Concepto de Qumica Medicinal: Es una rama de las Ciencias Farmacuticas, encargada del estudio de las propiedades biolgicas y Fsico

Qumicas de los medicamentos, explicando la relacin existente entre su estructura qumica y su actividad frmaco toxica (efecto farmacolgico y toxicolgico) Objetivo principal de la Qumica Medicinal: Es el diseo y descubrimiento de nuevos compuestos qumicos que puedan ser utilizados como drogas. Drogas en este caso puede considerarse sinnimo de medicamento. En otras palabras tiene como objetivo el estudio qumico de los frmacos, tratando de elucidar la relacin existente entre su estructura, sus propiedades qumicas y su respuesta biolgica, con el fin ltimo de proporcionar los conocimientos necesarios para la creacin de nuevos frmacos. Relacin de la Qumica medicinal con otras Ramas. Dado que la mayor parte de los frmacos son de naturaleza orgnica, la Qumica Medicinal se fundamenta principalmente en el conocimiento de la Qumica Orgnica, si bien requiere un fuerte enfoque biolgico concretado en una slida base de Bioqumica. Por otra parte, la Qumica Medicinal se nutre tambin de otras materias, como son la Farmacognosia, que estudia los productos naturales como fuentes de nuevos principios activos, la Farmacologa, que permite establecer modelos experimentales para la evaluacin de nuevos compuestos activos, y la Farmacologa Molecular, que trata de explicar los efectos biolgicos a escala molecular, interpretando los fenmenos relacionados con la asociacin entre un frmaco y las biomolculas que desencadenan su accin, todo ello desde el punto de vista de las propiedades estructurales y fisicoqumicas. Finalmente otras fuentes de informacin para la Qumica Medicinal son la Microbiologa, tanto en lo referente a la accin de los frmacos que combaten a los microorganismos como el descubrimiento de nuevos compuestos de origen fermentativo, y la Toxicologa, en lo referente al estudio de las transformaciones metablicas de los frmacos y al estudio de sus efectos farmacolgicos. El diseo de una nueva droga requiere de tres etapas claves: 1. El descubrimiento: consiste en la identificacin de nuevos principios activos, generalmente llamados cabezas de series. Estos compuestos pueden proceder tanto de la qumica orgnica de sntesis, como de fuentes naturales o de procesos biotecnolgicos. 2. La optimizacin: Consiste fundamentalmente en la modificacin qumica del compuesto cabeza de serie con objeto de aumentar su potencia o su selectividad, o bien disminuir su toxicidad

