Quimioterapia prctica

Cuando el cncer ya ha metastatizado a distancia o ha comenzado como un desorden sistmico ni la ciruga ni la radioterapia podrn curar al animal y probablemente ste es el punto fundamental del uso de la quimioterapia. Fundamental: seguridad en el personal que manipula las drogas, en el paciente y en el propietario. Se debe seleccionar cuidadosamente al paciente, al cliente y el protocolo de tratamiento. Las principales familias de frmacos citotxicos son los agentes alquilantes, antimetabolitos, enzimas, antibiticos, venenos del huso mittico, hormonas e inhibidores COX-2. Las principales reglas para la administracin de una quimioterapia son: elegir el mejor momento para iniciar la quimioterapia, utilizar la dosis adecuada, respetar el ritmo de administracin, respetar la va de administracin y respetar el protocolo seleccionado. Es importante conocer las posibles complicaciones del uso de los agentes quimioterpicos para poder tratarlas rpida y correctamente. Los objetivos son la prediccin, el reconocimiento y las respuestas a las toxicidades ms probables de la quimioterapia.

O N C O L O G A E N A N I M A L E S D E C O M PA A I I
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Quimioterapia

INTRODUCCIN
Comenzaremos diciendo que la ciruga puede curar el cncer ms frecuentemente que cualquier otra modalidad teraputica. La razn es simple y es que, si el cncer est localizado en un sitio, el cirujano puede eliminar en bloque todas las clulas cancerosas, por lo que el paciente puede ser curado. Ninguna otra modalidad teraputica puede ofrecer esto. Tras la ciruga, la radioterapia es la modalidad ms exitosa contra el cncer, sin extirpar ninguna clula pero matndolas o esterilizndolas. Si el cncer ya ha metastatizado a distancia o ha comenzado como un desorden sistmico, probablemente ni la ciruga ni la radioterapia podrn curar al animal. Este es el papel de la quimioterapia. La quimioterapia es uno de los tratamientos que pueden ser aplicados tras la obtencin de un diagnstico con todo lo que eso conlleva en el paciente y en el propietario.

Seguridad en el personal que manipula las drogas, en el paciente y en el propietario.

El uso de agentes citotxicos puede ir asociado a una serie de efectos indeseables y nocivos para sus manipuladores si no se manipulan respetando ciertas normas. Generalmente estos efectos son de dos tipos: Directos. Habitualmente de naturaleza irritante por contacto con el medicamento. Retardados. Los ms peligrosos, pues pueden producir efectos mutagnicos, teratgenos e incluso cancerosos1. La toxicidad depender del tipo de exposicin (inhalacin, contacto cutneo o

ingestin), de la frecuencia de exposicin y de la cantidad de contaminacin. Los puntos crticos son la preparacin de las drogas, la administracin de las drogas y la defecacin y miccin del animal. Se debera evitar la manipulacin directa de drogas. Si es posible utilizaremos productos preparados en jeringas y listos para usar o lquidos en bolsas. Idealmente todas las preparaciones deberan realizarse en cabinas de seguridad biolgica o cabinas de flujo laminar de tipo II. Desafortunadamente, en la prctica es difcil econmicamente asumir los costes de adquisicin y mantenimiento de estos sistemas, debido la baja casustica y al bajo nmero de reconstrucciones y administraciones de agentes citostticos que se realizan en una clnica veterinaria. En este sentido son muy tiles los dispositivos especficos de reconstruccin y administracin de agentes quimioterpicos. Un ejemplo es el sistema Phaseal, unos dispositivos desechables que permiten preparar y suministrar el medicamento sin riesgo de goteo ni nebulizacin, y por tanto minimizando el riesgo de exposicin. (Figuras 1 y 2) Si hay que manipular drogas o excrementos o deyecciones de animales tratados deberamos: Usar dispositivos para este fin. Trabajar lejos de ruidos y cosas que nos distraigan. Usar equipamiento de proteccin. Usar equipamiento de proteccin para limpiar heces u orina eliminados en la clnica. Evitar la exposicin de mujeres embarazadas o nios a las citotoxinas. Los nios, particularmente, pueden acumular dao gentico. Usar envases de eliminacin especficos (de color morado generalmente).
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ANEXO 1 8
SEGURIDAD DURANTE LA QUIMIOTERAPIA
Recomendaciones para minimizar el r iesgo de contaminacin tpica
Llevar guantes de administracin quimioterpica aprobados. Los rpicos. Si no hay guantes de administracin quimioterpica disponibles, utilizar doble guante de ltex.

guantes de ltex no son impermeables a los agentes quimiote-

Llevar una bata de administracin que no absorba quimiotera No empujar burbujas de aire fuera de la jeringa. pia o, como mnimo, llevar una bata de laboratorio abotonada.

El uso de sistemas dispensadores de quimioterapia disponibles comercialmente (por ej., PhaSeal) puede reducir el riesgo de exposicin.

Utilizar gafas de seguridad u otro tipo de sistema de seguridad para la vista.

Figura 1. Preparacin de la quimioterapia.

Evitar la contaminacin por la va oral

Nunca fumar o aplicar maquillaje en la sala de administracin Nunca almacenar frmacos quimioterpicos junto a comida u Advertir a los clientes y al personal veterinario que lleven siemotros frmacos. de quimioterapia.

pre guantes al administrar frmacos quimioterpicos por va oral

Eliminacin de desec hos Quimioterpicos

Contactar con un hospital de humana local para ayuda en la eli Separar los desechos quimioterpicos de otros materiales afilados y biodegradables, incluyendo agujas, jeringas, catteres, guantes, y mascarillas. minacin de todos los desechos asociados con quimioterapia.

Precauciones para el cuidado del paciente y limpieza

Los frmacos quimioterpicos son excretados por heces y orina: llevar guantes quimioterpicos cuando se recojan las necesidades de los pacientes 48 horas despus de la administracin farmacolgica.

No se han establecido pautas para la eliminacin de las necesidades de las mascotas; sin embargo, hay que advertir a los clientes que deben recoger las necesidades de sus mascotas. Si el

paciente orina o defeca dentro de casa 48 horas despus de

haber recibido quimioterapia, los propietarios deben llevar guan-

Figura 2. Administracin de la quimioterapia.

tes para recoger los desechos y guardarlos en una bolsa doble.

