AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

4814/2012/01

Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Azitromicin Sandoz 500 mg granule pentru suspensie oral n linguri unidoz COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Azitromicin Sandoz 500 mg. O linguri dozatoare conine azitromicin dihidrat sub form de azitromicin 500 mg. Azitromicin Sandoz 500 mg. Excipienii: aspartam 122 mg, sodiu 2,23 mmol (sau 51,3 mg), zahr 1,39 g i maltodextrin (cartofi) (care conine glucoz i sulfii). Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. FORMA FARMACEUTIC

3.

Granule pentru suspensie oral n linguri dozatoare. Granule de culoare alb pn la maro-glbuie ambalate ntr-o linguri din plastic, acoperit cu o folie micro-perforat. Acestea devin o past omogen de culoare alb pna la maro-glbuie, cnd se prepar pentru utilizare.

4. 4.1.

DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Azitromicin Sandoz este indicat pentru tratamentul urmtoarelor infecii bacteriene, atunci cnd sunt determinate de bacterii sensibile la azitromicin la pacienii cu hipersensibilitate cunoscut la antibiotice -lactamice sau la antibioticele -lactamice care ar fi ineficiente din alte motive (vezi pct. 4.4 i 5.1): - Sinuzit acut bacterian (diagnosticat corect) - Otit medie bacterian (diagnosticat corect) - Faringit, amigdalit - Exacerbri acute bacteriene ale bronitei cronice (diagnosticate corect) - Pneumonie comunitar uoar pn la moderat sever - Infecii cutanate i ale esuturilor moi - Uretrite i cervicite determinate de Chlamydia trachomatis Trebuie luate n considerare ghidurile oficiale referitoare la utilizarea corespunztoare a medicamentelor antibacteriene. 4.2. Doze i mod de administrare

Copii i adolesceni cu greutate corporal de peste 45 kg i aduli, inclusiv pacienii vrstnici:

1

Doza total de azitromicin este de 1500 mg, care ar trebui administrat timp de trei zile (o linguri a 500 mg o dat pe zi). n infeciile urinare necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg (dou lingurie a 500 mg) ca doz oral unic. Penicilina este medicamentul de elecie n tratamentul faringitelor determinate de Streptococcus pyogenes i pentru profilaxia reumatismului articular acut. Pacienii cu insuficien renal: Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat (rata filtrarrii glomerulare (RFG) 10-80 ml/min) (vezi pct. 4.4). Pacienii cu insuficien hepatic: Ajustarea dozei nu este necesar la pacienii cu insuficien hepatic moderat. Azitromicina este metabolizat hepatic i excretat prin bil, de aceea, nu trebuie administrat la pacienii cu insuficien hepatic sever (vezi pct. 4.4). Mod de administrare: Azitromicin Sandoz este numai pentru administrare oral. Se deschide punga din aluminiu sigilat, de-a lungul marginei ondulate folosind o pereche de foarfece i se evit deteriorarea linguriei din interiorul pungii. Not: Cnd deschidei punga din aluminiu care acoper linguria, cantiti mici de pulbere pot fi vizibile. Cu toate acestea, acest lucru nu are nici o influen asupra eficacitii a medicamentului. Dup ndeprtarea ambalajului, Azitromicin Sandoz este cufundat ntr-un pahar cu ap, fr a scoate folia micro-perforat care acoper linguria. Granulele din linguri trebuie s fie acoperite cu ap. Apa ptrunde prin folia micro-perforat i astfel granulele se transform ntr-o past solid. Dup 30 de secunde, linguria se scoate din ap i folia micro-perforat se ndeprteaz. Pasta trebuie s fie administrat imediat. Azitromicin Sandoz se administrat n doz zilnic unic. Azitromicin Sandoz poate fi administrat cu alimente. 4.3. Contraindicaii