3. El desarrollo: Consiste en una optimizacin de los procesos que permitan la obtencin del
frmaco en grandes cantidades, as como la optimizacin de sus propiedades farmacocinticas o galnicas Descubrimiento y Diseo de Drogas, un poco de historia En la antigedad se ha usado un gran nmero de productos naturales para uso medicinal. De fuentes: Animal, vegetal y mineral.
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La Informacin disponible existe a partir del siglo XV con el advenimiento de la prensa escrita: donde se dan los primeros escritos que hoy se conocen como farmacopeas. En los Siglos XVI, XVII y XVIII se mejoraron las comunicaciones y se comenzaron a publicar los efectos txicos de algunas preparaciones En el Siglo XIX: se da la extraccin de sustancias puras de plantas. Aqu se da el Aislamiento de la morfina, la cocana, entre otras. A finales de este siglo las relaciones qumicas que van a tener en las clulas son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura qumica y la actividad biolgica de los frmacos. Paul Ehrlich planteo el concepto de receptor, que es una de las piedras angulares del pensamiento cientfico para el desarrollo de frmacos. En el Siglo XX: se empieza con la bsqueda sistematizada de compuestos menos txicos y la introduccin de sustancias sintticas como drogas. Es en este siglo que los frmacos son considerados el descubrimiento ms importante. Los primeros productos sintticos eran anlogos de otros aislados en la naturaleza denominados: Cabezas de Serie Compuestos Lder. Por lo tanto podemos decir que el arsenal teraputico del que actualmente dispone la humanidad se ha desarrollado a partir de un pequeo nmero de prototipos a partir de las sustancias anteriormente escritas. Conceptos Bsicos en Qumica Medicinal: Frmaco: 1. Cualquier agente qumico o biolgico que acta sobre los seres vivos. 2. Tambin lo podemos definir como cualquier Compuesto qumico bien definido, puro, natural o sinttico, dotado de una actividad biolgica, que puede ser aprovechable o no por sus efectos teraputicos y que tambin puede actuar como txico. 3. Desde el punto de vita ms restringido, un frmaco se puede definir como toda sustancia qumica pura con actividad biolgica; cualquiera que sea su origen, utilizada para el tratamiento, prevencin o diagnstico de una enfermedad, o para evitar la aparicin de un proceso fisiolgico no deseado. Droga: Sinnimo de frmaco, Materia prima de origen natural (animal o vegetal) dotada de actividad biolgica que puede contener uno o varios principios activos y que no han sufrido manipulacin qumica, salvo la necesaria para su conservacin. Medicamento (producto farmacutico): Es el principio activo y sus asociaciones, destinadas a ser utilizadas en personas o animales, que tengan propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o para modificar funciones fisiolgicas. Es decir cualquier producto aplicado con fines teraputicas que contenga en su composicin el frmaco ms los ingredientes que se utilizan para la formulacin. Forma Farmacutica: Forma o estado fsico en el cual se presentan un producto para facilitar su fraccionamiento, dosificacin, administracin o empleo.
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Principio Activo: Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de efecto farmacolgico especfico, o bien, que sin poseer actividad farmacolgica, al ser administrada al organismo, la adquieren. Cabeza de Serie Compuesto Lder: es una molcula prototipo que tiene la actividad biolgica y farmacolgica deseada, pero puede tener tambin asociadas otras caractersticas indeseadas como, toxicidad, otras actividades biolgicas, insolubilidad o problemas metablicos. Anlogo: Es el frmaco derivado del prototipo con una estructura qumica similar y que tiene actividad in vitro e in vivo. Profrmaco: Es aquella sustancia inactiva que en el organismo va a liberar un anlogo (la forma activa), y no manifiesta actividad in vitro. Porcin Farmacofrica: Son los grupos qumicos o la porcin de la estructura qumica del medicamento, as como su estereoisomera que le brindan la actividad. Siendo por lo tanto indispensable para que se manifieste su accin. Excipiente: Cualquier materia prima utilizada en la elaboracin de un producto, excluyendo los principios activos. Materia Prima: Toda sustancia activa o inactiva que interviene directamente en la fabricacin de un producto. Especialidad Farmacutica: Producto farmacutico registrado que se presenta en un envase uniforme y caracterstico, condicionado para su uso y designado con nombre genrico o de marca comercial. Potencia: Actividad teraputica de un producto farmacutico para producir un efecto dado. Segn la concentracin de los principios activos que constituyen la formulacin, se expresa como p/p, p/v, u.d/v o en unidades referidas a un estndar internacional. Biodisponibilidad: Viene a ser la fraccin del frmaco inalterado que llega a la circulacin sistmica, luego de su administracin. Si la va utilizada del frmaco es igual a la unidad. Por lo tanto podemos definir Biodisponibilidad como: El estudio de la medicin de la cantidad de un frmaco que alcanza la circulacin general y de la velocidad en que ocurre. Puede ser modificado por factores fisiolgicos, patolgicos o por la forma farmacutica utilizada. Farmacocintica: Estudia el movimiento o cintica de los medicamentos en los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin o metabolismo y excrecin de los frmacos en el hombre y los animales, utilizando modelos matemticos que logra interpretar el proceso ocurrido en cada una de sus fases. Receptor: Fraccin estructural de un biopolmero (enzima, cido nucleico, canal inico, etc.) cuya interaccin con una molcula endgena o exgena se traduce en una respuesta biolgica, generalmente a consecuencia de una sucesin de fenmenos bioqumicos. La mayor parte de los receptores se localizan en las membranas celulares, aunque otros son
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intracelulares o nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de frmacos. Clasificacin de los Frmacos: Se han seguido diversos criterios de clasificacin: 1. Meramente Tradicional, este criterio agrupa los frmacos en a. Estructuralmente Inespecficos b. Estructuralmente especficos Estructuralmente inespecficos: grupo minoritario que incluye frmacos cuya actividad no presenta una relacin conocida con su estructura. La accin se explica por la capacidad para modificar las medio biolgico, con frecuencia una membrana. propiedades fisicoqumicas de un

Por lo tanto, compuestos de estructuras muy diferentes ejercen una misma accin.

