Sunteți pe pagina 1din 36

13.1 Introducere Produse farmaceutice sunt supuse contaminare microbiologic i alterarea.

Conservanii sunt definite n a asea modificare a Directivei privind produsele cosmetice ca substane adugate n produsele pentru scopul principal de inhibare a microorganismelor de cretere ( Directiva Cosmetics 1993) . Conservani antimicrobieni sunt folosite pentru a reduce probabilitatea creterii microbiene n produse apoase i pentru a reduce ans de supravieuire microbiene n produsele anhidr , care pot fi contaminate sau umezit n timpul utilizrii . Produse sterile , inclusiv parenterale , irigatii , i oftalmic soluii , trebuie s rmn steril pn cnd acestea sunt utilizate de ctreconsumator . Dac produsele deveni contaminate nainte de utilizare , acestea sunt alterate i sunt n nclcare a CE Directiv i US Food , Drug si cosmetice Act , astfel cum a fost modificat ( Federal Food , Drug cosmetice i Legea 1976 , Directiva cosmetice 1993) . Medicamente sterile n recipiente cu doze multiple trebuie s aib un sistem de conservare care este capabil de auto- sterilizare aceste produse trebuie s apar contaminare . nesterile produse apoase nevoie sistemele de conservare , care s permit reducereamicrobian biosarcini la un nivel acceptabil ntr-un timp rezonabil ( Orth 1979 , 1999a ; Orth i colab . 1998) . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 310 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale Obiectivul de conservare produs farmaceutic este de a se asigura c produsul este microbiologic sigur i stabil . Testarea eficienei conservanilor este efectuat pentru a determina tipul i concentraia minim eficient de conservani necesare conservarea produsului n timpul fabricrii i aplicaiilor concrete de ctre consumator . acest Testarea este o parte esenial de documentare sigurana i stabilitatea acestor produse . 13.2 OBIECTIVELE CONSERVAREA 13.2.1 NEVOIA pentru conservarea FARMACEUTICE PRODUSE Bacterii, drojdii , mucegaiuri i au diverse cerine metabolice i sunt capabili s cresc n produsele farmaceutice apoase au gsit substane nutritive i cnd condiiile de mediu sunt potrivite . Reglementarea creterii microbiene de fizic i ageni chimici a fost prezentat de ctre Moat i Foster ( 1988) . o nelegere de modul n care aceti factori controla creterea microbian este necesar pentru a determina cele mai sistem de conservare adecvate necesare n orice produs (vezi capitolul 1 , n cazul n care acestea Factorii sunt analizate n detaliu ) . Cretere de bacterii , drojdii , mucegaiuri sau de pe , sau n , produse pot face aceste produse nesigure i inacceptabil pentru utilizare . Pericolele de utilizare a produselor contaminate sunt datorit efectului de infecii microbiene sau microbiene duntoare produse secundare asupra uman

sntate . Mai multe sondaje realizate ntre 1969 i 1977 a relevat contaminare de cosmetice , articole de toalet i produse farmaceutice ( Dunnigan i Evans 1970 , Bruch 1971 , Baird 1977) . McCarthy ( 1980) au raportat c tipare similare de contaminare pentru produse nesterile au fost observate att n domeniul farmaceutic i cosmetic industrii . Dei majoritatea productorilor au identificat punctele critice de control n procesele lor i au pus n aplicare [ validate ] proceduri pentru a preveni microbiene contaminare , probleme de contaminare ocazionale apar i au dus la produs reamintete ( Orth 1999b ) . n anii 1960 i 1970 , au existat mai multe rapoarte de infecii determinate de utilizarea produse contaminate ( a se vedea capitolul 2 ) . Au fost identificate loiuni pentru mini i creme ca surse de infecii nozocomiale , care a dus la septicemie din cauza Gram - negativ bacterii , n special Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter sp. , i Serratia spp. . ( Morse i colab . 1967 , Morse i Schnbeck 1968) . Noble i Savin ( 1966) au raportat Pseudomonas aeruginosa contaminare a unei creme cu steroizi conservate cu clorocrezol , n urma modificrii care crema prin adugarea de cetomacrogol ceara de emulsifiere , parafine , clorcrezol , i ap . Cu toate concentraie final de clorocrezol a fost de 0,1 % greutate / volum , ceea ce ar fi fost suficient pentru a inactiva contaminare P. aeruginosa , acest microorganism a persistat n produs . ( Not : Noble i Savin raportat c 0,01 % g / v clorocrezol fost suficient a inhiba mai multe tulpini de P. aeruginosa pe agar nutritiv . ) Cauza contaminrii a fost trasat la o scdere a nivelului de conservare n faza apoas a produs , datorit partiionare a conservantului nfaza uleioas . contaminare produsului ( eventual cu organismele adaptate ) a fost facilitat de practica reumplere containere folosite . Aceasta a presupus c utilizareaaceluiai conservantului 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Principii de conservare a 311 sistem n produsul modificat ar fi satisfctoare, dar , din pcate , nu a fost . Aceasta demonstreaz de ce un sistem de conservare trebuie s fie adaptate la un anumit produs ( Cowen i Steiger 1977) . Mai multe studii au implicat rimeluri conservate necorespunztor drept cauza de leziuni oculare ( Ahearn et al. 1974 , Wilson et al. 1975 , Wilson i Ahearn 1977) . Dei noi rimeluri au fost rareori contaminate , rimeluri folosite de multe ori au fost contaminate cu o varietate de organisme ( Ahearn i colab . 1974) . Bhadauria i Ahearn (1980 ) a raportat c sistemele de conservare n rimeluri neutilizate deteriorat cu timp . n mod similar , Orth i colab . ( 1987) , urmat de scderea eficienei conservanilor n un ampon care conine proteine n timpul testelor de stabilitate la diferite temperaturi . conservani au fost raportate de a absorbi de ambalare i de particule materiale n formulri ( talc, oxizi de fier , i culori) , i s fie inactivate prin tensioactivi ( Orth 1997 , i a se vedea capitolul 15 ) . Pericolul relativ creat de contaminare microbiologic de cosmetice sau

Produsele farmaceutice pot fi legate deseveritatea infeciei sau bolii nu cauze . Dunnigan clasificate Pseudomonas , Proteus , Staphylococcus , Serratia , Streptococcus , Genurile Penicillium , Aspergillus i Candida ca pericolele pentru sntate ( Dunnigan 1968) . Bruch ( 1972) rafinat clasificarea microorganismelor inacceptabile n funcie de tipul de produs . Cu intrare de la Madden ( comunicare personal 1990) , Orth ( 1993) actualizat lista microorganisme neplcute n funcie de tipul de produs . Clasificarea apare n tabelul 13.1 au fost actualizate n continuare prin includerea Burkholderia sp . TABELUL 13.1 Clasificarea inacceptabile Microorganismele dup tipul de produs Medicamente sterile Orice organism sau sulf ntr- un produs steril este inacceptabil . Produsele ochi Pseudomonas aeruginosa este ntotdeauna inacceptabil . Alte Pseudomonas sp. , Burkholderia sp. , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens , i S. liquifaciens sunt de obicei inacceptabil . nesterile oral produsele Orice agent patogen enteric ( de exemplu , Salmonella spp. . , Yersinia spp. . , Campylobacter spp. . ) i Escherichia coli sunt ntotdeauna inacceptabil . Alte organisme enterice , cum ar fi Enterobacter sp. , Citrobacter sp. , Pseudomonas sp. , Burkholderia sp. , proteolitice Clostridium spp. . , enterotoxigenic Staphylococcus aureus , patogen drojdii ( Candida albicans ) , i ciuperci productoare de micotoxine sunt , de obicei, inacceptabil . topic nesterile produsele Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella spp. . , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens , i S. liquifaciens sunt ntotdeauna inacceptabil ; n timp ce Pseudomonas putida , multivorans P. , Burkholderia cepacia , Clostridium perfringens , C. tetani , i C. Novyi sunt, de obicei inacceptabil . ale tractului genito-urinar produsele Escherichia coli , Proteus sp. , Serratia marcescens , Pseudomonas aeruginosa , i multivorans P. sunt ntotdeauna inacceptabil ; n timp ce Klebsiella . , Anitranus Acinetobacter , i A. calcoaceticus sunt, de obicei inacceptabil . Sursa: Adaptat de la Orth , D.S. ( 1993) . Manualul de cosmetice Microbiologie . Marcel Dekker , New York. Folosit cu permisiune . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 312 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale Dei efectele directe ale microorganismelor din infectii si boli au fost apreciat de muli ani , rolul pe care l joac n insidios inflamatie , imunomodulare ,

i modificarea fiziologia uman ncepe doar pentru a fi apreciat . Produse destinate utilizrii pe , sau n , organismul trebuie s fie n siguran . Chiar dac germeni aerobi i numrul total de capete de acuzare viabile ale produsului finit poate dezvlui prezena <10 uniti formatoare de colonii ( CFU ) ml - 1 , microbiene rezidual subproduse poate produce reacii adverse . Problemele create de contaminare microbian pot fi minimalizate prin utilizarea de materii prime care nu au un istoric de ncrctur microbian inacceptabil ( a se vedea capitolul 3 ) , prin aderarea la producie validate practici pentru a reduce riscul de contaminare microbian n timpul de prelucrare ( a se vedea Capitolul 6 ) , precum i prin sterilizarea produselor sau folosind sisteme eficiente de conservare n Formulrile apoase . 13.2.2 CONSERVAREA produsului n timpul UTILIZARE n 1970 , Halleck publicat recomandrile Conservarea Subcomitetului a Asociaiei Produse de toalet ( TGA ) Comitetul Microbiologie ( Halleck 1970) . Aceste recomandri au declarat c studiile de conservare ar trebui s ia n considerare produs formulare , condiiile de fabricare , ambalare , stabilitatea produsului , i a continuat eficacitatea sistemului de conservant n timpul destinaia de ctre consumator . n 1984 , Eiermann a menionat c datele obinute din sondaje i n timpul US Food and Drug Administration ( FDA ) inspeciilor productorilor de cosmetice a sugerat c contaminare microbiologic a produselor cosmetice n timpul de fabricaie nu a mai fost o problem major de reglementare ( Eiermann 1984) . El a artat c la ntrebarea dac aceste produse s rmn necontaminate atunci cnd sunt utilizate de ctre consumatori nu au fost rezolvate . Acest lucru este abordat n ordinea final tentativ de reglementare over-the counter ( OTC ) produse de droguri antimicrobiene , n care FDA folosit expresia " n mod eficient conservate " pentru a include conservare n timpul utilizrii de ctre consumator ( Eiermann 1984) . Se crede c utilizarea normal a unor produse de ctre consumatori supune n mod repetat aceste produse la contaminare . De exemplu , produsele de ingrijire a parului ( sampoane , balsamuri , Produsele antidandruff ) sunt folosite in timpul dusului , care expune aceste produse pentru diluare cu ap i contaminare cu microorganisme . repetat utilizarea de creme, care necesit un deget de scufundare ntr -un borcan pentru obinerea produsului , pot expune crema de contaminare i diluare cu sol , microorganisme , i umiditate pe degete . De asemenea , adaptarea poate aprea n reziduuri de produse prezente pe fire de capacul sau gtul recipientului dac reziduurile devin diluate cu ap sau contaminate cu fluidele corpului ( sange , urina , lichidele tisulare ) . aceste microorganisme poate deveni adaptate la produs i poate fi introdus n acea

