25-May-13

Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila Bucuresti Departamentul Stiinte Functionale Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

ROLUL SNGELUI N ECHILIBRUL FLUIDOFLUIDO - COAGULANT

Dr. MAGDA BURAGA

HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun ns n competiie antagonist. Cnd dereglrile sunt de mare amplitudine pot apare : Sndr.hemoragipare : echimoze, gingivoragii, memometroragii, Sndr. tromboembolice : flebite, tromboflebite, accident vasculare cerebrale, miocardice, Sndr. mixte : CID

25-May-13

Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre coagulare, anticoagulare i mecanismele fibrinolitice.

DEFINIIA HEMOSTAZEI
Hemostaza - proces biologic de protecie mpotriva hemoragiilor. Hemostaza fiziologic, spontan - ansamblul mec implicate n oprirea unei hemoragii consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii. Hemostaza intervenional - medicochirurgical, se adreseaz hemoragiilor din vasele mari, artere i vene

25-May-13

Prezentarea schematic a unei plachete n seciune transversal

PLACHETELE SANGUINE
Trombocitele - fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu capacitatea unic de a adera la pereii vaselor lezate i de a forma agregate celulare cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte faze. Structur

A. membrana celular B. sistemul tubular C. sistemul dens tubular D. granule E. sistem canalicular de comunicare

25-May-13

A. - membr. bilipidic conine GP importante ce funcioneaz ca receptori de suprafa. 1. GP Ib/Ia aderarea 2. GP IIb - IIIa agregarea B - microtubuli i microfilamente B. MT : compui din i tubulin particip la formarea citoscheletului i la contracia celulei stimulate MF conin actin intervin n modif formei Tactiv.
Din disc sfer cu multiple prelungirii ( pseudopode)

C. este asociat celui canalicular deshis cu rol de reticul endoplasmatic

Sistemul leag selectiv cationi bivaleni i serveste ca rezervor de Ca al T, este locul de sintez al COX i PG

D. - granulele situate n zona central cu rol predominent secretor :

1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii nalte de ADP, Ca, serotonin i alte nucleotide. Ele iniiaz agregarea 2. , nmagazineaz o varietete de proteine secretate de T activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF, fibrinogen, factor V, FvW i variate GP necesare n adeziune ca trombospondina i fibronectina.

E. - acest sistem canalicular reprezint p invagin g ri ale membranei de suprafa ce seamn cu nite vacuole ce suprafaa P.
Permite ptrunderea intracel a unor constituieni plasmatici i de a elibera factorii coninui de trombocitul activat

25-May-13

TROMBOPOIEZA
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem Prin transformare blastic se genereaz celule stem megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-5 zile :
megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%), megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul trombocitar (3-17%) MT MT, eliberai n circul. emit numeroase prelungirii citoplasmatice ( 2000-7000).

T din sg perif sunt anucleate, discoide cu 2-3m Nr. variabil 160-450x109 / l sau 160000 450000 mm Durata de via 9-12 zile

REGLAREA TROMBOCITOPIEZEI Exist un echilibru ntre producie i distrugere ce det. un nr. adecvat de P n sg. periferic. Mec de feedback. feedback Reglarea rapid
La individul N : 2/3 din P se afl n circulaia general iar 1/3la niv splenic de unde sunt mobilizate
La subiecii cu splenectomie : 100% P n circul general La subiecii cu splenomegalie p g : aprox p 90% P n splin p

Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor datorit pierderii de membran cel. i granule , prin cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie praf plachetar - sugereaz un proces de autodistrucie n circulaie.

25-May-13

REGLAREA TARDIV dureaz 3-5 zile Fc. stimulatorii TROMBOPOIETINA

Produs de ficat, rinichi, m. neted, mduv osoas i chiar cel endoteliale i fibroblati ; n circulaie se fixeaz pe rc specifici de la niv T circul dup care este imediat inactivat Cnd nr de T cant de TPO circulant Cnd nr de T are loc fixarea excesiv a TPO cu
reducerea efectelor sale asupra trombocitopoiezei Ac TPO asupra cel stem necesit prezena de citokine : IL 1, IL6 iar IL11 poteneaz ef .TPO asupra cel progenitoare

Fc inhibitori ; TGF (fc de cretere transformant ), fc plachetar 4 din granulele , interferon i IL2, TNF

ROLUL FUNCIONAL AL PLACHETELOR SANGUINE 1. Intervin n meninerea integritii endoteliului vascular

T aprovizioneaz endot cu metab ai ac arahidonic i furniz fc de cretere fragilitatea vasc cnd nr acestora Nr mai mic de T n sg venos dect n cel arterial dat reinerii ac la niv microcirculaiei

2. Funcie de transport - const n captarea i vehicularea unor constituieni plasmatici cu rol n aglutinare : serotonin, catecolamine 3. Rol n inflamaie prin eliberarea de PG, CA 5-HT enz

25-May-13

4. Funcie de aprare - sunt capabile s aglutineze i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar enz. proteolitice din granule vor contribui la pc.infl.
Prinde microbi n chg de sg Produi ai sist de C permeab vasc i acioneaz ca agenti chemotactici pt cel fagocitare Alte elm ale sist de C sunt direct antimicrobiene :
lizina produs de T n faza de C poate provoca liza bacteriilor gram pozitiv ac ca deterg cationic Bacteriile patogene secret coagulaza i streptokinaza

5. Rol n regl fibrinolizei.

La niv suprafeei T are loc interaciunea dintre plasminogen i activarea acestuia n cursul secreiei plachetare se elib PAI1

6. Rol n hemostaz - funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor plachetari (F) :
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic) F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei F3 = fosfolipid din membr. T, echivalent cu FIII (lecitin) F4 = antiheparina F5 = serotonina F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului,protein contractil din familia actinelor F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideaz cheagul h l de d fibrin fib i .

