I.

Partea Generala

1. Jonctiunea dermo-epidermica

1.1. Descriere generala

Jonctiunea dermo epidermica este o zona a membranei bazale care formeaza legatura dintre epiderm si derm. Functiile principale ale jonctiunii dermo-epidermice sunt atasarea unul de celalalt a epidermului si dermului si de a conferi rezistenta impotriva fortelor externe de forfecare. Este un suport pentru epiderm, serveste drept membrana semipermeabila, si are rol in organizarea citoscheletului in celulele bazale. Jonctiunea poate fi impartita in trei regiuni: Complexul de ancorare hemidesmozomi- filamente de ancorare embrana bazala propriu-zisa Fibrilele de ancorare

!olul esential al jonctiunii dermo-epidermice este de a mentine integritatea structurala a pielii. "rincipala amenintare pentru aceasta regiune sunt mutatiile componentelor acesteia, care duc la afectiuni buloase de gravitate variabila, ce produc decolarea epidermului de pe derm. #cestea se clasifica in functie de nivelul la care are loc clivajul. Forma simpla a epidermolizei buloase presupune clivaj la nivelul $eratinocitelor bazale, in cea jonctionala locul de diviziune este in regiunea laminei lucida si laminei densa, iar in forma distrofica clivajul se produce la un nivel mai profund, la nivelul regiunii sublamina densa si a filamentelor de ancorare %&'. 1.2. Ultrastructura jonctiunii dermo-epidermice Jonctiunea dermo-epidermica este o membrana bazala extrem de complexa, care este suportul celulelor bazale si se extinde pana in straturile superioare ale dermului. (e continua de-a lungul epidermului, si ale anexelor pielii - glandele sudoripare, foliculii pilosi sau glandele sebacee. Jonctiunea dermo-epidermica este divizata in trei zone distincte, dupa cum s-a enuntat anterior. "rima zona, care contine complexul hemidesmozomi ) filamente de cheratina al celulelor bazale si se extinde, prin lamina lucida, pana in lamina densa. embrana plasmatica a celulelor bazale din aceasta regiune contine multe placi electrondense, cu aspect de nituri, numite hemidesmozomi. #rhitectura intracelulara si organizarea celulelor bazale este sustinuta de filamente de $eratina cu diametrul intre * si &+ nm, care patrund prin celulele bazale si se insera pe desmozomi si hemidesmozomi. ,a exteriorul membranei plasmatice intalnim lamina lucida, o zona ce are o latime de -+-.+ nm, si contine filamentele de ancorare, ce au de - pana la / nm in diametru. Ele pornesc in membrana plasmatica si ajung in lamina densa.

Filamentele de ancorare sunt prezentea de-a de-a lungul laminei lucida, cu precadere in regiunea hemidesmozomilor. #cestea asigura conexiunea celulelor epiteliale cu lamina densa %&'.

Existenta in vivo a laminei lucida este disputata. 0aca se folosesc tehnici de conservare de inalta presiune pentru observarea ultrastructurii membranei bazale, lamina densa apare in stransa legatura cu suprafata celulelor epiteliale. 0aca se aplica aceeasi procedura pentru observarea jonctiunii dermo-epidermice, lamina lucida nu mai poate fi distinsa. 0e aici se poate trage concluzia ca lamina lucida poate fi rezultatul contractarii suprafetei celulare si departarii acesteia de lamina densa datorita deshidratarii. #spectul filamentelor de ancorare care se intind de la lamina lucida poate fi rezultatul aderentei ferme a elementelor ce constituie lamina densa la hemidesmozomul care se departeaza ulterior de lamina densa, datorita micsorarii. Chiar si alte componente care sunt aderente la membrana plasmatica a $eratinocitului sau la hemidesmozomi pot aparea stramutate in spatiul rezultat in urma contractarii. Cu toate acestea, termenul lamina lucida continua sa fie utilizat, deoarece microscopia electronica a permis identificarea si observarea tuturor acestor structuri inaccesibile prin alte metode.

,amina densa, a doua zona a jonctiunii, apare ca o zona electron-densa amorfa, lata de aproximativ -+-.+ nm. (tructura moleculara a laminei densa contine colagen 12, nidogen-entactin, perlecan, si laminine, care prin polimerizare se transforma in retele cu grosimi variabile %&'.

,amina sub-bazala contine structuri microfibrilare. "rimul tip, fibrilele de ancorare au aspect de agregate fibroase condensate cu diametru pana la *. nm, iar terminatiile acestora sunt franjurate. 3erminatia proximala se insera in lamina bazala, iar capatul distal este inglobat in reteaua fibroasa a dermului. ulte din fibrilele de ancorare din lamina densa formeaza o bucla de forma unei potcoave, ca apoi sa se insere in aceeasi structura. Celelalte terminatii se insera in structuri electron-dense numite placi de ancorare. Fibrele de ancorare sunt elementele constituente ale colagenului de tip 211 %&'.

1n esenta, structura intima a jonctiunii dermo-epidermice ne indica lamina densa ca fiind scheletul structural al adeziunii celulelor epidermale la o suprafata, asigurat de o filamentele de ancorare care se exting din lamina densa pana la hemidesmozomi, care servesc si ca locusuri de insertie pentru filamentele intracelulare de $eratina care formeaza structura celulelor bazale. "e partea opusa, suprastructurile matricei extracelulare a dermului sunt ferm atasate de lamina densa. 1nteractiunea fibrelor dermale cu lamina

bazala este mediata de fibrele de ancorare. Fibrele elastice ale dermului se insera direct in lamina bazala, prin microfibrile %&'. "rin urmare, se poate afirma ca jonctiunea dermo-epidermica asigura o legatura continua intre dermul reticular si citoscheletul celulelor bazale, astfel indeplinind multiple functii: fundament structural ce asigura aderenta celulelor bazale, o functie de bariera ) separand componentele dermului de cele ale epidermului, dar in acelasi timp le leaga printr-o serie de elemente structurale, si mecanism de semnalizare celulara, diferentiere si organizare a citoscheletului %&'.

