Sunteți pe pagina 1din 84

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE Gr. T.

POPA- IAI FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT REZUMAT


Constantin VOLOV medic primar oncologie medical

Tratamentul cancerului de sn hormonodependent Evaluarea calitii vieii i a efectelor adverse n cadrul tratamentului cu inhibitori de aromataz

Conductor tiinific:

Prof. Univ. Dr. CARMEN VULPOI

-IAI-2011-

The quality of life is more important than life itself


Alexis Carrel quotes

CUPRINS
pagina Partea I-a: STADIUL CUNOATERII Capitolul I. DIAGNOSTICUL IMUNO-HISTOCHIMIC N CANCERUL MAMAR I.1. Subtipurile moleculare intrinseci ale cancerului mamar......... I.1.1. Determinarea profilului molecular.................................. I.1.2. Subtipurile intrinseci ale cancerului mamar.............................................. I.1.3. Prognostic......................................................................................................... I.2. Receptorii hormonali............... Capitolul II. FACTORII PROGNOSTICI/PREDICTIVI IMUNO-HISTOCHIMICI N CANCERUL MAMAR. II.1. Introducere................................. II.2. Factori prognostici/predictivi printr-un singur element ... II.2.1. Receptorii hormonali...................................................................................... II.2.2. Markerii de proliferare i coninutul de ADN............................................... II.2.2.1. Markeri de proliferare.......................................................................... II.2.2.2. Determinarea fraciei S prin citometria de flux.................................. II.2.2.3. Metode imunohistochimice.................................................................. II.2.2.4. Coninutul de ADN.............................................................................. II.2.2.5. Hiperexpresia HER-2........................................................................... II.2.2.6. Nivelurile serice ale ECD.................................................................... II.2.2.7. Cyclin E i P27..................................................................................... II.2.2.8. Analiza genei P53................................................................................ II.2.3. Markeri ai angiogenezei................................................................................. II.2.3.1. Densitatea microvascular................................................................... II.2.3.2. Ali factori angiogenici........................................................................ II.2.4. Sistemul activator al plasminogenului.............................................................. II.2.5. Ali markeri ai invaziei i metastazrii........................................................... II.2.6. Celulele tumorale diseminate i celulele tumorale circulante...................... II.2.7.Markeri tumorali............................................................................................. II.3. Predictori multi-genici ai evoluiei clinice............................................................... II.4. Concluzii..................................................................................................................... Capitolul III. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR HORMONODEPENDENT.. III.1. Optimizarea tratamentului hormonal n cancerul mamar .. III.1.1. Hormonii i cancerul de sn III.2. Tratamentul hormonal actual al cancerului mamar n stadii incipiente............ III.2.1.Tratamentul adjuvant al cancerului mamar n stadii precoce la pacientele n premenopauz............................................................................................... III.2.2. Tratamentul adjuvant al cancerului mamar la pacientele n postmenopauz. III.2.3. Efectele adverse ale tratamentului hormonal adjuvant al cancerului mamar

7 7 7 7 8 9

10 10 11 11 11 11 11 11 12 12 12 12 12 13 13 13 13 13 13 14 14 15 16 16 16 18 18 19 22

pagina III.2.3.1. Efectele adverse ale tratamentului cu tamoxifen III.2.3.2. Efectele adverse ale tratamentului cu inhibitori de aromataz.... Capitolul IV. CONSIDERAII METODOLOGICE PRIVIND EVALUAREA CALITII VIEII PACIENTELOR CU CANCER MAMAR N CURSUL TRATAMENTULUI HORMONAL ADJUVANT.............................................................................................................. IV.1. Definirea conceptului de calitate a vieii............................................................. IV.2. Instrumente pentru evaluarea calitii vieii.......................................................... IV.2.1. Instrumente globale....................................................................................... IV.2.2. Instrumente generice..................................................................................... IV.2.3. Instrumente specifice..................................................................................... IV.3. Msurarea calitii vieii pacientelor cu cancer mamar....................................... IV.3.1. Evaluarea QOL n cancerul mamar............................................................. IV.3.2. Evaluarea QOL n trialuri cu intervenii biomedicale...................................... IV.4. Msurarea calitii vieii la pacientele cu hormonoterapie adjuvant.................... Partea II-a: CONTRIBUII PERSONALE Capitolul V. STUDIUL CALITII VIEII N CURSUL TRATAMENTULUI HORMONAL ADJUVANT LA PACIENTELE CU CANCER MAMAR........................................... V.1. Introducere........................................................................................................................ V.2. Motivaia alegerii temei.................................................................................................... V.3.Scop i obiective................................................................................................................. V.4. Ipoteza cercetrii............................................................................................................... V.5. Material i metod............................................................................................................ V.5.1 Paciente................................................................................................................... V.5.2. Metod.................................................................................................................... V.5.2.1.Studiul de non-complian......................................................................... V.5.2.2.Studiul pilot................................................................................................ V.5.2.3. Studiul propriu-zis..................................................................................... V.5.3. Instrumentele de lucru.......................................................................................... V.5.4.Protocolul de investigare....................................................................................... V.5.4.1.Eligibilitatea pacientelor............................................................................ V.5.4.2. nrolarea pacientelor.................................................................................. V.5.4.3. Completarea chestionarelor....................................................................... V.5.4.4. Alte proceduri............................................................................................ V.5.4.5.ncheierea studiului.................................................................................... V.5.5. Structura bazei de date.......................................................................................... V.5.6. Prelucrarea i analiza statistic a datelor............................................................ V.6.Rezultate............................................................................................................................. V.6.1. Studiul pilot............................................................................................................ V.6.2. Studiul propriu-zis................................................................................................. V.6.2.1. Studiul calitii vieii pacientelor cu cancer de sn care au primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen............................................ 22 24

26 26 26 26 26 27 28 28 28 29

31 31 31 32 32 32 32 33 33 33 33 34 34 34 35 35 35 36 36 36 37 37 40 40

Pagina V.6.2.1.1.Date generale.............................................................................. V.6.2.1.2. Sinteza rspunsurilor la chestionarul privind calitatea vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen............................................. V.6.2.1.3. Analiza scorurilor medii ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu tamoxifen............................................. V.6.2.1.4. Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu tamoxifen..................................... V.6.2.2. Studiul calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu inhibitori de aromataz....................... V.6.2.2.1. Date generale.............................................................................. V.6.2.2.3. Analiza scorurilor medii ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu inhibitori de aromataz........................ V.6.2.2.4. Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu inhibitori de aromataz................... V.6.2.3. Analiza comparat a calitii calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu tamoxifen vs. inhibitori de aromataz......................... V.6.2.3.1. Analiza scorurilor medii ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu tamoxifen vs. inhibitori de aromataz. V.6.2.3.2. Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu tamoxifen vs. inhibitori de aromataz................................................................................ V.7. Discuii................................................................................................................................ V.8. Concluziile cercetrii........................................................................................................ CONCLUZII FINALE....................................................................................................... BIBLIOGRAFIE.................................................................................................................. ANEXE................................................................................................................................ 40