Estructuralmente especficos: frmacos en los que una mnima variacin estructural puede inducir cambios notables en su actividad biolgica, dando lugar a un compuesto inactivo o con una actividad biolgica diferente, a veces inesperada
N Me H N Me H N Me H

HO

O Morfina

OH

H3CO

O Codena

OH

H3CO

O Tebana

OCH3

2. La clasificacin tradicional de tipo farmacolgico, empleada en los textos clsicos de farmacologa y de Qumica Medicinal se organiza de acuerdo con: a. La accin teraputica de los frmacos sobre rganos (SNC, glndula tiroidea, etc). b. Sndromes patolgicos (anticonvulsivantes, antihistminicos, etc). c. Efectos idnticos (anestsicos locales, antihipertensores, etc). Esta clasificacin se estructura en subgrupos basados en la similitud estructural de sus componentes. Por ejemplo:

Antibiticos -lactmicos R O N O NH H R2 S CH3 CH 3 COOH O O COOH Cefalosporinas H N H S N R

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Penicilinas

Tetraciclinas R1 R2 R3 R4 N(CH3)2 H H OH H N 5 R OH OH O OH O O

Antibiticos aminoglicosdicos

R2

O HO

H2N NH2 O R1

3. La Qumica Medicinal clasifica los frmacos en cuatro grandes grupos a. Agentes que actan sobre el SNC (1) Frmacos Psicotrpicos: afectan el estado de nimo y el funcionamiento de la mente: antidepresivos, ansiolticos, antipsicticos y psicomimticos. (2) Frmacos Neurolgicos: Los anticonvulsivantes (epilepsia) los hipnticos y sedantes (trastornos del sueo), los analgsicos y los frmacos antiparkinsonianos. b. Agentes Quimioterpicos: Se utilizan en la defensa frente a microorganismos y parsitos (antiparasitarios, antimicrobianos, antivricos, antifngicos, etc.) alterando su ciclo vital por interaccin con sus procesos bioqumicos, aprovechando las diferencias entre estos y los de los organismos superiores a los que infectan. Tambin se consideran los anticancergenos. c. Agentes Farmacodinmicos: Frmacos que modulan las funciones fisiolgicas (enzimas, hormonas, neurotransmisores, etc.), cuya alteracin puede corregirse mediante el empleo de sustancias externas (agentes xenobiticos), que mimeticen o antagonicen la accin
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dichas biomolculas, o que modulen su biosntesis, liberacin, almacenamiento o metabolismo. A este grupo pertenecen los antiarrtmicos, vasodilatadores, antihipertensivos, antitrombticos, etc. Tambin los antialrgicos y los frmacos que actan en el Tracto Gastrointestinal, sistema Urinario, Sistema Genitourinario. d. Agentes que actan sobre enfermedades metablicas y sobre funciones endocrinas. Comprende una serie de frmacos que no se pueden incluir alguna de las categoras anteriores, (antiinflamatorios. Antiartrticos, antidiabticos, agentes hipolipmicos y anorxicos, y la mayora de las hormonas peptdicas y esterodicas) A medida que se van conociendo los tipos de receptores sobre los que actan la mayora de los frmacos, se utiliza una clasificacin de los frmacos que atiende al tipo de receptor sobre el que acta ( adrenrgicos, bloqueantes, antagonista de H2, etc.) Desarrollo de frmacos y su influencia sobre la estructura de la industria Farmacutica: El primer desarrollo racional de una droga sinttica fue realizado por Paul Ehrlich y Sacachiro Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910 combinando sntesis con ensayos biolgicos confiables y procedimientos de evaluacin de la droga. Para comparar la efectividad de diferentes compuestos estableci el ndice Quimioteraputico (I.Q): I.Q = Dosis mnima curativa Dosis mxima tolerada Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sfilis, tratada en la poca con Atoxyl, extremadamente txico. Juntamente con Hata testearon ms de 600 productos arsenicales estructuralmente relacionados y as descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva en humanos para tratar la enfermedad pero muy txica. Sin embargo utilizada hasta mediados de los aos 40 hasta el advenimiento de la penicilina.
OH H3C ATOXIL HClH 2N HO NH 2ClH As ONa O