2. EPIDERMOLIZ

!ULO "

2.1. DE#I$I%IE& Epidermoliza buloasa descrie un grup heterogen de boli, rar, in care pielea si mucoasele dezvolta leziuni veziculo buloase ce apar in urma unor traumatisme minore, sau chiar spontan. 0atorita acestui aspect, aceasta maladie a mai fost denumita si dermatoza mecano-buloasa. Este determinata genetic caracterizata printr-un defect la nivelul jonctiunii dermo-epidermice, ce produce decolarea epidermului de pe derm. Epidermoliza buloasa trebuie diferentiata de epidermoliza buloasa castigata, care nu este ereditara si debuteaza in perioada adulta, fiind autoimuna. 0ebutul simptomelor se produce la nastere, sau la scurt timp dupa, cu exceptia formelor usoare, care pot ramane asimptomatice pana la varsta adulta, sau, in situatii rare, cand nu sunt detectate pe tot parcursul vietii %4'. Epidermoliza buloasa a fost descrisa pentru prima data in &//5 de catre 6obner, care studiat mai multe generatii ale unei familii care prezentau leziuni buloase seroase, de gravitate scazuta, cu localizate predominant acrala. El a fost cel care a dat denumirea acestui grup de boli. ,a sfarsitul secolului 717 si inceputul secolului 77, alti dermatologi de renume, precum 8roc9 sau :allopeau se refereau la aceasta patologie cu diferite nume: pemfigus congenital traumatic, acantoliza buloasa, sau leziuni buloase congenitale traumatice. #cest grup de boli a fost clasificat in diferite moduri pe parcursul anilor. Cele trei tipuri majore au fost definite in &;5-, in urma unui revolutionar studiu de electronomicroscopie. Clasificarea tipurilor, intr-o forma asemanatoare celei in care ne sunt ele cunoscute azi, a fost facuta in &;// de #cademia #mericana de 0ermatologie, cand sau recunoscut -4 de tipuri distincte ale bolii. Cercetarile si descoperirile din ultimele doua decenii au generat o vasta literatura de specialitate care vizeaza substratul molecular al patogenezei diverselor forme ale acestei maladii. 3otusi, nu trebuie omise aspectele clinice traditionale care le diferentiaza, in ciuda faptului ca acestea nu sunt caracteristice doar unei singure forme %4'.

2.2. 'L "I#I' RE Epidermoliza buloasa se diferentiaza in trei grupuri majore. Clasificarea se bazeaza pe diferentele clinice, mutatiile care le genereaza pe fiecare in parte, si observatii facute cu ajutorul microscopiei electronice. #stfel se disting: epidermoliza buloasa simpla, in care nivelul clivajului este in $eratinocitul bazal. jonctionala, unde lamina lucida este locul divizarii

distrofica, in care clivajul se produce la nivelul laminei densa.

<n al patrulea grup, epidermoliza buloasa hemidesmosomala, a fost adaugat in &;;;, dar intre timp acesta a fost redenumit (indromul 6indler.

2.2.1. Epidermoliza buloasa simpla (simplex) ) are ca si cauza mutatii ale genelor ce codifica $eratina ., localizata pe cromozomul &- sau $eratina &=, cu gena localizata pe cromozomul &*. #ceasta forma se caracterizeaza prin prezenta unor bule in stratul bazal al epidermului. 0in aceasta cauza, leziunile acestei forme de epidermoliza buloasa nu lasa cicatrici. Exista patru subtipuri majore ale epidermolizei buloase simple: Epidermoliza buloasa simpla subtipul Koebner : (e transmite autosomal dominant, si debuteaza la nastere, sau in primii ani ai copilariei. Cel mai frecvent, bulele apar in zona coatelor, a genunchilor si la extremitati. ,a nou nascut pot aparea leziuni extinse, ca urmare a traumelor din momentul nasterii, care pot fi confundate cu aplazia

cutanata congenitala. <nghiile pot fi cazute, dar in majoritatea cazurilor cresc la loc. "rognosticul acestui subtip de epidermoliza buloasa simpla este bun, iar frecventa aparitiei bulelor scade pe masura ce pacientul inainteaza in varsta, acesta putand duce o viata normala. Epidermoliza buloasa simpla subtipul Downling Meara : ostenita