41 42 45

48 48 50 52 61 61

61 61 68 69

Capitolul I.
DIAGNOSTICUL IMUNO-HISTOCHIMIC N CANCERUL MAMAR

I.1. Subtipurile moleculare intrinseci ale cancerului mamar Cancerul mamar este o boal heterogen i cu diversitate fenotipic. Aceast afeciune cuprinde cteva subtipuri biologice cu un comportament i rspuns la terapie distincte. Heterogenitatea a fost semnalat n urm cu 100 de ani de George Beatson, care a observat c n cazul pacientelor cu neoplasm mamar, ovarectomia a obinut un rspuns terapeutic la unele paciente, pe cnd la altele nu. Caracterizarea cancerului mamar (profilul) s-a putut efectua mai performant ctre sfritul mileniului, datorit tehnologiilor sofisticate, cum ar fi analiza expresiei genice, care permite msurarea simultan a mii de gene pentru a crea un portret molecular tumorii respective. Subtipurile intrinseci ale cancerului mamar au putut fi identificate datorit diferenelor n expresia genic. I.1.1. Determinarea profilului molecular Heterogenitatea celular i molecular a cancerului mamar, precum i numrul mare de gene implicate n controlul creterii, diferenierii i al morii celulare mrete importana studiului alteraiilor genetice existente. Testele moderne permit studiul din ce n ce mai amnunit al proteinelor (proteomics), al variabilitii genomului (genomics) sau al metabolismului celular (metabolomics). I.1.2. Subtipurile intrinseci ale cancerului mamar Studiile de expresie genic au identificat cteva subtipuri distincte de cancer mamar. Acestea includ dou mari subtipuri de tumori cu receptori de estrogeni (ER) negativi: bazallike i cu hiperexpresie a human epidermal growth factor receptor-2 -(HER2) i dou subtipuri de tumori cu receptori de estrogeni (ER) pozitivi: luminal A i luminal B. Aceste subtipuri difer n ceea ce privete prognosticul i intele terapeutice pe care le exprim. Lista genelor care difereniaz aceste subtipuri este denumit lista intrinsec i este alctuit din cteva clustere i gene care au legtur cu expresia ER (luminal cluster), cu expresia HER2, cu proliferarea i cu un cluster de gene numit bazal cluster. Subtipurile intrinseci se departajeaz n dou grupe care corespund expresiei genelor corelate cu expresia receptorilor hormonali. Exist dou subtipuri caracterizate prin expresie sczut a genelor corelate cu receptorii hormonali (ER-negative): un subtip numit cu supraexpresie HER2 (HER2/ER-) i un alt subtip numit bazal-like. Subtipurile luminale Denumirea luminal deriv din similaritatea n expresie ntre aceste tumori i epiteliul luminal mamar; aceste tumori exprim citokeratinele 8 i 18. Ele sunt cele mai comune subtipuri, reprezentnd majoritatea tumorilor mamare ER-pozitive i sunt caracterizate prin expresia de ER, PR i alte gene care prezint activarea ER. Subtipurile luminal A i luminal B prezint diferene din punct de vedere molecular i prognostic. Tumorile luminal A, care probabil reprezint 40% dintre toate cancerele mamare,

prezint de obicei o expresie ridicat de gene corelate cu receptorii de estrogen, expresie sczut a genelor corelate cu amplificarea HER2 i o expresie sczut a genelor corelate cu proliferarea. Tumorile luminal A au cel mai bun prognostic dintre toate subtipurile de cancer mamar. Mai puin frecvente, subtipurile luminal B au o expresie sczut (dei nc prezent) a genelor corelate cu receptorii de estrogeni, o expresie variabil de gene corelate cu HER2 i o expresie ridicat a genelor corelate cu proliferarea. Tumorile luminal B au un prognostic mai rezervat fa de tumorile luminal A. Majoritatea tumorilor luminal B au un scor de recuren crescut i un prognostic rezervat determinat prin testul semnturii genice prin analiza a 70 de gene. Amplificarea HER2 Subtipul care cuprinde amplificarea HER2 (subtipul HER2+/ER-) reprezint 10-15% dintre cancerele mamare i se caracterizeaz prin hiperexpresia HER2, a genelor de proliferare, o expresie sczut a clusterelor luminale. Din acest motiv, aceste tumori sunt de obicei negative pentru ER i PR i pozitive pentru HER2. Este important de notat faptul c acest subtip conine numai aproximativ 50% din cazurile de HER2-pozitiv exprimate clinic. Subtipul basal-like Acest subtip, denumit astfel datorit similitudinii n expresie cu celulele epiteliale bazale, reprezint peste 15-20% dintre cancerele mamare. Subtipul basal-like se caracterizeaz prin expresie sczut a clusterelor genelor HER2 i luminal. Din acest motiv sunt de obicei ER-, PR-, HER2 negativ n determinrile obinute n clinic. Astfel subtipul bazal-like are corelaia clinic cu acea form clinic denumit triplu-negativ. Totodat, n timp ce majoritatea tumorilor triplu-negativ sunt basal-like i majoritatea tumorilor basal-like sunt triplunegative, exist o discordan semnificativ (peste 30%) ntre cele 2 metode de clasificare care trebuie reinute cnd evalum studiile care au drept int tumorile mamare basal-like. Dei orice subtip poate fi triplu-negativ n determinrile clinice, s-a descoperit un subtip interesant n rndul cancerelor mamare non-basal triplu-negativ, avnd denumirea de subtip claudinlow care este rar, dar interesant, deoarece este expresia genelor de tranziie epitelialmezenchimal i caracterizeaz celulele stem reminiscente. Cancerul mamar basal-like are factori de risc unici. Printre acetia exist unul dintre cei mai intrigani i care este asocierea cu mutaia BRCA1, asociere care intereseaz peste 80% dintre celulele basal-like. Alt asociere notabil este ntre subtipul basal-like, rasa i vrsta. Studiile populaionale sugereaz c subtipul basal-like este mai frecvent la femeile afro-americane n premenopauz, prevalena cea mai mare al acestui subtip fiind observat la tinerele afroamericane. Acest subtip are un prognostic rezervat. Cu toate acestea, studiile arat c aceste cancere sunt sensibile la chimioterapia modern. Absena unei terapii int pentru acest subtip este un real obstacol pentru obinerea unor rezultate terapeutice acceptabile. I.1.3. Prognosticul subtipurilor moleculare Subtipurile intrinseci au fost dezvoltate pentru a identifica biologia tumoral relevant, nu pentru determinarea prognosticului. Totodat n evaluri de date efectuate independent, aceste subtipuri se coreleaz cu prognosticul. n general, pacientele cu subtipul luminal A au prognosticul cel mai bun; pacientele cu subtipul luminal B, cu expresia receptorilor hormonali, au un prognostic rezervat. Att subtipul basal-like ct i subtipul cu supraexpresia HER2 se corelau pn recent cu cele mai scurte supravieuiri; dat fiind apariia terapiilor int, subtipul cu supraexpresie HER2, precum i subtipul HER2+/luminal au un prognostic mult mai bun. Un studiu pe 500 de tumori evaluate imuno-histochimic pentru determinarea subtipurilor relev c cel mai bun prognostic a fost observat la subtipul luminal A, iar cel mai rezervat prognostic l-a avut subtipul basal-like.