AT : II i III pt a controla coagularea, ADP, PG i Tx cu rol n agregarea P, tromboglobulina - inhib PC I2 endotelial are semnif de marker de activ T trombospondina agregrea reversibil n ireversibil. Calmodulin*, PG F1i2*, PC F*

25-May-13

Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI Hemostaza primar dop hemostatic plachetar Hemostaza sec
adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici activa ti ii (XII, (XII XI XI, VIII, VIII V) i cu protejarea t j ac d de f fc cu rol ld de inactivare Eliberarea de fc T coninui n compartimentul granular Prin fc T coninui particip la consolidarea cheagului i favorizeaz interaciunea T cu structurile subendoteliale trombospondina Susine mecanismul intrinsec al coagulrii

Retracia cheagului f.7 Repararea lez vasculare PDGF, TGF

HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic

Poate fii :
primar = imediat, apare n 2-3 min, mai puin eficace definitiv = secundar, poate dura 4-8-9 minute

1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine = timp vasculoplachetar 2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi :
timp plasmatic : 4-9 minute timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore.

25-May-13

CELULA ENDOTELIAL
Are 50m i grosime de 3m i 3 faete : vascular, adeziv i de jonciune n cond de agresiune la suprafaa celular sunt exprimate molecule de adeziune:
Ig de suprafa Integrine Selectine

Pe lng rol de barier de permeabilitate, cel. endotel. secret :

Fc vW, PC I, IL8, fibronectinul tisular asemntor tipului IV de colagen leag pr fibroase ca fibrina i colagenul trombomodulina pe care se ataeaz trombina circulant i servete ca loc de ataare a Prot C Elib fc. tisular iniiaz C pe cale extrinsec

TIMPUL VASCULAR Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec: 1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin
mec. miogen lez. det.direct contr. fb m interesate mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS reflex de axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg. triada Lewis (hiperemie, edem, papul) mec umoral : serotonin, CA, TXA2, histamin, acetilcolin*, endotelina
SCOP : scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P, permind ca reacile enzimatice locale s se dezvolte

2. Vasodilataie n es nvecinate prin NO, PCI2, avnd drept efect devierea sg. din zona lezat spre vasele dilatate
Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare = vasopatii prin disfuncii vasc n hepatita cr, avitaminoze P i C.

25-May-13

Prezentarea schematic a evenimentelor majore n hemostaza primar: adeziune, activare, secreie, agregare.

Key Mediators in Platelet Adhesion, Activation and Aggregation

INJURY
vWF ADP-receptor Shear Forces

THROMBUS

Adhesion
vWF Thrombin Collagen Fibronectin

Activation
Membrane changes Granule secretion GPIIb/IIIa expression Multiple agonists Feedback loops

Aggregation
GPIIb/IIIa-mediated Fibrinogen vWF

drmsaiem

10

25-May-13

TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic, nu ader la endoteliu N,intervine n Hz. primar
aderare - adeziune activare agregare aglutinare

ADERAREA,
Pc electrostatic de cuplare ADP, ADP eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea FvW, macromolecul pl. secretat de cel endoteliale i megacariocit, prezint 2 situsuri de legare :
1. pt f de colagen i 2. pt. GPIb./ Ia

Rol: FvW este punte ntre P i colagen ul denudat

n plasm FvW se cupleaz cu FVIII al coagul.

Boala lui Willebrand, lipsa GP1b sdr Bernard Soulier

Alii receptori plachetari implicai n adeziune la subendoteliu sunt : 2 receptori pt. fibra de colagen : GP Ia-IIa i GP VIR : FcR de pe T, det semnale de activ pt alte T GP Ic-IIa fibronectine R IIIb pt. pt trombospondin R pt trombin PAR1 i PAR4 P selectine - selectina L,permite marginaia, diapeteza n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R de aderare) care recunosc R de pe colagen - CB4

11

25-May-13

Receptorii de membran i funciile lor

Platelet Adhesion and Activation

Platelets adhering to damaged endothelium and undergoing activation Aggregation of platelets into a thrombus

Normal platelets in flowing blood

Platelet thrombus Platelets Platelets adhering to subendothelial space

Endothelial cells Subendothelial space

Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin drmsaiem Dunitz; 2000: pp.1535.

12

25-May-13

ACTIVAREA se datoreaz nterac. ligant-R, Activatori puternici inductori : f de colagen, Ag-Ac, trombina, trombospondina, fibronectina Inductori slabi : subst eliberate la locul leziunii : ADP, ATP A, ATP, A NA, NA DA 5 5-HT HT Activarea i secreia plach. sunt reglate prin:
Fixarea FvW la Gp 1b activ enz plachetare PLA 2 i PLC
PLA 2 activ mediaz sintez. de ac arahidonic din memb T i pe calea COX i lipooxigenazei : Ac arah. calea ciclooxigenazei TxA2 i Prostaglandine : fc de activare, aderare, agregare Prostaciclin fc.antiagregani i vasodilatatori calea lipooxigenazei se ajunge la leucotriene TxA2 mobiliz Ca din depozite i activ PKC

PLC activ cascada fosfatidilinozitolilor cu formare de IP3 i DAG

IP3 det mobiliz Ca intracitoloasmatic iar DAG activ PKC

TXA2 se sintetizeaz predominant n trombocit PGE2 i F2 se sintetizeaz att n T ct i endoteliu.

ROL- vasoconstricie i agregare plachetar.