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Se debe seleccionar cuidadosamente al paciente, al cliente y el protocolo de tratamiento.

El paciente debera tener: Una enfermedad que se beneficie de la quimioterapia con protocolos experimentados. Las enfermedades que se pueden beneficiar claramente de un tratamiento quimioterpico establecido son el linfosarcoma (LSA), el osteosarcoma (OSA), el mieloma mltiple y el tumor venreo transmisible (TVT) y quizs la leucemia linfoctica crnica (CLL). Un diagnstico bien documentado. Es importante que sepamos qu se est tratando ya que no da igual que se trate de una enfermedad diseminada o localizada o que no se haya comprobado el diagnstico mediante una biopsia. Esto es fun

damental. La biopsia debe ser bien obtenida, bien interpretada (necesitamos saber el nombre del tumor, su posible comportamiento, su tratamiento de eleccin y sus indicadores pronsticos) Un montn de indicadores de buen pronstico. Hay indicadores pronsticos para cada tumor y otros generales como: Los animales que estn clnicamente enfermos tienen peor pronstico que los que aparentan estar bien. Los animales con fallo orgnico tienen peor pronstico que aquellos con buen funcionamiento. Obtener una completa remisin es un buen factor pronstico. Las metstasis son un mal factor pronstico.

Grado de Actividad 1-Restringido 2- Actividad comprometida 0-Normal

Escala de perfomance de Karnofsky para perros y gatos.

Totalmente activo, actividad similar a antes de enfermar Actividad restringida en comparacin con antes de enfermar, pero capaz de funcionar como un animal aceptable Gravemente restringida; ambulante nicamente para comer, defecando y orinando en reas aceptables Completamente incapacitado; debe ser alimen tado a la fuerza; incapaz de restringir orina y defecacin a reas aceptables
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3-Incapacitado 4-Muerto

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Los dueos deben de estar comprometidos con el animal y su tratamiento. Los dueos van a tener que gastar un montn de: Tiempo en visitas para la administracin del tratamiento, chequeos, empeoramientos, etc. Sentimientos.Toda la familia se ver afectada. Dinero en tratamientos, chequeos, etc., etc. Debemos explicar la quimioterapia minuciosamente a los propietarios, enfatizando los beneficios del tratamiento como una opcin til. El 5% de los animales puede ir mal debido a una toxicidad inaceptable y del 10-20 % de los pacientes pueden no obtener una total remisin (en el caso del linfoma, por ejemplo) con los mejores protocolos2

NOCIONES BSICAS PARA ADMINISTRAR ADECUADAMENTE UN TRATAMIENTO QUIMIOTERPICO

El ciclo celular
En todos los tejidos sanos del organismo existe un equilibrio entre la proliferacin celular, la detencin del crecimiento, la diferenciacin y la muerte celular programada o apoptosis. Por lo tanto el crecimiento de un tumor viene determinado por un fallo en los sistemas que controlan estos mecanismos, que deriva en un desajuste entre el crecimiento celular y la muerte de un determinado tejido. El entendimiento de estos procesos

CLAVES EN EL MANEJO DE LA TOXICIDAD QUIMIOTERPICA 7 - La mortalidad por sepsis inducida por quimioterapia ser baja si se trata de forma agresiva y temprana. - Los propietarios deben de ser instruidos en los signos de enfermedad relacionados con la sepsis y deben de reaccionar con urgencia ante la presencia de fiebre. - Los animales febriles deben de ser tratados con antibiticos de amplio espectro.

ANEXO 2 8

- Para la mayora de los protocolos menos del 10% de los pacientes precisar hospitalizacin a causa de la toxicidad quimioterpica. - La cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina puede ser minimizada mediante la limitacin de la dosis acumulativa mxima por debajo de 240 mg/m2 - La toxicidad renal del cisplatino puede ser reducida mediante una diuresis salina agresiva y monitorizacin. - Tengamos en cuenta que el hospital es el sitio perfecto para exponer al paciente a una bacteria resistente, por lo que si el paciente est neutropnico pero asintomtico, posiblemente sea ms seguro tratarlo en su domicilio.

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es esencial para desarrollar un correcto tratamiento de una neoplasia3. El ciclo celular compromete dos periodos distintos: un periodo de reposo o quiescente y un periodo activo. El periodo quiescente o G0 incluye a todas las clulas susceptibles de entrar en ciclo, las cuales tan solo mantienen una baja sntesis proteica. El periodo activo se compone de cuatro fases: La primera fase o G1, tiene lugar inmediatamente despus de la mitosis, y en ella se sintetiza el ARNm codificante de los elementos necesarios la clula. La segunda fase o S (sntesis), es el periodo en el cual tiene lugar la sntesis de ADN. Al final de esta fase se duplica la cantidad de ADN. La tercera fase o G2, es una fase en la que tiene lugar la sntesis del huso y de las protenas necesarias para la divisin celular. La cuarta fase o M (mitosis), conduce al desdoblamiento cromosmico y a la formacin de dos clulas genticamente idnticas. Al final del ciclo las clulas pueden entrar en un periodo quiescente, continuar dividindose o morir por apoptosis si existen lesiones irreparables en el ADN (Figura 3)1,3.

Sntesis bases pricas y pirimidmicas Duplicacin ADN

Sntesis de protenas del huso

Mitosis

Sntesis de protenas celulares

Figura 3. Ciclo mittico celular.

Velocidad de crecimiento de un tumor

Habitualmente uno de los mayores retos en el tratamiento de un tumor es que en el momento del diagnstico se encuentra en un estado avanzado. De este modo estimamos que un tumor de 1 cm de dimetro contiene aproximadamente 109, y de estas clulas slo aproximadamente un 5% seran susceptibles de ser sensibles a la quimioterapia, pues exis-

ten evidencias experimentales que prueban que las clulas sensibles a los agentes citostticos son aquellas que estn continuamente dividindose. Por tanto, aquellas otras que contribuyen al tamao tumoral, pero se encuentran en fase G0 o que no tienen capacidad de dividirse, son habitualmente resistentes a la quimioterapia. El crecimiento de las clulas tumorales se explica gracias a la curva de Gompertzian (Figura 4). Esta curva nos muestra como la fraccin de crecimiento de un tumor (la proporcin de clulas que proliferan) no es constante. De forma que el crecimiento de un tumor crece exponencialmente en un tiempo determinado y despus se estabiliza rpidamente. Por lo tanto, si la fraccin de crecimiento de un tumor es pequea, el nmero de clulas que se vern afectadas
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Volumen tumoral

tigen), es una protena que interviene en la sntesis de ADN. Habitualmente se detecta en las clulas que estn en mitosis, sin embargo tiene una vida media bastante larga, lo cual es una desventaja cuando se compara con el Ki672.
Tiempo

