Sunteți pe pagina 1din 8

Hemostaza (1) Medicamentele pot interveni n hemostaz i tromboz n 3 moduri diferite: prin modificarea coagulrii s ngelui (formarea fibrinei)

i) prin modificarea func!iei plachetare prin afectarea fibrinolizei "romboza este cea mai comuna anomalie a hemostazei# $heagul de s nge aderent de pere!ii vasculari % tromb $heagurile de s nge care se deplaseaz liber n torentul circulator % emboli# "rombii i embolii % periculoi pentru c pot produce obstruc!ia vaselor sanguine cu infarctarea consecutiv a teritoriilor irigate# Medicamente folosite n tratamentul trombozelor arteriale: antiagregantele plachetare i fibrinoliticele# "ratamentul trombozelor venoase: medicamentele anticoagulante# &nticoagulantele % ' tipuri: directe (in(ectabile) i indirecte (orale)# &nticoagulantele directe (1) Heparina )olizaharid anionic cu efect anticoagulant rapid i de durat relativ scurt Heparina nefrac!ionat (standard) se ob!ine din mucoasa intestinal de porcine sau din plm nul de bovine* fiind dozat n +#,# (1 +#,# - 1mg heparin)# Heparinele cu .M mic au .M ntre 3///%1//// 0# Mecanism de aciune Heparina inhib coagularea at t in vivo c t i n vitro prin activarea antitrombinei ,,, (&",,,)# &",,, inhib trombina i alte serin%proteaze leg ndu%se de site%ul activ al serinei# Heparina modific aceste interac!iuni prin legare de &",,,* schimb ndu%i acesteia conforma!ia i acceler ndu%i viteza de ac!iune# Efecte farmacologice 1. Efectul anticoagulant % in vivo i in vitro# % foarte rapid* efectul ma1im apar nd la c teva minute dup in(ectarea i#v# i la 1 or dup administrarea s#c# '. Efectul de clarifiere a plasmei lipemice prin eliberare din !esuturi de lipoprotein%lipaz# Heparina standard % administrare Heparina standard: i#v# n bolus sau perfuzie s#c# 2u se administreaz i#m# niciodat 3 (formeaz hematoame mari) Indicaii clinice: Curativ "romboze venoase profunde "rombembolie pulmonar (scade inciden!a episoadelor tromboembolice repetitive) Reacii adverse: Hemoragii: % &par mai ales dup administrarea i#v# rar dup cea s#c# mai frecvente la btr ni i copii* la asocierea heparinei cu aspirina# uor de controlat* (heparina are durat de ac!iune scurt)# &ntidot: protamina sulfat Reacii de hipersensibilitate Trombocitopenia: benign n '45 din cazuri* sever n 45 din cazuri# &pare dup 6 zile de tratament* patogenie autoimun# "rebuie determinate repetat plcu!ele sanguine#

Trombembolism paradoxal datorat inducerii agregrii plachetare de ctre heparin (tromboze asociate cu trombocitopenie)# &re natur imun i impune stoparea tratamentului i administrarea de anticoagulante orale# steoporo!" (dup tratamente lungi) Hipoaldosteronism cu hiperpotasemie #lopecie Contraindicaii: alergici discrazii sanguine* sindrom hemoragipar trombocitopenie* purpur ulcer gastro%duodenal activ &7$ hemoragic 8ndocardit bacterian "9$ activ neurochirurgie* chirurgie oftalmologic &lcoolici 2u se amesteca in perfuzie cu alte medicamente3 Monitorizarea tratamentului :upraveghere clinic i biologic* testele de coagulare % zilnic la nceputul tratamentului# 8ficacit!ii % timpul de coagulare :iguran!a % timpul de trombin i ")"& (timpul par!ial de tromboplastin activat) care trebuie s aib valori cuprinse ntre 1#4%'#4 valoarea normal# ")"& % ini!ial la fiecare ; ore dup nceperea tratamentului* apoi 1 dat pe zi< trombocitele % zilnic# 0oze Trombembolismul venos: 4/// +, i#v# n bolus 1'//%1;// +,=or* perfuzie continu* timp de >%4 zile* ma1im 1/ zile n trombozele masive# Administrarea s.c. pe termen lung la pacien!ii care au contraindica!ii pentru anticoagulantele orale* (e1 gravidele)# :e administreaz o in(ec!ie s#c la 1' ore* 3/%>//// +,=zi# Heparinele cu greutate moleculara mica &cestea tind la ora actual s catige teren n fa!a heparinei nefrac!ionate# .M este cuprins ntre >///%14/// 0# &u efect lent i de durat# &c!ioneaz asupra factorului ?a ca i heparina (nu actioneaza pe trombina)# 8fectul anticoagulant % identic cu al heparinei* av nd influen! mult mai mic asupra func!iei plachetare Heparinele cu .M mic % difer fa! de heparina standard prin% mecanismul lor de ac!iune i % propriet!ile farmacocinetice# acestea difer i ntre ele prin % compozi!ie i % activitatea lor anticoagulant* nu e1ist dou preparate care s aib activitate anticoagulant echivalent3 $#%TE&#RI'# ( $IC# )*ragmin+ E' ,#&#RI'# )Clexane+ '#$R &#RI'# )*raxiparine+ RE-I&#RI'# )Clivarine+ Indicatii: profila1ia bolilor tromboembolice* n chirurgia ortopedic i general ,M&* asociate cu aspirin i trombolitice hemodializa