Utilizarea acestui medicament este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la azitromicin, eritromicin, antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipieni (vezi pct. 4.4 i 6.1) 4.4. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Ca n cazul utilizrii eritromicinei sau a altor macrolide, au fost raportate reacii alergice rare grave, inclusiv angioedem i anafilaxie (care, rareori, a determinat deces). Unele dintre aceste reacii aprute n cazul administrrii azitromicinei au determinat simptome recurente i au necesitat o perioad mai ndelungat de monitorizare i tratament. Deoarece ficatul este principala cale de eliminare pentru azitromicin, azitromicina trebuie administrat cu pruden la pacienii cu afeciuni hepatice semnificative. S-au raportat cazuri de hepatit fulminant asociate administrrii azitromicinei, care conduc la insuficien hepatic cu potenial letal (vezi pct.4.8). Este posibil ca unii pacieni s fi avut boli hepatice pre-existente sau s fi luat alte medicamente hepatotoxice. n cazul n care apar semne i simptome de disfuncie hepatic, cum sunt astenie cu debut brusc, asociat cu icter, urin hipercrom, tendin de sngerare sau encefalopatie hepatic, trebuie efectuate teste/investigaii ale funciei hepatice. Dac a aprut disfuncia hepatic, administrarea azitromicinei trebuie ntrerupt

La pacienii crora li se administreaz derivai de ergotamin, prin administrarea asociat a unor antibiotice macrolide s-a determinat precipitarea ergotismului. Nu exist date referitoare la posibila existen a unei interaciuni dintre ergotamin i azitromicin. Cu toate acestea, datorit posibilitii teoretice de apariie a ergotismului, azitromicina i ergotamina nu trebuie administrate n asociere (vezi pct. 4.5). Similar administrrii altor antibiotice, se recomand observarea semnelor de apariie a suprainfeciilor cu microorganisme rezistente, incluznd fungi. Au fost semnalate cazuri de diaree asociat cu Clostridium difficile (DACD) n cazul utilizrii a aproape tuturor antibioticelor, inclusiv azitromicina, iar severitatea lor poate varia de la forme uoare la colit cu potenial letal. Un tratament antibacterian modific flora normal a colonului, ceea ce determin o proliferare a C. difficile. C. difficile produce toxine A i B care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile productoare de hipertoxine sunt responsabile de creterea morbiditii i a mortalitii deoarece aceste infecii pot fi refractare la tratamentul antibiotic i pot necesita o colectomie. Posibilitatea unei DACD trebuie avut n vedere la toi pacienii care prezint diaree dup utilizarea antibioticelor. Tebuie s se fac o anamnez medical minuioas avnd n vedere c s-a raportat c DACD se poate produce n urmtoarele dou luni de la administrarea antibioticelor. La pacienii cu insuficien renal sever (RFG < 10 ml/min) s-a observat o cretere cu 33% a expunerii sistemice la azitromicin (vezi pct. 5.2). Prelungirea repolarizrii cardiace i a intervalului QT: n timpul tratamentului cu alte macrolide s -a observat riscul dezvoltrii aritmiilor cardiace, cum este torsada vrfurilor. Nu poate fi exclus un efect similar pentru azitromicin la pacienii cu risc crescut de prelungire a repolarizrii cardiace (vezi pct. 4.8). Ca urmare, azitromicina trebuie utilizat cu precauie la pacienii: - Cu prelungire congenital sau documentat a intervalului QT - Crora li se administreaz tratament cu alte substane active care prelungesc intervalul QT, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA i III, cisaprid i terfenadin. - Cu tulburri ale echilibrului electrolitic, n special hipokaliemie i hipomagnezemie - Cu bradicardie relevant clinic, aritmie cardiac sau insuficien cardiac sever Au fost raportate exacerbarea simptomelor de miastenia gravis i instalarea sindromului de miastenie la pacienii aflai n tratament cu azitromicin (vezi pct. 4.8). Nu s-au stabilit eficacitatea i sigurana azitromicinei n prevenia sau tratamentul infeciilor diseminate provocate de Mycobacterium avium complex (MAC) la copii i adolesceni. Urmtoarele aspecte trebuie luate n considerare nainte de prescrierea azitromicinei: Azitromicina granule pentru soluie oral nu se recomand n tratamentul infeciilor severe atunci cnd este necesar rapid, o cantitate mare de antibiotic n organism. Azitromicina nu este de prim intenie n tratamentul empiric n cazul infeciilor n care tulpini bacteriene prezint o rezisten de 10% sau mai mare (vezi pct. 5.1). Este deosebit de important s se ia n considerare evoluia profilului de sensibilitate la azitromicin i alte antibiotice, n cazul infeciilor cu o rezisten ridicat la eritromicina A. Similar altor macrolide, n unele ri europene au fost raportate pentru azitromicina o rezisten ridicat la Streptococcus pneumoniae (> 30%) (vezi pct. 5.1). Acest lucru ar trebui s fie luat n considerare atunci cnd se trateaz infecii determinate de Streptococcus pneumoniae. Infecii streptococice