Fase preclnica

Fase de deteccin clnica

PRINCIPALES FAMILIAS DE FRMACOS CITOTXICOS

Agentes alquilantes

Figura 4.

por la quimioterapia ser bajo, y por el contrario tumores de pequeo tamao con fracciones de crecimiento mayores sern ms quimiosensibles, pues contienen un mayor nmero de clulas en proliferacin. En resumen, podemos concluir que la velocidad de crecimiento de un tumor estar condicionada por la duracin del ciclo de las clulas que lo componen y por su fraccin de crecimiento1. En la prctica existen varios mtodos de evaluar esta relacin: ndice mittico, el cual expresa, como su nombre indica, el nmero de mitosis divido por el nmero total de clulas contadas. Esta frmula ha sido usada clsicamente para predecir la quimiosensibilidad o para decidir la aplicacin de un tratamiento quimioterpico. Ki67, es un antgeno situado en el ncleo que solo aparece en aquellas clulas que estn en algunas de las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2 y M), y por tanto no se observa en aquellas clulas en periodo quiescente (G0). PCNA (Proliferating Cell Nuclear An-

Antimetabolitos

Algunas de las drogas ms efectivas para el tratamiento de ciertos tumores pertenecen a esta familia. Su mecanismo de accin consiste en formar un enlace covalente entre las dos cadenas de ADN, lo cual imposibilita la replicacin y la transcripcin. Este tipo de drogas actan sobre todas las fases del ciclo celular, por lo que existe una relacin entre la dosis utilizada y su efecto. Los ms usados son: Mostazas nitrogenadas, como la ciclofosmida, el clorambucilo, el melfaln, la ifosfamida o la dacarbacina. Nitrosoureas, entre las que destacan la lomustina (no disponible en Espaa) o la carmustina. Derivados del platino, como el carboplatino y el cisplatino.

Estos frmacos se caracterizan por tener una estructura qumica muy parecida a ciertos componentes necesarios para la sntesis de cidos nucleicos y fundamentalmente por su analoga, interfieren en la sntesis de las bases pricas y pirimidnicas. Son medicamentos que actan slo durante la fase S del ciclo celu-

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lar, por tanto su efecto est condicionado por la dosis utilizada y por el tiempo. Los ms destacados: Metotrexato 5-Fluorouracilo Citarabina Azatioprina

Venenos de huso mittico

En esta familia se incluyen frmacos antimitticos, es decir, actan sobre la fase M del ciclo celular, y por tanto son agentes dependientes de fase. Podemos diferenciar dos grupos: Los alcaloides de la vinca (Vinca rosacea), que inhiben la formacin de los microtbulos necesarios para la divisin celular. Los ms representativos son la vincristina y la vinblastina. Los taxanos derivados del tejo (Taxus baccata), que polimerizan excesivamente los microtbulos hacindolos excesivamente estables e impidiendo la mitosis. Los ms destacados son el doxetaxel y el placitaxel.

Enzimas (L-Asparaginasa)
En esta familia destacaremos por su impacto en la oncologa veterinaria a la L-Asparaginasa. Como su nombre indica, su mecanismo de accin consiste en descomponer a la asparagina (aminocido esencial para la sntesis proteica) en cido asprtico y amonio. Conseguir unos niveles plasmticos de asparagina afecta especialmente a la sntesis de protenas en los linfocitos malignos. La L-asparaginasa acta sobre las fases G1 y G2 del ciclo celular. Una caracterstica muy interesante de esta enzima es que habitualmente no se ve afectada por los mecanismos de quimiorresistencia de las clulas neoplsicas.A da de hoy no se comercializa en Espaa.

Hormonas
En oncologa veterinaria los corticoesteroides son los agentes ms utilizados de este grupo. Actan sobre las clulas tumorales por varias vas, interfiriendo con receptores que estimulan el crecimiento2.

Antibiticos
Este es un grupo bastante heterogneo en el que se agrupan medicamentos que comparten caractersticas como: Se extraen a partir de microorganismos. Comparten un mecanismo de accin parecido. Son sensibles a los mecanismos de resistencia MDR. Los ms usados en animales son: - Doxorubicina. - Mitoxantrona. - Bleomicina. - Actinomicina D.

Inhibidores COX-2
En la actualidad sabemos que un importante nmero de tumores sobre expresan la enzima COX-2, mientras que esto no sucede en los tejidos normales de los cuales proceden. En este sentido existen slidas pruebas que sugieren que, a nivel celular, la COX-2 contribuye a la transformacin neoplsica y al comportamiento maligno de un tumor, aumentando su capacidad invasiva y metastsica. De hecho, recientes trabajos indican que la COX-2 puede usarse como objetivo teraputico en el tratamiento de algunos
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tipos de tumores en el hombre y en el perro, como por ejemplo en el carcinoma de clulas transicionales, los carcinomas proststicos, los plipos rectales y algunos tumores orales4.

REGLAS PARA APLICAR QUIMIOTERAPIA CORRECTAMENTE

- Elegir el mejor momento para iniciar la quimioterapia

Un adecuado tratamiento con agentes citostticos no slo depender de los frmacos o del protocolo seleccionado, si no del momento de empezar a administrarlos. En lneas generales debemos empezar el tratamiento lo antes posible, teniendo en cuenta la cicatrizacin de las heridas y el riesgo de sepsis. Aunque, de forma prctica, la capacidad de estos medicamentos para retardar la cicatrizacin de las heridas es limitada. Lo fundamental es recordar que no hay que esperar a ver la metstasis o la recidiva del tumor para comenzar el tratamiento. Como hemos visto anteriormente, existe un estadio preclnico en el que el crecimiento del tumor es macroscpicamente invisible y durante el cual existe la mayor proporcin de clulas tumorales sensibles a la quimioterapia. Debido a este fenmeno la respuesta al tratamiento es inversamente proporcional al volumen del tumor.

