INFLAMAIA

Inflamaia este o reacie nespecific de aprare a organismului, cu caracter local sau general, n funcie de severitatea i de ntinderea leziunilor produse de factorii patogeni. Cnd factorul patogen are o intensitate mic sau moderat, reacia inflamatorie este un proces local. Dac el are intensitate mare i produce leziuni tisulare importante, se activeaz mecanismele de aprare din ntregul organism i apare reacia sistemic postagresiv (RSPA). Reacia inflamatorie se declaneaz cnd agenii patogeni au o intensitate suficient de mare pentru a produce leziuni tisulare. Din punct de vedere morfopatologic inflamaia cuprinde fenomene alterative i reacionale. Fenomenele reacionale sunt de tip vasculo-exudativ i proliferativ (de reparaie). Aceste procese au corespondentul fiziopatologic n etapele inflamaiei: de declanare, efectoare i de vindecare (figura 2.1.). FIZIOPATOLOGIC Etapa de declanare Etapa efectorie Etapa de vindecare MORFOPATOLOGIC Etapa alterativ Etapa reacional cu : Subetapa vasculo-exudativ Subetapa proliferativ

Figura 2.1. Corespondena ntre fenomenele fiziopatologice i morfologice din procesul inflamator

Etapele inflamaiei Etapa de declanare n etapa de declanare apar fenomenele alterative structurale i funcionale. Ele se produc prin aciunea direct a factorului patogen i prin leziuni indirecte. Etapa efectorie n etapa efectorie se elibereaz mediatorii inflamaiei care induc fenomenele vasculo exudative. Mediatorii sunt substane biologic active care au n principal efecte: Vasodilatatorii De cretere a permeabilitii capilare Chemotactice asupra celulelor implicate n inflamaie Cele trei efecte sunt responsabile de formarea exudatului inflamator. Etapa de vindecare n etapa de vindecare predomin procesele celular-proliferative care au rol de reparaie a leziunilor tisulare. n aceast etap intervin n principal fibroblatii care refac matricea de colagen. n continuare prolifereaz celulele caracteristice esutului respectiv i se reface integritatea structural. Dac distrugerile tisulare au fost importante, celulele distruse vor fi nlocuite cu fibre de colagen. Reparaia este imperfect i apare esutul cicatricial. Dac reacia inflamatorie depete o limit, ea are caracter patologic i trebuie inhibat prin medicamente antiinflamatorii. Agenii etiologici ai inflamaiei Mecanismele inflamaiei sunt comune indiferent de natura agentului etiologic. Agenii etiologici ai inflamaiei sunt orice factori de mediu sau din organism care pot produce leziuni tisulare. Exemple de factori etiologici:

 Infecioi sau biologici: bacterii, virusuri, parazii, fungi. Fizici: temperaturile extreme (prea ridicate sau prea sczute), energia electric, radiaiile ionizante, traumatismele. Chimici: acetia pot avea origine exogen sau endogen. Dintre factorii exogeni putem enumera: acizii, bazele, unele medicamente (de exemplu aminoglicozidele lezeaz aparatul acusticovestibular, paracetamolul n doze mari este hepatotoxic, aspirina lezeaz mucoasa digestiv), diverse substane industriale. Factorii endogeni pot fi acizii biliari, acidul clorhidric din sucul gastric, diverse enzime activate (de exemplu enzimele din secreia exocrin a pancreasului care se activeaz n parenchimul glandei n cazul pancreatitei acute, ducnd la leziuni grave pancreatice i n esuturile din jur), proteine denaturate din focarul inflamator. Factorii patogeni cu intensitate mic nu depesc barierele exterioare de protecie, tegumentele i mucoasele. De exemplu microtraumatismele cotidiene sau variaiile mici de temperatur nu produc leziuni tisulare importante i nu declaneaz reacii inflamatorii. Pentru ca s apar inflamaia agenii etiologici trebuie s depeasc o valoare prag, adic s aib o intensitate suficient de mare ca s depeasc barierele biologice i s produc leziuni tisulare. Evoluia inflamaiei Din punct de vedere al evoluiei inflamaiile pot fi : acute, subacute sau cronice. Inflamaia este : Acut cnd predomin fenomenele exudative. Subacut cnd exudatul coexist cu fenomene precoce de reparaie tisular. Cronic atunci cnd fenomenele dureaz mult i predomin procesele de reparaie i fibroz. Procesele inflamatorii difer dup caracterul focarului inflamator. Pot s predomine fenomenele vasculo-exudative sau cele proliferative: Dac predomin fenomenele vasculo-exudative inflamaia se caracterizeaz printr-un exudat inflamator bogat, cu edem inflamator important. Dac predomina fenomenele proliferative inflamaia d natere unor procese importante de fibroz, cu sintez excesiv de colagen, cum se ntmpl de exemplu n inflamaiile articulare care evolueaz spre anchiloz care limiteaz mobilitatea articular. Cum am mai spus, din punct de vedere fiziopatologic inflamaia trece prin trei etape importante: a. Etapa de declanare b. Etapa efectorie c. Etapa de vindecare ETAPA DE DECLANARE A INFLAMAIEl Inflamaia este declanat prin aciunea direct a agentului etiologic asupra vaselor sanguine, celulelor i fibrelor colagenice i necolagenice din matricea extracelular, asupra terminaiilor nervoase senzitive. Lezarea fibrelor i celulelor se produce direct i indirect. Leziunile directe sunt produse prin aciunea distructiv a agentului patogen. La ele se asociaz leziunile indirecte, care le amplific. Leziunile indirecte sunt produse de enzimele lizozomale, n special de proteaze i hidrolaze. Aceste enzime sunt eliberate din celulele lezate i din celulele inflamatorii recrutate local, cum sunt macrofagele i neutrofilele. Enzimele eliberate altereaz alte celule i fibre din vecintate. Concomitent ele activeaz o serie de precursori plasmatici extravazai n focarul inflamator pe care i transform n substane biologic active. Prin aciunea enzimelor proteolitice n focarul inflamator apar proteine denaturate i resturi peptidice care au numeroase efecte biologice: Activeaz sistemul complement. Au efecte chemotactice. Stimuleaz terminaiile nervoase perivasculare. Se declaneaz reflexe locale de axon care produc o vasoconstricie iniial arteriolo-capilar, cu durat scurt, urmat de vasodilataie.

