celor 48 ore, la acesta testul pozitivndu-se dup 69 ore. Valoarea diagnostic a explorrilor imagistice preoperatorii pentru identificarea insulinomului a fost limitat, la aproape jumtate dintre pacienti (46,6% dintre acetia, respectiv 14 cazuri) interventia chirurgical realizndu-se fr a se cunoaste preoperator situarea anatomic a tumorii insulare. La pacientii la care s-a putut stabili preoperator diagnosticul de localizare, ecografia transabdominal a fost pozitiv doar la 3 pacienti (10%) desi a fost efectuat la toti pacientii din studiu. computer tomografia a permis acest lucru la 10 pacienti (34,4%) din cei 29 la care a fost efectuat. De remarcat c, exceptnd o pacient cu dublu insulinom, la care examinarea CT a reuit s evidentieze una din cele 2 tumori de 1 cm, la restul pacientilor la care aceast investigatie a fost pozitiv insulinoamele au prezentat dimensiuni de cel putin 1,5 cm; examinarea CT s-a dovedit n studiul nostru a avea sensibilitate nesatisfctoare pentru identificarea insulinoamelor, n special n cazul celor cu dimensiuni mai mici de 1,5 cm. Rezonanta magnetic nuclear s-a efectuat la 8 pacienti si a fost diagnostic la 6 dintre acestia (75%); spre deosebire de explorarea CT, IRM a reusit s identifice inclusiv insulinoame infracentimetrice. Arteriografie selectiv a trunchiului celiac i a arterei mezenterice superioare s-a efectuat la un singur pacient (la care anterior se efectuase si o explorare IRM) iar rezultatul acesteia a fost concordant cu cel obtinut anterior la IRM. 5 pacienti au beneficiat de explorare ecoendoscopic (ecoEDS) si a reusit s localize insulinomul la 4 dintre ei; dac tinem cont de faptul c pacientul la care ecoEDS a fost negativ s-a dovedit la examenul anatomopatologic a avea nesidioblastoz si nu insulinom, putem concluziona c ecoEDS a permis identificarea insulinoamelor la toti pacientii la care s-a realizat aceast investigatie, nregistrnd astfel o sensibilitate diagnostic de 100%. Identificarea intraoperatorie a tumorii insulare s-a realizat la 14 pacienti exclusiv prin explorarea manual a pancreasului, iar la restul de 16, odat cu introducerea n centrul nostru a ecografiei intraoperatorii, s-a recurs la explorarea intra-operatorie a pancreasului combinat cu efectuarea ecografiei. Dintre acesti 16 pacienti, unul prezenta nesidioblastoz; la restul de 15 pacienti ecografia intraoperatorie singur a reusit s localizeze insulinomul la 14 pacienti, semnificnd astfel o sensibilitate n detectia insulinoamelor de 93,3%. La o pacient cu ecografie intraoperatorie negativ insulinomul a fost identificat prin palparea manual a pancreasului, astfel c ecografia intraoperatorie n combinatie cu explorarea manual a pancreasului a permis localizarea tumorii la toti pacientii (sensibilitate de 100%). Insulinoamele au fost n marea majoritate a cazurilor de mici dimensiuni: 21 din totalul celor 30 de insulinoame (reprezentnd 70%) au avut mai putin de 2 cm n diametru, ceea ce explic n mare parte de ce explorrile imagistice preoperatorii sunt adesea neconcludente; dimensiunea medie a tumorilor excizate a fost de 1,580,98 cm (0,4-5,5 cm). 2 pacienti (6,6%) au prezentat insulinom

