FARMACOTERAPIE PRACTIC
Volumul 2
n
EDITURA MEDICALA Bucureti 1989
lh
7 _
.... su-U^.
of
CUPRINS
Pag. 1. Bazele fiziologice ale farmacologiei sistemului nervos vegetativ .............................................. 5 2......................................................................................................................................... Simpatomimetice ............................................................................................................................. 20 3. Simpatolitice ................................................................................................................... .... . 36 I, Parasimpatomimetice ................................................................................................................... 67 5. Parasimpatolitice ............................................................................................. .... 77 6. Nicotinice .................................................................................................................................. 88 7. Ganglioplegice .......................................................................................................................... 91 ' 8. Curarizante ................................................................................................................................. 94 9. Mioreiaxante centrale ................................................................................................................... 101 "<g>fe[istamina i medicaia antialergic ........................................................................................... 105 i 11, Serotonina i antiserotoninice ..................................................................................................... 122 12. Prostaglandine i alte eicosanoide .............................................................................................. 127 (f Medicaia antiinflamatoare .............. .......................................................................................... 133 Tjr Antitusive h- ...................................................................................................... 162 15. Antiastmatice . . - ....................................................................................................... 169 Expectorante . . h-vt, . . Medicaia insuficienei cardiace :5 ........................................................... 200*" Antiaritmice . .te l-X6!h. ........................................................... 217 * 19. Medicaia antihipertensiv J J.J 4 lp^.0 ....................... ............................................................. 235 Medicaia antihipotensiv .Ipfii? ................................................................................................... 260 Medicaia antianginoas . liO- 4..................................................................................................... 264 Vasodilatatoare periferice i cerebrale ........................................................................................... 282,...: 23. Medicaia venelor ....................................................................................................................... 293 24. Medicaia capilarelor .................................................................................. 296 Diuretice .. . .................................................................................. 299 26. Antidiuretice ............................................................................................................................... 323. Medicaia antianemic ............................................................................................................... 326 ^ 2C Stimulatoare ale leuqopoezei ....................................................................................................... 339 29; Anticoagulante i trombolitice .................................................................................................... 341 * 30. Antihemoragice .......................................................................................................................... 357 -* 31. Stimulatoare i substitueni ai secreiei gastrice ......................................................................... 367 ,,32.) Antiacide ................................................................................................................................ 37233 Inhibitoare ale secreiei gastrice ................................................................................................ 381 * <31i Antiulceroase .................................................................. ........................................................ 387 35. Antivomitive (Antiemetice) ....................................................................................................... 392 36. Vomitive (Emetice) ................................ .................................................................................. 397 37. Purgative-laxative ....................................................................................................................... 399 38. Antidiareice ............................................................................................................................... 410 39. Substitueni ai secreiei pancreatice ............................................................................................ 417 ,40. Antiflatulente .................................................................................................................................. 420 (4p Antispastice ............................................................................................................................... 423 * 42. Medicaia aparatului biliar .......................................................................................................... 427 43. Hepatoprotectoare ...................................................................................................................... 435 ...................................................................................... 442 asupra procesului reproducerii i n perioada alptrii ...................................................................................................................................... 452 46. Medicaia antidot . . .................. ................................................................................................ 463
190
Sistemul nervos vegetativ (NV) intervine n reglarea proceselor fiziologice fundamentale ale vieii organice prin controlul funciilor organelor, interne i al proceselor metabolice.
f/re smf/'ee
Fig. 1. Schema eferenelor SNV i a celui somatic. ACH- acetilcolina. ADR-adrenalina. NA-noradrenalina. GP- ganglioplegice. SLsimpatolitice. PSL-parasimpatolitice. C-curarizante. Cu linie continu snt subliniai mediatorii chimici, cu linie ntrerupt grupele de antagoniti.
1.2. SINAPSA
|j Sinapsa este locul de contact dintre doi neuroni sau dintre un neu- f ron i organul efector (muchi sau gland). In structura unei sinapse se j disting (fig. 2): a) membrana presinaptic (la nivelul bufonilor terminali ai fibrelor pre- i postganglionare); b) membrana postsinaptic (la nivelul neuronului postsinaptic dendrit, pericarion , sau al celulei efec- toare); c) fanta sinaptic (spaiul capilar ntre membrana pre- i cea postsinaptic); d) mediatorii chimici (substane formate n neuroni, prin bio- sintez, existente n cantiti mai mari n apropierea terminaiilor axo - nale i a membranei presinaptice), Ftire F/ir? s/'mpftic? care fac posibil transmiterea impulsului nervos p$mmpj//ce de la fibra pre- la cea postganglionar i de la fibra post- ganglionar la celule efectoare. In sinapsele periferice exist dou tipuri de mediatori chimici vegetativi: i) acetilcolina, mediator colinergic; ii) nor- adrenalina (catecolamin), mediator adrenergic; e) receptori vegetativi (farmacoreceptori). Snt structuri complexe, localizate n membrana postsinaptic i n cea presinaptic pe care se fixeaz electiv mediatorii chimici. Corespunztor celor dou tipuri de mediatori exist dou ti puri de receptori vegetativi, colinergici i adrenergici.
a) Sinapse vegetative i) Sinapse neuro-efectoare (muscarinice): toate sinapsele parasimpatice; sinapsele simpatice din glandele sudoripare. ii) Sinapse interneuronale (nicotinice): toate sinapsele ganglioare, apari- nnd anatomic att sistemului parasimpatic ct i celui simpatic; sinapsele dintre fibrele preganglionare simpatice i medulosuprarenal (care este un ganglion vegetativ modificat). b) Sinapse somatice (nicotinice). Snt neuroefectoare, situate n muchii striai (placa sau jonciunea neuromuscular). Nu snt vegetative. c) Sinapse centrale (nicotinice). Interneuronale, la nivelul S.N.O. B) Domeniul adrenergic cuprinde toate sinapsele neuroefectoare simpatice (cu excepia celor din glandele sudoripare).
terminaiilor nervoase n vezicule (sinaptice) coninnd cuante de mediatori (1 00050 000 de molecule). Eliberarea acetilcolinei din vezicule se face prin spargerea acestora cnd potenialul de aciune ajunge la nivelul terminaiilor neuronale i o cantitate suficient de ioni de calciu ptrunde n celul producnd destabilizarea veziculelor. Se produce fu ziunea membranei veziculare cu cea terminal i expulzia ctorva sute de cuante de molecule de acetilcolin. Biotransformarea acetilcolinei se produce prin hidroliz, sub aciunea colinesterazelor, n cteva miimi de se cund (sigma), cu formarea de colin i acid acetic. Colina este de 1 000 100 000 de ori mai puin activ dect derivatul su acetilat. Receptorii colinergici. In organism exist dou tipuri de receptori co - linergici: muscarinici i nicotinici. Receptorii muscarinici (M-colinoreac- tivi) se gsesc la nivelul sinapselor neuroefectoare parasimpatice din muchii netezi, miocard i glande exocrine, n sinapsele neuroefectoare simpatice din glandele sudoripare i n creier. Receptori i nicotinici (N-co- linoreactivi) pot fi grupai n trei contingente: i) n sinapsele interneu - ronale din toi ganglionii vegetativi (parasimpatici, simpatici) i din me- dulosuprarenal; ii) n sinapsele neuroefectoare somatice; iii) n sinapsele colinergice din SNC. Tipuri de sinapse. Snt muscarinice i nicotinice, corespunztoare celor dou tipuri de receptori colinergici.
Fig. 3. Sinapsa adrenergic. 1 Transportul activ al tirozinei. 2 Transportul activ al dopaminei i noradrenalinei n vezicul. DgH-Dopamin-beta-hidro- xilaza. DA-dopamina. NA-noradrenalina. 3 i 4 Recaptarea activ a NA. NAI NA nevezicular.
glandele sudoripareT care snt colinergice, dei fibrele nervoase respective aparin sternului simpatic. Mediatori chimici. n periferie i n sinapsele adrenergice centrale me diatorul chimic adrenergic este noradrenalina. mpreun cu adrenalina
H t-mm- aeid-decarboxitaza
hidroxilaza
Mm/faza HD-CH-m-NHi
I ft-metri - I transferata
OCTOPAMINA
CHi -CHz-NHi I DOPAM/M 1 J ffopam/n-jB OM
tt/dm/iaz
f/epat/c
9
CH2 -CH2 -mcHj
EPrnm
HO-CH-CH2NH2 uoPAmmm
feni/aminaM-Mmriszs
Fm/eta/wfomwaM-meff/rj/rsferazz
HO-CH-CHz-ms
ADRENALINA Fg. 4. Biosinteza catecolaminelor.
10
i dopamina, care au structur apropiat, formeaz grupul catecolami- nelor. Adrenalina secretat fiziologic are efecte predominant metabolice, dopamina este mediator chimic n unele sinapse SNC. Aceste dou catecolamine au i efecte periferice. Biosinteza catecolaminelor (fig. 4). De remarcat: a) prezena fenilala - ninei i tirozinei, ntlnite i n biosinteza hormonilor tiroidieni, ceea ce explic unele efecte comune ale acestora i ale catecolaminelor; b) intervenia dopa-decarboxilazei i dopamin-S-hidroxilazei, enzime care pot fi influenate prin medicamente; c) biosinteza are loc n terminaiile nervoase simpatice. Noradrenalina rezultat din biosinfez se gsete sub dou forme, n vezicule i n citoplasm. Exist vezicule mici (3060 nm diametru) i
Ot. OH
altele mari (90120 nm), coninnd noradrenalin, ATP, dopamin-ifi-hi- droxilaz. Transportul noradrenalinei i dopaminei n vezicule se face prin mecanism activ, blocat de rezerpin. Eliberarea noradrenalinei din vezicule se produce cnd potenialul de aciune ajunge la nivelul, sinapsei. Depolarizarea membranei deschide canalele de calciu, se produce influxul acestuia
11
i creterea lui intracelular, cu uurarea fuziunii membranei veziculare cu cea sinaptic i expulzia mediatorului n fanta si- naptic. Eliberarea este blocat de guanetidin i bretilium. Noradrena- lina poate fi recaptat de neuron, mecanism blocat de cocain i ariti- depresive triciclice. Noradrenalina citoplasmatic (nevezicular) nu este eliberat de potenialul de aciune ci de tiramin i alte simpatomimetice cu mecanism indirect de aciune. | Biotranformrile .............. catecolaminelor (fig. 5). Se realizeaz, n principal, f sub influena a trei tipuri de enzime: monoaminoxidaza (MAO), care ac - ioneaz n interiorul neuronilor; catecolortometiltransferaza (GOMT), care acioneaz intra - i extraneuronal; sintetaze. O parte important din catecolaminele fiziologice snt biotransformate prin aciunea succesiv a MAO i COMT, ajungndu -se la principalul metabolit de excreie (90/o), acidul vanilmandelic. Adultul normal elimin zilnic 1,5 8 jag adrenalin, 1520 |ug noradrenalin, sub form liber i 2 mg ac. vanilmandelic.
Tabelul 1 Clasificarea principalilor antagoniti i agoniti ai alfa -receptorilor adrenergici In funcie de selectivitatea lor (Ourbak i colab., 1982, completat)
Aciune Receptori Antagoniti Agoniti
Aciune preferenial
(postsinaptici)
Fenilefrina
* Pentru Labetalol (necardioselectiv) raportul a/g blocare = 1/3 oral i 1/7 i.v.
tice adrenergice. La nivelul vaselor mediaz vasoconstrictia. ..................... Alfa? se g sesc n membranele presinaptice terminale^ trombocite, lipocite, muchi netezi. Moduleaz eliberarea mediatorului prin feed-back negativ (Langer 1977, Starke 1981). Receptori alfa2 se gsesc i n membranele postjonc- ionale, au funcie vasoconstrictoare dar profil farmacologic asemntor, receptorilor alfa 2 prejoncionali (Drew i Whiting 1979, Timmermans i van Zwieten, 1982). Afinitatea receptorilor postjoncionali este selectiv att pentru agoniti ct i pentru antagoniti (tabelul 2) (van Brummelen i colab., 1986). Beta-,., asociai cu efecte stimulatoare, n membranele post- sinaptice, ndeosebi n inim, apoi n lipocite, creier, membranele presinaptice terminale. Beta2 n membranele postsinaptice efectoare, ndeosebi n muchii netezi, miometru, ficat, celule insulare pancreatice.
Tabelul 2
Subtipurile de receptori alfa-adrenergici n vasele sanguine umane (van Brummelen i colab,, 1986)
Autori Anul Agoniti Antagoniti
van Brummelen i colab. Kiowschi i colab. Elliott i Reid 1983 1983 1983 B-HT 933 <oc2) Clonidin (oc2>a1) Fenilefrin (c^) aMetilnoradre- nalin (a2) Noradrenalin Metoxamin (ai) Guanfaein (a2>ot1) Clonidin Adrenalin (a1+a2) Noradrenalin (a1 + a,) K 14304 (a2 ?) Yobimbin (a2) Prazosin (o^) Phentolamin (ai+oc2) Idazoxan (a2)
Jie i colab.
.1984
Thom i colab.
1985
n bronhiile omului exist receptori beta! i beta, n proporie de 29 : 71. Activarea receptorilor beta produce relaxarea muchilor netezi bronhiolari i inhibiia secreiei mucoase. n membranele presinaptice neuroefectoare din vase, receptorii beta2 snt activai de adrenalina din circulaie, rezultnd favorizarea eliberrii noradrenalinei la nivelul terminaiilor presinaptice (feed-back pozitiv). Isoprenalina, salbutamolul, ter- butallna faciliteaz eliberarea noradrenalinei activnd aceti recepto ri. Beta-adrenoliticele au efecte opuse (Defer, 1982). La acetia se adaug receptorii dopaminergici, n creier, membrane postsinaptice din sinapsele efectoare, mai ales n muchii netezi vasculari din aria splanhnic i renal, membrane presinaptice din nervii terminali ndeosebi n inim, vase, tub digestiv. Efectele activrii receptorilor vegetativi. Snt indicate n tabelele 3 i 4.
13
beta
3
i | frecvenei + + +
f frecvenei (gi) + +
Nod atrioventricular
His-Purkinje
Efect slab
Ventriculi
f contractilitii, Slab scdere a conducerii, frecv. contractilitii pacemaker ventr. (3i) + + - Constricie + Dilatare (j32) + + Dilatare
M. scheletic
Constricie + +
Cerebrale Pulmonare Viscere abdom. Renale Vene (sistemice) Bronhiole Muchi Glande
Constriciei Constricie + Constricie + + + Constricie + + + Constricie + + Dilatare (@2) Dilatare (02) - Dilatare (g) Dilatare (02) + + Dilatare (g2) Inhibiie?
Dilatare i Dilatare
2 i Scdere (2) +
Scdere (|2) +
Cretere + + +
Submaxilare
Secreie amilaz +
Vasodilataie + + +. Secreie K i ap + + +.
Relaxare + f secreia
Contracie +
Celule D
Celule A
f secreie glucagon
f secreia
15
/
1 Vezica urinar Detrusor Trigon i sfincter Contracie + + 2 3 Relaxare (J32) + 4 Contracie + +
Relaxare + +
Uter
Variabil?
Muchi circular
Neinervat
Contracie (mioz) + + +
Muchi ciliar
(Relaxare) +
Neinervat
Glande lacrimale
Secreia K+ i ap + +
Tiroida Paratiroida
Eliberare T4? Eliberare parathormon Contracie capsul + + + Contracie (a2) + Relaxare + Neinervat
Splina
Neinervai
Secreie, local +
Glande apocrine
Stimulare
Neinervate
Efectele activrii receptorilor adrenergici n esuturi neinervate (Graham, 1981; Davey, 1987)
Rspuns mediat prin receptori Organul efector Alfa Beta
Tabelul 4
| lipoliza (ct2) Glicogenoliz + + + (i) Gluconeogenez (a2) Pierdere potasiu Lipoliz Gluconeogenez | eliberarea insulinei (a2)
f eliberarea histaminei i SRS-A | eliberarea prin reacia antigen-anticorp Agregare (a2) | agregare Eliberare lizozom favorizat (0
Plachete Polinucleare SNC Activitate locomotorie Activitate simpatic Eliberare ACTH Sedare Salivaie Comportament stereotip Memorie Hormon cretere ADH Nervi simpatici terminali Ganglioni simpatici M edulosuprarenale Neuroni colinergici Muchi scheletic
Scdere (oi2) Inhibiie (<x2) Inducie (a2) Inhibiie (a2) Cretere Cretere f eliberare f eliberare (?) | eliberarea noradrenalinei (a2) Inhib transmisia Inhib eliberarea catecolaminelor Inhib transmisia (jeliber. ACH) Captare K+ (2) producere lactat, tremor | eliberare | eliberare (?) f eliberarea noradrenalinei Uureaz transmisia Secreie catecolamine
(P*)
Mduva os
2 Farmacoteraple practic, voi. n.
Eliberare eozinofile
17
Din cele menionate la punctele a) i b) rezult c se pot distinge trei grupe principale de medicamente cu efecte asupra SNV: a) cu aciune asupra sistemului parasimpatic (sinapse efectoare); b) cu aciune asupra sistemului simpatic (sinapse efectoare); c) cu aciune asupra ganglionilor vegetativi (sinapse interneuronale). n cadrul fiecreia din aceste grupe se disting cte dou subgrupe, dup sensul aciunii i anume: a) parasimpatomimetice i parasimpatolitice; b) simpatomimetice i simpatolitice; c) nicotinice i ganglioplegice.
c) Mecanismele de aciune a acestor substane snt: i) direct, prin activarea (mimetice) sau blocarea (litice) receptorilor vegetativi; ii) indirect, prin influenarea mediatorilor chimici. Este posibil: mpiedicarea sintezei mediatorilor (efecte tip li tic); mpiedicarea eliberrii (efecte tip li tic); favorizarea eliberrii (efecte tip mimetic); mpiedicarea metabolizrii (efecte tip mimetic). d) Interrelaiile substanelor cu aciune asupra SNV. ntruct, n mod fiziologic, cele dou componente vegetative (parasimpatic i simpatic) au influene opuse asupra organelor pe care le inerveaz, ntre grupele de medicamente mimetice i litice exist relaii bine definite, de siner - gism i antagonism, ilustrate n fig. 6.
-pi:, Bibliografie
i
DAVEY M., Amer. J. Cardio!., 1987, 59, 18 G. DEFER G., La rev. de med., 1982, 2i, 1907. LANGER S. Z., Br. J. Pharmacol., 1977, 60, 481. STARKE K., Anii. Rev. Phar- mac. Tox., 1981, 21, 7. DREW G. M., WHITING S. B., Br. J. Pharmacol., 1979, 67, 207. TIMMERMANS P. B., ZWIETEN P. A., J. medic. Chem., 1982, 25, 1 389. VAN BRUMMELEN P. i colab., Brit. J. Clin. Pharmacol., 1986, 21, 335. GRAHAM R. M., J. Cardiovasc. Med., 1981, april, Suppl. Spec., 7.
SIMPATOMIMETICE [Andrenergice]
2.1.4. CLASIFICARE
a) Dup mecanismul de aciune cu aciune direct (adrenomimetice): noradrenalina, adrenalina, izoprenalina, fenilefrina, metoxamina, etilefrina; cu aciune indirect, influennd mediatorii (neurosimpatomimetice), fie i) favoriznd eliberarea lor (tiramina, amfetamina, metamfetamina, mefentermina, nafazolina, dopamina, doz de .10 |ug/kg/min.), fie ii) m- piedicnd recaptarea (cocaina, amine triciclice); cu aciune mixt, direct i indirect (efedrina, metaraminol). b) Dup tipul de aciune predominant predominant alfa-adrenomimetice: noradrenalina, fenilefrina, metaraminol, metoxamina; predominant beta-adrenomimetice: izoprenalina, orciprenalina (beta, i beta,), salbutamol, terbutalina, fenoterol (beta2), bametan, isoxsu- prina, bufenina (beta,) dobutamina (beta,), dopamina (beta, doz 10 (Lig/ kg/min.) alfa i beta-adrenomimetice: adrenalina, efedrina, etilefrina, nafazolina, amfetamina, dopamina. c) Dup utilitatea farmacoterapic: vasoconstrictoare generale (noradrenalina, adrenalina, efedrina, etilefrina, mefentermina, metaraminol, metoxamina, oxedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina). Utilizate n hipotensiune arterial. vasoconstrictoare locale (nafazolina, efedrina, hidroxiamfetamina, mefentermina, metoxamina, oximetazolina, fenilefrina, feilpropahlamina, tetrahidrozolina, tuaminoheptan, xilometazolina). Folosite mai ales ca de- congestionante ale mucoasei nazale.
20
bronhodilatatoare (izoprenalina, ordprenalina, salbutamol, terbuta- lina, fenoterol) (cap. 11.15). Folosite n astmul bronic. tocoltice (fenoterol, ritodrina, salbutamol, terbutalina, isoxsuprina). Indicate n travaliul prematur. vasodilatatoare periferice (barpetan, isoxsuprina). Recomandate n insuficiena circulatorie periferic, jf - stimulatoare cardiace (izoprenalina, efedrina, dopamina, dobuta- mina). Folosite n blocul cardiac i n ocul cardiogen.
Selectivitatea agonitilor receptorilor adrenergici
Substana Alfa, AIfa2
Tabelul 5
Betai
Noradrenalin Adrenalin Izoprenalin Dopamin Efedrin Metoxamin Clonidin Cirazolin Fenilefrin Guanabenz Azepexol Nazafolin Tramazolin Oximetazolin Terbutalin Metoproterenol Carbuterol Salbutamol Dobutamina
+ + +
+ + + +
+ +
-r
--
+ "T*
_ ---_ _ --
_
+
_ _ _ _ _
+
_ -- --4+
2.3. FARMACOEPIDEMIOLOG1E
Cind. Hipertensiune arterial, tahiaritmii. Prudenal la aterosclerotici, insuficiena cardiac, cardiopatie ischemic, hipertiroidie.
2.4 INTERACIUNI
Asocierea cu antidepresivele triciclice i cu IMAO produce crize hipertensive. Interaciunile se manifest i cteva'zile dup oprirea antidepre - sivelor triciclice sau pn la 14 zile dup oprirea IMAO. Simpatomimeti cele scad efectul insulinei i antihipertensivelor (betanidin, beta-adreno- litice, debrisoquin, clonidin, guanetidin, reserpin). Asocierea cu ciclopro- pan, anestezice halogenate, digitalice, teoilin, determin aritmii cardiace. Asocierea cu derivai xantinici face posibil apariia unor efecte intense stimulatoare SNC i cardiace. Simpatomimeticele diminu efectul hipo- glicemiantelor. Aciunea presoare a
Prep. farm. ind. NorartrinalT, fiole de 1 ml cu soluie 2%0 i 4%0 bi- tartrat de noradrenalin. Mod de admin., posol. Aduli. Intravenos, n perfuzie, sub form de soluie diluat (1 fiol 4%0 sau 2 fiole 2%0 -f-1 litru soluie glucozat 5% sau glucoz 5% n sol. clorurosodic 0,9%)- Aceast soluie se administreaz n ritmul de 15 ml pe minut (20100 picturi), pn la obinerea unor valori tensionale bune (80100 mmllg tens. sistolic), dup care se continu cu 0,51 ml pe minut (1020 picturi). La nevoie, se pot administra pn la 100 mg noradrenalin n 24 de ore. La bolnavi cu va lori tensionale anterioare crescute, nu se va depi tensiunea sistolic cu mai mult de 40 mmHg peste presiunea anterioar. Perfuzia se continu pn cnd tensiunea arterial se menine la valori bune fr medicament, n infarctul miocardic s-au citat cazuri de perfuzii timp de 6 zile. n final perfuzia se reduce treptat. Dup o perfuzie prelungit, la oprirea administrrii, poate, apare _hipotensiurie arterial intens. n' timpul perfuziei cu noradrenalin. esje. necesar" s5se' masore tensiunea arterial: la fie care dou minute, de la nceputul administrrii pn la realizarea valorilor tensionale Sorite il stbiHre dozei adecvate; apoi la fiecare 5 15 minute, pe toat perioada perfuziei. Bolnavii care primesc perfuzia nu vor fi lsai nesupravegheai. ^Perfuziile ..v.or fi. efectuate de preferin n venele mari, cel mai bine n v. antecubitalj^ aceast cale avnd riscuri minime de necroz. -n al doilea rficTse va alege vena femoral. Se vor evita cateterizrile. Pentru administrare snt contrMeat"'venele membrelor inferi oare la vrstniei i la bolnavi cu afeciuni vasculare periferice ocluzive. Injectarea n ve - nele gleznei poate duce la gangrena extremitii. n timpul perfuziei se v contrdl""'ffecven dac acul.se menine "n ven, pentru a evita injectarea, parvenoas, care 'determin necroza local. Apariia palorii tegumentelor, de-a lungul venei perfuzate, indic necesitatea schimbrii locului perfuziei.'In" cazurile care necesit refacerea volemiei cu snge in tegral sau plasm, noradrenalina nu se va amesteca n flaconul respectiv ci se va administra din flacon separat, eventual folosind un tub n Y. Dozele la copii: pn la 2 ani 0,050,1 ml la o administrare; 27 ani 0, 10,2 ml; 715 ani 0,25 ml.
au .mi-
lina
:arit:loeni. cu divo-
INTERACIUNI Cresc efectul presor al noradrenalinei: antidepresive tridclice, reser- pina, guanetidina, metildopa. Scad efectul presor al noradrenalinei: sal- uretice, alfa-adrenolitice. Sensibilizeaz miocardul la noradrenalin (risc de tahicardie i fibrilaie ventriculat): halotan, ciclopropan, cloroform. INCOMPATIBILITI N SOLUIE Amobarbital sodic, acid ascorbic, bicarbonat de sodiu, carbenicilina, cefalotina sodic, fenitoina sodic, fenobarbital sodic, iodur de sodiu, ni - trofurantoina sodic, meticilina sodic, novobiocina sodic, oxitocina, pen- tobarbital sodic, streptomicina sulfuric, sulfisoxazol, tetraciclin clorhi- dric, tiopental sodic. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR In snge noradrenalina crete valorile pentru noradrenalin (C, dup perfuzia i.v.), ac. uric (D, diminuarea clearance-ului uratic), aminoacizi (D, efect catabolic), colesterol (D, efect metabolic), glucoz (L, metoda cu fericianur, la 10 mg/100 ml, nu influeneaz metoda cu glucozoxidaz). Scade valorile pentru flux plasmatic renal (D, prin vasoconstricie, dup perfuzie i.v.), volum plasmatic (C). n urin crete ac. vanilmandelic (G, metabolit). Scade ac. uric (D, diminuarea excreiei i a fluxului plasmatic renal), volumul urinii i filtrarea glomerular (D, dup perfuzii i.v.).' 2.5.2. ADRENALINA Sin. Epinephrinum (DCI), AdrenalinaT, SuprareninR. P. iz.-chim. e. foloset&^lprhidratul, substan cristalizat, alb sau slab glbuie, fr miros, cu gust slab amar (toxic), solubil n ap, uor oxidabil la aer i lumin cu modificarea culorii (devine roz, apoi brun). Pentru cri^tereasjECTtSBi soluia injectabil conine metabisulfit de sodiu. "P. feC Concentraia sanguin fiziologic este de 0,1 |ug/. Administrat ca medicament, nu se absoarbe, practic, pe cale oral sau nazal. Se absoarbe parial dup administrare n aerosoli, mai bine pe cale injectabil. T y2 este 23 minute^ . . PI /dinTc^tme direct asupra receptorilor adrenergici alfa,, beta, i bptaj.. AparWr&Hriovascular. Tahicardie, creterea excitabilitii, contfic- tibilitii, contractilitii. Vasoconstricie arteriolar i venoas urmat de vasodilataie de durat mai scurt, evident la concentraii mici. JHiper- tensiune arterial..sistolic^.diminua-t anulat- sau inversat de ,lfa-adre^~ noiitice* Scderea presiunii diastolice. Latena, intensitatea i durata efec telor cardiovasculare difer cu calea de administrare a adrenalinei (i.v., cteva minute, .c. 3090 minute). Crete presiunea vascular pulmonar, arterial i venosa. Diminu fragilitatea capilar. Aparat respirator. Bronhodilataie, diminuarea secreiei bronhice i edemului mucoasei. Creterea minut-volumului respirator pn la 40%. Jnltur criza de astm. bronic n cteva minute. Efecte metabolice. Creterea metabolismului bazai(20 3U%)7~Hiperglicemie. Hiperlactacidemie. Alte efecte, n general puin importante la doze terapeutice: stimularea SN0, relaxarea muchilor netezi digestivi, relaxarea detrusorului i contracia trigonului i sfinc- terului vezicii urinare, stimularea muchilor striai, midriaz (aplicare local), stimularea eliberrii de ACTH.
iv 7. i
24
1 P. jtox. Paloarea tegumentelor i mucoaselor, tahicardie, palpitaii, j lipotimii. Hipertensiune arterial. Edem pulmonar fatal prin vasoconstric i ie periferic i stimulare cardiac. Aritmii cardiace, mai ales la hiper i tiroidieni, la cei cu afeciuni cardiace degenerative, n cazul asocierii c u \ narcotice halogenate sau ciclopropan, la digitalizai. Stimularea SNC cu j ameeli, anxietate, tremurturi, cefalee. Tahipnee i dispnee, mai frecvent la hipertiroidieni. Majoritatea efectelor adverse trec repede, datorit bio- transformrii substanei. Efectele hipertensive mari se trateaz cu nitrit de amil (inhalaie) sau nitroglicerin feubneual)r AstmaiifdLDQt manifesta instalarea-tolerantei dup utilizarea .............. repetat, frecvent, ceea ce dce'la necesitatea mririi dozei, cu creterea incidenei i intensitii efectelor adverse. n alte cazuri poate apare, n mod paradoxal, accentuarea bron- hoconstriciei i starea de ru astmatic. FARMACOTERAPIE Ca .vasoconstrictor general adrenalina se folosete n unele manifestri alergice: urS^Me^beala-serului, edem Quincke. Este medicaia de elecie n ocul anafilaclic. Ca vasoconstrictor local se asociaz cu anestezicele locale (procaina), pentru a nltura efectul vasodilatator al acestora, a le prelungi aciunea i a reduce sngerarea n zona respectiv. Adrenalina poate fi util n reanimarea cardiac, la electrocutai, necai. n.lipsa al tor. J3mnhodiIafetoar.e..-^^ . poate folosi nj^iza-de-astn^br-onic. In oftalmologie, local, n conjunctivite, hemoragii, pentru efect midriatic i pen tru diminuarea tensiunii intraoculare. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cin...Stri de oc ....... (pot fi agravate de adrenalin). Hipertensiune arterial.l.-Aleroscleroz. Infarct mioSmHET. Aritmii ventriculare. n timpul narcozei cu hidrocarburi halogenate i ciclopropan. Insuficien cardiac, insuficien..irc. cerebral, Angina... pectoral... Parkins.omsm. Glaucom congestiv. Nu-se-asociaz cu anestezice .locale aplicate la degete. n travaliu poate prelungi stadiul doi, Precauii. La btrni, copii, adolesceni, hipertiroidieni, diabetici, psi- honevrotici, sarcin, astmatici cu boli cardiace degenerative. FARMACOGRAFIE Prod. farm. inel. AdrenalinaT, fiole de 1 ml cu sol. 1%0 adrenalin clor- hidric. Flacoane de 20 ml cu sol. 1%0 (Atenie! u se injecteaz). Mod de admin., posol. Pentru aciune general vasoconstrictoare. calea de administrare este s.a*(lD,20,5 m sol. 1%0) sau i.v. (0,050,1 ml). Injeciile se pot repeta dup'!530 de minute. Se vor foTosI numai soluii incolore i limpezi, care vor fi introduse n sering imediat naintea injectrii. Ca...^asocoTt.strictor ZacaI>...asociaz cu anestezicele locale, Ju. concentraii 1/50.0001/200 000. Ca antiastmatic s gKmiisfi-eaz s.c. (sol. f%o), la aduli 0,250,5 rng (1/41/2 fiol), la copii 0,10,3~m^'lai!stlgari 0, 050,1 ml. In], s.c. pot fi repetate la 3060 minute. n cazuri extreme se inj. i.v. foarte lent, la aduli lj/1001/10 mg, diluat n soluie glucoza 5/o sau sol. clorur de sodiu 0,9%. Ca antiastmatic se folosete i n aerosoli (0,1 ml sol. lo /0 prescris magistral. Atenie la doze! Este de 10 ori mai concentrat dect soluia tipizat. Nu se va injecta). Repetarea frecvent a acestora poate duce la agravarea strii bolnavului, prin iritarea cilor respiratorii. Pentru reanimare...cardiac, se - injecteaz intracardiac -
INTERACIUNI Favorizeaz apariia aritmiilor cardiace la cei tratai cu adrenalin: halotan, ciclopropan, cloroform, digitalice. Diminu sau inverseaz efectul presor al adx^nalineirBM^djietenrdna^tri hipotensive periculoasei" alfa-adrenolitice. fenotiazine. tioxantene. butirofenone. Asocierea drena-i f lmE:lormoni tiroidieni poate determina crize anginoase la cei cu insu.fi- cien coronarian. Adrenalina diminu eficacitatea antiparkinsonienelor.' j Asocierea adrenalin-cafein sau pentetrazol poate duce la apariia ede-i mului pulmonar acut. ' INCOMPATIBILITI N SOLUIE Atropin sulfuric, carbenicilina, cefalotina, cloramfenicol hemisucci - nat, clorpromazina clorhidric, meticilina sodic, novobiocina sodic, ben - zilpenicilina sodic i potasic, soluii alcaline, tetraciclin clorhidric, trometamina, vitamina C. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n ser adrenalina crete valorile pentru glucoz (D, efect metabolic i L, la 10 mg/100 ml, metoda cu fericianura), acizi grai liberi, colesterol, lactat, fosfolipide (D, efecte metabolice), ac. uric (D, vasoconstricie renal i L, la 1 mmol/1 cu metoda Henry), bilirubina (L), LDL, proteine (D, hemoconcentraie), TBG (D, dup perfuzie i.v.). Scade potasiul (D, dup cretere iniial care nsoete mobilizarea glucozei). n snge cresc factor V (D, efect pasager), nr. eritro cite (D, hemoconcentraie), nr. leu- cocite (D, limfocitoz iniial, neutrofilie ulterior). Scad nr. eozinofile (D), TC (D, creterea factorului V). n plasm scad fluxul plasmatic renal (cu pn la 40%) i volumul (D, trecerea apei n esuturi). n urin crete ac. vanilmandelic (C, metabolit). Scad aminoacizii (D, gluconeogeneza), clearance ac. uric (D), clor (D, crete fraciunea filtrat), potasiul i sodiul (D), VFG (D), volumul (D). Este pozitiv reacia cu clorur feric pentru fenilcetone (L). 2.5.3. EFEDRSNA Sin. Efedrina , Ephetonin , EpheritK, EphedrinK. P. fiz.-chim. Alcaloid din specii de Ephedra. Forma levogir este mai activ dect cea dextrogir i dect racemicul (efetonin). Se folosete clor - udfffl, cristale aciculare, incolore "sau pulbere cristalin, alb, fr miros, cu gust amar, uor solubile n ap. P. fcin. Absorbtfe.biina p> pgU> oral si parenteral. s.c.. i.m.T1/2 circa 6 ore, la pH urinar 6,3. MectuTse instaleaz dup circa 3060 minute i dureaz 24 ore. Aciune predominant local dup aplicarea pe mu-- coasa nazal i conjunctival. ... ..... - P. fdin. Aparat cardio-vgscular. Vagorp^tricie,' stiirnilarpa. frccvenei i forei corifrcrer cardiace. Hipertensiune arterial, la doze terapeutice valorile fiind de 2030 mm Hg. Efectul se instaleaz lent, dureaz 2 4 ore, nu este urmat de,.hiaoiensiuHerRej3efrea''idministrrii la intervale scurte^ duce la diminuarea treptat a efectului (tahifilaxie). Aciunea hipertensiv este diminuat sau anulat de alfa-adrenolitice. Aparat respirator. Bronhadilatatie mai slab dect adrenalina. Creste capacitatea vl^la^mai alesJa^tinatici, Alte efecte, in general reduse, la doze terapeutice : stimularea SNC. a centrului respirator (tahipnee. creterea amplitudinii respiraiei), diminuarea tonusului si ............................................................................................... peristaltismului tubului
T 11
digestiv,.midriaz'(aplicare local, durata 13 ore), cicToplegie (mai slab), stimularea miometrului, retenie urinar, stimularea muchiului striat, hiperglicemie, hipocreatinurie.
P. jtox. Tahicardie, palpitaii, hipertensiune arterial. Aritmii cardiace (extrasistole, 26
fibrilaie ventricular), mai ales la bolnavi cu leziuni miocardice i la digitalizai. Excitaie SNC (agitaie, anxietate, insomnie, tre- murturi, ameeli, cefalee). Greuri, vome, hiporexie. Disurie, dup administrare ndelungat. Tahifilaxie. FARMACOTERAPIE Ca vasoconstrictor general se folosete n: urticarie, edem. Quincke; n hipotensiunea din rahianestezie, din supradozri de inhibitoare ale SNC, din boli infecioase , hipotensiunea cronic i cea postural. Ca vasoconstrictor local se folosete pentru descongestionarea mucoasei nazale, n rinite. Poate fi util n astmul bronic ca tratament de fond i preventiv, ntre crize, mrind perioadele de acalmie i scznd i ntensitatea crizelor. Unii autori recomand renunarea la efedrin n favoarea adrenomimeti - celor moderne. Pentru bolnavii care beneficiaz evident de efedrin este recomandabil s se foloseasc aceast substan. Pentru aciunea midria- tic se poate administra n sacul conjunctival. In blocul cardiac (sindrom Adams-Stokes), poate restabili conducerea atrio-ventricular. In narco- lepsie, pentru aciunea stimulant central. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Hipertensiunea arterial, leziuni miocardice organice, insuficien cardiac, hiperexcitabilitatea SNC, hipertrofie de prostat, hipertiroidism. Prec. la bolnavi cu cardiopatie ischemic, la digitalizai. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. EfedrinaT: comprimate de 50 mg, flacoane cu 20 compr.; fiole de 1 ml cu sol. apoas injectabil 5% (pentru aduli50 mg) i l/o (pentru copii=10 mg). PicnazT flacon cu 10 g sol., coninnd efedrin clor- hidric 1% i sulfat de neomicin 0,5%. Mod de admin., posol. Pentru aciuni generale: la aduli, 12 fiole pe zi, inj. s.c. sau i.m. sau 13 comprimate/zi, oral; la copii 3 mg/kg/zi sau 10d mg/m2/zi (maximum 30 mg/odat), administrarea fcndu-se n 3 4 prize (s.c. sau oral). Ca antiastmatic, la aduli de 23 ori pe zi cte 2050 mg. Adesea se asociaz cu bronhodilatatoare musculotrope i anti- colinergice, n formule magistrale sau industriale. Ca vasoconstrictor local, in rinite, se folosesc soluii apoase 0,5 1%. PicnazT, 24 picturi intra- nazal de 23 ori pe zi, cel mult 14 zile. La copii peste 2 ani se dilueaz l/l cu ap distilat. 24 picturi de 23 ori pe zi, 3 zile. In oftalmologie soluii apoase 24/o, introducnd n sacul conjunctival 12 picturi odat. INTERACIUNI Inhibitorii anhidrazei carbonice cresc toxicitatea efedrinei (scad excreia ei renal datorit alcalinizrii urinei). Efedrina diminu aciunea bronhodilatatoare a dexametazcnei. INCOMPATIBILITI IN SOLUIE Bicarbonat de sodiu, hidrocortizon hemisuccinat, benzilpenicilina so dic i potasic, tiopental sodic. / 2.5.4. ETILEFRIN Sin. Etilefrinum (DCI), Etiladrianol, EffortilR, CircuponR, PressotonR, ThomasinB. P. fdin. Are efecte directe alfa i heta-adrenomimetice. predominnd cele beta. Hipertensiune arterial cu instalare lent t mai ales sistolic, maT'pam'''aislo nc, ndeosebi prin creterea debitului cardic, n mai mic msur prin vasoconstricie periferic. Tahicardie. Durata efectelor circulatorii 79 ore. FARMACOTERAPIE Hipotensiune izovolemic accentuat, din intoxicaii, traumatisme, in farct miocardic,
27
intervenii chirurgicale. Stri hipotensive mai uoare din astenie, convalescen, boli cronice, hipotensiunea ortostatic. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cin. Cardiopatie ischemic, hipertiroidie, insuficien cardiac. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. EtilefrinT, flacon cu 20 compr. de 5 mg. EffortiV* (BoehringerIngelheim-RFG), fiole de 1 ml cu'YOmg etilefrin. Exista i drajeuri de 5 mg, drajeuri retard de 25 mg i soluie pentru uz intern cu 10 mg/ml, care nu snt incluse n nomenclator. Mod de admin., posol. La aduli n stri acute, 13 fiole pe zi, s.c., i.m., i.y. (n bolus sau perfuzie a soluiei cu 10 mg etilefrin la 250 ml sol. glucoz izoton). Copii: 714 ani 0,71 ml; 16 ani 0,40,7 ml; sugari 0,10,4 ml odat, doz ce poate fi repetat de 23 ori pe zi. n stri cronice, oral, 5 mg de 23 ori pe zi.
28
2.5.5. NAFAZOLSNA Sin. Naphazolinum (DCI), RinofugT, PrivineR, EroeulinN RhinazinB, ImidinR. no\o -M - .. P. jiz.-chim. ^j4oMsete.,fiftrhidraul, pulbere microcristalin alb-gl- buie, fr miros, cu gust amar, uor solubil n ap. P. fdin. Efecte alfa. si^et^adrenpminaetice predominnd cele alfa. Efecte_ cardiWTcurre asemntoare.. cu adrenalina, dar' de durat mai mare. n'apHcarea.lQcalr_.p.e.jixucQase,_produce_ vasoconstricie prelungit, neurmfa ae vasodilataie. P. fiox. Dup utilizarea mai mult de 57 zile apare diminuarea efectului yasoconstrictor (tahiilaxie) i un efect .congesiy local care menine sau _agraxeaz_siareL.iniial.._La multe persoane se pot absorbi prin mu coasa nazal cantiti suficiente pentru a produce efecte generale simpa- tomimetice, hipertensiune arterial, tahicardie, stimulare central etc. FAIIMACOTER AP1E Folosit exclusiv n tratament local. n rinite acute infecioase i ri- nite alergice produce diminuarea congestiei mucoasei, cu dezobstruarea cavitii nazale, scderea accentuat a secreiei. n epistaxis poate opri sngerarea. n conjunctivite diminu fenomenele congestiv e locale. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Hipertensiune arterial, ateroscleroz. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. RinofugT, flacoane de 10 ml cu sol. apoas 1%0, pentru uz extern. ProculinN (Veb-Berlin-Griinau, RDG), flacon de 10 ml cu soluie oftalmic izotonic, avnd 0,03% nafazolin clorhidric. Mod de admin., posol. RinofugT. La aduli i copii peste 6 ani, 34 picturi, de 23 ori pe zi, n fiecare narin. La copii de 26 ani se folosete o soluie realizat prin diluarea (1/1) a produsului industrial cu ap distilat; se instil 24 picturi, de 2 3 ori pe zi. Proculin*. Cte o pictur, n sacul conjunctival, de 23 ori pe zi. 2.5.6. ALTE VASOCONSTRICTOARE Cu aciune general. Corbadrinum (DCI) (CobefrineR). Metaraminolum (DCI) (AramineH, Icoral BR). Fenilpropanolamina (PropadrineR). Phenyl- ephrinum (DCI) (NeoSynephrineR, Phenylephrine, MetosympatolR, Iso- phrineR). Methoxaminum (DCI), (Methoxamine, PressominR, VasoxylR). Methoxiphenaminum (DCI) (Orthoxineu). Sinefrina. (Oxedrin, SympatoF, ParasympatolR). Mephenterminum (DCI) (WyamineR). Cu aciune local. Tuaminoheptanum (DCI) (TuamineR). Hydroxyam- phelaminum (DCI) (ParedrineR). Cyclopentaminum (DCI), (ClopaneR). Propylhexedrinum (DCI) (BenzedrexR). Oxymetazolinum (DCI) (AfrinB, NasivinR, RhinofrenolR). Xilometazolinum (DCI) (OtrivinR). Tetryzolinum (DCI) (TyzineR).
Sin. Bamethanum (DCI), Butilnorsimpatol, VasculatR, ButedrinH, Pro- vasculR, BupatolR. Absorbie bun digestiv. Aciuni de tip beta-adreno- mimetic, predominnd asupra aparatului cardiovascular: vasodilataie me -. die (mai ales la nivelul membrelor), hipotensiune sistolic i diastolic (dup administrare repetat), tahicardie, creterea debitului cardiac. Are i efect adrenolitic, mpiedicnd aciunea adrenalinei asupra vaselor an-.'' -gume', muchilor intestinali siInionifulur Efecte adverse: ameeli, hi- | potensiune arterial, tahicardie, palpitaii, tremurturi ale extremitilor, I bufeuri, creterea presiunii intraoculare, episoade diareice. FARMACOTERAPIE Este indicat n arteritele membrelor inferioare, flebite, varice. Rezultatele administrrii sale snt mai bune n afeciuni recente sau la care predomin elementul spastic. FARMACOEPIDEMIOLOGIE n insuficiena cardiac i cardiopatia ischemic agraveaz evoluia. Aritmii cardiace, hipotensiune arterial, hemoragii, hipertiroidism. Aso cierea cu digitalice poate produce aritmii grave. FARMACOGRAFIE. , '. R Prod. farm. ind. Vasculat (Boehringer, Ingelheim, RFG): flacon de 50 ml cu sol. 1%; flacon cu 20 comprimate de 25 mg; fiole de 1 ml cu 50 mg bametan. Mod de admin., posol. Oral, de 36 ori pe zi cte 1/21 comprimat sau 2040 picturi. I.m. sau i.v. sau i. art. de 23 ori pe zi cte o fiol.
;i rilarea opri
2.6.2. ISOXSUPRIN
Sin. Isoxsuprinum (DCI), DuvadilanR, VasodilanR. Pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust amar. Solubil n ap (1/500), alcool (.1/100) i n soluii alcaline diluate. Soluia apoas 1% are pH 4,56. Absorbie digestiv. Picul sanguin dup o or de la administrarea oral, i.m., sau s.c. Concentraii apropiate de cea maxim se menin circa:' 1 3 ~ore. 'Efecte'"betaj si betao-adrenomimetice. la care se adaug o aciune redus faadrenolitic ijma s p a s m o l i t i c ' A r e d'OTX aciuni,.iniportan.te: ......... ajh, Vasodilatator artejplar _jd_capilar, periferic i cerebral, cu creterea debitului sanguin n vasele respective, scderea tensiunii arteriale. La normali tensiunea arterial medie nu este modificat, cea sistolic este uor crescut, cea diastolic puin sczut. Stimulare redus cardiac (ino- trop pozitiv), cu creterea frecvenei i debitului card iac. Slab bronho- dilatator; jby Relaxant uterin prin aciune beta-adrenomimetic i de tip papave- rimc (musculotrop). Diminu contraciile miometrului, spontane i pro -
vocate, mai intens pe uterul gravid. Efecte adverse: la doze mari, tahicardie, hipotensiune arterial, palpitaii, ameeli, greuri, vome, tremurturi, nervozitate. FARMACOTERAPIE Ca vasodilatator are efecte utile n: insuficiena circulatorie periferic (arterite ale membrelor inferioare inclusiv la diabetici, boala Raynaud, acrocianoz, acroparestezii, eritromelalgii); insuficiena circulatorie cerebral (ateroscleroza cerebral); tulburri circulatorii oculare (ateroscleroza arterei centrale a retinei). Ca tocolitic: n iminen de travaliu prematur (cnd membranele nu s-au rupt i dilataia de col este sub 4 cm); n contracii uterine exagerate n timpul travaliului; dismenoree. FARMACOEPDEMIOLOGIE Cin. Hemoragii acute. Post partum. Nu se inj. i.m. la bolnavi cu hi potensiune arterial i tahicardie. Precauii. ndeosebi la femei nsrcinate, n timpul perfuziei i.v. cu isoxsuprin, se supravegheaz tensiunea arterial i frecvena cardiac. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Duvadilann (Duphar, Frana): flacon cu 50 compri mate de 10 mg; fiole de 2 ml cu 10 mg isoxsuprin. Mod de admin., posol. Ca vasodilatator. Oral 2 comprimate de 34 ori pe zi, timp de 2 3 luni. Pentru cazuri grele inj. i.m., o fiol de 23 ori pe zi. In cazuri grave inj. i. art., o fiol pe zi, diluat cu 510 ml sol. clo- ruro-sodic 9%0. Injecia se face n 12 minute, se pstreaz clinostatis- mul nc cel puin 15 minute. Ca tocolitic. n iminen de travaliu: iniial perfuzie i.v. cu o soluie coninnd 100 mg isoxsuprin la 500 ml sol. glu - coz 5o/o sau clorurosodic 0,9%, cu 11,5 ml/minut, crescnd la nevoie, la fiecare sfert de or, pn la cel mult 2,5 ml/minut. Reglarea debitului se face n funcie de tensiunea arterial a mamei i frecvena cardiac la mam i fetus. Dup oprirea contraciilor, la o or, inj. i.m. 10 mg re petate la 3 ore n primele 24 ore, apoi 10 mg i.m. sau 2 comprimate la 4 8 ore, urmtoarele 2448 de ore; se continu apoi cu 2040 mg de 4 ori pe zi, pn la termen.
2.6.3. BUFENINA
Sin. Bupheninum (DCI). NylidrinR. Administrare oral, 312 mg de 3 4 ori pe zi sau i.m., s.c., 2,55 mg de 13 ori pe zi.
P. fcin. Inactiv oral. AdmInisfratA-iau. urmeaz- - calea metabolic-- a ratecolamineloE. (cap. 1.7), 'fiind repede tranformat. m noradrenalin i " n metabolii proprii. T V2 2 minute. Nu traverseaz bariera Jiematoen-' ceflic, ___ ' ' - .... P. fdin. Catecolamin cu efect de activare a. receptorilor alfa si beta- adrenergici^La doze mici (1, d i l a t arterele renale, me- zenterice, coronariene, cerebrale, crete debitul urinar, diureza i natri- ureza. Efectul este evident n cazul vasoconstriciei renale i a fost atribuit activrii receptorilor dopaminergici periferici. Doza de 10 fig/kg/min. are efect adrenergic beta! (direct i indirect), cu stimulare cardiac, creterea forei de contracie, a frecvenei, a conducerii atrioventriculare i a debitului cardiac. Nu influeneaz rezistena periferic total. Aciunea tahicardizant este mai slab dect izoprenalina. Doze mari (peste 15 }igf kg/minut) au aciune alfa-adrenergic evident, cresc rezistena periferic total i presiunea n capilarele pulmonare, produc venoconstricie. Est e jm.ediafor---chimic--.]i .SNC. concentraia sa fiind sczut n parkinsonTsm;' Inhib eliberarea prolactinei din antehipofiz. P. ftox. Tahicardie, aritmii, dureri precordiale, hipertensiune arterial, greuri, vome. FARMACOTERAPIE Eficace n ocul refractar la terapia, .de. ............... refacere hidroelectrolitic. In ocul cardiogen, singur sau asociat cu alte medicamente presoare i cu 'dufetcerSepbate asocia cu nitroprusiat sau alt vasodilatator (ex. fentol- amina), cnd este necesar creterea debitului cardiac i diminuarea rezistenei periferice. n soc cu oligurie i rezisten periferic normal sau sczut. n tulburri hemodinamice din traumatisme, oc septic, chirurgia cardiac. n insuficiena cardiac congestiv sever, refractar la diuretice i digitalice, s-au obinut efecte favorabile cu nitroprusiat de sodiu i. v. Dac nici acesta nu este eficace, se poate asocia cu dopamin (admi nistrare i.v. simultan) (Gohn i Franciosa, 1977). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Feocromocitom, tahiaritmii. Precauii. Infarct miocardic, ateroscleroz, hipertensiune arterial, arterite, sindrom Raynaud, hipertiroidie, hipertensiune portal, insuficiena respiratorie acut. La bolnavii anesteziai cu ciclopropan, halotan. La apariia efectelor adverse produse de dopamin se oprete administrarea. Pentru tratarea hipertensiunii arteriale mari se administreaz izoprenalin. Alte efecte adverse se combat cu alfa sau beta-adrenolitice. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. DovaminaT. fiole de 10 ml cu soluie 0,5Vn dopamin clorhidric. Dopamin-Natterman^. Fiole de 10 ml cu 50 mg dopamin clorhidric. Mod de admin., posol. O fiol se dilueaz n 250 ml sol. glucoz 5% sau clorurosodic 0,9% sau lactat de sodiu izotonic. O pictur soluie diluat=10 jug dopamin. Administrare n perfuzie i.v., iniial 25 ug/ kg/minut. Se poate crete, la nevoie, cu 110 ja g/kg/minut, n funcie
33
de tensiunea arterial, debit cardiac i urinar. Se poate ajunge pln ia 2050 jug/kg/min; Dac debitul urinar scade, chiar fr hipotensiune, se reduce doza. Oprirea administrrii se face lent pentru a evita hipo- tensiunea prin vasodilataie datorit concentraiilor mici. Pentru perfuzie se prefer venele mari ale membrului superior. Injectarea paravenoas produce necroz prin ischemie i gangren. Atenie deosebit la vrstnici. INTERACIUNI Dopamina inverseaz aciunea anihipertensivelor. Efectele dopaminei snt antagonizate de haloperidol. Asocierea cu tolazolin produce hipotensiune grav, cu ergotamina accentuarea efectelor adverse ale acesteia (gangren), cu fenitoin i.v. apariia hipotensiunii.
2.7.3. PRENALTEROL
Sin. Prenalterolum (DCI), HyprenanR, VarbianR. Simpatomimetic cu efect predominant betai, inotrop pozitiv evident, cronotrop redus (Scott, 1979; Hutton, 1980). Efecte adverse: palpitaii, hiperexcitabilitate central, aritmii, dureri angioase. Indicat n insuficiena cardiac din infarct miocardic, oc, chirurgie cardiac. Perfuzia i.v. 0,5 mg/min., pn la doza total de cel niult 20 mg. Ca antagonist al beta-adrenoli ti celor (Arini ego,
33
1979) , inj. i.v. 25 mg n 5 minute, repetate la nevoie pn la cel mult 20 mg. Precauii n angor, cardiomiopatie obstructiv subvalvular, diabet, hipokaliemie, sarcin. n hipovolemie se face corecia necesar.
Bibliografie
ARTNIEGO R. $i colab.. Br. Heart. J., 1979, 42, 139. SCOTT D. H. T. ?i colab., Br. J. Clin. Pharmac., 1979, 7, 365. HUTTON I. ?i colab., BR. HEART J., 1980, 43, 134. DELIUS W. si colab., Deutsch, med. Wschr., 1976, 101, 1 747. KEUNG E.C.H. si colab., J.A.M.A., 1981, 245, 144. COHN J. N., FRANCIOSA J. A., N. Engl. J. Med. 1977, 297, 254.
SIMPATOLITICE
3.1.2. CLASIFICARE
A. Adrenolitice (blocante adrenergice). Mecanism direct de aciune. Se fixeaz de receptorii adrenergici, pentru care au afinitate, cu care formeaz un complex, medicament adrenoliticreceptor. Complexul estff lip sit de activitate intrinsec dar face imposibil activar ea receptorilor prin mediatorii adrenergici i prin adrenomimetice. Corespunztor celor dou tipuri de receptori adrenergici, exist dou grupe de substane adrenolitice. 1. Alfa-adrenolitice (blocante alfa-adrenergice). Blocheaz specific receptorii alfaadrenergici. a) alcaloizii cornului secarei (ergotamina, ergo- toxina) i analogi (nicergolina); b) beta-haloalchilamine (dibenamina, fe~ noxibenzamina); c) imidazoli (tolazolina, fentolamina); d) chinazoline (prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin). 2. Beta-adrenolitice (blocante beta-adrenergice). Propranolol, oxpreno- lol, pindolol etc. B. Neurosimpatolitice (antiadrenergice, simpatoplegice). Mecanism indirect de aciune, influenind metabolismul mediatorilor chimici. Acioneaz prin trei mecanisme intime diferite, definind astfel trei subgrupe de substane. 1) Depletirea depozitelor de mediatori din terminaiile simpatice (rezerpina, guanetidina). a) mpiedicarea sintezei mediatorilor (me- tildopa). 3) mpiedicarea eliberrii mediatorilor (bretilium).
3.2. ALFA-ADRENOUTICE
adrenolitice se cunoate o anumit selectivitate (tabelul 2). Efecte de tip alfa-adrenolitic. Aparat cardiovascular. Vasodilataie i hipotensiune arterial. Inverseaz aciunea hipertensiv a adrenalinei, di- minu sau anuleaz, dar nu inverseaz efectul presor al noradrenalinei. Aciune direct redus asupra inimii. Uneori tahicardie datorit hipotensiunii arteriale. Diminu sau nltur reflexele presoare compensatoare la care particip fibrele simpatice. Diminuarea contraciei capsulei splenice, ureterului i deferentului, a trigonului i sfincterului vezicii urinare. Mioz.
3.2.2.1. ERGOTAMINA
Sin. Ergotaminum (DCI). lP. fiz.-chim. Se folosete tartratul de ergotamin (ergotamini tartras), substan cristalin alb sau alb-cenuie, fr miros, cu gust amar (toxic), solubil n 200 pri ap, n prezena a 0,5 p. acid tatric (F.R. IX). P. fcin. Absorbie digestiv limitat (pe cale oral i rectal). Biotrans - format n proporii mari, eliminare predominant biliar. ,. . P. fdin. Doze terapeutice produc vasoconstricie (prin efect direct pe muchii netezi arteriolari) i creterea tensiunii arteriale (13 cm Hg). Snt influenate mai ales vasele cerebrale, periferice, coronare, mezenterice. Aciunea alfa -adrenolitic se manifest la doze mari, superioare celor terapeutice. Poate produce bradicardie (stimularea centrului vagal i inhibiie direct miocardic). Crete peristaltismul intestinal (efect miotrop). Aciune ocitocic puternic i durabil, mai intens pe uterul gravid. Inhib hiperglicemia adrenalinic. Sedativ central. Deprim respiraia, centrii termoreglatori i centrul vasomotor. Stimuleaz centrul vomei.
35
P. tox. Efecte adverse. Hipertensiune sau hipotensiune arterial, n funcie de doz. Cefalee, ameeli, dureri precordiale, n cazuri rare oprirea inimii. Dureri abdominale difuze. Greuri, vrsturi, diaree. Intoxicaia acut. n supradozare apar, mai intense, fenomenele de scrise la efecte adverse i, n plus, tahicardie, parestezii ale extremitilor, dureri musculare, claudicaie intermitent, colaps, com. Intoxicaia cronic (ergotism) se poate produce dup administrarea prelungit a ergotaminei. Vasoconstricia periferic poate duce la gangrena extremitilor. Frecvent apar tulburri nervoase (astenie, cefalee, ameeli, parestezii, manie, convulsii). FARMACOERAPIE Migrena. Ergotamina este activ fa de criza de migren, mai ales daca se administreaz ct mai repede la primele manifestri ale acesteia. Aciunea este potenat de cafein care i crete absorbia. Ambele substane produc vasoconstricia arteriolelor cerebrale. n plus ergotamina acioneaz i antiserotoninic. Este util i n alte cefalei vasculare, cele care survin dup puncia lombar exploratoare sau dup rahianestezie. Distonii neuroveaetatwe.Este util n asociere cu alte blocante vege tative (atropina, propranolol, n produsul DistonocalmT). Metroragii. Efectul de oprirea hemoragiei este consecina aciunii oci - to<5ce, cu diminuarea dimensiunilor sinusurilor uterine i deci a fluxului sanguin n miometru.. Post-partum. nchide sinusurile venoase uterine, oprete hemoragia i favorizeaz retracia uterin. Administrarea ergotaminei se face numai dup expulzia ftului i a placentei, n caz contrar efectul ocitocic puternic putnd produce ruptura uterului. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. La hipertensivi agraveaz evoluia i mrete riscul accidente lor vasculare cerebrale. n cardiopatia ischemic mrete frecvena i intensitatea durerilor precordiale i poate cauza oprirea inimii. La cei cu tulburri circulatorii periferice agraveaz starea subiectiv si obiectiv, n sarcin poate produce fenomene de disgravidie. Contraindicaie absolut n infarctul miocardic. Precauii. Se administreaz cu grij la hepatici i renali. FARMACOGRAFIE Prep. farm. ind. CofedolT. drajeuri cu 1 mg tartrat de ergotamin i 100 mg cafein (n flacoane cu 20 drajeuri). Sin. CafergotR, ErgofeinR, Er- goffinR, SecadolR. Mod de admin., posol. Cofedol 12 drajeuri pe zi. Primul drajeu se administrea z la primele simptome ale crizei migrenoase, al doilea, eventual, dup cteva ore. Pentru a evita efectele adverse se recomand s nu se administreze mai mult de 6 mg pe zi i 10 mg pe sptmn. Ergotamina poate fi prescris i magistral, n supozitoare, singur sau asociat cu cafeina. Doza pentru un supozitor 2 mg. Se folosesc 1 23 supozitoare pe zi, la un atac migrenos, la o or interval ntre prize. Nu se depete doza de 3 supozitoare/zi i 5/sptamn. Alte forme de administrare, comprimate sublinguale, aerosoli. INTERACIUNI Amfetamina, efedrina, adrenalina cresc intens tensiunea arterial la asocierea cu ergotamina. Alcoolul i tutunul scad efectele ergotaminei i accentueaz cefaleea. Efectele adverse ale ergotaminei snt potenate prin dopamin (gangren), troleandomicin (toxicitate).
32.2.2. DIHIDROERGOTAMiNA
Sin. Dihydroergotaminum (DCI), CornhidraP, DihydergotR, Ergoto- ainR, OrstanonnR, SeglorR, TonopresR. P. f iz.-chim. Dihidro-9,10 ergotamina. Se folosete frecvent metansul - fonatul. Pulbere microcristalin, alb-glbuie, fr miros. Solubil n ap. Soluia O, 10/8 are pH 4,56,5. P. fdin. Doze terapeutice stimuleaz muchii netezi arteriolari (aciune direct, miotrop) producnd vasoconstricie. Stimuleaz centrul vagal (bradicardie), intensific circulaia de
ntoarcere, amelioreaz randamentul miocardului, crete debitul cardiac. Crete i stabilizeaz tensiunea arterial la cei cu hipotensune i cu oscilaii tensi onale. Este sedativ la nivelul SNC i modereaz activitatea centrului vasomotor bulbar. Nu este ocitocic. Este alfa -adrenolitic mai activ dect derivatul natural. P. jtox. Reacii adverse rare, ameeli, greuri, vome. FARMACOTERAPIE Sindromul ortostatic. Migren i alte cefalei vasculare. Aciunea n migren este mai intens dup administrare s.c. sau i.m., cu efect n 15 30 min. Aciunea poate fi potenat prin asociere cu cafeina. Tulburri tensionale produse de neuroleptice. Profilaxia postoperatorie a trombozei venelor profunde i a emboliei pulmonare. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Sarcin. Tulburri vasculare grave, coronariene i periferice, hipertensiune. FARMACO GRAFIE Prod. farm. ind. CornhidraP, flacon cu 10 ml sol. 0,2% metansulfonat de dihidroergotamin. 1 ml sol.=20 pic.=2 mg dihidroergotamin, Dihy- dergotR: flacon cu 30 i 100 comprimate de 1 i 2,5 mg; flacoane de 15 i 50 ml cu soluie oral cu 2 mg/ml (20 pic.); fiole de 1 ml cu 1 mg substan activ (pH=3,54). Mod de admin., posol. n criza migrenoas medie, s.c. sau i.m., 1 2 mg, cu posibilitatea repetrii, la nevoie. n crize grave i.v. 12 mg. n cazuri uoare, oral, 12 mg, doz ce poate fi repetat la 30 minute, dac este necesar, pn la cantitatea total de 10 mg. Tratamentul de fond iniial 2,5 mg (un comprimat sau 25 pic.) dimineaa i 5 mg seara, timp de 2 sptmni, ntreinere cu 5 mg seara, timp de 6 sptmni. Seria se poate repeta, la nevoie, dup o pauz de o lun. n hipotensiunea arterial 15 mg de 23 ori pe zi. Pentru profilaxia postoperatorie a trombozei venelor profunde i a emboliei pulrno - nare 0,5 mg s.c. la 812 ore. Administrare iniial cu 2 ore nainte de operaie i continuat 710 zile postoperator. Se folosete totdeauna asociat cu heparin (5 000 u/zi) (Koppenhagen i colab., 1977).
3.2.2.3. DlHIDROERGOIOXIN
Sin. Co-dergocrine, ErgocepsT, SecatoxinN, HydergineR, RederginR, Re- dergamR, CircanolR, DacorenR, ErgoplusR, OptamineR. P. fiz.-chim. Amestec n pri egale de dihidroergocornin, dihidroer- gocristin i dihidroergocriptin. P. fcin. Absorbie digestiv limitat (25/o). Dup administrare oral, eliminare predominant prin bil i fecale. T y2 13 ore. P. fdin. Nu are, practic, efecte vasoconstrictoare directe (miotrope). Este mai puternic alfaadrenolitic dect ergotamina i derivatul su dihi- drogenat. Relaxeaz muchii netezi arteriolari, scade rezistena vascular i crete fluxul sanguin cerebral, retinian i n extremiti, nu influen eaz sau scade tensiunea arterial. Crete circulaia n membre, mai mult n muchi, mai puin n piele. Produce constricia venelor. Activeaz metabolismul neuronal i consumul de oxigen, crele c-AMP n neuroni. Di- minu edemul din esutul glial. Durata aciunii circa 2 ore, dup administrare oral, 40 minute dup i.m. i 20 minute dup i.v. P. ftox. Efecte adverse rare, de mic intensitate: ameeli, cefalee, greuri, vome, hiporexie, dureri abdominale, erupii cutanate, bradicardie. FARMACOGRAFIE Insuficiena circulatorie ......... cerebral. Mecanismele menionate mai sus au efecte asupra multiplelor manifestri patologice. Se nregistreaz diminuarea ameelilor, cefaleei, zgomotelor din urechi, asteniei, hiposomniei, scderea ateniei, ameliorarea memoriei, reechilibrarea comportamental. Util n tulburrile vasculare la vrstnici, accidente cerebrale
ischemice acute (perfuzie i.v.), sechele ale accidentelor vasculare cerebrale, dup traumatisme cerebrale, n retinopatii vasculare, tulburri cohleovestibu - lare. .Hipertensiunea arterial.. Efectul antihipertensiv se manifest la o parte din bolnavi cu valori tensionale ridicate. Poteneaz antihiperten- sivele. Tulburri va$ulare..peri ferice. Efecte bune n arteriopatii ale membrelor inferioare, inclusiv n tulburri trofice consecutive acestora. Tulburri vasomotorii (acrocianoz, boala Raynaud, degerturi). Algodistrofii. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Nu se inj. i.v. n bradicardie i hipotensiune arterial. FARMACOGRAEIE Prod. far. ind. ErgocepsT, SecatoxinN, Hyderginn. Conin metansulfo- nat de dihidroergocornin, dihidroergocristin i dihidroergocriptin, n pri egale, condiionate n: soluie 0,l/o, flacon de 15 ml; fiole de 1 ml cu 0,30 mg amestec de substane active. ErgoconitP, conine bimaleinat de dihidroergocornin i dihidroergocriptin, n pri egale, condiionat n: comprimate sublinguale de 0,25 mg; fiole de 1 ml cu 0,30 mg.
4 ori pe zi cte 1040 picturi. Pentru a evita efectele adverse tratamentul se ncepe cu
doze mici, care snt crescute treptat, pn la cantitile eficiente i bine suportate. Doze zilnice pn la 4,5 mg. Dac exist tendina la tulburri dispeptice, prizele se vor lua dup mese. Comprimate sublinguale, cte unul de 24 ori pe zi. Limite de dozare 0,75 3 mg pe zi. Fiolele se inj. s.c., i.m., i. arterial 1/2 2 ml/zi. Calea intra- arterial este de excepie, n tulburri grave circulatorii, cu nceput de gangrena extremitilor. In urgene perfuzie i.v. cu soluie preparat din 1020 fiole i 250500 ml sol. glucoz 5o/& sau clorur de sodiu 0,9%, perfuzat timp de 5 ore. O singur perfuzie zilnic.
3.2.2.4. NICERGOLINA -
..
kpm v , Sin. Nicergolium (DCI), SermionT, VarsonR. I ^ L..?) (J P. fiz.-chim. Molecula format din acid lisergic hidrogenat i acid ni- eotinic. Pulbere alb-glbuie, insolubil n ap, solubil n acid acetic dil. P. fcin. Sub form de tartrat se absoarbe oral la fel de bine ca paren - teral. Se concentreaz n esuturi, ndeosebi n ficat unde sufer demeti- lare i ruperea legturii esterice. Produsele de hidroliz se elimin glucu- ronoconjugate prin urin. P. fdin. Vasodilatator prin efect alfa-adrenolitic i. relaxant vascular. _ direct musculoiyQptCrete circulaia n creier, favorizeaz procesele metabolice neuronale (Montanini i colab., 1975) i crete circulaia n muchi (Schrub i colab., 1975). Nu influeneaz evident tensiunea arterial. Po- ' tenteaz efectele anihipertensivelor. Experimental scade acizii grai liberi plasmatici crescui de isoprenalin i inhib agregarea plachetar (demonstrat i la om). P. ftox. Tulburri dispeptice, ameeli, somnolen, insomnie, hipoten - siune ortostatic (mai ales dup administrare parenteral), vaodilataie cutanat. . FARMACOTERAPIE f Insuficien circulatorie cerebral i/sau periferic, acut sau cronic, I Adjuvant dup accidente vasculare cerebrale. Migren.
S
^ FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Ilipotensiune arterial. Hemoragii acute. Asocieri cu alfa - sau beta-adrenolitice. Sarcin. F ARMACOGR AFIE Prod. farm. ind. Serviiori1'. Flacon cu 50 drajeuri de 10 mg nicergolin. Mod de admin., posol. Oral, nainte de mas. Iniial 10-20 mg de 3 ori pe zi. ntreinere 510 mg de 3 ori pe zi timp de mai multe luni. Inj; i.m. 2 4 mg de 12 ori pe zi. Perfuzie i.v. cu 28 mg n 250 ml sol. glucoz 5<*/o-
3.2.3. BETA-HALOALCH1LAMINE
Se folosesc rar n terapeutic, fenoxibenzamina i dibenzamina. P. fcin. Inactive ca atare, devin active in vivo, dup ciclizare, prin formare de compui intermediari, derivai de etilenimoniu. Absorbie digestiv redus (20-30% fenoxibenzamina, mai puin dibenamina). P. fdin. Proprietile farmacocinetice menionate le confer o perioad de laten lung (12 ore). Au afinitate mare pentru receptorii alfa-adre- nergici pe care-i alchileaz, de aceea aciunea este de lung durat (3 4 zile) i intens (blocaj adrenergic complet i stabil). Produc vasodilataie i hipotensiune arterial, mai mare n ortostatism i la hipertensivi. Inverseaz hipertensiunea adrenalinic. mpiedic aritmiile cardiace produse de adrenalin sau dup sensibilizarea miocardului cu 4!
ciclopropan sau cloroform. n afar de efectele alfa-adrenolitice acioneaz mai slab antise rotoninic, aritihistaminic, anticolinergic. P. ftox. Efecte adverse frecvente i intense: hipotensiune arterial (mai ales ortostatiti|), tahicardie, somnolen, congestie nazal, fenomene dis- peptice. Injectarea i.v. rapid produce tromboze. FARMACOTERAP.I E n diagnosticul feocromocitomului snt puin utilizate n prezent, pre - ferndu-se dozarea catecolaminelor n urin. Insuficien circulatorie periferic acut de tip hiperton. Boli vasculare periferice. Ulcer de gamb, degerturi. FARMACOGRAFIE Prep. farm. ind. Fenoxibenzamina. Sin. Phenoxybenzaminum (DCI),- DibenzylineR, DibenylineR, condiionate n capsule cu 10 mg fenoxiben - zamin i fiole de 2 ml cu 50 mg/ml. Mod de admin., posol. Pentru a evita instalarea brusc a efectelor se prefer perfuzia intravenoas cu doze de 0,52 mg/kg, diluate n glucoz 5% sau clorur de sodiu 0,9%. Oral se administreaz 2060 mg/zi.
Prod. farm. ind. TolazolinT: comprimate de 25 mg, cutii cu 40 comprimate; fiole de 1 ml cu 10 mg talazolin. Mod de admin., posol. Oral, iniial 1/41/2 comprimat pe zi, pentru evidenierea reactivitii. Doza medie 36 comprimate pe zi. I.m. sau i. v. 14 fiole pe zi. n general o serie de tratament dureaz 12 spt- mni. Se poate repeta dup 2 sptmni de pauz. Uneori, n ocluzia arterial acut se administreaz intraarterial, 13 fiole. INTERACIUNI Tolazolina scade efectul antihipertensiv al clonidinei. Cu dopamina apare hipotensiune sever.
3.2.4.2. FENTOLAMINA
Sin. Phentolaminum (DCI), RegitinR. Absorbie digestiv 20%. Bio- transformare n proporii ridicate. Alfaadrenolitic de 5 6 ori mai activ dect tolazolina. Este i vasodilatator direct, musculotrop. Efecte de alt tip, reduse. Efecte adverse asemntoare cu tolazolina, de intensitate mai mic i inciden mai redus. Indicaiile terapeutice snt aceleai ca la tolazolin. Feocromocitom. a) Diagnostic. n plin criz hipertensiv se injecteaz i.m. sau i.v. 5 mg fentolamin. Dac n circa 2 minute tensiunea arterial scade cu 35
41
25mmHgse suspecteaz existena feocromocitomului. b) n timpul interveniei chirurgicale pentru feocromocitom. Fentolamina se administreaz n scopul prevenirii acceselor hipertensive, c) Feocromocitom inoperabil. Fentolamina se folosete ca medicaie patogenic. n cazul injeciilor para- venoase de noradrenalin fentolamina, n infiltraii locale, nltur pericolul necrozei datorite vasoconstriciei intense produs de noradrenalin. Cind. Ca pentru tolazolin. Calea oral se folosete n mod obinuit pentru tratamentul tulburrilor circulatorii periferice. Doza de 2040 mg, de 3 ori pe zi. Parenteral, se folosesc injecii i.m. sau i.v., cte 10 mg de 12 ori pe zi.
FARMACOTERAPIE ri hipertensiunea arterial ovme uoare, medii i severe, este medicamentul de prim alegere la ........................................... bolnavii diabetici sau cu guta^l care nu pot f administrate diuretice), la cei cu insuficiena cardiac (Massie i Chan, 1981) sau cu astm bronic (Layton, 1981) (la care snt contraindi cate beta-adrenoliticele), la bolnavi cu aritmii cardiace. Are efecte favorabile la bolnavii cu sindrom Raynaud (Waldo, 1979), cu insuficien renal sau hemodializ cronic (Colucci, 1982). Poate fi folosit ca monote rapie, n etapa ntia de tratament a ntihipertensiv i asociat cu diuretice, beta-adrenolitice, antihipertensive centrale n etapa a 2-a i a 3-a. n insuficiena cardiac congestiv cronic, care nu rspunde satisfctor la glicozizi digitaliei i diuretice, prazosin poate avea efecte favo rabile. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Precauii. Cardiopatia ischemic poate fi agravat. Se evit asociind prazosin cu betaadrenolitice. FARMACOGRAFIE iffj R Prod. farm. ind. Minipress (Pfizer, S.U.A.), comprimate cu 1 mg, 5 mg, 25 mg. Adversutens (R.D.G.), comprimate cu 1 mg, 5 mg. ~~i Mod de admin., posol. Oral. Ca antihipertensiv. Iniial 0,5 mg (pentru a evita hipotensiunea) pstrndu-se clinostatismul 3060 minute. Ulterior, cte 0,5 mg de 2 ori pe zi, dimineaa i seara. Se crete la cteva zile cu cte 0,5 mg la fiecare priz, eventual 3 prize zilnice. Doza medie 210 mg pe zi n 2 prize. La nevoie se poate ajunge la 30 mg pe zi. n asocieri cu alte antihipertensive snt necesare doze mai mici. n insuficiena cardiac cronic 25 mg de 34 ori pe zi, asociat. n insuficiena renal doze mai mici. Cu 36 mg pe zi s-au obinut efecte bune la uremiei cronici in vrst de 1968 ani, cu hipertensiune arterial moderat i sever i hemodializ (de 3 ori pe sptmn) (Baciarello i colab., 1980). Nu inter- acioneaz cu cardiotonice, insulina, antidiabetice orale, antiaritmice. INTERACIUNI Efectul hipotensiv al primei doze se prazosin este crescut de beta-adrenolitice. Indometacin scade efectul hipotensiv al prazosinului. Anestezicele generale asociate cu prazosin produc hipotensiune aditiv. ^tVk<L / Sin. Doxazosinum 32.5.2. DOXAZOSIN (DCI). Derivat de chinazolin, apropiat structurai de prazosin. Complet absorbit oral, biodisponibilitate 65%, bioransfor mare 95%. Legare de proteinele plasmatice 9598%. Excreie urinar 5% Eliminare predominant prin fecale (metabolii). T 1/2=9 ore dup i.v. 2011 ore oral (2,5 ore la prazosin). Dup doze repetate T 1^ 22 ore (Elliot i colab., 1987). Este antagonist selectiv al receptorilor adrenergici alfa,, diminund rezistena periferic. Scade tensiunea arterial n repaus i n efort cu valori cupr inse ntre 18/12 33719 mraHg (Elliot i cofab., 1986). efectul maxim aprnd dup 56 ore. Compensator apare tahicardie
/
slab, mai accentuat la tineri i aduli. Nu influeneaz debitul cardiac. Crete raportul HDL/colesterol total i scade trigliceridele serice (Frick i colab., 1986). Efectele terapeutice antihipertensive la doze de 116 mg odat pe zi snt asemntoare cu cele produse de prazosin (120 mg pe zi n 2 prize), hidroclorotiazid (25100 mg odat pe zi), atenolol (50 100 mg odat pe zi), nadolol (40-160 mg odat pe zi), metoprolol (100 200 mg pe zi n 2 prize) (Cox i colab., 1986). Doxazosin se folosete singur sau asociat cu diuretice, beta-adrenolitice.
3.2.5.3. TERAZOSiN
v.
Sin. Terazosinum (DCI). Analog structural al prazosinului. Picul plasmatic, dup administrare oral apare mai repede dect la prazosin i TV 2 este mai lung. Doze 220 mg/zi n 12 prize.
3.2.5.4. TRIMAZOSIN
Sin. Trimazosinum (DCI), CardovarR. Alfat adrenolitic, selectiv. Antihipertensiv i n insuficiena cardiac. Oral 25300 mg de 3 ori pe zi cu efecte egale cu metildopa (125750 mg de 3 ori pe zi).
3.3. BETA-ADRENOLITICE
3.3 1. BAZE FARMACOCINEICE
Se tie c biodisponibilitatea unei substane depinde de valoarea absorbiei i de proporia metabolizrii la primul pasaj hepatic, nainte de intrarea n circulaia sistemic. Beta adrenoliticele difer ntre ele prin proprietatea de hidrofilie sau lipofilie. Snt hidrofile atenolol, acebutolol, nadolol, sotalol. Coeficientul de repartiie octanol/ap (care exprim lipo - filia) este: 3,65 la propranolol; 2,18 la oxprenolol; 2,15 la metoprolol; 2,10 la timolol; 1,75 la pindolol; 0,23 la atenolol. Substanele nalt lipo- file se absorb digestiv n proporii mari (propranolol 90%, oxprenolol 70 90%, timolol 90%, metoprolol 85%, pindolol 90%) i, n principiu, sufer biotransformare n cantiti apreciabile, la primul pasaj hepatic (propranolol 70%, oxprenolol 30%, metoprolol 50%). Pentru aceast biotransformare exist mari diferene ntre persoane deosebite, cu consecine practice evidente. Unii metabolii snt activi farmacodinamic. n insuficiena hepatic biotransformarea fiind diminuat este necesar s se foloseasc doze mai mici (ndeosebi de propranolol i metoprolol). Substanele hidrofile se absorb mai puin digestiv (atenolol 50%) i snt puin biotrans- formate la primul pasaj hepatic (atenolol 0%). Aceste substane au interaciuni cu alimentele sau cu alte medicamente n privina absorbiei. Atenololul are absorbia sczut prin alimente i antiacide cu aluminiu. Difuziunea n sistemul nervos central este bun pentru substanele lipo - file, care au i efecte la acest nivel, de obicei adverse (de ex. propranolol,
diac. 'rick 5 mg pe zi 50
00
Liposolubilitate t
!' 1
Fixare proteic
T/2 (ore)
Eliminare
ngur
1 Acebutolol
| Alprenolol-
4" +
++
++
x4 x20 x4 x2 x7 x5 x5 x2 x4 x20 x2 x7
9 23 9 19 3 35 18 23 26 3 25 16 45
Mixt Ficat Rinichi Rinichi Ficat Ficat Rinichi Ficat Rinichi Mixt Ficat Rinichi Mixt
+++
+ 4*
DlasTi/a
( aelol-
o
4
f ++
o
+
o
++ ++ ++ ++ + ++
Lnti:i cu
i Nadolol
++ ++
1 Metoprolol ) ) iO ++
o
Oxprenolol ++ +++ +
o
++ + +
num
,+++ +++
00 Wi)
Sotalol Timolol , 0 . 4-
o
+
metoprolol, pindolol). Excreia este predominant hepatic pentru substanele liposolubile i renal pentru cele hidrosolubile. n insuficiena renal exist (teoretic) posibilitatea acumulrii metaboliilor activi ai substanelor liposolubile, cnd acetia au semiviaa mai lung dect substana iniial. Semiviaa este mai scurt la cele liposolubile.
3.3.2. BAZE FARMACODINAMICE Substanele beta-adrenolitice blocheaz reversibil receptorii beta-adre- notropi avnd o mare specificitate. mpiedic efectele inotrop i cronotrop pozitive ale adrenalinei i efectul cronotrop pozitiv al izoprena linei dar nu influeneaz aciunea cardiostimulatoare a calciului, derivailor puri- nici, digitalicelor. mpiedic aciunea vasodilatatoare a izoprenalinei dar
45
cii u a to~ con:e sitului Tipul a diirdutenoiaci). re la pasm fenoidilae seb ininic Carnt la :ebu?pen;ului: scade efect 1 inDoat e ntrare>con etic ;e de uf i niacelu-
nu o influeneaz pe aceea a histaminei, acetilcolinei, nitroglicerinei i nici aciunea vasoconstrictoare a noradrenalinei. Substanele beta -blocante adrenergice au un profil farmacodinamic comun. Efectele lor nu prezint diferene att de mari de la o substan la alta, nct s aib consecine deosebite terapeutice. In schimb exist unele diferene n efectele adverse, importante pentru practic. De asemenea, diferenele farmacocinetice pot determina deosebiri de eficacitate, de efecte adverse i de interaciuni cu alte medicamente. n practic trebuie reinut c un bolnav care nu tolereaz un beta-adrenolitic poate beneficia de altul. 1. Efecte de tip beta-adrenolitic. Constau n influenarea negativ a celor cinci proprieti fiziologice fundamentale ale miocardului. Substanele reduc permeabilitatea cilor de conducere atrio-ventricular (aciune dromotrop negativ) i nltur efectul adrenalinei, de scurtare a timpului de conducere atrio-ventricular. Aciune cronotrop negativ (1415Vo) prin deprimarea nodului sinusal. Inhib tahicardia indus prin exerciiu la voluntari normali i cea de stress ca urmare a creterii fiziologice a tonusului simpatic. Aciune inotrop negativ, cu mpiedicarea creterii con- tractilitii miocardului n timpul exerciiului; Dup beta-adrenolitice silueta cardiac (evideniat radiologie) este mrit, n timpul efectului maxim asupra tensiunii arteriale (aciune tonotrop negativ). n timpul exerciiului fizic, sub beta-adrenolitice, dimensiunile ventriculare nu di- minu sau chiar snt crescute. Substanele scad excitabilitatea miocardului (efect batmotrop negativ). Unele beta-adrenolitice (metoprolol, ateno- lol, acebutolol) au aciune selectiv pentru receptorii beta1 (cardiaci). Aceast selectivitate este relativ, se manifest la doze mici i dispare la doze mari (folosite ca antihipertensive), doze care pot produce bronhospasm la astmatici. Datorit beta x-selectivitii substanele pot produce fenomene ischemice periferice mai reduse, nct nu nltur efectul vasodila - tator al adrenalinei, mediat prin receptorii beta2. Beta-adrenoliticele selective produc mai rar hipertensiune sever la oamenii care snt sub influena adrenaliiiei exo- sau endogene, de ex. n hipoglicemia insulinic i nu ntrzie revenirea din hipoglicemie la diabetici (Shand, 1983). Car dioelectivitatea ofer un grad de siguran la diabetici. 2. Efect simpatomimetic intrinsec (sau parial agonisi) este evident la pindolol, moderat la alprenolol, oxprenolol, slab sau discutabil la acebutolol i timolol, absent la celelalte substane. Efectul agonist este dependent de tonusul simpatic existent naintea administrrii medicamentului: . frecvena cardiac este crescut cnd tonusul simpatic este sczut i scade (bradicardie) cnd acest tonus este ridicat. Virtual, substanele cu efect agonist nu influeneaz frecvena cardiac n repaus. Acest efect nu influeneaz eficacitatea antihipertensiv a substanelor respective. E l poate fi util la bolnavii cu deficit de pomp cardiac sau n bradicardie, contra - carnd aciunile negative asupra contractilitii i frecvenei cardiace, re zultate ale beta-blocrii. Pentru acelai motiv efectele adverse vasoconstrictoare i ischemice periferice snt diminuate. Aciunea simpatomimetic i intrinsec face ca substanele respective s fie mai puin suportate de hipertiroidieni i mai puin eficace dup infarctul miocardic (Yusuf i colab., 1985). 3) Efect de tip chinidinic (numit i anestezic local), asupra potenialului de aciune al fibrei miocardice, datorit stabilizrii membranei celu-
laie prin mecanism nespecific, de reducere a permeabilitii membranei la ionii de Na+, K +, Ca++. Aceast aciune este evident la propranolol, moderat la alprenolol, oxprenolol, toliprolol i foarte slab la metoprolol, nadolol, timolol. Ea poate contribui la producerea bradicardiei, reducerea contractilitii i conducerii atrio-ventriculare. Se adiioneaz celei be- ta-adrenolitice n definirea efectului antiaritmic. n general, dozele uti- lizate ca beta-adrenolitice nu manifest o aciune chinidinic semnifica- \ ti v. Aceast aciune poate avea importan ca efect advers la utilizarea ; n glaucom, sub form de soluii oftalmice. 4, Aciune antianginoa. Este consecina reducerii necesitii de oxi gen a inimii la efort, urmare diminurii frecvenei cardiace, tensiunii sistolice i forei de contracie miocardice, induse prin creterea tonusului simpatic. Cererea de oxigen poate fi crescut prin creterea lungimii fibrelor ventriculului stng, a presiunii de la finele diastolei, a perioadei de ejecie sistolic. Global, efectul este avantajos i se manifest n timpul exerciiului prin ntrzierea apariiei durerii i creterea capacitii de lucru. 5. Aciune antiaritmic. Beta-adrenoliticele antagonizeaz aritmiile produse prin catecolamine, hidrocarburi anestezice sau digitalice, cresc doza letal de digitalice, restabilesc ritmul sinusal n tahicardia ventricular experimental. Aciunea antiaritmic a betablocantelor se datorete efectului beta-adrenolitic i mai puin celui de tip chinidinic. Ca urmare a efectului adrenolitic scade nevoia de oxigen a miocardului. Rezultatele snt similare cu cele obinute prin aport crescut de oxigen. 6) Aciune antihipertensiv. Beta-adrenoliticele administrate la oameni normali scad puin tensiunea arterial (diminu frecvena i debitul cardiac, cresc compensator rezistena periferic). La hipertensivi o singur doz reduce puin tensiunea arterial. Administrarea repetat oral produce scderea lent i progresiv a tensiunii arteriale, ca efect maxim dup circa o sptmn sau mai mult. Aciunea hipotensiv a beta -adrenoliti- celor are cauze complexe: scderea debitului cardiac, scderea secreiei de renin (prin blocarea receptorilor beta-adrenergici din zona juxtaglo- merular), efecte centrale cu consecine asupra tonusului simpatic periferic, modificarea sensibilitii reflexe a baroreceptorilor, blocarea adreno receptorilor beta2 presinaptici, aciune de tip guanetidin. 7. Efect n glaucom. Blocarea receptorilor beta2 pare a fi util. Sub- stahele scad presiunea intraocular prin diminuarea formrii umorii apoase, fr a influena diametrul pupilar i acuitatea vizual. Pot fi absorbite i produc efecte adverse sistemice (bradicardie, insuficien cardiac, tulburri sexuale, depresie, bronhoconstricie). Se prefer substane fr efect antestezic local pentru a nu influena reflexul cornean. 8. Alte aciuni. Beta-adrenoliticele cresc presiunea arterial pulmonar i rezistena pulmonar total. Prin deprimarea contractilitii ventriculare pot crete presiunea n ventriculul stng, cu hipertensiune venoas pulmonar. Cnd aceast aciune este intens poate a pare edem pulmonar acut. Clasificare A. n funcie de afinitatea pentru receptorii adrenergici. n parantez este indicat potena efectului beta-adrenolitic comparativ cu proprano- lolul (=1). a) Substane neselective (beta! i beta2-adrenolitice): alprenolol
4 Farmacoterapie practic, voi. n.
49
(0,31); nadolol (1), oxprenolol (0,5 1), pindolol (510), propranolol (1), .sotalol (0,3), timolol (510), toliprolol (0,6); b) Substane betax-selective: acebutolol (0,3), atenolol (1), metoprolol (0,52), tolamolol (0,8); c) Substane cu efecte beta (neselective) i alfaadrenolitice: labetalol (0,3) (afinitatea comparativ beta3/alfal), oxprenolol (alfa slab). N.B. Efectul alfa determin vasodilataia, scderea rezistenei periferice, hipotcnsiune. accentuat n ortostatism; d) Beta2-selective, butoxamina. Interes practic mic. B. n funcie de aciunea simpatomimetic intrinsec i cea de tip chinidinic: a) Substane care au ambele aceste aciuni: acebutolol, alprenolol, oxprenolol, toliprolol; b) Substane cu aciune simpatomimetic intrinsec: pindolol; c) Substane cu aciune de tip chinidinic: metoprolol, nadolol, propranolol; d) Substane fr cele dou aciuni, numite beta- adrenolitice pure: atenolol, labetalol, sotalol, timolol, tolamolol.
3.3.4. FARMACOTERAPIE
1. In_Mp&rtttsLunea_ arterial .. heta-adrenoliticele snt medicamente de prim alegere: n stadiul I, cu debit cardiac crescut, renin i catecolamine sanguine peste valorile normale; la tineri, cu debit cardiac i renin crescute; n cazuri de hipertensiune asociat cu cardiopatie ischemic i/sau aritmii cardiace. Beta-adrenoliticele se asociaz cu alte antihipertensive la bolnavii care nu rspund satisfctor la monoterapie. Nu se asociaz cu clonidina, rezultnd un antagonism. Pentru unele beta-adrenolitice exist tendina de a administra o singur doz zilnic n hipertensiune. In hipertensiunea din cursul sarcinii beta -adrenoliticele au efecte favorabile (Rubin, 1981). 2. Beta-adrenoliticele produc efecte favorabile n toate formele clinice de angin pectoral (de efort, de decubit, intricat). Efectele constau n scdere'l'htiehsifii" f frecvenei crizelor
dureroase, diminuarea consumului de nitroglicerin, creterea capacitii de efort, ameliorarea traseelor ecg. 3. Substanele pot fi utile n prevenirea secundar a jnjarchdui miocardic. Se folosesc dup faza acutT'oraTfla bolnavi cu status hemodinamic stabilizat. Terapia ncepe n zilele 521 dup infarct i determin reducerea mortalitii de cauz cardiovascular cu 25% n 12 ani urmtori. Pot beneficia de acest tratament circa 5060% din bolnavii care au supravieuit unui infarct, ndeosebi cei cu infarct ntins sau complicat i cu cardiomegalie (McNeil, 1987). Tratamentul prelungit cu beta-adrenolitice produce frecvent efecte adverse, care necesit oprirea administrrii. Nu se recurge Ia beta-adrenolitice dac preexist fenomene de insuficien cardiac, hipotensiune, bradiaritmie, obstrucie a cilor respiratorii. Substanele cele mai frecvent folosite snt timolol, metoprolol, propranolol. Intr-o cercetare dublu orb, timp de 3 ani la 154 bolnavi dup infarct, metoprololul a ameliorat calitatea vieii i a prelungit cu o lun durata acesteia (Olsson i colab., 1986). 4. n aritmii (tahicardie paroxistic supraventricular, tahi cardie sinusal, extrasistolele atriale). In fibrilaie atrial i flutter atrial care nu rspund la glicozizi se asociaz cu digitalice. n aceste aritmii beta- adrenoliticele e administreaz singure, dac digitalicele snt contraindicate. n aritmiiie produse de supradozarea digitalicelor i a celor care apar n cursul anesteziei generale. 5. n hwertiroidism. ciminu tahicardia, hiperexcitabilitatea nervoas, tremurturile. Beta adrenoliticele trebuie folosite asociate cu terapia specific, nu n locul acesteia. 6. Alte indicaii. Feocromocitom, cardiomiopatia hipertrofic obstruc- tiv, migren, anxietate cronic (nespecific sau asociat cu diferite boli) (efecte mai slabe dect benzodiazepinele), crize de panic (efecte mai reduse dect ant idepresivele), anxietate care apare la normali n situaii de stress (Frishman, 1984), -tremor esenial. n glaucom, uz local, n sacul conjunc- tival. Se folosesc mai ales timolol, betaxolol, levobunolol.
n infarctul miocardic beta-adrenoliticele nu se injecteaz i.v. ntruct exist pericolul scderii marcate a debitului cardiao cu exitus. n insuficiena cardiac administrarea betaadrenoliticelor singure este periculoas, agravnd fenomenele preexistente. Administrarea se poate face cu mare pruden, numai dup digitalizare corect. Alte contraindicaii: bradi - cardie, bloc atrioventricular, astm bronic, insuficien respiratorie cu bronhospasm (pot fi ncercate, cu precauie, substanele cardioselective), hipoglicemie, acidoz metabolic, hipertensiune arterial pulmonar sever, insuficien renal (este accentuat deficitul renal, uneori fiind necesar dializa). La diabetici cu angor, hipertensiune, aritmii, care pot beneficia de beta-adrenolitice, se vor alege substane cardioselective. La aceti bolnavi dozele de insulin sau de hipoglicemiante orale trebuie sczute. Contraindicaiile beta-adrenoliticelor trebuie respectate indiferent de forma de administrare, inclusiv uzul local, n sacul conjunctival. Dup adminis trare prelungit betaadrenoliticele nu se vor ntrerupe brusc. Explicaia: substanele determin creterea numrului receptorilor adrenergici de pe membranele celulare ceea ce face ca persoanele respective s devin susceptibile la catecolaminele fiziologice. La aceste persoane suprimarea brusc a betaadrenoliticelor este urmat de rebound. Acesta poate fi cauza unor infarcte miocardice, la coronarieni la care s-a oprit brusc tratamentul cu beta-adrenolitice. tiind c beta -adrenoliticele modific rspunsul organismului la stress i deprim miocardul s-a preconizat oprirea acestor medicamente naintea unei anestezii generale. Acest lucru implic riscurile menionate mai sus. O alternativ const n continuarea administrrii beta-adrenoliticelor i protecia fa de bradicardie, cu atropin 12 mg i.v., mpreun cu interzicerea anestezicelor care deprim mio cardul (eter, ciclopropan, tricloretilen). La bolnavi supui interveniei pentru by -pass coronarian ntreruperea propranololului la 12 ore naintea operaiei a determinat mai puine complicaii n timpul anesteziei dect oprirea cu 2472 ore nainte (Slogoff i colab., 1978). n principiu, pn nu se cunoate efectul unui beta -adrenolitic asupra fiecrui bolnav, nu se recomand la conductori auto, la cei ce lucreaz lng maini cu pericol de accidentare, la nlime, la cei ce folosesc concomitent medicamente care afecteaz reflectivitatea. Intoxicaia acut cu beta-adrenolitice se trateaz cu izoprenalin i atropin, eventual glu - cagon.
3.3.6. INTERACIUNI
Efectele beta-blocante snt sczute la barbityxice (excepie la sotalol), rifampicin (poate fi necesar creterea dozelor de beta-adrenolitice), tutun. Efectele antihipertensive ale betaadrenoliticelor snt sczute de indometacin, simpatomimetice (ultimele pot produce crize hipertensive). Efectele beta-blocante snt accentuate de cimetidin, progestatwe, hidralazin, ranitidin. Asocierea beta-adrenolitice blocani de calciu, scade marcat contractilitatea inimii, produce tulburri de conducere AV i bradicardie sinuzal, determin efecte adverse severe. In cazuri selecionate, cu angin cronic stabil, cnd se impune asocierea, se aleg nife - dipina i propranolol (Krikler i colab., 1982). Cu disopiramida poate apare insuficien cardiac. Ilipotensiune (prin mecanism aditiv), aritmii i deprimare cardiac apare la asocierea beta adrenoliticelor cu ciclopropan, diazoxid, enfluran, eter, halotan, isojluran, prazosin (creterea efectului primei doze a acestuia). Asocierea beta-adrenolitice clonidin, metil- dopa, IMAO poate produce hipertensiune (se evit asocierea). Asocierea beta -adrenolitice clorpromazin crete efectele ambelor. Beta adrenoli- ticele accentueaz efectele insulinei i hipoglicemiantelor, antihipertensi- velor, curarizantelor, bradicardia digitalicelor, toxicitatea lidocainei, anestezicelor generale, teofilinei i scad efectul simpatomimeticelor bronhodilatatoare. Asocierea beta-adrenolitice-alcool blocheaz semnele de delirium tremens, scade efectele beta -blocante (cu sotalol aceste efecte snt crescute).
3.3.7. PROPRANOLOL
Sin. Propranololum (DCI), PropranoloF, InderalR, AvlocardylR, Doci- tonR, InderideR. P. fiz.-chim. Se folosete clorhidratul. Pulbere alb, amar, solubil n ap (1/20) i alcool. Soluie apoas 1% are pH 56. P. fdn. Absorbie digestiv 90%. Biodisponibilitate 30%, datorit biotransformrii intense (70%) Ia primul pasaj hepatic. Principalul meta- bolit 4-hidroxipropranolol, este activ dar cu durat mai scurt. Picul plas- matic dup 12 ore. Difuziune bun. Traverseaz placenta. Excreie hepatic i renal (90%), netransformat (1%) i ca metabolii. Trece puin n secreia lactat. T1/2=26 ore (n medie 4 ore). P. fdin. Este un beta-adrenolitic cu spectru larg de aciune, neselectiv, blocnd receptorii beta! i beta2 din aproape toate esuturile. Efect chini - dinic mediu. Are toate efectele descrise la grupa beta-adrenolitice. Propra- nololul produce reducerea lent, echilibrat a hipertensiunii sistolice i diastolice. Crete puin kaliemia cnd este folosit n tratamentul hipertensiunii. Scade activitatea reninei plasmatice. In timpul exerciiului fizic propranololul crete diferena de oxigen arteriovenoas (cu 12%) i scade saturarea cu oxigen a sngelui din arterele pulmonare. Are aciune sedativ i anticonvulsivant, slab anestezic local. mpiedic aciunea hiperglice - miant a adrenalinei, poteneaz aciunea hipoglicemiant a insulinei i sulfamidelor antidiabetice. Propranololul influeneaz eliminarea sodiului. Au fost descrise mai multe aspecte ale aces tei aciuni. Efectul cel mai slab se manifest prin modificarea curbei nictemerale de excreie a sodiului. Dei excreia total n 24 de ore rmne nemodificat, substana determin excreia mai mare n timpul nopii i n primele ore ale dimineii. n mod normal, cea mai mare parte din sodiu se excret n timpul zilei. Se tie c la cardiaci apare inversarea ritmului normal, crescnd cantitatea de sodiu i ap eliminate n cursul nopii. Se poate deduce c sub aciunea propranolului curba de eliminare a sodiului la oameni normali capt un aspect asemntor celui ntlnit n insuficiena cardiac. Diminu presiunea portal i amelioreaz activitatea metabolic hepatic. Amelioreaz sau normalizeaz electromiograma la spasmofilici. P. jtox. Administrat n doze mari i timp ndelungat, poate produce fenomene inhibitorii centrale (stri depresive pn la 40% din cei tratai), ndeosebi la bolnavi care reacioneaz la fel dup administrarea de metil-
dopa sau guanetidin. Alte cfecte adverse: ameeli, cefalee (la 16% din cei tratai), insomnie, astenie, greuri, vome, hiposalivaie, diaree, tulburri vizuale, halucinaii (la peste 400 mg propranolol pe zi), erupii cutanate, bradicardie, bloc cardiac, h'ipotensiune, fenomene Raynaud, parestezii, insuficien cardiac, retenie hidric, crampe musculare, leucopenie, agranulocitoz, trombopenie, impoten. Administrarea prelungit a propranolului produce scderea HDL coiesterol i crete trigliceridele, ca i uricemia (Leren i colab., 1980). Bolnavii migrenoi tratai cu propranolol pot face infarct cerebral (Gilbert, 1982). Asocierea propranolol-tutun diminu debitul cardiac, crete tensiunea arterial i rezistena vascular periferic, determin greuri i stare de ru (Franch i Soloff, 1967). FARMACOTERAPIE Hipertensiunea arterial (de obicei asociat cu saluretice) i alte antihi- pertensive. Efectul se instaleaz lent, uneori pn la 68 sptmni. Aritmii cardiace, tahicardie paroxistic supraventricular, fibrilaie atrial (asociat cu digitalice), aritmii prin supradozarea digitalicelor i cele din cursul anesteziei. Angina pectoral, ca tratament de fond i pentru a preveni un nou infarct. ntr-un studiu multicentric efectuat n S.U.A. dup 1 respectiv 2 ani de tratament cu propranolol, mortalitatea prin cauze cardiovasculare a fost cu 39%, respectiv 26% mai mic deet la grupul placebo. n cardiomiopatia hipertrojic este medicamentul de prim alegere, producnd ameliorri subiective i funcionale (angih, aritmii) dar nein- fluennd mortalitatea. n hipertiroidie reduce tahicardia i diminu alte fenomene de hiperactivitate simpatic. Efecte favorabile la bolnavi de peste 60 ani cu tremor ale minilor i braelor (Winkel, Young, 1974). Util ca tratament profilactic n migren (Res'tian, 1979). Pn la 70% din bolnavii cu migren pot beneficia de propranolol (Diamond i colab., 1982). Este activ n crizele hipertensive din feocromocitom, asociat obligatoriu cu un alfa-adrenolitic (tolazolin sau fenoxibenzamin). A fost propus n ciroze complicate cu hemoragii digestive dar efectele snt controversate. Rezultate bune au fost obinute nainte de interveniile chirurgicale n stomatologie (efect anxiolitic, scderea frecvenei cardiace) (Neumann i Becher, 1981). FARMACOEPIDEMIOLOGIE A se vedea Bazele farmacoepidemiologice la capitolul Beta-adrenolitice. Propanololul nu se folosete n tratamentul de ungen al hipertensiunii arteriale i nu se injecteaz intravenos n hipertensiune. Tratamentul efectelor adverse ale propranololului. Bradicardia i hipotensiunea sever, cu atropin i.v. 12 mg sau mai mult, urmat la nevoie de un beta -adrenomimetic, de ex. orciprenalin 0,5 mg sau izoprenalin 0,025 mg, lent i.v. Bronhospasmul cu aminofilin i.v. sau izoprenalin spray sau i. v. Insuficiena cardiac, cu digitalice i diuretice. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. PropranololT; flacon cu 50 de comprimate de 10 mg; flacon cu 50 de comprimate de 40 mg; fiole de 5 ml cu 5 mg propranolol clorhidrat. Mod de admin., posol. Administrarea curent este oral. Se impune o strict individualizare a dozelor. In angina pectoral propranolul se administreaz n doz de 10 mg de 34 ori pe zi (la cte 4 ore interval), n primele 2 zile, crescnd cu cte 10 mg la fiecare priz i la cto 2 zile. Doza eficace este considerat de unii autori aceea care reduce ritmul cardiac cu 20/100, de alii doza necesar obinerii unei frecvene de aproximativ 60 pe minut, dup dou minute de repaus n clinostatism cu tensiunea arterial sistolic de cel puin 110 mmllg. Doza eficient zilnic este variabil, n limite largi, de la un bolnav la altul, situndu -se n general ntre 20200 mg. Pentru alte indicaii se procedeaz tot prin administrarea de doze iniiale mici, care se cresc gradat. Pentru tratamentul post-infarct doza medie este de 160240 mg pe zi, repartizat n dou prize, la mese. Pentru aciunea antihipertensiv unii autori recomand s se nceap cu doza de 40160 mg n prima zi, divizat n 24 prize. Doza de ntreinere 160480 mg pe zi, n 24 prize. Nu opinm pentru aceast schem ci pledm pentru individualizarea dozelor, ncepndu -se cu doze mici. Doze medii de ntreinere 60 mg de 2 ori pe zi sau 40 mg de 3 ori pe zi. n tremorul
51
membrelor superioare 60250 mg pe zi, divizate n 34 prize, n migren se ncepe cu 10 mg de 3 ori pe zi. Dac dup 2 sptmni nu apar efecte favorabile i nici adverse, se crete doza n a 3-a sptmn la 20 mg de 3 ori pe zi, n a 4-a sptmn la 30 mg de 3 ori pe zi, n a 5- a sptmn la 40 mg de 3 ori. De obicei, efectul se instaleaz lent, diminund treptat frecvena i intensitatea crizelor. Injectabil, se folosete numai calea intravenoas. Atenie! Snt diferene mari de doze ntre calea oral i cea i.v. Doza curent i.v. 13 mg pentru o injecie. Dup primul miligram, injectat lent, n cel puin un minut, se ateapt 23 minute, urmrinduse efectul. Dac' este necesar se injecteaz n plus, cte un miligram pe minut, fr a depi 5 mg la bolnavi sub anestezie i 10 mg la cei n stare de veghe. Este util ca n timpul injectrii propra nololului s se controleze tensiunea arterial i traseul electrocardiografie. In cazurile cnd frecvena cardiac scade sub 4550/minut se va administra atropin i.v., 1/2 mg. INTERACIUNI Propranololul crete efectele medicamentelor antidiabetice, antikiper- tensive, barbiturice, anestezice generale, rezerpin, alcoolului (hipoten- siune). Propranololul scade efectele medicamentelor antihistaminice, antiin- flamatoare. Efectele propranololului snt accentuate de nitroglicerin, jerdtoin, chinidin, jurosemid. Propranololul acioneaz sinergie cu hidra- lazina, administrate mpreun n hipertensiune, prin mecanism complex {hidralazina crete absorbia propranololului i acesta inhib tahicardia reflex i diminu debitul cardiac). INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n snge scade numrul trombocitelor (T, purpur prin sensibilizare), glucoza (D). n plasm scade volumul (D, cu circa 8o/0). n ser snt crescute valorile pentru fosfataza alcalin (T), GOT i GPT (T), uree (T). Produce fals cretere a bilirubinei la uremiei (D). Doze peste 160 mg cresc T4 scad T3 (D). Snt sczute valorile pentru acizi grai liberi (D), glucoz (D). n urin scad sodiul (D), catecolamine (D).