Prostaciclina se sinteiz in endotelii,

puternic agent antiagregant i vasodilatator
Elib TxA2 de ctre T n imediata apropiere a lez vasului sg favoriz formarea cheag. pe cnd elib PC n zona nvecinat peretelui vasc mpiedic expansiunea cheagului aspirina, indometacinul inhib ciclooxigenaza, lsnd calea de formare a leucotrienelor intact.Doze mici- 300-600mg/zi

Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i inflamatori, determin creterea permeabiliti capilare, efecte chemotactice+ pt neutrofile, eozinofile, Tx i PG excit ap contractil al TRc de eliberare I

13

25-May-13

Rc de eliberare I
Dup activare T elib coninutul granulelor :
Din lizozomii enzime de degrad a heparinei Din granulele dense Ca, serotonin, ADP Din Di granulele l l vWF, WF fib fibronectina, ti PDGF, PDGF f4 trombospondina Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare

Rc de elib este indus de AMPc i conc. Ca sub ac trombinei, ADP TxA2

Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia antiC cu clopidogrel (Plavix) i triclopidin (Ticlid)

Rc de elib este inhibat de AMPc i Ca prin :

Activ adenilatciclazei de ctre PCI2 Inhibarea fosfodiesterazei de ctre DIPIRIDAMOL

Schema activrii plcuelor sanguine prin contactul cu fibrele de colagen sau cu trombina.
ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar. PGI2 i PGD2 eliberate din plcuele stimulate o inhib.

14

25-May-13

AGREGAREA - asociere intercelular.T au capacit de a adera ntre ele :

Este favoriz. de ADP, CA i trombin
ADP leag rc purinergici P212 schimb conformaia GPIIb-IIIa

nainte de agregare pe suprafaa T trebuie s se ataeze fibinogenul = protein adeziv

T elibereaz din granulele - trombospondina care se fixeaz pe R = GP IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de fibrinogen
GP IIb-IIIa este n contact cu PKC fg IIb i transmite modif conformaionale GP IIIa care se afl la niv unui pseudopod i astfel leag fibrinogenul circulant

n trombastenie - boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP IIIa fie c lipsesc, lipsesc fie au defecte fc.

Agregarea iniial este reversibil - se petrece tot timpul n org. Produce deseori AIT, poate fi determinat de scderea vitezei sg,
plachetele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt altele dar trombocitele pot s se separe fie spontan fie sub fore mec.

Trombusul format rmne permeabil, sngele continu s traverseze acest agegat lax de-a lungulg unor canale. T sufer un pc. contractil cu eliberare de ADP i Ca din granulele dense i formarea de pseudopode - se declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin n acelai timp ionii de Ca eliberai activeaz fosfolipaza A2 din membrana T. Enzima activ determin desprindrea ac arahidonic (TX, PG, PC) TP i TP = Rc pt TxA

Agregarea ireversibil - (T nu mai pot fi separate) n urma creia se produce impermeabilizarea trombusului i metamorfaza vscoas plachetar.
n afar de ADP agent potent al agregrii, adsorbia fibrinogenului din plasm i declanarea coagulrii exist i alte ci : ac arahidonic, PAF - rol de modelator al agregrii. Trombina generat prin reacii biochimice la suprafaa P amplific agregarea i eliberarea coninutului granular. Este inductor al metamorfozei vscoase

15

25-May-13

Platelet Aggregation

Flowing disc-shaped platelet

Rolling ball-shaped platelet

Hemisphere-shaped platelet

Spreading platelet

FIRM, BUT REVERSIBLE ADHESION

IRREVERSIBLE ADHESION

Scanning electron micrograph of discoid, dormant platelets

Activated, aggregating platelets illustrating fibrin strands

Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934. drmsaiem

AGLUTINAREA -metamorfoza vscoas plachetar

Trombi dispar ca entiti distncte conglomerat cheagul alb hemostatic, impermeabil care asigur oprirea temporar a Hg i declaneaz pc.C
modificri morfologice : din form discoidal - sferic, (ap - 25% fa de N), pseudopodele fuzioneaz, dispar MT i membranele > mas vscoas neomogen. Degranularea P cu eliberarea de FV,FI Ca, NA, 5HT, ADP, PGE2,etc modificri biochimice : se intensific metabolismul glicolitic i energetic T, cu degradare i resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMP i activ. enz lizozomale - activarea trombosteninei care polimerizeaz devenind filam. Rc de eliberare II (release reaction II) Se modific orientarea lipoproteinelor de pe S plachetelor, realiznd suprafee rugoase cu activarea FXII plasmatic Un nr. mic de T rmn nedistruse i vor interveni n orientarea filamentelor de fibrin i retracia cg.

Ac dop este eficient ct dureaz fen de vasoc. Cnd se reia fluxul ,ac este antrenat n circ. pt. c nu este suficient ancorat la peretele vasc. Ancorarea este consolidat de apariia reelei de fibrin

16

25-May-13

Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de snge

A. Formarea trombului ncepe cu adeziunea plachetar la suprafaa subendoteliului b d t li l i Att eliberarea de ADP i TxA2 funcioneaz ca stimuli pentru agregarea suplimentar dop ce acoper leziunea Fibrina generat n urma procesului de coagulare stabilizeaz dopul plachetar

B.

C.

HEMOSTAZA PRIMAR -concluzii

Schema hemostazei descrise este valabil pt. arteriole, venule ce sunt prevzute cu musculatur
Hemostaza n capilare se produce prin constricia sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd secionarea peretelui vasc. se face aproape II cu axul vasului Cheagul alb P poate fi mobilizat de o difer. de P a sg.

