CURS

Celula neoplazica
Factori care determina cresterea tumorilor

umane Evolutia locala Metastazarea Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA) Originea si selectia clonala

Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile

organismului are in mod obisnuit 3 etape: Diferentierea la forme mature Autoreplicarea Moartea Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule maligne.

CELULA CANCEROASA (MALIGNA) Originea si selectia clonala

Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de

baza intr-o singura celula, care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere. In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI DINTR-O SINGURA CELULA

Odata cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii

aditionale in celulele fiice, cu aparitia unor subgrupuri de celule maligne dominante, care supravietuiesc si sunt foarte agresive, cu cel mai mare potential de metastazare si cu rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot schimba gradul de diferentiere

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

Celula canceroasa caracteristici generale Hipercromatism Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare Mai multe mitoze, indici mitotici anormali Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

Celula normala se inmulteste ca urmare a

unor factori ai proliferarii, unii stimulatori (ex factor de crestere transformat tip alfa TGF-alfa), altii inhibitori (TGF-beta), aflati in echilibru:
De tip endocrin (emitere la distanta) De tip paracrin (emitere in jurul celulelor secretante) De tip autocrin (emitere de propria celula)

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

Celula canceroasa caracteristici generale Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive) Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE

1. Transformarea
2. Alterarea inhibitiei de contact 3. Modificari ale membranelor celulare

4. Modificari antigenice
5. Modificari genice

6. Modificari cromozomiale
7. Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA
Modificare fenotipica celulara obligatorie,

transmisibila celulelor descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

Alterarea inhibitiei de contact a miscarii

celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun. Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la celulele normale diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE

Cancerul considerat boala a membranelor

celulare
modificari functionale alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar alterarile jonctiunilor intercelulare alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare alterari ale enzimelor de suprafata alterari in compozitia membranelor

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun. Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene, ex. antigenele din sistemul major de histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite din sistemul HLA Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule = antigene heterologe
Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)

Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se

gasesc in viata embrionara, dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic) Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o

gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse) Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta

pentru cancer se impart in trei categorii:

gene de reparare a ADN-ului gene propriuzise ale cancerului oncogene gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23

perechi, adica un numar diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui 2xN (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale.
Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia

unor forme specifice de cancer. Celula canceroasa poate prezenta Anomalii cromozomiale de numar si/sau Anomalii cromozomiale de structura

1. Modificari cromozomiale de numar

Celula canceroasa poate fi diploida (numar

normal de cromozomi) sau aneuploida (numar diferit de cromozomi care nu este multiplu(adica 2x) de N)
Aneuploidia apare frecvent in celulele maligne dar

nu este caracteristica doar acestora, putand fi intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom Down, sindrom Turner).

2. Modificari cromozomiale de structura

Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai frecvente alterari structurale sunt:
Deletia Aparitia cromozomilor inelari Inversiile Amplificarea genica Translocatiile implica participarea a doi cromozomi

neomologi, pot fi translocatii reciproce translocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile

metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.
Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob

(cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).

Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de

proteine, de ADN si ARN. De asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul extracelular.

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte

tesuturi contin substante chimice specifice numite chalone care opresc cresterea acestor organe. Celulele canceroase fie: nu mai au capacitatea de a produce chalone
nu mai raspund la semnalele induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI

1. Nucleul
Modificari de forma sunt totdeauna prezente, produse mai

ales prin alterarea configuratiei membranei nucleare; cea mai importanta este protruzia nucleara mai apare lobulare si zimtuire.
Modificarile dimensiunii - cariomegalia este cel mai

important criteriu de malignitate; poate apare si in regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa chimioterapie, dupa cauterizare.

1. Nucleul
Anomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia

nucleara de regula creste heterocromatina, dispusa in apropierea membranei nucleare sub forma de granule, interpretate ca cromocentri anormali. Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a acestuia.
Modificarile de numar multinucleerea este prezenta in

unele cancere; anomaliile de numar sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un prognostic nefavorabil.

2. Nucleolul
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei. Modificari de forma cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida.
Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute, corelat

cu gradul de anaplazie si cu prognostic nefavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.

nucleolului

Modificari de structura vacuolizarea centrala a Modificari de numar numarul nucleolilor creste, corelat

cu gradul de anaplazie si cu prognosticul defavorabil.

MEMBRANA CELULARA
Prezinta unele neregularitati si uneori

lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara.

CITOPLASMA
Modificari de dimensiuni dimensiunea citoplasmei

determina de fapt dimensiunea celulei; celulele canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza (polimorfism marcat). Modificari de forma forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca urmare a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a aglomerarii celulelor; cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin; celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de neocapilare.