Bunitrololum (DCI), sin. StressonR. Bupranololum (DCI), sin. BetadronR, BetadrenolR, Butidrinum (DCI), sin. RecetanR, BetablocR. Carteololum (DCI), sin. MikelanR. Absorbie digestiv nalt. Secreie urinar 70% nemodificat. T 1/2=12 ore. Neselectiv, cu aciune simpato- mimetic intrinsec. Oral 1020 mg pe zi n 2 prize. Cloranololum (DCI), sin. TobanumR. Neselectiv, fr efect simpatomi metic intrinsec, cu efect de tip chinidinic. Indicat n hipertensiune, angor. aritmii, hiperkinezie circulatorie, hipertiroidism. Iniial 2,5 mg de 23 ori pe zi. ntreinere 1020 mg pe zi. Labetlolum (DCI), sin. randateR, NormodyneR. Absorbie oral 90%,. disponibilitate 40o/0. T y2 3ii ore. Beta neselectiv i alfa,-adrenolitic, raportul dintre potene fiind 3/1 oral i 7/1 i.v. Nu scade debitul cardiac,, nu produce vasoconstricie coronarian (Gagnon i colab., 1982). Administrarea oral 200400 mg de 2 ori pe zi. Poate produce hipotensiune pos- iural i frecvent disfuncie sexual. Nu pare a avea avantaje n hiper tensiune. Levobunololum (DCI), sin. BetaganR. Neselectiv. Local, n glaucom cronic cu unghi deschis (sol. 0,5 sau 1%), o pictur de 12 ori pe zi. Metoprololum (DCI), sin. BelocR, BetalocR, LopresorR, SelokenR. Absorbit oral 85%, cu disponibilitate de circa 50%. Excreie hepatic i renal (95%). T 1/2 37 ore. Efect predominant beta-adrenolitic i slab chini- dinic, cu diminuarea frecvenei cardiace i a debitului inimii. La doze mici este cardioselectiv. Doze mai mari, utile n hipertensiunea arterial, poate influena i receptorii beta, adrenergici, cu influenarea bronhiilor. Clinic are efecte similare cu propranololul n hipertensiunea arterial uoar i moderat. Doza iniial 50 mg odat pe zi. Poate fi crescut la 100 mg odat pe zi, eficace pentru cei mai muli hipertensivi. Utilizat n tra tamentul post-infarct. Efecte adverse: bronhoconstricie, mai ales la astmatici; astenie, ameeli, fenomene depresive; tulburri dispeptice; scderea contractilitii inimii i instalarea insuficienei cardiace; efecte terato- gene la roztoare. Metipranololum (DCI), sin. trimepranol, DisoratR, Beta OphtioleR. Beta- adrenolitic neselectiv, fr efect simpatomimetic intrinsec i cu slab efect chinidinic. Local n glaucomul cronic. In cel cu unghi nchis se asociaz cu un miotic. Instilaii oculare cu sol. 0,30,6%, o pictur la 12 ore, apoi la 24 ore. Efectul apare dup 20 minute, este maximum la 2 ore i dureaz circa 24 ore. Nadololum (DCI), sin. CorgardR, SolgolR. Betaadrenolitic neselectiv, cu slab aciune chinidinic. Absorbie oral 30%. Biotransformare redus, eliminarea renal 90%. T i/2=2024 ore. Iniial 40 mg ntr-o singur priz pe zi, crescnd pn la 80320 mg pe zi. La bolnavi cu insuficien renal se folosesc aceleai doze dar intervalele dintre prize snt mai mari, pn la 3060 ore. Nifenalolum (DCI), sin. ImpeaR. Oxprenololum (DCI), sin. TrasicorR, Slow-TrasicorR. Beta-adrenolitic neselectiv, cu aciune simpatomimetic medie i efect slab alfa -adreno- litic. Absorbie oral 7090%, biodisponibilitate 3060%. Excreie predominant hepatic. T1/2=l2 ore. In angor 120240 mg pe zi, n 3 prize. Ca antiaritmic 2040 mg de 23 ori pe zi. n hipertensiunea arterial iniial 50 mg de 3 ori pe zi, crescnd sptmnal, pn la efectul optim (posibil pn la 960 mg pe zi). Dac se asociaz cu saluretice pot fi suficiente doze pn la 480 mg pe zi de oxprenolol. Slow-TrasicorR, preparat retard, conine 160 mg oxprenolol i se administreaz ntr -o singur priz zilnic. Penbutololum (DCI), sin. BetapressinR. Absorbie oral bun cu picul plasmatic la 12 ore. Biotransformare peste 90%. T*/2 plasmatic cu dou faze, de 2,5 i 27 ore respectiv (Vallner i colab., 1971). Aciune neselectiv. Iniial 20 mg pe zi, apoi 40 mg de 12 ori pe zi. Efecte bune n hipertensiune cu 80 mg pe zi ntr-o priz (De Plaen i colab., 1981). Pindololum (DCI), sin. ViskenR. Beta-adrenolitic neselectiv, cu efect simpatomimetic evident. Absorbie oral i biodisponibilitate peste 90%. Nemetabolizat la primul pasaj hepatic. Excreie hepatic 60% i renal 40%. T 1/2=34 ore.
53
Aciunea este prelungit la vrstnici i n insuficiena hepatic. n hipertensiunea arterial iniial 5 mg de 23 ori pe zi, crescnd treptat pn la 1015 mg de 3 ori pe zi. Doza medie de ntreinere 1530 mg pe zi. n angor 2,55 mg de 23 ori pe zi. Practololum (DCI) sin. EraldinR a fost abandonat n multe ri din cauza efectelor adverse grave (sindrom oculo-muco-cutanat). Sotalolum (DCI), sin. SotacorR, SotalexR. Disponibilitate 60/o? Ty2=-513 ore. Betaadrenolitic neselectiv, pur. Talinololum (DCI), sin. CordanumR. Timololum (DCI), sin. BlocadrenR, TimacorR, Timoptic1*. Este un beta- adrenolitic neselectiv, pur. Absorbia oral peste 90%. Nemetabolizat la primul pasaj hepatic. Excreie hepatic 80% i renal 20%. Ti/ z 4 5 ore. Maleatul se folosete n glaucomul cronic cu unghi deschis i n glau- comul secundar. Aplicat n sacul con junei val diminu formarea umorii apoase, scznd tensiunea intraocular pentru circa 24 de ore (Kaufmanr 1977). Spre deosebire de pilocarpin i efedrin, nu modific diametrul pupilei, tonusul corpului ciliar i vederea. Efectele clinice ale timolo- lului snt egale sau superioare pilocarpinei i efedrinei (Radius i colab.,, 1978; Boger i colab., 1978; Moss i colab., 1978). Antihipertensiv compa rabil cu alte betaadrenolitice, la doza iniial 10 mg pe zi, n 12 prize,, care poate fi crescut pn la 60 mg pe zi, n 3 prize. Efecte adverse: iritaie con junei val, senzaie de arsur local, bradicardie. Se folosesc soluii oftalmice 0,25% i 0,5%, cte o pictur de 2 ori pe zi, n fiecare sac conjunctival. Contraindicaii pentru soluii oftalmice: astm bronic, bloc cardiac, insuficien cardiac (datorit efectelor sistemice posibile). Tolamololum (DCI). Beta-adrenolitic selectiv, pur. Toliprololum (DCI), sin. DoberolB, SinorytmalR. Disponibilitate 30o/0. Beta-adrenolitic neselectiv, cu efecte slabe simpatomimetic i chinidinic. n angor 25100 mg de 3 ori pe zi, ca antiaritmic 1020 mg de 3 ori pe zi.
Multe din reaciile adverse snt efecte secundare. Bradicardie accentuat, hipotensiune. Bronhoconstricia apare mai ales la bolnavi cu suferine inflamatorii sau alergice ale bronhiilor. Diaree, colici abdominale.
3.4.3. RESERPINA
Sin. Reserpinum (DCI), HiposerpilR, RaunervilT. Hi pazinT. _ Ser pasilR. RausedilR, RausedanR. P. fiz.-chim. Alcaloid din rdcina de Rauwolfia serpentina i R. vomitoria (fam. Apocynaceae). Obinut i prin sintez. Pulbere alb, devine brun la lumin. Insolubil n ap. P. fcin. Reserpina se absoarbe bine din tubul digestiv, este parial metabolizat n ficat. Excreie renal, 6% n primele 24 ore, 8% n 4 zile. Eliminare i prin fecale, 60% n primele 4
zile mai ales nemodificat. T V2 11 zile. Difuzeaz n circulaia fetal i n secreia lactat. P. fdin. Depleia mediatorilor n SNC (noradrenalin, dopamin, sero - tonin) duce la modificri funcionale, la deprimarea unor funcii cerebrale. Aciunea farmacodinamic apare numai dac nivelul aminelor cerebrale scade sub anumite limite. Reserpina produce diminuarea activitii psihamQtoni--si~-a-- proceselor crticale. cu scderea Agresivitii, calmare, destindere, fr alterarea notabil a strii de contient, la doze terpcuticeTAreaciune antipsihotie. produce somnolen ~si snrn.~cu.posibilitatea de trezire prin stimuli externi i reapariia deprimrii cenrale n condiii de lrnteT Atenueaz creterea activitii* produs d cafein i cociI5rh\i mpiedic convulsiile prin excitante SNC i electrooc. Poteneaz barbituricele, dac se administreaz cu cel puin 75120 minute naintea lor. Reserpina nu este analgezic .dar diminu analgezia morfinic'. Are aciune hipotermizant. n periferie reserpina acioneaz ca un neUrosimpatolitic. Scade,cate- col am inele din terminaiile simpatice din inim, vase, din trombocite. Diminu acidul ascorbic i colesterolul din corticosuprarenal, diminu catecolaminele din medulosuprarenal. Dup o singur injecie de reser- pin. scderea aminelor dureaz 914~ ze. Scade rezistena 'periferic i activitaF' remca a"pIasmT Determina creterea tonusului _para- simpatic si produce bradicardie. scderea minut-volumului. hipotensiune arterial. Dilat puin coronarele. Aciune redus asupra circulaiei cerebrale, exceptnd unele efecte indirecte, consecin a aciunii hipotensive. Crete volumul plasmatic. Mecanismul aciunii hipotensive a reserpinei are o component central (deprimarea unor centri simpatici) i una periferic (efect neTo.smDtOitiCT prin impiedicrea recaotrii noradrena-' linei n vezicule, .ceea ce duce la depetirea depozitelor de mediator). Dup administrarea oral, scade tensiunea art erial cu o laten de'2'5 zile (unerTmTIiSglIZ.ESSiSI5iMm~^~tinge dup" cHpuin_ 2 sptxnni. Durata_ aciunii este lung, meninnd u-se nc 12^saptam!ni "(uneori iTai "mulfJy dpaltreruperea administrrii. Dup mTr7mr~temiunea rte - fala'cae' fii 21 ore^ Scderea tenJulTeSte n medie de 1050 mmHg la 4050% din hipertensivii cu forme medii, n stadiul II. Efectul, potenat prin asociere cu alte antihipertensive, este slab sau nul n faze avansate. Alte efecte, consecine ale aciunii neurosimpatolitice: stimularea motilitii digestive i creterea secreiilor, mioz. Printre efectele hormonale ale reserpinei se remarc cel antitiroxiriian. Scade activitatea hormonilor tiroidieni, diminu metabolismul bazai la hipertiroidieni, mai mult dect sedativele obinuite, aducnd la normal consumul de oxigen, crete curba ponderal. Este un frenator slab al tiroidei, aviditatea glandei pentru I 131 rmnnd ridicat. Produce hiperprolactinemie. P. ftox. Reserpina produce efecte adverse la aproximativ 2% din bolnavii tratai. Se observ astenie, somnolen, ameeli, cefalee, dureri ale globilor oculari, anxietate, fenomene psihotice (stri depresive, tendin la sinucidere), favorizarea crizelor epileptice, hipotermie, sindrom parkinsonian. Din partea SNV pot apare bradicardie accentuat, hipotensiune ortostatic, diaree, hipersalivaie, congestie nazal. Rezerpina poate reactiva ulcerele gastro -duodenale. Ca urmare a afectrii glandelor endocrine pot apare retenie hidro-salin, galactoree, deprimarea funciei tiroidiene. Rareori produce exanteme cutanate sau urticarie. Reserpina a fost incriminat n favorizarea apariiei cancerului mamar (OFallon i colab., 1975, Laska i colab., 1975). Administrarea ndelungat la femei hipertensive, ndeosebi dup 60 de ani, ar fi asociat cu r iscul de dou-trei ori mai mare al apariiei cancerului mamar. FARMACOTERAPIE In hiperte.nsiun.eaarterial- esenial, stadiul.II..normalizeaz sau scade serimificativ valorile tensionale. n stadiul III efectul este redus sau nul. Nu modific aspectul fundului de ochi la hipertensivii din stadiul II i III. Efectul asupra tensiunii arteriale este potenat prin asociere cu: anti- hipertensive (hidrazinoftalazine, saluretice); alte medicamente (inhibitoarele SNC, prenilamina). FARMACOEPIDEMIOLOGIE
55
Cin. Ulcer gastro-duodenal, sindrom diareic, epilepsie, tulburri vasculare cerebrale, stri depresive, sindrom parkinsonian. La bolnavii tratai cu reserpin nu se vor administra narcotice nainte de 1215 zile de la ntreruperea tratamentului. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. HiposerpilT, flacon cu 40 de comprimate de 0,25 reserpin. RaunervilT, fiole de 1 ml cu 2,5 mg reserpin (sol. 0,25%). HipazinTy sinonim AdelphanR, flacon cu 50 de comprimate coninnd 0,1 mg reserpin i 0,01 g dihidrazinoftalazin. Mod de admin., posol. HiposerpilT. Aduli 14 comprimate pe zi, n 1 2 prize. n cazul asocierilor snt suficiente doze mai mici (1/21 comprimat pe zi). Copii de 315 ani l/211/2 comprimate pe zi, n 12 prize. RaunervilT. Injecii intramusculare. n principiu, la aduli pentru afeciuni din domeniul medicinii interne 1/31 fiol pe zi, pentru boli psihiatrice 4 816 fiole pe zi n tratamentul iniial i 12 fiole pe zi pentru ntreinere. HipazinT, oral, dup mese, iniial un comprimat de 13 ori pe zi, cteva zile, apoi se crete doza la 23 comprimate de 23 ori pe zi, pn se obine efectul optim. Doza de ntreinere 13 comprimate pe zi, n 13 prize.
INTERACIUNI Anestezicele generale accentueaz hipotensiunea. Antidepresivele tri- ciclice suprim sau inverseaz efectul hipotensiv al reserpinei. Digitalicele favorizeaz aritmiile. Beta-adrenoliticele produc simpatoplegie accentuat. Reserpina determin necesitatea creterii dozelor de antiepileptice. Simpatomimeticele produc o cretere sau o scdere mic a efectului anti hipertensiv. La tratamente lungi poteneaz anticoagulantele. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n snge scade numrul trombocitelor (T, trombopenie, purpura). n plasm crete timpul de protrombin (C, n tratamente lungi) i scade timpul de protrombin (C, la nceputul tratamentului), catecolaminele (D), 5hidroxitriptamina (D). n ser reserpina crete glucoza (D), i scade tiroxina. n urin poate crete glucoza (D) i iniial excreia ac. 5-hidroxiin- dolilacetic (D). n administrare cronic scade catecolaminele (D) i ac. va- nilmandelic (D) urinare. Ambele pot fi crescute n prima i a doua zi. n urin crete valorile 17-hidroxicorticosteroizilor determinai prin metoda Glenn-Nelson (L), scade valorile pentru 17-cetosteroizilor (L, reactiv Zimmerman) i 17-oxicorticosteroizi (L, r. Porter-Silber). 3.4.4. GUANETIDINA Sin. Guanethidinum (DCI), GuanetidinT, IsmelinR, AbapresinB, Iso- barinR, SanotensinR. P. jiz.-chim. Se folosete monosulfatul, pulbere cristalin, incolor', solubil n ap (1/1,5), alcool. Sol. 2% n ap are pH 56. P. fcin. Se absoarbe incomplet din tubul digestiv, cu mari variaii individuale (545%). Disponibilitatea pentru calea oral 330%. Se elimin lent, pe cale renal (13% dintr-o doz oral de 30 mg). ntr-o dozare nepotrivit poate produce cumulare. T 1/2=910 zile. P. fdin. Are efecte remarcabile antiadrenergice. Substana inhib eliberarea noradrenalinei din veziculele presinaptice prin potenialul de aciune. Este trecut prin membrana nervilor simpatici prin mecanismul de transport al noradrenalinei. Se concentreaz n vezicule unde nlo cuiete noradrenalina, ducnd treptat la depletirea mediatorului. Substana produce i blocarea local a activitii electrice a membranei. Datorit acestor efecte stimularea fibrelor simpatice, dup guanetidin, nu mai este urmat de apariia efectelor simpatomimetice iar efectele periferice ale catecolaminelor apar amplificate. Guanetidina produce hipotensiune arterial dup o perioad de laten de 25 zile, iar intensitatea maxim apare dup cteva sptmni, avnd durat lung (710 zile dup oprire) i fiind mai intens la hipertensivi sau n ortostatism. Datorit reteniei hidrosaline apare n primele zile creterea volumului plasmatic i nece sitatea mririi dozelor. Efectul nu se accentueaz n timp i poate fi dimi nuat prin asociere cu saluretice. Scade frecvena i debitul cardiac, rezistena vascular periferic i activitatea reninic a plasmei. Diminua presiunea sistolic mai mult dect pe cea diastolic. P. ftox. Aparat cardio-vascular: hipotensiune ortostatic i de efort, agravat de condiii care favorizeaz vasodilataia (temperatur ridicat a mediului ambiant, ingestie de alcool). Hipotensiunea accentuat, care poate aprea n cursul administrrii guanetidinei, impune atenie deosebit. Vasoconstrictoarele simpatomimetice (ex. noradrenalina) care se administreaz n aceste situaii, nu pot fi captate de terminaiile simpatice, stimulnd intens receptorii adrenergici. De aceea, dozele obinuite ale simpatomimeticelor pot provoca accidente. Pentru a le evita, se administreaz doze mai mici, individualizate i vasoconstrictoare adrenergice. Bradicardie, edeme. Aparat digestiv: accelerarea tranzitului. Alte efecte adverse: congestia mucoasei nazale cu fenomene de obstrucie, impoten sexual sau numai ntrzierea ejaculrii, disurie, astenie, fenomene depresive, agravarea astmului bronic. FARMACOTERAPIE' Antihipertensiv de rezerv, forme medii i severe. Cunoscndu-se frecvena i gravitatea efectelor adverse, este folosit pentru cazurile de hipertensiune care nu beneficiaz de alte antihipertensive, de obicei asociat. Local, sol. 5% n sacul conjunctival, n glaucom. Efecte bune n sindrom Raynaud (Porter, 1974).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cin. Insuficien cardiac. Insuficiena renal poate fi agravat datorit scderii diurezei prin guanetidin. Feocromocitom. n ateroscleroza cerebral guanetidina poate produce lipotimie ortostatic sau accidente vasculare cerebrale, datorit scderii irigaiei, n cazul diminurii intense si rapid instalate, a tensiunii arteriale. Acelai mecanism poate duce la accidente cardiace n ateroscleroza coronarian. Guanetidina poate agrava astmul bronic i ulcerul gastroduodenal, datorit creterii tonusului parasimpatic. Precauii la vrstnici, FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Guanetidina?, flacon cu 50 comprimate a 0,01 g guane tidin sulfuric. . Mod de admin., posol. Oral. Ca antihipertensiv, efectele difer mult de la un bolnav la altul, impunndu-se individualizarea atent a posologiei. De aceea se ncepe tratamentul cu doze mici, un comprimat pe zi, intr-o singur priz, crescnd c u un comprimat pe zi la 34 zile, pn se obine efectul favorabil urmrind concomitent i evitnd efectele adverse. La muli bolnavi doza eficient zilnic este de 31Q comprimate pe zi, administrate n una sau dou prize, la 12 ore interval. La bolnavii care nu rspund satisfctor la aceast doz, se crete n continuare cu 1 11/2 comprimat pe sptmn, pn la 300 mg pe zi. n mod excepional se poate ajunge la 500 mg pe zi. n dozarea individualizat guanetidinei trebuie avut n vedere posibilitatea ca dimineaa tensiunea arterial s aib valori sczute iar seara valori superioare, din cauza influenrii aciunii n ortostatism. Doza de ntreinere 12 comprimate pe zi. n sindrom Raynaud 1030 mg oral pe zi, minimum 15 luni. INTERACIUNI . Efectul antihipertensiv al guanetidinei, ca i cel al betanidinei i debrisochinei, este sczut sau inversat de fenotiazine, alcool, amfetamina,
metilfenidat, antidepresive triciclic, progestative orale, simpatomimetice. Dup ntreruperea antidepresivelor triciclice efectul- guanetidinei reapare-- n 57 zile. Aciunea bradicardizant a guanetidinei' este potenat de* digitalice. IMAO, minoxidil, anestezicele generale accentueaz hipertensiunea produs de guanetidin. Asocierea guanetidin -reserpin determin accentuarea hipotensiunii ortostatice, bradicardiei i uneori a sindromului depresiv. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR In plasm crete timpul de protrombin (D). In ser snt crescute valorile pentru clor i sodiu (D, retenie tubular) GOT i GPT (T, miopatie), uree (D, prin scderea tensiunii arteriale i fluxului sanguin renal), uree (L). Scade glucoza (D, aciunea antidiabetic) i crete tolerana la glucoz (D). In urin cresc adrenalina (D), tiramina (D, test funcional). Scad noradrenalina (D), ac. vanilmandelic (D, cu 30% la doze terapeutice). 3.4.5. SUBSTANJE CU ACIUNE ASEMNTOARE GUANETIDINEI Betanidinum (DCI), sin. BenzoxineR, EsbaloidR, EsbatalR, RegulinK.. Debrisoquinum (DCI), sin. DeclinaxR, TendorR, EquitonilR. Guanodoriun (DCI), sin. VatensolR. Guanoxanum (DCI), sin. EnvacarR, GuanutilR. Gua- nadrelum (DCI), sin. HylorelR. 3.4.64i|TlLDOPA_ Sin. Methyldopum (DCI), Dopegyt , AldometR, DopametR, PresinolR, SembrinR. 'T P. fiz.-chim. Pulbere alb, solubil n ap (1/100), acid clorhidric diluat (1/0,5). P. jcin. Se absoarbe 50% din tubul digestiv. Concentraia sanguin maxim (3 jig/ml) se realizeaz n 24 ore i scade dup 46 ore. Este excretat prin urin, 90% n primele 48 ore, nemodificat sau sub form de sulfoconjugat. TV2 312 ore. n organism este transformat in nietil- dopamin i apoi n alfa-metilnradrenaiha7~TIs~" mediator,, ducmcTT" scderea'cfecolamirielor din structurile simpatice. ~'~P~' jdin. Inhib sistemul simpatic prin ~gfect~ central. De aceea inhib rspunsurile reflexe mai puin intens dect blocanii simpatici periferici. Scade tensiunea arterial cu 25 55 mmHg la 40100% din'5 bolnavii cu fripertensiunelnoderat sau uoar. Efectul apareatt n dcuBI ct i n Oft^slatism (mai'Intens) .........i nu este influenat de eforturi fizice.__Efectul hipotensiv apare repede (dup 24 ore) si dispare dup 68 ore, dac sT-a, administrat o singur doz sau 2448 de_ ore de_ ia ultima administrare, m^frtmentul prelungit. n administrFe repetata efectul maxim s atlhg" dtipl 23 zile. La bolnavii cu hipertensiune sever sau malign aciunea este mai slab dect a guanetidinei. Efectul hipotensiv s -ar datora i unei aciuni deprimante directe asupra centrilor vasomotori. Metildopa produce dup administrare prelungit retenia sodiului i creterea volemiei. Scade debitul cardiac, activitatea reninic a plasmei i rezistena vascular periferic, dar nu modific net fluxul sanguin renal. Are efect inhibitor pe
N
63
SNG, manifestat experimental prin scderea motilitii spontane i a hipermotilitii prin amfetamin. Efectul este potenat de barbiturice, clorpromazin, reserpin. P. ftox. SNC: somnolen (la 50% din cei tratai, diminu sau dispare dup cteva zile de administrare), fenomene depresive (mai rare dect reserpin). Aparat digestiv: greuri, vome, diaree, hiposalivaie. Aparat cardiovascular: retenie de sodiu i ap. Hipotensiune postural (mai rar dect la guanetidin). Ficat: pozitivarea testelor hepatice la cei cu insuficien. Rar, hepatit acut sau hepatit cronic, activ. Snge: leucopenie, agranulocitoz. Anemie hemolitic (rar). Poate determina o reacie Coombs direct pozitiv. Alte efecte adverse: congestia mucoasei nazale, impoten sexual, febr. FARMACOTERAPIE ' Antihipertensiv, forme medii i severe. Asocierea cu saluretice realizeaz potenarea efectului antihipertensiv i mpiedicarea reteniei hidro- saline. Rezultate bune i cu diminuarea efectelor adverse s -au obinut cu o singur doz zilnic (1 2 g) administrat seara la culcare, la bolnavi cu hipertensiune arterial uoar sau moderat (Pipkin i colab., 1980). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuficiena hepatic, renal, stri depresive, feocromocitom. Pruden n ateroscleroza cerebral,, cardiopatia ischemic. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Qopegyt (Egyt, R.P.U.), flacon cu 50 i 200 comprimate de 0.25-mg metildopa. Mod de admin., posol. Oral, iniial 250 mg de 24 ori pe zi. Dac nu se obine efect satisfctor, se cree^Greptat, pn la 3 g/zi. Se folosete singur sau n asocieri. I njectabil, intravenos 250500 mg de 46 ori pe zi (fr a depi 2 g/zi), este util n crize de hipertensiune arterial, mai ales cele care survin postoperator sau la bolnavii cu insuficien coro narian. INTERACIUNI Metildopa crete toxicitatea haloperidolului i a litiului, efectul hipo- glicemiant al tolbutamidei. Diminu efectul hipotensiv al metildopei: amfetamina, antidepresive triciclice, progestativele. Metildopa poteneaz noradrenalina i IMAO, puind produce crize hipertensive. Cu beta-adre- noliticele produce hipertensiune, cu fenoxibenzamina, incontinen urinar. Metildopa produce hipotensiune aditiv cu anestezicele generale. Alte interaciuni cu metilfenidat, procainamida, simpatomimetice. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n snge cresc eozinofile (T, sensibilizare), numrul leucocitelor (T, n eozinofilie). Scad hematocrit, hemoglobin, nr. eritrocite (T, anemie hemolitic autoimun), nr. leucocite (T, granulopenie, rar) nr. trombocite (T, rar,
dup zile, luni). Pot apare celule L.E. (T, proces autoimun). In plasm cresc catecolamine (L, reacia asemntoare, dureaz mai multe zile), flux plasmatic renal (D, la normali i hipertensivi), timp protrombin (C). n ser cresc ac. uric (L, metode cu fosfotungstat), amilaza (T), bilirubina (L, la 1 mmol/1, metode automate i cu reactiv diazo i T hepatotoxicitate la 1%), retenie BSP (T, colestaz), cefalina (floculare) (T), clor (T, reten- ie), creatinina (L, metode cu picrat), glucoza (L, la 1 mmol/1, metode automate), GOT i GPT (T, colestaza), fosfataza alcalin (T), timol (T), uree (T). n ser scade haptoglobina (T, anemie hemolitic). n ser snt pozitive reacii pentru anticorpi antinucleari (T, mai frecvent la femei), factor reu- matoid (T), test Coombs direct i indirect (T, proces autoimun, la 15% din tratai). n urin cresc ac. aminolevulinic (T, porfirie acut), ac. uric (L, metode cu fosfotungstat), bilirubina (T), coproporfirina (T, porfirie acut), creatinina (L, metode cu picrat), filtrarea glomerular (D), glucoza (L, cu clinitest, nu cu glucozoxidaz), porfobilinogen (T, porfirie acut), urobilinogen (T, anemie hemolitic autoimun), ac. vanilmandelic (L, cu reactiv diazo), coloraia (la conservare devine roie, roz, brun). Scad catecolami - nele (D), ac. vanilmandelic (D). n fecale crete coproporfirina (T, porfirie acut).
3.4.7. JREtyUM
Sin. Bretylii tosilas (DCI), BretyanH, BretylolR, BratylateR, DarenthinH. Derivat cuaternar de amoniu. Realizeaz concentraii active n terminaiile simpatice postganglionare. Este puin biotransformat, 7080% eli- minndu-se ca atare, n 24 de ore, prin urin. n insuficiena renal eliminarea poate fi prelungit. Favorizeaz initial eliberarea noradrenalinei. ulterior mpiedicnd aceast eliberare. Efectul farmacodinamic este de blocare simpatic. Acioneaz antiaritmic. ridicndpragal. de,.!ibrilaie al miocardului nor mal si ^eluLischemic^Latena este scurt, dup injec- fSre'iTvTTvariaBii, dup administrare oral. Clinic este eficace n tahicardia ventricular care nu rspunde la alte tratamente (Holder i colab., 1977). Efecte adverse: hipotensiune arterial (mai accentuat n ortosta- tism), tahicardie; greuri, vome (diminuate prin injectare lent, n 10 30 minute); accentuarea toxicitii digitalicelor. Toleran. Doza iniial, n tahicardia ventricular, 5 mg/kg, lent i.v., n sol. glucoz 5% sau clorar sodic 9%. La nevoie se adaug nc 5 mg/kg. Doza de ntreinere* 5 10 mg/kg, la fiecare 6 ore n perfuzie de 1030 minute sau i.m. Administrarea dureaz 35 zile i este urmat de un tratament de fond cu alte antiaritmice. Oral 200 mg de 3 ori pe zi.
Bibliografie
ADRIAENSEN H., VRYENS R. Practitioner, 1975, 214, 268. AMERY A. i colab. Prazosin, Evolution of a new antihypertensiv agent, Excerpta Medica, London, 1974, p. 100. BACIARELLO G. i colab. Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1980, 28, 326. BLOOMQUIST J. N. i colab. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1984 6, 735. BIRD- WOOD G. F. B., WINK C. A. S., Modern Aspects of beta-blocker Therapy, Geigy Pharm. MacClesfield, 1978. BOGER W. P. i colab. Am. J. Ophtalmol.,
65
1978, 86, 8. CIBA Labox'., New Perspectives in beta-blockade, Horsham, England, 1973. COLUCCI W. S. Ann. Intern. Med., 1982, 97, 67. COX D. A. i colab. Br. J. clin. Pharmacol., 1986, 21, 83, S. CULLOCH M. W. Austral. Prescr., 1984, 7, 25. DEACON S. P., BARNETT D Brit. Med. J., 1976, 2, 272. DE PLAEN J. F. i colab. Br. J. clin. Pharmac., 1981, 12, 215. DIAMOND S. i colab. Headache, 1982, 22, 268. ELLIOTT H. L. i colab. Br. J. clin. Pharmacol., 1986, 21, 27 S. ELLIOTT H. L. i colab. Am. J. Cardiol., 1987, 59, 78 G. OFALLON W. M. i colab. Lancet, 1975, 2, 292. FRANCH W. S., SOLOFF L. A. Amer. J. Med. Sei., 1976, 254, 623. FRICK M. H. i colab. Br. J. clin. Pharmacol., 1986, 21, 55 S. FRISH- MAN W. H. Clinical Pharmacol, of aadrenoreceptor Blocking Drug, 2nd ed., Norwaek, Appleton, 1984. GAGNON R. M. i colab. Am. J. Cardiol., 1982, 49, 1267. GIFFORD R. W. Methyldopa in the Management of Hypertension, Merck Sharp Dohme, West Point, 1972. GILBERT G. J. Headache, 1982, 22, 81. GILLESPIE T. A. i colab. Am. J. Cardiol., 1977, 39, 588. GROSS F. Modulation of Sympathetic tone in the Treatment of Cardiovascular Diseases, Ed. Huber, Bern, 1978. HOLDER D. A. i colab. Circulation, 1977, 55, 541. KAUFMAN H. E. Arch. Ophthalmol., 1977, 95, 601. KERSTING F. i colab. Brit. Heart. J., 1976, 38, 622. KIELHOLZ P. Beta-Blockers and the Central Nervous System, Ed. Huber, Bern, 1977. KOPPENHAGEN K. i colab Deutsch, med. Wachr., 1977, 102, 1374. KRIKLER D. M. i colab. Am. Heart. J., 1982, 104, 702. LASKA E. M. i colab. Lancet, 1975, 2, 296. LAYTON C. R. J. Cardiovasc. Med., 1981, april, Suppl. spec., 43. LEREN P. i colab. Lancet, 1980, 2, 4. MASSIE B., CHAN S. J. Cardiovasc. Med., 1981, april, Suppl. spec., 60. McNEIL J. J. Austral. Prescr., 1987, 10, 2. MIKULIC E. i colab. Circulation, 1977, 56, 528. MONTA- NINI R. i colab. Gazz. med. ital., 1975, 134, 163. MOSS A. P. si colab. Am. J. Ophthalmol., 1978, 86, 489. MOULDS R. W. F. Austral. Prescr., 1984, 7, 28. MROCZEK W. J. i colab. Curr. Ther. Res., 1974, 16, 769. NEUMANN H. J., BECHER G. Medicamentum, 1981, 58, 7. NORTHCOTE R. J., BALLCANTYNE D. Br. med. J., 1986, 293, 12. OLSSON G. i colab. Br. med. J., 1986, 292, 92.' OURBAK P. i colab. Thr., 1982, 37, 157. PIPKIN M. E. si colab. Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1980, 28, 335. PORTER J. M., Dolder Scient News, 1976, 28, 6. RADIUS R. L. i colab. Arch. Ophthalmol., 1978, 96, 1 003. RESTIAN A., Pro- duse farmaceutice, 1979, aprilie, 19. RUBIN P. New Engl. J. Med., 1981, 305, 1323. SCHRUB J. C. si colab. Thrapie, 1975, 30, 407. SHAND D. G. Drags, 1983, 25, Suppl. 2, 92. SLOGOFF S. i colab. J.A.M.A., 1978, 240, 1487. STEEN P. A. i colab. Circulation, 1978,, 57, 378. TAYLOR A. E. M. i colab. Clin. Exp. Dermatol., 1982, 7, 219. TINKER J. H. i colab. J. Anesthesiol., 1976, 44, 281. VALLNER J. J. si colab. J. clin. Pharmac., 1977, 17, 231. WALDO R. J.A.M.A., 1979, 241, 1037. WILSON J. D. Drugs, 1980, 19, 292. WASYLUK J. Materia Me- dica Polona, 1974, 6, 4. WINKLER G. F., YOUNG R. R. New Engl. J. Med., 1974, 18, 984. YUSUF S. i colab. Progr. Cardiovasc. Dis., 1985, 27, 335.
Parasimpatomimeticele snt substane oare produo efecte asemn toare cu stimularea parasimpaticului, fiind rezultate din activarea sinapselor neuroefectoare coiinergice. Produc deci efecte musoarinice.
4.1.2. EFECTE OBINUTE PRIN ACTIVAREA
RECEPTORILOR COLINERGICI
Existena celor dou tipuri de sinapse coiinergice, musoarinice i riico - tinice, face posibil apariia a dou tipuri de efecte, muscarinice i nico- tinice, rezultat al activrii receptorilor corespunztori (prin mecanism direct sau indirect). a) Efectele muscarinice, coiinergice sau colinomimetice rezult din activarea receptorilor muscarinici i snt diferite, n funcie de esuturile n care acetia snt plasai, i) Pentru muchii netezi: stimulare (bronhii, tub digestiv, vezica urinar, muchii circulari ai irisului etc.); relaxare (arteriole, sfinctere tub digestiv, sfincter vezica urinar etc. ii) Pentru miocard, inhibiie (bradicardie). iii) Pentru glande exocrine, stimulare (hipersecreie). b) Efectele nicotinice rezult din activarea receptorilor nicotinici i snt de trei feluri, dup organele care-i conin, i) Efecte vegetative, stimulare de tip simpatomimetic i parasimpatomimetio. ii) Efecte somatice (stimularea muchilor scheletici), iii) Efecte centrale (stimularea SNC).
4.1.3. ACIUNILE PARASIMPATOMIMETICELOR
Parasimpatomimeticele, n doze terapeutice, pot produce bronhoconstric- ie i hipersecreia glandelor bronhice. La astmatici pot declana criza
5*
67
caracteristic de dispnee expiratorie. Asupra inimii produc efecte asemntoare cu rspunsurile electrice i mecanice care apar dup stimularea vagului. Apare brahicardie, prin deprimarea nodului sinusal i atrio -ven- tricular i. diminuarea conducerii n fasciculul His. Vasele sanguine, mai ales arteriolele, snt dilatate, mai puternic la nivelul membrelor i mai slab n teritoriul splanhnic. Ca urmare a efectelor asupra inimii i vaselor sanguine scade tensiunea arterial. Intensitatea efectelor descrise este diferit, funcie de substan i de calea de administrare; efectele snt maxime dup injectarea i.v., cnd pot apare accidente (bti ectopice sau fibrilaie), dac administrarea se face repede, datorit scurtrii perioadei refractare i creterii excitabilitii miocardului. Parasimpatomimeticele produc hipersecreia glandelor tubului digestiv i stimularea musculaturii netede a stomacului, intestinelor i cilor biliare. La nivelul ochiului pro duc mioz i scderea tensiunii intraoculare, numai dac se aplic local, n concentraii adecvate. Toate parasimpatomimeticele acioneaz, n general, n acelai fel, dar efectul fiecrei substane predomin asupra unuia sau unor organe inervate colinergic n timp ce la nivelul altor organe aciunea parasimpato- mimetic este slab. Aceast particularitate de aciune ieste condiionat de structura chimic i are ca urmare utilizri diferite n terapeutic.
4.1.4. CLASIFICARE
i) Cu aciune direct (acetileolinomimetice): naturale (acetilcolina, pilocarpina); sintetice (metacolina, carbacol). ii) Cu aciune indirect (anticolinesterazice): uor reversibile (edro- foniu); moderat reversibile (neostigmina, fisostigmina, piridostigmina); ireversibile (derivai organofosforici) (fluostigmina, paraoxon).
68
r
nairea r enmai mai lor
^ste
snt sau idei :ele arii >rocal, dar iertolat
.na,
ro
ia);
n aplicaii locale, n sacul conjunctival, se utilizeaz n glaucom pentru scderea presiunii intraoculare. n irite i iridociclite, alternnd cu midriatice pentru mpiedicarea aderenelor ntre iris i cristalin. Aciunea miotic este mai slab dect a eserinei, dar este mai puin iritant. Mioza apare dup 15 minute, este maxim la 30 Ide minute i dureaz 46 ore. Contracia muchiului ciliar ncepe dup 15 minute i dureaz 13 ore. Pe cale general se folosete n intoxicaii cu atropin, dei nu este un antidot complet, antagoniznd numai efectele periferice, nu i pe cele ccntrale. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. PilocarpinT, fiole de 1 ml cu 1 mg clorhidrat de pilocarpin (sol. lo/oo). Prescripii cu pilocarpin Rp. Pilocarpin nitric 0,2 g. Ap distilat 10 g. D.S. Ext. Colir. Insti - iaii n sacul conjunctival, cte o pictur de 46 ori pe zi.
ion si lire-
em
4.5.2. CARBACQL
Sin. Carbacholum (DCI), carbaminoilcolina, DorylR, LentinR. Absorbie oral i parenteral. Dup administrare i.v. efectele apar imediat i dureaz 12 minute. Dup inj, i.m. efectele snt mai slabe, dar dureaz circa 1/2 or. Aciune muscarinic direct (pe receptori) i indirect (prin
il, cu
ac-
69
inhibiia colinesterazei). Efectele colinergice predomin asupra tubului digestiv, vezicii urinare i ochiului. Este una dintre cele mai ac tive stimulatoare ale secreiei gastrice. Acest ultim efect apare la doze care produc numai foarte puine alte aciuni perceptibile. Efectele asupra ap. cardiovascular snt mai slabe dect la metacolin. Administrat n sacul conjunctival produce mioz i scderea tensiunii intraoculare. Efectele car- bacolului nu snt intensificate sau prelungite de neostigmin. Indicat n retenia urinar i atonia intestinal. In oftalmologie poate fi asociat cu fizostigmina, creia i prelungete i intensific aci unea. Eclampsie. Administrare n mod obinuit s.c. sau i.m., 1/21 fiol o dat. Poate fi administrat la nevoie, de 3 ori pe zi.
4.6. NTICOLINESTERAZICE
4.6.1. BZE FARMACODINAMICE
Colinesterazele. Snt enzme care produo desfacerea acetilcolinei n colin i acid acetic. Se cunosc: i) colinesteraza adevrat (specific sau de tip e, acetilcolinesteraza), care se gsete n hematii i n structurile nervoase din ganglionii vegetativi i spinali, mduva spinrii, sinapse, plci neuromusculare. Hidrolizeaz acetilcolina eliberat n cursul transmiterii influxului nervos prin sinapsele colinergice; ii) pseudocolinesteraza (nespecific, butirocolinesteraz, sau de tip s) prezent n serul sanguin, pancreas, intestin, inim, structuri vasculare din SNC i periferic. Funcia sa fiziologic nu este exact cunoscut. Hidrolizeaz i ali esteri, n afara celor ai colinei. Anticolinesterazice. Formeaz cu colinesteraza un complex, care poate fi, pentru unele, uor disociabil, pentru altele, foarte greu disociabil. Inhibiia produs de substane apropiate structural de acetilcolin este relativ uor reversibil, pe cnd aceea datorit substanelor care nu se aseamn cu acetilcolina este ireversibil spontan dar este reversibil, n anumite condiii, n prezena reactivatorilor de colinesteraz (vezi clasifi carea cap. 11.4.1.4). Inhibiia colinesterazei cu diferite substane se explic prin relaiile structurale i prin afinitatea reciproc. Dac se. noteaz afinitatea colinesterazacetilcolin cu 100, cea colinesteraz-ezerin este 310, iar colinesteraz-neostigmin 8-10B. Se consider c enzima are doi centri importani pentru aciune: unul anionic, probabil un grup carboxil, care formeaz o legtur ionic cu gruparea amino sau cea de amoniu cuaternar din inhibitori sau . din acetilcolin; altul esterazic, o grupare donatoare de electroni, care formeaz o legtur covalent cu atomul de carbon din grupul carbonil al acetilcolinei sau al inhibitorilor. n mod normal, dup fixarea pe acetil - colinesteraz a acetilcolinei eliberat n procesele fiziologice, se produce desfacerea colinei d e restul acetil, acesta rmnnd legat la partea este -, razic a enzimei. Ulterior, n urma reaciei cu apa, complexul acetilat libe-4 reaz acidul acetic i se reface enzima. Dup administrarea anticolineste-4 razicelor, datorit blocrii enzimei specifice, este mpiedicat hidroliza acetilcolinei care se elibereaz n mod fiziologic, n diferite structuri ner voase. Se realizeaz astfel concentraii mai mari de mediator colinergicf dect cele fiziologice, avnd drept urmare apariia unor efecte colinergicej Dozele mici de substane anticolinesterazice au efecte predominant mus- carinice, iar la doze mari se adaug i efecte nicotinice. Anticolinesterazi- cele poteneaz substanele cu efecte muscarinice i
nicotinice. Efectele lor muscarinice snt inhibate de atropin. Unii compui coninnd grupri de amoniu cuaternar (edrofoniul), reacioneaz numai cu partea anionic a acetilcolinesterazei producnd o inhibiie a enzimei, spontan i relativ uor reversibil. Unele anticolinesterazice au structur de uretan, coninnd n plus un azot teriar sau cuaternar (eserina, neostigmina). Aceste substane se comport n dou feluri fa de acetilcolinesteraz. Cantiti mici snt legate reversibil de enzim, fiind ulterior eliberate. Restul formeaz cu enzima legturi asemntoare celor ale acetilcolinei, fixndu-se la partea anionic i cea esterazic a colinesterazei, ceea ce duce la hidroliza inhi bitorilor, urmnd aceleai reacii ca acetilcolina. Hidroliza lor se face mult mai lent dect a acetilcolinei. n timp ce viteza de formare, a complexului acetilcolin -acetilcolinesteraz este de numai cteva ori mai jmare dect viteza formrii complexului neostigmin enzim, viteza hidrolizei acetilcolinei din complexul cu enzima este de cteva milioane de ori mai mare dect pentru inhibitorii reversibili ai acetilcolinesterazei. Un al treilea tip de anticolinesterazice, compui organofosforici, reacioneaz n general numai cu partea esterazic a colinesterazei. Forma fosforilat a enzimei are stabilitate mare. O mare p arte din substanele clasificate n acest grup formeaz compleci cu enzima care nu hidrolizeaz spontan. Se cunosc i compui cuatemari organofosforici (ecotiofat) care se fixeaz pe ambii centri ai enzimei (anionic i esterazic). Acest tip de substane e ste deosebit de activ.
4.6.2. BAZE FARMACOTOXICOLOG1CE.
La animale i la om anticolinesterazicele au efecte puternice, producnd frecvent fenomene toxice. Anticolinesterazicele ireversibile snt utilizate mai ales ca insecticide contra duntorilor agriculturii, pentru om avnd importan din punct de vedere toxicologic, ntruct pot produce intoxicaii grave, adesea letale, cnd nu snt mnuite cu toate precauiile necesare (a se vedea capitolul Derivai organofosforici). 4.6.3. INTERACIUNI Anticolinesterazicele poteneaz efectele curarizante ale succinilcoli- nei, efectele colinomimetice ale altor parasimpatomimetice. Anticolinesterazicele antagonizeaz efectele tubocurarinei i ale altor curarizante anti- depolarizante, efectele anticolinergicelor, efectul deprimant respirator al antibioticelor amoniglucozide. Chinidina scade efectele neostigminei.
4.6.4. NEOSTGMSN
Sin. Neostigmini bromidum (DCI). MiostinT, NeoeserinR, ProstigminR, PolistigminR, ProserinR, JuvastigminR. P. fiz.-chim. n terapeutic se utilizeaz bromura de neostigmin, substan cu un atom de azot cuaternar, pulbere cristalin alb, higros - copic, amar, bine solubil 'n ap i etanol. Soluia apoas adus la pH 4 6, se sterilizeaz prin autoclonare sau prin filtrare. P. fcin. Se absoarbe puin i neregulat din tubul digestiv. Traverseaz greu membranele biologice, inclusiv bariera jhematoencefalic. Efectul unei doze i.v. are latena de un minut i dureaz 2030 minute. P. fdin. Are efecte de tip muscarinic predominant la nivelul tubului digestiv i vezicii urinare. Are i efecte de tip nicotinic la nivelul muchilor scheletici, la concentraii mici fiind sinergic cu acetilcolina i m- piedicnd curarizarea prin antidepolarizante (dtubocurarina, pancuronium), iar la concentraii mari producnd paralizie. Nu mpiedic dar poate accentua efectul curarizant al depolarizantelor (decametoniu, suxameto- niu). Asupra ganglionilor vegetativi are aciune stimulatoare, la doze mici i inhibitoare, la doze mari. FARMACOTERAPIE Pentru aciunea asupra aparatului digestiv se utilizeaz n atonia intestinal 71
postoperatorie, constipaia aton, pregtirea (evacuarea gazelor) pentru urografie, retropneumoperitoneu. Efectele asupra aparatului excretor o fac util n retenia urinar postoperatorie i postpartum. n miastenie se utilizeaz att n scop terapeutic ct i diagnostic, producnd diminuarea evident a deficitului motor de la nivelul muchilor, membrelor, laringelui, pleoapelor, globilor oculari (extrinseci). Administrares oral are efecte mai slabe dect cea parenteral. Neostigmin este folosit ca anticurarizant, pentru antagonizarea curarizantelor antidepolarizante. Are utilitate de antidot. Se folosete i n tratamentul blocului dublu. n tahicardia paroxistic supraventricular, dac alte metode euea2, poate fi ncercat neostigmin sau edrofoniul. n glaucom neostigmin este ac tiv n formele primare, cu unghi nchis sau glaucom acut congestiv i cu unghi deschis sau glaucom cronio simplu. n glaucomul acut congestiv neostigmin reprezint un tratament de urgen, dar tratamentul de baz este chirurgical. n glaucomul cronio simplu tratamentul de fond este medicamentos. n glaucomul secundar (de ex. dup operaia de cataract) neostigmin poate fi unul din medicamentele utile, ca i alte substane, de ex. pilocarpina, derivat organofosforic, un simpatomimetic.
72
FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cin. Astm bronic, miotonie, parkinsonism, ileus mecanic, peritonit, obstrucie urinar. Precauii n bradicardie, epilepsie, hipotensiune, ulcer gastro-duo- denal. Tratamentul efectelor adverse. Atropin 12 mg i.v., i.m. sau s.e., repetat, la nevoie, la 24 ore. Diazepam i.v. 510 mg. FARMACGGRAFIE Prod. farm. ind. MiostinT: flacon cu 20 comprimate de 15 mg; fiole dte 1 ml cu 0,5 mg i de 5 ml cu 2,5 mg neostigmin. Mod de admin., posol. Oral, 12 comprimate pe zi. I.m., s.c., i.v. 1/2 1 fiol, de 12 ori pe zi. Pentru nlturarea efectului curarizantelor ne- depolarizante 12,5 mg i.v., doz repetat eventual pn la cel mult 5 mg. La nevoie nc 1 mg/20 kg. Concomitent sau anterior atropin 0,61,2 rng i.v. Copii 0,04 mg/kg i.v. dup atropin 0,02 mg/kg i.v. In miastenie pot ii necesare doze de 75 300 mg pe zi oral, divizat n cteva prize. La aceti bolnavi poate fi necesar atropina (0,5 mg de 23 ori pe zi) sau alt anticolinergic, pentru a evita efectele muscarinice exagerate ale neostigmi- nei. In retenia de urin postoperatorie neobstructiv 0,5 mg i.m. sau s.c. repetat la nevoie. Prescripii magistrale. Rp. Neostigmin 0,30,5 g. Ap distilat 10 g. D.S. ext. Colir. Instilaii oculare (n glaucom) sau nazale (n rinita atro - fic).
4.6.5. FSSOSTIGM1MA
mro>ate 5tonici
nLor) exn nd irerea sit ite. In ate accu ;tiv z ste :t)
Sin. Physostigmini salicylas, eserina. P. fiz.-chim. Alcaloid cu structur de uretan, din liana Physostigma venenosum din Niger. n terapeutic se utilizeaz salicilatul de eserin, cristale incolore, lucioase, cu gust amar (toxic), solubile n ap. La aer, lumin, cldur i n contact cu metale se coloreaz n rou. P. fdin. Eserina accelereaz frecvena micrilor respiratorii prin efect stimulant central i probabil ca urmare a bronhoconstriciei. Asupra S.N.V. acioneaz datorit efectelor parasimpatomimetice, care predomin la nivelul ochiului i intestinului. Produce bradicardie, vasodilataie i hipotensiune arterial, efecte prevenite de atropin. Eserina stimuleaz secreiile glandelor exocrine (Saliv, lacrimi, mucus, transpiraie). Muchii netezi ai stomacului, intestinelor, uterului, ureterelor, vezicii urinare i broniilor snt contractai de eserin. Substana stimuleaz muchiul circular al irisului i muchiul ciliar, ochiul fiind acomodat pentru vederea la distan mic. Presiunea intra - ocular scade dup eserin. Eserina produce contracii ale muchilor striai, efect care nu este influenat de secionarea nervilor i de atropin dar este inhibat de curarizante. P. ftox. Doze mari produc excitarea centrilor motori corticali putnd crete numrul acceselor la epileptici. Atropina mpiedic fenomenele excitante ale eserinei. Efectele stimulatoare asupra S.N.C. snt urmate
ie 73
T
de deprimare. Doze mari de eserin pot produce hipertensiune arterial (prin eliberarea de adrenalin) i paralizia muchilor striai. Administrarea prelungit n sacul conjunctival produce iritaii locale. FARMACOTERAPIE Dup aplicarea n sacul conjunctival produce mioz, care apare la 5 10 minute i dureaz 46 ore. Efectul este util n glaucom, keratit, ul cere ale corneei (alternnd cu atropina, pentru a mpiedica aderena irisului). Este util, pe cale sistemic, n intoxicaia cu atropin i cu anti- depresive triciclice, n sindromul anticolinergio central din postanestezie. FARMA60GRAFIE Se prescrie n formule magistrale, n soluii apoase 0,20,51%. Rp. Salicilat de eserin 0,05 g, Ap distilat 10 g. D.S. ext. Colir. Cte 12 picturi n sacul conjunctival, de 46 ori pe zi. In sindromul anticoliner- gic central 2 mg lent i.v.
4.6.6. PIRIDOSTIGM1NA Sin. Pyridostigmini bromidum (DCI), KalyminN, MestinomR, Times- panR, RegonolR. P. fcin. Se absoarbe digestiv. Efect cu laten de circa 2 ore i durata de circa 36 ore. P. fdin. Efecte predominante la nivelul muchilor scheletici, inimii, tubului digestiv.
dal tra-
5
ulisunti(zie.
FARMACOTERAPIE Miastenia gravis, atonie intestinal, constipaie aton. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Astm bronic, boala Parkinson, obstrucie mecanic a tubului digestiv i cilor urinare. Prec. Primele 3 luni de sarcin. Asociere cu morfina, barbiturice. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Kalyminn (Arzneimittel-Werk, Dresden), drajeuri de 10 i de 60 mg, fiole de 2 ml cu 5 mg bromur de piridostigmin. Mod de admin., posol. Oral, n miastenie la adult, cte 215 comprimate/zi (120 900 mg) repartizate n 34 prize, la intervale de 68 ore. Pentru celelalte indicaii cte un comprimat dimineaa i seara. /
4.6.7. EDROFOMU
Rp. 2
er-
esata nii,
Sin. Edrophonii chloridum (DCI), TensilonB. Are aciune intens asupra muchilor striai, prin mecanism direct, musculotrop i indirect, anti - colinesterazic. Stimularea plcii neuromusculare este realizat cu concentraii de edrofoniu care nu influeneaz receptorii muscarinici. Spre deosebire de neostigmin aciunea edrofoniului are laten i durat de aciune mai scurt. La doze mari produce paralizia transmisiei neuromuscu lare. Antagonizeaz efectul curarizantelor antidepolarizante. Aceast ac
lui
de jri>re.
su-
lti211-
pre ac:u-
ac-
iune nu pare a se datora efectului anticolinesterazic ci unui efect direct asupra plcii motorii, facilitnd transmisia neuromuscular sau deplasnd curarizantul de pe receptori. Dup administrarea i.v. efectul dureaz cca 10 minute. Nu antagonizeaz decametoniul i succinilcolina. Indicat n diagnosticul miasteniei. Antieurarizant. Se inj. i.v. n doz de 10 mg.
4.6.8. ALTE ANTICOLINESTERAZiCE
Aceclidinum (DCI), sin. GlaucostatR. Ambenonium (DCI), sin. Am- bestigminum, Oxazyl, MysuranR, MytelaseR. Ambotonium. Benzpyrinium (DCI), sin. StygmoneneR. Galantaminum (DCI), sin. NivalinR (alcaloid din Galanthus woronowii).
4.6.9. DERIVAI ORGANOFOSFORICI 4.6.9. 1. BAZE FARMACODINAMICE
Derivaii organofosforici reacioneaz cu colinesterazele, pe care le blocheaz. Complexul rezultat, spre deosebire de cel realizat ntre enzim i gruparea acetil din acetilcolin, reacioneaz foarte lent cu apa, fiind practic ireversibil spontan. De aceea, durata aciunii derivailor organofosforici este lung. Este necesar sinteza unor noi cantiti de colineste- raz pentru a relua funciile enzimei blocate. Colinesteraza seric se reface n 1020 zile, cea din hematii n 120 de zile, cea din creier n 50 de zile. Reacia derivailor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibil, n prezena unor substane cu structur de oxime sau acizi hidroxa- mici, denumite reactivatori de colinesteraz (cap. 11.46). Datorit blocrii colinesterazelor derivaii organofosforici produc efecte asemntoare celor realizate prin hiperactivitatea fibrelor parasimpatice postganglionare, ganglionilor vegetativi, plcilor neuromusculare i sinap selor colinergice din SNC. In general, se poate vorbi de efecte musca- rinice, blocate de atropin, efecte nicotinice, reduse sau suprimate de magneziu i de efecte centrale, diminuate de atropin. n principiu, toate efectele derivailor organofosforici pot fi nlturate prin reactivatori ai eolinesterazei. Diferitele substane organofosforice au aciune selectiv asupra unor colinesteraze i pentru anumite teritorii din organism, datorit hidro- i liposolubilitii diferite.
4.6.
n ser, ca urmare a hepatotoxicitii, derivaii organofosforici pot crete valorile pentru aldolaz, bilirubin, retenie BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, tmol i scad colinesteraza (T). Valorile vitaminei A n ser snt sczute prin tulburarea metabolismului (G).
4.6.9.4. PARAOXON
Sin. Mintacol , FosfacoP. P. fdin. Derivat organofosforic, anticolinesterazic.
R
75
FARMACOTERAPIE Este utilizat pentru aciunea miotic, n glaucom. Se foloseso soluii apoase . 0,02%, cte 12 picturi n sacul-con junei val la mai multe zile. Efectul apare dup 10 minute i dureaz pn la 310 zile. FARMACOG RAFIE Prod. farm. indL MintacolR (Bayer, R.F.G.), flacon cu 1 g pulbere, eon- innd l,66/o paraxon n clorur de sodiu. Mod de admin., posol. Local n sacul conjunctival, sub form de soluie 1% n ap distilat sterilizat, de mai multe ori pe zi cte 1:2 picturi.
La ara-
pot lcaL n
5.
ro~ ro-
Unele anticolinergice au structur chimic de compui de amoniu cuaternar. Ei snt mult ionizai la pH-ul mediului intern al organismului, avnd deci liposolubilitate redus. Se absorb limitat din tubul digestiv, pe cale oral fiind de obicei necesare doze mai mari dect parenteral, pentru efecte sistemice. n schimb, dup administrare oral, sumarea efectelor anticolinergice i ganglioplegice (asupra plexurilor intramurale) poate de termina o eficacitate real asupra tubului digestiv. Difuziunea prin bariera hemato-encefalic i membranele celulare este parial, avnd, n principiu, efecte mai slabe centrale i oculare. Celelalte anticolinergice, cu structur aminic snt liposolubile, au absorbie digestiv i difuziune tisular bun.
77
5.2.2. ACIUNI
Prin blocarea receptorilor M-colinergici, parasimpatoliticele produc efecte antimuscarinice. Compuii de amoniu cuaternar au, n plus, i efecte ganglioplegice. Efectele: i) muchii netezi snt relaxai (bronhii, tub digestiv, vezica urinar, muchii circulari ai irisului; ii) la nivelul miocardului, diminuarea tonusului parasimpatic poate determina creterea tonusului simpatic; iii) glandele exocrine snt inhibate, diminund n plus secreiile respective. Efectele menionate au aspecte definite la nivelul aparatelor organismului. Aparat digestiv. Aciune de diminuare a tonusului i peristaltismului digestiv, de ntrziere a golirii stomacului. Aciune antispastic (stomac, intestin, aparat biliar) i de scdere a secreiilor (salivar, gastric). In general, la doze medii, secreia bazal de acid clorhidric scade cu 4050%. Substanele inhib cu 3040/o secreia de acid stimulat prin histamin i cu 1060% secreia stimulat prin alimente. Aparat respirator. Bronhodilataie, scderea secreiilor bronhicc. Aparat circulator. Efecte reduse asupra inimii i vaselor. Ap. excretor. Antispastice ureterale i vezicale. Ochi. Midriaz, cicloplegie, creterea tensiunii intraoculare. Aciunile menionate, prezente n principiu la toate anticolinergicele difer cantitativ de la o substan la alta.
5.2.3. CLASIFICARE
Clasificarea parasimpatolitieelor se face inndu-se seama de origine i de utilizrile terapeutice: a) Substane naturale: atropina, hiosciamina, scopolamina. b) Substane de sintez, i) Utilizate ca midriatice: homotropina, eumi- drina. ii) Utilizate ca antispastice: propantelina, butilscopolamoniu, oxi- fcpnniu, oxifenciclimina. iii) Utilizate ca hiposecretoare gastrice: piren- zepin.
5.4. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Glaucom. Hipertrofie a prostatei. Retenie urinar.
5.5. INTERACIUNI
Accentueaz aciunile anticolinergice: antihistaminice, fenotiazine, antidepresive triciclice. Anticolinergicele diminu secreia gastric, stimulat de histamin, cafein, etanol; efectele levodopei (i scad absorbia) i efectele cimetidinei (propantelina la doze mari i scade absorbia). Efectele anticolinergice snt diminuate de neostigmin. In asociere cu amian- tadina apar halucinaii, confuzie, comar. Alte interaciuni cu digitalice, glutetimida, haloperidol.
5.6. ATROPINA
P. fiz.-chim. Alcaloid din frunzele i rdcina plantelor solanacee Atropa belladona (mtrgun) i Datura stramonium (ciumfaia). Atropin este un racemic, format dintr -un amesteo n pri egale de 1 i d-hioscia- min. n plantele proaspete menionate se gsete
mai ales 1-hiosciamina care este activ farmacodinamic. Atropin se formeaz n timpul uscrii plantei i al extragerii alcaloidului. Intensitatea aciunii sale este jum tate din aceea a hiosciaminei. n terapeutic se folosesc sulfatul de atropin i diferite preparate obinute din Atropa belladona (vezi la Farmaco - grafie). Sulfatul de atropin este o substan cristalizat, amar (atenie toxic!), bine solubil n ap i n alcool, insolubil n cloroform i eter. P. fcin. Atropin se absoarbe repede dup administrare parenteral sau digestiv i difuzeaz n toate organele i esuturile. O parte din substana absorbit este transformat n ficat n metabolii inactivi, prin hidroliza enzimatic la nivelul legturii esterice. Se elimin, prin urin 7595%, o treime nemetabolizat. Cantiti mici treo n laptele matern i n sngele fetal. TV2 12-38 ore. P. fdin. Ap. digestiv. Atropin produce scderea secreiilor Salivare, uscciunea gurii, sete, greutate n deglutiie, efecte care apar adesea naintea aciunii asupra musculaturii netede intestinale. Secreia gastric este puin influenat de atropin la doze terapeutice i numai n prima faz (psihic), deoarece n fazele urmtoare aceast secreie este reglat mai ales prin mecanisme hormonale (gastrina). Doze mari de atropin pot reduce secreia de acid clorhidrie din perioadele interdigestive. Aceast aciune este mai slab la bolnavii cu ulcer gastroduodenal. Secreia gastric stimulat prin histamin, alcool sau cafein este diminuat dar nu suprimat de atropin. Atropin are aciune inhibitoare asupra tonusului, amplitudinii i frecvenei micrilor gastrice i intestinale. Efectul este mai evident asupra micrilor peristaltice violente i contraciilor tetanice produse de purgative drastice, pilocarpin etc. Atropin are efect antispastic moderat asupra veziculei i cilor biliare. Asupra spasmului cilor biliare, produs prin morfin, efectul atropinei este mai slab dect al teofilinei i nitriilor. Aparat respirator. n doze terapeutice atropina stimuleaz centrul res pirator, mai ales dac acesta este deprimat prin diferite inhibitoare ale S.N.C., crescnd frecvena i profunzimea respiraiei. Doze mari pot produce deprimarea centrului respirator. Aceast aciune se poate produce concomitent cu stimularea centrilor nervoi superiori de ctre substan. Cnd centrul respirator este intens inhibat atropina adesea nu-1 poate stimula sau l deprim suplimentar. Atropina scade secreia glandelor cilor respiratorii (nas, faringe, bronhii), uscnd mucoasele. Efectul este mai intens dac exist o secreie exagerat. Substana relaxeaz musculatura bronhiilor, crescnd volumul de aer rezidual, mai intens cnd exist o bronhoGonstricie produs de parasimpatomimetice i mai slab cnd contracia bronic este provocat de histamin. Aciunea atropinei n criza de astm este mai slab dect a adrenalinei. Atropin mpiedic spasmul laringian produs de tiopental administrat i.v. Aparat circulator. Doze mici de atropin administrate la oameni cu tonus vagal normal produc bradicardie i slab hipotensiune prin aciune stimulat oare asupra centrului vagal din bulb. Prin aciune anticolinergic direct la nivelul inimii poate produce tahicardie i hipertensiune slab. Acest efect apare la persoane cu tonus vagal crescut (vagotonici). Efectele asupra aparatului cardiovascular la di ferii oameni snt deci variabile, funcie de doz i de tonusul vegetativ. Pe baza acestor observaii, Danie lopolu a recomandat proba atropinei, pentru a stabili nivelul tonusului vagal. Dozele terapeutice de atropin nu influeneaz vasele sanguine. S -a presupus c atropina are aciune coronarodilatatoare. Experimental alcaloidul nu micoreaz dimensiunile infarctului miocardic. Ap. excretor. Atropina relaxeaz musculatura bazinetului, a ureterelor i a vezicii urinare i crete tonusul sfincterului vezical. Formarea urinei, care este dependent n mic msur de controlul nervos, nu este influenat semnificativ. Uterul. Este puin influenat. Ochiul. Atropina are efecte puternice asupra ochiului cnd este admi nistrat n sacul conjunctival i mai slabe pe cale oral sau parenteral. Produce dilatarea pupilei prin aciune asupra receptorilor colinergici ai muchiului circular al irisului (midriaz pasiv)
(tabel 7). Atropina produce paralizia acomodrii pentru aproape (cicloplegie), prin aciune de relaxare a muchiului ciliar. Efectele menionate snt nsoite de creterea tensiunii intraoculare.
Tabel 7 Efectele midriatic i cicloplegic ale substanelor antimuscarinice (Goodman, Gilman, 1975)
Midriaz Concentraia Substane sol (%) (Instilaia unei picturi) Maxim (minute) Durata (zile) Maxim (minute) Durata (zile) Paralizia
acomodrii
Sulfat de atropin Bromnidrat de scopolamin Bromhidrat de homatropin Clorhidrat de eucatropin Cielopentolat Tropicamid
1,0
0,5
710 37 13 1/4
13 l-l
712 57 13
1,0 2,05,0
0,51,0 0,51,0
1
f
1 NU i-i
1
1/4
1
<1/4
2 SNC. Dozele terapeutice au aciune excitant slab asupra centrilor bulbari. Alcaloidul are efecte favorabile n parkinsonism. De asemenea, efectele excitante centrale ale unor anticolinesterazice (fluostigmina) snt prevenite sau suprimate de atropin, la doze care nu au aciuni centrale.
P. ftox. Efectcle adverse snt comune parasimpatoliticelor. De menionat: aciunea constipant, mai ales dup administrarea repetat i la persoane cu tendin la tranzit digestiv lgnt; retenia de urin; midriaza i creter ea tensiunii intraoculare care pot apare i dup administrarea sistemic. Prin supradozarea atropinei sau accidental, prin consumarea fructelor de mtrgun (mai ales de ctre copii, care le confund cu cireele), pot apare efecte adverse. Copiii snt mai sensibili la atropin dect adulii. Funcie de cantitatea ingerat apar diferite efecte, unele uoare (uscciunea gurii, midriaz, tahicardie, palpitaii, constipaie, tulburri ale vederii, retenie urinar), altele de intensitate mare (hipertermie, nelinite, agitaie, delir, convulsii, com). Doza letal pentru adult este de aproxi mativ 30100 mg, pentru copii 1020 mg. FARMACOTERAPIE Indicaiile terapeutice ale atropinei decurg din efectele antimuscari - nice. Datorit aciunii de scdere a secreiilor glandelor exocrine atropina este utilizat pentru diminuarea secreiilor salivare. n chirurgia general se folosete pentru a inhiba secreia salivar i bronic produs de eter i ketamin (medicaie preoperatorie), pentru a mpiedica aritmiile, bradi- cardia i hipotensiunea datorit stimulrii vagale excesive i pentru a preveni efectele colinergice ale anticolinesterazicelor folosite n scopul restabilirii activitii muchilor scheletici. Aciunea asupra inimii este util n tratamentul sincopei (tulburare datorit reflexelor intense sinocarotidiene), n blocul atrioventricular (sindrom Adams-Stockes), bradicardia sinusal. Efectele atropinei asupra mus culaturii netede snt utile n diferite spasme care nsoesc numeroase tulburri funcionale sau organice ale aparatului digestiv, respirator, urinar. Este unul dintre antispasticele cele mai mult utilizate n ulcer gastro-duo- denal, colite, enterite, colon iritabil (episoadele diareice), colica vezicular, biliar, renoureteral, (asociat cu analgezice), astmul bronic. Pentru efec tele asupra ochiului este utilizat n oftalmologie, n examenul fundului de ochi i n tratamentul inflamaiilor irisului i corneei. Atropina poate fi util n tratamentul parkinsonismului (are efect util asupra rigiditii i hipersalivaiei i mai slab asupra tremurturilor), a rului de micare, n intoxicaiile cu substane parasimpatomimetice (pilocarpin, musca - rin, ciuperci din genul Amanita, insecticide anticolinesterazice). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Glaucom, ileus paralitic, adenom de prostat. Prec. Tahicardie. Tratamentul intoxicaiei cu atropin. Splturi gastrice, administrare: de pilocarpin (10 mg subcutanat, doz care poate fi repetat pn la apariia secreiei salivare), esteri sintetici ai colinei (metacolin), neostigmin (12 mg i.v.), barbiturice n faza de excitaie a S.N.G. FARMAOOGRAFIE Prod. farm. ind. Sulfat de atropinT, fiole de 1 ml cu 1 mg (pentru aduli) i 0,25 mg (pentru copii). DistonocalmT flacon cu 20 drajeuri 6 Farmacoterapie practic, vol. H.
81
coninnd: alcaloizi totali din rd. de beladona 0,25 mg; alcaloizi totali din corn de secar 0,30 mg; propranolol 15 mg; amital sodio 25 mg. FoladonT (sinonime BellafolinR, BelafitR, BellatotalR), tub cu 20 comprimate avnd 0,25 mg aleoloizi totali din rd. de beladona. LizadonT. a) flacon cu 20 comprimate coninnd atropin 0,4 mg; papaverin 0,04 g; fenobarbital 0,03 g; aminofenazon 0,15 g. b) cutii cu 3 supozitoare coninnd atropin 0,3 mg; papaverin 0,03 g; fenobarbital 0,02 g. Preparate oficinale care conin atropin. Ext. uscat de beladon, cu 1,5% alcaloizi totali exprimai n hiosciamin. Este o pulbere galben- brun, cu gust amar, solubil n ap. Frunze de beladon, cu 0,3% alcaloizi totali exprimai n hiosciamin. Se folosesc sub form de pulbere, ca atare sau ca pulbere titrat, prin amestec cu lactoz. Siropul de beladon conine 5 g% tinctur de beladon n sirop simplu i 0,0015 g% alcaloizi totali exprimai n hiosciamin. Tinctura de beladon conine 0,03 g% alcaloizi totali. Este un lichid limpede, brun-verzui cu gust amar i reacie acid. Mod de administrare, posologie. Atropin se administreaz pe cale parenteral, n injecii s.c. la aduli 0,251 mg o dat (1/41 fiol), de 12 ori pe zi. n urgene se poate administra i.v. La copii: 17 ani 0,20,4 mlxl2/zi; de 715 ani 0,51 mlxl2/zi. Premedicaie anestezic. Aduli 0,02 mg/kg (cel mult 0,5 mg total) i.m. cu 30 60 minute naintea induciei sau i.v. imediat naintea acesteia. Copii 0,02 mg/kg i.m. cu 30 60 minute naintea induciei sau oral cu 2 ore nainte. Pentru inhibarea aritmiilor cardiace. Aduli 0,41 mg i.v. Copii 0,010,03 mg/kg i.v. Pentru restabilirea activitii muchilor striai. Aduli 0,61,2 mg, copii 0,02'mg/kg i.v. cu cteva minute nainte de anticolinesterazic. n oftalmologie se utilizeaz oluii apoase 1%. Rareori se prescrie atropina pe cale oral sau rectal. Pe aceste ci se administreaz de obicei diferite preparate galenice care conin atropin. Frunzele de beladon (pulbere) se administreaz n pulberi, casete, pachete, pilule, n doz de 0, 10,2 g o dat i 0,30,6 g n 24 de ore. Doza maxim (DM): 0,2 g o dat, 0,6 g n 24 ore. Extractul uscat de beladon se folosete n aceleai forme farmaceutice ca pulberea de frunze i n supozitoare, n doz de 0,010,02 g o dat i 0,030,06 g n 24 de ore. DM: 0,075 g pentru o dat i 0,20 g pentru 24 ore. Tinctura de beladon se prescrie simpl (n picturi) sau asociat cu alte tincturi, n poiuni i n clisme, n doz de 0,25 g o dat i 0,75 g n 24 ore. DM: 2 g o dat" 6 g n 24 ore. Siropul de beladon se prescrie simplu sau n poiuni, n doz de 520 g o dat. DistonocalmT, la aduli 1/21 drajeux24/zi. FoladonT, la aduli 13 comp./zi; la copii: 25 ani 1/4 comp.Xl3/zi. 5 10 ani 1/2 comp.Xl3/zi; 1015 ani un compr.Xl2/zi. LizadonT, la aduli 1 3 -compr. sau 14 supoz./zi; la copii: 715 ani 1/2 compr.X Xl2/zi sau 1/3 supoz.Xl2/zi. Prescripii magistrale. Colir (pentru examen oftalmologie sau tratamentul iritelor): Rp. Sulfat de atropin 0,1 g, Ap distilat 10 g, DS. Ext. Cte 12 picturi n sacul conjunctival. Soluie pentru uz intern, n parkinsonism. Rp. Sulfat de atropin 0,1 g, Ap distilat 10 g. DS. Intern. In prima zi 1 pictur. Se crete cu 1 pictur pe zi, :pn la efectul scontat, fr a depi 30 pic- turi/24 ore, doz care se fracioneaz n 3 prize. INTERACIUNI Atropin mpiedic spasmul laringi'an care apare uneori dup tiobarbi - turice. Diminu aciunea deprimant respiratorie a morfinomimeticelor. INCOMPATIBILITI N SOLUIE Aminofilina, bicarbonat de sodiu, cefalotina sodic, hidrocortizon hemi - succinat, meticilina sodic, soluii alcaline, trometamina, tiopental sodic.
82
5.7. SCOPOLAMINA
Sin. HioscinaP. f iz.-chim. Alcaloid din Datura stramonium (Solanacee). n terapeutic se utilizeaz bromhidratul de scopolamin, pulbere cristalin alb, eflorescent, cu gust amar (toxic), solubil n ap i alcool. P. fdin. Efectele periferice ale scopolaminei snt asemntoare cu ale atropinei, substana acionnd parasimpatolitie i produend scderea secreiilor glandelor exocrine, inhibiia musculaturii netede, midriaz. Aciunile snt de aproximativ dou ori. mai intense dect ale atropinei i egale cu ale hiosciaminei, dar de durat mai scurt. Scopolamina este inhibitor al SNC (la doze mici 0,5 mg). Poteneaz aciunea inhibitoare central a barbituricelor. Efectul su asupra SNC este potenat de morfin i derivaii ei. Scopolamina (0,250,5 mg) asociat cu morfina (10 mg) produce un somn crepuscular, util n preanestezie. n parkinsonisniul postencefa- litic scopolamina are efeet mai intens dect atropina asupra tremurtu- rilor. Centrul respirator este stimulat de scopolamin, aciunea fiind mai intens dect a atropinei. P. ftox. Somnolen, somn. Uneori deprimarea SNC este precedat de un stadiu de excitaie (ameeli, incoordonare motorie, halucinaii). FARMACOTERAPIE n preanestezie se utilizeaz .adesea asociat eu un morfinomimetic (ex. mor fina sau hidromorfona). n parkinsonism este activ Ia doze mai mici dect atropina. n ru de micare poate fi prescris singur sau asociat. n oftalmologie are avantajul unui efeet de durat mai scurt dect atropina. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Bromhidrat de scopolaminT, fiole de 1 ml cu 0,25 mg. Hidromorfon-scopolaminT, fiole de 1 ml cu 2 mg, respectiv 0,3 mg. Lauro- niiT, comprimate cu 0,6 mg scopolamin i 0,1 g fenobarbital. Mod de admin., posol. Scopolamina, oral 0,10,25 mg o' dat i 0, 30,6 mg n 24 de ore. Fiolele, s.c. la aduli 1/21 f/zi, la copii de 315 ani 510 mg/kg/zi. Hidromorfon-scopolaminT, o fiol la nevoie, s.c., i.m. LauronilT 23 eompr./zi. Prescripii magistrale. Colir. Rp. Bromhidrat de scopolamin 0,05 g. Ap distilat 10 g. DS. Ext. 13 picturi pe zi, n sacul conjunctiva! Supozitoare (contra rului de micare). Rp. Bromhidrat de scopolamin 0, 2 mg. Sulfat de atropin 0,8 mg. Excipient q.s. pentru un supozitor, asem. No. VI. DS. Ext. Un supozitor la 68 ore.
5.8. BUTSLSCOPOLAMON1U
Sin. Butylscopolammonii bromidum (F.R. IX), brombutilscopolamin, bromura de butilscopolamoniu, Hyoscine butylbromide, ScobutilT, Busco- panR, SpasmaminaR. P. fiz.-chim. Derivat de amoniu cuaternar al scopolaminei. Pulbere cristalin, alb, gust amar (toxic), bine solubil n ap. Sol. apoas 10/o are pil 5,56,5. P. fcin. Absorbie redus i inegal din tubul digestiv. Circuit entero - hepatic. Excreie prin fecale i prin urin. P. fdin. Aciune antispastic asemntoare scopolaminei, mai ales asupra tubului digestiv (stomac, ci biliare), cilor urinare i uterului. Ca la toi derivaii cuaternari de amoniu, efectele dup administrare parente- ral snt mai intense, mai constante i apar la doze mai mici dect pe cale oral. Efectele asupra ochiului, secreiilor, SNC i inimii snt slabe. Este i slab ganglioplegic i curarizant. Scade volumul i aciditatea sucu lui gastric,
secreia salivar i pancreatic. Efectele snt de scurt durat. P. ftox. Hiposalivaie, tahicardie, somnolen, diminuarea reflectivi - tii.
F:\FiMACOTERAPIE
Ulcer gastro-duodenal, colecistit acut i cronic, dischinezii biliare hipertone, colica nefretic, dismenoree, constipaie spastic. Efectele pot diferi mult n intensitate dup administrare oral fa de calea parente- ral, din cauza particularitilor de absorbie. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Contraindicat n glaucom, abdomen acut. Precauii n constipaia aton, la conductorii de vehicule, muncitori la maini cu risc de accidente. Nu se asociaz cu alcool. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. ScobutiTT, flacon cu 20 comprimate a 10 mg; fiole de 1 ml cu 10 mg substan activ; cutie ,cu cte 6 supozitoare, pentru aduli i pentru copii, cu 10 mg, respectiv 7,5 mg substan activ pe supozitor. Scobu,til-compusT: fiole de 5 ml cu 0,02 g brombutilscopolamin i 2,5 noraminofenazon; supozitoare cu 0,01 g brombutilscopolamin i 1 g noraminofenazon. Mod de admin., posol. ScobutiTr: la aduli 12 comprimate de 34 ori pe zi sau 1 3 f/zi, i.m., i.v. lent sau 35 supoz./zi; la copii, de la 3 ani, 1/21 compr. X13/zi sau 1/4 fiolX13/zi sau 13 supoz./zi. Scobutil-
84
compusT: fiolele, foarte lent i.v., n colici (biliare, renale); i.m. n alte situa ii; aduli 13 fiole/zi; 14 supoz./zi. Dozele maxime pentru bromura de N-butilscopolamoniu: pentru o dat 0,05 g; pentru 24 de ore 0,10 g. /
5.9. PROPANTELINA
Sin. Propanthelini bromidum (DCI), PropantelinaT, Pro-BanthineB* NeopepuIsanR. P. fiz.-chim. Derivat de amoniu cuaternar. Pulbere alb, f. solubil n ap. P. fcin. Absorbie digestiv incomplet (620%), inegal, raportul dozelor eficace oral/parenteral este 10/1. Picul plasmatic la o or de la inges - tie. Excreie renal (70%) lent (zile). Ciclul enterohepatic. TV2 9-14 ore. P. fdin. La doze mici terapeutice, blocheaz numai stimulii parasim- patici postganglionari (aciune atropinic), iar n doze mai mari are aciune i asupra ganglionilor vegetativi i efecte slabe curarizante. Are aciune predominant asupra tubului digestiv, diminund secreiile i motilitatea, Durata aciunii circa 6 ore. P. ftox. Excitaia SNC, constipaie, retenie urinar. Tahicardie. Dozele mari pot avea efecte de tip curarizant. FARMACOTERAPIE Ulcer gastroduodenal, gastrit, duodenit, spasm piloric, pancreatit, colecistit. Util n explorrile radiologice digestive i n endoseopif. Enurezis. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Contraindicat n glaucom, stenoz piloroduodenal, ileus paralitio, hipertrofie a prostatei, atonie intestinal la vrstnici sau debili, colit ulceroas sever (poate produce ileus paralitic), miastenie. Precauii n hipertiroidie, cardiopatie ischemic, insuf. cardiac, tahi- aritmii, hipertensiune, hernie hiatal asociat cu esofagit de reflux (poate produce agravare), conductori auto, muncitori la maini cu risc de accidentare. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Propantelina^, flacon cu 40 drajeuri de 15 mg. Mod de admin., posol. Oral, 153040 mg de 14 ori pe zi. I.m. sau v. 30 mg de 14 ori pe zi.
i.
INTERACIUNI Propantelina diminu tranzitul intestinal i crete absorbia substane lor care se dizolv lent, de ex. digoxina sau care snt absorbite activ ntr-o poriune Limitat a intestinului, de ex. riboflavina. Propantelina nu influeneaz substanele cu absorbie incomplet. Cresc efectele anticolinergice ale propantelinei: atropina i ceilali alcaloizi din Solanace, anticolinergi- cele de sintez, mepcridina, chinidina, procainamida, disopirarnida, antihis- taminicele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice. Propantelina poteneaz fenotiazinele (efecte centrale), corticosteroizii (creterea presiunii intraoculare).
5.10. OXIFENONIU
Sin Oxyphenonii bromidum (DCI), OxifenoniumT, AntrenylR, Ilei- kamonR. P. fiz.chim. Derivat de amoniu cuaternar. Pulbere cristalin, alb, solubil n ap. P.fcin. Absorbie variabil din tubul digestiv.
85
P. fdin. Anticolinergic egal sau mai slab dect atropina dar cu durat mai lung (circa 56 ore) i ganglioplegic mai intens dect metantelina. La doze terapeutice scade puin secreia salivar dar influeneaz mai evident pe cea gastric. Nu influeneaz SNC. P. ftox. Hiposalivaie, sete accentuat. FARMAGOTERAPIE Ulcer gastric i duodenal. Gastrit hiperacid. Spasme digestive (gas trice, intestinale, biliare). Constipaie spastic. Stri spastice ale cilor urinare. Dismenoree. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Glaucom. FARMACOGRAFIE Prod. farm. OxifenoniumT, cutie cu 20 comprimate de 5 mg. Mod de admin., posol. Oral, 2,55 mg de ote 3 ori pe zi.
5.11. OXIFENCICLIMINA
Sin. Oxyphencycliminum (DCI), DariconR, ManirR. Amin teriar. Absorbie digestiv bun. Aciune anticolinergic de durat mai lung dect atropina (circa 812 ore), cu efect intens hiposecretor i antispastie. Indicat n ulcer gastroduodenal, gastroduodenite, coleeistite, colit, spasme ale cilor urinare. Se administreaz oral, 10 mg de 2 ori pe zi.
5.12. P1RENZEPIN
Sin. Pirenzepinum (DCI), GastrozepinN. P. fiz.-chim. Derivat triciclic de benzodiazepin. P. fcin. Absorbie digestiv 30%. Pic plasmatic dup 3 ore. Biotrans - formare redus. Traverseaz greu bariera hematoencefalie. Eliminare predominant urinar lent (pn la 4 zile). T/2=circa 10 ore. P. fdin. Anticolinergic cu aciune electiv pe receptorii muscarinici din tubul digestiv. La doze terapeutice alte efecte anticolinergice snt slabe. Aciune citoprotectoare la nivelul mucoasei gastrice. P. ftox. Hiposalivaie, tulburri de acomodare ocular, stimularea ape titului, constipaie sau diaree, prurit, impoten. FARMACOTER APIE Ulcer gastric i duodenal n faza acut. Esofagit de reflux. Sindrom Zollinger Ellison. Prevenire a sngerrilor gastrice induse de stress (la bolnavii poli traumatizai, cu arsuri ntinse, cu intervenii neurochirurgicale, traumatisme craniocerebrale), septicemie, insuficien acut hepatic sau renal. Prevenirea leziunilor gastroduodenale induse de AINS. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Contraindicat n sarcin. Pruden n glaucom, hipertrofia prostatei. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Gastrozepin, flacon cu 50 compr. cu 25 mg pirenzepin. Mod de admin., posol. Aduli, oral, 2550 mg de 23 ori pe zi, cu 7,1 or nainte de mas. Au fost obinute rezultate bune i cu o singur doz de 100 mg administrat
seara.
5.13.2. ANTISPASTICE
Clidinii bromidum (DCI), sin. Clidinium, LibraxinR, LibraxR. Dicyclo- verinum (DCI), sin. Dicyclomine, BenthylR, DebendoxR, MerbentyP, Atu- minR. Dimevamidum (DCI), sin. CentrineK. Diphemanili metilsulfas (DCI), sin. DemotiP, PrantaP. Diponium (DCI), sin. UnospastonR. Emepro- nium (DCI), sin. CeteprinR, Uro-RipirinR. Fenipramidum (DCI), sin. Pia- fenT. Glycopyrronii bromidum (DCI), sin. Glycopirrolate, RobinulR, Tavo- dyp, GastrodynR. Hexocyelii metilsulfas (DCI), sin. TraP, TralinR. Isopro- pamidi iodidum (DCI), sin. PriamidR, DarbidR. Mepenzolati bromidum (DCI), sin. CantiP. Methanthelinum bromidum (DCI), sin. BanthineR. Piperidolatum (DCI), sin. DactiP. Poldini metilsulfas (DCI), sin. Poldinum, ]NactonR.
6.1.
BZE ANATOMO-FIZIOLOGICE
La nivelul ganglionilor vegetativi (simpatici i parasimpatici) se face sinapsa ntre fibra pre- i cea postganglionar (sinapsa interneuronal). Mediatorul chimic fiziologic la acest nivel este acetilcolina, care acioneaz asupra receptorilor specifici denumii nicotinici sau N-colinergici, ntruct reacioneaz cu nicotin.
Substanele nicotinice au afinitate pentru receptorii N-colinergici i activitate intrinsec. Au un efect bifazic, reproducnd aciunile nicotinei. Iniial (i la doze mici) prin fixarea pe receptorii nicotinici i activarea acestora, se produce depolarizarea membranei celulei gangliqnare cu favorizarea transmiterii influxului nervos, ceea ce se traduce, la nivelul organelor efectoare, prin efecte asemntoare stimulrii fibrelor nervoase respective. In faza a doua (la doze mari), datorit meninerii legturii substan receptor, este prelungit depolarizarea membranei celulei gan - glionare, ceea ce corespunde paraliziei acesteia, deci imposibilitii trans miterii unor noi impulse de la celula pre- la cea postganglionar. n periferie, acest efect se traduce prin inhibiia organelor efectoare. n general, snt influenate sinapsele N-colinergice din cele trei teritorii unde acestea snt distribuite: ganglionii vegetativi (sinapse interneu- ronale vegetative); muchi striai (sinapse neuroefectoare somatice); SNC (sinapse interneuronale centrale). La doze mici
87
apar bradicardie, hipo- tensiune arterial, bronhoconstricie, creterea secreiilor, efecte antago- nizate de atropin. La doze mijlocii se nregistreaz tahicardie, hiperten
siune arterial, contracie apoi paralizie intestinal, midriaz, stimularea chemo receptorilor sinocarotidieni i a centrilor bulbari, care se traduce prin polipnee. Doze mari (nefolosite n terapeutic) produc hipotensiune arterial marcat, paralizia musculaturii tubului digestiv, bronhoplegie etc. Asupra muchilor striai nicotinicele au iniial aciune stimulatoare urmat, la doze mari, de paralizie. Asupra SNC doze mici de nicotinice produc numai efect de stimulare a centrilor motori i vegetativi hipota- lamici i bulbari (centrul respirator stimulat i indirect, prin glomusul carotidian, centrul vasomotor, centrul vomei). La doze mari, apar tremu- rturi ale extremitilor, rigiditate muscular, convulsii tonico -clonice, aciuni antagonizate de substane nicotinolitice centrale, narcotice i anticonvulsivante. La doze f. mari de nicotinice, dup efectul stimulator apare cel deprimant. Se produce moartea prin paralizia centrului respirator, la care se adaug i efectul paralizant direct asupra muchilor respiratori (curarizant). Substane. Substana tip, nicotin, nu se folosete n terapeutic. Snt utilizate: a) Substane naturale (lobelina, sparteina, citizina-CytotonumBs LaburninR); b) substane de sintez (pimeclon).
6.3.
LOBELINA
Alcaloid din Lobelia inflata (fam. Campanulacee). Se folose te clor- hidratul de lobelin, pulbere cristalin, alb, cu gust amar (toxic), solubil n ap. Are efecte de tip nicotinic, mai slabe dect nicotin. Stimuleaz respiraia prin efect direct asupra centrului respirator bulbar i reflex, prin intermediul glomusului carotidian. Crete amplitudinea i frecvena micrilor respiratorii, mrind ventilaia pulmonar de 510 ori. Poate provoca vome, bradicardie, hipotensiune arterial, convulsii. Se folosete n insuficiena respiratorie acut din asfixia nou -nscutn- lui, infecii grave, supradozare de inhibitoare centrale (narcotice, brbi - turice, morfinomimetice). Ca test diagnostic, pentru determinarea timpului de circulaie bra -sinus carotidian. Injecia se face n vena cubital, repede, msurndu-se timpul de la injectare la apariia refluxului de tuse sau a respiraiei ample. La aduli normali acest timp este de 1011 secunde. Contraindicat Ia cardiaci. Asocierea cu hidrocarburi narcotice sau ciclopropan (posibil apariia de aritmii cardiace). La aduli, subcutanat. 310 mg de 35 ori pe zi sau i.v., 3 mg. Nou-nscui 0,51 mg.
6.4.
SPARTEINA
Sin. Sulfat de sparteinT, TocosamineR, PerivarR. P. fiz.-ch.im. Alcaloid din Sarotamnus (Spartium) scoparium. Se folo sete sulfatul de spartein, pulbere cristalin alb, cu gust amar (toxic), bine solubil n ap. P. fdin. n doze moderate stimuleaz centrul respirator, direct i reflex, prin aciune asupra sinusului carotidian, producnd creterea frecvenei i amplitudinii micrilor respiratorii. n doze mari deprim centrul respirator, termoreglator i glicoreglator. Are aciune gangliplegic, precedat de stimulare de scurt durat, cu predominan asupra ganglionilor para- simpatici. Blocheaz i sinapsele postganglionare parasimpatice. Asupra inimii are aciune direct, inotrop pozitiv, crono-dromo- i batmotrop negativ. Prelungete perioada refractar a muchiului cardiac i scade conducerea. Nu are aciune cardiotonic. Are aciune antiaritmic antago- niznd aritmiile cardiace produse prin adrenalin, bariu sau stimulare faradic. Sparteina stimuleaz iniial moderat i apoi deprim musculatura tubului digestiv cu scderea tonusului i amplitudinii contraciilor spontane intestinale. Are o aciune diuretic slaba crescnd ndeosebi excreia clorului. Dup administrare prelungit de spartein se poate observa uneori o scdere a calcemiei. Crete intensitatea i frecvena contraciilor uterine, reglndu-le ritmul, fr a produce
contractur. Aciunea se dato- rete sensibilizri fibrei uterine la stimulii ei fiziologici. P. ftox. La doze mari produce palpitaii, apoi deprim miocardul, efect neantagonizant de atropin. Poate produce fibrilaie ventricular. Contracii tetanice ale miometrului. Cefalee, transpiraii, tulburri de vedere. FARMACOTERAPIE Aritmii. Profilactic, n interveniile chirurgicale pe inim i cnd se folosesc ca narcotice hidrocarburi halogenate sau ciclopropan, care cresc excitabilitatea miocardului i favorizeaz apariia de aritmii. Nevroza cardiac. In obstetric, pentru efectu l ocitocic. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Miocardite, copii sub 7 ani. Efectele adverse snt antagonizate n mare msur de sruri de calciu. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Sulfat de sparteinar, fiole de 1 ml cu 20 mg substan activ (sol. 2o/0). Mod de admiri., posol. Intramuscular. Pentru efect ocitocic, iniial 100150 mg (5 8 fiole). In lipsa efectului, se repet doza la interval do 1 2 ore, fr a depi cantitatea total de 600 mg. Pentru aciune antiaritmic, oral sau i.m. 2050 mg, de 25 ori pe zi.
6.5.
FIMECLON
Sin. Pimeclonum (DCI), KarionR, Sp'iractine. Piperidinmetilciclohexa- non. Substan cu efect de tip nicotinic, de cteva ori mai puin intens dect lobelina dar de durat mai mare. Predomin efectul analeptic respirator. Indicat n asfixia nou-nscuilor, supradozarea inhibitoarelor centrale (narcotice, hipnotice). Administrarea i.m. i i.v. (injecii obinuite sau perfuzii cnd se urmrete un efect prelungit). Aduli 50100 mg sau 1,21,5 mg/kg (12 fiole de 2 ml). Copii 625 mg (1/41 fiol de 1 ml). Dac efectul nu este satisfctor se poate repeta doza dup 1530 minute.
90
utilizate. Ganglioplegicele produc scderea tonusului i peristaltismului digestiv i a secreiei gastrice. Este sczut filtrarea glomerular i excreia electroliilor, ureei l apei. Vezica urinar este relaxat. Ganglioplegicele produc midriaz, paralizia acomodrii. Tensiunea intraocular scade, vasele retiniene snt dila tate. Clasificare, a) Derivai cuaternari de amoniu: hexametoniu, azameto - niu, pentoliniu. b) Amine: mecamilamina, pempidina. c) Derivai de sui- foniu, trimetafan.
7.3. FARMACQTERAPIE
Ganglioplegicele snt puin utilizate n prezent. n tratamentul formelor maligne ale hipertensiunii arteriale, n cea complicat cu hemoragii i exsudate ale fundului de ochi, cu semne de insuficien ventricular sting. In puseurile acute de hipertensiune, cu tulburri accentuate, ntrzie evoluia bolii i mpiedic apariia complicaiilor. Ganglioplegicele injectate i. v. lent, n edemul pulmonar acut contribuie la obinerea de ameliorri n 210 minute. n embolie pulmonar ndeprteaz spasmele vasculare, combat ocul i reflexele pulmonare. n tulburri spastice digestive au efecte nete chiar i n cazurile n care morfinomimeticele au fost nesatisfctoare. Alte indicaii n sjera digestiv: pancreatita acut hemoragic, infarctul mezenteric, ocluzii intestinale funcionale, colita ulceroas grav, hemoragii digestive grave (de natur neoplazic sau portal, cnd intervenia chirurgical este contraindicat). In colica nejretic i anuria reflex uneori se obine eliminarea calcuiilor ureterali. Cistoscopie. Cnd exist dificulti de cateterizare.
7.5. AZAMETONIU
Sin. Azamethonii bromidum (DCI), GanlionR, PendiomidR, HypotensinR, PentaminR. Absorbie digestiv limitat (1015%). Ganglioplegic pur, fr alte aciuni. Influeneaz predominant ganglionii simpatici. Dup administrare i.v. tensiunea arterial scade cu 6
7 cmHg, fiind ns mai puin durabil dect dup hexametoniu. Dup administrarea oral a 100 mg, efectul hipotensiv dureaz circa 46 ore. Se administreaz oral, 100200 mg n soluie 20<>/o (1020 picturi), de 3 ori pe zi, doza de tatonare fiind 3050 mg. Administrarea s.c., i.m. sau i.v. se face n doze de 2030 mg, de 13 ori/zi la nceput, putndu-se ajunge pn la 50100 mg, de 23 ori/zi.
8,2. INTERACIUNI
Snt comune tuturor curarizantelor. Accentueaz efectele curarizante: antibiotice aminoglicozide, amfotericina B, clindamicina, acid etacrinic, furosemid, lincomicinat colistina i polimixine (parenteral), propranolol, chinidina} tiazide (diuretice), sruri de magneziu. n toate cazurile trebuie urmrit gradul relaxrii musculare. n cazul diureticelor se urmrete i se corecteaz Kaliemia. Anestezicele generale accentueaz deprimarea respiraiei (adiie). Diminu efectele curarizantelor antidepolarizante: neo stigmina, edrofoniul.
8.5. D-TUBOCURARINA
Sin. Tubocurarini chloridum (DCI), TubocurarinN, TubarinR. P. fiz.-chim. Alca'loid din curara tubilor de bambus. Molecula are dou grupri de amoniu cuaternar, situate n cte un inel izochinolinic, ntre ele fiind 10 atomi de carbon i distana de aproximativ 14 , optim pentru aciune curarizant. Izomerul dextrogir este de circa 10 ori mai activ dect cel levogir. P. fcin. Tubocurarina este puin activ dup administrare oral, datorit absorbiei lente i eliminrii rapide. Dup administrarea i.v. a 10 mg tubocurarin n 23 secunde, efectul apare n 24 minute, ncepe s di- minue dup 10 minute i dispare complet dup aproximativ 40 de minute. Substana este parial metabolizat n organism i eliminat pe cale re- nai. P. fdin. Aciunea paralizant a tubocurarinei se instaleaz fr stimulare prealabil trecnd prin patru etape: hipotonie muscular i senzaie de oboseal; atoriie muscular, cu conservarea motilitii voluntare i reflexe; paralizie, cu dispariia motilitii v oluntare i reflexe, dar cu conservarea contractilitii la excitarea nervului i muchiului; paralizie, cu abolirea motilitii voluntare, reflexe i a contractilitii la excitarea nervului, dar cu pstrarea excitabilitii muchiului. Doza medie paralizant la om este de 0,16 mg/kg, iar doza letal de 0,254 mg/kg, n funcie de calea i viteza de administrare. Aciunea paralizant este crescut prin asociere cu eter, pentru acelai efect fiind nevoie de jumtate din doza obinuit de tubocurarin.
93
Tubocurarina are aciune histaminoeliberatoare producnd bronhospasm i hipotensiune arterial, la acest ultim efect contribuind i diminuarea presiunii extravasculare i a ntoarcerii venoase, prin relaxarea muchilor striai. Poate produce papule de tip histaminic, urticarie, hipersecreie glandular, aciuni antagonizate de antihistaminice. Persoanele n vrst i tinerii, bolnavii cu miastenie, alergicii, prezint sensibilitate crescut la tubocurarin. FARMACOTERAPIE Tubocurarina este indicat n intervenii chirurgicale mari n care este necesar o bun relaxare muscular, n endoscopii, reducerea unor fracturi, tratamentul prin convulsii al unor afeciuni psihice, n ttanos. Se utilizeaz n scop diagnostic n miastenie, ntruct astfel de bolnavi a u o sensibilitate crescut la alcaloid care produce curarizare la doze mult mai mici dect cele active la normali. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Astm bronic. Precauii. Bolnavi cu miastenie, btrni, hepatici, renali. Repetarea administrrii tubocurarinei, chiar i la aduli normali, n primele 1020 de ore dup o doz terapeutic de substan este urmat de efecte mai mari. De aceea, pentru obinerea aceluiai efect paralizant se vor administra cantiti mai mici. Tratamentul supradozrii i intoxicaiei acute cu tubocurarina se face prin respiraie artificial sub presiune (pentru a nvinge bronhospasmul) i aspiraia secreiilor bronice. Preventiv pentru efectele adverse, se administreaz atropin i antihistaminice. Antidotul tubocurarinef este neostigmina, 0,51 mg administrat s.c. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. TubocurarinN (Abbott, Anglia), fiole de 5 i de 10 ml, cu soluie injectabil care are 3 mg/ml (n total 15 respectiv 30 mg tubocurarin pe fiol). Mod de admin. posol. I.v. lent. In chirurgie, la aduli 615 mg, doz variat, n funcie de bolnav i de intensitatea dorit a relaxrii muscu lare. La copii 0,4 mg/kg. Pentru diagnosticul m'iasteniei 7,515 |ug/kg i.v. Dup confirmarea diagnosticului se injecteaz imediat neostigmin i atropin. n strile spastice musculare se ncepe cu 3 mg tubocurarin pentru 18 kg greutate, n injecii i.m. La nevoie doza poate fi mrit, pn se obin efectele dorite. INTERACIUNI Anticolinergicele i antihistaminicele diminu efectele adverse ale tubocurarinei care se datoresc eliberrii histaminei.
8.6. PNOJRONIUM
Sin. Pancuronii bromidum (DCI), PavuloneN. P. fiz.-chim. Aminosteroid bicuaternar. Pulbere cristalin alb, amar, solubil n ap (1 jl).
P. fcin. Se elimin pe cale renal n cea mai mare parte nemetabolizat. P. fdin. Aciune antidepolarizant. Doza de 2 mg produce un bloc de intensitate i durat egale cu 1015 mg d-tubocurarina (aciune de circa 5 7 ori mai intens). Dup 0,080,1 mg/kg i.v. aciunea apare la 45 secunde, este maxim dup 90120 secunde i dureaz circa 4560 minute. La sfritul aciunii revenirea tonusului muchilor striai este rapid, n condiiile unei ventilaii bune. Aciunea este antagonizat de neostigmin. Substana nu are aciune ganglioplegic, nu elibereaz histamin, are efect slab vagolitic asupra miocardului (apare uoar tahicardie i hipertensiune), scade tensiunea intraocular i produce mioz. Nu are efecte hormonale. P. ftox. Hipertensiune arterial, tahicardie, iritaii locale. FARMACOTERAPIE Adjuvant n anestezia general, la aduli i copii. ntruct efectul apare repede, poate fi util pentru intubaie, care poate fi efectuat la 1 1/22 minute dup injectarea unei doze iniiale, de 48 mg n funcie de greutate. Uneori, dup intubaie, apare o slaba contracie, care dispare repede. Unii autori fac intubaia sub suxametoniu i continu cu pancuronium (0,020,06 mg/kg), administrat i.v. dup 1015 minute. Folosit n chirurgia toracic, abdominal, ortopedie. Este util n obstetric, n operaia cezarian (ntruct nu trece n circulaia fetal), la bolnavi chirurgicali cu risc ridicat (btrni, bolnavi hipo - tensivi, insuficien hepatic a fost administrat fr incidente la bolnavi cu icter , insuficien renal, astm, alergii, oc). FAMACOEPIDEMIOLOGIE Precauii. Miastenie grav (doze mai mici). Insuficien renala avansat. Hipertensiune arterial. Distrofie miotonic, obezitate, sechele de poliomielit. Primul trimestru al sarcinii. Toi bolnavii vor avea respiraie asistat. Bolnavii nu vor fi scoi din sala de operaie dect dup revenirea total a respiraiei spontane. Cnd este cazul, pancuronium se va administra numai dup corectrile necesare privind echilibrul hidroelectrolitic (ex. n hipopotasemii, hipocalcemii dup transfuzie masiv, hipermagne- zemii), acido-bazic, hidric. In hipotermie efectul curarizantelor antidepolarizante este mai mic dect la normotermici. Pentru antagonizarea paraliziei muchilor striai produs de pancuro nium se administreaz i.v. neostigmin 2,5 mg i atropin 11,2 mg, cu efect rapid i complet. FARMAGOGRAFIE Prep. farm. ind. PavuloneN (Organon, Olanda), fiole de 2 ml cu 4 mg pancuronium. Mod, de admin. posol. I.v. Se injecteaz iniial 46 mg (0,080,1 mg/kg) dup care se poate face intubaia n 90120 secunde. Daca doza iniial este mai mic (0,050,08 mg/kg), intubaia se face n 120150 secunde. Aciunea dureaz 4560 minute. Dac este necesar un efect mai ndelungat se administreaz noi doze, de 0,010,02 mg/kg, al cror efect este 7
Farmacoterapie practic, voi. II.
97
aproximativ egal cu prima doz. Pentru operaii de lung durat ( 8 10 12 ore) se poate ajunge la doze totale de 1020 mg pancuronium. Soluia incolor din fiole este stabil, dar poate fi injectat numai n decurs de cteva ore de la deschidere. n chirurgia infantil se injecteaz iniial 0,060,1 mg/kg, dozele urmtoare fiind de 0,010,02 mg/kg. Dac se folosete suxametoniu pentru intubaie dozele de pancuronium snt mai mici: la aduli i copii iniial 0,020,06 mg/kg, suplimentar 0,01 0,02 mg/kg. INTERACIUNI Poteneaz aciunea pancuroniului: miorelaxante, diazepam, propranolol, tiarrdna, digitalice. Diminu aciunea pancuroniului: propanidid, neuroleptice, corticoste- roizi, adrenalina, clorura de potasiu, de calciu. Pancuroniul diminu bra - dicardia determinat de neuroleptice i efectele colinergice ale morfino - mimeticelor. Asocierea cu teofilin produce aritmii.
8.7. GALAMINA
Sin. Gallamini triethiodidum (DCI), FlaxedilN, RemyolanR, RelaxanR, TricuranR. P. fiz.-chim. Pulbere alb, amar, solubil n ap (1/0,6). Soluie apoas 2/o are pH 5,37. P. fcin. Nu se absoarbe digestiv. Eliminare renal 75% nemetabolizat. Traverseaz placenta. P. fdin. Este de 35 ori mai puin activ dect tubocurarina. Efectul apare dup 2 minute i dureaz 2030 minute. Nu este histaminolibera- toare iar aciunea asupra ganglionilor vegetativi este slab. Are efect para- simpatolitic, mai ales asupra inimii, producnd tahicardie. Are aciune antiaritmic, mpiedicnd fibrilaia ventricular prin adrenalin n timpul narcozei cu ciclopropan. P. ftox. Tahicardie. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuficien renal, cardiaca, hipertensiune arterial, sensibili zare la iod. Precauii. Miastenie. Pentru a preveni hipersecreia salivar bolnavii vor fi tratai cu 1 mg atropin s.c., cu cel puin 60 de minute nainte de galamn. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. FlaxediP* (Specia, Frana), fiole de 2 ml i flacoane multidoze de 10 ml cu 40 mg galamin pe ml. Mod de admin. posol. I.v. n intervenii chirurgicale, 1 mg/kg. Dac este necesar un efect prelungit, la repetare se vor administra doze mai mici (cel mult jumtate di n prima doz). n afeciuni medicale i obstetri- cale 0,5 mg/kg. 98
8.8. SUXAMETONIU
Sin. Suxamethonii chloridum (DCI), MyorelaxinN, BrevidilR, Lysthe- nonK, AmectineK, ScolineH, QuelicinR. P. fiz.-chim. Succinilcolina. Pulbere alb, gust srat. Solubil n ap (1/0,3). Soluia 1% are pH 45. Este nestabil n timp, de aceea se prepar imediat naintea ntrebuinrii. P. fcin. Este inactiv dup administrare oral. In organism este hidrolizat repede de pseudocolinesteraze, eliminndu-se netransformat numai 23% din doza administrata. P. fdin. Are aciune curarizant care apare repede (circa 30 secunde) i dureaz pu in (35 minute). Pentru meninerea efectului paralizant al muchilor striai este necesar administrarea n perfuzie. Efectul este complet i predictibil, reversibil spontan. Calitativ, aciunea se aseamn cu a decametoniului, fiind bifazic, datorit depolarizrii prelungite a plcii motorii. Paralizia este precedat de fasciculaii musculare. Doze mici de suxametoniu nu influeneaz ganglionii vegetativi i viscerele. Doze repetate de suxametoniu prelungesc paralizia prin bloc dublu, ca urmare a apariiei unui bloc prin nedepolarizare, dup blocul primar de tip depo - larizare. n acest caz ventilaia artificial se menine pn la restabilirea tonusului muscular. Pentru diagnosticul blocului dublu se administreaz edrofoniu, anticolinesterazic cu aciune scurt. Dac apare o ameliorare blocul se trateaz cu neostigmin. P. ftox. La doze mari apar efecte muscarinice (contracia muchilor netezi, hipersalivaie) i nicotinice (hipertensiune arterial). Bradicardie (mai ales la copii), aritmii, oprirea inimi i. Suxametoniul poate produce stop respirator, fie prin administrare de doze mari, fie la doze terapeutice injectate bolnavilor cu deficit de colinesteraz. Deficitul enzime'i poate fi cantitativ, la bolnavi hepatici i calitativ, la bolnavi cu enzimopatie congenital. Din acest ultim punct de vedere, circa 96% din oameni au colinesteraz normal, circa 4% au enzim care nu poate hidroliza repede suxametoniul. Dintre acetia din urm, unii fac stop respirator de 5 -10 minute, mai puini prezint un stop de 3060 minute. Tratamentul stopului res pirator prin succinilcolin const - n respiraie controlat i administrarea de plasm proaspt. Poate produce creterea pasager a potasemiei i creatinfosfokinazei. Dureri musculare postoperator. FARMACOTERAPIE Este util n variate tehnici de diagnostic i terapie, care necesit relaxarea muchilor scheletici pentru o perioad scurt de timp, putnd fi efectuate mai uor i n condiii mai bune pentru bolnav: bronhoscopie, gastroscopie, intubaie, electroterapie, reducerea fracturilor. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuficien hepatic, anemie accentuat, arsuri, miotoriie, chirurgia ocular (glaucom, dezlipire de retin). Precauii. Dup injectare rapid pot apare contracii musculare, hipo - tensiune arterial. Este util premedicaia cu atropin. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. MyorelaxinN (Radebeul, RDG), fiole cu 0,1 g substan uscat. Mod de admin., posol. I.v. Se folosesc soluii preparate extemporaneu, 0,10,2% pentru perfuzie lent (2,5 mg/minut) sau 12% pentru injectare obinuit. Dozele la aduli, difer dup grupele de muchi striai care trebuiesc relaxai: 0,010,03 g pentru muchii scheletici; 0,04 0,06 g pentru scderea respiraiei; 0,080,1 g pentru obinerea apneei. La sugari i copii 12 mg/kg. INTERACIUNI Accentueaz' efectele succinilcolinei: sulfat de magneziu, insecticide fluorate, procaina i.v., neostigmina, edrofoniu, ciclofosfamida, tiotepa, litiul, diazepam, fenelzina, -adrenolitice. Diminu efectele succinilcolinei, antidepresive triciclice. Asocierea succinlcolinalevomepromazin determin scderea tensiunii arteriale i accentuarea efectelor asupra SNC. Cu digoxina apar aritmii. T 97 INCOMPATIBILITI N SOLUIE Cefalotina sodic, cloramfenicol hemisuccinat, meticilina sodic, pento - ' barbital, soluii alcaline, trometamina, tiopental.