 Cresc permeabilitatea capilar. Acest fenomen permite extravazarea din snge spre focarul inflamator a unor precursori plasmatici. Sub aciunea enzimelor din focar aceti precursori se activeaz i devin mediatori ai inflamaiei. ETAPA EFECTOARE A INFLAMAIEI Etapa efectoare cuprinde: Subetapa molecular Subetapa vascular i celular n subetapa molecular se elibereaz i se activeaz substanele biologic active care acioneaz n principal asupra vaselor din zona focarului i asupra celulelor inflamatorii. n subetapa vascular i celular vasodilataia, creterea permeabilitii vasculare i chemotactismul duc la formarea exudatului inflamator. Subetapa molecular n aceast subetap intervin mediatorii inflamaiei, numii i factorii moleculari sau reactanii de faz acut. Ei au structuri biochimice diferite : sunt proteine, lipide, catecolamine. Factorii moleculari apar primii n focar, precednd formarea exudatului inflamator. Mediatorii de natur proteic sunt sintetizai n special n ficat, dar i n macrofage, polimorfonucleare, limfocite, celule endoteliale. Aceti mediatori circul sub form inactiv i sunt activai de enzime dup ce ajung n focarul inflamator. Mediatorii cu structur lipidic sunt sintetizai local din fosfolipidele membranare ale mastocitelor i bazofilelor activate. Catecolaminele sunt eliberate din terminaiile nervoase perivasculare i din celulele implicate n procesul inflamator (mastocite, trombocite). Principalii reactani de faz acut sunt enumerai n tabelul 2.1.
> > > > > > > > > > >

Proteinele de faz acut Sistemul complementului Sistemul coagulrii Sistemul fibrinolizei Sistemul kininelor plasmatice Aminele biogene Factorul globulinic de permeabilitate Lipidele biologic active Factorul activator plachetar Citokinele Radicalii de oxigen
Tabelul 2.1. Principalii reactani de faz acut

Proteinele reactive de faz acut Ele sunt alfa1, alfa2 i beta globuline sintetizate hepatic. Fiziologic nivelul lor plasmatic este mic, dar crete mult cnd n organism se produc fenomene inflamatorii. Sintezele hepatocitare sunt stimulate de IL1, IL6, TNF alfa, precum i de proteinele alterate, fragmentele de bacterii i detritus celular care ajung la ficat pe cale sanguin. Proteinele de faz acut sunt deversate n snge i trec n focarul inflamator datorit permeabilitii capilare crescute. Aceste proteine au rol antiinflamator (antiflogistic) prin mai multe mecanisme: inhib enzimele proteolitice, opsonizeaz microorganismele, activeaz sistemul complement, etc.
Prezentm n tabelul 2.II. cteva dintre proteinele de faz acut:

Proteina Alfa1 antitripsina Alfa1 antichemotripsina Alfa2 macroglobulina Alfa2 antiplasmina

Valorile normale Funcia 200-400 mg/d 30-60 mg/dl 220-380 mg/dl 7 mg/dl Inhib tripsina, chemotripsina, elastaza, colagenaza,renina Inhib chemotripsina Inhib plasmina, tripsina, alte proteaze. Inhib proteaze serice (tripsina, chemotripsina), proteaze din sistemul coagulrii, al fibrinolizei (plasmina) i al kininelor plasmatice Se combin echimolar cu Hb, prevenind pierderea renal de Fe n caz de hemoliz intravascular Stimuleaz aprarea nespecific Activeaz sistemul complement pe calea clasic. Opsonizeaz microorganismele. Efect bacteriostatic. Stimuleaz fagocitoza Particip la bariera fibrino-leucocitar care delimiteaz focarul inflamator