Nr normal de T = 150000 - 400000mm3,

sub100000mm3 = trombocitopenie i la 50000mm3 se nsoete de hemoragi spontane. Creterea peste 700000mm3 favorizaz apariia trobozelor intravasculare

Mecanisme ce se opun activrii sunt : cel endoteliale i inhibitorii plasmatici de tip ATII Explor. P : Nr. T, teste fc. plachetare, TS,

17

25-May-13

EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE

Timpul de sngerare (TS) explor. global a hemostazei
met.Duke =2-4min Met Ivy = 4-10 min

Proba ventuzei Testul Rumpell-Leed

Probele sunt +n vasculopatii i af plachetare

Explorarea plachetelor
Nr. T N sau automat Aspect morfologic frotiu de snge pe anticoag. Msurarea vol plachetar MPV

Met de dg pt :
agegabilitate plach. stim. cu ADP aderare test Salzman Dozare FvW

TROMBOCITOPENIA tendin a sngerrii spontane hg cutanate : peteii, echimoze i mucoase : epistaxis, gingivoragii. Se dat.: Hipoplazie medular radiaii, medicamente, toxice, , Distrucii accelerate imun Splenomegalie neoplazic, infecii, inflamaii TROMBOCITOZ risc de fenomene trombotice n : Effort fizic, , la femeii n per p de ovulaie i luziei patologic dup intervenii chirurgicale majore, n pr. inf i neoplazice, anemii hemolitice, splenectomii, sdr mieloproliferative.

18

25-May-13

HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. un timp plasmatic = coagularea B. trombodinamic = reajustarea cheagului

Coagularea - fibrinogenul din stare solubil trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind armtura cheagului. Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :
1) tromboplastinoformarea = protrombinaza 2) ) trombinoformarea 3) fibrinoformarea

Factorii implicai sunt :1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari, 3). fc plasmatici

FACTORII PLASMATICI
Majoritatea sunt sintetiz n ficat.n plasm sunt inactivi.

Factorii consumai complet n C : FI, FV, FVIII Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII Factorii care nu se consum i se gsesc n ser : FVII, FIX, FX Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de C :
1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW, HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII 2. 2 C Cascada d C - T determin d t i o suprafa f nc rcat t negativ ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i HNWK. Tot P leag i FXa iar receptor este FVa. FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII

Fc. tisulari tromboplatina FIII

19

25-May-13

FI = FIBRINOGENUL
Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000. Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n macrofag i megacariocit. Conc plasmatic : 250g , crete odat cu creterea FvW i 500mg/dl, FVIII.Scderea sub 50mg/dl det apariia de tulb. hemoragice. Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B, monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol imp. vasoconstrictor). Se S consum n timpul ti l coagul lri, i i iar n sdr. d fibrinolitice ac,CID - fibrinolizina l consum aproape n totalitate.

FII - PROTROMBINA
Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n ficat n prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu rol n construirea unor R pentru Ca
Protrombina FVII Protrombina, FVII, IX, IX X, X XI ctig activ biologic prin carboxilarea resturilor glutamice din molecul gruprii carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze Ca

Se consum n aproape n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect max 10% FII rezidual (15ng/dl) Fiind protein instabil se scindeaz n prezena Ca i a protrombin activatorilor genernd trombina FIIa cu GM 35000D Trombina este considerat enzima central a C i dotat cu prop. autocatalitice
Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele

20

25-May-13

Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa T stimulate ,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserina), care n mod N se afl pe S i t a membranei int b i plachetare l h t Pe suprafaa mb.P se prinde FVa care ctig prop de a fixa protrombina i FXa prin intermediul Ca. n asociere cu factorii de pe membran FXa scindeaz rapid protrombina n cele 2 fragm. purttoare a zonelor de leg cu fosfolipidele i cu FVa
Trombina circulant este inactivat de antitrombin Se poate folosi ca hemostatic local

FIII - TROMBOPLASTINA TISULAR

Tromboplastina - sintetizat mai ales n endotelii vasculare dar i n fracia microzomal , pl p mnului, , placentei p a creierului,
Receptor pt FVIIa, iniiaz coagularea

FIV - reprezentat de ionii de Ca Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva excepii : - faza iniial de activare a FXII i XI - aderarea plachetar nu necesit Ca Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca

21

25-May-13

FV - proaccelerina , globulin, fr activitate proteazic, cu rol de cofactor activator al altor proteaze. Sintetizat de ficat, independent de vit K, cu GM de 290000D, n concentra t ie i d de 0,7mg/dl, 0 7 /dl se consum n pc. C Este implicat n calea comun. Deficitul = parahemofilie (Owren) Este activat de trombin, degrad. de proteina C

FVII - PROCONVERTIN
FVII - autoprotrombina, glicopr. cu GM de 56000D. Se sintez. n ficat n prezena vit K,conc 0,1mg/dl Nu se consum n serul din cheag cheag, dup 24ore ea se mai gsete Particip la activarea FX pe cale extrinsec Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce exploreaz ram comun i calea extrinsec a C TQ ( (timpul p de p protrombin) : 12-15sec. TQ : deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie n hemofilie - TQ= N, TS= N, TC =

22

25-May-13

FVIII - ANTIHEMOFILIC A
Globulina antihemofilic A(AHF)- glicoprotein labil sintetizat de endoteliile vasc,
se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare

Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW prin leg leg. necovalente = FVIIIc

Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX Orice lez vasc duce la fixarea complexului FvW-FVIII la substraturile subendotel, iar prin intermediul acestui p ,( (2)T ) ader la structuri. complex,
Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i intramusculare, hematurie spontan, hg gastro -intestinale i cerebrale. Caracteristic hemartroze cu sinovit, fibroz articular i anchiloz TC i TH sunt administrarea de plasm proaspt corecteaz aceti timpii Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)