I.2. Receptorii hormonali Hormonii estrogeni joac un rol important n reproducere, determinnd n acelai timp efecte cardiovasculare, scheletale, la nivelul sistemului nervos i sistemului imun. De asemenea, aceti hormoni joac un rol important n patogeneza cancerului mamar i n patogeneza osteoporozei. Toate aceste funcii sunt ndeplinite att de hormonii endogeni (estrona, estradiolul i estriolul), ct i de diferite forme sintetice ajunse n organism. Progesteronul de asemenea este implicat n funcia de reproducere. Att estrogenii ct i progesteronul, pentru a-i exercita funciile, au nevoie de receptorii de estrogeni i de receptorii pentru progesteron. Receptorii pentru estrogeni i progesteron Ambii receptori, att cei pentru estrogeni (ER) ct i cei pentru progesteron (PR) sunt membrii unei superfamilii de receptori nucleari hormonali, care include receptorii androgeni i pe cei retinoizi. Estrogenii joac un rol important n dezvoltarea, reproducerea i funcionarea normal a diverselor tipuri de esuturi ale mamiferelor. Receptorii pentru estrogeni (ER) orchestreaz att funciile de trascripie, ct i funciile non-genomice de rspuns la aciunea estrogenilor, xenoestrogenilor i altor factori de cretere. Efectele pleiotropice, precum i cele specifice de organ ale estrogenilor, sunt medicate de expresia a celor 2 subtipuri distincte de receptori de estrogeni, alfa i beta, precum i de co-regulatorii lor.

Figura 1 Mecanismele intracitoplasmatice de aciune a estrogenilor Mecanismul clasic de aciune hormonal implic interaciuni ntre receptorii citoplasmatici i cei nucleari, cu interaciunea estrogenilor direct cu receptorii nucleari. Odat activat, complexul Estrogen-Receptor mediaz direct transcripia genic (Figura 1). Pe calea non-clasic, aciunea este mai rapid, estrogenii interacionnd cu receptorii membranari steroidieni i non-steroidieni. Pentru activarea receptorilor de progesteron este necesar prezena estrogenilor, care particip la procesul de transcripie. Progesteronul se leag de receptorii de progesteron pe care i restructureaz prin dimerizare. Complexele progesteron-receptor de progesteron intr n nucleu i se leag de ADN; ulterior are loc transcripia cu formare de ARN mesager, care, cu ajutorul ribozomilor, iniiaz producerea de proteine specifice. Procesele de transcripie n care sunt implicai progesteronul i receptorii de progesteron nu pot avea loc dect n prezena estrogenilor.

Capitolul II.
FACTORII PROGNOSTICI/PREDICTIVI IMUNO-HISTOCHIMICI N CANCERUL MAMAR

II.1. Introducere Tratamentul adjuvant n cancerul mamar reprezint un tratament standard, ceea ce a redus mortalitatea determinat de aceast boal. n acelai timp, tratamentul adjuvant trebuie considerat innd cont de relaia dintre eficiena tratamentului i efectele secundare i bineneles, costurile tratamentului. Pornim de la o constatare n cazul cancerului mamar n stadii incipiente: din totalul pacientelor, numai 30% mor datorit progresiei cancerului. La aceste paciente, terapia adjuvant este indicat. Pe de alt parte, la 70% dintre paciente neoplazia mamar nu este agresiv, decesul lor fiind corelat cu alte cauze. La aceste paciente, terapia adjuvant nu are indicaie. n mod pertinent, se pune ntrebarea: cum departajm n mod corect aceste 2 categorii de paciente? (fig. 2)

Paciente, pre-menopauza, ggl. axilari negativi

Figura. 2. Numai 30% dintre pacientele cu cancer de sn n stadii precoce necesit Factori prognostici care s indice gravitatea bolii sunt utili pentru a departaja pacientele cu prognostic rezervat, care ar avea nevoie de tratamente intensive, de pacientele cu prognostic bun. Importana evalurii histopatologice Evaluarea anatomo-patologic de rutin rmne n prezent elementul fundamental n estimarea prognosticului pacientelor cu cancer mamar. Factorii prognostici cu impactul cel mai mare sunt: statusul ganglionar, mrimea tumorii, tipul histologic, gradul histologic, invazia vascular i limfatic. Implementarea determinrilor imuno-histochimice i a sudiilor genetice nu ar trebui s afecteze determinarea factorilor prognostici clasici, anatomo-patologici.

10

Caracteristicile factorilor prognostici utili Conferina de Consens NIH (National Institute of Health) din 1991 a stabilit c un marker prognostic n cancerul mamar ar trebui s aib urmatoarele caracteristici : - s aib o valoare prognostic independent i semnificativ; - determinarea sa fie facil, reproductibil i uor de efectuat, dar cu un control al calitii; - rezultatele s fie uor de interpretat de ctre clinician; - msurarea s nu necesite foarte mult esut, necesar i altor teste (de ex. pentru evaluarea histo-patologic de rutin). Ghidul ASCO n privina markerilor tumorali n ceea ce privete criteriile care ar trebui ndeplinite de un marker prognostic, criterii enunate de Conferina de Consens NIH, se pare c nici un marker prognostic cunoscut pentru cancerul mamar nu le ndeplinete n totalitate. Societatea American de Oncologie Clinic (ASCO) a ncercat n 2007 o revizuire a Ghidului de evaluare a markerilor tumorali n cancerul mamar cu ajutorul unui comitet de experi. II.2. Factori prognostici/predictivi printr-un singur element II.2.1. Receptorii hormonali Evaluarea receptorilor hormonali a devenit o practic de rutin n cadrul evalurii unei paciente cu neoplasm mamar att n cadrul cancerelor de sn incipiente, ct i n boala metastatic. Valoarea prognostic pentru cancerul mamar invaziv Conform ghidului ASCO, analiza ER/PR trebuie efectuat de rutin prin imunohistochimie sau alte metode, n cazul tuturor cancerelor mamare invazive. Dup determinarea receptorilor, informaia respectiv poate fi utilizat pentru selecia pacientelor care ar putea rspunde la tratamentul hormonal. n cazul DCIS nu se recomand de rutin efectuarea determinrii ER/PR. II.2.2. Markerii de proliferare i coninutul de ADN II.2.2.1. Markeri de proliferare n general, markerii unei rate de proliferare crescute se coreleaz cu un prognostic de ru augur la pacientele netratate. II.2.2.2. Determinarea fracieiS prin citometria de flux Determinarea ADN-ului S-phase prin flow-citometrie este un marker al ratei proliferative n cancerul mamar. Comitetul de experi ASCO n markeri tumorali nu recomand utilizarea acestei metode pentru departajarea grupelor de risc la pacientele cu cancer mamar. II.2.2.3. Metode imuno-histochimice Cteva studii au investigat valoarea imuno-histochimiei n cadrul detectrii antigenelor corelate cu proliferarea celular prin utilizarea anticorpilor monoclonali impotriva Ki-67 sau PCNA/cyclin. O analiz global a literaturii n ceea ce privete markerii IHC pentru proliferare n cancerul mamar a artat lipsa de studii prospective n acest domeniu i dificultatea interpretrii rezultatelor dat fiind lipsa standardizrii reactivilor, procedurilor i scorurilor.