9,
zepoxid, cap. 1.38.6.) c) Carbamai (meprobamat, cap. 1.38.7. metocarbamol). d) Derivai de benzoxazol (clorzoxazona). e) Alte structuri (t olperison, baclofen, dantrolen etc.).
9.4. FARMCOTERAPIE
Miorelaxanteie centrale snt utile n strile spastice dureroase ale muchilor striai, indiferent de cauz. n contracturile traumatice, cele din cursul afeciunilor reumatismale, cele care nsoesc tulburrile neurologice, ca relaxante musculare n chirurgie, ortopedie. n general ele snt mai active n afeciunile acute, n care contractura muscular este pe primul plan al tabloului clinic. Spasmele cronice i cele din afeciunile neurologice beneficiaz mai puin. Trebuie subliniat c miorelaxanteie centrale reprezint numai o medicaie simptomatic-pato- genic i c se folosesc n mod frecvent ca adjuvante. Nefiind antiinfla- matoare, este nejustificat administrarea lor exclusiv n afeciuni reumatismale cu contracturi musculare.
9.5. CLORZOXAZON
Sin. Chlorzoxazonum (DCI), ClorzoxazonT, ParaflexR. P. jiz.-chim. Pulbere cristalin, alb, solubil n ap. P. fcin. Absorbie bun digestiv. Biotransformare rapid. Excreie urinar. TV 2 circa 3 ore. P. fdin. Miorelaxant mai activ dect eterii glicerolului. P. ftox. Greuri, vome, diaree, constipaie. Erupii cutanate, prurigi noase. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuficien hepatic, renal. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. ClorzoxazonT, flacon cu 25 comprimate de 0,25 g. Mod de admin., posol. Oral. Aduli, cte 12 comprimate de 34 ori pe zi. Copii: sub 2 ani, 1/41/2 comprimat de 34 ori pe zi; 26 ani, 1/23/4 comprimat de 34 ori pe zi; 610 ani 1 comprimat de 34 ori pe zi. INTERACIUNI Hidroxizina diminu aciunea miorelaxant a clorzoxazonei. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n s n g e, clorzoxazona crete bilirubina. U r i n a poate fi colorat oranj sau purpuriu.
9.6. TOLPERISON
Sin. Tolperisonum (DCI), MydocalmN, MydetonR, MuscalmR.
P. fdin. Acioneaz la nivelul formaiei reticulate, inhib reflexele poli - sinaptice fr a influena convulsiile stricninice sau pentetrazolice. Na este anticolinergie. La om diminu hipertonia muscular patologic. Efectul apare n prima sptmn de tratament i dispare dup 13 zile de la ntreruperea acestuia. P. ftox. Rar cefalee, ameeli, astenie, somnolen. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. MydocalmN (Medimpex, R.P.U.): flacon cu 30 dra- jeuri de 50 mg; fiole de 1 ml cu 100 mg substan activ i 2,5 mg lid o- cain. Mod de admin., posologie. Oral. Iniial un drajeu de 3 ori pe zi. Se crete gradat, n funcie de efecte, pn la dou drajeuri de 35 ori pe zi. Doza de ntreinere poate fi mai mic. Durata tratamentului 25 sptmni. Intramuscular, o fiol de 12 ori pe zi. Intravenos lent, o fiola zilnic.
9.7. BACLOFEN
Sin. Baclofenum (DCI), LioresalR. Analog al ac. gama-aminobutiric, mediator chimic n SNC. Se absoarbe bine oral i se elimin urinar, 80% n 24 ore. TV 2 este 34 ore. Miorelaxant central, fiind util mai ales n scleroza multipl. S-au citat unele efecte favorabile la bolnavi cu spastici- tate spinal de origine traumatic, coreea Huntington, miotonie. Nu se prescrie n contracturi musculare reumatice i parkinsonism. Prin administrare repetat, prelungit, se instaleaz tolerana. Alte efecte adverse: insomnie, erupii cutanate, ameeli, astenie, confuzii, agitaie, halucinaii, hipotensiune arterial. ntreruperea brusc a tratamentului produce anxietate, halucinaii, tahicardie, pentru 12 30 de ore. Doza iniial 5 mg de 2 ori pe zi. Se crete cu 5 mg de 2 ori pe zi la fiecare 4 zile, pn la 20 mg de 2 ori pe zi, eventual de 4 ori pe zi.
Dantrolenum (DCI), sin. DantriumR. Absorbie lent i incomplet din tubul digestiv. Excreie urinar, 25% din doza oral. Eliminare prin bil 4550% din doza oral. T/2=9 ore. Relaxant muscular prin aciune direct pe fibr, prin decuplarea procesului excitaie-contracie la nivelul miofibrilelor, probabil favoriznd reinerea calciului n reticulul endoplasmic. Activ n spasme musculare traumatice, din scleroza multipl, leziuni ale mduvei spinrii, paralizie cerebral. Hepatotoxic (peste 60 zile de tratament 0,10,2% cazuri letale). Alte efecte adverse: sedare, ameeli, astenie, diaree, colici abdominale, anorexie, disfagie, cefalee, diplopie, 10 erupii cutanate. Doza iniial 25 mg de 3 confuzii mentale, halucinaii, retenie urinar, ori pe zi, poate fi crescut gradat pn la 100 mg de 4 ori pe zi. Mephenesinum (DCI), sin. MyanesinR, DecontractylR, TolserolR. Bine absorbit digestiv. Biotransformare n proporii mari, cu excreie urinar neschimbat numai 2%. Miorelaxant central. Are i efect anxiolitic. Doze de 0,51 g de 16 ori pe zi. Mephenoxalonum (DCI), sin. DorsilonR, DorsiflexE, EkilanR, Trepi- doneR. Miorelaxant central, tranchilizant. Util n dureri de origine ver tebral, contracturi ale muchilor striai. De 3 ori pe zi cte 200400 mg, la mese, dizolvate n ap. Methocarbamolum (DCI), sin. RobaxinR, LumirelaxR. Carbamatul guai- fenesinei. Oral 1,52 g de 4 ori pe zi. Fenyramidolum (DCI), sin. CabralR, VilexinR, AnalexinR. Miorelaxant central i analgezic. 400800 mg de 24 ori pe zi.
asemntori sau deosebii. Haptenele snt epitopi. b) Restul moleculei, cu rol de purttor. Anticorpii snt substane specifice, configuraia lor chimic spaial fiind complementar celei a antigenilor respectivi i de aceea reacioneaz numai cu acetia. Snt posibile interaciuni ntre epitopi identici ai unor antigene diferite i paratopul unic. Aceasta explic fenomenele de alergie ncruciat sau cross-reac- tana. De ex. nucleii beta-lactam snt epitopi comuni ai penicilinelor naturale i semisintetice i cefalosporinelor.
10.1.7. AUTACOIDE
Snt substane cu structuri chimice diferite, care se gsesc n mod normal n organism, ca atare (libere), sub form inactiv (legat) sau ca precursori, Autacoidele particip la unele procese fiziologice i intervin adesea mpreun n diferite procese patologice (inflamaii, alergii etc.). Denumirea grupului rezult din cuvintele greceti autos i akos (substan activ, remediu). Snt numite i ageni autofarmacologici. n acest grup snt reunite: a) amine biogene (histamina, serotonina); b) polipeptide (bra- dikinina, kalidina,
angiotensina); c) prostaglandine. Autacoidele au aciuni multiple, foarte intense, manifestate la doze foarte mici.
Tabelul 8
Observaii
I.
IgE acut
oc anafilactic
Reacie mediat
prin eliberarea Edem laringian histaminei din Urticarie acut bazofile i masRinite alergice sezoniere tocite i perene Astm alergic Eczema atopic Manifestri alergice digestive. IgG IgM Anemii hemolitlce Unele leucopenii Mediat prin reacia antigen- anticorp la suprafaa celular. Implicarea complementului. Mediat prin de punerea tisular a complexelor antigen-anticorp. Implicarea complementului uneori
II.
Citotoxic
III.
Complex antigen-anti corp (complexe imune circu lante) ntrziat, mediat celu lar, tip tuberculinic
IgG
IV
tact
Mediata prin migrarea local Alergii infecioaa limfocitelor se de origine parazitar, Anticorp seric viral, micotic, bacte- nedemonstrabil rian
Dermatita de con
10.2. FARMACOTERAPIE
Tratamentul tulburrilor alergice este complex, farmacoterapia constituind numai o parte din msurile multiple care pot fi luate n consi deraie. Tratamentul antialergic este: a) specific, cnd vizeaz diminuarea sau ndeprtarea alergenului sau anticorpilor i b) nespecific, cnd urmrete diminuarea sau nlturarea consecinelor imediate ale reaciei
anti- gen-anticorp (eliberarea i fixarea mediatorilor) sau combaterea fenome nelor patologice de la nivelul organelor int. a) Tratamentul specific presupune identificarea alergenului, ndeprtarea lui sau evitarea contactului cu el, hiposensibilizarea specific. n cazul unor endoalergii (parazitoze, micoze, infecii microbiene) pentru ndeprtarea alergenului se recurge la chimioterapie, b) Tratamentul nespecific, i) Pentru influenarea eliberrii i fixrii mediatorilor se folosesc inhibitorii degranulrii mastocitare (cap. 1.15), glucocorticoizii (cap. 1.16), histamino-globulina (cap. 10.7). Inhibitorii histaminogenezei (ex. tritoqualina) nu au intrat nc n practica curent, ii) Aciune la nivelul organelor int au antihistaminicele Ht (cap. 10.5.1), bronhodilatatoa- rele (cap. 15), antagonitii calciului (cap. 21), alte medicamente (tiosulfal de sodiu, sruri de calciu, ac. aminocaproic).
10.3. HISTAMINA
P. fiz.-chim. Este o amin biogen, beta-imidazoletilamina. Se folo sete diclorhidratul, pulb. crist. alb, higroscopic, fr miros, cu gust arztor, acru -srat, sol. n 0,5 p ap, 10 p alcool (F.R. IX). 1 mg hista - min=l,66 mg diclorhidrat. Substituiri la azotul aminic liber sau n dife rite poziii ale inelului imidazolic determin diminuarea aciunii. nlocuirea imidazolului cu pirazol este urmat de pstrarea aciunii stimulatoare asupra secreiei gastrice, diminuarea celei hipotensive i dispariia efec tului asupra intestinului izolat. P. biochimice, fiziologice, fiziopatologice. La animale i la om hista- mina se gsete n toate esuturile, fiind n concentraii mai mari n esu turile de contact ale organismului cu mediul extern (piele, plmni, intestin, mucoasa gastric). Concentraia tisular a histaminei este influenat de factori diveri. Corticosteroizii mpiedic concentrarea histaminei n esuturi, acidul ascorbic este necesar meninerii aminei biogene n celule. Carena n piridoxin determin diminuarea histaminei n mucoasa gastric i n piele. Aceasta se restabilete prin administrarea piridoxal-5-fos- ftului. Administrarea hormonilor tiroidieni la obolan crete activitatea histidindecarboxilazei din poriunea glandular a stomacului i mrete eliminarea histaminei n urin. n esuturi histamina se gsete n mito- condriile mastocitelor, sub form inactiv, legat de heparin. Cantitatea de histamin existent sub form legat n organism este att de mare nct, dac s -ar elibera brusc, ar produce moartea. Concentraia sanguin normal de histamin este 0,030,05 mg/litru, din care 7090% se afl n polinucleare i plachete, n ultimele fiind localizat n aceleai organite celulare cu serotonina. Exist ns diferene n ce privete mecanismul de stocare a celor dou amine, evideniate prin faptul c reserpina i amfetamina diminueaz mai mult coninutul n serotonin dect n histamin. La normali histamina din ser este legat de o globulin, plasmapexina I. Capacitatea serului de a lega histamina se numete histaminopexie. Aceast capacitate este mult diminuat sau absent la alergici, n fazele evolutive. Histamina existent n organism are origine endogen, provenind din decarboxilarea histidinei sau exogen, din alimente. Histamina legat poate ii liberat, devenind activ, sub influena unor factori fizici (traumatisme, arsur i, iradiaii), chimici (proteaze, dextran, ovalbumina, morfina, d -tubo- cumarina, substana 48/80, reserpina, cortizon, insulina, polimixina, gastrina), n inflamaii (mpreun cu alte autacoide), n reacii alergice de tip I. Principalii alergeni care declaneaz eliberarea snt acarieni din praful de cas, polen de graminee, substane de natur animal, alimente, medicamente, venin ele insecte. Eliberarea se produce i sub influena unor toxine, a gratajului, cldurii, frigului. P. fcin. Histamina se absoarbe puin din tubul digestiv la omul normal i mai mult n condiii patologice, cnd este crescut permeabilitatea mucoasei intestinale. Dup administrarea parenteral sau eliberare din esuturi difuzeaz repede n tot organismul. 104
Este biotransformat prin mai multe mecanisme, dezaminare oxidativ, metilare, acetilare, conjugare. La om activitatea histaminolitic este foarte mare n ficat, intestin, pl- mni, rinichi, este mai mic n snge, muchi striai, splin, suprarenale i lipse te n stomac, inim, piele i urin. Histamina se elimin mai ales prin urin, sub form activ, n cantiti mici i inactiv n cea mai mare parte. P. fdin. Histamina acioneaz electiv asupra a dou tipuri de receptori (histaminergici), Ht i IL, care au putut fi evideniai att prin agoniti (2-metilhistamin pentru Hx i 4-metilhistamin pentru H2) ct i prin antagoniti specifici (antihistaminice clasice pentru H, i antihistami- nice H2). Localizarea acestora n esuturi i efectele activrii lor (stimulare sau inhibiie) prezint unele deosebiri la diferite specii animale. Ca i receptorii vegetativi, cei histaminergici se gsesc n trei tipuri de esuturi, muchi netezi, glande exocrine, miocard. Asupra muchilor netezi histamina are efecte stimulatoare (la om, muchii netezi viscerali, din bronhii, stomac, intestin, uter H,) sau inhibitoare (la om, muchii netezi vasculari, din arteriole i capilare Ht i II2, muchii bronhiei Ha; la obolan uter H2). Glandele exocrine snt stimulate (la om. cine, obolan H2), la fel atriul la cobai (II2). La nivelul aparatului circulator histamina dilat capilarele (pielea devine roie i mai cald) crete permeabilitatea lor (apare edem i hemo - concentraie), produce arteriolodilataie. Dilatarea vaselor cerebrale este urmat de creterea presiunii lichidului cefalo-rahidian i cefalee. Tensiunea arterial scade, efect de scurt durat datorit metabolizrii rapide a histaminei i interveniei mecanismelor compensatoare (tahicardie, creterea debitului cardiac, vasoconstricie prin aciunea adrenalinei eliberat de suprarenale). Aciunea vascular a histaminei este independent de inervaie, este antagonizat complet de adrenalin i nu este influenat de atropin. Efectul hipotensiv al histaminei poate fi parial antagonizat de antihistaminice Ht i complet blocat de asocierea de antihistaminice Hx i H2. Administrat intradermic histamina produce tripla
reacie a lui Lewis. La nivelul inimii histamina are efect inotrop pozitiv, dromotrop negativ, aritmogen. La nivelul aparatului respirator histamina produce: constricia muchi^ lor bronhiei, aciune variabil cu specia (cobaiul este foarte sensibil), neinfluenat de inervaie, puin modificat de atropin; hipersecreia glandelor bronhice; edemul mucoasei. Datorit acestor efecte se produc smp- tome asemntoare astmului bronic. Aciunea histaminei asupra aparatului respirator are intensitate mai mic la omul normal i foarte mare la cei cu bronit, astm bronic, emfizem pulmonar. Histamina stimuleaz muchii netezi ai stomacului i intestinelor ca i secreia glandelor salivare, gastrice, intestinale, pancreatice. Sucul gastric este bogat n acid clorhidric, mai puin n pepsin. Aciunea este independent de inervaie, nu este influenat de factori psihici, de atropin i de antihistaminice H^ este antagonizat de antihistaminice H2 i de inhibitorii anhidrazei carbonice (acetazolamida). Doza de 1 mg histamin produce, la normali, secreia a 100200 ml suc gastric n timp ce la hiperactivi, n condiii similare, cantitatea de suc poate fi de 510 ori mai mare. Administrarea repetat a histaminei sau a substanelor eliberatoare de histamin poate produce ulcer gastric. P. ftox. Reaciile adverse ale histaminei snt efecte secundare, nro - irea accentuat i creterea temperaturii tegumentelor, dispnee, cefalee, tulburri ale vederii, greuri, vome, diaree, hipotensiune. Antihistamini- cele i adrenalina pot fi folosite ca antagoniti. FARMACOTERAPIE In scop terapeutic poate fi util n arterite, ulcere atone (aplicaii locale), afeciuni alergice (desensibilizare nespecific), sindrom Meniere. In scop diagnostic se folosete pentru explorarea funciei secretorii gas trice, pentru stabilirea timpului de circulaie, n diagnosticul feocromoci- tomului, a unor tulburri circulatorii. FARMACOEPIDEMIOLOGIE N Cind. Inflamaii acute, diateze hemoragice, purpur. Precauii. Hipertensiune arterial. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Histamin7: fiole de 1 ml cu soluie apoas injectabil 0,l%o (=0,1 mg histamin/ml); fiole de 1 ml cu soluie apoas injectabil l%o (1 mg/ml). Mod de admin., posol. In sindrom Menire. Iniial o doz test de 5 jxg intracutanat. Dac nu apare nici o reacie se administreaz 1 mg histamin n 250 ml sol. glucoz 5% sau clorurosodic 0,9%, n perfuzie i.v. timp de 90 minute. Se repet de 23 ori la interval de 48 ore. Ulterior se administreaz o sol. 0,01%, o dat pe sptmn, ncepnd cu 0,3 ml i crescnd gradat pn la 1,5 ml (Eszenyi -Halasy, 1949). Dup o alt schem (Avery, 1978) se administreaz 2,5 mg histamin difosforic n 250 ml soluie clorurosodic 0,9%, i.v. dup mas, ntr-un debit de 16 60 pic/minut, care produce nroirea tegumentelor dar tensiunea arterial nu trebuie s scad sub 10 mmHg. Pentru diagnosticul sindromului Ray- naud se injecteaz intradermic 0,1 ml sol. 0,1% histamin. La normali apre triada Lewis n circa 2 1/2 minute. n sindrom Raynaud i alte tulburri circulatorii apropiate, timpul respectiv este prelungit.
dect histamina asupra tensiunii arteriale i frecvenei cardiace. Efectul asupra secreiei gastrice este maxim dup 45 minute i dureaz 2 1/2 ore. Inj. s.c. sau i.m. 0,5 mg/kg, echiactiv cu 27,5 |ug hista- min/kg corp.
10.5. ANTIHISTAMINICE
Snt antagoniti competitivi ai histaminei. Nu mpiedic eliberarea hi- staminei, nu inactiveaz histaminaza ci blocheaz receptorii histaminergici, datorit asemnrii structurale cu histamina, mpiedicnd fixarea acesteia pe receptori. Corespunztor celor dou tipuri de receptori histaminergici exist dou grupe de antihistaminice Hj i H 2. n manifestrile alergice snt importante mai ales efectele histaminei obinute prin activarea receptorilor Hx. Aceste efecte pot fi combtute, prin antihistaminice Hj prezentate n capitolul de fa. Pentru antihistaminice H2 a se vedea cap. 34.
R*\
;xch2ch2n;
/ Ri
care conine gruparea etilamin, prezent i n molecula histaminei. Aceast grupare se gsete i n alte amine naturale (acetilcolina, adrenalina i noradrenalina, serotonina) i n structura multor antagoniti (an- ticolinergice, ganglioplegice, adrenolitice, anestezice locale, antispastice). De aceea, multe antihistaminice, pe lng aciunea principal, de anta- gonizare a efectelor histaminei au i unele din aciunile acestor antagoniti iar substanele din grupele respective snt i antihistaminice. Gruparea etilamin este prezent n form liniar, la cele mai multe antihistaminice, dar la unele se gsete ntr-o structur ciclic. n formula general X poate fi azot, oxigen sau carbon, rezultnd respectiv: a) derivai de eti- lendiamin; b) derivai de etanolamin (eteri aminoalchilici); c) derivai de alchilamin. X poate fi azot fcnd parte dintr-un nucleu fenotiazinic, cnd rezult; d) derivai de fenotiazin. Printre antihistaminice mai snt cuprinse i substane cu e) alte structuri. De atomul reprezentat prin X se leag nucleul antihistaminicelor, R 3 i R4( avnd cel puin dou grupri arii sau arialchil i greutatea molecular mai mare dect 150. Introducerea unui substituent n para, la unul din inelele nucleului crete ac iunea. R, i R2 snt de obicei metil, care confer activitatea optim dar pot fi i radical pirolidinic etc. Clasificarea antihistaminicelor H1 se face dup structura chimic: a) eli- lendiamine: mepiramin, cloropiramin; b) fenotiazine: prometazin; c) eta- nolamine (eteri aminoalchilici): clemastin, clorfenoxamin; d) alchilamine (propilamine): feniramin; e) alte structuri: ciproheptadina, terfenadina, astemizol, acid spaglumic.
107
108
10.5.1.5. FARMACOTERAPIE
AntiHj reprezint un tratament simptomatic-patogenic al manifestrilor alergice. Efectele lor snt cu att mai evidente cu ct participarea hista- minei la manifestrile respective este mai mare. In msura n care intervin i alte autacoide, efectele antiHj snt mai mici. AntiHi nu influeneaz procesul de sensibilizare, nu se opun reaciei antigen anticorp. Nu au efecte evidente asupra reaciilor alergice inflamatorii. Influeneaz predominant reaciile alergice imediate, modificnd mai ales tulburrile de permeabilitate capilar. In polenoze (febra de fn, coriza spastic sezonier, rinita spasmodic periodic, guturai de fn) efectele snt adesea intense dar uneori snt necesare doze mari. AntiHj scad hipersecreia nazal i frecvena strnutului dar influeneaz mai puin congesti a mucoasei. Uneori, chiar dac un an- tihistaminic este inactiv la un bolnav, o alt substan poate fi eficace. Mai mult, dup o perioad de eficacitate un antihistaminic poate devni inactiv. n acest caz se schimb substana. Cnd, dup un timp, aceasta nu mai are efect, se poate reveni la prima. Antihistaminicele sedative snt mai eficiente n rinita alergic. Efecte bune se obin cu antiHj n urticarie, edem angioneurotic, afeciuni pruriginoase (prurit anal sau vulvar, pru- rit din ictere, dermatite de contact, nepturi de insecte, alergii la medicamente). Pot fi utile pentru prevenirea unor efecte nefavorabile ale extractelor alergenice, n cursul hiposensibilizrii. Nu se obin efecte evi dente n virozele cilor respiratorii superioare, n criza de astm, boala serului (diminu fenomenele cutanate, nu influeneaz tulburrile articulare), dermatita atopic i de contact. AntiH, cu efect antiemetic snt active n ru de micare. Alte indicaii: vome postoperatorii i de sarcin, 8 Farmaeoterapie practic, voi. n.
113
sindrom Meniere, n preanestezie (antiHx cu efecte sedative), sindrom par- kinsonian, prurit n boala Hodgkin, la bolnavi cu radioterapie. n prescrierea antiHj se va avea totdeauna n vedere efectele asupra SNC. Substanele sedative ale SN0 (fenotiazine, clorfenoxamina) se folosesc ca antihistaminice de noaptenainte de culcare i la bolnavi care stau la pat. Snt preferate n cazurile cu hiperexcitabilitate neuropsihic. Substanele fr efecte sedative snt numite antihistaminice de zi i snt recomandate n tratament ambulator (cloropiramina, feniramina). Trebuie subliniat c exist bolnavi care reacioneaz diferit la antihistaminice, n ce privete efectul asupra SNC. De ex. clorfenoxamina, puternic se dativ la muli bolnavi, nu produce deloc sedare la unii, n timp ce feniramina, bine suportat n general, determin n unele cazuri efecte sedative intense.
10.5.1.6. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Primul trimestru al sarcinei. Antihistaminicele Hj care produc fenomene de deprimare a SNC, cu somnolen, ameeli, diminuarea reflec - tivitii, nu vor fi administrate la conductorii auto i la cei care au nevoie de integritatea coordonrii neuromotorii n exercitarea profesiunii (me canici de locomotiv, dispeceri, instalatori de cabluri electrice, conductori automacarale, coari, zidari care lucreaz pe schele). Alte contraindicaii: insuficiena hepatic, renal, stri depresive. Nu se folosesc exter n preparate topice cu antiH] datorit riscului crescut de sensibilizare. Tratamentul intoxicaiei cu antiH t. Aspirare i splturi gastrice, dac medicamentul se mai gsete n stomac. Repaus la pat, ntr -o camer linitit. Fenomenele de excitaie central, inclusiv convulsiile, necesit dia- zepam sau fenobarbital i.m., tiopental sodic sau clorpromazin. Strile hipotensive grave se trateaz cu substitueni de plasm. Dac este necesar se instituie respiraie controlat.
10.5.1.7. INTERACIUNI
AntiH! pot accentua: efectele deprimante centrale ale anestezicelor generale, antidepresivelor (nu IMAO selectiv A), hipnoticelor, sedativelor, tranchilizantelor, clonidinei, rezerpinei, opioidelor, alcoolului; efectele pa- rasimpatolitice ale anticolinergicelor, antidepresivelor triciclice, antipar- kinsonienelor, anticolinergice, disopiramidei. AntiHi diminu efectele aa- ticoagulantelor de sintez, androgenilor, progesteronului (inducie enzi- matic). Asocierea antiHi cu fenotiazine accentueaz efectul sedativ i cel anticolinergic. IMAO produc creterea efectelor antihistaminicelor.
10.5.1.8. CLOROPIRAMINA
Sin. Chloropyraminum (DCI), Haloplramin, NilfanT, SynopenR, Supra- stinR, AnatilinR. P. fiz.-chim. Pulbere alb, bine solubil n ap. P. fdin. Aciunea dureaz 46 ore. P. ftox. Produce somnolen i ameeli la un procent redus din cei tratai.
FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. NilfavT: flacon cu 20 draj. de 25 mg cloropiramin; cutie cu 6 supozitoare de 10 mg cloropiramin. Mod. de admin., posol. Oral, dup mese, nghiindu-se drajeurile ntregi. Aduli, un drajeu de 3 ori pe zi. Copii de 715 ani, 1 drajeu de 1 3 ori pe zi. Rectal. Aduli, 36 supozitoare pe zi. Copii de 715 ani, 2 3 supozitoare pe zi.
10.5.1.9.
PROMETAZINA
Sin. Promelhazinum (DCI), Romergan1', PhenerganR, DiprazinB, Pro- tazinR, AtosilR, PipolfenR, PelpicaR, HistantilR, FenazilB, LergiganR, Pro- minR. P. fiz.-chim. Clorhidratul este o pulbere alb sau alb-glbuie, solubil n ap 1/0,6. Soluia 10% are pH 3,55. P. fdin. Este foarte puternic antihistaminic (protejeaz cobaii fa de 1 500 doze letale de histamin). Efect sedativ foarte intens. Este i neuro - leptic, mai slab dect clorpromazina, antiemetic, antiparkinsonian, antico- linergic, antipruriginos, alfa-adrenolitic. Aciunea dureaz 1012 ore. Tj/2 1014 ore. P. ftox. SNC: astenie, somnolen, ameeli la circa 90o/o din cei tratai; hiperexcitabilitate la circa 2%. Aparatul digestiv: constipaie sau diaree, hiposalivaie, dureri epigastrice, hiporexie. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuficien hepatic i renal. Stri depresive. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Romerganr: flacon cu 20 drajeuri de 30 mg prome- tazin maleat; fiole de 2 ml cu sol. apoas injectabil 2,5% prometazin clorhidrat (50 mg/fiol); flacon cu 125 ml sirop pentru aduli, cu 0,124 g prometazin maleat % -f 0,100 g efedrin clorhidric <% + 0,5 g ac. as- corbic %; flacon cu 125 ml sirop pentru copii, cu 0,124 g prometazin maleat % -f- 0,5 g ac. ascorbic o/o. Mod de admin., posol. Oral, imediat dup mese n 24 prize zilnice. Aduli: 24 drajeuri pe zi, 36 linguri sirop pe zi. Copii, 0,51 mg/ kg/zi, sub form de sirop. Injecii intramusculare profunde. Aduli 1 2 fiole pe zi. INCOMPATIBILITI IN SOLUIE Aminofilina, bicarbonat de sodiu, gluconat de calciu, cloramfenicol he- misuccinat, codein fosforic, dextran, fenitoina sodic, hidrocortizon he - misuccinat, heparin sodic, meticilin sodic, benzilpenicilin sodic i potasic, nitrofurantoina sodic, pentobarbital sodic, sulfafurazol, tiopen- tal sodic, vitamina B complex cu C.
10.5.1.10. CLORFENOXAMINA
Sin. Chlorphenoxaminum (DCI), ClorfenoxaminT, SystralR, Pheno- xeneR. P. fiz.-chim. Clorhidratul este o pulbere cristalin alb, solubil n ap 1/2. P. fcin. Absorbie bun digestiv, cu laten de circa 1/2 or. P. jdin. Anticolinergic, central i periferic. Sedativ intens. Antihista - minic. Antiparkinsonian, mai activ fa de hipertonie i hipochinezie, mai puin activ pentru tremor i hipersalivaie. Miorelaxant central. Anestezic local. Aciunea dureaz 36 ore. P. ftox. SNC: somnolen i ameeli frecvente. Ap. digestiv: hiposali - vaie, fenomene dispeptice. FARMACOTERAPIE 8* 111
Antihistaminic. Antiparkinsonian. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Glaucom, adenom de prostat. Precauii. Parkinsonienii tratai cu clorfenoxamin, dac primesc concomitent cafein, pot prezenta ac centuarea ataxiei (Strng, 1967). FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Clorfenoxaminr, flacon cu 20 comprimate de 20 mg. Mod de admin., posol. Oral. Aduli, 12 comprimate de 23 ori pe zi. Copii, 510 ani, 1/21 comprimat de 23 ori pe zi; 25 ani, 1/3 2/3 comprimat de 23 ori pe zi; sub 2 ani, 1/4 comprimat de 23 ori pe zi. Ca antiparkinsonian, iniial 50 mg de 3 ori pe zi, dup mese. Se crete, la nevoie, pn la 100 mg de 34 ori pe zi.
10.5.1.11. CLEMASTIN
Sin. Clemastinum (DCI), Meclastin, Mecloprodin, TavegyF, TavistH. P. fcin. Absorbie aproape complet din tubul digestiv. Concentraia sanguin maxim dup circa 4 ore. Biotransformare aproape complet. Eliminare renal (57%) i biliar (18%). Cu doza de 2 mg de 3 ori pe zi se atinge steady-state dup 89 zile. P. fdin. Aciune antiexsudativ, antiedematoas i antipruriginoas intens. Efectul unei doze dureaz 812 ore. Este slab sedativ. P. ftox. Rareori sedare, ameeli, hiposalivaie. FARMACOTERAPIE Rinopatii alergice, urticarie acut i cronic, afeciuni pruriginoase. Asociat cu alte medicamente n eczema acut i cronic. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. TavegyU: cutie cu 20 comprimate de clemastin fuma- rat, corespunznd la 1 mg clemastin baz; fiole de 2 ml cu 2 mg clemastin. Mod de admin., posol. Oral, nainte de mese, cu puin ap. Aduli. Un comprimat la 12 ore (dimineaa i seara). n cazuri grave 34 comprimate pe zi. Copii: 612 ani, 3/4 comprimat la 12 ore; 36 ani, 1/2 comprimat la 12 ore; 13 ani, 1/41/2 comprimat la 12 ore. Inj. i.m. i i.v. Aduli. O fiol la 12 ore. Inj. i.v. se fac lent, eventual dilund soluia din fiol cu 10 ml sol. glucoz 50/r sau clorur de sodiu 0,9%.
10.5.1.12. FENIRAMINA
Sin. Pheniratninum (DCI), FeniraminT, AvilR, TrimetonR, DaneralK, RynabondH. P. fiz.-chim. Maleatul este o pulbere cristalin alb, solubil n ap 1/5, P. fdin. Efect sedativ mediu. Durata aciunii 46 ore. P. ftox. SNC: somnolen, astenie (rareori, de intensitate mic), hiper - excitabilitate, insomnie (f. rar). Ap. digestiv: greuri, epigastralgii. Feno mene alergice. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cin. Insuficien hepatic, renal. Stri depresive. Precauii. Se vor urmri efectele proprii asupra SNC i nu se va recomanda celor care prezint fenomene de inhibiie a SNC i practic o profesiune care necesit integritatea coordonrii neuromotorii. FARMACOGRAFIE ' Prod. farm. ind. FeniraminT: flacon cu 20 comprimate de 50 mg (pentru aduli); flacon cu 20 comprimate de 10 mg (pentru copii); fiole de 2 ml cu sol. apoas injectabil 2,5% (50 mg/fiol).
Mod de admin., posol. Oral de 34 ori pe zi (la 68 ore interval). Aduli, 1/21 comprimat de 50 mg de 34 ori pe zi. Copii: peste 10 ani, 12 comprimate de 10 mg de 24 ori pe zi; sub 10 ani 1/21 comprimat de 10 mg de 24 ori pe zi. Injecii i.m. sau i.v. lent. Aduli 1/2 1 fiol de 12 ori pe zi. Gopii peste 10 ani, 1/41/2 fiol de 12 ori pe zi.
10.5.1.13. DIMETINDEN
Sin. Dimetindenum (DCI), Dimethinden, FenistilR, ForhistalR, Dime- thylpyrindene, TritenR. Antihistaminic energic, mai activ dect prometa- zina, antipruriginos. Latena de 2060 minute, durata efectului circa 4 6 ore. Efect sedativ mediu. Folosit mai ales ca antipruriginos, n orice tip de prurit: dermatoze alergice sau nealergice, sarcin, boli virotice (ru- geol, rubeol, varicel), prurit senil, prurit anogenital. Alergii la medi camente i alimente, alergii respiratorii (rinit alergic), alte afeciuni alergice (boaia serului, edem Quincke, urticarie), nepturi de insecte. Cind. Conductorii auto, alte ocupaii care impun o bun reflectivitate. Precauii la asocierea cu inhibitoare centrale (alcool, hipnotice, sedativ e). Administrare oral, aduli 36 mg/zi. Copii: peste 3 ani 23 mg/zi; 1 3 ani 1,52 mg/zi; sub 1 an 0,51,5 mg/zi. La persoanele care manifest efect sedativ se administreaz dou drajeuri seara i unul dimineaa. Din preparatul retard se administreaz oral, de 2 ori pe zi cte un comprimat.
10.5.1.14. ALIMEMAZINA
Sin. Alimemazinum (DCI), TheraleneR, Methylpromazine, Trimepra- zine, PanectylR, RepeltinR, Ternarii. Derivat de fenotiazin. Tartratul este o pulbere alb sau alb glbuie, solubil n ap 1/4. Antihistaminic (mai activ dect prometazina), neuroleptic, antiserotoninic, antitusiv, an- tiastmatic. Foarte puternic sedativ (asemntor clorpromazinei). Adreno- litic mai slab dect clorpromazina. Slab anticolinergic. Aciunea dureaz 812 ore. Util ndeosebi ca antipruriginos. Cind. Coma. Alergie la feno
113
tiazine. Administrare oral, n 34 prize zilnice. Aduli 2,520 mg/zi. La bolnavi neambulatori se poate ajunge, la nevoie, pn la 4080 mg/zi. Copii 1 mg/kg/zi. Inj. i.m. 2550 mg de 12 ori pe zi.
10.5.1.15. OXOMEMAZIN
Sin. Oxomemazinum (DCI), DoxerganR, ImacolR. Derivat de fenotiazin. Antihistaminic, sedativ central, antitusiv, anestezic local. Indicat n stri alergice cu manifestri cutanate (urticarie acut i cronic, prurit, prurigo), edem Quincke, eritem actinic, alergii medicamentoase. Hipo- somnie. Tuse de orice etiologie (rinofaringit, traheit, laringit, bronit acut i cronic, pneumopatii acute, tuse convulsiv). Afeciuni digestive (gastrit, esofagit, fenomene dispeptice). Cind. Bolnavi sensibilizai la derivai de fenotiazin. Administrare oral, aduli, 14 comprimate pe zi (1040 mg). Doza zilnic se mparte n 23 prize. Pentru efect hipnotic administrarea se face seara. Copii: pn la 2 ani, 2,510 mg; 25 ani 1020 mg; 510 ani 2030 mg.
10.5.1.16. TENALIDIN
Sin. Thenalidinum (DCI), Thenophenopiperidin, SandostenK, Sandosten- CalciumB. Derivat de piperidin. Antihistaminic. In produsul Sandosten- Calcium se realizeaz o potenare prin asocierea tenalidinei cu ionii de calciu. Cind. Asocierea cu digitalice. Bolnavi cu granulopenie n antecedente. Insuficien renal. Hipercalcemie i hipercalciurie. Administrare oral. Aduli de 3 ori pe zi cte 12 comprimate (2550 mg). Administrarea oral se face de la nceput n cazurile medii i uoare sau dup cea injectabil, ca tratament de ntreinere, n cazurile grele. Injectabil i.v,, 12 fiole pe zi (50100 mg), ca tratament iniial n cazurile grele. n unele ri a fost scos din terapeutic.
Dexchlorpheniraminum (DCI), sin. DestralR, PolaramineR, PolaronilR, SensidynR. Triprolidinum (DCI), sin. AcridilR, ActidilR. ALTE STRUCTURI Astemizolum (DCI), sin. HismanalR. AntiHt pur, foarte activ. Meta- bolii activi. T i/2 1820 zile la utilizare repetat. Nu este anticolinergic, antidopaminergic, sedativ. O singur doz zilnic. Aduli 10 mg oral. Acidum spaglumicum (DCI), sin. NaaxiaR. Amestec a doi izomeri ai ac. N-ace- til-aspartil glutamic (alfa-aspartil 65%, betaaspartil 35%) sub form de sare trimagnezic. In vitro inhib degranularea mastocitelor, ca cromogli- catul i blocheaz activarea complementului. Dup aplicare n sacul conjunctival a sol. 6% concentraia maxim n conjunctiv se atinge n 10 30 minute. Nu trece n plasm. Folosit local 26 instilaii/zi n conjunctivit i blefarit alergic. Azatadinum (DCI), sin. IndulianR, OptimineR. Apropiat chimic de ciproheptadin. Antihistaminic, anticolinergic, antise- rotoninic. Indicat n rinita alergic sezonier i n cea peren, n urticaria cronic. Efecte adverse: somnolen, ameeli, tulburri de coordonare, fenomene dispeptice, anemie hemolitic, trombopenie, leucopenie, agranu locitoz. Se administreaz oral, 12 mg de 2 ori pe zi. Buclizinum (DCI), sin. Ilistabutizine, BuclifenR, LongifeneR, PostafenR, VibazineR. Chlorcy- clizinum (DCI), sin. Histachlorazine, Histantin11. Clemizolum (DCI), sin. AllercurR, ReactrolR, Cyclizinum (DCI), sin. ClaminR, MarezineR. Meclizi- num (DCI), sin. BonineR. Oxatomidum (DCI), sin. TinsetR. Derivat de ben- zimidazolon. Absorbie oral, legare 90% de proteinele plasmatice, bio- transformare hepatic. Antihistaminic Hx i inhibitor al liberrii histaminei i altor mediatori la nivelul mastocitelor. Slab anticolinergic i antisero toninic. Indicat ca tratament de ntreinere n rinit, astm extrinsec, ur - ticarie cronic, conjunctivit folicular. Nu se administreaz n accesele alergice acute. Aduli 30 mgx2/zi, nainte de mas. n astm doz dubl. Phcnindaminum (DCI), sin. PernovinR, TephorinR. Pimethixenum (DCI), sin. CalmixenR, MuricalmR, SalvodexR, SedosilR. Terphenadinum (DCI), sin. Se!daneR, TriludanR, TeldaneR. Nu este anticolinergic. Slab sedativ. Aciunea apare dup 12 ore, este maxim dup 34 ore i dureaz circa 12 ore. Metabolii activi. T 1/z o zi. Aduli 60 mgx2/zi.
10.7. HISTAGLOBINA
Sin. TiohistagamaglobulinaT, HistaglobinB. P. fiz.-chim. Asociere de histamin cu gamaglobulin uman. n Tio histagamaglobulinaT este asociat i tiosulfatul de sodiu. P. fdin. Histamina acioneaz ca hapten, complexul ei cu gamaglobu - iina determinnd sinteza de Y2-globulin, suportul histarninopexiei. Tiosulfatul de sodiu are
capacitate antialergic. FARMACOTERAPIE Util ndeosebi n alergiile de timp imediat cu manifestri alergice respiratorii, digestive, renale, cutanate, oftalmologice etc. Produsul nu are efecte imediate ci se adreseaz terenului alergic tinznd s readuc la normal reactivitatea organismului tratat. Efectul se poate menine cteva luni sau ani. % FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Stri alergice acute, sarcin. Nu se asociaz cu corticosteroi/i care anuleaz efectul preparatului. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. HistaminoglobulinT fiole. Histaglobinn (Promedica, Frana), fiole cu pulbere liofilizat coninnd 12 mg 7-globulin uman i 0,15 |ig histamin biclorhidric. Mod de admin., posol. Inj. s.c. cu soluia obinut din pulbere liofilizat i 1 ml ap distilat steril. Aduli, 3 injecii la intervale de 47 zile. Copii i sugari, 3 injecii la intervale de 814 zile. Seria se poate repeta dup 46 sptmni, dac efectul nu a fost evident. Injeciile pot produce accentuarea manifestrilor alergice. In aceste cazuri se asociaz tratamentul simptomatic antialergic obinuit.
Bibliografie
CKISTEA M. St. Cerc. Fiziol., 1965, 10, 509. DRY 3. Ther., 1974, 29, 6. ESZE- NYI-HALASY M. Br. med. J., 1949, 1, 1121. SCHWARTZ J. C. Conc. mod., 1975, 46, 6. SEROPIAN E. i colab.
Terapia antialergic nespecific, Edit. Medical, Bucureti, 1980. STRNG R. R. J. Clin. Pharmae., 1967, 7, 214.
11.1. SEROTONINA
Sin. 5 HT, enteramina. P. fiz.-chim. Este 5-hidroxitriptamina o amin biogen, existent n regnul vegetal i n cel animal, apropiat structural de auxine (hormoni de cretere ai plantelor). P. biochimice, fiziologice, fiziopatologice, fcin., fdin. Se formeaz n organism de la triptofan care, sub influena triptofanoxidazei, trece n 5 -hidroxitriptofan. Acesta, sub influena unei aromatic L-aminoacid de- carboxilaze formeaz 5-HT. Formarea serotoninei are loc n SNC, n esutul enterocromafin din tubul digestiv, n mastocite. Biosinteza 5-HT n creier este foarte rapid, jumtate din cantitatea normal schimbndu -se n 1015 minute, mai repede dect noradrenalina cerebral. 5 -HT este stocat la locul de formare i n plachetele sanguine n granule diferite de cele care conin histamin i heparin. Nu se gsete liber n snge, n mod normal. Poate fi eliberat prin reserpin, care ns nu poate scdea rezervele mai mult de 90%. Substana 48/80 i morfina elibereaz histamin i serotonin, din formele lor de depozit. Eliberarea 5 -HT sub influena diferiilor factori se face difereniat, n funcie de specie. 5-HT este metabolizat pe dou ci. Sub influena monoaminoxidazei se formeaz ac. 5-hidroxiindolilacetic (5-HIAA) care se elimin renal. Sub aciunea hidroxiindol-o-metiltransferazei se formeaz melatonina. Efectele serotoninei se datoresc activrii unor receptori specifici localizai pe membrana celulelor int. Se cunosc trei categorii de receptori 5-HT!, 5-HT, i 5-HT3, descrii pn n prezent n diferite esuturi la diverse specii animale. Receptorii 5-HTj se mpart n trei subtipuri, A (n nervi intestinali, nucleul rafeului dorsal, artera bazilar), B (n cortexul cerebral, nervi simpatici, vena safen) i G (n fundul stomacului, plexuri coroide). Primii doi snt asociai cu inhibiie neuronal, toi trei cu contracia muchilor netezi respectivi. Receptorii 5 -HT2, prezeni n uter, plachete, ileon, creier, aort, artera bazilar, produc contracie, depolarizare neuronal, agregare plachetar. Receptorii 5-HT3 snt de trei subtipuri, A (n nervul vag, ganglion cervical superior, nervi senzitivi), B (n nervi simpatici i parasim - patici), C (n nervi intestinali). Toi produc depolarizarea neuronal fiind implicai n liberarea mediatorilor. Se cunosc agoniti selectivi pentru aceti receptori. Ca antagoniti selectivi s-au demonstrat spiperona (pentru 5-HTjA), metiotepina (pentru 5-HTj A, B, C i 5-HT2, n plus pentru Hj, alfa-adrenergici i dopaminergici D2), mesulergina (5-HTjC i 5-HT), ketanserina (5-HT2). Serotonina modific permeabilizarea membranei ce lulelor musculare i nervoase pentru ionii de Na, K, Ca. Contracia muchilor netezi produs de serotonin se nsoete de creterea cGMP, relaxarea lor de creterea cAMP. La om 5-HT produce vasoconstricie n majoritatea teritoriilor (mai ales pulmonar, renal i la nivelul venelor) i vasodilataie n muchii striai i inim. Se produce bradicardie reflex. Tensiunea arterial descrete iniial, apoi crete (datorit vasoconstriciei) i scade din nou (prin vasodilataie n muchii striai). Asupra inimii are* efecte slabe inotrop i cronotrop pozitive. Activarea receptorilor 5-HT2 determin agregarea plachetelor. 5-HT produce contracia muchilor netezi ai aparatului digestiv i efect slab inhibitor asupra secreiilor. Stimuleaz puin muchii netezi bronhiolari i produce hiperventilaie prin mecanism reflex. 5-HT favorizeaz apariia durerii i activeaz terminaiile ehemosenzitive din coronare determinnd reflexul chemoreceptor (Bezold- Jarisch), cu bradicardie, hipotensiune, apnee. Serotonina are funcie de mediator chimic n SNC, n legtur mai ales cu centri simpatici, comportamentul sexual, afectivitatea, tonusul
cortical (ritmul somn-veghe) i activitatea psihic. Concentraii mari de 5-HT au aciune psihoanaleptic, cele mici sedativ. n patologie, serotonina este incriminat n migren, n dumping sindrom, n unele procese alergice i inflamatorii, n sindro mul carcinoid. 5HT nu se folosete n terapeutic. Antagonitii ei au aplicaii terapeutice utile.
11.2. CIPROHEPTADIN
Sin. Cyproheptadinum (DCI), PeritolN, PeriactinR. P. fdin. Are efecte antiserotoninice i antihistaminice Hj intense. Este antihistaminic mai activ dect prometazina. Antagonizeaz efectele presor, bronhoconstrictor, ocitocic i de formare de edeme ale serotoninei. Este slab anticolinergic i inhibitor central mediu. Are aciune orexigen i poate produce creterea ponderal. Aciunea unei doze dureaz circa 10 12 ore. Nu influeneaz efectul stimulator al histaminei asupra secreiei gastrice. P. ftox. Efecte adverse, somnolen, hiposalivaie, greuri, ameeli, ce - falee, confuzie, ataxie, erupii cutanate. FARMACOTERAPIE Migren. Migren abdominal. Sindrom carcinoid (diminu diareea). Dumping sindrom. Prurit la bolnavi cu policiteinia vera. Urticarie acut i cronic ndeosebi cea produs de frig. Boala serului, rinit vasomotorie. Erupii alergice medicamentoase. Eczema. Pentru stimularea apetitului. A fost recomandat n boala Cushing. Efecte bune n ulcer gastro-duo- denal. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Glaucom, retenie urinar. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. PeritolN (Egyt, R.P.U.): tub cu 20 comprimate de 4 mg; flacon cu 100 ml sirop 0,04% (o linguri=2 mg ciproheptadin). Mod de admin., posol. Oral. Aduli, 34 comprimate/zi sau 2 lingurie sirop/zi. Copii 0,25 mg/kg/zi, repartizat n 3 prize. Sirop, la copii: 5 ani 34 lingurie/zi (maximum 8 mg); 714 ani 2 lingurie de 3 ori/ zi (maximum 16 mg). Dac efectul sedativ este intens se administreaz de preferin seara.
11.3. LISURID
Sin. Lisurium (DCI), Lysenyl , CuvalitR, DopergineR. P. fiz.-chim. Derivat semisintetic de ac. lisergic. P. fcin. Absorbie oral (3060'%) cu picul efectului dup 1/2 or i durat de circa 6
N
ore. P. fdin. Antagonist al serotoninei i agonist al dopaminei. Efecte comparabile cu bromocriptina. Stimuleaz receptorii dopaminergici din siste mul nigro-striat provocnd hiperkinezie i micri stereotipe. Acest efect explic aciunea favorabil asupra rigiditii i hipokineziei din parkinsonism. Scade hormonul de cretere i prolactina din plasm prin reducerea secreiei acestora n antehipofiz. P. ftox. Greuri, vome, cefalee, somnolen, ameeli, mialgii, tahicar die, hipotensiune ortostatic (mai ales n primele zile). FARMACOTERAPIE
Profilaxia migrenei. Inhibiia lactaiei la cazurile unde alte msuri snt contraindicate. Parkinsonism (1 mg lisurid are efecte asemntoare cu 1215 mg bromocriptin). Amenoree secundar i/sau galactoree datorit hiperprolactinemiei. Acromegalie la cazuri cu eec sau contraindicaii de radioterapie sau chirurgie. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cinl. Insuficien coronarian, tulburri grave de circulaie periferic. Sarcin. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. LysenyW (Spofa R.S.C.), cutie cu 30 compr. de 0,025 mg. Mod de admin., posol. Oral, la mese, prima doz seara. Migren 25 ag de 3 ori/zi. Inhibiia lactaiei 0,2 mg/zi, 2 zile, apoi 0,4 mg/zi alte 2 zile i 0,6 mg/'zi pn n ziua 14. Parkinsonism 0,26 mg/zi. Amenoree, galactoree, acromegalie 0,1 mg/zi 2 zile, apoi 0,2 mg/zi alte 2 zile i 0,3 mg/zi, maximum 2,4 mg/zi.
119
11.4. METISERGIDA
Sin. Methysergidum (DCI), DeserilR, Desernil, SansertR. Maleatul este o pulbere alb sau alb-glbuie, solubil n ap 1/250. Sol. 0,2% are pH 3,74,7. T i/2 circa 10 ore. Nu are aciune proprie asupra SNC. Antagoni - zeaz efectele periferice ale 5 -HT (vasculare, asupra muchilor netezi, o cul anafilactic). Este de aproximativ patru ori mai activ dect LSD contra edemelor produse prin serotonin la obolan. Protejeaz contra bronho- spasmului produs la obolan prin aerosoli de 5 -HT. La cine 10 |ng/kg me- tisergid mpiedic hipertensiunea produs de 30 |ag/kg i.v. serotonin. Me - tisergida este slab vasoconstrictoare i ocitocic, inhib eliberarea hista - minei. Produce efecte adverse la circa 15% din cei tratai: somnolen, ameeli, euforie, insomnie, dureri precordiale sau ale gambelor, parestezii, anorexie, dureri epigastrice, diaree, colici abdominale, edeme, tulburri psihice, fibroz retroperitoneal, pleuropulmonar, endocardic, anemie hemolitic, tromboflebit. Indicat profilactic n migren reducnd numrul crizelor i intensitatea lor sau chiar nlturndu-le. Rezultatele pozitive apar la 70% din cei tratai. Nu are efect dac este administrat n criz. Util n echivalene migrenoase, alte cefalei vasculare, eritromelal- gie. Cinci. In insuficiena coronarian, hipertensiune arterial, ulcer gas- tro-duodenal, insuficien renal i hepatic, sarcin, tulburri vasculare periferice, tromboflebite, boli de colagen, caexie, septicemie, pulmonari, edeme. Administrare. Oral ncepnd cu doze de 48 mg/zi Ia mese i reducnd treptat pn la 2 mg/zi, doz de ntreinere. Efectul profilactic apare dup 12 zile de la nceputul administrrii i dureaz 1-2 zile dup ntreruperea tratamentului. Tratamentul profilactic al migrenei poate dura 13 ani. O serie nu trebuie s depeasc 6 luni, cu o pauz de o lun. Dozele se reduc treptat (timp de 23 sptmni). Produsul retard se administreaz 12 comprimate pe zi (la nceput seara).
11.5. DIMEOIAZIN
Sin. Dimetotiazinum (DCI), Fonazine, MigristeneR, BanistyiR, Proma- quidE. Derivat de fenotiazin. Antiserotoninic foarte activ, antiemetic. Antihistaminic egal cu prometazina. Seda tiv mai slab dect prometazina. Miorelaxant. Indicat n migren, alte cefalei vasculare, greuri, rinita alergic, dermatoze alergice. Efecte bune ca miorelaxant n scleroza multipl, accidente vasculare cerebrale, spondiloz cervical. Administrare oral. Aduli 2060 mg/zi, ca antimigrenos i antihistaminic, putnd crete pn la 320 mg/zi. Copii de 612 ani 1020 mg/de 3 ori pe zi. Ca miorelaxant snt necesare doze mai mari, pn la 300 mg/zi.
11.6. OXETORON
Sin. Oxetoronum (DCI), NocertoneR. Derivat de benzoxepin. Antiserotoninic, antihistaminic, antiemetic, analgezic, tranchilizant. Indicat n cefalei vasculare (migren, sindrom Horton). Activ numai ca tratament de fond. Nu are eficacitate dac este administrat n criz migrenoas. Precauii la conductorii auto, asocierea cu alcool, ep ileptici. Administrare oral. n cazurile medii, iniial, 3 comprimate pe zi (180 mg). n cazurile grave 4 comprimate pe zi (240 mg) (cte un comprimat dimineaa i la mijlocul zilei i 2 comprimate seara). Pentru ntreinere 2 comprimate pe zi.
120
11.7. PIZOTIFEN
Sin. Pizotifenum (DCI), Pizotyline, LitecH, MosegorR, SandomigranR. Derivat de cicloheptatiofen. Apropiat structural de ciproheptadin i de amitriptilin. Antagonist al serotoninei, antihistaminic i slab anticoli12 - nergic. Este stimulator al apetitului i determin creterea greutii corporale. Ameeli, somnolen, astenie, greuri, mialgii. Utilizat n profilaxia migrenei. Produce reducerea numrului crizelor sau nlturarea lor. Activ i n alte cefalei vasculare. Precauii la conductori auto i alte ocupaii care impun pstrarea reflectivitii. Contraindicat n glaucom, asocieri cu tranchilizante, sedative, antidepresive triciclice, hipertrofia prostatei. Administrare oral. n primele 2 zile doza de 0,5 mg pe zi seara, n zilele 3 i 4 0,5 mg de 2 ori pe zi, la prnz i seara. Din ziua a 5-a 0,5 mg de 3 ori pe zi. Doza poate fi crescut, la nevoie, pn la 6 mg pe zi. Doza medie de ntreinere 0,5 mg pe zi. Tratamentul dureaz n medie 2 3 luni. Poate fi prelungit dac este necesar.
11.8. KETANSERIN
Sin. Ketanserinum (DCI), SufrexalB. Derivat de chinazolin. Blocant al receptorilor serotoninici 5-HT, din plachete, antagoniznd agregarea acestora produs de serotonin. Inhib contraciile produse de serotonin asupra unor vase (carotid, coronare, art. splenic, vena safen), nu asupra muchilor aparatului digestiv. Este inactiv asupra receptorilor 5 IIT(, are afinitate redus fa de receptorii Ht i alfa-adrenergici, nu se fixeaz pe ali receptori. La om are numai efecte periferice, antagoniznd efectele serotoninei (vasoconstricie, bronhoconstricie, agregare plachetar). n hipertensiunea arterial scade presiunea sistemic, atrial dreapt, n art. pulmonar, dilat vasele de rezisten i de capacitan din patul renal, nu modific evident debitul i frecvena cardiac, fluxul sanguin renal, filtrarea glomerular, concentraia reninei plasmatice. n insuficiena cardiac scade pre- i postsarcina, crete debitul cardiac. Efecte bune i n tromboza hemoroidal i tromboflebit acut. Oral, iniial 20 mg de 2 ori/ zi, apoi 40 mg de 23 ori/zi. I.v. 510 mg. n hipertensiune se poate asocia cu diuretice care rein potasiul i cu beta -adrenolitice.
121
Prmfxitime
corficoslemi
Fig. 7. Formarea lipidelor biologic active.
* - /' M p f / lC & V
'7.0 H/tifH/i/' ^
17Oy
traume fizice, trombina) favorizeaz aciunea fosfolipazei A2 sau a combinaiei fosfolipazei C cu digliceridlipaza care determin eliberarea ac. arachidonic. Acesta activeaz diferite enzime pe dou ci principale. Pe calea ciclooxigenazei, ac. arachidonic este transformat n endoperoxizi ciclici nestabili (PGG2 i PGH2). Aceti intermediari pot fi transformai pe trei ci diferite, cu formare de a) prostaglandine (PGD2, PGEa, PGFS), b) prostaciclin (PGI2), c) tromboxani (TXA2). PG sintetazele snt concentrate n microzomi i snt stimulate de calciu, EDTA diminund sinteza PG. Pe calea lipoxigenazei ac. arachidonic este transformat n HPETE, apoi n HETE i n leucotriene (LT). Biogeneza diferitelor substane menionate se face cu oarecare specificitate n anumite celule. Prostaglandinele D, E, F snt produse n celulele epidermice, PGI2 n endoteliul vascular, TXA2 in plachete.- n prezent toate prostaglandinele naturale pot fi obinute prin sintez.
12.4. PROSTAGLANDINE
12.4.1. BAZE FSZSCO-CH1MICE
Prostaglandinele (PG) snt derivai ai ac. prostanoic, care are un inel pentatic (C 8_12), dou lanuri alifatice (C^g i C12_20) i grupri OH i O. Exist nou grupe de prostaglandine, notate cu litere AI. Difer ntre ele prin substituirile de la Gg i Cu. Epimerii grupului F snt notai cu alfa i beta. Exceptnd PGI, celelalte substane fac parte din 3 scrii,
notate cu 1, 2, 3 dup numrul dublelor legturi din lanurile laterale. Dublele legturi depind de acizii eicosaenoici precursori (1 pentru ac. di- horno-gama-linolenic, 2 pentru ac. 5, 8, 11, 14-eicosatetraenoic=arachido- nic, 3 pentru ac. 5, 8, 11,14,17eieosapentaenoic). La om predomin seria 2. PGI exist pentru seriile 2 i 3. ;
129
PGF2 a stimuleaz miometrul gravid i negravid. PGF2K este produs n exces n dismenoree. Antiinflamatoarele nesteroidiene (indometacin, ibu- profen, naproxen, ac. mefenamic) care diminu sinteza PG snt active n aceast tulburare. PGE, stimuleaz centrul termoregulator hipotalamic i produce febr, favorizeaz eliberarea reninei i pierderea urinar de sodiu. PGIj este antiagregant plachetar, antiateromatos.
12.4.4. FARMCOTERAPS E
PGE, este utilizat ca terapie prechirurgical la nou -nscui suferind de transpoziie a marilor artere, atrezie pulmonar sau stenoz pulmonar, pentru a menine ductus arteriorus. Folosit n tulburri vasculare perife rice, sindrom Raynaud. PGEg i unii analogi au aciune protectoare a mucoasei gastrice. PGE 2 i PGF2a i.v., i.m. sau intravaginal iaduc avort n trimestrul doi de sarcin i induc travaliul la termen. PGE, inhalator este bronhodilatator dar poate declana iritaia cilor respiratorii cu bron hoconstricie. PGI2 este util n sindrom Raynaud i n arterita membrelor inferioare. n principiu, datorit spectrului larg de aciune utilizarea sistemic a PG este adesea puin practic. De aceea snt preconizate mai frecvent pentru administrare la locul de aciune.
12.4.5. FARMACOGRAFE
Snt cunoscute mai multe prostaglandine folosite terapeutic sau n scop de investigaie pn n prezent. PGEj (Alprostadilum-DCI, Prostiri VRR Pediatric) se folosete n perfuzie i.v. 0,050,1 jug/kg/min. pentru meninerea duetului arterial. Doze de 610 jag/kg/min. i.v. snt active n sindrom Raynaud, efectul favorabil persistnd cteva sptmni. PGI2 (prostaciclina, Epoprostenolurn DCI, FIolanH) n perfuzie i.v. sau intra- arterial crete fluxul sanguin n muchi i diminu agregarea plachetar, efectul favorabil durnd 46 sptmni. Se fac perfuzii i.v. cu 2,510 ng/ kg/min. Durata unei perfuzii 5 ore, o dat pe sptmn, timp de 3 sptmni. n arterite grave o perfuzie de 96 ore. Ca citoprotectori gastrici s-au cercetat PGE, Dinoprostonum DCI, Prostin Ej), un derivat semi- sintetic al PGEj (Misoprostolum DCI), derivai ai PGE2 (Albaprosti- lum DCI i Enprostilum DCI). n ginecologie s-au incercat PGE, (dinoproston) pentru declanarea travaliului la termen, perfuzie i.v. 0, 52 mg la 2 ore sau oral 0,51 mg la fiecare or sau supozitoare vaginale. De asemenea PGF2a (Dinoprostum DCI, Prostin Ffa, En- zaprost FR) si un derivat semisintetic (Carboprostum DCI, Prostin 15 MR).
12.5. TROMBOXNI
12.5.1. BAZE FIZICO-CHIMICE
Tromboxanii (TX) conin un inel oxan cu dou lanuri laterale alifatice asemntoare PG. Snt cunoscute dou grupuri TXA i TXB. TXA snt nestabili n mediu apos, cu Ty2 45 secunde. TXB snt derivai stabili ai TXA. TX exist n cele trei serii care se gsesc i la PG.
12.6. LEUCOTRIENE
12.6.1. BAZE FIZICO-CHIMICE
Snt cunoscute cinci grupe de leucotriene (LT), notate LTALTE i trei serii, notate 3, 4, 5.
a*
126
animale declaneaz contracie cu debut lent i durat prelungit. Substanele cresc, la om, secreia mucoas pulmonar. Cresc, mai intens dact histamina, permeabilitatea vascular la nivelul capilarelor. LTC4 ar fi principalul mediator al bronhoconstriciei n astm. Sinteza sa este stimu lat de histamina. LTB4 are activitate chemotactic pentru neutrafile, efect evident n mucoasa colonului i n piele, accentuat de PGB e i PGDa. Salazopirina inhib sinteza LTB4. LTB4 activeaz limfocitete T.
fagocitoz. n mod normal 1 2% din oxigen este transformat n metaboliii menionai, care snt epurai eficace de mecanismele descrise. n inflamaii i alte condiii patologice metaboliii toxici cresc i contribuie, alturi de ali mediatori la producerea de tulburri funcionale i leziuni celulare, prin aceasta procesul inflamator, un proces natural de aprare, transformndu -se ntr-un proces destructiv tisular. b) Tulburri vasculare, dominate de arteriolo- i capilarodilataie, cauze ale hiperemiei (rubor) i cldurii locale (calor). Concomitent se produc tulburri ale permeabilitii capilare, extravazarea plasmei, apariia edemului inflamator. Leucocitele tind s adere de perete (marginaie leu- cocitar) i apoi migreaz, traversnd peretele vascular (diapedez). Procesele menionate contribuie la tumefierea local (tumor) i durere (dolor). c) Procesele morfologice i respiratorii. Leucocitele neutrofile (micro- fage) migrate n focarul inflamator n stadiile iniiale, fagociteaz microbii i resturile celulare. Apar apoi limfo- i monoeite, histiocite, fibroblati (macrofage). Pagocitele pot fi distruse prin aciunea microbilor i a mediului acid, elibernd enzime i substane bactericide. Aceste enzime, mpreun cu celelalte existente local, contribuie la liza esuturilor alterate, a fibrinei etc. aprnd puroiul, cu compoziie complex. Evoluia la supu aie nu este obligatorie n toate inflamaiile. Concomitent cu alterrile tisulare se produc procese de regenerare, mai accentuate n perioadele trzii ale inflamaiei: proliferarea esutului conjunctiv, apariia esutului de granulaie, neoformarea vaselor sanguine, n final se poate obine o vindecare complet sau cu cicatrice. Inflamaia cronic se manifest prin vasodilataie, cretere a permeabilitii i procese exsudative reduse. Predomin procesele proliferative implicnd mai ales celulele esutului conjunctiv (fibroplazie). Rezult un esut de granulaie. Leucocitele prezente snt monoeite i plasmocite. Bolile reumatice cuprind suferinele articulaiilor, esuturilor periarti- culare i organelor derivate din mezenchim (Ciobanu, Urseanu, 1982). Procesul patologic se manifest ca o inflamaie activ, avnd organ int membrana sinovial i ca degenerescen a structurilor articulare, afectnd cartilajul diartrodial.
Modificri degenerative articulare. Pot fi consecina unei inflamaii, uzurii prin vrst, - solicitrii excesive, traumatismelor. Aceste modificri se localizeaz mai frecvent n articulaiile suport ale greutii corpului, old, genunchi, glezn, coloana vertebral. Cauzele, complexe includ dis- fuhci condrocitului, insuficiena colagenului, suprasolicitri, degradarea enzimatic a cartilajului. ntr -o faz iniial, cartilajul afectat devine galben, opac, cu suprafa fisurat. In faza intermediar suprafaa devine neregulat (fibrilaie). n faz avansat, osul subcondral se subiaz, apar osteofite la marginile articulaiei. Ulterior suprafaa articular poate fi lipsit de cartilaj. Consecinele bolilor inflamatorii i degenerative snt durerea (prin . terminaiile nervoase din ligamentul capsular, _ periost, membrana sino-i vial), tulburarea motilitii, deformaii (subluxaii, anchilozele Clasificarea bolilor reumatice. Pentru practic este util clasificarea ntocmit de Comisia superioar a reumatismului (a Academiei R.S.R. i Ministerul Sntii), adugit de Ciobanu i Urseanu (1982). l. Boli reumatismale articulare i viscerale cu caracter inflamator: reumatismul articular acut, reumatismul articular secundar infecios, poliartrit reuma- toid, spondilartrit anchilopoietic, sindromul Reiter. II. Boli reumatismale articulare cu caracter degenerativ: artroze, poliartroze. Discartroze. 'Ut Boli reumatismale abarticulare cu caracter inflamator sau degenerativ: mialgii, miozite, tendinite, tenosinovite, bursite, periartrite. IV. Manifestri articulare de tip reumatic n alte boli: colagenoze, artrite alergice, boli dismetabolice, boli endocrine, poliartrita psoriazie etc.
(cap. 1.42), tiopronina, captopril (cap. 19). d) Imuno- modulatoare. Levamisol (derivat de imidazol) (cap. 1.13). ,e) Imunodepre- soare. Ciclofosfarnida, azatioprina, metotrexat, clorambucil (cap. 1.15), f) Sal^zosulfapiridina. ! C.jAlte antiinflamatoare. Orgoteina. Acid aristolochic. Rumalon. Acioneaz imediat, prin mecanisme diferite de ale corticosteroizilor i nesteroi- dienelor i avnd efect de durat mai mare dect acestea. [Di Adjuvante, care influeneaz durerea, strile de contractur muscular, tulburrile psihice consecutive, a) Analgezice, orale sau injectabile (paracetamol, codeina, propoxifen, pentazocina) i topice (unguente, creme
Prostaglandinele i efectele ANS (Flower, 1983) Elect 1. Aaalgezic Rol al prostaglan dinelor Tabelul 9*
PG liberate local produc hiperalgezie. PG ar avea rol i n SNC n producerea durerii. Endotoxinele bacteriene produc liberarea unui pirogen 2. Afitipiretio leucocitar care elibereaz PG n hipo- talamus determinnd febra. 3. Anfeinflamator PG produc eritem, vasodilataie, creterea permeabilitii vasculare, edem. Intervin i ali mediatori. PGI2 inhib secreia gastric acid, regleaz fluxul sanguin n i. Sagerri gastro-intestina- le, gastrit mucoas i secreia macusului protector. i alte mecanisme. eroziv, ulcer gd T X A2 plachetar este inductor al agregrii pla- chetare. PGI2 5. Inhibiia agregrii piache- tare produs n endoteliul vascular este inhibitor al agregrii. Efectul AINS depinde de balana efectelor asupra sintezei TXA2 i PGI2. 6. Broahoconstricie PGF contract i PGE relaxeaz muchii brpnhici i traheali. PCrEj, PGE2, PGF2 .contract miometrul. Utilizarea AINS n 7. Ameliorarea dismenoreei i inhibiia travaliul prematur poate produce efecte adverse travaliului prematur cardiopulmonare la ft. 3. nchiderea duetului arteriolar la nou- Formarea local a PGE i PGI menine permeabilitatea. / 2 2 nscui Folosirea AINS pentru nchiderea lui produce in- suf. renal acut trectoare datorit efectului PG asupra fluxului sanguin renal, 9. Trat. sindr. Bartter (hipo- kaliemie, PGI2 stimuleaz secreia reninei. hiperreninemie, hiperaldosteronism, hiper- plazie juxtaglomerular) - - - ......... - - .......... ..... ! ' ......... 1M1 ; 'i,
geluri cu salicilat de metil, salicilat de trietanolamin, extr. capsicum, camfora, ol. eucalipt, extracte de nmol, extr. Helleborus etc.). b) Mio - relaxante (cap. 9). c) Tranchilizante (cap. 1.38). Aciunile AINS. AINS au aciuni antiinflamatoare, analgezic, anti- piretic, potena acestora diferind de la o substan la alta. Mecanismul aciunii antiinflamatoare, incomplet cunoscut, cuprinde diminuarea bio- sintezei prostaglandinelor, prin inhibiia ciclooxigenazei (cap. 12), scderea migrrii polimorfonuclearelor i monocitelor n focarul inflamator, inhi biia eliberrii enzimelor lizozomale din polimorfonucleare, diminuarea formrii anionilor superoxid (Lombardino, 1983). Alte mecanisme, demonstrate pentru unele AINS (Mathies, 1980): aciune "antikinine (salicilai, fenilbutazona, ketoprofen, steroizi), inhibiia colagenazei, hialuronidazei, glucuronidazei, proteazelor (salicilai, indometacin, ac. flufenamic), inhibiia sintezei i secreiei mucopolizaharidelor (fenilbutazona, diclofenae).
130
13,3. FARMCOTERPIE
. Una din caracteristicile bolilor reumatice este evoluia cronic, cu re- misiuni i episoade acute. Mijloacele terapeutice au ca scop: a) suprimarea inflamaiei. b) nlturarea durerii, c) meninerea i mbuntirea funcional, d) prevenirea deformrilor, e) corectarea acestora dup instalare. Pentru aceste obiective se folosesc ................................................................................... medicamente'''ahBinHanaEoare (care influeneaz punctele a, b, c), terapie fizic (pentru punctele b, c, d), intervenia chirurgical (pentru punctul e). n terapia bolilor reumatice trebuie avut n vedere c nu exist tratament specific (etiotrop) ci numai simptomatic-patogenic (paliativ). Tratamentul este adesea de lung durat ceea ce ridic probleme de toleran (efecte adverse), complian, interaciuni cu alte medicamente (folosite ndeosebi de vrstnici cu polipatologie). Rezultatele tratamentelor snt dependente de stabilirea precoce a diagnosticului, caracteristicile bolii, vrsta bolnavului, existena altor boli concomitent, sensibilitatea la medicamente, compliana. Antiinflamatoarele nesteroicliene reprezint medicaia util n grade variate, n tratamentul tuturor afeciunilor reumatismale inflamatorii degenerative, articulare i abarticulare, menionate n clasificarea bolilor reumatice. Calitile care se cer unui bun AINS snt efect rapid analgezic i antiinflamator, meninerea eficacitii la administrare prelungit, toleran bun, administrare comod. Exist diferene mici ntre substanele unoscute n prezent i n ce privete eficacitatea i tolerana. Bolnavii rspund individual la aceste medicamente. Nu exist criterii pentru a prevedea care AINS este mai activ la un anumit bolnav. Diferenele ntre, bolnavi snt mai mari deet cele. ntre substane. Are desebit importan practic gsirea n scurt timp a substanei active pentru fiecare bolnav, n general snt suficiente 12 sp.tmni de tratament cu o substan pentru a observa eficacitatea i tolerana. Odat gsit substana optim pentru un bol nav, eficacitatea sa se poate menine cei puin un an. Cnd s-a obinut controlul inflamaiei se reduce doza sau se oprete administrarea. Tabelul 10 cuprinde cteva principii pentru utilizarea AINS. Exist opinia c pentru multe inflamaii articulare medicamentul de prim alegere este aspirina (4 g/zi sau mai mult), lund msuri pentru evi -
131
Principii pentru utilizarea AIMS (Brooks, 1933) Tabelul 10 1. Bolnavii rspund individual la AINS. 2. Trebuie gsit substana care ofer efect analgezic maxim cu efecte adverse minime. (3jSe folosete o substan singur, pn la doza maxim tolerat, care controleaz durerea i inflamaia, pentru 12 sptmni. Dac nu se obine efect bun sau apar efecte adverse, se schimb cu alt substan. Nu se asociaz AINS ntre ele. 4. ta un bolnav care nu rspunde la un AINS se controleaz dac: diagnosticul a fost corect bolnavul a urmat tratamentul doza a fost bun perioada de tratament a fost adecvat substana AINS a fost abordarea corect 5. La un bolnav eare rspunde la AINS se face o revedere terapeutic, controlnd dae: medioamentul este necesar doza poate fi redus exist efecte adverse.
tarea intoleranei gastrice. Circa 1530% din bolnavi fac efecte adverse la aspirin. La acetia snt indicate alte AINS. Aceste substane nu au eficacitate superioar aspirinei dar produc mai rar iritaie gastric. n schimb au alte efecte adverse i snt mult mai scumpe. Pentru o bun complian se prefer piroxieam, sulindac, naproxen, neeesitnd 12 prize/zi. La bolnavi care primesc concomitent hipogliceminante sau anticoagulante se prefer ibuprofen, tolmetin. n artrita rewmatoid scopul terapiei este suprimarea inflamaiei, uurarea durerii i disconfortului, meninerea funcional, prevenirea deformrilor. Medicamentele de prim alegere snt AINS cu toxicitate redus, ndeosebi acidul aeetilsalicilic. Srurile de aur se folosesc dac AINS i terapia fizic nu produc efecte satisfctoare. Corticos teroizii snt rareori indicai, n cazuri progresive severe, cnd medicamentele de prim i a doua alegere nu snt eficiente. Penicilamina este medicament de rezerv ca i antimalaricele i salazosulfapiridina. n artroze, afeciuni degenerative, tratamentul urmrete uurarea durerii i meninerea funcional. Trebuie evitat supratratamentul dar i insuficiena lui. Medicamentul de prim alegere este aspirina, n doz analgezic. Eventual alte analgezice, adjuvante. Uneori snt necesare doze antiinflamato are de aspirin sau alte AINS cu toxicitate redus. Cnd apare inflamaia trebuie combtut adec vat. Corticosteroizii intraarticular se folosesc n episoade acute intense, care afecteaz 12 articulaii. Nu se utilizeaz de rutin, accentund procesele degenerative. n spondilita anchilopoetic scopul terapiei este asemntor cu cel din artrita reumatoid. Medicamentele de elecie snt AINS. Rareori snt necesari steroizi intraarticular. Bolile acute musculo- scheletice (bursite, tendinite, tenosinovite, epicondilite, fibrozite, miozite etc.) se trateaz iniial cu AINS i terapie adjuvant (miorelaxante, sedai ve). Cnd durerea este intens se folosesc steroizi local (eventual asociai cu lidocain), ca terapie de a doua alegere, pe termen scurt. AINS pot fi administrate n aplicaii locale (terapie percutan) sub form de gel, unguent, crem, soluie, emulsie. Pe aceast cale snt folosite numai acele substane care, datorit proprietilor fizico-chimice particulare, pot i preparate n forme farmaceutice cu o biodisponibilitate satisfctoare. AINS au fost recomandate n criza de migren. Rezultate medii se obin cu aspirina (mai bine asociat cu metoclopramid). Dintre fe na mai snt activi ac. mefenamic, ac. flufenamic i ndeosebi ac. tolfenamic, cu eficien comparabil ergotaminei. Aceste substane nu pot fi folosite ns timp ndelun gat. /
creterea GOT, fosfatazei alcaline, bilirubinei, eozinofilelor, rareori he patit sever. Efectele au fost descrise pentru sulindac, diclofenac, feno- profen, ibuprofen, indometacin, naproxen, fenilbutazon, piroxican, pir- profen. AINS pot produce insuficien renal acut. La bolnavi cu concentraii serice crescute de angiotensin II, noradrenalin, ADH prin inhibiia sintezei PG vasodilatatoare (PGEj, PGD2, PGI2). Astfel de situaii se ntlnesc n insuficiena cardiac congestiv, ciroza hepatic cu aset,. depleia volemic prin diuretice, restricia sodic, sindrom nefrotic. Snt predispui la insuf. renal i bolnavii vrstnici, cu boli renovasculare, lupus eritematos diseminat, gut. AINS pot produce hiperkaliemie. Sc- znd PG diminu liberarea reninei cu hipoaldosteronism i hiperkaliemie, efect evident la cei cu supliment de potasiu sau cu diuretice care rein potasiul. Alte efecte adverse renale ale AINS snt necroza papilar, nefrita interstiial acut, sindrom nefrotic, insuf. renal cronic. AINS interfera cu funciile plaehetare i prelungesc timpul de sngerare. Acest efect, asociat cu iritaia gastrointestinal, poate determina hemoragii digestive uneori severe. Toate AINS pot produce tulburri sanguine. Anemie a plastic a fost nregistrat dup ibuprofen, fenoprofen, naproxen, indometacin, tolmetin, piroxicam. Erupii cutanate alergice sau toxice apar cu meclo- fenamat, piroxicam.
13.5. BAZE FARMACOEPIDEMIOLOGICE AINS administrate n infarctul miocardic acut pot favoriza extinderea acestuia i pot altera procesul de cicatrizare a zonei necrozate, contribuind Ia decompensarea unei insuf. cardiace (Hammerman i colab., 1984;, Haiat i colab., 1936). Acidul acetilsalicilic nu influeneaz cicatrizarea infarctului. Bilan beneficii-riscuri. Pentru multe AINS acest bilan, fcut la intervale diferite dup introducerea lor n terapeutic, a determinat retragerea unor substane de ctre productori sau interzicerea de ctre autoritii sanitare. Aceste msuri difer de la o ar la alta. n Anglia de ex-.f
12
nu se mai folosesc benoxaprofen, fenclofenac, feprazon, ac. flufenamie, oxifenbutazona, zomepirac, indoprofen. Folosirea fenilbutazonei se face cu restricie.
13.6. INTERACIUNI
AINS cresc timpul de sngerare n asociere cu alcoolul (n cantiti mari) i cresc riscul de sngerare n asociere cu anticoagulante orale i heparin. Cresc toxicitatea litiului, fenitoinei. Scad efectul diuretia i antihipertensiv al furosemidei, tiazidelor, captoprilului. n plus, pot produce insuf. renal acut la bolnavi deshidratai. AINS nu se asociaz ntre ele, crescnd riscul ulcerigen i de hemoragie digestiv.
FARMAGOGRAFIE . Prod. farm. ind.' Voltarenn (Geigy, Elveia), cutii cu 30 comprimate exterosolubile de 25 mg i de 50 mg. Supozitoare cu 50 i cu 100 mg. Fiole cu 75 mg/3 ml pentru inj. i.m. RevodinaN (R.D.G.), compr. 25 mg. Mod de admin., posol. Oral, la mese, nghiite ntregi. Aduli. Iniial i n cazuri acute 50 mg de 23 ori pe zi. Doza de ntreinere i n cazuri cronice 25 mg de 3 ori pe zi. Rectal 100200 mg pe zi. In colica renal se inj. i.m. 5075 mg diclofenac sodic. Durerea diminu dup primele 15 minute i dispare la o parte din bolnavii tratai, n 25 minute. In cazul persistenei durerii dup acest interval se poate repeta administrarea nc 5075 mg substan (Lundstam i colab., 1980; Hetherington, 1986).
13.8.2. ALCLOFENAC
Sin. Alclofenacum (DCI), MervanH, AlopidinR, NeostonR, ZubirolR, ZumarilR. Dup administrare oral picul plasmatic se atinge n 12 ore. n lichidul sinovial se atinge concentraia maxim dup 2 ore de la in- gestie i se menine circa 9 ore. ncepnd din ora a 6-a concentraia n lichidul sinovial este superioar celei sanguine. Eliminare urinar, 80/o n 24 de ore, ca atare sau ca glicuronoconjugat. Aciune antiinflamatorie i antipiretic. Nu acioneaz asupra SNC, ap. circulator, respirator. Efecte adverse digest ive la circa 5% din cei tratai (greuri, vome). Erupii diverse. Indicat n poliartrita reumatoid, osteoartroz,, coxartroz, sciatic, spondiloz. Efecte utile n traumatologie, urologie, dismenoree. Precauii la persoane cu antecedente alergice i de ulcer gastroduodenal. Dei interaciunile alclofenacului cu anticoagulantele cumarinice i cu hipoglicemiantele orale snt rare, n cazul asocierilor se vor face con troalele de laborator necesare. Contraindicaii. Sarcin. Administrare. In afeciuni de tip inflamator, cte 2 comprimate (1 g) de 3 ori pe zi. n afeciuni dureroase cronice, cte 12 comprimate de 3 ori pe zi. Afeciuni dureroase, o fiol i.m. profund i 4 comprimate (2X2) pe zi sau cte 2 com primate de 3 ori pe zi.
Fenclofenacum (DCI), sin. FlenacR, FeclanR, GidalonR. 6001200 mg/zi n 2 prize. Lonazolacum (DCI), sin. Argun11. Oral 200 mgx3/zi sau 300 mgx2/zi. Supozitoare, cu 400
mg, 2 pe zi.
tratai, cefalee, cu aspect migrenoid, confuzie, ameeli, somnolen; anorexie, greuri, dureri epigastrice, vrsturi, reactivarea ulcerelor gastrice (este mai ulcerogen dect aspirina), diaree, icter; hiper- azotemie; insuf. renal acut la bolnavi deshidratai sau cu suferine re nale n antecedente; rar leucopenie, anemie, trombopenie; tulburri de vedere; reacii de sensibilizare, deprimarea mecanismelor imunologice, psihoz paranoid, ulcer al intestinului subire sau esofagului; hiperkalie- mie, mai ales la vrstnici i la renali (Zimran i colab., 1985). Pentru doze de .125150 mg incidena efectelor adverse este 3050%. FARMACOTERAPIE An tiinflamator de rezerv, indicat cnd alte AINS mai puin toxice nu snt suficient de active. Afeciuni reumatismale inflamatorii i degenerative (ndeosebi spondilita anchilopoetic, artrit gutoas, coxartroza), inflamaii extraarticulare (pericardit, pleurezie, sindrom Bartter). Guta acut (nu interfer cu substanele uricozurice). Ductus arteriosus la copii prematuri (singura indicaie admis la copii).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Ulcer gastroduodenal, colit ulceroas, copii, sarcin, astm bron- ic, alergii la salcilal (efect advers ncruciat cu indometacin). Nu se folosete ca analgeiic. Precauii. Epilepsie. Parkinsonism. Btrni. Insuficiena renal. Psihopatii. In bolile acute musculoscheletice tratamentul nu trebuie s depeasc 10-14 zile. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. IndometacinT: flacon cu 25 capsule de 25 mg; cutie cu 6 supozitoare de 50 mg. Mod de admin., posol. Oral, dup mese, cu lapte sau antiacide pentru a diminua efectele- adverse gastrointestinale. Iniial 23 capsule pe zi. La nevoie se crete gradat, pn la 6, maximum 8 capsule pe zi, repartizate n 3 prize. Supozitoarele asigur o absorbie lent cu uurarea durerilor nocturne i a redorii matinale. Local, ca gel l/o, unguent 5%, spray 0,51%. INTERACIUNI Indometacina accentueaz efectele anticoagulantelor cumarinice (interaciuni de deplasare). Antiacidele climinu absorbia digestiv i efectele indometacinei (bicarbonatul de sodiu accentueaz efectele indometacinei). Indometacina diminu e fectele anticonvulsivantelor, antiparkinsonienelor, efectul antihipertensiv al beta-adrenoliticelor, captoprilrdui, furosemidei, tiazidelor, prazosinului, efectul diuretic al humetanidei. Probenecid accentueaz i prelungete efectele indometacinei. Asocierea indometadn - litiu determin creterea litemiei cu pn la 59% i efecte toxice. Cu halo - peridol somnolen sever. Cu amine simpatomimetice hipertensiune sever. Cu triamteren insuf. renal. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot scdea eozinofilele (T, rar), hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, hemoragii gastrointestinale, pancitopenie), nr. leucocite, nr. trombocite (T, pancitopenie), neutrofile (T, neutropenie, rar). Ser. Pot crete analiza (T), bilirubina, retenia BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, lipaza, timol (T, efect citotoxic i colestatic), glucoza (T, rar), uree (T, rar). Pot scdea ac. uric (T, util n gut), haptoglobina (T, anemie hemolitic). Urina. Pot crete coloraia (T, hepatotoxicitate), glucoza (T, rar), hemo globina, proteine (T). Fecale. Poate deveni pozitiv reacia pentru hemoragii oculte (T, ulceraii gastrice, intestinale).
13.9.2. SULINDAC
Sin. Sulindacum (DCI), ClinorilR, ImbaralR, Arthrocinep. Derivat fhio- rurat de inden, cu structur asemntoare indometacinului. Prodrog, re pede dar incomplet absorbit digestiv, metabolizat prin reducere la un derivat sulfidie, forma biologic activ i prin oxidare la un derivat sul- fonic. Picul metabolitului activ la .24 ore. TV2 pentru sulindac 78 ore, pentru forma activ 1618 ore. Excreie urinar 6575% ca derivat sulfonio i glueuronidul su. Excreie i biliar (cu circuit enterohepatic) l n. fecale (20/o)- Ar fi mai activ dect aspirina cu efecte adverse mai puine. Indicat n reumatism articular i muscular. Oral 100200 mgXWzi la mese. Efecte adverse ca la indometacin. Cristalurie prin precipitarea unui metabolit.
V't.
'
' ''
.... ...
...... - -
FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. PadudenT, cutie cu 30 i cu 100 drajeuri de 209 mg. Mod de admiri., posol. Oral, analgezic 0.30,9 g/zi, antiinflamator 1,22,4 g/zi, divizat n 34 prize. Prima doz zilnic se poate lua dimineaa, pe nemncate, celelalte dup mas.
13.10.2. KETOPROFEN
Sin. Ketoprofenum (DCI), ProfenidR, AlrheumumR, AlrhumatR, Oru- disR. Acid benzoilfenilpropionic derivat al benzofenonei. Pulbere alb, inodor, insolubil n ap. Bine absorbit oral, cu concentraia sanguin maxim dup 12 ore i concentraii care se menin ntre 46 ore de la ingestie. Biotransformarea se face prin hidr oxilare i conjugare. Excreie urinar, sub form de glicuronoconjugat. Peste 50% din doza administrat oral se elimin n 24 ore. T1/2 circa 2 ore. Experimental acioneaz att n fazele iniiale ale inflamaiei (influennd fenomenele celulare i pe cele vasculare) ct i n poliartrita prin adjuvant Freund. Aciunea, n poliartrita experimental, este superioar indometacinei. Este antipiretic mai activ dect indometacina, nu influeneaz SNC i SNV, ap. circulator i respirator, nu este antispastic sau antihistaminic. Este antagonist al bradikininei i inhib sinteza de prostaglandine. Efecte adverse. Ap. digestiv: dureri epigastrice, greuri, dureri abdominale difuze, vome, diaree. Ap. excretor: disurie pasager. SNC: astenie, somnolen, cefalee, ameeli. Indicat n afeciuni articulare inflamatorii: poliartrita reumatoid, spondilartrita ankilopoetic.- Se obin rezultate favorabile n 6575% din cazuri cu diminuarea sau dispariia durerilor i a fenomenelor Inflamatorii locale. Afeciuni articulare degenerative: gonartroz, coxarlroz. Afeciuni abarticulare: periartrite, ten dini te, bursite, sciatic, lombalgie, eruralgie, nevralgie cervico-brahial. Gut acut. Inflamaia diminu dup 2 :3 ore i dispare dup 1248 ore. Se va evita la digestivi, ndeosebi ulceroi, la gravide, n primele 3 luni de sarcin. Administrare la aduli doza iniial zilnic 75 mgx3/zi sau 50 mgX 4/zi. Doza de ntreinere zilnic 150200 mg. La 300 mg/zi apar frecvent efecte adverse digestive. Administrarea dup mese sau cu lapte ncetinete absorbia dar scade toxicitatea digestiv. La vrstnici i n insuf. renal doze 1/21/3. In funcie de efecte i de evoluie durata tratamentului este de la cteva zile la mai multe luni. Se poate asocia cu antibiotice, anticoagulante, hipoglicemiante, analgezice.
13.10.3. FLURBIPROFEN
Fiubriprofenum (DCI), sin. Frobenn, CebutidB, FlugalinR. Derivat de ac. fenilpropionie, bine absorbit digestiv. Pic plasmatic la 1-2 ore. Legat de proteine 99%. TVz 3 4 ore. Excreie urinar. Antiinflamator, 150 200 mg/zi, n 34 prize. n situaii acute 300 mg/zi. Efecte adverse ea la ibuprofen. Aspirina i reduce nivelul sanguin. Este mai puin activ dect dozele mari de aspirin, indometacin, fenilbutazon. 10
Farmacoterapie practic, voi. n.
14 5
13.10.4. NAPROXEN
Sin. Naproxenum (DCI), AnaproxR, ApranaxR, NaprosynR, ProxenR. Absorbie rapid digestiv, mai bun ca sare de sodiu. Absorbia este neinfluenat de alimente, crescut de bicarbonat, sczut de sruri de alu< miniu. Pic plasmatic dup 13 ore. Legare de proteine 99%. Competiie cu aspirina pentru aceast legare. Ty2 1215 ore. Excreie urinar 95% nemodificat, 3% n fecale. Trece placenta i n lapte. Aciune analgezic, antiinflamatoare, antipiretic. Indicat In poliartrita reumatoid, alte boli reumatismale articulare i musculare, dismenoree, guta acut. Oral, 300 mg/zi ca analgezic. Ca antiinflamator iniial 250 mgx2/zi, apoi 500 mg sau 1 g/zi, n 2 prize. La copii peste 5 ani 10 mg/kg/zi n 2 prize. In gut acut 750 mg iniial, apoi 250 mg la 8 ore. n dismenoree 500 mg iniial, apoi 250 mg la 68 ore. Rectal n supozitoare 500 mgX2/zi. Efecte adverse ca la ibuprofen.
13.10.5. FENOPROFEN
Sin. Fenoprofenum (DCI), NalonB, FepronR, FenopronB, FepronaR, Nalgsic^, ProgesicR. Folosit ca sare de calciu. Bine absorbit digestiv. Pic plasmatic dup 12 ore. Legare de proteine peste 99%. Ty2 2,5 ore. Excreie urinar 95% n 24 ore, mai ales ca glucuronid. Trece n lapte. Analgezic, antiinflamator, antipiretic. Util n tulburri reumatice i n dureri uoare i medii. Oral 300600 mgx34/zi. Efecte adverse ca la ibuprofen.
nal. Administrare. PonstanR. Oral, 12 g pe zi. ActolR, sin. NiflurilR doza iniial, 500 1 000 mg/zi (dimineaa i seara), doza de ntreinere 250 mg/zi. ALI DERIVAI DE ACIZI FENAMICI Acidum meclofenamicum (DCI), folosit ca meclofenamat sodic, sin. MeclomenR. Produce frecvent diaree. 200400 mg/zi, divizat. Etofena- matum (DCI), sin. RheumonR, TraumonR, EtogelR. Folosit local, ca gel sau crem 2%.
13.12. PIRAZOLONE
13.12.1. FENILBUTAZONA
Sin. Phenylbutazonum (DCI), FenilbutazonT, ButazolidineR, Butapira- zolR, PhenilbutazonR, ButalidonR, AzolidR, RheopyrinR, RheumopyrineR. P. fiz.-chim. Pulbere alb sau slab glbuie, insolubil n ap, solubil n soluii alcaline. P. jcin. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Atinge concentraia san --, guin maxim (510 mg/l00 ml plasm) dup 2 ore de la administrare oral, pe nemncate, 610 ore dup mas i 8 ore de la injecia i.m. Circul legat de proteinele plasmatice 98%. Se metabolizeaz zilnic n proporie de 1520%, n parte n oxifenbutazon. Ty2 4572 ore (31175). Dup ntreruperea administrrii se elimin complet in 714 zile. Eliminare renal lent, ca atare i ca metabolii, vinii dintre ei fiind activi. La fumtori concentraiile plasmatice ale fenilbutazonei i oxifenbutazonei snt mai mici cu peste 50% fa de nefumtori (Ollagnier i colab., 1982). Aciunea analgezic i anti pir etic este mai slab dect a aminofenazonei dar cea antiinflamatoare i antireumatismal este cea mai intens i de durat mai mare. Concentraia sanguin eficace este de 810 mg% i se obine eu dozele Indicate la farmacografie. Diminu permeabilitatea capilar, inhib diviziunea fibroblatilor, acioneaz antihialuronidazic, inhib sinteza prostaglandinelor i a mucopolizaharidelor, decupleaz fosforilarea oxidativ. Are aciune slab antihistaminic i antialergio, crete excreia urinar a acidului uric (aciune uricozuric), este anlidiureiic.
P. ftox. Iritaii gastrointestinale, arsuri i dureri epigastrice, greuri, hemoragii oculte n fecale, pn la formarea de ulcer sau redeschiderea unui ulcer cicatrizat, uneori nsoit de hemoragie sau perforare (se va face anamneza atent). Leucopenie, trombopenie, care se produc adesea progresiv. Se vor face examene sanguine la 2 4 sptmni. Uneori se instaleaz brusc agranulocitoza sau anemia aplastic. Rareori apar reacii leueemoide. Bolnavii vor fi instruii s semnaleze apariia febrei, dureri Lor faringiene, ulceraiilor bucale. Retenie hidrosalin, edeme, creterea volemiei, accentuarea insuficienei cardiace i hipertensiunii arteriale. Se va recomanda o diet hiposodat i se vor asocia saluretice. La nevoie se renun la fenilbutazon. Erupii alergice (inclusiv sindrom Lyell). Hipotiroidie, stomatit, hepatit toxic sau colestatic, necroz renal, excitaii SNG. FARMAGOTERAPIE Utilizarea fenilbutazonei s-a restrns mult n ultimii ani. Este indicat ndeosebi n spondilartrita anchilopoetic, unde se obin rezultate bune administrnd -o intermitent cu raze u.s. i n spondiloartropatii sero- negative (s. Reiter, artrita psoriazic). In poliartrita cronic evolutiv are aciune inferioar hormonilor. Se obin efecte bune la circa o treime din cei tratai. Rezultatele snt mai bune asociind fenilbutazona cu corticoste - roizi sau aur. In spondiloze, artroze, circa o treime din cei tratai prezint ameliorri marcate, la alt treime apar efecte pasagere. Alte indicaii cu efecte bune snt lombosciatica, periartrita scapulo humeral, boala Stil], boala Felty, sindrom Sjogreen, reumatism muscular, epic ondilita umrului etc. In criza acut de gut readuce uricemia la valori normale. Rezultate egale sau superioare colchicinei. Infecii acute ale cilor respiratorii superioare. Dou doze de fenilbutazon pot jugula boala din primele 48 ore. n tromboflebite, superficiale i profunde, limiteaz i re- greseaz inflamaia, normalizeaz permeabilitatea, scade protrombinemia, numrul trombocitelor i adezivitatea lor. Durerile locale i febra dimi - nu repede i dispar. FARMACOEPIDEMIOLOGIE n administrarea fenilbutazonei trebuie avut n vedere particularitatea farmacocinetic privind legarea n mari proporii de proteinele plas matice, care-i confer un timp de njumtire mare. De aici rezult posibilitatea cumulrii. Dac nu se ine seama de acest aspect i se administreaz 23 prize pe zi, efectele adverse apar n proporii mari, la 25 40% din bolnavi, la circa jumtate din acetia fiind necesar ntreruperea tratamentului. Cu o singur doz n 24 de ore, necesar pentru meninerea concentraiilor eficiente, se evit cumularea i se asigur de cele mai multe ori efecte favorabile. Atenie deosebit la contraindicaii. C. ind. Insuficiena cardiac, hepatic, renal. Leucopenie, diatez hemoragic, hemopaii, discrazii sanguine anterioare. Ulcer gastroduode- nal. Hipertensiune arterial. Copii, sugari. Gravide. Precauii. Epilepsie, vrstnici, spasmofilie, alergii, antecedente de gastrit
PARMACOG RAFIE
Prod. farm. ind. Fenilbutazona1: flacon cu 20 drajeuri de 200 mg; cufe cu 6 supozitoare de 250 mg; tub cu 20 g unguent coninnd fenil - butaeon 4%, camfor 3%, cloroform 2%, mentol 1%. FehinizonT, flacon cu 40 drajeuri coninnd fenilbutazon 100 mg, hidroxid de aluminiu 95 mg, cloropiramin 4 mg. RheopyrinN (Richter, R.P.U.), fiole de 5 m cu 750 mg fenilbutazon sodic i 750 mg aminofenazon. Mod de advrdn., posol. Oral. Aduli i copii, 610 mg/kg/24 ore n zilele 12, n dou prize (doza iniial); 36 mg/kg/24 ore, din ziua 23, intr-o singur priz zilnic (doza de ntreinere). Dozele se aleg ntre limitele menionate, n funcie de intensitatea tulburrilor. Pentru toate cele trei produse industriale romneti snt valabile aceleai doze de fenilbuiazon, calculndu-se numrul de drajeuri dup greutatea bolnavului. Unguentul se aplic numai pe tegumente fr plgi, de 23 ori pe zi, cu uoare friciuni locale. RheopyrinR fiole, se injecteaz i.m., profund intra- gkrteal, dup asepsie riguroas. Se folosesc n
stadiile iniiale de tratament, ale afeciunilor cu manifestri intense. Se injecteaz o fiol zilni sau la 2 zile. Dup ameliorare, se continu tratamentul cu un preparat oral. INTERACIUNI Pentru fenilbutazon i substanele apropiate structural. Accentueaz efectele: alcoolului (incordonare motorie), anticoagulantelor cumarinice (pericol de hemoragie); litiului (toxicitate); hipoglicemiantelor orale (pe- ricsl de hipoglicemie); enitond (efecte toxice); sulfamide antibacteriene (creterea aciunii antibacteriene), metotrexatulut (toxicitatea). Diminu efectele salureticelor, antihipertensivelor. Clorochina i hidroxiclorochina cresc pericolul dermatitelor i alergiilor prin fenilbutazon. Metandroste - nolsnul crete concentraia plasmatic a fenilbutazonei. Imipramina i desipramina diminu absorbia digestiv a fenilbutazonei. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, deprimare medular, reinere de ap), nr. leucocite, nr. trombocite (T). Pot apare celule L.E. (T, poate produce sau accentua sindromul L.E.). Plasm, Poate crete volumul (T, cu pn la 50% prin retenie de sodiu i ap). Ser. Pot crete ac. uric (D, retenie la doze mici), amilaza (T, parotidit, rar), bilirubina (T, reacie granulomatoas n ficat), retenia BSP, GOT, GPT, ICD, OCT, timol (T, colestaz), clor (T, retenie renal), creatinina {T, ndeosebi la renali), fosfataza alcalin (T, hepatotoxicitate), -y-globu- line (T, rar), sodiu (T, retenie), uree (T, nefrotoxicitate). Pot scdea ac. uric (D, la doze mari), I131 captare (D, persist pn la 2 spt.), PBI (C, interaciune de deplasare cu tiroxina). Urina. Pot crete ac. uric (D, efect uricozuric), hemoglobina, proteine (T, nefrotoxicitate). Pot scdea taurina (D, la reumatici), volum (T, retentie de sodiu si ap), 17-oxicorticosteroizi (C, efect metabolic). Feca)e. Pozitiv reacia pentru hemoragii oculte (T f sngerri gastrointestinale).
13.12.2. OXIFENBUTAZON
Sin. O.-njphenbutazdnum (DCI), TanderilB, OxalidR. Pulbere alb, insolubil n ap. Ti/2 2772 ore. Aciune antiinflamatoare egal cu fenilbu- tazona. Toate indicaiile fenilbutazonei, ca antiinflamator. In afeciuni virotice n care nu exist medicaie specific (Bellac, 1961) (grip, zona zoster, faringite), se obin efecte favorabile dac se administreaz n primele 2436 ore de la apariia bolii. Oral. Aduli, 250750 mg/zi, iniial,, n 3 prize zilnice, timp de 12 zile i 200400 mg/zi pentru tratament: de ntreinere. Copii, n funcie de vrst, 100300 mg iniial si 50150 mg/zi pentru ntreinere.
13.12.3. KEBUZON
Sin. Kebuzonum (DCI), cetofenilbutazon, ketofenilbutazon, Ketazon1*, 0hebutanR, ChetosolR. Efect antiinflamator i uricozuric egal cu fenilbu- tazona, cel analgezicantipiretic mai redus. Efecte adverse de acelai tip -cu fenilbutazona dar mai reduse ca intensitate i frecven. Produsul Keta - zonN (Spofa, R.S.C.): flacon cu 20 drajeuri de 0,25 g Kebuzon; fiole de 5 ml cu sol. 20% (=1 g Kebuzon). Intramuscular. Iniial 12 fiole/zi; doza de ntreinere o fiol zilnic sau la 2 zile. Oral. Iniial 3 drajeuri pe zL n funcie de evoluie se scade doza la 2 i apoi la un drajeu pe zi.
13.12.4. CLOFEZON
Sin. Clofezonum (DCI), PercIusoneN, TorfamexR. P. fiz.-chim. Combinaie echimolecular de clofexamid (derivat de clor fenoxiacetamid) i fenilbutazon (un gram corespunde la 490 mg fenilbutazon). n organism clofezona se desface n cei doi constitueni, acio - nnd n special prin fenilbutazon. Clofexamid este antiinflamator i analgezic. Clofezon acioneaz antiinflamator egal sau mai intens dect fenil143
butazona i inclometacina, analgezic i antipiretic. Efectul antiinflamator este datorit unei aciuni antiedematoase, antiexsudative, antibradikininic. P. ftox. Efecte adverse asemntoare cu fenilbutazona dar mai reduse ndeosebi asupra mucoasei gastrice (datorit asocierii). FARMACOTERAPIE Afeciuni articulare inflamatorii (poliartrita reumatoid, spondilartrita, boala Bechterew) i degenerative (artroze, spondiloza, osteocondroza etc.). Reumatism abarticular. Accesul acut de gut. Flebit acut. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Ulcer gastroduodenal, insuficiena cardiac, hepatite, nefrite,, leucopenie. FARMACOGRA-FIE Prod. farm. ind. PerclusoneN (Anphar, Frana; Pliva, R.S.F.J.), cutie cu 30 capsule de 0,20 g clofezon, cutie cu 10 supozitoare de 400 mg. Mod de admin., posol. Oral, dup mese. Iniial, 12 capsule de 3 ori pe zi, timp de 2 3 zile. Doza maxim 1 200 mg/zi. Dup diminuarea feno
menelor patologice se trece la doza de ntreinere, 13 capsule pe zi. La copii cu greutate peste 20 kg, se administreaz 10 mg/kg/zi. Durata tra tamentului este de 57 zile n afeciuni acute i de 36 sptmni sau mai mult n cele cronice. Dac dup 10 zile de tratament nu apar amelio rri, se oprete administrarea.
13.12.5. SOP1RIN
Sin. Durestop , Isopyrin , ReumanolR, TomanolN, Delta-TomanolR. Derivat de pirazcion. Absorbie bun oral i rectal (n supozitoare). Aciune antiinfl amatoare puternic, analgezic-antipiretic redus. Indicaiile., fenilbutazonei. Prod. farm ind. DurestopT, flacon cu 20 drajeuri a 0,20 g isopirin i 0. 10 g fenilbutazon. TomanoN (Krka, .Iugoslavia i Byk-Gulden, R.F.G.j: flacon cu 20 drajeuri coninnd 0,20 g isopirin i 0,10 g fenilbutazon; fiole de 5 ml cu 1,2 g isopirin i 0,6 g fenilbutazon. Delta-TomanolR (Byk-Gulden, R.F.G.) flacon cu 20 drajeuri coninnd isopirinbitartrat 130 mg, fenilbutazon 50 mg, prednisolon 1,25 mg; fiole de 3 ml cu iso pirin 400 mg, fenilbutazon sodic 200 mg, prednisolon 7,5 mg, cinco - cain 6,6 mg. Mod de admiri., posol. Durestopr. Oral, iniial 2 drajeuri de 2 ori/zi. ntreinere 12 drajeuri/zi. TomanolN. n cazuri grave iniial o fiol/zi 1. m.sau 2 drajeuri de 23 ori pe zi. Doze de ntreinere, 12 drajeuri pe zi. DeltaTomanolK. Oral. Doza iniial, ete 2 drajeuri de 34 ori pe zi. Doza de ntreinere, cte un drajeu de 12 ori pe zi. Injecii i.m. numai pentru cazuri grave i tratament iniial, 12 fiole pe zi. Dup diminuarea fenomenelor inflamatorii se continu cu tratament oral.
T R
13.13. OXICM1
13.13.1. PlftOXlCAM
Sin. Piroxicanum (DCI), FeldeneR, ErazonB. P. fiz.-chim. Derivat de benzotiazin-carboxamid. P. fcin. Absorbit digestiv, rapid i aproape complet, fr a fi influenat ele alimente i antiacide. Dup o doz unic de 20 mg, n 1/2 or se atinge concentraia seric de 1 fig/ml (nivel terapeutic minim), picul seric, de peste 2 ug/ml atingndu-se dup 90 minute. Dup 24 ore se gsesc concentraii serice de peste 1 jag/ml. Administrarea repetat determin un nivel plasmatic de 5 fig/ml, atins dup 57 zile. Difuzeaz n lichidul sinovial atingnd 43% din nivelele plasmatice. Metabolizat n ficat prin hidroxilare i conjugare. Excreie urinar, 66o/0 glicuronoconjugat, sub 5o/o nemodificat. Legat de proteine 99%. TVa 35 45 ore. Dup 3 g gel
145
0, 5o/ft aplicat pe piele picul plasmatic este de 147 ng/ml, atins dup 38 ore \Kanazawa i colab., 1987). Dup inj. i.m. de 40 mg piroxicam picul plasmatic se atinge la 40 minute n prima zi i 30 minute a doua zi. TVa mwca: 50 ore (Fourtillon, 1987). P. fdin. Antiinflamator, analgezic. Uricozuric. Inhib biosinteza PG i migrarea leucocitelor spre focarul inflamator. Inhib producerea de zmion superoxid. Dup 8 spt. de administrare scade cu 1060% factorul reu~ matoid. P. jtox. Efecte adverse gastrointestinale (dureri epigastrice, greuri, diaree, meteorism, constipaie, vome, ulcer gastric sau duodenal). Ameeli, cefalee, astenie. Edeme (maleolare), palpitaii, zgomote n urechi, tuih. vizuale, dispnee. Erupii cutanate, fotosensibilizare, stomatit. Scderea hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor. Creterea ureei, trans aminazelor. Rar sindrom StevensJohnson (eritem polimorf, conju-ncti- vit, stomatit, rinit, edem al feei, hipertermie) i sindrom Lyell. Deze chilibrul diabetului insulinodependent. FARMACOTERAPIE ' Poliartrita reumatoid. (Doze echiactive mg/zi aspirina 4 250 mg, aiclofenac 100 mg, ibuprofen 900 mg, flurbiprofen 200 mg, indomeiacm 150 mg, fenilbutazon 400 mg, sulindaG 400 mg, piroxicon 20 mg). Alte tulburri reumatice. Guta acut. FARMACOEPIDEMIOLOGIE . Cind. Sarcin, ulcer digestiv n evoluie. Precauii la bolnavi cu hemo ragii gastrointestinale n antecedente, ulcer, sensibilitate la aspirin (astm., urticarie), tulb. hepatice, renale. FARMACOGRAFIE Administrare oral. Doza medie 20 mg/zi ntr -o priz. Dup aevo ii)30 mg/zi. n guta acut 40 mg/zi, 57 zile. Local gel 0,5%. n suferine musculo-seheletice acute (luxaii, tendinite, lombosciatic) inj. i.m. Q mg odat pe zi, 2 zile, apoi 20 mg/zi (Wiseman, Kilgour, 1935).
pe zi, 23 sptmni. Ca antiaritmic 1 g pe zi, n mal multe prize. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR S n g e. Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, anemie hemolitic la deficieni n G-6-PD, pancitopenie), nr. leucocite, nr. trombocite (T). S e r . Pot crete bilirubina (T, la deficieni n G-6- PD), GOT (T) U r i n . Coloraia poate deveni galben ruginiu sau brun. Pot apare porfirine (T, factor precipitant n porfirine).