FIX - Globulina antihemofilic B (BHF/Fc. Christmas) Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de 55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl.
Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent n ser Se activeaz printr-un fenomen de scindare proteolitic Patologie : Hemofilie B

FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz n ficat n p prezena vit K. Este un factor stabil, nu se consum. Se activ. prin scindare proteolitic
Serul i plasma conservat corecteaz deficitul , TQ crescut

23

25-May-13

FXI - Rosenthal, GP cu GM de 160000D, se sintetiz n ficat, necesitnd vit K. Nu se consum este un fc stabil Particip n faza activrii de contact - PAC FXII - Hageman H =f factorul t ld de contact t t Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de 52000D) are rol de fixare pe suprafeele electoneg iar cea carboxiterminal(de 28000D)- rol enzimatic FXIIa FXII declan d l eaz lan l ul ld de rc. ce d duce l la C FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz frac.C1 a complementului i sistem. Kininoformator
lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete TC

FXIII - Factorul stabilizator al fibrinei (FSF) LAKILAKI-LORAND Se gsete n plasm i n plachete (F9) n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri polipeptidice a i b, cu GM de 320000 D
Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de lanul b i modificri conformaionale care elibereaz zona activ. FXIIIa - transglutaminaz (deficitul - TS) Este activat de trombin Acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i instabil - consolidndu-l

24

25-May-13

ALI FACTORII ai coagulrii

PREKALIKREINA - fc. Fletcher : GM de 90000D, se produce n ficat. n plasm este asociat cu kininogenul cu greutate molecular mare (HMWK high molecular weight kininogen) Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce FXIIa, iar kalikreina la rndul ei accelereaz prin feedback pozitiv activarea FXII 120000D nu are HMWK - Fc Fitzgerald, GM de 120000D, fc enzimatic, are rol de cru ce fixeaz kalikreina i FXI n vecintatea FXII adsorbit i el pe supraf. electoneg.
Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu particip la coagulare

HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :

A un timp plasmatic = coagularea B trombodinamic = reajustarea cheag.

Coagularea - fibrinogenul din stare solubil trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind armtura cheagului.

A. Timpul plasmatic cuprinde :

1) tromboplastinoformarea = protrombinaza 2) trombinoformarea 3) fibrinoformarea

Factorii implicai sunt :1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari, 3). fc plasmatici

25

25-May-13

FACTORI TRANZITORII ai coagulri :

Nu se afl n mod normal n plasm PAC - produsul activri de contact Pi I - produsul intermediar I sau tenaza. Poate avea origine i i : intrinsec sau sa extrinsec e trinsec
ROL : Pi I activeaz FX

Pi II - produsul intermediar II protrombinaza care va cliva FII > Trombin = enz de baz a C
fc C sunt sernproteaze, enz care ac prin separarea proteinelor Excepie : F VIII i V glicoproteine, proteinelor. glicoproteine FXIII transglutaminaz

Proteina Z mediaz adez. trombinei la fosfolipide i (+) degrad FX de ZPI (related protease inhibitor) ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI

A DINAMICA COAGULRII
Schema clasic a coagulrii i aparine lui Morawitz
TROMBOPLASTINA + Ca | FAZA I PROTROMBIN > TROMBIN | FAZA II FIBRINOGEN > FIBRIN

Dup Rappaport - 1968,

I. stadiul de formare a activatorului protrombinei II. stadiul de activare a protrombinei III. stadiul de formare a fibrinei

Pentru activarea i formarea protrombinazei sunt 2 cii : INTRINSEC i EXTRINSEC

26

25-May-13

CALEAINTRINSEC Contact

CALEAEXTRINSEC CALEAFT

IX

Factor tisular +VIIa X

CALEACOMUN

XI XIIa HMWK PK Ca2+

FTVIIa
Ca2+ FL

Protrombina IXa FL Ca2+ VIIIa VIII Xa V FL Ca2+ Va Trombin Fibrin XIIIa Fibrin (reeainstabil) (reeastabil)
(Protrombinaz)

XIa

XIII

Fibrinogen

27

25-May-13

I CALEA INTRINSEC
1. Formarea PAC 2. Formarea Pi I al cii intrinseci 3. Activarea FX confluien major i form. Protrombinazei

1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S rugoase. Ac faz nu necesit Ca. Pc devine exploziv n prezena kalicreinei. HMWK are rol de cru. FXIIa det activarea FXI FXIa molecula central a PAC
PAC se produce d l la S plachetelor l h t l i ac asupra FIX FIXa, FIX n prezena Ca,

2.Pi I intrinsec, este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIIIFVIIIa, formnd mpreun un ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la S plcuelor agregate

Agregatul absoarbe F3 plachetar Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + F3 + Ca 3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale ci extrinseci extrinseci. C a l e a c o m u n : FX Pi I intrisec>|< Pi I extrisec FXa FVa >|< FVa protrombinaza FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate = Pi II Pi II + FVa = protrombinaza
Calea intrinsec rol minor pt formarea cg pt c deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu prez tulb de sg rol imp n inflamaie

28

25-May-13

I. CALEA EXTRINSEC
1. Activarea FVII 2. Formarea Pi I al cii extrinseci 3. Confluiena major 1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate declana C doar intervine n mec. de control ce inhib cascada.
Cnd se produce o leziune (sg-es), se elibereaz FIII care det. d t activarea ti FVII FVII. Aceste A t mici i i cant. t de d FVIIa FVII declaneaz momentul 2

2.Tromboplastina tisular +FVIIa + Ca = Pi I extrinsec

procesul este rapid : 10-15sec, dat existenei preformrii de FVII i tromboplastin.