R. adv: "rombocitopenia (mai rar dec t n cazul heparinei nefrac!ionate) #dministrare: s#c# in 1%' doze=zi @armacocinetic &dm# numai s#c n 1%' in(ec!ii zilnice# 2u este necesar monitorizarea de rutin ca i n cazul heparinei nefrac!ionate* av nd efecte minime asupra testelor de coagulare in vitro# :e urmresc n mod special pacien!ii cu ,A terminal (anticorpii anti factor ?a)# &nticoagulantele orale (indirecte) 0erivatii cumarinici (acenocumarol* dicumarol) 0erivatii indandionici (Barfarina) % &ctioneaza ca antivitamine C* activi oral % 8fect anticoagulant lent si durabil (4%D zile pana la instalarea efectului si '%1/ zile dupa intreruperea tratamentului) Mecanism de actiune ,mpiedica sinteza factorilor coagularii dependenti de vitamina C (,,*7,,* ,?* ?)# ,nhiba refacerea formei reduse active a vit C actionand asupra vitaminei C epo1i%reductazei# &nticoagulantele orale intr n competi!ie cu vitamina C pentru epo1ireductaz ,n plasma apar precursori inactivi ai factorilor de coagulare: ),7C& @armacocinetica: absorbtie orala buna* se leaga E/%EE5 de albumine* se metabolizeaza hepatic (variabil)* eliminare renala# "rec prin placenta si lapte# Interaciuni medicamentoase 8fectul poate fi modificat de administrarea simultan a altor medicamente* pacien!ii afla!i sub tratament cu anticoagulante orale trebuie educa!i s men!ioneze adugarea unui nou medicament n schema de tratament3 reducerea efectului scderea absorb!iei prin legare de colestiramin* creterea 7d n hipoproteinemia din sindromul nefrotic* accelerarea metabolizrii hepatice prin administrarea de inductoare enzimatice (barbituricele* rifampicina) ingestia de alimente cu un con!inut bogat n vitamina C# sarcina cresc efectul anticoagulant &dministrarea de inhibitoare enzimatice hepatice (cimetidin* co%trimo1azol* imipramin* cloramfenicol* ciproflo1acin* metronidazol* amiodaron) dislocuirea anticoagulantele de pe albumine (fenilbutazona i alte antiinflamatoare nesteroidiene) Medicamente care inhib func!ia plachetar: aspirina i alte &,2:* carbenicilina* mo1alactamul) :cderea vitaminei C (cefalosporine* sulfamide) insuficien! hepatic insuficien! cardiac ,ndicatii terapeutice Fimitate datorita to1icitatii 2u sunt medicamente de urgenta 1# "romboze venoase e1tensive profunde '# "rombembolie pulmonar (dup tratamentul cu heparin) 3# )rofila1ia trombozelor dupa interventii chirurgicale cu risc ># 9olnavi protezati valvular 4# @ibrilatie atriala ;# ,M& (asociate cu antiagregante plachetare) Aeactii adverse Hemoragii%severe (durata lunga)# "ratament: vit# C* transfuzii

