Leucemiile copilului

Definitie Expansiunea clonala a precursorilor leucocitelor, oprirea diferentierii celulare in anumite stadii ale hematopoiezei limfoide sau mieloide

Leucemiile copilului
Anomaliile genetice ale celulelor hematopoietice determina proliferarea clonala a unei serii celulare Alterarea functiei normale a MO (Insuficienta medulara)

Leucemiile copilului - Incidenta

-

Cea mai frecventa forma de cancer la copil 41% din cancerele copilului < 15 ani 4,1cazuri noi/100.000 copii < 15 ani

Leucemiile copilului - Clasificare

Leuceamii acute limfoblastice (LAL) Leucemii acute mieloblastice (LAM) Leucemia cronica mielocitara Leucemia cronica juvenila mielocitara Neclasificate 77%

11%

2 3%

1 2% 7 -9%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)

77% din leucemiile copilului Incidenta maxima: 2 5 ani Predomina la

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) - Etiologie

  

Necunoscuta Factori genetici Factori de mediu



Siguri:
  

Radiatii ionizante Citostatice Virali (HTLV, HIV, vEB) Medicamente Toxice (benzen) Varsta avansata a mamei

Nesiguri:
  

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Factori genetici

    

Gemelaritatea Sindr. Down Sindr. Bloom Ataxie teleangiectazie Sindr. Fanconi

   

Trisomia 21 Eritem teleangiectatic congenital + nanism Ataxie + ectazii + deficite imune Anemia aplastica congenitala + anomalii scheletice + RM + nanism

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Factori genetici

 

Anemia Blackfan Diamond Sindr. Schwachman

 

Sindr. Kostmann

Anemia hipoplastica congenitala Anemie aplastica + anomalii scheletice + insuficienta pancreasului exocrin Agranulocitoza genetica familiala

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Factori genetici

    

Sindr. Klinefelter Sindr. Turner Monosomia 7 familiala Sindr. LiLi-Fraumeni SID congenitala combinata Hemoglobinuria paroxistica nocturna Neurofibromatoza

   

47 XXY 45 X Risc pt. cancer Cancere multiple cu caracter familial

Hemoliza intravasculara nocturna

Leucemiile acute Clasificare / Tipul celulei: Limfoblasti (LAL) / Mieloblasti (LAM)

Limfoblasti

Raport nucleu/citopl. Citoplasma Granulatii intracitopl. Corpusculi Auer Bazofila Lama fina Slab bazofila Abundenta + +

Mieloblasti
15 - 30

10 - 20

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare - Criterii morfologice LAL tip L1 LAL tip L2 LAL tip L3 celula mica celula medie celula mare (limfocit B)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare - Criterii citochimice

Limfoblasti PAS Peroxidaza Sudan Negru Reactia Schiff + + Mieloblasti + + -

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii fenotipice (imunohistochimice)

In functie de marker marker-ii imunologici de pe suprafata celulelor (CD) LAL cu celule B (CD79, CD19, CD22, CD10) LAL cu celule T (sCD3, cyCD3, CD7) LAL mixte

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii fenotipice (imunohistochimice) LAL cu celule B (85%) precursorii cel. B 1. LAL pro B = progenitor B 2. LAL pre B precoce = Early pre B (CD10+) 3. LAL pre B (CD10+) 4. LAL pre B tranzitionale (CD10+) 5. LAL cu celule B mature (CD10(CD10-)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii fenotipice (imunohistochimice) LAL cu celule T (14%)
1. 2. 3.

LAL cu celule T precoce LAL cu celule T medii LAL cu celule T mature

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii citogenetice



In functie de anomaliile genetice ale blastilor

Anomalii genetice structurale (t; del etc)  Anomalii numerice

 

Hiperdiploidii (prognostic +) Hipodiploidii (prognostic -)

Rezulta: activarea protooncogenelor la oncogene inactivarea genelor supresoare tumorale

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Clasificare Criterii citogenetice

Anomalii genetice structurale Frecventa

t(12;21) t(1;19) t(9;22) Philadelphia t(4;11) t(8;14) t(11;14)

Cariotip complex

25,4% 4,8% 5% 4% (< 12 luni)

LAL cu celule T
14%  La adolescenti   Sindr. tumoral important  Forme hiperleucocitare  Prognostic ( (-)


LAL cu t(9;22) cromozom Philadelphia

> 7 ani  Forma hiperleucocitara  Fenotip B sau preB  Determinari SNC  Prognostic ((-)  30 - 40% refractare la tratament


LAL cu t(8;14)
3%  LAL cu celule B mature, tip L3  Limfoame cu celule B (tip Burkitt)  Sindrom tumoral important  Afectarea SNC  Prognostic ((-)


Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice Debut: manifestari nespecifice

Tabloul de insuficienta medulara:

Sindromul infiltrativ

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice



Manifestari secundare insuficientei medulare

 Febra

(infectii, ulceratii)  Paloare  Sindrom hemoragic (purpura, petesii, hemoragii ale mucoaselor, hematoame)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice



Sindrom infiltrativ


Manifestari secundare invaziei sistemului limfoid



Adenopatii Hepatosplenomegalie

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice Manifestari secundare invaziei altor organe:


SNC
 

HTIC Hemoragii cerebrale Clinic: dureri artrita Rg. Benzi transparente metafizare Betty Vogt

Osoase 25%
 

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Aspecte clinice

Manifestari secundare invaziei altor organe: Respiratorii: Mase mediastinale Infiltratie blastica pulmonara Hemoragii Testiculare 10 30% LAL cu celule T Intestinale Cardiace

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic Hemograma HB - anemie normocroma, normocitara L , N, TR L>100.000/mm L>100.000/mm = Leucostaza

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic

Medulograma Dg. Infiltratie blastica > 25%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic Stabilirea gradului de extensie al bolii: PL Rg. Toracica Rg. Oase lungi Ecografii TC, RMN

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic Identificarea complicatiilor Ionograma Studiul functiei renale Studiul functiei hepatice Studiul hemostazei Culturi Serologie virala

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic diferential

LAL / LAM Malignitati care pot invada MO Neuroblastom Rabdomiosarcom Sarcomul Ewing Retinoblastom Cauze de insuficienta medulara primara Anemii aplastice mielofibroza

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Diagnostic diferential Insuficienta unei singure linii celulare Anemia eritroblastica tranzitorie Trombocitopenii Neutropenii Infectii MNI Parvovirusul B11 ACJ

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Obiective: 1. Obtinerea remisiunii complete 2. Consolidarea remisiunii Monitorizarea raspunsului la tratament: - clinica - hematologica - hemograma - medulograma

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Remisiunea completa
-Absenta

Recaderea
-

Boala minima reziduala

5% blasti -Citogenetica: 2 blasti/100 cel (N) - Citometrie in flux: 1 blast/100 cel (N) -Imunofenotipare: 1 blast/100.000 PCR: 1 blast/1mil
-MO:

> 50% blasti intrintrsimptomelor un singur aspirat - S.P.: absenta - Tendinta de a blastilor proportiei de blasti - MO: <5% blasti si -Infiltratie leuceleucecele 3 linii celulare mica extraMO prezente -Limfoblasti in LCR -LCR normal

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Terapia de urgenta:

1. 2. 3. 4. 5.

Reanimare hematologica Combaterea CID Tratamentul infectiilor Tratamentul hiperuricemiei Prevenirea leucostazei

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Chimioterapia: - Obiectiv: eradicarea cel. leucemice Etape:
1. Inductia remisiunii + profilaxia determinarilor LCR 2. Consolidare HR: Terapia intermediara Reinductie - reconsolidare 3. Intretinere reinductii lunare

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Ciclofosfamida CPA Ifosfamida IPA Cytosar AraAra-C Agenti alchilanti Aplazie MO, cistita hemoragica, fibroza pulm., cc secundare Antimetabolit Mucozita, conjunctivita, hepatotoxic, toxic SNC Ulceratii g g-intest., tixic hepatic, renal, fibroza pulm., encefalopatie

Methotrexat MTX

Antimetabolit

6-mercaptopurina 6MP 6-tioguanina 6TG Farmorubicina FRB Daunorubicina DRB

Antimetsboliti Stomatita, ulcere ggAnalogi purinici intest., toxic hepatic Inhibitori ai sintezei ADN Cardiotoxicitate, ulceratii orale, gg-intest.

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Vincristina VCR Antimitotic Neuropatie periferica, alopecie, ileus, secr. inadecvata ADH, toxic hepatic

Etoposide VP16 Teniposide L-Asparaginaza

Antimitotice Reduce conc. Pancreatita Celulara de Arg hemoragica, tulb. Coagulare, toxic renal, hepatic, reactii HS

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Inductia remisiunii

Prefaza: Corticoterapie (Dexametazona i.v. sau Prednison p.o.) 1 sapt. VCR + FRB i.v. 1/sapt. X 4 L-Asp i.v. X 7 (2/sapt.)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Profilaxia recaderilor SNC Intratecal AraAra-C + MTX Hidrocortizon Terapia sistemica este c. m. importanta radioterapie RC1 la sfarsitul tratamentului de inductie (4 sapt)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament Terapia de consolidare CPA i.v. X 2 AraAra -C i.v. 4 adm./zi 4 zile X 4 Tratament intermediar formele HR MTX HD i.v.