autosomal dominant, se caracterizeaza prin existent unor zone extinse acoperite de bule, inca din perioada de nou nascut. > caracteristica a acestui subtip ar fi gruparea herpetiforma a leziunilor buloase. 0istrofia unghiala, leziunile hiper$eratozice palmo-plantare si ameliorarea simptomelor odata cu trecerea timpului, reprezinta alte particularitati ale acestei forme. Epidermoliza buloasa simpla subtipul Weber- oc!a"ne : ,a fel ca si variantele precedente, maladia este mostenita tot autosomal dominant si de regula nu se manifesta in perioada de nou nascut. ,eziunile buloase apar cu precadere pe maini si labele picioarelor, desi uneori pot aparea si altundeva pe corp Epidermoliza buloasa simpla cu Distrofie musculara : Este o forma foarte rara a epidermolizei buloase simple. (pre deosebire de celelalte trei forme, prezentate anterior, aceasta are determinare autosomal recesiva. utatiile plectinei sunt asociate cu aceasta forma de epidermoliza buloasa. "lectina este o proteina de dimensiuni mari ?peste .++ $0@ care asigura rigiditate mecanica celulelor, interconectandu-le cu citoscheletul. ,eziunile buloase apar de la nastere, sau la scurt timp dupa, si afecteaza orice zona a pielii si membranele mucosae. (e asociaza cu hipoplazia smaltului dentar si distrofie unghiala. Cealalta maladie autosomal recesiva rara, majora care se asociaza este distrofia musculara congenitala <llrich. #ceasta isi face debutul mai tarziu in viata, iar principalele simptome sunt slabiciunea musculara progresiva, contracture ale articulatiilor proximale, miastenia gravis si hipermobilitatea articulatiilor distale. #indromul Kallin$ Exista un singur caz raportat, a doua surori cu acest nume. #mbele aveau vezicule pe maini si pe picioare, alopecie, si dinti lipsa, iar una dintre ele era partial surda. 0atorita cantitatii limitate de informatii disponibila despre aceasta boala extreme de rara, in unele tratate ea nu apare in clasificarea epidermolize buloase.

2.2.2. Epidermoliza buloasa jonctionala ) produsa de un clivaj intre epiderm si derm, ce are loc la nivelul laminei lucida a membrane bazale. 0efectele moleculare responsabile de aceasta forma au fost identificate la nivelul catorva proteine din membrane bazala ?collagenul de tip 7211, laminina-. si complexul alfa5, beta= ) integrina. #ceasta forma a epidermolizei buloase are trei subtipuri cunoscute: Epidermoliza buloasa jonctionala subtipul %erlitz: 0eoarece majoritatea pacientilor diagnosticati cu acest subtip moare in copilarie, mai este cunoscuta sub denumirea de epidermoliza buloasa AgravisB sau AletalisB. 1nca de la nastere, nou nascutul prezinta leziuni buloase generalizate. Cele mai frecvente localizari ale acestor leziuni sunt scalpul si regiunea periorala, dar si alte zone sub tensiune ale pielii, de pe toata suprafata corpului. 0istrofia unghiala este prezenta, iar unele dintre zonele cu eroziuni prezinta granuloame vegetante. <n alt aspect particular al acestei forme ar fi afectarea laringiana, care se manifesta prin disfonie si stridor. "acientii au un aspect caracteristic, sunt subdezvoltati, malnutriti si sufera, in cele mai multe cazuri, de anemie cronica refractara. Epidermoliza buloasa jonctionala subtipul non-%erlitz : se mosteneste autosomal recesiv, dar are cel mai optimist prognostic dintre toate formele jonctionale de epidermoliza buloasa, cei afectati supravietuind pana la varsta adulta. aladia debuteaza la nastere cu leziuni buloase generalizate, distrofie unghiala sau anonichie. Epidermoliza buloasa jonctionala cu atrezie pilorica: este o maladie autosomal recesiva rara caracterizata prin fragilitate mucoasa si cutanata. (unt incriminate mutatii ce intereseaza plectina si integrina C5D=. #ceasta forma grava produce decesul, de regula in primele saptamani de viata. !ata de mortalitate este foarte ridicata, */ E dintre copiii afectati, nu supravietuiesc acestei prime perioade de viata. "olihidramniosul este un prim indiciu al obstructiei evacuatorii gastrice. 0intii sunt hipoplazici, smaltul dentar lipseste, iar unghiile sunt distrofice. "rimele incercari de alimentare duc inevitabil la varsaturi, care nu contin bila. ,a nastere se observa leziuni buloase si ulceratii ale epidermului si ale mucoaselor. (tenoza tractului urinar este o de asemenea o complicatie frecventa care duce la un prognostic si mai sumbru.

2.2.3. Epidermoliza buloasa distrofica ) se caracterizeaza prin leziuni buloase subepidermale, sub nivelul laminei densa a membrane bazale. !esponsabile pentru

aceasta maladie sunt mutatii ale genei care codifica colagenul de tip 211, prin urmare fibrinele de ancorare care fac legatura dintre partea inferioara a membrane bazale si dermul papilar sunt afectate. #cest grup de maladii se caracterizeaza prin milia si transformarea in zone cicatriceale a zonelor unde au existat vezicule care s-au vindecat. 3oate formele de epidermoliza buloasa distrofica sunt prezente inca de la nastere, dar diagnosticul molecular poate fi facut, in unele cazuri, inca din saptamana a zecea de viata intrauterina. (pre deosebire de celelalte forme, epidermoliza buloasa distrofica poate fi transmisa atat autosomal dominant, cat si autosomal recesiv. 0aca in cazul epidermolizei buloase simplex si jonctional, un numar de cateva gene au fost identificate ca avand rolul determinant in patogeneza bolii, in ceea ce priveste epidermoliza buloasa distrofica, o singura gena este incriminata. Este vorba de C>,*#&, codifica colagenul de tip 211. Epidermoliza buloasa distrofica autosomal recesiva: Epidermoliza buloasa distrofica recesi&a generalizata se&era$ Este cea mai grava forma de epidermoliza buloasa distrofica, aceasta producand un sever handicap, inca de la nastere, cand se formeza bule pe mari suprafete ale corpului. Fou nascutul poate avea portiuni de piele lipsa, care sunt cauzate de traumele ce au loc in timpul nasterii. 8ulele sunt prezente pe intreaga suprafata corporala, inclusive a mucoasei cavitatii bucale si a tubului digestive. 1n urma vindecarii bulelor, raman cicatrici foarte pronuntate. (emnul Fi$ols$G este pozitiv. Cicatricile din cavitatea bucala si esofag pot face dificila mestecarea si inghitirea alimentelor, rezultand malnutritie cronica si intarzieri ale cresterii si dezvoltarii, pe langa problemele inerente. ,a nivelul membrelor, in urma cicatrizarii defectuase multiple, pot aparea lipiri ale degetelor de la maini sau de la picioare ?pseudosindactilie@, caderea unghiilor si contractii care ingreuneaza miscarea degelor, sau pot produce imobilitate complete. #nemia si retardul de crestere apar in majoritatea cazurilor. ,a nivel ocular pot aparea eroziuni corneene, care duc la importante tulburari ale vederii si chiar cecitate. #fectarea orala este severa, pe langa vezicule, eroziuni si zone cicatriceale, fiind prezente si cariile dentare. ,eziunile mucoaselor produc dificultati la deschiderea gurii, disfagie si formare de stricture esofagiene. ulti dintre pacienti mor in copilarie datorita infectiilor respiratorii severe.