8fect teratogen Hemoragii letale la fat Contraindicaii :indrom hemoragipar $hirurgie oftalmologic sau neurochirurgie +lcer gastro%duodenal activ &ccident vascular cerebral hemoragic H"& )acien!i la care nu se pot determina testele de coagulare (noncomplian!i) Gn timpul tratamentului nu se fac in(ec!ii i#m# sau infiltra!ii :upravegherea i monitorizarea tratamentului Gnaintea ini!ierii terapiei % evaluarea pacientului % clinic i de laborator (depistarea tulburrilor hemostazei)# Gn timpul terapiei % se urmrete timpul de protrombin sau timpul HuicI ("H) % evalueaz activitatea comple1ului protrombinic# Fa ora actual se % raportul ,2A (international normalized ratio) care se ob!ine folosind un reactiv tromboplastinic de referin! ob!inut din creierul uman# &cest raport la o persoan normal este egal cu 1# 8ficace i sigur : mentinerea ,2A ntre '%3 # Fa bolnavii proteza!i valvular ,2A se va situa ntre 3%># ,2A % determinat zilnic la ini!ierea terapiei* apoi dup stabilirea dozei optime de 3 ori pe sptm n timp de ' sptm ni* pentru ca ulterior s poat fi determinat 1 dat pe lun# ,2A % determinat cand se introduc medicamente noi care ar putea influen!a parametri hemostazei# "ratamentul anticoagulant % ncepe cu heparin timp de apro1imativ 1 sptman< din ziua >%4 se introduc anticoagulantele orale* (debut lent)# Heparina se men!ine p n c nd ,2A a(unge la valori ntre '%3 (' zile dac se folosete acenocumarolul sau >%4 zile la Barfarin)# )reparate i doze #CE' C.M#R % ("rombostopJ* :KntromJ) cpr# ' i > mg# 0ebut efect anticoagulant% '>%36 de ore* se men!ine 3;%D' ore dup ultima doz ("1=' - 1/ ore)# /#R*#RI'# ($oumadinJ) 8fectul % lent* ("1=' ->/ de ore) dup 3;%D/ h*i se men!ine 4%D zile de la ultima doz# 0ozele: 1/%14 mg=zi doza de atac i '%14 mg=zi doza de ntre!inere# ME$IC#ME'TE%E I'HI0IT #RE #%E *.'C1II% R &%#CHET#RE #'TI#2RE2#'TE%E &%#CHET#RE 0ef L medicamente care inhib agregarea plachetelor* responsabile de formarea trombului alb# )relungesc via!a trombocitelor (scurtat n bolile tromboembolice) i se prelungete timpul de s ngerare# indicate ndeosebi pentru profilaxia trombo!elor arteriale* caracterizate prin formarea trombusului plachetar la nivelul endoteliului vascular lezat# Mecanisme de ac!iune: ac!ioneaz asupra unor M!inteN implicate n reglarea func!iei trombocitare* prin mecanisme diferite* (efectele lor pot fi aditive sau sinergice)# 1) ,nhibi!ia cicloo1igenazelor ($O?) i a sintezei prostaglandinelor (aspirina* sulfinpirazona* indobufenul* triflunisalul) ') ,nhibarea receptorilor pentru &0) (ticlopidina* clopidogrel) 3) ,nhibi!ia fosfodiesterazei trombocitare (dipiridamolul) >) 9locarea receptorilor .) ,,b=,,,a membranari (&bci1imab* ,ntegrelina* 8ptifibatida) 3+ #ntiagregante care acionea!" prin inhibiia ciclooxigena!elor )C ,+ #cidul acetilsalicilic )#spirina45 #spenter4+ #cidul acetilsalicilic sau aspirina* este un derivat de acid salicilic cu propriet!i analgezice antiinflamatorii i antipiretice* care are i aciune antiagregant" plachetar" de lung" durat".