Haptoglobina Proteina C reactiv

40-180 mg/dl

< 1 mg/dl

Fibrinogenul

200-450 mg/dl

Tabelul 2.II. Proteinele de faz acut Sistemul complement Sistemul complement este un sistem multienzimatic care particip la reacia inflamatorie. n acest fel el face legtura ntre aprarea specific (reacia imun) i nespecific(RIA). Factorii sistemului complement sunt sintetizai n principal n ficat. Ca i sistemul coagulrii, complementul funcioneaz pe principiul cascadei. Calea clasic este activat de: Complexele Ag-Ac Factorul XII activat Proteina C reactiv ataat de membranele bacteriene Calea altern este activat de: Proteinele denaturate din focarul inflamator Plasmin Endotoxinele bacteriene Polizaharidele bacteriene Tabelul 2.III. Factori activatori ai sistemului complement

Factorii complementului se gsesc permanent n plasm. Ei extravazeaz n focarul inflamator datorit permeabilitii capilare crescute. n focar, sistemul complement se poate activa pe ambele ci, clasic i altern. Factorii activatori sunt prezentai n tabelul 2.III. n circulaie factorii sistemului complement se gsesc sub form de profactor (enzim inactiv sau zimogen). Profactorii se activeaz succesiv prin procese de proteoliz limitat. Factorii C2, C3, C4 i C5 sunt clivai n cte dou fragmente notate cu "a" i "b". Fragmentele "a" sunt mai mici. Ele rmn solubile n lichidul interstiial avand efecte de tip proinflamator. Ele intervin n distrugerea antigenelor corpusculare i n epurarea antigenelor solubile. n cursul procesului de activare a cascadei complementului se produc 4 tipuri de componente:

 Anafilatoxinele sau factorii anafilactici sunt fragmentele C3a i C5a. Ele acioneaz asupra mastocitelor tisulare i bazofilelor atrase n focarul inflamator prin chemotactism. Din aceste celule se elibereaz mediatorii preformai, dintre care cel mai important este histamina i mediatorii neoformai: factorul de activare plachetar (PAF), prostaglandine, leucotriene, tromboxan. Factorii chemotactici : complexul C5b67 are o aciune puternic asupra leucocitelor i macrofagelor, n timp ce componentele C3a i C5a au o activitate chemotactic mai slab care intereseaz n special neutrofilele i monocitele. Factorii opsonizani sunt reprezentai de fragmentul C3b, care se ataeaz imunologic nespecific de membranele non-self i de complexele imune. Acest proces stimuleaz fagocitoza bacteriilor i a complexelor imune. Complexul litic terminal sau Membranary Attack Complex (MAC) are structura C5b6789. El se ataeaz pe membrana celulei int, o perforeaz i produce liza osmotic a celulei int sau a bacteriei acoperite de Ac. Sistemul coagulrii Factorii coagulrii sunt proteine produse n principal n ficat, care circul sub form inactiv i se activeaz n cascad. Factorii coagulrii extravazeaz n focarul inflamator datorit permeabilitii capilare crescute. Acolo ei se activeaz pe ambele ci, intrinsec i extrinsec. Calea intrinsec debuteaz cu activarea factorului XII, n contact cu endoteliul vascular lezat, proteinele denaturate sau complexele imune. Calea extrinsec se activeaz prin eliberarea factorului III (tromboplastina tisular). Acest factor provine din celulele endoteliale i perivasculare lezate, mai ales din macrofage. Fibrinogenul se activeaz n focarul inflamator att specific, sub aciunea trombinei, ct i nespecific, sub aciunea altor proteaze. Activarea coagulrii are mai multe roluri n focarul inflamator: Reeaua de fibrin este un obstacol mecanic care oprete extinderea inflamaiei. Ea intr n structura barierei imuno-fibrino-leucocitare. Fibrinogenul i fibrina au efect chemotactic pentru neutrofile. Trombocitele activate n procesul coagulrii elibereaz serotonina, care are efect dolorigen i crete permeabilitatea capilar. Factorul XII activat acioneaz asupra kalicreinei care activeaz kininele plasmatice i asupra plasminogenului pe care l transform n plasmin. Sistemul fibrinolitic Acest sistem se activeaz simultan cu coagularea, pentru c exist un echilibru permanent fluido-coagulant. Plasminogenul de origine hepatic ajunge n focarul inflamator prin creterea permeabilitii capilare. Acolo el este activat n plasmin de mai muli factori, prezentai n tabelul 2.IV.
Activatorii tisulari ai plasminogenului eliberai din endoteliul lezat Factorul XII activat Kininele plasmatice Streptokinaza Urokinaza Tabelul 2.IV. Activatorii plasminogenului