debe usarse ni el cisplatino ni el 5-fluorouracilo, y que la dosis de doxorubicina es de 25 mg/m2 (en el perro es de 30 mg/m2). Generalmente la eficacia de estos frmacos es mayor cuanta ms alta es la posologa, y por tanto la dosis ptima est cercana a la dosis mxima tolerable. La dosis de los frmacos que se eliminan fundamentalmente por va renal debe ser ajustada si existen evidencias de fallo renal crnico: Dosis ajustada = dosis estndar x15 /nivel plasmtico de creatinina (mg/l) El cisplatino nunca debe ser usado si existen indicios de fallo renal. En el caso de aquellos frmacos que tienen un metabolismo fundamentalmente heptico la dosis estndar debe reducirse a la mitad si la bilirrubinemia es mayor de 15 mg/l, y nunca deben ser usados si supera los 30 mg/l. Adems, es muy interesante conocer que algunos agentes alquilantes, como la ciclofosfamida, o la lomustina, requieren una activacin enzimtica a nivel heptico. La posologa en quimioterapia habitualmente se formula en m2 de superficie corporal, no Kg de peso vivo. El clculo se realiza de la siguiente forma: Perro: Superficie m2 = (10,1 x [Kg peso vivo]0,66)/100 Gato: Superficie m2 = (10 x [Kg peso vivo]0,66)/100 Pese a esto, para el clculo rpido de la superficie corporal es til el uso de tablas como las que aparecen en el ANEXO 3.

Utilizar la dosis adecuada

Pese a que la dosis de un citosttico tiene que ajustarse a la especie animal a tratar y a su estado metablico, nunca debe disminuirse bruscamente para evitar efectos colaterales. Es importante recordar que en la especie felina nunca

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ANEXO 3
Peso kg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 PERROS

TABLAS DE CONVERSIN DE SUPERICIE CORPORAL

INDICACIONES DE LA QUIMIOTERAPIA

Como tratamiento de pacientes con tumores sensibles a la quimioterapia. Como terapia coadjuvante para erradicar micro metstasis ocultas. Como terapia coadjuvante para prevenir la recurrencia de un tumor local tras una escisin quirrgica incompleta. Para minimizar el grado de implicacin de estructuras locales de un tumor quimiosensible antes de llevar a cabo la terapia definitiva. Como tratamiento paliativo para aliviar los signos clnicos asociados a un cncer no reseccionable o metasttico. Para sensibilizar tejidos a la radioterapia. El comportamiento biolgico del tumor debe ser tomado en consideracin para decidir si empezar o no la quimioterapia. Si el tumor puede metastatizar, la quimioterapia debe ser parte importante del plan teraputico.

m2 0,10 0,16 0,21 0,25 0,29 0,33 0,36 0,40 0,43 0,46 0,49 0,52 0,55 0,58 0,60 0,63 0,66 0,68 0,71 0,73

Peso kg 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

m2 0,75 0,78 0,80 0,82 0,85 0,87 0,89 0,91 0,93 0,95 0,97 0,99 1,02 1,04 1,06 1,08 1,09 1,11 1,13 1,15

Peso kg 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

m2 1,17 1,19 1,21 1,23 1,25 1,26 1,28 1,30 1,32 1,34 1,35 1,37 1,39 1,41 1,42 1,44 1,46 1,47 1,49 1,51

Peso kg 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6

GATOS

m2 0,16 0,17 0,18 0,19 0,20 0,21 0,22 0,22 0,23 0,24 0,25 0,26 0,27 0,27

Peso kg 4,80 4,60 4,80 5,00 5,20 5,40 5,60 5,80 6,00 6,20 6,40 6,60 6,80 7,00

m2 0,28 0,27 0,28 0,29 0,30 0,30 0,31 0,32 0,33 0,33 0,34 0,35 0,35 0,36

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- Respetar el ritmo de administracin

Este punto es clave si queremos tener xito en nuestro tratamiento. As, la dosis recomendada de un agente antineoplsico y el intervalo entre sesiones, estn diseados para conseguir que la destruccin de clulas tumorales sea superior a su proliferacin, dejando tiempo suficiente para recuperar el capital celular normal del animal. (Figuras 5 y 6)

Volumen tumoral

Tratamiento ineficaz

- Respetar la va de administracin
Debemos conocer el modo de aplicar cada medicamento. En resumen, podemos decir que: Doxorubicina y mitoxantrona: intravenosa estricta y en perfusin lenta. Vincristina y vinblastina: intravenosa estricta. No respetar el ritmo de administracin puede acarrear una reaccin anafilctica, y la extravasacin venosa de estos medicamentos puede producir fuertes reacciones locales e incluso, en el caso de la doxorubicina, la necrosis del tejido afectado.

Sesiones de quimioterapia

Tiempo

Figura 5.

Volumen tumoral

Tratamiento eficaz

- Respetar el protocolo seleccionado

El protocolo escogido variar en funcin del tipo de tumor, y de otros factores ajenos a la enfermedad, como la disponibilidad del propietario para acudir a la clnica o los costes del tratamiento. Siempre han de usarse protocolos previamente ensayados en animales, y que hayan demostrado eficacia en el control de dicho tumor. Como hemos visto anteriormente, en general, y salvo casos excepcionales (normalmente txicos) nunca han de cambiare las dosis recomendadas ni alterar los ritmos de administracin1.

Sesiones de quimioterapia

Tiempo

Figura 6.

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MANEJO SEGURO DE LOS AGENTES CITOSTTICOS

(Figura 7)

ANEXO 4
VAS DE ELIMINACIN DE LOS PRINCIPALES AGENTES CITOTXICOS

Prevencin y tratamiento de la toxicidad quimioterpica

Los objetivos son la prediccin, el reconocimiento y las respuestas a las toxicidades ms probables de la quimioterapia. Es importante conocer las posibles complicaciones del uso de los agentes quimioterpicos para poder tratarlos rpida y correctamente. (Anexo 4) Actinomicina D L-asparaginasa Bleomicina Cisplatino Carboplatino

Eliminacin fundamentalmente heptica Eliminacin renal Eliminacin renal Eliminacin fundamentalmente heptica Eliminacin renal Eliminacin renal

Ciclofosfamida Clorambucilo Lomustina Melfaln Doxorubicina

Activacin heptica y eliminacin renal Eliminacin heptica

Complicaciones ms frecuentes del uso de agentes quimioterpicos

(Anexo 5)