&c!ioneaz prin modificarea echilibrului ntre produc!ia de "?&'* (procagulant) i ).,' (anticoagulant) 8fectul: inactivrii ireversibile prin acetilare a cicloo1igenazei ($O?)* enzim care catalizeaz formarea prostaglandinelor i a trombo1anului &'# &spirina ac!ioneaz preponderent asupra $O?1 constitutiv* inhib nd at t formarea "?&' n trombocite c t i a prostaciclinei n endoteliul vascular# $elulele endoteliale pot sintetiza noi enzime n timp ce trombocitele nu# )entru inhibi!ia $O? n celulele endoteliale doza de aspirin trebuie s fie mai mare dec t n cazul plachetelor# &stfel* dozele mici de aspirin inhib sinteza "?&' fr s afecteze semnificativ sinteza ).,'# 8fectul antiagregant % p n la nlocuirea trombocitelor* D%1/ zile# ,nhibi!ia complet a $O? n trombocite % la o doz de aspirin de 1;/ % 3'/ mg=zi* doz mai mic dec t cea necesar pentru validarea celorlalte efecte ale aspirinei# 0ozele mai mari nu confer beneficii n plus* determin nd i inhibi!ia prostaciclinei din peretele endotelial# ,ndicatii )rofila1ia si tratamentul ,M& &7$ &ngina instabila ,schemia tranzitorie Fa pacien!ii cu ,M& administrarea de aspirin c t mai precoce scade mortalitatea cu '35* riscul unui nou infarct cu >E5 i a &7$ ischemic cu >;5 (,nternational :tudK of ,nfarct :urvival P,:,: ')# Gn cazul pacien!ilor cu &7$ ischemic dou studii clinice e1tinse (,nternational :troIe "rial% ,:" i $hinese &cute :troIe "rial% $&:") au artat c n primele >6 de ore de la debutul evenimentului administrarea de aspirin a sczut frecven!a evenimentelor ischemice fatale i non fatale cu 1/5# ghiduri de conduit terapeutic: manifestri ale cardiopatiei ischemice % doze mici de aspirin zilnic* D4%1;/ mg Fa bolnavii cu boli cerebrovasculare e1ist controverse privind doza optima: unele studii clinice arata beneficii cu doze mari (Q 3'4 mg=zi) n timp ce alte studii arat reducerea riscului de &7$ si la doze mici (R3'4 mg=zi)# @recvent se recomand doza de 13// mg=zi Aeactii adverse bine suportat la dozele mici folosite# fenomene minore de irita!ie gastric* reac!ii alergice* hemoragii (mai ales n condi!iile asocierii cu anticoagulante)# A# &dv# gastrointestinale % dependente de doz* pot fi reduse prin preparate enterosolubile si prin adm la mese# 6+ Medicamente antiagregante care acionea!" prin inhibarea receptorilor pentru #$&

Ticlopidina )Ticlid4+ compus cu structur tienopiridinic* sintetic# &c!ioneaz prin mpiedicarea activrii i=sau blocarea receptorilor trombocitari .) ,,a=,,,b* ceea ce nu permite fibrinogenului s se fi1eze de plachete i s ini!ieze agregarea lor# 8fectul % lent dup 3%> zile* ma1im dup 6%11 zile* persist nc c teva zile dup ncetarea administrrii# 0oza uzual este de '4/ mg de ' ori pe zi#

Indicaii terapeutice: profila1ia &7$ &7$ tranzitoriu ischemic angin instabil post ,M& (se poate asocia cu aspirina)