Penicilina este antibioticul de prim intenie n tratamentul faringitei/amigdalitei bacteriene determinat de Streptococcus pyogenes i n tratamentul preventiv al reumatismului articular acut. Azitromicina este n general eficace n infeciile streptococice orofaringiene, dar pn n prezent nu sunt disponibile studii referitoare la eficacitatea acesteia n tratamentul preventiv al reumatismului articular acut. Sinuzit De multe ori, azitromicina nu este de prim intenie n tratamentul sinuzitei. Otit medie acut De multe ori, azitromicina nu este de prim intenie n tratamentul otitei medii acute. Rni infectate de arsuri Azitromicina nu este indicat pentru tratamentul plgilor infectate datorate arsurilor. Boli cu transmitere sexual n cazul bolilor cu transmitere sexual trebuie exclus o infecie concomitent cu T. palladium. Tulburri neurologice sau psihiatrice Azitromicina trebuie administrat cu precauie la pacienii cu tulburri neurologice sau psihiatrice. Azitromicin Sandoz 500 mg granule pentru suspensie oral n linguri unidoz: Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la fructoz, glucoz-galactoz sau insuficien a zaharazeiizomaltazei nu trebuie s ia acest medicament, deoarece conine sucroz (1,39 g pe doz). Azitromicin Sandoz 500 mg granule pentru suspensie oral n linguri unidoz conine aspartam i ar trebui s fie evitat de ctre pacienii cu fenilcetonurie. Azitromicin Sandoz 500 mg granule pentru suspensie oral n linguri unidoz conine 2,23 mmol sodiu pe doz. Atenionare de luat n considerare de ctre pacienii care in o diet hiposodat 4.5. Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Antiacide: ntr-un studiu de farmacocinetic care evalua efectele administrrii concomitente de antiacide cu azitromicin, nu s-au observat efecte asupra biodisponibilitii totale, dei concentraia plasmatic maxim a fost redus cu aproximativ 25%. Azitromicina trebuie administrat cu cel puin o or nainte sau 2 ore dup administrarea unui antiacid. Cetirizin: La voluntarii sntoi, n cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea n asociere a azitromicinei i cetirizinei n doz de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru interaciuni farmacocinetice i nici modificri semnificative ale intervalului QT. Didanozin (Dideoxinozin): La 6 voluntari, administrarea unei doze de 1200 mg azitromicin/zi n asociere cu 400 mg/zi didanozin, nu a prut s influeneze proprietile farmacocinetice ale didanozinei, comparativ cu placebo. Digoxin: La unii pacieni s-a raportat c unele macrolide au afectat metabolizarea digoxinei la nivel intestinal n consecin, la pacienii tratai concomitent cu digoxin i azitromicin, un antibiotic azalid nrudit, trebuie avut n vedere riscul creterii concentraiilor plasmatice ale digoxinei. Zidovudin: 1000 mg n doz unic sau 600 mg i 1200 mg n doze repetate de azitromicin au avut un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreiei urinare a zidovudinei sau a metaboliilor si glucuronoconjugai. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraiile metaboliilor fosforilai ai zidovudinei, metabolii activi clinic n celulele