multiplu: un pacient 2 insulinoame cefalice si un insulinom caudal, iar o pacient un insulinom cefalic si unul la nivelul procesului uncinat. Dintre ceilalti pacienti, 26 au prezentat forme solitare, iar 2 pacienti nesidioblastoz (Tabelul 2). Examenul anatomopatologic a demonstrat prezenta de insulinoame benigne n cazul tuturor celor 28 de pacienti. Nici unul din pacienti nu a ndeplinit criteriile pentru includerea n cadrul unui sindrom MEN1. Tratamentul curativ aplicat pacientilor inclui n studiu a fost exclusiv chirurgical. S-a efectuat laparotomie clasic la 28 de pacienti (93,3%); la 1 pacient s-a efectuat pancreatectomie distal cu prezervare de splin pe cale laparoscopic, iar la 1 pacient enucleere robotic (acesti ultimi 2 pacienti au fost operati ncepnd cu anul 2007). Tehnica abordat a depins n principal de situarea anatomic a insulinomului, dar si de disponibilitatea ecografiei intraoperatorii (introducerea acesteia permitnd efectuarea mai frecvent a enucleerii n locul rezectiei pancreatice partiale) (Tabelul 3). n cazul celor 2 pacienti cu nesidioblastoz s-a efectuat splenopancreatectomie corporeo-caudal, n ambele situatii rezectia conducnd la rezolutia simptomatologiei pacientilor. Introducerea ecografiei intraoperatorii a determinat cresterea numrului de enucleeri efectuate: din cele 13 interventii realizate anterior ca aceast investigatie s fie disponibil, doar una a fost enucleere (7,7%), n timp ce dup introducerea sa, dintr-un total de 18 interventii efectuate, 9 au fost enucleeri (50%). Morbiditatea postoperatorie s-a ridicat la 48,3% (Tabelul 4). Spectrul complicatiilor a variat n functie de tipurile de interventii efectuate. n cazul rezectiilor pancreatice extinse (duodenopancreatectomie cefalic tip Whipple, pancreatectomii corporeo-caudale) complicatiile cele mai frecvent ntlnite au fost pancreatita acut (incident de 38,1%) si diabetul zaharat postoperator (14,2%), n cazul enucleerilor cea mai frecvent ntlnit complicatie a fost fistula pancreatic (50%). De remarcat c nici un pacient care a efectuat enucleere nu a dezvoltat, cum de altfel era si de asteptat, diabet zaharat postoperator. Dintre pacientii care au devoltat diabet zaharat merit mentionat cazul unei paciente, operat initial n alt unitate sanitar. Intraoperator nu se deceleaz tumora pancreatic si se ia decizia efecturii pancreatectomiei corporeo-caudale oarbe; postoperator ns simptomatologia pacientei persist, motiv pentru care este directionat ctre clinica noastr. Explorarea pancreatic intraoperatorie identific insulinomul ctre extremitatea stng a bontului pancreatic, se practic sub-totalizarea exerezei pancreatice cu disparitia simptomatologiei hipoglicemice dar cu instalarea diabetului zaharat insulino-dependent. Cazul este ilustrativ pentru recomandarea existent la ora actual de a nu se mai practica pancreatectomii oarbe n cazul n care intraoperator nu se identific insulinomul, ci de a se continua explorrile imagistice postoperator, inclusiv prin recurgerea la metode invazive de diagnostic (recomandare la care aderm si noi). S-a nregistrat decesul unei singure paciente, reprezentnd o mortalitate postoperatorie de 3,3%. Este vorba de o pacient n vrst de 33 ani, diagnosticat cu hiperplazie adenomatoas suprarenalian bilateral pentru care s-a efectuat n anul 1986 suprarenalectomie bilateral; intraoperator s-a decelat existenta unei formatiuni caudale pancreatice de 3 cm cu aspect benign care s-a enucleat si care ulterior, histopatologic, s-a dovedit a fi un insulinom benign (descoperit incidental intraoperator). Postoperator pacienta a dezvoltat pancreatit acut sever necrotico-hemoragic ce a condus la deces. Rezectiile au avut efect curativ la toti pacientii (rat de curabilitate de 100%), postoperator remarcndu-se disparitia simptomatologiei de tip hipoglicemic si normalizarea glicemiilor, att precoce postoperator ct si la distant, pe perioada dispensarizrii pacientilor. La nici unul din pacientii nostri nu s-a observat recidiva insulinomului pe perioada de urmrire. Discutii Insulinoamele sunt tumori avnd originea n celulele beta insulare ale pancreasului endocrin, fiind descrise pentru prima dat de Whipple n anii 1930, care a descris de altfel i triada diagnostic care i poart numele: simptome de neuroglicopenie aprute preponderent a jun, hipoglicemie sub 50 mg/dl i disparitia rapid a simptomelor dup perfuzie cu glucoz. n Romnia, prima operatie a unui insulinom a fost efectuat n 1947 de ctre Iacobovici (1,2,6). Insulinoamele pot apare la orice vrst i au o distributie pe sexe aproximativ egal sau cu usoar predominent a sexului feminin, lucru

observat i n studiul nostru, n care sex ratio F:B a fost de 1,7:1. Aproximativ 10% dintre pacienti au sindrom MEN1 (nici unul dintre pacientii notri nu a prezentat la momentul diagnosticrii elemente care s sugereze c ar putea fi inclui n aceast categorie i nici nu aveau istoric familial pozitiv de sindrom MEN1, fapt ce poate fi explicat prin numrul relativ redus de cazuri). Fiziopatologic, insulinoamele se prezint cu simptome datorate eliberrii excesive de hormon (insulin). Aceast eliberare excesiv reflect incapacitatea celulelor tumorale de a stoca hormonul nou sintetizat i de a rspunde la un mecanism fiziologic de feedback care regleaz eliberarea hormonal. n mod normal, eliminarea de insulin din celulele beta insulare este dependent de nivelul glicemiei i nceteaz dac aceasta scade sub 80 mg/dl. La pacientii cu insulinom celulele tumorale continu s elibereze insulin n ciuda nivelelor reduse ale glicemiei. De aceea nivelele insulinei plasmatice la aceti pacienti sunt msurabile n prezenta hipoglicemiei, spre deosebire de subiectii sntoi la care acest lucru nu este posibil n timpul perioadelor de post prelungit. Diagnosticul insulinomului Diagnosticul biologic Diagnosticul de insulinom presupune un mare index de suspiciune clinic si aceasta deoarece simptomele sunt nespecifice, mimnd dezordini de ordin neurologic sau psihiatric. Frecvent se ntlnesc ntrzieri, chiar si de zeci de ani, n stabilirea diagnosticului de insulinom. Acelasi lucru l-am remarcat si noi, n studiul nostru pacientii fiind diagnosticati n medie dup 3 ani de evolutie simptomatic. Am avut cazul unui pacient ce a fost tratat timp de 5 ani pentru crize de pseudoabsent si o tnr de 27 ani ce fusese tratat timp de 12 ani n clinici de psihiatrie pentru o presupus tulburare afectiv; n cazul ambilor pacienti, interventia chirurgical pentru insulinom a condus si la rezolutia simptomatologiei de ordin psihiatric. La pacientii din seria noastr nici simptomatologia de alarm, precum convulsiile sau comele hipoglicemice, nu a determinat stabilirea mai rapid a diagnosticului, acestia fiind trziu investigati pentru posibilitatea existentei unei dezordini hipoglicemice de cauz endogen. Luarea n consideratie numai a glicemiei la stabilirea diagnosticului face s nu fie luate n calcul i alte posibilitti precum erorile de laborator, autoadministrarea de insulin sau sulfonilureice i faptul c persoanele sntoase, n special femeile tinere, prezint nivele ale glicemiei sub 50 mg/dl n timpul perioadelor de post prelungit. Un nivel normal al glicemiei obtinut n timpul aparitiei simptomatologiei elimin n mod absolut posibilitatea existentei unei dezordini hipoglicemice. n cazul n care, pe perioada spitalizrii pacientilor nu se poate decela existenta vreunui episod de hipoglicemie spontan este necesar declansarea unuia, conduit care st la baza testului de post supravegheat 72 ore, testul clasic de diagnostic al insulinomului (1,3). n timpul testului se determin glicemia i insulinemia la fiecare 4-6 ore i n momentul aparitiei simptomelor. Determinarea nivelului plasmatic al sulfonilureicelor la sfritul postului este o component esential a acestui test (patternul glicemiei i al nivelului polipeptidelor b-insulare n cazul hipoglicemiei induse de sulfonilureice fiind similar celei observate la pacientii cu insulinom). Pacientii cu insulinom dezvolt frecvent hipoglicemie precoce n timpul testului, nc din primele 10-12 ore (9); la pacientii din centrul nostru testul s-a pozitivat n primele 24 de ore la 73,3% dintre acestia. S-a estimat c dup 48 de ore pot fi diagnosticati peste 95% dintre pacientii cu insulinom (10), astfel nct se consider c un test de post supravegheat timp de 48 ore este suficient de sensibil i specific pentru diagnosticarea insulinomului la marea majoritate a pacientilor (10,11); n studiul nostru testul s-a pozitivat nainte de 48 de ore la 86,6% dintre pacienti. Tulburrile hipoglicemice datorate insulinei sunt caracterizate prin concentratii plasmatice ale insulinei 3 mU/ml. Pacientii cu insulinoame au rareori valori ale insulinemiei ce depesc 100 mU/ml; n cazul pacientilor nostri valoarea medie a insulinemiei a fost de 27,48 mU/ml si nici un pacient nu a prezentat insulinemie mai mare de 100 mU/ml. Valori de 1000 mU/ml sau mai mari sugereaz administrarea recent de insulin sau prezenta anticorpilor anti-insulin. Diagnosticul imagistic Identificarea insulinoamelor prin ecografie transabdominal este dificil datorit localizrii frecvente la nivelul corpului i a cozii pancreasului (zonele cele mai greu accesibile examinrii ultrasonografice transabdominale), dar mai ales din cauza dimensiunilor tumorale mici (12); n studiul nostru vizualizarea ecografic a fost posibil doar la 10% dintre pacienti, acestia prezentnd fie insulinoame