Cea mai importanta complicatie a epidermolizei buloase distrofice recesive generalizate severe este reprezentata de carcinomul scuamos, care apare la un important procent din bolnavi. ortalitatea in cazul acestei variante a epidermolizei buloase este crescuta, atingand 4/.*E.

Epidermoliza buloasa distrofica recesi&a generalizata $ #nterior denumita forma non :allopeau-(iemens, aceasta forma este mai putin grava decat cea prezentata mai devreme, bulele aparand la nivelul mainilor, picioarelor, genunchilor si coatelor, si in procent mai redus pe mucoase. (i in aceasta forma, o importanta deosebita trebuie acordata cicatricilor care se formeaza in urma bulelor, dar acestea nu sunt intr-atat de grave precum cele caracteristice formei recesive generalizate severe. "acientii mai prezinta importante malformatii unghiale atat la nivelul degetelor de la maini cat si celor de la picioare. ai pot aparea usoare forme de anemie si de retard de crestere, pseudosindactilie, datorita vindecarii viciate a veziculelor si afectare esofagiana. 3oate aceste simptome se intalnesc si in forma severa, dar mult accentuate. !iscul dezvoltarii carcinomului cu celule scuamoase este mai mic decat in forma precedenta, acesta aparand la &=.4E dintre bolnavi, iar mortalitatea este de &+E. Epidermoliza buloasa centripeta ) #ceasta forma autosomal recesiva a fost identificata la un singur pacient. 0ebutul a avut loc la nastere, cu leziuni buloase generalizate, pentru ca in evulutie, pana la varsta adulta distributia acestora sa devina acrala. 2eziculele, milia si cicatricile atrofice prezinta o distributie centripeta. 0istrofia unghiala este si ea prezenta, dar nu exista nicio alta manifestare extracutanata %4'.

Epidermoliza buloasa distrofica recesi&a in&ersata - Honele cele mai afectate de leziunile buloase sunt axilele, gatul, zona lombara si regiunea inghinala. 0e asemenea, eroziunile corneene si esofagiene sunt caracteristice acestei forme. ,a fel ca in forma generalizata sunt prezente si distrofia unghiala, afectarea mucoaselor, alopecia si anomalii dentare alaturi de eroziuni esofagiene severe. #cesti pacienti prezinta un risc crescut de dezvoltare a unui carcinom cu celule scuamoase %4'.

E'D pruriginoasa ?http:IIJJJ.medicaljournals.seIactaIcontentIK doiL&+.-4=+I+++&....-&&*/MhtmlL&@ - Este o varianta rara a epidermolizei buloase distrofice produsa prin mutatii autosomal dominante sau recesive ale genei C>,*#&. ai mult de =+ de astfel de mutatii au fost identificate in cazul acestei forme. Clinic, se caracterizeaza prin prurit foarte intens, leziuni pruriginoase si fragilitate tegumentara, indeosebi la extremitati. 0ebutul acestei forme poate avea loc si in copilaria timpurie, dar, de regula are loc in a doua sau a treia decada de viata.

Dermoliza buloasa tranzitorie a nou-nascutului (emnalata pentru prima data in &;/. de :ashimoto, la un nou nascut ce a dezvoltat vezicule la extremitati, la scurt timp dupa nastere. #cestea se vindecau rapid, in urma lor neramanand cicatrici, sau milia. ,a alte cazuri, insa, s-au raportat cicatrici atrofice, milia, distrofie unghiala, si leziuni buloase generalizate. (-au evidentiat la $eratinocitele din stratul bazal al epidermului corpi stelati electron densi. ai tarziu, s-a evidentiat cu ajutorul imunofluorescentei si microscopiei imunoelectronice, incluziuni citoplasmatice care contineau collagen de tip 211, iar jonctiunea dermo-epidermica nu continea fibrile de ancorare normale. Fenotipul acecstor pacienti este asemanator cu cel al formelor dominante si recesive localizate %-'.

Epidermoliza buloasa distrofica autosomal dominanta - Forma autosomal dominant a epidermolizei buloase distrofice este semnificativ mai putin grava decat formele autosomal recesive. #paritia bulelor este limitata, ca si in cazul formei recesive generalizate, la maini, picioare, genunchi si coate, dar cicatricile rezultate in urma vindecarii bulelor nu sunt foarte grave si nu sunt insotite de handicap functional. ajoritatea pacientilor care sufera de aceasta forma prezinte distrofie unghiala. #ubtipul oc!a"ne-(ouraine al epidermolizei buloase autosomal dominante poate fi prezenta de la nastere, dar in unele cazuri nu isi face debutul decat in copilarie. ,eziunile buloase pot fi generalizate, dar de obicei ele sunt localizate in zone cum ar fi cea a genunchilor, zona acrala sau sacrala, care capata un aspect cicatriceal, distrofic. ilia acompaniaza des procesul de vindecare, iar distrofia unghiala sau anonichia, cu atrofierea ultimelor degete sunt comune. "acientii cu acest subtip al epidermolizei buloase distrofice au un bun prognostic de supravietuire si o durata de viata normala %&'.