11

II.2.2.4. Coninutul de ADN Multe studii au artat c analiza ADN este util pentru evaluarea prognosticului n cancerul mamar dar, cu toate acestea, nu exist un consens n aceast privin. Coninutul de ADN (ploidia) se evalueaz prin citometria de flux sau citofotometrie static. Comitetul de experi ASCO nu recomand utilizarea de rutin a coninutului de ADN, Sphase, ali markeri determinai prin citometria de flux . II.2.2.5. Hiperexpresia HER2 Amplificarea, sau hiperexpresia oncogenei HER2, este prezent la 18-20% din cancerele mamare invazive. Valoarea predictiv Hiperexpresia HER2 (3+ prin imunohistochimie sau un numr amplificat de copii genice decelat prin Hibridizarea Fluorescent in situ FISH) reprezint un important factor predictiv, care identific acele paciente care ar putea rspunde la o terapie intit contra HER2, cum ar fi trastuzumab-ul, tratament utilizat n adjuvan sau n boala metastatic. Valoarea prognostic n stadii incipiente ale bolii Valoarea HER2 ca factor prognostic este controversat. Multe studii asociaz hiperexpresia n tumora primar cu un prognostic rezervat [63-65]. Contribuia independent a hiperexpresiei HER2 n esutul tumoral este un factor de prognostic rezervat la pacientele cu ganglioni axilari pozitivi. International Consensus Group consider hiperexpresia HER2 ca fiind un factor de risc care stratific pacientele n sensul adaugrii chimioterapiei adjuvante. Un comitet de experi ASCO nu recomand utilizarea singular a hiperexpresiei HER2 pentru determinarea prognosticului. II.2.2.6. Niveluri serice ale ECD Nivelul crescut al domeniului extracelular al HER2 (ECD extra cellular domain) poate fi determinat n ser i plasm prin testul ELISA la aprox. 30% din pacientele cu boala metastatic. n acest caz, prezena HER2 ECD se asociaz cu un prognostic rezervat. Comitetul de experi ASCO nu recomand utilizarea acestui parametru n practica clinic. II.2.2.7. Cyclin E i P27 Cyclin E este o protein de 50 kD exprimat n faza G1 a ciclului celular. Ciclinele sunt parteneri regulatori ai kinazelor cyclin-dependente (CKDs), care mpreun formeaz mecanismul molecular de control al continuitii ciclului celular. Complexul Cyclin/CDK este inhibat de proteinele p21 i p27. Comitetul de experi ASCO nu recomand utilizarea de rutin a determinrii cyclinei E i p27 n practica curent. II.2.2.8. Analiza genei P53 Comitetul de experi ASCO afirm c imunohistochimia pentru determinarea p53 nu ofer rezultate care ar putea fi utilizate n practica clinic, deoarece IHC detecteaz fr a face diferen att tulpina salbatic p53, ct i genele mutante p53, i p53 cu deleii .

12

II.2.3. Markeri ai angiogenezei II.2.3.1. Densitatea microvascular Un raport recent arat c frecvena crescut de vase microscopice (indicat prin imunohistochimie pentru celulele endoteliale) este un factor predictor statistic independent n ceea ce privete intervalul liber de boal i supravieuirea global la femeile cu neoplasm ma mar cu ganglioni axilari att pozitivi, ct i negativi. II.2.3.2. Ali factori angiogenici Factori angiogenici studiai care ar influena prognosticul n cancerul mamar sunt: basic fibroblast growth factor (bFGF, FGF-2) i vascular endothelial growth factor (VEGF). Expresia VEGF (cel mai important factor implicat n angiogeneza indus de tumor) se coreleaz cu scderea intervalului liber de boal i scderea supravieuirii globale la bolnavele cu neoplasm mamar cu ganglioni axilari att pozitivi, ct i negativi. Catepsina D Studiind datele din literatur, prerea general ar fi c expresia catepsinei D se asociaz cu un prognostic negativ n cancerul mamar. Totui, dat fiind heterogenitatea metodologiei i lipsa standardizrii, comitetul de experi ASCO nu recomand utilizarea de rutin a acestui marker. II.2.4. Sistemul Activator al Plasminogenului (Urokinase Plasminogen Activator System) Activatorul urokinazic al plasminogenului [Urokinase plasminogen activator (uPA)] este o proteaz seric cu un important rol n invazie i metastazare. Cnd aceast proteaz se leag de receptorii proprii (uPAR), uPA se transform din plasminogen n plasmin i mediaz degradarea ECM n cursul invaziei celulelor tumorale. Recent au fost identificai inhibitori ai uPA (tipul 1 [PAI-1] i tipul 2 [PAI-2]). Utilitatea pentru decizia de tratament adjuvant Dificultatea deciziilor terapeutice de aplicare a tratamentului adjuvant este major n cazul pacientelor cu ganglioni axilari negativi. Abilitatea uPA i PAI-1 de a stratifica astfel de paciente n subgrupe prognostice relevante a fost evaluat pe un lot de 269 paciente cu ganglioni negativi, crora li s-a dozat uPA i PAI-1 din tumora primar i care nu au primit chimioterapie adjuvant. Nivelurile crescute al uPA i PAI-1 s-au corelat cu un risc de 3,9 ori mai mare de recidiv a bolii i de 2,8 ori mai mare de deces. Comitetul ASCO recomand msurarea nivelurilor uPA i PAI-1 prin tehnica ELISA pe un minim de 300 mg esut proaspt sau ngheat pentru determinarea prognosticului la paciente nou diagnosticate cu neoplasm mamar, ganglioni axilari negativi. II.2.5. Ali markeri ai invaziei i metastazrii Un numr de markeri ai invaziei i metastazrii au fost propui sau studiai n studii retrospective. Acetia includ: nm23, E-cadherin, cateninele, osteopontina, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) i tissue factor. Unii factori, cum ar fi pierderea alelic, instabilitatea microsatelit, pot oferi de asemenea informaii prognostice . Toi aceti factori necesit ns evaluare i validare, nefiind nc recomandai n practica curent. II.2.6. Celulele tumorale diseminate i celulele tumorale circulante n cancerul mamar, celulele tumorale diseminate sau circulante joac un rol major n metastazare. n contrast cu apariia clinic a metastazelor, ceea ce reprezint un eveniment tardiv n cadrul istoriei naturale a tumorilor maligne solide, celulele maligne tumorale circulante,

13

precum i cele din mduva osoas pot fi detectate mai devreme, reprezentnd un indicator al diseminrii bolii. Celulele tumorale diseminate n cadrul unui studiu recent, prezena celuelor tumorale izolate n mduva osoas la femei cu neoplasm mamar incipient reprezint un marker independent al recurenei i al supravieuirii scurte. Determinarea celulelor tumorale maligne din maduva ososas nu este recomandat a fi de rutin n cazurile de neoplasm mamar incipient, pentru a stabili decizia de tratament adjuvant . Celulele tumorale circulante Prezena celulelor tumorale circulante (CTC) n sangele periferic la bolnavele cu neoplasm mamar a fost de asemenea un factor propus a fi factor prognostic. Dei CTC pot fi un factor prognostic relevant n unele cazuri de cancer de sn, o legtur dintre prezena CTC i un prognostic negativ a fost demonstrat numai n cazul bolii metastatice. II.2.7. Markeri tumorali Markeri tumorali CA 15-3 i CA 27.29 sunt utilizai n detectarea MUC-1 circulante n sngele periferic. Unele studii susin relevana prognostic a antigenului MUC-1 n cancerul de sn incipient. Cu toate acestea, comitetul de experi ASCO recomand utilizarea acestor markeri numai n monitorizarea bolii metastatice. II.3. Predictori multi-genici ai evoluiei clinice Tehnologiile genomice sunt din ce n ce mai mult aplicate n clinic, pentru a mbunti evaluarea prognosticului. Dou tipuri de metode sunt n curs de evaluare: - Profilul expresiei genice (GEP) prin analiza ADN (care necesit tesut proaspt sau ngheat, de ex. MammaPrint) i - Analiza cantitativ prin PCR (polymerase chain reaction), care relev expresia cantitativ a unor gene prospective selectate, esutul necesar fiind n parafin (ex. Scorul a 21 de gene-Oncotype DX ). Profilul expresiei genice Tehnicile de evaluare a expresiei genice sunt efectuate din blocul de parafin sau din esut proaspt recoltat sau transportat la ghea. 1) Metode de determinare a profilului genic prin analiza ADN MAMMAPRINT Tehnica Mammaprint este o tehnic de evaluare a 70 de gene cu valoare prognostic n cancerul mamar. Mammaprint (fig. 8) a fost considerat un predictor mai puternic comparativ cu criteriile clinice i histologice curente. A doua tehnic, (the "Rotterdam" signature), dezvoltat comercial de Veridex Corporation, se bazeaz pe expresia a 76 de gene i a fost validat n dou trialuri multicentrice pe 400 paciente cu ganglioni axilari negativi care nu au beneficit de tratament sistemic adjuvant. Utilitatea practic a ambelor metode (the Amsterdam signature si the Rotterdam signature) la paciente selectate n vederea terapiei sistemice este ns limitat (chiar i n SUA) de necesitatea probelor proaspete, la ghia. Totodat, un colectiv de experi ASCO a concluzionat c utilitatea practic a celor dou metode (the Amsterdam signature i the Rotterdam signature) nu a fost nc stabilit. Testul MapQuant Dx Genomic Grade reprezint o alt tehnologie nou care evalueaz expresia a 97 de gene, cu posibilitatea stratificrii pacientelor n 2 categorii: cu tumori lowgrade i cu tumori high-grade. Acest test ar putea rezolva problema gradului intermediar