13.15.2. HIDROXICLOROCHIN
Sin. Hydroxychloroquinum (DCI), HidroxiclorochinT, PlaquenilR. Sulfatul este o pulbere alb, solubil n ap. Antiinflamator asemntor cloro - chinei. Indicat n lupus eritematos sistemic i discoid. Artrita reumatoid care nu rspunde la AINS. n malarie, n actul acut i ca supresiv. Giardioz. Contraindicaii. Gravide, sugari. Porfirie. Psoriazis. Farmacografie. HidroxiclorocliinT, flacon cu 100 drajeuri de 0,20 g sulfat de hidroxiclorochin, corespunznd la 0,155 g hidroxiclorochin baz. Oral, imediat dup mas, eventual cu lapte. Hidroxiclorochin se administreaz n artrita reumatoid n doz de 200 mg de 2 ori pe zi sau 400 mg odat pe zi sau, la nevoie, 400 mg de 2 ori pe zi, n primele 24 sptmni. Latena i durata administrrii, ca la clorochin. Doza de ntreinere 200 (400) mg pe zi, eventual cu pauze de 7 10 zile pe lun. Ca antimalaric supresiv 400 mg pe sptmn. n atacul acut iniial 800 mg, apoi 400 mg la 68 ore i 400 mg pe zi, 2 zile. n giardioz 200400 mg de 3 ori pe zi, 510 zile. Hidroxiclorochin crete efectul digoxinei.
(examen clinic), cderea prului (interogare, examen), tulburri mucoase cu enantem, stomatit, gastroenterocolit, conjunctivit, traheobronit, vag'init (examen clinic, interogare). Snge: leucopenie, agranulocitoz, eozinofilie, trombopenie, anemie (examen hematologic). Tulburri renale: albuminurie, hematurie (examen de urin), nefroz (dozare uree sanguin i creatinin). Tulburri hepatice pn la necroz (dozare transaminaze). SNC: nevrite, polinevrite, encefalit. Alte efecte: disgeuzie (interogare, examen clinic), infiltraie pulmonar cu insuficien respiratorie acut.
13.16.5. FARMACOTERAPIE
Srurile de aur snt indicate n cazurile de artrit reumatoid care nu pot beneficia de AINS i clorochin. Aciunea de ncetinire a pro - gresiunii bolii este evident n formele active, progresive i este slab sau absent n stadiile avansate cu deformaii mari. Rspunsul este lent, dup 36 luni pot fi obinute efecte semnificative. Uneori procesul infla mator este oprit i pot apare remisuni de durat. Nu acioneaz n alte forme de artrit, n lupus eritematos, artropatii nereumatoide, artroze.
149
Srurile de aur ar avea efecte favorabile n artrita psoriazic, contestate de unii autori, dup care substanele ar putea produce chiar exacerbarea tulburrilor psoriazice.
anemie, diateze hemoragice, tbc evolutiv, dermatoze ero- aice, tendina la alergii (ndeosebi n forme lupoide de poliartrite), lupus eritematos, leucopenie, eozinofilie. Precauii. Se va face sptmnal controlul urinei i hemoleucogramei. Tratamentul intoxicaiilor se face cu dimercaprol.
13.16.6. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Diabet, sarcin, hipertensiune arterial, insuficien cardiac, hepatic, renal,
20 mg i 50 mg aurotiomalat de sodiu (46% aur). N Mod de admin., posol. Tauredon . I.m. Iniial 10 mg odat pe spt- mn. Sptmna a 2-a 20 mg. Apoi cte 50 mg/sptmn, timp de 20 sptmni, pn la doza total de 3 g. Se poate aplica i schema lui Mathies (1976) cu 2 inj./sptmn. La inj. 13 se administreaz ete 10 mg aur, la inj. 46 cte 25 mg. De la a 7-a inj. cte 50 mg aur odat pn la doza total de 0,8 g aur. Doza de 1,6 g aurotimoalat de sodiu= 0, 74 g aur. O mbuntire evidenta a tabloului simptomatologie, cu posibilitatea de diminuare a dozei sau de oprire a medicaiei simptomatice apare adesea abia la doza de 0,81 g aur. La bolnavi care rspund favorabil i nu manifest efecte adverse, srurile de aur se administreaz in continuare, o injecie Ia fiecare 4 sptmni, cu doza ultim atins. Dac perioadele dintre injecii se dovedesc prea mari sau doza insuficient, se fac corecturile necesare. n unele cazuri este bine s se ntrerup tratamentul i s se administreze o nou serie dup 6 luni. Aurano- fin, 6 mg/zi, n 12 prize la mese. La nevoie, dup 46 luni, se crete la 9 mg/zi n 3 prize.
13.16.7. FARMACOGRAFiE Prod. farm. ind. TauredonN (Byk Gulden, R.F.G., sin. Myochrysine^), fiole cu 10 mg,
13.16.8. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare), nr. leucccite (T,' sensibilizare). Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocito, nr. trombo- cite (T, anemie aplastic), nr. leucocito (T, anemie aplastic, leucopenie, agranulocitoz). Ser. Pot crete bilirubina,
retenia BSP, GOT, GPT, timol (T, afectare hepatic), colesterol (T, colestaz n sensibilizare). Pot scdea gama-globuline (T), PBI (L, met. Barker). Urin, Pot crete ac. ami- nolevulinic, coproporfirin (T, n panmielopatie), hemoglobina, proteine (T, nefrotoxicitate, pn la 50% clin cazuri). Fecale. Poate deveni poadtv reacia pe ntru hemoragii oculte (T, n trembopenie).
puin uri an dup oprirea administrrii, proteinurie redus sau medie, la 1015% din cei tratai, cu posibilitatea dispariiei la ntreruperea administrrii sau evoluiei la nefrit (ex. urinei). Ficat: tulburri ale hepatocitului pn la icter colestatic fatal (Barzilai i colab., 1975) (dozare transaminaze). Stomac: fenomene dispeptice (interogare). Alte efecte: disgeuzie, ageuzie (interogare), mastopatie, tulburri imunologice cu manifestri de miaste - nia gravis, dermatomiozit, pemfigus, sindrom lupoid, alveolit fibro- zant, broniolit obliterant (control clinic), febr, ntrzierea cicatrizrii plgilor, efecte teratogene. In general, penieilamina produce frecvent efecte adverse (50 90%), fiind adesea necesar ntreruperea tratamentului (5273% dup Mathies, 1976; 4063% dup Wess i colab., 1978). FARMACOTERAPIE In poliartrita reumatoid penieilamina trebuie administrat cnd sru rile de aur snt ineficace sau netolerate. Este rezervat pentru cazurile de artrit reumatoid progresiv eroziv, cu tendin la anchiloz i necontrolat de terapia conservatoare. Produce diminuarea VSH (n medie dup 34 luni) i a factorului reumatoid (dup l1/24 luni), crete hemoglobina. Dirninu IgG i IgM (cu 50%) i infiltraia limfoplasmocitar a sinovialei. Ameliorarea semnelor clinice (5080%), ntrzierea progre- siunii destruciei osului i articulaiei. Eficacitatea este similar cu a srurilor de aur (Huskisson i colab., 1974) i azatioprinei (Berry i colab., 1976). Tulburrile clinice i biologice reapar la l !/2'6 luni dup ntreruperea administrrii. Nu este util n artropatiile seronegative. Alte indicaii: boala Wilson, cistinurie. Ca agent chelator, pentru eliminarea cuprului. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Alergie la penicilin, leucopenie, trombopenie, boli renale' i hepatice. Precauii. n timpul tratamentului cu penicilamin se Ta efectua numrtoarea elementelor figurate ale sngelui la fiecare 2 saptmni, n primele 6 luni, ulterior la fiecare lun. Se ntrerupe administrarea dac leucocitele scad la 3 000/mnr. FARMACOGRAFIE Proci. farm. vid. CuprenilN (Polfa, R.P.P.), cutie cu 100 capsule a 150 mg penicilamin. Mod de aclmin., posol. Oral. Pentru a evita efectele adverse, tratamentul se ncepe cu doze mici, crescute lent, de ex.: 300 mg pe zi, n sptmnile 12; 300 mg X 2/zi n sptmnile 34; 300 mg X 3/zi n sptmnile 56; 600 mg X 2/zi n sptmnile 78. Din sptmna a 9-a cte 600 mg X 2/zi i nc 300 mg (Mathies, 1976). In artrita reumatoid efectele pozitive pot avea laten de 24 luni. Tratamentul de ntreinere recomandabil la bolnavi care rspund favorabil i tolereaz produsul, se face cu 300 mg de 2 ori pe zi. n unele cazuri, dup cteva luni, doza se modific la 300 mg X 3/zi sau la 300 mg zilnic. Se recomand ca bolnavii care ncep un tratament cu penicilamin, dac snt n cursul administrrii altor antiinflamatoare, s nu ntrerup folosirea acestora nainte de apariia efectelor penicilaminei. n. caz contrar pot apare exacerbri severe ale poliartritei (Shafar i Hollanders, 1973). Ca agent che- lator 12 g pe zi, n 23 prize. n cistinurie, doza de 0,51 g, seara, asociat cu lichide suficiente ziua, previne formarea calculilor. La copii 30 mg/kg/zi n mai multe prize. INTERACIUNI Penieilamina poate scdea efectul digoxinei. Fierul poate crete toxicitatea renal a penicilaminei. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare). Pot scdea hemato- crit, hemoglobin, nr. eritrocite (T, anemie hipocrom la copii, femei), nr. leucocite, nr. trombocite (T). Ser. Pot crete creatinina, ureea (T, ne- frotoxicitate, rar), colesterol (T, rar), fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, hepatotoxicitate, rar). Urin. Pot crete ac. xanturenic i chinurenina (D, antagonism cu piridoxina), cuprul (C, n intoxicaii cu cupru), cis - tina (D), fier (C, n intoxicaii cu fier), mercur (C, n intoxicaii cu mercur), plumb (C, n intoxicai i cu plumb), 151
13.18. SALAZOSULFAPIRIDINA
A se vedea cap. 1.6.1. Administrat ntr-un studiu dublu orb, n doza de 2 g/zi, 6 luni, la 30 bolnavi cu spondilit ankilopoetic, a dat 50% rezultate foarte bune i bune, cu scderea consumului de AINS, indexului funcional i IgG (Dougados i colab., 1986). n grupul placebo numai 20% au avut evoluie bun. n artrita reumatoid, un studiu deschis, criticat ulterior, a artat efecte bune, cu 2 g/zi (McConkey i colab., 1980). n poliartrita reumatoid numeroase studii clinice au artat eficacitatea salazosulfapiridinei comparabil cu a aurului i penicilaminei (McConkey i colab., 1980). Se ncepe cu 0,5 g/zi i se crete cu 0,5 g la fiecare sptmn, pn la doza de ntreinere de 2 sau 3 g/zi, n funcie de toleran. Incepnd cu sptmna a doua doza zilnic se mparte n doua prize, dimineaa i seara. Efectele favorabile apar dup 12 luni de tratament. Dac cu 3 g/zi nu se obin efecte favorabile dup 20 sptmni se renun la salazosulfapiridin. Dac apar efecte adverse se reduce treptat doza pn la cea maxim tolerat dar nu sub 1,5 g/zi.
13.19.3. RUMALONK
Preparat obinut din cartilagii i mduva oaselor de animale tinere. Experimental mpiedic degenerescena cartilagiilor. Indicat n afeciuni degenerative articulare. Inj. i.m. profunde, ziua nti 0,3 ml, a doua zi 0, 5 ml apoi de 3 x/spt., 1 ml, timp de 68 sptmni. Contraindicat in alergici.
13.20.2. BOICIL
Extract total din Helleborus. Injectat s.c. are aciune local, antal- gic, nespecific. Poate produce hiperemie local, dureri. Frisoane, senzaia de cldur, Iipotimie. Indicat n dureri din afeciuni reumatismale abarticulare i degene rative, migrene, mialgii, nevralgii, periartrite. C. ind. Febr, insuficien hepatic, renal, cardiac, accidente vasculare cerebrale recente, sarcin.
Prod. ind. Boicil forter, fiole de 2 ml. BoicilT cutie cu 30 comprimate cu 0,036 g extract cu Helleborus; tub cu 40 i cu 60 g unguent coninnd
2,5 g extract. Mod de admin. Infiltraii n locurile dureroase, decelate prin palpare. Se folosete soluia din fiole, 35 fiole ntr-o edin, mfiltrndu-se pn la 1520 puncte dureroase. Se poate repeta dup 45 zile. Comprimatele se administreaz oral, unul de 3 ori/zi, 2025 zile, putndu-se repeta seria dup o pauz de 23 sptmni. Unguentul, aplicaii locale numai pe pielea intact, de 13 ori/zi, cu masaj uor, pn la 1020 zile.
FARMACQGRAFIE
Bibliografie
AMOR B. i colab. Rev. du Rhumatisme, 1973, 40, 451. AYLWARD M., DAVIES D. Brit. J. Clin. Practice, 1972, 26, 840. BARZILAI D. i colab. Ann. Rheum. Dis., 1978 37, 98. BELLAC F. Ars medici, 1961, 51, 34. BROOKS P. M. Austral Prescr., 1983, 6, 9. CIOBANU V., URSEANU X. In: Terapeutica medical, sub red. R. Pun, Ed. Medical, Bucureti, 1982. DIMITRIU C. G. n Moga A., Bruckner I. Medicina intern, vol. II, Ed. Medical, Bucureti, 1967. DOMENJOS R. 1 The Pharmacology of Antirheumatic Agents, n Rheumatoid Arthritis, edit. V. Mller si colab., Acad.
Press.,. London, 1971. DOUGADOS M. i colab. Brit. med. J., 1986, 293. FELLMANN N. Praxis, 1971, 26, 882. FLOWER R. J. Austral. Prescr., 1983,, 6, 6. FOURTILLAN J. B. Eur. J. Rheum. Inflam., 1987, 8, 38. FRIEDMAN M. Proc. Roy. Soc. Med., 1977, 70, Suppl. 3, 50. HAIT R., HALLAI P. Med et Hyg., 1986, 44, 1797. HAMMERMANN H. i colab. Circulation, 1984, 69, 611. HETHERINGTON J. W. Brit. Med. J., 1986, 292, 237. HUSKISSON E. C. i colab. Ann. Rheum. Dis., 1974, 33, 532. JULON L. i colab. J. Pharmacol. (Paris), 1971, 2, 259. KANAZAWA M. i colab. Eur. J. Rheum. Inflam., 1987, 8, 117. LAMBELIN G. i colab. Arz. Forsch., 1970, 20, 610. LOMBARDINO J. G. Eur. J. Rheum. Inflam., 1983, 6, 24. LUNDSTAM S, i colab. Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1980, 28, 355. MATHIES H. i colab. Classification des affections de Pappareil locomoteur, Euler, Basel, 1979. MATHIES H. In Chronic forms of polyarthritis, F. J. Wagenhuser, H. Huber Publ., Bern, Stuttgart, Vienna, 1976. MATHIES H. Triangle, 1986, 20, 29. McCONKEY B. i colab. Brit. med. J.*. 1980, 286, 442. MEYERS O. L. i colab. S. Afr. Med. J., 1974, 48, 2013. MIYAZAKI S. i colab. Acta Pharm. Suec., 1981, 18, 135. OLLAGNIER M. i colab. Ther., 1982, 37, 549. SERRE H., SANY J. Rheumatologie, 1973, 25, 217. SHA- FAR J., HOLLANDERS D. Br. Med. J., 1973, 3, 289. SHUN-ICHI N. i colab. Int. J. Pharm., 1981, 8, 263. VARGAFTIG B. B., DAO N. Pharmacology, 1971, 6, 99. WEISS A. S. i colab. Am. J. Med., 1978, 64, 114. WISEMAN R. L., KIL- GOUR M. J. J. Int. Med. Res., 1985, 13, 255. ZIMRAN A. i colab. Brit. Med. J., 1985, 291, 107.
154
ANT1TUSIVE
(ex. prenoxdiazina).
14.3. FARMACOTERAFIE
Primul tratament al tusei este cel cauzal. Trebuie combtut cu anii- cusive tuea inutil sau duntoare, cea uscat. Tuea umed trebuie diminuat cnd este prea suprtoare, niciodat nu trebuie suprimat. Inhibiia complet a tusei n cazul unor secreii bronhice abundente poate m piedica eliminarea, produselor infectate.,,din cile pulmonare, ntrziind, viit- decarea i favoriznd complicaiile. Consecinele snt deosebit de negative mai ales n bronita cronic i broniectazie. n bronita acut i pneumo nie snt adesea inutile. n mod curent se folosesc inhibitoarele centrului tusei, care snt i ccle mai active. Dintre acestea cele opioide snt n:aI eficace. Totui, ele trebuie evitate n tuea cronic i Ia persoanele cu predispoziie la farmacodependen, cnd se prefer inhibitoarele neopioide. Substanele cu aciune asupra receptorilor periferici se_ folosesc n cazu^ rile cnd tuea este declanat n mod cert prin iritarea anumitor teritorii: mucilaginoase pentru mucoasa faringiah; antiseptice, descongestionante, anestezice locale, pentru mucoasa nazal; expectorante pentru arborele bronic. Ele pot fi folosite singure, n cazurile uoare i se asociaz cu inhibitoarele centrului tusei, n cazurile mai grave. Frecvent ......................... se .. prescriu formule complexe, obinute industrial sau magistral, care conin asocieri de antitusive, expectorante (inclusiv mucolitice), bronhodilatatoare_ i_hiposecretorii (pr'simpatolitice, antihistaminice, simpatomimetice), analge-, zice-antipiretice, vasoconstrictoare etc. n principiu, ntruct tratamentul
156
tusei trebuie individualizat, astfel de formule se vor prescrie numai atunci cnd snt justificate farmacodinamic i vor fi concepute asocieri magistrale pentru fiecare bolnav i faz evolutiv.
14.4. CODEINA
P. fiz.-chim. Metilmorfina.. Se folosesc codeina baz, codeina clorhi - dric i codeina fosforica7~Toate snt pulberi cristaline, albe, fr miros, cu gust amar. Baza este puin solubil n ap, solubil n alcool. Srurile snt bine solubile n ap, mai puin n alcool. Sol. de codein fosforic au pH 3,06,0. P. fcin. Bine absorbit oral, eficacitatea fiind egal cu 2/3 din cea obinut pe cale parenteral. Biotransformat n ficat, 10% prin demetilare, cu formare de morfin, alte procente snt trecute n produi inactivi. Excreie renal, 10% nemodificat, 37% ca glucuronid. Traverseaz placenta i poate produce dependen a nou-nscutului. Trece n laptele matern, deprimnd sugarul. P. jdin. Efectul inhibitor al centrului tusei este de circa 3 ori mai slab dect morfina i dureaz 36 ore. Doza de 15 mg oral este activ ca an- titusiv dar slab eficace ca analgezic. Nu afecteaz motilitatea cililor mucoasei bronhice, diminu secreiile bronhice. Are aciune analgezic mai redus dect morfina, doza de 120 mg codein fiind echianalgezic cu 10 mg morfin. Aciunea atinge intensitatea maxim dup 30 minuteo or, dureaz 34 ore, potenat prin amfetamin. Efectul propriu i cel potenat prin amfetamin snt antagonizate de reserpin. Slab sedativ. Mioz mai puin marcat dect morfina. Aciunile pe ap. digestiv snt mai reduse dect ale morfinei. P. ftox. Are efect inhibitor al centrului respirator bulbar de 3 5 ori mai slab dect morfina. Doze miei (35 mg) nu influeneaz semnificativ minut -volumul respirator. Doze mari pot inhiba respiraia. Codeina poate diminua secreiile bronhice i favoriza spasmul bronhiilor. Doze mari pot produce constipaie. Dezvolt rar toxicomanie, dup administrare prelungit. Contracii musculare, la doze mari, administrate icopiilor. Greuri, ameeli, somnolen. FARMACOTERAPIE Tuea uscat i cea umed, pulmonar i extrapulmonar. Este anti- tusivul cel mai mult folosit i considerat ca substan de referin pentru celelalte calmante ale tusei. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuficien cardiac, hepatic, insuficien renal avansat, insuficien respiratorie evident. Precauii. Se prescrie cu pruden la bolnavi cu astm bronic i emfizem pulmonar, la care poate accentua feno menele de insuficien respiratorie. Pruden la copii mici. Doze mai mari de 0,3 mg/kg pot produce convulsii la copii. Precauii la oferi, piloi, muncitori la maini, la nlime. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. CodenalT. Flacon cu 20 comprimate coninnd codein baz 15,4 mg i fenobarbital 8,5 mg. Codeine phosphateN, comprimate cu 15 mg substan activ. Mod de adm., posol. Codeina se administreaz n doze ct mai mici, la adult 510 mg o dat, pentru a putea repeta la nevoie. Nu se repet administrarea nainte de 4 ore. Doze peste 5060 mg pot accentua tuea. Se poate asocia cu expectorante n poiuni. Este m ai bine s se administreze singur, pentru a putea regla doza care produce inhibiie convenabil a tusei fr a jena expectoraia. Se folosesc diferite forme farmaceu tice magistrale (pulbere, casete, poiuni, siropuri). Doze: codeina pur (insolubil n ap) 510 mgX34/zi; codeina clorhidric i codeina fos- foric (solubile n ap) 1020 mgX34/zi; sirop de codein (conine 0,2% codein pur), 1020 g de cel mult 46 ori/zi. Sol. injectabile se administreaz s.c., i.m., rar i.v. Codenap-' comprimate. Aduli 1 comprimatx'*/ zi. Copii 36 ani, 1/21 comprimat/zi; 715 ani, 12/zi. Codeine phos- phateN, ca la CodenalT.
Prescripii magistrale. Sol. antitusiv. Rp. Codein clorhidric, Dionin clorhidric aa 0,2 g, Ap dist. 20 g. D.S. Int. Cte XX pic. d e 24 ori pe zi. Poiune expectorant i antitusiv. Rp. Benzoat de sodiu 3 g, Codein fosforic 0,20 g, Sirop 30 g, Infuzie flori tei 6y0 ad 150 g. D.S. Int. O lingur la 3 ore. INTERACIUNI Efectul deprimant central al codeinei este potenat de fenatiazine, an- tidepresive triciclice, IMAO, anthistaminice, tranchilizante, sedative, hipnotice, alcool. Codeina poteneaz analgezicele. Efectele codeinei snt sc zute de caolin (scade absorbia). INCOMPATIBILITI N SOLUIE . Aminofilin, amobarbital sodic, bicarbonat de sodiu, clorur de amo niu, fenitoina sodic, fenobarbital sodic, heparina sodic, iodura de sodiu, meticilina sodic, nitrofurantoina sodic, novobiocina sodic, pentobarbi- tal sodic, prometazina, sulfadiazina sodic, soluii alcaline, sulfizoxazol, tiopental sodic, trometamina. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR S n g e . Crete PCOa (T, deprimarea respiraiei). Ser. Pot crete amilaza, lacticdehidrogenaza, lipaza, GOT, GPT (T, spasmul sfincterului Oddi cu creterea presiunii intrabiliare).
14.5. GLAUCINA
Substan natural, cu nucleu de aporfin, fiind dimetileterul boldi - nei, derivat de dibenzochinolin. Existent n Glaucium flavum (Papave- raceae), n specii de Dicentra i Corydalis (Fumariaceae). Este antitusiv egal sau puin inferior codeinei, cu durat de aciune mai lung. Nu influeneaz respiraia. Este slab sedativ, analgezic, spasmolitic, adrenolitic, hipotensiv. Nu produce constipaie i farmacodependen. Doze mari deprim inima i produc contracturi tetanice. Se folosete bromhidratul sau fosfatul n doz de 25 mg de 34 ori pe zi. Produsele farm. GlaucinT (drajeuri cu 25 mg i sol. 2 o/o n flacoane de 50 ml), Bronholytin11, Gl.au- ventR.
14.6, NOSCAPSNA
Sin. Noscapinum (DCI), Narcotina, TusanT, NoscapineR, NipaxonR. Al- caloid din opiu, cu structur izochinolinic. Inhib centrul tusei mai slab sau egal cu codeina. Este slab bronhodilatator. Nu este analgezic. Doze terapeutice deprim slab centrul respirator bulbar. Doze mai mari stimuleaz apoi deprim centrul. Dup administrare prelungit poate produce constipaie. Nu determin toxicomanie. Indicaiile codeinei. Cind. Abdomen acut, constipaie cronic. Interzis la copii mai mici de 5 ani. FARMACOGRAEIE Prep. ind. TusanT. Flacon cu cte 10 comprimate de 50 mg (forte) sau 10 mg (mitte). Mod de adm., posol. Oral. Aduli 1020 mgX34/zi. Copii 515 ani 2,55 mgx2 3/zi. --
14.7. MORFINA
A se vedea cap. 1.33.. Se utilizeaz ca antitusiv n-mod excepional, cnd tuea este deosebit de puternic i nu cedeaz la alte calmante, cnd este nsoit de dureri intense, aixietate etc. (n infarct pulmonar, fracturi de coaste, cancer pulmonar etc.). Administrare subcutanat. Aduli 10
14.8. CODETIUNA.
14.9. CLOFEDANOL
Sin.: Cloedanolum (DCI), CalmotusmT, DetigonR, PectolitanR, Pron- tosedR. P. fdin. Antitusiv aproape egal cu codeina dar cu latena mai mic, durata aciunii 23 ore. Slab anestezic local, parasimpatolitic, antihista- minic. P. jtox. Rar greuri, vome, hiposalivaie, ameeli, tulburri ale vederii, somnolen, erupii, excitaie, iritabilitate, halucinaii. FARMACOGRAFIE Prep. farm. ind. CalmotusinT soluie 5%, gliceroalcoolic cu ulei de anason (flacon de 10 ml). Mod de adm., posol. Aduli 1520 picX35/zi; copii 515picX2 4/zi; sugari peste 6 luni 5 pic. X 24/zi.
fr a suprima tuea. Bronhospasmolitic i anestezic local. Crete volumul respirator. Durata aciunii 34 ore. Oral 100 mg de 34 ori/zi. Pregtire pentru proceduri bronhologice 0,93,8 mg/kg asociat cu atropin, cu o or naintea interveniei. Cind. n cazuri cu sput excesiv. Thebaconum (DCI), sin. AcediconR, NovocodonR.
Se folosesc frunze, flori sau rdcini de plante din care se obin hi - drolate (infuzii, decocii, maceraii) care se utilizeaz sub form de ceai sau servesc ca vehicul la prepararea unor poiuni. Teiul (Tilia species), flori, infuzie 36%, 200 ml de 13 ori pe zi, se bea Cald. Xumnric (Verbascum sp.), flori, infuzie 25%, 58 linguri pe zi. Ptlagina (Plan- tago lanceolata, P. major, P. media), frunze, infuzie 13%, 200 ml de 1 2 ori pe zi. Nalba (Malva sp.), flori, frunze, infuzie 12<>/0, 200 ml de 1 2 ori pe zi. Nalb mare (Althaea officinalis), rdcina, maceraie 13/a, 200 ml de 12 ori pe zi.
ANTIASTMATCE
i. torilor 3-adrenergici ai limfocitelor, paralel cu creterea hiperreactivitii i cilor aeriene (Koeter i colab., 1982). Dezechilibrul p-adrenergic mai r ' poate fi produs i de infecii, medicamente. Hiperactivitatea bronic este adesea corelat cu inflamaia mucoasei. Un rol deosebit l au n astm tulim * burrile imunologice. Antigeni diveri (polen, praf, pr de animale, pene, jj| microorganisme, acarieni, mai ales Dermatophagoides pteronyssinus, trip li r sina, amilaza etc.), creeaz o stare de sensibilizare. n urma reaciei antigenului cu anticorpii (IgE) de pe membrana mastocitelor i/sau bazofi - i lelor sensibilizate, se elibereaz mediatori diveri: histamin, SRS -A (subfip f stana lent reactiv a anafilaxiei), ECF-A (factorul chemotactic eozinofilic , al anafilaxiei), prostaglandine, tromboxan A2, serotonin, kinine. Acetia ;s . produc bronhoconstricie, edem al mucoasei, hipersecreia glandelor mu coase. Efectele lor apar la 12 minute dup reacia antigen-anticorp, j. ating valori maxime la circa 15 minute i dispar dup 1 1/22 ore. Un si rol distinct l are factorul de activare plachetar (PAF), produs prin acti varea bazofilelor dar i de macrofage, neutrofile, eozinofile, plachete. De i, riv din fosfolipide cu legturi eter sub aciunea fosfolipazei A2. Este un puternic mediator al inflamaiei i astmului, cu efecte acute i de durat asemntoare cu cele IgE dependente. Produce bronhoconstricie intens, a creterea permeabilitii vasculare, vasodilataia sistemic cu vasoconstrics ie pulmonar, hipotensiune sistemic (Page i Morley, 1984). n astmul alergic ar exista i un dezechilibru ntre PGE1 i PGE2, cu efecte de sti- mulare a adenilatciclazei, vasodilatatoare i bronhodilatatoare i de pre venire a liberrii SRS-A i PGF2a , vasoconstrictoare i bronhocontric toare. Sensibilitatea bronhiilor la PGE2a este crescut de 10 000 ori n I astm. n astm ar exista o cretere (de 3 ori) a activitii kalicreinei. Din punct de vedere etiologic-clinic se disting trei forme de astm, Astmul extrinsec (exogen, alergic), prezent la"circa 40% din bolnavi, mai frecvent la copii i tineri. Este o reacie imun de hipersensibilitate ime % diat (tip I), cu apariie la 1020 minute de la contactul cu alergenul specific. Alergenii, identificabili prin teste cutanate, ptrund pe cale respiratorie sau pe alte ci i determin crize de bronhospasm cu wbeezing i dispnee. Bolnavii au n antecedente manifestri atopice (eczem, rinit alergic). Anticorpii reaginici specifici (tip IgE) snt crescui. Bolnavii * rspund bine la medicamente i la hiposensibilizare specific. Prognosti - ^ cui este bun. Astmul intrinsec (endogen) frecvent peste 40 de ani, nu are | n etiologie factori alergici evideni, este adesea de cauz infecioas. I i Uneori acioneaz i factori favoriznni de la nivelul aparatului respira- v a tor '(mucoasa nazal, sinusuri, polipi, faringe, laringe, bronhii) sau factori a ' diveri (aer rece, efort, stress). AETgenii nu pot fi evideniai, IgE nu snt crescute. Boala are tendin de agravare progresiv,,. Bronhodilatatoa - l rele snt mai puin active, corticosteroizii mai activi. Astmul mixt, o aso ciere a astmului alergic cu cel infecios. O importan practic deosebit o are status astmciicus, form clinic sever, rezistent la terapia curent. Reprezint o urgen medical, necesitnd tratament intensiv imediat. Alte forme clinice de astm snt astmul de efort, astmul asociat tip I i tip III (frecvent prin sensibilizare la AspergilTus fumigatus i cu reacie 170
'ntrziat, la 48 ore de la contactul cu alergenuy specific), astmul arome, hipersensibilitate la aspirin, bronita cronic astmatiform. n sta -, bilirea diagnosticului trebuie avut n vedere c fiecare bolnav are o asociere proprie a mai muli factori patologici, printre care predispoziia ereditar la alergie, funcia respira torie, mediul familial, statutul psihosocial, constituia psihic (Teiramaa, 1983).
a) bronhodilatatoare (siiflptomimetice, parasimpatolitice, musculotrope); b) inhibitoare ale degranulrii mastocitelor (cromoglicat disodic, ketoti- fen); c) antiinflamatoare (corticosteroizi).
15.3. FARMACOTERAP1E
Tratamentul astmului bronic este complex i trebuie strict individua lizat. Nu poate fi aplicat o formul general valabil- n principiu, se poate vorbi de un tratament al crizei de astm, n care se aplic o medi- caie predominant simptomatica-patogenic i un tratament de fond sau de baz al terenului astmatic, n care predomin medicaia etiotrop i patogeniciu- n criza de astm uoar i medie medicamentele de elecie snt ^2adrenomrmetTcFTnerosoli (salbutamol, terbutalin, fenoterol). Alternativ, teofilina i.v., izoprenalin sau orciprenalin aerosoli. n prezena unui bronhospasm intens, care mpiedic ptrunderea aerosolilor n cile respiratorii se fac injecii i.v. lente sau s.c. n criza intens se impune aminofilin i.v. sau corticosteroizi oral pentru perioade scurte* Crizele severe (cu dispnee persistent, refractar la bronhodilatatoa re, nelinite, tahicardie peste 110/minut) i status astmaticus impun internarea n spital. Medicamente de elecie teofilina i.v., corticosteroizi mj. Alter nativ, simpatomimetice. Alte msuri terapeutice se asociaz curent (corectarea hipoxiei, acidozei, refacerea echilibrului hidro-electrolitic, antibiotice, cardiotonice etc.). n tratamentul de fond. medicamente de elecie snt teofilina oral, simpatomimetice oral (atenie la dozele 'iotle'zilnrce' clac bolnavii primesc i aerosoli ;~n principiu, se folosete o singur form de administrare a adrenomimeticelor, aerosoli sau oral). Ca alternative,, inhibitoarele degranulrii mastocitare i corticosteroizii n aerosoli sau oral. Adesea este necesar tratament asociat cu dou sau trei medicamente. Asocierea NU se va face n formule fixe. Tratamentul de fond se admi nistreaz n toate cazurile de astm bronic, ncepnd cu cele care fac crize - uoare i medii frecvente. El poate contribui la reducerea dozelor i frecvenei administrrilor inhalatorii de fJ2adrenomimetice, la crearea meninerea unui grad de confort al bolnavilor ntre crize. Rspunsul la bronhodilatatoare este diferit, de la efecte f. bune, la bolnavi eu hiperreactivitate bronic i bronit obstructiv cronic, la lipsa de efect n emfizem. avansat panacinar cu sput minim. n astmul bronic, n funcie de particularitile fiecrui caz pot fi necesare i alte Medicamente. Ezpec- torante (cap. 16). cnd secreia bronica e te vscoas, aderent, stagnnd n cile respiratorii i constituind vn factor iritativ care ntretine bron-
hoconstricia. Se obine fluidificarea i favorizarea eliminrii secreiei. Chimiotempice (cap. 1.6) i antibiotice (cap. 1.25), pentru combaterea infeciei. Inhibitoare ale sistemului nervos central, bromuri (ex. bromura de calciu, 12 fiole pe zi), magneziu (ex. sulfat de magneziu, 12 fiole, pe zi), amitriptilin (la bolnavi cu sindrom depresiv, avnd i aciune anticolinergic, antihistaminic i de inhibare a fosfodiesterazei). Uneori snt utile hiposensibilizante i vaccinoterapie. Hiposensibilizarea specific se realizeaz prin tehnici cunoscute cu an- tigenul respectiv, evideniat prin teste cutanate sau/i teste de provocare bronic. Rezultatele snt favorabile mai ales n afeciunile recente. Printre produsele folosite pentru hiposensibilizare, menionm: MigenR (extract de Dermatophagoides pteronyssinus, n 6 fiole sering s.c. cu 4, 10, 25, 60, 150 i 400 u. alergene Noon pentru tratament de baz i 6 fiole sering s.c. cu 400 u. alergene Noon pentru tratament de ntreinere); PollinexH, Alavac-PK, Allpyral-GR, ConjuvacB, NorisenR, SpectralgenR (extracte de polen). Hiposensibilizarea nespecific se poate ncerca cu his- tamina legat de 7-globuline, n preparate de tip histaglobin, care ac ioneaz stimulnd producerea de globuline fixatoare de histamin (cap. 10.7). Vaccinoterapie. Se folosete: autovaccin, preparat din flora secreiei bronhice; vaccin polimicrobian. Uneori se obin efecte favorabile cu preparate din genul produsului Paspat R, condiionat n fiole cu 0,2 ml amestec antigenic preparat din autolizat polimicrobian i fungic (Staphylococcus aureus i albu, Streptococcus viridans i haemolyticus, Diplococcus pneumoniae, Neisseria catarrhalis, Haemophilus influenzae, Candida albicans). Se administreaz intradermic, o fiol la 35 zile, n serii de 10 fiole. Este contraindicat n tbc, insuficien hepatic, renal, cardiac, endocardit.
15.4. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Medicamente contraindicate Ja astmatici. Qorelate cu terenul alergic, peniciline, cefalosporine. Br4@n, pcntiu sulf amide, aspirin. Corelate cu insuficienta respiratorie, benzodiazepine, barbiturice, fenotiazine, morfina, antitusive. n legtur cu bronhospasmul, beta-adrenolitice.
163
(Cbnolly i colab., 1971). Creterea pH-ului, consecutiv hiperventilaiei, ntrete efectul bronhodilatator al adrenalinei i isoprenalinei (Ba'isset, 1971). Pentru simpatomimetice calea de administrare cea mai important este n aerosoli. Dozele pe aceast cale reprezint 1020% din cele sistemice, fiind mai bine tolerate. Se pot folosi fie flacoane presurizate dozatoare, fie nebulizare cu soluii diluate n ser fiziologic sau prediluate. Flacoa- nele presurizate ofer avantajul uurinei administrrii, dozajului exact i a efectului imediat, dar necesit sincronizarea inspirului profund cu emiterea medicamentului, ceea ce nu poate fi realizat de copii, vrstnici, artritici. Nebulizarea nu necesit aceast sincronizare, o edin dureaz 1015 minute i permite o mai bun ptrundere a medicamentului n cile respiratorii, dar implic o instalaie special, existent de obicei numai n uniti sanitare. Dac aerosolii cu simpatomimetice nu dau rezultate satisfctoare la un tratament corect aplicat trebuie revzut schema terapeutic (includerea de medicamente cu alt mecanism de aciune). Nu se asociaz simpatomimetice ntre ele. Administrarea simpato- mimeticelor n aerosoli este indicat n crize de dispnee i wheezing uoare i medii, naintea unor eforturi, stri tensionale, dimineaa la trezire sau seara pentru a uura drenarea cilor respiratorii i a diminua tuea. Calea oral de administrare a simpatomimeticelor este urmat de efecte mai slabe, cu o laten mai lung (efect maxim la 12 ore), fiind inutilizabil n criza de astm. Se folosete pentru tratamentul de fond i la precolari, care nu pot utiliza aerosolii. Efectele adverse snt mai frecvente (hiperexcitabilitate, insomnie, tahicardie, palpitaii, tremor). n ultimii ani au aprut preparate farmaceutice cu simpatomimetice n pulbere, care se administreaz inhalator, ca i cromoglicatul. Principalele efecte adverse ale adrenomimeticelor snt stimulare cardiac, nervozitate, tremur turi. Eficacitatea i efectele lor adverse snt comparabile. Se deosebesc mai ales prin potena farmacodinamic (reflectat n dozele eficace) i prin durata de aciune. De aceea o atenie deosebit trebuie acordat respectrii intervalului dintre administrri i limitrii numrului de administrri zilnice. Niciodat nu se va inhala mai mult de 4 doze la o ad ministrare. Bolnavii trebuie instruii atent asupra acestor date (a se vedea detalii la monografia fiecrei substane!). INTERACIUNI ALE SIMPATOMIMETICELOR BRONHODILATATOARE Beta-adrenoliticele scad efectul bronhodilatator (nu se folosesc la astmatici). Teofilina favorizeaz aritmiile i necroza cardiac (experimental).
15.5.1. IZOPRENALINA
Sin. Isoprenalinum (DCI), Izoproterenol, BronhodilatinT, AludrinR, AleudrinR, EuspiranB, IsadrinR, IsuprelR, NovodiinN. P. f iz.-chim. Se folosete clorhidratul, pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust slab amar (toxic), bine solubil n ap. Se coloreaz la aer, lumin i n mediul alcalin. P. fcin. Absorbie sublingual variabil, cu apariia de efecte sistemice mai frecvente dect dup aerosoli. Eficacitate redus dup administrare oral (inactivare n intestin i n ficat). Proporiile relative absorbite oral: parenteral snt 1 :300. Efectul se instaleaz n 5 15 minute si dureaz 1 1/23 ore. P. fdin. Efecte predominant 3-adrenomimetrice cu aciune neselectiv (t i J2) evidente la nivelul bronhiilor, aparatului cardiovascular, tubului digestiv. Bronhidilatator de 210 ori mai intens dect adrenalina. Previne sau nltur bronhospasmul produs de simpatomimetice, histamin, oc anafilactic. Crete capacitatea vital. Efecte inotrop, cronotrop, dro- motrop i batmotrop pozitive. Crete minut -volumul i consumul de oxigen al miocardului. Scade rezistena vascular periferic, mai ales n terito riul renal, mezenteric, femural, efect util n insuficiena circulatorie periferic de tip hiperton. La om produce hipertensiune sistolic (prin creterea debitului cardiac) i hipotensiune diastolic. Scade tonusul i moti- litatea tubului digestiv, mai slab dect adrenalina. Stimuleaz SNC. Mobilizeaz lipidele (efect de 10 ori mai intens dect noradrenalina). P. ftox. Produce frecvent reacii adverse. Stimularea inimii se manifest deseori prin
palpitaii, tahicardie, dureri precordiale, extrasistole. Datorit stimulrii SNC poate produce hiperexcitabilitate, anxietate, insomnie, cefalee, tremurturi ale extremitilor. Administrarea repetat poate fi urmat de apariia toleranei. Reaciile adverse snt mai reduse dup aerosoli i n condiiile unei dozri riguroase. FARMACOTERAPIE n criza de astm brohic efectele snt mai siabe dect ale simpatomi meticelor care au urmat izoprenalinei (salbutamol, fenoterol). Pentru tra tamentul de fond n astmul bronic (ntre crize) izoprenalina are eficien redus, aciunea sa bronhodilatatoare fiind de scurt durat. Util n bronite cronice astmatiforme, emfizem pulmonar cu fenomene de bronho constricie. Se folosete ca stimulator al inimii n bloc cardiac din diferite grade i n stopul cardiac. Isoprenalina este util ca adiuvant n insuficiena circulatorie acut cu presiune venoas central ridicat i n cazurile cu debit cardiac diminuat. n tulburrile hemodinamice din insuficiena renal i n timpul dializelor. n embolia pulmonar. ' FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Stare de ru astmatic. Acidoz. n tireotoxicoz i la bolnavi cu afeciuni cardiace organice i aritmii, stimularea suplimentar a inimii prin izoprenalin poate produce aritmii grave, uneori letale. n cardiopatia ischemic izoprenalina poate accentua deficitul de irigaie miocardic, precipitnd sau agravnd durerea precordial sau determinnd oprirea
165
inimii. Nu Re administreaz la copii sub 7 ani, la care accidentele grave (prin supradozare) snt mai frecvente. Precauii. Diabet, vrstnici, ateroscleroz, hipertensiune art. In ocul hipovolemic izoprenalina se administreaz numai dup medicaia de substituie (dextrani, gelatin) sau snge. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. BronhodilcitinT: comprimate cu 10 mg substan activ, n flacoahe cu 20 compr.; flacoane cu 6,5 ml soluie pentru aerosol?, avnd 0,5 g substan activ %. NovodrinN (VEB Beriin-Chemie, RDG). fiole de 1 ml cu 0,2 mg izoprenalin. . Mod de adm., posol. Pentru tratamentul astmului bronic, comprima tele se administreaz sublingual. Din aerosoli, ntr-o edin se inhaleaz circa 0,10,5 ml. La nevoie doza (comp. sau aerosoli) se poate repeta la 3 ore, fr a depi 6 doze n 24 de ore. Concomitent cu fluxul de aerosoli, se face o inspiraie profund i se menine substana inhalat ct mai mult posibil. Dup administrarea de aerosoli aciunea maxim se manifest la circa 45 minute i dureaz aproximativ 1 1/23 ore. Pentru tratamentul i profilaxia stopului cardiac se administreaz fiole: s.c. sau i. m., 1 ml sol. (0,2 mg); i.v. 0,10,3 ml sol. (0,020,06 mg). Mai bine. 1 ml sol. izoprenalin se dilueaz cu 9 ml sol. glucoz 5% i se inj. i.v. 13 ml sol. diluat. Intracardiac (n urgene) 0,050,1 ml sol. (0,01 0, 02 mg). n hipotensiunea arterial, insuficiena circulatorie acut (de tip h iperton) se administreaz perfuzie venoas cu o soluie avnd 0,2 mg izoprenalin/100 ml glucoz 5%, ntr-un ritm de 1 ml/min. (sub controlul efectului hemodinamic). Se va urmri frecvena cardiac, nedepindu-ss 120/minut. Se va efectua controlul ecg. INTERACIUNI Nu se asociaz cu adrenalina i alte simpatomimetice (accentuarea efectelor stimulatoare cardiace). Propranololul i alte beta-adrenolitise scad efectele izoprenalinei. Antidepresivele triciclice cresc efectele ambelor medicamente. Alcoolul scade efectul izoprenalinei. Asocierea cu cafeina i buturi care o conin produce stimularea accentuat nervoas cardiac. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Plasm. Cresc catecolaminele (C). Ser. Pot fi crescute AGL (D, efect egal cu adrenalina), bilirubina, glucoza i GOT (L, la 1 mmol/1, metod automate), glucoza (D, mai slab dect adrenalina). Urin. Poate cret* adrenalina (C). Pot scdea filtrarea glomerular (D), volumul (D, efect antidiuretic prin intermediul ADH).
15.5.2. ORCIPRENAUNA
Sin. Orciprenalinum (DCI), Metaprotereno, AlupentR, Astmopentw, Metaprel. P. fcin. Absorbie bun subiingual i n aerosoli. Din tubul digestiv se absoarbe mai bine dect izoprenalina, proporiile relative oral: paren- teral fiind 1 : 7. Durata aciunii 15 ore, latena 56 minute. P. jdin. Efect bronhodilatator egal sau puin inferior izoprenalinei dar de durat mai lung. Efecte cardiovasculare asemntoare izoprenalinei dar mai reduse ca intensitate. P. ftox. Reaciile adverse snt mai ales cardiace, mai puin intense i mai rare dect la izoprenalin. Doze mari pot produce greuri i consti - paie. Dup administrare oral produce relativ frecvent tremurturi. FARMACOTERAPIE n criza de astm bronic este activ mai ales sub form de aerosoli. Comprimatele, administrate sublingual, au efecte mai slabe n criz dect aerosolii, dar snt utile n tratamentul de fond, administrate de 34 ori pe zi. Afeciuni bronho-pulmonare cu
manifestri astmatiforme (bronit cronic, scleroemfizem, silicoz, broniectazie, tbc, neoplasm). n bron- hor,copie i bronhografie. Se folosete i asociat cu alte medicamente n aerosoli, pentru a favoriza ptrunderea acestora n cile respiratorii. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Ca la izoprenalin. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Alupentn (Boehringer-Ingelheim, RFG): flacoane cu 20 ml sol. 2%, pentru aerosoli; comprimate cu 20 mg substan activ, n tuburi cu 20 compr.; flacon spray cu 300 doze i 0,75 mg pe doz; fiole cu 0,5 mg/ml. Particulele de aerosoli au un diametru mediu de 3 microni. Astmopentn (Polfa, R. P. Polon): tub cu 20 compr. de 20 mg; flacon cu sol. l,5/o pentru aerosoli; flacon spray de 20 ml cu 300 doze. Mod de adm., posol. Comprimatele se administreaz perlingual, ndeosebi pentru tratamentul de fond. n criz efectele comprimatelor nu snt totdeauna satisfctoare. Doza, la aduli, un comprimat de 34 ori pe zi. Copii: 0,5 mg/kg/doz, maximum 20 mg/doz: 13 ani, 1/41/3 comprimat de 34 ori pe zi; 39 ani, 1/31/2 comprimat de 34 ori pe zi; peste 9 ani, doza de la aduli. Repetare dup 6 ore. n criz snt utili aerosolii. Se folosete soluia 1,52/0, fcndu-se 1015 inspiraii (0,65 mg orciprenalin la o edin). Aerosoli, din flacon dozator, n criz, o doz care se repet la nevoie de 12 ori la interval de 5 minute. Doza urmtoare nu se_ va aplica dect dup minimum 3 4 ore. Maximum 610 doze n 24 ore. In acest interval, dac reapare criza, se vor folosi alte antiastmatice. Cel mult un flacon la 3 luni. Copii peste 5-6 ani 12 doze (0,75 1,5 mg), o dat, repetate la 4 ore. Unii autori recomand folosirea la copii numai dup 12 ani. INTERACIUNI Asocierea cu simpatomimetice i antidepresive triciclice mrete efectele medicamentelor asociate. Bela-adrenoliticele i alcoolul scad efectele orciprenalinei. Orciprenalina diminu efectele hidralazinei.
15.5.3. SALBUTAMOL
Sin. Salbutamolum (DCI), Albuterol, AerolinB, BentrinR, Prevenii, SultanolR, SalbutanR, VentilanR, VentolinR.
167
P. fcin. Absorbie bun oral. Administrat n aerosoli are latena de 4 6 minute, durata de aciune de 36 ore i eliminare renal, 6080% din doza administrat, excretate n 24 ore. Dup injectare i.v., 78o/0 se elimin n urina din 24 de ore (73% nemodificat, 27% ca metabolii inactivi). P. fdin. Aciune electiv pe receptorii }2 adrenergici. Are efecte reduse cardiace i vasculare (aciunea vasodilatatoare periferic este de circa 10 ori mai slab dect la izoprenalin). Pe cale inhalatorie 0,2 mg salbu- tamol este mai activ i cu durat mai lung dect 1,5 mg orciprenalin i 1 mg isoprenalin (Riding i colab., 1970). Tocolitic, vasodilatator periferic. P. ftox. Tremurturi (mai ales la vrstnici i la doze mari). Produce tumori la animale (Finkel, 1978). Tahicardie, agitaie, transpiraii profuze, ameeli, greuri, vome. FARMACOTERAPIE Astm bronic. Rezultate superioare se obin prin asocierea salbuta mol-cromoglicat. Bronita cronic astmatiform ................... In... obstetric, iminen de travaliu prematur, distocie dinamic, hiperkmezie m travaliu, toco - liz precezarian, profilaxia contraciilor n timpul interveniilor pe uter gravid. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Stare de ru astmatic, hipertensiune arterial, insuf. cardiac, tahiaritmie, tireotoxicoz, diabet. Nu se asociaz cu halotan. Prec. Ca tocolitic, numai sub supraveghere medical, n spital. Se controleaz pulsul i tensiunea art. la mam, ritmul cardiac fetal. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. SalbutamolN...(Polfa). comprimate de 2 mg si 4 mg; sirop cu 2 mg/5 ml; flacon spray dozator cu 200 inhalaii i 0,1 mg/doz; soluie pentru aerosoli cu 5 mg/ml; fiole i.m. i s.c. cu 0,5 mg/l ml; fiole i. v. perfuzie cu 0,5 mg/5 ml. - Mod de adm., posol. Aduli i copii peste 12 ani, oral n bronita cronic astmatiform 2 4 mg de 34 ori pe zi. Repetare dup 6 ore. Spray n criza de astm, 12 inhalaii, care se pot repeta numai dup 4 ore (maximum 8 doze pe zi). Copii oral, 0,15 mg/kg/doz, maximum 4 mg/doz. Intre 212 ani, 12 mg de 34 ori pe zi. La copii peste 56 ani 1 2 doze (0,10,2 mg) odat, repetate dup 4 ore. Calea injectabil se folosete numai sub supraveghere medical. Pentru indicaiile ginecologice se fac perfuzii lente cu soluii obinute din 5 fiole a 0,5 mg (=2,5 mg) n 250 ml glucoza 5%. Se introduc 30 40 picturi pe minut (=1520 jug/ minut). Tocoliza se obine n circa 15 minute. Perfuzia se continu circa 2 ore, sub supraveghere. La nevoie se face tratament de ntreinere cu o fiol de 0,5 mg/ml, i.m. de 4 ori pe zi sau un comprimat de 2 mg, sub- lingual de 3 ori pe zi.
22
177
15.5.4. FENCTEROL
Sin. Fenoterolum (DCI), BerotecR. P. fcin. Aciune util n aerosoli, cu absorbie i efecte generale reduse. Dup administrarea pe cale pulmonar concentraia sanguin este de circa 100 de ori mai mic dect pe cale oral sau parenteral. Efectul apare n 4 5 minute i dureaz circa 48 ore. P. fdin. Efect electiv pe receptorii p2-adrenergici bronhiolari. Efecte reduse asupra inimii (stimulare), muchilor netezi vasculari, intestinali. Relaxeaz miometrul (efect tocolitic). P. ftox. Efecte adverse rare: tahicardie, palpitaii, anxietate, tremur - turi ale extremitilor, ameeli, astenie, cefalee, transpiraii, hiperglicemie. FARMACOTERAPIE Criza de astm, bronit astmatiform, alte afeciuni cu. bronhospasm (tbc, silicoz, broniectazie, neoplasm). Este util i ca tratament de fond, peiitru a preveni criza, sau a mri intervalul dintre crize. Ca tocolitic este activ n naterea prematur. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. BerotecN (Boehringer-Ingelheim, RFG): flacon spray dozator de 15 ml cu 300 doze unice i 0,2 mg pe doz; compr. cu 2,5 mg; sirop cu 2,5 mg/ml; soluie oral cu 5 mg/ml (1 ml=20 pic.). Mod de adm., posol. Doza cu 0,2 mg de aerosoli se inhaleaz cu o priz. Dac dup 5 minute efectul nu este evident, se repet inhalarea. O nou doz nu se va administra mai repede de 3 ore (maximum 12 doze pe zi). La aduli se pot administra n medie 3 prize pe zi, la copii de vrst colar 12 doze (0,20,4 mg) odat, repetate dup cel puin 4 ore. Oral, aduli, 2,55 mg de 3 ori pe zi. Copii, 0,11 mg/kg/doz, maximum 5 mg/ doz. Repetare dup 6 ore. Asocieri admise, Antibiotice^mucoliti ce, corticosteroizi, alte bronhodi- latatoare, oxigen. Aceste asocieri se folosesc i pentru a favoriza ptrun derea n interiorul arborelui respirator.
15.5.5. TERBUTALINA
Sin. Terbutalinum (DCI), BrethineR, BricanylK. Condiionat n: compr. cu 0,25 mg; sirop cu 1,5 mg pe 5 ml; fiole cu 0,5 mg/ml; soluie pentru aerosoli cu 10 mg/ml; flacon spray dozator cu 400 doze i 0,25 mg/doz. Aduli i copii peste 15 ani: 12 compr. sau 23 lingurie sirop de 2 3 ori pe zi; 12 inhalaii spray la 4 ore (maximum 6 doze pe zi); 1/2 fiol s.c. de 24 Ori pe zi. O injecie cu 0,25 mg terbutalin poate fi repetat, la nevoie, dup 1530 minute. Nu se va administra mai mult de 0,5 mg n 4 ore. Copii 0,075 mg/kg/doz, maximum 5 mg/doz, cu repetare la 6 ore: 715 ani 1 compr. sau 12 lingurie sirop de 23 ori pe zi; 3 7 ani, 1/2 compr. sau 1/21 linguri sirop de 23 ori pe zi. Unii autori recomand, la copii de 1215 ani, un comprimat (2,5 mg) de 2 ori pe zi i contraindic prescrierea terbutalinei la copii sub 12 ani. Copii peste 5 6 ani aerosoli 12 doze (0,250,5 mg) odat, repetate la 4 ore. Dup administrarea oral produce frecvent tremurturi. Inj. s.c. poate determina stimulare cardiac (Finkel, 1978).
Toate snt substane beta2-adrenomimetice selective. Bitolterolum (DCI), sin. TornalateR. Este un prodrog, hidrolizat n plmn, elibernd colterol, cu efect bronhodilatator, prin mecanism -adrenergic (Kemp,, 1983) . Latena 5 minute, efect maxim la 3060 minute, durata 48 ore. n aerosoli, 5,37 mg odat, 2 inhalaii la 8 ore. Carbuterolum (DCI) sin. BronsecurR. Oral 2 mg de 3 ori pe zi. Inhalaii 100200 jig de 46 ori pe zi. Clenbuterolum (DCI), sin. ContraspasminR, Spiropent. Este i secreto- litic i antialergic. Hexoprenalinum (DCI), sin. IpradolR: comprimate 0,5 mg; fiole 0,005 mg; sol. pentru inhalaii 0,025%; flacon dozator de aerosoli cu 0,2 mg/doz. Aduli, 12 compr. de 3 ori pe zi; 13 fiole i.v.; 1 2 doze de aerosoli de cteva ori pe zi. Pirbuterolum (DCI), sin. ExireiR, Procaterolum (DCI), sin. MeptinR, OnsukilR. Cpr. de 50 i 100 u.g, 12 pe zi. Reproterolum (DCI), sin. BronchodilR, BronchospasminR. Rimiterolum (DCI), sin. PulmadilR, AsmatenR. Ritodrinum (DCI), sin. Pre-ParR, Yu- toparR. 15.6.
PARASIMPATOLITICE (ANTICOLINERGICE)
Prin blocarea receptorilor M-colinoreactivi i micorarea GMPc intra- celular au efect bronhodilatator, n general de intensitate moderat. Cu excepia ipratropium-ului, celelalte anticolinergice scad secreia bronic, i cresc vscozitatea i pot produce blocarea bronhiilor, mai ales la copii. Se folosesc atropina pentru aciune sistemic i unii derivai de sintez pe cale inhalatorie.
15.6.1. ATROPINA
A se vedea cap. II.5.6. La omul normal nu influeneaz tonusul muchilor bronhiei. Relaxeaz aceti muchi dac snt contracti.. Aciunea bron- liodilatatoare a atropinei este mai slab dect a simpatomimeticelor i scopolaminei. Efectul n criza de astm este redus. Se folosete numai n tratamentul de fond al astmului bronic i mai ales n bronhospasmul din bronitele cronice, asociat frecvent cu alte bronhodilatatoare. n aero soli sulfatul de atropin (2 mg la adult, 0,050,1 mg/kg la copil) produce bronhodilataie maxim cu efect semnificativ dup cteva minute dar cu o laten mai lung dect simpatomimeticele i cu durata de 46 ore.
pr. tru z.
12*
170
15.7.
BRONHODILATATOARE MUSCULOTROPE
Relaxeaz muchii netezi bronhiolari prin efect pe substratul contrctil. Cea mai larg utilizare o au teofilina i aminofilina, numite i metil - ' xantine. Alte substane se folosesc limitat" ' !
Sin. Pentru aminofilin: Aminophyllinum (DCI), EuphyllinR, Diaphyl- linR, CarenaH, DiprophyllinR, EthophyllinR, InophylineR. P. fiz.-chim. Teofilina este o baz xantic, dimetilxantina. Se folosete mai rar tieofilina ca atare i frecvent aminofilina (teofilinetilendiamina) care conine 7884% teofilin anhidr. 1,27 g aminofilina este echivalent cu 1 g teofilin. Ambele snt pulberi cristaline, albe, cu gust amar. Solubili tate n ap, teofilina 1/180, aminofilina 1/5. Soluia apoas de aminofilin are pil 9,29,6. P. jcin. Aminofilina are absorbie bun prin mucoasa digestiv. Teofilina este mai puin absorbit dect aminofilina. Absorbia digestiv este ntrziat, uneori diminuat, de prezena alimentelor. Concentraii sanguine maxime dup o or de la ingestie i la 24 ore de la administrarea intrarectal. Legare de proteinele plasmatice 1015% mai redus la nou- nscui i la cirotici. Dup injectare i.v. se realizeaz echilibrul ntre plasm i esuturi n circa 1/2 or. Biotransformare hepatic n proporii mari cu prelungirea marcat a timpului de njumtire n insuficiena hepatic (pn la 60 ore). T 1- n general ntre 39 ore. La adult valori medii 6 ore (3 ore la fumtori). T 1/2 poate crete cu pn la 100% n insuficiena cardiac, la 30 ore15 zile la prematuri. T 1/2 difer i dup calea de administrare: 2 ore dup i.v.; 46 ore dup administrare oral; 1012 ore pe cale rectal. Eliminare renal, netransformat (IO/) i ca metabolii. Trece n laptele matern, traverseaz placenta. P. fdin. Relaxeaz muchii bronhiei mai ales cnd snt contractai, pro - ducnd mrirea capacitii vitale. n alcaloz aciunea bronhodilatatoare a teofilinei i aminofilinei este crescut, n acidoz scade net (Basset .a., 1971). Stimuleaz centrul respirator bulbar, crete amplitudinea i frecvena micrilor respiratorii. Amelioreaz contractilitatea i diminua sensibilitatea la oboseal a muchiului diafragm (Aubier, 1981). Stimuleaz motilitatea ciliar, favoriznd eliminarea secreiilor bronhice. Durata aciunii teofilinei administrat oral variaz de la un bolnav la altul, ntre limite relativ mari. La aceasta se adaug i diferenele dependente de preparatele administrate. Pentru a regla corect ritmul administram se poate recurge la determinarea conce ntraiei substanei n serul sanguin sau n saliv. Concentraia seric util este 0,010,02 mg/ml (Wilson i Phillips, 1978). Aciune relaxant direct asupra muchilor netezi vasculari. Arte rele coronare snt dilatate rezultnd creterea debitului sanguin coronar cu cel puin 50%. Crete travaliul cardiac i consumul de oxigen al mio cardului n mai mic msur dect creterea debitului coronar. Este co- ronarodilatator mai slab dect nitroglicerina dar are durat mai mare. Poate scdea tensiunea arterial, numai n injecii intravenoase i pentru scurt timp. Crete rezistena vascular cerebral cu scderea consecutiv a fluxului de snge cerebral, att la oameni normali ct i la bolnavi cu hipertensiune arterial sau insuficien cardiac. n hipertensiunea arterial acest efect este urmat de scderea presiunii lichidului cefalo rahidian, cu efecte favorabile n cefaleea hipertensivilor. Mecanismul de aciune al teofilinei este complex. Inhib fosfodiesteraza, enzim implicat n degra darea (inactivarea) AMPc. Rezult creterea adenilatului ciclic intracelu- lar, ceea ce produce bronhodilataie, stimulare cardiac, efecte stimulatoare centrale. De asemenea este sczut degranularea mastocitelor i eliberarea mediatorilor bronhoconstrictori. Teofilina modific i permeabilitatea membranelor pentru ionii de calciu. P. ftox. Teofilina are un indice terapeutic. mic* La concentraii serice peste 0,02 mg/ml apar frecvent efecte adverse, care devin grave la 0,03 0,04 mg/ml. Efecte adverse digestive (greuri, epigastralgii, vrsturi dup ingestie, iritaia mucoasei rectale dup supozitoare), nervoase (hiperexci- tabilitate, cefalee, insomnie, anxietate, confuzie); circulatorii (hipotensiune, palpitaii, aritmii). Administrarea i.v. rapid produce efecte mai gravei hipotensiune arterial marcat, aritmii cardiace, convulsii, deces subit. Copiii prezint o sensibilitate particular la teofilin, doze mai mari de 20 mg/kg/24 ore sau prize mai frecvente dect la 8 ore ducnd la apariia unor efecte toxice intense la nivelul SNC (hiperexcitabilitate, logoree, stri confuzionale, convulsii), aparatului digestiv (vrsturi, 171
hematemez), ap. circulator (tahicardie). Au fost semnalate cazuri letale. FARMACOTERAPIE Teofilina i derivaii ei formeaz tratamentul de baz al bronhospas- mului, att n criza acut ct i n tratamentul de ntreinere. Se folosete n astm bronic cu crize frecvente, la bolnavi care nu pot utiliza simpato- mimetice din cauza efectelor adverse, la vrstnici. La astmatici cu insuficien cardiac i cardiopatie ischemic, avnd efecte favorabile i n aceste afeciuni. n tratamentul de fond al astmului i al bronitei astma - tiforme determin evitarea crizelor, mrirea intervalului dintre ele i diminuarea intensitii i duratei acestora. Preparate retard administrate seari pot asigura linitea nocturn i la trezire. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Hemoragie cerebral, infarct miocardic acut, epilepsie, insuficien renal acut. Nu se fac inj. i.v. cu teofilin n oc anafilactic. Precauii. ntruct clearance-ul teofilinei este sczut la bolnavi peste 50 de ani, dozele de ntreinere vor fi cu 25o/ 0 mai mici. Precauii i doze mai mici dect cele medii la cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, renali, hepatici, ulceroi. La toi bolnavii inj. i.v. se fac foarte lent. Doze mari la nceputul tratamentului se administreaz numai dac anterior nu s -a administrat un preparat de teofilin de cel puin 68 ore. FARMACOGRAFIE ' T Pref. farm. ind. Mioiilin : flacon cu 10 comprimate de 100 mg; fiole de 2 ml (pentru copii) i de 10 ml (pentru aduli) cu soluie apoas injectabil de aminofilin 2,4%, coninnd respectiv 0,05 g i 0,24 g amino - filin. Sol. inj. are pH 8,29,2. mofugT, flacon cu 125 ml sol. pt. uz intern coninnd teofilin 0,5%, cafein 0,93%, salicilat de sodiu 0,5%, iodur de potasiu 1,8%. Mod de admin., posol. Pentru tratamentul de fond se administreaz oral. Dozele orale active, pentru o administrare, snt de 150500 mg teo~ filin anhidr la aduli i 37 mg/kg la copii, repetate la 6812 ore. Preparatele cu aciune prelungit, preferate pentru tratamentul de fond,, permit 2 administrri zilnice. Exist diferene mici ntre concentraiile serice terapeutice i cele care produc efecte adverse i rspunsuri imprevizibile la persoane diferite, datorit particularitilor de abrsorbie i biotransformare. De aceea se va ncepe cu doze mici care vor fi crescute gradat, n funcie de aciunea obinut i de toleran. n general, cazurile grave necesit concentraii sanguine mai mari. Gel mai corect este s se adapteze posologia n funcie de greutate pentru a se obine repede (n 48 ore) concentraii eficiente (Bourin i colab., 1981). Astfei, n 24 ore - se administreaz: 8 mg/kg la persoane cu mas muscular redus, btrni, slbii; 10 mg/kg la cei cu mas muscular normal; 12 mg/kg la cei cu inas muscular dezvoltat. La fumtori, doze mai mari i mai multe prize zilnice. innd seama de efectul iritant gastric al teofilinei, administrarea oral a tuturor preparatelor se face dup mese. In crize care nu se rezolv cu simpatomimetice n aerosoli i n stare de ru astmatic se injecteaz, la aduli, 12 fiole odat i.v. lent (n 1015 minute, mai bine n perfuzii de 30 minute) (i.v. este singura cale parenteral, datorit efectului iritant local). La copii 0,0250,10 g de 23 ori pe zi. n stare de ru astmatic teofilina poate fi administrat i n perfuzii i.v., diluat n sol. glucozat izoton, n doz de 12 g/zi. Se pot folosi i aerosoli. n tratamentul parenteral se va ine seam c nivelurile sanguine eficace- de teofolin (1020 jug/ml) se realizeaz n medie, la adult, cu o doz iniial i.v. de 56 mg/kg (=250500 mg), urmat de o doz de ntreinere de 0,50,9 mg/kg/or, n perfuzie (0,7 mg la fumtori i 0,2 mg la 'cei cu insuficient hepatic sau cardiac) sau 3 mg/kg i.v. la fiecare 8 ore. n 24 de ore nu se vor depi 2 g. La copii se injecteaz iniial i.v. lent (n 15 minute) 46 mg/kg. Pentru ntreinerea concentraiei eficiente se admisitreaz apoi 4 mg/kg la fiecare 6 ore. Pentru perioade scurte de tratament se poate folosi calea rectal, n supozitoare cu 250500 mg sau clisme cu 600 mg teofilin n 30 ml ap, administrat lent, n picturi. Calea rectal nu este util n criza acut dar poate fi folosit seara pentru- efect util n cursul nopii. AstmofugT. Aduli i copii peste 7 ani, 23 lingurie pe zi. Copii de 4 7 ani 12 lingurie pe zi. Se va ine seama de coninutul n iod, fiind contraindicat la cei cu sensibilizare la acest element, copii sub 7 ani, fe nomene dispeptice, nefrit acut, hipertiroidie, tuberculoz pulmonar evolutiv. 172 INTERACIUNI
Efectele teofilinei snt accentuate de alopurinol (inhib metabolismul teofilinei, crete T 1/2 cu 25%, scade clearance-ul cu 21%), antiacide (favorizeaz absorbia), cimetidin (crete T V2 cu 6073o/0 i scade clearance-ul cu 39%), eritromicin (la copii astmatici reduce clearance-ui cu 26% i crete cu 40% concentraia seric de echilibru), furosemid (i.v. in bolus crete concentraia seric a teofilinei prin reducerea volumului de Jistribuie), hidrocortizon (i.v. n bolus i apoi doze de ntreinere crete ~apid concentraia seric a teofilinei i toxicitatea ei), probenecid (crete
173
T 1/2 cu 680/0), tiabendazol (crete concentraia seric a teofilinei cu 100%), vaccinul influenei (scade eliminarea teofilinei), simpatomimetice (aritmii i necroz cardiac), propranolol, pancuronium (aritmii), lincomicin, ld- mustin, (toxicitate), trolerandomicin (toxicitate). Fumatul, barbituricele, fenitoina, carbamazepina diminua efectele teofilinei (inducie enzimatic),. Teofilina scade efectele litiului, propranololului. Asocierea teofilinei cu noscapina poate produce tulburri hepatice cu icter i creterea transami- nazelor serice. INCOMPATIBILITI N SOLUIE PENTRU AMINOFILIN ACTH, cefalotina, clindomicina, cloramfenicol hemisuccinat, clorproma- zina, codeina, fenitoina, fenobarbital, eritromicina lactobionat, hidralazina, hidroxizina, insulina, meperidina, metadona, meticilina, morfina, papaverina, penicilina G, rolitetraciclina, procaina, proclorperazina, pronie- tazina, sol. acide, sulfafurazol, tetracicline, vit. B complex, vit. C. La pH sub 8 se formeaz cristale de tiofilin. n soluia de glucoz aminofilina (0,45 g/l) este stabil 2 zile la 25 i pH ntre 3,58,6. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Pentru teofilina. Ser. Cresc. ac. uric (L, metoda cu fosfotungstat), bar- biturice (L. spectru u.v. identic), bilirubin (L). Urina. Cresc ac. uric (L), catecolaminele (D), proteine (T, la doze mari). Fecale. Poate deveni po - , zitiv reacia pentru hemoragii oculte (T). Pentru aminofilina. Snge. Scade timpul de coagulare (D). Plasma. Cresc catecolamidele (D, dup i.v.). Ser: Crete ac. uric (L. met. Bittner) Urin. Cresc adrenalina i noradrenalina (D, pn la de 3 ori, respectiv de. 2 ori dup inj. i.v.). Sumarul urinii poate prezenta fenomene de iritaie, renal (T). ' Determinarea spectrofotometric a concentraiilor serice de teofilin indic valori sczute n prezena de barbiturice, fenitoin, paracetamol, alopurinol, fenilbutazon, dicumarol i valori crescute n prezena de hi- droxizin, tiamin, furosemid, sulfatiazol, probenecid, cafein. Salicilaii mpiedic determinarea menionat. ALTE ANTIASMATICE DERIVATE DE TEOFILINA Diprophyllinum (DCI), sin. Dihydroxypropyltheophyllinum, Glyphylli-, num, CoronalR, Neutr aphy llinR, SolufyllinR, ThealR, NeothyllinR. Etami- phyllinum (DCI), sin. MillophylineR. Proxyphyllinum (DCI), sin. BrontylR, SpantinR, NeofyllinR, PurophyllinR, SpasmolysinR. Fiole de 2 ml cu 300 mg, o fiol X 23/zi, i.v., i.m. Aceste produse par a fi tolerate mai bine dect teofilina dar eficacitatea este inferioar i au utilizare restrns. 15.8.
Aciune^ stabilizant a membranei mastocitelor, mpiedicnd eliberarea rn ediatorilQii.br.Qnhospasmului. jn mod curent se folosesc cromoglcaflct' sodiu i ketotifen.
Sin. Acidum cromoglicicum fDCI), Disodium cromoglycate, Cromolyn, Nat r ii cromoglicas, LomudalR, IntalR, InostralR, LomuprenB, NebulasmolR, OpticronR, RhinocromeR. P. fiz-chim. Pulbere alb, gust slab amar, higroscopic, solubil n ap 1/20. P. jcin. Puin absorbit' digestiv. Ad ministrat inhalator ca pulbere, circa 8% este reinut n plmn i este repede absorbit, cu picul plasmatic la 15 minute. Apoi este eliminat, netransformat, urinar i biliar. TV2 90 min. Cea mai mare parte din cantitatea inhalat (80 87%) este nghiit i eliminat prin scaun, netransformat, n 3 zile. P. fdin. mpiedic eliberarea de autacoide stimulatoare ale contraciei bronhice din mastocitele sensibilizate. Nu influeneaz ventilaia pulmonar la normali, nici receptorii adrenergici. Nu este bronhodilatator, an- tihistaminic, antispastic sau antiinflamator. Nu influeneaz simptomele nealergice din astm. 174
P. ftox. Inhalarea pulberii uscate produce rar spasm bronic (se combate cu simpatomimetice), tuse, laringit, greuri, vome, cefalee, ameeal. Dup administrri repetate poate produce agravarea astmului, erup ii cutanate, infiltrat pulmonar cu eozinofile, edem Quincke, oc. FARMACOTERAPIE Efect mai, ales preventiv i n tratamentul de fond n astmul alergic*, astmul de efort, bronit astmatiform. Efectul se instaleaz n 1015 zile. In astmul' sezonier administrarea trebuie nceput cu 12 sptmni. naintea apariiei alergenului specific. Amelioreaz respiraia, scade frecvena i intensitatea crizelor, diminu consumul de bronhodilatatoare t corticosteroizi. Nu este util pentru.criza acut de astm bronic, nici pentru status astmaticus. Copiii cu astm beneficiaz de cromoglicat n procente mai mari dect adulii. Rimta.alergic: Keratoconjunctivia,.alergic. Efecte variabile n hipersensibilitatea la aspirin, alergia digestiv i colita ulceroas. Poate fi asociat, .la nevoie, cu antibiotice, bronhodilatatoare, corticosteroizi. FARMACOGRAFIE * l Prod. farm. ind. IntaF , LomudaP-, capsule i fiole cu cte 20 mg substan activ. Mod de adm., posol. Aerosoli, 20 mg pe doz. Iniial 4 prize pe zi (la 46 ore). In cazuri grave prize la 34 ore (88 capsule pe zi). Tratament de ntreinere 234 prize zilnice (la 1288 ore). La copii peste 5 ani, doza de la adult. Se inhaleaz direct pulber ea din capsule, cu ajutorul unui dispozitiv special (spinhaler, turbo-inhalator), inclus n ambalajul produsului. Dac inhalarea pulberii produce bronhospasm, cu cteva minute naintea ei se administreaz un simpatomimetie n aerosol. Soluia din fiole se administreaz sub form de aerosoli. Tratamentul trebuie aplicat 48 sptmni pentru a putea aprecia eficacitatea. n cazurile care nu beneficiaz de dozele menionate dup prima spt - mn se poate dubla cantitatea administrat. Atenie! Produsul Intal Na~ salR este condiiomat n capsule cu 10 mg cromoglicat disodie. Se administreaz numai n rinite alergice, folosind dispozitivul special, cte o capsul la 6 ore interval. In oftalmologie soluie 2% n sacul conjunctival. Pentru alergie digestiv, oral 200 mg de 4 ori pe zi, nainte de mese. La copii peste 2 ani 100 mg de 4 ori pe zi.
15.8.2. KETOTIFEN
Sin. Ketotifenum (DCI), ZaditenN. P. fiz.-chim. Derivat de benzocicloheptatiofen. P. fcin. Bine absorbit digestiv. Legat 75% de proteinele serice. Difuziune bun cu concentraii nalte n ficat, rinichi, plmni. Traverseaz placenta. Eliminare urinar 60%, cea mai mare parte n 24 ore, ndeosebi ca derivai glucuronici. . . P. fdin. Efect stabilizant asupra membranei masocitelor i bazofilelor, inhibnd. degranularea acestor celule i deci eliberarea de. mediatori ai ori 7. pi AP fl.s.t.mr. n deosebi Tencotiene (Tomioka l^0rB'7T9TOTTInhtb43r0-. hoconstricia induslTprf SRS (slow reacting substances) (Piper i colab., 1981). Antihistaminic Hi pronun at, slab anticolinergic i antiserotoninie. Antagonist al calciului (Lowe i colab., 1980). Anuleaz i previne tahi- filaxia la izoprenalin (Bretz i colab., 1983), efect apropiat ca intensitate de cel al dexametazonului. Acest efect de restabilire a rs punsului la izoprenalin este blocat de propranolol.,n tratament de 6 luni la copii, nu influeneaz omatotropina, glicemia, tireostimulina, prolactina (Dolecek i colab., 1984). P. jtox. Somnolen, rareori intens, necesitnd oprirea tratamentului. La aceste cazuri se poate ncerca o singur priz seara. Alteori poate diminua n timp. Cretere n greutate, mai evident la unii copii. Hiposali- vaie, grea. FARMACOTERAPIE Tratament de fond n astm alergic sau cu component alergic, n ri - nit alergic (Langrick i Wallace, 1982). Efecte bune n reaciile astmatice induse de aspirin (Delaney, 1983), n manifestrile alergice (rinit, con - junctivit, astm) induse de polen (Businco i colab., 1984), n alergii digestive (Neffen i colab.,"1980). Eficacitatea atinge valori maxime dup cteva sptmni pn la 23 luni de tratament. Ea este comparabil cu a cromogjicatului. Unii bolnavi care snt refractari la unul din cele dou medicame nte
pot rspunde favorabil la cellalt. ntr -un studiu dublu orb n astmul bronic, Ketotifen a avut eficacitate egal cu cromoglicatul. Influenarea corticoterapiei a fost ns diferit, Ketotifen permind ser- vajul la 69,2%, cromoglicatul la 28,6% (Clauzei i colab., 1980). Poate fi util n urticarie cronic, asociat cu terbutalina (Saihan i colab., 1983). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Contraindicat n primele 3 luni de sarcin, alptare, copii nainte de vrsta de 30 luni. Precauii la conductori auto i activiti profesionale cu solicitare neuromotorie. Tratamentele antiastmatice prescrise anterior se continu i eventual se reduc lent. Atenie ndeosebi la glucocorticoizi.
176
FARMACOGRAFIE Prod, farm. ind. ZaditenR (Sandoz-Wander, Elveia), flacon cu 30 sau 60 compr. de 1 mg. Flacon de 100 ml cu sirop avnd 1 mg/5 ml. Mod de adm., posol. Oral. Aduli cte un comprimat dimineaa i seara dup mas. Dac este necesar doza se poate dubla. Copii peste 3 ani de 2 ori pe zi cte 0,025 mg=0,125 ml sirop pe kgcorp sau: 14 18 kg 2X2 ml (0,8 mg pe zi); 1925 kg 2x3 ml (1,2 mg pe zi); 26 35 kg 2x4 ml (1,6 mg pe zi); peste 36 kg 2x5 ml (2 mg pe zi). INTERACIUNI Ketotifen poteneaz efectul alcoolului, sedativelor, hipnoticelor, anti- histaminicelor, altor deprimante SNC. Asocierea cu antidiabetice orale (sulfoniluree, biguanide) poate produce trombopenie. ALTE INHIBITOARE ALE DEGRANULARII MA.STOCITARE Bufrolinum (DCI), n aerosoli, 1 mg de 4 ori pe zi. Doxantrazol, oral 200 mg de 3 ori pe zi. Xanoxic acid (Sodium Xanoxate) (DCI), n aerosoli. Oxatomidum (DCI), sin. TinsetR. Este i antihistaminic Hj. Oral 3060 mg de 2 ori pe zi. 15.9. CORTICOSEROIZ
Baze fiz. chim. A se vedea cap. 1.16. Dintre produsele cu aciune general se folosesc mai ales corticosteroizii de semisintez pe cale oral (prednison, superprednol), hidrocortizon hemisuccinat i ACTH injectabili. C~htfastmtice se folosesc i produse administrate local, n aerosoli, be- clometazon dipropionat, dexametazon izonicotinat. ' P. fcin. A se vedea i cap. 116. Preparatele administrate., -local se absorb n cantitLmicLla,nivelul mucoasei bronhice avnd, n general, efecte slstemice reduse. Circa 80% dm cantitatea coninut n aerosoli ajunge in stomac, prin deglutiie secundar, de unde se absoarbe. Beclometazon dipropionat este metabolizat n monopropinat activ. Hidroliza se face n ficat i n plamn. Nu se acumuleaz n esutul bronhopulmonar. Beclo - metazonul neesterificat are aciune slab. Izonicotinatul de dexametazon este lent metabolizat. P. fdin. In astmul bronic mecanismul de aciune al corticosteroizilor este complex. Inhib procesele-exsudative, diminu permeabilitatea membranelor, scad fenomenele inflamatorii, deprim sinteza histaminei, au aciune imunodepresiv, inhib secreia mucoas bronic i-i scade vscozitatea, stimuleaz ........ formarea.-.adenilciclazei, favorizeaz efectele betadrenergicelor i crete numrul receptorilor beta-adrenergici, inhib degradarea AMPc i efectele PGF2 (bronhoconstrictoare). ~P:~ft'0x'. Pentru reaciile adverse' Ia cbrficosteroizii sistemici vezi cap. 1.16. Preparatele administrate local (inhalator) produc uneori efecte adverse generale ns de intensitate mic, dozele absorbite fiind reduse. Aceste doze nu influeneaz sau au efecte slabe pe testele alergologice, ciclul nictemeral al secreiei hidrocortizonului sau testul la metopiron (care evideniaz diminuarea activitii axului hipofizo -hipotalamo-supra- renal). Izonicotinatul de dexametazon produce efecte sistemice mai intense dect beclometazon dipropionat. Efectele acestor doze snt adesea asemntoare cu administrarea general a corticosteroizilor, n schema o doz la dou zile. In mod c oncret, doze zilnice inhalate sub 0,8 mg nu au efect duntor asupra suprarenalelor. Inhibarea activitii suprarenalelor apare la doze peste 1 mg/zi (20 inhalaii). Mai frecvent aceste preparate produc unele efecte adverse caracteristice. Circa 3/4 din bolnavii tratai prezint culturi orale de Candida pozitive. Intre 513% din bolnavi fao candidoze orofaringiene i fenomene de laringit. Aceste afeciuni pot fi tratate cu comprimate de amfotericin, dar rezultatele snt favorabile numai dac se reduce doza de steroid inhalat la 0,10,2 mg/zi. Steroizii inhalatori pot produce atrofia mucoasei .respiratorii. n timpul i dup trecerea de la administrarea corticosteroizilor sistemici la ........................ cei inhalatori se poate produce moartea prin insuficien suprarenal acut. Se va ine seamjg.potipQteroizii, sistemici produc inhibiia suprarenal, care poate, dura luni de zile, n aceast perioad bolnavii fiind f. susceptibili la stress, crize grave de astm etc.
15.9.1. FARMACOTERAPSE
Corticosteroizii sistemici se folosesc n crize intense de astm bronic, n cele care nu cedeaz la alte antiastmatice, n status astmaticus. Pe cale nhalatorie orticosteroizii nu se folosesc niciodat n crize, de astm branic ci numai n tratamentul de ntreinere. Eficacitatea este uneori comparabil cu a prednisolului administrat oral. Indicaia principal a preparatelor inhalatorii o constituie corticodependena la astmatici. Unii bolnavi pot reduce doza de steroid cu efect sistemic, alii (5070%) pot ajunge s renune complet la administrarea general. n primul caz reducerea se va face lent, la 814 zile, gradat, dup 12 sptmni de administrare asociat (sistemic+aerosoli) i sub control clinic i pirometricv Niciodat nu.se ,va;.ntrerupe brusc steroidul sistemic,. existnd pericolul,,decesului prin insuficien, suprarenal acut. Consecutiv reducerii steroidului sistemic pot reapare afeciuni alergice nepulmonare (rinite, eczeme^Cnd oprirea.. administrrii corticoterapiei orale nu este posibil, se poate re duce totui posologia. Recderile astmatice impun reluarea temporar a administrrii orale. O infecie a cilor respiratorii sau nasului n timpul tratamentului cu corticosteroizi inhalatori trebuie tratat imediat cu an - timicrobiene. Q, alt, indicaie, caracteristic a aerosolilor de corticosteroizi o reprezint cazurile de astm sever, la bolnavi care nu primesc corticoste roizi sistemici dar. care nu rspund la teofilin, cromoglicat i la desensibilizare specific. Corticosteroizii nu snt utili n bronita cronic si em* s. . ---
fizem. Pentru,,,a obine ...beneficiiiOnaxim aerosolii trebuie administrai cu regularitate. Ameliorrile apar dup 37 zile. Corticosteroizii inhalatori pot fi utili i n rinita alergic, cnd alte medicamente nu dau rezultate satisfctoare.
15.9.2. FARMACOEP1DEMIOLOGIE
Cind. Vezi cap. 1.16. Corticosteroizii nu vor i administrai n formele uoare i medii de astm. Corticosteroizii pe cale inhalatorie snt contra indicai n status astmaticus, tbc pulmonar, infecii bronhice. Nu se va conta pe aerosoli n cazurile cu hipersecreie bronic, cnd mucusul bron- ic blocheaz cile pulmonare. Se vor evita la bolnavii la care exist riscul de activare a micozelor pulmonare, la astmatici cu broniectazie sau. cu incompeten imunologic, n primul trimestru al sarcinii.
15.9.3. FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Vezi i cap. 1.16. Bedomethasonum dipropionat (DCI), sin. AldecinR. BecloforteR, BecloventR, BeconaseR, VancerilR, ViarexB, Be~ cotideR, condiionat m flacon spray dozator, cu 0,05 mg pentru o doz, 200 de doze pe flacon. Dexamehasgnum-21isonicotinat (DCI), sin. Asistar Auxiloson, VorenvetR, AuxisonB, condiionat n flacon dozator spray cu 0,125 mg pentru o inhalaie, un flacon avnd 150 doze. Mod de admiri., ftosol. n crize foarte grave i n starea de ru astmatic se ncepe cu hemisuccinat de hidrocortizon, 100200 mg i.v., repetate la 2 6 ore, pn la obinerea unui efect satisfctor (12 g/24 ore) sau 50200 mg, n perfuzie i.v., timp de 68 ore. Se administreaz zilnic o perfuzie, pn la ncetarea crizelor. Se continu cu prednison sau predni- solon oral, 3040 mg/zi, doza medie, la nevoie pn la 6080 mg/zi, timp de 45 zile, dup care doza se reduce treptat, n decurs de 714 zile. n crizele grave se poate ncepe cu prednisolon 4060 mg/zi, reducnd progresiv, imediat ce apar ameliorri. Efecte bune se obin cu 0,6 mg/kg/zi pentru o perioad de pn la 2 sptmni (Weble, 1986). Doza de ntrei nere este 510 mg zilnic sau 1015 mg la fiecare 2 zile. i aceasta se va ntrerupe ct mai curnd posibil. Dac este necesar o administrare prelungit de corticosteroizi se poate recurge la preparate inhalatorii. La copii, hidrocortizon i.v., iniial 7 mg/kg. Apoi 7 mg/kg/zi, n 24 prize. Prednison sau prednisolon, oral 2 mg/kg/zi, eventual pn la 60 mg/zi. Doza de ntreinere 510 mg/zi sau la fiecare 2 zile. n aerosoli, cu inhalaie oral. Bedometason, la aduli i copii peste 12 ani, cte 2 inhalaii de cte 0,05 mg de 34 ori pe zi, la nevoie doze mai mari dar cel mult 20 inhalaii (1 000 mg). Copii 612 ani o inhalaie de 23 ori pe zi, fr a depi 10 inhalaii pe zi (500 jug). n inhalaii178 nazale, la adult i copil, n medie 50 jug n fiecare nar, de 4 ori pe zi. Cnd apare
ameliorarea se ncearc reducerea dozei. Dexametason, se administreaz la adult cte 2 inhalaii de 3 ori pe zi, iniial. La nevoie se poate ajunge la 8x2 inhalaii pe zi. Doza medie de ntreinere 2 inhalaii de 35 ori pe zi. La copil peste 6 ani o inhalaie de 5 ori pe zi. n inhalaii nazale n medie 20 ug n fiecare nar de 4 ori pe zi. Pentru a uura ptrunderea aerosolilor la nivelul bronhiolelor se poate inhala un 3 2-adrenomimetic cu *10 minute naintea corticosteroidului. n rinita alergic se face inhalaie nazal.
179
Bibliografie
AUBIER M. i colab. N. Engl. J. Med., 1981, 305, 249. MELLIS C. M. Austral. Trescr., 1984, 7, 48. ALPERS J. H. Austral Prescr., 1984, 7, 73. ADVENIER C. Rev. Med., 1973, 18, 1161. BAISSET A., MONTASTRUC P., TRAN M. A. Thrapie, 1971, 26, 755. BURNEA D., MORGENSTERN H. Produse farmaceutice, 1976, 37. FUCHS E. Des Medizinische Prisma, 1977, 2. FINKLL M. Br. Med. J., 1978, 1, 649. GEORMNEANU M., ROIANU-WALTER ANNELIESE Produse farmaceutice, 1977, p. 13. KUMAGAL A., TOMIOKA H. Triangle, 1979, 19, 75. OKESON G. C DIVERTIE M. B. Mayo Clin. Proc., 1970, 45, 361. POOLE G. W. Hexagone, 1976, 4, 16. POPESCU C., PRVULESCU P. Med. Int. (Bue.), 1971, 23, 721. RMNICEANU R. Viaa med., 1973, 20, 365. SEROPIAN E. n Medicina intern, sub red. I. Bruckner, vol. I, Ed. Medical, Buc., 1979. WEISS E: B. Ciinical Symposia Ciba, 1975, 27, 12. WILSON A. F. i colab. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1978, 18, 541. KEMP J. P. J. Asthma, 1983, 20, 445. RIDING i colab. Br. J. Dis. Chest., 1970, 64, 37. SZENTIVANYI A. J. Allergy, 1968, 42, 203. WEBB J. R. Brit. med. J., 1986, 292, april 19. BOURIN M. i colab. Thr., 1981, 36, 702. CONOLLY M. E. i colab. Brit. J. Pharmacol., 1971, 43, 32. BRETZU. i colab. Triangle, 1983, 23, 103. KOTER G. H. i colab. Europ. J. resp. xirs., 1982, 63 (supp.). HOFFMAN B. B. si colab. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 19. ENGEL G. i colab. Thr., 1982, 37, 541. TEIRAMAA M. D. Spectrum, 1983, 26, 1. PUN R., POPESCU I. GR. n Tratat de Medicin Intern, sub red. A. Pun, vol. 1, Ed. Medical, Buc., 1983. FILIP V. Produse farm., 1983, nov. 16. BUSINCO i colab. Curr. ther., Res., 1984, 35, 239. SAIHAN E. M. i colab. Brit. J. Derm., 983, 109, suppl. 24, 31. DOLECEK R. i colab. Pharmatherapeutica, 1984, 3, 588. CLAUZEL A. M. i colab. Prov. md., 1980, 48, 78. PAGE C. P., MORLEY J. Srie sur lasthme, 1984, 10, 17. TOMIOKA H. si colab. Allergy, 1979, 14, 313. MANN J. S. i colab. Brit. J. Dis. Chest., 1985, 79, 209. LOWE D. A. i colab. Prog. Resp. Res., 1980, 14, 134. PIPER P. J. si colab. cit. de Craps L. P. i colab., Resp., 1984, 45, 411. LANCRICK A. F., WALLACE M. G. Brit. J. clin. Pract, 1982, 36, 312. DELANEY J. C. Clin. Allergy., 1983, 13, 247. NEFFEN H. i colab. Allergol. Immunopathol., 1980, 8, 97. MARCHE J., HUGUES F. C. Thr., 1977, 32, 81.
I )
EXPECTORANTE
181
poate s tueasc. n caz contrar o nghite. Clearance -ul traheobronic normal este de 19,2+1,6 mm/minut (Nagy, 1984). Infeciile mucoasei respiratorii ndeosebi cele virale, determin, la nceput ' scderea producerii de mucus, urmat n '24, de ore de necroza i descufnrea celulelor ciliate. Microorganismele pot ptrunde prin mucos pn -ia-'-eelttMe epiteliale. Inhibiia cililor 16 cronic diminu transportul mucusului ca i n crete susceptibilitatea la infecii. n bronita hipo- vitaminoza A. Dintre substanele endogene acetilcolina stimuleaz produ cerea de mucus i protejeaz cilii contra efectelor inhibitoare ale vaporilor iritani. Noradrenalina, adrenalina stimuleaz cilii i accentueaz transportul de mucus la unele specii. Dopamina i histamina nu au efect. Serotonina crete activitatea cililor. Cationii anorganici au acelai efect, intensitatea lui crescnd cu valena. Bazele au efect redus, n timp ce acizii snt inhibitori. Dintre substanele exogene betaadrenergicele i teo - filina stimuleaz cilii, aadrenolitice, anticolinergicele i antagonitii sero- toninei diminu micarea cililor. Lidocaina i procaina n concentraii mici nu inhib activitatea cililor dar determin micri necoordonate, cu reducerea capacitii de transport a mucusului. Tetracaina i dibucaina n concentraii mici stimuleaz cilii, fr a produce incoordonare. La concentraii mari cilii snt inhibai. Printre substanele ciliotoxice, care inhib activitatea acestora, trebuie menionate fumul de igar, alcoolul, formaldehida, benzenul, acetona, ac. formic i acetic.
182
ipeca). B. Aciune asupra secreiei bronhice (hronhosecretolitice). Se administreaz de obicei local, n aerosoli, alteori oral. Snt posibile mai multe mecanisme de aciune, a) Mecanism biochimic, enzime proteolitice (trip- sina, alfachimotripsina) (cap. 1.20); b) mecanism chimic, mucolitice, de modificare a structurii glicoproteinelor din mucin (acetilcisteina, brom- hexina); c) Mecanism fizico-chimic, ageni tensioactivi (tiloxapol).
16.3. FARMACOTERAPIE
Indicaia principal a expectorantelor o constituie afeciunile pulmonare cu secreie bronic redus, vscoas, aderent, care nu poate fi eliminat uor, constituind un factor iritativ declanator de tuse i un factor favorizant al persistenei i accenturii proceselor infecioase i inflamatorii. In principiu, expe^to&anfele se administreaz singure. Se pot asocia, cu: a) antibiotice i chimioterapice, n cazurile de infecii medii sau grave, care nu'cedeaza fr aceast medicaie; b) antitusive. n cazurile cu tuse intens, chinuitoare. Se^va urmri ca antiiusivele s nu inhibe complet reflexul tusei, n acest caz obinndu -e efecte nefavorabile, prin''mpiedicarea eliminrii spuFer~mectate. Pentru aceasta antitusivele se vor administra- u ;duze 02IFe diminu parial tuea. Pentru a putea regla do zele antitusivelor, n fiecare caz, este util ca acestea s se prescrie sep arat, nu n aceeai formul cu expectorantele. Alte asocieri, cu anticoliner - gice, bronhodilatatoare, antihistaminice, analgezice-antipiretice, vasocon- strictoare, uneori chiar cu antiinflamatoare, bromuri, hipnotice, snt adesea nejustificate farmacologic, nu permit o dozare corect a ingredientelor, pot produce efecte adverse, motive pentru care trebuie evitate. O metod terapeutic cu .valoare expectorant real este hidratarea secreiilor bron hice. Aceasta se obine pe cale inhalatorie fie a vaporilor de ap calzi, fie a aerosolilor dintr o soluie izoton sau uor hipeitQn* cald, declorur de"^o3Ir^au^iHrbmt. de"^MduT~Hr5ratarea se poate obine i oral, prin ingestia a circa 3 1 ap n 24 ore.
P. ftox. La doze mari produo iritaia mucoasei gastrice, greuri, vome, epigastralgii, stimularea SNG pn la convulsii, cefalee, stri confuzionale. FARMACOTERAPIE Bronit acut i subcut. FARMAGOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuficiena respiratorie, renal i hepatic avansate, ciroz hepatic, epilepsie, eclampsie, gastroduodenit, ulcer gastroduodenal, aci- doz. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. DiurocardT, flacon cu 50 drajeuri, coninnd 400 mg clorur de amoniu i 150 mg acid benzoic. Sirop expectorantT, flacon de 125 ml cu clorur de amoniu 0,50% i extract pectoral fluid 20%. Mod de admin., posol. Clorur de amoniu n doze de 0,31 g odat, 0,5-3 g/zi, n pulbere simpl sau compus i n poiuni. Acetat de amo niu, 25 g/zi, n poiuni. Licoare amoniacal anisat, 12 g/zi n poiuni. DiurocardT: la aduli 210 drajeuri pe zi; la copii, numai peste 3 ani, 1/23 drajeuri/zi. Sirop expectorant^: aduli, 46 linguri pe zi; copii .13 ani, 24 lingurTEePpe zi; 317 ani, 2 lingurie de 24 ori pe zi; 7 15 ani, 34 linguri pe zi. Prep. magistrale. Rp. Acetat de amoniu 5 g, Benzoat de sodiu 3 g, Sirop codein 30 g, Infuzie specii pectorale 5% ad 150 g. D.S. Int. O lingur la 34 ore.
193
Mod de admin., posol. Benzoatul de sodiu, oral, 14 g/zi, fracionat {0,250,5 g o dat), n pulberi compuse, poiuni. Doze mai mari pot exa gera reflexul tusei. La copii 0,1- 0,25 g/an de vrst. SirogalT: aduli .35 linguri pe zi; copii peste 2 ani, 12 lingurie pe zi. Sirop de ptlaginar: aduli 46 linguri pe zi; copii 46 lingurie pe zi.
16.6. IODURI
P. fiz.-chim. Se folosesc iodurile alcaline. Iodura de sodiu, pulbere microeristalin, alb, delicvescent, bine solubil n ap. Iodura de potasiu, cristale incolore, cu gust srat -amar, miros de iod, bine solubile n ap. P. fcin. Absorbie digestiv bun, difuziune n toate esuturile, n concentraii mai mari n tiroid. Excreie renal dar i n saliv, suc gastric, bil, secreie sudoral. P. fdin. Expectorante prin mecanism direct i reflex. Secreia bronic are vscozitate redus, pn la consisten apoas. Activeaz procesele catabolice, ndeosebi pentru proteine, mresc coeficientul respirator, stimuleaz esutul limfoid, favorizeaz resorbia inflamaiilor cronice. P. ftox. Fenomene de iodism cu congestia mucoasei nazale, laringit, conjunctiv, acnee. Capacitate alergizant. FARMACOTERAPIE Bronit cronic, astm bronio (ntre crize) ndeosebi n cazurile cu sput vscoas, bronit astmatiform, scleroemfizem pulmonar. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Persoane sensibile la iod. Stri congestive acute pulmonare, febrili, bolnavi cu spute hemoptoice, tuberculoz evolutiv, hipertiroidie, gastrit, ulcer gastroduodenal, insuficien cardiac. Se recomand pruden n sezonul rece. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. AsmoJugT (vezi cap. 15.7.1). Mod de admin., posol. Iodur de sodiu i iodur de potasiu, oral 0,3 1,5 g/zi, n poiuni, soluii. Nu se prescriu n pulberi (snt delicvescente) nici n soluii concentrate (snt iritante). Soluiile se dilueaz cu ap sau lapte i se administreaz dup mas. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Ser. Pot crete T4 (T, tireotoxicoz). Urin. Cresc 17-hidroxicorticoste- roizi (L, met. Reddy, Jenkins, Thorn).
16.7. GUAIFENESINA
Sin. Guaifenesinum (DCI), TrecidT, AmbenylR, DimotaneR, ExyphenR, GuajacuranK, MiocainaB, ResylRf Robi_ussinR.
P. f iz.-chim. Glicerilgaiacol. Cristale albe, solubile n ap 1/33. Sol. 2% are pH 57. P. /cin. Repede absorbit din tubul digestiv, cu picul plasmatic dup 1530 minute. Rapid metabolizat i excretat n urin. T 1/2 o or. Dispare din snge dup 8 ore. P. fdirt. Prin fluidificarea sputei. amelioreaz ventilaia pulmonar i diminu efectul ritativ al 'secreiei vscoase determinnd rrirea i dimi nuarea tusei. Are i aciune miorelaxant, diminu micrile spontane i tonusul muchilor striai, scade intensitatea hipertoniei i convulsiilor. Deprim neuronii de asociaie din cile polisinaptice medulare, produend relaxarea muchilor striai fr a influena cunotina. Are slab aciune tranchilizant, analgezic, anticonvulsivant, de potenare a barbiturice - lor, de scdere a adezivitii plachetare. Latena 1530 minute. Efect maxim dup- administrare constant 57 zile. P. jtox. Iritaii digestive, hiporexie, greuri, vome. Somnolen. Hipo - tonie muscular. La doze mari produce paralizie flasc ncepnd cu membrele posterioare i moarte prin oprirea respiraiei. FARMACOTERAPIE Laringite, traheite, bronite. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Gastroduodenite, ulcer gastro-duodenal. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. recidT: flacon cu 40 comprimate de .100 mg; flacon cu 100 ml sirop 2o/0; flacon cu 20 ml soluie glicero-alcoolic 10/o. Mod de admin., posol. Aduli: comprimate 26/zi; sirop 24 linguri/zi; poluie 10fl/0 cte 20 picturi de 26 ori pe zi. La copii peste 5 ani se prescrie siropul 1/2 1 linguri de 24 ori/ zi. Administrrile nu se repet mai repede de 3 ore. Efectul expectorant este ameliorat prin ingestia concomitent a 1,52 litri lichide n 24 ore (Atenie la contraindicaiile acestei recomandri!) INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Ser. Poate scdea ac. uric (T). Urin. Poate crete 5-HIAA (L). Modific coloraia n testele pentru ac. vanilmandelic (L).
Ceaiul antibronitic, ceaiul pectoral, species pectoralis. Primele dou se folosesc sub form de infuzie 2%, al treilea ca decoct 510%, din care se bea cte 200 ml de 2 3 ori pe zi. Snt recomandabile n traneo- bronitele acute, forme uoare, necomplicate.
16.10. SAPONINE
Heterozide, avnd un aglicon (sapogenin) triterpenic. Au caracter acid, snt greu solubile n ap, mai solubile n mediu alcalin. Cu apa dau soluii coloidale care la agitare produc o spum persistent. Se folosesc sapo- ninele din Radix Primulae, Radix Saponariae, Radix Senegae. Nu se absorb din tubul digestiv. Doze mici, administrate oral, produc o stimulare nespecific a mucoasei gastrice determinnd, prin mecanism reflex, creterea i fluidifierea secreiei bronice. Dup administrare oral, la doze mari, apar greuri, vome, diaree. Introduse i.v. rapid, produc paralizia centrului respirator, convulsii asfixice, necroza endoteliului vascular. S.c. determin iritaii, necroze, supuraii. n contact cu sngele produc he- moliz. FARMACOTERAPIE Bronit acut i cronic, bronit astmatiform, astm bronic. n bronita cronic se va limita administrarea la cteva zile, pentru a evita efectele adverse digestive. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Gastrit, enterit, colit, ulcer gastroduodenal. FARMACOGRAFIE Se prescriu magistral. Oral. Decoct 13% pentru aduli i 0,51% pentru copii, din rdcina de Primula officinalis (ciuboica cucului). Se poate folosi decoctul ca atare, 100 ml de 23 ori pe zi sau ca vehicul n poiuni magistrale.
16.11. IPECA
Rdcina plantei Uragoga ipecacuanha. Conine alcaloizi 23% (eme- tina 70% din totalul alcaloizilor, cefelina, psihotrina), o saponin, gli -
187
cozizi etc. Reprezentant al grupei expectorante-emetice. Efect expectorant prin mecanism complex: stimuleaz reflex secreia glandelor mucoase i fluidific expectoraia; stimuleaz muchii bronhiolari; excit slab centrul respirator. Alte efecte: vomitiv (la doze mari), slab hipotensiv. Iritant pentru mucoase (strnut, tuse spastic, crize astmatiforme, conjunctivit, iritarea mucoasei gastrice). FARMACOTERAPIE Bronit, traheit, abces pulmonar. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind: Vrstnici, cardiaci, ateroscleroz avansat, gastro-entero-colit, ulcer gastroduodenal. FARMACOGRAFIE Preparate utilizate. Pulbere de rdcin de Ipeca. Tinctura vl0% rdcin). Sirop de ipeca (10% tinctur). Pulberea Dower (conine cite 10% pulbere de opiu i pulbere de ipeca in lactoz 80%). Mod de admin., posol. Pulberea de rdcin, pe cale oral: doze de 50200 mg/zi, singur sau n pulberi compuse; sub form de infuzie 0,2 0,5%, ca vehicul n poiuni magistrale, 35 linguri pe zi Tinctura 0,51 g/zi. Sirop 1020 g/zi. Pulberea Dower 0,3 0,5 g de 23 ori pe zi.
16.12. ACETiLCISTEINA
Sin. Acetylcysteinum (DCI), AirbronR, FluimucilR, LysomucilR, Muco- solvinR, MucomystR, MucolairR. j ffC<-2CF* P. fiz.-chim. Acid acetilamino-2 mercapto-3 propionic. Solubil n ap , soluia avnd miros de hidrogen sulfurat i fiind uor oxidabil. Colorarea, roz a soluiilor nu influeneaz efectul mucolitic. P. fcin. Absorbie prin mucoase. Biotransformat parial n organism cu formare de sulfat i taurina. Excreie renal a metaboliilor. P. fdin.,Prin grupul s ilfhidric coninut reduce legturile disulfidice din mucoprot eine. Aciunea mucolitic este influenat de concentraia substanei active i de pH. Efect de fluidificare, intens la pH peste 7,5 (slab alcalin). Volumul secreiei bronhice poate crete, aceasta devenind lichid. Nu influeneaz mucoasele, creterea, greutatea corpului, ficatul i hema- topoeza. P. ftox. Greuri, Rinit, stomatit. Bronhospasm (mai frecvent la ast matici, se va ntrerupe administrarea), hemoptizie. FARMACOTERAPIE Acumularea secreiei mucoase bronhice dup narcoz, n complicaii pulmona re postoperatorii, afeciuni bronhopulmonare acute i cronice, exa men bronhologic, atelectazie, mucoviscidoz. La bolnavi cu tuse insuficien, la care acetilcisteina a produs fluidificarea i creterea secreiei bron- hice este necesar uneori aspiraia, pentru a se pstra permeabilitatea arborelui respirator. In laborator pentru fluidificarea sputei n vederea examenului microbiologic. FARMACOEPIDEMIOLOGIE OPruden.la astmatici, insuficien renal, respiratorie, vrstnici. Dac este necesar administrarea la astmatici, se va asocia obligatoriu cu bron- hodilatatoare. FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. MucosolvinN (Veb Berlin-Chemie, RDG), fiole de 2 ml cu 0,4 g acetilcistein (sare de sodiu). Mod 'de admin., posol. n aerosoli, 25 ml sol. 20%, de 34 ori/zi. Efecte optime cu particule de lfi. Durata unei edine 1520 minute. Dac volumul secreiei bronhice crete foarte mult, se reduce frecvena administrrilor i doza. Instilaie direct, n caz de trahe_ostomie sau bronho- scopie, cu 12 ml sol. 1020%, la fiecare 14 ore. n infecii pulmonare supurative se poate asocia cu diferite antibiotice'. Exist i comprimate cu 2 g acetilcistein, 3 pe zi. % Asocieri interzise: eritromicin, tetracicline, oleandomicin. ntruct acetilcisteina reacioneaz cu fierul, cuprul, cauciucul, aparatele folosite la administrare vor fi confecionate din sticl, materiale plastice, aluminiu, crom, oel.