Plasmina are mai multe aciuni: Fibrinolitic : plasmina este o proteaz care descompune fibrinogenul i fibrina n peptide mici numite fibrinopeptizi sau produi de degradare ai fibrinei (PDF). Acetia au efect

chemotactic. Ei sunt folosii ca material de construcie pentru refacerea structurii proteice tisulare. Activeaz sistemul kininelor plasmatice. Activeaz sistemul complementului pe calea altern, prin descompunerea C3, n C3a i C3b. Efect chemotactic pentru leucocite. i PDF au aciuni proflogistice : Efect chemotactic pentru neutrofile i eozinofile Cresc permeabilitatea capilar Activeaz sistemul kininelor plasmatice Sistemul kininelor plasmatice n plasm circul kininogenii care sunt precursorii inactivi. Ei sunt alfa2 globuline sintetizate n special n ficat dar i n rinichi, pancreas, plmni. Cel mai important este bradikininogenul. El este activat de mai multe substane (figura 2.2), n principal de kalicrein. Kalicreinogenul coninut n lizozomii celulari se elibereaz i se transform n kalicrein sub aciunea factorului XII al coagulrii sau a acidozei din focarul inflamator. Bradikinina are mai multe efecte proflogistice : Produce vasodilataie. Crete permeabilitatea capilar. Dolorigen prin stimularea terminaiilor nervoase. Activeaz plasminogenul n plasmin.

Aminele biogene Aminele biogene cu rol n procesul inflamator sunt catecolaminele, histamina i serotonina. Adrenalina i noradrenalina Adrenalina i noradrenalina sunt eliberate din terminaiile nervoase simpatice perivasculare sub aciunea agentului etiologic. Ele produc o vasoconstricie iniial de scurt durat. Histamina Histamina este unul dintre cei mai importani mediatori ai inflamaiei. Ea se elibereaz prin degranulare din mastocitele perivasculare i din bazofilele atrase prin chemotactism n focarul inflamator. Histamina are mai multe efecte biologice, n funcie de esutul unde acioneaz (tabelul 2. VI.). Pe lng aceste efecte histamina este i chemotactic pentru eozinofile. Serotonina Serotonina (5-hidroxi-tripsina) este eliberat de trombocite agregate. Aciunile ei sunt prezentate n tabelul 2.V.
Dolorigen, prin stimularea terminaiilor nervoase senzitive Crete permeabilitatea capilar Stimuleaz agregarea trombocitar Efect vasoconstrictor

Eliberat n cantiti mari stimuleaz musculatura neted a tubului digestiv producnd diaree Tabelul 2.V. Aciunile serotoninei

Locul de aciune Cutanat Tisular Bronic

Efectele histaminei Vasodilataie i creterea permeabilitii capilare. Aceste aciuni explic apariia leziunilor papulo-eritematoase. Vasodilataie i creterea permeabilitii capilare. n acest fel histamina particip la formarea exudatului inflamator, manifestat prin semnele clinice cunoscute: tumor, rubor, calor. Bronhoconstricie, hipersecreie de mucus, edem al mucoasei bronice. Aceste fenomene stau la baza crizei de astm bronic alergic n care histamina are un rol important. Contracii intestinale dureroase i edem al mucoasei. La nivelul glandelor fundice ale stomacului histamina stimuleaz secreia de acid prin receptorii H2 de pe celulele parietale (oxintice). Contribuie la instalarea ocului anafilactic prin vasodilataie periferic generalizat care produce hipotensiune. Are efect aritmogen cardiac, inducnd mai ales fibrilaie atrial.
Tabelul 2.VI. Efectele histaminei

Digestiv

n circulaie

Factorul globulinic de permeabilitate (PGF) PGF este o protein sintetizat n ficat i n macrofage ca precursor (proPGF) care circul n plasm legat de un factor inhibitor. Complexul proPGF-inhibitor extravazeaz n focarul inflamator. Acolo enzimele proteolitice i factorul XII al coagulrii desprind inhibitorul i activeaz PGF. Efectele PGF sunt : Crete permeabilitatea capilar. Produce vasodilataie. Activeaz kininele plasmatice Lipidele biologic active Acest grup de substane cuprinde metaboliii oxidai ai unor acizi grai polinesaturai: Prostaglandinele (PG) Leucotrienele (LT) Tromboxanii (TX) Sinteza lor pornete de la acidul arahidonic desprins din fosfolipidele membranelor celulare prin aciunea fosfolipazei A2 (PL A2). Aceast enzim este activat de ctre numeroi stimuli hormonali, nervoi, chimici, mecanici. O importan deosebit o are creterea calciului din citoplasma celulelor din focarul inflamator : staza local produce hipoxie care inhib pompele ionice membranare, inclusiv pompa de calciu. Secvena simplificat de generare a lipidelor biologic active este prezentat n Figura 2.3.