#ubtipul )asini al epidermolizei buloase distrofice autosomal dominante se caracterizeaza prin simptome mai accentuate inca de la nastere, comparative cu subtipul Coc$aGne-3ouraine. ,eziunile veziculare caracteristice subtipului "asini se vindeca cu milia si placi cicatriceale extinse. 1n plus, acestui subtip ii este characteristic aparitia de papule cu aspect specific pe trunchi. #ceste leziuni albopapuloide nu sunt patognomonice. >data cu inaintarea in varsta a pacientilor, leziunile buloase migreaza spre extremitati. #fectarea unghiala este prezenta, si se caracterizeaza prin distrofie unghiala sau anonichie. ,a nivelul cavitatii orale apar eroziuni localizate si defecte de formare ale smaltului dentar, la un mic procent dintre pacienti %&'. Epidermoliza buloasa distrofica dominanta acrala este o forma mai usoara de epidermoliza buloasa distrofica autosomal dominant, si, dupa cum ii spune si numele, leziunile se distribuie cu precadere acral. anifestarea este strict cutanata, iar leziunile buloase si eroziunile dispar, de obicei, la inceputul adolescentei %4'.

Epidermoliza buloasa distrofica pretibiala - la fel ca si forma prezentata anterior, si aceasta este una dintre cele mai putin severe variante ale maladiei. 0ebutul are loc, de obicei, in copilaria timpurie. ,eziunile buloase si eroziunile sunt insotite de cicatrici si milia si apar in regiunea pretibiala si pe plante. Cicatricile rezultate sunt de culoare violacee, mimand un lichen plan, iar distrofia unghiala este prezenta atat la maini cat si la picioare. "ruritul este un alt simptom comun, dar nu exita afectare dentara. (-a demonstrat ca transmiterea genetica in aceasta boala se face autosomal dominant %4'.

indromul !indler #cest sindrom a fost adaugat in clasificarea epidermolizei buloase datorita similaritatilor pe care le are cu aceasta si pentru ca pacientii ce prezinta aceasta patologie sa beneficieze de intelegerea si expertiza disponibila deja. Fu a putut fi incadrata in niciuna dintre cele trei forme majore ale epidermolizei buloase, deoarece clivajul poate fi intraepidermal, jonctional sau sub lamina densa. (indromul 6indler a fost descris pentru prima data in &;.= de catre 3heresa 6indler, iar pana in prezent au fost raportate peste .+ de cazuri.

Este cauzat de o mutatie in gena 61F0&, cea care codifica proteina $indling-&, o componenta a contactelor focale in $eratinocitele bazale. (indromul este unul foarte eterogen si cuprinde fragilitate tegumentara similara celorlalte forme de epidermoliza buloasa, asociata cu fotosensibilitate si poi$ilodermie, o afectiune cutanata care asociaza atrofie a epidermului, discromie, teleangiectazii, zonele afectate fiind dispuse in placi sau in retea. >data cu inaintarea in varsta, manifestarile buloase si fotosensibilitatea, devin mai putin severe. Carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule tranzitionale al vezicii urinare sunt complicatii intalnite %4'.

2.2.". #odificarile un$%iale in epidermoliza buloasa 0esi modificarile unghiale sunt comune in epidermoliza buloasa, constituind un bun indiciu al bolii, totusi acestea nu sunt patognomonice. Ele sunt rezultatul unor anomalii in matricea unghiala si patul unghial asociate cu modificarile jonctiunii dermo-epidermice care se produc in aceasta maladie. 1n cele mai comune subtipuri ale epidermolizei buloase simple, unghiile raman normale. 1n subtipul 0oJling ) eara, desi unghiile se pierd in urma leziunilor buloase, ulterior cresc normal inapoi. >nicodistrofi insotita sau nu de onicogrifoza a fost de asemenea observata in formele mai putin frecvente. 1n subtipurile cele mai severe ale epidermolizei buloase jonctionale, forma :erlitz letala, afectarea unghiala se observa timpuriu. Caracteristice sunt leziunile periunghiale asemanatoare cu paronichia. ai tarziu, acestea sunt urmate de pierderea unghiilor datorita leziunilor buloase extinse si a placilor de tesut de granulatie care acopera partea dorsala a extremitatii distale a degetelor. #cestea se desprind si cad in urma veziculelor care se dezvolta subunghial. 1nitial, cresc la loc normal, dar ulterior devin ingrosate, sub forma de dom, cu aspect asemanator onicogrifozei. 3oate aceste modificari se produc din cauza traumelor si inflamatiilor repetate la care sunt supuse. 1n plus, structura anormala a membranei bazale poate influenta proliferarea si diferentierea $eratinocitelor bazale ale matricii unghiale si ale epiteliului patului unghial si sa induca hiperproliferare si hiper$eratoza. "ierderea unghiilor este o caracteristica de baza a formelor recesive severe de epidermoliza buloasa distrofica. ,eziunile buloase extensive si repetate duc la pierderea permanenta a bazei germinative a unghiei. 1n subtipurile mutilante, degetele de maini si cele de la picioare sunt lipite si acoperite cu un tesut cicatriceal atrofic, avand un aspect tipic de Amanusa de boxB. 1n formele generalizate, cu transmisie autosomal dominanta si in cele recesive localizate, distrofia unghiala si pierderea permanenta a unghiilor sunt intalnite, datorita cicatricilor din dermul papilar subunghial al patului unghial, si cicatrizarea,

atrofia si hiper$eratoza matricii germinative. ,a pacientii cu forme usoare, localizate de epidermoliza buloasa distrofica o parte din unghii raman normale, sau, din contra, distrofia unghiala poate fi unicul simptom al maladiei.