16.13. BROMHEXIN
Sin. Bromhexinum (DCI), BrofimenN, BisolvonR. P. fiz.-chim. Derivat de ciclohexilmetilamin. Derivat sintetic al vasi - cinei, substana activ din Adhatoda vasica. Pulbere alb, insolubil n ap. Se degradeaz la lumin. P. fcin. Absorbie digestiv cu picul plasmatic dup o or. Excreie predominant renal, n mare parte ca metabolii. Unul din mo abolii, amj3roxaL,.x^t-activ--i, atiiizat j=a_.atar.e. (MucosolvanR)T P. fdin. Crete activitatea lizozomilor, mrind secreia enzimelor care hidrolizeaz mucopolizaharidele. Scade vscozitatea secreiei bronhice, favorizeaz micrile cililor, crete imunoglobulinele IgA i IgG n paren - chimul pulmonar, creeaz condiii favorabile restabilirii permeabilitii vaselor pulmonare. P. ftox. Greuri, iritaie gastric, creterea transaminazelor serice. FARMACOTERAPIE Traheobronite simple i astmatiforme, cu emfizem, broniectazie, pneu - moconioze, laringite, postoperator i dup examenul bronhologic (pentru profilaxia complicaiilor la nivelul aparatului respirator). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Pruden la astmatici. Dac este necesar administrarea bromhexinei, se va asocia cu bronhodilatatoare. n ulcerul gastro-duodenal poate agrava evoluia. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. BrofimenT, comprimate cu 8 mg bromhexin, soluie uz intern Q,2y0, BrgmJisxwP (Veb Pharm R.D.G.), flacon cu 20 ml soluie 0,4%., coninnd 4 mg/ml; cutie cu 40 drajeuri de 4 mg. Mod de admin., posol. Comprimate; aduli 816 mg de 34 ori pe zi; copii peste 10 ani 48 mg de 3 ori pe zi; copii ntre 510 ani, 4 mg de 3 4 ori pe zi; copii ntre 14 ani, 4 mg de 2 ori pe zi. Soluie pentru administrare oral: aduli i copii peste 10 ani cte 4 ml X 3/zi; copii ntre 5 10 ani cte 2 mlx3/zi; copii ntre 14 ani cte 20 picturix3/zi; sugari cte 10 pic.x2 3/zi. Exist i soluie 2%0 pentru aerosoli: aduli i copii peste 10 ani cte 2 mlx23/zi; copii ntre 510 ani cte 1 mlxl2/zi; copii ntre 14 ani cte 10 pic. X 2/zi.
sodiu, sin. MistabronR, MucofluidR. Fiole cu 600 mg/3 ml. Inhalaii (aerosoli) 8001 200 mg de 1^4 ori pe zi. Tyloxapolum (DCI), sin. SuperinoneR, Triton WR 1339R, AlevaireR AlevaireR soluie 0,125% cu glicerin 5% i bicarbonat de sodiu 2%. Alevaire forte R, sol. 1,25%- Desface legturile electrofizice ale mucoproteinelor. Se administreaz ca aerosoli, n inhalaii, soluia diluat n edine lungi (minimum 20 minute), cea concentrat n administrri intermitente, de 1020 minute.
Bibliografie
HARNAPP G. O., GOTTSCHALK B. Inform. Arzte u. Apoth., 1968, 9, 290. LIE- 8ERMAN J. Amer. J. Med., 1970, 49, 1. MEDICI T. C., RADIELOVIC P. J. int. med. Res., 1979, 7, 434. NAGY G. Ther. Hung., 1984, 32, 6. NICOLAESCU M., RACOVEANU C. Viaa med., 1973, 20, 113. WEBB W. R. J. thorao. cardiovass. Iurg., 1962, 44, 330. ZIMENT I. Med. Trib., 1982, 22, 66.
1. Structura esutului muscular cardiac. Muchiul inimii (miocardul) conine dou tipuri de celule: celule de lucru (fibra contractil, adult) i celule de conducere (esut excito-conductor, fibra embrionar). Celu- iele de lucru snt uninucleate i conin miofibrile i sarcomere ca i muchiul striat. Celulele snt delimitate longitudinal de discuri intercalate i dispuse n lanuri cu ramuri anastomozate ntre ele, realiznd un sin - ciiu funcional. Celulele de conducere alctuind esutul nodal sau esutul excitoconductor, snt distribuite n trei formaiuni distincte: a) nodul sinoatrial; b) nodul atrioventricular; c) fasciculul atrioventricular (His). 2. Proprietile fiziologice fundamentale ale miocardului. Snt dependente de existena celor^dou tipuri d celura"Cljlee de lucru imprim proprietile de excitabilitate, contractilitate, tonicitate, cele de conducere imprim conduetibilitatea i ritmicitatea. a) Excitabilitatea (funcia batmotrop, batmotropism) este capacitatea I de a rspunde Ia un stimul. Conform legii tot sau nimic, cel mai slab "stimul care poate determina un rspuns produce contracie maxim a miocardului. Pot surveni modificri n timp, att n ce privete sensibilitatea la stimuli ct i amplitudinea rspunsului maxim, determinate de diferite condiii de mediu, metabolice etc. n legtur cu aceast proprietate, trebuie reinut noiunea de jerioad refractar, timpul n care miocardul, care a rspuns la un stimul, nu rspunde la un al doilea stimul, orict de puternic ar. fi accsta. Perioada refractar numit i absolut, dureaz practic ct ntreaga faz de contracie. Miocardul are i o perioad refractar relativ, care coincide cu relaxarea, cnd muchiul rspunde la un stimul mai puternic, datorit excitabilitii sczute. Excitabilitatea revine la normal cnd relaxarea este complet.
b) Contractilitatea (funcia inotrop, inotropism) este proprietatea mio cardului de a se contracta, ca rspuns la stimuli. n mod normal este vorba de stimulii ritmici pornii din esutul nodal. Fora de contracie este dependent de lungimea fibrelor miocardice, produs de umplerea diastolic, la nceputul perioadei contractile, relaia fiind cunoscut ca legea inimii (Starling). Relaia este valabil n anumite limite, peste care alungirea fibrelor miocardice duce la scderea debitului cardiac. c) Tonicitatea (funcia tonotrop, tonotropism) este proprietatea mio crdului de a-i menine .un tonus funcional, dependent de procesele me - ' tabolice,. Acest tonus este diferit de cel al altor muchi, meninut prin , mecanisme reflexe. j d) Conductibilitatea (funcia dromotrop, dromotropism) este proprie tatea miocardului de a rspndi n toat masa sa o excitaie produs ntr -o * anumit poriune. Este asigurat mai ales prin. esutul excitoconductor. n condiii patologice pot apare tulburri de conducere, ca urmare a unor procese inflamatorii, apariiei de esut cicatriceal sau aciunii unor me~' dicamente. / e) Automatismul sau.,ritmicitatea (funcia cronotrop, cronotropism) /este proprietatea miocardului, de a se contracta ritmic, datorit unor im* puIsurOormate. n interiorul su. n condiii obinuite, frecvena cardiac este imprimat de impulsurile formate n noduLsinusal, denumit centrul de comand sa u ..pace-makeE?. care emite, la adult, 70 impulse pe minut, la natere 130. Frecvena contraciilor cardiace este crescut n efort fizic, stri emoionale, temperatura crescut a mediului extern, perioada de digestie, hemoragii, hipertiroidism, febr, diferite tahiaritmii. Ea este influenat de sistemul nervos vegetativ, de diferite substane chimice, de echilib rul electrolitic. 3. Insuficiena cardiac este starea inimii ............... n...care ...apare incapacitatea de a asigura cantitile de snge necesare esuturilor, n raport cu cerinele .ctitora. Dup mecanismele patogenice implicate, se disting insuficiene cardiace dismetbolice, hemodinamice i mixte. Cele dismetabolice pot fi datorite: scderii contractilitii (inotropismului) ca urmare a bolilor coronare, hipertensiunii, infarctului miocardic, unor tulburri n producerea, conservarea i utilizarea energiei, consecutive unor alterri n metabolismul glucidic, enzimatic sau vitaminic. Aceste forme, numite cu debit sczut rspund favorabil la medicamente inotrop pozitive. Insuficienele cardiace hemodinamice pot fi datorite unor leziuni valvulare, miocardice, pericardice, unor anomalii congenitale cardiace, unei creteri a volemioi, unor tulburri metabolice (anemii, tireotoxicoz) etc. Numite i insuficiene cu debit nalt, rspund nesatisfctor la medicamente inotrop pozitive. Diminuarea debitului cardiac n insuficiena cardiac declaneaz me canisme compensatoare extrinseci i intrinseci (hipertrofia miocardic). Mecanismele extrinseci implic creterea tonusului simpatic (cu tahicardie, stimularea contractilitii, creterea tonusului vascular, mai ales ve- nos, ultimul determinnd mrirea presiunii de umplere ventricular, dilatarea inimii, alungirea fibrelor miocardice) i a nivelului sistemului'renin-angiotensin-aldosteron (cu retenie de sodiu i ap, creterea vole- miei, edeme). n insuficiena cardiac snt modificai cei patru factori ai performanei cardiace, a) Presarcina (presiunea i volumul telediastolic, date de gradul de ntindere a fibrelor miocardice la finele diastolei, dependent de ntoarcerea venoas) este crescut datorit mririi volemiei tonusului venos. Favorizeaz staza pulmonar, b) Postsarcina (rezistena n faa sngelui pompat de inim, format din sngele aortic, distensibili - tatea i rezistena vaselor, vscozitatea sngelui) este crescut prin mrirea rezistenei periferice, c) Contractilitatea este sczut ca urmare a diminurii debitului coronarian i tulburrii proceselor metabolice miocardice. d) Frecvena cardiac este crescut compensator. n insuficiena cardiac apar i modificri vasculare. Crete rezistena arteriolar prin activarea receptorilor alfa-adrenergici i prin efectul angiotensinei II. Retenia sodiului accentueaz rigiditatea arteriolar. Crete tonusul venos prin ridicarea tonusului simpatic.
Aceasta suprancarc ventriculul drept i circulaia pulmonar. Insuficiena cardiac se manifest n trei forme clinice: stng, dreapt, global. Cea stng este cauzat, n principal, de valvulopatii ale cordului sting, leziuni ale miocardului ventricular stng i hipertensiunea arterial. Fiziopatologic se manifest prin tulburri n mica circulaie (staz pulmonar, dispnee, cianoz, astm cardiac, EPA). Insuficiena car -' diac dreapt este cauzat mai ales de boli pulmonare cronice i de val vulopatii ale cordului drept. Fiziopatologic predomin tulburrile n marea circulaie (staz n circulaia de ntoarcere, hepatomegalie, stomac de staz cu greuri, vome, rinichi de staz cu albuminurie, nicturie, edeme, revrsate n cavitile seroase). Insuficiena cardiac global se manifest prin simptome ale insuficienei stngi i drepte.
17.3. FARMACOTERAPIE
n toate cazurile tratamentul insuficienei cardiace trebuie asociat ce lui al bolilor care au determinat apariia insuficienei (hipertensiune, infecii, aritmii, tireotoxicoz, anemie, obezitate etc.). n principiu, tratamentul insuficienei cardiac cronice se stabilete n trepte, a) Reducerea muncii inimii prin limitarea activitii, diminuarea greutii corpului, controlul hipertensiunii, b) Restricia sodiului, rareori i a apei. c). Diuretice, d) Stimulatoare ale contractilitii miocardului. e) Vasodilatatoare. Qiureticele snt recomandate de unii autori caprim medicaie, att la bolnavi cu edeme evldent'e~cf"T IeTcei cil edeme mi nim ^DiureticWre~S~etece snt tiazidele. Diureticele de ans se folosesc n edeine FeztsfeMer'M care accentueaz cardiotoxicitatea eventualilor glicozizi digitalici folosii concomitent, se corecteaz cu s ruri de potasiu sau cu diuretice care rein potasiul (cap. 25). Stimulatoarele cmtracUliltiLmiocaxdului. curent utilizate snt digitalicele. Snt medicamente de elecie la bolnavi fr edeme accentuate i cnd insuficiena este consecina deficitului de pomp. Amnunte n cap. 17.4. Vasodilatatoarele se adaug la cazurile nerezolvate cu treptele anterioare. Veno- dilatatoarele snt preferate cnd presarcina este crescut, principalul simptom fiind dispneea. Arteriolodilatatoarele se prescriu n rezisten periferic crescut i debit cardiac sczut. Frecvent snt indicate vaso- dilatatoarele neselective, la cazurile cu pre- i postsarcin crescute. In tratamentul pe termen lung al insuficienei cardiace cronice, care necesit, pelng d i g o x T n a m e l i o r a r e a funciei crarce~^~r6IeriSpilS^^SFt~Sr^^H!iaiTea*nortalitii au fost l3ine influenate
de hidraiazin + izosorbid dinitrat (Cohn i colab., 1986). In cazul cnd se folosesc ca vasodilatatoare inhibitoare ale enzimei de conversie, se prefer captopril (Packer i colab., 19M). In insuficiena cardiac acut se administreaz furosemid i.v. (eventual repetat), vasodilatator'(nitroglicerin), morfin (sedativ, venodlatator), di - goxin i.v., aminofilin i.v. (50 mg/minut,' inotrop pozitiv, venodlatator, bronhodilatator). n insuficiena cardiac acut din infarctul miocardic tratamentul este difereniat. Cazurile cu hipovolemie, tensiune sub 100 mmllg necesit refacerea volumului circulator. Multe cazuri prezint staz pulmonar, tensiune 100150 mmHg. Diureticele reduc volumul intravascular, morfina amelioreaz edemul pulmonar acut. Dac exist bronhospasm este util aminofilina. Puini bolnavi cu infarct au vasodila- taie periferic, extremiti calde, tensiunea sub 100 mmHg. Nu necesit, medicaie deosebit. Dac tensiunea tinde s scad dopamina poate fi util. n oc cardiogen este util dopamina sau asocierea dopamin + do~ butamin, n'cToze *
glicozizilor respectivi. 17.4.2.2. BAZE FARMACOCINETICE Influenele reciproce dintre gruprile hidrofile (lactona, oxidrili, za - haruri) i gruparea lipofil (nucleul sterolic) determin un spectru farma - cocinetic diferit. Liposolubilitateaeste nalt la digitoxin, medie la di- goxin, redus la'obain. Din punct de vedere farmacocinetic glicozizii cardiotonici pot fi mprii n 3 grupe, a) Digitoxin i acetildigitoxina. Au caracteristic absorbie digestiv nalt, legare n proporii mari de proteinele plasmatice i tisulare, eliminare lent. Se absorb bine i pe cale rectal. b) Lanatozid C, digoxina, dezacetillanatozid C, cu absorbie digestiv medie, legare de proteinele'plasmatice i tisulare n proporii mai mici dect grupul precedent, eliminare mai rapid dect acesta, c) Strofantina, cu absorbie digestiv redus (practic ineficient), legare de proteine n proporii reduse, eliminare relativ rapid. Aceste proprieti farmacocinetice determin urmtoarele caractere importante pentru farmacoterapie. 1. Latena este lung la grupul a), scurt la grupul c) i intermediar la grupul b); 2. Durata aciunii este direct proporional cu latena. 17.4.2.3. BAZE FARMACODiNAM'CE Digitalicele influeneaz toate funciile inimii, aciunea lor fiind diferit asupra celulelor de lucru (fibra adult) fa de testul excito-conductor (fibra embrionar). Funciile miocardului contrctil (contractilitate, excitabilitate, tonicitate) snt stimulate, se manifest efecte inotrop, bat- motrop i tonotrop pozitive. Funciile miocardului specific (conductibili tate, ritmicitate) snt inhibate, apar efecte dromotrop i cronotrop nega tive. Farmacodinamic diferitele substane digitalice au afecte asemn toare calitativ asupra funciilor menionate dar se deosebeso ntre ele prin aspectele cantitative (intensitate, laten, durat). Digitalicele au efect inotrop pozitiv, evident numai pe miocardul in-, suficient ,cr,uia i crete capacitatea de. lucru. Ameliorarea forei ele contracie are ca rezultat scurtarea sistolei (oferind miocardului mai mult timp pentru refacere), golirea mai bun a ventriculelor i creterea umplerii lor n diastol, creterea volumului btaie i a debitului cardiac, creterea vitezei de circulaie a sngelui (scurtarea timpului de circulaie), diminuarea diferenei de oxigen arterio-venoas. Digitalicele nu influeneaz sau diminu debitul cardiac la normali prin scderea volumului diastolic i a volumului btaie. In insuficiena cardiac debitul cardiac este crescut de digitalice, indiferent de ritm i de modificrile frecvenei cardiace, prin creterea volumului -btaie. Consecinele aciunii inotrop pozitive pot fi grupate n efecte anterograde i retrograde. Efectele anterograde: ameliorarea circulaiei periferice i deci a oxigenrii esuturilor, creterea irigatului renal i a diurezei, scderea volemiei. Efectele retrograde: diminuarea stazei pulmonare cu ameliorarea hematozei, scderea dispneei i creterea capacitii vitale, di minuarea stazei hepatice, a hepatomegaliei, scderea presiunii venoase, resorbia edemelor i scderea greutii corporale. Digitalicele au efect batmotrop pozitiv prin scurtarea perioadei refractare a atriului i ventriculului. Pot apare focare heterotope ventriculare, generatoare de aritmii. Prin mbuntirea irigaiei i oxigenrii miocardului substanele pot contribui uneori la scderea excitabilitii acestuia, care este crescut n Urma hipoxiei (efect batmotrop indirect negativ). Digitalicele au efect tonotrop pozitiv (micoreaz volumul diastolio al inimii) demonstrabil prin telerontgenogram, care apare att asupra inimii normale ct i n insuficien cardiac. Glicozizii digitalid au aciune dromotrop negativ prin efect direct dar i prin intermediul vagului. Efectul direct asupra fascicolului de conducere (His) este predominant, substanele mrindu-i perioada refractar (efect invers dect asupra miocardului atrial i ventricular) i scznd viteza de conducere atrio-ventricular. Funcie de doz se poate produce bloc cardiac parial sau complet. Aciunea vagal a digitalicelor intervine n msur
mai redus n determinarea efectului dromotrop negativ. Aceast aciune ar apare mai ales la doze mici. Efectul vagotrop al tonicelor cardiace este diferit dup substane i crete n ordinea: strofanti- n < lanatozid C < digitoxin. Digitalicele au aciune cronotrop negativ, rezultatul diminurii iri labilitii miocardului insuficient prin mbuntirea, irigaiei acestuia ct i a scderii vitezei de conducere prin fasciculul His. Aciunea cronotrop negativ se datorete i unui efect vagal, fapt demonstrat prin aceea c diminu dup atropinizare sau dup vagotomie. Aceast aciune est slab pe inima izolat. Ea s-ar datori sensibilizrii receptorilor carotidieni i aortici, cu scderea frecvenei cardiace, urmare a creterii tonusului va gal. La normali sau la bolnavi cu ritm sinusal normal digitalicele produc, n general, modificri mici ale frecvenei cardiace. n insuficiena cardiac se ntlnete adesea tahicardie, de natur reflex, datorit impulse- lor plecate din atriul drept destins i inhibiiei tonusului vagal. Prin cre terea frecvenei inima tinde s compenseze scderea debitului-btaie. Prin efectul de compensare cardiac digitalicele contribuie la restabilirea tonusului vagal i la diminuarea tahicardiei. Digitalicele au efect cronotrop negativ n insuficiena cardiac. Uneori efectul poate fi favorabil fr ncetinirea ritmului. De asemenea, digitalicele pot produce ameliorri i n insuficienele cu ritm normal. n fibrilaia atrial, prin efect asupra sis temului de conducere atrio-ventricular, digitalicele reduc numrul impul surilor care trec prin fasciculul His, diminu frecvena cardiac i reduc deficitul pulsului. Digitalicele modific traseele electrocardiografice. Dup 24 ore de la ingestie apar primele modificri: subdenivelarea segmentului RST, influenarea undei T, normal pozitiv, a crei amplitudine scade, tinde s devin izoelectric sau chiar negativ. Modificrile se datoresc aciunii directe miocardice a substanelor, apar primele i pot dura 23 sptmni. Intr-o faz urmtoare se observ prelungirea intervalului PR, care reflect efectul asupra fascicolului de conducere, apoi scurtarea! intervalului QT traducnd reducerea sistolei ventriculare. * Glicozizii cardiotonici nu modific tensiunea arterial la omul normal. n insuficiena cardiac efectul asupra tensiunii arteriale este variabil. Aceasta poate fi sczut n cazul n care anterior a fost mrit, prin mecanism reflex, datorit vasoconstriciei legate de anoxemia central. Dac tensiunea arterial este diminuat datorit decompensrii cardiace, digitalicele o pot normaliza, odat cu ameliorarea insuficienei inimii. La doze mari, toxice, tensiunea arterial crete, prin aciune direct asupra muchilor netezi vasculari i stimularea vasomotorie central. Tonicele cardiace nu modific circulaia coronarian. Aceasta poate fi ameliorat ca urmare a mbuntirii activitii inimii. Substanele pot fi administrate la coronarieni ntruct nu influeneaz evoluia crizelor dureroase. Digitalicele au aciune diuretic indirect, prin efect extrarenal. Nu cresc diureza la oameni norma li, la cei cu insuficien cardiac dar fr edeme, la bolnavi edematoi de alt cauz dect insuficiena cardiac, care nu rspunde la tonice cardiace. La cei mai muli bolnavi cu insuficien cardiac, dup digitalice diureza crete de la 2300 ml pn la 3 1 n 24 de ore, densitatea urinii i albuminuria scad. i Mecanismul de aciune a digitalieelor asuprainimii ........................ este complex. la) Inhibarea Na-K-ATP-azei^(0^im..kgat..de...nienit)xan..i-toplicatJp (pompa de sodiu. Este sczut astfel transportul sodiului n afara celulei, cxete concentraia lui n celul. Aceasta diminu ieirea calciului din celul, prin mecanismul de schimb -Na/Ca, realizndu-se creterea calciului intracelular. b) Uurarea intrrii calciuldi n celul prin canalele de calciu n timpul platoului potenialului de aciune, c) Favorizarea eliberrii calciului din reticulul sarcoplasmic. Aceste mecanisme determin creterea contractilitii miocardice.
strofantin. Tulbur u. i digestive: hi~ porexie sau anorexie (apare precoce i poate persista dupa uprirea administrrii), greuri, vrsturi, diaree (uneori singurul efect advers digestiv), dureri abdominale. Tulburri cardiace: extrasistole atriale sau ventriculare (bigeminate, simptom caracteristic de supradozare digitalic)/ bradi- cardie pn la bloc complet atrioventrieular (pentru evitarea acestui efect se va opri administrarea digitalicelor cnd frecvena cardiac scade sub 60/minut), tahicardie atrial sau ventricular (ultima este mai grav puind duce la fibrilaie ventricular), fibrilaie ventricular (cauza decese lor n intoxicaia cu digitalice), agravarea insuficienei cardiace (prin sc derea dozei de digitalice se poate obine ameliorarea sau compensare). Tulburri neurologice: astenie, somnolen, cefalee, confuzie, halucinaii. Tulburri oculare: margini albe, halouri. Apariia efectelor adverse este favorizat de urmtoarele cauze: tratament nesupravegheat, ingestia de doze mari care favorizeaz cumularea; asocierea cu medicamente eare ac centueaz efectele cardiace ale digitalicelor (simpatomimetice izopre- nalina, efedrina , calciu); stri de hipokaliemie, consecina unei diete bogate. n hidrocarbonate, a administrrii frecvente de glucoz intravenos, a tratamentului prelungit cu salur etice sau corticosteroizi; hipomagnezie- mie; existena unor anumite suferine (insuficiena cardiaca grav, insuficiena hepatic, renal, tiroidian, cardiopatii senile).
17.4.2.5. FARMACOTERAPIE
In insuficiena cardiac glicozizii cardiotonici snt medicamente indispensabile. Eficacitatea, prezent la majoritatea bolnavilor, se manifest evident i frecvent n insuficiena cardiac sting, mai redus n insuficiena dreapt. Efectele snt favorabile n formele cu ritm sinusal, indiferent de frecven, cu fibrilaie atrial sau cu leziuni valvulare, cu hipertensiune arterial i ateroscleroz, n edem pulmonar acut i astm cardiac. In cazurile care rspund favorabil la tratament se observ: scderea dis - pneei, a ariei matitii cardiace, a valorilor presiunii venoase, a deficitului pulsului, a diferenei de oxigen arterio venoase, a timpului de circulaie i a greutii corporale; diminuarea sau dispariia stazei pulmonare, hepa- tomegaliei, edemelor; creterea forei fizice, a capacitii vitale, a debitului sistolic, a diurezei. Intensitatea efectelor glicozizilor digitalici n insu ficiena cardiac depinde de rezerva miocardului. Efectele snt de obicei reduse asupra inimilor care au leziuni organice, n miocardite reumatismale active, n insuficiena cardiac cu hipertiroidism,' hipovitaminoz, anemie, n insuficiena cardiac hipodiastolic, cea secundar ocului l cea dismetabolic. n aceste cazuri se pot obine rezultate mai bune prin instituirea unui tratament etiotrop sau patogenic specific. Eficacitatea pe termen Ring a digitalicelor n insuficiena cardiac cronic este contestat de unii autori (Lee i colab., 1982; Arnold i colab., 1980). Se poate renuna la ele, cu condiia unei terapii corecte cu diuretice i/sau vasodila- tatoare (Gheorghiade, 1983). Utilitatea^pe.,termen lung rlmne evident n fibrilaia atrial. Unii autori (Gruber i colab., 1987) consider indicaia Higitalicelor ca absolut numai n insuficiena cardiac eronic sta diile III i IV (NYHA) i tahiaritmia absolut, iar ca indicaie relativ profilaxia i tratamentul recidivelor de tahicardie supraventricular paroxistic la vrstnici i insuficien cardiac cronic stadiul II (NYHA). In fibrilaia atrial glicozizii digitalici au efecte foarte bune, realiznd reducerea frecvenei ventriculare, diminuarea sau nlturarea deficitului pulsului, ameliorarea randamentului inimii. Digitalicele nu pot face s dispar fibrilaia i s se instaleze contraciile atriale normale. De aceea snt medicamentele de elecie n fibrilaia atrial veche, n care reluarea activitii normale a muchiului atrial ar putea determina ruperea unor fragmente din trombii intraatriali i apariia de embolii. Eibrilaia atrial asociat, cu insuficien, cardiac este... prima....indicaie a digitalicelor. . n flutter atrial digitalicele pot restabili ritmul normal sau pot determina trecerea n fibrilaie atrial. Dac nu se poate controla satisfctor frecvena ventricular, se asociaz propranololul. Pentru diminuarea recderilor se pot folosi chinidina, procainamida,
disopiramid. n tahicardia paroxistic atrial, care nu rspunde la sedative i Ia manevrele de stimulare vagal, digitalicele i.v. snt eficace. Dozele de di gitalice necesare n aritmii pot fi mai mari dect cele pentru insuficien cardiac. Se impune supravegherea clinic i ecg, pentru evitarea efectelor adverse. Dup infarctul de miocard administrarea prelungit a digitalicelor trebuie bine judecat, apreciind avantajele posibile i riscul creterii procentului deceselor, semnalat n literatur. Pot beneficia bolnavii cu tul- ourri cardiace grave i cu ventricul stng dilatat (Mller i colab., 19B6). In cardiomiopatia hipertrofic digitalicele nu se administreaz de rutin ci numai dac exist fibrilaie atrial cu ritm rapid sau dilataie ventricular. }\ n terapia-cu glieozM digitali medicamentul de prim alegere (elec- :ie) este digoxin, care satisface necesitile la cel puin 75/a din cazuri. Digitoxina este o alternativ, recomandat l bolnavi cu insuficien renal i uneori cnd este necesar un efect bradicardizant mai intens.
17.4.2.6. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Bradieardie accentuat (se prefer teofilin), bloc parial atrio - ventricular, pericardit constrictiv, miocardite acute, cardiomiopatia hipertrofic, tahicardie ventricular. Nu se aplic oc electric extern la di - gitalizai. Pruden n insuficiena cardiac asociat cu tromboza coronarian, angin pectoral sau n insuficiena cardio-pulmonar, n hipokaliemie, insuficien hepatic, la vrstnici. Pentru a diminua riscul efectelor adverse ale cardiotonicelor posologia trebuie s in seam, printre altele, de starea funcional a rinichilor. Administrarea timp ndelungat a digitalicelor se face numai pentru insuficiena cardiac primar. n c^zul unor insuficiene cardiace secundare se obin efecte mai bune cu un tratament etiologic sau patogenic, de ex. n anemii, hipertiroidie, aritmii, hipertensiune arterial, obezitate, infecie. n supradozarea grav a digoxinei sau digitoxinei care nu rspunde la atropin, lidocain, fenitoin se pot folosi fragmente de anticorp specific antidigoxin (Digibind R), obinute de la oi imunizate. 40 mg leag i neutralizeaz 0,6 mg digoxin. I.v. n bolus sau 30 minute. Digoxin seric scade la nivele nemsurabile n circa un minut. Modificri favorabile n ritmul cardiac apar n 1530 minute. Fragmentele de anticorp i digo - xina legat se excret urinar cu Ty2 1520 ore.
17.4.2.7. FARMACOGRAFIE
MOD DE ADMINISTRARE, POSOLOGIE In administrarea digitalicelor se folosesc dou tipuri de doze: a) de atac. sau de saturaie, prin care se realizeaz saturarea organismului cu substane active (digitalizarea iniial); b) de ntreinere, care nlocuiesc cantitile de substane active biotransformate i eliminate, meninnd concentraiile din organism la valori eficiente terapeutic. Doza de ntreinere poate avea mari variaii individuale. De aceea este necesar supravegherea bolnavilor digitaliza. Digitalizarea iniial se poate realiza: aV mpid, n 12 zile, preferabil s fibrilaia atrial, tahicardia paroxistic, edem pulmonar acut. Se folosete administrarea injectabil sau cea oral, cu doze mai mari; b) lent, jL^ile, m insuficiena cardiac cronic. Se folosete administrarea orlTcTdoze mai mici. Cile i formele de administrare a digitalicelor snt: a) oral.t pentru pulbere de foi de digital (comprimate, casete) i glicozizii purificai (comprimate, soluii dozabile n picturi). Este calea de preferat n cele mai multe cazuri; b) intrMienoas, singura cale parenteral pentru toate formele injectabile ale glicozizilor cardiotonici, folosit n situaii de urgen (edem pulmonar acut, astm cardiac, tahicardie paroxistic). Injeciile intra - venoase se fac cu soluiile din fiole ca atare, administrate lent sau dup diluare cu soluii izotonice sau hipertonice de glucoz, soluie izotonic de clorur de sodiu sau cu miofilin; c) rectal^ cu digitoxin n formule magistrale. Trebuie abandonat. n principtl, doza de saturaie este
17.4.2.9. DIGITOXIN
Sin. Digitoxinum (DCI), DigitalinT, DigimerckR, Digitaline-Nativelle31. P. fiz.-chim. Unul din heterozizii frunzelor de Digitalis purpurea L. provine din glicozidul precursor purpureaglicozid A, prin eliminarea unei molecule de glucoz. Agliconul este digitoxigenina, la care este legat un grup de trei molecule de digitoxoz. P. jcin. Absorbie intestinal 95100%, concentraia sanguin maxim atingndu-se dup 4060 minute de la administrare. Se absoarbe bine pe cale rectal. Circul legat de proteinele plasmatice 95%. Epurarea predominant prin biotransformare n ficat (peste 80%), 50 ug pe zi. Rata de consum zilnic este de 7%. Se elimin prin urin (2/3) i prin scaun (1/3), ca atare sau ca metabolii. n prima sptmn de la administrare se elimin circa 1/3 din cantitate, restul pn la 23 sptmni. Volumul de distribuie 0,6 l/kg. P. fdin. Latena este de 30 minute2 ore dup administrarea oral i 20 minute2 ore dup i.v. Efectul maxim se obine dup circa 8 12 ore de la ingestie i 612 ore de la injectarea i.v. Regresiunea efectului digitalio ncepe dup circa 2 zile. Timpul de njumtire Ia om este 72144 ore (36 zile, dup Bennett i colab., 1970), i 102 -1.12 (4,24,6 zile dup Weissler i colab., 1966). Cantitatea de digitoxin din organism, care realizeaz efectul de compensare n insuficiena cardiac este, n medie, de 2 mg, nivelul sanguin eficient terapeutic fiind de 15 30 ng/ml (19,539 nmol/1). Digitoxin este cel mai intens bradicardizant dintre toi glicozizii cardiotonici. P. ftox. Datorit proprietilor farmacocinetice are cea mai mare tendin de cumulare dintre toi glicozizii digitalici. Efectele toxice apar cnd n organism se gsete n medie
cantitatea de 4 mg digitoxin, corespunztor la concentraii sanguine de 4060 ng/ml (peste 52 nmol/1). ntre 3040 ng/ml (3952 nmol/1) este zona de incertitudine. Intoxicaia ma siv se manifest la 6080 ng/ml. In situaii de supradozare efectele toxice se menin 314 zile.
FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. DigitalinT, flacon cu 10 ml soluie hidro-glicero-al- coolic de digitoxin 1%0. Un ml soluie=50 picturi=l mg digitoxin. Formule magistrale. Rp. Digitalin sol. 1%0 V pic., Excipient q.s. Pt. un supozitor. F. as. Nr. X. D.S. Intrarectal, 1 pe zi. Mod de admiri., posol. Oral. La adult doza de saturaie este de 1,6 2 mg i se poate administra n 45 zile (cte 0,4 mg=20 picturi sol. l%o pe zi=0,l mg la 6 ore=digitalizare lent) sau n 24 de ore (0,6 mg iniial i 0,20,3 mg la 6 ore, 34 doze=digitalizare rapid). Doza de ntreinere este n medie de 0,15 mg pe zi (0,10,2 mg), cte 7 picturi (510) sol. 1%0, ntr-o priz, la 24 ore sau dou prize, la 12 ore. Aceast doz poate fi mai mare sau mai mic, n funcie de numeroi factori in dividuali. Adesea se administreaz digitoxin 35 zile pe sptmn, cu pauz n urmtoarele 42 zile, ceea ce diminua incidena cumulrii. La copii se administreaz o pictur soluie 1%0 pe zi i pe an de vrst. INTERACIUNI Cresc efectele digitoxinei: amfotericina B (toxicitatea), acid etacrinic (hipokaliemie, hipornagneziemie), chinidina, cimetidina (diminu biotrans- formarea), furosemid, simpatomimetice (aritmii), tiazide, reserpina (bra- dicardie), suxametoniu, spironolactona (T 1/2 al digitoxinei crete cu 36/o). Scad efectele digitoxinei: alcool, barbiturice (cresc biotransformarea, se folosete digoxina), colestiramina (diminu absorbia, se administreaz di- gitoxina cu 2 ore nainte), rifampicina (crete biotransformarea). INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n snge poate scdea numrul trombocitelor (T, mecanism imunolo - gic). Cresc 17oxicorticosteroizii (L, moderat).
17.4.2.10. DESLANOSID
Sin. Deslanosidum (DCI), DeslanosidT. P. fiz.-chim. Este desacetil-lanatozid C. P. fcin. Absorbie digestiv 40/o- Laten scurt, durat de aciune medie. Inactivat zilnic 20%. T i/2 36 ore. P. fdin. Efect bradicardizant slab. La doze mari acest efect poate atinge intensiti medii. Cumulare redus. Pentru aceste caliti este preferat n pediatrie, n insuficienele cardiace cu frecven puin crescut sau normal, pentru digitalizarea de urgen. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Deslanosid?, fiole de 2 ml cu 0,4 mg desacetil la- natozid C (soluie 0,2%0). CedilanideN (Sandoz-Elveia), fiole de 2 ml cu 0,4 mg desacetil -lanatozid C. Mod. de admin., posol., I.v. sau i.m. Pentru injectarea i.v. fiolele vor fi nclzite n prealabil inndu-se n mn. La aduli, digitalizarea rapida (24 ore) se obine cu 24 fiole pe zi (o fiola la 612 ore). Pentru digi- talizare lent (35 zile) se folosesc 1 1 22 fiole pe zi (n dou injecii zilnice). Tratamentul de ntreinere se face cu o fiol pe zi. La copii: pen-
8*
200
tru digitalizarea rapid se administreaz 0,02 mg/kg/24 ore, n 13 injecii; pentru digitalizarea lent 0,0080,01 mg/kg/24 ore. Pentru tratamentul de ntreinere se recurge la preparate orale.
17.4.2..11. LANATOSID C
Sin. Lanatosidum C (DCI), Lanatosid CT, CedilanidR, IsolanidR. I\ fiz.-chim. Glicozid primar din frunzele de Digitalis lanata. Prin hidroliz enzimatic sau alcalin elibereaz glucoz, ac. acetic i glicozi- dul secundar digoxin. P. fcin. Se absoarbe 4050% din tubul digestiv. Este moderat legat de proteinele plasmatice. Rata de epurare este de 20% Pe zi. Se elimin complet din organism dup 34 zile. P. din. Latena este de 13 ore dup administrare oral i de 10 30 minute dup i.v. iar efectul maxim se obine dup 7 ore, respectiv 1 3 ore. Regresiunea efectului digitalic ncepe dup 89 ore. Aciunea dispare dup circa 2 zile. T 1/2 1.41,6 zile. P. jtox. Produce rar fenomenul de cumulare i efecte toxice. n su- pradozare, acestea dispar dup 12 zile de la ntreruperea administrrii. Prod. farm. ind. Lanatosid CT: flacon cu 40 drajeuri de 0,25 mg. Mod de admin., posol. La aduli, doza ds saturaie este de 5 mg oral. Digitalizarea lent (35 zile) se obine cu. 68 drajeuri pe zi (1,52 mg). Doza medie de ntreinere pe zi, de 0,51,5 mg oral.
FARMACOGRAFIE
17.4.2.12. DIGOXIN
Sin. Digoxinum (DCI), Digoxki1, LanoxinR, LanicorR. P. fiz.-chim. Este glicozid secundar, obinut din Lanotosid C, prin hi - droliz enzimatic sau n mediu alcalin. Digoxin are ca aglicon digoxi - genina, de care snt legate 3 molecule de digitoxoz. P. fcin. Se absoarbe 6075% din tubul digestiv. Este slab legat de proteinele plasmatice (2040%). Metabolizare sub 20%- Epurare predominant renal, 80% neschimbat, rata zilnic 20%. e elimin complet, din,, organism - dup. 34 zile., ..Volumul de distribuie 6^TT/lg. Proporia distribuiei ser/esuturi este 1/67, ndeosebi n inim, muchi, ficat, rinichi. Tabletele de digoxin au o biodisponibilitate de 60 80%. Au fost introduse n terapeutic capsule gelatinoase moi cu soluie de digoxin (LanoxicapsE), avnd biodisponibilitatea 90100% (Mallis i colab., 1975). P. fdin. Latena este de 13 ore dup administrare oral i de 5 30 de minute dup i.v., iar efectul maxim se obine dup 67 ore, respectiv 13 ore. Ti/ este 3336 ore (1,41,5 zile). Starea de echilibru plajmatic dup 79 zile. Doza medie pentru digitalizare este HeTP^mg, niTCluFsangutn^terapeutic fiind de 0,5-2,0 ng/ml (0,64 2,6 nmol/1). Regresiunea efectului digitalic ncepe dup circa 18 ore. Aciunea,.dispare dun 48 zile n~cazul.-administrrii orale i dup circa 3 zile n cazul celei i.v. La bolnavi cu fibrilaie aiiriala" creterea frecvenei cardiace la efort scade cu mrirea conc. serice de digoxin dar dozele terapeutice nu snt de obicei eficace (Beasly i colab., 1985). P. ftox. n cazuri de supradozare efectele toxice apar la concentraii sanguine de 3 ng/ml (3,8 nmol/1) i dureaz 12 zile. Intervalul ntre 2 3 ng/ml (2,563,84 nmol/l) este considerat de incertitudine. Intoxicaia masiv se manifest la 68 ng/ml. r\ARMACOEf>|isMIOLOGIE Precauii. Se ? c2uc dozele la vrstnici (excreie renal diminuat) i se urmresc acetf
bolnavi pentru a decela efectele adverse extracardiace (oboseal, anorexie, greuri, tulburri vizuale, vise urte, halucinaii). Hi- potiroidienii nu tolereaz digoxina din cauza biotransformrii reduse (se dau doztTmai mici). l-.lip6rtifoiclienii. o..jmetb.oIEez mai repede. X;T persoane eu hipokaiiemie Isub'iTn'mOl/T'oz IdeTgSXn seTeducerla o treime. n insuficiena renal moderat dozele se reduc la 50%, n cea pronunat la 30%. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. DigoxinT: flacon cu 40 comprimate de 0,25 mg; fiole de 2 mi cu 0,5 mg digoxina; flacon de 10 ml soluie hidroalcoolic, cu 0~05 g% digoxin (1 ml=p0,5 mg=50 picturi). Mod de admin., posol. La aduli, digitalizarea rapid se poate obine: pe cale i.v., n 8 ore, injectnd iniial 0,5 mg (o fiol) i apoi 0,25 mg (1/2 fiol) la 24 ore, un numr de 3 4 doze; pe cale oral, n 24 de ore, administrnd iniial 1 mg (4 comprimate), urmate de cte 0,5 mg (2 comprimate) la 8 ore, un numr de 34 doze. Pentru digitalizare lent (3 5 zile), se administreaz, oral, cte un comprimat la 6 ore. Doza de ntreinere este de 0,250,50 mg pe zi (12 comprimate), ntr-o priz (limite 0,125 insuf. renal 0,75 mg). La nou-nscui: doza de saturaie 0,03 0,05 mg/kg, cea de ntreinere 0,0050,01 mg/kg; ntre 2 sptmni2 ani: doza de saturaie 0,060,08 mg/kg, de ntreinere 0,0080,02 mg/kg; ntre 210 ani: doza de saturaie 0,040,06 mg/kg, de ntreinere 0,012 0,02 mg/kg. Dozele zilnice se administreaz n 13 prize. INTERACIUNI Cresc efectele digoxinei: acid etacrinic (hipokaiiemie, hipomagneziemie), amiodarona (concentraia digoxinei n snge crete cu 69 %), amfotericina B (hipokaiiemie, toxicitate), beta-adrenolitice, carbutamid, chinidin (concentraia plasmatic a digoxinei crete cu 100/o), diazepam (scade bio- transformarea i excreia renal), diltiazem (crete conc. plasm. a digoxinei cu 30%), eritromicina (crete conc. plasmatic a digoxinei cu 43 116%), furosemid, hidroxiclorochina, glucoz (perfuzii, cantiti mari), metildopa (bradicardie sinusal), nifedipina (crete conc. plasmatic a digoxinei cu 45%), simpatomimetice (aritmii), spironolactona (scade excreia renal), tetracicline (crete conc. plasmatic a digoxinei cu pn la lOOVo), tiazide diuretice, tolbutamid (toxicitate, bigeminism, extrasistole ventriculare multifocale. Se folosete glibenclamida lipsit de aceste efecte) (Po- gatsa i colab., 1985), verapamil (crete T y* a digoxinei cu 31%). .ScgcLefectele digoxinei: alcool, antiacide (scad absorbia digestiv), colestramina (diminu'absorbia, scade T y2 cu 50%), ciclofosfamida (di- rninu absorbia), hidralazina (crete eliminarea renal), Kaolin (scade ab
sorbia), metoclopramid, nitroprusiat (crete eliminarea renal), neomicina (scade absorbia), penicilamina, prednison (scade absorbia), procarbazina (scade absorbia), rifampicina (crete metabolismul), sulfasalazina (scade absorbia), vincristina (scade absorbia). INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR>% Digoxina i.m, poate crete creatinfosfokinaza serftyjjj Crete estrogenii serici. In seral bolnavilor de insuficien renal, hepatic i la nou-ns- cui exist o substan endogen imunoreactiv de tip digoxin, care poate reaciona cu anticorpii antidigoxin utilizai pentru determinarea concentraiei plasmatice a digoxinei prin metoda imunologic (DArcy, 1984 i 1985). In u r i n scad 17-cetosteroizii (L, cu r. Zimmerman).
17.4.2.13. ACETiLDIGITOXINA
Sin. Acetyldigitoxmura. (DCI), Acylaniden. Absorbie digestiv 70 80%. Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice. Eliminare complet din organism dup 1114 zile. Latena de 24 ore (oral) i 20 30 minute (i.v.). Efectul maxim se atinge la 8 12 ore (oral) i 4f ore (i.v.). Efectul de compensare n insuficiena cardiac se obine n medie cu doze cuprinse ntre 1,62,5 mg, mai mici pe cale i.v. Bradicardizant intens. La adult, pentru digitalizare rapid (n 24 de ore), oral 0,8 mg iniial, apoi 0,20,3 mg la 6 ore (n total 1,62 mg/24 ore). I.v. 0,2- 0,4 mg iniial, apoi 0,20,3 mg la 6 ore (n total 0,8 1,2 mg/24 ore. Aten- tie! pe cale i.v., la cei mai muli bolnavi NU snt necesare aceste doze, considerate mari). Pentru digitalizare lent (n 35 zile), oral, 0,4 mg iniial, apoi 0,3 mg la 12 ore (n total 0,61 mg pe zi). I.v. 0,20,4 mg iniial, apoi 0,20,3 mg la 12 ore. Doza de ntreinere 0,25 mg oral i 0.2 mg i.v.
17.4.2.14. STROFANTSNA
Sin. Strofantin G sau Ouabain. Strofantina K. Strofantina G este un heterozid din seminele lianelor africane Stro - fantus gratus i Acocanthera ouabaio, strofantina K din Strophantus Kombe. Nu se absoarbe (practic) din tubul digestiv (0,5%). Se leag n proporii reduse (8%) de proteinele plasmatic e. T 1/2 circa 1422 ore. Eliminare renal, n cea mai mare parte nebiotransformat. De aceea T Vg crete n insuficiena renal, ajungnd la circa 57 ore n anurie. Latena cea mai scurt dintre digitalice (310 minute pe cale i.v.). Efectul bradicardizant este cel mai slab. La doze mari poate produce aritmii cardiace, uneori fibrilaie ventricular fatal. Se folosete exclusiv n injecii in- travenoase. Injectarea se face lent, mai bine dilund coninutul unei fiole cu 8 10 ml soluie glucozat steril. Aduli: n urgene (E.P.A.), 0,25 0, 50 mg; pentru digitalizare 0,1250,25 mg de 13 ori pe zi. Copii: 3 15 ani 0,080,125 mg de 12 ori pe zi; sub 3 ani 0,050,100 mg pe zL
17.4.2.15. BETA-METiLDIGOXINA
Sin. Lanitop , MedigoxinH. Produs de semisintez, pornind de la digoxin. Absorbie digestiv 7590/o. Eliminare zilnic 22%. Concentraia plasmatic maxim se atinge la 3045 minute dup administrare oral. Latena aciunii 1020 minute. Legare de proteinele plasmatice 3250%. Eliminare urinar i biliar ca metildigoxin (2660%) i di- goxin (3159o/o) (Beermann, 1972). Timpul de njumtire dup admi nistrare i.v. este de 3642 ore la oameni cu funcia renal normal de 97 ore la anurici (Kramer .a., 1970). Efecte asemntoare cu digoxina. n insuficiena renal dozele se reduc corespunztor gradului acesteia. Cnd clearance-ul creatininei este de 50 ml/min, doza de ^-metildigoxin se reduce cu cel puin o treime. Digitalizare rapid: 0,40,6 mg pe zi, n 2 prize egale, timp de 23 zile. Doza medie pentru digitalizare este 1,21,5 mg. Doza de ntreinere 0,1 mg de 23 ori pe zi.
R
Carnitina. Sin. Carnitinum (DCI), Vitamina BT, CarniteneR, Bicarne- sineB, CarnitoloR, Vita CarnR, CornitorR. Constituent al esuturilor, cu rol de carrier n transportul acizilor grai prin membrana mitocondriilor, la nivelul crora se produce beta -oxidarea acizilor cu producere de energie. Este sintetizat n ficat i rinichi, din lizin. Efectele snt demonstrate pentru muchii striai i miocard. Deficiena n carnitin se manifest prin depunerea de lipide n fibrele musculare, inclusiv n miocard i prin afectarea ficatului, cu icter i encefalopatie. Ea apare la bolnavi cu dia liz, la cei ce primesc alimentaie parenteral, n cursul tratamentului cu ac. valproic. Carnitina miocardic scade n stress, ischemie, miocardit. Are efecte favorabile n aceste stri, n insuficiena cardiac, miocardo - scleroz, n efecte toxice cardiace ale unor medicamente, miopatii, hemo- dializ. Administrarea oral (soluie diluat), i.m. sau i.v. (lent), 23 g pe zi, n 23 prize. La copii 50100 mg/kg/zi n 23 prize (maximum 3 g/zi). Amrinona. Sin. Amrinonum (DCI), InocorB, CordemcuraR. Bipiridin, diferit de digitalice i simpatomimetice. Inhib fosfodiesteraza crescnd cAMP intracelular cu favorizarea intrrii calciului i creterea contrac - tilitii. n muchii netezi creterea cAMP scade intrarea calciului produ- cnd vasodilataie. Efect maxim inotrop pozitiv la 10 minute i.v. cu durata 1/22 ore. T V2 3,615 ore (mai lung n insuf. cardiac). Oral este slab activ, cu efecte adverse digestive i nervoase (Di Bianco i colab., 1984) . Produce trombocitopenie, accentuat la administrri repetate (Si - roway i colab., 1983). Folosit mai ales n insuficiena cardiac sever, rezistent la alte terapii, pe cale i.v. n administrare scurt (23 zile) (Klein i colab., 1981; Benotti i colab., 1983). Inj. i.v. 0,75 mg/kg n 2 3 minute, repetat dup 30 minute. Perfuzie de meninere cu 510 xg/ kg/min, fr a depi 10 mg/kg/zi. Nu se dilueaz cu glucoz. Forskolina, diterpen din rdcina plantei Coleus forskohlii, fam. La - biate. Activeaz adenilat ciclaza legat de membranele celulare n scoara cerebral, cerebel, muchii striai, inim, ficat. Determin acumulare de cAMP n miocard, cu efect inotrop pozitiv, neinfluenat de beta-adreno- litice (Koch, Pharm. int., 1982). Sulmazol. Sin. Sulmazolum (DCI), VardoxR. Efecte asemntoare teo- filinei i bipiridinelor. Tahicardie i aritmii mai rare deet teofilina. Este n curs de investigare. Xamoterolum (DCI), sin. CorwinR, XamtolK. Agonist parial al receptorilor Pi adrenergici. Crete contractilitatea ventricular, mbunt- este funcia diastolic. La bolnavi cu insuf. cardiac clasa IIIIII NYHA (200 mgx2/zi) amelioreaz performana la exerciiu mai bine dect digo- xina (0,125 mgX2/'zi) (Germ., Austr., 1988).
Bibliografie
ARNOLD S. B. si eolab. N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1443. BEASLY R. si colab. Brit. Med. J., 1985, 290, 9. BEERMANN B. Europ. J. Clin. Pharmacol., 1972, 5, 28. BENNETT W. M. ?i colab. J.A.M.A., 1970, 214, 1468. BELZ G. G. ?i colab. Dtsch. Med. Wschr., 1974, 99, 329. BENOTTI J. R. ?i colab. Circulation, 1983, 68, suppl. 3, 128. COHN J. N. ?i colab. N. Engl. J. Med., 1986, 314, 24. CRISTO- DORESCU R. si colab. Timisoara Medical, 1973, 18, 345. DARCY P. F. Pharm. Intern., 1984, 5, 163; 1985, 6, 129. Di BIANCO R. ?i colab. J. Am. Coll. Cardiol., 1984, 4, 855. EBERL R. Med. Klin., 1972, 67, 849. GHEORGHIADE M., BELLERG A. Am. J. Cardiol., 1983, 51, 1243. GRES E. ?i colab. Medieamen- tum, 1986, 77, 2. GRUBER G. ?i colab. Medicamentum, 1987, 80, 9. KLEIN N. A. Si colab. Am. J. Cardiol., 1981, 48, 170. KOCH H. Pharm. int., 1982, 3, 76. KNIG E., OHLY A. Med. Klin., 1970, 65, 296. KRAMER P. si colab. Dtsch. med. Wschr., 1970, 95, 444. LEE D. C. S. ?i colab. N. Engl. J. Med 1982, 306, 699. MATHIS G. I. ?i colab. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, 18, 761. MLLER J. E. si colab. N. Engl. J. Med., 1986, 314, 265. OPIE L. H. Drugs for the heart. Pg., 191, Grne and. Stratton, New-York, 1984. PACKER M. $i colab. N. Engl. J. Med., 1986, 315, 14. POGTSA G. ?i colab. Magyar Belorv. Arch., 1985, 38, 135. SINO- WAY L. si eolab. JACC, 1983, 2, 327. WEISSLER A. M. ?i colab. Am. J. Cardiol., 1966, 17, 768. GERMAN and AUSTRIAN Xamoterol Study group, Lancet, 1988, 8584, 489.
18.
SIESBfiB&ri
ANTIARIT^ICE
205
Fig. 8. Potenialul de aciune al muchiului ventricular nregistrat cu microelectrozi intracelulari. Cele 4 faze ale potenialului cules n cinci tipuri diferite de celule miocardice, corelate cu ecg
ale sistemului Purkinje n care conducerea normal este afectat. Pentru stabilirea unui astfel de circuit este necesar coexistena a trei condiii. 1) Un obstacol anatomic sau fiziologic pe calea conducerii normale. 2) Un bloc unidirecional ntr -un punct al circuitului. 3) Timpul de conducere n circuit s fie mai lung dect perioada refractar a esutului care urmeaz a fi stimulat.
1 O
+
+ + 4*
4* + 4*
Tocainida
-
4-
=t
K~
4* + +
4~ +
+ +
Propranolol
+ + + -
4-
44-
4_ 44-
Propafenona
+ + + + + 4* + + + + +
1 W cn 1 to
r-V >
*-
Procainamida
44~ 4 o o 444-
<
Mexiletin
-
V-
Oi 1 05
+
4* 44-
K'"
444-
Lidocaina
+ +
1
Imipramina
>>
"to
1 1 K* tO
44+
44" 4
>-
>
Flecainida
+ + 4" ~r 4+ 4-
to
->
Fenitoina
4* 4 -> o
4~
Encainida +j0
+ + + 1
IS to i O 1 00
++
>*
>~
Disopiramida
Chinidina
Bretilium
+ + + >* > * + 4
J-*
1 to cn
Celule normale
Amiodarona Kg/ml)
active
1
4~ 4-
Celule depolarizate
>
Celule depolarizate
4~
-<
ft o 5 T L S O
~b
Blocare adrenergic
>
Frecvena sinusal
>
J c o s
Interval PR
Durata QRS
:>
Interval QT
'
+ +
+ +
+ + +
Supra ventriculare
+++.
4~
+ + + +
+ +
+
4 4-
44-
Ventriculare
H I p o *
4
. ijnu
~iipt
Utilitate n aritmii
+++
-asi Vfoj
208
larizare spontan (diastolic) a celulelor pacemaker (faza 4); b) ridicarea pragului de depolarizare a celulelor pacemaker; c) scderea vitezei de de- polarizare rapid a celulelor miocardice (faza 0); d) diminuarea vitezei conducerii n celulele miocardice. In aceast clas intr: chinidina (i clasa 3), procainamida (i clasa 3), disopiramida (i clasele 3, 4), lidocaina, mexiletin, tocainida, fenitoin (i clasa 2), propafenona, ajmalina, aprin - dina, antazolina (antihistaminic Hx), imipra'mina (cap. 1.37), perhexilen, prenilamina (i clasele 2 i 4) (antianginos, cap. 21), flecainida, encainida, lorcainida. 2. Clasa 2,... diminua activitatea sistemului simpatic, la nivelul miocardului,pxmdou mecanisme. a) Blocarea receptorilor beta-adrenergici. Aici sint cuprinse toate betaadrenoliticele (cap. 3). b) mpiedic eliberarea noradrenalinei n sinapsele neuroefectoare. Ex. Bretilium (i clasa 3) (cap. 3). Ele scad tonusul simpatic, protejeaz fa de influenele unor pacemaker-i ectopici, stimulai adrenergic, diminu viteza de depolarizare a celulelor pacemaker (faza 0). 3. Clasa 3, produce prelungirea perioadei refractare (depolarizrii) i durata potenialului de aciune. Prin prelungirea perioadei refractare previn efectele unui circuit de reintrare i tahicardia consecutiv. Ex. amio- darona (i clasele 1 i 2), oxifedrina (i clasa 2, agonist parial al beta-adre- noreceptorilor), lidoflazina (cap. 21). 4. Clasa 4, inhib transportul calciului in celul, snt blQfiante ale canalelor de calciu. Scad excitabilitatea acelor celule care depind n mare msur de calciu pentru depolarizare (nodul sinusal, nodul atrioventricular). Ex. verapamil, diltiazem. (cap. 18.6), prenilamina (i clasele 1 i 2) (cap. 21;. La aceste patru clase Bowman i Rand (1981) adaug nc dou. 5. Clasa 5. Glicozizi cardiaci (cap. 17). 6. Clasa 6. Substane care cresc tonusul vagal n tahicardia supraven- tricular. Ex. fenilefrina (cap. 2) metoxamina (cap. 2), edrofonium (cap. 4). Considerm c, pentru a cuprinde toate tipurile de aritmii, clasificaron trebuie completat cu nc o clas. 7. Clasa 7 . Medicamente active n bradicardia sinusal i n tulburri de conducere atrioventricular, acionnd prin dou mecanisme: a) activarea receptorilor betai adrenergici prin beta-adrenomimetice (cap. 2) cu stimularea tuturor proprietilor miocardului, inclusiv dromotropismul. Blocarea receptorilor muscarinici prin anticolinergice (cap. 5), cu favorizarea funciilor miocardului. B. Se reproeaz clasificrii lui Vaughan Williams c are interes clinic redus. De utilitate clinic mai mare este clasificarea dup influenarea conducerii atrioventriculare. 1. Conducerea supra-hisian este: a) ncetinit de chinidin, procain- amid, ajmalin, aprindin, beta-adrenolitice, amiodaron, verapamil, di- gitalice; b) accelerat de fenitoin, beta-mimetice, atropin; c) neinfluenat de disopiramid, lidocain. 2. Conducerea infra-hisian este: a) ncetinit de chinidin, procain- amid, ajmalin, aprindin, amiodaron; b) neinfluenat de disopiramid, fenitoin, lidocain, betaadrenolitice, beta-mimetice, atropin, bretilium, digitalice. C. De utilitate clinic poate fi i repartiia n funcie de locul unde acioneaz predominent. a) supraventricular: chinidina, beta-adrenolitice, verapamil; b) ventricular: procainamida, lidocaina, mexiletin, tocainid.
209
D. innd seama de factorii capabili s contribuie la influenarea frecvenei cardiace i a focarelor ectopice, n afara antiaritmicelor menionate mai sus, pot fi utile i: a) inhibitoare ale SNC, tranchilizante (cap. 1.33), sedative (cap. 1.38), care scad indirect excitabilitatea miocardului; b) substane care restabilesc echilibrul electrolitic, acido-bazic, metabolic, sruri de potasiu, magneziu, calciu, lactat de sodiu, antitiroidiene.
18.3. FARMACOTERAPIE
Se consider necesar tratamentul aritmiilor cnd produc tulburri he - modinamice i simptome diverse sau au prognostic defavorabil. sSin necesare trei condiii pentru tratamentul unei aritmii cardiace (Modell, 1978): diagnostic corect, n principal pe baza ecg; cunoaterea fiziopatologiei aritmie!; cunoaterea medicamentelor recomandate (farmacodinamie, farma- codnetic, farmacotoxicologie). Tratamentul de elecie i alternativele, pentru diferite forme de aritmie, snt indicate n tabelul 12. n impul
Tabelul 12 Tratamentul aritmiilor (Med. Let., 1986)
Aritmia Tratament de eleeie Alternative Observaii
(cind. la bolnavi sub propranolol sau cu insuf. card.) Lidocain pentru urgene
Procainamid, bretilium Bretilium, procainamid, amiodaron Fenitoin, procainamid, propranolol, acebutolol. Digitala, verapamil snt periculoase la bolnavi cu W.P.W.
Anticorpi antidigoxin. Evit cardioversiunea, bretilium. Propranolol,. procainamida pot agrava blocul cardiac.
Tahicardie supraventricular
Extrasistole ventriculare
Lidocain Verapamil, propranolol pentru rrirea frecvenei. Chinidin, disopi- ramid, procain- amid pentru tratament prelungit. Edrofoniu i.v., digital, propranolol
Evit cafeina, alcool, nicotin. Chinidina, procainamida, propranolol, verapamil, digitala pot fi utile profilactic. Chinidina, procainamida, tocainida, mexiletin, disopiramida, propranolol pt. tratament prelungit. Flecainida, amiodarona cnd alte medicamente nu au efect. Pt. trat. prelungit ca la extrasistole ventr.
210
fazei acute a infarctului miocardic antiaritmicele previn fibrilaia ventricular. Medicamentele care ncetinesc conducerea supra-hisian snt utile n aritmiile supraventriculare, mai ales n fibrilaia atrial, n tahicardia paroxistic nodal. Este preferat verapamil sau diltiazem, cu efect inhibitor intens asupra nodului atrioventricular. Se va ine seama c verapamil are efect inotrop negativ mai mare. Alte medicamente digoxin, be- taadrenolitice, chinidina, amiodarona. n aritmii ventriculare snt indicate lidocama,mexiletin, procainamida, tocainida, disopiramida, fenitoina, bretilium. ncetinirea conducerii infra-hisiene favorizeaz tulburrile de ritm ventriculare. Se tie c or ice antiaritmic poate precipita aritmii ventriculare (Velebit i colab., 1982). Potenialul proaritmic este mai mare la substanele din clasa 1, n ordine descrescnd fiind cele din clasa 1 C (fle- cainida, encainida, lorcainida), apoi 1 A (chinidina, disopiramida) i 1 B (mexiletin). In scrile acute antiaritmicele se injecteaz, de obicei n spital, sub supraveghere ecg. Fac excepie administrarea verapamilului n tahicardia atrial sau lidocaina n infarct acut. n principiu, antiaritmicele nu se asociaz ntre ele. ndeosebi este contraindicat asocierea a dou substane cu efecte electrofiziologice similare (din aceeai clas), de ex. chinidina+procainamida, verapamil+diltiazem. n aritmii rezistente la un antiaritmic corect ales se pot asocia substane din clase diferite, de ex. chinidina+beta-adrenolitice n tahicardie supraventricular rebel, paroxism de fibrilaie atrial. De mare importan practic este asocierea la antiaritmice a tratamentului etiopa- togenic al terenului, bolilor de baz, tulburrilor hemodinamice coexistente, care trebuie s fie instituit n toate cazurile i n toate etapele arit- miilor. Uneori acest tratament etiopatogenic poate determina singur nl turarea aritmiei. Antiaritmicele snt recomandate profilactic la bolnavi care au avut un infarct miocardic, pentru a diminua decesul subit prin fibrilaie ventricular. Indicaia se face innd seama de raportul beneficiu-risc (prin deces sau efecte adverse). Medicamentele care rspund cel mai bine necesitilor snt beta-adrenoliticele (cap. 3). Utilizarea lor se impune la cazurile care prezint angor. n lipsa acestuia nu pare justificat n cele mai multe cazuri (Norris, 1976). n tratamentul de lung durat cu antiaritmice o problem esenial este meninerea concentraiilor plasmatice active, ceea ce se realizeaz la un procent relativ mic de bolnavi (22,5o/o dup Squire i colab., 1984). Este necesar stimularea complianei din partea bolnavilor i, cnd este posibil, determinarea concentraiilor plasmatice periodic.
18.4. CHINIDINA
Sin. CardioquineR, KinipureR, Kinidine DurettesR, LongocorR. P. fiz.-chim.iAlcaloid, izomerul dextrogir al chininei, izolat din scoara arborelui de chinin. Se folosete sulfatul de chinidin, pulbere cristalin, alb, solubil n ap 1/80. Sol, i% are pH 66,8. P. fcin. Absorbie 80% din tubul digestiv. Concentraia sanguin efi cace (35 fxg/ml) se atinge dup 12 ore de la administrarea oral i se menine 68 ora. Dup injectarea i.v. efectul maxim se manifest Ia 10 15 minute. Absorbie incomplet i n proporii variabile dup administrare intrarectal. Legare de proteine 80%. Hidroxilat n ficat. Excreie prin rinichi, 1050%, sub form neschimbat n 24 ore. Eliminare crescut n urin acid. T1/2 67 ore, mai lung n insuficiena cardiac, hepatic, renal. P. fdin. Aparatul cardiovascular. Chinidina are efect romotrop negativ, att prin aciune direct ct i indirect, vagolitic. Aceasta din urm este mai slab dect a atropinei, la nivelul inimii, dar chinidina poate produce tahicardie sinusal. Substana mrete cu 50100% perioada refractar a muchiului atrial. ncetinete conducerea atrio -ventricular, aciune evideniat electrocardiografie prin mrirea intervalului PR i prelungete conducerea n fascicolul His i n ventricul, efect tradus pe electrocardiogram prin modificarea duratei complexului QRS. Chinidina are efect batmotrop negativ, ridic pragul 211
atriilor i ventricu- lilor la fibrilaia produs prin excitaie electric, previne sau suprim extrasistolele. Experimental, hippcalcemia realizat prin administrare de edetat, mrete aciunea antifibrilant a chinidinei. Chinidina are efect inotrop negativ, reduce debitul btaie. Substana scade tensiunea arterial, la doze mari i.v., prin efect direct asupra muchilor netezi arteriali. Alte aciuni ale chinidinei, asemntoare cu chinina: antipiretic, ocito- cic, antimalaric. P. ftox. Ap. digestiv: greuri, vrsturi, dureri abdominale, diaree. Ap. circulator: extrasistole ventriculare, bloc atrio-ventricular. Piele: transpiraii abundente, erupii, purpur. SNC: cefalee, nelinite, confuzie, delir. Ochi: vedere tulbure, perceperea anormal a culorilor, fotofobie, heme- ralopie, ngustarea cmpului vizual. Analizator auditiv: zgomote n urechi, diminuarea acuitii auditive. Chinidina poate produce fenomene de hiEei&ensihiHtate (cinconism) manifestate prin dispnee, deprimarea respiraiei, transpiraii reci, ameeli, hipotensiune pn la colaps. n cursul tratamentului fibrilaiei atriale cu chinidin, cnd se revine la ritmul sinusal normal, pot apare tahicardie sau embolie. FARMACOTERAPIE Prevenirea aritmiilor atriale, fibrilaie atrial i flutter paroxistic, tahicardie atrial, extrasistole atriale. Meninerea ritmului sinusal dup defi - brilare. n fibrilaia atrial chinidina poate produce creterea frecvenei' ventriculare dei contraciile atriale se rresc. De aceea se administreaz nti digoxina, verapamil, propranolol. n fibrilaia atrial recent chinidina poate duce la reluarea ritmului sinusal. Cele mai multe regularizri ale ritmului cardiac se obin la o concentraie sanguin a chinidinei pn la 8 mg/litru. n toat e aritmiile efectul chinidinei este simptomatic, tul burarea de ritm putnd reveni dup ntreruperea administrrii substanei, dac nu a fost nlturat cauza. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Bolnavii care fac fenomene de cinconism. Infecii acute, endo- cardita lent, bloc cardiac, insuficiena cardiac, hipertiroidism, tahicardii ventriculare. n fibrilaia atrial veche nu se va administra chinidin n?-' truct, dac substana restabilete ritmul sinusal, se poate produce ruperea
#
212
trombilor intraatriali i antrenarea acestora n circulaia sanguin, deter - minnd apariia de embolii cu diferite localizri. Acestea se soldeaz cu accidente grave, uneori letale sau generatoare de infirmiti. Precauii. Chinidina se administreaz cu pruden n tromboza coronarian i n asociere cu digitalice ntruct acestea i mresc toxicitatea cardiac, puind rezulta oprirea contraciilor ventriculare. Se reduc dozele n insuficiena renal i la bolnavi peste 60 de ani. FARMACOGRAFIE n mod curent se folosete sulfatul de chinidin, care se prescrie ma gistral, n casete. Rp. Chinidin sulfuric 0,20 g. Pentru o caset. F. as. Nr. XXX. D.S. Int. Mod de admiri., posol. La adult se administreaz iniial o doz de prob de 0,2 g pentru testarea unei eventuale stri de hipersensibilitate. Dac nu apar tulburri timp de 2 ore se poate continua administrarea substanei. Dozele urmtoare snt de 0,20,4 g odat, de 46 ori pe zi. In cazuri severe prize la 23 ore. Doze maxime 0,5 g odat, 2 g n 24 ore. U nele preparate retard permit numai dou administrri zilnice. Intrave nos cel mult 10 mg/kg gluconat de chinidin, cu cel mult 0,5 mg/kg/min. Se va controla atent tensiunea arterial. Se prefer lidocaina. INTERACIUNI Accentueaz efectele chinidinei: acetazolamida, amiodarona (toxicitate), antiacide, cimetidina, verapam.il i.v. (hipotensiune). Diminu efectele chinidinei: barbituricele, fenitoina, primidona, rifampicina, necesitnd doze crescute pentru aciune antiaritmic. La ntreruperea anticonvulsivantu- lui pot apare efecte toxice ale chinidinei. Chinidina accentueaz efectele curarizantelor, digoxinei (se dau doze pe jumtate'de digoxin), anticoa- gulantelor (control timp protrombin), anticolinergicelor. Asocierea cu reserpina favorizeaz apariia aritmiilor. .INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n snge scad hematocritul, hemoglobina, nr. eritrocitelor (T, hemo- liz la deficieni n G-6-PD), nr. leucocite (T, leucopenie), nr. trombocite (T, sensibilizare, purpura). Crete methemoglobina (T, la deficieni n G-6- PD). n plasm cresc catecolaminele (L, valori fals pozitive prin meta- bolii), timpul de protrombin (T, diminu biogeneza). n ser cresc bilirubina (T, anemie hemolitic), fosfataza alcalin (T), GOT, GPT (T). Scad haptoglomina (T, anemie hemolitic), PBI (T, rar). Testul Coombs direct devine pozitiv (, efect imunologic). n urin cresc 17-ceto- i 17-oxicor- ticosteroizi (L, cu r. Zimmerman), catecolaminele.
18.5. PROCAINAMIDA
Sin. Procainamidum (DCI), PronestylR, BiocorylR, CardiorytminR, No- vocamidR, ProcamidR. P. fiz.-chim. Se folosete clorhidratul. Pulbere alb-glbuie, fr miros, higroscopic, foarte solubil n ap (1 : 0,25). Soluia 10% n ap are pH 5 6,5. Soluia 5,08% este izoton cu serul sanguin.
P. fcin. Absorbie bun digestiv (7595%) cu atingerea concentraiei sanguine maxime dup o or. Biodisponibilitate 75%. Dup injectare i.m. efectul maxim se obine n 1545 de minute. Nivel plasmatic terapeutic 4 10 fig/ml. Biotransformare parial. Eliminare renal, 60% din doza administrat oral fiind netransformat. Excreia este diminuat evident n insuficiena renal. In aceste cazuri se poate acumula un metabolit N acetilprocainamida, cu aciune antiaritmic i eliminare mai lent, care influeneaz efectele terapeutice i toxice (Drayer i colab., 1974). T V2 3 4 ore. P. fdin. Procainamida scade excitabilitatea muchiului atrial i ventricular, crete perioada refractar a miocardului, diminu conducerea atrial, ventricular i n fasciculul His. Pe electrocardiogram se nregistreaz alungirea intervalului PR i lrgirea complexului QRS. Influeneaz puin contractilitatea miocardului i micoreaz slab debitul cardiac. Procainamida, administrat oral, nu modific de obicei tensiunea arterial. Injectat i.v. scade tensiunea prin vasodilataie, efect de intensiti diferite, funcie de doz i de viteza administrrii. Alte aciuni: an- ticolinergic, stimulare slab a SNC, anestezic local asemntor cu pro- caina. P. ftox. Ap. circulator. Tahicardie, n perioada trecerii de la fibrilaie la ritm sinusal normal. Prelungirea duratei complexului QRS (cnd crete cu 3050% dozele snt prea mari; cnd depete 0,14 secunde se oprete administrarea). Doze mari pot produce bloc atrio-ventricular i fibrilaie ventricular. Hipotensiune la inj. i.v. rapid. Ap. digestiv. Dup administrare oral pot apare anorexie, greuri, vrsturi. Sistem nervos. Tremur turi, inhibiia respiraiei, confuzie, halucinaii, mai ales dup injec tarea i.v. Alte efecte adverse. Alergie ncruciat cu procaina. La administrare prelungit poate produce febr, erupii, sindrom lupoid (poate dispare dup ntrerupere). Circa 6090% din cei tratai formeaz anticorpi antinucleari dup 36 luni de tratament continuu. Anticorpii apar mai lent la acetilatorii rapizi. FARMACOTERAPIE Tratament de scurt durat al aritmiilor atriale i ventriculare. Este medicamentul de elecie, dup lidocain, n aritmiile ventriculare din in farctul miocardic acut. FARMACQEPIDEMIOLOGIE Cind. Tulburri de conducere atrio-ventriculare, supradozarea digita- licelor, astm bronic, alergie la procainamid, sulfamidoterapie concomitent. Precauii. n insuficiena renal se folosesc doze mai mici i se urmrete ecg, evitnd prelun girea QRS. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. PfonestyF1 (Squibb, Anglia): flacon cu 50 comprimate de 0,25 g; fiole de 10 ml cu 100 mg procainamid pe ml. Mod de admin., posol. La aduli n aritmii ventriculare se administreaz oral 0,51 g iniial i apoi 0,250,5 g la 34 ore, doza n 24 ore fiind 25 g. n aritmii atriale prima doz 1,25 g, apoi 0,51 g la 2 ore.
15 Farmacoterapie practic, voi. H.
225
22 4
Pentru profilaxie 0,51 g la 46 ore. Intramuscular n toate tipurile de aritmii 0,51 g la 6 ore. Intravenos, n perfuzie, n tahicardia ven tricular, se administreaz pn la 12 mg/kg substan dizolvat n 150 ml glucoz izoton i injectat cel mult 0,3 mg/kg/min. Doza este urmat de ntreinere cu 25 mg/min. n cazul administrrii i.v. a procainamidei este necesar a avea pregtite fiole de noradrenalin, pentru tratamentul hipotensiunii arteriale care poate aprea. Se va administra i.v., n perfuzie, o soluie coninnd 8 ng noradrenalin pe ml de soluie clorurat izoton. Pentru tratamentul tahicardiilor ventriculare cu procainamid sau alte antiaritmice (lidocain, ajmalin), se va asigura s existe la n~ demn, n plus, pentru tratarea unei eventuale fibrilaii ventriculare: un defibrilator; posibilitatea abordrii urgente a unei vene; un alcalinizant injectabil. INTERACIUNI Amiodarona, cimetidina, ranitidina, cresc efectele procainamidei. Procainamida accentueaz efectele anticolinergicelor. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n snge scade nr. leucocitelor (T) i testul pentru celule L.E. devine pozitiv (T). n ser cresc bilirubina, retenia BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, hepatotoxicitate). Testul Coombs i pentru anticorpi antinucleari devine pozitiv (T, ultimul pn la 50% din bolnavi). n urin crete ac. aminobenzoic (C, pn la 10% din metabolii).
18.6. DISOPIRAMID
Sin. Disopyramidum (DCI), DicorantilR, DicorynanR, NorpaceR, Ryth- modanR. Derivat de piridilbutiramid. Absorbie digestiv 80%, rapid. Biodisponibilitate 50%. Biotransformare n proporii mici. Eliminare urinar, 5070% netransformat. Nivel plasmatic terapeutic 28 mg/ml. T i/ 58 ore, dup infarct miocardic pn la 1112 ore, n insuficiena renal sever pn la 25 ore. ntrzie conducerea atrio -ventricular, micoreaz frecvena cardiac. Antiaritmic de tip chinidinic. Slab inotrop negativ i anticolinergic. Nu influeneaz de obicei tensiunea arterial. Este indicat n extrasistole atriale i ventriculare ndeosebi dup infarct miocardic, tahicardia paroxistic supraventriculara, tahicardia nodal, fibri- laia atrial, flutter atrial. La bolnavi cu infarct miocardic diminu contraciile ventriculare premature i tahicardia ventricular dar nu influ eneaz contraciile ventriculare multifocale i fibrilaia ventricular (Jen- nings i colab., 1976). Scade incidena letalitii n infarctul miocardic (Zainal i colab., 1977). Administrat i.v. este activ n cazurile de tahi cardie ventricular refractar la alte antiaritmice (Vismara i colab., 1977). La bolnavi cu insuficiena cardiac este necesar digitalizarea an terior administrrii disopiramidei. Se folosete mai ales la bolnavi care nu suport chinidina i procainamida. Produce efecte adverse mai rar dect chinidina. Poate grbi decompensarea cardiac. Produce hipotensiune arterial, bloc cardiac, efecte ocitocice, vome, diaree, colestaz, retenie urinar, hiposalivaie, constipaie, tulburri de vedere, toxicitate hepatic, psihoze acute, agranulocitoz. Este contraindicat n bloc de ramur, bloc atrioventricular, glaucom. Scad efectele disopiramidei: fenitoin, rif- ampicin, beta-adrenolitice (insuf. cardiac, blocarea reflexelor compensatoare). Disopiramida crete efectele anticoagulantelor. Poate crete n snge bilirubina, fosfataza alcalin, transaminazele. Produce hipoglicemie a jeun la vrstnici. Se administreaz oral, iniial 200800 mg pe zi, (n medie 100 mg la 6 ore). Doza de ntreinere 100300 mg pe zi, prize la 6 8 ore. I.v. 2 mg/kg (cel mult 150 mg) n peste 5 minute. ntreinere 0,4 mg/kg/or, perfuzie i.v.
18.7. LIDOCAINA
A se vedea cap. 1.35. Ca i chinidina reduce automatismul i excita bilitatea inimii dar, spre deosebire de chinidin, scade perioada refractar i durata potenialului de aciune. Are aciune antiaritmic intens, care apare imediat dup administrarea i.v., dar este de. scurt durat (circa 30.de minute). T 1/2 dup i.v. 0,52 ore. Nivel plasmatic terapeutic 1,5 6 |U.g/ml. Peste 5 fig/ml pot apare fenomene de stimulare SNC pn la con -i. vulsii, precedate de somnolen i parestezii, importante semne premonH torii. Reduce indicena fibrilaiei ventriculare n primele 5 zile dup infarct miocardic acut. indicaie major (medicament de prim alegere) pen-r tru suprimarea tahicardiei ventriculare i prevenirea fibrilaiei dup in farct miocardic acut. Eficacitate redus n aritmii supraventriculare cu excepia celor asociate cu sindrom Wolff-Parkinson-White i toxicitate digitalic. Nu se folosete oral. I.v. Saturare cu doza de 200 mg care poate fi administrat n mai multe scheme: 100 mg n 2 minute, repetate dup 10 minute; 50 mg ntr -un minut, repetate de 3 ori la fiecare 5 minute; perfuzie 20 mg pe minut timp de 10 minute. ntreinere 24 mg/min. pentru 2430 ore. ntruct substana este metabolizat n ficat, la bolnavi cu insuficien hepatic sau cu debit sanguin hepatic sczut (ex. n insuficiena cardiac) i la vrstnici, doza de saturare va fi jumtate iar dozele de ntreinere mai mici dect cele medii.
18.8. MEXILETiN
Sin. Mexiletinum (DCI), Mexitil11. Asemntor structural cu lidocaina. Absorbie bun intestinal (90%). Eliminarea renal 10o/o nemodificat. Creterea pH-ului urinar poate ridica concentraiile plasmatice ale mexi- letinului cu pn la 50%. T i/2 10 ore la normali, mai lung la cardiaci (pn la 20 ore), hepatici sau dup infarct miocardic acut. Concentraii plasmatice eficace 0,52 mg/l. Efecte electrofizi ologi ce i antiaritmice asemn toare cu lidocaina. Efecte adverse la circa 40% cu greuri, vome, sughi, ameeli, confuzie, dizartrie, diplopie, ataxie, tremor, neuropatie periferic, bradicardie, hipotensiune, com. Poate agrava defecte ale nodului sinusal i de conducere atrioventriculare preexistente. Efectul antiaritmic este sczut de rifampicin, fenitoin, fumat. Indicat, n aritmii ventriculare ndeosebi. n .cursul infarctului miocardic sau prin supradozare de di- gitalice. Efect mai slab n tahicardia ventricular. Oral doza iniial 400 600 mg, apoi ntreinere cu 200250 mg de 34 ori pe zi. I.v. 100250 mg iniial (25 mg/minut), urmat de perfuzie cu 250 mg n o or, 250 mg n a doua or i 0,5 mg/min. ct timp este necesar. Doza zilnic 6001 200 mg.
18.9. TOCAINID
Sin. Tocainidum (DCI), TonocardR. Congener al lidocainei. Bine absorbit oral (90%). T 1/2 1215 ore. Concentraia plasmatic 410 ]ug/ml (1845 fxmol/1). Excreie urinar neschimbat 45%. Efecte farmacodina- mice i adverse asemntoare cu lidocaina i mexiletin. Indicat n aritmii ventriculare acute i cronice. Circa 0,5% din bolnavi fac erup ii, febr, agranulocitoz. Alte efecte adverse greuri, vome (diminuate prin administrare dup mese), tremurturi, ameeli, parestezii, alveolit fibrozant, creterea anticorpilor antinucleari, bradicardie i hipotensiune dup i.v. n urgene inj. i.v. l ente (1530 minute) sau perfuzie cu 500750 mg, urmat imediat de 600800 mg oral. Dup 8 ore se ncepe tratamentul de ntreinere, oral, cu 1 200 mg pe zi n 23 prize. Doza maxim 2 400 mg pe zi. n insuficiena renal grav 800 mg pe zi, n 2 prize. Diluiile se pot face cu sol. glucoz sau clorur de sodiu. Contraindicaii alergie la lidocain, bloc a -v grad 2 i 3, sarcin. Pruden n insuficiena renal hepatic, cardiac, la asocieri cu alte antiaritmice i beta adrenolitice.
216
18.10. FENITONA
Sin. DiphantoineB. A se vedea cap. 1.39. Antiaritmic de alternativ., Nivelul plasmatic te rapeutic 520 ng/ml. n cursul tratamentului cu difenilhidantoinat de sodiu pot apare bradicardie trectoare, bloc atrio-ventricular reversibil, hipotensiune arterial, ataxie, nistagmus, coma. Inj. i.v. prea rapide pot produce oprirea inimii. n injectarea i.v. este activ mai ales n aritmii su- praventriculare sau ventriculare consecutive administrrii de doze mari de digitalice, n tahicardii paroxistice atriale, n ritmuri ectopice ventriculare. Nu are aciune n flutter, n fibrilaia atrial, n tahicardii ventriculare. Contraindicaii n bloc cardiac, flutter atrial cu bloc, cu excepia cazurilor de supradozare digitalic. Administrare oral, iniil 1 g, apoi 300400 mg pe zi. I.v. 50 mg la 5 minute, pn la 250 mg, apoi 300 400 mg pe zi. La administrare oral snt necesare cteva zile pn se atinge nivelul terapeutic. Doza iniial mai mare scurteaz acest interval. Atenie la bolnavii uremiei la care farmacocinetica este modificat.
18.11. PROPAFENONA
Sin. Propafenonum (DCI), Fenoprain, RytmonormR. Derivat de propio- fenon cu structur similar cu beta-adrenoliticele. Dup administrare oral efectul primului pasaj este important. Mari variaii individuale ale concentraiilor plasmatice. Legat 97% de proteine plasmatice. Biotrans- format aproape complet. T 1/2 232 ore. Efecte asemntoare chinidinei
15
217
dar este i slab beta-adrenolitic i anestezic local. Produce prelungirea perioadei refractare atriale i ventriculare funcie de doz. Indicat n extrasistole i tahicardie ventriculare i supraventriculare, n sindrom; Wolff-Parkinson-White. Produce rar efecte adverse. Gust metalic, consti- paie. Agravarea insuficienei cardiace preexistente, hipotensiune orto- static mai ales la vrstnici, greuri, vome, colestaz reversibil, tulburri de vedere, ameeli, scderea reversibil a potenei sexuale i a numrului spermatozoizilor. Bradicardia i blocul supraatrial sau atrio-ventricular necesit eventual atropin sau betamimetic. Tulburri de conducere n sistemul His -Purkinje i de contractilitate miocardic mai ales la bolnavi cu grave leziuni cardiace. Ca toate antiaritmicele poate avea efect aritmo- gen. Administrarea i.v. se ntrerupe cnd complexul QRS crete cu peste 20/o sau intervalul QT este alungit. Dac aceste modificri apar la tratament oral se scade doza sau se ntrerupe. nainte de administrarea pro- pafenonei se corecteaz hipokaliemia. Pruden n insuficiena hepatic, renal. Efectele propafenonei snt accentuate de anestezice locale i de alte medicamente cu aciune asupra inimii. Propafenona crete concentraia plasmatic a digoxinei. Administrare i.v., n spital, lent, 0,5 1 mg/ kg, repetat, la nevoie dup 90120 minute. Perfuzie 0,51 mg/kg cu 0,51 mg pe minut, maximum 560 mg pe zi. Diluare n sol. glucoza, nu clorur de sodiu^ Oral 450600 mg pe zi, n 23 prize dup mese. Maximum 900 mg pe zi. Doze mai mici n insuficiena hepatic, renal. Contraindicaii insuficiena cardiac sever, oc cardiogen, bradicardie, tulburri de conducere, hipotensiune, tulburri pulmonare obstructive grave.
18.12. Ai MLIN A
Sin. AritminaR, CardiorythmineR, CartagineR, GilurytmalR, RaugallinR, RitmosR, RytmalinR, TachmalinR. Alcaloid din rdcina plantei Rauwoljia serpentina (fam. Apocynaceae). Aciune de tip chinidinic. Tulburri hepa tice. Agranulocitoz. Indicat n tahicardie paroxistic supraventricular i ventricular. Efect mai slab n fibrilaie atrial recent sau veche i n sindrom Wolff-Parkinson-White. Aritmiile consecutive terapiei digita- lice i infarctului. Extrasistole ventriculare i supraventriculare. Tahicardie n tireotoxicoz. Contraindicaii. Insuficiena cardiac, bradicardie, bloc A-V parial/sau total, endocardit, insuficiena hepatic. Administrare i.v., la aduli, 50 mg diluat cu 10 ml sol. clorurat izoton, injectat n circa 3 minute. Se poate repeta dup 1520 minute. La copii o doz unic de maximum 1 mg/kg. I.m., profund, 50 mg de 34 ori pe zi. Perfuzie i.v. cu 30 mg ajmalin la 10 kg corp, diluat n 500 ml sol. clorurat, administrat 60 picturi pe minut. Se poate administra n perfuzie pn la 1 g/ 24 ore. Oral, 100 mg de 37 ori pe zi, iniial i 50 mg de 3i ori pe zi, doz de ntreinere.
Encainida. Sin. Encainidum (DCI). Asemntoare flecainidei. Oral 25 75 mg de 3 ori pe zi. Lorcainida. Sin. Lorcainidum (DCI), isocainid, socainid, RemivoxR. Absorbie oral cu prim pasaj hepatic important. Pentru obinerea de concentraii plasmatice eficace snt necesare mai multe prize. Indicat n aritmii ventriculare. Perfuzii i.v. 100150 mg n 100 150 ml soluie glu- coz sau cloruro-sodic n 1015 minute, apoi perfuzie lent pn la 200 300 mg n 24 ore. Oral 200 mg/zi, n 2 prize.
18.14. DETAJMIUM
Sin. Detajmii bitartras (DCI), Detajmium bitartrat, TachmalcorR. Derivat de ajmalin. Antiaritrnic mai activ i mai sigur dect ajmalina. Efecte dromotrop i inotrop negative. Diminu slab frecvena cardiac i tensiunea arterial. Efecte adverse cefalee, senzaie de cldur, ameeli. Pe ecg, prelungirea intervalului PQ i a complexului QRS. Diminu frecvena sau nltur extrasistolele i tahicardia paroxistic la 80% din bolnavii tratai. Efecte superioare n aritmiile ventriculare fa de cele supraventriculare. Aciunea este evident din ziua a doua de tratament. Contraindicaii. Bloc atrio-ventricular, bloc de ramur, insuficiena cardiac n lipsa tratamentului digitalic, insuficiena hepatic, leucopenie, trombo- penie. Administrare oral, 50100 mg odat i 150300 mg pe zi. Cte 3 prize zilnic. Doza de ntreinere 100150 mg pe zi.
18.15. AMIODARON
Sin. Amiodaronum (DCI), CordaroneR. P. fcin. Absorbie bun digestiv. Biodisponibilitate variabil (22 86%) cu eliberare de iod. Concentraia sanguin activ 12,5 fig/ml. Depozitare n esuturi, n inim realiznd concentraii de 30 de ori mai mar dect n snge. Eficacitatea nu poate fi apreciat nainte de 1530 zile!, timp necesar realizrii unor .concentraii tisulare... eficace. Eliminare biliar, i intestinal n proporii mari. Eliminare renal a iodului rezultat din biotransformarea moleculei iniiale. T 1/2 13103 zile. Dup oprirea tratamentului efectul se menine timp de 1030 zile iar eliminarea completa'din organism dureaz aproximativ 7 luni. P. fdin. Diminu efectele de tip simpatomimetic obinute cu substane activatoare ale receptorilor a i i adrenergici. Are efect coronarodilata - tor, mrind aportul, de, oxigen,..la miocard. Micoreaz frecvena cardiac prin diminuarea automatismului sinusal i reduce rezistena periferic de- terminnd astfel diminuarea consumului de oxigen de ctre miocard. Nu are efect inotrop negativ, crete volumul sistolic. Previne aritmiile cardiace. ncetinete conducerea atrial i mrete perioada refractar atrio ventricular. Ecg prezint modificri caracteristice, cordaronic. (Fac -, quet, 1970); ptzSrea, diminuarea amplitudinii i prelungirea undei T; uneori aspect bifid al acestei unde. P. jtox. Depozite.... corneene, galben-brune, pe linia corespunztoare marginii superioare a pleoapei inferioare, la 90% din cei tratai, .reversi bile n 213 luni,dui^^pprire%..1a4^w&to|yrii. Fotosensibilizare (2P/of cu pigmentare gris a pielii expus la soare, hiper- sau hipotiroidie, infiltraii pulmonare cu fibroz (la 217% cu mortalitate 10%), tulburri neurologice (la peste 400 mg pe zi, ataxie, ameeli, tremor, instabilitate postural), bradicardie sinusal, anorexie, greuri, vome, hepatit. F ARMACOTER APIE Antiaritmic de alternativ. Efecte bune n tratamentul crizelor i n prevenirea recidivelor tulburrilor de ritm atriale (tahicardie sinusal, t. paroxistic, flutter, fibrilaie, extrasistole), ventriculare (tahicardie, extrasistole), joncionale (tahicardie, 219
sindrom Wolff-Parkinson-White). .................................................................................. Se recurge la amiodaron numai n cazuri rezistente la alte tratamente. Indicat si ca antianginos, cu efecte bune n 7075% din cazuri: de suprimare sau reducere a numrului crizelor i a consumului de nitroglicerin; de cretere a capacitii de efort; de modificare a tulburrilor ecg. Util n infarct acut, preinfarct, postinfarct. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Bradicardie sinusal, bloc atrio-ventricular, distiroidii, sarcin (produce gu la nou-nscui, asfixie, deces). Precauii. Efectele adverse pot fi evitate sau diminuate prin administrarea dozei, minime eficace, care trebuie tatonat la fiecare bolnav. Se vor evita expunerile la soare. Pru- den i supraveghere la bolnavi cu antecedente tiroidiene. personale sau Fmflialfer Ntf'''easoc!azar moclaron cu IMAO i ^-adrenolitice. Prudent Ia asociere cu alte antiaritmice.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. CordaroneR (Labaz, Frana), cutie cu 30 comprimate de 200 mg clorhidrat de amiodaron. ~"Mod de admin., posol. Aduli. Doz de atac, 23 comprimate, pe zi, timp de 8 15 zile. Doza de ntreinere, un comprimat zilnic, cinci zile pe sptmn, cu 2 zile pauz, neconsecutive. Doza de atac se administreaz, n principia, pn la apariia efectelor clinice sau a semnelor de impregnare tisular cu amiodaron i anume: modificrile cordaronice ale ecg; depozite corneene. Aceste depozite nu se mresc cu dozele de n treinere, uneori diminu. Copii. Doza de atac se calculeaz mprind 400 sau 600 mg (doza adultului) la 1,73 (suprafaa corporal medie Ia adult) i nmulind cu suprafaa corporal la copilul n cauz. Doza de
ntreinere este jumtate din cea de atac, administrat 5 zile pe spt - mn. Se poate asocia cu digitalice, anticoagulante, diuretice, antihiper- tensive. INTERACIUNI Amiodaron accentueaz efectele anticoagulantelor orale (cteva luni), chinidinei (toxicitate), digoxinei, diltiazemuui, disopiramidei (insuf. cardiac), jenitoinei, jlecainidei, procainamidei.
18.16. VERAPAMIL
Sin. Verapamilum (DCI), Iproveratril, IsoptinN, CalanR, CordiloxR, Ma- nidonK, VerpamilR. P. fiz.-chim. Pulbere alb, sol. ap. Soluia apoas 5% are pH 4,56,5. P. fcin. Absorbie oral 92%, rapid. Pic plasmatic la 3045 minute dup ingestie. Biotransformare intens la primul pasaj hepatic. Biodispo - nibilitate 1022%. Fixare de proteine 90%. Distribuie foarte bun. Concentraii plasmatice 4590 ng/ml dup 80 mg oral i 10 mg i.v. Latena 12 minute dup i.v. i 1530 minute dup administrare oral. Efect maxim dup 12 ore, durata 45 ore. Eliminare urinar 7090%, prin fecale 8 20%. T 1/2 37 ore. P. jdin. A se vedea tabelul 11. Blocant al canalelor de calciu cu efecte deosebite la nivelul nodului sinusal i a celui atrioventricular. Reduce n miocard ATP -aza calciudependent. Efect inotrop negativ mai mare de- ct diltiazem. Frecvena cardiac puin influenat. Crete mai mult circulaia subendocardic dect cea subepicardic. Experimental, la cine, reduce cu 56% dimensiunile infarctului (Reimer i colab., 1977). Scade cu 63o/o secreia gastric bazal i pe cea stimulat cu histamin. Scade de bitul secretor acid (Gluhovschi, 1987). P. ftox. Frecvena efectelor adverse este de circa 9% din care 1% severe, obligind ntreruperea administrrii. Ap. digestiv. Greuri, gastralgii, constipaie (la 3040%). SN. Ameeli, nervozitate, somnolen, astenie, cefalee. Ap. cardiovascular. Bradicardie, bloc A V, hipotensiune, precor- dialgii, insuficien cardiac. Alte. Edeme periferice. In inj. i.v. poate produce hipotensiune, aritmii. FARMACOTERAPIE Medicament de elecie n tahicardia supraventricular. Util n extrasistole, fibrilaie atrial, flutter. Previne aritmiile cardiace produse de ha- lotan i cele datorite betaadrenomimeticelor utilizate ca tocolitice. Efecte moderate n aritmii ventriculare. Profilactic n angina de efort i infarct miocardic. n perioada postinfarct. n hipertensiunea arterial uoar sau medie poate fi mai activ dect propranololul (Cubeddu i colab., 1986). Eficacitatea este bun cnd se administreaz n dou prize zilnice (Frisli - man i colab., 1986). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Tulburri de conducere atrioventricular, boala sinusului (frecvena cardiac sub 55), insuficien cardiac, oc cardiogen, bradicardie, hipotensiune, accidente vasculare acute, intoxicaie digitalic. Nu se injecteaz i.v. la bolnavi tratai cu beta -adrenolitice sau digitalizai cu tulburri de conducere A-V. n WPW este inactiv. La astfel de bolnavi care au episoade combinate de flutter i fibrilaie cu ritm ventricular rapid verapamil accelereaz conducerea anterograd i crete riscul de tahicardie ventricular i fibrilaie. La bolnavi cu disfuncie a nodului sinusal produce bradicardie intens i asistolie, ca i n asociere cu propranolol. FARMACOGRAFIE
12
Prod farm. ind. lsoptinN (Knoll, RFG): fiole de 2 ml cu 5 mg verapamil; flacon cu 20, 50 sau 100 drajeuri de 40 i de 80 mg verapamil. Isop- tin retard11, flacon cu 20 i 50 comprimate de 120 mg. Mod de admin., posol. IsoptinN. Oral, prize la 68 ore. De 3 ori pe zi 1 2 drajeuri de 40 mg sau un drajeu de 80 mg. Se poate ajunge pn la 600 mg pe zi, in 3 4 prize. Profilactic, n aritmii supraventriculare 240 360 mg pe zi. n aritmii acute injecii i.v. 0,15 mg/kg. Lent (25 minute) o fiol. La nevoie se injecteaz a doua fiol dup 510 minute i 5 10 mg la 46 ore. Perfuzie i.v. cu sol. preparat din fiole i sol. cloru- rat sau glucozat izoton; se injecteaz 510 mg pe or (0,4 jug/kg/min) i pn la 25100 mg pe zi. Isoptin retardR, cte un comprimat (eventual dou), dimineaa (eventual seara), nghiite ntregi. Hipotensiunea care apare la administrarea i.v. a verapamilului este evitat dac anterior se perfuzeaz calciu, care nu modific efectul inhibitor asupra nodului atrioventricular (Weiss i colab., 1983). INTERACIUNI Accentueaz efectele verapamilului: beta-adrenolitice (hipotensiune, insuficien cardiac, oprirea inimii), digoxina. Verapamil crete efectele di- goxinei (toxicitate), sulfonilureelor (hipoglicemie), carbamazepinei (toxicitate; dozele carbamazepinei se reduc la jumtate). INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Verapamil mbuntete tolerana la glucoz la bolnavii cu diabet insulino -independent. Crete prolactina seric.
Bibliografie
COLIN W. P. Ann. Cardiol. Angeiol., 1977, 3, 312. DRAYER D. si colab. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1974, 146, 358. FACQUET J. si colab. Therapie, 1970, 25, 335. JENNINGS G. si colab. Lancet, 1976, 1, 51. * * * Med. Let., 1986, 28, 111. MOTTE G., WAYNBERGER M. Concours mdical, 1971, 93, 5475. NORRIS R. M. Drugs, 1976, 11, 409. SINGH B. N. si colab. Cardiovasc. Res., 1972, G, 109. SQUIRE A. si colab. Am. J. Med., 1984, 77, 1035. VAUGHAN WILLIAMS E. M. Classification of antiarrhytmic drugs. In Symposium on cardiac arrhytmias, Ed. Sandre E., a.o., Elsinore, Denmark, 1970, p. 449. ZAINAL N. si colab. Lancet, 2, 887. VISMARA L. A. si colab. Amer. J. Cardial., 1977, 39, 1027. WASY- LUK J. Materia Medica Polona, 1974, 6, 325. CUBEDDU L. X. i colab., JAMA, 1986, 256, 2214. FRISHMAN W. i colab., Arch. Intern. Med., 1986, 146, 561. RODEN D. M., WOOSLEY R. L., N. Engl. J. Med., 1986, 315, 36. VELEBIT V. i colab., Circulation, 1982, 65, 886. WEISS A. T. si colab Int. J. Cardiol., 1983, 4, 275.
MEDICAJEA ANTIHIPERTENSIV
223
reglarea vascular sistemic, influennd TA ct i n reglarea local tisular. In reglarea tensional un rol important revine sistemului renin-angio- tensinaldosieron (fig. 9). Renina, enzim proteolitic biosintetizat la nivelul aparatului juxtaglomerular renal, este eliberat sub influena unor factori diferii, fiind crescut n snge n numeroase situaii: scderea vo- lemiei i depleia sodiului (hemoragii, pierderi de ap i electrolii, ceto- acidoza diabetic, insuficiena suprarenal), scderea fluxului sanguin renal, hipertensiune (renovascular, malign, uneori esenial), stri ede matoase (insuf. cardiac, ciroz cu ascit, sindr om nefrotic, edeme idio- patice), medicamente (diuretice, vasodilatatoare), sarcina normal. Renina
/n/whnsinogea tfenina
Creterea sihtezei
pmtag/Md/fle
Anijfofsmm I
Affg/etemm1
Vjsocemtr/ctie Creterea rezistentei
Met./nactiw Secreie St/mutarea aidosterorr S.n.simpatie Rete/7/ie fiierare desoi/ii/ tasaetiiahtie Scderea
Fig. 9. Sistemul renin-angiotensin-aldosteron i cel bradikininic i influenarea farmacologic. Locul aciunii captoprilului-1- i saralazinei-2- (dup Katzung, 1987, modificat).
ca/ecaia/7 7//7ff
reziste/7fe/
224
acioneaz asupra angiotensinogenului (alfa -globulin sintetizat n ficat), cu formarea angiotensinei 1, inactive. Aceasta, sub influena unei enzime de conversiune (sintetizat de ficat), trece n angiotensina II, octapeptid activ, care are efecte multiple. Este cel mai puternic vasoconstrictor, sti-
225
muleaz sinteza aldosteronului (responsabil de reabsorbie tubular de sodiu i ap i de creterea volemiei), modeleaz secreia de renin prin feedback negativ, stimuleaz eliberarea de catecolamine, ndeosebi adrenalin, influeneaz SNC contribuind la apariia unor componente centrale ale hipertensiunii, favorizeaz eliberarea de vasopresin i corticosteroizi. Dup unii autori (Woods, 1966; Weidman, 1977) nu exist o relaie bine stabilit ntre activitatea reninei i tensiunea arterial. Enzima de con versie (dipeptidil carboxipeptidaza, kininaza II) este o metaloenzim cu zinc, prezent pe suprafaa luminal a celulelor endoteliale a tuturor vaselor sanguine, avnd rol cheie n homeostazia cardiovascular. Conversia angiotensinei I (decapeptid) n angiotensin II are loc ndeosebi n pl- mn, reacia care duce la pierderea a doi aminoacizi (His -Leu) fiind complet n timpul unei singure treceri prin plmn. Valorile normale ale tensiunii arteriale. Variaz n cursul unui ciclu cardiac. Orientativ, tensiunea maxim (sistolic) este egal, la aduli, cu 100 mmHg+vrsta n ani, pn la 60 de ani (sau valori ntre i00 160 mmllg). Peste vrsta de 60 ani valorile tensionale nu trebuie s depeasc 160 mmHg. Tensiunea minim (diastolic) este egal cu jumtate din cea maxim +20 mmHg, fr a depi 90 mmHg (sau valori ntre 6090 mmHg). Hipertensiunea arterial. Este diagnosticat n general, la valori peste 160 mmHg sistolica i 95 mmHg diastolic. Hipertensiunea arterial poate fi clasificat dup trei criterii, a) Dup etiologic poate fi esenial i secundar. n hipertensiunea arterial esenial se ntlnesc: tulburri n metabolismul catecolaminelor i retenie de sodiu n esuturi, cu creterea reactivitii vasculare pentru vasoconstrictoare; tulburri neuropsihice cu hiperactivitatea sistemului vasomotor; implicaii ale sistemului simpatic, glandelor endocrine (suprarenale, tiroid), rinichilor. Hipertensiunea arterial secundar (515<>/o din totalul cazurilor de hipertensiune) poate fi de origine renal, endocrin, n afeciuni cardiovasculare, ale sistemului nervos, n disgravidie, datorit unor medicamente (anticoncepionale, corticosteroizi, carbenoxolon etc.). b) n funcie de afectarea unor organe, clasificarea stadial O.M.S. a hipertensiunii distinge trei stadii. 1) Creteri tensionale cu valori moderate. Tulburri vasomotorii. Simptome su biective diverse. Ecg normal. Fr modificri organice. 2) Creteri tensionale permanente, interesnd valorile sistolice i diastolice. Cel puin un semn de afectare organic. Hipertrofia ventricular sting (clinic, Rx, ecg, eco). ngustare focal i generalizat a arterelor retiniene (angiopatie hipertensiv). Proteinurie i/sau cretere uoar a creatininemiei. 3) Tensiunea arterial permanent ridicat. Arterioloscleroz ireversibil cu localizri principale coronare, cerebrale, renale (visceralizare) i simptome corespunztoare, Insuficien ventricular stng. Encefalopatie hipertensiv. Hemoragie cerebral, cerebeloas, bulbar. Hemoragii ale fundului de ochi, exudate retiniene, edem papilar (retinopatie hipertensiv), c) Dup nivelul tensiunii. Hipertensiunea de hotar (<160<95 mmHg). Hipertensiunea arterial cu trei forme: uoar sau limit, minima ntre 90105 mmHg (1214 KPa) (Chronique OMS, 1983); moderat, minima 105114 mmHg; sever, minima peste 115 mmHg. Hipertensiunea malign (accelerat), minima peste 130 mmHg. Hipertensiunea labil, cu creteri intermitente. (A se vedea i clasificarea dup Modell, cap. 19.4.)
Scderea, valorilor tensiunii arteriale se poate realiza cu medicamente care se adreseaz verigilor patogenice implicate n hipertensiune. Snt active mai multe grupe. 1) Inhibitoare ale sistemului nervos simpatic, care acioneaz prin cinci mecanisme diferite (a se vedea mai jos). 2) Relaxante ale muchilor netezi vasculari,, (vasodilatatoare): i) prin aciune direct (hidralazine, diazoxid, nitroprusiat de sodiu, papaverin, minoxidil);
226
ii) prin inhibarea transportului calcic membranar (antagoniti ai calciului, cap. 21, nifedipina, verapamil, diltiazem, nitrendipin, nicardipin). 3. ) Diuretice {cap. 25). 4) Substane care interfera cu sistemul renin-angio- tensin; i) inhibitoare ale.enzimei de conversie a angiotensinei I (captopril, cnalapril); ii) antagoniti ai angiotensinei II (saralazina). 5). Alte antibiper- tensive, n curs de investigare (carvedilol, ketanserin). Inhibitoarele sistemului simpatic pot aciona: a) Predominant central (antihipertensive centrale) (clonidina, guanabenz, guanfacin, metildopa cap. 3); b) Neurosimpatolitic, diminund catecolaminele din terminaiile postganglionare simpatice (reserpina, guanetidina) (cap. 3), guanadrel. c) Beta-adrenolitic, scznd debitul cardiac (propranolol, oxprenolol etc.) (cap. 3). d) Alfa-adr enclitic, blocnd receptorii alfaj-adrenergici periferici i scznd rezistena vascular (prazosin, doxazosin, trimazosin) (cap. 3). e) Ganglioplegic, diminund transmiterea influxului nervos n ganglionii simpatici i scznd rezistena vascular periferic (ganglioplegice cap. 7). Antihipertensivele centrale acioneaz pe hipotalamus, avnd efect stimuTabelul S Efecte cardiace i hemodinamice ale unor antihipertensive Rezistena Debit cardiac
vascular total periferic Contractiitatea miocardului Frecvena cardiac.
0, 1
4
tl 0|
0 .1
4
0| 0t 0;
4 t
0
t Of
* 4
lant pe receptorii alfa2, cu scderea activitii simpatice centrale i activarea vagal. Acest efect este antagonizat de blocantele receptorilor alfa- adrenergici centrali, ex. yohimbina, de antidepresive triciclice i de neu- roleptice fenotiazinice (Elghozi i Grunfeld, 1982). Beta-adrenoliticele scad secreia de renin prin blocarea receptorilor beta-adrenergici din aparatul juxta-glomerular. Efectele antihipertensive snt mai bune la bolnavi cu activitate reninic plasmatic ridicat sau normal, n comparaie, cu cei care au activitatea reninic diminuat nainte de tratament. Inhibitoarele sistemului simpatic din grupele a, b, d i e, de mai sus, acioneaz la nivele diferite, dar toate interfer cu mecanismele implicate n controlul reflex, fiziologic al tonusului vascular. Toate inhibitoarele simpatice produc, n grade dife rite, scderea rezistenei periferice vasculare, creterea capacitanei i diminuarea ntoarcerii venoase, scderea debitului cardiac. Medicamentele menionate produc o accentuat hipotensiune ortostatic| datorit diminurii capacitii de reglare reflex a hemodinamicii, .^consecina blocrii simpatice la diferite nivele. Hipoten - siunea arterial produs de aceste substane este accentuat n diferite stri care solicit un rspuns compensator simpatic i n care acesta lipsete sau este diminuat prin inhibiia medicamentoas: la efort, la temperaturi ridicate, n cazul diminurii volemiei (diaree accentuat, transpiraii 227,
abundente, hemoragie etc.). In timpul administrrii inhibitoarelor sistemului simpatic se va avea n vedere tendina compensatoare a organismului, manifestat prin retenia de sodiu i ap, care diminu efectul antihipertensiv al substanelor respective. Aceast tendin se combate prin administrare de saluretice, care au i aciune proprie antihipertensiv (potenare). Vasodilatatoarele relaxeaz muchii netezi vasculari, scad rezistena periferic i uneori cresc capacitana venoas. Diureticele (a se vedea i cap. 25) pot fi grupate n trei categorii: cu eficacitate medie (tiazide, indapamid, ftalimidine); cu eficacitate mare (fu- rosemid, acid etacrinic, bumetanid); care rein potasiul (spironolactona, amilorid, triamteren). Mecanismul aciunii antihipertensive a diureticelor este atribuit: efectului saluretic (se tie c dieta srac n sodiu duce la 'scderea tensiunii arteriale) cu diminuarea sodiului din muchii netezi vasculari i scderea reactivitii acestora la stimulii vasoconstrictori; sc derii volemiei (urmare efectului diuretic); unui efect propriu asupra tensiunii arteriale. Diureticele snt utile n toate fazele i n toate formele de hipertensiune arterial. Se administreaz singure sau asociate cu alte antihipertensive crora le poteneaz aciunea, nlturnd i aciunea de retenie hidrosalin a inhibitoarelor sistemului simpatic i hidralazinelor. Furosamida nu pare a fi mai activ dect tiazidele dar poate fi eficient la bolnavi la care tiazidele snt inactive. Are o aciune de durat mai mic i poate produce tulburri hidroelectrolitice. Se prescrie mai ales la bolnavi cu insuficien renal. n hipertensiunea esenial, cnd alte diuretice nu pot fi utilizate, se poate prescrie spironolactona. In doze potrivite, efectul su antihipertensiv este asemntor cu al tiazidelor. Se va avea n vedere c substana produce creterea potasemiei, putnd aprea hiper- kaliemie n insuficiena renal. Substanele care blocheaz producerea sau aciunea angiotensinei reduc rezistena vascular renal i sistemic total i volemia, scad tensiunea arterial, cresc debitul cardiac i debitul sanguin renal, diminu presarcina i rezistena pulmonar, favorizeaz diureza i natriureza (fig. 9). Este util de subliniat c, n cadrul influenrii farmac ologice a sistemului renin-angiotensin, unele substane antihipertensive scad secreia de renin: beta-adrenolitice, clonidina, metildopa, reserpina, gua- netidina. Asocierile de antihipertensive aparinnd unor grupe farmaco
228
logice diferite realizeaz efecte de potenare, diminuarea sau nlturarea mecanismelor compensatoare declanate de medicamente, scderea efec telor adverse. Astfel, asocierea inhibitoarelor enzimei de conversie cu diuretice sau vasodilatatoare nltur creterea reninei plasmatice i a angio- tensinei II produs compensator de acestea din urm.