PG A2 i PG E2 sunt vasodilatatoare, cresc permeabilitatea capilar, au efect slab chemotactic PG D2 produce vasodilataie, crete permeabilitatea capilar PG I2 sau prostaciclina are efect vasodilatator i antiagregant plachetar PG F2 alfa produce bronhoconstricie i vasoconstricie TX A2 stimuleaz agregarea plachetar, are efect bronhoconstrictor i vasoconstrictor. n focarul inflamator TX A2 are efect mai intens asupra trombocitelor dect PG I2, de aceea predomin agregarea trombocitar LT B4 are efect chemotactic intens, mai ales pentru neutrofile Substana lent reactiv a anafilaxiei (SRSA) este un amestec de trei leucotriene (C4, D4, E4). Efectele SRSA au durat mai lung. Ele sunt: vasodilataie, creterea permeabilitii capilare, bronhoconstricie, efect inotrop negativ
Tabelul 2.VII. Efectele lipidelor biologic active

Factorul activator plachetar (PAF) Este sintetizat local, din fosfolipidele membranare degradate de fosfolipaza A2. Are mai multe efecte proinflamatorii (tabelul 2.VIII).
Vasodilatator Crete permeabilitatea capilar Efect chemotactic pentru trombocite Activeaz agregarea plachetar i eliberarea TX A2 Contract muchii netezi bronici i intestinali La nivel cardiac produce bradicardie, aritmii, efect inotrop negativ, efect chemotactic pentru neutrofile i monocite Produce degranularea mastocitelor i bazofilelor
Tabelul 2.VIII. Efectele PAF

Citokinele Citokinele sunt polipeptide eliberate din mai multe tipuri de celule, n special din macrofage i limfocite, mai puin din granulocite i celulele endoteliale. Ele reprezint un grup de mediatori foarte importani n aprarea nespecific i n aprarea imun. Rolul lor este de mesageri intercelulari, cu efecte biologice multiple. Cele mai importante citokine sunt interleukina 1 (IL1) i factorul de necroz tumoral alfa (TNF alfa) sau caectina. Ele sunt eliberate din macrofagele activate i au efecte biologice comune i proprii. Efectele lor comune sunt prezentate n tabelul 2.IX.
La nivelul endoteliilor stimuleaz sinteza monoxidului de azot (NO), cu efect vasodilatator intens i citotoxic prin aciunea oxidant puternic Stimuleaz n macrofage i neutrofile explozia respiratorie oxidativ, cu producia speciilor reactive de oxigen care au efect litic asupra bacteriilor Stimuleaz expresia pe endotelii a glicoproteinelor de adeziune intercelular (ICAM) care asigur aderarea leucocitelor la endotelii, favoriznd chemotactismul. Stimuleaz sintezele proteinelor de faza acut la nivel hepatic. Stimuleaz sintezele altor citokine, a colagenului i a colagenazelor. La nivelul SNC induc febr, somn i anorexie.
Tabelul 2.IX. Efectele comune ale IL1 i TNF alfa

n plus TNF alfa are efect citotoxic direct asupra unor celule tumorale. i IL are o serie de efecte proprii: activeaz limfocitele T, stimuleaz adenohipofiza care elibereaz ACTH, endorfine i prolactin. Unele citokine au rol de pirogeni endogeni. Alturi de IL1 i TNF alfa, grupul pirogenilor endogeni mai cuprinde IL8, IL10 i interferonii (IFN) alfa, beta i gama. Aceste citokine acioneaz direct asupra centrilor termoreglrii din hipotalamus i declaneaz reacia febril. IL2 este produs de mai multe categorii de limfocite T helper. Ea are efecte de stimulare a rspunsului imun umoral i celular i induce sintezele altor citokine. IL3 stimuleaz creterea i proliferarea mastocitelor. IL4 stimuleaz creterea i proliferarea limfocitelor B, T i a mastocitelor, stimuleaz activitatea macrofagelor i a limfocitelor T citotoxice. IL6 stimuleaz limfocitele B i producia de anticorpi. De asemenea, la nivel hepatic stimuleaz sinteza proteinelor de faz acut. Interferonii au aciune antiviral i stimuleaz activitatea limfocitelor natural killer (NK). S-au descris factori de stimulare a coloniilor celulare : GCSF sau factorul de stimulare a coloniilor de granulocite, care stimuleaz granulopoieza n mduva hematogen. GMCSF sau factorul de stimulare a coloniilor de macrofage i granulocite - stimuleaz sinteza medular a neutrofilelor, eozinofilelor i monocitelor. n periferie el activeaz granulocitele i macrofagele. Macrofagele activate produc o serie de factori de cretere care stimuleaz creterea, dezvoltarea, proliferarea i diferenierea celular. Dintre ei amintim : FGF sau factorul de cretere a fibroblatilor, care stimuleaz refacerea celulelor endoteliale distruse i fibroblatii care produc colagenul necesar pentru procesele de reparaie. TGF beta sau factorul de cretere i transformare beta, care stimuleaz celulele muchiului neted vascular. n acest fel el are rol n neoformarea vascular n cadrul proceselor de reparaie. Radicalii de oxigen Celulele fagocitare activate produc radicali de oxigen (sinonime: specii reactive de oxigen, radicali liberi) pe care i elibereaz n granulele de fagocitoz i n mediul extracelular. Caracteristic, ei conin atomi de oxigen cu un electron solitar pe ultimul orbital. Atomul de oxigen are o capacitate oxidant foarte mare care afecteaz acizii grai din fosfolipidele membranelor celulare i mitocondriale, ducnd la moartea celulei. Radicalii liberi de oxigen au o serie de efecte proinflamatorii prezentate n tabelul 2.X.
> > > > > > Lezeaz celulele endoteliale Degradeaz proteinele colagenice i necolagenice din matricea extracelular Activeaz unele enzime proteolitice Inactiveaz antiproteazele Descompun acidul arahidonic genernd produi cu rol chemotactic Activeaz sistemul complement
Tabelul 2.X. Efectele proinflamatorii ale radicalilor de oxigen