3. CITOPLASMA
Modificari functionale cu consecinta asupra formei

eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic fagocitoza inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular)
Modificari biochimice sinteza sporita de proteine, intr-

un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
In celulele normale este un raport variabil dar

permanent subunitar.
In celulele canceroase acest raport este crescut,

corelat cu gradul de anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE CONCLUZII

Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari

ale hartii cromozomiale) Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica Proliferare necontrolata Capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea de rezistente noi)

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

In general comuna mai multor cancere Determinata de: Factori carcinogenici Posibilitati de aparare ale gazdei Entitati morbide coexistente Celulele si tesutul de origine Factori imunologici Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi:
Numerica (cand este in exces = hiperplazie) In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie) Combinarea celor doua

De obicei cresterea numerica este mai importanta decat

cresterea in dimensiuni Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule. Numarul total de celule la maturitate este aproximativ constant. Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULAR fazele ciclului

G1 de presinteza; durata variabila se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se

trece de punctul de restrictie in faza S

S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore, atat pentru celulele normale cat si pentru

cele neoplazice
G2 cresterea componentelor celulare sinteza de ARN si proteine; dureaza aproximativ o ora M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

CICLUL CELULAR
Daca celula nu prezinta toate elementele necesare unei

replicari corecte (carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei), punctul de restrictie nu va fi depasit si ea nu se va mai replica.
Se degradeaza elementele acumulate si ramane in afara

ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular

CICLUL CELULAR
Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii: Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)
Celule care ajung la diferentiere si

maturitate si apoi mor

Celule in compartimentul nonproliferativ

G0, care pot reintra in ciclul celular

Timpul de dublare
Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine

reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze) Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii: cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile sarcom Ewing, 600 zile adenocarcinoame colorectale)
Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare,

intrucat exista pierderi celulare unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Initierea determina modificari ireversibile in celulele

normale, de obicei in celulele stem Promotia determina transformarea celului normale in celula maligna Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip de cancer Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie tumorala au loc fenomene moleculare si celulare intr-o ordine

determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
Faza clinica cancer clinic manifest 25% din durata Poate fi detectat prin metode specifice Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila

detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze.

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE

Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia

sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:

Initierea Cresterea Promotia (promovarea) Conversia (preschimbarea) Propagarea Progresia
Invazie Metastazare

INITIEREA
Eveniment pur genetic Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere

la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile, insa unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate) Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice) Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor

initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali

PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra

celulei initiate -> agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
Este un fenomen epigenetic Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale

ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila Are evolutie lunga, poate evolua in trepte Depinde de doza prag a agentului promotor Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna

INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE
Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru

anumite tumori (epiteliale) si mult mai scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic) Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutationale independente Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare. Initierea trebuie sa preceada promotia

CONVERSIA
Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne care ar

putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest. Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa Este putin dependenta de factori externi

PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA ETAPA DE CARCINOM IN SITU

Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine Factorii externi au o influenta mica Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san,

prostata) Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani Numarul celulelor creste de la 103 la 105 Fara semne sau simptome de boala Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba) La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic

PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care

concura la:
Dezvoltarea masei celulare neoplazice Cresterea autonomiei celulare Cresterea capacitatii invazive si de metastazare

Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic

manifest exista faza de microcancer cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule) Cuprinde:
Invazia locala metastazarea

INVAZIA LOCALA
Depirea de ctre celulele maligne a mebranei bazale,

cu infiltrarea structurilor subjacente (n carcinoame) sau distrugerea stromei interstiiale (la sarcoame)
Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea i

distrucia esutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape n aproape (contiguitate) prin permeaie i embolizare.
Tumora poate nlocui organul n totalitate i se poate

extinde n esuturile vecine prin acelai mecanism.

INVAZIA LOCALA
Dezvoltarea local depinde de: Timpul de dublare caracteristic tumorii Agresivitatea celular Capacitatea de aprare a gazdei Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule n repaus G0, celule n diviziune G1, S, G2, M i celule care mor datorit inegalitii de vascularizaie).

Etapele invaziei locale

Scderea adezivitii celulelor maligne
Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la

membrana bazal i degradarea acesteia Locomoia celulelor maligne Interacia dintre celulele maligne i esutul gazd. Dezvoltarea local a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaz neoangiogeneza tumoral.

Complicaii ale evoluiei locale

Complicaii directe Hemoragia Obstrucia Fistulizare Compresiune de vecintate Complicaii indirecte Infecii Modificri de coagulabilitate Paraneoplazii

METASTAZAREA
Procesul de rspndire (diseminare) a celulelor

maligne din tumora primar n alte compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau esut cu care nu este n raport anatomic. Reprezint migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distan unde se fizeaz i se dezvolt pe cont propriu.

Etape ale metastazrii

Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral

primar Ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice Vehicularea n torentul circulator Oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor Extravazarea din microcirculaie Nidarea celulelor maligne n esutul sau organul respectiv Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale n noua locaie

Ci de metastazare
Calea vascular
Calea limfatic Calea peritoneal

Calea tubar
Calea bronhogen

Calea lichidului cefalo-rahidian

Extensia de-a lungul tecii nervilor i a

rdcinilor nervoase

 Poate fi:

Momentul apariiei metastazelor

In timpul prezentei tumorii Dupa indepartarea ei De obicei metastazarea apare dup o perioad de evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un anumit volum Sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie primul semn al unui cancer Uneori tumora primar nu se poate determina nici la necropsie. Dup tratamentul local i regional al tumorii primare se admite c exist o perioad critic de aproximativ 5 ani cnd riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minim rezidual

Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii primitive

are intenie de radicalitate, dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice
Prezena lor poate fi suspicionat pe baza unor

factori prognostici de agresivitate; necesitatea tratamentului adjuvant.

de

aici