de mari dimensiuni (respectiv 5,5 cm), fie insulinoame localizate pancreatic proximal (capul pancreasului sau procesul uncinat). n general insulinoamele au aspect hipoecogen, sunt bine delimitate, fr calcificri sau necroze n interior, dar pot fi si izoecogene cu parenchimul nconjurtor i astfel imposibil de identificat ecografic (13). Studii mai recente utiliznd sonografia cu contrast (n special cu agenti de ultim generatie, ex. SonoVue) sugereaz c aceasta ar putea avea un rol important n diagnosticul preoperator al insulinoamelor, dat fiind hipervascularizatia lor (14). Tomografia computerizat (CT) cu agent de contrast intravenos a fost pn de curnd metoda imagistic recomandat ca fiind de efectuat de prim intentie n vederea localizrii insulinoamelor. Acuratetea acestei metode n identificarea tumorilor insulare variaz n diverse studii ntre 35-85%, fiind n mare parte dependent de tehnica de scanare si de dimensiunea si localizarea tumorii (15). Pentru identificarea insulinoamelor, faza arterial de ntrire este cea mai util (fig. 1), faza portal fiind mai putin sensibil (16); utilitatea fazei pancreatice de captare a agentului de contrast a fost putin studiat n cazul insulinoamelor (17). n studiul nostru sensibilitatea CT pentru identificarea insulinoamelor a fost nesatisfctoare, de doar 35,7%; n plus examinarea CT a nregistrat o sensibilitate redus n special n cazul insulinoa-melor cu dimensiuni mai mici de 2 cm. Angiografia selectiv a pancreasului i a regiunii peri-pancreatice se asociaz cu o rat destul de nalt de complicatii, de pn la 10%. Sensibilitatea acestei metode se situeaz ntre 45-85%, depinznd de tehnica folosit i de experienta radiologului, selectivitatea injectrii, dimensiunea si vasculari-zatia tumorii (18).
/images/2009-6-8 /images/2009-6-8 Figura 1. Aspect /images/2009-6-8 Figura 2. Aspect /images/2009-6-8 Figura 3. Aspect Figura 4. Aspect

Figura 1

Figura 2

Figura 3 Figura 4

Exist studii, efectuate ns cu un numr redus de pacienti, care sustin superioritatea imagisticii prin rezonant magnetic (IRM) asupra CT n ceea ce privete evidentierea insulinoamelor, n special a celor de mici dimensiuni (19). Acelasi lucru l-am remarcat si noi, IRM nregistrnd o sensibilitate de 75% n detectia insulinoamelor si reusind s localizeze inclusiv tumori de dimensiuni infracentimetrice; numrul mic de pacienti la care aceast explorare a fost efectuat, respectiv 8, nu permite ns efectuarea unei analize statistice semnificative. Insulinoamele apar hipointense n achizitiile ponderate T1 (fig. 2), hiperintense n cele T2 (fig. 3 i 4) i hiperintense n imaginile preluate imediat dup injectarea de gadolinium. IRM este investigatia imagistic de ales pentru evaluarea eventualelor metastaze hepatice si osoase n cazul insulinoamelor maligne. Tomografia cu emisie de pozitroni utiliznd ca radiotrasor 18F-dihidroxifenilalanin (18F-DOPA) este o metod ce se anunt promittoare pentru localizarea tumorilor neuro-endocrine, inclusiv a insulinoamelor (20). Din pcate ns, pretul de cost ridicat al acestei investigatii i limiteaz n prezent utilizarea pe scar larg. Stimularea intraarterial cu calciu urmat de analiza sngelui venos hepatic este o metod invaziv ce presupune cateterizarea mai multor vase intra-abdominale. Metoda nu permite practic vizualizarea insulinomului, ci doar identificarea regiunii anatomice a pancreasului unde este situat tumora. Datorit riscurilor procedurii (la cele ale arteriografiei se adaug posibilitatea inducerii unui atac hipoglicemic), investigatia nu este una de rutin, fiind rezervat doar acelor pacienti la care imagistica neinvaziv nu a putut localiza insulinomul (3). Metoda a nlocuit practic complet analiza percutan transhepatic a sngelui venos portal.