As

As

OH

ARSPHENAMINE (SALVARSAN)

La aproximacin de Ehrlich es an hoy una de las tcnicas que se usan como base para el descubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo su ndice Quimioteraputico ha sido actualizado para tener en cuenta la variabilidad de individuos tratados y ahora se denomina ndice
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Teraputico (I.T) I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50) Dosis que produce una respuesta teraputica efectiva en el 50% de la muestra testeada (LD50). DESCUBRIMIENTO DE DROGAS Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin lder previo y vale la pena detenernos en ellas: Penicilinas y Librium PENICILINAS: En 1928 A. Fleming observ que el crecimiento de un hongo verdoso alrededor de un cultivo de Staphilococus aureus impeda el desarrollo de la bacteria. Esto condujo al descubrimiento de la penicilina que era producida por el hongo. Este fue un hecho que ocurri porque una combinacin de eventos inigualable se dio simultneamente. A pesar de que Fleming sugiri que la penicilina podra ser til como antisptico tpico, su descubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 aos ms tarde. Esto se debe a dos razones: 1. El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos. 2. La declaracin de la Segunda Guerra mundial La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 en Oxford por Sir Robert Robinson y Karl Folkers (Merck).
R O N O COOH Penicilina V: R= PhOCH3 Penicilina G: R= CH2Ph CH3 HN H H

CH3

Ambas se utilizan an hoy en el tratamiento de infecciones bacterianas. LIBRIUM El primer tranquilizante benzodiacepnico: LIBRIUM [7-cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-1,4benzodeiacepina 4-oxido], fue descubierto completamente al azar. Leo Sternbach en Roche deba sintetizar una serie de drogas tranquilizantes. Deba preparar series de benheptoxdiazinas. Pero observ que cuando R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructura obtenida era una. Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie tenan actividades biolgicas interesantes.
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Abandon el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos productos del laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un ltimo intento se envi a testear el compuesto que se crey era quinazolina-3-oxido. Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de tranquilizantes. Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la quinazolina 3-oxido, sino que era la benzodiacepina-3-oxido (LIBRIUM) , presumiblemente producida por una reaccin inesperada del correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido, con metilamina de acuerdo a lo que se observa en el esquema 2.

NHCH 3 N X Y R
2

R N O

N X Y R
2

R N+

Cl

N+ O-

O-

Benheptoxdiazinas Librium

Quinazolina-3-Oxido

Esquema 2

N N+ Cl

CH 2Cl
CH3NH2

NH ..

NHCH 3 CH 2Cl N+

O-

Cl

O-

Metilamina

Clorometil quinazoline-3-Oxido

CH3NH2 N N N Cl R
2 +

NHCH 3 N

CH 2NHCH 3 Cl O-

.. C ..
OH

Cl

NHCH 3 N

Cl

N+ O-

Con la aparicin de nuevas enfermedades se necesita la fabricacin de nuevos frmacos eficaces para combatirlas, tambin se necesita fabricar nuevos frmacos porque las personas toman medicamentos sin prescripcin mdica, lo que conlleva a que el virus o bacterias acaben siendo inmunes a ese medicamento. Desde que se descubre un nuevo frmaco hasta que llega al mercado pueden pasar entre diez o veinte aos, ya que su elaboracin es muy costosa (solo comercializa un frmaco por cada diez mil tras la experimentacin). Los frmacos deben pasar dos fases para corroborar su validez: Etapa preclnica: Esta etapa se basa en la investigacin y desarrollo. Se llama etapa preclnica al conjunto de estudios de laboratorio. Primero se extraen molculas de fuentes naturales para despus sintetizarlas; despus se produce una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades fsico-qumicas, su estabilidad, solubilidad, (para averiguar si tiene actividad
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LIBRIUM