mononucleare din sngele periferic. Semnificaia clinic a acestor date este nc incert, dar poate fi benefic pacienilor. Azitromicina nu interacioneaz n mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu se presupune c determin aceleai interaciuni farmacocinetice observate n cazul administrrii eritromicinei i a altor macrolide. n cazul administrrii azitromicinei nu apare inducerea sau inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit. Derivaii de ergot: nu se recomand administrarea concomitent a azitromicinei i a derivailor de ergot, datorit posibilitii teoretice de apariie a ergotismului (vezi pct. 4.4). S-au efectuat studii de farmacocinetic cu azitromicin i urmtoarele medicamente despre care se cunoate c sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450. Astemizol, alfentanil: Nu exist date cunoscute privind interaciunile cu astemizol sau alfentanil. Se recomand pruden n administrarea concomitent a acestor medicamente cu azitromicin, din cauza reaciilor cunoscute ale acestor medicamente atunci cnd sunt administrate concomitent cu eritromicin un alt antibiotic macrolid. Atorvastatin: Administrarea n asociere de atorvastatin (10 mg pe zi) i azitromicin (500 mg pe zi) nu a modificat concentraiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a activitii HMG CoA). Carbamazepin: ntr-un studiu de interaciune farmacocinetic, efectuat la voluntari sntoi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentraiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metaboliilor si. Cimetidin: ntr-un studiu de farmacocinetic n care s-au investigat efectele unei doze unice de cimetidin, nu s-a observat nicio modificare asupra proprietilor farmacocinetice ale azitromicinei, , la administrarea cimetidinei cu 2 ore naintea azitromicinei. Anticoagulante orale de tip cumarinic: ntr-un studiu de interaciune farmacocinetic, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarin, administrat la voluntarii sntoi. Dup punerea pe pia, au fost raportri ale efectului anticoagulant crescut la administrarea n asociere a azitromicinei i a anticoagulantelor cumarinice orale. Dei nu s -a stabilit o relaie de cauzalitate, trebuie avut n vedere monitorizarea frecvent a timpului de protrombin n cazul administrrii azitromicinei la pacienii crora li se administreaz anticoagulante cumarinice orale. Ciclosporin: ntr-un studiu de farmacocinetic efectuat la voluntari sntoi, crora li s-a administrat oral o doz zilnic de 500 mg azitromicin, timp de 3 zile i apoi o doz de 10 mg/kg ciclosporin, s-au observat valori semnificativ crescute ale Cmax i ale ASC0-5. De aceea, nainte de administrarea concomitent a acestor medicamente, se recomand pruden. Dac este necesar administrarea n asociere a acestor medicamente. Dac este necesar administrarea concomitent a acestor medicamente, concentraiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate adecvat. Efavirenz: Administrarea concomitent a unor doze unice de 600 mg azitromicin pe zi i 400 mg efavirenz, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interaciune farmacocinetic semnificativ clinic. Fluconazol: Administrarea concomitent a unei doze unice de 1200 mg azitromicin nu a modificat proprietile farmacocinetice ale unei doze unice de 800 mg fluconazol. Dup administrarea concomitent a fluconazolului, valorile expunerii totale i a timpului de njumtire plasmatic ale azitromicinei nu s-au modificat, cu toate acestea, s-a observat o scdere semnificativ clinic a valorii Cmax a azitromicinei (18%).