19.4. FARMACOTERAPIE
Sperana de via este, n general, invers proporional cu valorile tensiunii arteriale. Meninerea acestora aproape de nivelele normale prin medicaia actual, determin scderea morbiditii i mortalitii la bolnavi care au tensiunea diastolic mai mare dect 105 mmHg. Farmaco- terapia HTA se va institui numai dup precizarea diagnosticului. In acest scop snt necesare mai multe examene consecutive. n farmacoterapia hipertensiunii arteriale este obligatoriu s se fac individualizarea schemelor terapeutice inndu-se seama mai ales de existena unor tulburri asociate, astm bronic, diabet, insuficien renal cronic, insuficien cardiac, cardiopatie ischemic, aritmii cardiace, dis- lipidemie, tulburri vasculare periferice. Adesea nu este necesar scderea brusc a valorilor tensionale. Tratamentul este, de obicei, de durat, luni sau ani. Se urmresc atent efectele adverse, la nevoie reducnd dozele sau renunnd la o substan. Dac o substan produce efecte adverse sau este inactiv se nlocuiete cu alte antihipertensive. n farmacoterapia hipertensiunii arteriale este unanim acceptat, ideea tratamentului n etape sau in trepte, cu diferite variante (fig. 10). Durata fiecrei etape este de 46 sptmni. Dac n acest interval se realizeaz normalizarea valorilor tensionale se continu cu schema respectiv. Dac efectele snt nesatisfctoare se trece la o alt etap, mai complex. Dac monoterapia a fost ineficace se poate ncerca tot monoterapie cu un medicament din alt clas. Se ncepe cu doze mici i se cresc gradat n limi tele recomandate. Ca medicamente de prim alegere pentru etapa nti (monoterapie) au fost iniial acceptate diureticele sau beta-adrenoliticele. In general la tineri se prefer beta adrenoliticele, la vrstnici diureticele.
!>?
Tf Tar
t.
&
-yrsr
IIIw
^.rss
Etapa 4 Guanetidin Hidralazin sau Prazosin Guanetidin Hidralazin sau Prazosin sau Metildopa Guanetidin Hidralazin sau Prazosin sau Nifedipin Guanetidin Hidralazin sau Prazosin Orice asociere eficace
Beta-adrenolitio i Diuretic
Diuretio i Beta-adrenolitic
Beta-adrenolitic
Diuretic
Betaadrenolitic
Metildopa
Diuretio
Betaadrenoitic
Diuretic
Diuretic
Captopril
Varianta
Fig. 10. Variante ale tratamentului hipertensiunii arteriale n etape (Vetter, 1985; Hertling, 1981).
Beta-bloeant Prazosin Reserpin Metildopa Clonidina Hidralazin Verapamil Nifedipin Captopril Minoxidil Guanetidin
Da Da Da Da Da Da Da Da Da Posibil Da Diuretic Da Nu (Da) (Nu) Da Posibil Da (Posibil) Posibil Posibil Beta biocant ? (Da) (Da) Posibil Posibil Posibil Posibil ? Nu Prazosin Nu Nu Da Posibil Posibil Posibil Posibil Nu Reserpina Nu Da Posibil Da Posibil Da (Da) Metil dopa Da Posibil Da Posibil Da Posibil Cloni dina (Da) Nu Posibil Nu Da Hidraiazina Nu Posibil Da Posibil Vera pamil Posibil Posibil Posibil Nife dipin Posibil Posibil Capto pril Da Mino xidil Guane tidin
!>
In prezent exist opinia c monoterapia iniial poate foloni oricare dintre substanele altor clase (antagoniti ai calciului, inhibitori ai enzimei de conversie, prazosin, clonidina) (Davay, 1986; Gross, 1984). Se consider c monoterapia corect poate controla valorile tensionale la 4060% dintre hipertensivi (Gross, 1984)..,In etapa a doua se realizeaz asocierea a doum.eMaamente. frecvent diuretic+beta-adrenolitic, avind ca rezuitat controlul tensiunii
arteriale la 7075% din bolnavi. Se poate folosi j asocierea beta-adrenolitic + nifedipin . saii> s>.diuretia-.THj:aptopril^..J entru etapa a treia se asociaz trei medicamente, adugndu-se la precedentele "un vasodilatator (hidralazina, prazosin, minoxidil), un simpatolitic central (clonidina, metildopa), nifedipin sau captopril. Asocierea tripl permite controlul tensiunii arteriale la 8590% din bolnavi. Adugarea la schema terapeutic a celui de al doilea, al treilea, eventual aL patrulea medica-, rhent trebuie s se, fac innd seama de boli asociate hiperteniunii,, fac- tori constituionali,,.personalitatea,, bolnavului. Cnd exist un tonus simpatic crescut se asociaz un al doilea simpatolitic. Dac bolnavul este un cardiac, dac a rspuns la beta-adrenolitic cu bradicardie evident, dac presiunea diastolic a fost puin influenat se adaug un vasodilatator.. n alegerea asocierilor de antihipertensive este bine s se in seama de indicaiile din fig. 11. n afara criteriilor menionate mai sus, n alctuirea schemelor terapeutice se vor avea n vedere compliana, eficacitatea, lipsa efectelor adverse, costul medicamentelor. n principiu, n hipertensiunea uoar (maxima 140180 mmHg, minima 90115) prirna etap cuprinde un singur medicament. n hipertensiunea medie (maxima 181-230, minima 116130 mmHg) prima etap v avea dou medicamente,, iar n forma sever (maxima peste 230, minima'peste 130 mmHg) trei medicamente (Modell, 1978). Hipertensiunea sistolic la vrstnici (maxima peste 160 mmHg, minima sub 90 mmHg), factor de risc n complicaii cardidWscdlre (ictus apb - ^lecH^BipS^fie ventricular sting, insuf. cardiaca),' se tratgaz iniial cu diuretice tiazidice sau cu spironolactona (50 mg pe zi) + hidroclorotia- zida (25 mg pe zi) (furosemida dac exist alterri renale). Ca alternativ nifedipin (ndeosebi cnd exist i o cardiopatie ischemic), clonidina i. eventual metildopa, cnd exist contraindicaii pentru diuretice (gut, diabet, adenom de prostat, hipovolemie). Beta-adrenoliticele snt controversate, avnd indicaii n prezena anginei i tulburrilor de ritm i contraindicaii n insuficiena cardiac, boli pulmonare cronice obstrue- tive, tulburri vasculare periferice (Rowe, 1983). La bolnavi cu afeciuni obstructive bronhice poate fi folosit orice an- tihipertensiv cu excepia beta-adrenoliticelor. Se prefer alfa-adrenolitice i antagoniti de calciu. Medicamentele antiastmatice nu influeneaz valorile tensionale cu excepia corticosteroizilor care rein sodiul i pot crete tensiunea. La hipertensivi avnd concomitent otbog^r:r^rngimaJ_ (circa 10%) .se ncearc utilizarea metodelor nefarmacologice. Pentru reumatism, fizioterapie, hidroterapie. Pentru hipertensiune reducerea sodiului* greu-, taii' etc. Se evit administrarea corticosteroizilor. Dac este necesar un antiinflamator nesteroidiaii e evit indomeacini (crete tensiunea cu cel puin 10 mmHg) i se asociaz un diuretic pentru a antagoniza retenia delcEd. La bolnavi cu gut nu se folosesc liazide. La cei care primesc penicilamin sau sruri de aur nu se administreaz inhibitori ai enzimei de conversie (potenarea efectelor adverse) (Chalmers, 1988). La hipertensivi cu fenomene depresive se va avea n vedere c unele antihipertensiV'pp.t^r.Qiiwc.a,tfel de efecte (reserpina 220%, metU- dopa 47<J/o, beta-adrenolitice, hidralazina, guanetidina). Corelaii insuficiente exist pentru clonidin, diuretice, prazosin (Frewin i Barrow, 1986). Importante snt interaciunile antihipertensive antidepresive, care trebuie evitate consultnd capitolul respectiv la fiecare dintre medicamentele prescrise. n hipertensiunea limit iniial se indic numai msuri generale ne - farmacologice (restricia srii la 25 g zilnic, alimente bogate n potasiu, diminuare ponderal, suprimarea fumatului, reducerea colesterolemiei i a grsimilor saturate, reducerea alcoolului, reglarea activitii). Dac dup 4 sptmni nu scade tensiunea diastolic sub 100 mmHg (13,3 kPa) se ncepe tratamentul medicamentos dup schemele generale (OMS, 1983; WIIO, 1986). La bolnavi de 3564 ani cu hipertensiune limit tratamentul timp de 5V2 ani cu bendroflumetiazid sau cu propranolol a determinat scderea global a accidentelor cardiovasculare, reducerea accident telor cerebrovasculare, lipsa de influenare a frecvenei tulburrilor coronare i a mortalitii globale (Breckenridge, 1985). Rezultate asemntoare s-au obinut cu hidroclorotiazid i
233
triamteren la bolnavi n etate de peste 60 ani (Amery i colab., 1985). Dintre antihipertensivele cu aciune asupra sistemului simpatic se folosete electiv: metildopa n azotemie i n unele urgene hipertensive; guanetidina n hipertensiunea sever; alfa-adrenolitice n feocromocitom i n cazul medicamentelor i alimentelor care interacioneaz cu IMAO; ganglioplegicele n insuf. cardiac, n urgene hipertensive, n anevrismul disecant al aortei. Beta-adrenoliticele snt recomandabile ca antihipertensive mai ales Ia bolnavi care au i alt indicaie pentru aceste medicamente (angor pec- toris, tahicardie sinusal, aritmii supraventriculare, cardiopatie ischemic cronic, posinfarct, migren) i n asociere cu hidralazina, pentru anta- gonizarea tahicardiei produs de aceasta i potenarea efectului antihiper- tensiv. Beta-adrenoliticele pot fi mai puin active dect tiazidele la vrst - nici i fumtori. Este adesea posibil administrarea unei singure doze zilnice. n formele medii de hipertensiune arterial beta-adrenoliticele pot fi folosite ca tratament iniial. Se va avea n vedere ca dozele s fie crescute treptat i strict individualizate, frecvena cardiac s nu scad sub 50/minut n repaus, valorile tensionale s fie de cel mult 140/90 mmHg. Administrate singure, n formele medii de hipertensiune esenial, beta - adrenoliticele scad semnificativ valorile tensionale dar reduc rareori tensiunea diastolic sub 100 mmHg. n general, eficacitatea lor este considerat egal sau puin inferioar diureticelor. Alte forme de hipertensiune arterial care pot beneficia de beta-adrenolitice snt hipertensiunea labil la bolnavi tineri, cazurile cu valori crescute ale reninei plasmatice, bolnavi hipertensivi supui hemodializei cronice. n tratamente de lung durat beta-adrenoliticele scade incidena infarctului miocardic fatal sau nu, fapt nedovedit pentru diuretice (Szekacz, 1987). Alfa-adrenoliticele, ndeosebi prazosin, ofer unele avantaje fa de beta-adrenolitice: lipsa efectelor nefavorabile asupra profilului lipidic, neinfluenarea debitului cardiac, scderea rezistenei periferice, absena unor efecte adverse n astm, insuficien cardiac, bloc cardiac, insuficien cir culatorie periferic. Aceste ultime situaii reprezint indicaiile de elecie ale prazosinului ca antihipertensiv, la care se adaug tineri care depun efort fizic mare, necesitnd un debit cardiac corespunztor. Indicaii de elecie ale diureticelor n hipertensiunea arterial snt bolnavi vrstnici, cazurile cu valori sczute ale reninei plasmatice, cu boli vasculare periferice, boli pulmonare obstructive, cu insuficien cardiac congestiv. Toate tiazidele au efecte similare. Doza de 50 mg pe zi de hi- droclorotiazid poate avea eficacitate mai bun dect 80 mg propranolol (Vet. Adm., 1982). Furosemida, cu durat scurt de aciune, trebuie rezervat n hipertensiunea sever la hipertensivi cu edeme refractare la tiazide, la cei cu insuficien renal, insuficein cardiac, ciroz. Diureticele se administreaz ntr-o singur priz zilnic. Diureticele cu retenie de potasiu (spironolacton, amilorid, triamteren) snt indicate ndeosebi n aldosteronism primar sau secundar, la digitalizai, n hipokaliemii. Utili zarea lor necesit supravegherea potasemiei mai ales la diabetici, vrstnici, insuf. renal, asociere cu inhibitori ai enzimei de conversie. Asocierea tiazid+amilorid poate fi util pentru pstrarea unei balane normale a potasiului i magneziului (Hansson, 1986). Vasodilatatoarele, ndeosebi hidralazina, tind s fie nlocuite de nife - dipin, aceasta avnd ca avantaje lipsa tahicardiei reflexe, a tahifilaxiei i a sindromului lupoid. Apariia constant a mecanismelor compensatoare reflexe face ca hidralazina s fie folosit de obicei n etapa a treia, asociat cu beta-adrenolitice i diuretice. Nifedipina este preferat la hiper tensivi cu bloc cardiac, insuficien cardiac, sub beta-adrenolitice. In general, produsele care conin asocieri de antihipertensive nu snt recomandabile, mai ales cnd conin substane care au particulariti far - macocinetice diferite. Astfel de produse pot fi folosite dac conin substane al cror raport de dozare este bine fundamentat. Urgenele hipertensive cuprind encefalopatia hipertensiv, hemoragia intracranian cu hipertensiune, edem pulmonar acut cu hipertensiune, hi pertensiune malign, hipertensiune sever dup chirurgie vascular. Este necesar reducerea valorilor hipertensiunii dar scderea excesiv poate fi periculoas. Se reduce tensiunea sistolic cu 25% i cea diastolic la 100 mmHg.'Pgntru tratffiental" hipertensiunii acute severe tendina este s se foloseasc tot mai
frecvent administrarea oral, mai ales cnd nu exist encefalopatie i complicaii cardiace. Se utilizeaz nifedipin (sau sublingual) sau prazosin (Opie, 1984) sau clonidina sau captopril (Fergu- son i colab., 1986). Pentru tratamentul parenteral al urgenelor hiper tensive cel mai folosit este furosemid i.v. Alte recomandri utile (Modell, 197 8) (primul este indicat medicamentul de elecie, apoi alternative succesive; n parantez contraindicaii). Encefalopatia hipertensiv: diazoxid, nitroprusiat, pentoliniu (reserpina, metildopa). Edem pulmonar acut: ni troprusiat, pentoliniu, diazoxid (propranolol). Hemoragie intracranian: nitroprusiat, trimetafan, hidralazina (reserpina, metildopa, diazoxid). Eclampsie, glomerulonefrit acut: diazoxid, nitroprusiat, hidralazina (pentoliniu). Hipertensiune postoperatorie: metildopa, reserpina sau hidralazina, diazoxid sau nitroprusiat (pentoliniu). Insuf. coronarian acut: ni troprusiatj metildopa sau reserpina, trimetafan (hidralazin, diazoxid), Feocromocftdm: YentolamHV'MWopnisiat, metildopa (toate celelalte). Antihipertensiv ele i metabolismul lipidic. Este o problem mult discutat (Weidmann i colab., 1985). Se consider c, cel puin parial, inca pacitatea antihipertensivelor de a reduce incidena deceselor prin accidente coronariene se datorete efectului de favorizare a unui profil ate- rogen al lipidelor plasmatice i lipoproteinelor. Dup ali autori nu se poate face o astfel de corelaie (Lasser i colab., 1984). Acest factor de risc, agravat de antihipertensive, diminu cu cel puin 2550% pentru clorotiazid i clortalidon i cu 100% pentru metildopa (MacMahon, 1985), beneficiul privind diminuarea riscului de accidente coronariene realizat de ele prin scderea hipertensiuni. Tiazidele i diureticele de ans cresc colesterolul total, LDL cu rol aterogen i trigliceridele (ultimele cu 20%). HDL (cu rol antiaterogen) nu snt influenate. Beta-adrenoliticele scad HDL cu 10% i cresc trigliceridele cu 25% - Asocierea tiazide+beta-adrenolitice scade HDL i crete trigliceridele, dar nu se produce creterea, colesterolului total i LDL. Metildopa scade HDL cu 15% i nu modific colesterolul total i LDL. Reserpina i hidralazina nu influeneaz metabolismul lipidic. Prazosin crete HDL. Asocierea cu beta-adrenolitice previne scderea HDL produs de acestea. Blocanii de calciu par a nu influena metabolismul lipidic. Din punctul de vedere al efectelor asupra metabolismului lipidic snt preferate ca antihipertensive vasodilatatoarele i alfa adrenoliticele.
19.5. FARMACQEPIDEMIOLOGIE
Contraindicaii relative. Pentru saluretice i diuretice cu retenie de potasiu: azotemie (nu pentru furosemid i ac. etacrinic), hipokaliemie, hi - ponatremie. Pentru antihipertensivele cu aciune asupra sistemului simpatic: reserpina-stri depresive, ulcer gastroduodenal; metildopa-boli hepatice; guanetidina-insuf. acut coronarian i cerebral, diaree; ganglio plegice-hipertrofia prostatei, ileus, insuf. acut coronarian i cerebral. Beta-adrenoliticele la astmatici i n boli pulmonare obstructive. Precauii. La trecerea.din poziia n decubit la ortostatism valorile tensiunii arteriale snt meninute n limite normale prin mecanism reflex vasoconstrictor periferic simpatic. Cnd accst reflex nu poate interveni prompt apare hipotensiunea ortostatic (postural), manifestat prin ameeli, greuri, sincop. Frecvent, simptomele apar imediat dup trecerea n ortostatism. Rareori, n 12 minute. Hipotensiunea ortostatic poate apare., frecvent n cursul tratamentului cu"numeroase.medicamente, (antihipertensive, psihotropefenotiazine,'antidepresive triciclice, IMAO, tranchilizante-, morfinomimetice, barbiturice, antiparkinsoniene-levodopa, bromo- criptina)Acare influeneaz reflexul menionat. In unele situaii, susceptibilitatea la hipotensiune ortostatic, n timpul administrrii medicamen telor menionate, este crescut. Dintre aceste situaii menionm: distonii neurovegetative, diabet, vrst avansat, debilitate, cure de slbire, diet hiposodat. Pentru diminuarea sau prevenirea hipotensiunii ortostatice, n timpul tratamentului cu substanele menionate , bolnavii vor trece lent n ortostatism, eventual oprindu-se cteva momente n poziie eznd. Medicamentele incriminate vor fi administrate n doze mai mici. Dac se decide oprirea
235
administrrii lor, aceasta nu se va face brusc ci gradat. La ntreruperea brusc a administrrii unor antihipertensive (beta -adre- nolitice, clonidina, metildopa, betanidina) poate aprea un sindrom de abstinen, cu hipertensiune, anxietate, cefalee, tremurturi, palpitaii, tahicardie, transpiraii. Fenomenele cedeaz la reluarea administrrii substanei respective (Hart i Anderson, 1981). Sindromul de abstinen la \ clonidin apare mai ales dup doze mari. El este suprimat de morfin {Thoolen i colab., 1981), de alfa i beta -adrenolitice.
19.6. INTERACIUNI
Efectul antihipertensivelor poate fi diminuat de: simpcitomimetice, ano- rexigene, corticosteroizi, antiinflamatoare nesteroidiene (fenilbutazon, pi- roxicam, naproxen, mai puin sulindac) (Wong i colab., 1986). Accentueaz efectul hipotensiv: anestezice generale, hipnotice, tranchilizante, neu- roleptice, saluretice, vasodilatatoare periferice.
19.7. CLONIDINA
Sin. Clonidinum (DCI), ClomdinaT, HaemitonN, CatapresanR, CatapresR, ChlophazolinR. P. fiz.-chim. Se folosesc clonidina baz (ClonidinaT), clorhidratul de clonidin (HaemitonN), tosilatul de clonidin (Haemiton retardK). P. fcin. Absorbie bun digestiv. Biodisponibilitate 78%. Excreie renal, cea mai mare parte n 816 ore, complet n 2432 ore. Excreia substanei active nebiotransformate 4565%. T V2 812 ore. P. fdin. Efect hipotensiv, pe tensiunea sistolic i pe cea diastolic, mai intens n ortostatism i la hipertensivi dect n clinostatism i la normali. Pentru clonidina baz i clorhidrat latena, dup administrare oral, este de 3060 de minute, intensitatea maxim dup 12 ore, durata efectului maxim 13 ore i a unei aciuni treptat mai reduse, timp de 8 10 ore. Aciunea hipotensiv este rezultatul: bradicardiei, cu scderea de bitului cardiac; deprimrii tonusului simpatic vasoconstrictor, cu relaxarea vaselor de capacitan i diminuarea minim a rezistenei vasculare. Reduce moderat filtrarea glomerular i reine sodiul, ceea ce contribuie la instalarea toleranei. Acest ultim efect este antagonizat de saluretice. In administrarea repetat, filtrarea glomerular tinde spre normal, ca i de bitul cardiac. Tosilatul de clonidin are efectul maxim dup 24 ore, valorile tensionale meninndu-se sczute evident timp de 810 ore. Potena clonidinei este similar cu metildopa (Mroczek i colab., 1972). P. ftox. SNC: somnolen, astenie, ameeli. Ap. digestiv: hiposalivaie, constipaie, hiporexie, greuri. Ap. cardiovascular: brdicardie, hipoten- siune ortostatic. Alte efecte adverse: diminuarea potenei sexuale. Dup administrarea mai mult timp, ntreruperea brusc poate determina, n 24 48 ore, creterea tensiunii arteriale la valorile iniiale sau mai mari. Clinic, pot apare fenomene uoare (insomnie, cefalee) sau mai grave (transpiraii, agitaie, hipertensiune mare, greu de controlat, uneori cu evoluie fatal). Pentru a evita acest fenomen (rebound) se vor diminua treptat, dozele. Valorile mari hipertensive (dac apar) se vor trata cu tolazolin, Hipertensiunea arterial esenial n toate fazele, mai ales forme uoare i moderate. Hipertensiunea secundar. n aplicaii locale, n glaucom primar cronic, ndeosebi la bolnavi cu alergie la alte medicamente antiglau- comatoase, cu tulburri vizuale n timpul miopizrii,
FARMACOTERAPIE
bolnavi hipertensivi cu glaucom, tineri cu glaucom care se adapteaz greu situaiei lor (Deu frains i Gersch, 1978). Preconizat n tratamentul sindromului de abstinen la morfinomimetice, 5 jag/kg. Efecte bune, uneori, n migren. Cind. Sarcin, asociere cu guanetidin, ganglioplegice, alcool etilic, hip notice. Conductori auto. Colirul este contraindicat la hipotensivi. Precauii. Insuficiena renal (se va doza ureea i creatinina sanguin, la intervale potrivite), scleroza cerebral, insuf. hepatic, scleroza coronarian;, leziuni organice grave cardiovasculare cu decompensare i bradicardie evident. Prod. farm. ind. ClonidinaF: flacon cu 50 comprimate de 0,1 mg clo- nidin baz; flacon cu 30 comprimate de 0,3 mg. Haemitori (Veb Dresden, RDG): flacon cu 50 comprimate de 0,075 mg clonidin clorhidric, flacon cu 30 comprimate de 0,3 mg; fiole de 1 ml cu 0,1 mg clonidin clorhidric. Mod de admin., posologie. Tratamentul de rutin se face pe cale oral Clonidina baz i clorhidrat. Iniial se administreaz 5075 ng de 2 ori pe zi. n funcie de efect, doza se poate mri treptat, la interval de cteva zile; pn la 300400 jug/zi. ri unele cazuri este necesar a se ajunge pn la 1 200 fig/zi, doz greu suportat, n general. In crizele de hipertensiune arterial se va injecta intramuscular 150300 jag de 23 ori pe zi, conti- nundu-se cu administrarea oral. I.v. numai dup diluare cu 10 ml ser fiziologic i injectat lent (510 minute), bolnavul fiind culcat. Clonidina tosilat, 300 jug dimineaa (o dat pe zi), eventual nc 150300 jutg seara. Clonidina se administreaz i n aplicaii locale cutanate, cu efect anti - hipertensiv de cteva zile dup o singur aplicare, dar cu iritaii cutanate, n glaucom instilaii n sacul conjunci val de 23 ori pe zi a unui colir 0,25yo sau 0,125/o- Dac tensiunea arterial sistemic scade i produsul nu este suportat dup colirul 0,25% se trece la cel 0,125%. n migrena 50 ig de 23 ori/zi, 246 luni. Accentueaz efectul hipotensiv al clonidinei: anestezice generale, fe~ notiazine (i tulburri psihice), ac. etacrinic, furosemid, guanetidina, tia- zide, metildopa. Diminua efectul antihipertensiv al clonidinei: antidepre- sive triciclice (se folosesc ca alternative antihipertensive beta-adrenolitice,, diuretice, uneori metildopa), simpatomimetice, tolazolina. Clonidina diminu efectul levodopei, semnele de hipoglicemie la asociere cu sulfoniluree sau fenformin. Cu beta-adrenolitice poate produce hipertensiune paradoxal. Alte interaciuni cu procainamida, reserpina. . INELUENAREA TESTELOR DE LABORATOR In plasm scade renina (D). n ser cresc bilirubina i BSP (T, hepato- toxicitate, rar), CFK (T, trector), creatinina (T, circa 0,1 mg/100 ml), fos - fataza alcalin, GOT, GPT (T, rar), sodiul (T), ureea (T, la nceputul tratamentului), somatotropina. Testul Coombs indirect pozitiv (T). In urin crete PAI! (clearance, D, redus la hipertensivi). Scad aldosteronul (T), catecolaminele i ac. vanilmandelic (D). n saliv crete potasiul i scade volumul (T).
INTERACIUNI FARMACOGRAFIE FARMACOEPIDEMIOLOGIE
237
cu reducerea tonusului simpatic, scderea rezistenei periferice i tensiunii arteriale sistolice i diastolice. Stimuleaz i alfa-adrenoreceptorii presi- naptici periferici, inhibnd transmisia simpatic. Efectul antihipertensiv este maxim dup cteva ore i dureaz circa 24 ore. Scade puin frecvena cardiac i crete volumul -btaie, neinfluennd debitul cardiac. Meca nismele de reglare a tensiunii arteriale nu snt influenate n repaus sau n efort. Nu influeneaz funciile renale, nu reine sodiul i apa, nu crete excreia potasiului. Filtrarea glomerular este constant chiar i n insuficiena renal. Scade renina plasmatic. Nu are efect asupra parametrilor funcionali pulmonari i nu influeneaz efectul bronhodilatator al salbu - tamolului (Weaver i Brummelen, 1983). Nu influeneaz metabolismul glucidic. Ca efecte adver se produce hiposalivaie, sedare, constipaie, diminuarea apetitului, greuri, impoten. Este activ n toate formele de hipertensiune, fiind util la bolnavi cu boli obstructive pulmonare cronice i la diabetici. Administrare oral 13 mg/zi (0,55 mg), ntr-o singura priz, seara, dup mas. n cazuri refractare se asociaz cu un diuretic, beta -adrenolitic (accentueaz bradicardia) sau vasodilatator. Precauii n bloc A.V., insuficien renal sever, insuficien circulatorie cerebral, cardiopatie ischemic, conductori auto. Interaciuni cu antidepresive tri - ciclice (mai reduse dect clonidin), simpatomimetice, guanetidina, cloni - dina, sedative, alcool. Poate fi asociat cu digitalice, antidiabetice, anti- anginoase, anticoagulante, analgezice, bronhodilatatoare .(Scholtysik si co- lab., 1980).
glomerulonefrita acut. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Cardiopatie ischemic, tahicardie, miocardit. Precauii. Insuficiena cardiac, insuficiena renal (cu reducerea dozei, ntruct substanele se elimin parial nemetabolizate), ateroscleroza cerebral. FARMACOGRAFIE Prep. farm. ind. HipopresolT, flacon cu 50 drajeuri 0,025' g dihidrazin- oftalazin. HipazinT (sin. AdelphanR), compr. cu 0,1 mg reserpin i 0,01 g dihidrazinoftalazin flacon cu 50 compr. Mod de admin., posol. Calea obinuit este cea oral. Iniial se administreaz 12,5 mg (1/2 drajeu HipopresoF) de 23 ori pe zi, crescndu-se treptat, n funcie de efectul obinut. Se poate ajunge pn la 300 mg/zi, dar nu trebuie uitat c incidena i severitatea efectelor adverse crete proporional cu doza. Cu doze sub 200 mg/zi posibilitatea apariiei feno menelor L.E.D. este minim. Se vor prefera doze mici de hidralazine, care vor fi potenate cu a lte medicamente (cap. 19.4). Se prefer asocierea cu propranololul care diminu tahicardia reflex i tendina la cretere a debitului cardiac. Hidralazinele se administreaz intramuscular (1050 mg) sau intravenos (1020 mg), n crizele de hipertensiune arterial, fiind preferate n cazurile de sarcin patologic i glomerulonefrita acut. INTERACIUNI Accentueaz efectul antihipertensiv al hidralazinei: beta-adrenolitice, anestezice generale, diazoxid (hipotensiune sever), diuretice. Diminua efectul antihipertensiv al hidralazinei: antidepresive triciclice, amfetamina, IMAO. Hidralazina scade efectul digoxinei (crete eliminarea ei renal) i accentueaz efectul presor al noradrenalinei. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Scad hematocritul, hemoglobina, nr. eritrocite, nr. leucocite, nr. trombocite (T). Testul pentru celule L.E. poate deveni pozitiv (T). Ser. Hidralazina poate crete bilirubina, fosfataza alcalin, transaminazele (prin efect toxic hepatic), ac. uric (L, la 1 mmol/l, metoda Henry), gama-glo- bulinele (T). Poate produce test Coombs pentru anticorpi antinucleari i r. Wasserman, pozitive. Urin. Poate produce glicozurie, cresc catecola- minele (L, metode fluorometrice, exclusiv met. Crout), hemoglobina i proteine (T), 17 -oxicorticosteroizi (L, met. Glenn-Nelson).
19.10. DIAZOXID
Sin. Diazoxidum (DCI), HyperstatR, MutabaseR, ProglicemR. P. fiz.-ch.im. Structur de benzotiadiazin. Cristale sau pulbere alb sau alb -glbuie. Este foarte puin solubil n ap. Solubil n soluii alcaline concentrate i n dimetilformamid. P. fcin. Absorbie oral. Legare n mari proporii de proteinele plas - matice. Traverseaz bariera hematoencefalic, trece n circulaia fetal i n laptele matern. Eliminare renal, prin filtrare glomerular. P. fdin. Dei este o tiazid, nu are efect diuretic ci reine sodiul i apa, determinnd edeme dup administrare repetat; aciunea este antagoni - zat de tiazidele diuretice. Diminu eliberarea insulinei din pancreas i utilizarea glucozei, determinnd creterea g licemiei. Efectul este antago- nizat de hipoglicemiante sulfoniluree i de insulin. Oral, latena hipo - .glicemiei este o or, durata 8 ore. Injectat repede i.v. produce relaxarea muchilor netezi, ndeosebi din arteriole, probabil prin efect antagonist fa de calciu. Rezultatul este scderea tensiunii sistolice i dlastolice, cu creterea reflex a frecvenei i debitului cardiac. Hipotensiunea se menine 4 6 ore. Aciunea hipotensiv apare i dup administrarea oral dar latena i durata snt mai lung i. Efect relaxant i pe miometru (normal i gravid), tub digestiv, uretere. Aciune slab pe vene, vase coronare i cerebrale. Crete activitatea reninei plasmatice.
239
P. ftox. Fenomene de insuficien circulatorie coronar sau cerebral n cazul scderii b rutale a tensiunii arteriale, mai ales la bolnavi cu astfel de tulburri. (Hipotensiunea accentuat se trateaz cu a-adrenomimetice). Retenie hidrosalin (se trateaz cu saluretice). Hiperglicemie, accentuat la asocierea cu diuretice tiazidice. Accentuarea aciunii altor antihiperten- sive, n asociere. n travaliu, oprete contraciile uterine (poate fi necesar un ocitocic). Alte efecte adverse: cetoacidoz, com hiperosmolar, hiper- tricoz, trombopenie, leucopenie, hiperuricemie, aritmii, diplopie. Efectele adverse snt accentuate n insuficiena renal. Soluia este alcalin, poate produce durere pe traiectul venei. F ARM ACOTER APIE n administrare i.v. se folosete, cu efecte bune, mai ales n tratamentul de urgen al hipertensiunii arteriale, n crize hipertensive din de- compensrile cardiace acute, encefalopatia hipertensiv acut, glomeru- lonefrita acut, preeclampsie i eclampsie. Poate fi util pentru tratamentul temporar al hipertensiunii grave nemodificat de alte medicamente. Se poate fo losi pentru a realiza o hipotensiune controlat n vederea unei arteriografii sau unei biopsii renale. Se folosete la aduli cu hipoglicemie prin hiperinsulinism (tumori de celule J -Langerhans), preoperator sau la inoperabili i la copii netratabili chir urgical. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cin. Alergia la tiazide. Hipertensiunea datorit unei malformaii (co - arctaia aortei, sunt arterio-venos). Precauii. n sarcin, numai cu indicaii exprese. Dac este administrat la femei care alpteaz se va ntrerupe alptarea n timpul tratamentului cu diazoxid. FARMACOGRAFIE Prod. farm,, ind. HyperstatR (Schering Essex, USA), fiole de 20 ml cu 15 mg diazoxid pe ml. Mod de admin., posol. Exclusiv i.v. La aduli i copii doza pentru odat este 5 mg/kg. Se injecteaz rapid n cel mult 30 secunde, soluia nediluat, bolnavul fiind culcat. La bolnavi cu insuficien circulatorie cerebral sau coronarian injectarea se face n 25 minute. Aciunea maxim apare n primele 5 minute dup injecie. Dac efectul nu este satisfctor injecia se repet dup 30 minute. La nevoie se pot administra de 4 ori pe zi cte 300 mg (20 ml sol.), n total 1 200 mg/zi. n hipoglicemie 3 8 mg/kg/zi n 23 prize egale. INTERACIUNI Diazoxid produce hipotensiune sever prin efcct aditiv cu beta-adre~ nolitice, anestezice generale, hidralazina. Alfa-adrenoliticele diminu efectul hipoglicemiant (antagonism) i l accentueaz pe cel hipotensiv (adiie). Anticoagulantele orale snt potenate de diazoxid. Diazoxid scade efectul anticonvulsivant al fenitoinei, rezultnd i o scdere a efectului hipoglicemiant. Diazoxid crete efectele hiperglicemice i hiperuricemice ale tia- zidelor diuretice. Alte interaciuni cu ac. etacrinic, furosemid, guanetidin, hipoglicemiante, metildopa, fenotiazine, procainamida, reserpina.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR In snge diazoxid crete glucoza i acidul Uric. In urin produce gli - cozurie.
19.12. MINOXIDIL
Minoxidilum (DCI), sin. LonitenR. Absorbie digestiv 90%. Pic plasmatic dup o or. T V2 4 ore. Biotransformare aproape complet n ficat, excreie urinar. Vasodilatator prin efect direct pe muchii netezi arte-- riolari. Reflex cresc frecvena cardiac i debitul cardiac. Antihiperten-' siv de rezerv pentru cazurile refractare la alte medicamente. Produce retenie sever de ap, uneori cu hidropericard, edeme generalizate, he- patomegalie, staz pulmonar. Hipertricoz (la 80% din cei tratai, reversibil n cteva luni), tahicardie,
agravarea anginei, nsprirea trsturilor feei, creterea creatininei i ureei, tulburri gastro intestinale, exantem. Iniial 5 mg. ntreinere n medie 1040 mg pe zi, rareori pn la 100 mg pe zi. Se asociaz totdeauna cu un diuretic, uneori i cu un beta -adreno- litic. Doze mai mici n insuficiena renal. Contraindicat n hipertensiune pulmonar asociat cu stenoza mitral, infarct miocardic recent.
19.13. CAPTOPRIL
Sin. Captoprilum (DCI), CapotenR, LopirinR, AceprilR, TensobonR, Ten- siominR. P. fiz.-chim. Derivat de prolin. Pulbere cristalin, alb, solubil n ap. , P. fcin. Absorbie bun i rapid dup administrarea oral, picul plasmatic la circa o or. Bio<Jisponibilitate 70% pe nemncate i 3040% dup mas. Legare de proteine 2530%. Excreie urinar 95% n 24 ore din care 4050% nemodificat. T i/2 23 ore. Eliminare diminuat n insuf. renal. Nu traverseaz bariera hematoencefalic. n lapte realizeaz 1% din concentraia sanguin. P. fdin. Inhib._sp,eciiic..nzima (peptidil dipeptidaz) (ACE) de conversie a angiotensin,eiI, (inactiv) n angiotensina II (activ). Prin aceasta ci'efe rhna plasmatic (feedback negativ) i scade secreia de aldoste- rron, cu accentuarea eliminrii sodiului i apei. ntruct ACE este identic j cu bradikininaza, captopril inhib degradarea bradikininei crescnd con- I centraia ei n ser, efectul vasodilatator adugndu-se la cele deja descrise. In plus captopril scade vasoconstrieia indus de noradrenalin prin sti mularea alfa-receptorilor postsinaptici (De Joonge i colab., 1981). Se produce scderea rezistenei arteriale periferice la hipertensivi, cu creterea sau neinfluenarea debitului cardiac. Crete debitul san guin renal dar filtrarea glomerular este nemodificat. Dup administrare oral scderea tensiunii arteriale apare la 30 minute, atinge intensitatea maxim la 60 90 minute, dureaz 46 ore i poate fi accentuat la repetarea dozelor, cu efect crescnd cteva sptmni. Efectul este aditiv cu tiazidele nu i cu beta-adrenoliticele. Scderea tensiunii are aceleai valori n elino sau
242
plasficat, arterten-'
ortostatism, este mai accentuat la persoane cu nivele nalte ale reninei plasmatice, dar se manifest i la normali i la hipertensivi cu renin sczut. Efecte ortostatice i tahicardie apar numai la bolnavi cu hipovole- mie. n insuficiena cardiac scade rezistena periferic, pre- i post-sar- cina, crete debitul cardiac i capacitatea de efort. P. ftox. Rinichi: proteinurie (circa 0,7%, la doze peste 150 mg pe zi i mai ales la cei cu boli de colagen), insuficien renal (mai ales la aso ciere cu diuretice), poliurie, oligurie (12%0). Snge: neutropenie, agra- nulocitoz, anemie, trombocitopenie, pancitopenie. Ap. circulator: hipo- tensiune (mai ales n asociere cu diuretice sau cu hipovolemie i la prima administrare), tahicardie, palpitaii, precordialgii (1%), angin pectoral, infarct miocardic, sindrom Raynaud, insuficien cardiac (fiecare la cir ca 23%0). Piele: ras, prurit, eozinofilie (47o/o)) angioedem al feei (1%), eritem sau paloare (25%0). Diverse: febr, artralgii, disgeuzie (24%), iritaie gastric, dureri abdominale, greuri, vome, diaree, anorexie, con - stipaie, ulcer, icter colestatic, stomatit, ameeli, cefalee, astenie, insomnie, dispnee, tuse, alopecie, parestezii, hiperkaliemie (n asociere cu potasiu sau diuretice care rein potasiul). PARMACOTERAPIE,. Hipertensiune arterial. Ca terapie iniial, n forme uoare i moderate de hipertensiune arterial, la persoane cu funciile reftale normale. TflzY'smgur' capopril scade tensiunea cu 1015 mmHg la 60% din hipertensivi (Johnston, 1984). Nu pare mai activ dect tiazidele, dar ar fi mai bine tolerat (Croog i colab., 1986), neinfluennd SNC i vegetativ, capacitatea de efort, funciile sexuale i reflexe. La cei cu suferine re nale, ndeosebi cu boli de colagen, numai dac nu suport alte antihiper - tensive singure sau asociate. Asociere preferenial cu tiazide, realiznd i controlul tensiunii la 85% din bolnavi. Preferat la hipertensivi cu astm, I bronhopatii obstructive, diabet insulinodependent, boli vasculare perife- nce, la care beta-adrenoliticele snt contraindicate. n hipertensiunea ma- J Iigri (iniial doze sub 6,25 mg), renovascular, stadiul final al insuficien-) ei renale. Insuficiena cardiac. La cazurile care nu au rspuns corespunztor tratamentului cu diuretice i digitalice, asociindu-se acestora cu avantajul de a potena natriureza i a preveni hiperaldosteronismul si hipoka- h liemia. n tratamentul de lung durat este mai bine tolerat decit en- Si iapril, ultimul procfucnd mai frecvent stri hipotensive, cu compromiterea | circulaiei cerebrale i renale i creterea potasemiei (Packer i colab., ' 1986). ; FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Stenoza arterei renale bilaterale sau unei artere renale pe rinichi unic (mai ales n asociere cu diuretice determin hipotensiune sever i insuficien renal). Precauii. Insuficien renal, insuficien, cardiac, stenoze valvulare, anestezie, sarcin, alptare, copii. La bolnavii aflai sub tratament cu diuretice sau cu beta -adrenolitice este bine s se ntrerup acestea cu 24-48 ore nainte de instituirea tratamentului cu
enoiune
Tenl n plasdup ; din/ nsuf. i IVo coneasta ostentic concise, t stiproterca r fil erea 60 :elor, iu i sau
243
captopril. Diureticele i beta-adrenoli bicele pot fi adugate ulterior, dac este necesar. Captopril nu se asociaz cu supliment de potasiu i diuretice care economisesc potasiul ndeosebi la bolnavi cu suferine renale. F ARM ACO GRAFIE Prod. farm. ind. CapotenR, compr. de 25 i 50 mg. Mod de admin., posol. Oral. n hipertensiune iniial 6,2525 mg de 23 ori pe zi. Dac dup 23 sptmni efectele nu snt satisfctoare se crete la 50 mg de 23 ori pe zi. Unii autori recomand pn la 450 mg pe zi, n 23 prize. n mod curent este bine s nu se depeasc 150 mg pe zi, n 2 3 prize. nainte de a crete doza peste 50 mg de 3 ori pe zi :se recomand restricia sodiului. Dac dup 12 sptmni nu se obin rezultate bune se adaug o tiazid, o priz zilnic de hidroclortiazid 25 mg. Aceasta poate fi crescut la 12 sptmni pn la nivelele ei curente. Circa 50% din hipertensivii tratai cu captopril necesit asocierea unui diuretic. La bolnavi hipertensivi cu depleie de sodiu i volum, cu diure tice, cu hipertensiune renovascular sau malign, sub simpatolitice, cu renin crescut se dau doze mai mici (iniial 3 mg) i creterea lor se face mai lent. n insuficena renal se ajusteaz intervalul dintre doze astfel: clearance creatinin (ml/min/1,73 m2) 75, interval 8 ore; 7535 interval 1224 ore; 3420 interval 2448 ore; 198 interval 4872 ore; 7 5 interval 34,5 zile (Johnston, 1984). n insuficiena cardiac iniial 6,2512,525 mg de 3 ori pe zi, crescnd, la nevoie, la 50 mg de 3 ori pe zi. INTERACIUNI Efectele captoprilului snt crescute de diuretice (hipotensiune), diuretice care rein potasiul (hiperpotasemie), vasodilatatoare, simpatolitice, cimetidina (neuropatii severe), anestezice generale (hipotensiune). Scad efectele captoprilului, antiinflamatoarele nesteroidiene. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR n snge cresc colesterolul, potasiul, este pozitiv testul Coombs direct, scade albumina. n urin cresc proteinele.
19.14. ENALAPRIL
.. ____ ________________
.5-0
I /_ V |... -
Sin. Enalaprilum (DCI), Renitec , Vasotec . Derivat de alanin i pro- lin. Bine absorbit din tubul digestiv, fr a fi influenat de alimente. Pic sanguin la 13 ore. Excreie urinar, nemodificat. T i/2 11 ore. Este ^un prodrog, etilester, care este deesterificat n fica rezultnd gnalaprila, [substana activ. Inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei cu la- iten (24 ore) i durat de aciune (24 ore) mai lungi dect ale capto prilului. Indicat n hipertensiunea esenial, hipertensiunea renovascular, insuficen cardiac. ntr -un studiu dublu-orb enalapril (pn la 40 mg/zi) a fost la fel sau mai eficace i bine tolerat la bolnavi cu hipertensiune uoar sau medie, producnd efecte adverse n procent comparabil cu hi -
244
droclorotiazida (pn la 50 mg/zi) i mai reduse dect atenolol (pn la 100 mg/zi) (Helgeland, 1986). n insuficiena cardiac sever a avut efecte pe termen scurt i lung comparabile cu captopril (Sharpe i colab., 1984). Efecte adverse: cefalee, ameeli, astenie (23%) hipotensiune (mai ales dup prima doz, la bolnavi cu depleie de sodiu i volum), sincop, gre uri, diaree, crampe musculare, erupii, tuse, edem angioneurotic, protei - nurie, ageuzie, leucopenie. ..... **. Administrare oral, iniial 5 mg ntr -o priz. ntreinere 540 mg pe zi, n 1ZT-=2 prize. Doze mai mici n insuficiena renal (Kelly i colab., 1986), cardiac, la asociere cu diuretice. Doza maxim zilnic 80 mg. Precauii n hipotensiune, insuficien renal, anestezie, sarcin, lactaie, copii. Enalapril favorizeaz hiperpotasemia la asociere cu potasiul i diuretice care rein potasiul. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR In snge cresc ureea, creatinina, GOT, GPT, scad hemoglobina, hema- tocrit, trombocite, leucocite.
19.15. SARALAZINA
Sin. Saralasinum (DCI), Saralasin acetat, SareninR Octapeptid, diferit de angiotensin prin aminoacizii terminali. Inactiv oral. Aciune hipoten - siv de scurt durat. Antagonizeaz efectul presor al angiotensinei. Indicat n hipertensiunea arterial sever i. n scop explorator, pentru identificarea cazurilor de hipertensiune produse de angiotensin. Interes tera peutic redus. Administrare i.v. n perfuzie, 1020 fig/kg/min.
257
Bibliografie
ALEXANDRE J. M. ?i colab. Rev. Prat., 1973, 23, 651. AMERY A. i colab. Lancet, 1985, 1, 1349. BRECKENRIDGE A. Brit. Med. J., 1985, 291, 89. BRECKEN- RIDGE A. Brit. Med. J., 1984, 289, 859. BULPITT C. J. ?i colab. Br. Heart. J., 1976, 38, 121. CAMBRIDGE D. ?i colab. Br. J. Pharmacol., 1977, 59, 514. CHALMERS J. Austral. Prescr., 1986, 9, 41. Chronique O.M.S., 1983, 37, 37. CROOG S. H. .=i coiab. N. Engl. J. Med., 1986, 314, 1 657. DAVEY M. J. Br. J. Clin. Phrama- col., 1986, 21, 55. De JOONGE A. ?i colab. Eur. J. Pharmacol., 1981, 74, 385. DEUFRAINS A., GERSCH G. Medicamentum, 1978, 47, 20. ELGHOZI J. L., GRN- FELD J. P. Ther., 1982, 37, 163. FERGOSON R. K. i colab. J.A.M.A., 1986, 255, 1 607. FREWIN D. B., BARROW C. G. Austral. Prescr., 1986, 9, 42. GHERA- SIM L., DOROBANTU MARIA Med. int., 1986, 38, 240. GROSS F. Triangle, 1984, 24, 139. HANSSON L. Drug Treatment of Hypertension, Excerpta Medica, Amsterdam', 1986. HART G., ANDERSON R. Arch. Intern. Med., 1981, 141, 1 125. HELGELAND A. ?i colab. Lancet, 1986, 1, 19. HERTLING I. Dr. Med., 1981, 5, 11. JOHNSTON C. I. Austral. Prescr., 1984, 7, 69. KELLY J. ?i colab. Brit. J. Clin. Pharmacol., 1986, 21, 63. LASSER N. L. si colab. Am. J. Med., 1984, 76(2A), 52. LIPSON L. G. $i colab. J. Cardiovasc. Med., 1981, april, suppl. spec. 30. MacMAHON S. W. Austral. Prescr., 1985, 8, 42. MROCZEK W. J. ?i colab.
246
Am. J. Cardiol., 1972. 29, 712. OPIE L. H. Lancet, 1984, 3, 496. PACKER M. i colab. N Engl. J. Med., 1986, 315, 14. RIPKA O. Medicamentum, 1973, 26, 13. ROWE J. W. N. Engl. J. Med., 1983, 309, 1246. SHARPE D. N. i colab. Circulation, 1984, 70, 271. SCHMIDT P. K. H. i colab. Medicamentum, 1984, 70, 2. SCHOLTYSIK G. si colab. n Seriabine A., Pharmacology, of Antihypertensive Drugs, Raven Press, New York, 1980, p. 7998. SZEKACS B. i colab. Ther-hung., 1987, 35, 115. THOOLEN M. J. M. C. i colab. Eur. J. Pharmacol., 1981, 71, 351. Veterans Administration, J.A.M.A., 1982, 248, 2004. W.H.O./I.S.H. Meeting, J. Hypertension, 1986, 4, 385. VETTER W. Le traitement de lhypertension artrielle, Sandoz, Ble, 1985. WEAVER A. M. J., BRUMMELEN P. Brit. J. Clin. Pharmacol., 1983, 15, 521. WEIDMANN P. i colab. Am. J. Med., 1977, 62, 209. WEIDMANN F. si colab. J. Hypertension, 1985, 3, 297. WONG D. i colab. Lancet, 1986, 2, 384. WOOLS J. W. i colab. N. Engl. J. Med., 1976, 294, 137. ZACHARIAS J. F. colab. Amer. Heart. J., 1972, 83, 755.
MEDICAIA ANTIHIPOTENSIV
1
1
20.3.
FARMACOTERAPIE
n hipotensiunea acut se impune un tratament cauzal ntregit de unul I simptomatic-patogenic. Hipotensiunea cronic, ndeosebi la tineri, se trateaz numai dac exist simptome jenante. Se va avea n vedere c efectele medicamentelor se manifest numai att timp ct se continu tra tamentul. n
37*
hipotensiunea ortostatic intens, aprnd la vrstnici, dia- i beiei, bolnavi neurologici, cei care urmeaz unele tratamente cronice, i eficacitatea medicamentelor antihipotensive este moderat. Se trateaz i simptomele hipotensiunii ortostatice.
:
,::
20.4.
ANGIOTENSINAMID
j ,e a ,s
a a
Sin. Angiotensinamidum (DCI), HypertensineR, Angiotensin, Angiotonine, Angiotensin Amide. Octapeptid, se formeaz din hipertensinogen, globulin plasmatic, sub influena reninei, enzim proteolitic termola bil. Inactivat de sucurile digestive. Iiipertensina are aciune vasocon strictoare de 510 ori mai intens dect noradrenalina, evideniat att pe organ izolat ct i pe animal ntreg. Aciunea este de scurt durat iar prin repetarea dozelor se instaleaz tahifilaxia. Produce hipertensiune arterial care nu este modificat de adrenolitice i reserpin dar este potenat de simpatomimetice. Simpatoliticele nu inverseaz efectul ei hipertensiv, Substana acioneaz direct asupra muchilor arteriolari, efect deosebit ca intensitate n diferite teritorii vasculare, maxim n teritoriul arterei mezenterice superioare. Angiotensina crete consumul de oxigen al miocar dului i scade fluxul plasmatic renal. Efecte adverse reduse, generate de supradozare. Nu prezint riscul necrozei cutanate, cunoscut la noradre nalin. Indicat n colaps i oc prin tulburri vasomotorii. Util n oc cardio gen. Contraindicaii. ocul din infarctul miocardic. Produsul Hypertensinn (Ciba, Elveia), fiole cu 2,5 mg substan uscat. Administrare n perfuzie i.v. 310 fig/minut. Sol. perfuzabil are 1 mg/l, n sol. clorurat sau glu coz izotonic i are pH 46. Nu se amestec cu plasm, snge proaspt :a '
ii
20.5. GLUCAGON
Sin. Glucagonum (DCI), HG Faktor, GlucagonR. P. jiz.-chim. Hormon polipeptidic secretat de celulele <x din insulele Langerhans, format din lanuri de 29 aminoacizi, cu greutate molecular minim de 3 482. Este inactivat de ficat, mai repede dect insulina. P. din. La 1030 min. dup injectare i.v. produce creterea glicemiei prin mrirea glicogenolizei ca urmare a stimulrii fosforilazei hepatice. In insuficiena hepatic efectul glucagonului este slab sau nul. Glucagonul inhib sinteza ac. grai, scade colesterolemia, este anticetogen. Stimuleaz catabolismul ac. aminai. Crete eliminarea de Na, CI, K, P, independent de aciunea hiperglicemiant. Crete metabolismul bazai (cu 4550%)-
) ia ). i
i i !
Are efect inotrop pozitiv prin stimularea adenilciclazei, cu creterea cAMP intracelular. Crete debitul cardiac i coronarian, produce uoar tahicardie. Aciunea dureaz 2030 minute. Scade volumul i aciditatea sucului gastric i motilitatea gastric. P. /fox. Greuri, vome, reacii alergice, hipokaliemie, hiperglicemie (dup perfuzii prelungite). FARMACOTERAPIE Efecte bune se obin cu glucagon n insuficiena cardiac acut i n ocul cardiogen, n cazurile cnd snt contraindicate digitalicele, catecola- minele, (3-adrenoliticele. Snt crescute debitul-btaie, debitul cardiac, tensiunea arterial. n insuficiena cardiac cronic efectele snt mai slabe. Indicat i n stri de deprimare cardiac produs de beta -adrenolitice. Glucagonul este util n hipoglicemia accentuat produs prin supradozarea insulinei sau n ocul insulinic. n coma insulinic, dac este injectat precoce, efectul de redresare a glicemiei dureaz 6090 de minute. Dac injectarea se face tardiv (la 4550 de minute de la instalarea comei) efectul este slab sau absent, ntruct nu mai exist suficient glicogen hepatic. Este ineficient n insuficiena suprarenal i n hipoglicemii cronice. Glucagonul se poate folosi ca test n insulinom. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Feocromocitom (produce hipertensiune arterial). Precauii n tahicardie supraventricular. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. GlucagonN (Novo, Danemarca), fiole cu 1 mg i cu 10 mg substan activ liofilizat + fiole cu solvent., Mod de admin., posol. n insuficiena cardiac i ocul cardiogen, iniial 5 mg i.v., apoi 24 mg/or, n perfuzie. n hipoglicemie, s.c., i.m., i. v., doza de 0,51 mg, repetat, la nevoie, dup 101520 minute. Cnd coma a fost nlturat, se administreaz glucoz. n cazurile cnd efectul s glucagonului nu apare n 2030 minute, se administreaz glucoz i.v. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Glucagonul crete glicemia, accentueaz efectele anticoagulantelor orale, scade calcemia.
20.6. FLUDROCORTIZON
Sin. Fludrocortisonvim (DCI), Aspnin-HR, Fluorohidrocortizon, Alfa- FluoroneR, AlfloroneR, CortineffR, F-CortefR, FludrocortoneR, Scheroflu- ronR. Este fluoro-9oc hidroxi17a corticosteron. Se absoarbe repede i complet din tubul digestiv. Are activitate glucocorticoid de 8 ori i mineralo - corticoid de 400 de ori mai intens dect hidrocortizonul. Crete nivelul sodiului n limite normale i mbuntete rspunsul aparatului circulator la substanele presoare endogene. n supradozare produce edeme, hiper tensiune arterial. " Indicat n hipotensiunea arterial ortostatic i cea esenial. Contraindicaii. Edeme, insuficien cardiac, ciroz hepatic, nefroze. Produsul Astonin-ll11 (Merck, Fi.F.G.) este condiionat n compr. de 0,1 mg. Oral, 0,10,3 mg pe zi.
Bibliografie
MICOLAESCU V. Hipertensiunea arterial, n Bruckner I., Medicina intern I, Eci. Medical, Bucureti, 1979.
MEDICAIft ANTIANGINOAS
249
21.
250
ris spontan are episoade dureroase precordiale nelegate de efort. Crizele snt mai lungi, mai intense i mai puin influenate de nitroglicerin. Pot exista modificri ecg (scderea trectoare a ST, modificri T). n timpul crizei poate aprea ST supradenivelat. Angina spontan se poate asocia cu cea de efort. Angina de efort de novo, angina de efort agravat i angina spontan snt denumite i angina instabil.
Inotrop
negativ
Vasodilataie ronarian
co-
Beta-adrenolitice
+++
+++
/ ++
/ +
+++ /
++ +
+++
+ + +
++
relaxarea muchilor netezi pe aceast cale. Nitraii cresc e-AMP intrace- lular. b) Blocarea transportului calciului prin membrana muchilor netezi. Verapamil, nifedipina, prenilamina. Ultima produce i depletirea miocar- dului ooronarelor de noradrenalin.1 c) Blocarea recaptrii adenozinei n celulele cardiace. Dipiridamol, lidoflazina!"MScardul elibereaz adenozin n ischemie, ea fiind puternic coronarodilatator. Blocarea recaptrii adenozinei crete disponibilitatea ei pentru coronarodilataie.
Clasificate. yL Vasodilatatoare. Nitrai i nitrii. Produc vasodilataie venoas i arteriolar sistemic (diminund post i presarcina) i vasodilataie coronarian. Vasodilataie sistemic i coronarian mai produc nife dipina, verapamil, perhexilina, amiodarona. 2. Blocanii canalelor de calciu. Diminu calciul disponibil pentru contracia miocardului, produc va- sodiialaiie sitemic i coronarian. 3. Beta-adrenolitice (cap. 3). Diminu tonusul simpatic i travaliul cardiac. 4. Alte medicamente, cu mecanism complex, j
21.3. FARMACOTERAPIE
In angina de efort tratamentul de elecie l formeaz nitraii. Dac nitraii snt insuficieni, n treapta urmtoare ei se asociaz cu antagoniti de calciu sau beta -adrenolitice. In timp nitraii pot avea efecte diminuate (Thadani i colab., 1982). Pentru meninerea acestor efecte este util asocierea cu antagoniti de calciu. Dintre acetia verapamil este medicament de elecie la bolnavii care au i aritmie supraventricular. Verapamil (120 mg/zi, la nevoie pn la 480 m g pe zi) are eficacitate superioar sau egal beta -adrenoliticelor (Angus, 1984). La bolnavi hipertensivi, la cei cu risc de insuficien cardiac sau cnd se prevede i necesitatea asocierii ulterioare a unui beta-adrenolitic se alege nifedipina (Tolins i colab., ;)83). Dac rezultatele asocierii treptei a doua snt nesatisfctoare se trece la treapta urmtoare, antagonist de calciu + beta-adrenolitic, mai activ dect adrenolitic-nitrai. Combinaia tripl nifedipin + betaadrenolitic + nitrai se administreaz rareori, nefiind mai eficace dect asocierea primelor dou. n angina de efort agravat medicaia de elecie o constituie nitraii i beta -adrenoliticele. Cnd crizele cresc n frecven, severitate, durat, se adaug un blocant de calciu, mai ales dac este incriminat un spasm vascular. Asocierea nifedipin, beta -adrenolitice, nitrai diminu frecvena crizelor i incidena infarctului miocardic. Beta-adrenoliticele snt contraindicate n angina de repaus, cu excepia cazurilor cu hipertensiune reactiv sau tahicardie. n angina instabil blocanii calciului snt mai activi dect beta-adrenoliticele. La 70% din bolnavi crizele acute dispar, la 20% se reduc evident. Efectul lor este cu att mai valoros ntruct unele cazuri snt refractare la nitrai i/sau beta-adrenolitice.
2) arteriolodilaaie, cu reducerea rezistenei periferice (postsarcina), a ncrcrii ventriculare; 3) mbuntirea fluxu- tiii sanguin coronar prin a) dilatarea arteriolelor n miocardul neischemic eu influenarea indirect a zonelor ischemice (vasele n aceste zone snt sau sclerozate sau dilatate prin anoxie) i b) diminuarea presiunii ventri culare endodiastolice i a tensiunii peretelui ventricular (determinant ma jor al cererii de oxigen). Poate aprea hipotensiune arterial i tahicardie ..reflex. Nitraii ar produce vasodilataie n vasele subendocardice i colaterale, efect considerat optim pentru eficacitate antianginoas (Horowitz, 1985). Toi ceilali muchi netezi din organism snt relaxai de nitrai (tub digestivi, ci biliare, bronhii, ap. excretor). Nitraii snt mai activi dect papaverina i egali cu teofilina asupra contracturii sfincterului Oddi pro dusa de morfin. Efectul nu are utilitate practic din cauza duratei scurte. Mecanismul const m fixarea pe un receptor specific a oxidului nitros, rezutadin biotran forrrrirea nitrailor, ceea ce produce creterea cGMP, PGE i PGI 2, responsabile de relaxarea muchilor netezi. Nitraii cresc i cAMC intracelular. Clasificare. 1. Substane i forme farmaceutice cu laten i durat de aciune scurte: nitroglicerina sublingual, nitrit de amil inhalator, isosor- bid dinitrat sublingual. 2. Cu aciune lung: nitroglicerina comprimate orale retard, unguent 2/o, sistem transdermic, isosorbid dinitrat sublingual, oral, pentneritril tetranitrat Baze ftox. Efectele adverse apar mai ales la doze mari sau la intervale prea mici. Hipotensiune arterial, sincope i lipotimii (mai frecvent la. vi \'.tnici i la hipertensivi). Cefal.ee cu caracter pulsatil (datorit dilatrii vaselor meningee i cerebrale i creterii presiunii intracraniene). Ochi* dureri ale globilor (prin creterea tensiunii intraoculare). Methemoglobi- ) nemie (cianoz, anemie funcional). Tolerana (la administrarea de mai i multe ori pe zi, timp de 810 zile, care dispare la ntreruperea adminis- \ trrii cteva zile) este rar ntlnit. Sindrom de sevraj la persoane care | manipuleaz nitroglicerina n industrie.
21.4.1. FARMACOTERAPIE
Nitraii snt medicaia de prim alegere n toate formele de angin (de efort, angiospastic, nestabil, mixt). Nitraii cu laten i aciune scurt reprezint medicaia principal n criza de angin. Pot fi folosii i profilactic naintea unui efort. Celelalte substane i forme farmaceutice se folosesc n tratamentul de ntreinere, inclusiv pentru prevenirea dispneei paroxistice nocturne i ortopneei care creeaz insomnii. Pe care i.v. nitroglicerina i isosorbidul dinitrat n angor instabil i angor vasospastic. Nitroglicerina i.v. este util n unele cazuri de infarct miocardic acut (rezervat unitilor de asisten coronarian), n insuficien cardiac ne asociat cu infarct sau ischemie, hipertensiune arterial sever, pentru realizarea unei hipotensiuni controlate n intervenii neurochirurgicale. Nitraii pot fi i'olositL-l.n.. insuficiena ventricular.. stngjcrQflie, n post - infarct, hipert nsi une pulmonar. Pot, fi utili n criza de astm bronic, n sughi rebel, m asociere cu digitalice la bolnavi refractari (sensibilizeaz la aciunea acestora).,
21.4.2. FARMACOEPIDEMIQLOGIE
Cind. Hipertensiune intracranian, cardiomiopatia hipertrofic. Pruden n atexoscleroz, hipertensiune, glaucom.
21.4.3. INTERACIUNI
Hipotensiune sever poate apare la bolnavi care iau simultan vasodi- latatoare arteriolare (hidralazin) sau beta-adrenolitice.
21.4.4. NITROGLICERINA
Sin. Trinitrat de glicerina, Trinitrina, Nitromint, Nitrangin, Nitro- cardR, Nitrolingual^, Nitro MackR, Sustac11, Nitroderm TSSR. P. fiz.-chim. Lichid glbui, volatil, exploziv, insol. n ap, sol. alcoolic l/o neexploziv. P. fcin. Absorbie bun sublingual cu biodisponibilitate 40%, latena 2 3 minute, conc. plasmatic maxim dup 4 minute... T 1/2,13 minute, durata aciunii 1040 minute. Se absoarbe bine i din tubul digestiv i dup aplicare cutanata dar efectul este mai tardiv i de durat mai lung. Unguentul 2<>/o aplicat pe torace sau flancuri determin efect dup 15 30 minute, conc. sanguina maxim dup o or, aciunea meninndu -se 3 6 ore. n perfuzie i.v. T 1/2 14 minute. Comprimatele orale retard pot aciona 610 ore.
FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. NitroglicerinT; tub cu 20 compr. de 0,5 mg; flacon cu 95 ml soluie alcoolic l/0 (oral). 1 g sol.=62 picaturi=0,01 g nitroglicerin. Mod de admin., posol. Aduli. Un comprimat sau 3 picturi soluie 1%, sublingual, n criz i preventiv n situaii care pot declana criza (ex. lucrri stomatologice). Se poate repeta, la nevoie, la 15 minute. Copii 11 15 ani, o pictur soluie de 34 ori pe zi. Comprimate retard (cu 2,6; 6,4 sau 10 mg), un compr. de 23 ori pe zi (se nghit ntregi). Unguent 2%, aplicat pe torace sau flancuri (absorbie mai bun dect pe extremiti) de 2 ori pe zi. Util seara, n angina nocturn, care apare n primele 3 ore dup culcare. Produsul Nitroderm TSSR este un sistem terapeutic transdermic, conine 25 mg nitroglicerin, elibernd 5 mg n 24 ore. Se aplic pe pielea toracelui, o dat pe zi, asigurnd o concentraie plasma - tic constant pentru 24 ore. Spray oral (NitrolingualB). Elibereaz odat 0,4 mg nitroglicerin. Puful se aplic pe sau sub limb. Se poate repeta la 35 minute, de cel mult 3 ori n 15 minute. Latena 2 minute. Se aplic cu 510 minute naintea unor activiti care declaneaz criza de angin. Soluie injectabil cu 5 mg/ml n alcool 70. Exclusiv n perfuzie i.v. dup diluare, imediat nainte de ntrebuinare, n sol. glucoz 5/o sau clorur de sodiu izotonic, pentru a realiza concentraia de nitroglicerin 0,4 mg/ ml. In chirurgia cardiac, pentru controlul hipertensiunii, iniial 25 |iig/ min, crescnd gradat cu 25 ag/min. la fiecare 5 minute, pn la valori tensionale bu ne. n insuficiena cardiac refractar din infarctul miocardic acut, iniial 2025 fig/minut, care se scade la 10 ^g/minut sau se crete gradat cu 2025 jug/minut la 1530 minute pn la efectul dorit. In angina instabil refractar iniial 10 ig/min., crescnd gradat cu 510 .ig/ minut la 30 minute. n toate cazurile se monitorizeaz ecg, tensiunea arterial, frecvena cardiac. Perfuzia se oprete dac tensiunea scade sub 100 mmHg. Perfuzia este contraindicat n hipotensiune, hipovolemie, cre terea presiunii intracraniene, pericardit constrictiv. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Poate apare methemoglobina (T). Plasm. Pot crete catecolami- nele (D, hipotensiunea determin eliberarea lor din suprarenale). Urin. Pot crete catecolaminele, ac. vanilmandelic (D).
P. fiz.-chim. Pulbere cristalin alb, solubil n ap. Explodeaz Ia lovire sau cldur... excesiv. Se manipuleaz diluat 2050% n lactbz sau nianitol cu 1% fosfat de amoniu pentru stabilizare. P. fcin. Absorbie perlingual, digestiv, cutanat (din unguente). Dup absorbie perlingual atinge concentraii plasmatice eficiente la 510 minute. Cei doi metabolii, isosorbid 2-mononitrat i 5-mononitrat ajung la concentraii maxime n 30 minute. Excreie urinar, ca metabolii. T y2 3 1 or. P. fdin i ftox. Efecte asemntoare nitrailor. Latena i durata aciunii pentru comprimate snt: 510 minute, respectiv 12 ore dup administrare sublingual; 2030 minute, respectiv 36 ore dup administrare oral. Aciunea comprimatelor retard dureaz 610 ore, a unguentului 10% pn la 12 ore. F ARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Isosorbid dinitratr, comprimate de 5 mg IsodiniiN (Pharmakim, Bulgaria), comprimate pentru supt cu 2.5 mg. comprimate sublinguale cu 10 mg, comprimate retard cu 20 mg. .................... Maycor~R comprimate cu 5 i 20 mg i comprimate retard cu 20,, 40 i 60 mg. Mod de admin., posol. Oral. Profilactic nangina ................... pectoral 520 mg de 24 ori pe zi. La nevoie se'cre!e gradat pn la 20 mg pe zi n 2 3 prize. n criza de angor 510 mg sublmgual. Comprimatele retard se administreaz de 2 ori pe zi. Inj. n angina nestaiSila I insuficiena car- di^^OiigeSfth^'Tgfiacar sau din infarctul miocardic. Perfuzii i.v. iniial 2 mg pe or, crescnd la nevoie pn la 7 mg, rareori 10 mg pe or. Nu se injecteaz n oc, insuficien acut hipoton. Poate fi folosit i ungu ent 10%, spray (aerosol) cu 1,25 mg pe puf, pentru criza de angor.
F ARM ACOGR AFIE 0, Prep. farm. ind. Amylium nitrosumn (Spofa, R.S.C.), fiole de 0,3 ml cu 15 g nitrit de amil, n cutie cu 5 fiole. Mod de admin., posol. Se sparge fiola ntr-o batist i se inhaleaz vaporii de 13 ori (corespunztor la 25 picturi). D.M. pentru o dat 0, 2 g (14 picturi), pentru 24 ore 0,5 g. In timpul inhalrii nu se st n picioare.
produce diminuarea rezistenei periferice i a tensiunii arteriale. Efectul hipotensor este mai evident dac nivelul iniial este mai ridicat. La doze care dubleaz debitul coronar tensiunea arterial scade cu circa 20/o. Circulaia cerebral este crescut, direct i prin creterea debitului cardiac. Circulaia renal este puin influenat probabil prin sc derea presiunii de perfuzie care, n plus, tinde s creasc renina plasma - tic. La nivelul zramzz .blocanii.calciului produc efect, inotrop negativ. Frecvena cardiac este adesea puin influenat, rareori crescut, ca urmare a faptului c nodul sinusal este inhibat prin efect direct (cronotrop negativ), antagonizat prin stimularea simpatic reflex datorit hipoten siunii. Conducerea la nivelul nodului atrio-ventricular este sczut, cea intraatrial, infrahisian i intra ventricular nu este influenat. Efectele menionate determin scderea pre- i postsarcinii, diminuarea travaliului cardiac i a consumului de oxigen miocardic, favorizarea ejeciei sisto - j. lice, uneori creterea debitului cardiac i a aportului de oxigen.
Tabelul 15 Efectele hemodinamice ale bocanilor de calciu (primele patru Ia om, ultimele dou la cine) (Thuillez, Giudicelli, 1981)
Verapa
mil
Nifedipin
Diltiazem
Diclofuriro
Bepridil
Nicardipln
Presiunea arterial medie Frecvena cardiac Debit cardiac Presiune telediastolic ventricul stng Travaliu cardiac Rezistena periferic total Presiunea capilar pulmonar Debitul sinusului coronar AAVOa Consum oxigen miocard
n
0|
II
1 tt 0
II
Of tt
II II
t tt
of
tt
II
t
II
0
II
II
0
It
II
tt
tt
tt
tt
tt
II 14
II
1
II
II
1
II
1
4 o|
.1
27 X
Experimental blocanii calciului diminua dimensiunile infarctului, semnele electrice ale ischemiei, riscul fibrilaiei ventriculare (Smith i colab., 1975; Reimer i colab., 1977). Substanele produc relaxarea i a altor muchi netezi (bronhii, gastrointestinali, uterin) i interfer i cuplarea excita- ie-secreie n unele glande (hipofiz, pancreas). Ele diminu agregarea plachetar in vitro i au aciune anticonvulsivant, mpiedicnd propa garea crizelor. Trebuie menionat c n membranele celulare exist i canale de calciu receptor controlate, neinfluenate de antagonitii caldului dar stimulate de noradrenalin, adrenalin, izoprenalin prin receptorii beta-adrenergici. Aceste canale pot fi activate n prezena anta gonitilor calciului. Beta-adrenoliticele diminu activitatea acestor canale i au efect sinergie cu antagonitii calciului. De asemenea exist i canale de sodiu voltaj-dependente, cu activare rapid. Aceste canale pot fi blocate, printre altele, de verapamil i diltiazem la doze mari, nu de nife- dipin. Clasificare. A. n funcie de structura chimic (Feszt, 1986). (Substanele subliniate au utilizare terapeutic curent). 1. Dihidropiridine. Nife- dipina, nitrendipina, nimodipina, niludipina, nisoldipina, nicardipina, fol- dipina. 2. Derviai dimetoxifenil-alchilaminici (papaverinici). Verapamil gallopamil, tiapamil. 3. Derivai de benzotiazepin. Diltiazem. 4. Derivai difenilpiperazinici. Lidoflazina, cinarizina, flunarizina. 5. Difenilpropil- amine. Prenilamina, fendilina, terodilina, perhexilina. 6. Alte structuri. Beneiclan, bepridil. Primele trei grupe furnizeaz substanele cele mai active i cu ponderea cea mai mare n terapeutica actual. B. n funcie de specialitatea aciunii pentru anumite esuturi (Nayler, 1984). Nife dipina: muchi netezi vasculari>miocard))))esut nodal. Diltiazem: vase> miocard=esut nodal. Verapamil: esut nodal))miocard=vase. Selectivita tea dominant este verapamil nodul A-V, nifedipina vase periferice, diltiazem-coronare.
21.5.3. FARMACOTERAPIE
Prescrierea unui blocant de calciu se face innd seama de proprietile lui farmacologice particulare i de efectele adverse. Antagonitii calciului reprezint o medicaie de prim alegere, de alternativ sau de adiie n numeroase tulburri cardiovasculare. Ca indicaii principale snt de menionat: Verapamil i nifedipina n angina cronic stabil, angina vasospastic, hipertensiunea arterial. Verapamil i diltiazem n tratamentulacut i profilaxia tahiaritmiilor supraventriculare (tahicardie atrial, flutter, fibrilaie). Antagonitii calciului pot fi folosii n toate cazurile cnd snt contraindicate bet a-adrenoliticele (Angus, 1984), exceptnd insuficiena cardiac, unde se impun precauii. n insuficiena cardiac teoretic toi blocanii de calciu produc agravri. Nifedipina, scznd rezistena arteriolar poate compensa efectul inotrop negativ. Cu pruden, nifedipina i diltiazem se pot prescrie la astfel de bolnavi. Nifedipina influeneaz puin conducerea atrioventricular i poate fi folosit cnd exist tulburri la acest nivel. La hipotensivi nifedipina accentueaz scderea tensional. Verapamil i diltiazem au un efect mai redus. In schimb la digitalizai verapamil este contraindicat crescnd toxicitatea gli- cozidului. Dintre asocieri trebuie subliniat cea a verapamilului sau dil- tiazemului cu betaadrenolitice care poate produce bloc atrio ventricul ar i deprimare ventricular. Pentru detalii privind farmacoterapia blocan - ilor de calciu n insuficiena cardiac cap. 17, n hipertensiune cap. 19, ca antiaritmice cap. 18.
21.5.4. NIFEDIPINA
Sin. Nifedipinum (DCI),. NifedipinT, Corinfar, AdalatR, ProcardiaR. P. /cin. Absorbie oral 93%"laHFeT'de' 'BliS"*sibliigual. Pic plasma - tic dup 1/2 1 or de la ingestie. Laten un minut dup inj. i.v., 3 5 minute dup administrare sublingual i 1520 minute dup oral. Efect maxim dup 30 minute. Legare de proteine 90%. Biotransformare intens la primul pasaj hepatic.. Biodisponibilitate 10% - Distribuie foarte bun. Concentraii plasmatice 300 ng/ml dup 10 mg oral i 30 ng/ml dup 1 mg i.v. Eliminare urinar 7080%. TV2 45 ore. Durata aciunii 4 8 ore. P. fdin. A se vedea tabelul 15. Dilat arterele coronare principale i arterioleie n regiuni
normale i ischemice, inhib spasmele coronariene spontane sau induse cu ergonovin. Blocheaz canalele de calciu din muchii netezi vasculari la concentraii inferioare celor care produc efecte cardiace semnificative (inotrop negative), chiar n insuf. cardiac. Are se lectivitate de 10 ori mai mare pentru muchii vasculari dect pentru miocard, n comparaie cu verapamil (Ljung, 1980). La bolnavi cu insuf. cardiac poate determina hipotensiune arterial sistemic (scdere medie 34%) i pulmonar (29%), reducerea rezistenei vasculare sistemice (cu 47%) (Brooks i colab., 1980). Inhibarea influxului transmembranar de calciu se produce fr modificarea calciului seric. Dintre substanele grupei este cel mai intens coronarodilatator (de 1012 ori fa de verapamil). Nu influeneaz conducerea atrioventricular. Scade tensiunea arterial n repaus i exerciiu, reduce utilizarea oxigenului. Tahicardia reflex, consecutiv hipotensiunii apare mai frecvent dect la ali blocani de calciu. Nu modific raportul dintre debitul subendo - i cel subepicardic. Favorizeaz reperfuzia reelei colaterale a miocardului ischemic (Schmier i colab., 1975). Diminu zona ischemic n infarctul experimental (Selwyn i colab., 1979). Este antiaritmic din clasa 4, cu efecte mai slabe dect verapamil i diltiazem, practic fr utilitate clinic. Scade secreia gastric bazal cu 59% i pe cea stimulat cu histamin cu 77%. S cade debitul secretor acid. P. ftox. SN. Cefalee, ameeli, tremor membre superioare, ischemie cerebral, tulburri ale somnului, nervozitate, astenie, parestezii, bufeuri vasomotorii, confuzie, fenomene depresive. Ap. digestiv. Greuri, fenomene dispeptice, stenoz esofagian (f. rar), dureri epigastrice. Ap. circulator. Tahicardie, palpitaii, hipotensiune, creterea crizelor anginoase (la 1/22 ore), vasodilataie cu retenie hidric, insuficien cardiac. Di verse. Eritem, edeme maleolare (mai ales pe timp clduros, rspund la diuretice), crampe musculare, dispnee, congestie nazal, hiperplazie gin- gival (dup 19 luni) cu sau fr sngerri, erupii (urticarie, eritem multiform, eritem la fa i gt), efect diabetogen (redus, la 3040 mg pe zi); agravarea diabetului, hepatit (doze mari), febr, artralgii. Este embrio - toxic la obolan, oarece, iepure la doze de 310 ori mai mari dect la om.
FARMACOTERAPIE Dintre indicaiile blocanilor de calciu nifedipina se evideniaz n hipertensiune arterial, angina vasospastic (medicament de elecie), angina cronic stabil (eventual asociat cu beta-adrenolitice. Atenie la hipo- tensiune!). Este medicament de elecie n angin sau hipertensiune la bolnavi cu bronhospasm, insuf. ventricular stng sau alte contraindicaii ale beta-adrenoliticelor. Administrat sublingual sau oral scade tensiunea in circa 15 minute o or n crizele hipertensive (Houston, 1986). In cardiomiopatia hipertrofic este medicamentul de alternativ utilizat singur sau asociat cu beta adrenoliticele, care snt de prim alegere. n astmul bronic are efect slab bronhodilatator. Poate preveni astmul indus la efort. Unele efecte favorabile n sindrom Raynaud. Activ n spasme esoi'agiene (mai eficace dect nitriii), spasm al sfincterului Oddi (Simon, Kovacs, 1985), ru de avion (20 mgX2/zi, n ziua zborului). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Hipotensiune arterial. La bolnavi cu sindrom de abstinen la beta adrenolitice nifedipina produce agravare. La cei care acuz dureri ischemice dup nifedipin. Pruden. Insuficien ventricular stng. Sarcin (numai cnd beneficiul justific administrarea). Hipotensiunea arterial produs de nifedipin se trateaz cu inj. i.v. de clorur de calciu 10o/o (1020 ml) i adrenalin 1/10 000 (510 ml). FARMACOGRAFIE ^ ^ T y Prod. farm. ind. Nifedipin , drajeuri de 10 mg. Mod de admin., posol. Oral, n timpul sau dup mese, iniial 10 mg de 3 ori pe zi (la 68 ore): Doza medie de ntreinere 1020 mg de 3 ori pe zi, uneori 2030 mg de 3 4 ori pe zi (cu creterea incidenei efecte lor adverse). La vrstnici 5 mg de 3 ori/zi. I.v. 310 mg/kg. In urgenele hipertensive per lingual, 10 mg. Dac n 2030 minute efectul nu este Satisfctor, se repet doza. INTERACIUNI Cu beta-adrenolitice poate apare insuficien cardiac (adiie), tulburri de conducere, bradicardie sinusal Cu digoxina crete toxicitatea acesteia (i crete conc. plasmatic cu 45%). Nifedipina scade efectul sulfa- midelor hipoglicemiante. Efectele nifedipinei pot fi crescute de cimetidin i ranitidin (diminuarea biotransformrii), fentanil. Cu anticoagulante orale crete timpul de protrombin. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot crete fosfataza alcalin, GOT, GPT, CPK, LDH, creatinina (n insuf. renal). , ?
J "
Sin. Diltiazemum (DCI), Cardizem , Tildiem . Absorbie digestiv 709 0o/0, rapid. Pic plasmatic la 24 ore dup ingestie. Legare de proteine 86%- Latena 3 min. dup inj. i.v., 30 minute dup admin. oral. Conc. plasmatice 20200 ng/ml dup 120180 mg oral. Eliminare uri nar i n fecale. T i/2 37 ore. Produce tahicardie mai redus dect ni fedipina. Scade raportul dintre debitul subendo- i cel subepicardic. Efecte adverse, astenie, cefalee, ameeli, somnolen, insomnie, gastralgie, bradi- cardie, bloc AV, insuf. cardiac, edeme, erupii. Oral 3080 mg la 6 ore. I. v. 7o150 ng/kg. Asocierea cu beta-adrenolitice poate determina insuficiena cardiac, bradicardie, tulburri de conducere AV. Asocierea cu carbamazepin determin creterea cu 4 Ou/o a concentraiei serice a acesteia i fenomene neurologice (ameeli, cefalee, ataxie, diplopie, dizartrie).
15
260
21.5.6. FENDILIN
Sin. Fendilinum (DCI), SensitR. Blocant al canalelor de calciu i ai calmodulinei (Szam, Tardos, 1987). Inhib fosfodiesteraza. Efecte reduse asupra frecvenei cardiace i presiunii sngelui. La doza de 100 mg de 2 ori/zi, asociat cu 40 mg propranolol nu produce efecte adverse. Se impune totui pruden. Nu influeneaz nivelul plasmatic al digoxinei, tolerana la glucoz i efectele antibioticelor. Oral 50 mg de 3 ori pe zi. Cind. Infarct miocardic acut. Sarcin.
21.6.1, DSPIRIDAMOL
Sin.Dipyridamolum (DCI), PersantinT, CurantylR. P. fiz.-chim. Pulbere galben, uor solubil m ap. P. fcin. Absorbie bun digestiv. Concentrat n ficat. Excreie predominant prin scaun. P. fdin. Crete debitul sanguin coronar, mai intens (30230%) la cei cu ritm sinusal i mai puin (560%) n aritmii (valori obinute dup administrare intravenoas). Favorizeaz sinteza ATP n miocard, amelioreaz producerea i utilizarea energiei, crete capacitatea de lucru a fibrei miocardice.-. Administrat timp ndelungat favorizeaz dezvoltarea cir - cuidtiei colaterale n miocard. Are efect moderat inotrop pozitiv, poate (reste frecvena cardiac (2025%), nu influeneaz sau scade uor tensiunea arterial (la doze terapeutice). La doze mari (300800 mg/zi) di- minu adezivitateaitrombacitelor, diminund riscul trombozei. P. ftox. Vasodilataie periferic, hipotensiune arterial, tahicardie. Greuri, vome, diaree. Erupii. Cefalee, ameeli, bufeuri, tendine sincpale, mai ales la doze mari (400 mg pe zi). FARMACOTERAPIE Indicat n cardiopatia ischemic cronic. Nu influeneaz imediat cri zele de angor pectoris i nu mpiedic tulburrile electrocardicgraiice de efort dar, n administrare prelungit, diminu intensitatea crizelor i le distaneaz n timp, uneori le suprim. Administrat n doze de 300 mg pe zi, timp de 2 luni, la bolnavi cu ateroscleroz periferic, nu a influenat temperatura cutanat i fluxul sanguin muscular n repaus, dar a mrit semnificativ (cu 200%) circulaia n timpul exerciiului. Acidul nicotinic (150 mg
261
zilnic, timp de 2 sp- tmni) la acelai grup de bolnavi, nu a avut efect asupra circulaiei n membrele inferioare (Smith, Warren, 1981). FARMACO EPIDEMIOLOGIE Cind. Hipotensiune. Precauii. Insuficiena cardiac, hipotensiune. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. DipiridamolT: microdrajeuri cu. 0,025 mg dipiridamol, flacon cu 30 microdrajeuri; fiole de 2 ml cu 0,01 g dipiridamol. Mod de admin., posol. n mod obinuit se administreaz oral cu cel puin 30' nainte de mas. n cardiopatia ischemic, aduli 2 drajeuri de 3 ori pe' zi, pn la 250 mg pe zi. n cazuri grave se recurge la administrarea i.m. (profund) sau i.v. (lent), 12 fiole de 13 ori pe zi. Nu se amestec cu alte produse n aceeai fiol. Ca antiagregant plachetar 300 400 mg pe zi, n 34 prize. INTERACIUNI Cu anticoagulantele orale este posibil apariia de hemoragii.
21.6.2. PRENILAMINA
Sin. Prenylaminum (DCI), AgozolT, SegontinR, CorontinR. P. fiz.-chim. Se folosete lactatul, pulbere alb, solubil n ap 1/200. P. fcin. Absorbie bun digestiv cu picul plasmatic dup 6090 minute. Excreie urinar. T V2 7 ore.
P. fdin. Crete fluxul sanguin coronar (10150%), ameliornd oxigenarea miocardului. Mrete fluxul sanguin cerebral i femural. Scade une ori, moderat, tensiunea arterial i frecvena cardiac (slab p-adrenolitic). lJiminu catecolaminele i serotonina, miocardice i cerebrale. Este slab inhibitor al SNC i antispastic musculotrop. Diminu absorbia glucozei din intestinul subire i poteneaz hipoglicemiantele. P. ftox. Dureri epigastrice, greuri, constipaie. Astenie, adinamie. FARMACOTERAPIE Indicat n cardiopatia ischemic. In administrare prelungit diminua intensitatea crizelor dureroase din angor pectoris, distaneaz sau suprim accesele, reduce consum ul de nitroglicerin, amelioreaz traseele electro- cardiografice n probele de efort. Poate fi util n unele cazuri de atero- scleroz cerebral sau periferic. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Tulburri de conducere intracardiac. n tratament ambulator grij la cei crora le este necesar reflectivitatea normal i concentrarea ateniei n timpul serviciului (conductori auto, mecanici de locomotive, dispeceri etc.). Precauii. Asocierea cu hipotensive, reserpina, hipoglice- miante, pe care le poteneaz. F ARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. AgozolT capsule cu 60 mg prenilamin, cutie cu 25 caps. Mod de admin., posol. Iniial 120180 mg pe zi (23 capsule), timp de cteva zile, pn la obinerea unei ameliorri evidente. Doza de ntreinere 60 mg pe zi oral (o capsul). Atenie la asocieri.
21.6.3. CARBOCROMEN
*Sin. Carbocromenum (DCI), CarbocromenT, IntensainN, IntercordinR. P. fiz.-chim. Pulbere alb, solubil n ap. P. fcin. Absorbie bun digestiv. T y2 o or. P. fdin. Crete fluxul sanguin coronarian cu 30380%, crete concentraia oxigenului n sngele coronar (3080%) scade diferena de oxigen arterio-venoas n circulaia cardiac (57%), scade rezistena vascular coronar (50%), rezistena periferic (25%) i cea pulmonar (35%)- Crete debitul coronar i cnd tensiunea arterial este sczut. Crete debitul-vo- lum (24/o) i debitul cardiac (35%), modific puin frecvena cardiac ( + 7%), nu influeneaz tensiunea arterial. Dup administrare prelungit favorizeaz dezvoltarea circulaiei colaterale. P. ftox. Greuri, vome, transpiraii, erupii, hipotensiune, creterea durerilor anginoase, mai ales dup administrare i.v. FARMACOTERAPIE Tratament de fond n angina pectoral. F ARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. CarbocromenT, cutie cu 100 drajeuri de 75 mg. Inten- samN (Cassella, RFG i Pliva, Iugoslavia), fiole cu 40 mg carbocromen. Mod de admiri., posol. Oral, de la nceput pentru cazurile uoare i medii i pentru tratamentul de ntreinere, iniial 2 drajeuri de 34 ori pe zi (n funcie de intensitatea diferenei). Doza de ntreinere 12 drajeuri de 23 ori pe zi. Parenteral, ca tratament iniial, n cazuri grave i n iminena de infarct miocardic. I.v. (lent, n circa 5 minute) sau i.m., o fiol + 34 ml ap distilat steril. Perfuzie i.v., 5 fiole + 250500 ml sol. glucoz 5o/o sau sol. clorurosodic 9%0, injectate n 4 ore. La nevoie doza i perioada de perfuzare se pot dubla. Dup ameliorare se trece la administrare oral. Este posibil, n funcie de necesiti, asociere cu tonice cardiace, anticoagulante.
21.6.5. MQLS1DOMIW
Sin. Molsidominum (DCI), CorvatonR, MolsidolatR, MorialR. Absorbie bun digestiv, concentraie plasmatic maxim dup 1/2o or. T 1/2 6090 minute. Aciune predominant venodilatatoare, asemntor nitrailor. Diminu debitul cardiac i consumul de oxigen miocardic. Amelioreaz tolerana la efort la bolnavi cu angin clasic. Nu produce tahicardie reflex sau creterea contractilitii miocardice. Durata aciunii peste 2 ore. Efectul advers principal, cefalee. Cind. hipotensiune, oc cardiogen, infarct re cent. Administrare oral 2 mg de 2 ori pe zi.
21.6.6. LDOFLAZi'M
Sin. Lidojlazinum (DCI), CliniumR, CorflazineR. Vasodilatator coronarian. Favorizeaz dezvoltarea circulaiei colaterale coronariene, crete capacitatea de efort a miocardului, scade frecvena i intensitatea crizelor de angor. Nu influeneaz frecvena cardiac, conductibilitatea i contrac- tilitatea miocardului. Ca efecte adverse produce greuri, care se evit prin creterea gradat a dozelor. Cefalee, ameeli, tinitus. Indicat n cardiopatie ischemic, sechele de infarct miocardic. Nu se administreaz la femei n perioada de activitate genital. Poate restabili ritmul sinusal la bolnavi cu fibrilaie atrial. La astfel de bolnavi administrarea produsului se face numai n spital. CliniumR (Janssen, Belgia), flacon cu 30 sau 50 comprimate de 6 0 mg. Oral, la mese. In prima sptmn, un comprimat zilnic. n a doua spt., cte un comprimat de 2 ori pe zi. Din spt. a treia, cte un comprimat de 3 ori pe zi. Tratamentul se continu minimum 6 luni nainte de a se aprecia valoarea terapeutic. Se poate asocia cu alte anginoase, anticoagulante, Jadrenolitice, cardiotonice, diuretice, sub supraveghere.
21.6.7. IMOLAMINA
Sin. molaminum (DCI), AngolonR, IrrigorB. Coronarodilatator. Indicat n cardiopatie ischemic, sechele de infarct. Forma injectabil este util n infarctul acut, crize de angor hiperalgice. Forma injectabil este contraindicat n sindromul Adams -Stokes, bloc a.v., oc cardiogen, in- suf. cardiac grav. Sarcin. n timpul injectrii i cteva minute ulterior, se supravegheaz tensiunea arterial. n blocul de ramur se administreaz numai n perfuzie, sub supraveghere. Produsele Irrigor-n (Aron, Frana), cutie cu 40 comprimate de 10 mg.
Irrigor FortR, cutie cu 20 i 40 comprimate de 30 mg. Irrigor-Injectablen, fiole de 5 ml cu 50 mg imolamina. Administrare. Irrigor. Iniial, cte 2 comprimate de 3 ori pe zi. ntrei nere cu un comprimat de 3 ori pe zi. Irrigor-FortR, cte un comprimat de 3 ori pe zi. IrrigorInjectableR, exclusiv i.v. Injecii directe lente, de 2 ori pe zi cte 2 fiole. Perfuzie, cte 3-6 fiole, de 2 ori pe zi.
21.6.8. PERHEXIL1N
Sin. Perhexilinum (DCI), Perhexilline maleate, perhexilen, PexidR. Bine absorbit oral. Difuziune bun n esuturi. Biotransformare n ficat, distin - gndu-se dou categorii de oameni, dup cum metabolizeaz substana lent sau rapid. De aceea T 1/2 poate varia ntre 26 zile i 30 zile. Perhexilina este antagonist al calciului, prelungete conducerea atrio ventricular, di- mmu frecvena cardiac. Scade rezistena vascular, n periferie i m teritoriul coronarian, crete debitul coronarian, scade consumul de oxigen al miocardului. Este indicat n cardiopatia ischemic, numai n cazurile rezistente n alte tratamente. Reduce frecvena crizelor anginoase i consumul de nitroglicerin. Produce numeroase efe cte adverse, frecvente (1040%), uneori severe. Ele apar din primele sptmni de tratament. Rar dispar spontan, n 24 sptmni, adesea este necesar reducerea dozelor sau ntreruperea administrrii. Snt citate curent: ameeli, mers nesigur, greuri, vo me, diaree, cefalee, scdere n greutate (frecvent de 24 kg, uneori de 1035 kg), astenie, diminuarea libidoului, impoten, neuropatie manifestat prin poliradiculonevrit senzitivo -motorie cu de- mielinizare segmentar, hepatit toxic cu creterea GPT i retenie mrit a BSP (50 75% din cazuri), insomnie, tremurturi, diplopie, pola- chiurie, erupii cutanate, hipoglicemie, uneori pn la com. Se administreaz oral, doze de 200300 mg pe zi. ALTE ANTIANGINOASE Adenosin fosfat (DCI), sin. Adenosinum, Monophosadenine, Vitamina B Sl AdenilR, AdenoviteR, FosfostimolR, MyostonR. Am,opraxa.num (DCI), sin. MederelR. Benfurodilum (DCI), sin, EucilatR. Bencyclanum (DCI),, sin. BalidorR. 100 mg de 3 ori pe zi. Benziodarum (DCI), AmplivixR, Coro- nalR, VasadilR. Diniprofyllinum (DCI), sin. CorverumR. Efloxatum (DCI), sin. RecordilR. Hexobendinum (DCI), sin. HexanitrineR, MoIoidR. Trolni- tratum (DCI), sin. KardinR, NitroduranR, PraenitronaR, TronitronaR.
Bibliografie
ANDERSSON O. si colab. 1982, citat de Hansson, Drug Treatament of Hypertension, 1986, Excepta Medica, Amsterdam. ANGUS J. A. Austral Preser., 1984, 7, 46. ANTON M. Cardiopatia ischemic, n Bruckner I., Medicina intern, Ed. Medical, Bucureti, 1979. BRAUN P. i colab. Arzneimittel Forsch., 1970, 20, 1405. BROOKS N. i colab. Br. med. J., 1980, 281, 1324. CHARLIER R. Pres. Md., 1974, 37, 3. CHEYMOL G., WEISSENBRGER J. Thr., 1981, 36, 135. ENGBER- DING R. i colab. Z. Kardiol., 1984, 73, 498. FESZT GH. Revista Medical, 1986, 32, 5. FLAIM S. F., ZELIS R. Calcium Blockers, Urban, Baltimore, 1982. HAMMER O. Therapiewoche, 1974, 24, 26. HOUSTON M. C. Am. Heart. J., 1986, 111, 963. LJUNG B. Blood Vssels, 1980, 17, 154. MERILLON J. P. i colab. Thr., 1981, 36, 123. NAYLER W. G. Austral. Preser, 1984, 7, 43. REIMER K. A. i colab. Circulation, 1977, 55, 581. SCHMIER J. i colab. Ind. Adalat Symposium, Lochner V. eds., Springer Verlag, Berlin, 1975, p. 92. SELWYN A. P. i colab. Circ. Res., 1979, 44, 16. SIMON L., KOVACS S. Medicamentum, 1985, 75, 6. SMITH H. J. i colab. Cardiovasc. Res., 1975, 9, 569. SMITH R. S., WARREN D. J. Pharmatherapeutica, 1981, 2, 597. SZAM L., TARDOS L. Ther. Hung., 1987, 35, 19. TAKENAKA T. i colab. Arzneim. Forsch., 1976, 26, 2172. THADANI U. i colab. Am. J. Cardiol., 1982, 49, 411. THUILLEZ C., GIUDICELL J. F. Thr., 981, 36, 107. TOLINS M. i colab. Circulation, 1983, 68, suppl. III, 53. VACHE- RON A. i colab. One. md., 1975, 97, 30.
je^
VASODiLATATOARE PERIFERICE l CEREBRALE
22.1. BZE FIZIOPATOLOGCE
Circulaia sanguin n membre este reglat nervos i umoral (cap. 19.1). Tulburri ale acestei circulaii se ntlnesc n arterioscleroz, boli inflamatorii, ndeosebi trombangeita obliterant, ateroscleroz, tulburri arteriale, spastice (sindrom Raynaud). In aceste boli exist o reducere a fluxului sanguin n regiunile suferinde, cu semne clinice de ischemie. / Pentru esutul nervos caracteristic este prezena celulelor"gliale, dispuse n ochiurile reelei neuronale, avnd funcia de suport sf protecie a neuronilor. Prelungirile gliei protoplasmatice i ale celei fibroase vin n contact cu capilarele, mijlocind transmiterea substanelor nutritive de la acestea la neuroni i influennd lumenul capilarelor. Celulele gliale au variatii-d~oium, de form si de potenial n raport cu activitatea neuronilor. Diminuarea activittiL-iieurcmdlor determin creterea.-voluinulm gliei i aceasta~p6cRce nu^o^ea^patulviljcapilar. n reglarea^ circulaiei cerebrale intervg' m'' les presiunea de perfuzie (diferena dintre presiunea arterial i cea venoas n^..creier), rezistena vascular, .presiunea- in-' traeranian, concentraia oxigenului, si bioxidului .....................de carbon. Controlul vegelatl^-rerinfluen redus. Insuficienta circulatorie cerebral apare' n cazul unui dezechilibru..ntie::apQt si nvoi,-Ce mai des prin scderea aportului. Ateroscieroza,..ce.rebial . reprezint eattz" ce'mai~frecvent de suferine cromcu circulatorii dar i de accidente acute. Suferinele cronice s manifest prin simptome neuropsiblce variate: ameeli, cefalee, tini- tus, astenie, diminuarea capacitii de concentrare i a memoriei, feno mene depresive sau hiperexcitabilitate psiho-motorie, insomnie, instabilitate emoional: etc.
266
roza te, incapabile de a se dilata. 2. Diametrul unui vas nu poate fi crescut peste dimensiunile obinute prin autoreglare. 3. Fluxul sanguin poate fi crescut n zonele neischemiee pe seama zonelor ischemice. In rezolvarea problemei trebuie s se in seama c fluxul sanguin ntr-o zon este direct proporional cu diametrul vaselor i gradientul de presiune i invers proporional cu vscozitatea.^singeui i lungimea vasului. Factorul care a reinut atenia este vscozitatea sngelui. Meninerea deformabilitii he matiilor este important cunoscnd c diametrul capilarului este de circa 5 (LI, iar al hematiei de 710 LI. S-a demonstrat c deformabilitatea hematiilor este sczut la bolnavi cu boli vasculare periferice (Reid i colab., 1976). Reducerea este asociat cu scderea nivelului ATP (Jarkowska, 1974). La nivel cerebral refacerea echilibrului aportnevoi nu se poate realiza eficient cu substane exclusiv vasodilatatoare, din considerente menionate n capitolul anterior. Substanele folosite n prezent au mecanisme complexe, metabolice, ameliornd procesele biochimice neuronale. Vaso- dilatatoarele periferice i cerebrale produc o dilatare vascular redus i 0 cretere a debitului circulator, manifestate prdominent n anumite teritorii, fr influenarea tensiunii arteriale. Clasificare. 1. Alfa-adrenolitice (cap. 3). 2. Beta-adrenomimetire {cap. 2). 3. Musculotrope. Papayerih (cap. 41), xantinol nicotinat, acid nieotinic, pnna,"'pentoxifiina, kalidinogenaza,, vincamina, vinpoee- tma, einarizma. flunarizina, naftidrofluril, ciclandelat, fenoxedil, prosta- cichna (epoprostenol, cap. 12).
22.3. FARMACOTERAPIE
In ateroscleroza membrelor inferioare este esenial diminuarea factorilor de risc. Acetia snt fumatul, hiperlipemia, hipertensiunea, diabetul, prezeni respectiv la 85, 45, 30 i 20% din bolnavi. Ca medicamente se folosesc n primul rnd antiagregante plachetare, aspirina singur sau asociat cu dipiridamol (Blombery, 1986). Vasodatatoarele pot produce Unele ameliorri indicate la substanele respective. n insuficiena circulatorie cerebral vasodilatatoarele snt puin active, inferioare neuro toni celor.
267
FARMACOTERAPIE Arterite. Ulcer varicos. Insuficien circulatorie cerebral. Sindrom Raynaud. Retinopatii vasculare. Tulburri ischemice labirintice i vesti- bulare. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Ulcer gastroduodenal, insuficien cardiac, infarct miocardic, hemoragii. FARMACOG RAFIE Prod. farm. ind. Xantinol nicotinatT, flacon cu 50 comprimate de 150 mg. ComplaminN (Galenika RSFI), fiole de 10 ml cu 1,5 g. Xantinol nicotinatN (Polfa R.P.P.), l'iole de 2 ml cu 300 mg substan activ. Mod de admin., posol. Oral, dup mas. Pentru forme uoare i medii. Iniial 1/21 comprimat pe zi, crete gradat pn la 12 comprimate de 2 3 ori pe zi. Doza aceasta (de ntreinere) se continu o lun. Se repet, timp de mai multe luni, cu pauze de 510 zile. I.m. pentru forme grave, iniial o fiol de 2 ml sau 1/2 fiol de 10 ml pe zi, apoi de 2 ori pe zi, n serii de cte 10 zile, cu pauze de 2 zile. I.v. pentru forme f. grave, n injecii obinuite, lente (circa 5 minute) sau perfuzii cu 9001 500 mg dup diluare n sol. glucoz 5%, introdus n 45 ore. Serii de cte 10 zile cu pauze de 2 zile.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Hemoragii recente, insuficien cardiac, infarct miocardic, ulcer gastroduodenal. Precauii. Vasodilataia periferic intens se poate manifesta prin hiperemie difuz a jumtii superioare a corpului, senzaie de cldur, prurit. Efectele snt mai intense dup administrare injectabil. Intensitatea lor este, n general, proporional cu doza dar exist i variaii individuale evidente. FARMACOGRAFIE Mod de admin., posol. Oral. Doza de 50500 mg de 23 ori pe zi, la mese, dizolvate n ap, pentru aciune vasodilatatoare. Pentru a reduce. la minimum efectele adverse, se ncepe cu doze mici i se cresc gradat. 3 g/zi, la mese, n 34 prize, pentru aciune hipolipemiant. Pentru per fuzie, n angor, se dizolv 25100 mg ac. nicotinic n 500 ml sol. glucoz 5% i se injecteaz 1,52 ml pe minut. Administrarea se poate repeta la nevoie la 8, 16, 24 ore. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Plasm. Pot crete catecolamine (L, met. prin fluorescent, la doze mari), hormon somatotrop (D), insulina (D). Ser. Pot crete ac. uric (D, pn la 1,5 mg/100 ml la doze mari), bilirubina, retenia BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, afectare hepatic), glucoza (D), uree (T). Pot scdea AGL (D, diminuare important, apoi cretere progresiv), be - talipoproteine (D, efect moderat), colesterol (D, util terapeutic), tolerana la glucoz (D, la diabetici), trigliceride (D, util terapeutic). Urin. Pot crete catecolaminele (L), cetone (D, mobilizarea aminoacizilor cetogeni), glucoz (D, n hiperglicemie i L, cu r. Benedict) . Pot scdea ac. uric (D, scade cu circa 50%), clearance-vl ac. uric (D, scade cu 75%).
22.6, PEMTIFILINA
Sin. Pentifyllinum (DCI), Hexilteobromina, PentifilinT, Cosaldon retardR, CosadonR. P. fiz.-chim. Hexil-1 dimetil-3,7 xantina. P. fdin. Asociat cu acid nicotinic (CosaldonR) acioneaz vasodilatator cerebral, la nivelul ochiului, urechii interne i periferic, amelioreaz oxigenarea i oferta de glucoz i fosfat, mbuntind metabolismul neuronal. P. ftox. Fenomene dispeptice, vasodilataie cutanat. FARMACOTERAPIE Insuficiena circulatorie cerebral, ocular i periferic. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuf. cardiac, infarct miocardic recent, hemoragii acute. FARMACOGR AFIE Prod. farm. ind. Pentifilin7, flacon cu 50 drajeuri avnd hexilteobro- min 0,4 g i ac. nicotinic 0,1 g. Mod de admin., posol. Oral, dup mas. Iniial cte un drajeu la 12 ore (dimineaa i seara). Dup obinerea unei ameliorri evidente, doza de ntreinere, un drajeu zilnic, dimineaa.
22.7. PENTOXfFILINA
Sin. Pentoxifyllinum (DCI). Oxpentifylline, PentoxifilinT, TrentalB, TorentalR, ElorganR. P. fiz.-chim. Este 3,7 dimetil-l-(5-oxohexil)-xantin. Pulbere alb, cristalin, solubil n ap.
269
P. fcin. Dup administrare oral este repede absorbit. Se leag de membrana eritrocitar. Metabolizat iniial de eritrocite, ulterior de ficat. I. v. are T1/2 fibazic la 8 minute i la 1,8 ore, cu pic plasmatie de I 200 ng/ml. Excreie renal 75% biotransformat, aproape complet n 12 ore. P. fdin. Produce vasodilataie periferic, arteriolar ji_ capilar, prin efect musculotfpV Experimental, notnd efectul vsctiv al pentoxifilinei' cu 100%, valorile corespunztoare ale teofilinei, teobrominei i papave- rinei snt respectiv 61%, 28%, 24% (Popendiker i colab., 1971). Pentoxifilina mbuntete fluxul sanguin n special n tulburri cron i c e 1 9 7 5 ; Mller i colab., i975). Influeneaz procesul patoreologic la nivelul capilarelor regionale, prin creterea flexibilitii i deformabilitii eritrocitelor i uurarea trecerii acestora la nivelul microcirculaiei. Efectul asupra eritrocitelor se datorete inhibiiei 3',5'-adenozinmonofosfatdiesterazei, care produce creterea AMP-ci- clic n plachete i a ATP n hematii (Ehrly, 1975; Heidrich i Ott, 1974). Scade concentraia fibrinogenului n snge i previne agregarea eritrocitelor i trombocitelor, modificri care diminu vscozitatea sngelui (Aviado i Porter, 1984). La o ameni sntoi produce creterea nivelului insulinei,, slab dar semnificativ i creterea aoBIcFgiii'ltiberrnPotenyeaz secre4 ia insulinei I'^InavT^rlt^'lSrgnBenclS 'Har nu influeneaz secreia la cei cu tolbutamid. Stimuleaz secreia de gastrin i STH, scade
concentraia seric a calciului i magneziului, favoriznd intrarea lor n celule (Raptis, 1979). Nu influeneaz coagularea sngelui (Gabaschwilli i colab., 1979). P. ftox. Fenomene dispeptice, ameeli. FARMACOTERAPIE ,| Tulburri vasculare periferice, arteriale i venoase, de natur atero - " i sclerotic, diabetic, inflamatorie. Tulburri distrofice (ulcus cruris). Tul - 'i burri circulatorii cerebrale i oculare. Cardiopatie ischemic (Kobaladze \ ii Tschikvadze, 1979). FARMACOEPIDEMIOLOGIE /} Cind. Infarct miocardic recent, scleroz avansat coronarian sau cere - | bral, insuficien cardiac. Precauii n hipertensiunea i hipotensiunea arterial. ; FARMACOGRAFIE Prod- farm. ind. Pentoxifilin, flacon cu 60 drajeuri de 100 mg; fiole de 5 ml cu 100 mg pentoxifilin. ' Mod de admin., posol. Oral, dup mas, iniial cte 2 drajeuri de 3 ori pe zi. Doza de ntreinere 1 drajeu de 3 ori pe zi. n cazuri grave iniial 4 drajeuri de 3 ori pe zi, ntreinere 4 drajeuri de 2 ori pe zi. I.v., lent sau i. arterial, o fiol zilnic (bolnavul va sta culcat). Perfuzie i.v. 90 180 minute, cu o fiol + 250500 ml glucoz 5% sau clorur de sodiu iscoton. Doza se crete cu 1/2 fiol la 12 zile, putnduse ajunge pn la 300 mg odat (3 fiole). INTERACIUNI Pentoxifilin poate accentua efectul antihipertensivelor, insulinei, gli- benclamidei.