14

(grad 2), putnd orienta cazurile din aceasta categorie ctre high-grade sau low-grade n 80% din cazuri. 2) Metode bazate pe tehnologia RT-PCR Aceste tehnici necesit blocul tumoral fixat n parafin, fiind mai practice . Tehnica bazat pe scorul de recuren a 21 de gene (Oncotype DX) Aceast tehnic a fost pentru blocurile tumorale fixate n parafin i evalueaz expresia a 21 de gene care ar prea c sunt implicate n prognosticul i predicia evoluiei cancerului mamar cu receptori pozitivi, ganglioni axilari negativi. Marea utilitate a metodei Oncotype DX se pare c este n ceea ce privete valoarea predictiv. Un scor de recuren sczut identific pacientele care beneficiaz de tratamentul cu tamoxifen, fr s fie necesar tratamentul citostatic adjuvant. Comitetul de experi ASCO a concluzionat c metoda scorului de recuren a 21 de gene poate fi utilizat pentru evaluarea riscului de recuren i influenarea deciziei terapeutice n ceea ce privete adugarea chimioterapiei adjuvante la pacientele cu neoplasm mamar, ganglioni axilari negativi. Rata de expresie genic H/I Acest test este de asemenea o metoda RT-PCR (H/I, Aviara Dx) utilizat ca factor predictiv pentru o supravieuire scurt la pacientele cu neoplasm mamar, ganglioni axilari negativi, receptori hormonali pozitivi, tratate cu tamoxifen. Dei patentat pentru utilizarea clinic, nu exist momentan studii publicate care s evalueze abilitatea acestui test de a prezice beneficiul chimioterapiei, comparativ cu criteriile conventionale. II.4. Concluzii Markerii prognostici acceptai n prezent n mod uniform i pe baza crora se iau decizii terapeutice, rmn: stadializarea TNM, statusul ganglionilor axilari, marimea i gradul tumorii i statusul receptorilor hormonali. Ghidul de recomandri de utilizare a markerilor tumorali prognostici rmne ghidul stabilit de comitetul de experi ASCO 2007. n concordan cu aceste recomandri, receptorii hormonali ER i PR, precum i supraexpresia HER2 neu, trebuie evaluai iniial la fiecare pacient cu neoplasm mamar. Statusul receptorilor hormonali trebuie utilizat n vederea aplicrii tratamentului hormonal. Metodele multigene (Oncotype DX ) pot fi utilizate pentru predicia recurenei la paciente nou diagnosticate, ganglioni axilari negativi, cu tumori hormonosensibile, care sunt candidate pentru tratamentul cu tamoxifen, pentru a evalua introducerea sau nu a chimioterapiei n adjuvan. Msurarea urokinase plasminogen activator (uPA) i plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) prin tehnica ELISA poate fi utilizat la pacientele nou diagnosticate, cu ganglioni negativi. Datele actuale nu sunt suficiente pentru recomandarea efecturii ploidiei ADNului, Sphase sau ali markeri de proliferare bazai pe flow-citometrie. De asemenea, nu exist o eviden a datelor care s susin utilizarea curent a markerilor imuno-histochimici de proliferare (ex. Ki67, cyclin D, cyclin E, p27, p21, thymidine kinase sau topoisomerase II) pentru stratificarea prognostic.Nu este recomandat msurarea de rutin a p53 i catepsina D n cancerul mamar. Evaluarea medular a micrometastazelor i a celulelor tumorale circulante nu sunt recomandate de rutin pentru evaluarea prognosticului n cancerul mamar. Aceste metode pot fi utile doar n cazul pacientelor selectate, n boala metastatic, n lipsa leziunilor msurabile.

15

Capitolul III. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR HORMONODEPENDENT


III.1. Optimizarea tratamentului hormonal n cancerul mamar III.1.1. Hormonii i cancerul de sn Asocierea dintre hormoni i cancerul de sn este la ora actual clar definit. Femeile cu menarh precoce sau menopauz tardiv (procese care cresc timpul de expunere la estrogeni pe parcursul vieii) prezint un risc crescut de cancer de sn. Expunerea la contraceptive hormonale a fost evaluat ntr-o metaanaliz a 51 de studii epidemiologice i de asemenea a asociat aceast expunere cu o cretere modest a riscului de cancer de sn. Un alt factor de risc pentru cancerul de sn l reprezint terapia de substituie estrogenic aplicat la vrsta menopauzei. Din contra, ooforectomia se asociaz cu un risc redus de cancer de sn. Efectul estrogenilor de stimulare a dezvoltrii cancerului de sn este mediat prin receptorii de estrogen. Receptorul de estrogen (ER) este activat prin dimerizare care se produce datorit legrii de ligandul moleculei de estrogen. Complexul astfel obinut migreaz ctre nucleu, unde se cupleaz la ADN i la elementele estrogen-responsive care realizeaz expresia genic. Odat ce complexul ligand-receptor este cuplat la ADN, un numr de co-activatori cu activitate histon-acetilaz sunt activai, realizndu-se transcripia genelor care sunt modulate de estrogeni. Tratamentele cu antiestrogeni n cadrul tratamentului cancerului de sn, calea de producere a estrogenilor poate fi blocat n mai multe feluri. Una din aceste ci este cea prin reducerea nivelelor de estradiol n snge i/sau tumor prin utilizarea agonitilor de hormoni luteinizani sau inhibitori de aromataz, (cum ar fi letrozol, anastrazol, exemestan). Tamoxifenul a fost aprobat pentru tratamentul cancerului de sn n anii 70 demonstrndu-i eficacitatea n numeroase studii clinice. Astfel, conform datelor obinute, exist o reducere cu 31% a ratei anuale de decese prin cancer de sn la pacientele cu receptori pozitivi pentru estrogeni care au fost tratate n adjuvan 5 ani cu tamoxifen, comparativ cu lotul care nu au primit tamoxifen. Astfel, tamoxifenul a devenit, istoric vorbind, dup mastectomie, al 2-lea tratament cu eficacitate cert dovedit asupra supravieuirii n cancerul de sn. Modulatori selectivi ai ER i rezistena n pofida tratamentului cu tamoxifen, tumorile neoplazice pot eventual prolifera, iar tamoxifenul i poate pierde abilitatea de a bloca estrogenul, rmnnd doar cu proprietile sale agoniste. Fosforilarea este unul din procesele care influeneaz calea prin care receptorii de estrogen reacioneaz la tamoxifen. Fosforilarea prin mitogen-activated protein (MAP) kinase i serina aflat pe locusul 118 n receptorul de estrogen transform tamoxifenul ntr-un agonist. Semnalul care induce fosforilarea mediat prin kinaza MAP este rezultat al activrii receptorilor de pe suprafaa celular, receptori cum ar fi HER2/neu sau EGFR. Aceast activare poate explica de ce tumorile cu hiperexpresie a EGFR/HER2neu nu sunt de regul responsive la tratamentul cu tamoxifen.