5-Fluorouracilo Metotrexato Vimblastina Vincristina

Activacin heptica y eliminacin renal Eliminacin heptica Eliminacin renal Eliminacin heptica Eliminacin heptica

Conjugacin heptica y eliminacin renal

Toxicidad de la mdula sea Cardiotoxicidad Toxicidad gastrointestinal Toxicidad dermatolgica Reacciones de hipersensibilidad Toxicidad urinaria Neurotoxicidad Sndrome de lisis tumoral -Toxicidad de la mdula sea

Mitoxantrona

Eliminacin heptica

Es la toxicidad ms comn asociada a los agentes quimioterpicos. La vida media de los neutrfilos circulantes caninos es de 4 a 8 horas, de las plaquetas 4 a 6 das y de las clulas rojas sanguneas de 120 das. Se puede comprender que la frecuencia de las lneas celulares afectadas ocurra en este orden. La neutropenia es la complicacin ms frecuente, mientras que la anemia ocurre solo tras varios meses, si es que la hay. La trombocitopenia de relevancia clnica es poco comn. Cuando el recuento de los neutrfilos desciende por debajo de 25003000/L, todos los agentes supresivos medulares deberan ser cesados hasta
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que el recuento de los neutrfilos se incremente por encima de 3000/L y la quimioterapia podr ser reiniciada al 75% de su dosis inicial. Si el recuento de neutrfilos cae por debajo de 1500/L el animal debera empezar con antibiticos (por ejemplo una combinacin de sulfatrimetroprim a la dosis de 15 mg/kg/PO BID durante 7 a 10 das) y el animal debera de ser monitorizado para detectar fiebre o signos de infeccin. Los pacientes severamente neutropnicos pueden ser incapaces de desarrollar signos de inflamacin o fiebre debido a su estado imnunosuprimido. Los pacientes neutropnicos que desarrollan fiebre deben ser tratados como una emergencia. Deberan ser hospitalizados y tratados con fluidos intravenosos, al tiempo que se realizan controles de sangre (CBC, qumica srica, electrolitos y cultivos aerbicos y anaerbicos), orina (urianlisis y cultivo) y lavado traqueo bronquial u otros. Tambin estn indicadas las radiografas torcicas an sin signos inflamatorios aparentes. Una vez se han obtenido los cultivos deber empezarse con una combinacin de antibiticos. Algunos de ellos pueden ser la cefalotina (22 mg/kg IV TID), la enrofloxacina (5-10 mg/kg IV BID) y la amikacina (si no hay deshidratacin ni fallo renal) hasta que la fiebre est bajo control y el recuento de neutrfilos se haya normalizado. Posteriormente se puede prescribir sulfa-trimetroprim oral. Algunos estudios han demostrado el beneficio del uso de los factores estimulantes de colonias, especficamente el G-CSF (Granulocite Colony Stimulating Factor) en acelerar el retorno del WBC en animales severamente neutropnicos. El G-CSF se administra a la dosis de 2,5-5 ug/kg SC una vez al da durante 3 5 das. Desafortunadamente, el G-CSF es muy caro y no est disponible comercialmente el G-CSF canino. El

TOXICIDADES MS HABITUALES

ANEXO 5
Frmaco

Toxicidad
Cardiotoxicidad

Medida Preventiva

Doxorrubicina en perros Doxorrubicina en gatos Cisplatino en perros

No rebasar la dosis mxima acumulada, tratar preventivamente con dexrazoxana Comprobar la funcin renal previamente. Diuresis por fluidos

Nefrotoxicidad

Neurotoxicidad FATAL

Vincristina en No existe prevencin. perros (neuropata No continuar si perifrica) aparece Cisplatino o 5 fluorouracilo en gatos L-asparaginasa, taxanos Ciclofosfamida NUNCA EN GATOS!!!! Pretratar con esteroides, antihistamnicos y controlar durante 30 minutos Cambiar por clorambucilo+ MESNA

Anafilaxia Cistitis hemorrgica estril

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Quimioterapia

G-CSF humano se puede conseguir, pero algunos estudios han demostrado la formacin de anticuerpos neutralizantes tras dos o tres semanas de uso continuado en animales normales. Otro estudio de Auburn University College of Veterinary Medicine concluy con el resultado de que no hay problema en usar G-CSF en animales tratados mediante quimioterapia si se tratan mediante programas pulstiles. - Cardiotoxicidad

- Toxicidad gastrointestinal No es frecuente y se puede manifestar con vmitos y diarrea o como una enterocolitis (vista principalmente con el uso de doxorubicina). Estas complicaciones responden usualmente al tratamiento sintomtico. - Toxicidad dermatolgica Habitualmente consiste en un retraso en el crecimiento del pelo y con hiperpigmentacin ocasional. Ambos se suelen resolver con el uso discontinuado de las drogas que los han provocado. Los caniches y los Kerry Blue Terriers pueden desarrollar alopecia total. Ms grave es la produccin de necrosis tisular perivascular en los animales en los que ha sido inyectado un producto vesicante y se ha extravasado. Esto puede ser evitado mediante la colocacin y control adecuados de un catter intravenoso. Si tenemos una extravasacin deberemos actuar de la siguiente forma: 1.- No inyectando ms, 2.- No quitar el sistema de inyeccin y aspirar todo lo que nos sea posible, 3.inyectar de 10-20 ml de solucin salina estril con 1-4 mg de dexametasona localmente y 4.- aplicar fro (en el caso de la doxorrubicina) o calor local frecuentemente durante 1 o 2 das. En el caso de extravasacin de un alcaloide de la vinca se recomienda la inyeccin local de hialuronidasa a la dosis de 1ml por ml de droga extravasada para ayudar a la absorcin y dispersin de la droga. Tambin se cita en la literatura el uso de DMSO en el rea de extravasacin de doxorrubicina. Si se desarrolla una herida a consecuencia de la extravasacin debe ser tratada como una herida abierta durante 7 a 10 das y, en ocasiones, deberemos desbridarla quirrgicamente.
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Es la principal complicacin, pero no ha sido estudiada suficientemente en el gato. Durante el tratamiento con doxorrubicina, los perros quizs muestren arritmias que habitualmente cursan subclnicamente. Si es necesario, pueden ser controladas con una infusin lenta de la droga. Adems, se ha observado el establecimiento de cardiomiopatas dilatadas si se incrementa la frecuencia tras alcanzar una dosis acumulativa de 240 mg/m2. Existe evidencia de que la prolongacin de la infusin de la droga disminuye el riesgo de desarrollo de cardiomopata. La nica forma definitiva que existe para poder predecir exactamente el inicio de la enfermedad es la biopsia endocrdica. Se recomienda el uso discontinuado de la doxorrubicina en aquellos perros que desarrollan alteraciones en el ritmo del ECG o un descenso en la fraccin de acortamiento del ecocardiograma. El Derazoxano es un quelante del hierro que previene la formacin de radicales libres del hierro y ayuda a proteger al corazn de la toxicidad inducida por la doxorrubicina. La dosis empleada es de 10 mg por mg de doxorrubicina a administrar y se suministra por va intravenosa con 30 minutos de antelacin. Una vez se ha desarrollado la cardiomiopata habitualmente es refractaria al tratamiento, pero se puede tratar como si fuera otro caso de cardiomiopata.