EPIDEMIOLOGIE& Epidermoliza buloasa apare in mod egal la ambele sexe si nu exista o distinctie in functie de rasa, epidermoliza buloasa aparand in acelasi procent la oricare dintre ele. "revalenta ?numarul total de bolnavi prezenti intr-o populatie la un moment dat@ este de &:-++++ ) &:&+++++ in Europa si (tatele <nite ale #mericii. 1ncidenta ?riscul de a dezvolta noi cazuri intr-o anumita perioada de timp@ : & la .++++ nou nascuti. Cea mai frecventa este epidermoliza buloasa simpla localizata, care este forma manifestata in ;-E dintre cazuri. 2arianta distrofica reprezinta doar . procente din totalul formelor de epidermoliza buloasa, pe cand cea jonctionala insumeaza un singur procent, -E din total raman forme neclasificate %='. #ortalitate si morbiditate "erioada copilariei reprezinta una dintre cele mai dificile etape in evolutia maladiei. 1ndiferent de subtipul de care sufera pacientul, dar mai frecvent la formele severe, bulele generalizate se complica adesea cu infectii, sepsis, putandu-se ajunge chiar la decesul bolnavului. 1n unele forme grave de epidermoliza buloasa jonctionala ?forma letala :erlitz@, mortalitatea depaseste procentul de /+E, inca din primul an de viata. ,a pacientii care trec cu success peste complicatiile din copilarie, carcinomul cu celule scuamoase ramane principal cauza de deces. #ceasta complicatie survine mai des in cazul celor care sufera de forma autosomal recesiva a bolii, si apare, de regula, la varsta de &.-4. de ani. 1n formele mai blande ale bolii, cele transmise autosomal dominant, speranta de viata este mult mai buna. <n studiu facut intre anii &;*; si -++- in (tatele <nite ale #mericii, a evidentiat o rata a mortalitatii anuale cauzate de buloze, de +.&+4 la &++.+++ de locuitori %='. &ato$eneza si particularitati %istolo$ice 3ehnicile histopatologice uzuale nu sunt edificatoare pentru diferentierea diverselor forme de epidermoliza buloasa, prezenta leziunilor buloase subepidermale fiind tot ceea ce s-ar putea realiza cu ajutorul acestora.

(tudiile genetice moleculare, de ultrastructura si maparea antigenica prin imunofluorescenta sunt metodele de electie in diagnosticul epidermolizei buloase. aparea antigenica prin imunofluorescenta a membranei bazale este metoda prin care se localizeaza planul de clivaj in diversele forme ale maladiei. ,ocalizarea celor trei antigene, colagenul de tip 12, laminina ) 44- si antigenul pemfigoid bulos -&, se face prin imunofluorescenta indirecta a zonelor ce prezinta leziuni. 1n formele simplex ale bolii, toate cele trei antigene sunt localizate la baza bulelor. 1n epidermoliza buloasa jonctionala, antigenul pemfigoid bulos-& este identificat in AtavanulB bulelor, in timp ce laminina 44- si colagenul de tip patru in ApodeauaB acestora. 1n formele distrofice, toate antigenele membranei bazale sunt localizate in AtavanulB bulelor, deoarece planul de clivaj este sub lamina densa.

1nvestigarea prin imunofluorescanta a probelor de biopsie cutanata s-a dovedit a fi de mare folos, deoarece multiple elemente constituente ale membranei bazale sunt absente sau diminuate, in proportii diferite, in cadrul diferitelor subtipuri ale bolii. 3ehnica si-a demonstrat eficienta si in diagnosticul prenatal al epidermolizei buloase. 1n forma distrofica recesiva, anticorpul monoclonal 6F-&, localizat in lamina densa, este absent, daca proba biopsica cutanata se face din tesut sanatos, fara bule, si doar scazut, in aceleasi conditii, in cazul formei recesive dominante. #nticorpii monoclonali #F& si #F-, ce recunosc antigenele din lamina densa, sunt absenti atat in pielea normala, cat si in zonele cu leziuni doar in forma distrofica recesiva, in cea dominanta avand aspect normal. ,:*:- este un anticorp monoclonal indreptat impotriva domeniului globular FC-& al colagenului de tip 211, care se leaga de lamina densa si de fibrilele de ancorare atasate. 1n forma recesiva distrofica severa, acesta nu se evidentiaza, sau este redus semnificativ, in cea recesiva distrofica este moderat redus, pe cand in forma dominanta este normal. ,aminina 44- este un constituent de baza al filamentelor de ancorare, care se intind de la hemidesmozomi pana la lamina densa. Evidentierea cu anticorpul monoclonal N84, care recunoaste laminina - 44- nu se poate realiza deloc, sau doar in mica masura in forma jonctionala :erlitz a epidermolizei buloase. 1n formele non-:erlitz se evidentiaza normal, redus sau deloc. #lti doi anticorpi, &;-0EJ-& si ##4 nu reusesc sa evidentieze membrana bazala a pacientilor cu epidermoliza buloasa forma jonctionala. "rimul, recunoaste unceina, si este considerat cel mai de incredere anticorp pentru diagnosticul subtipurilor de epidermoliza buloasa jonctionala. #ntigenul pemfigoid bulos &/+ $0 este foarte putin sau deloc evidentiabil de imunofluorescenta in cazul pacientulor cu epidermoliza buloasa generalizata atrofica. Epidermoliza buloasa simplex