produs atunci cnd capacul este ndeprtat urmtoare , ducnd la contaminarea microbian a restul de produs . 13.2.3 MICROBIENE ADAPTARE Microorganismele au diferite capaciti metabolice i sunt capabili de a utiliza practic orice organic i unii compui anorganici ca substraturi pentru creterea economic . modularea metabolismului bacterian , ca rspuns la substraturi n mediul nconjurtor iproblema 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Principii de conservare a 313 de adaptare microbiene au fost recunoscute de ctre mai multe lucrari ( Orth i chituri 1985, Levy 1987, Orth 1993) . Conservanii pot fi utilizate ca substraturi . aproape i Nielsen ( 1976) au raportatizolarea unei tulpini de Burkholderia cepacia din oilin de ap ( O / W ), emulsii conservat cu metilparaben i propilparaben . acest izola putea hidrolizeaz att esteri paraben i -ar putea folosi ca propilparaben singura surs de carbon i energie n mass-media minime . Orth ( 1981) au raportat o cretere de Burk . cepacia ntr-o mn i lotiune de corp aparent conservate n mod corespunztor . Yablonski ( 1978) a raportat importana de curare echipamente i de igienizare n prevenirea contaminrii microbiene n instalaiile de fabricare . necorespunztor curat i echipamente dezinfectate ofer reziduuri de produse diluate care permit microorganisme pentru a se adapta la produs i s devin "organisme casa" ( 1981 Orth , Orth i colab . 1996, Orth 1999a ) . Levy ( 1987) afirm c testarea eficienei conservanilor trebuie efectuate cu ajutorul organisme de testare care prezint cel mai nalt nivel de rezisten fa de un produs conservat . Tulpinile selectate pentru astfel de teste trebuie s fie cel puin la fel de dificil pentru a inactiva ca microorganisme care pot contamina produsul , fie n timpul de fabricaie sau de a folosi de consumator . Utilizarea microorganismelor adaptate special nu este , cu toate acestea , recomandat pentru testarea de rutin , deoarece se crede c multe organisme de importan pentru industria cosmetic i farmaceutic poate fi adaptat pentru a supravieui i s creasc n produse conservate n mod corespunztor ( Orth 1981 , 1984 , 1999a ) . Astfel , utilizarea organisme adaptate la testele de eficacitate de conservare pot face teste imposibil de efectua deoarece aceste organisme nu pot muri cnd este introdus n produsele pentru care sunt adaptate . Soluia corect aproblemei de adaptare microbiene sa nu depinde de sporind puterea sistemele de conservare din toate produsele , deoarece acestea pot conduce la utilizarea unor niveluri conservarea lor i mai mari dect cele necesare n mod normal . n schimb , pot fi indicate tipuri alternative de ambalaje sau produse reformulare pentru a elimina condiiile care ajuta procesul de adaptare . De asemenea , ar putea fi posibil pentru a selecta un conservant care are un indice de adaptare ( AI ), aproape de unitate ( Orth i

Chituri 1985 ) sau un conservant cu coeficient redus de diluare ( , de asemenea, cunoscut sub numele de concentraie exponent ) ( Russell et al . 1979 , Hugo i Denyer 1987 , Hurwitz i McCarthy 1985 , a se vedea , de asemenea, capitolul 14 ) . Aceasta poate ajuta la minimizarea riscului de contaminare de adaptare care rezult prin abuz produs, deoarece conservani de acest tip sunt mai puin afectate de diluare dect sunt conservanti cu AI mare sau valori , i ar trebui , prin urmare , s exercite un control mai eficient mpotriva contaminare microorganisme . Orth i colab . ( 1996) a observat c organismele casa poate contamina o producie plant din cauza sistemelor de conservare inadecvate , de curare inadecvate i proceduri de igienizare ( nerespectarea procedurilor validate sau de fabricaie bine practici ) , materii prime contaminate , metode de testare neadecvate , microbian Limitele stabilite mai mare de <10 CFU.g - 1 pentru produsele apoase , i lipsa de adecvate follow- up atunci cnd este detectat contaminare . Aceste lucrri ( Orth 1993 , Orth et al . 1996) raportat c regenerarea ( de exemplu , fenomenul Phoenix ) este un artefact datorateecului de proceduri de testare pentru a detecta microorganisme vtmate . Orth ( 1999b ) a avertizat c proceduri destinate pentru a detecta microorganisme viabile de mostre de produse sau de stres medii nu ar trebui s utilizeze condiii care sunt n mod normal considerate optime pentru 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 314 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale cretere [ medii de cultur bogat , temperaturile optime de cretere pentru mezofile (de exemplu , 35 la 37 C ) , i agitare sau aerare ] , deoarece exist numeroase dovezi pentru a demonstra c aceste condiii pot duce la recuperri sczute de microorganisme , indiferent dac o numim stare viabil , dar nonculturable sau fenomenul Phoenix . 13.3 Recunoaterea sistem de conservare CONCEPT Aciunea conservant unei formulri de multe ori este considerat a fi datorat exclusiv conservani utilizate . n practic , cu toate acestea ,sistemul de conservare a unui produs implic ambele substane chimice de conservare specifice i constituia fizico-chimice ale produs ( Orth i colab . 1987, Orth i colab . 1989) . Substane chimice de conservare nu acioneaz independent de produs . Astfel , factori cum ar fi pH-ul , activitatea apei ( aw ) , nutrient disponibilitate , concentraia de surfactant , ageni de sechestrare , componente neapoase , ingrediente insolubile , i materiale de interferen (de exemplu , antibiotice , antioxidani ) va influena aciunea de conservare de orice formulare dat ( a se vedea capitolul 15 ) . Exist multe componente formula care pot contribui laconservantului Sistemul a unui produs (Tabel 13.2 ) . In unele formulri , este posibil s se utilizeze aceste factori, sau obstacole pentru a reduce sau elimina utilizarea de conservani ( Kabara i Orth

1997 , Orth i Kabara 1998) . De exemplu , este posibil de a utiliza tehnologia obstacol ( principii de conservare ), pentru a eliminautilizarea conservanilor ntr -o alfa hidroxi loiune de acid la pH 3,5 cu suficient glicerin pentru a reduceaw la 0,85 . un alt exemplu de produs de auto- conservare ar putea fi un balsam de pr cu cuaternar Compui de amoniu la pH < 4 . n toate cazurile , este necesar testarea eficienei conservanilor pentru a demonstra c formularea este pstrat n mod adecvat . TABELUL 13.2 Componente formula care pot contribui la sistemul de conservare a unui produs Conservani, antibiotice Acizi, substane alcaline Alcooli ( de exemplu , etil , izopropil , benzii ) Agenii tensioactivi cationici ( de exemplu , cetii piridinium ) Surfactani anionici ( de exemplu , spun , laurilsulfat de sodiu ) Esteri ( de exemplu , monolaurat de gliceril, caprilat , hexadecanoat zaharoz ) Umectani ( de exemplu , glicerol , propilen glicol , butilen glicol , sorbitol ) Solui apoase ( de exemplu , zaharuri , dextrine , sruri ) Antioxidani fenolici [ de exemplu , t - butilhidroxitoluen ( BHT ) ; t - butilhidrochinon ( TBHQ ) ] Ageni de chelatizare ( de exemplu , acidul etilendiaminotetraacetic tetrasodic , acid citric ) Glicoli (de exemplu , propilen glicol , butilen glicol , pentilen glicol ) colorate Parfumuri i arome Sursa: Adaptat de la Orth , DS i Milstein , SR ( 1989) . Cosmet . Toiletr . , 104 ( 10 ) , 91 , 92 , 94-100 , 102 , 103 . Folosit cu permisiune . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Principii de conservare a 315 Alegerea depinde de conservantformularea ( Cowen i Steiger 1977) . Astfel , conservani pot fi inutile ntr -o baz de unguent cauza absena apei . De asemenea , prezena de antibiotice ntr-o formul poate face utilizarea conservani de specifice inutile ; cu toate acestea ,tipul i concentraia de antibiotic va stabili dac sunt necesare ageni antimicrobieni suplimentari . Microorganismele pot fi rnit sau metabolic ", a subliniat " de expunere a diferite condiii fizice sau chimice , cum ar fi nclzirea la temperaturi sub-letale , congelare , uscare , peroxid de hidrogen , pH acid , i dezinfectani . microorganisme stresate n general, sunt mai predispuse la tensiuni secundare create de nefavorabile condiiile fizico-chimice gsite n sistemele de conservare dect microorganismele uninjured ( Denyer i Stewart 1998 , Orth 1999a ) . 13.4IDEAL conservant nelegerea caracteristicile unui conservant ideal ajut pentru a oferi baza pentru alegerea raional a celui mai potrivit agent ( e) pentru o formulare dat . Caracteristicile dorite ale unui conservant ideala au fost discutate de ctre muli autori

i includ urmtoarele : Ar trebui s aib un spectru larg de activitate . In mod ideal , un singur conservant ar trebui s fie utilizat ca acest lucru va reduce costurile i , eventual, ar putea reduce iritaie sau toxicitatea potenial a formulei . Ar trebui s fie eficace i stabile n intervalul de valori ale pH-ului ntlnite n produsele cosmetice i farmaceutice . In mod ideal ,ar trebui conservantul s fie capabil s funcioneze n mod eficient la orice pH compatibil cu orice produs aplicat local sau luate pe plan intern . n plus , acesta trebuie s fie chimic stabil, astfel c nu exist nici o pierdere a eficienei conservanilor n timpulteptate Perioada de valabilitate a produsului . Ar trebui s fie compatibil cu alte ingrediente ale formulrii i cu materiale de ambalare . Acest atribut ar mpiedica pierderea de conservant potenta ca rezultat al interaciunilor cu componente sau ambalaj formula materiale . Acesta nu trebuie s modifice proprietile terapeutice ale unui medicament ( de exemplu , pierderea de putere de ingrediente active sau de modificare n farmacocinetice Comportamentul de ingrediente active ) , un fenomen care poate s apar dac conservant reacionat cu componente de formulare . Aceasta nu ar trebui s afecteze proprietile fizice ale produsului ( de exemplu , culoare , claritate , miros , gust , vscozitate , textur ) . In mod ideal , aceasta nu ar trebui s produc nici interaciuni cu componente de formulare care pot modifica aspectul , textur , arom , sau performana formulrii . Ar trebui s aib un O / W coeficient de partiie adecvat pentru a asigura un sistem eficient de concentraia conservantului n faza apoas a produsului . Reacii biologice au loc n sisteme apoase sau la interfaa de O / sisteme W ; n consecin , este necesar s se aib suficient conservant nfaza apoas pentru a asigura conservarea adecvat aprodusului . Ar trebui s inactiveze microorganismele suficient de rapid pentru a preveni microbian adaptarea lasistemul de conservare . Conservanii sunt folosite n soluie apoas 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 316 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale produse pentru a le face bactericid i fungicid ntr-un timp destul de scurt pentru a satisface criteriile de acceptare , a preveni adaptare i de cretere ( Orth 1997 , 1999b ) , i pentru a reduce probabilitatea de persisten microbiene din anhidru Produsele care pot fi contaminate i umezite n timpul utilizrii . Se crede care microorganismele contaminante poate fi capabil de a dezvolta rezistenta la un produs n cazul n care sistemul de conservare nu le inactiveaza rapid suficient pentru a mpiedica modificrile genetice sau biochimice ( de exemplu , enzime inducie , modificarea ci metabolice , detoxifiere mediate de hydroperoxidases i oxygenases ), care permit microorganismelor de a se adapta aprodusului .