3. FXa prin polimerizare formeaz un complex macromolecular mpreun cu un inhibitor al cii extrinseci. Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii - EPI (extrinsec inhibitor pathway). Astfel :
FXan + EPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec

Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre C pe cale extrinsec i intrinsec
Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det. sg. i de ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr hemoragipare severe chiar dac rmne intact calea extrinsec Deoarece C iniiat pe aceast cale, prin EPI va bloca calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin reglatori dominani ai generrii de trombin

29

25-May-13

Contribuia complexului TF VIIa i calea inhibitorie a factorului tisular la coagulare(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de TEPI det ca activ susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie critice pt hemostaza normal, plachete i fosfolipid

30

25-May-13

II FORMAREA TROMBINEI
PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN indiferent de origine Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca ( FXa poate elibera trombina doar dup legarea ambelor brae cu FVa i Ca) Trombina prin R GPIs, determin eliberarea trombospondinei din plachete cu agregare irever. Trombina activeaz prin mec de feedback i : agregarea plachetar FXIII, FVIII, FV, F3 proteina C reactiv, n doze mari(-) Dureaz 2-3 secunde Ac ei este limitat la niv.de cg prin diferite mec(-)

Trombina are multiple efecte n coagulare.

Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare conformaional care-i crete abilitatea de a activa proteina C. n prezena proteinei S libere, proteina C activat inhib coagularea acionnd asupra FVa i VIIa. Fr modificare conformaional trombina nu poate aciona asupra fibrinogenului dop de fibrin.

31

25-May-13

III - FORMAREA FIBRINEI

Are loc n 3 etape:
proteolitic, polimerizare i stabilizare

1.Sub ac. proteolitic a trombinei, FI este scindat n fibrinopeptide A i B i monomeri de fibrin 2.Polimeriz. spontan a monomerilor de fibrin : 1-2 s
iniial polimerizarea are loc prin leg. laxe de H. reeaua format este instabil.

3.Transf. fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin insolubil are loc aciunea fc : FXIII FXIII, F3 F3, Ca Ca, trombin
prin activare FXIII, devine transglutaminaz. Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina stabilizat fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei

B TIMPUL TROMBODINAMIC
Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia cheagului, n ambele procese se elibereaz ser 1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de energie
cheagul gelatinos din momentul C, n urma retraciei, se separ ntr-o parte solid i un lichid numit ser - plasm lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n acest proces l au P ce emit pseudopode i F7

2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia filamentelor de trombostenin ce sunt ancorate de filamentele de fibrin
trombostenin (F7) se contract producnd o micare n sens longitudinal al fibrineio cretere a densitii cg Cg este protejat de Fb precoce - F8

32

25-May-13

CONTROLUL COAGULRII
Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la fragm. fibrinei care ulterior este distrus.
ndeprtarea factorilor activai din zona lezat, contribuie la d li it delimitarea procesului l i factori activai n circulaie sunt n permanen metabolizai i inactivai la niv de ficat, plmn, sistem reticuloendotelial netezimea endoteliului vasc i stratul monomolecular de proteine ncrcate neg (glicocalix) adsorbite pe S endot.ce resping P fc. important de prevenie a sistemului intrinsec Paracrin :PCI2 vasod i antiagr. NO (-)adez i agreg T

Sbst. inhibitorii naturale :

TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) a PiI extrinsec antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IV

AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din trobina format, formnd mpreun cu ea un complex ireversibil.
Procesul P l are l loc n prezena fib fibrinogenului i l i i a h heparinei i i

AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D, reacioneaz lent cu trombina, F : XIa, Xa, IXa, VIIIa, plasmina i kalikreina.
Se sintetizeaz n ficat conc n af hepatice, trat cu estrogeni, n per graviditii. Terapia cu cortisol sintez d ATIII de

n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu trombina devine exploziv, instantanee (se accelereaz de 1000 ori)

33

25-May-13

Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete capacitatea de a se lega i de a inactiva serinproteazele trombina, FXa

HEPARINA Este secretat de mastocite i are structur de ester mucoitinsulfuric proteoglican f acid Pe lng efectul antitrombinic heparina :
mpiedic activarea FX, crete negativitatea pereilor vasculari activeaz lipaza plasmatic (se utilizeaz n tratam. ATS)

Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat i dureaz 3-4h Depinde D i d d de prezena AT III
persoanele la care lipsete AT III nu rspund la terapia cu heparin
Inj cu cant de heparin 0,5mg/Kg/corp det TC de la 6 30min

34

25-May-13

Activarea antitrombinei III

AT III - are efect de protecie a heparinei (F4!!) - rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa - fc ca antifibrinolizin Deficitul D fi it l de d AT III : congenital
se manifest prin episoade trombotice, iar la homozigoi letal intrauterin

dobndit ciroze i hepatice, h ti sindroame nefrotice, consum de ATIII dup intervenii chirurg. mari coagulare intravascular diseminat (CID)

AT III fixeaz 75% din trombina liber n plasm

35

25-May-13

AT IV - complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz = produi de degradare a fibrinei (FDP) Din liza cheaguluifragmente polipeptidice cu efect : antitrombinic i antiagregant Reeaua de fibrin se fragmenteaz n fg :X, Y i D Fragmentele Y sunt rupte n : D i E
din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP Fg E este antiagregant (R - GPIIb-IIIa sunt blocai de fgE)

ANTITRIPSINA alfa1 (-)trombina, FXIa, plasmina

Include :

SISTEMUL ANTICOAGULANT al proteinei C

2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K i o protein din membrana cel endot vasc - trombomodulin nu se consum n coagulare

Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit prezena pr.S, a Ca i a unei fracii fosfolipidice. Sistemul este activat de trombin care o leag de trombomodulin Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce activarea plasminogenului n plasmin Pr.S:co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac C4b (60%) n infeciile ac crete te, diminund prS liber = tromboze Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea complex trombin-trombomodulin de pe S cel i degradarea Tr intracelular iar trombomodulina reapare la S cel hiperC FV(Leiden) rezistent la (-) PrC

36

25-May-13

Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular.