Indinavir: Administrarea concomitent a unei doze unice de 1200 mg azitromicin i aunei doze de 800 mg indinavir de trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietilor farmacocinetice ale indinavirului. Metilprednisolon: ntr-un studiu de interaciune farmacocinetic, efectuat la voluntari sntoi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietilor farmacocinetice ale metilprednisolonului. Midazolam: La voluntarii sntoi, administrarea concomitent a azitromicinei n doz de 500 mg pe zi, timp de 3 zile i a unei doze unice de 15 mg midazolam, nu a determinat modificri semnificative clinic ale proprietilor farmacocinetice i farmacodinamice ale midazolamului. Nelfinavir: Administrarea concomitent a azitromicinei (1200 mg) i nelfinavir (750 mg, de trei ori pe zi) a determinat la starea de echilibru creterea concentraiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost observate reacii adverse semnificative i nu este necesar ajustarea dozei. Rifabutin: Administrarea concomitent a azitromicinei i rifabutinei nu afecteaz concentraia plasmatic a niciunuia dintre medicamente. S-a raportat apariia neutropeniei la pacienii crora li s-a administrat concomitent azitromicin i rifabutin. Dei neutropenia a fost raportat la administrarea rifabutinei, o relaie cauzal n tratamentul concomitent cu azitromicin nu a fost stabilit (vezi pct. 4.8). Sildenafil: La voluntarii sntoi de sex masculin, nu s-a demonstrat apariia unui efect al azitromicinei (administrat n doz zilnic de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC i C max al sildenafilului i a principalului su metabolit. Terfenadin: n cadrul studiilor de farmacocinetic nu au raportat interaciuni ntre azitromicin i terfenadin. S-au raportat cazuri rare n care nu s-a putut exclude n totalitate posibilitatea de apariie a unei interaciuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat c au aprut astfel de interaciuni. Teofilin: La voluntarii sntoi, nu exist date privind interaciuni farmacocinetice semnificative clinic n cazul administrrii concoitente a azitromicinei i teofilinei. Atta vreme c interaciunile altor macrolide cu teofilina au fost raportate, se recomand atenie n cazul aparii ei semnelor care indic concentraii plasmatice ale teofilinei. Triazolam: La 14 voluntari sntoi, administrarea concomitent a azitromicinei, n doz de 500 mg n Ziua 1 i 250 mg n Ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazlolam, n Ziua 2, nu a determinat un efect semnificativ asupra oricrui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam cu placebo. Trimetoprim/sulfametoxazol: Administrarea concomitent a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicin n Ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentraiei plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excreiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului. Concentraiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate n celelalte studii. Contraceptivele orale: Antibiotice orale pot interfera cu circuitul enterohepatic a contraceptivelor orale prin reducerea disponibilitii lor sistemice i eficacitii. Un studiu de interaciune farmacocinetic a artat c un tratament de 5 zile cu azitromicin pe cale oral (500 mg n prima zi, urmat de 250 mg pe zi) nu a avut un impact semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici (ASC, Cmax, Tmax) de etinilestradiol i levonorgestrel. Aparent, absorbia de contraceptive orale din tractul gastro-intestinal, nu a fost afectat. 4.6. Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina

Nu exist date referitoare privind adminstrarea azitromicinei la femeile gravide. n studiile de toxicitate asupra funciei de reproducere la animale, azitromicina traverseaz placenta, ns nu au fost observate efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Siguranta azitromicinei nu a fost confirmat, n ceea ce privete utilizarea acestei substane active n timpul sarcinii. De aceea azitromicina trebuie utilizat n perioada sarcinii doar dac are indicaie obligatorie. Alptarea Azitromicina trece n laptele matern. Deoarece nu se cunoate dac azitromicina are reacii adverse asupra sugarului, alptarea trebuie ntrerupt n timpul tratamentului cu azitromicina. Printre reacii adverse pot fi diaree, infecii fungice a membranei mucoase, precum i sensibilizarea copilului alptat. Este recomandat ntreruperea alptrii n timpul tratamentului i nc 2 zile dup ntreruperea tratamentului. Alptarea poate fi reluat ulterior. 4.7. Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehiculelor i de a folosi utilajele. Nu exist date care s sugereze c azitromicina poate avea un efect asupra capacitii pacienilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest medicament poate provoca reacii adverse, cum sunt ameeli sau convulsii. 4.8. Reacii adverse

Tabelul de mai jos enumer reaciile adverse observate n timpul studiilor clinice i dup punerea pe pia, n funcie de aparate, sisteme i organe i n funcie de frecven. Reaciile adverse observate dup punerea pe pia sunt menionate cu font italic. Frecvena este definit utiliznd urmtoarea convenie: Foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 i <1/10); mai puin frecvente ( 1/1000 i <1/100); rare ( 1/10000 i <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Reacii adverse posibil sau probabil determinate de azitromicin, pe baza experienei din studiile clinice i a observaiilor dup punerea pe pia: Aparate, sisteme, organe Infecii i infestri Frecven Mai puin frecvente Cu frecven necunoscut Tulburri hematologice i limfatice Tulburri ale sistemului imunitar Tulburri metabolice i de nutriie Tulburri psihice Tulburri ale sistemului nervos Mai puin frecvente Cu frecven necunoscut Mai puin frecvente Cu frecven necunoscut Frecvente Mai puin frecvente Rare Cu frecven necunoscut Frecvente Mai puin frecvente
7