Ar trebui s fie sigur de utilizat . Sigurana include manipularea pur sau concentrat materiale din unitatea de producie , precum iefectul de conservani n formularea finit asupra consumatorului . n mod ideal , produsul trebuie fi toxic prin ingestie oral , ne-iritant , i nonsensitizing . Ar trebui s respecte reglementrile guvernamentale i productorii de substane chimice de conservare trebuie s fie nregistrate . Conservantul ar trebui s fie utilizate n conformitate cu nivelurile admise , dup caz . Ar trebui s fie rentabil de a utiliza . Din punct de vedere comercial , o concentraie eficient ar trebui s adauge puin la costul formulat produs . Parabenii au fost folosite mai des dect orice alt conservant n cosmetice produse ( Steinberg 2004 ) ; cu toate acestea , nici un conservant ndeplinete toate cele de mai sus caracteristicileconservantul ideal pentru toate formulrile . O discuie mai detaliat unora dintre aceste puncte pot fi gsite n capitolele 14 , 15 , 17 , i 18 . 13.5 Selectarea tipului i a concentraiei conservant Dup ce a stabilit conservani candidate, n funcie de caracteristicile individuale ale acestora inatura formulrii ,selecia final i concentraiile necesare pentru conservare satisfctoare de produse sunt constatate prin teste de eficacitate de conservare ( Capitolul 17 ) . Determinarea eficienei conservanilor prin regresia liniar Metoda ( Orth 1979) este descris n capitolul 18 . Cititorul este direcionat ctre publicaiile prin Orth (1981 , 1984, 1991, 1993, 1999a ) , Hodges i Denyer ( 1996) , i Sutton i colab . ( 1997) pentru comparaii ale metodei de regresie liniar cu teste oficiale. 13,6 dezvoltare raional a UNUI PRODUS sistem de conservare Etapele necesare pentrudezvoltarea raional a unui conservant produs au fost discutat ( Orth i Milstein , 1989) . Primul pas este de a revizui formula de produs i introducei pentru a determina care sunt organisme provocare , cel mai probabil , apoi s decid care sunt indicate conservani , i metoda care n final conservant test este 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Principii de conservare a 317 cel mai adecvat . Probele de produs poate fi apoi preparate , cu cel puin un proba care conine un sistem de conservare necorespunztoare , una sau dou probe cu nivel apropiat de conservant concentrrii int , i cel puin o prob cu exces de conservant . Acest lucru ofer probe cu o serie de concentraii ale conservant investigat i care pot fi acum testate pentru eficiena conservanilor . Aa cum am menionat anterior , pot fi utilizate mai multe metode de testare a eficacitii conservarea lor ( Lorenzetti 1984 , Orth 1984 , Parker 1984) . Cititorul este trimis la partenerul Manual pentru o discuie de metodele tradiionale de testare de conservant eficacitate ( Hodges i Hanlon 2000) . Cu toate acestea , este important s se foloseasc o metod de testare

care este de ncredere i este capabil s indiceconcentraia de conservant necesar pentru sistemul de conservare a produsului pentru a ndeplini criteriile de acceptare . liniar metoda regresiei ( capitolul 18 ) este recomandat , deoarece ofer cantitativ Datele privind cinetica de inactivare . Astfel ,valoarea D pentru fiecare concentraie a conservant utilizat poate fi determinat cu fiecare organism de prob . Dac conservantul Concentraiile au fost selectate n mod corect , o familie de curbe va fi obinut . este necesar s se selectezeconcentraia de conservant necesar pentru a atingedorit Rata de deces , astfel nct microorganismele sunt distruse prea repede pentru a le permite s se adapteze i s creasc . Orth i colab . ( 1998) au raportat c bacteriile Gram - negative pot supravieui i s creasc n cazul n care ratele iniiale de ucidere sunt prea lente , cnd valorile D au fost de aproximativ 30 de ore sau mai mult . Acest lucru sugereaz c formulrile care omoara bacteriile gram-negative la rate care se apropie limitele maxime admisibile din Statele Unite ale Americii Farmacopeea si cosmetice, Metode de asociere toalet , i parfum trebuie utilizat numai cu producie special msuri de precauie ( de umplere aseptic ) sau cu ambalajul care mpiedic apa sau intruziune microbian n produs . 13,7 rezisten ncruciat CONSERVANILOR CU ALTE ageni antimicrobieni Rezistenta la antibiotice este n cretere i este o problem global serioas . n timp ce antibiotice sunt cunoscute a avea obiective specifice n celule microbiene , biocide (inclusiv ageni de conservare ) se crede c au multiple aciuni asupra celulei , inclusiv modificarea permeabilitii membranei , inactivarea enzimelor i interfernd cu nucleic acizi . Acesta a fost presupus ca bacteriile nu pot dezvolta rezistenta la biocide , deoarece ei nu au obiective specifice . Aceast credin este contestat de descoperiri n recenta ani , i s-a demonstrat c bacteriile au dezvoltat rezistenta la triclosan , clorhexidina , compui cuaternari de amoniu , i alte biocide ( Levy 1998 , McMurry i colab . 1998 , Russell i colab . 1998 , McDonnell i Russell 1999) . Rezisten crescut la antibiotice i dezinfectani se poate datora mutaie sau achiziionarea de material genetic prin transfer de gene orizontal sau plasmide ( Orth 2000 ) . Condiii de cretere pot afecta rezistena la agenii antimicrobieni . Expunerea la aerobic condiii permite celulelor de a dezvolta toleranta la stres oxidativ ( de exemplu , SOS rspuns , care include producia de enzime de detoxifiere specii reactive de oxigen si a leziunilor ADN-ului de reparaii ) . Expunerea celulelor la doze subinhibitorii de hidrogen peroxid a fost raportat la creterea rezistenei de Escherichia coli i Salmonella spp. . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 318 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale la care agentul ( Demple i Halbrook 1983 , Winquist colab . 1984) . Foame sau sczut aw a dus la rate mai lent de deces ( valori mai mari D ) pentru P. aeruginosa n timpul

Testarea eficienei conservanilor ( Orth i colab . 1998) . Dei aceti lucrtori nu au demonstreaz prezena unor niveluri diferite de proteine de soc termic , concluziile lor au aratat ca expunerea la un stres ajut la pregtirea unei populaii de a supravieui un alt tip de stres . Dezinfectant Pin ulei , salicilat , i ali acizi slabi ( benzoat ) poate induce rezistenta la antibiotice multiple ntr -un numr de organisme ( Cohen i colab . 1993, Lambert i colab . 1997 , moken i colab . 1997 , Gustafson i colab . 1999 , McDonnell i Russell 1999) . McDonnell i Russell ( 1999) au raportat a crescut de rezisten ncruciat la cldur , etanol , i acid hipocloros . Aceste rapoarte sugereaza ca expunerea la concentraii subletale biocidelor poate favoriza dezvoltarea de microorganisme cu creterea toleran la biocide i ali ageni antimicrobieni ( Orth 2000 ) . n acest moment , ne-am Nu avei suficiente date pentru a afirm c dezvoltarea de rezistenta la antibiotice a provocat de antimicrobiene sau biocide n studiile de laborator are loc sub produs , utilizarea real condiii . Cu toate acestea , productorii de produse cosmetice si medicamente ar trebui s ia n considerare programele pentru a se asigura c produsele lor nu vor ncuraja dezvoltarea drugresistant microorganisme ( Orth 2000). 13,8 PREZENTARE Scopul unui sistem de conservare este de a pstra un produs satisfctor mpotriva provocare microbiene n timp ce acesta este n canale comerciale i n minile consumatorilor . n Pentru a realiza cu succes acest lucru , n considerare pe deplin trebuie s se acorde tuturor factorilor care pot influena activitatea conservant i s selecteze pentru ncercare acele conservant Sistemele care vin cel mai apropiat deidealul . Un test de eficacitate conservant poate fi utilizat atunci pentru a determina tipul i concentraia efectiv minim de conservant ( e) necesar pentru a pstra un produs satisfctor pentru a atinge nivelul de acceptare recomandat . n scopul de a ndeplini obiectivul de conservare produs farmaceutic , care este pentru a se asigura c produsul este microbiologic sigur i stabil , poate fi adecvat pentru a efectua o evaluare a riscurilor . In acest , va fi necesar s se determine dac aplicarea tehnologiei obstacol sau sporind putereasistemul de conservare ( de exemplu , prin utilizarea de concentraii mai mari de conservani , prin utilizarea de conservani suplimentare , sau ambele) ofer cea mai bun soluie practic pentru problema pstrrii produsului , sau dac reformularea produsul sau cu ajutorul unor mijloace alternative de ambalare ( de exemplu , De asemenea, trebuie luate n considerare ambalj - sau pachete rezistente la poluare) . 14 antimicrobiene Conservani i

Proprieti lor Stephen P. Denyer CUPRINS 14.1 Introduction................................................................................................ 324 14.2 Factori care afecteaz Conservant activitate ............................................. ........ 324 14.2.1 Concentraia .............................................. ................................ 325 14.2.2 Efectul pH-ului ............................................ ..................................... 327 14.2.3 Efectul temperaturii ............................................ ..................... 328 14.2.4 efect mprirea n mai multe faz -Systems ...................... 329 14.2.5 Predicia de conservant Behavior ........................................... 331 14.3 Activitatea antimicrobiana ............................................... ................................ 331 14.3.1 Spectrul de activitate ............................................ ....................... 331 14.3.2 Rezistena la Conservani ............................................ ............. 333 14.4 potenarea i Sinergia .............................................. ............................. 333 14.5 Toxicitate ...................................................................................................... 334 14,6 conservant Monografii ............................................... ........................... 335 14.6.1 clorura de benzalconiu ............................................. ................. 336 14.6.2 benzetoniu clorur de ............................................. ................. 336 14.6.3 acid benzoic ( i sruri ) ......................................... ................... 336 14.6.4 Alcool benzilic ............................................. ............................... 337 14.6.5 Bronopol .............................................. ........................................ 337 14.6.6 Hidroxianisol butilat ............................................. .............. 337 14.6.7 Cetrimide .............................................. ....................................... 338 14.6.8 clorbutanol .............................................. .................................. 338 14.6.9 clorhexidin .............................................. ................................ 338 14.6.10 clorcrezol .............................................. .................................. 339 14.6.11 Cresol .............................................. ............................................. 339 14.6.12 Diazolidinyl Uree ............................................. ........................... 339 14.6.13 edetic Acid ( i sruri ) ......................................... ...................... 340 14.6.14 Etanol .............................................. ........................................... 340 14.6.15 Imidurea .............................................. ......................................... 340 14.6.16 Parabenii .............................................. ......................................... 341 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 324 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale 14.6.17 fenol .............................................. ............................................ 341 14.6.18 fenoxietanol .............................................. ............................. 342 14.6.19 feniletanol .............................................. ................................ 342 14.6.20 fenilmercuric Srurile ............................................. ...................... 342 14.6.21 propionic ( i sruri ) ......................................... ................. 342 14.6.22 Propilen glicol ............................................. ............................ 343 14.6.23 sorbic Acid ............................................. ..................................... 343 14.6.24 Sulfii , anorganice ............................................ ......................... 343 14.6.25 Tiomersal .............................................. ..................................... 344