Scintigrama cu octreotid marcat se bazeaz pe evidentierea receptorilor de somatostatin la nivelul celulelor tumorale insulare. Utilitatea diagnostic a acestei metode este limitat n cazul insulinoamelor, doar aproximativ 50% din acest tip de tumori neuroendocrine prezint receptori pentru somatostatin, astfel nct o scintigrafie negativ nu poate exclude prezenta unui insulinom (8). Nu am utilizat aceast metod imagistic la pacientii din studiul nostru. Ecoendoscopia (ecoEDS) este tehnica imagistic recomandat pentru diagnosticul preoperator de localizare a insulinomului (3,8). Rezolutia nalt a acestei metode permite detectia leziunilor cu diametru foarte mic, de 2-3 mm si prezint o sensibilitate superioar combinatiei dintre CT i angiografie (21,22). Avantajele tehnicii sunt siguranta i minima invazivitate, precum si sensibilitatea remarcabil. Gouya et al au artat c folosirea combinat a examinrii CT spiral mpreun cu ecoendoscopia permite creterea sensibili-ttii n localizarea topografic preoperatorie a insulinoamelor comparativ cu sensibilitatea fiecrei metode luate separat (23). Aspectul majorittii insulinoamelor este hipoecogene, omogen, cu net delimitare. Rezultate fals negative ale ecoEDS se pot datora lipsei de experient a operatorului, grsimii retroperitoneale (limiteaz vizualizarea), heterogenittii capului de pancreas, sexului slab si indicelui mic de mas corporal; zonele cele mai greu abordabile sunt coada pancreasului si peretele duodenal. Punctia aspirativ ghidat ecoendoscopic poate biopsia leziuni sub 1 cm diametru si permite diagnosticul histologic preoperator (22,24). O parte din probele astfel recoltate se fixeaz n alcool 50% n vederea efecturii imunohistochimiei, folosind markerii specifici de tumor neuro-endocrin si markerii hormonali specifici de insulinom. Investigatia este util si pentru evaluarea ganglionilor loco-regionali pentru depistarea eventualelor metastaze. n cazul prezentei metastazelor hepatice acestea pot fi vizualizate prin ecoEDS dac sunt situate pe partea ficatului accesibil vizualizrii prin aceast procedur. n studiul nostru ecoEDS s-a efectuat la 5 pacienti; excluznd pacientul cu nesidioblastoz, ecoEDS a reusit s identifice corect insulinomul la toti ceilalti 4 pacienti, dovedind o sensibilitate diagnostic remarcabil. Diagnosticul preoperator al insulinomului rmne frecvent extrem de dificil datorit dimensiunilor mici ale tumorii. La pn la 40% dintre pacienti nu este posibil identificarea preoperatorie a insulinomului (25); la 47% dintre pacientii nostri diagnosticul de localizare s-a stabilit intra-operator. Se apreciaz c ecografia intraoperatorie este esential pentru detectia insulinoamelor (26). n general insulinoamele sunt hipoecogene, bine delimitate, fr calcificri sau necroze (fig. 5), dar rar pot fi si izoecogene cu parenchimul nconjurtor i astfel imposibil de identificat ecografic. Ecografia intraoperatorie i palparea manual au mpreun o sensibilitate de aproape 100% n detectia tumorii (27). Se evalueaz cu atentie i ficatul pentru evidentierea unor eventuale metastaze. Investigatia este util nu numai pentru localizarea insulinoamelor, ci si pentru precizarea raporturilor anatomice ale acestora cu principalele vase de snge, coledocul si canalul Wirsung (n acest ultim caz limitnduse riscurile aparitiei fistulei pancreatice prin interceptarea accidental a canalului n timpul interventiei chirurgicale). n studiul nostru ecografie intraoperatorie s-a efectuat la 16 pacienti; sensibilitatea diagnostic a investigatiei a fost de 93%, iar combinarea acesteia cu palparea pancreasului a nregistrat o rat de succes de 100%. Intraoperator insulinoamele sunt identificate dup caracteristicile lor macroscopice: consistent mai dur si culoare mai nchis (datorit vascularizatiei abundente) dect cea a tesutului pancreatic normal (fig. 6, 7 si 8); exist ns i insulinoame de consistent moale, ceea ce face n aceste cazuri dificil identificarea lor intraoperatorie prin palpare.