22.8. KALIDINOGENZA
Sin. Kallidinogenasum (DCI), Vagotonina, VadikreinT, PadutinR, An- goxyp, KallicreineR, CirculetinB, DilminalR, GlumorinR. P. fiz.-chim. Este o enzim de origine ndeosebi pancreatic (se formeaz i n organismul animalelor pancreatectomizate) cu structur proteic. Se gsete n saliv, serul sanguin, urin. A fost obinut sub forma purificat, ca o pulbere alb, higroscopic, puin solubil n ap, termo- labil, izolat din pancreas sau din urina de mamifere. P. fdin. n mod fiziologic kalicreina scindeaz kalidinogenul (din fraciunea plasmatic a2-globulinic) n kalidin, o kinin plasmatic "u aciune vasodilatatoare. Kalicreina administrat parenteral produce vasodi- iatie asupra arteriolelor i capilarelor din toate teritoriile (inclusiv cerebral i coronar). Efectul vasodilatator al kalicreinei este consecina a dou mecanisme. Unul este direct, asupra vaselor, apare imediat, atinge valorile maxime n scurt timp i dureaz puin (15 minute dup administrare i.v. la cine). Al doilea mecanism const n modificri metaboLi ce care influeneaz favorabil troficitatea pereilor vasculari i care apare dup administrare prelungit (zilnic, timp de 34 sptmnij. Kalicreina nu influeneaz tensiunea arterial la persoane normale sau produce o uoar hipotensiune. La hipertensivi substana scade tensiunea arterial sistolic i diastolic cu 1530 mmHg. Uneori poate produce slaba accelerare a frecvenei cardiace i crete amplitudinea contraciilor inimii. Kalicreina inhib vasoconstricia i hiperglicemia adrenalinic dar nu are aciune hipoglicemiant proprie i stimuleaz depunerea glicogenului n ficat. Substana sensibilizeaz centrul respirator bulbar la bioxidul de carbon i la alte excitante bulbare i acioneaz ca factor lipotrop (lipo - caicul lui Dragstedt). P. ftox. Pe cale i.v. poate produce extrasistole, palpitaii.
FARMACOTERAPIE Tulburri circulatorii i trofice periferice, cu efecte numai n stadiile iniiale. Ateroscleroz. Adjuvant n arterite, angor pectoris. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Hemoragii, scleroz renal, hipertensiune intracraniana. Pruden n insuficiena ventricular stng, accidente vasculare cerebrale recente FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. VadicreinT, fiole cu 40 uniti biologice kalicrein pulbere + fiol de solvent. Mod de admin., posol. I.m. (exclusiv), 40 uniti la 2 zile, mai multe luni.
22.9. VINCAMNA
Sin. Vincaminum (DCI), VincaminaT, DevincanR, VincadarK, VincoforR P. fiz.-chim. Alcaloid din Vinca minor (merior), cu structur indolic, apropiat de reserpin, yohlmbfnaTTcaloizii din cornul secarei. P. fcin. Absorbie oral. Efectul apare dup 30 minute, este maxim dup 12 ore, dureaz 34 ore. Dup inj. i.m. durata efectului 1/2 1 or, dup i.v. 1/41/2 or. P. fdin. Administrat la om i.m. scade moderat tensiunea sistolic (cu 40 mmHg) i diastolic (cu 1520 mmHg). Dup ntreruperea unui tratament de mai multe zile, tensiunea arterial revine la normal n 23 zile de la oprirea administrrii. Efectul hipotensiv al vincaminei este mai bun n hipertensiunea arterial necomplicat i mai slab n cea asociat cu ateroscleroz sau pielonefrit cronic. Vincamina amelioreaz rezistena cerebral la hipoxie. Crete circulaia cerebral, stimuleaz metabolismul neuronal, crete consumul de oxigen i scade raportul lactat/pi- ruvat (Ravina, 1966, Tesseris i colab., 1975). Vincamina nu influeneaz minut-volumul cardiac, transmiterea influxului nervos la nivelul ganglionilor vegetativi i funciile renale. Produsul are unele efecte asupra
272
SNC evideniate la animale mici (oareci, obolani) prin deprimarea moti - litii spontane. Vincamina poteneaz efectul hipnotic al barbituricelor i etanolului dar nu influeneaz aciunea substanelor convulsivante. fi FARMACOTERAPIE I Insuficien circulatorie cerebral, accidente cerebrovasculare ische traumatisme craniene, sindrom postcomoional, tulburri circula ! torii retiniene si cohleovestibulare. > 1 FARMACOEPIDEMIOLOGIE
j
mice,
Cin. Tumori cerebrale, hipertensiune intracranian, sarcin. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Vincaminar, comprimate de 10 mg, fiole de 10 mg. Mod de admin., posol. Aduli, orl, mfilT 8080 mg pe zi n 3 prize, ntreinere 40 mg pe zi. I.m. 20 30 mg pe zi. Copii, oral, 2,55 mg de 3 ori pe zi.
22.10. VINPOCETIN
Sin. Vinpocetinum (DCI), Cavintonw... P. fiz.-chim. Derivat semisintetie de vincamin. P. fcin. Absorbie bun oral. P. fdin. Scade rezistena vascular i mbuntete circulaia cerebral i aportul de oxigen, favorizeaz utilizarea oxigenului, amelioreaz metabolismul neuronal, crete rezistena creierului la hipoxie. Inhib agre garea plachetira P. ftox. Hipotensiune arterial, tahicardie. FARMACOTERAPIE J Profilaxie i tratament n tulburrile circulatorii cerebrale, encefalopa jtie hipertensiv, oftalmologie, otologie. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Sarcin. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. CavintonN .(Richter, R.P.U.), flacon cu 50 compr. de 5 mg; fi.ole,dfi- 2LJtnl.cu-iiOLmg ..vinppcein. " .......... ~ Mod de admin., posol. Oral, 510 mg de 3 ori pe zi. ntreinere 5 mg de 3 ori pe zi, mai multe luni. I.v. lent sau perfuzie, 23 fiole pe zi, ci- teva zile, apoi continu oral.
22.11. CiNARlZSNA
Sin. Cinnarizinum (DCI), StugeronN, DimitronalK, GlanilR, MidronalR, CereparB, CinnacetR. ............ ..... P. fcin. Absorbie bun digestiv.
19 Farmacoterapie practic, voi. n.
289
P, fdin. Antihistaminic moderat. Experimental antagonizeaz diferite substane naturale vasoactive cunoscute ca autacoide (histamina, seroto- nina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, angiotensina, bradikinina, vasc- presina). Produce arteriolodilataie, mai ales cerebral, accentund aciunea vascular a bioxidului de carbon. Amelioreaz ptrunderea glucozei i oxigenului n celulele cerebrale i crete rezistena lor la hipoxie. Latena circa 1/2 or, durata 4 ore. Prin nlturarea vasoconstriciei favorizeaz circulaia sanguin tisular i diminu procesele degenerative. Diminu iritabilitatea labirintic. Nu influeneaz tensiunea arterial. P. ftox. Somnolen, fenomene dispeptice, evitate prin creterea gradat a dozelor. Doza de 150 mg pe zi timp de 6 luni3 ani poate produce sindrom Parkinsonian care dispare la ntreruperea administrrii. FARMACOTERAPIE ? Indicat n tulburri circulatorii cerebrale {profilaxie i tratament). Sechele dup accidente vasculare cerebrale i traumatisme craniocerebrale. Ateroscleroz cerebral, ru de micare, sindrom Meniere, alte tulburri labirintice cu tulburri de echilibru, ameeli, tinitus, greuri, nistagmus. Migren. Tulburri circulatorii periferice. \
A
FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Stugeronn (Richter, R.P.U.), flacon cu 50 i 200 comprimate de 25 mg. Mod de admin., posol. Oral, iniial un comprimat, de 3 ori/zi. Crete gradat la 2 comprimate de 3 ori pe zi. Durata, mai multe luni. La copii de 5 7 ani 1520 mg/zi, peste 7 ani 30 mg/zi.
22.12. FLUNARIZINA
Sin. Flunarizinum (DCI), SibeliumR. Derivat fluorat al cinarizinei cu efect vasodilatator cerebral i periferic. Util n ameeli de origine cerebro - vascular i n tulburri circulatorii periferice din arteriopatii. Oral 10 mg pe zi seara sau n 2 prize. Poate produce sedare care impune reducerea dozelor.
22.13. NAFTIDROFURIL ,
Sin. Naftidrofurylum (DCI), Nafronyl oxalate, DuodrilN, PraxileneR. P. fdin. Vasodilatator cerebral i periferic mai activ dect papaverina' Favorizeaz metabolismul aerob n muchi, n efort, crete rezervele energetice i scade lactatul n condiii de ischemie. Efect antibradikininic. Nu influeneaz frecvena cardiac. P. ftox. Iritaie gastric. I.v. hipotensiune, lipotimie. f FARMACOTERAPIE Tulburri vasculare periferice (arterit, claudicaie intermitent, ulcer j de gamb, sindrom Raynaud). Tulburri vasculare cerebrale (ateroscle j roz, sechele dup accidente vasculare), retiniene, cohleo -vestibulare.
274
FARMACOEPIDE'MIOLOGIE Cinci. Insuficiena cardiac, infarct miocardic, hemoragii, hipotensiune arterial. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Dusodriln (Byk-Gulden R.F.G.); flacon cu 20 i cu 80 drajeuri de 50 mg; fiole de 5 ml cu 40 mg naftidrofuril. Mod de admin., posol. Tulburri vasculare periferice. Iniial, cte 2 fiole pe zi, i.m. (dim. i seara), timp de 12 zile. ntreinere, de 3 ori pe zi cte un drajeu, 20 de zile pe lun. Tulburri vasculare cerebrale. Cazuri grave, inj. i.v. lente, 1 2 fiole pe zi sau perfuzii durnd 23 ore, cu 48 fiole diluate n 250500 ml soluie izoton glucoz sau clorur de sodiu. Ca zuri medii, de 3 ori pe zi cte un drajeu, 20 zile pe lun.
22.14. CSCLMDEL
Sin. Cyclandelatum (DCI), CyclospasmolB. Absorbie bun digestiv. Biotransformare n ac. mandelic, ac. fenilglioxilic i trimetilciclohexanol. Eliminare renal. Vasodilatator mai ales cerebral i periferic, favorizeaz deschiderea capilarelor i dezvoltarea circulaiei colaterale. Nu influeneaz frecvena cardiac i tensiunea arterial, nu interacioneaz cu anti- hipertensivele i anticoagulantele. Fenomene dispeptice, alergii cutanate. Indicat n insuficiena circulatorie cerebral i periferic. Administrare oral 4 capsule de 400 mg pe zi (cte 2 la 12 ore) sau 69 drajeuri.
22.15. FENOXEDIL
Sin. Fenoxedilum (DCI), SuplaxedilR. Absorbie bun digestiv, cu atingerea concentraiei sanguine maxime dup circa 4 ore i meninerea de nivele eficace circa 12 ore. Vasodilatator cerebral i periferic, prin mecanism musculotrop. Crete debitul arterial, n aceste teritorii, mai intens dect papaverina, vincamina i ac. nicotinic. Favorizeaz consumul de oxigen i de glucoz n celule. La vrstnici i organisme sensibile poate deprima nodul sinusal, prelungi conducerea atrio-ventricular i spaiul QT, poate prelungi i deforma unda T pe ECG. Administrat la bolnavi cu fibrilaie atrial poate restabili ritmul sinusal. In supradozare produce hipotensiune arterial, bloc av. Indicat n insuficiena circulatorie cerebral i periferic. Contraindicaii. Accidente vasculare cerebrale recente, hipertensiune intracranian, insuficien cardiac sau renal grav. Se va evita asocierea cu IMAO, -adrenolitice, antiaritmice, saluretice care produc hipopotasemie. Administrare oral, o capsul de 2 ori pe zi (dim. i seara), timp de 5 zile pe sptmn (eventual mai puine zile, la vrstnici).
Bibliografie
AVIADO D. M PORTER J. M. Pharmacotherapy, 1984, 4, 297. BLOMBERY P. A. Austral. Prescr., 1986, 9, 26. BOUCKAERT J. J., JOURDAN F. J. Physiol., 1979, 41, 69, BOUMANN J. C. Med. Welt., 1975, 26, 2 103. BOURDE C., Du BOU- LOZ M. Marseille med., 1974, 111, 321. EHRLY A. M. Med. Welt., 1975, 26, 300. GABASCHWILLI W. M. i colab. Curr. Med. Res., 1979, 6, suppl. 4, 25. GHERASIM M. Bolile arterelor periferice, n Bruckner I., Medicina intern I, Ed. Medical, Bucureti, 1979. HEIDR1CH H. i colab. Arzneimittel Forsch., 1972, 22, 1001. HEIDRICH H., OTT M. Herz Kreise, 1974, 6, 452. JARKOWSKA KOZ- LOWSKA J. Pol. Arch. Med. Wen., 1974, 51, 271. KOBALADZE S. G., TSCHIKVADZE I. V. Curr. Med. Res., 1979, 6, suppl. 4, 12. LEHRACH L., MLLER R. Arzneimittel Forsch., 1971, 21, 1171. MLLER R. i colab. Med. Wschr., 1975, 29, 487. POPENDIKER K. i colab. Arzneim. Forsch., 1971, 21, 1 160. PTHIG D. Medicamentam 1980, 54, 8. RAPTIS S. J. Medicine, 1979, 10, 381. RAVINA A. Presse med., 1966, 74, 525. REID H.L. i colab. Lancet, 1976, 1, 666. TESSERIS J. i colab. Europ. Neurol., 1975, 13, 195.
MEDICAIA VENELOR
Insuficiena venoas este consecina varicelor (primare i secundare) i a proceselor tromboflebitice. Staza venoas se repercuteaz i la nivelul capilarelor i determin tulburri variate, funcionale i trofice.
23.1. FARMACOTERAPIE
n prima faz de evoluie, cu modificri funcionale, se utilizeaz fla - vonoizi (troxerutin, tribenozid) activi mai ales asupra tulburrilor capilarelor. Efecte bune are uneori hialuronidaza (cap. 1.20). n faze avansate, cu tulburri morf ologice, snt utile medicamente sclerozante (moruat de sodiu, tetradecanol polietoxilat).
23.2. TROXERUTIN
Sin. Troxerutinum (DCI), VenorutonN, TroxevasinN, CilkanolR. P. fiz.-chim. Tris (hidroxi-2 etil)-3', 4; 7 rutozid. P. fdin. Are efect protector asupra esutului conjunctiv, celulelor en- doteliale i membranei bazale a capilarelor, diminu permeabilitatea capilarelor i edemele, este antiinflamator i antitrombotic (inhib agregarea trombocitelor). Prin aceste efecte atenueaz simptomele din sindromul va - ricos incipient. Nu influeneaz alterrile structurale din varicele constituite. FARMACOTERAPIE Varice ale membrelor inferioare i hemoroizi. Complicaii ale vari celor, tromboflebite, ulcer varicos. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. TroxevasinN (Pharmakin R.P.B.): flacon de 30 capsule de 300 mg troxerutin; tub cu 40 g gel 2%. Venoruton injectabileN (Zyma Elveia) fiole de 5 ml cu 500 mg troxerutin. Mod de admin., posol. Oral, dup mas. Iniial, cte o capsul de 2 ori pe zi. Doza de ntreinere o capsul zilnic. Gelul, aplicaii locale de 2 ori pe zi, cu masaj uor, pn la rezorbia complet. Inj. i.m. sau i.v., o fiol la 2 zile.
277
P. farmacognostice i fiz.-chim. Se folosesc seminele care conin un complex saponinic denumit escina (format din alfa i beta-eseina, cripto- escina), flavonoide (flavonozide, leucoantocianidoli, catehine). P. fdin. Extractele de castan, forma obinuit de folosire a produsului, acioneaz prin efectul sinergie al escinei i flavonoidelor, fiind mai active n aplicaii locale dect dup administrare oral. Cresc rezistena i scad permeabilitatea capilarelor, diminu edemul i inflamaia, produc efect siab venoconstrictor. P. ftox. Supradozarea escinei poate produce blocaj renal. FARMACOTERAPIE Insuficiena venoas periferic, fragilitate capilar, tromboflebit, ul 4- cr varicos, hemoroizi, traumatisme locale. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. VariterpT,. tub cu 40 g unguent coninnd extract tri- erpenic din Aesculus hippocastanum 1%, rutozid extract hamame- lis l/. Mod de admin. Aplicaii locale de 13 ori pe zi, urmate de masaj uor.
23.6. TR1BENOZSD
Sin. Tribenosidum (DCI), GlyvenolR. Tri-O-benzil-3, 5, 6 D-glucofura- nozid de etil. Antagonizeaz autacoidele care particip la procesele patologice din edem, inflamaie, fenomene alergice. Diminu fragilitatea capilar i adezivitatea plachetelor, are efect moderat decongestiv, antiinfla- mator i flebodinamic. Indicat n varice n stadii iniiale. Hemoroizi. Medicament adjuvant, n flebite, ulcer de gamb. Produsul GlyvenoP (Ciba, Elveia) condiionat In drajeuri de 200 mg i capsule de 400 mg. Se administreaz cte un drajeu de 34 ori pe zi sau de 2 ori pe zi cte o capsul, n serii de mai multe sptmni. ALTE SCLEROZANTE ALE VARICELOR Monoetanolamin oleat (DCI), sin. EthamolinR, EtoleneR, Neo-SclerolK, VarexR. Tetradecil sulfat de sodiu (DCI), sin. Tergitol 4B, TrombovarR.
24.
SSBSSH3
Este crescut de corticosteroizi, catecolamine, vasopresin i sczut de histamin, heparin. In condiii patologice rezistena capilarelor scade n infecii acute, hipertensiune arterial, senescen, diabet, intoxicaii, trombope- nie, uneori fiind nsoit de hemoragii spontane. Scderea rezistenei se poate manifesta concomitent cu creterea permeabilitii capilarelor.
24.3. FARMACOTERAPIE
Capilaroprotectoarele reprezint o medicaie adjuvant, al turi de altele, etiotrope i simptomatic-patogenice, n tulburrile capilarelor de cauze infecioase, toxice, metabolice.
24.4. FLAVONOIZI
Sin. Rutosidum (DCI), RutosidT, Rutin-ST, TarosinT, BirutanR, Ruta- fcionR. Baze fiz.-chim. Se cunosc mai multe substane cu aciune de vitamina P, care deriv din 3 nuclee: cumarine (oc-benzopiron), croman i cromon (y-benzopiron). n terapeutic se utilizeaz rutozidul (rutin), oare este rutinozidul quercetolului. Acesta face parte din grupu l flavo- noizilor, derivai ai fenilbenzopiranului. Baze fcin. Flavonoizii se absorb cu dificultate din tubul digestiv. Snt descompui de flora intestinal. Dup administrare oral nu se pot decela n urin flavonoizi sau produii lor de metabolism. Unii derivai semisintetici i chelatul rutozid-magneziu se absorb bine din tubul digestiv. Acetia i flavonoizii administrai parenteral se elimin pe cale renal. Baze fdin. Flavonoizii protejeaz ac. ascorbic de oxidare, favorizeaz efectele acestuia. mpiedic oxidarea catecolaminelor, crescnd uor concentraia lor sanguin. Cresc rezistena i diminu permeabilitatea capilar, intervin n meninerea integritii funcionale a capilarelor. Aciunea este potenat de ac. ascorbic. Mecanismul aciunii are la baz capacitatea substanelor de a forma sisteme redox i proprietile lor che - latoare. Aciunea asupra capilarelor se datorete unui efect direct asupra substanei intercelulare i unuia indirect, prin intermediul catecolaminelor. Flavonoizii au aciune moderat antihistaminic, antihialuronida- zic, antiinflamatoare. Ar inhiba parial aciunea limfopenizant a citosta ticelor i ar proteja fa de hipercolesterolemia i ateromatoza experimental. FARMACOTERAPIE Fragilitate capilar, purpur, hemoragii retiniene, digestive, renale etc. Stri alergice, hemoptizii, boli infecioase cu tulburri capilare. Varice, hemoroizi. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Rutis-ST, flacon cu 30 compr. cu 40 mg bis-metilen(carboxipentametilen-amino)-rutosid. Ruto$idT, fiole de 2 ml cu 80 mg rutosid (sol. 4%). Tarosirir, flacon cu 20 comprimate avnd rutosid 20 mg i ac. ascorbic 50 mg. Mod de admin., poso. Rutin-ST i TarosinT, oral pe nemncate, cu f. puin ap, n prize la 23 ore: aduli 510 comprimate pe zi; copii 37 ani, 24 comprimate pe zi; 715 ani 35 comprimate pe zi; sugari
279
12 comprimate pe zi. I.m.: aduli 12 fiole pe zi; copii 115 ani 1/21 fiol pe zi; sugari 1/4 fiol pe zi.
24.5. ANTOCIANOZIDE
Baze fiz.-chim. Heterozide formate din agliconi (antocianidoli sau anto- cianidine) i oze. Antocianidinele snt polifenoli, derivai ai flavonolilor, din care se pot obine, prin reducere.
280
Baze fdin. Cresc rezistena i scad permeabilitatea capilarelor. Alte aciuni: astringent, diuretic. FARMACOTERAPIE Tulburri capilare, fragilitate, purpur. Tulburri arteriale, angiopatie diabetic, tulburri vasculare retiniene, ateroscleroz, hipertensiune arterial. Tulburri venoase, varice, edeme, sechele dup flebit. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Difebiom.T (sin. DifrarelR), cutie cu 20 comprimate avnd antocianozide din fructe de Vaccinium myrtillus 100 mg. Mod de admin., posol. Oral 36 comprimate pe zi, n serii repetate de 20 de zile lunar.
Bibliografie
BENAKIS A. i colab. Thrapie, 1974, 29, 211. KRAMAR J. Triangle, 1967,
\Ite
atie rte-
nate state
282
stane organice. 3. Edeme. Urmare activitii rinichiului se asigur echilibrul ntre apa i electroliii din cele trei spaii hidrice: intravascular, interstitial, mfra- celular. Perturbarea acestui echilibru se manifest, printre altele, in apariia edemelor, ca expresie a unor boli diferite, cu ^cumulare anormal de lichid n spaiul intercelular, diminuarea volemiei elective, reabsorBpl~* renala crescut a apei i sodiului (ca tendin de compensare a scderii volemiei). Uneori se produce acumularea de lichid n cavitile seroase virtuale aprnd hidropericard, hidrotorax, ascit. n cazuri deosebite se nregistreaz anasarc, edem generalizat, n esutul subcutanat i n marile i micile caviti seroase. n patogenia edemelor intervin factori diveri : a) hemodinamici, de exemplu dezechilibrul dintre presiunea hidros tatic i cea coloidosmotic (prin diminuarea presiunii coloidosmotice, datorit aportului proteic insuficient, dereglrilor sintezei proteinelor sau pierderilor crescute de proteine) sau diminuarea fluxului plasmatic glomerular (n hipotensiune, datorit unei hemoragii sau insuficienei cardiace, n cazuri de diminuare a suprafeei de filtrare datorit sclerozei renale, trombozei, n creteri ale presiunii interstiiale sau intratubulare, b) tulburri de permeabilitate capilar (vascularite difuze, inflamatorii* alergice); c) humorali (variaiile ionice, hipersecreie hormonal, de ex. hiperaldosteronism primitiv sau secundar hipovolemiei i unor medicamente, hipersecreiei de ADH, primitiv sau secundar). Printre diferitele forme de edeme snt de menionat: cardiac, renal, carenial, inflamator, angioneurotic, medicamentos.
Tiazide i nrudite, spironolactona. c) Cu intensitate slab. Inhibitorii anhidrazei carbonice, triamteren, amilorid, osmotice. O. Dup durata aciunii, a) Scurt durat. Diuretice de ans (26 ore), b) Durat medie. Hidroclorotiazida (612 ore). Alte tiazide i unele substane nrudite (1224 ore). Amilorid (24 ore), c) Durat lung. Clortali- don. politiazid. indapamid. spironolactona (peste 24 ore). 3. Eficiena efectului diuretic, n geijeral, diureticele au aciune slab asupra organismului..rorrnal. Eficiena lor este influenat, n principal, de patru factori, a) Retenia de sodiu i ap. Aciunea este mai evident n reteniile mari. b) Echilibrul electrolitic. Cnd acesta este afectat ntr-un anumit grad, adesea ca urmare chiar a efectului substanelor administrate, unele diuretice devin slab active sau inactive (fenomenul de autolimitare). Activitatea reapare dup refacerea echilibrului electrolitic (prin ntreruperea administrrii diureticului pentru cteva zile sau prin corectarea te rapeutic a deficitului electrolitic), c) Circulaia renal, dependent de nivelul funcional renal i de tensiunea arterial. Cnd circulaia renal scade sub unele limite efectul diureticelor diminu evident sau dispare, d) Proteinemia. Este cunoscut rolul presiunii coloidosmotice (datorit proteinelor plasmatice) n schimburile de ap dintre snge i spaiul intersti - ial. Hipoproteinemia nseamn scderea presiunii coloidosmotice a sngelui i favorizarea trecerii apei n spaiul interstiial deci favorizarea edemelor. Aciunea diureticelor este diminuat n hipoproteinemie. 4. Diureticele i potasiul. Aportul zilnic de potasiu, ntr-o alimentaie normal, este de 6080 mEq. Aceeai cantitate este excretat renal sub aciunea aldosteronului. In patologie se cunoate un hiperaldosteromsm primar i unul secundar, ultimul aprnd n ciroza hepatic, sindromul ne - frotie, unele cazuri de insuficien cardiac, depleia sodiului. Hiper aldosteronismul determin eliminarea crescut a potasiului. Cnd cantita tea de sodiu din urina tubular crete, se accentueaz schimbul sodiu-po- tasiu i se elimin mai mult potasiu. Acest fenomen se produce cnd se ad ministreaz tiazide, substane apropiate lor i diuretice de ans. Sub influena acestor medicamente, n primele sptmni de tratament, scade cu 710% cantitatea de potasiu din organism. Ulterior, dei se continu tra tamentul, eliminarea potasiului diminu. De obicei, diureticele menionate produc hipokaliemie sub 3,5 mEq la litru n peste 50% din cazurile eu ciroz hepatic i n 2040% n insuficiena cardiac i hipertensiunea arterial. Aceast situaie ridic problema, administrriksrurilpr de potasiu n asociere cu diureticele. Unele comentarii snt fcute la capitolul farmaco- terapie. 5. Diureticele i magneziul. Diureticele care elimin potasiul pot produce i excreia crescut a magneziului. Simptomele snt necaracteristice (astenie, diminuarea reflexelor, tendine depresive, agravarea aritmiilor cardiace). Cu furosemid la doze mari i.v. magneziemia poate scdea la 0, 54 moli (1,31 mg%), fa de valorile normale 0,740,99 moli (1,$ 2,4 mg%) (Sheedan i colab., 1982).
Hipovolemie, hipotensiune Hipokaliemie Alcaloz Hipercalcemie Hipomagneziemie Hiperuricemie Creterea ureei sanguine Hiperkaliemie Acidoz Hiperglicemie Hiperlipemie R. alergice cutanate Vasculit Pancreatit Colelitiaz Impoten Ginecomastie
+ + + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + + +
+ + +
secretor al acizilor slabi i interfernd cu secreia altor acizi (ac. uric, medicamente), a cror concentraie sanguin este crescut de diureticele administrate. Mecanismele menionate influeneaz semi-viaa i durata de aciune.
25.5. FARMACOTERAPIE
Indicaiile terapeutice ale diureticelor pot fi grupate n trei categorii (Lawrence, 1980): edeme"" {insuficien cardiac, ciroz," sindrom nefrotic, insuficien renal); hipertensiunea arterial; diverse. n afeciunile nsoite de edeme diureticele pot ameliora unele suferine dar nu influeneaz fondul patologic. Pentru fiecare indicaie terapeutic exist unele diuretice de elecie (de prim alegere) i altele de alternativ (de nlocuire). Administrarea se face de preferin dimineaa, uneori i la amiaza, nu seara, pentru a. evita poliuria nocturn. n insuficiena cardiac hipoperfuzia tisular determin creterea reabsorbiei sodiului. Diureticele de elecie snt tiazidele i furosemidul. Ca alternativ snt utile antialdosteronicele. Uneori este necesar asocierea unm diuretic care elimin potasiul cu altul care reine acest electrolit sau cu o sare de potasiu admi nistrat oral. Curent diureticul se asociaz cu un digitalic, eventual un vasodilatator (ex. pra- zosin). Administrarea abuziv a diureticelor n insuficiena cardiac poate reduce volumul plasmatic, cu scderea debitului cardiac. Hipoperfuzia tisular consecutiv determin creterea creatininei i ureei sanguine. Pentru a evita aceste efecte diureticele de ans nu se indic n cazuri cu edeme reduse ale membrelor inferioare. n edemul pulmonar acut diureticul de elecie este furosemidul injectat intravenos. n ciroza hepatic, re- tenia de sodiu i ascita se datoresc creterii presiunii n sistemul port, cu mrirea presiunii capilare n aria splanhnic. Tulburarea este accentuat de hipoalbuminemia ce 286
rezult din insuficiena sintezei n ficat i trecerea albuminei n lichidul de ascit. Diureticele nu influeneaz semnificativ presiunea portal deci utilizarea lor nu pare justificat, jn ciroza cu ascit. hipoalbuminemie i hiperaldosteronism diureticele pot diminua parial tensiunea abdominal. Diureticele de elecie snt n primul rnd spirono- lctona. apoi tiazidele i furosemidul, asociai "cu precedenta. Alternativ? substaneleTaTlfectel^trare ldosteronului. Repausul la pat i restricia de sare snt utile. Diureza rapid i excesiv, mai mare de 8001000 ml/zi, poate determina scderea debitului cardiac, hipotensiune, insuficien hepatic, encefalopatie prin hipokaliemie. n sindromul nefrotic edemele se datoresc hipoalbuminemiei ca urmare a proteinuriei. n primul rnd trebuie prevenit protei nuria. Cnd corticoterapia este insuficient, pot fi utile diureticele i reducerea aportului sodiului. Diuretice de elecie snt antialdosteronicele i furosemidul, uneori asociate iar ca alternativ tiazidele. n insuficiena renal cronic snt active numai diureticele de ans, la doze mai mari dect cele curente. Tot ele snt utile i n insuficiena renal acut incipient (postoperator i n aligurie i hipotensiune, cu iminen de necroz tubular) dar numai dup restabilirea volumului sanguin circulant. Nu este convingtoare aciunea diureticelor n edemele ciclice din sindromul premenstrual (Reid i Yen, 1983), la femei fr suferine cardiace, renale sau hepatice. n ultima perioad a sarcinii 6070% din femei prezint edeme periferice datorit compresiunii venei cave inferioare de ctre
287
uter. Dac tensiunea arterial este normal diureticele nu snt necesare. n toxicoz cu retenie sodic i creterea tensiunii arteriale este necesar utilizarea diureticelor. , Diureticele reprezint o medicaie curent n hipertensiunea arterial, datorit efectului natriuretic. n plus previn retenia sodat produs de unele antihipertensive. n toate stadiile (uoar, medie, sever) medica mentele de elecie snt tiazidele i mai ales substanele nrudite cu aciune de lung durat (clopamid, clortalidon). Acesta din urm prezint ns risc mai mare de hipokaliemie. Tiazidele se folosesc ntr -o singur doz zilnic pentru a evita hiponatremia. Alternative, furosemid, spironolacton, triamteren, amilorid. n crizele hipertensive acute singurul diuretic indicat este furosemidul ca i n hipertensiunea cu insuficien renal. n princi piu, dozele n tratamentul hipertensiunii snt mai mici dect cele diuretice. Alte indicaii terapeutice utile. Tiazidele ca medicamente de elecie n hipercalciuria idiopatic i ca alternativ n litiaza renal oxalic i diabetul insipid. Furosemidul, medicament de elecie n hipercalcemie i intoxicaii (pentru grbirea eliminrii toxicelor, prin diurez forat), alternativ n hiponatremie sever. Antialdosteronicele snt diuretice de elecie n hiperaldosteronism primar. Inhibitorii anhidrazei carbonice snt folosii ca indicaie de elecie n glaucom i ca alternativ n acidoz. n principiu diureticele trebuie folosite la dozele cele mai mici eficace i cu o frecven adaptat fiecrui bolnav. Ingestia de ap i electrolii trebuie supravegheat pentru a asigura efectul terapeutic i a evita efec tele adverse. n edeme cu hiponatremie se reduce consumul de ap pentru a favoriza restabilirea osmolaritii. Diureza rapid intens trebuie folosit rareori ntruct declaneaz mecanismele fiziologice compensatoare. Tulburrile metabolice i diverse suferine coexistente pot influena efi cacitatea diureticelor. n tratamentele cronice ale edemelor, de exemplu n insuficiena cardiac, ciroz este util a administra diureticele numai cinci zile pe sptmn, cu dou zile pauz. n funcie de particularitile fiecrui caz, pentru obinerea de efecte terapeutice optime, diureticele se pot asocia ntre ele, folosind substane care acioneaz n locuri diferite (a se vedea mai sus). n aceste cazuri mecanismele compensatoare renale ac ioneaz mai puin eficient, ceea ce impune urmrirea mai atent a balanei sodiului i apei. Diureticele se pot asocia i cu diet hiposodat, cu di gitalice, cu hepatoprotectoare. La administrarea prelungit de saluretice se asociaz o sare de potasiu cnd kaliemia scade sub 3,5 mEq/1. Administrarea intermitent a diureticelor provoac mai rar hipokaliemie. n hipertensiunea arterial dozele de diuretice snt adesea mici, hipokaliemia apare cnd intervin i ali factori (alimentaia deficitar n potasiu, insuficien cardiac). n insuficiena cardiac exist o fug a potasiului celular datorit hipoxiei tisulare, cu o depleie a potasiului instalat adesea naintea administrrii diureticelor, care accentueaz fenomenul. Uneori exist o lips a potasiului tisular dar potasemia are valori normale. Oricum,/ hipokaliemia accentueaz cardio toxicitatea glicozizilor digitalici. n ciroza hepatic hipokaliemia favorizat de hiperaldosteronismul secundar, poate declana coma hepatic. Diureticele care elimin potasiul prezint riscul inducerii comei. Medicamente de elecie snt deci cele care economisesc potasiul. n sindromul nefrotic tendina de pierdere a potasiului prin hiperaldosteronism secundar este n
20 ~ Farmacoterapie practic, voi. H.
305
parte compensat prin insuficiena renal. In cursul tratamentului cu diuretice trebuie urmrit metabolismul potasiului. Elementul se gsete ndeosebi n carne, pete, fructe, lapte, cartofi, legume. Unii bolnavi, mai ales vrstnici, nu au dect un aport zilnic de 30 40 mEq potasiu. In deficitul potasic, n insuficiena cardiac, mai ales la bolnavi digitalizai i n ciroza hepatic se administreaz sruri de potasiu sau se asociaz diuretice care economisesc acest element. n prezena unei insuficiene renale exist pericolul apariiei unei hiperpotasemii. In hipertensiunea arterial de cele mai multe ori nu este necesar asocierea diureticelor cu una din cele dou metode de compensare a potasiului. Potasiul se administreaz sub form de clorur, din care 1 g = 13,4 mEq. Se administreaz zilnic cantitatea necesar nlturrii deficitului, n medie 26 g, dup trecerea efectului diuretic. Forma de administrare cea mai bine tolerat este soluia diluat, folosit ca atare sau obinut prin dizolvarea comprimatelor. Nu se inger comprimatele ntregi ntruct pot produce ulceraii ale mucoasei digestive prin concentraiile mari la locul de contact. n principiu kaliemia trebuie controlat la una i trei luni de la nceperea unui tratament diuretic regulat i ulterior cel puin o dat pe an.
25.6. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Anurie prin necroz tubular, ne frite acute, hipokaliemie, insuficien hepatic grav, lactaie (scad secreia). Prec. Ciroze decompensate. Doze mari de diuretice foarte active i administrarea prelungit trebuie evitate la vrstnici. n tratamente prelungite cu diuretice este necesar dozarea periodic a potasiului i creatminei serice. Oprirea brusc a administrrii, dup tratament prelungit, poate evidenia un hiperaldosteronism produs sau accentuat de diuretice, cu tendin la retenie hidrosalin, edeme.
25.7. INTERACIUNI
Accentueaz efectul lor hipotensiv: alcoolul, bcirbituricele, MAO, hi- potensive/Diureticele accentueaz efectele: tubocurarinei (curarizant), di- gitalicelor (efecte adverse cardiace), clorurii de amoniu (hiperamoniemie), corticosteroizilor (hipokaliemie),, litiului (toxicitate, se reduc dozele litiu- lui, se determin litemia la 2 sptmni. Diureticele de ans snt mai puin periculoase dect tiazidele). Diureticele diminu efectele: noradrenalinei (hipertensiv), uricozuricelor, hipoglicemiantelor. Asocierea cu spironolac- ton diminu efectul hipokaliemiant al diureticelor i accentueaz diureza. Efectul diuretic i cel antihipertensiv este diminuat de indometacin i alte qntiprostaglandine.
25.8. HIDROCLOROTIAZIDA
Sin, Hydrochlorothiazidum (DCI), NefrixT, DiremaR, EsidrexR, Esidriy1^ IIypothiazideR, DichlotrideR, HydrosaluricR, Hydro-DiurilR.
P. fiz.-chim. Pulbere alb sau slab glbuie, fr miros, insolubil n soluii de hidroxizi alcalini. P. fcin. Absorbie digestiv rapid dar incomplet. Concentraia plas- matic maxim (6 mg/litru) se realizeaz n primele 2 ore dup administrarea oral. Este transportat n snge repartizat n mod egal ntre plasm (legat 64% de proteine) i eritrocite. Nu difuzeaz n l.c.r. i esu tul adipos. Eliminare renal, nemetabolizat, prin filtrare glomerular i secreie tubular, ncepnd la o or dup ingestie. Dup 6 -7 ore se elimin 50% din doza administrat. T 1/2 21/24 ore. Traverseaz placenta, se excret n lapte. P. jdin. mpiedic reabsorbia sodiului n segmentul terminal, de diluie, al ansei lui Henle, determinnd eliminarea unei urini concentrate. La doze mari acioneaz i la nivelul tubului proximal, asemntor inhibitorilor anhidrazei carbonice, alcaliniznd urina. Stimuleaz secreia distal de potasiu. Aciunea diuretic apare la 6090 de minute de la administrarea oral i dureaz 812 ore. Intensitatea aciunii crete paralel cu doza, de la 50 la 400 mg. Doze mai mari de 400 mg nu produc un efect superior. Hipoproteinemia scade efectul diuretic al hidroclorotiazidei. O scdere prelungit a filtrrii glomerulare sub 1520 ml/minut (1/6 fa de normal) diminu aciunea diuretic a substanei. Hidroclorotiazid are aciune anti - hipertensiv (cap. 19). Este antidiuretic la bolnavi cu diabet insipid hipofizar i nefrogen (cap. 26). Efectul s-ar datori inhibrii fosfodiesterazei, ntruct permeabilitatea tubilor distali i colectori pentru ap este dependent de concentraia intracelular de ciclic AMP. P.ftox. Greuri, vome, gastralgii, diaree, constipaie, inflamaia glandelor salivare, colecistit (2%) (Rosenberg i colab., 1980), anorexie, pancreatit. Cefalee, astenie, parestezii, leucopenie, agranulocitoz, trombo- citopenie. Administrat la sfritul sarcinii poate produce trombopenie la nou-nscut. Rareori eritem, erupii cutanate, purpur, fotosensibilizare, vasculit. Hipotensiune postural accentuat de alcool, antihipertensive, barbiturice. Dezechilibre electrolitice i acido -bazice. Doze moderate, timp scurt, produc modificri minime n compoziia plasmei. Doze mari i tra tament prelungit pot produce hipocloremie, hipokaliemie i creterea bicarbonatului cu apariia alcalozei hipocloremice. Hipokaliemia se poate manifesta prin astenie, atonie intestinal, hiporeflexie osteotendinoas, sensibilitate crescut la digitalice. Pentru a preveni tulburrile prin hipokaliemie, n tratamentul de lung durat cu hidroclorotiazid, se administreaz zilnic 24 g clorur de potasiu. Alte tulburri metabolice. Di minuarea calciuriei, cu accentuarea fenomenelor de hiperparatiroidie. Hiperuricemie, reversibil dup oprirea hidroclorotiazidei. Poate precipita o criz de gut la cei susceptibili. Hiperamoniemie, hiperazotemie, mai ales la cirotici. Hiperazotemia poate aprea la nceputul tratamentului cu hidroclorotiazid (prognostic ru) sau dup o perioad de 12 luni de administrare. Hiperglicemie, evidenierea unui diabet zaharat latent sau agra varea unui diabet echilibrat. Produsa parial prin depleia potasiului. n tratamentul prelungit cu hidroclorotiazid se controleaz periodic glicemia. Hiperlipemie, cu creterea VLDL i LDL i scderea HDL. Circa 20% din brbaii hipertensivi tratai cu tiazide prezint impoten. Administrat la femei nsrcinate poate produce tulburri hematologice la mam i nou-nscut. Hiperparatiroidism. FARMACOTERAPIE n edemele din insuficiena cardiac cronic hidroclorotiazid are activitate intens. Bolnavii rezisteni la hidroclorotiazid pot rspunde la asociaia acesteia cu alte diuretice. Edemele din nefroze, chiar cele refractare la proteinoterapie i corticoterapie. Edeme careniale, gravidice, terapeutice (din cursul tratamentului cu corticosteroizi, fenilbutazon), n ciroza hepatic, cord pulmonar cronic. Natriureza spontan poate da unele indicaii n legtur cu posibilitile eliminrii edemelor prin hidroclorotiazid. Dac natriureza spontan este mai mare dect 20 mEq/zi mobilizarea edemelor este uoar; aceasta devine dificil cnd natriureza este sub 10 mEq/zi i foarte redus la o natriurez sub 3 mEq/zi. Hidroclorotiazid este indicat n hipertensiunea arterial (cap. 19). In diabet insipid nefro- gen (cap. 26) tiazidele snt printre puinele substane active. n diabetul insipid hipofizar snt mai puin active dect vasopresina dar snt utile la bolnavi care prezint efecte adverse la vasopresin. n hipercalciuria idio- patic i litiaza urinar oxalic (adjuvant). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Insuficiena renal avansat i insuficiena hepatic pot fi agravate datorit dezechilibrului hidroelectrolitic. Hipopotasemie, alcaloz. alergie la tiazide, sarcina. Prec. Diabet, hiperuricemie, insuficien renal moderat, ciroz, cardiaci. FARMACOGRAFIE Prep. farm. ind. NefrixT, flacoane cu 40 comprimate de 25 mg hidro clorotiazid. Mod de adm., posol. Pe cale oral. Ca diuretic, la aduli iniial 2 4 comprimate pe zi. 8* La copii doza iniial 2 mg/kg/zi, n 2 prize sau: 715 ani 1/21 comprimat pe zi; 2 7 290
ani 1/2 comprimat; sugari 1/4 comprimat. Este recomandabil ca doza zilnic s fie administrat ntr -o singur priz, dimineaa. Dup obinerea unei ameliorri evidente, admi nistrarea se face intermitent, de 23 ori pe sptmn, 12 comprimate, cu pauze de 12 zile. In hipertensiune 25100 mg/zi, singur sau asociat. n tratament prelungit, pentru a depista din timp eventualele efecte adverse i a lua msurile necesare se vor controla periodic tensiunea ar terial, potasemia, glicemia, uricemia. n diabet insipid 50100 mg pe 7. Se asociaz cu clorur de potasiu 1,53 g pe zi. INTERACIUNI Hidroclorotiazid crete toxicitatea digitalicelor (prin hipopotasemie), alopurinolului (i scade excreia). Accentueaz efectele curarizantelor, an- tihipertensivelor, litiului, vitaminei D (hipercalcemie), srurilor de calciu (hipercalcemie),; anestezicelor generale (hipotensiune), diazoxidului (efect hiperglicemic i hiperuricemic). Accentueaz efectele hidroclorotiazidei: antidepresivele i alcoolul (efectul antihipertensiv), fenitoina (efectul dia- betogen), barbituricele, corticosteroizii, corticotrofina (depleia de potasiu), IMAO. Excreia de calciu, magneziu, citrat este mrit prin asocierea hi - droclorotiazid-probenecid. Hidroclorotiazida scade efectul noradrenalinei (presor), probenecidului, hipoglicemiantelor. Efectele hidroclorotiazidei snt sczute de antiinflamatoare nesteroidiene, colestipol, colestiramin. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot scdea numrul eritrocitelor, nr. leucocitelor, trombocite- lor (T). Plasm. Poate crete ADH (D, consecina hiponatremiei), amoniac (T, n hipokaliemie i alcaloz), timp protrombin (T, colestaza) i scdea insulina (D, dup inj. i.v.), volum (D, efect diuretic). Ser. Poate crete acid uric (D, diminu clearanceul uratic), amilaza (T, rar), bilirubina (T, colestaz), retenia BSP (T, diminu volemia i fluxul sanguin hepa tic), calciu (D, diminu excreia cu pn la 0,25 mEq/1), colesterol (T), clor (T, tratament prelungit), C0 2 (T, alcaloz metabolic, peste 30 mEq/1 n tratament prelungit), fosfat (T, influeneaz paratiroida), glucoza (T, efect diabetogen), uree (T, tratament prelungit), fosfataza alcalin, GOT, GPT (T, colestaza). Pot scdea clor (D), osmolaritate, magneziu, sodiu, potasiu (D, efect diuretic), PBI (D). Urin. Pot crete fosfat, glucoz, clor, sodiu (D), magneziu (D, pn la 33%). Pot scdea ac. uric (D), citrat (D, cu pn la 30%), clearance Creatinin (D, cu 1020%), hidrocortizon (T), Fecale. Scade calciul (D, favorizeaz balana pozitiv), urobilinogen (T, colestaza).
291
25.10. CLOPAMID
Sin. Clopctmidum (DCI), AdurixR, AquexR, BrinaldixR, BrinerdineN. Pulbere alb, solubil n ap. Efectul diuretic se manifest dup circs, 2 ore, este maxim dup 36 ore, dureaz circa 24 ore. Efecte adverse asemntoare cu tiazidele. Ar avea tendin mai redus dect hidroclorotiazida s produc hiperamoniemie la bolnavi cu ciroz hepatic sau cord pulmonar. Indicat n edeme de diferite cauze, ndeosebi din cardiopatii. In hipertensiunea arterial, de obicei asociat cu alte hipertensive (ex. BrinerdineN). Contraindicaii asemntoare cu cele pentru tiazide. Produse. BrinaldixR (Sandoz): flacon cu 15 sau cu 100 comprimate de 20 mg clopamid. Iniial, ca diuretic, 4060 mg pe zi. Doza de ntreinere 20 40 mg/zi sau la 2 zile. BrinerdineN (Sandoz, Elveia), flacon cu 100 dra- jeuri avnd 5 mg clopamid, 0,5 mg dihidroergocristin i 0,1 reserpin. Iniial, n cazurile obinuite i n tratamentul de ntreinere, un drajeu pe zi. n cazurile grave se ncepe cu 23 drajeuri pe zi. Influenarea testelor de laborator. Ser. Scad glucoza (D, toleran, posibil datorit hipokaliemiei), potasiul (D). Urin. Cresc clor, potasiu, sodiu, volum (D, efect diuretic).
25.11. CLORTALIDON
Sin. Chlortalidonum (DCI), HygrotonR, Hydro-longR, RenonB, UrolinR, UrandylR. Absorbie digestiv incomplet cu picul plasmatic la 24 ore. Legare n eritrocite. Eliminare predominant urinar, mai ales netransformat, timp de cteva zile. Trece placenta i n secreia lactat. Aciunea diuretic are latena de circa 2 ore i durata de circa 2448 ore. Ca anti- hipertensiv doze de 50100 mg/zi snt echiactive cu 4080 mg/zi furo- semid. Efecte adverse, asemntoare tiazidelor. Doze diuretice iniial 50 200 mg dimineaa, la micul dejun. ntreinere 50100 (200) mg odat la 2 zile. La copii 2 mg/kg de 3 ori pe sptmn. n hipertensiune 50 mg/zi, singur sau asociat. Produsul Neocrystepin conine clortalidon, dihidroergocristin, reserpin. Antihipertensiv, un comprimat zilnic sau la 2 zile. n diabet insipid iniial 100 mg de 2 ori pe zi, ntreinere cu 50 mg/zi. Interaciunile snt asemntoare cu ale hidroclorotiazidei. Influenarea testelor de laborator. Ser. Pot crete amilaza (T), CPK (T, miopatie hipokaliemic), glucoza (T), ac uric (D), calciul (D), amoniacul (T). Scade potasiul (D).
25.13. FUROSEMID
Sin. Furosemidum (DCI). FurantrilR, FuranthrylN, FusidR, Hydro-ra- pidB, ImpuganR, LasilettenR, LasilixB. LasixR. SigasaiurB. P. fiz.-chim. Derivat de acid suifamoid aniranmc. Pulbere cristalin, alb sau slab glbuie, fr miros, cu gust slab acru. La lumin se coloreaz n galben. Insolubil n ap. Se dizolv n soluii de hidroxizi al calini. P. fcin. Absorbie digestiv rapid dar incomplet, cu picul plasma tic dup 3060 minute. Circul legat
95% de proteine. Biotransformare redus. Excreie renal (3060%) n mare p ai te netransformat, n primele 24 ore (mi mult n primele 4 ore). Parial excretat prin bil. T i/ 2 1/2 3 5 ore. Traverseaz placenta, trece n laptele matern. P. fdin. Acioneaz la nivelul poriunii ascendente a ansei. lui Henle, inhib reabsorbia activ a clorului, anirennd reabsorbia sodiului. Acioneaz i n tubul contort proximal, inhibnd reabsorbia clorului i sodiului. Sub efectele furosemidului crete secreia de potasiu i hidrogen n tubul distal. Se produce eliminarea unei urine acide, izotone sau slab hipotone. Crete excreia renal de Na, K, CI, Ca, Mg. Efectul diuretic, dup administrare oral, se manifest n 3060 de minute, atinge intensitateaijnaxim h. circa 23 ore i dureaz 46 ore. Dup i.v. efectul pre n 515 minjute, este maxim n 1530 minute i dureaz 2 3 ore. Efectul diuretic este asemntor n acidoz i alcaloz i se manifest chiar i n cazurile cnd filtrarea glomerular este diminuat i la bolnavi refractari la tiazide. Efectul este potenat prin asociere cu alte diuretice i este diminuat n dozarea insuficient, n hiperaldosteronism i n hi - poproteinemie. Are aciune hipotensiv, scade debitul cardiac i volemia. Efectul este mai 'intens la nipeitensivi.' P. ftox. Crete calciuria cu favorizarea decalcifierii, mai evident la vrstnici. Leucopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, trombopenie, favo rizarea trombozelor, hipotensiune arterial. Greuri, vome, diaree, pan creatit, icter. Erupii, fotosensibilizare. Dezechilibre hidro -electrolitice mai frecvent dect tiazidele. Hiponatremie, hipokaliemie (ndeosebi la cardiaci i cirotici). Poate crete uricemia, ureea, azotul neproteic, creatinina. Influeneaz metabolismul glucidic, mai puin dect tiazidele. Hiperlipe - mie. Foarte rar hipoacuzie sau surditate, dup doze mari, la cei cu insuficien renal. Tulburri de vedere, ameeli, cefalee, parestezii. FARMACOTERAPIE Toate tipurile de edeme. Edem pulmonar acut. Edem cerebral. Pentru diurez forat n intoxicaii acute cu medicamente. Hipertensiune arte- ! rial. ' ...... .... ... .......................... FARMAGOEPIDEMIOLOGIE Cinci. Glomerulonefrita acut, insuficiena renal acut, hipokaliemie, ciroza decompensat i insuficiena hepatic avansat, sarcin, asocierea cu curarizante, alcaloza, hipovolemia, intoxicaia cu digitalice. Pruden n insuficiena cardiac grav, diabet, gut, obstrucia cilor urinare, hipertrofia prostatei. FARMACOC RAFIE Prep. farm. ind. Furosemid^, fiole de 2 ml cu 20 mg substan activ (sol. 1%, cu pH 89,5). FumnthrylN, flacon cu 50 compr. de 40 mg. Mod de adm., posol. Furosemid se administreaz n doze cuprinse ntre limite largi. Calea de administrare oral se folosete n cazurile cu edeme medii i uoare. La aduli se administreaz 16 comprimate pe zi, n 1 2 prize, dimineaa i la amiaz. n insuficiena renal, doze mai mari, pn la 0,51 g/zi. La copii 13 mg/kg/zi. Dup reducerea edemelor se aplic administrarea intermitent, de 23 ori pe sptmn, cte 12 comprimate odat. n hipertensiune 4080 mg/zi, singur sau asociat, de obicei oral. n crize hipertensive 4080 mg lent i.v. Calea injectabil i.v. (n 2 3 minute) este recomandat n urgene (edem pulmonar acut, edem cerebral), n edeme mari (i i.m.), n cazuri cnd nu se poate folosi calea oral. n funcie de gravitatea cazului tratat se pot folosi 120 fiole (20 400 mg) n 13 prize zilnice (2040120 mg odat, repetate la 23 ore). Doza obinuit, n edemul pulmonar, 2 fiole (40 mg), i.v. n 1 2 minute, repetat, la nevoie, dup 1I1/2 or, cu 40 sau 80 mg. n insuficiena renal acut 250 mg dizolvate n 225 ml sol. clorur de sodiu, perfuza ntr-o or. Dac debitul urinar este insuficient n ora care urmeaz, se administreaz 500 mg n 260300 ml sol. fiziologic, perfuzai n 2 ore. n caz de diurez nesatisfctoare se perfuzeaz 1 g furosemid n 4 ore. Nu se injecteaz mai mult de 4 mg/minut. Pentru aciune constant se poate recurge la perfuzie i.v., dilund coninutul ,fiolelor n soluii fiziologice. n intoxicaia cu barbiturice a se vedea cap. 1.38. Asocieri posibile. Pentru soluia injectabil de furosemid: soluii neu tre i cele slab alcaline sau acide (sol. clorurat sau glucozat izoton, Rin- ger, strofantin). INTERACIUNI Furosemid scade efectele alopurinolului, antidiabeticelor orale i insulinei, probenecidului. Furosemid crete efectele antihipertensivelor, corticosteroizilor (pierderea potasiului), digitalicelor (aritmii cardiace prin hipopotasemie i hipo -
magneziemie), alcoolului, cocainei, barbituricelor, li iului (toxicitate), anestezicelor generale (hipotensiune), fenotiazinelor, aspirinei (retenie), cefa- losporinelor i aminoglicozidelor (toxicitate renal), cloral hidrat (instabilitate motorie, tahicardie, hipertensiune), curarizantelor, jtropranolo- lului. "''Efectul diuretic al furosemidei este sczut de antiinflarriatoare neste- roidiene, fumat, fenitoina. Efectul furosemidului este crescut de IMAO. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite, leucocite, tromboeite (T). Plasm. Poate crete amoniacul (T, alcaloz), teofilina (L, mat. spectrofotometrice) i* scdea insulina (D, dup inj. i.v.). Ser. Poate crete ac. uric (D, diminu clearance), amilaza (T, rar), fosfataza alcalin (T), glucoza (T, efect diabetogen), ureea (T). Scad calciul, clor, potasiu, sodiu (D, efect diuretic). Urin. Cresc calciu, clor, potasiu, sodiu, volum; VFG (D, efect diuretic), glucoza (T, efect diabetogen). INCOMPATIBILITI IN SOLUIE Soluii acide puternice, baze organice, vitamina B 1( vitamina C, adrenalin, noradrenalin, roii tetraciclin, anestezice locale, alcaloizi, ana- histaminice.
FARMACOTERAPIE
Diuretic de rezerv, n edeme severe, la bolnavi refractari la alte diuretice. Poate produce scderea greutii corporale la edematoi cu pn la 7 kg n 24 de ore.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Alcaloza hipocloremic, sarcin.
FARMACOGRAFIE
Prep. farm. ind. EdecrinN, cutie cu 30 comprimate a 50 mg ac. eta- crinic. Mod de admin., posol. Oral, la aduli, n tratament iniial 12 comprimate odat, dup micul dejun. n cazuri grave se iau pn la 400 mg' pe zi, n 24 prize. Doza de ntreinere 12 comprimate pe zi, zilnic sau la 23 zile. La copii 1/21 comprimat iniial. ntreinere cu 1/z comprimat. n urgene inj. i.v. lente, 0,51 mg/kg, dizolvate n 50 ml soL glucoz 5% (cu pH peste 5) sau clorur de sodiu 0,9%. INTERACIUNI Acidul etacrinic accentueaz: ototoxicitatea antibioticelor aminoglueo- zide; nefrotoxicitatea cefaloridinei; hipotensiunea prin clonidin, guane- tidin, metildopa, reserpin; efectele digitalicelor. Alte interaciuni posibile cu anticoagulante (efect crescut), curarizante, litiu (toxicitate), tetra- cicline, clofibrat, corticosterioizi, (3adrenolitice. Diminu efectele hipogli- cemiantelor. INCOMPATIBILITI N SOLUIE 294
Hidralazin, procainamida, tolazolina, reserpin, snge i derivatele lui. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot scdea neutrofilele (T, rar), nr. leucocite i trombocite ( T), Crete pH (T, alcaloz hipocloremic). Plasma. Cresc amoniac (T, alcaloz),. timp protrombin (C, interaciune de deplasare cu cumarinice). Scade insulina (T, pe nemncate). Ser. Cresc ac. uric (D. diminuare clearance la doze mici i oral), bilirubina, GOT, GPT (T, colestaz), C02 (T, alcaloz hipocloremic), amilaza (T, pancreatit acut, rar), glucoza (T, efect dia- betogen), uree (T, afectare renal). Scad ac. uric (D, efect uricozuric la doze mari i.v.), clor, potasiu (D), glicemia (T, la uremiei). Urina. Cresc ac. uric (D, i.v.), calciu (D, afectarea reabsorbiei), clor, potasiu, sodiu, volum (D, efect diuretic), magneziu (D, pn la de 7 ori), glucoza (T, efect diabetogen). Scade hidrocortizon (D, scade excreia).
25.10. SPIRONOLACTONA
Sin. Spironolactonum (DCI), Spirolactone, SpironolactonaT, AldactonaB. P. fcin. Absorbie digestiv bun, n proporii variabile, n funcie de dimensiunile particulelor. Biotransformare nalt n ficat. Unii metabolil (canrenona, acid canrenoic) s nt activi. Canrenona are TVa bifazic, la 4 l 17 ore. Excreie lent urinar. TV 2 1324 ore. Traverseaz placenta. Can- renona trece n laptele matern. P. fdin. AldosteronUl. cel mai activ mineralocorticoid natural, ..intervine n mod fiziolQgio...n, ..reabsorbtia, sodiului si clorului n, tubul contoTt disl i n excreia potasiului i a ionilor dq hidrogen. Spironolactonee, produse de se'misine'za, analg""Ftfuetttli""St ............ aldoSteronulul, acioneaz ca antagoniti competitivi, avnd efecte opuse: favorizarea excreiei sodiului, clorului, apei i scderea eliminrii potasiului, ionilor de hidrogen i de amoniu. Urina este alcalin. Aciunea diuretic are o latent de peste 1 24 de ore, atinge intensitatea maxim dup 23 zile de tratament i ' dureaz 23 zile dup ncetarea administrrii. Nu se manifesta m Addi- ** son i la bolnavi cu diminuarea accentuat a filtratului glomerular. Au i aciune antihipertensiva. anabolizant (35% din intensitatea aciunii testosteronului) i una virilizant (l/o fa de testosteron). P. ftox. Hiperpotasemie. mai ales la bolnavi care au luat anterior potasiu oral, la diabetici sau n insuficiena renal. Hiponatremie (risc la cirotiei). Somnolen, cefalee, ataxie. Glne.cama.stie. . si impoten la brbai, efecte virilizante i tulburri menstruale la femei. ErupiirCrear- dureri abdominale, diaree. Creterea ureei sanguine. FARMACOTERAPIE Edeme refractare la alte diuretice, de obicei asociate cu acestea (tia- zide, furosemid). Aciunea este mai intens n edeme cu hiperaldostero- nism secundar: insuficiena cardiac, ciroza hepatic, sindrom nefrotio. In ciroz este bine s se administreze iniial numai spironolactona 23 zile, apoi s se asocieze tiazide sau diuretice de ans, pentru a evita hipo- kaliemia i riscul de com. n hiperaldosteronismul primar. Se 295
poate folosi end se impune creterea potasiului din organism: miastenie (asociat cu anticolinergice); paralizia periodic familial; ileus cu hipokaliemie. Util uneori n hipertensiunea arterial n asociere, n formele cu hiper- aldosteronism.
FAUMACO EPIDEMIOLOGIE
Cinci: insuficien renal acut, insuficien hepatic grav, anurie, hiperpotasemie, alptare. Precauii n insuficiena renal cronic, diabet, acidoz, ciroz. Nu se asociaz eu sruri de potasiu sau cu alte diuretice care economisesc potasiul. FARMACOGRAFIE Prod. farm,, inel. SpironolactoncCr, cutii cu 20 i cu 100 drajeuri de 25 mg. AldactoneN (Boehringer, RFG), flacoane injectabile cu 200 mg de spironolacton pulbere + fiole cu solvent. Mod de admin., posol. Oral. 12 drajeuri de 4 ori pe zi (la 6 ore).. Dup 24 zile, cnd se obine efectul maxim, se face bilanul eficienei i se adopt atitudinea corespunztoare. Dac medicamentul a fost efi cient, se continu administrarea dozei iniiale sau se scade treptat, pn la doza de ntreinere minim activ (1/21 compr. de 14 ori pe zi). Dac efectul este nesatisfctor, se asociaz un saluretic. n ciroz he patic o schem util cuprinde cte 2 comprimate dimineaa i la amiaz (4 pe zi), timp de 5 zile pe sptmn, asociat cu tiazide sau diuretice de ans. Injecii i.v. lente (20 ml n 35 minute) sau n perfuzie, 24 flacoane pe zi. Sol. inj. de spironolacton are pH 89,5. Se dilueaz numai cu sol. glucoza 5%. Diluia maxim pentru perfuzii o fiol la 200 ml. INTERACIUNI Spironolactona crete efectele antihipertensivelor, altor diuretice, litiu- lui (toxicitate), tiamterenului i amiloridului (retenia potasiului), cloruri de amoniu (acidoz), anestezicelor generale (hipotensiune), captoprilului (hiperkliemie). Spironolactona scade efectele anticoagulantelor orale, di~ gitalicelor, carbenoxolonei (antiulceros). Efectul spironolactonei este sczut de aspirin, cocain. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Plasm. Crete hidrocortizonul (L, met. fluorometrice). Ser. Cresc ac uric (C, diminu clearance-ul uratic), potasiul (D, diminu schimbul Na/K n tubi), ureea (T). Scade sodiul (D, efect antialdosteronic). Urin. Cresc clor i sodiu (D, efect diuretic), 17-cetosteroizi (L, cu r. Zimmerman) 17-oxicorticosteroizi (L, cu r. PorterSilber).
25.18. TRIAMTEREN
Sin. Triamterenum (DCI), DyazideR, DyreniumR, DytacR, JatropurR, TeriamR. Structur de pteridin. Absorbie digestiv parial, legare 5O/ de proteinele plasmatice. Biotransformare nalt. Eliminare renal. T 1/2 circa 2 ore. Acioneaz contrar aldosteronului asupra transportului ioni lor n tubii distali (nu prin competiie ca spironolactona), reducnd reab - sorbia sodiului i reinnd potasiul. Crete excreia de bicarbonat. Aciunea se manifest dup 24 ore i dureaz 710 ore. La administrare repetat se atinge intensitatea maxim dup 23 zile. Slab antihiper- tensiv singur. Produce efecte adverse, hiperkaliemie, azotemie, greuri, vrsturi, ameeli, dureri musculare, anemie megaloblastic (la cirotici). Indicat n edeme cu hiperaldosteronism secundar, din ciroz i sindrom nefrotic, care nu se rezolv cu tiazide i furosemid, asociat acestora. Se administreaz oral, iniial 100 mg de 3 ori pe zi, crescnd la nevoie pn la 600 mg pe zi. ntreinere cu 100 mg de 2 ori pe zi sau la 2 zile, dup micul dejun sau masa de prnz. La copii 12 mg/kg de 2 ori pe zi. Nu se asociaz cu potasiu. 296 TESTELOR DE LABORATOR INFLUENAREA
Ser. Pot crete glucoza, potasiul, ureea, ac. uric (D). Urina. Poate pro duce o fluorescen albastr a urinii. Falsa cretere a metanefrinei (met. Sandhu i Freed).
25.19. AMILORID
Sin. Amiloridum (DCI), ArumilR, MidamorR, ModamideR, ModureticR, NiruIidR. Absorbie digestiv parial, cu pic plasmatic la 34 ore. Eliminare renal, netransformat. T 1/2 circa 6 ore. Aciune de reinere a potasiului, laten de circa 2 ore i durata 24 ore. Administrarea repetat determin un efect maxim dup 23 zile. Doza de 5 mg/zi este echiactiv cu 75 mg/zi tiamteren, mai activ dect 1,5 g/zi clorur de potasiu i mai slab dect 50 mg/zi spironolacton, n meninerea potasemiei la bolnavi tratai cu hidrocloratiazid. Are indicaiile tiamterenului, fiind folosit mai ales asociat cu tiazide i furosemid pentru reinerea potasiului. Efect slab antihipertensiv. Efecte adverse hiporexie, greuri, vome, hiposaliva - ie, dureri abdominale, constipaie, diaree, astenie, hipotensiune, pareste- zii, dureri musculare. Contraindicat n hiperkaliemie, insuficien renal grav, alergie la aspirin. Pruden la diabetici, cirotici, n acidoz. Administrare oral, 510 mg pe zi, singur sau asociat cu tiazide sau furosemid. Nu se asociaz cu alte antialdosteronice i cu sruri de potasiu.
25.20. ACETAZOLAMIDA
Sin. Acetazolamidum (DCI), EderenT, DiamoxR, DiuramidB, DefiltranR, FonuritR. P. fiz.-chim. Pulbere cristalin alb sau slab glbuie, fr miros, fr gust. Foarte greu solubil n ap (l/l 400), solubil n soluii de hidroxizi alcalini. P. fcin. Absorbie bun digestiv, cu atingerea concentraiei plasmatice maxime dup 2 ore. n eritrocite se gsete o concentraie mai mare de- ct n lichidul extraceluiar (legat de anhidraza carbonic). Excreie renal, 80% dintr-o doz n 812 ore, complet n 24 de ore. T 1/2 2 0 ore. Biodisponibilitatea poate diferi mult ntre diverse preparate farmaceutice. P. fdin. Inhibitor electiv al anhidrazei carbonice, enzim prezent n toate esuturile, atingnd concentraii mai mari n tubii renali, mucoasa gastric, pancreas, hematii, sistemul nervos, globii oculari. Enzima ca talizeaz reacia reversibil dintre bioxidul de carbon i ap intervenind n: reabsorbia sodiului din tubii renali; secreia acidului clorhidric gastric; secreia alcalin panere atic; meninerea tonusului funcional al sis temului nervos; secreia umorii apoase oculare. Blocarea anhidrazei carbonice prin acetazolamid are ca rezultat: a) eliminarea prin urin a unor cantiti crescute de ioni de sodiu, mpreun cu o cantitate echivalent de ioni bicarbonat i un echivalent osmotic de ap (aciune diuretic, urina fiind alcalin). Dup administrri repetate apare acidoz hipercloremic, efectul diuretic scade (fenomenul de autolimitare) pentru a reveni la valorile iniiale dup cteva zile, cnd rinichiul reface echilibrul acido-bazic. Aciunea diuretic apare dup 2 ore de la administrarea oral, este maxim dup 68 ore i dispare dup circa 12 ore; b) scderea volumului i aciditii sucului gastric, efectul durnd 36 ore. Abolirea secreiei se obine cu doze mari (30 mg/kg), administrate timp ndelungat, doze care produG frecvent efecte adverse (tulburri electrolitice i acido -bazice); c) scderea volumului i co ncentraiei n bicarbonat a sucului pancreatic; d) efecte inhibitoare la nivelul S.N.G.; e) scderea secreiei umorii apoase i a presiunii intraoculare. Efectul apare n 6090 de minute de la administrare, este maxim n 3 5 ore i dispare n 812 ore. Efectul este de mic intensitate n condiii normale i este semnificativ n glaucom. P. ftox. Efectele adverse apar rar i snt de intensitate redus la doze terapeutice. Frecvena i intensitatea lor cresc direct proporional cu doza. Ameeli, somnolen, astenie, cefalee, parestezii ale extremitilor i peribucale, ataxie, dezorientare (la cirotici). Hiperpnee, tinitus, miopie tre ctoare. Greuri, vrsturi, dureri epigastrice. Cristalurie, litiaz urinar. Febr, erupii cutanate alergice. Leucopenie, agranulocizoz, trombopenie, purpur. Tulburri electrolitice i acido -bazice. Crete excreia urinar a ionilor de potasiu producnd hipokaliemie i acidoz hipercloremic. Acidoza metabolic, cu polipnee, confuzie este mai frecvent n insuficiena renal. Exacerbarea diabetului. FARMACOTERAPIE Pentru aciunea diuretic este util n edeme din insuficiena cardiac, ciroze, careniale, terapeutice, gravidice. Poate fi utilizat n cordul pulmonar cronic i obezitate. Ulcerul gastric i duodenal (Gai litis, 297
Sehreiber, 1960). Preoperator n glaucomul cu unghi nchis i adjuvant n glaucomul cu unghi deschis. Dac nu este posibil administrarea oral se injecteaz im. sau (mai bine) i.v. n doze egale cu cele orale. In tratamente prelungite este necesar asocierea cu sruri de potasiu. In epilepsie poate fi fo - insit ca adjuvant, contribuind la diminuarea intensitii crizelor i la .mrirea perioadelor dintre accese. In ru de munte (nlime) acut scade suferinele (cefalee, vome, anorexie, dispnee, tulburri ale somnului) aac este administrat naintea compensrii renale (Sutton i colab., 1979). INTERACIUNI Acetazolamida crete toxicitatea efedrinei, salicMailor. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot scdea hemoglobina, nr. eritrocite, leucocite, trombocite (T), pH (D, inhibiia anhidrazei carbonice). Poate deveni pozitiv testul pentru celule L.E. Plasm. Poate crete amoniacul (D). Ser. Pot crete ac. urio (D, diminuare clearance), bilirubina (T, colestaza), clor (D), glucoza, uree (T). Pot scdea calciu i fosfat (D, reabsorbie defectuoas), COs (D), PBI (D, inhibiia iodrii tirozinei), potasiu (D). Urin. Pot crete bicarbonat, calciu, fosfat, potasiu, sodiu, pH, urobilinogen (D), 17-eetosteroizi (L, r. Zimmerman), 17oxisteroizi (L, r. Glenn-Nelson). Pot scdea aciditatea total (D), amoniac (D), ac. uric (D, inhib secreia tubular), citrat (D), excreia PSP (D). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Nefrite, nefroze, acidoz, trombocitopenii, leucopenii, insufic ien hepatic grav, insuficien renal, alergie la sulfamide, boala Addi- son. FARMACOGRAFE . Prep. farm. ind. EderenT, flacon cu 20 comprimate a 250 mg acetazo- lamid. Mod de admin., posol. La aduli i copii, pe cale oral, doza de 525 mg/kg/zi. Datorit autolimitrii, pentru aciune diuretic administrarea se face 12 zile, urmat de pauze de 2)3 zile. Pentru celelalte indicaii administrarea poate fi continu, cu durat variabil (sptmni, luni), n funcie de evoluie. In aceste situaii se vor urmri eventualele efecte adverse. n glaucom i epilepsie 0,251 g zilnic n prize de cel puin 0, 25 g. La copii 830 mg/kg/zi.
298
ial, 125 mg de 4 ori pe zi, apoi 62,5 mg de 4 ori pe zi. Methazolamidum (DCI), sin. NeptazaneR. Durata aciunii 1018 ore. n glaucom 50100 mg de 23 ori pe zi.
25.22. MANITOL
Sin. Mannitolum, D() manitol, OsmitrolR, ManicolB, OsmofundinR. P. fiz.-chim. Polialcool, derivat al manozei. Cristale aciculare, trans parente sau pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust dulce. Uor solubil n ap. Solubil n soluii alcaline. Soluia 5,07% este izoosmotic cu plasma. P. fcin. Dup injectarea i.v. se filtreaz la nivelul glomerulilor i nu se reabsoarbe n tubii renali., ............ eliminndu-se,,..prin urin. Nu, se . absoarbe digestiv. P: fdin. Prezena manitolului n urina tubular are efectul unui diuretic osmotic mpiedicnd reabsorbia unui echivalent osmotic de ap, care se elimin. P. ftox. Greuri, cefalee, ameeli. n lipsa efectului diuretic poate produce creterea volemiei i precipitarea edemului pulmonar acut la bolnavi cu insuficien cardiac compensat. FARMACOTERAPIE Util n profilaxia anuriei la bolnavi ou oc, arsuri, transfuzie etc. n stadiile iniiale ale insuficienei renale acute poate evita necroza tubular. n intoxicaii acute cu substane toxice renale sau cu alte substane care au eliminare renal (acid acetilsalicilic, barbiturice) grbete eliminarea renal a toxicului. Util n edem cerebral, n glaucom acut congestiv i preventiv naintea interveniilor chirurgicale pe creier si pe ochi.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Anurie, blocaj renal, insuficien cardiac decompensat. FARMACOGRAFIE Prep. farm. ind. ManitolT, saci din p.v.c., cu 250 i 500 ml sol. apoas de manitol 20%. Prescripie magistral. Rp. Manitol 100 g, Ap distilat la 1000 ml. F. sol. Steril. D.S. I.v. Perfuzie. Mod de admin., posol. I.v. n oligurie, 50 ml sol. 25% (12,5 g sau 0,2 1 g/kg, doza test), injectai n circa 5 minute. Se consider efect bun o diurez de peste 40 ml pe or, n perioada de 3 ore care urmeaz injeciei. n acest caz se administreaz din nou manitol, n perfuzie i.v., sol. 10%, ntr -un ritm care s asigure o diurez de minimum 100 ml pe or. Concomitent bolnavul este hidratat. Dac nu se obine o diurez suf icient dup doza test se oprete administrarea manitolului. n intoxicaii acute: iniial 100 ml sol. 25% i.v. lent; ulterior perfuzii cu sol. 10%, 500- 1 000 ml zilnic. n neurochirurgie i oftalmologie, 1,52 g/kg, n soluie 10 sau 25%, n perfuzie i.v. cu durata de 3060 minute. n oc se asociaz manitolul cu refacerea volumului plasmatic -.
25.24. ACIDIFINTE
Clorura de amoniu, clorura de calciu, acidul clorhidric, datorit antonului fix (Cl~) i cationului labial (NH^; H+) sau cu slabe efecte asupra echilibrului acido-bazio (Ga++), produc acidifierea lichidului extracelular i urinii.
321
flavone, saponozide) ct i apei ingerate ca vehicul al ceaiului. Frunze de mesteacn (Betula vvrrucosa), infuzie 25%, 250750 ml pe zi. Cozi de ciree (Stipites cerasorum), decoct 310%, 250750 ml pe zi. Coada calului (Equisetum arvense), decoct 12;%, 250 ml pe zi. Fructele de ienupr (Fructvls Juniperi), infuzie 1 3%, 50 ml de 23 ori pe zi. Osul iepurelui (Ononis spinosa), decoct 12% din rdcin, 350500 ml pe zi. Frunze de urzic (Urtica dioica), infuzie 34%, 250750 ml pe zi. Mtasea de porumb (Stigmata maydis), infuzie 23%, 250500 ml pe zi. Se folosesc i asocieri de plante, din Ceaiul diuretic nr. 2 T i Ceaiul diuretic nr. 3T (Plafar), sub form de infuzie 2%, 250500 ml pe zi.
Bibliografie
DOBRESCU D. l colab. Arch, frng. mal. app. dig., 1971, 60, 427. FRANCISCO L. i colab. Arch. Intern, Med., 1982, 142, 28. GAILITIS R. J., SCHREI- I3ER W. Araer. J. Dig. Dis., 1960, 5, 473. LAWRENCE J. R. Austral. Prescr., 1983, 6, 56, MAISEY D. N., BROWN R. D. Brit. med. J., 1981, 283, 1527. MAXIMILIAN V., FRAI M. Viata med., 1973, 20, 205. MORGAN T. O., Austral. Prescr., 1983, 6, 53. PANAITESCU G. Viaa med., 1963, 11, 721. PRISCU R. i colab. Produse farm., 1974, 2. PROCA E. Insuficiena renal acut, Ed. Medical, Bucureti, 1968. REID R. L., YEN S. C., Clin. Obstet. Gynecol., 1983, 26, 710. ROSENBERG L. i colab. N. Engl. J. Med., 1980, 303, 546. SHEEDAN J. si colab. Brit. Med. J 1982, 285, 1157. STROESCU V. Produse farm., 1973, 2. SUTTON J. R. i colab. N. Engl. J. Med., 1979, 301, 1329. VARESE L. A. Minerva Pediatrica, 1970, 22, 1985. ZOSIN P. Medicina intern, 1973, 2, 95.
ANTIDIURETICE
26.3. VASOPRESINA
Sin. Vasopressini injectio (DCI), Pituitrina, PitressinR, Hormon antitiu- retic retrohipofizar (ADH). Vasotan, InsipidinR, TonophinR, ^-Hypopha- mine tannate. P. fiz.-chim. Soluie apoas, steril, coninnd principiul vasopresor al lobului posterior al hipofizei, care poate fi obinut prin sintez sau din glandele animalelor domestice sntoase (O.M.S., D.C.I., 1971). Hormon nonapeptid, cu structur apropiat de oxitocina, de care difer prin amino - acizii 3 i 8. P. fcin. Nonapeptid, inactivat n tubul digestiv. Absorbie rapid dup injectare s.c. sau i.m. i dup aplicarea local, sub form pur sau ca pulbere de retrohipofiz, pe mucoasa nazal. Inactivat n ficat i rinichi. P. fdin. Aciunea principal este favorizarea resorbiei apei n tubul contort distal. n
mod fiziologic secreia .vasopresinei n retrohipofiz este reglat de osmolaritatea lichidelor biologice, ingestia apei producnd hipo- osmolaritate care este urmat de scderea secreiei A.D.H. Administrarea vasopresinei exogene produce diminuarea/diurezei i concentrarea urinji. Aciunea este evident n diabetul insipid. Vasopresina, la doze mult m;u mari dect cele antidiuretice, stimuleaz muchii netezi producnd: a) vaso- constricie i hipertensiune arterial. Efectul este musculotrop, nu este influenat de simpatolitice i nici de denervare; b) coronaroconstricie mai accentuat la cei cu cardiopatie ischemic; c) creterea motilitii intestinului subire i colonului, cu efecte reduse asupra tonusului; d) bronho- constricie. P. ftox. Vasoconstricia coronarian poate fi cauza unor fenomene de insuficien coronarian acut cu exitus. Produce dureri abdominale, diaree, palpitaii, cefalee. FARMAGOTERAPIE Diabet insipid hipofizar. FARMAOOEPIDEMIOLOGIE Cind. Cardiopatie ischemic, epilepsie, graviditate, hipertensiune arterial, naintea narcozei cu ciciopropan. Rinita alergic. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Retrohipofizr, fiole cu 1 g pulbere de lob posterior de hipofiz. Mod de admiri., posol. Prize nazale. Cte 0,020,05 g la 4 ore. Respiraia va fi moderat ca intensitate, pentru ca pulberea s ajung n contact cu mucoasa nazal, de unde se absoarbe ci nu pe mucoasa faringian, unde nu poate fi absorbit.
Bibliografie
COBB W. E. si colab. Ann. Intern. Med., 1978, 88, 183. MANNUCCI P. M. si eolab. Lancet, 1977, 1, 869. MONSON J. P., RICHARDS P. Brit. Med. J 1978, 1, 24. ROBINSON A. G. N. Engl. J. Med., 1976, 294, 507.
302
MEDICAIA ANTIANEMIC
27.2. ANEMII
Snt stri patologice caracterizate prin. diminuarea cu minimum 10% a numrului
eritrocitelor i valorilor hemoglobinei i hematocritului, Exist deci anemie: la brbai avnd sub 4,5 milioane eritrocite/mm3 snge i sub 14 g% hemoglobin; la femei sub 4 milioane eritrocite i sub 12% hemoglobin. Anemiile rezult din dezechilibrul ntre producerea i pier derea sau distrugerea eritrocitelor. Se pot distinge deci dou mari grupe de anemii, cu subgrupe (dup Moga-Bruckner, 1967; Barbu, 1975). I. Anemii prin hipofuncia mduvei oaselor. 1. Diminuarea eritrocitelor datorit: a) deficitului factorilor.de maturare (anemii megaloblastice); b) alterrii hemocitoblatilor (anemii hipoplazice i aplazice); c) nlocuirii mduvei hematogene cu alt esut (metaplazii). 2. Diminuarea sintezei hemoglo binei datorit: .a), deficitului de sintez a. hemoglobinei (anemii hipocrome, anemii feriprive); b) deficitul n sinteza globinei (tiasemii). II. Anemii prin ...pierderea .sau. distrugerea crescut a eritrocitelor. 1. Anemii hemo- litice (ereditare i dobndite). 2. Anemii posthemoragice.
27.
BAZE FARMACODINAMICE n anemiile prin hipofuncia mduvei oaselor, caracterizate prin caren de fier sau prin deficit al factorilor de maturare a eritrocitelor, se folosesc medicamente de substituie, substanele deficitare.
304
hemosiderin 13, respectiv 5; alte forme 6. respectiv 5. Fierul total 50 mg/kg la brbai i 38 la femei.Nevoia zilnic de fier este indicat n tabelul 17. Aceste necesiti snt acoperite m mod normal, prin raia. aU- ^ mentar uzual, care conine 1020 mg de fier/zi, din care se absoarbe doar 510% fier (0,52 mg). Femeia, pierde aproximativ 1040 mg fier I la o menstruaie i 500700 mg n timpul unei sarcini i perioadei de a iactaie corespunztoare.
Tabelul 17 Necesarul estimativ al fierului alimentar (Goodman, Gilman, 1975) Necesarul de fier absorbit mg/zi Necesarul de fler alimentar mg/zi
Brbat normal i femeie n afara menstrua- iei Femeie n timpul menstruatiei Gravid Adolesceni Copii Sugari
510 720
2048*
* Nu poate fi acoperit prin diet, este necesar o suplimentare a fierului n a doua jumtate a sarcinii.
Anemiile feri-prive snt anemii hipocrome datorite carenei de fier i pot avea mi multe cauze: a) insuficiena aportului de fier (alimentaie srac n carne, ou, fructe, zarzavaturi, cu exces relativ de lactate); b) insuficiena absorbiei fierului, (lipsa acidului clorhidric, r.ezecia stomacului, enterocolite* pelagr etc.); cy~ngyoi-TCT^cute de fier (perioada de / cretere la ......copii... L adolesceni, sarcini repetate, Iactaie); d) utilizarea / insuficient a fierului (infecii,sau, inflamaii cronice, cu. acumularea fierului n SRH); e) pierderi, crescute de fier (sngerri mici i repetate gingivoragii, hemoroizi etc. parazii intestinali, menometroragii cauz ^i efect al deficitului de fier, hemoragii dige port al fierului (n hepatite cronice cu diminuarea sintezei transferinei i - depunerea fierului n esuturi). Deficitul de fier poate avea intensiti diferite, evolund n stadii: 1. Intr -un prim stadiu, de deficit prelatent, snt reduse depozitele de fier. Sideroblatii (4060/o), protoporfirina i saturarea transferinei (3045%) snt normale. Anemia este absent. Absorbia fierului este puin crescut. 2) Intr-un alt stadiu, de deficit latent, fierul de depozit a disprut, sideroblatii scad sub 10%, protoporfirina crete, saturarea transferinei scade (sub 15%), scade numrul eritrocitelor circulante, nivelul fierului seric i feritinei, anemia este normocrom, absorbia fierului este mult crescut. 3. Al treilea stadiu de deficit feric manifest este caracterizat prin golirea depozitelor de fier, scderea sideroblatilor sub 5% i a saturrii transferinei sub 10%, anemie hipocrom, microcitar, cu scderea intens a numrului eritrocitelor circulante.
27.2.1.2. FIERUL
P. fte.-chim. Substane folosite curent. Sulfatul feros, cristalizat cu 7 molecule de ap, conine 20% fier. Este o substan cristalizat, albas- tru-verde deschis, bine solubil n ap.jlutanxat feros, conine 2122% ier. Gluconat feros, conine 12% fier. Fumarat feros,~'rf nKidr, brun-' rocat, conine 33% fier, parial hidrosolubil. Lactat (19% fier). Succi- nat (35% fier). P. fcin. Fierul din alimente sau cel ingerat ca medicament se dizolv n coninutul 305
gastric i trece n form feroas, sub influena acidului clor- hidric. Comparativ, absorbia cea mai mare se produce n duoden, ceva mai sczut n jejun i mai sczut nc n stomac i ileon. n duoden fierul se menine de obicei n forma feroas, mai bine absorbit. Cnd pH-ul este alcalin fierul trece n forma feric, mai greu absorbabil. Eiiciena superioar a preparatelor de fier cu absorbie prelungit (retard), afirmat de unii autori, a fost contestat de alii, innd seama c cea mai mare parte din fierul existent n tubul digestiv se absoarbe nainte de p mijlocul jejunului (Wintrobe i colab., 1974). Absorbia fierului este,...mai. U bun pe, nemncate i este favorizat de acidul ascorbic, ac,, succinic, fruc- f toza, cisteina i proteine 'i .este .. inhibat, de acid / citric., acid.lactic, acid fitic, fosfai. Administrarea fierului (produsul TardyferonR) mpreun cu mucopro- teoz (macromolecul extras din mucoasa gastrointestinal de oaie con- innd aminoglieozide sulfatate) determin formarea unui complex cu aceasta care asigur prevenir ea trecerii fierului bi- n trivalent i formarea de compleci ai fierului cu componentele alimentare, neabsorbabili. In plus, mucoproteoza protejeaz mucoasa digestiv fa de efectul iri tant al fierului, crescnd tolerana acestuia. Absorbia fierului este dependent de doza administrat. Viteza absorbiei, mare imediat dup administrare, diminu n ora a %3-a i revine la valorile iniiale dup 4 ore. Fierul administrat ca medicament se absoarbe. n proporii: diferite. Absorbia digestiv este aproximativ egal (25% din fierul coninut ntr-o doz), pentru sulfat, fumarat, gluconat, glutamat, succinat i lactat feros. Mai puin se absorb citratul, tartratul, colinizocitratul i carbonatul feros. Srurile ferice au absorbia cea mai slab. Proporia fierului absorbit depinde i denevoile organismului, fiind mai mare la. bolnavi anemici. n celulele mucoasei digestive fierul este legat sub form trivalent de apo~ feritin, cu formarea feritinei, pn la saturarea celulelor mucoasei (blo caj al mucoasei). Absorbia unor noi cantiti de fier va fi posibil numai dup ce apoferitina va deveni liber, prin trec#rea n snge a fierului pe care l -a fixat iniial. Fierul, neabsorbit este excretat prin scaun. O cantitate redus (0,4 mg) se elimin prin urin. Cantiti mici de fier (0,60, 8 mg) snt eliminate prin bil n intestin, de unde snt reabsorbite parial. Fierul injectat determin creterea sideremiei, apoi trece n ficat i splin, de unde este redistribuit la esuturile hematopoetice. P. felin. Fierul are aciune antianemic fcnd parte din molecula he moglobinei. 1 mg fier corespunde la ml eritrocite. Fierul are rol cata- litio~rirespFi celular, n secreia acidului clorhidrie gastric (n side - ropnie" Se gsete constant hipoclorhidri),'n nutriia epiteliilor (n anemii apar glosit, fisuri ale comisurilor bucale,'deformaii unghiale), n procesele antiinfecioase (prin intermediul SRH). P. ftox. Constipaie, datorit fixrii hidrogenului sulfurat din intestin (se formeaz sulf ur de fier de culoare neagr, care determin colorarea fecalelor n brun nchis sau negru; bolnavii vor fi prevenii pentru a nu interpreta greit fenomenul). Iritaii ale mucoasei digestive nsoite de colici sau diaree. Tolerana digestiv a preparatelor de fier este dependent de cantitatea de fier solubil i de particularitile individuale. Forma de administrare nu influeneaz aceast toleran. n cazul apariiei fenomenelor adverse digestive doza se reduce temporar la 1/3 sau 1/2. La copii tulburrile digestive datorite acestor iritaii pot produce hipo - tensiune accentuat cu tulburri electrolitice. Fierul administrat i.m., cte 2 ml sptmnal, la iepuri, sub forma complexului fier-dextran, timp de 27 de sptmni, a produs, la unele animale, sarcom la locul injectrii, la 39 i 48 de sptmni. Perioada aceasta de laten corespunde la 20 de ani pentru viaa omului. i la obolani, fier -dextranul inj. i.m. a produs sarcom la 5592% din animale (Richmond, 1959; Lundin, 1961). Asocierea ntre administrarea de fier injectabil (fier-sorbitol, fier-dextran) i apariia de sarcom a fost semnalat
i la om (Greenberg, 1976; Robinson i eolab., 1960). Administrarea de fie r i.m. poate determina cefalee, hiper- emie, transpiraii, greuri, vome, febr, algii diverse, astm, urticarie, fe nomene anafilactice fatale, reacie flebitic. Fier-dextranul i.v. poate exacerba sinovita reumatismal (Winyard i colab., 1987). Comprimatele retard cu sulfat feros pot produce gangrena diverticulului Meckel (Walsh, 1980). FARMACOTERAPIE Administrarea curativ a fierului este justificat numai n anemii feri - prive. Profilactic, n sarcin, menoragie, dup gastrectomie total sau sub - total (urmat de anemie feripriv la circa 60% din cazuri), copii subponderali, prematuri, la donatorii de snge. n general, valorile medii zilnice ale aportului, de. fier trebuie s fie 100160 mg la aduli,i adolesceni i 23 mg/kg la copii. Eficacitatea depinde de dozarea corespunztoare i de durata administrrii. In anemia feripriv, administrarea de sulfat feros, 150300 mg, de 3 ori pe zi, timp de 3 sptmni, produce creterea hemoglobinei cu 0,15% pe zi (deci 25% n intervalul menionat) i a hematocritului cu 515% (n 3 sptmni). Reticulocitele ncep s creasc n zilele 25, atingnd valorile cele mai mari (515%) n zilele .515 de la instituirea tratamentului. Criza reticulocitar poate lipsi la copii care au iniial mai mult de 7,5% hemoglobin i la adult. Creterea numrului eritrocitelor evolueaz mai ncet n timp, n comparaie cu hemoglobina. Bolnavii anemici, la care este prezent trombocitoza , pot prezenta normalizarea plachetelor, ca semn al eficienei terapiei cu fier. ntr -o anemie feripriv sever, durata tratamentului oral cu 300 mg sulfat feros dc 3 ori pe zi trebuie s fie de circa 10 sptmni, pn la restabilirea valorilor normale ale hemoglobinei, continuat nc 36 luni. Se asigur astfel absorbie a circa 3 500 mg fier, necesare refacerii depozitelor din organism. ' Concomitent trebuie acordat atenie ndeprtrii cauzelor care au dus la anemie. Cnd terapia cu fier este eficient, pe lng normalizarea constantelor erirocitare, se nregistreaz i alte efecte favorabile: diminuarea sau dispariia menora- giei, glositei, disfagiei, distrofiei unghiilor i pielii,, fisurilor comisurilor
307
.slin irea i, nu 1 de )e nla le. ari.1/2. pocte ) de arii, * ,us cieson 3erfe:xareIsh,
\ biicale, creterea apetitului. Lipsa de efect a terapiei pariale poate, avea f\ diferite cauze: diagnostic greit de anemie feripriv, existena unor con| diii care diminu hematopoeza (infecii, insuficien renal, administrarea 1 de cloramfenicol etc.), pierderi de fier, insuficiena absorbiei fierului. ....Administrarea profilactic a fierului este recomandat la femei nsr cinate (15.0 mg, sulfat feros zilnic), la sugari i copii mici, ntre 6 luni 3 ani (0,30,6 ml sulfat feros n picturi). n acest sens, trebuie avuta n vedere alimentaia persoanelor respective. La donatorii periodici de snge, pentru refacerea depozitelor de fier, se poate administra sulfat feros zilnic, 300 rng pe zi, timp de o lun dup recoltarea a 500 ml snge. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Diateze hemoragice, stri congestive, hemocromatoz, talasemie. Precauii. n ulcer gastroduodenal, enterit, colit ulceroas,
i i
Prod. farm. ind. GlubiferT, flacon cu 100 drajeuri avnd 100 mg glu- tamat feros r (corespunztor la 22 mg fier feros). Fier polimaltozat' . fiole de 2 ml cu sol. 5% hidroxid feric T polimaltozat (corespunztor la 100 mg fier feric). Glutamat feros , fiole buvabile 2%, de 5 ml r i 10 ml. Ferglu- roin . fiole de 5 ml cu soluie buvabil 2^/o i 4% gluconat feros, avnd pe fiol 12 mg, respectiv 24 mg fier bivalent. Ferro-GradumetN (Gale- nika R.S.F.I.), flacon
FARMACOGRAFIE
sriububzil-
!es-
de 5% 3 /o nd
, i i \
lor ; j
331
cu 30 comprimate filmate cu aciune prelungit, avnd 525 rng sulfat feros, echivalent cu 105 mg fier. JectoferN (Bosnali- jek R.S.F.I.), fiole de 2 ml cu soluie injectabil, avnd 650 mg complex fier, sorbito'l, acid citric, echivalent cu 100 mg fier trivalent, Sin. Iron sorbitex R. Mod de admin.-, posol,,GlubiferT. Oral. Aduli, de 3 ori pe zi ete un drajeu. Copii, de 1 2 ori pe zi cte un drajeu. Este recomandabil ca sru rile de fier s fie administrate oral, singure, pentru a evita interaciunile. Timpul optim este nainte de mas sau ntre mese, asigurnd astfel absorbia cea mai bun. Dac exist fenomene de iritaie digestiv, se vor admi -j nistra dup mese. La persoanele care suport bine doza uzual se poate 1 ncerca creterea acesteia pn la dublu, n acest caz cantitatea absorbit. fiind mrit. Doze mai mari dect 2 g/zi nu snt mai active. Un adult cit i funcia medular bun i eu anemie feripriv poate ncorpora n heraoT globin pn la circa 1 0 0 mg fier pe zi .Fier polimaltozat . Exclusiv ntramuscular, injecie n Z, n muchiul fesier la adult, n cvadriceps la sugari, i copii mici. Aduli, o fiol la dou zile sau cte dou fiole la trei zile. Sugari: 5 kg, un sfert de fiol la dou zile; ntre 51 0 kg, o jumtate defiol la dou zile. Administrarea injectabil a fierului se face numai n. T cazuri cnd calea oral este ineficient sau inabordabil. Glutamat feros . Oral. Aduli i copii peste 1 2 ani, o fiol de 1 0 ml de 2 3 ori pe zi. Copii 2 1 2 ani, o fiol de 5 ml de 1 2 ori pe zi. Sugari i copii sub 2 ani 1 / 2 o fiol de 5 ml de 12 ori pe ziiJ'exgkjxaaE^ Oral. Aduli i copii peste2 ani, o fiol 4/o de 1 5 ori pe zi. Sugari i copii sub 2 ani, 1 / 2 o fiol 2 % de 1 2 ori pe zi. Ferro-Gradumet^. Oral. Aduli, un comprimat zilN nic pe nemncate. leetofer Inj. i.m. profund, exclusiv. Aduli o fiol. zilnic sau la 2 zile. O sene de tratament conine n general 1020 fiole, Copii 1,5 mg fier/kg/zi.
308
INTERACIUNI Absorbia digestiv a fierului este diminuat de administrarea concomitent cu cimeticlin, antiacide, cafeina. Fierul scade absorbia tetra- cicKnglar. Dac_ utilizarea concomitent nu poate fi evitat se administreaz fierul cu 3 ore ininte sau 2 ore dup tetraciclin. Se-trateaz ulce| rul cu antiacide luate la cel puin 2 ore nainte sau dup fier ......................... Se .consum > cafein Ja cel puin 2 ore interval de la ingestia fierului. Asocierea fier- * pemcifamin crete toxicitatea renal a ultimei. Alopurinol poate produce stocarea excesiv a fierului n ficat. Cloramfenicolul scade efectele fierului interfernd formarea hemoglobinei i hematiilor. Efectele fierului snt J. sczute i de colestiramin, salazosulfapiridin, vitamina E. Alcoolul crete * absorbia fierului. Laptele, ceaiul, oule, pinea integral scad efectele j fierului. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Ser. Pot crete calciu (L, interfer cu titrarea direct a EDTA), fier (C), GPT (T, n intoxicaii cu necroz hepatic). Urina. Pot crete coloraia (brun cu fer sorbitol), hemoglobina (T, hematurie dup fier sorbitol), proteine (T, nefrotoxicitate). Fecale. Coloraie nchis pn la negru cu doze peste 70 mg. Hemoragii oculte pozitive (testul cu guajac).
27.2.1.4. CUPRUL
Absorbie digestiv bun. Circul legat de o a-globulin. Intervine n absorbia fierului din intestin, n mobilizarea acestuia din depozit i n utilizarea sa la sinteza hemoglobinei, cataliznd refacerea pigmentului eritrocitar. Nevoia zilnic de cupru la adult este de 0,10,2 mg. Alimentaia echilibrat conine 12,5 mg cupru. A fost recomandat n tratamentul anemiilor feriprive, asociat cu.fierul. Se administreaz oral, sub form de soluie apoas de clorur cuproas sau sulfat cupros, n doz de 4 10 mg/zi la adult i 13 mg la copil.
27.2.1.5. COBALTUL
Se absoarbe incomplet din intestin. Este inactiv dup administrare parenteral. Se elimin pirin urin i bil. Cobaltul are rol n hematopoeza provocnd la omul normal creterea numrului reticulocitelor i hematiilor i a concentraiei hemoglobinei. La doze mici administrate prelungit poate produce policitemie prin stimularea secreie i de eritropoetin iar la doze mari deprim hematopoeza. Carena cobaltului produce anemie nor- moeitar sau hipocrom, anorexie, diaree, pierdere n greutate. Oprirea eritropoezei cu depozitarea excesiv a fierului n unele organe (hemoside - roza). Cobaltul poate produce iritaii ale tubului digestiv, palpitaii, dureri precordiale, congestia feii i extremitilor.
Indicat n anemii feri*- prive refractare la tratamentul cu fier. Clorura cobaltoas se administreaz oral, 100 mg de 3 ori pe zi, la adult.
310
de vitamin B12, de ex. la bolnavi parazitai cu Diphyllobothrium latum. Semnele d^ hipovitaminoz B12 la om constau n tulburri ale hemato - poezei, ale integritii fibrelor nervoase mielinice i ale celulelor epiteliale din tubul digestiv. Anemia megaloblastic prin deficit de ac. folie poate avea cauze mul tiple. 1) Deficit alimentar de ac. folie sau vitamina B12, care apare n aport insuficient (la cei cu diete neraionale, btrni, copii, sarcin etc.), la cei cu tulburri de absorbie (sprue, jejunit regional, reticuloz, diverticu- loz intestinal, stricturi) i n cazurile cnd, la situaiile menionate mai sus, se adaug sarcin, neoplazii, anemie hemolitic, infecii, parazii etc. 2) Deficit de ac. folie la alcoolici, mai ales dac exist o afectare hepatic. 3) Administrarea cronic de anticonvulsivante i antimalarice, care au aciune antifolic; poliartrita reumatoid i boli dermatologice, situaii n care este diminuat aportul de ac. folie i este crescut consumul lui. 4) Administrarea de antifolice. 5) Anemie hemolitic, cnd snt crescute nevoile de ac. folie. 6) Anemia aplastic. Semnele hematologice, de deficit n ac. folie snt asemntoare cu ale hipovitaminozei B12, anemia megaloblastic neavnd nici un caracter particular. n schimb lipsesc tulburrile privind fibrele nervoase mielinice.
27.2.2.2. CIANOCOBALAMINA
Sin. Cyanocobalaminum (DCI), Vitamina B12T, CobioneR, Davita- mon B12, RubivitanB, CytaconR, CytamenB, HepaconR. P. fiz.-chim. Are structur porfirinic, asemntoare pigmentului eri - trocitar i clorofilei, dar conine cobalt (4%). A fost obinut cristalizat are culoare rou nchis i este solubil n ap, cu reacie neutr. Se gsete n toate organele, mai ales n ficat, st omac, rinichi, creier i muchi. A fost obinut iniial din ficat de bovine (25 mg cintr -o ton de ficat). In prezent se obine din culturile de Streptomyces griseus ca un subprodus la fabricarea streptomicinei. Sol. apoas are pH 4,05,5. P. fcin. Pentru absorbia digestiv a cianocobalaminei este necesar prezena aa numitului factor intrinsec, secretat de mucoasa gastric, cu structur probabil mucoproteinic. Cianocobalamina, numit i factor ex trinsec, s-ar absorbi numai sub forma unui complex cu factorul intrinsec. La omul normal se absoarbe in intestinul subire 70 95% din cianoco- balamin. Absorbia este favorizat la pH alcalin. n intestinul gros ab sorbia este redus, dei bacteriile saprofite sintetizeaz vitamina. Administrarea oral a vitaminei B12 nu are efect n anemii cnd mucoasa gastric este atrofiat sau cnd exist leziuni importante intestinale. Vitamina din alimente nu este distrus n tubul digestiv, anemicii excretnd zilnic cantiti de cianocobalamin egale cu oamenii norma li (50250 jag). Cianocobalamina este absorbit total i rapid dup administrare s.c. sau i.m. Este depozitat n ficat. Se elimin renal, sub form nemodificat, prin filtrare glomerular (0,2 jj.g/zi). Dup injectare organismul reine 55% din doza de 100 g i 15% din 1 000 ag. Cele 150 ig reinute dup 1 000 Jig se menin circa o lun. P. jclin. Cianocobalamina este indispensabil procesului normal de maturare a eritrocitelor. Lipsa ei duce la hiperplazie megaloblastic a m - duvei oaselor, datorit opririi evoluiei maturrii hematiilor. Intervine n sinteza nucleoproteinelor, fiind necesar pentru transformarea timinei (5-metil-uracil) n timidin (desoxizibozidul timinei), substan care intr n structura acizilor nucleici. Cianocobalamina intervine i n transformarea acidului folie n acid folinic i, prin acesta, contribuie la metilarea uracilului, cu formarea timinei. Cianocobalamina are aciune neurotrop, fiind esenial n procesele de care depind integritatea funcional a fibrelor mielinice. Are aciune lipotrop i intervine n metabolismul proteic (reacii de transaminare), prin favorizarea formrii gruprilor metil labile, necesare sintezei metioninei din homocistein i transformrii glico - colului n serin. Are rol n meninerea gruprilor sulfhidrice n forma redus necesar pentru funcionarea unor enzime. Ar activa coenzima A. Este cunoscut ca un factor esenial pentru cretere i nutriie, pentru unele microorganisme i pentru organisme superioare.
Contribuie la tro- ficitatea mucoasei digestive (lipsa ei produce glosit i gastrit atrofic). F ARM ACOTER AP IE Cianocobalamina este indicat n anemii megaloblasice unde are aciune major. Efectele hematologice snt primele care apar i anume," se observ la nivelul mduvei, dup cteva ore de la injectarea vitaminei B12, Dup 23 zile se restabilete hematopoieza normoblastic. Reticulocitele apar n sngele periferic n zilele 25, atingnd procentele maxime n zilele 512. In 48 sptmni eritrocitele circulante ajung la nivelul normal. Concomitent se realizeaz valori normale pentru leucocite i trombocite. In formele obinuite de anemie megaloblastic, dup prima sptmn de tratament (vezi mai jos) se obin ameliorri evidente. Dispar tulbur rile digestive, inclusiv cele localizate pe mucoasa lingual, diminu astenia, adinamia, anorexia. Se obine vindecarea clinic n cteva sptmni. Nu snt influenate atrofia mucoasei gastrice, aclorhidria histamino-refrac- tar, capacitatea stomacului de a sintetiza factorul intrinsec al lui Castle. Rezultatele snt mai slabe dac bolnavul are concomitent o infecie, uremie sau primete cloramfenicol. Tratamentul de substituie cu vitamina B 12 trebuie continuat toat viaa. Efectele cianocobalaminei snt mai slabe n anemia megaloblastic din cursul sarcinii i a copilriei. Se obin numai rezultate pariale n anemia datorit botriocefalozei i n sindroamele de malabsorbie intestinal. Datorit aciunii neurotrope cianocobalamina produce efecte favorabile asupra tulburrilor nervoase din cursul anemiei megaloblasice (atenueaz paresteziile, dispare ataxia, se negativeaz testul Romberg). La bolnavi cu complicaii ale sistemului nervos ameliorarea se obine mai lent, ns nu se mai nregistreaz avansarea leziunilor. Cu cit tulburrile neurologice au aprut mai recent, fa de aplicarea tratamentului cu vitamina B 12, cu att se obin rezultate mai bune. Cianocobalamina ar avea unele efecte n neuropatii (polinevrita alcoolic i n cea diabetic, tulburrile sensibilitii profunde din scleroza n plci), megaloblastoza indus de oxidul de azot, hepatite eronice i ciroze, nevralgii de trigemen,
312
tireotoxicoz, anorexie, ntrziere n cretere, sterilitate, malnutriie, unele psihoze^ senilitate. Nu exist dovezi certe de eficacitate n multe cazuri cu diagnosticele menionate. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Poliglobulii, neoplasm. FARMACOGRAFIE Prod. fiole de-1 ml cu 5.Q.]ag.sau cu 1 000 us. Mod de admin., posol. Calea de . administrare obinuit este injectarea intramuscular sau subcutanat. Calea oral nu este recomandat m anemia megaloblastic-,- nefiindposibil, absorbia. Aceast cale poate fi JoK- sit la vegetarieni, lipsii de aportul de vitamina B]2 prin came. La acetia se folosete doza zilnic de 1 mg. Doza de vitamina B12, pste diferit n funcie de intensitatea anemiei megaloblasice, existena unei infecii sau a tulburrilor neurologice. Iniial, la formele medii, necomplicate, se administreaz zilnic 1 j_ig, timp de 10 zile. In formele cu complicaii se administreaz zilnic 50 |ug, timp de 5 10 zile. Tratamentul de ntreinere se face cu doza de 30 100 j.g, odat pe lun. In cazurile grave de anemie megaloblastic, c u trombo- citopenie (sub 50 000 pe mmc), hemoragii, leucopenie (sub 3 000 pe mmc), infecii, tulburri neurologice intense ete. tratamentul se va face, n prima zi, cu 100 dg vitamina B12 injectabil i 15 mg aeid folie, iar In urmtoa rele 6 zile cu 100 jug vitamina B12 i.m. si 5 mg ac. folie oral, zilnic. La copii, 110 jug pe zi. n afeciunile neurologice i hepatite cronice se injecteaz 1 mg pe zi sau la 23 zile.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE Ac. ascorbic, elorpromazin, soluii alcaline, soluii reductoare, vitamina K sol. apoase, warfarina.
27.2.2.3. HIDROXOCOBALAM!NA
Hydroxocobalaminuvi (DCI), sin. Cobalin-HR, Neo-CytamenR. Pulbere cristalin roie, fr miros i gust, solubil n ap 1/50. Soluia 2% are- pH 810. n soluie apoas (inclusiv in preparatele farmaceutice) se transform parial n aquocobalamin, cu care se gsete n echilibru. Farma- cocinetica i efectele snt comune cu a celorlalte cobalamine. Dup injectare se rein n organism 90% din doza de 100 .jug i 30% din 1 000 ig suficiente pentru 210 luni. Este preconizat s nlocuiasc cianocobalamina. Este indicat n anemia megaloblastic de tip Addison, raegalo - blastoza indus de oxidul de azot, ambliopia tabagic. Se administreaz i. m., iniial 1 mg, repetat de 5 ori la interval de 23 zile, apoi 0,25 mg sptmnal pn la normalizarea numrului eritrocitelor. ntreinere, de obicei toat viaa, cu 1 mg la 23 luni. Dac exist tulburri neurologice se administreaz 1 mg la 2 zile att timp ct se nregistreaz ameliorri. La copii aceleai doze. Profilactic, la persoane cu diet deficitar n vitamina B12, 1 mg la 23 luni.