References.............................................................................................................. 344 14.1 Introducere Alegerea unui agent adecvat conservant antimicrobian pentru un produs farmaceutic necesit o analiz atent a tipului de produs , utilizarea acesteia , caracteristicile de formulare , i provocarea microbian probabil ( a se vedea capitolul 13 ) . Selecia se face apoi n mare parte de la un fond comun de ageni utilizate n produsele alimentare , cosmetice , de toalet , i farmaceutice produse , i experiena a identificat o serie limitat , n general, cele mai potrivite pentru Situaia farmaceutice ( Wallhaeusser 1974 , Chapman 1987 , Matthews 2003 , Englez 2006; Tabelul 14.1 ) . Acest capitol se axeaz pe aceast list limitat de conservant ageni pentru a ilustra proprietile variate i calitile acestui grup divers de excipieni farmaceutici . Ocazional , cu toate acestea , nici unul dintre agenii descrise pot fi potrivite pentru o anumit aplicaie , n care caz , o gam mai larg de monografii compilate , de exemplu , prin Wallhaeusser (1984 , 1988) i Paulus ( 1993) , se recomand pentru consultare . n analiza final , selecia final a unui conservant agent poate fi un compromis ntre nregistrare de acceptabilitate ( Capitolul 19 ) , antimicrobiene eficacitate ( capitolele 17 i 18) , i compatibilitatea produsului ( capitolul 15 ) . 14,2 FACTORI CARE AFECTEAZ ACTIVITATEA conservant Eficienei conservanilor este influenat de factori att intrinseci i extrinseci la int organisme . Factorii intrinseci includnatura , structura i compoziia , i condiia a microorganismului , mpreun cu capacitatea de a rezista , degrada sau inactiva agentul de conservare . Tratamentul detaliat a acestor factori este dat n Gilbert i Wright ( 1987) , Gilbert ( 1988) , Hugo ( 1988) , Chopra ( 1990) , Denyer i Maillard ( 2002) , i Russell ( 2004) . Pentru a formulatorul , factorii extrinseci care reflect mediul extern n care actele de conservare sunt , probabil, de relevana mai imediat i sunt fr ndoial, de o natur mult mai controlabil . Modificri ale concentraiei de conservare , pH-ul produsului , temperatura de depozitare , precum i de produse compoziie poate toate n mod semnificativ influena activitatea antimicrobian . ntr-o anumit msur , aceste influene sunt previzibile cu condiia ca proprietile agenilor de conservare sunt pe deplin recunoscute . urmtoarele seciuni ia n considerare influena potenial a acestor parametri asupra performanei ageni de conservare . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 325 14.2.1 CONCENTRARE Investigaiile de la nceputul secolului trecut ( revizuit n Hugo i Denyer 1987) demonstrat n mod clar relaia exponenial dintre rata de deces microbiene i concentraia de agent antimicrobian . Acest lucru poate fi descris prinecuaia : ( 14.1 ) unde C1 i C2 reprezint dou concentraii ale agentului antimicrobian i t1 i t2 , ori lor de a atinge acelai nivel de reducere a numrului de viabile .

TABELUL 14.1 Principali ageni de conservare antimicrobian active utilizate n produsele farmaceutice i domeniile lor potenial major de aplicare conservant Agent Produse farmaceutice Injectabil topic oftalmic oral Clorura de benzalconiu + + + Clorur de benzetoniu + + + Acid benzoic ( + sruri ) + + + Alcoolul benzilic + + + bronopol + Butilhidroxianizol + + + Cetrimide + + Clorbutanol + + Clorhexidina + + Clorocrezol + + Cresol + + Diazolidinyl uree + Acid edetic ( + sruri ) + + + + etanol + Imidurea + Parabeni ( metil , etil , butil , propil , benzii + sruri ) (+)(+)++ Fenol + + fenoxietanol + Feniletanol + + Acid propionic ( + sruri ) + + Propilen glicol + + Acidul sorbic ( + sruri ) + + Sulfii , + anorganic Tiomersal + + + Not : Aprobarea de reglementare nu poate exista pentru toate aplicaiile din toate rile . Listelor actuale aprobate trebuie s fie consultat pentru a permite statutul de schimbat. ( + ) Acum , n general, considerate ca fiind nepotrivite pentru aceste preparate . C1 C2 t1 t2 = 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 326 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale Exponentul este o msur a efectului de modificri ale concentraiei (sau nivelul de diluie ) pe rata de deces microbiene i este numit exponentul de concentrare sau coeficientul de diluare

( Russell i McDonnell 2000) . Informaiile obinute din aceste studii cinetice pot fi utilizate pentru a calcula concentraie exponent al unui agent de conservare microbiocidal de la o matematic rearanjarea Ecuaia 14.1 ( vezi ecuaia 14.2 de mai jos ), sau printr-o metod grafic ( Denyer i Wallhaeusser 1990) . ( 14.2 ) Astfel , orice schimbare n activitatea rezultnd dintr-o modificare a concentraiei conservani exponenial n conformitate cu exponentul de concentraie specific pentru acel agent . n practic ,activitatea unui compus cu o concentraie mare exponent va fi redus semnificativ prin diluare , n timp ce cea a unui agent cu valoare redus vor fi mai grav afectate ( tabelul 14.2 ) . Invers , o cretere a concentraiei va fi mult mai mare beneficiu de la un compus cu valoare ridicat dect la un compus cu un exponent concentraie sczut . Exponeni de concentrare exemplu sunt date pentru o serie de conservani n Tabelul 14.3 . Este probabil caexponent concentrare ntr-un fel reflectnatura interaciunea dintre agent de conservare i int microbiene ( Hugo i Denyer 1987) . ntr-adevr , variaii n concentrare exponent sunt raportate i acestea apar pentru a reflecta diferenele n att de proiectare experimentale ( de exemplu , puncte finale antimicrobiene ) i int organism . Anumite semne de acest tip variaie ntre organism este vzut n valorile medii din tabelul 14.3 , i exemple mai detaliate ale acestei variaii sunt descrise n documentele de Beveridge et al . ( 1980) , Karabit colab . ( 1985, 1986 , 1988) , Mackie i colab . ( 1986) . n mod evident , experimentare este necesar n cazul n care o valoare exact este necesar pentru exponentul de concentrare pentru o anumit situaie . TABELUL 14.2 Influena concentraiei Exponent pe Activitatea antimicrobiana reziduala de un conservant Dup epuizarea acestuia ntr-un produs concentrare Exponent Rezidual antimicrobian Activitatea de conservant ( % ) La trei sferturi ( 75 % ) de concentrare Original La o jumtate ( 50 % ) de concentrare Original 1 75 50 2 56 25 3 42 12.5 4 32 6 5 24 3 6 18 1.6 7 13 0,8 8 10 0.4 9 7.5 0.2 =-

log log log log tt CC 21 12 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 327 Pe scurt ,activitatea unui sistem de conservare pot fi influenate n mod substanial de schimbri n concentrare i acest lucru poate duce la eecul su . Dei aceast schimbare pot aprea prin diluare simpl ( de exemplu , n amestecul de dou creme diferit conservate ) ( Hugo i colab . 1984) , va avea loc , de asemenea, prin orice mecanism care duce la o reducere a agentul activ . Aceasta ar putea include complexarea de conservant cu ingredientele produselor ( a se vedea capitolul 15 ) , compartimentare de agent antimicrobian ntr-o faz neapos ( Orth 1997) sau materialul recipientului , sau prin influene asupra pH ionizare i activitate . 14.2.2 influena pH-ului Activitatea antimicrobian a multor ageni de conservare este puternic influenat de pH-ul mediului , variat prin schimbri n statutul ionic , interaciune modificat cu grupurilor-int pe celula microbian , i partiionare variabil ntre produs i TABELUL 14.3 Caracteristici de conservare Conservant Concentraia Agent Exponenta optim pH Domeniu Clorur de benzalconiu 3,5 , 1,8 ( y ) , 9 ( m ) Broad ; 4-10 Clorur de benzetoniu 1 - 2b Broad ; 4-10 Acid benzoic ( + sruri ) 3,5 ( y ) acid ; 2-5 Alcool benzilic 6,6 , 4 ( y ) , 2 ( m ) acid ; < 5 Bronopol 0,9 slab acide ; 5-7 Butilhidroxianizol 2 - 4b acid Cetrimide 1 Broad ; 4-10 Clorbutanol 2 acid ; 4 Clorhexidina 1.9 neutru ; 5-8 Clorcrezol 8,3 acid ; < 8.5 Cresol 8 acid ; 9 Diazolidinyl uree 1 - 2b Broad ; 3-9 De acid edetic ( + sruri ) Broad , dar depinde de sare Etanol 4.5 , 5.7 ( y ) , 3 ( m ) acid Imidurea 1 - 2b Broad ; 3-9 Parabenii ( metil , etil , butil , propil , benzil + sruri ) 2.5 Broad ; 3-9.5 Fenol 5,8 , 4 ( y ) , 4,3 ( m ) acid ; < 9

Fenoxietanol 9 Broad Feniletanol 5,6 acid ; 7 Sruri fenilmercuric 1 Neutral ; 6-8 Acid propionic 2 - 4b acid ; S5 Propilen glicol 4 - 6b Broad Acidul sorbic 3.1 acid ; < 6.5 Sulfii , anorganic 1.3 , 1.6 ( y ) , 1,8 ( m ) acid ; 4 Tiomersal 1 neutru ; 7-8 o Determinat mpotriva bacteriilor daca nu este indicat ( m ) pentru mucegai sau ( y) pentru drojdie . b gama anticipat . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 328 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale microorganism . In general , o celul microbian ncrcat negativ va interaciona mai puternic cu un agent cationic la un pH ridicat n timp ce n mod eficient respinge ageni anionici . Mai mult , un compus care i exercit activitatea de partiionare n celula int este de natur s fac acest lucru cel mai eficient n ei sindicat , mai degrab dect forma sa ionizat . pentru exemplu ,activitatea conservanilor acizi slabi , cum ar fi acizii benzoic i sorbic const n principal n form neionizat ( nedisociat ) i cea mai mare activitate este evident, prin urmare , la pH-uri la sau sub pKa lor ( 4,2 i 4,76 , respectiv ) unde fraciune nedisociat va fi de 50% sau mai mare . Cu cunotine de conservant pKa este posibil s se determinegradul de ionizare ( disociere ) de la 14,3 Ecuaia i prin aceasta prezice posibila influen a pH-ului asupra activitii : ( 14.3 ) Influena pH-ului se poate extinde dincolo de limitele de activitate singur , influennd stabilitate conservant ( Moore i Stretton 1981 , Chapman 1987) , interaciuni cu excipieni farmaceutici (a se vedea capitolul 15 ) , i comportamentul partiionare n multiple sisteme de faz ( Seciunea 14.2.4 ) . Intervale optime de pH sunt date pentru selectate ageni de conservare din tabelul 14.3 . 14.2.3 efectul temperaturii Ca i n multe reacii chimice ,activitatea de ageni de conservare , de obicei, crete cu o cretere a temperaturii cu toate c efectele sunt adesea complicat dependena de temperatur a organismului int ( Kostenbauder 1983) . Peste un ngust interval de temperatur , care se poate extinde de la temperaturi de refrigerare la caldura corpului , i ntr -un interval de concentraie limitat , este posibil s se descrie efectul temperaturii cu privire la activitatea de conservare , folosind Ecuaia 14.4 : ( 14.4 ) unde t ( T ) reprezint data decesului , la temperatura T C i t ( T + 10 ), timpul de deces la ( T + 10 ) C. Se obinuiete s raporteze la temperatur peste temperatura de 10 C