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ONCOLOGA EN ANIMALES DE COMPAA II

- Reacciones de hipersensibilidad Ocurren ocasionalmente con la administracin de doxorrubicina y L-asparaginasa. Los signos usualmente incluyen urticaria, eritema, nerviosismo, agitacin de la cabeza con vmitos ocasionales y raro colapso cardiovascular en los perros. Los gatos suelen desarrollar dificultad respiratoria. El tratamiento incluye el enlentecimiento o administracin discontinua de la droga. En ocasiones ser necesaria la administracin de fosfato de dexametasona 1-2 mg/kg IV y fluidos intravenosos. Otras veces ser necesaria la administracin de epinefrina 0,1-0,3 ml de 1:1000 en solucin IV. Otras futuras reacciones podrn ser prevenidas mediante el uso de difenhidramina1-2 mg/kg IM o dexametasona 0,1 mg/kg SC 20-30 minutos antes de la administracin de la droga que produjo la reaccin. - Toxicidad urinaria Puede incluir una nefrotoxicidad asociada a la administracin de doxorrubicina en gatos. Adems, puede ser observada una cistitis hemorrgica estril en perros y raramente en gatos que han sido tratados con ciclofosfamida. Esto se suele observar con ms frecuencia en animales que son tratados de forma crnica. Los signos y diagnsticos diferenciales son como los de cualquier otra cistitis. Podemos disminuir esta complicacin administrando la droga por la maana y permitiendo al animal realizar sus micciones con libertad. La poliuria inducida por los corticoesteroides o los diurticos parece disminuir esta complicacin. Si el problema se diagnostica con prontitud, habitualmente responde en 1 a 4 meses si cambiamos la ciclofosfamida por clorambucilo y medicamos con furosemida.Tam-

bin, la instilacin de formalina al 1% o DMSO al 25-50% han resuelto esta complicacin. Existen comunicaciones que relacionan el tratamiento con ciclofosfamida y la aparicin de carcinomas de clulas transicionales en perros. - Neurotoxicidad Ha sido vista con el uso de 5-FU. Esto es infrecuente en el perro pero frecuente y fatal en el gato. Los perros pueden mostrar una ataxia de origen cerebelar tras 12-24 horas de la administracin de la droga. La toxicidad en los perros es reversible si se para el uso de la droga, pero puede resultar fatal si se contina una vez los signos se han desarrollado. La vincristina puede causar neuropata perifrica que suele producir estreimiento que responde bien a los laxantes. Raramente con dosis acumulativas puede producir neuropata severa que acaba en tetraparesis. Si se para con el uso de la droga pueden revertirse los efectos en un perodo de meses dependiendo de la gravedad de los mismos 5. - Sndrome de lisis tumoral Se trata de una rara condicin descrita en perros y gatos con linfomas generalizados. Se debe a una rpida descomposicin del tumor y la incapacidad del animal para limpiar rpidamente los productos de esta necrosis, fundamentalmente fsforo y potasio, lo cual conlleva una hiperfosfatemia, hipercalemia e hipocalcemia. Esto quizs ocurra con ms frecuencia en aquellos animales con la funcin renal deteriorada. El tratamiento consiste en una fluidoterapia agresiva con control de los niveles de electrolitos y del balance cido-base y es frecuentemente efectivo 5, 6.

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Quimioterapia

GLOSARIO DE TRMINOS USADOS HABITUALMENTE EN QUIMIOTERAPIA8

ndice teraputico
El ratio requerido de la dosis farmacolgica para producir una probabilidad dada de toxicidad y la dosis requerida para obtener un efecto definido contra el tumor. El criterio de valoracin apropiado para la respuesta tumoral y la toxicidad se basa en la toxicidad dosis dependiente del frmaco y del propsito del tratamiento (por ej., cura o paliacin).

rpico menos intenso para mantener una remisin y prevenir recidivas.

Terapia de salvamento o rescate

La terapia de salvamento consta de la reinduccin de la quimioterapia para pacientes en los que un protocolo estndar no ha dado resultado. Los frmacos utilizados en los protocolos de rescate no se consideran como primera lnea de tratamiento para un tumor en particular.

Remisin completa (RC)

La remisin completa es la resolucin completa de un tumor apreciable basado en el examen fsico, hematolgico o monitorizacin bioqumica, o mediante diagnstico por imagen. Este trmino se encuentra en constante renovacin, ya que las nuevas tcnicas moleculares han permitido a los investigadores determinar remisiones moleculares mejores que las remisiones clnicas estndar previamente utilizadas.

Terapia de induccin

Terapia de consolidacin

La fase de induccin de un protocolo de quimioterapia a menudo incluye una terapia ms intensa (menores intervalos de dosis y combinaciones farmacolgicas ms agresivas) que en la fase de mantenimiento. La meta de la terapia de induccin es reducir el nmero de clulas cancergenas e, idealmente, inducir una remisin completa. Para el linfoma, el papel de una terapia de mantenimiento a largo plazo se ha puesto bajo discusin.

Remisin parcial (RP)

Los mayores dimetros de todas las lesiones diana se miden 4 semanas antes de instaurar el tratamiento y se suman. Una RP se define como la reduccin de un 30% o ms en la suma de los dimetros superiores, sin nuevas lesiones en desarrollo, tras el inicio de la quimioterapia.