farmacolgica), despus se realizan estudios en tubos de ensayo (in Vitro) para averiguar si es una sustancia txica. Etapa clnica: Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo para ser evaluado en humanos (o no). La investigacin clnica requiere autorizacin previa por la autoridad sanitaria nacional. Las etapas de la investigacin clnica de frmacos se conocen con el nombre de fases I, II y III. Fase I: La investigacin en la fase I representa la primera ocasin en que un nuevo frmaco es probado en humanos, se suele reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin embargo, para enfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener importantes efectos adversos (ej. cncer, SIDA), no se considera tico someter a individuos sanos a los riesgos inherentes a tratamientos agresivos y txicos. Teniendo en cuenta, adems, que hay muchos pacientes que han agotado sus opciones teraputicas, en estas patologas suele llevarse a cabo los estudios de fase I en pacientes. La fase I representa la primera ocasin en que seres humanos son expuestos al nuevo frmaco. Los objetivos de la fase I son: 1. Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cncer, es importante identificar la dosis mxima tolerada. 2. Describir la toxicidad en humanos, e identificar la toxicidad limitante. 3. Describir la farmacocintica de la nueva droga en humanos. Fase II: La fase dos se lleva acabo para obtener una estimacin de la actividad clnica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta, sin implicar ningn tipo de comparacin. (La comparacin entre un tratamiento nuevo y el estndar es el objetivo de la fase III). La toxicidad se analiza en trminos descriptivos. Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del frmaco, en un ensayo clnico no controlado. Fase III: Una vez obtenido un resultado positivo en una fase II, podra considerarse que el nuevo frmaco est listo para desafiar al tratamiento estndar. Si la respuesta es afirmativa, se disea un ensayo clnico comparativo. En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, segn como desee mirarla) del nuevo frmaco contra el estndar. Note que eficacia, en este contexto, tiene una connotacin eminentemente comparativa, no absoluta. Una vez que el frmaco ha pasado ambos procesos puede ser fabricado por otras empresas y ser comercializado bajo el nombre de frmaco genrico.

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El proceso de descubrimiento y desarrollo de frmacos

ENFERMEDAD
-Identificacin de Dianas - Desarrollo de Ensayos Screening

Genmica Transcriptmica Protemica

HTS

Coleccin de compuestos de Sntesis o Naturales

Hits

Diseo en Slice - Evaluacin Biolgica

Leads - Qumica Mdica (optimizacin de leads) - Evaluacin Biolgica y Farmacologa Candidatos a Frmacos - Estudios de seguridad preclnicos Frmaco Experimental - Ensayos clnicos FARMACO - Registro Farmacogentica Biomarcadores Toxicogenmica Protemica / Metabolmica ADME / TOX in vitro

"Las ciencias micas nos ofrecen nuevas posibilidades en la identificacin y desarrollo de nuevos agentes farmacolgicos" Tipos de Frmacos: Innovadores y Genricos: Medicamentos Genricos: Es una especialidad farmacutica que tiene el mismo principio activo, la misma dosis, la misma forma farmacutica y las mismas caractersticas farmacocinticas, farmacodinmicas y farmacotcnicas que un medicamento que es utilizado como referencia legal. El perfil de eficacia y seguridad de una especialidad farmacutica genrica est suficientemente asegurado por su continuado uso clnico y por la aprobacin oportuna de la Autoridad Sanitaria.