diferen ( valoare Q10 ) , dar un coeficient de temperatur ( ) pentru o schimbare de temperatura de 1 C poate fi calculat n mod similar ; Valorile sunt n general de ordinul a 1 pn la 1,5 ca consecin a caracterului geometric aparent alrelaiei temperatur - activitate ( Berry i Michaels 1950) . Unor coeficieni de temperatur ( valori Q10 ) pentru agentii selectate sunt prezentate n tabelul 14.4 . Din aceste valori , se poate observa c pentru conservare rspund diferit la variaiile de temperatur i acest lucru poate fi important n extrapolarea conservant date de testare de eficacitate de la temperatura camerei de obicei la intervalul recomandat de Temperaturile de depozitare de produse ( a se vedea , de asemenea, capitolul 15 ) . n special , acest lucru poate avea implicaii importante n produse care sunt recomandate pentru depozitare frigorific ntre perioadele de utilizare ( Allwood , 1982) . +fraciune nedisociat conservant acid slab pH pKa =1 1 antilog ( ) () t t T T 10 Q schimbare n activitate pe 10 schimbare C a temperaturii ) 10 ( = ( ) + 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 329 14.2.4 efect mprirea IN multe sisteme de faze Ea a fost mult timp recunoscut ( Bean et al 1962 , 1965 ; . Bean 1972) , care antimicrobian Activitatea const n principal n faza apoas a unui sistem bifazic conservate i Prin urmare, este dependent de concentraia de echilibru aconservantului n aceast faz . Conservani va partiie ntre faze de ulei i ap , n conformitate cu coeficienilor lor de partiie ( Tabelul 14.5 ) i raportul relativ de ulei i ap prezent n sistem . Acest comportament de partiionare i influena acesteia asupra concentraiei apos de agent de conservare ( Cw ) poate fi descris prin ecuaia 14.5 : ( 14,5 ) unde C reprezint concentraia total de conservant , Ko w partiia ulei-ap coeficientului , iar ulei : raportul de ap . Rezult c dac Ko w este mare , atunci devine extrem de dificil s se menin niveluri adecvate de conservare n cel apos

faz fr o concentraie total excesiv conservant . Aceast formul poate fi aplicat s urmezecomportamentul unui conservant ntr-un simplu sistem bifazic i un exemplu lucrat pentru clorocrezol este dat de McCarthy ( 1984) . Faza uleioas poate fi , n general, considerate a reprezenta orice nemiscibil cu apa material , dar trebuie amintit faptul c Ko g dintr-un conservant poate varia considerabil n funcie de tipul de ulei prezente . ntr-adevr, n general, c partiionare de ap n uleiurile vegetale este mai eficient dect n uleiuri minerale ( Bean 1972 , McCarthy 1984) ; n plus , solubilitatea n ap nu este neaprat un predictor al comportamentului partiionare ( Tabelul 14.5 ) . In plus ,pH-ul sistemului pot afecta substanial partiionare , care pot , de asemenea,dimensiunea picturii , i, prin urmare suprafa suprafa interfacial , de faza de ulei n timpul amestecrii . Metoda matematic de mai sus descrie un sistem simplu, care ar fi foarte rar gsit n emulsie si crema de formulri . In aceste situatii , o formulare stabil ar fi meninut , de obicei, prin adugarea unui emulgator , de obicei, o neionic TABELUL 14.4 Influena temperaturii asupra activitii Conservant conservant Agent Coeficient de temperatur ( Q10 ) Clorur de benzalconiu 2.9-5.8 Alcool benzilic 2.3-7.2 bronopol 2.9 clorhexidina 3-16 clorcrezol 3-5 cresol 3-5 etanol 45 fenol 5 Acidul sorbic 2.3 C C Kw wo =+ + () 1 1 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 330 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale

agent activ de suprafa . Pentru a ine cont de aceast a treia component , Bean i colab . ( 1969) extins ecuaie lor de a se adaptaposibil mprirea conservant nemulgator micellized sau complexarea acestora : TABELUL 14.5 Exemple de solubilitatea i caracteristici partiie pentru ageni de conservare conservant Agent ap solubilitate ( 20-25 C ) Ulei vegetal : Partition ap ( Kow ) emulgator : Partition ap (R) Clorur de benzalconiu mare < 1.0 de mare Clorura de benzetoniu mare < 1.0 de mare Acidul benzoic Slighta 3.6 , 1.9e Medium Benzilic moderat de alcool 1.3 Low Bronopol mare 0,11 Low Butilhidroxianizol Poor Highf Cetrimide moderat < 1.0 de mare Clorbutanol uoar Highf Medium Clorhexidina Uor de highb 0,04 ( diacetat ) de mare Clorcrezol uoar 117 de nalt Cresol moderat Highf mediu sau sczut Diazolidinyl uree mare Poorf Acid edetic Slighta Poorf etanol Miscibil Imidurea mare Poorf Parabeni ( metil , etil , butil , propil , benzii ) Uor de poora (scdere cu creterea lan lungime ) 4 ( metil ) , 16 ( etil ) , 52 ( propil ) , 280 ( butil ) mare Fenol moderat Highf Low Fenoxietanol moderat 2.6 Low

Feniletanol moderat 21.5e Low Sruri fenilmercuric uoar 0,4 Low Propionic Misciblec 0.33e Propilen glicol Miscibil Acidul sorbic Slightd 3.5 Sulfii , anorganic mare Poorf Tiomersal mare Poorf Low Limite de solubilitate : mare , > 25 % ; moderat , > 1 % ; uoar , > 0,05 % ; sraci , < 0,05 % . de sruri de sodiu moderate la mare solubilitate . b digluconat ( ridicat ) , diacetat ( moderat ) , diclorhidrat ( uoar ) . sare de sodiu C ( ridicat ) . sare d potasiu ( ridicat ) , sare de calciu ( moderat ) . e Octanol : partiie de ap . f solubilitate ulei . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 331 ( 14,6 ) n aceast ecuaie , C , , i Ko w au aceleai semnificaii ca mai nainte , Cw este acum concentraia liber n ap , i un nou R termen ,raportul de conservant totale n faza apoas lalibere (nelegate ) conservantul n aceast faz , este introdus . Ordinul de mrime relativ de R pentru ageni de conservare selectate este dat n Tabelul 14.5 . In sistemele relativ simple , cu un singur emulgator neionic i conservant , exist o relaie liniar clar ntre R i concentraia de surfactant ( Bean 1972, Kostenbauder 1983) ; relatii , de asemenea, depinde de conservant concentraie au fost descrise ( Dempsey 1996) . Modele mai complexe au fost dezvoltate de-a lungul liniilor de mai sus ( Garrett 1966 ) pentru a include conservant multiple ageni sau sisteme mixte emulgator ( Kazmi i Mitchell 1976 , 1978a , 1978b ) . In cadrul literaturii exist exemple de potenare a activitii antimicrobiene asociat cu prezena unor concentraii sczute de surfactant neionic ( Allwood 1973, Lehmann 1988; a se vedea , de asemenea, capitolul 15 ) . Acest lucru poate fi atribuit la un surfactantbased permeabilizarea celulei bacteriene la agentul antimicrobian , dar aceasta fenomen are loc numai ntr-un interval ngust de concentraie emulgator i peste critic conservantul concentraie micelar este deplasat n sistem micelar . Conservarea eficient a sistemelor multifazice este astfel o sarcin complex , i atenie deosebit trebuie acordat la proprietile de partiionare de conservant agent (i ) ,natura i cantitatea defaza de ulei , precum i proprietileemulgator sistem . n cel mai bun , partiionarea de conservant n faza de ulei poate fi declarat de a oferi un rezervor de agent activ pentru a reface deficitul de apoase ; mai probabil , nerecunoscut i inventar pentru partiionare va duce la pierderea de capacitatea de conservant .

14.2.5 PREDICTIE de comportament conservant Tratamentele matematice descrise n seciunile anterioare ( 14.2.1 14.2.3 prin ) poate fi folosite pentru a prezice consecinele schimbrilor de formulare sau alte externe influene asupraactivitii antimicrobiene a unui sistem de conservare . ntr-adevr , Bean ( 1972) a demonstrat , din punct de vedere teoretic , ct schimbri n mai mult de un singur factor poate fi cazai ntr-o abordare matematic combinat . Este posibil , totui , ca o Gama mai complex de influene vor aprea n practic i capacitatea predictiv din aceste formule pot fi apoi doar calitativ la cel mai bun . n aceste condiii , experimentare vor fi necesare pentru a descoperi semnificaia exact a fiecrui relevante variabil . n acest scop , aplicarea model factorial la evaluarea conservant eficacitate n sistemele farmaceutice este foarte relevant ( Karabit et al . 1989) . 14.3 activitate antimicrobiana 14.3.1 SPECTRUM DE ACTIVITATE n general , un agent de conservare ar trebui s ofere o capacitate microbicid dei n mod clar capacitatea de a organiza organismele de contaminare n staz va fi satisfctoare n C C K Rw wo =+ + () 1 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 332 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale cele mai multe cazuri . n acest sens ,activitatea sporicidal de muli conservani la camera temperatura este adesea extrem de limitat , dar o bun activitate mpotrivaforma vegetativ organismului trebuie s fie suficient . Capacitatea unui sistem de conservare ar trebui fi suficiente pentru a rezista la nivelurile anticipate provocare microbiene , n special n situaiile n care pot aprea mai multe episoade de contaminare . Un conservant ideal ar trebui s aib activitate cu spectru larg mpotriva att grampositive i bacterii gram-negative , mucegaiuri i drojdii . n practic , puini conservani au aceast capacitate (tabelul 14.6 ), i acest lucru , combinat cu constrngerile impuse de proiectare i de formulare tip de produs , locul limitari suplimentare cu privire la spectrul care poate fi realizat prin utilizarea unui singur agent ntr -o formulare . Mare grij trebuie s prin urmare, s fie luate pentru a se asigura c un decalaj perceput n activitate nu conduce la selecie a organismelor insensibile sau crearea de condiii favorabile pentru o mai adaptabil organism alterarea de cretereacontaminant insensibil primar . TABELUL 14,6