1n subtipurile de epidermoliza buloasa simpla, bulele se formeaza ca o consecinta a citolizei celulelor bazale. "lanul de clivaj este la nivelul $eratinocitelor, iar reminiscente subtiri ale citoplasmei celulelor bazale pot fi identificate intraepidermic, de-a lungul podelei cavitatii bulei. 1n leziunile mai vechi, bula apare localizata subepidermal, datorita modificarilor litice continue ale citoplasmei restante a $eratinocitelor. "rin mapare directa cu peroxidaza a unor sectiuni incluse in parafina, $eratina, laminina so colagenul de tip 12 apar colorate de-a lungul planseului bulei, confirmand localizarea intraepidermala. (tudiile de ultrastructura au demonstrat pierderea filamentelor de $eratina ca fiind cea mai timpurie modificare. #cest lucru este urmat de indata de disolutia celorlalti constituenti ai citoplasmei $eratinocitului, in timp ce desmozomii suprabazali apar neafectati, iar lamina densa si fibrilele de ancorare sunt normale. 1n subtipul 0oJling- eara %R $"MI%ERE GE$E%I' & Cea mai grava forma de E80 se mosteneste autosomal recesiv. 1n aceasta situatie, gena C>,*#& prezinta mutatii genetice la nivelul ambelor celule sexuale. 0e cele mai multe ori, parintii unui pacient cu E80 autosomal recesiva sunt ambii purtatori ai genei care a suferit mutatia, dar ei nu sufera de aceasta afectiune. Forma mai putin grava a E80 se mosteneste dupa un sablon autosomal dominant. 1n acest caz, gena mutanta e prezenta in doar una din cele doua celule sexuale. #cest lucru e suficient pentru a cauza aparitia bolii. #proximativ *+E din pacientii cu E80 autosomal distrofica au mostenit gena C>,*#& mutanta de la unul din parinti care sufera la randul lui de aceasta boala. !estul de 4+E din cei afectati sufera de aceasta boala datorita aparitiei unei noi mutatii a genei C>,*#&. 1n aceste cazuri mutatia are loc la pacientul care sufera de E80 si poate apare in familiile in care nu au mai existat alte cazuri de E80. KKKKK Corectura: ,a pacientul cu E80 apare o mutatie noua, de novo, care nu prezenta la alti membri ai familiei. E%IOLOGIE& Cele trei tipuri majore de E80 sunt cauzate de mutatii ale genei C>,*#&. #ceasta gena contine instructiuni pentru prepararea unei proteine folosita in constructia colagenului de tip 211. KKKKKK Nena C>,*#& este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4, pozitia -&.&.

P %OGE$EZ & "este =++ de mutatii in gena C>,*#& au fost identificate la persoanele cu E80. #ceste mutatii altereaza structura sau intrerup producerea de colagen tip 211, si fac imposibila misiunea fibrilelor de ancoraj de a conecta epidermul la derm. Cand colagenul de tip 211 lipseste, sau este deficient, fibrilele de ancoraj nu se pot forma corect. 1n consecinta, orice trauma minora poate cauza separarea epidermului de derm. #ceasta duce la formarea de bule, a caror vindecare lasa cicatrici extinse. 1n cea mai severa forma de E80, tipul :allopeau-(iemens, majoritatea mutatiilor genei C>,*#&?in ambele copii ale sale@ abolesc sau reduc semnificativ productia de colagen 211. Forma mai putin severa, non-:allopeau-(iemens este cauzata de alte tipuri de mutatii, in care colagenul 211 este produs in cantitati mici. Cea mai usoara forma de E80, autosomal dominanta, rezulta din mutatii ale genei C>,*#& intr-o singura copie a sa, care constau in majoritatea cazurilor in substitutia glicinei din domeniul triplu-helixului. DI G$O"%I'& clinic 0iagnosticul de E80 se suspecteaza la indivizii cu fragilitate cutanata ridicata, manifestata prin bule si rani cauzate de trauma minore sau spontan. (e vindeca cu milia si cicatrici, care in formele grave de E80 poate provoca la nivelul mainilor si picioarelor pseudosindactilie. 0atorita tabloului clinic diferit in functie de tipul de E8, examenul clinic nu este suficient pentru stabilirea diagnosticului, fiind strict necesara o biopsie cutanata. 8iopsia cutanata. Examinarea se face prin microscopie electronica de transmisie, sau imunofluorescenta, care este cea mai precisa metoda de diagnosticare. <neori, in special in formele mai putin severe, imunofluorescenta nu este suficienta pentru diagnosticare, pentru ca nivelurile de antigeni sunt aproape normale ?#i scris mai sus ca imunofluorescenta este cea mai precisa metoda de diagnosticare@si nu se observa vreun plan de clivaj. 1n acest caz, microscopia electronica este necesara pentru a determina numarul si morfologia fibrilelor de ancoraj si prezenta hemidesmozomilor si a filamentelor de $eratina.KKKKKK Microscopia electronica de transmisie$ - toate E80:separarea se observa sub lamina densa a membrane bazale a epidermei

-tipul :allopeau-(iemens ) fibrile de ancoraj in numar mic, sau absente -tipul autosomal dominant - fibrile de ancoraj in numar mic si cu structura alterata, retentive intracelulara de colagen 211