Subetapa celular-exudativ Factorii moleculari produc la nivelul focarului inflamator o serie de modificri care duc la formarea exudatului inflamator. La acest proces particip mai multe mecanisme : Plasmexodia sau exudarea plasmei din vas n focarul inflamator. Procesul de plasmexodie are loc datorit modificrilor de calibru vascular i creterii permeabilitii capilare. Extravazarea elementelor figurate i migrarea lor intratisular prin fenomene de chemotactism. Modificarea local a metabolismelor intermediare, cu acumularea unor produi de catabolism n focarul inflamator. Fenomenele proliferative celulare locale.

Modificrile calibrului vascular Aceste modificri trec prin trei faze : vasoconstricie, hiperemie activ i vasodilataie pasiv. Vasoconstricia iniial Vasoconstricia iniial dureaz puin, secunde sau minute. Ea este produs la nceput prin reflexe de axon declanate de agentul etiologic i este ntreinut de catecolaminele eliberate din terminaiile nervoase simpatice locale. Hiperemia activ Arteriolodilataia sau hiperemia activ este determinat tot de reflexele de axon la care se asociaz mediatorii biologici cu efecte vasodilatatoare: histamina, lipidele biologic active, sistemul kininelor, anafilatoxinele PGF. Hiperemia explic dou din semnele clinice de baz ale inflamaiei : roeaa zonei inflamate (rubor) i creterea temperaturii locale (calor). Vasodilataia pasiv Vasodilataia pasiv sau paralitic apare datorit acidozei locale importante. Vasele nu mai rspund la niciun stimul vasoconstrictor. Se accentueaz staza sanguin i hipoxia local, care favorizeaz plasmexodia prin creterea presiunii hidrostatice i prin leziunile hipoxice ale endoteliului capilar. Modificrile permeabilitii capilare Permeabilitatea capilar crete de la nceputul reaciei inflamatorii. Prin aciunea direct a factorului patogen cresc spaiile dintre jonciunile interendoteliale. Dup aceea permeabilitatea crescut se menine prin aciunea mediatorilor inflamaiei la care se asociaz aciunea enzimelor proteolitice. Creterea permeabilitii favorizeaz plasmexodia i diapedeza elementelor figurate. Chemotactismul Acest fenomen intereseaz leucocitele i cuprinde trei etape succesive : Marginaia leucocitelor i aderena la endoteliul inflamat prin moleculele de adeziune intercelular (ICAM) care se exprim pe celulele endoteliale sub aciunea IL i TNF alfa. Diapedeza transendotelial a leucocitelor se realizeaz datorit activrii lor metabolice. Citoscheletul contractil emite pseudopode cu rol n locomoie. Migrarea prin matricea extracelular pn n centrul focarului inflamator este favorizat de degradarea proteinelor esutului conjunctiv de ctre colagenaze i elastaze. Factorii chemotactici au diferite origini (tabelul 2.XL).
Tisular Lipidele biologic active (LT B4) Fragmentele de colagen i alte proteine degradate Glicogenul din celulele distruse Unele citokine C5b67, C3a, C5a plasmina i plasminopeptizii, fibrina i fibrinopeptizii (PDF) Lipopolizaharidele din pereii bacterieni
Tabelul 2.XI. Originea factorilor chemotactici

Plasmatic Bacterian

Alterarea metabolismelor locale n focarul inflamator se produc modificri metabolice care afecteaz toate metabolismele intermediare. n ansamblu predomin fenomenele de catabolism, acidoz local i hiperhidratare.