Gama de antimicrobieni Activiti la concentraii tipice de utilizare conservant Agent bacteriile Gram - pozitive gram - negative Drojdii Matrie Clorura de benzalconiu + + ( + + ) * ( + + ) + Clorur de benzetoniu + + ( + + ) * ( + + ) + Acid benzoic ( + sruri ) + + + + + Alcoolul benzilic + + + + + Bronopol ( + + ) + + + + Hidroxianisol butilat ( + + ) + * ( + + ) ( + + ) Cetrimide + + ( + + ) * ( + + ) + Clorbutanol + + + + ( + + ) + Clorhexidin + + ( + + ) * ( + + ) + Clorocrezol + + ( + + ) + + Cresol ( + + ) + + + Diazolidinyl uree + + ( + + ) + + Acid edetic ( + sruri ) + + + Etanol + + + + ( + + ) ( + + ) Imidurea ( + + ) ( + + ) + + Parabeni ( metil , etil , propil , butil , benzil + sruri ) (++)+*(++)(++) Fenol ( + + ) + + + Fenoxietanol ( + + ) + + + + Feniletanol ( + + ) + + + + Sruri fenilmercuric + + + + * ( + + ) + Acid propionic ( + sruri ) + + + + Propilen glicol + + + + ( + + ) + Acidul sorbic ( + sruri ) + + + + ( + + ) Sulfii , anorganic + + ( + + ) ( + + ) Tiomersal + + ( + + ) ( + + ) + + + , Activ ; ( + + ) , Moderat activ ; + , Slab activ ; * , Slab activ impotriva Pseudomonas spp. . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 333 n acest sens , ngrijorarea considerabil a fost ridicat n ceea ce privete recunoscute Decalaj Pseudomonas unor ageni de conservare ( Croshaw 1977 ) , pentru c acest gen reprezint o mare , i potenial patogen , contaminant de multe farmaceutice preparate ( a se vedea capitolul 2 ) . Acest lucru a dus la utilizarea pe scar larg de conservant combinaii , nu neaprat pentru a obine potenarea sau sinergie ( seciunea 14.4 ) , dar pur i simplu pentru a combategama probabil de contaminani . Astfel de combinaii sunt amestecuri de parabeni n loc de esteri unice ( acest lucru are avantajul principal de creterea nivelului de paraben total care poate fi inut n soluie ) , parabeni cu fenoxietanol ,

bronopol i parabeni ( deosebit de utile n preparatele alcaline n cazul n care rapid efectul de " knock -down " a bronopol alcalin - labil poate fi suplimentat de activitatea pe termen lung a parabeni ) , i clorur de benzalconiu cu gluconat de clorhexidin ( Croshaw 1977) . 14.3.2 REZISTENA LA CONSERVANILOR La niveluri de utilizare cteva conservani arat selectivitate n site-ul lor int i activitate adesea asociate cu leziuni compuse ( Denyer i Stewart 1998 ) . rezisten , unde poate fi descoperit , a fost n mod normal asociate cu impermeabilitate celular , mecanismele de eflux i , rar , inactivarea metabolic ( Denyer i Maillard 2002 , Poole 2004 , Russell 2004 , Stickler 2004) ; ocazional aceste procese de rezisten sunt prezentate pentru a fi mprtite cu mecanisme de rezisten la antibiotice ( Russell 1997 , Poole 2004) . Funcionnd pe baz de studii care au implicat triclosan ( Heath i colab. 1998 , Heath i Rock 2000) , cu toate acestea , exist n prezent o preocupare in curs de dezvoltare care unele conservani sau biocide poate , la concentraii adecvate , mprtesc obiective specifice cu antibiotice ( McBain i Gilbert 2001) . Dei numai slab evideniat n prezent , posibilitatea de rezisten ncruciat cu antibiotice cere formulatorului de a revizui n mod constant alegerea de ageni de conservare pentru aplicaii farmaceutice . 14.4 potenarea i sinergia Un beneficiu ocazionale din utilizarea ageni de conservare n combinaie este un accesoriu n activitate care , dac ntr-o msur suficient de marcat, poate fi considerat s ne reprezinte adevrata sinergie . Acest fenomen , dei evaziv , a fost pe larg raportate ( vezi , de exemplu , Lehmann 1988 i Denyer 1996) . Sinergia este rareori un proprietate cutat n mod deliberat de la combinaii de conservare , i aceasta nu ar trebui s fie confundat cu extinderea spectrului antimicrobian descris n seciunea 14.3.1 . Dac atins , este de multe ori de ctre serendipity deibaza de predicie sa a fost descris ( Denyer i colaboratorii 1985; . Denyer 1990 , 1996) . Gradul de sinergie ntre ageni de conservare depinde acestora raporturi relative ; aceasta va fi controlat numai prin concentraiile lor iniiale, n formularea , ci i de acei factori care influeneaz disponibilitatea lor activ formular ( seciunea 14.2 ) . Astfel , dac se ncearc s selecteze combinaii sinergice de conservani , atenia cuvenit trebuie acordat fizico-chimice individuale proprieti , n scopul de a anticipa comportamentul lor mai probabil ntr- un sistem de formulat . complex relaiile doz-rspuns de conservare pot induce n eroare n interpretarea sinergie ( Gilliland colab . 1992) , dar acest lucru poate fi calculat din cunoaterea concentraiei 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 334 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale exponeni ( Lambert i colab . 2003) . Gradul de sinergie poate fi testat n simpl soluie sau n formulri mai complexe i o parte din metodologice

abordri ale acestui au fost descrise ( Denyer et al. 1985 , Hodges i Hanlon 1990 , McCarthy i Ferreira 1990 , Denyer 1996 , dar a se vedea , de asemenea, Lambert i Lambert 2003) . Examinarea de laborator a combinaii de conservare va elimina , de asemenea, cele care au potenialul de antagonism i metodele pot fi adaptate pentru a studia interaciunile excipient ( Pons i colab . 1992 ) . Un fenomen suplimentar pentru sinergie , de asemenea, cunoscut ca provenind din prezenta conservani , este unul dintre potenare . Aici a activitii unui agent antimicrobian este mbuntit prinincluderea unei componente inactiv microbiologic sau o activitate slab care sensibilizeaz probabil inta microbiene la aciuni de conservare . clasic exemplu de potenare este c implicarea acidul edetic [ acidul etilendiamintetracetic ( EDTA ) ] , care a fost demonstrat n mod clar pentru a mri activitatea unei game de conservant ageni (tabelul 14.7 ) , n special mpotriva Pseudomonas aeruginosa unde chelare sale Puterea afecteazstabilitateamembranei exterioare de protecie ( Hart 1984, Lambert i colab . 2004) . Recent , un mecanism similar de potenare a fost atribuitbenefice efect de polimeri ai acidului poliacrilic cu privire la activitatea paraben ( Scalzo et al . 1996) . O continuare de exemplu, a fost deja luat n considerare n seciunea 14.2.4 , unde concentraii sczute de surfactani neionici asistaaciunea antimicrobian de ageni de conservare . Cu limitrile existente n lista nostru actual de ageni de conservare , este probabil cutilizarea conservanilor n combinaie va continua s creasc . Pentru a maximiza potenialul lor , i pentru a evita nepotrivirile nefericite , proprietile lor trebuie s s fie pe deplin neles i exploatat . n acest sens , beneficiile poteniale de sinergie i efectul potenator de ingrediente de formulare ( a se vedea capitolul 15 ), ca parte a unui " sisteme abordare " ( tehnologie obstacol , Kabara 2006) ar trebui s fie exploatat n avantajul . 14.5 TOXICITATE n timp ce ncercarea de a obine maxim de activitate antimicrobiana de agenti de conservare , avem nevoie , de asemenea, pentru a minimiza reacie advers la utilizator . Astfel, agenii de conservare sunt TABELUL 14,7 O selecie de conservani A cui este Aciune Potenat de acid edetic clorur de benzalconiu bronopol Cetrimide clorhexidina etanol Parabenii fenol feniletanol acidul sorbic 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird

Conservani antimicrobieni i proprietile lor 335 trebuie s fie selectiv toxice i acceptabil n toate aspectele legate de toxicitate , inclusiv acute , subacute , i expunerea cronic , reacii locale , toxicitatea pentru reproducere , mutagenicitate i carcinogenicitate ( Schneider 1984 , Hayden 1996) . acestea cererile au dus la o reducere n intervalul de conservani considerate acceptabil pentru uz farmaceutic , limitat de aplicare a altora , i a impus restricii considerabile asupra agenilor biocide noi ( Allwood 1978 , Bloomfield 1986, Matthews 2003) . O schem de clasificare util pentru toxigenic potenial can fi gsite n lista de albastru ( o colecie de informaii cu privire la ingredientele produselor cosmetice ) ( Kemper i colab . 2000) . Un tratament ulterior de toxiciti conservarea lor pot fi gsite n Bronaugh i Maibach ( 1984) , Lautier ( 1984) , Wallhaeusser (1984 , 1988) , Rowe i colab . ( 2004) , i Goon i colab . ( 2006) . Opinie actual ar sugera c un echilibru satisfctor ntre antimicrobiene efect i toxicitatea poate fi realizat prin selecie atent de conservant concentrare . In unele cazuri , poate fi acceptabil pentru a realiza doar o cretere efect inhibitor uciderea sau slab , pentru a evita consecinele toxicologice care pot aprea de la un nivel ridicat de agent de conservare . Necesitatea de a exercita adecvate controlul asupra organismelor recalcitrani este nc , desigur , o condiie prealabil pentru a eficient conservare . Unul n plus, abordarea adoptat n ncercarea de a minimiza potenialul toxicologic din sistemele de conservare este de a utiliza combinaii n care nivelurile submaximale ale ageni de componente pot fi folosite ; n acest sens , beneficiul potential de a combina ea Unul n plus, abordarea adoptat n ncercarea de a minimiza potenialul toxicologic din sistemele de conservare este de a utiliza combinaii n care nivelurile submaximale ale ageni de componente pot fi folosite ; n acest sens , beneficiul potential de a combina ageni care demonstreaz potenarea antimicrobiene sau sinergie este evident . ea trebuie amintit , totui , faptul ccomportamentul toxicologic a agenilor individuali pot fi de asemenea modificate n combinaie , aa cum poate fi cazul i atunci cnd specific Ingrediente formulrii sunt prezente . 14,6 MONOGRAFII conservant n aceast seciune , monografii scurte sunt prezentate pentru agenii de conservare pe scurt n Tabelul 14.1 ( a se vedea seciunea 14.1 ) . Informaiile prezentate este conceput pentru a fi citit n legtur cu datele prezentate n alt parte n acest capitol . Tolerana de provocare organisme la inactivators sugerate pentru utilizare n testul eficienei conservanilor ( PET ) trebuie s fie confirmat de experimentare preliminar i , dac este gsit nepotrivit , filtrare prin membran trebuie s fie considerat ca o abordare alternativ . diluare voin s fie ntotdeauna un adjuvant util pentruutilizarea inactivators specifice , n special cu cele conservani cunoscute a avea un exponent concentraie mare . Tipic conservant n utilizare Concentraiile sunt date doar pentru ndrumare , aa cum concentraia real

folosit va depinde de tipul de produs . O apreciere mai mult de conservant Comportamentul n produsele formulate poate fi dobndit prin consultarea capitolul 13 i Capitolul 15 . Informaii suplimentare de referin este disponibil n Wallhaeusser ( 1984 , 1988) , Paulus ( 1993) , Martindale ( 2002) , Rowe i colab . ( 2004) , i englez ( 2006) . Pentru o discuie detaliat asupraantimicrobian testul eficienei conservanilor , cititor se face referire la Manualul de companie ( Hodges i Hanlon 2000) . 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 336 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale 14.6.1 clorur de benzalconiu Sinonim (e ) - Amestec de cloruri alchildimetilbenzilamoniu ( alchildimetil ( fenilmetil ) clorurile de amoniu ) ; BKC Numrul CAS - 800 1-54-5 Clasa de - compus cationic cuaternar de amoniu Formula - formula general empiric [ C6H5 CH2 N ( CH3 ) 2 R ] CI , n care R reprezint un amestec de alchili din C8H17 pentru C18H37 cu directorul componente reprezentate de C12H25 , C14H29 , i C16H33 ( molecular medie greutate de 360 ) Stabilitate -Solutions sunt stabile la temperatura camerei pentru perioade prelungite ; stabile la condiiile de autoclavare Compatibilitate - Incompatibil cu surfactani anionici , sapunuri , citrai , nitrai , ioduri , metale grele (inclusiv sruri de argint ) , baze , unele oxidani , unele amestecuri de cauciuc comerciale , proteine ; sorbit de unele din material plastic i materiale filtrante PET inactivator - Lecitina i un surfactant neionic , cum ar fi Lubrol W sau Tween 80 ( bulion Letheen ) Tipic n uz - concentraie 0.002 - 0.02 % 14.6.2 benzetoniu CHLORIDE Sinonim (e ) - N , N - dimetil - N - [ 2 - [ 2-4 - ( 1,1,3,3 - tetrametil - butil ) fenoxi ] etoxi ] etil ] clorur de benzen - metanaminiu ; BZT Numrul CAS -121-54-0 Clasa de - compus cationic cuaternar de amoniu Formula - C27H42 empirice ClNO2 , greutate molecular 448.1 - O bun stabilitate , soluii apoase stabile pentru autoclavare Compatibilitate - Incompatibil cu spunuri i surfactani anionici ; pot fi precipitat n unele soluii de sare PET inactivator - Lecitina i un surfactant neionic , cum ar fi Lubrol W sau Tween 80 ( bulion Letheen ) Tipic n uz - concentraie 0,01 la 0,5 % 14.6.3 benzoic ( I SRURILE ) Sinonim (e ) - benzen carboxilic ; Acid fenilcarboxilic ; benzoat de sodiu sare Numrul CAS : 65-85-0