*munofluorescenta$ - colorarea colagen 211 este anormala ?redusa@ sau absenta - colorare normala pentru alte antigene confirma diagnosticul de E80 ?nu e adevarat@ -aici trebuie scris mai mult

Diagnostic molecular$ - diagnostic de certitudine - util pentru diagnosticul prenatal, si in familiile purtatoare O Cand E80 autosomal dominanta este suspectata, se efectueaza mai intai analiza secventiala a exonilor *4, *=, Pi *. din C>,*#&, care detecteaza aproximativ *.E din mutatii specific acestui tip de E80. (-au identificat mutatii de novo si mutatii recurente, mai ales p.NlG-+=4#rg si p.NlG-+4=#rg in exonul *4. O (ecventarea intregii regiuni de codificare este necesara pentru a identifica ambele mutatii la pacientii cu E80 forma autosomal recesiva. utatiile pot fi nonsense, missense, insertii sau deletii. %R % ME$%& (copul tratamentului este de a preveni formarea de vezicule si complicatii ulterioare. 3ratamentul difera in functie de severitatea bolii. !ecomandarile includ adesea masuri pentru a evita traumele si temperaturile ridicate. "entru a preveni infectia, este nevoie de o atentie deosebita in ingrijirea pielii, in special in cazul in care exista zone cu bule, cruste sau rani. 0aca exista dificultati de inghitire, se recomanda folosirea de steroizi oral pentru perioade scurte de timp. 0aca exista infectie cu Candida in cavitatea bucala sau esofag, se va prescrie medicatie si pentru aceasta infectie secundara. Futritia adecvata este de asemenea importanta. #tunci cand exista o multime de leziuni cutanate, este nevoie de calorii suplimentare si proteine pentru a ajuta la recuperare. #tunci cand exista rani sau complicatii in cavitatea bucala sau esofag, trebuie evitat consumul de alimente dure sau fragile, cum ar fi covrigi, nuci, si chips-uri. Nrefele de piele pentru zonele ulcerate pot fi necesare. #lte proceduri chirurgicale pentru complicatii ale epidermoliza buloasQ ar putea fi recomandate. #stfel de interventii chirurgicale includ dilatarea esofagului, in cazul in care exista o ingustare a acestuia, si repararea malformatiilor membrelor. #lte tratamente sub investigatie pentru epidermoliza buloasa includ terapie genica si proteino-terapie.

'OMPLI' %II PO"I!ILE& O anemie O stricturi esofagiene O tulburari oculare, chiar orbire?afectarea retinei@ O infectii, sepsie O pierderea functionalitatii mainilor si picioarelor O distrofie musculara O parodontoza O malnutritie severa cauzata de hranirea dificila O cancer de piele cu celule scuamoase - in ;+E din cazuri 3rebuie trecuta bibliografia ?numerotarea@ in text ai trebuie scris la partea teoretica: in total lucrarea trebuie sa aiba aproximativ .+ de pagini ?parte teoretica Rparte practica@ ,a bibliografie trebuie trecute si articole, carti, nu doar site-uri de pe net

'iblio$rafie &. Solff 6., Noldsmith ,.#., 6atz (, Nilchrest 8., "aller #., ,effel 0. ?-++/@, +itzpatric!,s Dermatolog" in -eneral Medicine. /t0 edition. Ed. cNraJ :ill edical -. 8urns 3., 8reathnach (., Cox F., Nriffiths C. ?-+&+@, 1oo!,s (e2tboo! of Dermatolog". Ed. SileG-8lac$Jell 4. Calonje E., 8renn 3h., ,azar #. ?-+&&@, McKee,s )at0olog" of t0e #!in, =th edition, Ed. Elsevier 1nc. =. :orn :. ., "riestleG N.C., EadG !.#.J., 3idman .J., ?&;;*@, 'ritis0 Journal of Dermatolog" %ttp:(())).ncbi.nlm.ni%.$ov %ttp:((srd.ro %ttp:(())).minidebra.ro %ttp:((%ealt%.n*times.com(%ealt%($uides(disease(epidermol*sisbullosa(overvie).%tml %ttp:(($%r.nlm.ni%.$ov

+uprins ,. &artea -eoretica &. #natomia jonctiunii dermo-epidermice -. Clasificarea: -.&. Epidermoliza buloasa simpla 1.1. Epidermoliza buloasa simpla subtipul Koebner 1.3. Epidermoliza buloasa simpla subtipul Downling Meara 1.4. Epidermoliza buloasa simpla subtipul Weber- oc!a"ne 1.5. Epidermoliza buloasa simpla cu Distrofie musculara 1.6. #indromul Kallin -.-.Epidermoliza buloasa jonctionala -.&. Epidermoliza buloasa jonctionala ) subtipul :erlitz -.-. Epidermoliza buloasa jonctionala ) subtipul non-:erlitz -.4. Epidermoliza buloasa jonctionala cu atrezie pilorica -.4 Epidermoliza buloasa distrofica -.4.&. forma autosomal recesiva -.4.- forma autosomal dominanta -.=. (indromul 6indler 4. Epidermoliza buloasa distrofica ) descriere pe larg 4.&. Forme: 4.&.&. E80 autosomal recesiva de tip :allopeau (iemens 4.&.-. E80 autosomal recesiva non :allopeau (iemens 4.&.4. E80 autosomal dominant 4.-. Epidemiologie 4.4. 3ransmitere genetica si etiologie 4.=. "atogeneza 4... 0iagnostic 4.5. Evolutie si complicatii 4.*. 3ratament si prognostic de viata =. 0iagnosticul molecular in epidermoliza buloasa distrofica ,,. &artea practica