/images/2009-6-8 Figura 5. Aspect

/images/2009-6-8 Figura 6. Aspect

/images/2009-6-8 Figura 7. Aspect

Figura 5
/images/2009-6-8 Figura 8. Aspect

Figura 6

Figura 7
/images/2009-6-8 Figura 9. Aspect

Figura 8

Figura 9

Diagnostic anatomopatologic Insulinoamele sunt n marea majoritate a cazurilor de mici dimensiuni, prezint o pseudocapsul format din tesutul pancreatic sntos nvecinat comprimat de ctre tumor si n peste 90% din cazuri au un pattern histologic benign (fig. 9). Conform ghidurilor elaborate de ctre Societatea European pentru Tumori Neuroendocrine ENETS (28), descrierea detaliat a elementelor macroscopice, microscopice i de imunohistochimie este absolut necesar pentru a confirma diagnosticul de insulinom i a permite ncadrarea sa corect conform clasificrii OMS 2000 pentru tumorile neuro-endocrine. Insulinoamele sunt cel mai frecvent tumori bine diferentiate i cu un comportament benign (respectiv, au dimensiuni 2 cm, sunt limitate la nivelul pancreasului, nu au invazie vascular, au 2 mitoze/10 cmpuri microscopice de mare putere i 2% dintre celule Ki-67 pozitive) (8). Malignitatea este sugerat de dimensiunile tumorale mari, prezenta metastazelor sau a invaziei vasculare. Tumorile cu dimensiuni mai mari de 3 cm ridic suspiciunea unei forme maligne de insulinom. Noi am avut n studiul nostru cazul unei paciente cu insulinom de 5,5 cm diametru care s-a dovedit a fi un insulinom benign. La pacientii nostri toate insulinoamele au fost histologic benigne, fapt explicabil prin numrul relativ redus de pacienti analizati. Nesidioblastoza (multiple tumori nencapsulate, de mici dimensiuni, la nivelul ntregului pancreas) se poate ntlni n perioada neonatal sau la copiii mici, determinnd hipoglicemie; aproximativ 5% dintre adultii cu hipoglicemie prin hiperinsulinism endogen prezint nesidioblastoz (29); la pacientii nostri am ntlnit aceast situatie n 2 cazuri (6,6%). Un rol important n diagnosticul histologic al insulinoamelor l are analiza imunohistochimic. Markerii generali ai tumorilor neuroendocrine bine diferentiate (inclusiv ai majorittii insulinoamelor) includ markeri citosolici (precum enolaza neuron-specific i PGP- 9.5), markeri asociati veziculelor mici (precum synaptophysina, synapsina i synaptotagmina), markeri asociati granulelor secretorii (precum chromogranina A i HISL-19). Markerii celulari specifici includ hormonii- insulina si proinsulina n cazul insulinoamelor. Tumorile slab diferentiate nu exprim markeri specifici celulari dar pot fi pozitivi pentru unii din markerii generali. Evolutie si prognostic

Supravietuirea pe termen lung a pacientilor cu insulinom este n general excelent; se consider c aproximativ 90-95% dintre insulinoame au un comportament histologic benign, astfel nct vindecarea cu rezolutia simptomato-logiei dup rezectia complet reprezint regula. ntr-o serie de 120 de pacienti, la 5,4% dintre acetia s-a observat recurenta insulinomului benign de-a lungul unei perioade de 4-17 ani, situatie n care s-a practicat reinterventia chirurgical (30). n cazul insulinomului malign sunt posibile supravietuiri pe termen lung n special n cazul formelor localizate strict la pancreas i cu rspuns bun la chimioterapia adjuvant postoperatorie; supravietuirea medie liber de boal dup rezectia curativ este apreciat la 5 ani (31). Supravietuirea medie dup recurenta bolii este de doar 19 luni. Spre deosebire de mult mai agresivul adenocarcinom pancreatic, n cazul insulinomului malign se recomand inclusiv rezectia paleativ, deoarece s-a demonstrat c aceasta poate prelungi supravietuirea pn la 4 ani (32). Tratamentul Tratamentul de electie este exereza chirurgical. n ziua interventiei chirurgicale se va administra pre-operator diazoxid (90-95% dintre pacienti rspund la acest tratament). n timpul interventiei chirurgicale se adminis-treaz perfuzie continu cu glucoz 10% i se monitorizeaz glicemia la intervale scurte de timp. n cazul pacientilor cu sindrom MEN1 paratiroidectomia (pentru controlul hiper-calcemiei) va precede interventia pentru insulinom. Pentru a permite o expunere complet a pancreasului i palparea sa bimanual, se va efectua o incizie larg de preferat median. Procedura de rezectie optim este enucleerea, planul de clivaj fiind situat ntre parenchimul pancreatic normal i pseudocapsul. Tumorile de mari dimensiuni i cele care implic canalul Wirsung necesit rezectii pancreatice clasice (rezectii segmentare, duodenopancreatectomii tip Whipple, pancreatectomii corporeo-caudale, pancreatectomii distale, splenopancreatectomii). n cazul rezectiei, se recomand pe ct posibil conservarea splinei i ligatura sau anastomoza ductului Wirsung (pentru a limita riscul fistulei pancreatice). Introducerea ecografiei intraoperatorii n centrul nostru explic cresterea numrului de enucleeri efectuate n ultimii ani. n ultimii ani rezectiile laparoscopice au fost utilizate cu succes n chirurgia insulinomului. La pacientii nostri am utilizat tehnica laparoscopic si chirurgia robotic n interventiile pentru insulinom ncepnd cu anul 2007: la un pacient s-a efectuat pancreatectomie corporeo-caudal cu prezervare de splin pe cale laparoscopic, iar la un pacient s-a realizat o enucleere robotic. n cazul pacientilor cu risc operator crescut, n situatia esecului interventiei chirurgicale sau n cazul prezentei de metastaze functionale se poate recurge la tratament medical, respectiv controlul partial al simptomatologiei prin diet asociat cu administrare n special de diazoxid sau analogi de somatostatin cu durat lung de actiune (octreotid, Sandostatin) - eficienti la aproximativ 50% dintre pacienti. Alte medicamente (glucocorticoizi, calciu blocante, fenitoin) au utilitate limitat, fie de reactiile adverse pe termen lung sau de eficienta redus. Dintre pacientii nostri 2 au beneficiat de tratament preoperator cu verapamil, ce a determinat un control partial, nesatisfctor, al simptomatologiei. Pacientii cu insulinoame maligne dezvolt frecvent recurente i metastaze hepatice, n cazul acestora fiind rar ntlnit vindecarea dup interventia chirurgical. Se recomand rezectia metastazelor hepatice, ori de cte ori este posibil; se va evita ligaturarea arterei hepatice pentru a permite chimioterapia regional. Regimurile chimioterapice se bazeaz pe asocierea dintre streptozocin cu doxorubicin sau 5 fluoro-uracil. Streptozocinul singur permite un rspuns partial la 50% dintre pacienti i complet la 20%; supravietuirea medie a fost ntr-un studiu de 16 luni (33). Adugarea 5 fluoro-uracilului determin un rspuns complet la 33% dintre pacienti, cu o supravietuire medie de 26 luni (33). O terapie nou, aflat deocamdat n programe investigationale este OctreoTher - form de radioterapie local ce se realizeaz prin cuplarea octreotidului cu ytriu-90. OctreoTher se leag de receptorii de somatostatin 2 i 3, are o distant de ptrundere de 5 mm i un timp de njumttire de 64,1 ore (34). n cazul pacientilor cu metastaze hepatice nerezecabile se poate practica embolizarea arterei hepatice i chimioterapie intra-arterial sau ablatia cu radiofrecvent (percutan sau intraoperatorie). Dac insulinomul este asociat cu sindrom MEN1, vindecarea definitiv prin chirurgie este rar, deoarece tumorile sunt cel mai frecvent de mici dimensiuni, multiple, rspndite difuz la nivelul pancreasului; n aceast situatie unii autori recomand pancreatectomie subtotal i enucleerea