16

Factorii de cretere i rezistena la inhibitorii de aromataz Dei tamoxifenul a reprezentat tratamentul hormonal principal de-a lungul anilor, inhibitorii de aromataz au demonstrat a fi superiori n tratamentul adjuvant. n terapia neoadjuvant, studii recente au demnostrat o eficacitate superioar a inhibitorilor de aromataz n tratamentul tumorilor ER-pozitive/HER2-pozitive comparativ cu tumorile ERpozitive/HER2-negative tumors . Totodat, durata relativ redus a tratamentelor neoadjuvante i faptul c mecanismele de influenare a ER pot fi activate de mecanismele oncogenelor n absena ligandului ER, reprezint factori care pot favoriza rezistena dobndit la tratamentul cu inhibitori de aromataz. Exist unele dovezi ale corelaiei dintre inhibiia proliferrii i rspunsul la tratament. Studiul IMPACT (The Immediate Preoperative Arimidex, Tamoxifen, or Combined With Tamoxifen) a investigat modificrile expresiei biomarkerilor ca rspuns la tratamentul neoadjuvant hormonal, comparnd tratamentul preoperator cu tamoxifen vs. anastrazol sau ambele, la femeile cu neoplasm mamar n postmenopauz. S-au determinat receptorii de estrogeni, Ki67, expresia HER2 la nceputul tratamentului, apoi la 2 sptmni i la 12 sptmni. Rezultatele au artat c nivelul KI67 s-a redus semnificativ n grupul tratat cu anastrazol comparativ cu cel tratat cu tamoxifen i cu grupul cu tratament combinat. Aceste concluzii sunt identice cu cele obinute n urma studiului ATAC (the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination - anastrozole vs. tamoxifen vs. combination tamoxifen/anastrozole). O reducere important a nivelului de KI67 a fost obinut n grupul tumorilor PR-pozitive HER2-negative, comparativ cu grupul tumorilor PR-negative HER2-pozitive, dar aceast diferen a fost semnificativ crescut la grupul tratat cu tamoxifen la 2 sptmni i la grupul tratat cu anastrazol, la 12 sptmni. Lipton i col. au evaluat dac nivelurile serice de HER2 se modific la pacientele cu progresia bolii, dup tratament cu tamoxifen sau letrozol. Selecia cazurilor a inclus: HERnegativ iniial i progresia spre stadiul local avansat sau metastatic. Rezultatele au artat 25% dintre pacientele tratate cu tamoxifen i 26% dintre pacientele tratate cu letrozol care iniial erau cu tumori HER2-negative au prezentat o pozitivare a HER2 la momentul recurenei, iar supravieuirea pacientelor cu pozitivarea HER2 a fost mai scurt comparativ cu a pacientelor a cror tumori au rmas HER2 negative. Studii cu terapie combinat Numeroase trialuri de faz II evalueaz n prezent eficacitatea terapiilor combinate, care blocheaz att ER ct i cile de stimulare a receptorilor factorilor de cretere. EORTC studiaz n prezent tratamentul cu anastrazol vs. anastrazol i gefitinib. De asemenea, grupul ECOG cerceteaz combinaia dintre tratamentul cu fulvestant cu gefitinib. Un studiu n curs evalueaz tratamentul cu letrozol cu sau fr lapatinib, o nou molecul mic inhibitoare de tirozinkinaz care acioneaz pe EGFR i HER2. Aceste cercetri se bazeaz pe conceptul c rezistena la letrozol este modulat de EGFR/HER. n concluzie, Tumorile de sn cu niveluri ridicate de ER i PR prezint un rspuns bun la tratamentul cu tamoxifen, timp de muli ani. Nivelul redus de PR i nivelul crescut al expresiei de EGFR/HER2 reprezint facori predictivi ai rezistenei la tratamentul hormonal. Sunt necesare studii care s elucideze interaciunile dintre mecanismele oncogenelor i rezistena la antiestrogeni.

17

III.2. Tratamentul hormonal actual al cancerului mamar n stadii incipiente Tratamentul adjuvant, inclusiv chimioterapia, tratamentul hormonal i/sau cu terapii int anti-HER2, este administrat dup intervenia chirurgical iniial n cazul stadiilor precoce ale cancerului mamar cu scopul de a elimina micrometastazele oculte clinic i astfel, de a preveni recurena cancerului i astfel, pentru a crete supravieuirea. III.2.1.Tratamentul adjuvant al cancerului mamar n stadii precoce la pacientele n premenopauz La femeile n premenopauz cu cancer mamar n stadii incipiente cu status hormonal pozitiv, tratamentul hormonal adjuvant este una din modalitile terapeutice standard. n stadii incipiente ale cancerului mamar, tratamentul sistemic adjuvant include chimioterapie, hormonoterapie, eventual tratamentele target anti-HER2. Tratamentul hormonal adjuvant este recomandat pentru majoritatea pacientelor afate n premenopauz care au tumori cu receptori hormonali prezeni. Tratamentul hormonal adjuvant previne stimularea celulelor neoplazice de ctre estrogeni endogeni. La femeile n premenopauz, variantele de tratament hormonal sunt: n ablaia/supresia ovarian, tratamentul cu tamoxifen sau supresia/ablaia ovarian plus tamoxifen. Tratamentul cu tamoxifen

Tamoxifenul este o opiune eficace ca tratament endocrin n pre-menopauz. Numeroase studii clinice care au evaluat eficacitatea tratamentului adjuvant cu tamoxifen n premenopauz au demonstrat o cretere a intervalului liber de boal, dar nu n mod cert a supravieuirii generale. Majoritatea experilor recomand n tratamentul adjuvant cu tamoxifen o doz de 20 mg zilnic, pentru o durat de 5 ani, ncepnd imediat dup terminarea radioterapiei sau chimioterapiei adjuvante. Eficacitatea tratamentului cu tamoxifen este corelat cu compliana la tratament i cu potenialul de rezisten individual i cu interaciunile medicamentoase. Exist evidene precum c femeile tinere pot avea un risc particular pentru rezistena la tamoxifen. Supresia i ablaia ovarian