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El medicamento genrico debe demostrar bioequivalencia teraputica con el medicamento original que le sirve de referencia, por lo tanto ambos son intercambiables ya que poseen la misma eficacia teraputica. El medicamento genrico no posee derechos de patente, ya que se comercializa libremente al caducar la patente del medicamento innovador. Generalmente, los medicamentos genricos contienen un solo principio activo o una asociacin reconocida universalmente como ventajosa y se los denomina por la Denominacin Comn Internacional (DCI) o por el nombre genrico oficial aceptado, asociado al nombre del laboratorio productor. Muchas veces se confunde la expresin medicamento genrico con la de nombre genrico. Por ello, la OMS recomienda actualmente que, en lugar de medicamento genrico, sea llamado como medicamento de fuentes mltiples. Biodisponibilidad: La biodisponibilidad se define como la cantidad y la velocidad a la que el principio activo se absorbe a partir de una forma farmacutica y llega al lugar de accin (biofase). Teniendo en cuenta que la sustancia est en equilibrio entre el sitio de accin y la circulacin general, se asume que los parmetros medidos en sangre del medicamento son representativos de la biodisponibilidad del mismo. Por ello, se acepta como definicin operativa que la biodisponibilidad es la propiedad de una forma farmacutica que determina cunto y cmo llega la droga contenida en ella hasta la circulacin sistmica. Se evala mediante parmetros farmacocinticos tales como: rea bajo la curva concentracin tiempo (ABC AUC, por sus siglas en ingls). Concentracin mxima alcanzada (Cmx). Tiempo en alcanzar la concentracin mxima (Tmx) Los conceptos de bioequivalencia y equivalencia teraputica entre diferentes formulaciones de un mismo principio activo se basan en la consideracin de que, si las concentraciones plasmticas observadas tras su administracin son similares, tambin lo sern los efectos que produzcan. Bioequivalencia: Es la comparacin entre la biodisponibilidad de una especialidad medicinal en estudio y la biodisponibilidad de la especialidad medicinal tomada como referencia. Se acepta que el producto en estudio es bioequivalente con el de referencia, cuando sus valores (especialmente ABC) (concentraciones plasmticas en funcin del tiempo) se encuentran dentro del intervalo de confianza del 90% (80%- 125%) Equivalencia Teraputica: Un asunto que ha sido soslayado en prcticamente toda la argumentacin sobre la que se sostiene la equivalencia de los genricos en relacin con los frmacos originales es hasta qu punto la similitud de las concentraciones plasmticas puede ser utilizada como parmetro para asegurar un comportamiento igual de ambos tipos de frmacos en lo que se refiere a su eficacia y seguridad.
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Medicamentos Bioequivalentes: Se considera que dos medicamentos son bioequivalentes si: 1. Son equivalentes farmacuticos: contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma de dosificacin. 2. Poseen igual biodisponibilidad: no exhiben diferencias significativas en la cantidad y velocidad de absorcin de un mismo principio activo, cuando se administran en la misma dosis, bajo condiciones experimentales similares. As, en trminos de eficacia y seguridad, los efectos sern esencialmente los mismos (equivalencia teraputica) y una de las especialidades farmacuticas puede sustituir a la otra en el tratamiento de una enfermedad o sntoma en un paciente concreto Medicamento Innovador (ORIGINAL): Producto o especialidad medicinal que contiene una nueva molcula, no comercializada hasta ese momento y que ha pasado por todas las fases del desarrollo de un nuevo producto y/o un nuevo principio activo (fases preclnicas y fases clnicas I, II y III). El frmaco innovador, en ocasiones tambin denominado original, obtiene la patente de producto mediante un proceso de investigacin que incluye sntesis qumica, desarrollo preclnico, galnico y clnico. La patente de un frmaco se solicita tempranamente durante su desarrollo. sta facilita la exclusividad de fabricacin y comercializacin de la sustancia durante al menos 20 aos. Dentro de la etapa de desarrollo clnico, se procede al estudio de sus caractersticas farmacocinticas, su biodisponibilidad y la bioequivalencia entre distintas formulaciones, sus propiedades farmacodinmicas, su eficacia teraputica y su seguridad. Tras su comercializacin se sumarn nuevos datos sobre su efectividad y efectos indeseables. DISEO DE DROGAS Y ESTEREOQUMICA Es bien conocido que la forma de una molcula es uno de los factores ms importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en cuenta en el diseo de anlogos. Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez en una estructura mientras otros la hacen ms flexible. Otras estructuras dan estereoismeros que pueden exhibir diferentes grados de potencia, tipos de actividades y efectos colaterales no deseados. Analizaremos en detalle las siguientes caractersticas de las molculas que queremos modificar:

Grupos estructuralmente rgidos Cambios de tamao y forma Introduccin de nuevos sustituyentes Cambio de sustituyentes ya existentes en un compuesto lder

GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RGIDOS Los grupos que son estructuralmente rgidos son: los grupos insaturados de todo tipo y los
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anillos saturados. Los primeros incluyen: steres y amidas as como sistemas alifticos conjugados y sistemas aromticos y heteroaromticos cclicos. La unin de esas estructuras rgidas a los sitios blanco pueden dar mucha informacin sobre la forma de ese sitio as como de la naturaleza de la interaccin entre el sitio y el ligando. Los sistemas rgidos se pueden utilizar tambin para determinar la conformacin asumida por el ligando cuando se une a ese blanco y muchas veces para fijar la misma
H H C CH O C N H H3C O H H3C N CH3 CH3