tumorilor de la nivelul capului de pancreas i al procesului uncinat. Nu se mai recomand rezectiile pancreatice oarbe n situatia n care insulinomul nu este identificat intraoperator. Acestea au o rat de succes de numai 25%, iar completarea pancreatectomiei (n cazul n care insulinomul era situat proximal) dup o pancreatectomie distal oarb poate avea consecinte grave asupra pacientului. S-a observat c majoritatea tumorilor care nu au putut fi identificate la prima interventie sunt situate la nivelul capului i al procesului uncinat (54%), i nu distal (20% la nivelul corpului, 14% la nivelul cozii) (30). n seria noastr, la o pacient s-a efectuat pancreatectomie corporeo-caudal oarb n alt unitate sanitar; reinterventia chirurgical cu rezectia insulinomului n clinica noastr a determinat rezolutia simptomatologiei, dar pacienta a dezvoltat diabet zaharat insulino-dependent postoperator. Dup rezectia insulinomului poate persista postoperator 48-72 ore hiperglicemie, datorit fenomenului de down-regulation a receptorilor de insulin i a supresiei celulelor beta-pancreatice normale; dac nivelul glicemiei depete 300 mg/dl se recomand administrarea subcutanat de insulin la 3-6 ore. Pacientii cu nesidioblastoz se recomand a fi initial tratati cu diazoxid asociat cu un diuretic benzotiazidic sau cu Sandostatin. Cei care nu rspund la aceste terapii sunt supusi laparotomiei exploratorii cu evaluarea histologic de sectiuni seriate din coada pancreasului pentru confirmarea diagnosticu-lui. Unii autori recomand efectuarea pancreatectomiei sub-totale (rezectia a 95-98% din pancreas); se apreciaz c aceasta asigur rata cea mai inalt de curabilitate, dar riscul const n aparitia diabetului zaharat si a insuficientei pancreatice exocrine. n alte centre se prefer rezectia a aproximativ 80% din pancreasul distal- aceasta prezint riscuri mai mici pe termen lung, dar rata de vindecare este mai redus. n cazul n care postoperator nu se obtine remisiunea simptomelor, se va indica tratament cu octreotid (35). La cei 2 pacienti ai nostri cu nesidioblastoz am preferat efectuarea unei rezectii pancrea-tice stngi care a avut efect curativ; cu toate acestea, numrul redus de pacienti cu nesidioblastoz din experienta noastr nu ne permite n prezent sustinerea unor concluzii pertinente privind atitudinea de recomandat n cazul nesidioblastozei. Complicatiile chirurgicale apar la aproximativ 14-40% dintre pacienti: pancreatit acut postoperatorie, fistule, abcese, pseudochisturi, obstructie intestinal, revrsate pleurale (n special la nivel stng), hemoragii; diabetul zaharat permanent poate apare la aproximativ 5% dintre pacienti, n special n cazul rezectiilor pancreatice majore (36). Complicatiile legate de interventia asupra pancreasului depind de tipul de rezectie efectuat, fiind mai frecvente i mai severe n cazul rezectiilor largi (30). Rezectiile pancreatice se complic cu aparitia fistulei n 6-12% din cazuri; aparitia fistulei implic un risc de mortalitate de 10-20%. Dezavantajul major al rezectiilor extinse l reprezint asocierea acestora cu un risc semnificativ mai mare de aparitie a pancreatitei acute i a diabetului zaharat postoperator. La pacientii nostri enucleerile s-au asociat cu un risc mai mare de aparitie a fistulei pancreatice, dar aceasta s-a rezolvat n toate cazurile prin tratament conservator. n seria noastr diabetul zaharat postoperator a aprut la 10% dintre pacienti, pacienti la care s-au efectuat exclusiv rezectii pancreatice. Mortalitatea postoperatorie este apreciat a fi ntre 2-6% (35,36), cauzele principale de deces fiind pancreatitele acute, peritonitele i complicatiile infectioase, n special pulmonare. Mortalitatea dup enucleere este de aproximativ 5,7% (37). n studiul nostru s-a nregistrat decesul pacientei cu insulinom descoperit incidental intraoperator (mortalitate de 3,3%), decesul datorndu-se dezvoltrii postoperator a unei pancreatite acute severe. Concluzii Insulinoamele sunt tumori neuroendocrine cu incident redus, fiind cea mai frecvent cauz de hipoglicemie prin hiperinsulinism endogen. Diagnosticul clinic presupune un mare index de suspiciune, simptomele fiind nespecifice. Diagnosticul topografic preoperator este dificil de realizat datorit dimensiunilor tumorale mici, ecoendoscopia fiind cea mai sensibil metod diagnostic n acest scop. Este esential efectuarea ecografiei intraoperatorii, aceasta avnd rol important si n alegerea tehnicii de rezectie optime. Enucleorezectia este metoda de excizie de ales, ori de cte ori aceasta este tehnic posibil. n prezent rezectia insulinoamelor se poate realiza cu succes cu ajutorul tehnicilor de chirurgie minim invaziv - laparoscopic sau robotic, la rndul lor combinate cu efectuarea ecografiei intraoperatorii. Managementul corect, pre si postoperator al pacientilor cu