Terapia de mantenimiento

La terapia de consolidacin es menos intensa que la terapia de induccin. Est diseada para disminuir en gran medida el nmero de clulas cancergenas y para permitir una remisin completa en aquellos pacientes que no la han desarrollado tras la terapia de induccin.

Enfermedad estable (EE)

La enfermedad estable no muestra RP ni una enfermedad progresiva comparando la situacin 4 semanas antes de instaurar una quimioterapia.
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La terapia de mantenimiento es una continuacin de un protocolo quimiote-

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ONCOLOGA EN ANIMALES DE COMPAA II

Enfermedad progresiva (EP)

La enfermedad progresiva se define como un incremento alrededor de un 20% o ms en la suma de los dimetros mayores comparado con lo apreciado 4 semanas antes de desarrollar nuevas lesiones.

Duracin media de la respuesta o superviviencia media

La duracin media representa el punto en el que la mitad de los pacientes han recado o muerto, y la otra mitad todava se encuentran en remisin y en vida. No se considera la valoracin prctica de la eficacia de un tratamiento hasta que los resultados no muestran una RC de un 50 % o ms.

indicada en aquellos casos los cuales conllevan un elevado riesgo de recurrencia o metstasis. La respuesta a la terapia puede ser difcil de valorar, ya que a menudo slo existe una alteracin microscpica; consecuentemente, se utilizan medidas temporales de respuesta (ILE, SLE) antes que los criterios de respuesta basados en el tamao.

Quimioterapia primaria (neoadyuvante)

La quimioterapia primaria se utiliza como el tratamiento inicial (idealmente slo para una enfermedad localizada) y se contina con algn tipo de terapia local (ciruga o radioterapia). Las masas tumorales apreciables muestran la cintica celular menos favorable y las que contendrn poblaciones resistentes con ms probabilidad. Sin embargo, la terapia primaria puede ser til si se realiza una citorreduccin antes de decidirse por la terapia local.

Intervalo libre de enfermedad o sin recada (ILE) o supervivencia libre de enfermedad (SLE)
El intervalo libre de enfermedad o de recada mide el tiempo de progresin de la enfermedad, tanto local como sistmica, tras la induccin de una RC mediante ciruga, radioterapia o quimioterapia. Un ejemplo podra ser el tiempo de metstasis tras la amputacin de un osteosarcoma de fase IIb.

Dosis mxima tolerada (DMT)

La dosis mxima recomendada de un agente quimioterpico basado en su toxicidad.

Quimioterapia adyuvante
La quimioterapia adyuvante se administra tras la ciruga y la radioterapia. Est

Nadir
El punto en el tiempo antes de instaurar quimioterapia en el cual se da el recuento de clulas blancas ms bajo.

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Quimioterapia

Tabla de los principales productos usados en Quimioterapia

Frmaco Va
Local

Dosificacin
P, G: 1mg/kg intraperitoneal 2mg/kg intralesional Semanal hasta 6 dosis P: 10 mg/kg das 1, 8, 15, 28 y 35 P: 400U/kg IM o 10.000U/ m2 Semanal G: 400U/kg SC Semanal 10 u/ m2/3 das, luego semanal hasta una mxima dosis acumulativa de 200 u/ m2 3-4 mg/ m2/24h P: 300 mg/m2 / 21 das G: 200 mg/m2 / 28 das (en perros diluir en 250 ml. de glucosa 5%) P: 4,4 mg/kg/24h o 2,2 mg/kg/12h P, G: 250 mg/m2 24 h. 21 das 50 mg/m2 / 24 h. 4 das

Acemann

Efectos Adversos
No comunicados

Uso Habitual
Estimulante del factor de necrosis tumoral (TFN)

Aglepristona L-Asparaginasa Bleomicina

SC

Trastornos GI Inflamacin del punto de inyeccin Reacciones alrgicas

Tratamiento del fibroma vaginal (reduccin del 50% en el da 60 previo a la ciruga). Linfoma

IM,SC

IV, SC

Reaccin en punto de inyeccin Toxicidad pulmonar Leucopenia Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia Vmitos Trastornos GI Trastornos renales Trastornos hepticos Discrasias sanguneas Cistitis Hemorrgica Vmitos Diarrea Leucopenia Neutropenia Supresin medular. Prdida de pelo

Carcinomas Sarcomas

Busulfn Carboplatino

Oral IV

Neoplasia linforreticular Carcinomas CCT Melanoma OSA Sarcomas

Carprofeno Ciclofosfamida

ORAL, SC

CCT Carcinomas Melanoma OSA TVT Linfoma Carcinoma Sarcoma

ORAL, IV

* Esta tabla contina en la pgina siguiente

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* Continuacin de la Tabla.

Frmaco

Va
IV

Dosificacin
P: 60 mg/m2 / 21 das (diuresis forzada previa administracin: suero fisiolgico 25ml/h/kg 3 horas antes. Admistracin durante 30 min. Diuresis post administracin 25 ml/kg/h una hora) P: 150 mg/m2 /24h 5 das (Protocolo de mieloablacin, usar junto con estimulantes de colonias) P: 2-6 mg/m2 /24h inicialmente y luego cada 48h G: 0,1-0,2 mg/kg /24h inicialmente y luego cada 48h P: 200 mg/ m2 / durante 5 das/ 21 das o 800-1000 mg/ m2/ 21 das 0,75-0,8 mg/m2 cada 3 semanas

Cisplatino

Efectos Adversos
No usar en gatos Vmitos Leucopenia Nefrotoxicidad

Uso Habitual
OSA CCT Sarcomas Carcinomas

Arabinsido de Citosina Clorambucilo

IV

Neutropenia Trombocitopenia

Leucemia aguda Rescate linfoma Linfoma SNC

Oral

Neutropenia Mielosupresin

Linfoma Leucemia linfoctica crnica Mastocitoma Mieloma IgM Melanoma Linfoma

Dacarbacina

IV

Dactinomicida

Leucopenia Nausea Vmitos Diarrea No usar en gatos Mielosupresin Malestar GI Dao perivascular por extravasacin Anorexia Vmitos Diarrea Supresin medular Perdida de pelo Cardiotoxicidad

IV

Linfoma

Doxorrubicina

IV

P: 30 mg/m2 / 21 das G: 25 mg/m2 /21 das (Diludo en un volumen de 10 ml/kg de salino, administrado lentamente durante 30-45 min.) Se recomienda el uso previo de antihistamnico, dexametasona y/o antiemtico.