Clas de acid slab - compus organic ( sau sare ) Formula empiric - C6H5 CO2H ; greutate molecular 122,1 , benzoat de sodiu 162 - Stabilitate Stabil la pH sczut ; stabil pentru autoclavare Compatibilitate - Incompatibil cu srurile ferice i sruri de metale grele , neionic surfactani , compui cuaternari i gelatin ; pierdere de activitate n prezena de proteine , glicerol , i caolin PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz - concentraie 0,1 la 0,5 % 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 337 14.6.4 BENZILIC ALCOOL Sinonim (e ) - benzenmetanol ; Fenilcarbinol ; fenilmetanol ; - hidroxitoluen Numrul CAS : 100-51-6 Clas de compui - alcool Formula empiric - C6H5 CH2OH , greutate molecular 108,1 - Stabilitate Stabil n condiii de autoclavare ; oxideaz ncet la benzaldehida i acid benzoic n aer , redus prin saturarea soluii cu azot ; deshidrateaz la pH sczut Compatibilitate - Incompatibil cu ageni de oxidare ; Activitatea redus cu neionic tensioactivi ; incompatibile cu unele materiale de ambalare i de metil celuloz PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz - concentraie 1 la 3 % 14.6.5 bronopol Sinonim (e ) - 2 - brom - 2 - nitropropan - 1 ,3 - diol ; 2 - brom - 2 - nitro - 1 ,3 - propandiol ; BNPD Numrul CAS -52-52-7 Clas de - compus Alifatic halogenonitro diol Formula empiric - C3H6BrNO4 , greutate molecular 200 - Stabilitate Stabil n soluie apoas la pH sczut ( < 5 ) i poate fi depozitat la temperatura camerei timp de pn la 2 ani, cu nici o descompunere sau de cel puin 1 lun la 50 C ; creteri de descompunere , n lumina , la temperaturi ridicate i n pH alcalin ; descompunere accelerat n prezena de fier i aluminiu ; instabil n soluii anhidre de glicerol Compatibilitate - mic sau nu inactivarea de anionici, cationici , sau neionic surfactani , proteine, sau ser ; Compui sulfidril ( cisteina , tioglicolat ) , tiosulfat , i metabisulfit sunt semnificativ antagoniste Compui PET inactivator - sulfhidril , cum ar fi cisteina sau tioglicolat Tipic n uz - concentraie 0,01 la 0,1 % 14.6.6 butilhidroxianisol Sinonim (e ) - 2 -ter - butil - 4 - metoxifenol ; 1,1 - dimetiletil - 4 - metoxi-fenol ; BHA ; E320 Numrul CAS -25013-16-5 Clasa de compus fenolic -

Formula empiric - C11H16 O2 , greutate molecular 180.3 Cantitile de stabilitate - Trace de metale i expunerea la lumin cauzele decolorare i pierderea de activitate Compatibilitate - Incompatibil cu ageni de oxidare i srurile ferice PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz - concentraie 0.005-.02 % 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 338 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale 14.6.7 Cetrimide Sinonim (e ) - alchiltrimetilamoniu bromur ; tetradeciltrimetilamoniu bromur ; bromur de cetiltrimetilamoniu ( CTAB ) ; certimoniu bromur i CTAB au fost aplicate anterior pentru cetrimide cahexadeciltrimetilamoniu pregtire bromur Numrul CAS - Cetrimide , 8044-71-1 ; bromur de tetradeciltrimetilamoniu , 1119-97-71 ; bromur hexadecylammonium , 57-09-0 Clasa de - compus cationic cuaternar de amoniu Tetradeciltrimetilamoniu bromur formula empiric - n principal cu cantiti mici de bromuri - dodecil i hexadeciltrimetilamoniu ; conine nu mai puin de 96 % din alchiltrimetilamoniu bromuri calculate ca C17H38BrN , greutate molecular 336.4 ; Componenta principal a fost anterior C19H42BrN ( bromur de hexadeciltrimetilamoniu ) (British Farmacopeea 1953 ) - Stabilitate Stabil n soluie i a condiiilor de autoclavare Compatibilitate - Incompatibil cu spunuri i ali surfactani anionici , de nalt concentraii de surfactani neionici , nitrai ( inclusiv fenilmercuric nitrat ) , metale grele, unele oxidani, unele baze, bentonita , tipuri de cauciuc , i proteine PET inactivator - Lecitina i un surfactant neionic , cum ar fi Lubrol W sau Tween 80 ( bulion Letheen ) Tipic n uz - concentraie 0.0 1 la 0,1% 14.6.8 clorbutanol Sinonim (e ) -1,1,1 - triclor - 2 - metilpropan - 2 - ol ; clorbutol ; clorbutanol ; acetonechloroform Numrul CAS : 57-15-8 Clas de compui - alcool Formula empiric - C4H7Cl3O , greutate molecular 177,5 Stabilitate - descompune n soluii apoase la nclzire , mai ales n condiii alcaline ; pierderi din soluie ca urmare a volatilitii Compatibilitate - Incompatibil cu tensioactivi neionici i baze ; absorbit de polietilen i polipropilen containere , bentonit i magneziu trisilicat PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz - concentraie 0.3-0.5 %

14.6.9 CLORHEXIDINEI Sinonim (e ) -1,1 - hexamethylenebis [ 5 - ( 4 - clorfenil ) biguanide ] ; 1,6 bis ( 5 - p - chlorophenylbiguanido ) hexan , ca ( di ) acetat , ( di ) gluconat , i ( di ) sruri de clorhidrat CAS : 55-56-1 ( baza de clorhexidina ) Clas de bisbiguanide - compus cationici 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 339 Empiric formula formula - Base C22H30Cl2N10 ; diacetat ( 2C2H402 ) , molecular greutate 625.6 ; digluconat ( 2C6H1207 ) , greutate molecular 897.9 ; diclorhidrat ( 2HCI ) , greutate molecular 578.4 Stabilitatea - general instabile la temperaturi ridicate , care se descompune pentru a da o urm cantiti de 4 - cloranilin , dar , n condiii corespunztoare , srurile pot fi sterilizate prin autoclavare la 115 C timp de 30 min ; pH-ul alcalin promoveaza descompunere Compatibilitate - Incompatibil cu spunuri i ali ageni anionici , diverse gume i alginat de sodiu ; forme sruri insolubile cu , de exemplu , borai , bicarbonai , carbonai , cloruri , citrai , fosfai, sulfai i la concentraii de 0,05 % PET inactivator - Lecitina i un surfactant neionic , cum ar fi Lubrol W sau Tween 80 ( bulion Letheen ) Tipic n uz - concentraie 0,01 la 0,1 % 14.6.10 clorcrezol Sinonim (e ) - 4 - cloro - 3 - metil-fenol ; p - clor - m - crezol ; 2 - cloro - 5 hidroxitoluen ; PCMC Numrul CAS -59-50-7 Clas de - compus fenolic halogenai Formula empiric - C7H7ClO , greutate molecular 142,6 Solutie Stabilitatea - apoase rndul su, galben n lumin i aer ; soluii n ap sunt stabile la autoclavare i cele n ulei sau glicerol la 160 C timp de expunere de 1 or Compatibilitate - Reducerea activitii n prezena agenilor activi de suprafa neionici ; decolorare cu sruri de fier ; de absorbie a unor materiale plastice PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n utilizare concentraie de 0,1 % 14.6.11 cresol Sinonim (e ) - metil fenol ; 3 - crezol ; m - crezol ; Acid cresilic ; hidroxitoluen Numrul CAS -1319-77-3 Clasa de compus fenolic Empiric formula CH3 - C6H4 OH , un amestec de orto , meta i para izomeri dar predominantizomerul meta , greutate molecular 108,1 Solutie Stabilitatea - apoase rndul su, galben n lumin i aer ; nu sunt adecvate pentru preparatele liofilizate Activitatea redus de compatibilitate n prezena agenilor activi de suprafa neionici PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80

Tipic n uz - concentraie 0.15 - 0.3 % 14.6.12 Diazolidinyl UREA Sinonim (e ) - N - ( hidroximetil ) - N - ( 1,3 - dihidroximetil - 2 ,5 - dioxo - 4 - imidazolidinil )N' - ( hidroximetil ) uree Numr CAS : 78491-02-8 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 340 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale Clas de - compus heterociclic uree derivat Formula empiric - C8H14N4O7 , greutate molecular 278.2 Stabilitate - Higroscopic ; foarte stabil , cu eliberare lent de formaldehid n Formulrile pe baz de ap Compatibilitate - Compatibil cu muli excipieni , inclusiv proteine , neionic surfactani i lecitin PET inactivator - Diluarea , eventual cu lecitin - Tween 80 - tioglicolat mediu Tipic n uz - concentraie 0,1 la 0,5 % 14.6.13 edetic ACID ( I SRURILE ) Sinonim (e ) - N , N - 1 ,2 - etandiilbis [ N - ( carboximetil ) glicina ] ; etilendiaminotetraacetic acidul ; EDTA ; sruri de potasiu, sodiu , calciu i Numrul CAS -60- 00 - 4 Clas de compui - poli agent de chelare de acid Formula empiric - C10H16N2O8 , greutate molecular 292,2 Solutie Stabilitatea - apoase sunt stabile pentru autoclavare Compatibilitate - Incompatibil cu ageni de oxidare , tare baze , i ionii metalelor polivalente ; Activitatea redus n prezena ionilor metalici bivaleni PET inactivator - diluare , cu posibil adaos de calciu sau magneziu sare Tipic n uz - concentraie 0,01 la 0,1 % 14.6.14 ETHANOL Alcool Sinonim (e ) - etil ; alcool deshidratat ; alcool absolut ; alcool ( 95 % etanol ) Numrul CAS -64-17-5 Clas de compui - alcool Formula empiric - C2H5OH , greutate molecular 46,1 Soluii apoase de Stabilitate - stabil pentru autoclavare n recipiente nchise , dar sunt necesare condiii speciale Compatibilitate - Utilizat ca solvent sau co-solvent n preparate farmaceutice i ca baz pentru producerea de tincturi ; Activitatea antimicrobian redus n prezena agenilor tensioactivi neionici PET inactivator - Diluare Tipic n utilizare utilizat concentraie - Rar numai pentru capacitatea sa de conservare ,