insulinom presupune o munc n cadrul unei echipe medicale complexe, n care, alturi de chirurg, roluri cheie l au medici din numeroase specialitti: endocrinologie, medicin intern, imagistic medical, terapie intensiv, oncologie. Bibliografie 1. POPOVICI, A., PETCA, A., GRIGORIU, M., NICA, A. - Insulinoamele Nesidioblastoamele; o experient clinic. Chirurgia (Bucur.), 1997, 92:387. 2. JUVARA I., DRAGOMIRESCU C. - Insulinoamele. n Cancerul i alte tumori ale sistemului endocrin, sub redactia I. Chiricut. Colectia Enciclopedia Oncologic, Vol. 14, Cluj-Napoca, 1984, pag. 262 - 283. 3. ***. - ENETS Guidelines. Neuroendocrinology, 2004, 80:394. 4. UNGUREANU, C.D., DAVID, L., BRASOVEANU, V., HERLEA, V., COCULESCU, M., POPESCU, I. Insulinom pancreatic cu dubl localizare. Dificultti de diagnostic si atitudine terapeutic. Chirurgia (Bucur.), 2005, 100:489. 5. ANDRONESI, D., ANDRONESI, A., ANDREI, S., TONEA, A., POPESCU, I. - Etiopathogeny of The Insulinoma. Annals of Fundeni Hospital, 2008, 13:51. 6. PTRASCU, T., DORAN, H., BELUSIC, L., PRUNAICHE, M., GOAN, A., VEREANU, I. Hipoglicemiile organice de cauz pancreatic. Chirurgia (Bucur.), 2003, 98:509. 7. BOUKHMAN, M.P., KARAM, J.H., SHAVER, J., SIPERSTEIN, A.E., DUH, Q.Y., CLARK, O.H. Insulinoma: Experience from 1950 to 1995. West. J. Med., 1998, 169:98. 8. SERVICE, F.J., MCMAHON, M.M., O'BRIEN, P.C., BALLARD, D.J. - Functioning insulinoma: Incidence, recurrence, and long-term survival of patients - A 60-year study. Mayo Clin. Proc., 1991, 66:711. 9. MERIMEE, T.J., TYSON, J.E. - Hypoglycemia in man: pathologic and physiologic variants. Diabetes, 1977, 26:161. 10. FRIESEN, S.R. - 72-hour fast as a diagnostic test for insulinoma. Surg. Clin. N. Amer, 1987, 67:379. 11. HIRSHBERG, B., ANDREA, L., BARTLETT, D.L., LIBUTTI, S.K., ALEXANDER, H.R., DOPPMAN, J. L., SKARULIS, M.C., GORDEN, P. - Forty-Eight-Hour Fast: The Diagnostic Test for Insulinoma. JECM, 2000, 85:3222. 12. STEFANINI, P., CARBONI, M., PATRASSI, N., BASOLI, A. - Beta islet-cell tumors of the pancreas: result of a study on 1067 cases. Surgery, 1974, 75:597. 13. ANGELI, E., VANZULLI, A., CASTRUCCI, M., VENTURINI, M., SIRONI, S., ZERBI, A., DI CARLO, V., POZZA, G., DEL MASCHIO, A. - Value of abdominal sonography and MR imaging at 0.5 T in preoperative detection of pancreatic insulinoma: a comparison with dynamic CT and angiography. Abdom. Imag., 1997, 22:295. 14. DONOFRIO, M., MANSUETO, G., VASORI, S., FALCONI, M., PROCACCI, C. - Contrast-Enhanced Ultrasonographic Detection of Small Pancreatic Insulinoma. J. Ultrasound. Med., 2003, 22:413. 15. ICHIKAWA, T., PETERSON, M.S., FEDERLE, M.P., BARON, R.L., HARADOME, H., KAWAMORI, Y., NAWANO, S., ARAKI, T. - Islet cell tumor of the pancreas: biphasic CT versus MR imaging in tumor detection. Radiology, 2000, 216:163. 16. KING, A.D., KO, G.T.C., YEUNG, V.T.F., CHOW, C.C., GRIFFITH, J., COCKRAM, C. - Dual phase spiral CT in the detection of small insulinomas of the pancreas. Br. J. Radiol., 1998, 71:20. 17. BOLAND G, O'MALLEY M, SAEZ M, WARSHAW, A., MUELLER, P. - Pancreatic-phase versus portal vein-phase helical CT of the pancreas: optimal temporal window for evaluation of pancreatic adenocarcinoma. Am. J. Roentgenol., 1999; 72:605. 18. GRANT, C.S., VAN HEERDEN, J., CHARBONEAU, J.W., JAMES, E.M., READING, C.C. - Insulinoma. The value of intraoperative ultrasonography. Arch Surg, 1988, 123:843. 19. APESTRAND, F., KOLMANNSKOG, F., JACOBSEN, M. - CT, MR imaging and angiography in pancreatic apudomas. Acta. Radiol., 1993, 34:468. 20. AHLSTROM, H., ERIKSSON, B., BERGSTROM, M., BJURLING, P., LANGSTROM, B., OBERG, K. Pancreatic neuroendocrine tumors: diagnosis with PET. Radiology, 1995, 195:333. 21. ROSCH, T., LIGHTDALE, C.J., BOTET, J.F., BOYCE, G.A., SIVAK, M.V., YASUDA, K. - Localization of pancreatic endocrine tumors by endoscopic ultrasonography. N. Engl. J. Med., 1992, 326:1721.