CH3 H H CH

Selegiline Inhibidor de la MAO

O C

O N(C 2H5) O H3C Procana Anestsico Local O

CH3 N H CH3 CH3

Acetilcolina

NH 2

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR) Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR) Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto lder y sus anlogos puede usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto lder que son responsables de sus propiedades biolgicas llamadas: FARMACFORO y tambin de sus efectos adversos. Esta informacin es utilizada para desarrollar nuevas drogas que tengan Mejor actividad (optimizacin de su SAR) Diferente actividad de drogas existentes
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 Menos efectos secundarios indeseados Mejores formas de administracin a los pacientes Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeos cambios en la estructura de un compuesto LIDER, asegurndose de mantener su actividad. Se sintetizan un gran nmero de anlogos y se prueban sus actividades. Entre los cambios ms frecuentes tenemos: Cambio de forma y tamao Cambio de la naturaleza y grado de sustitucin del compuesto lder. Issteros. Cambio de forma y tamao El tamao y forma de las molculas puede modificarse de las siguientes maneras: 1. Cambiando el nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos 2. Aumentando o disminuyendo el grado de insaturacin 3. Introduciendo o removiendo un anillo
1. Cambio del nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos:

Esta modificacin implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto. Se cree que el aumento de la actividad por aumento del nmero de metilenos es atribuido al aumento de la solubilidad en lpidos del anlogo, lo que le da una mejor penetracin a travs de las membranas.

Por el contrario, una disminucin de la actividad con el aumento en el nmero de grupos metilenos es atribuida una disminucin de la solubilidad en agua de los anlogos. Esta reduccin de la solubilidad en agua puede resultar en una pobre distribucin de los mismos en medio acuosos as como la posibilidad de que queden atrapados en la porcin lipdica de las membranas. Tambin el aumentar el nmero de metilenos se observa la formacin de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a su tamao no pueden unirse a sitios activos ni receptores. La introduccin de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaos, la sustitucin de cadenas por
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anillos y viceversa, tambin tiene efectos en la potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del tomo de azufre en el antipsictico CHLORPROMAZINE, por un puente CH2-CH2- produce el antidepresivoCLOMIPRAMINE
S

Cl N CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2 CLOMIPRAMINE

CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2 CHLORPROMACINE

2. Aumento o disminucin del grado de insaturacin

La remocin de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las molculas, lo que puede facilitar la capacidad de un anlogo de adaptarse a sitios activos y unirse a receptores. La introduccin de dobles enlaces aumenta la rigidez de una molcula . Si adems se observa isomera geomtrica los ismeros E y Z pueden tener diferentes actividades como ya hemos visto en la tabla 2. El reemplazo del tomo de S de las drogas antipsicticas del tipo PHENOTHIAZINE por un puente ------HC-------- CH---------- da el antidepresivo dibenzacepnico PROTRIPTYLINE.
S

N R Phenothiazine Drugs

N H3CHN(H 2C) 3 PROTRYPTYLINE

El anlogo de CORTISOL, la PREDNISONA es 30 veces ms activo

HOH 2C O HO OH HO HOH 2C O OH

O Cortisol

O Prednisona

3. Introduccin o remocin de anillos: 16

La introduccin de un sistema cclico cambia la forma e incrementa el tamao total del anlogo con efectos impredecibles: El aumento de tamao puede ser til para reforzar la unin de la droga a su blanco de accin. EJEMPLOS: Introduccin de anillos grandes El ciclopentil anlogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam ROLIPRAM hacia la cAMP fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un bolsillo hidrofbico en el sitio activo de esta enzima
H3OC H3OC NH 3-(-3,4-dimethoxyphenyl)-butyrolactam Antidepresivo O H3OC O NH ROLIPRAM, Antidepresivo 10 veces ms potente O

Incorporacin de un sistema alicclico pequeo para reemplazar a un doble enlace carbono-carbono

NH 2 NH 2

TRANYLCYPROMINE Antidepresivo ms estable

1-amino-2-phenyletheno

Incorporacin de heterociclos
S S

Cl

N H2CH 2CH 2C N

Cl N CH 2

CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2 CHLORPROMACINE Antipsictico