Reacie advers Candidoz, candidoz oral, infecie vaginal Colit pseudomembranoas (vezi pct.4.4) Leucopenie, neutropenie Trombocitopenie, anemie hemolitic Angioedem, reacii de hipersensibilitate Reacii anafilactice (vezi pct.4.4) Anorexie Nervozitate Agitaie Agresiune, anxietate Ameeli, cefalee, parestezie, disgeuzie Hipoestezie, somnolen,

Cu frecven necunoscut

Tulburri oculare Tulburri acustice i vestibulare Tulburri cardiace

Frecvente Frecvente Mai puin frecvente Rare Mai puin frecvente Cu frecven necunoscut

Tulburri vasculare Tulburri gastro-intestinale

Cu frecven necunoscut Foarte frecvente Frecvente Mai puin frecvente Cu frecven necunoscut

Tulburri hepatobiliare

Mai puin frecvente Rare Cu frecven necunoscut

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Frecvente Mai puin frecvente Cu frecven necunoscut

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Tulburri renale i ale cilor urinare Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Investigaii diagnostice

Frecvente Cu frecven necunoscut Frecvente Mai puin frecvente Frecvente Mai puin frecvente

insomnie Sincop, convulsii, hiperactivitate psihomotorie, anosmie, ageuzie, parosmie Miastenia gravis (vezi pct.4.4) Tulburri de vedere Surditate Afectarea auzului, tinitus Vertij Palpitaii Torsada vrfurilor (vezi pct.4.4), aritmie (vezi pct.4.4), incluznd tahicardie ventricular Hipotensiune arterial Diaree, dureri abdominale, grea, flatulen Vrsturi, dispepsie Gastrit, constipaie Pancreatit, decolorarea limbii Hepatit Funcie hepatic anormal Insuficien hepatic (vezi pct.4.4)*, hepatit fulminant, necroz hepatic, icter colestatic Erupie cutanat tranzitorie, prurit Sindrom Stevens-Johnson, reacii de fotosensibilizare, urticarie Necroz epidermic toxic, eritem polimorf Artralgie Insuficien renal acut, nefrit interstiial Fatigabilitate Dureri toracice, edem, stare general de ru, astenie Limfopenie, eozinofilie, scderea concentraiei plasmatice de bicarbonat Creterea concentraiilor serice ale aspartat aminotransferazei, ale alanil aminotransferazei, hiperbilirubinemie, creterea concentraiei serice a ureei, hipercreatininemie i valori anormale ale potasemiei Prelungirea intervalului QT observat pe electrocardigram (vezi pct.4.4)

Cu frecven necunoscut

* care a condus n cazuri rare la deces

8

4.9.

Supradozaj

Evenimentele adverse aprute la doze mai mari dect cele recomandate au fost similare celor observate la doze uzuale. n caz de supradozaj, msurile generale simptomatice i de susinere a funciilor vitale sunt indicate. PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

5. 5.1.

Grupa farmacoterapeutic: antibacteriene de uz sistemic, macrolide, azitromicin, codul ATC: J01FA10 Mecanism de aciune: Azitromicina este o azalid, o subclas de antibiotice macrolide. Mecanismulde aciune const n legarea subunitii ribozomale 50S, azitromicina mpiedicnd translocaia lanului de peptide dintro parte a ribozomului n cealalt. Ca o consecin a acesteia, se previne sinteza proteinelor ARNdependente n organismele sensibile. Relaia FC / FD Pentru azitromicin raportul ASC / CMI, parametrul major FC / FD este, cel care se coreleaz cel mai binecu eficacitatea azitromicinei. Mecanismul rezistenei Rezistena la azitromicin poate fi nnscut sau dobndit. Exist trei mecanisme principale de rezisten bacterian: alterarea locului int, alterarea transportului antibioticului i modificri ale antibioticului. Exist rezisten total ncruciat n cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococului betahemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluznd pe cel meticilinorezistent (SAMR) la eritromicin, azitromicin i alte macrolide i lincosamide. Valori critice EUCAST (the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Comitetul European pentru testarea sensibilitii antimicrobiene) Germen patogen Staphylococcus Streptococcus spp. (A,B,C,G) Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae 2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Sensibil (mg/l) <1 < 0,25 < 0,25 < 0,12 < 0,25 < 0,25 Rezistent (mg/l) >2 > 0,5 > 0,5 >4 > 0,5 > 0,5