22. ANDERSON, M.A., CARPENTER, S., THOMPSON, N.W., NOSTRANT, T.T., ELTA, G.H., SCHEIMAN, J.M. - Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. The Am. J. of Gastroenterology, 2000, 95:2271. 23. GOUYA, H., VIGNAUX, O., AUGUI, J., DOUSSET, B., PALAZZO, L., LOUVEL, A. - CT, endoscopic sonography, and a combined protocol for preoperative evaluation of pancreatic insulinomas. Am. J. Roentgenol., 2003, 181:987. 24. GINES, A., VAZQUEZ-SEQUEIROS, E., TERESA SORIA, M., CLAIN, J.E., WIERSEMA, M.J. Usefulness of EUS-guided needle aspiration (EUS-FNA) in the diagnosis of functioning neuroendocrine tumors. Gastrointestinal Endoscopy, 2002, 56:291. 25. DAGGETT, P.R., GOODBURN, E.A., KURTZ, A.B., LE QUENSE, L.P., MORRIS, D.V., NABARRO, J.D.N. - Is preoperative localisation of insulinomas necessary? Lancet, 1981, 1:483. 26. DOHERTY, G.M., DOPPMAN, J.L., SHAWKER, T.H., MILLER, D.L., EASTMAN, R.C., GORDEN, P. Results of a prospective strategy to diagnose, localize, and resect insulinomas. Surgery, 1991, 110:989. 27. BROWN, C.K., BARTLETT, D.L., DOPPMAN, J.L., GORDEN, P., LIBUTTI, S.K. FRAKER, D.L., SHAWKER, T.H., SKARULIS, M.C., ALEXANDER, H.R. - Intraarterial calcium stimulation and intraoperative ultrasonography in the localization and resection of insulinomas. Surgery, 1997, 122:1189. 28. de HERDER, W., NIEDERLE, B., SCOAZEC, J.Y., PAUWELS, S., KLPPEL, G., FALCONI, M. , KWEKKEBOOM, D.J. , BERG, K., ERIKSSON, B., WIEDENMANN, B., RINDI, G., O'TOOLE, D., FERONE, D. - ENETS Guidelines. Neuroendocrinology, 2006, 84:183. 29. ANLAUF, M., WIEBEN, D., PERREN, A. - Persistent hyper-insulinemic hypoglycemia in 15 adults with diffuse nesidioblastosis: diagnostic criteria, incidence, and characterization of -cell changes. Am. J. Surg. Pathol., 2005, 29:524. 30. ASHRAF, Z.A., RADEBOLD, K. - Insulinoma. Online pe www.emedicine.com. 31. SIPERSTEIN, A., CLARK, O.H., RUSHAKOFF, R.J. - Chapter 39: Insulinoma and other Hypoglycemias. Disponibil pe www.endotext.com. 32. KAHN, R.C., ROSEN, S.W., WEINTRAUB, B.D., FAJANS, S.S., GORDEN, P. - Ectopic production of chorionic gonadotropin and its subunits by islet-cell tumors: a specific marker for malignancy. N. Engl. J. Med., 1977, 297:565. 33. BRENTJENS, R., SALTZ, L. - Islet cell tumors of the pancreas: The medical oncologist's perspective. Surg. Clin. North. Am., 2001, 81:527. 34. SMITH, M.C., LIU, J., CHEN, T., SCHRAN, H., YEH, C.M., JAMAR, F., VALKEMA, R., BAKKER, W., KVOLS, L., KRENNING, E., PAUWELS, S. - OctreoTher: ongoing early clinical development of a somatostatin- receptor-targeted radionuclide antineoplastic therapy. Digestion, 2000, 62(Suppl 1):69. 35. NORTON, J.A., MOLEZ, F.G. - Neoplasm of the endocrine pancreas. n Digestive tract surgery sub redactia lui Bell H.R. Jr, Rikkers FL, Mulholland WM. Ed Lippincott- Raven Publishers, 1996, pag. 879 - 894. 36. BOISEL, P., PROZE, C. - Les tumeurs endocrines du pancreas. Raport prezentat la 87-e Congrs de l'Association Francaise de Chirurgie, Masson (Paris), 1985. 37. BEGER, H.G., BUCHLER, M. - Endocrine tumors of the pancreas. n Hepatobilliary and pancreatic malignancies, diagnosis, medical and surgical management sub redactia lui Lygidakis N.J., Tytgat G.N.J. Ed. Thieme Medical Pub Inc, 1989, pag. 328 - 335.