Trombomodulina formeaz cu trombina un complex care n prezena Ca scindeaz proteina C. Proteina C este fixat la rndul su prin poriunea sa gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de o structur a membranei endoteliale

ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C

Inhibitori naturali - hirudina, saliva lipitorilor Inhibitori naturali patologici - se produc prin mecanism imunologic.
Ex : anti factori VIII, VIII IX IX, la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr mare de transfuzii pe o per lg de timp antifactori pt tromboplastina tisular, FXI, XII, XIII

Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul, acenocumarolul) (-) ciclul de regenerare la niv hepatic a vit K, de fapt enzima vit. K epoxid reductaza (VKORC) Se utiliz n trat trombozelor,IM profilactic
in vitro : (-) C se realiz cu subst ce fixeaz Ca : citrat, oxalat, EDTA. Ionii de Ca intervin n toate etapele C cu excepia formri PAC i transf FI - fibrin

37

25-May-13

Coagularea i controlul coagulrii

EXPLORAREA COAGULRII
SISTEMUL INTRINSEC - se determin n ansamblu prin determinarea:
TC 6-8min, pe lam / 6-10min n eprub T de recalcifiere a p plasmei ( (TH) ) 60-120 PTT (t. cefalin) 70-110 APTT 30-40 ,test n care activ FXII este controlat prin adaos de caolin testul de toleran la heparin

SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ Expl etapelor coagulrii : TROMBOPLASTINOFORMAREA - T de consum al protromb N =30.
Val deficit de FXI, IX, VIII La hemofilici ac timp se modific ntruct formarea protrombinei este defectuas

38

25-May-13

TROMBINOFORMAREA : T protrombin = TQ (INR/PTR) 12-15. Se poate exprima n sec sau ca indice de protrombin (IP) ;
IP= (TQmartor/TQpacient ) x 100 N = TQ 12-15, IP= 85-100% Internaional Normalised Ratio INR, expresia standardizat a TQ INR = ( TQ pacient/ TQ martor) x ISI
ISI indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n laborator

Val N =0,8 1,2

Folosit n monitorizarea tratamentelor cronice cu anticoagulante orale Ex de val int : profilaxia trombozei la pacienii cu FA INR = 2-3 Terapia tromboembolismului pulm : INR 3-4

FIBRINOFORMAREA: prin T de trombin 20-30

n strii de HiperC, heparina fiz . n hipoC i fibrinogenul T de reptilaz, dozarea fibrinogenului plasmatic

TULBURRI DE COAGULARE Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite : deficit de vit K, disfunci hepatice, autoAc Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie

Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat

Def formarea de trombii n vase. Poate fii : hiperC primar : rez la Pr.C, deficien la Pr.C sau/i Pr S, deficien de AIII, hiperprotrombinemia hiperC sec : tromboza arterial :
tombii albi plachetari + fibrin, apare prin lezarea endoteliului vasc i aderarea/agregarea T se disloc uor(emboliz n circ retinian, cerebr) Cauze ATS, DZ, fumat, hiper/dislipidemie Complicaii : tromboza pe placa de aterom obstruc parial sau total (angin pectoral infarct miocardic) Embolizare la distan cerebral (AIT (AIT, AVC)

Tromboza venoas ;
trombii roii de fibrin, eritrocite i T embolizez n circulaia pulmon. Mec. staz sg la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc inhibitorii cu cei activaii . Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale Cauze protrombolitice : chirurgicale-ortopedice, sarcina + postpartum, IC congestiv, repaus prelungit la pat, bolii maligne

39

25-May-13

CALEA INTRINSEC

CALEA EXTRINSEC

TC, TC , PTT, PTT, aPTT

Calea intrinsec + Calea comun

XII XI IX VIII
CALEA COMUN

VII PT=TQ
Caleaextrinsec + Caleacomun

X V II

Fibrinogen

TT, , Fibrinogen Fibrin TT

Fibrinoformarea

PT normal, ,aPTT normal coagulare g normal PT prelungit,aPTT normal deficitalciiextrinseci (factorVII) PT normal,aPTT prelungit deficitalunuiasaumaimultorfactoriaiciiintrinseci (XII,XI,IX,VIII) PTprelungit,aPTT prelungit deficitglobalalfactorilorcoagulrii iarnasocierecuTT(acest TimpdifereniazoalterareafazeloriniialealecoagulriideoalterareafazeifinaleaC) TTnormal deficitdefactorX,V,II TT prelungit,fibrinogenemie normal antitrombine TTprelungit,fibrinogenemie sczut deficitdefactorI

FIBRINOLIZA - liza cheagului

Pc independent de hemostaz, dei aciunea sa se desfoar n stns corelaie Fibrinoliza desfacerea enzimatic a fibrinei n fragmente ce nu mai sunt capabile s menin o reea Enzima implicat este plasmina Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei p Din acest pc. repermeabilizarea vasului sg Rol - menine permeabilitatea vaselor,tubilor R - cur focarele posinflamatorii - controleaz concentr. plasmatic a fc C :
Distruge fibrina, FII, FV, FVIII, FXII

40

25-May-13

Plasminogen t-PA PG Plasmin t-PA PG PL Fibrin FDPs

FACTORII FIBRINOLIZEI
Substrat fibrina, enzima implicat plasmina provenit din PLASMINOGEN glicoprotein,GM GM- 93000D, 93000D se sintetizeaz n ficat i n esuturi cu risc crescut embolic : plmni, uter, rinichi
Lizina zona prin care Pls se ataeaz pe filamentele de fibrin