Nu exist recomandri conform cu valorile critice EUCAST pentru ageni patogeni atipici fa de care azitromicina a demonstrat o activitate clinic, cum sunt Chlamydia spp., Mycobacterium avium complex, Mycoplasma spp., Borrelia spp. i Helicobacter pylori. Sensibilitatea Prevalena rezistenei dobndite poate varia geografic i n timp pentru specii selecionate, astfel nct sunt de dorit informaii locale despre rezisten, n special atunci cnd trebuie tratate infecii severe. Aceasta informaie furnizeaz o ndrumare aproximativ asupra probabilitii unui organism n a fi sensibil la azitromicin. Dac este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci
9

cnd prevalena local a rezistenei este de aa natur, nct utilitatea azitromicinei, cel puin n anumite tipuri de infecii, este pus sub semnul ntrebrii. Agenii patogeni care prezint o rezisten potfi o problem: prevalena rezistenei este egal sau mai mare de 10% n cel puin o ar din Uniunea European. Tabel: Spectrul antibacterian al azitromicinei Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-negativ Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Alte microorganisme Chlamydophila pneumonia Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycoplasma pneumonia* Specii n cazul crora rezistena dobndit poate fi o problem Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Staphylococcus aureus* (meticilino- sensibil) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (eritromicin-intermediate) Alte microorganisme Ureaplasma urealyticum Bacterii cu rezisten natural Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Staphylococcusi MRSA, MRSE Streptococcus pneumoniae penicilino-rezistent Microorganisme aerobe Gram-negativ Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Microorganisme anaerobe Bacteroides fragilis group * Specii pentru care s-a demonstrat eficacitatea administrrii n cadrul studiilor clinice 5.2. Proprieti farmacocinetice

Absorbie Dup administrare oral, azitromicina are o biodisponibilitate de aproximativ 37 %. Concentraia plasmatic maxim se atinge n 2-3 ore de la administrare. Distribuie Azitromicina dup administrare oral se distribuie n intreg organismul. Studiile farmacocinetice au demonstrat o concentraie mai mare a azitromicinei n esuturi dect n plasm (de pn la 50 de ori mai mare). Acest lucru indic c substana se leag n esuturi n caniti considerabile. Concentraiile n esuturile infectate, cum sunt plmnii, amigdalele i prostata sunt mai mari dect MRC90 a celor mai frecveni ageni patogeni dup o singur doz a 500 mg. Legarea de proteinele plasmatice variaz, n funcie de concentraia plasmatic, dela 52% la 0,05 mg/l la 12% la 0,5 mg/l. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuie este de 31,1 l/kg. Eliminare Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare reflect timpul de njumtire tisular prin eliminare de 2-4 zile. Aproximativ 12 % din doza de azitromicin administrat intravenos este excretat nemetabolizat prin urin timp de 3 zile. Au fost gsite cantiti mari de azitromicin nemetabolizat n bil. De
10