PROCHLORPERACINE Actividad antiemtica, con reducida actividas neurolptica

Incorporacin de anillos aromticos de 6 miembros

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H CH 2 NHCO N O O Benzylpenicilina No resistente a la Lactamasa S CH3 CH3 OH

H CH 2 NHCO N O O 2-phenylbencylpenicilina No resistente a la Lactamasa S CH3 CH3 OH

OCHN N O

CH3 CH3 OH

O Diphenyl penicilina Resistente a la -Lactamasa

CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIN a) Grupos metilo b) Halgenos c) Hidroxilos d) Grupos bsicos e) Acidos carboxlicos y Sulfonas f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre GRUPOS METILO La introduccin de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la facilidad de absorcin de un anlogo a una membrana biolgica, pero har ms difcil que su paso desde sta al medio acuoso intracelular. Cambio del coeficiente de particin (P) de algunos compuestos cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P mayor lipofilicidad. Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes en aceite de oliva/agua.

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COMPUESTO

ESTRUCTURA

P 135

COMPUESTO

ESTRUCTURA CH3

P 490

Benceno Acetamida Urea

CH 3CONH 2 NH 2CONH 2

Tolueno Propionamida N-metilurea

83

CH 3CH 2CONH 2 CH 3NHCONH 2

360 44

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La incorporacin de un grupo metilo puede tener tres efectos generales: 1. Aumentar la tasa de metabolizacin debido a la oxidacin del grupo metilo (se elimina ms rpido y esto favorece el proceso de detoxificacin)

Oxidacin
C4H9NHCONHSO 2 Tolbutamida Antidiabtico CH3

C4H9NHCONHSO2 Metablito menos txico

COOH

2. Producir demetilaciones cuando los grupos metilos estn unidos a tomos de nitrgeno y azufre cargados positivamente, aunque los grupos metilo unidos a otros heterotomos pueden tambn demetilarse. Estas transferencias de metilos estn asociadas a efectos txicos, sobre todo carcinognicos 3. Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolizacin de un compuesto enmascarando un grupo metablicamente activo, dando as una tasa de metabolizacin ms baja del compuesto deseado en los casos en que sea necesario. Ejemplo:
O NH HS NH O NABAN (Agroqumico) SH S C N N C HS S CH3 N H3C O Derivado N-metabolito inactivo N SH

S Metabolito activo de Naban

Tambin puede reducir los efectos colaterales indeseables. Ejemplo:

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H3C HO HO NHCOCH 3 H3C PARACETAMOL Analgsico, hepatotxico o-o-dimetil-anlogo Hepatotxicidad reducida

NHCOCH 3

HALOGENOS
La incorporacin de Halgenos en el lder resulta en anlogos ms lipoflico y menos solubles en agua. Se usan para aumentar la permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen una indeseable tendencia a acumularse en los tejidos adiposos. Halgenos aromticos son menos reactivos que los alifticos. El enlace C-F aliftico es el ms fuerte y el menos reactivo, los otros halgenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al bajar en la tabla peridica Los cambios en la potencia causados por la introduccin de halgenos o grupos que contienen halgenos dependen de la posicin de la sustitucin. Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustitudo es ms potente que el p,m-dicloroanlogo. Se cree que el Cloro demasiado voluminoso, impone en la posicin orto, restricciones estructurales que lo hacen ms activo

GRUPOS HIDROXILO La introduccin de grupos hidroxilo produce anlogos con aumentada solubilidad en agua y baja lipofilicidad. Tambin provee de un nuevo centro capaz de formar enlaces puente hidrgeno que pueden ser muy importantes en la unin a sitios activos Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une ms efectivamente al receptor
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muscarnico que muchos de sus anlogos no hidroxilados La introduccin de grupos hidroxilo tambin provee de un centro que en el caso de los fenoles puede actuar como bactericida mientras que los alcoholes tienen propiedades narcticas Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vas metablicas que pueden colaborar en la detoxificacin de las drogas administradas. ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS Con Anlogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad, la introduccin de cidos carboxlicos a pequeas molculas activas puede cambiarles mucho la actividad

Los cidos sulfnicos no tienen en general efecto en la actividad biolgica pero aumentan la velocidad de excrecin de las drogas TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de SAR de lderes, porque son rpidamente metabolizados por oxidacin. Sin embargo los tioles se introducen cuando se necesitan agentes quelantes.

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