Linfoma Carcinoma Sarcoma

* Esta tabla contina en la pgina siguiente

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Quimioterapia

Frmaco

Va
IV

Dosificacin
P, G: 1 mg/kg/ 3 semanas

Doxorrubicina HCL (Inyeccin liposomal)

Efectos Adversos
Leve mielosupresin Malestar GI Hipersensibilidad Eritrodisestesia Dao perivascular por extravasacin plantar palmar (ESPP)

Uso Habitual
Linfoma Carcinoma Sarcoma

Nefrotoxicidad (gatos)

Firocoxib

Oral

P: 5 mg/kg/24h G: 3 mg/kg/24h

Trastornos GI Trastornos renales Trastornos hepticos Discrasias sanguneas Leucopenia Trombocitopenia No usar en gatos Trastornos en SNC. No en epilpticos MIelosupresin Necrosis intestinal

5 Fluoruracilo

CC T Carcinomas Melanoma OSA TVT Variados

IM, IV

P: 150 mg/m2

Gemcitabina Hidroxiurea

IV

P: 300 mg/m2/ 21 das

CCT Carcinoma mamario Policitemia vera Tumores SNC

Oral

Idarubicina

P: 50 mg/kg/24h/ 3 das por semana G: 25 mg/kg/24h/ 3 das por semana

2 mg/kg/da durante 3 semanas cada 3 semanas

Leucopenia Anemia Trombocitopenia Leve mielosupresin malestar GI Dao perivascular por extravasacin Cistitis hemorrgica Mielosupresin

IV

No est claro

Lifosfamida

IV

P: 275-350 mg/m2 con diuresis salina y mesna, cada 3 semanas

Linfoma

* Esta tabla contina en la pgina siguiente

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ONCOLOGA EN ANIMALES DE COMPAA II

* Continuacin de la Tabla.

Frmaco

Va
Oral

Dosificacin
P: 40-60 mg/ m2/ 3semanas G: 30-60 mg/ m2/ 3semanas 0,1-0,2mg /kg ( 1,5 mg/ m2 ) 24h/7-10 das En el Mieloma Mltiple: 0.1 mg/kg/da/ 10 das (induccin) 0.05 mg/kg/ da (mantenimiento) P: Dosis inicial 0,2 ml/kg seguido de 0,1ml/kg /24 h. G: 0,1mg/kg/48-72 h

Lomustina

Efectos Adversos
Mielosupresin Vmitos. Hepatotoxicosis

Uso Habitual
Linfoma Mastocitoma Tumores cerebrales Mieloma mltiple Carcinomas

Melfaln

Oral

Trombocitopenia Mielosupresin

Meloxicam

OraL, SC

Trastornos GI Trastornos renales Trastornos hepticos discrasias sanguneas

CCT Carcinomas Melanoma OSA TVT Leucemia Linfoma

6- Mercaptoetanol (Purinetol) Metotrexato

Oral

50 mg/ m2 /24h

Mielosupresin Anemia Supresin de la mdula sea Inmunosupresin Leucopenia Hepatotoxicidad Conjuntivitis Cistitis Leucopenia Trombocitopenia Vmitos Diarreas Hipersensibildad

Oral, IV

2,5-5 mg/m2 /48h P: 0,3-0,5 mg /kg/1 semana/IV G: 0,8 mg /kg/2-3 semanas/IV

P: 0,02-0,04 %/ 24 h (ocular)-7 das (vesical) P: 2.5 5 mg /m2/ 21 das

Carcinomas Linfoma Leucemia Enfermedades autoinmunes CCE ocular CCT CCT Linfoma CCE En investigacin

Mitomicina C Mitoxantrona Placitaxel

Local

IV

21 das (Infusin lenta)

G: 2.5 6.5 mg /m2/

IV

* Esta tabla contina en la pgina siguiente

P: 132 mg/m2 / 3 semanas. Debe premeditarse para minimizar hipersensibilidad

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Quimioterapia

Frmaco

Va
IV, SC

Dosificacin
P: 2 mg/kg diluido en una solucin durante varias horas P,G: 0,3 mg/kg/48h

Pamidronato Piroxicam

Efectos Adversos
No importantes

Uso Habitual
Hipercalcemia OSA

Oral

Trastornos GI Trastornos renales Trastornos hepticos Discrasias sanguneas

CCT Carcinomas Melanoma OSA TVT Carcinomas Hipercalcemia

Plicamicina Prednisona

IV

P,G: 25-30 mg/Kg. Infusin lenta cada 24 horas varios das P,G: 2,2-6,6 mg/kg/1224 h/7d. Luego 2-4 mg/kg/48h P: 50 mg/m2/ 14 das y 14 das de descanso No establecida. En humanos 10 mg /12 h

Trastornos GI Discrasias sanguneas Hipocalcemia Trastornos GI Sndrome Cushing Diabetes Prdida sea, etc. Malestar GI Mielosupresin Interacciona con drogas antiulcerosas Incrementa el dolor tumoral Mielosupresin

Oral

Linfoma Mastocitoma

Procarbazina Tamoxifeno

Oral Oral

Linfoma Bloqueante no esteroideo de los receptores estrognicos

Thiotepa Vinblastina

En cavidad, IM o intratumoral IV

0,2-0,5 mg/m2 P, G: 2 mg/m2

Efusiones malignas

Mastocitoma Leucopenia Vmitos Diarrea Necrosis perivascular por extravasacin Leucopenia Vmitos Diarrea Estreimiento Necrosis perivascular por extravasacin Linfoma Mastocitoma TVT Trombocitopenia inmunomediada

Vincristina

IV

P, G: 0,5-0.7 mg/m2

* Esta tabla contina en la pgina siguiente

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ONCOLOGA EN ANIMALES DE COMPAA II

* Continuacin de la Tabla.

Frmaco

Va
IV

Dosificacin
P: 15-18 mg/m2 / 12 semanas

Vinorelvine

Efectos Adversos
Mielosupresin Vesicante perivascular

Uso Habitual
Tumor pulmonar primario

Leyenda de abreviaturas utilizadas en la tabla: P: perro, G: gato, IV: intravenoso, IM: intramuscular, CCE: carcinoma clulas escamosas, CCT: carcinoma clulas transicionales; OSA: osteosarcoma, TVT: tumor venreo transmisible SC: subcutneo

BIBLIOGRAFA
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