care este satisfctoare numai n concentraii de peste 15 pn la 20 % i este optim bactericid la 60 la 70% 14.6.15 IMIDUREA Sinonim (e ) - N , N - metilen bis { N - ( hidroximetil ) -2,5 - dioxo - 4 - imidazolidinil uree } ; imidazolidinil uree Numrul CAS -39236-46-9 Clas de - compus heterociclic uree derivat 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 341 Formula empiric - C11H16N8O8 , greutate molecular 388,3 Stabilitate - Higroscopic ; stabil , dar nu formaldehid de pres n baza de apa formulri Compatibilitate - Compatibil cu muli excipieni , inclusiv proteine , neionic surfactani , i lecitin PET inactivator : Diluarea , eventual cu lecitin - Tween 80 - tioglicolat glicin mediu sau Tipic n uz - concentraie 0.03-0.5 % 14.6.16 PARABENS Sinonim (e ) - Esteri ai p-hidroxibenzoic ( PHB ) Acid [ metil , etil , propil , butil i benzil ( NIPA ) ] , precum i srurile lor de sodiu ; Esteri PHB ; esteri NIPA Numrul CAS - metil ( 99-76-3 ) , etil ( 120-47-8 ) , propil ( 94-13-3 ) , butil ( 94-26-8 ) , benzil ( 94-18-8 ) Clas de ester al acidului benzoic , compus Formula empiric - HO C6H5CO2 R , n care R reprezint CH3 ( metil ester, greutate molecular 152,1 ) , C2H5 ( ester etilic , greutate molecular 166,2 ) , C3H7 ( propilic , greutate molecular 180,2 ) , C4H9 ( ester butilic , greutate molecular 194.2 ) , sau CH2 C6H5 ( ester benzilic , greutate molecular 228,2 ) ; generalul Formula pentru sarea de sodiu este Na O C6H5CO2 R cu o greutate molecular cretere de 22 pe fiecare ester respectiv - Stabilitate Stabil ; Stabilitatea chimic scade odat cu creterea pH-ului , cu importante Hidroliza are loc la pH puternic alcalin i la temperaturi ridicate ; soluii acide poate rezista , n general, condiiile de autoclavare ; sensibil la expunerea la lumina excesiv Compatibilitate - o anumit reducere a activitii vzut cu ageni anionici , neionici surfactani, metilceluloz , gelatin , povidon , i proteine ; incompatibil cu baze i sruri de fier ; unor pigmeni adsorbi parabeni reduc activitatea PET inactivator - Diluarea i surfactani neionici cum ar fi Tween 80 Tipic n uz concentraie de pn la 0,4% ester singur sau 0,8% pentru un amestec de esteri ; n general, 0,2 % metil paraben , 0,15 % etilparaben , 0,02 % propil i butilparaben i 0,006 % benzilparaben 14.6.17 FENOL Sinonim (e ) - fenolic de acid ; hidroxibenzen Numrul CAS -108-95-2 Clasa de compus fenolic -

Empiric formula C6H5 - OH , greutate molecular 94,1 Expunerea la lumina stabilitate excesiv din aer va cataliza de oxidare i s conduc la decolorarea soluiei ; soluii apoase sunt soluii autoclavabile , i uleioase poate fi sterilizat prin 150 C tratament termic uscat timp de 1 or Compatibilitate - Incompatibil cu sruri alcaline , sruri de fier , i anumite medicamente ; Activitatea redus cu ageni tensioactivi neionici PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz - concentraie 0.25 - 0.5 % 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 342 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale 14.6.18 fenoxietanol Sinonim (e ) - 2 - fenoxietanol ; phenoxetol ; etilen glicol monophenyl eter ; alcool - fenoxietil Numrul CAS -122- 99 - 6 Clas de compui - alcool Formula empiric - C8H10O2 , greutate molecular 138,2 - Stabilitate Stabil ; soluii apoase sterilizate prin autoclavare Compatibilitate - Compatibil cu surfactani anionici i cationici ; redus Activitatea n prezena unor ageni neionici PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n utilizare concentraie 1,0 % 14.6.19 feniletanol Sinonim (e ) - 2 - feniletanol ; - feniletil alcool ; alcool fenetil ; benzil carbinol Numrul CAS -60-12-8 Clas de compui - alcool Empiric formula C6H5 - CH2 CH2OH , greutate molecular 122,2 Stabilitate stabilitate Poor cu oxidani Compatibilitate - parial inactivat prin tensioactivi neionici PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz - concentraie 0.3-0.5 % 14.6.20 SARURI fenilmercuric Sinonim (e ) - Ca acetat fenilmercuric ( PMA , acetoxyphenylmercury ) , borat fenilmercuric ( PMB ) , i azotat fenilmercuric sruri ( PMN ) Numrul CAS - acetat ( 62-38-4 ) , borat ( 8017-88-7 ) , azotat ( 55-68-5 ) Clas de mercur organic , compus cationici Formula empiric - C6H5HgO CO CH3 ( sare acetat , greutate molecular 336,7 ) , C6H5Hg O B ( OH ) 2 i C6H5Hg OH ( sare borat de baz , greutate molecular 633.2 ) , C6H5 Hg NO3 i C6H5 Hg OH ( sare nitrat de baz , greutate molecular 634.4 ) Stabilitate sensibil la lumina excesiv i de expunere aer Compatibilitate - Incompatibil cu halogenuri , aluminiu i alte metale , amoniac i sruri de amoniu , sulfuri , i thioglycollates ; activitatea poate

fi redus n prezena de emulsionare anionic i de suspendare ; putea adsorbit de polietilen i anumite componente din cauciuc ; compatibil cu anumitor ageni tensioactivi neionici Compui PET inactivator - sulfhidril , cum ar fi cisteina sau tioglicolat Tipic n - uz- de concentrare 0.001-0.002 % 14.6.21 propionic ( I SRURILE ) Sinonim (e ) - Ethylformic acidului ; Acid metilacetic ; propanoic 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird Conservani antimicrobieni i proprietile lor 343 Numrul CAS -79 -09- 4; 6700-17-0 ( sare de sodiu ) Clas de acid slab - compus organic ( sau sare ) Formula empiric - C3H6O2 , greutate molecular 74,1 ; C3H5NaO2 xH2O ( hidratat sare de sodiu ) , greutate molecular de monohidrat 114,1 Stabilitate - delicvescent - Compatibilitate Similar cu acid benzoic . Incompatibil cu baze, amoniac , amine i halogeni ; poate fi srat de la soluie apoas de plus de clorur de calciu i alte sruri PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz concentraie - 0,3 % , pn la 5 % ca agent antifungic 14.6.22 PROPILENGLICOL Sinonim (e ) -1,2 - dihidroxipropan ; 2 - hydroxypropanol ; propan - 1 ,2 - diol ; metil glicol Numrul CAS -57-55-6 Clas de compui - alcool Formula empiric - C3H8O2 , greutate molecular 76,1 Stabilitate - oxideaz n aer, la temperaturi ridicate ; Soluiile apoase pot fi sterilizat prin autoclavare ; higroscopice Compatibilitate - Incompatibil cu ageni oxidani PET inactivator -Diluare , incluznd eventual un agent activ de suprafa neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz concentraie 15 pn la 30 % 14.6.23 ACID SORBIC Sinonim (e ) -2,4 - hexadienoic ; Acid 2 - propenylacrylic ; calciu sau de potasiu sruri de sorbat Numrul CAS -22500-92-1 Clas de acid slab - compus organic Formula empiric - C6H8O2 , greutate molecular 112,1 ; sorbat de potasiu C6H7KO2 , greutate molecular 150,2 Stabilitate sensibil la lumin i de expunere a aerului ; oxidare care apar cele mai multe rapid n soluie apoas ; instabil ntr -o varietate de containere cu excepia cazului cnd depozitate la temperaturi de refrigerare sau n prezena unui antioxidant Compatibilitate - Apare compatibil cu gume vegetale , proteine, i gelatin ; doar uor incompatibil cu surfactani neionici ; incompatibil cu baze , oxidani i ageni de reducere

PET inactivator - Diluarea i agent tensioactiv neionic cum ar fi Tween 80 Tipic n uz - concentraie 0.05-0.2 % 14.6.24 SULFIILOR , ANORGANIC Sulfiilor Sinonim (e ) - anorganice , inclusiv sulfit de sodiu / potasiu , i metabisulfit de sodiu - potasiu ( pirosulfit ) 2007 de ctre Stephen P. Denyer i Rosamund M. Baird 344 Ghid de microbiologic de control n domeniul produselor farmaceutice i dispozitive medicale Numr CAS : sulfit de sodiu ( 7757-83-7 ) , metabisulfit de sodiu ( 7681 57-4 ) Clasa de acid compus anorganic Formula empiric - Na2SO3 i K2SO3 ( sulfii de sodiu i de potasiu , mase moleculare anhidre 126.1 i 158.3 , respectiv ) ; NaS2O5 i K2S2O5 ( metabisulphites sodiu i potasiu , greuti moleculare 190.1 i 222.3 , respectiv ) Stabilitate instabil n soluie , care se descompune n aer mai ales la nclzire ; autoclavare necesit ndeprtarea de aer ; dextroz reduce stabilitateametabisulfit Metabisulfit de compatibilitate - sodiu folosit , de obicei, n condiii acide unde activitatea antimicrobian este ncurajat de eliberare a dioxidului de sulf i acid sulfuros ; sulfit de sodiu este incompatibil cu acizi tari i este de obicei preferat pentru utilizarea n preparate alcaline ; sulfiilor anorganici sunt incompatibil cu ageni de oxidare ; metabisulfit de sodiu pot interaciona cu cauciuc Compui PET inactivator - sulfhidril , cum ar fi cisteina i tioglicolat Tipic n utilizare concentraie de 0,1 % 14.6.25 tiomersal Sinonim (e ) de sodiu - ( 2 - carboxyphenylthio ) etilmercur ; o- sodiu ( ethylmercurithio ) benzoat ; mercuritiosalicilatul etil de sodiu ; thiomersalate ; thimerosal ; mercurothiolate Numrul CAS : 54-64-8 Clas de compui - anionic organic mercurial Formula empiric - C9H9HgNaO2S , greutate molecular 404,8 Solutie Stabilitatea - apoase sunt destul de stabile la cldur i pot fi sterilizate prin autoclavare , dar sunt labile la lumin i mai puin stabil n condiii alcaline ; urme de ioni de cupru , fier , zinc i creterea labilitate cldur ; stabilitatea redus n soluii de clorur de sodiu Compatibilitate - Incompatibil cu acizi tari i baze , iod , grele sruri metalice ( inclusiv compui fenilmercuric ) , amoniu cuaternar compui , lecitin, tioglicolat i proteine ; pot adsorbi la diverse tipuri de cauciuc i mase plastice , n special din polietilen ; Acid edetic i metabisulfit de sodiu poate reduce eficiena conservanilor Compui PET inactivator - sulfhidril , cum ar fi cisteina i tioglicolat sau mediu de 80 - tioglicolat - lecitin Tween Tipic n uz - concentraie 0.002 la 0.01 %

S-ar putea să vă placă și