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Tratamentul de intretinere 2 3 ani MTX p.o. 1/sapt 6MP p.o. zilnic Monitorizare hemograma 1/sapt HB>9 g/dl Leuc ~ 2000/mm TR > 100.000/mm Reinductii lunare VCR + FRB i.v. X 1 Prednison p.o. 5 zile

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Tratament

Formele HR Ind. TMO dupa obtinerea RC1

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Prognostic

(+) Varsta: 1 10 ani Leuc. < 50.000/mm 50.000/mm Rata disparitiei blastilor s.p. si MO in timpul tratamentului de inductie (-) Varsta > 10 ani Leuc. > 50.000/mm 50.000/mm Raspuns tardiv sau lipsa de raspuns la tratamentul de inductie Anomalii cromozomiale t(9;22), t(4;11)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Prognostic

Prognosticul poate fi imbunatatit prin intensificarea tratamentului Rata supravietuirii > 5 ani = 80%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Prognostic

Recaderea: 15 20% medulara SNC Testiculara 1 2% din baieti Agraveaza evolutia RC dupa recadere: 15 65% Risc pt. a 22-a recadere: 30 70%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL) Prognostic

Recaderea Factori de risc: - LAL congenitala - Anomalii cromozomiale: t(4;11), t(9;22) s.a - LAL tip L3 Burkitt - Leuc. > 100.000/mm 100.000/mm - > 1 luna pana la obtinerea RC1 - Lipsa obtinerii RC1 - Recaderi medulare in timpul chimioterapiei sau su 30 luni de la obtinerea RC1 - Orice recadere extramedulara - LAL secundara Recadere 75 100%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)

Tratamentul recaderilor: Chimioterapie TMO (allogrefa medulara)

Leucemiile acute mieloblastice (LAM) = 11% din LA la copil

M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Mieloblastica nedif. Mieloblastica dif. Promielocitara Mielomonocitara Monocitara Eritroleucemia Megakariocitara

Leucemiile acute mieloblastice (LAM)



Alte manifestari:


Tablou de insuficienta medulara

  

Noduli subcutanati blueberry muffin Infiltratie gingivala CID (M3) Clorom sau sarcom granulocitar (tumorete) in M2 cu t(8;21)

Leucemiile acute mieloblastice (LAM)

Diagnostic:
 S.p.  MO  Studii

de citogenetica

Leucemiile acute mieloblastice (LAM)



Tratament:
Chimioterapie agresiva  TMO dupa obtinerea RC1


10% decese in timpul tratamentului, inaintea RC1 (infectii, hemoragii, CID)  Rata supravietuirii in RC1 = 60 70%


Leucemiile sugarului
         

Congenitale 2% Prognostic f. prost (LAL tip L2; LAM tip M4) 2/3 cazuri anomalii citogenetice t 11q Particular: noduli sct., infiltratie pulm. Hiperleucocitoza Forme tumorale Manifestari particulare Tip L2, CD10(CD10(-) Prognostic ((-)

Leucemiile mielocitare cronice cu cromozom Philadelphia

2 3% din leucemiile copilului  T(9;22) 99%  Clinic:


Simptome initiale nespecifice  Faza initiala (cr.) 33-4 ani


   

Leuc. - celule mature, cu deviere la stg., cu nr. granulocite imature Splenomegalie Anemie usoara Trombocitoza

de

Leucemiile mielocitare cronice cu cromozom Philadelphia

Faza acuta = Criza blastica
Leuc. , hipervascozitate sanguina, hiperuricemie manifestari neurologice splenomegalie

Leucemiile mielocitare cronice cu cromozom Philadelphia Diagnostic:

S.p., MO - Leuc. (celule mielocitare) Studiul citogenetic Cromozom Philadelphia Studii de genetica moleculara rearanja rearanjamente genetice BCRBCR-ABL

Leucemiile mielocitare cronice cu cromozom Philadelphia

Tratament:


Faza cronica:
Hidroxiuree  Alfa Alfa-interferon


Ind. TMO RC 80%

Leucemia mielocitara cronica juvenila

2% din leucemiile copilului  Varsta: < 2 ani  Celulele mielomielo-monocitare  Nu prezinta cromozom Philadelphi
 

Clinic:
Rash  Sindr. infiltrativ


Leucemia mielocitara cronica juvenila



S.p. :
  

Leuc. TR Eritroblasti Blasti<30% Nr. de precursori mielo mielo-monocitari Tablou mielodisplazic

MO
  

  

Nu exista anomalii citogenetice specifice Factor predispozant: Neurofibromatoza Ind. TMO