Transf. proenzimei n enzim activ, nu necesit Ca i se face prin intermediul a doi activatori :
activatori intrinseci - plasmatici (cale indirect) activatori extrinseci - tisulari (cale direct) Fc. exogeni - streptokinaza

41

25-May-13

Fibrinoliza
Plasminogen Extrinsic: t t-PA, urokinase Activation Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein Exogenous: streptokinase Fibrin, fibrinogen Plasmin Fibrin, fibrinogen degradation products

CALEA INTRINSEC - activatori indireci

Lizokinazele eliberate n plasm din edotelii vor activa : FXII, FXI, CA,trombina, kalicreina activatori

CALEA EXTRINSEC : se dat. activatorilor direci :

fibrinolizokinaze din endotelii, endotelii es. es i org org. cu nivel crescut de activator (uter, tiroida, prostata, pancreasul, plmnul) activatorul tisular al plasminog.(t-PA)
Cel endotelial de care s-a ataat trombina prin intermediul trombomodulinei va secreta tPA

Al II-lea activator izolat = urokinaza (u-PA)

EXOGENI :
streptokinaza(folosit n liza cheagului n IM ac) APSAC (acyl-plasminogen-complex)

Ei acioneaz direct asupra plasminogenului plasmin

42

25-May-13

ACTIVATORUL TISULAR al plasminogenului (tPA) tPA, este constituit dintr-un singur lan polipeptidic cu GM variabil, n fc de organ n j d jur de 70000D
Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui cofactor - fibrina (cel mai eficient)

Eliberarea tPA n circulaie se face sub influiena :

stazei venoase,vasodilataiei, ischemiei, ef fizic, anxietii i a unor subs.vasoactive : adr.,histamina,ac. nicotinic,prC n ef fizic se produce o cant crescut de tPA, dar nu se produce plasmin deoarece nu exist fibrin

tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl lacrimale, salivare, mamare i determin activ. Pls. n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin, previne obstruarea conductelor. UK - serinproteaz, se afl n urin cu rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este proteaz ns se fixeaz pe Pls pe care-l deformeaz n aa msur nct devine autocatalitic Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic macroscopicdispariia cheagului. Mec. - digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i prop antiC, ce sunt eliminate de sistemul monocitomacrofagic.

43

25-May-13

REGLAREA FIBRINOLIZEI
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali :

1. Inhibitorii activatorului plasminogenului

PAI PAI, inhib tPA, tPA UK UK. Sunt : PAI1 - permanent i PAI 2 tranzitoriu, apare n ultimul trim. de sarcin sunt produse de granulele plachetare, endotelii,gl.exocrine inhibitori sintetici : EAC, AMCHA
ac epsilonaminocaproic, ac trans-amino-metil-ciclo-hexan-carbazolic

2. Inhibitorii plasminei p
2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei i adsorbia Pls pe fibrin 2 macroglobulina , F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina 1 antitripsina, pot intervini cnd s-a epuizat antiplasmina

Diagrama schematic a reglrii fibrinolizei

44

25-May-13

FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC
Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se desfoar stric local fr rsunet general.Ac. litic a plasminei se exercit numai pe trombul proaspt format.
Pe msur ce fibrina mbtrnete, ctig rezisten la plasmin. n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce susceptibilitatea p fibrinei fa de plasmin p

Tromboliza n ef fizic, acidoz, stres

Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz tot sistemul litic prin activarea Pls n circulaie cu hiperplasminemie care depete posibilitile de neutralizare ale sistemului antifibrinolitic

FIBRINOLIZA PATOLOGIC

Activ fibrinolizei se prod : n strii emoionale, oc, electocutare. SNC adrenalina prin mec periferic (+) fibr hipoxia se secret activatorii
Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei sclerozei vasc. n ATS inhibitorii fibr

Produce hemoragie g p prin fibrinoliz acut. Apare p ca o consecin a activri crescute a sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare diseminate (CID)

45

25-May-13

CID coagulopatie de consum caracterizat prin generarea n circulaie a unor mari cant de trombin care det : Activ primar a C cu formarea difuz de trombi n vasele l mici i i cu consum d de T trombocitopenie t b it i Consum al fc C cu generare de fibrin PTT, TP, i FI. Apar hg spontane n tegumente, cianoz, sg Activarea sec a fibrinolizei prin : Activ plasminogenului plasmin Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care
inhib fc plachetar astfel TS inhib polimerizarea fibrinei TT

Etiologie : Lez endoteliale care activ C pe cale intrinsec Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar + hipoxemie i acidoz
Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac

Distrucii tisulare se activ C pe cale extrinsec :

Sdr. obstetricale, chirurgicale es ischemice n IMA oc, pancreatita ac neoplasme metastatice hemolize intravasculare Sdr. medicale : ciroz hepatic, venin arpe,

46

25-May-13

EXPLORAREA FIBRINOLIZEI
Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic TLCE = 60 min TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i este insensibil la anticoag) fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT
n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i sec. n infecii, hemopatii maligne, colagenoze

Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF monomeri<10mcg/ml, dimeri<250mcg Dimerii D sunt markeri specifici pt fibrinoliz la niv seric :
Un rezultat D dimer N N, exclude n > 95% din cazuri prezena unei tromboze active Un rezultat D dimer pozitiv nu va confirma prez trombilor deoarece exist i ali fc. infecii, infl n care val D necesit alte investigai

Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori, tromboze venoase periferice Trombolastografia, met grafic

HEMOSTASIS = LOVE

Everybody talks about it, nobody understands it. JH Levy 2000

47