Ablaia/supresia ovarian ca unic tratament sau n combinaie cu tratamentul cu tamoxifen se utilizeaz ca tratamente standard la femeile cu cancer mamar n premenopauz cu receptori hormonali pozitivi. Exist cteva metode acceptate de supresie/ablaie ovarian: -Ooforectomia bilateral chirurgical produce foarte repede i n mod permanent stoparea producerii de hormoni steroizi ovarieni. La femeile cu mutaie BRCA suspect sau confirmat, ooforectomia chirurgical poate reprezenta o component a tratamentului adjuvant al cancerului mamar, precum i o msur de prevenie a dezvoltrii cancerului ovarian. -Ablaia ovarian prin radioterapie poate fi efectuat utilizndu-se tehnici fracionate cu 4,5 20 Gy . -Supresia ovarian farmacologic se realizeaz prin utilizarea agonitilor LHRH. Aceti ageni pot realiza o supresie a funciei ovariene reversibil. Supresia/ablaia ovarian ca unic tratament hormonal

Studiile clinice au demonstrat c supresia/ablaia ovarian este o metod eficace de tratament sistemic hormonal. Exist studii care sugereaz o eficacitate similar a OS/OA comparativ cu chimiterapia adjuvant. Chimioterapia cu CMF este considerat mai puin eficace dect un regim bazat pe taxani sau antracicline, mai ales pentru femeile cu ganglioni-pozitivi. Nu se tie dac OS/OA ar fi comparativ cu un regim cu antracicline. Adugarea OS/OA la chimioterapie a euat s

18

demonstreze un beneficiu comparat cu chimioterapia singur n cteva trialuri, n care au fost folosite regimuri coninnd antracicline. Se recunoate c cel puin cteva dintre beneficiile chimioterapiei adjuvante la femeile n premenopauz ar putea s fie legate de supresia ovarian indus de chimioterapie. Combinaia OS/OA i tamoxifen pare s fie o alternativ la fel de eficace a chimioterapiei adjuvante pentru neoplasmul de sn cu risc redus sau intermediar, chiar atunci cnd sunt utilizate regimurile moderne care conin antracicline. Unii experi sugereaz combinarea OS/OA cu tamoxifen dup chimioterapie la femeile tinere, care rmn n postmenopauz dup chimioterapia adjuvant i/sau au un neoplasm de sn cu risc crescut i noduli pozitivi. Se consider suficient combinarea OS/OA la tamoxifen, fr chimioterapie adjuvant, pentru femeile n premenopauz cu neoplasm de sn cu risc sczut sau interemediar. III.2.2. Tratamentul adjuvant al cancerului mamar la pacientele n postmenopauz De-a lungul timpului, AO a fost nlocuit cu tratamentul endocrin farmacologic, inclusiv tratamentul cu modulatori selectivi de receptori de estrogeni (SERM, ex. tamoxifen) sau inhibitori de aromataz (ex. anastrazol, letrozol, exemestane). Beneficii

Se consider c tratamentul endocrin adjuvant la femeile n postmenopauz cu neoplasm mamar n stadiu mic i cu ER pozitiv reduce riscul recurenei i a mortalitii prin cancer mamar. Meta-analiza EBCTG, unde tamoxifenul era singurul tratament endocrin testat a demonstrat un "risc" mic, dar real asociat cu tamoxifenul n adjuvan, n principal atribuit bolii tromboembolice sau cancerului uterin. Rspunsul endocrin

Tratamentul endocrin este benefic pentru pacientele cu neo mamar receptor pozitiv, n special ER pozitiv, dar nu pentru cele cu receptori negativi. Rolul prognostic i predictiv al statusului hormonal i rolul receptorilor pentru progesteron sunt discutate separat. Recurena cancerului mamar i mortalitatea

Pentru femeile n postmenopauz cu neo mamar ER pozitiv, 5 ani de adjuvan cu tamoxifen reduce riscul recurenei cancerului mamar cu pn la 40% i a mortalitii prin cancer mamar cu 35%. Majoritatea experilor recomand ca tamoxifenul s fie prescris pentru adjuvan, o doz de 20 mg fiind utilizat pe parcursul a 5 ani dup terminarea chimio- i radioterapiei. Eficacitatea tamoxifenului n adjuvan este dependent de compliana la tratament i rezistena la tamoxifen i/sau interaciunile medicamentoase. Tamoxifenul, un modulator selectiv al receptorilor pentru estrogeni, inhib creterea celulelor neoplazice prin antagonism competitiv al estrogenului pe ER. Totui, aciunile sale sunt complexe, i astfel acioneaz i ca un agonist parial al estrogenului. Tratamentul endocrin n adjuvan este la fel de eficace pentru femeile tinere i cele n vrst, cu o reducere similar a riscului absolut n grupul cu tamoxifen vs. fr tamoxifen. Pentru femeile sub 50 ani, tamoxifenul reduce probabilitatea recurenei cancerului de sn la 5 ani de la 26% la 16%, iar pentru cele peste 50 ani, tamoxifenul reduce probabilitatea recurenei la 5 ani de la 27% la 15%. n ciuda reducerii clare a recurenei i mortalitii prin cancer mamar dat de tamoxifen n adjuvan pentru femeile n postmenopauz cu ER pozitiv, studiile sugereaz c exist un subset clar de paciente, n special cele cu ganglioni pozitivi i expresie sczut a ER, care au un risc de recuren dublu n viitorul apropiat (n 2,5 ani). Mai mult, recurena trzie (ntre 6 i 10 ani) are un risc anual de 2-7% la femeile n postmenopauz cu neo mamar precoce ER pozitiv, n ciuda adjuvanei cu tamoxifen 5 ani, pare s fie corelat cu stadiul tumoral, statusul ganglionilor

19

axilari, gradul tumorii i expresia ER. Acest subset de femei poate beneficia de adjuvan cu AINs i/sau chimioterapie. Durata tratamentului

Au fost demonstrate rezultate semnificativ mai bune la tratamentul cu tamoxifen timp de 5 ani comparativ cu 2 ani. Ca urmare, tratamentul timp de 5 ani este considerat standard. O durat a tratamentului peste 5 ani nu a fost testat. Secvenialitatea tratamentelor

Iniierea adjuvanei cu tamoxifen este n mod obinuit nceput dup terminarea chimioi radioterapiei. O preferin a introducerii secveniale a chimioterapiei urmat de tamoxifen a fost mentiona n meta-analiza EBCTCG i n trialul Intergroup, n care tratamentul chimiohormonal secvenial vs. simultan a fost comparat (DFS, HR 0,84; CI95% [0,70-1,01] i OS, HR 0,90; CI95% [0,73-1,01]). Factorii care limiteaz eficacitatea