angioplastie coronarian percutan* stenturi coronariene ("iclopidin S &spirina) )acienti care nu suporta &:: Reacii adverse: % neutropenia P cea mai sever &pare la 15 din pacien!i* (monitorizarea ": in cursul tratamentului o dat la ' sptm ni# 8ste reversibil# % diaree ('/5) % grea!* vom % hemoragii (45) % trombocitopenie* de asemenea reversibil Clopidogrel )&lavix4+ &re o structur asemntoare cu ticlopidina* efectele asemntoare* eficacitatea superioar# ,nhib citocromul )>4/ i interfereaz cu metabolizarea fenitoinei* tolbutamidei* Barfarinei* fluvastatinei :tudiile clinice au dovedit c n prevenirea &7$* clopidogrelul este mai eficace ca aspirina# Reacii adverse: % rush % diaree % neutropenie* mai rar dec t la ticlopidin &reparate &lavix D4 mg=zi n doz unic 3) &ntiagregante care ac!ioneaz prin inhibi!ia fosfodiesterazei trombocitare $ipiridamolul )&ersantin4+ eficacitate redus ca antiagregant administrat singur# :e asociaz cu aspirina ("hromboassJ)* crete concentra!ia c&M) n trombocite % inhiba fosfodiesteraza i receptorii pt adenozin# :e folosete mai ales la pacien!ii cu proteze vasculare asociat cu anticoagulantele orale# Aeac!ii adverse: cefalee grea! i vom 0oza: '// mg=zi asociat cu aspirina# 7+ 0locarea receptorilor 2& IIb8IIIa membranari #ntagoni9ti ai receptorilor 2& IIb8IIIa Aeceptorii .) ,,b=,,,a % glicoproteine membranare din familia integrinelor care func!ioneaz ca i receptor pentru fibrinogen i factorul 7,,* mediind agregarea plachetar# :unt activa!i de "?&'* trombin* colagen# 9locarea acestor receptori inhib toate cile de activare a plachetelor# #0CI,IM#0 )Reopro4+ @ab% anticorp monoclonal hibrid murin=uman mpotriva receptorilor .) ,,b=,,,a :e administreaz iv ca ad(uvant n angioplastia coronar percutan* n asocia!ie cu heparina i aspirina# Aeac!ii adverse: % s ngerri mai ales dac e1ist diateze hemoragice sau se folosete cu heparina 8ptifibatida * "irofibranul% asemanatoare @ibrinoliticele )rocesul fibrinolitic este opus celui trombogen# :istemul fibrinolitic dizolv cheagurile intravasculare determin nd transformarea plasminogenului n plasmin* enzima care diger fibrina# &ceasta este o enzim proteolitic nespecific care dizolv cheagul i alte proteine plasmatice* tratamentul cu fibrinolitice dizolv nd at t trombul c t i depozitele de fibrin de la locul in(uriei vasculare# se realizeaz liza fibrinei cu dizolvarea cheagului i recanalizarea vaselor obstruate* restabilind circula!ia n zona afectat# ,ndica!ii clinice $azuri selec!ionate de infarct miocardic acut

"romboze venoase profunde severe (tromboza venei cave superioare sau tromboflebita ascendent a venei ileofemurale 8mbolie pulmonar grav "romboze arteriale la nivelul membrelor (c nd nu este posibil interven!ia chirurgical )entru a fi eficiente fibrinoliticele trebuie administrate c t mai precoce* n primele ore dup producerea accidentului trombotic* pentru ca probabilitatea de recanalizare a vasului s creasc# Reacii adverse )rincipala reac!ie advers % hemoragia# Aiscul hemoragic crete prin asocierea heparinei< Aiscul de hemoragie % mai mare n tratamentul emboliilor pulmonare sau al trombozelor comparativ cu cel al folosirii fibrinoliticelor n ,M&# Hemoragiile se trateaz prin administrare de s nge proaspt* plasm i antifibrinolitice (acid aminocaproic)# Contraindicaiile tratamentului cu fibrinolitice : ngerri gastrointestinale n ultimele 3 luni H"& cu "& diastolic Q 11/ mm Hg 0iateze hemoragice ,nterven!ii chirurgicale n ultimele 1/ zile &7$ hemoragic n antecedente "umori cerebrale 0isec!ie de aort )ericardit acut "ratament cu anticoagulante orale sau heparin n ultimele >6 de ore Aeprezentan!i :"A8)"OC,2&T& (:treptaseJ) Monitorizarea tratamentului se face prin urmrirea timpului de trombin# )e l ng hemoragii* streptoIinaza poate produce i hipotensiune i reac!ii alergice# Aezisten!a la streptoIinaz apare datorit prezen!ei anticorpilor specifici la bolnavii cu infec!ii streptococice repatate n antecedente# #'I(TRE&%#(# sau #&(#C :ac;lated plasminogen<strepto=inase< activator complex>)Eminase4+ comple1 streptoIinaz%lis plasminogen uman acetilat* ob!inut prin recombinare genetic# )roteoliza este ini!iat treptat * efectul este mai durabil dec t la streptoIinaz# &$",7&"OA+F ",:+F&A &F )F&:M,2O.82+F+, (t%)"&) sau &F"8)F&T& serin proteaz secretat de endoteliu care n absen!a fibrinei ac!ioneaz slab asupra plasminogenului# )rezint selectivitate mare asupra fibrinei* fiind mai activ asupra plasminogenului legat de fibrin dec t asupra celui circulant# 2u determin modificri hemodinamice i nu este antigenic# $ostul tratamentului este foarte mare# O variant mutant a rt%)"& Reteplase4 este de asemenea disponibil fiind similar n eficacitate cu alteplasa# :tudiile clinice au artat c eficacitatea rt%)"& este similar cu a streptoIinazei n ,M&* ns to1icitatea i costul sunt mai mari pentru rt%)"&* streptoIinaza este considerat medicamentul de elec!ie pentru recanalizarea coronarelor# rt%)"& se indic la pacien!ii care au mai primit streptoIinaz i care au titru de anticorpi foarte ridicat# Gn &7$ ischemic se folosete numai rt%)"&* streptoIinaza fiind contraindicat# .R ?I'#@# 8ste o serin proteaz izolat din celulele renale care activeaz direct plasminogenul# :e ob!ine prin recombinare genetic# )rezen!a fibrinei i crete activitatea# $ostul tratamentului este foarte mare# 'asarupla!a )&rouro=ina!a+ este forma inactiv circulant a uroIinazei#