asemenea, au fost detectai, tot n bil, zece metabolii formai prin N- i O-demetilare, hidroxilarea dezoxaminei i agliconarea lanurilor i clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor cromatografiei lichide i analizelor microbiologice au artat c metaboliii azitromicinei nu au activitate antimicrobian. n studiile la animale, concentraii mari de azitromicin au fost gsite n fagocite. A fost de asemenea stabilit c n timpul fagocitozei active concentraii mai mari de azitromicin sunt eliberate dect n timpul fagocitozei inactive. n modelul animal, acest proces a artat c, contribuie la acuularea azitromicinei n esuturile infectate. Profiluri farmacocinetice la grupuri speciale de pacieni Insuficien renal Dup o adiministrae oral unic aunei doze de azitromicin de 1 g, media Cmax i ASC0-120 crete cu 5,1% i respectiv cu 4,2%, la subiecii cu insuficien renal uoar i oderat (rata filtrrii glomerulare = RGF 10-80 ml/min) comparativ cu funcia renal normal (RFG > 80 ml/min). La subiecuu cu insuficin renal sever, media Cmax i ASC0-120 a crescut cu 61% i respectiv 33% comparativ cu funcia renal normal. Insuficien hepatic La pacienii cu insuficien hepatic de la uoar pn la moderat, nu exist dovezi ale unor modificri marcate ale parametrilor farmacocinetici plasmatici ai azitromicinei, comparativ cu cei ai pacienilor cu funcie hepatic normal. Clearance-ul renal al azitromicinei pare s creasc la aceti pacieni, probabil pentru a compensa scderea clearance-ului hepatic. Vrstnici Farmacocinetica azitromicinei la brbai vrstnici a fost similar cu cea a voluntarilor tineri, cu toate acestea, la femei n vrst, au fost observate creteri la concentraii mai mari (a crescut cu 30 50%), dar nicio acumulare semnificativ nu a avut loc. Sugari, copii mici, copii i adolesceni Parametrii farmacocinetici s-au studiat pe la copii cu vrsta de 4 luni - 15 ani care li s-au administrat capsule, granule sau suspensie. La 10 mg / kg n ziua 1, urmat de 5 mg / kg intre zilele 2-5, Cmax realizat este puin mai mic dect la adulii cu 224 g/l la copii cu vrsta de 0,6-5 ani i dup 3 zile de dozare i 383 g / l la vrste de 6-15 ani. T1/2 de 36 de ore la copii mai mari a fost n intervalul ateptat pentru aduli. 5.3 Date preclinice de siguran

n studiile efectuate la animale cu doze de 40 ori mai mari dect dozele terapeutice, azitromicina a determinat fosfolipidoz reversibil, n general, fr consecine toxicologice clare. Relevana acestor observaii la oamenii crora li se administreaz azitromicin la dozele recomandate este necunoscut. Investigaiile electrofiziologice au artat c azitromicina prelungeste intervalulul QT. Potenialul mutagen Nu s-au evideniat dovezi privind potenialul pentru mutaii genetice sau cromozomiale n modelele testelor in vivo i in vitro. Toxicitatea asupra funciei de reproducere n studiile de embriotoxicitate efectuate la oarece i obolan nu s-a observat nici un efect teratogen. La obolan, doze de azitromicin de 100 mg i 200 mg/kg i zi au determinat o uoar ntrziere a osificrii fetale i a creterii materne n greutate. n studiile efectuate la obolan n perioada peri- i post-natal au fost observate uoare ntrzieri ale dezvoltrii fizice i reflexe, ca urmare a tratamentului cu azitromicin n doze de 50 mg/kg i zi i mai mari.

11

6. 6.1.

PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Azitromicin Sandoz conine: gum Gellan (E 418), zahr, arom de crem de caramel, aspartam (E951), fosfat trisodic anhidru (E339), trigliceride cu lan mediu i manitol (E421) Arom de crem de caramel conine: arome natural, arome identic natural, maltodextrin (din cartof) (care conine glucoz i sulfii), gum arabic E 414, triacetin E 1518, maltol. 6.2. Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3. 2 ani. 6.4. Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare 6.5. Natura i coninutul ambalajului

Linguri dozatoare din plastic (polipropilen ) care conine granule i care este acoperit cu o folie din plastic micro-perforat (poliester). Fiecare linguri dozatoare este sigilat ntr-o pung din aluminiu, fabricat din folie de aluminiu acoperit cu polietilen i poliamid orientat spre interior i cu PETF spre exterior. Mrimea ambalajului: Azitromicin Sandoz 500 mg 3 lingurie dozatoare 6.6. Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Fr cerine speciale 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

S.C. Sandoz S.R.L. Str Livezeni nr. 7A, 540472 Trgu Mure Romnia 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

4814/2012/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZRII SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Autorizare Iulie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2012

12