Metabolismul glucidic Hipoxia indus de staza vascular deviaz glicoliza spre calea anaerob. Se produce mult acid lactic care are rol determinant n acidoza din focarul inflamator. Metabolismul protidic n focarul inflamator predomin proteoliza, produs prin aciunea direct a factorului patogen i prin eliberarea enzimelor proteolitice din celulele distruse i din fagocite. Se acumuleaz n focarul inflamator resturi de proteine denaturate, peptide, aminoacizi. Metabolismul lipidic Predomin procesele de lipoliz. n focarul inflamator se acumuleaz lipoproteine extravazate. Din membranele celulelor distruse se acumuleaz colesterol. Prin aciunea PL A2 din fosfolipidele din membranele mastocitelor, bazofilelor i altor celule distruse n focar se sintetizeaz lipidele biologic active. Metabolismul acido-bazic n focarul inflamator pH-ul deviaz spre acidoz. Responsabilul principal este acidul lactic la care se asociaz produii de catabolism celular -acizi i C02 care nu mai sunt ndeprtai din focarul inflamator din cauza stazei sanguine. Acidoza are efecte importante n focarul inflamator (tabelul 2.XIL).
> > > > > Induce vasodilataia paralitic Are efect dolorigen Crete permeabilitatea capilar Modific activitatea unor enzime Activeaz kalicreinogenul
Tabelul 2.XII. Efectele acidozei n focarul inflamator

Metabolismul hidroelectrolitic Zona focarului inflamator are tendin spre hiperhidratare. Retenia hidrosalin se produce prin dou mecanisme : Creterea permeabilitii capilare. Acumularea unor produi de catabolism proteic n focarul inflamator care cresc osmolaritatea interstiiului. Se produce o hiperhidratare interstiial. Acidoza local inhib pompele Na/K membranare ceea ce duce la intrarea Na i apei n celule. Se produce i hiperhidratarea celular care lizeaz celulele, participnd la amplificarea leziunilor tisulare iniiale. Hiperhidratarea duce la apariia edemului inflamator, manifestat clinic prin tumor. Fenomenele proliferative celulare locale Aceste fenomene apar dup scderea intensitii fenomenelor vasculo-exudative i au rol n vindecare. ETAPA DE VINDECARE A INFLAMAIEI n etapa de vindecare predomin fenomenele proliferative. Ele sunt induse de factorii de cretere celular i au o importan major n procesul de reparaie tisular. Sunt stimulate proliferarea i migrarea unor celule endoteliale, fibroblati i celule musculare netede din zonele nvecinate sntoase spre zonele lezate. Schematic au loc trei procese succesive : Fibroplazia adic migrarea n focarul inflamator a fibroblatilor provenii din esutul conjunctiv normal din vecintate, activarea i proliferarea lor. Fibroblatii activai sintetizeaz colagen.

 Angiogeneza care duce la refacerea circulaiei capilare locale. Unele celule endoteliale din capilarele din vecintate migreaz n esutul inflamator. Se formeaz muguri vasculari care avanseaz din periferie spre centrul focarului inflamator. Mugurii produc colaterale prin care se anastomozeaz ntre ei. Ulterior celulele din centrul mugurilor se distrug prin apoptoz i resturile sunt fagocitate de macrofage. Astfel se formeaz lumenul vaselor sanguine de neoformaie. Prolifereaz celulele parenchimatoase din jur. Prolifereaz acelai tip de esut care a fost distrus de agentul patogen. Cnd leziunile tisulare sunt reduse i reactivitatea organismului este bun, inflamaia se vindec rapid i complet. Fenomenul se numete rezoluie. Dup ndeprtarea agentului patogen nceteaz plasmexodia i chemotactismul, lichidul exudat este ndeprtat prin limfaticele locale iar celulele inflamatorii migrate n focar se dezintegreaz, sunt ndeprtate tot pe cale limfatic sau sunt eliminate din organism. esutul se reface prin fibroplazie, neoformaie vascular i proliferare tisular. Dac leziunea a interesat zone mai mari de esut reparaia se face prin proliferarea celulelor viabile de la periferia zonei afectate. Prolifereaz dou tipuri de celule : din parenchimul lezat i conjunctive (fibroblati) care sintetizeaz fibre de colagen n exces i formeaz esutul cicatricial. esuturile prezint mari diferene n capacitatea de regenerare: Epiteliul digestiv i cel cutanat se refac foarte bine. Parenchimul hepatic i epiteliul tubilor renali se refac bine n msura n care leziunile nu au fost foarte extinse. esuturile care nu regenereaz sunt miocardul i esutul nervos. Influena terenului individual Inflamaia evolueaz spre vindecare i n funcie de terenul individual. La persoanele cu reactivitate bun reacia inflamatorie are evoluie scurt, cu vindecare rapid, complet, fr sechele. La persoanele cu reactivitate local sau general sczut inflamaia are evoluie lung, vindecarea se produce cu dificultate. Cteva situaii n care reactivitatea este sczut : Boli grave asociate: ciroza hepatic, diabetul zaharat, unele boli endocrine, avitaminozele severe, alcoolismul cronic, malnutriia. Vrstele extreme: nou-nscut, btrn. Leucopenia, inhibarea funciilor leucocitare i depresia imun prin : boli ale mduvei hematogene (leucemii, aplazii medulare), boli care afecteaz aprarea imun (infecia HIV), medicaie imunosupresiv, corticoizi, citostatice. Irigaia sanguin deficitar n zona focarului inflamator, fiziologic (de exemplu la nivelul osului, articulaiilor, tendoanelor) sau patologic (prin ischemie tisular). Complicaiile proceselor de vindecare esutul cicatricial poate genera n timp complicaii din cauza tendinei la retracie i fibroz: Limitarea micrilor prin cicatrici, retraciile cutanate sau musculo-ligamentare. Dac inflamaia intereseaz circumferina unei structuri tubulare se pot produce stricturi sau stenoze. Exemple : stenoza piloric dup ulcer, stenoza fagian dup ingestia de substane caustice, stricturile uretrale sau ureterale dup intervenii locale traumatizante. Inflamaia persistent la nivelul seroaselor poate duce la aderene pleurale, pericardice sau peritoneale. Sinteza n exces de fibre de colagen duce la cicatricele protruzive, denumite cheloide, fr semnificaie patologic aparte.