Mesa(e cheie (1) @ibrinoliticele cascada fibrinolitic este ini!iat simultan cu cea a coagulrii detemin nd n interiorul trombului formarea plasminei care dizolv fibrina Medicamentele fibrinolitice ini!iaz formarea plasminei din plasminogen< )rincipalele fibrinolitice: streptoIinaza* anistreplasa* alteplaza* reteplasa :e administreaz n : ,M&* embolie pulmonar* &7$ ischemic (rt%)"&) ,#v# n perfuzie sau bolus (anistreplasa i reteplasa) Mesa(e cheie (') &ntiagregante plachetare #spirina inhib ireversibil $O?* prelungind timpul de s ngerare :e administreaz profilactic i curativ n ,M& i pentru prevenirea &7$ 0oze: D4%1;/ mg=zi n cardiopatia ischemic i D4%13// mg=zi n bolile cerebrovasculare )roduce irita!ie gastrointestinal Ticlopidina ac!ioneaz prin inhibarea receptorilor pentru &0)* are aceleai indica!ii* poate produce neutropenie Clopidogrelul are eficacitate superioar aspirinei* este mai bine suportat* scump ,nhibitorii receptorilor .),,b=,,,a se administreaz i#v# n sindroamele coronariene acute# Mesa(e cheie (3) &nticoagulante directe Heparinele :e administreaz numai parenteral i#v# sau s#c# 0ebutul efectului este rapid iar ac!iunea de durat scurt# &c!ioneaz prin accelerarea efectului &",,, * un anticoagulant natural care inactiveaz factorul ?a i trombina# 8fectul se valideaz at t in vivo c t i in vitro 8ficacitatea i siguran!a se monitorizeaz cu ")"& iar doza se individualizeaz Heparinele cu 2M mic" au acelai efect anticoagulant ca i heparina* influen!eaz mai pu!in func!ia plachetar< ele ac!ioneaz mai ales asupra factorului ?a# Gn caz de supradozare se administreaz protamin sulfat# Mesa(e cheie (>) &nticoagulante indirecte #nticoagulantele orale &c!ioneaz ca antivitamine C mpiedic nd reducerea vitaminei C* prin inhibi!ia U%carbo1ilrii resturilor glutamice ale factorilor coagulrii ,,* 7,,* ,? i ?# :e administreaz oral &u efect anticoagulant numai in vivo* acesta apare lent i este de durat lung )ot s dea natere la numeroase interac!iuni medicamentoase 8fectul lor prezint variabilitate individual mare< eficacitatea lor terapeutic se monitorizarea "H i a ,2A* n func!ie de care se stabilete doza