337
galoblastic datorit deficitului alimentar, alcoolismului, anticonvulsivan- telor i antimalaricelor, anemiei hemolitice. Dup normalizarea tabloului hematologic tratamentul continu nc 34 luni, pentru refacerea depozitelor din organism, cu 5 mg la 17 zile. In cazurile de anemie megalo- blastic datorit antifolicelor este necesar administrarea acidului folinic, n doz de 36 mg de 3 ori pe zi, oral sau intramuscular. n anemia aplastic snt necesare zilnic 1 000 jug vitamina B1S i.m. i 5 mg acid folie, timp de o lun. Profilactic 0,11 mg acid folie zilnic. La copii, n primele 2 zile, pn la 1 an 0,5 mg/kg/zi, 15 ani 5 mg, 612 ani 10 mg. ntreinere cu doze pe jumtate. INTERACIUNI Acidul folie diminu efectul fenitoinei (stimuleaz metabolismul ei). Este necesar creterea dozelor fenitoinei.
Bibliografie
FINCH C. A., HUEBERS H. New Engl. J. Med., 1982, 306, 1520. * * * _. FAO/WHO Expert Group, Techn. Resp. Ser. Wed. Hlth. Org. No. 452, 1970. GREENBERG G. Br. Med. J., 1976, 1, 1508. LUNDIN P. M. Br. J. Cancer, 1961, 15, 838. RICHMOND H. G. Br. Med. J., 1959, 1, 947. ROBINSON C. E. G. ?i colab. Br. Med. J., 1960, 2, 648. WALSH P. V. Br. J. Clin. Tract., 1980, 34, 258, WINTROBE M. M. si colab. Clinical Hematology, 7-th ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1974, p. 635. WINYARD P. G. ji colab. Lancet, 1987, 1, 28.
28
timus. Se folosete ca atare sau sub form de sare sodic, ambele fiind pulberi albe sau slab glbui, acizii insolubili n ap,, sarea sodic solubil. Conin cele dou tipuri de acizi nucleici, ribonucleic (ARN) i dezoxiribonucleic (ADN). Administra i la om produc creterea temporar a numrului leucocitelor (uneori precedat de o scurt leuco - penie). Acest efect st la baza. indicrii lor n leucopenii i ca adjuvant n infecii, pentru stimularea capacitii de aprare. Valoarea terapeutici real nu a fost demonstrat. Se folosesc acizi nucleici sau nucleinat de sodiu, oral, 100 200 mg de 34 ori pe zi i i.m. 100200 mg de 12 ori pe zi. Poate fi folosit i drojdia de bere uscat, oral, 210 g pe zi. RNA i DNA au fost recomandate n tratamentul asteniei, n convalescen.
22
316
28.3. ADENINA
Sin. Vitamina B4, 6-aminopurina, Leuco-4R, BiadeninaB, B4-HemosanR. Baz purinic. Intr n structura acizilor nucleici i a unor coenzime. Activeaz leucopoeza la normali i leucopenici. Indicat preventiv i curativ n neutropenii produse de chimio i radioterapie, intoxicaii, infecii, ca adjuvant n terapia cu antimitotice, iradiere, antibiotice neutropenizante, n astenii. Folosit i pentru a prelungi conservarea sngelui integral. Ca efecte adverse poate produce feb r, tulburri circulatorii, leziuni tubulare renale prin cristalurie (la doze peste 15 mg/kg). n cursul radio sau chi- mioterapiei adenina se administreaz i.m. sau i.v. 75225 mg pe zi. Pentru tratamentul leucopeniei constituite i.m. sau i.v. 150300 mg pe zi. Ulterior, ca i n tratament preventiv, oral, 25 comprimate pe zi (60 150 mg).
Medicamentele antitrombotice snt clasificate n trei grupe, dup me canismul de aciune. 1. Anticoagulante, cu dou subgrupe: a) naturale (heparina, ancrod, hirudina) i b) de sintez (orale, antivitamine K) (cu- marine i indandione). 2. Antiagregante plachetare (acid acetilsalicilic, di- piridamol, sulfinpirazona, ticlopidina). 3. Fibrinolitice (streptokinaza, uro- kinaza, stanozolol, xantinol nicotinat, cap. 22.4).
exist numeroase controverse n privina eficacitii reale i a raportului beneficii riscuri. Anticoagulantele snt folosite pentru prevenirea formrii trombusului i a extinderii unui trombus existent. Eficacitatea lor este evident n tromboze venoase, n care elementul principal l constituie fibrina. Efectele snt mai slabe n tromboze arteriale, n care predomin trombocitele. n aceste cazuri, n principiu, snt n primul rnd indicate antiagregantele plachetare. Anticoagulantele snt utile pentru prevenirea formrii trombusului n chirurgia cardiac i pentru reducerea mortalitii dup in farctul miocardic.
29.3.2. HEPRINA
Sin. Heparinum (DCI), HeparinaT, LiqueminR, ThromboparineR, Ve- trenR. P. fiz.-chim. Este un ester polisulfuric al mucoitinei, substan format din polimerizarea unor uniti monomere care conin glucozamina i acid glicuronic. Mucoitina este esterificat cu acid sulfuric, aciunea anticoagulant fiind proporional cu gradul de esterificare. Activitatea maxim apare la esterul trisulfuric. Heparina este o substan puternic electronegativ cu greutate molecular de aproximativ 20 000. Se poate obine n stare pur. In prezent se prepar prin extracie din plmni de bovine sau din intestin. Se foloseste sarea sodic. Soluia apoas are pil" 5,07,5. Stare fiziologica i p. fcin. Se gsete n organism mai ales n granu- laiile metacromatice bazofile ale mastocitelor, celule din peretele vaselor mici, precapilare, din pulmoni, ficat, splin, rinichi. Intervine n meninerea strii fluide a sngelui. Concentraia sa n snge, n condiii normale (heparinemia normal) este de 0,019 |U.g%. Aceast concentraie crete n oc anafilactic, leucemii, dup iradiaii. Administrat oral, ca medicament, nu se absoarbe. Nu exist dovezi certe privind absorbia i eficacitatea heparinei dup administrare sublingual sau rectal. Dup injectare absorbia este rapid dar poate fi ntrziat prin asociere cu vasoconstrictoare sau macromolecule (polivinilpir oii dona). Timpul de njumtir al heparinei este diferit, n funcie de doz i anume 56, 96 sau 152 minute, respectiv pentru dozele de 100, 200 i 400 uniti/kg, ad ministrate intravenos. Durata aciunii anticoagulante este proporional cu doza administrat: dup 15 mg heparin efectul anticoagulant dureaz o jumtate de or; dup 60 mg, 34 ore. Heparina este distrus relativ repede de heparinaz i eliminat rapid pe cale renal, prin filtrare glo- merular i secreie tubular (25/o din doza administrat se poate ex trage din urin la o or dup injectarea i.v.). P. fdin. Heparina are aciune anticoagulant care se manifest in vivo i in vitro. In vitro 34 mg heparin mpiedic coagularea a 100 ml de snge pentru 1224 ore. Aciunea anticoagulant a heparinei se instaleaz rapid i apare numai dup combinarea cu un factor plasmatic, cohepa- nna. Heparina influeneaz toate fazele coagulrii, avnd mecanism complex. n ordinea descrescnd a intensitii diferitelor componente ale acestui mecanism heparina: mpiedic reacia trombinei cu fibrinogenul (aciune antitrombinic); mpiedic transformarea protrombinei n trom- bin (aciune antiprotrombin); mpiedic formarea tromboplastinei; mpiedic aglutinarea i deci ruperea plachetelor sanguine. Previne forma rea trombilor i poate contribui la scderea volumului trombilor recent formai. Prelungete timpul de coagulare dar nu modific timpul de sn- gerare. Are aciune antiaterosclerotic protejnd microcirculaia n vasa vasorum i mpiedicnd deteriorarea pereilor vasculari. Este o substan uor maniabil, care nu necesit urmrirea continu a tratamentului prin teste de laborator. Heparina acioneaz numai asupra coagulrii sngelui. Nu influeneaz tensiunea arterial, circulaia periferic sau coronarian, respiraia, temperatura corpului, funciile hepatice sau renale, compoziia chimic a sngelui, V.S.H., formarea elementelor sanguine, hematocri - tul. Numrarea leucocitelor la bolnavi tratai cu heparin trebuie fcut n 2 ore de la recoltare din cauza tendinei la aglutinare i dispariie, n sngele heparinat. n determinri de laborator trebuie s se rein c heparina scade titrul izoaglutininelor, inhib hemoliza i crete rezistena eritrocitelor n soluii saline hipotone. 319
Heparina influeneaz metabolismul lipidic. In vivo, clarific opales- cena plasmei produs de lipemia alimentar postprandial (aciune chi- lolitic). Are efect lipidoconversant, transformnd agregatele mari lipo- proteice n fragmente mai mici. ntrzie dezvoltarea aterosclerozei. P. ftox. Heparina este anticoagulantul fiziologic, complet netoxic. Marginea sa de siguran este mare, rareori aprnd accidente prin suprado- zare i, desigur, cnd nu snt cunoscute eontraindicaiile. Persoanele n vrst snt mai susceptibile la aciunea heparinei. n cazul administrrii i. m. poae determina apariia de sngerri la locul injeciei. Poate produce rareori reacii anafilactice (mai ales n cazul administrrii ndelungate a substanei, n doze mici i ntrerupte) care se manifest prin febr, frison, urticarie, hipotensiune. Pentru prevenirea lor se practic nainte de a ncepe tratamentul testul de evideniere a strii de sensibilizare, prin injectarea intradermic a 0,1 ml heparin. n mod normal, n cteva mi nute apare triada Lewis, care persist 3060 de minute. La persoanele sensibilizate intensitatea reaciei este mare i dureaz 1224 de ore. Heparina administrat timp ndelungat poate produce albirea prului, prin- tr-un mecanism necunoscut. n supradozri sau n prezena unei plgi deschise exist riscul ca heparina s produc hemoragii (renale, cerebrale, digestive, hemotorax). De aceea nu se utilizeaz n primele 48 de ore dup operaii sau dup natere. n hemoragii datorite heparinei se va administra i.v. sulfat de protamin 510 ml din soluia 10%- S-a semnalai c Ia bolnavi tratai zilnic cu 1030 000 u. de heparin, timp de cel puin 6 luni, au aprut fracturi spontane de vertebre sau de coaste. Acest efect nu a fost observat la cei tratai cu doze sub 10 000 u. timp de 1 5 ani. Heparina ar favoriza resorbia osului. Doza zilnic este mai important dect durata tratamentului. F ARM ACOTER APIE Heparina este indicat n tromboflebite, tromboze i embolii arteriale, infarct miocardic, chirurgia cardiac i vascular, ateroscleroz, transfuzii de snge. Heparina i anticoagulantele orale au efect de prevenire a fi- brinogenezei i trombozei ct i de diminuare sau oprire a extinderii trombilor deja formai. Nu influeneaz ns fibrina i trombii existeni nainte de administrarea lor. Heparina este util ca anticoagulant n hemo ! dializa prin rinichi artificial, n circulaia extracorporal i n chirurgia cardiac. In sindromul de defibrinare, prin coagularea intravascular diseminat, sngele devine hipocoagulabil. Coagularea este iniiat de trom- boplastina eliberat din esuturi traumatizate n mprejurri variate (intervenii chirurgicale, plgi ntinse etc.). In sindromul de defibrinare... dei aparent contraindicat, heparina are efecte pozitive, mpiedicnd coagularea. Revenirea la starea normal se realizeaz treptat, pe tasurii*. ce ficatul reface fibrinogenul consumat. n cazurile care nu rspund favorabil la heparin, administrat i.v. timp de eteva zile, se recurge la anticoagulante orale. n prezent numeroi autori consider c, n general, nu se pot aprecia exact avantajele heparinei n comparaie cu anticoagulantele orale, n ce privete nceputul efectului, heparina acioneaz imediat dup administrarea i.v., iar latena minim pentru anticoagulante este de circa 12 ore. De aceea, adesea tratamentul iniial este asociat, continund heparina unatrei zile, pn la atingerea eficienei cu anticoagulantul oral T care este meninut apoi singur. Pentru tratamentul de ntreinere nu slnt foarte bune, aa cum s-ar prea, anticoagulantele orale cu durata foarte lung de aciune, fiind greu controlabile. FARMACOEPIDEMIOLOGIE C. inel. Hemofilie, purpur, icter, hemoragii postoperatorii, avort imi nent, suspiciune de hemoragie cerebral, anevrism cerebral, leziuni ul ceroase ale tubului digestiv (ulcer gastro-duodenal, colita ulceroas), oc, ulcer de gamb, fibrom hemoragie, plgi, hipertensiune sever, insuf. hepatic sever. Pruden la bolnavi
alergici (astmatici, cu urticarie, ri- nite etc.). FARMACGGRAFIE Proci. farm. inel. HeparinaT, fiole de 1 ml cu 5 000 u.i. heparin sodic n sol. apoas injectabil. Mod de admin., posol. Calea._cea. .mai bun, i de rutin, pentru admi nistrarea heparinei este cea intravenoa. Aceast cale prezint avantajul aciunii imed iate, a dozrii exacte i a efectului scurt, bine controlabil Se poate -injecta i s.e. Administrarea este mai uoar, dar viteza absorbiei este variabil i greu controlabil n cazul apariiei unei hemoragii. Unii autori recomand calea i.v. n tromboza activ i embolie pulmonar i cea s.c. pentru administrarea de doze mici, profilactice, la bolnavi susceptibili de tromboembolie venoas. Se injecteaz 5 0007 500 uniti la 4 ore sau 10 000 uniti la 6 ore sau 15 000 uniti la 8 ore. Doza i inter valul se aleg n funcie de greutatea bolnavului, forma clinic a afeciunii tratate, efectul obinut. Cnd este necesar un efect nentrerupt se folosesc perfuzii intravenoase, cu 20 00030 000 uniti heparin la 1 litrui soluie glucozat 5% sau clorurosodic 0,9%, injectate n 24 de ore. In- truct, n acest caz, efectul este evident dup 23 ore, iniial se injecteaz i.v. 5 000 uniti. Administrarea n perfuzie i.v. determin mai rar accidente hemoragice dect injectarea i.v. intermitent (Salzman i colab. 1975) . Fenomenul nu a fost confirmat de alte studii (Glazier, Crowell, 1976) . n stri febrile doza de heparin trebuie mrit. Efectul heparinei este mai mic dect n mod obinuit, n unele cazuri de tromboz, trom-
321
fooembolie, infecii cu creterea coagulabilitii, infarct miocardic, neoplasm, stri postoperatorii. Pentru controlul terapiei cu heparin se procedeaz de obicei la determinarea timpului de coagulare (Lee-White), care .are valori normale de 4 8 (5 10) minute. Eficiena terapeutic a he - parinei se manifest prin valori ale acestui timp de 23 ori peste normal. Mai reproductibile pentru monitorizarea efectelor heparinei in vivo snt timpul de cefalin activat (TCA, normal 30 secunde) i timpul parial de tromboplastin (PTT). PTT activat trebuie meninut ia valori egale cu 1,52,5 fa de nivelul normal (Genton, 1974), iar TCA de 24 ori valoarea normal. Profilactic, n chirurgia toraco-abdominal, ginecologie sau n primele zile dup infarct miocardic 5 000 u s.c. Ia 812 ore. INTERACIUNI Diminua aciunea heparinei: digitala, tetracicline, nicotina, antihista- minice. Accentueaz .efectuL anticoagulant al,heparinei: alcool (cantiti mari), Q&pixina, moxalactam (nu se folosesc concomitent mai mult de 20 000 u heparin pe zi). INCOMPATIBILITI N SOLUIE Cefalotina, cloramfenicol hemisuccinat, clordiazepoxid, clorpromazina, codeina fosforie, eritromieina lactobionat, gentamicina, hialuronidaza, hi -' drocortizon hemisuccinat, hidroxizina, kanamicina, meperidina, meta- dona, meticilina, morfina, novobiocina, penicilina G, polimixina B, pro- cainamida, proclorperazina, prometazina, protamina, rolitetraciclina, strep- tomicina, tetraciclin, vancomicina, viomicina. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Scad factorii V, IX, XI (D) i nr. trombocite (D, dup perfuzie i. v.). Crete TC (D). Poate produce test Coombs direct negativ n anemie hemolitic. Plasm. Pot crete amoniac (L), corticosteroizi (L), insulina (L, valori false n imunoteste), timp protrombin (D). Pot scdea insulina (L, n plasma i ser heparinizate), TSH (C, interaciune de deplasare cu tiroxina). Ser. Pot crete AGL (D), albmina (L, favorizeaz legarea de globuline a ac. hidroxiazobenzenbenzoic), GOT, GPT, fosfatoza alcalin (T) BSP (L, intensificarea coloraiei serului), colesterol (D, efect rebound dup oprirea administrrii), glucoza (D), lipoproteinlipaza (D), potasiu (D, diminuarea excreiei renale), sulfat de zinc i timol (L, turbi- ditate), tiroxin liber, triiodtironina (C, interaciune de deplasare). Pot scdea calciu (L, interferen cu EDTA i met. fluorometrice), colesterol (D), CPK (L), hidroxibutiricdehidrogenaza (L), prebetalipoproteine (D), sodiu (D, favorizeaz excreia), trigliceride (D). Urin. Poate crete so- diul (D). Poate scdea aldosteron (D, diminuarea excreiei n tratament prelungit), 5HIAA (D).
29.3.3. CALCPARSNA
Sin. Heparinat de calciu, CalciparineN. Efecte asemntoare heparinei sodice. Poate fi administrat s.c., efectele durnd 12 ore. Indicaiile heparinei. Este util n cazurile care necesit administrarea prelungit a hepa - rinei, pentru prevenirea i tratamentul tromboemboliilor, n infarct miocardic. Administrarea s.c. 5 00010 000 u la 12 ore. Este condiionat n fiole de 1 ml cu 25 000 u.i.
Hirudina, sin. HirudoidR. Substan anticoagulant din secreia bucal a lipitorii (Hirudo medicinalis). Se folosete local, sub form de crem sau gel, ca anticoagulant i antiinflamator.
29.4.1. FARMACOTERAPIE
Infarct miocardic. Dup unele studii, n infarctul acut, anticoagulan- tele orale, administrate timp de 6 sptmni, scad mortalitatea i frecvena complicaiilor
tromboembolice. Ali autori nu au confirmat efectele favorabile asupra mortalitii, mai ales n infarctele ntinse, dar au gsit diminuarea frecvenei emboliei pulmonare i a trombozei. Rezultatele snt, n general, contradictorii, ntruct n loturile studiate de diferii autori,: nu s-a inut totdeauna seama de gradul riscului i deci de prognoz, la bolnavii tratai, dependent de forma clinic de infarct. n privina valorii anticoagulantelor n tratament de lung durat, rezultatele snt greu de apreciat din cauza complexitii factorilor implicai. n general, n prezent se consider c medicamentele scad mortalitatea cu valori mici, pentru primii 23 ani, diminu mai mult cazurile de repetare a infarctului i alte complicaii cardiovasculare. Este de reinut c, pentru asigurarea eficacitii terapeutice, concentraia protrombinei trebuie meninut constant sub 30%- Afeciuni cardiace reumatismale. Anticoagulantele administrate timp ndelungat pot fi utile pentru prevenirea emboliilor, la bolnavi cu fibrilaie atrial i atriul stng mrit. Se folosesc i n chirurgia cardiac, n cazul interveniilor pentru nlocuirea valvulelor. Boli vasculare cerebrale. n infarctul embolie acut anticoagulantele pot fi utile pentru prevenirea recidivelor, scznd mortalitatea. Ele snt indicate n trom - boze i accidente ischemice intermitente ale carotidei i sistemului ver- tebro-bazilar. n cele mai multe cazuri cu boli vasculare cerebrale anticoagulantele nu trebuiesc folosite. Tromboza venoas i pulmonar. He~ parina i anticoagulantele orale, administrate n tromboza venoas, previn embolia pulmonar i diminu mortalitatea. Snt foarte utile pentru pre venirea trombozei postoperatorii. n embolia pulmonar tratamentul cu anticoagulante orale trebuie continuat mai multe sptmni.
29.4.2. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Sarcin, diateze hemoragice, endocardita lent, hipertensiune arterial malign, ulcer gastro-duodenal evolutiv. Precauii. Nu se administreaz cu cteva zile nainte i dup intervenii chirurgicale. Pruden la bolnavi urinari sondai, n iminena de avort, pericardita exudativ. In timpul tratamentului cu anticoagulante orale nu se fac injecii i.m., infiltraii, puncii. Injecii i.v. i s.c. cu mare atenie. Dac apare o hemo ragie n cursul tratamentului cu anticoagulante se administreaz fitome- nadion (vitamina Kt) i.v. Efectul antagonist al acesteia se manifest dup cteva ore. De aceea n urgene se administreaz plasm proaspt.
29.4.3. FARMACOGRAFIE
n tratamentul cu anticoagulante cumarinice se vor avea n vedere dou feluri de doze: a) doza de atac (iniial), mai mare, cu care se obine un nivel sanguin al protrombinei, convenabil din punct de vedere terapeutic. Aceast doz se administreaz cteva zile (de obicei 23), n 12 prize zilnice); b) cloza de ntreinere, mai mic, cu care se menine nivelul protrombinei la valori utile. Aceast doz se administreaz la intervale de 12 ore 3 zile, dup produs, un timp variabil, de sptmni i luni de zile, n funcie de evoluie. Controlul terapiei cu anticoagulante orale se face prin teste de eficacitate (cel mai sigur fiind timpul de cefalin activat=TCA, nor mal 30 secunde) i teste de securitate (timpul Quick=TQ, proba PP Owren=pro- trombinproconvertin, testul K Raby i trombotestul Owren). Sub anticoagulante orale TCA trebuie s aib de 1,51,8 ori valoarea normala iar TQ s fie superior cu 15% valorii normale. Cel mai frecvent, dei nu cel mai bun, se folosete timpul de protrombin (Quick), care are valoarea normal de 12 secunde. Pentru eficiena terapeutic este necesar ca acest timp s fie de 22,5 oii mai mare, deci de circa 30 secunde. n acest caz nivelul protrombinei din snge scade cu 25% fa de valorile normale. Cei care folosesc acest test trebuie s tie c valorile lui pot suferi variaii, n funcie de multipli factori i c laboratorul trebuie s menio neze valorile normale. Testul trebuie efectuat zilnic, n primele zile de tratament cu anticoagulante. Ulterior, dup stabilirea dozei de ntreinere, testul se repet mai rar, fr a depi o lun. Este cunoscut o pseudo-re- zisten la anticoagulante datorit noncomplianei, 324
interaciunilor cu alte medicamente, alimentaiei bogate n vitamina K (pete, ficat, spanac, varz). n cazul asocierii anticoagulantelor orale cu heparin, pe cale i.v. sau s.c., timpul de protrombin se va determina dup minimum 5 ore, sau respectiv 24 ore. Dac n timpul tratamentului cu anticoagulante apar boli intercurente sau se administreaz alte medicamente, se consult atent datele privind interaciunile posibile i dozele de anticoagulante se modific corespunztor, sub controlul timpului de protrombin. Dac acest control nu este posibil se va renuna la anticoagulante orale. ntreruperea tratamentului cu anticoagulante, dup administrarea lor prelungit, nu se face brusc ci treptat, scznd gradat dozele, timp de mai multe spt mni.
29.4.4. INTERACIUNI
Atenie! Substanele cu litere cursive necesit monitorizarea timpului de protrombin, eventual reducerea dozelor de -anticoagulante. Cele cu aldine nu se vor folosi concomitent cu an ti coagulantele. Accentueaz efectul anticoagulantelor: acid etacrinic, acid nalidixic^ acid flufenamic, acid mefenamic, alcool (cantiti mari, consum acut), ami~ noglicozide, anabolizante, androgeni, lopurinoi, amiodarona (efectul persist cteva luni), ampicilina, antidepresive triciclice, antiinflamatoare ne- steroidiene, antihistaminice (pot crete sau scdea efectul anticoagulant),. aspirina (la doze obinuite crete riscul de hemoragie prin efect antiagre gant plachetar, la doze peste 2 g pe zi se adaug efectul hipoprotrombine - mic), benzodiazepine (pot crete sau scdea efectul anticoagulantelor), ci- metidin, chinin, chinidin, clofibrat, cloralhidrat, cloramfenicol, Cotri moxazol, cefaloridina, clorpropamida, ciclofosfamida, cicloserina, danazol,, clextrotiroxina, diazoxid, dipiridamol, disopiramid, disuljiram, eritromi- cina, fenfor'amin, fenilbutazona, fenitoin, fenoprofen, glucagon, guane- tidina, heparina, hidroxizina, hormoni tiroidieni, izoniazid, indometacinr metronidazol, metildopa, metilfenidat, metotrexat, miconazol, moxalactam, neomidna, naproxen, nortriptilina, oxifenbutazona, oximetolon, propil- tiouracil, paracetamol, penicilina i.v., salicilai, sulfinpirazona, sulamide retard, sulindac, tetracicline, tolbutamid, t r i c l o f o s , vaccinul influen- zei, vitamina A (doze mari), vitamina E. Diminua, efectele anticoagulantelor: alcoolismul cronic, barfaiturice,. aminoglutetimida, antiacide, carbamazepina, clorpromazina, colestiramina, colestipol, contraceptive, corticosteroizi, digitalice, estrogeni, furosemid,, fenitoina, glutetimida, griseofulvina, haldperidol, primidona, meprobamat,, mercaptopurina, rifarapicina, spironolactona, teofilina, vitamina C. Anticoagulantele accentueaz efectul suljamidelor hipoglicemiante, fe~ nitoinei (toxicitate), insulinei.
29.4.6. ACENOCUMAROL
Sin. Acenocoumarolum (DCI), Nicoumalone, TrombostopT, SintromR SyncumarH. P. fcin. Absorbie bun oral. Biotransformare n proporii relativ mici - T 1/2 24 ore. P. fdii%. Este cel mai activ i mai puin toxic dintre derivaii de cu - marin. Aciunea anticoagulant se instaleaz repede (dup 2448 ore} i dispare n 48 de ore dup oprirea administrrii. P. ftox. Ulceraii ale mucoasei bucale. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. TrombostopT, flacon cu 30 cDioprima.teu.de-2 mg.
Mod de admin., posol. Oral. Doza iniial 1020 mg pe zi, timp de 2 zile. Doza de ntreinere 26 (110) mg pe zi, ntr-o singur priz.
29.4.7. DICUMAROL
Sin. Dicoumarolum (DCI), Bishidroxicumarina. Produs natural, izolat din trifoul fermentat, provenind din derivaii de oxidare ai cumarinei sub - influena unei ciuperci. In prezent se obine pe cale sintetic. Este o pulbere cristalizat, alb, insolubil n ap, care formeaz sruri solubile cu baze puternice. Se absoarbe lent, limitat i neregulat din intestin (5 36%). Srurile solubile snt sclerozante pentru vene, de aceea nu se ad ministreaz pe aceast cale. n snge circul n cea mai mare parte legat de proteinele plasmatice. Poate trece bariera placentar, cauznd tulburri ftului. Este metabolizat ncet, n proporii ridicate. Se elimin pe cale renal. Ty2=27 ore. Dup dicumarol protrombinemia scade, cu o laten de aproximativ 24 de ore, corespunztoare utilizrii rezervelor de protrombin din plasm (n 24 de ore toat protrombin circulant este metabolizat). Aciunea unei doze este maxim dup 4072 de ore i dureaz pn la 5 zile. Ca efecte adverse produce tulburri gastrointestinale. Dicumarolul se administreaz oral, n doz de 300 mg n prima zi, 200 mg a doua zi i 25 150 mg pe zi, ca doz de ntreinere. Se va controla zilnic timpul de protrombin (care trebuie s fie ntre 2232 de secunde). La hepatici, renali, btrni, se vor administra doze mai mici.
29.4,8. ETILBISCUMACETAT
Sin. Ethylis biscoumacetas (DCI), PelentanR, TromexanR. Se absoarbe repede din tubul digestiv i se elimin pe cale renal. T 1/223 ore. Aciunea anticoagulant apare dup 610 ore, este maxim dup 1224 ore i dureaz 3672 ore. Fiind relativ repede transformat n organism nu manifest tendin la cumulare. Ca efecte adverse produce greuri, vome, erupii cutanate, alopecie. Tratamentul ncepe cu doze de 0,91,2 g/zi, administrate n 24 prize. Dozele de ntreinere snt de 150600 mg/zi,
326
29.5.
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
29.5.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE
_H.achet.ele sanguine snt elemente figurate sanguine, anucleate, cu diametrul 2-3 um i grosime 0,7 |am. Durata de via 814 zile (n medie 10). Conin mitocondrii, lizozomi, sisteme tubulare, granule ca i ATP, ATP -aza activat de Ca/Mg numit trombostetin (asemntoare cu ac- tomiozina), serotonin, factor plachetar 3 (precursor al unui complex fos- folipidic, implicat n* coagulare), factor plachetar 4 (cu activitate antihe- parinic, favoriznd coagularea), antiplasmin (ntrz ie dizolvarea cheagului), ADP, prostaglandine D2 i E2. Cnd are loc agregarea plachetelor acestea formeaz i alte substane active, endoperoxizi prostaglandinici, tromboxan A2 (cu semivia de 30 secunde, cu aciune agregant plache- tar i vasoconstructoare), cAMP i cGMP. n mod normal plachetele au la suprafa sarcini negative care creeaz o respingere ntre ele. Exist i interrelaii strnse, complexe plachete-endoteliu vascular. Printre acestea formarea permanent n endoteliu a prostaciclinei, cu efect antiagre- gant plachetar i vasodilatator. Prostaciclina stimuleaz adenilat ciclaza i crete nivelul cAMP. Anumite substane care reacioneaz cu receptorii
Tabelul S Eficacitatea antiagregantelor plachetare (Koutts, 1988)
Substane antiagregante Tulburarea Aspirina Sulflnpirazona Dipiriclamol
Prevenirea primar a infarctului miocardic Prevenirea secundar a infarctului miocardic Angina pectoris instabil Angina pectoris stabil Bypass aorto-coronar ocluzia grefei Valv cardiac prostetic Boli vasculare periferice Boli cerebrovasculare Tromboz venoas
ineficace (trial n curs) tendine pozitive (exceptnd studiul NIH) reduce infarctul timpuriu i mortalitatea ineficace menine permea bilitatea grefei ineficace neconcludent
ineficace
ineficace fr sinergism
nesigur cu aspirina fr date ineficace util fr date neconcludent ineficace aspirina util asociat cu aspirina neconcludent ineficace fr date ineficace util asociat cu
Preeclampsie
util n reducerea TIAs, n curs trial n ictus ineficace singur, ineficace sin posibil eficace gur, posibil asociat cu alte eficace cu medicamente aspirina eficace preventiv la fr date grupuri cu risc crescut
membranari ai plachetelor determin agregarea lor, ADP, colagen, trom - bina, serotonin, catecolamine, tromboxan A^. O parte din aceste sub stane, ndeosebi ADP i colagenul, snt implicate de iniierea agregrii plachetare n cazul agresiunilor la nivelul endoteliului vascular (de natur fizic, chimic, traumatic, bacterian, virotic, imunologic). Agre garea induce modificri intraplachetare numite metamorfoz vscoas, fu ziunea lor cu
formarea trombuslui alb i cu eliberarea coninutului, accentuarea procesului i favorizarea coagulrii. Agregarea plachetar are rol esenial n tulburrile tromboembolice. Plachetele au fost implicate i n patogenia ateroselerozei. Eficacitatea antiagregantelor plachetare este redat n tabelul 18.
29.5.3. FARMACOTERAPIE
Rezultatele comunicate pn n prezent n literatur snt mai slabe dect s-a sperat. Accidente ischemice cerebrale i oculare. Ac. acetilsali- cilic poate diminua mortalitatea (Cobb i colab., 1953), incidena recidivelor de ischemie cerebral (Dyken i colab., 1973) i de amauroz (Har - rison i colab., 1971). Dipiridamolul nu a dovedit efecte de reinut. Sulfinpirazona poate avea efecte favorabile, asemntoare cu ac. acetilsali^ cilic (Evans, 1972). Infarct miocardic. Frecvena recidivelor i mortalitii nu a fost dovedit concludent pentru ac. acetilsalicilic, sulfinpirazon i
dipiridamol. Prevenirea accidentelor trombotice la bolnavi cu proteze val- vulare. Dipiridamolul, asociat cu anticoagulante cumarinice, are efecte utile (Sullivan i colab., 1971). Alte indicaii. Prevenirea trombozei sun- turilor arterio-venoase la bolnavii supui hemodializei, sindrom Raynaud, trombocitoze, toate cu efecte contradictorii.
29.5.4. SULFINPIRAZONA
Sin. Sulfinpyrazonum (DCI), AnturanR. P. fcin. Absorbie bun digestiv. Biotransformare redus;!. Legare de proteine 9 8 99%. Excreie urinar 90%, din care 50% netransformat. T !/ 2 3,5 ore. P. fdin. Diminu adezivitatea i agregarea plachetelor. Inhib ciclo - oxigenaza i producerea de tromboxan A2 cu 30% (din ziua a 2-a de tratament, durnd 3 zile dup oprirea acestuia). Nu modific prostaciclina (Vunikka i colab., 1982). La dozele active asupra plachetelor nu modific timpul de sngerare. Este puternic uricozuric, de 46 ori mai activ de- ct probenecidul. Antiinflamator mediu, analgezic slab. P. ftox. Epigastralgii, ulcer gastric. Erupii, anemie, leucopenie, trom- bopenie (se oprete administrarea). FARMACOTRAPIE Profilactic i terapeutic n strile n care intervin tulburri ale ade - zivitii plachetare: dup infarct miocardic i accident vascular cerebral, amauroz, complicaii tromboembolice la bolnavi cu proteze valvulare car diace, tromboz venoas recidivant. Hiperuricemie, guta cronic. FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Ulcer gastroduodenal, alergie la derivai pirazolinici, insuficien hepatic grav, sarcin. Precauii. Insuficien renal, litiaz renal. Dac se declaneaz un atac de gut se administreaz colchicin. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Anturan11 (Geig, Elveia) comprimate de 100 i 200 mg. Mod de admin., posol. Oral. La 4 sptmni dup infarct miocardic se ncepe. tratamentul profilactic cu 200 mg de 4 ori pe zi, la mese. Pen tru alte indicaii privind scderea adezivitii plachetelor 200 mg de 3 4 ori pe zi. Ca uricozuric, oral, 200800 mg pe zi, n 23 prize. Pentru a preveni formarea calculilor uratici se alcalinizeaz urina i se asigur o diurez de 2 1/24 ore. INTERACIUNI Accentueaz efectul sulfinpirazonei asupra coagulrii: ac. acetilsalici- lic, salicilai. Aciunea uricozuric a sulfinpirazonei este diminuat de s a - l i c i l a i . Sulfinpirazona accentueaz i prelungete efectele: antidia - beticelor, sulfamidelor, penicilinei, anticoagulantelor orale. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Ser. Scade ac. uric.
23 Farmacoterapie practic, vol. II.
353
29.5.5. TICLOPIDINA
Ticlopidinum (DCI), sin. TiclidR. Diminu adezivitatea i agregarea plachetelor, inhib hiperagregabiiitatea eritrocitar indus de protamin independent de metabolismul prostaglandinelor. Scade depunerea de plachete i fibrin pe suprafee artificiale, prelungete timpul de sngerare. Indicat n prevenirea i corectarea tulburrilor trombocitare induse prin circulaia extracorporeal i hemodializ. Poate produce fenomene dis- peptice, alergii. Dup 310 sptmni de tratament produce rar neutro penie sau agranulocitoz. Efect sinergie cu heparina, antivitaminele K, aspirina i alte antiinflamatoare nesteroidiene. Administrare orala 0,25 g de 1 2 ori pe zi, la mese.
29.5.6. EPOPROSTENOL
Sin. Epoprostenolum (DCI), PGI2, prostaciclina. Dup inj. i.v. TV2 este 3 minute. Inhib agregarea plachetar i este vasodilatator. In perfuzie i. v. (210 ng/kg/min) a fost utilizat ca anticoagulant n dializ, angor, boli vasculare periferice, preeclampsie.
29.6.
FIBRINOLITICE
29.6.1. STREPTOKINAZA
Sin. Streptokinasum (DCI), AwelisinN, StreptaseR, Kabik:inaseR. P. biochimice. Este o coenzim sintetizat de unele tulpini de Strep - tococcus haemolyticus i izolat din filtratul culturilor respective. Transform plasminogenul n plasmin. P. fdin. Are aciune fibrinolitic. Plasmina obinut, ca urmare a efec tului streptokinazei, produce depolimerizarea fibrinei din exudate, tre- cnd-o din gel n sol, favoriznd deci dizolvarea cheagurilor. Aciunea streptokinazei este dependent de prezena unui factor plasmatic i este optim la pH 7,37,6. Administrat i.v., experimental i clinic, produce liza trombilor, dac acetia nu snt mai vechi de 35 zile. P. jtox. Efectele adverse snt frecvente, ndeosebi dac streptokinaza nu este bine purificat. Aceste efecte snt datorite, n bun msur, produselor de degradare tisular resorbite. S-au citat: febr (la 1050% din cazurile tratate); greuri i colici abdomina le; leucocitoz; hipotensiune arterial, reacii alergice; tulburri renale. Streptokinaza are proprieti antigenice. Anticorpii se menin n concentraii mari mai multe luni, f - cnd imposibil repetarea administrrii streptokinazei. Poate produce he moragii, cu cele mai variate localizri. Ele snt mai frecvente i mai grave dect prin heparin. Adesea snt greu de oprit. FARMACOTERAPIE Tromboflebite, tromboze i embolii ale arterelor periferice, embolii pulmonare, infarct miocardic. n infarct miocardic acut administrarea i.v. a produs repermeabilizarea n 60% din cazuri (Verstraete, 1985). Intr-un alt studiu nu au fost diferene semnificative privind mortalitatea dup 21 zile la un lot de 1 741 bolnavi cu infarct miocardic acut tratai cu strep - tokinaz i.v. (Schrder i colab., 1986). Aciunea fibrinoliticelor este mai evident asupra trombilor venoi i de la nivelul membrelor i este mai redus asupra trombilor arteriali i a celor cu alte localizri. Cel mai puin influenai snt trombii din creier, mduva spinrii, retin. In embolii pulmonare streptokinaza produce tromboliza mai repede dect heparina (Tibbutt i colab., 1977). Nu este util dac se ncepe tratamentul mai trziu de 35 zile de la nceputul emboliei. i n tromboze venoase pro funde efectul este mai bun (Common i colab., 1976; Seaman i colab.,
1976) . n aceste ultime afeciuni utilizarea streptokinazei este preconizat numai n cazurile foarte grave, cnd bilanul beneficiu-risc (pericol de hemoragii) justific aceasta. In surditatea brusc instalat poate avea efecte pozitive (Klemm i colab., 1982). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. n perioada postoperatorie i postpartum, dup biopsie hepatic sau renal, dup un test de diagnostic intraarterial, timp de 10 zile, nu se va folosi streptokinaza (pericol de hemoragie). Dup un accident vascular cerebral (timp de 2 luni). Hemoragii acute, predispoziie la hemoragii, ulcere. Hipertensiune arterial sever. Tuberculoz activ. Hemoragiile care apar datorite streptokinazei se trateaz cu acid aminocaproic. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. AwelisinN (Veb Arzneimittelwerk Dresden R.D.G.) flacoane de 20 ml cu 250 000 u. Mod de admin., posol. I.v. Iniial 250 000500 000 u. dizolvate n 20 50 ml soluie izoton de glucoz sau clorurosodic, injectat lent (10 20 minute). Doza de ntreinere imediat dup doza de atac, este de 100 000 u pe or, n perfuzie i.v., pn la obinerea efectelor favorabile (2472 ore pentru embolie pulmonar, 72 ore pentru tromboz venoas profund). Nu se vor depi 34 zile (excepional 6).
29.6.2. UROKINAZA
Urokinazum (DCI), sin. AbbokinaseR, UkidanR, WinkinaseR. Enzim fibrinolitic, activator al plasminogenului, secretat de celulele renale umane i izolat din urin. Aciune asemntoare streptokinazei. Produce efecte favorabile n embolia pulmonar dac este administrat la nceputul evoluiei. Nu este antigenic, nu produce reacii alergice. Produce febr ca i streptokinaza. Doza iniial 4 400 u.i./kg timp de 10 minute, i. v., urmat de perfuzie cu 4 400 u.i./kg/or, timp de 12 ore. Tratamentul cu urokinaz este de 1015 ori mai scump dect cel cu streptokinaz.
29.6.3. STANOZOLOL
Stanozololum (DCI), sin. Androstanazol, StrombaR. Efecte anabolice i androgene la doza de 5 mg pe zi oral. Doza dubl are efect fibrinolitic. Indicat n boala Raynaud refractar la alte tratamente (Jarrett i colab., 1978).
Bibliografie
eOBB A. i colab. N. Engl. J. Med., 1953, 243, 553. COMMON H. H. i colab. Angiology, 1976, 27, 645. DURLACH J., Coeur Med. Int., 1967, 6, 213. DY- KEN M. L. i colab. Stroke, 1973, 4, 732. EVANS G. Surg. Forum, 1972, 23 239. GENTON E. Ann. Intern. Med., 1974, 80, 77. GLAZIER R. L, CROWELL E. . JAMA, 1976, 236, 1365. GRAISLEY B. i colab. 1978, 33, 95. HARRISON M. J. G. i colab. Lancet, 1971, 2, 743. JARRETT P. E. M. i colab. -L Br. med. J., 1978, 2, 253. KLEMM E. i colab. Medicamentum, 1982, 61, 20. SALZMAN E. W. i colab. N. Engl. J. Med., 1975, 292, 1046. SCHRDER R. i colab. N. Engl. J. Med., 1986, 314, 820. SEAMAN A. J. i colab. Angiology, 1976, 27, 549. SULLIVAN E. i colab. N. Engl. J. Med., 1971, 284, 1391. TIB- BUT A. A. i colab. Br. Med. J., 1974, 1, 343. VERSTRAETE M. Acta Cardiol., 1985, 40, 263. VNIKKA L. i colab., Br. J. Clin. Pharmac., 1982, 14, 456. WEILL D. Rev. Trat., .1978, 28, 161.
30.3. VITAMINA K
Sin. Vitamina antihemoragic, FitomenadionT, HemodalR, Acetome- naphtonR, SyncavitR, MephytonR, KonakionR. P. fiz.-chim. Se cunosc mai multe substane derivate de naftochinon, produse naturale vsau de sintez, cu aciune antihemoragic. Vita mina Kt se gsete n vegetale (frunze verzi, tomate, stigmate de porumb), iar K<> n produse de origine animal (carne, pete). Vitamina Kt a fost obinut sintetic, avnd denumirea internaional phytomenadionum (DCI), fito- menadiona. Este liposolubil. Se folosete i produsul phytomenadioli natrii diphosphas (DCI), difosfatul monosodic. Bacteriile saprofite intestinale sintetizeaz vitamina K2, n cantiti de ordinul mg pe zi. Pe cale sintetic au fost obinute mai multe substane cu aciune anticoagulant, cea mai cunoscut fiind
vitamina K3, menadioni natrii bisulfis (DCI) (Me- nadiona natriubisulfit), hidrosolubil. P. fcin. Vitamina K natural se absoarbe bine din intestin, n prezena bilei, este depozitat limitat n ficat i eliminat prin fecale. P. fdin. Vitamina K intervine n sinteza protrombinei i proconvertinei, fiind cofermentul enzimei care catalizeaz sinteza. Protrombina crete dup 33 ore de la administrarea vitaminei. Aciunea sa nu apare n cazurile de lezare a celulei hepatice. Este inactiv n hemoragiile din hemo - filie, purpur, scorbut, anemie aplastic. P. ftox. Vitamina K natural este mai puin toxic dect cea sintetic. Vitamina K t produce efecte adverse numai la doze foarte mari. Experimental vitaminele K sintetice pot produce anemie hemolitic, methemo - globinemie, tulburri hepatice i renale. FARMACOTERAPIE Vitamina K este indicat n strile de hipovitaminoz. Lipsa ameliorrii concentraiei protrombinei prin vitamina K este un indiciu de sufe rin a celulei hepatice. Hipovitaminoza K se ntlnete n numeroase mprejurri. ntruct vitamina este sintetizat n intestin, lipsa ei n alimentaie nu produce dect rar fenomene de hipovitaminoz. Astfel de tulburri apar: cnd flora intestinal nu poate sintetiza cantiti suficiente de vitamin i anume n timpul tratamentului cu substane antibiotice cu spectru larg, care inhib i microorganismele saprofite; n aportul insuficient de bil (calculi, neoplasm de cap de pancreas); cnd este micorat absorbia intestinal a vitaminei (operaii mutilante, diaree cronic); cnd ficatul nu poate sintetiza protrombin (hepatite, ciroz). La nou-nscui, meconiul fiind steril iar laptele relativ srac n vitamina K, dac depozitarea prenatal a vitaminei n ficat este insuficient, pn la dezvoltarea florei intestinale pot apare hemoragii grave. Alte indicaii: antidot n supradozarea (absolut sau relativ) a anticoagulantelor cumarinice. (n aceste cazuri hemostaza se produce dup 3:8 ore de la administrarea vitaminei K^. De aceea, fiind vorba de urgene, de cele mai multe ori se va institui imediat administrarea de snge proaspt); diatez hemoragic; purpur. n tratamentul cu medicamente care inhib sinteza protrombinei (mai ales salicilai), poate apare hipopr otrombinemie. Hipoprotrombine- mia care apare n cursul tratamentului salicilic se previne prin administrarea a 1 mg vitamina K pentru fiecare gram de salicilat. FARMAGOEPIDEMIOLOGIE Cind. Tromboembolie, tromboflebit, hipercoagulabilitate sanguin. FARMACOGRAFIE Prep. farm. ind. FitomenadionT, fiole de 1 ml cu sol. apoas injectabil l/o (=10 mg). Mod de admin., posol. Fitomenadion r. Aduli inj. i.v. lent. Hemoragii obinuite 1/2 1 fiol pe zi. Supradozri de cumarinice 210 fiole pe zi. Doza zilnic i durata tratamentului snt condiionate de intensitatea hi - poprotrombinemiei i de evoluia fiecrui caz. Se vor face determinri repetate ale timpului de protrombin. Copii inj. i.m. Nou-nscut i sugar 1 mg/kg ntr-o administrare, repetat la nevoie, la 23 zile. Copil 1 15 ani 1/21 fiol pe zi, timp de 3 zile sau o fiol pe sptmn. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, vit. K3, la deficieni n G6PD), nr. leucocite, nr. trombocite (T). Plasm. Pot crete catecolaminele (L, test Shaw) i scade timpul de protrombin. Ser. Poate crete bilirubina (T, la deficieni n G6PD i doze mari la nou- nscui). Urin. Pot crete hemoglobina (T, la copii), porfirina (T), proteine (T), urobilinogen (T, hemoliz la deficieni n G6PD), 17-
333
Crioconcentrat de globulin antihemofilic A congelatN. Este un bloc congelat, glbui, care conine globulin antihemofilic A coninut n circa 2 500 ml snge integral, dizolvat n 150 ml plasm. Conine i fibrinogen. Se administreaz la bolnavi cu hemofilie A, n accidente sau intervenii
chirurgicale, n fibrinoliza acut. Flaconul se decongeleaz la termostat sau pe baie de ap la 37 i se administreaz imediat i.v. Alte produse farmaceutice: AH F Facteur AntihmophiliqueR, flacon de 30 ml cu 22 u/ml, Kriobuline^, flacoane cu 150400 u, 400800 u, 8001500 u, Facteur VIII lyophilis (Croix Rouge), flacon cu 2501 000 u.
30.3.2. FACTORUL IX {ANTIHEMOFILiC B) Produse farmaceutice: BebulineR, flacoane cu 150400 u, 400800 u, 8001 500 u, Facteur IX lvophilis (Croix Rouge) flacoane cu 250, 500, 750, 1 000 u. 30.3.3. FIBRIMQGW
P. fiz.-chim. Fibrinogen uman liofilizat, obinut din plasm normal, pulbere glbuie, aglomerat, solubil n ap. P. fdin. In contact cu trombina formeaz fibrina. Ty2 35 zile. FARMACOTERAPIE Medicaie de substituie n hipo- sau afibrinogenemie i n strile de fibrinoliz acut. FARMACOGRAFIE Prod. farm. Fibrinogen uman inj.T, flacon cu 1 g substan. Mod de admin. Se dizolv pulberea dintr-un flacon n 100 ml ap bi- distilat steril imediat naintea administrrii. Se dizolv lent dar nu se agit. Se folosete n prima or de la solubilizare. Perfuzie i.v. lent cu 30 pio./min. Doza zilnic 18 g sub controlul fibrinogenemiei..
30.4. CARBAZOCROM
Sin. Carbazochromum (DCI), AdrenostazinT, AdrenoxylR. P. fiz.-chim. Gristale galben-roii, souBile n ap. Produs de oxidare a adrenalinei. P. fdin. Diminua permeabilitatea i crete rezistena capilarelor. Nu influeneaz presiunea arterial, debitul i frecvena cardiac. FARMACOTERAPIE , i' Hemoragii prin creterea permeabilitii capilare, la nivelul tubului digestiv, ap. respirator, retinei, uterului, n purpur i intoxicaii cu substane capilaro toxice. Profilactic, n urologie, ORL, chirurgie pulmonar, ginecologie etc. Administrat n perfuzie este util n colaps postoperator sau traumatic (accidente de circulaie, arsuri) cnd este necesar numai refacerea volemiei, nu transfuzia sanguin. Nu are efect n sngerri ale vaselor mari. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. AdrenostazinT, fiole de 5 ml cu 1,5 mg carbazocrom. Mod de admin., posol. 13 fiole pe zi, n perfuzie i.v. lent, dup diluare n sol. glucoz 5% sau clorurosodic 0,9%. Soluia diluat se folosete n primele 24 ore dup preparare. Se poate asocia cu snge, plasm, substitueni ai plasmei. n perfuzie se pot introduce analeptice, simpato- mimetice, curarizante, barbiturice. Profilactic se administreaz n scara precedent i cu 1/2 or naintea interveniei. Copii pn la 15 ani 1/22 fiole. Oral, aduli, 1030 mg n 24 ore, cu o or nainte de mas. Copii 5 20 mg n 24 ore.
30.5. ETAMSiLAT
335
, Sin. Etamsylatum (DCI), Cyclonamine, EtamsilatT, DicynoneR, Aglu- minR. P. fiz.-chim. Dihidroxibenzensulfonat de dietilamoniu. Structur apropiat de dobesilat. P. fcin. Absorbie oral, cu efect n circa 3060 minute. Excreie sub form nemodificat, prin urin, bil, scaun. P. fdin. Antihemoragic, reducnd sngerrile capilare cnd numrul trombocitelor este normal, probabil ameliornd adezivitatea lor. Crete glicogenul plachetar. Scade timpul de sngerare cu 4045% dup primele 30 de minute. Efectul dureaz circa 6 ore. Nu este vasoconstrictor i anti- fibrinolitic, nu modific timpul de coagulare. FARMACOTERAPIE Profilactic i terapeutic n intervenii chirurgicale pe esuturi bogat vascularizate, din sfera ORL, ginecologie, stomatologie, oftalmologie, uro logie i n afeciuni medicale (hematemez, metroragie, epistaxis, hema- turie etc.). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Precauii. Bolnavi cu tromboze n antecedente. Substituenii coloidali de plasm se administreaz dup etamsilat. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. EtamsilatT, fiole inj. cu 250 mg substan activ. Di- oynonen, compr. cu ,250 mg etamsilat. Mod de admin., posol. Profilactic, i.v. sau i.m. 12 fiole cu o or nainte de intervenie i ulterior, la 46 ore, ct exist riscul hemoragiei Oral, 23 compr. cu 3 ore nainte de intervenie i ulterior, la 46 ore; ote 2 compr. Curativ, iniial 12 fiole i.v. sau i.m., apoi o fiol la 4-6 ore. ntreinere cu 24 fiole pe zi. La copii jumtate din doza adultului. Local, un tampon de vat mbibat cu soluia dintr -o fiol i aplicat pe loeul hemoragiei.
30,6. BATROXOBINA
Sin. Batroxobinum (DCI), Hemocoagulaza, VenostatT, ReptilaseH, Bo- tropaseR, OphidiaseB. P. biochim. Enzim din veninul unor erpi sud-americani, Botrops jararaca i Lachesis atrox. P. fdin. Stimuleaz activitatea plachetar i are aciune de tip trom- bin. Scade timpul de coagulare (cu 60%) i timpul de sngerare (cu 60 80%), fr a modifica timpul de protrombin. Administrat i.v. are latena de 510 minute i durata aciunii de 1624 ore. Dup injectarea s.c. latena este de 1545 de minute i durata aciunii peste 24 de ore. FARMACOTERAPIE Se folosete profilactic i curativ n hemoragii din domeniile: chirurgiei (operaii pe tubul digestiv, aparatul biliar, aparatul excretor, torace); ginecologiei i obstetricii (operaii pe uter, anexe, hemoragii obstetricale); oftalmologiei (hemoragii retiniene, operaii pentru glaucom, cataract etc.); O.R.L. (operaii ale foselor nazale, amigdaleetomii etc.); stomatologiei (extracii dentare, operaii buco-maxilo-faciale etc.); medicinii interne (hemoptizie, hematurie, hematemez); pediatriei. FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Venostat7, fiole de 1 ml cu o unitate Klobusitzki hemo- coagulaz n soluie izoton. Mod de admin., posol. S.c. sau i.v. n funcie de latena necesar (vezi mai sus). Uz terapeutic. Doza: aduli 12 fioie pe zi, copii 1/31/2 fiol pe zi. In cazuri grave i n urgene, o fiol s.c. i una i.v. Profilactic, pentru interveniile chirurgicale, o fiol s.c. cu o or nainte i o fiol i.v. imediat naintea operaiei.
30.8. FIBRINA
Sin. Hemofibrine . P. fiz.-chim. Polimer obinut din fibrinogenul plasmei integrale umane sub aciunea trombinei. Insolubil n ap.
n
337
>ps
mI laea re.
re);
e);
X-
ie-
P. fdin. Favorizeaz coagularea sngelui avnd rol de matrice. Lsat n plag, se absoarbe i favorizeaz cicatrizarea. FARMACOTERAPIE Hemostatic n plgi sngernde dup amigdalectomie, n otoragie, gin - givoragie. Pe plgi atone, favorizeaz epitelizarea. Pe plgi sngernde, arsuri. FARMACOGRAFIE Prod. farm. Burei de fibrinT, n flacon de 150 ml. Pelicul de fibrinT, de 10/10 cm, sterile, n eprubete de sticl. Pudr de fibrinT, flacon cu 2 g. Mod de administrare. Numai n aplicaii locale. Buretele de fibrin i pelicula se mbib la saturare cu o soluie de trombin n ser fiziologic steril i se aplic pe plag. Pulberea de fibrin se pudreaz pe plgi. Pe plgile sngernde se aplic pulberea amestecat cu soluie de trombin. Pe plgile supurate se aplic pulberea de fibrin mbibat cu sol. de antibiotice (streptomicin, kanamicin etc.).
30.9.
Zl
TROMBIN
l n-
v.
Sin. Thrombin TopiqueR, TopostasineR. Este o enzim proteolitic, pulbere alb, solubil n ap, termolabil, care poate fi conservat mai muli ani. Se obine din protrombina uman sau bovin. P. fdin. Transform fibrinogenul n fibrin, fiind indispensabil n pro cesul de coagulare. P. ftox. Injectat i.v. produce coagularea intravascular a sngelui, urmat de accidente grave sau mortale. FARMACOTERAPIE Ca hemostatic local, se folosete pe plgi sngernde, n hemoragii gas - troduodenale, amigdalectorrii (soluii, aerosoli), epistaxis, hemoptizii. Ca hemostatic general este util n stri de hipocoagulabilitate, cu excepia sindroamelor fibrinolitice i a cazurilor de supradozare a heparinei. FARMACOGRAFIE Prod. farm. Trombin uscat sterilT, flacon cu 2 g pulbere. Mod de admin., posol. Pentru ntrebuinare, ca hemostatic local, se dizolv pulberea de Trombin uscatT dintr-un flacon n 510 ml ap distilat sau ser fiziologic sau se pudreaz plgile (n hemoragii superficiale). Pe cale oral, se folosete soluia n hemoragii gastroduodenale, eventual dup neutralizarea aciditii gastrice. n amigdalectomii i epistaxis se aplic soluia sub form de badijonri. n aceleai indicaii sau n hemoptizii se pot folosi aerosoli.
a- ..
is, Se
3-
ol
iiite g
30.10. GELATINA
ie A se vedea cap. 1.27. Sin. Gelfoam DentalR, SpongostanR, GelasponN>. P. fdin. Favorizeaz coagularea, cheagul format fiind aderent de esu turi. Ca burete, absoarbe snge, n cantiti de cteva ori mai mari dect
el. Se las n plag, absorbindu-se complet n decurs de circa 6 sptmni. Nenntigenic. FARMACOTERAPIE Plgi herndragice,'traumatice sau chirurgicale. FARMACOGRAFIE Prod. farm. GelasponN (Veb-Dresden, RDG), burete gelatinos n benzi de 10X4X1; cm, sterile. Mod de admin. Numai n aplicaii locale, uscat sau umectat cu ser fi ziologic, sol. trombin (100 u/ml), antibiotice.
339
hemofilici tratai pentru hematurie. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Acid aminocaproicT, fiole de 10 ml cu 2 g substan, borcane sau pungi cu 200 g pulbere pentru uz oral sau aplicaii locale. Mod de admin., posol. Injecie i.v., perfuzie i.v. dup diluare n sol. glucoz 5 9/o sau clorurosodic 0,9/o. Doza iniial 5 g, apoi 11,25 g la fiecare or. Doza maxim 30 g n 24 ore. Orar aceleai doze. Local sub form de pudr sau soluie, n loc de trombin, mpreun cu bureii de fibrin, gelatin sau pe comprese de tifon. INTERACIUNI Riscul coagulrii este accentuat la femei tratate cu progestative. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Ser. Pot crete CPK (T), potasiul (D).
30.13. APROT1N1NA
Sin. Aprotininum (DCI), KateinT, TrasylolT, ZymofrenR, IniprolR. P. fiz.-chim. Conine un polipeptid dializabil, izolat din parotide de bovine, format din 58 aminoacizi diferii, cu greutate molecular 6 500, stabil n soluie apoas i la nclzire, rezistent n mediu acid. Activitatea se exprim n uniti. O unitate inactiveaz 500 ng tripsin. P. fcin. Dup inj. i.v. are T/1/2 150 minute. Excreie urmar, n form inactiv. P. fdin. Inhib enzimele proteolitice, chimotripsina, tripsina, kalidino - genaza. Inhib activatorii plasminogenului avnd aciune antifibrinolitic. P. ftox. Greuri, vome, diaree, mialgii, erupii, bronhospasm, tahicar die, dispnee, transpiraii difuze (prin eliberare de histamin, se trateaz cu adrenalin i.v. sau hidrocortizon hemisuccinat). Troinboflebit local. F ARM ACOTER AP IE n pancreatita acut, n administrare precoce, mpiedic autodigestia i necroza pancreasului. Nu influeneaz leziunile constituite. Este admi nistrat ca antifibrinolitic n sindroame hemoragice prin fibrinoliz accentuat, postoperator i posttraumatic pentru prevenirea necrozei pancreasului, emboliilor pulmonare, hemoragiilor prin hiperfibrinoliz. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. KaiteinT i TrasylolT, fiole de 10 ml cu 100 000 u. I.K. (uniti inactivatoare ale kalikreinei). Mod de admin., posol. Profilactic, la bolnavi cu hiperfibrinoliza. 200 000 u. i.v. anterior i cte 200 000 u. i.v. lent sau perfuzie, n timpul interveniei i la fiecare 4 ore. n hiperfibrinoliza, iniial i.v. lent, 500 000 u, apoi perfuzie i.v. cu 50 000 u. pe or sau inj. i.v. lent 200 000 u. la 46 ore pn la oprirea hemoragiei. n hemoragii masive obstetricale i ginecologice iniial 1 milion u., apoi 200 000 u. a fiecare or.
asemntoare cu ac. aminocaproic. Oral 11,5 g de 24 ori pe zi. Inj. i.v. lente 1 g de 3 ori pe zi.
D.A.M. (mEq/or)
13,0
60
2,0 1,2
4,0
60 80
200 45
34,5
0,3
Secreia gastric poate suferi abateri n plus sau n minus fa de va lorile normale (tabelul 19). Hipexaciditatea ...................................... se.JLntlnete .. frecvent: n gastrite acute; ntr-un procent mai sczut n gastrite cronice; frecvent i cu valori mari n~ulcer 'duodenal; n unele cazuri i cu'vlori moderat crescute n ulcerul gaslxic. Hipoaciditatea apare pasager la persoane cu labilitate psffio-vegetal, este constant i evolueaz pn la aehilie la cei cu gastrit cronic.
341
31.3. HISTAMIN
A se vedea cap. 10.3. P. fdin. Efect intens de stimularea volumului sucului gastric i secreiei de acid clorhidric, la doze care influeneaz puin tensiunea arterial. Aciunea este consecina activrii receptorilor H2 (Black i colab., 1972) i anhidrazei carbonice (Dobrescu, 1966), este independent de inervaie, este parial inhibat de atropin, neinfluenat sau slab stimulat de anti- histaminice Hl5 antagonizat puternic sau complet de antihistaminice II2 i de inhibitoare ale anhidrazei carbonice. P. ftox. Hiperemia i creterea temperaturii tegumentelor, dispnce, cefalee, colici abdominale, diaree, vome, hipotensiune arterial, tahicardie, tulburri vizuale. Tratamentul efectelor adverse se face cu antihistaminice Hj i adrenalin. FARMACOTERAPIE Testarea capacitii secretorii a mucoasei gastrice. FARMACOEPIDEMIOLOGIE C. ind. Inflamaii acute, diateze hemoragice, purpur, hipertensiune arterial, astm bronic, alergii. Prec. Vrstnici. F ARM ACOGR AFIE Pref. farm. HistaminaT, fiole de 1 ml cu soluie apoas injectabil 0,l%o (=0,1 mg/ml) i 1%0 (1 mg/ml) diclorhidrat de histamin. Atenie la folosirea celor dou preparate, unul fiind de 10 ori mai concentrat. Mod de adm., posol. a) S.c. 0,1 mg/10 kg greutate, b) S.c. 0,25 mg diclorhidrat sau 0,4 mg difosfat de histamin pentru 10 kgcorp, sub protecia de antihistaminice Hj (proba de stimulare maximal). Se consider (Card i Marks) c secreia acid dup stimulare maximal este constant la fiecare persoan, dnd posibilitatea s se aprecieze numrul celulelor secretorii. Un mEq de acid este produs ntr-o or, sub stimulare maximal, de circa 40 milioane de celule parietale.
31.4. PENTGSTRIN
Sin. Pentagastrinum (DCI), PeptavlonR, Gastrodiagnost. Pentapeptid sintetic, insolubil n ap, solubil ca sare de amoniu. Efecte similare cu gastrina natural. Crete motilitatea gastrointestinal i secreia de acid
clorhidric, pepsin, factor intrinsec, enzime pancreatice. Efectul maxim dup 1040 minute. Folosit ca agent de diagnostic pentru testarea capa citii secretorii gastrice. S.c. sau i.m. 6 ig/kg sau perfuzie i.vi. 0,6 jig/kg/or, diluat n sol. clorur de sodiu. Efectul asupra secreiei! gastrice este redus dup vagotomie. Contraindicat n ulcer peptic.
369
sterilitatea coninutului gastric, contribuie la absorbia fierului i calciului, influeneaz secreia intestinal i pancreatic. P. ftox. Iritaii ale mucoasei bucale, esofagiene, gastrice. Aceste efecte pot fi prevenite prin folosirea de soluii diluate de acid clorhidric. Dizol - varea .smalului dentar dup utilizare repetat. Pentru a preveni acest j efect adminsrrea~srotrlToFs^'"v face cu ajutorul unui pai sau a unui | tub de sticl sau de material plastic. FARMACOTER APIE Anaclorhidrie, hipoclorhidrie i tulburrile digestive consecutive aces tora (greutate epigastric dup mas, meteorism, diaree etc.). Adjuvant n terapia cu fier. ; FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Hiperaciditate gastric, ulcer gastric, ulcer duodenal, copii sub 3 ani. FARMACOGRAFIE a) Prod. farm. ind. AcidopepsT, flacon cu 20 de comprimate care conin 500 mg clorhidrat de acid glutamic i 300 mg pepsin 1/100. Un com primat de Acidopeps elibereaz lent, n stomac, acid clorhidric, corespunztor la 1 ml din soluia 10%. Mod de admin., posol. Comprimatele se administreaz numai dup dizolvare n 50 100 ml ap. Pentru aduli se administreaz cte 12 comprimate de 23 ori pe zi, pentru copii cte 1/41/2 comprimat de 23 ori pe zi. Administrarea se face imediat dup ultimul fel de mncare. b) Sol. oficinal 10%. Doza pentru odat este de 125 ml (20 40100 picturi), care, la administrare, se dilueaz n mod obligator cu 50100 ml ap. Doza maxim pentru 24 ore=20 ml soluie 10% de acid clorhidric. c) Prep. mag. Rp. Pepsin 2 g, Acid clorhidric diluat .10% 5 g, Glicerina 10 g, Ap dist. 15 g D.3. Int. Cte 3060 picturi n 1/2 pahar cu ap, dup mese. Din aceast soluie 30 de picturi conin 70 mg pepsin i 150 mg sol. dil. de acid clorhidric 10%. Soluia are pH 1, care devine dup diluare 1,82,0.
31.8. PEPSIN
P. fiz.-chim. Pulbere slab galben, miros i gust caracteristic, solubil n ap, glicerin i etanol diluat. Se folosete pepsin cu titrul 1/100, care poate digera o cantitate de ovalbumin de 100 de ori mai mare. Este secretat n mod fiziologic de celulele principale din mucoasa gastric, intervenind n digestia proteinelor. P. fdin. Are activitate maxim la pH 24. Activitatea sa dispare la concentraii de acid clorhidric mai mari de 0,5%. Transform proteinele n polipeptide cu lan scurt (peptone).
FARMACOTERAPIE Medicaie de substituie n hipopepsie, achilie gastric, cu efecte discutabile. FARMACOGRAFIE Forme farm. Mod de adm. AcidopepsT (a se vedea mai sus). Prep. mag. (idem). Doza medie terapeutic pentru odat este 200500 mg. INTERACIUNI Inactivat de substane antiacide, alcool concentrat, tanin, preparate de fier, enzime pancreatice.
Bibliografie
BLACK J. W. si colab. Nature, Lond., 1972, 236, 385. BONFILS S. Cona med.,, 1975, 40, 2. DOBRESCU D. C. R. Soc. Biol., 1966, 160, 220. DOBRESCU D. C. R. Soc. Biol., 1966, 160, 1341. DOBRESCU D. Arch. int. Pharmacodyn., 1967, 166, 167. DOBRESCU D. Therapie, 1967, 22, 619. DOBRESCU D. Arch. farm. mal. app. dig., 1971, 60, 427. FODOR O. Medicina intern, Ed. Dacia, Cluj-Na- poca, 1973.
ATtACiDE
32.3. FARMACOTERAPIE
Antiacide de elecie: hidroxid de aluminiu, oxid de magneziu. Anti- j acide de alternativ: carbonat de calciu, carbonat de magneziu, trisilicat i de magneziu, fosfat de aluminiu, bicarbonat de sodiu. Indicaii., Gastrit hiperacid, ulcer gastric si duodenal, esofagit de jeflux~ Frecvent asociateTu^irtiirifIinatore (cortizonice i nesteroidiene) pentru creterea toleranei lor gastrice. Se administreaz pentru a calma temporar jlurerile epigastrice existente sau a le preveni. Nu este~dove- ' df_grabirea cicatrizrii ulcerelor gastrice prin antiacide. n ulcerul duodenal grbirea vindecrii este condiionat de administrarea antiacidelor n doze i la intervale adecvate, pentru un efect tampon real, ceea ce se obine rareori cu schemele curent folosite. De obicei antiacidele se asociaz n formule magistrale sau industriale (pulbere, comprimate orale sau de supt, suspensii). ntr-o formul magistral este logic s se prescrie doza pentru o dat a fiecrui component, multiplicat de un numr de ori (30 X sau 50 X). Justificrile farmacodinamice snt: obinerea unei capaciti tampon apropiat de necesiti, cunoscnd c dozele uzuale re comandate pentru fiecare substan snt de regul insuficiente; nltura rea efectelor asupra tranzitului digestiv, deci asocierea derivailor de aluminiu sau/i calciu (ntrzie tranzitul) cu cei de magneziu (l grbesc). Formulele frecvent folosite conin hidroxid de aluminiu i oxid de magneziu. Se pFasocia" cu ben^ci VariabneTTelelale^naciderMicoaer- gice (cap. 5), pentru aciunea antispastic i inhibitoare a secreiei de acid clorhidric, ntrziind ns golirea stomacului; dimeticon (cap. 40), cu aciune protectoare a mucoasei i antiflatulent; anestezice locale (cap. 1.35), pentru diminuarea durerilor iritative, ma i ales n esofagit; acid alginic cu indicaie particular n tratamentul refluxului gastroesofagian. Eficacitatea terapeutic a antiacidelor este condiionat de mai muli factori: capacitatea neutralizant, viteza reaciei cu acidul, viteza i capa citatea secretorie gastric, viteza golirii stomacului. Ad ministrate pe ne- mneate antiacidele rmn n stomac numai 1020 minute. Asociate cu alimentele, mresccapacitatea neufrlzant a acestora i rmn n stomac pn Ia golirea acestuia (n medie 23 ore). n ulcerul duodenal se administreaz antiacide egale cu 100120 mEq la o or i la 3 ore dup fiecare mas i nainte de culcare. n ulcerul gastric, doze pe jumtate, la aceleai perioade. Mesele se administreaz Ia fiecare 4 ore, n timpul zilei . Durata tratamentului este dependent de evoluie. n ulcerul duo- denal," n medie 68 sptam5HTlsiml^rT:^^ 46 sptrn5ir"Prm prezena lor n stomac antiacidele produc scderea activitii proteolitice a pepsinei, cnd pH-ul intragastric este mai mare de 5 i inac- tivarea enzimei la pH 78.
miibile nut,
reia:
32.4. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Abdomen acut, hemoragii i perforaii gastrice.
347
bicarbonat de sodiu 0,2 g, azotat bazic de bismut 0,35 g, carbonat bazic de magneziu 0,3 g, coaj de cruin 0,025 g, rdcin de calam 0,025 g. Mod de admin., posol. Ca antiacid, bicarbonatul de sodiu se adminis treaz oral, n doze de 12 g, la 12 ore dup mas, dizolvat n ap. Aceast form de administrare trebuie folosit rar sau deloc (a se vedea principiile la cap. 32.3). UlcerotratT. Aduli, 12 compr. de 34 ori pe zi. Copii 715 ani, 1/21 compr. de 3 ori pe zi. Soluii de bicarbonat de sodiu 4,2% {0,5 mmoli/ml) 8,4% (1 mmol/ml) se injecteaz i.v. n aci - doz. Doza iniial 120 mmoli pe zi, apoi 60 mmoli. Soluia 1,26% se folosete pentru a produce diurez alcalin forat n intoxicaii cu fenobar- bital. Sol. 3,5% cald este util pentru splturi oculare, cea 5% pentru nmuierea cerumenului auricular. Sol. 12% pentru splarea lentilelor de contact, sol. 14% pentru duuri vaginale. Bicarbonatul de sodiu mpreun cu fosfatul de sodiu i cu sulfatul de sodiu, n cantiti respective de 6, 4 i 2 g formeaz pulberea alcalin sau pulberea pentru soluia Bour get (F.R.IX). ntreaga cantitate se dizolv ntr-un litru de ap.; Din soluia obinut, avnd pH 8,29,8 se bea cte 150200 g, de 12 ori pe zi, cu cel puin 1/2 or nainte de mas. Are aciune antiacid i slab cole - retic, fiind util pentru drenarea blnd a cilor biliare. Asocierea se poate prescrie i n cantitate mai mic (bicarbonat de sodiu 1,2 g, fosfat 0,8 g, sulfat 0,4 g) care se dizolv ntr -un pahar cu ap i se folosete o dat. INTERACIUNI Bicarbonatul de sodiu crete efectele substanelor: amfetamin, mepe- ridin, efedrin, chinidin. Scade efectele subst.: anticoagulante, fier, acid nalidixic, oxifenbutazona, peniciline, pentobarbital, fenilbutazona, salici- lai, sulfamide, tetracicline. Alcoolul i tutunul scad efectul antiacid al bicarbonatului de sodiu. INCOMPATIBILITI N SOLUIE ACTH, atropin sulfuric, clorur i gluconat de calciu, clorpromazin clorhidric, codein fosforic, efedrin sulfuric, insulin, kanamicin sulfuric, lidocain clorhidric, meperidin . clorhidric, morfin sulfuric, noradrenalin bitartaric, papaverin clorhidric, penicilin G potasic sau sodic, procain clorhidric, streptomicin sulfuric, sulfat de magneziu, tiopental sodic, vitamina B complex.
P. fcin. Dup administrare oral intr n reacie de dublu schimb cu acidul clorhidric din sucul gastric, cu formare de clorur de calciu i acid carbonic, care se desface n bioxid de carbon i ap. Ionii de calciu ajuni n intestin se absorb cel mult 20%, restul (80%) formeaz sruri insolubile (carbonat, fosfat, spunuri), eliminate prin scaun. Excesul de carbonat de calciu, care nu a putut reaciona cu acidul clorhidric gastric, trece n intestin. O parte reacioneaz cu acizii din colonul ascendent jneutralizn - du-i. Srurile formate i restul de calciu se elimin prin scaun. P. fdin. Este tipul de substan neutralizant. Aciune rapid (circa 15 minute) i intens. Calciul n perfuzie i.v. la persoane cu antrectomie sau antrectomie cu vagotomie, a determinat creterea secreiei de acid clorhidric (Passaro, 1971). Doze unice de carbonat de calciu, de 4 g sau 8 g oral, au determinat creterea debitului de acid clorhidric gastric la bolnavi cu ulcer duodenal (Fordtran, 1988). Bolnavi cu ulcer duodenal tratai, pe nemncate, cu 4 doze de, cte 2 g de carbonat de calciu, au prezentat o cretere a debitului secreiei de acid clorhidric gastric (Barreras,. 1970). Creterea secreiei acide prin calciu este datorit att creterii gastrinei ct i efectului direct asupra celulelor parietale. Dac se inger o cantitate de carbonat de calciu mai mare dect echivalentul acidului clorhidric existent n stomac, excesul trece nedescompus n intestin i acioneaz ca un con- stipant.
FARMACOTERAPIE
Utilitatea ca antiacid a fost contestat de unii autori, dat fiind fenomenul acid rebound. ntruct acest efect se manifest numai la doze mari, care modific calcemia, este logic s se prescrie carbonat de calciu ca antiacid, n doze mici vi eventual asociat cu alte antiacide. S -a apreciat Ica limit maxim zilnic 8 g carbonat'de calciu (Fordtran, 1966). Asocierile conin de obicei i preparate de magneziu (oxid, carbonat) n doze individualizate, innd cont de efectele opuse ale acestora asupra tranzitului intestinal. Carbonatul de calciu este antidiareie foarte activ n dispepsii de fermentaie. FARMACOGRAFIE Prep. ind. M^(iT>IlcahnT, cutii cu 50 comprimate coninnd carbonat de calciu 0,489 g, carbonat de magneziu 0,011 g, trisilicat de magneziu 0,006 g. Cte 1 2 comprimate de 23 ori pe zi, dup mese. Prep. mag. R,p. Carbonat de calciu, Bicarbonat de sodiu 20 g, Car bonat de magneziu 10 g, Extr.! beladona 0,20 g. M.f. pulv. D.S. Int. Cte o linguri n ap, dup mas. INTERACIUNI Carbonatul de calciu scade efectele subst.: atenolol, anticoagulante, cal- eitonin, clorpromazina, fier, acid nalidixic, fenilbutazona, oxifenbutazona, peniciline, pentobarbital, sulfamide, tetracicline, vitamine A i C. Crete efectele subst.: meperidina, efedrina, chinidina, salicilai. Alcoolul i tutunul scad efectul antiacid al carbonatului de calciu.
P. fiz.-chim. Se folosesc: oxidul (magnesia calcinat, magnesia usta); carbonatul bazic: trisilicatul. Oxidul este pulbere amorf, alb, cu densitate mic, cu gust s!b~acalin, insolubil n ap i alcool, solubil n. acizi diluai.!Fixeaz bioxidul de carbon din aer trecnd n,carbonat. Carbonatul bazic de magneziu este 6 pulbere alb, uoar, fr gust, insolubil n ap i alcool, solubil n acizi diluai cu efervescen. Trisilicatul de magneziu este pulbere alb, fr gust, uor higroscopic, insolubil 'n ap i alcool. Solubil lent j n acizi minerali diluai cu formarea srurilor de magneziu corespunztoare i a oxidului de siliciu coloidal. P. fcin. Dup ingestie reacioneaz cu acidul clorhidric, trecnd n clo - rur de magneziu. O
parte din magneziu se/absoarbe (510%) i se elimin renal, alt parte este excretat prin fecale. Oxidul de siliciu coloidal format din trisilicatul de. magneziu administrat oral/se absoarbe digestiv n cantiti mici i se exeret urinar. P. fdin. Carbonatul are circa 1/2 din activitatea oxidului. Carbonatul i oxidul acioneaz ^repede, trisilicatul lent 'dar prelungit. Oxidul i carbonatul acioneaz numai prin reacia chimic de neutralizare a acidului clorhidric, trisilicatul este, n plus, adsorbant. Oxidul de magneziu poate crete pH-ul gastric ;pn la 9. Derivaii de magneziu se asociaz frecvent cu derivai de aluminiu i/sau carbonat de calciu pentru a diminua efectul constipant al acestora. Administrate n exces acioneaz la nivelul Intesti nului, avnd efect laxativ {25 g oxid sau carbonat) sau purgativ '(doze mai mari). Nu produc alcaloz. P. ftox. n insuficiena renal oxidul de magneziu poate determina re- tenia de magneziu cu tulburri cardiovasculare sau neuromusculare. FARMACOGRAFIE Se prescriu singure sau asociate n formule Magistrale antiacide. Prod. farm. ind. DicarbocalmT.' vezi la carbonat de calciu. UlcerotratT, vezi la bicarbonat de sodiu. Mod de adm.,!posol. Oral, ca antiacide, oxidul,0,250,5 g odat, carbonatul bazic 0,251 g, trisilicatul 0,52 g, repetate de mai multe ori pe zi, n funcie de necesiti. INTERACIUNI Derivanii de magneziu scad efectele subst.: anticoagulante, clorproma- zin, fier, izoniazida, ac. nalidixic, fenilbutazona, oxifenbutazona, peniciline, pentobarbital,.sii?/armde, tetracicline, vitamina A i C. Cresc efectele subst.: levodopa, tneperidin, efedrin. Alcoolul i tutunul scad efectul antiacid.
ulcerul duodenal. Activ n gastrite hiperacide. Bune efecte n, coli te i sindrom diareic. Se prefer $ a de hidroxidul de aluminiu, ca antiacid, n cazurile cnd nu se poate asigura o diet cu suficient fosfor, cnd coexist diaree sau insuficien pancreatic. FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. Almagel** (Pharmachim R. P. Bulgaria), flacon cu 170 ml suspensie avnd la o linguri dozatoare (=5 ml) hidroxid de aluminiu geL4,75 ml, hidroxid de magneziu gel 100 mg. Almagel' AN, are n plus etoform 100 mg. Gelusil-lacR (Inex, Iugoslavia), comp. cu hidroxid de aluminiu (1 p) !i trisilicat de magneziu (2 p), mpreun cu pulbere* de lapte degresat (0,3 g). PhosphalugelR (Biotherax Frana, Galenika Jugoslavia), plicuri cu 16 g'gel, coninnd 55% gel de fosfat de aluminiu (coresp. la 23% fosfat de aluminiu anhidru). Mod de adm., posol. Administrare oral. Hidroxid de aluminiu 0,51 g, fosfatul 0,40,8 g. Pulberea se suspend n ap sau lapte. Administrarea se repet la fiecare 24 ore. AlmagelN, oral, . aduli i copii , peste 15 ani, 1 2 lingurie dozatoare de 4 ori pe zi. Copii 1015 ani 1/2 din doza adultului, pn la 10 ani 1/3 din doza adultului. Gelusil-lac8-, se mestec sau se las s se dizolve lent, n gur, cte un compr. de 36 ori pe zi, pentru nlturarea fenomenelor de hiperaciditate gastric. PUosphalugelR, 12 plicuri de 23 ori pe zi, ca atare sau n 1/2 pahar ap, ceai etc., nainte de mas sau la apariia durerilor epigastrice. In rectit i rectocolit se administreaz prin clism.
JPO,(. Sus3mao , solunediu ul de mate ui de tiu se orur ;rata3, cu eaz )sina. >duce npiedoze :oni-
INTERACIUNI Derivaii de aluminiu scad efectele subst.: anticoagulante, clorproma- zina, fier, floruri, ac. nalidixic, fenilbutazona, oxifenbutazona, izoniazida, pentobarbital, tetracicline, vitamine A,i C. Cresa efectele subst.: mepe- ridina, efedrina. Alcoolul i tutunul scad efectul antiacid.
a nu Bune alucient
>n cu niniu plus alulapte ivia), 3. la g, area ani, idulm se ntru 12 linte ; se
32.13. BENTONITE
Silicai de aluminiu hidratai, naturali, formai mai ales din montmo - rilonit (1203, 4SiOa, HaO), cu mici cantiti de magneziu, fier, carbonat de calciu. Pulbere alb -cenuie, fr miros, gust slab teros, insolubil n ap, cu care formeaz suspensii coloidale (sol sau gel, i n funcie de concentraie), volumul acestora fiind de 1012 ori mai mare dect pulberea uscat. Suspensia 2%' n ap are pH 9,510,5. Folosit ca antiacid i ca agent
de suspensie. Produsul GastroMutlL flacon de 125 i 250: ml cu bentonit eoloidal 6 g, oxid de magneziu 1 g, carbonat de magneziu 1,6 g, sorbitol 2 g, glicocol 0,8 ig, lidocain 0,01 g, ap la 100 g. Aduli. n funcie de intensitatea suferinelor 57 ]inguri/zi, 34 linguri/zi, 34 lingurie/zi. Copii 36 lingurie/zi.
33.
BibliografieBARRERAS R. F. New Engl. J. Med., 1970, 282, 1402. FORDTRAN S. J. New Engl. J. Med., 1968, 279, 900. PASSARO E. si colab. Arch. frng. Mal. App. Dig.k
353
e de iup 0 ml
New
Dig.k
metidin a produs o scdere a aciditii mai mare dect doze optime d - [ propantelin sau placebo (Henn i colab., 1975). Administrat o or dup^ pentagastrin, la bolnavi cu ulcer duodenal, cimetidina a inhibat secreia de factor intrinsec (Fielding i colab., 1976). Cimetidina nu modific tim pul de golire a stomacului i nici secreia exocrin pancreatic. Are efect imunostimulant, evideniat in vitro pe limfocite. P. ftox. Poate crete transaminazele serice i fosfataza alcalin, corespunztor necrozei centrolobulare, decelat la biopsia hepatic (Sharpe i Hawking, 1977). Uneori a fost necesar oprirea administrrii, alteori transaminazele au revenit la normal dei s-a continuat tratamentul. La unii bolnavi crete creatinina seric. n administrare prelungit (28 luni) ni la_doze mari poate determina dureri mamare. ginecomasSe (HaII, T976). impotena~(0,l0,2% din bolnavi, prin efect antiandrogenic). La ntreruperea brusc a administrrii sau dup tratament prelungit se pot produce" perforaii ale ulcerului duodenal sau gastric (Hoste i colab., 1978; Wallace STcoIab., 1977). Trece bariera hematoencef alic i produce tulburri neurc psihice reversibile, cefalee, anxietate, logoree, tulburrr"ptrsffi3ile, pa - restezii, ataxie,~dizartrie, confuzie, dSrpiaucinaii, coma, mai ales la doze mari, la bolnavi cu insuficien renal i la vrstnici (Delaney i Ra- vey, 1977). Alte efecte adverse: febr, extrasistole, bradicardie, disfuncie vizual, gastrit eroziv, esofagit, diaree, duodenit, pancreatit, surditate, nefrit interstiial, incontinen urinar, aplazie medular, neutropenie, trombopenie, diabet necetonic, crampe musculare, erupii cutanate, ten dint la sinucidere. Nu exist dovezi c ar fi duntoare sugarilor aliment" tai la sn de mame tratate cu cimetidin.
I J ' |
33.
FARMACOTERAPIE Indicat numai n ulcere confirmate. In ulcerul duodenal, indicaia principal a cimetidinei, se obine dispariia durerilor dup cteva zile i cicatrizarea dup 4 sptmni la 6096% din bolnavi. n ulcerul gastric cfectele snt mai reduse. Poate fi util i n sindromul Zollinger EllisonT" |J n asociere cu corticosteroizi utilizai ca antiinflamatoare i ca tratament jj curativ n ulcerele ,,de stress, n timpul traumatismelor craniene i neu rochirurgiei (Paris, 1981). Nu este eficace n oprirea hemoragiilor digestive superioare (Dudley i colab., 1977). Ar preveni repetarea hemoragiei la bolnavi cu sngerri gastroduodenale sau ulcer peptic hemoragie. n coma hepatic poate reduce frecvena eroziunilor gastrice. Unii bolnavi tratati cu cimetidin (ntre 4180%) pot prezenta recderi Ta ntrerupe- rea admimstrriTHaggie i colab., 1976) i chiar n cursul unui tratament" de lung durat, dac dozarea este insuficient (Edlt7Br. Med. J.,~97By.~ n unele cazuri recderea nu se nsoteste de apariia durerilor, ceea ce poate duce la hemoragii sau la perforaie, fr semne premonitorii. Pro- centul recderilor poate ll scazuT^lDTfn admfmstrarea unei singure doze zilnice de ntreinere, de 400 mg, mai multe sptmni. Cimetidina esir activ i n tratamentul profilactic al ulcerului duod enal (Gudmand Hoyer i colab., 1978). Totui, nlxuct--gabste&a--nu modific-^tereni-il. _ulceros, nu se poate vorbi de o vindecare prin cimetidin. Substana -a nu modific evoluia obinuit a bolii ulceroase, 8090% din bolnavii tratai cu ea prezentnd recacieri tr~deMr5~dcngrT~ar^denirTi::^eruperea m
355
Irit.ijYK'nlului. Un tratament de mai multe luni cu cimetidin n doz de f g pezi; dup cicatrizarea unui episod acut de ulcer duodenal nu a redus, procentul recidivelor (Bardhan i colab., 1982). FARMACOEPIDEMIOLOGIE Cind. Sarcin. Cancer gastric (ntrzie diagnosticul). FARMACOGRAFIE Prod. farm. ind. iIistodilN (G. Richter R.P.U.), flacon cu 50 comprimate de 200 mg i SWSe~2 ml cu 200 mg. ...... ~~~ -^^~Mod~d^e~adm., posol. Ulcer duodenal 200 mg de 3 ori pe zi, la mese i 400 mg seara, la culcare. Sau 800 mg ntr-o singur priz, seara. Sau 400 mg de 2 ori pe zi, dimineaa i seara. Rareori, la nevoie 400 mg de 4 ori pe zi. Durata 4 sptmni sau mai mult (n funcie de evoluie). ntreinere cu 400 mg seara sau 400 mg dimineaa i seara, pentru prevenirea recidivelor. Sindr. Zollinger Ellison, 400 mg de 4 ori pe zi, eventual pn la 2 g/zi. Esofagit de reflux. 400 mg de 3 ori pe zi, la mese i 400 mg seara, 48 sptmni. Cimetidin se poate administra i intravenos, mai ales n hemoragii digestive, fie n injecii lente, 200 mg la 46 ore, pn la 2 g/zi, fie n perfuzii i.v., diluat n soluie fiziologic sau glucoz (250 ml), 100 mg pe or, perfuzii de cte 2 ore, repet ate la 46 ore. De asemenea inj. intramus- culare, 200 mg la 46 ore, cel mult 2 g/zi. In insuficiena renal doze reduse: 200 mgX2/zi pentru clearance al creatininei 015 ml/min; 200 mg'X 3/zi pentru 1530 ml/min; 200 mgx4/zi pentru 30 50 ml/min; dozare normal la peste 50 ml/min. La copii 2025 rar 40 mg/kg/zi. La vrstnici,, la care eliminarea se face mai lent, doze cu 30% mai mici dect la aduli. INTERACIUNI Datorit afinitii pentru enzimele microzomale hepatice i inhibiiei acestora cimetidin reduce biotransformarea unor medicamente liposolu- bile, potenndu-le activitatea: alcool, anticoagulante cumarinice (warfa- rina), benzodiazepine (clordiazepoxid, diazepam, prazepam, NU lorazepam,, oxazepam), carbamazepina (cu efecte toxice ale ambelor, ndeosebi neurologice), clormetiazol (creterea efectului sedativ), digitoxin, asocierea digoxin-chinidin (cardiotoxicitate), morfina (efect potenial letal la bolnavi cu dializ. Depresie respiratorie, reversibil cu naloxon), fenitoin (erupii sau intoxicaie), nifedipin, teofilin (toxicitate potenial), imi- pramina. Cimetidin crete efectele i pentru dopamin, captopril (neuro- patii severe mai ales n insuf. renal), Hdocain (toxicitate la admin. i.v.), cloramfenicol (anemie aplastic), pentagastrin (ameeli), procainamid,. salicilai. Prin reducerea fluxului sanguin hepatic cimetidin poteneaz. activitatea beta-blocantelor (propranolol, metoprolol, labetalol, NU ate- nolol). Cimetidin accentueaz-leucopenia produs de antimetabolii, al- chilante, alte substane neutropsnizante. Crete efectul antimicotic al gri - seofulvinei. Scade efectele ketoconazolului, fierului (diminu absorbia). Aciunea cimetidinei este sczut de antiacide (preparatele cu aluminiu i magneziu i scad biodisponibilitatea), metoclopramid (scade biodisponi- bilitatea cimetidinei cu 20 30%), propantelin (scade biodisponibilitatea cu 22o/o). Efectul antiulceros al cimetidinei este diminuat de fumat i'du antiinflamatoare nesteroidiene. Cimetidina blocheaz aciunea androgen a dihidrotestosteronului, determinnd scderea secreiei de sebum, efeat util n tratamentul hirsutismului androgen-dependent la femei. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR Ser. Poate crete creatinina, prolactina, timpul de protrombin.
33.3. RANITIDINA
Sin. Ranitidinum (DCI). ZantacR, SostrilR, PeptoranR.
356
P. fiz.-chim. Derivat aminoalchilic cu inel furanic. P. fcin. Absorbie bun digestiv. Picul plasmatic dup 12 ore. Ty2 circa 23 orie. Excreie urinar, n mare parte nemodificat, 77%Tn~~ 8 ore. Trece n laptele matern. P. fdin. Antihistaminic H., selectiv. In vivo este de 510 ori mai puter- nio inhibitor al secreiei gastrice clect cimetidina (Koch i colab., 1981). La oine, doze de 0,01 0,10 mg/kg-1, inhib secreia gastric cu 3378%, fr a modifica tensiunea arterial i frecvena cardiac.^ La om, dup 150 mg oral secreia acid oral scade cu 90%^ Dup 12 ore saidereTicP dului poate atinge nc 50% din valorile normale. P. ftox. n general efecte adverse mai puine si mai reduse calitativ dect cimetidina. SeTfxeaz irial^sb pe receptorii androgeni, are efecte ari'tianriroffemnp reduse. Efecte adverse produse ca urmare a aciunii anti T2 snt asemntoare cu ale cimetidinei. Alte efecte adverse: leucopenie, trombopenie, amenoree, ginecomastie. tulburri de comportament sexual, diaree, cefalee, ameeli, erupii cutanate, confuzie mintal reversIBil (mai ales la vrstnici), creterea creatininei i transaminazelor serice, e3em'~TP gioneurotic7 bronhospasm. FARMACOTERAPIE ' Ulcer duodenal, ulcer gastric, ulcer post-chirurgical, jarevenicea-jiec.-.......................... derilor n ulcer, esofagita cfe~reflux. prevenirea~Eembragiilor gastro-duo- clenale la bolnavi cu risc je ulcer~cfe Stress^rsuri. traumaHsme~crniene. pofitraumatisme. transplanFrenlTrDup 4Tsaptmni de~trtamgnTS~e' obin vindecri n 7595% din cazurile cu ulcer duodenal. T~ FARMACOGRAFIE'" Prod. farm. Zantacn, comprimate de 150 mg, fiole de 2 ml cu 25 mg/ml. Mod de adrn^poSUt. Aduli. Ulcer duodenal, oral, 150 mgX2/zi, la 12 ore interval, dup mese. Efectele ar fi egale cu ale cimetidinei 400 mgx2,/zi. Se pot administra i 300 mg ntr-o singur priz, seara. n multe cazuri tratamentul dureaz 4 sptmni. Doza de ntreinere 150 mg seara. Eso- fagita de reflux 150 mgx2/zi, 8 sptmni. Sindr. ZollingerEllison 150 mgx3/zi, uneori pn ia 900 mg/zi. Poate fi administrat i i.v. 50 mg la 68 ore sau perfuzii i.v. de cte 2 ore, cu 25 mg/or, repetate la 68 ore. n insuficiena renal, cnd rata filtrrii glomerulare este mai mic ; de 10 ml/min dozele se reduc la iumtate. Copii 818 ani pn la
150 mgx2/zi.
INTERACIUNI Are afinitate mai mic dect cimetidina fa de enzimele microzomale hepatice i mai slabe interferene cu biotransformarea unor medicamente. Poate crete efectele betaadrenoliticelor i nifedipinei (diminu biotrans formarea lor). Absorbia ranitidinei este diminuat de antiacide.
33.5. PROLUM1D
Sin. Proglumidum (DCI), MilidR, MilideR, TriulcoR. Acid benzamido- dipropilglutaramic. Bine absorbit oral. Inhibitor al secreiei de gastrir prin efect antagonist asupra receptorilor gastrinici. Poate reduce secreia acid cu 5070%. Nu este anticolinergic. La animal are efect spasmolitio musculotrop. Poate crete creatininemia. Indicat n ulcer gastric i duo denal, gastrit. n asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene pentru a realiza creterea tolerabilitii gastrice a acestora. n ulcerul gastric i duodenal s-au semnalat efecte egale cu cimetidina (Galeone i colab., 1978). Contraindicat n sarcin. Prod. farm. MILIDR, flacon cu 50 cpr. de 400 mg.
25
Farmacoterapie practic, val. IX.
385
358
Oral 1,2 g/zi, cu 15 minute nainte de mese (0,4 gX3), tratament iniial, eventual asociat cu 0,4 g i.m. sau i.v. lent, ntr-o injecie zilnic. ntreinere cu 0,4 gX23/zi. Durata tratamentului 48 sptmni.
Bibliografie
BARDHAN K. D. i colab. Brit. Med. J 1982, 284, 621. BRATER D. C. i colab. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1982. 23, 495. CREIGHTON A. M., TURNER S. The Chemical Regulation of Biological Mechanisms, Roy. Soc. Chem., 1982, nr. 42. 1)AMMANN H. G. i colab. Schweiz, med. Wschr., 1985, 115, 484. DELANEY J. C. i RAVEY M. Lancet, 1977, 2, 512. DUDLEY H. A. F. i colab. Lancet, 1977, 1, 481; * * * Editorial, Br. Med. J., 1978, 1, 1435. FIELDING L. P. i colab. Br. J. Surg., 1976. 63, 151. GALEONE M. i colab. Curr. med. Res. Opinion, 1978, 5, 376. GITLIN N. i colab. Gastroenterology, 1987, 92, 48. GUDMAND HOVER E. i colab. Br. Med. J., 1978, 1, 1095. HALL W. H. N. Engl. J. Med., 1976, 295, 841. HENN R. M. i colab. N. Engl. J. Med., 1975, 293, 371. HAGGIE S. J. si colab. Lancet, 1976, 1, 983. HOSTE P. i colab. Lancet, 1978, 1666. KOCH II. i colab. Pharm, internat., 1981, 2, 74. LONGSTRETH G. F. i colab. N. Engl. J, Med., 1976, 294, 801. MULLER P. i colab. Gastroenterology, 1986, 90, 1559. PARIS J. Ther., 1981, 36, 581. POUNDER R. E. si colab. Lancet, 1975, 2, 1069. RYAN J. L. i colab. Am. J. Med., 1986, 81, Suppl. 4 B, 60. SHARPE P. C. i HAWKING B. W., n Burland W. L., Simkins M. A., Cimetidine, Excerpta Medica, Amsterdam, 1977, 358. SCHOON J. M. i OLBE L., n Burland W. L., Simkins M. A., Cimetidine, Excerpta Medica, Amsterdam, 1977, 207. WALLACE W. A. i colab. Br. Med. J 1977, 2, 865.
34.
HHBi
ANTILCEROASE
34.2. FARMACOTERAPIE
Terapia ulcerului urmrete, ca scop imediat, nlturarea durerii, grbirea cicatrizrii i prevenirea complicaiilor, iar ca scop ndeprtat, prevenirea recderilor (Beeson i colab., 1979). Realizarea corect a primelor
21*
360
dou obiective are repercusiuni asupra ultimelor. In aprecierea eficienoi mijloacelor terapeutice antiulcer trebuie s se in seama c ulcerul se cicatrizeaz i fr 'medicamente, dup 6 sptmni procentele fiind n me die 6033 pentru ulcerul gastric i 4073 pentru cel duodenal. innd seama de factorii care contribuie la apariia ulcerului peptic, n mod logic exist dou categorii de mijloace terapeutice: a) care reduc aciditatea gastric i deci protejeaz mucoasa de factorii agresivi; b) care substituie sau stimuleaz mecanismele naturale de aprare ale mucoasei (Varro, 1985). n cadrul acestor categorii n prezent se folosesc urmtoa-' rele tipuri de medicamente: 1) Antiacide (cap. 32). 2) Inhibitoare ale secreiei gastrice (cap. 33). 3) Protectoare ale mucoasei i stimulatoare ale regenerrii (carbenoxolon, sucralfat, subcitrat de bismut coloidal, hidrolizat de colagen). 4) Alte medicamente: prostaglandine (cap. 12); tranchilizante (cap. 1.38); suipirid (cap. 1.36); antidepresive (cap. 1.37); betaadreno litice (cap. 5); spirulina. Practic, aceleai medicamente se folosesc att n ulcerul gastric ct i n cel duodenal. Antiulceroasele moderne (antihistaminice H-,, pirenzepin, subcitrat de bismut, sucralfat) par a avea eficacitate egal, ultimele avnd cost mai redus. Dup unii autori antihistaminicele H2 ar f mai eficace dect protectoarele mucoasei (Fica i colab., 1987). n general, cu medicamentele cunoscute ca eficace, se obine creterea pn la dublu a procentelor de cicatrizare a ulcerelor, n comparaie cu evoluia spontan (fr tratament). Dup circa 6 sptmni se cicatrizeaz n medie 80% din ulcere. Nici un tratament nu modific radical evoluia n timp a bolii ulceroase. Recderile snt frecvente la intervale de cteva luni, rareori ani. Administrarea medicamentelor antiulceroase n afara fazelor acute poate ntrzia recderile dar este urmat frecvent de efecte adverse. Utilizarea antiuleeroaselor moderne (antihistaminice H2, pirenzepin) face inutil aso cierea de antiacide.
34.3. CARBENOXOLON
Sin. Carbenoxolonum (DCI), BiogastroneR, BioralR, DuogastroneR, Gas- trausilR, NeogelR, TerulconR, Ulcus-TablinenR. Enoxolon succinat disodic. Enoxolon este derivat semisintetic al ac. glicirizinic, ultimul gsindu-se n liquiriie. Pulbere alb sau glbuie, higroscopic, solubil n ap 1/6. Absorbit n stomac, mai bine la pH sub 2. Picul plasmatic dup o or (pe nemncate) sau 45 ore (dup mas). Legat de proteinele plasmatice 99%. Circuit enterohepatic. Excreie mai ales prin bil i fecale (7081%). Ti/2 16 ore. Aciune local pe mucoasa gastric stimulnd secreia de mu - cin prin mecanism indirect. Inhib biotransformarea prostaglandinelor, stimulente fiziologice ale sintezei glicoproteinelor din mucus. Favorizeaz regenerarea celular, cu grbirea cicatrizrii ulcerelor i prelungete durata de via a celulelor mucoasei. Scade secreia de pepsin. Nu influeneaz secreia de acid clorhidric. Diminu retrodifuziunea ionilor de hidrogen n mucoasa gastric.. n ulcer gastric 100 mg de 3 ori pe zi, dup mese, timp de 8 zile, apoi 50 mg de 3 ori pe zi, 4 6 sptmni. n ulcer duodenal se folosesc capsule enterosolubile, 50 mg de 4 ori pe zi, cu 15 30 minute nainte de mas. Poate fi asociat cu antiacide (exceptnd srurile de sodiu), nu cu anticolinergice. Efectele adverse, de tip aldosteronic, cu care se asea- rnn structural, apar la 30% din cei tratai (retenie de sodiu i ap, edeme, alcaloz, hipokaiemie, hipertensiune, decompensare cardiac). Apariia acestor efecte impune oprirea imediat a administrrii. Alte efecte adverse: astenie fizic, aritmii cardiace, cefalee, diaree, dureri abdominale, dureri musculare, edem pulmonar subacut. Precauii la btrni, cardiaci, hipertensivi, insuficien hepatic i renal, asociere cu diuretice. Asocierea cu digitalice impune controlul potasiului seric i corectarea eventualei hipo- kaliemii (crete toxicitatea digitalicelor). Garbenoxolona accentueaz efectele corticosteroizilor. Spironolactona nltur retenia de sodiu i ap
produs de carbenoxolon dar antagonizeaz efectele antiulceroase. Eficacitatea real n ulcer a carbenoxolonei nu a fost dovedit evident. Ar avea efecte bune n afte bucale i herpes labial (folosit ca gel). Administrarea nu trebuie s depeasc 12 sptmni.
34.4. SUCRALFAT
Sin. Sucralfatum (DCI), AndapsinR, AntepsinB, SulcrateR, UlcerbanR, UlcogantR, VenterR. Combinaie a unor esteri octasulfurici ai zaharozei cu hidroxid de aluminiu. Pulbere alb, insolubil n ap, solubil n acizi i alcali. n mediu acid ia natere un anion care formeaz un complex cu proteinele de la nivelul niei ulceroase i realizeaz astfel un strat protector fa de aciunea acidului clorhidrie, pepsinei i srurilor biliare. Nu este antiacid. inhib aciunea pepsinei cu 30%. Se absoarbe digestiv 3 5%, aceast cantitate eliminndu-se renal, restul prin scaun. Nu are efccte sistemice. Indicat n ulcer gastric i duodenal n faz evolutiv, obinndu -se n 4=6 sptmni cicatrizri la procente asemntoare cu antihistaminele H 2. Ar fi mai eficace n ulcerul duodenal. Nu se administreaz dect la bolnavi cu ni ulceroas. Nu se asociaz cu antiacide sau antihistaminice H2. Poate ii util n hiperfosfatemie, la bolnavi cu uremie, indiferent de dializ, dac este necesar scderea fosfatului sanguin. Administrare oral, 1 g de 4 ori pe zi, cu 1/21 or nainte de mese i la culcare. Comprimatele pot fi nghiite ntregi cu ap, supte sau sub form de suspensie n 1/2 pahar ap. Efcctul advers cel mai frecvent este constipaia. Rareori greuri, hiposali- vaie, greutate epigastric, urticarie, prurit. Nu se administreaz n insuficiena renal. mpiedic absorbia digestiv a tetraciclinelor i fenitoinei. Dac aceste medicamente snt necesare, se vor lua cu cel puin 2 ore nainte sau dup sucralfat.
placebo (procentul cicatrizrilor 614318) (Tytgat, 1982). n ulcerul duodenal diferena dintre citratul de bismut i cimetidin este mai mic, procentele cicatrizrilor fiind dup 6 sptmni, respectiv 9381 (Harley i Alp, 1983). Procentul remisiunilor n primele 12 luni dup tratament ar fi mai mare la bolnavii tratai cu citrat de bismut dect la cei cu cimetidin (n ulcerul gastric 68% la citrat, 54% la cimetidin , n ulcerul duodenal 60% la citrat, 40% la cimetidin). Contraindicat n insuficien renal sever, sarcin. Produsul De-NolR este condiionat ca soluie amo- niacal de citrat de bismut coloidal, n flacoane de 560 ml cu prineipiul activ echivalent la 120 mg oxid de bismut (III) la 5 ml i n tablete cu subcitrat corespunztor la 120 mg oxid de bismut (III) sau 108 mg bismut. Pentru administrare 5 ml soluie De-Nol se dilueaz cu 15 ml ap. Se admi nistreaz o astfel de doz de 4 ori pe zi: cu 1/2 or nainte de mese (dimineaa, amiaz, seara) i nainte de culcare. Tratamentul dureaz 4 spt mni. n rare cazuri, cnd nu se obin rezultatele scontate, este necesar continuarea nc 24 sptmni. Repetarea nu se va face, dac este nevoie, nainte de 2 luni pauz. n timpul tratamentului se evit antiacidele laptele, buturile gazoase. Cte o tablet de 4 ori pe zi, ca soluia. Prizele de medicament se iau la intervalele menionate chiar dac se renun la o mas.
34.7. SPIRULINA
Sin. Spirulina platensis. Microalg albastr-verde, fam. Oscilatoriaceae. Numele exprim forma spiralat a filamentului algei. Diviziune asexuat. Crete n mediu intens alcalin, impropriu pentru alte plante. T optim 3536G. Conine proteine 6467%, lipide 57%, glucide 1217%, minerale 58%, acizi nucleici 4%, steroli 15%, vitamine (B12 cu 25% mai mult dect ficatul de bovine sau 30 fig la 60 g spirulin, A, E). Pe baza compoziiei se folosete n mai multe ri (Italia, Grecia, Japonia, Is rael) sub form de comprimate, singur sau asociat. Indicaii, energizant, adju vant n diabet, anemii, hepatit cronic, gastrite, pancreatit, cataract, glaucom. Nu este dovedit eficacitatea real prin studii clinice controlate, ntr-un studiu clinic comparat (Fica i colab., 1987), administrat la bolnavi cu ulcer gastric i ulcer duodenal, spirulina a influenat puin durerea (la 50% din cei tratai), nu a modificat secreia gastric acid i a favorizat cicatrizarea mai puin dect alte antiulcer oase moderne (cimeti- dina, ranitidina, subcitrat de bismut). Coninutul ridicat n acizi nucleici poate determina creterea uricemiei i apariia litiazei renale. Acest efect nefavorabil poate fi evitat prin ingestia zilnic a cel mult 2 g acizi nucleici (=45 g spirulin).
Bibliografie
BIANCHI R. G. i colab. Pharmacologist, 1980, 22, 168. CASTELL D. O., LE- VINE S. M. Ann. intern. Med., 1971, 74, 223. COGHILL S. B. i colab. Pa- tnology, 1983, 139, 105. DOBRESCU D. Therapie, 1967, 22, 619. DOBRESCU I. Lucrare diplom, I.M.F., Bucureti, 1983. FICA V. i colab. Med. int., 1987, 39, 21. FORDTRAN S. J., COLLYNS J. A. H. New Engl. J. Med., 1966, 274, 921. FORDTRAN J. S., WALSH J. M. J. Clin. Invest., 1973, 52, 645. HARLEY H ALP M. H. Med. J. Aust., 1983, 2, 627. JOHNSON W. G. Lancet, 1979, 1, 710. LANZA F. L. Curr. Ther. Res. An. Exp., 1970, 12, 779. LAVY U. I. i colab. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther, 1976, 224, 291. LEE S. P. Scand. J. Gastroenterol., 1982, 17 (supl. 80), 17. MARSHALL B. J., Lancet, 1984, I, 1 311. ME- KEL R. Scand. J. Gastroenterol., 1982, 17 (supl. 80), 50. PANAITESCU GH., RE- BEDEA D. Med. int., 1987, 39, 1. RAUWS E. A. J., TYTGAT N. G. Med. Hyg., 1987, 45, 2361. SCHULZEDELRIEU K. N. Engl. J. Med., 1981, 305, 28. TYTGAT G. N. J. Scand. J. Gastroenterol