EXUDATUL INFLAMATOR Exudatul inflamator este format din : Plasma exudat Celulele sanguine transvazate Proliferarea local celular Produii locali de catabolism Natura exudatului variaz n funcie de organul sau esutul interesat i de durata procesului inflamator. Inflamaiile pot evolua cu exudat noncelular, celular, mixt sau cu procese de tip granulomatos. Exudatul noncelular Exudatul noncelular poate fi : Seros : de exemplu lichidul dintr-o vezicul sau lichidul pleural din pleureziile seroase, format din plasm exudat bogat n proteine i rare leucocite. Fibrinos : format cnd lichidul extravazat conine mult fibrinogen care se transform n filamente de fibrin, foarte aderente. Exudatele fibrinoase sunt ntlnite la nivelul seroaselor inflamate, cum sunt pleura i pericardul. Fibrina se depoziteaz n strat pe suprafeele seroase care vin n contact. Clinic apar durere i frecturi (pericardic, pleural). Mucinos sau cataral : se formeaz pe suprafaa mucoaselor inflamate, unde se gsesc celule secretoare de mucus. Exudatul nu se produce prin transvazare, ci prin stimularea secreiei fiziologice a glandelor mucosecretante. Exemplul comun este rinoreea de la debutul rinitelor acute. Exudatul celular Acest tip de exudat conine foarte multe neutrofile, care predomin n focar. Acest tip de exudat reprezint puroiul i este caracteristic pentru infeciile bacteriene. Puroiul este format din: Neutrofile vii sau degradate. Bacterii vii sau moarte. Detritus celular degradat (lichefiat) de enzimele lizozomale. Cnd supuraia se produce ntr-un esut solid sau n parenchim, evoluia depinde n mare msur de bariera imuno-fibrino-leucocitar. Aceasta este o reea de fibrin care conine n ochiurile ei neutrofile, limfocite, monocite i macrofage. Ea are rol de aprare i limitare a extinderii procesului inflamator prin factorul mecanic (fibrina) i prin celulele coninute. Bariera imuno-fibrino-leucocitar are o importan deosebit n limitarea infeciilor bacteriene. Unii germeni stimuleaz formarea barierei. De exemplu stafilococii secret stafilocoagulaz, o enzim care stimuleaz producia de fibrin. Infecia stafilococic apare de aceea sub forma de abces, bine delimitat i strict localizat, cu o barier fibrino-leucocitar constituit. Prin aceast barier trec greu antibioticele i vindecarea este dificil. De aceea se recomand evacuarea chirurgical a abceselor cnd este posibil. Ali germeni inhib formarea barierei imuno-fibrino-leucocitare. De exemplu streptococii secret streptokinaza, o enzim fibrinolitic. Aceasta nu permite formarea reelei de fibrin. Infecia evolueaz sub form de flegmon, slab delimitat, fr barier fibrino-leucocitar, cu tendin de extensie spre esuturile din jur. Exudatele cu structur mixt Exudatele mixte conin elemente noncelulare i celulare. Exemple : Exudatul fibrinopurulent conine n special fibrin i neutrofile. Exudatul mucopurulent este format din mucus i neutrofile.

Inflamaia granulomatoas Inflamaia granulomatoas se caracterizeaz prin acumularea unui numr mare de macrofage n agregate numite granuloame. O parte din macrofage se transform n celule gigante i celule epitelioide. Acest tip de inflamaie apare n prezena unor germeni care rezist la fagocitoz (de exemplu Mycobacterium tuberculosis) sau a unor materiale de sutur neresorbabile.