Exist un interes deosebit n investigarea complianei terapeutice, rezistenei i a metabolizrii tamoxifenului, factori care pot explica rspunsurile clinice variate i eficacitatea precum i profilul efectelor adverse la pacientele tratate cu tamoxifen. Compliana (aderena) la tratament Dei trialurile clinice au aratat ca tratamentul cu tamoxifen timp de 5 ani este superior unui tratament mai scurt ca durat, compliana este suboptimal. Neaderena poate limita eficacitatea tamoxifenului n adjuvan, dar datele privind impactul clinic al tamoxifenului la doze mai mici sau intervale mai lungi dect standard sunt limitate. Rezistena la tamoxifen Un numr de factori pot contribui la aceast rezisten: expresii variate a izoformelor alpha i beta a receptorilor pentru estrogeni, blocarea legrii de coactivatori i coexpresori, variante de mRNA a ER, i modulatori ai expresiei ER precum EGF i receptorii si (EGFR1, numit i HER1, i EGFR2, numit HER2). Genotipurile CYP2D6 i inhibitorii Tamoxifenul este convertit de ctre enzime metabolizatoare hepatice, citocrom P450 2D6 (CYP2D6), la metabolitul sau activ, endoxifen. Pacientele cu activitate scazut a acestei enzime, datorit genotipului lor sau prin coadministrarea medicamentelor care inhib funcia acesteia, produc puin endoxifen i eficacitatea terapeutic se reduce. Metabolismul tamoxifenului poate s fie alterat i de coadministrarea de medicamente care inhib funcia CYP2D6, mai ales la pacientele cu genotipuri variate. Pentru femeile cu cancer de sn, inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs), care sunt n mod uzual utilizai n tratamentul bufeurilor sunt o clas important a inhibitorilor CYP2D6. Alii pot fi quinidina, buproprion, difenilhidramina i cimetidina. ntre SSRIs, exist un grad de inhibiie a CYP2D6, de exemplu paroxetina i fluoxetina sunt inhibitori puternici, iar sertalina i duloxetina sunt moderai. Inhibitorii de aromataz (AINs) Pe cnd tamoxifenul rmne o opiune pentru tratamentul endocrin adjuvant la femeile n postmenopauz, AINs sunt n general preferai ntruct sunt mai eficieni n prevenirea recurenei cancerului mamar n primii 2 ani dup chirurgie. Ei reprezint i tratamentul de elecie la femeile n postmenopauz cu contraindicaie la tamoxifen sau cu dorina de a evita alte efecte adverse asociate cu tamoxifen-ul. Inhibitorii de aromataz suprim nivelurile plasmatice de estrogeni la

20

femeile n postmenopauz inhibnd sau inactivnd aromataza, enzima responsabil de sinteza estrogenilor din substraturile androgenice. n opoziie cu tamoxifenul, acestor compui le lipsete parial activitatea agonist, i deci nu sunt asociai cu evenimente tromboembolice su cancere uterine. Eficiena pe termen lung la agenii supraselectivi de a treia generaie, anastrozol, letrozol sau exemestran este n general comparabil, dei sunt cteva dovezi care sugereaz c letrozol poate fi mai potent. Inhibitorii de aromataz sunt evitai la femeile cu ovare functionale, incluznd femeile care au amenoree indus de chimioterapie i n timpul sarcinii. Tratamentul iniial Dou studii de baz au stabilit c tratamentul adjuvant iniial cu AINs este superior tamoxifenului n scderea recurenei cancerului mamar. n studiul ATAC, anastrozol (1 mg/zi) a fost comparat cu tamoxifen (20 mg/zi), singur sau n combinaie, pentru 5 ani la 9366 femei n postmenopauz cu cancer mamar ER pozitiv (sau ER necunoscut). Anastrozol singur a fost asociat cu un timp mai crescut pn la recuren (TTR, diferena absolut de 2,8% la 5 ani), reducerea metastazelor la distan i mai puine cancere de sn controlaterale. Totui, nu a fost o diferen semnificativ n mortalitate dup recuren (245 evenimente cu anastrozol vs. 269 evenimente cu tamoxifen) sau n supravieuire (OS, HR 0,97; CI95% 0,86-1,11). Un beneficiu similar pentru letrozol vs. tamoxifen a fost observat n trialul BIG I-98 n care 8010 femei n postmenopauz au primit randomizat tamoxifen sau letrozol pentru 5 ani, sau tamoxifen sau letrozol pentru 2 ani, urmat de un alt agent alternativ timp de 3 ani. Ultimele nouti, cu o medie a follow-up-ului de 71 luni, a sugerat c tratamentul cu letrozole vs. tamoxifen a fost asociat cu o mbuntire nesemnificativ n supravieuire (HR 0,87; CI95% 0,75-1,02). O meta-analiz a datelor din trialurile ATAC i BIG I-98 a artat c dup 5 ani de tratament, femeile randomizate pe AINs comparate cu cele care au primit tamoxifen au avut o rat de recuren mai scazut cu 2,7% (10,7% vs. 13,4%). Tratamentul cu AINs a fost asociat i cu reducerea nesemnificativ n mortalitate (5,5% vs. 6,5%). Tratamentul secvenial Unele studii, care au comparat tamoxifen singur vs. tamoxifen secvenial urmat de AINs (anastrozol, letrozol sau exemestan) au demonstrat mbuntiri n DFS su OS n cazul utilizrii tamoxifenului plus AINs. Unul dintre aceste trialuri este cel realizat de National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) MA 17 n care 5187 femei (46% ganglioni pozitivi, 98% ER pozitivi) care erau n postmenopauz sau peste 50 ani la iniierea tratamentului cu tamoxifen, au fost randomizate dup completarea a 5 ani de tamoxifen, ctre letrozol (2,5 mg/zi pentru 5 ani) sau placebo [287. n timp ce studiul NCIC CTG MA 17 a randomizat paciente la AINs dup 5 ani de tamoxifen, alte studii au trecut la AINs dup 2-3 ani. Studiul Intergroup Exemestane Study (IES) a randomizat 4724 femei cu cancer mamar ER pozitiv (sau ER necunoscut) la 2-3 ani de tamoxifen, urmat de exemestan (25 mg/zi) sau continuarea tamoxifenului pn la 5 ani. Dup un follow-up n medie de 56 luni, femeile care au trecut la exemestan au avut o mbuntire a DFS semnificativ de 24% i un trend ctre o mbuntire a OS. Datele sunt limitate la indicaia de a trece pe tamoxifen dup o perioad de tratament cu AINs. Studiul BIG I-98 nu a reuit s arate beneficiile tratamentului secvenial cu letrozol i tamoxifen vs. letrozol singur. Totui, pare s fie mai sigur pentru femeile care nu tolereaz AINs s treac la tamoxifen dup 2 sau mai muli ani cu AINs. Rolul adaugrii tamoxifenului la femeile care au primit AINs timp de 5 ani este necunoscut.

21

Timing-ul i durata tratamentului Intrebri legate de timing-ul optim i durata tratamentului cu AINs rmn fr rspuns ntruct experiena cu aceaste medicamente este de durata relativ scurt. Durata optim a tratamentului iniial cu AINs este necunoscut. Durata optim a tamoxifenului nainte de trecerea la AINs i durata optim la AINs dup trecerea de la tamoxifen sunt neclare. Analizele studiului NCIC CTG MA 17 sugereaz c o durat ct mai lung a tratamentului cu letrozol, pn la cel puin 48 luni, dup 5 ani de tamoxifen, a fost asociat cu un beneficiu n DFS i DFS la distana. Studiul National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-42 ofer informaii suplimentare despre durata tratamentului cu AINs dup tamoxifen. n general recomandm c AINs s se continue timp de 5 ani cnd sunt utilizai ca tratament iniial [280]. Pentru femeile n postmenopauz care termin 5 ani de tamoxifen, sugerm adugarea a 5 ani de tratament endocrin cu AINs. Totui, femeile n postmenopauz care termin 2-3 ani de tamoxifen ar putea trece la AINs pn la 5 ani. Nu se tie dac un tratament mai ndelungat cu AINs poate aduce mai multe beneficii. Rmne neclar dac AINs singur este mai eficate vs. 5-10 ani de combinaie cu tamoxifen pentru 2-3 sau 5 ani urmat ulterior de AINs. Dar dac apar mai multe recurene n timpul celor 2 ani cu tamoxifen, atunci tamoxifen secvenial urmat de AINs poate fi o opiune inferioar. Recomandri Pentru femeile n postmenopauz cu cancer mamar cu receptori hormonali pozitivi, tratamentul endocrin adjuvant reduce riscul recurenei i a mortalitii. Se recomand tratamentul endocrin adjuvant pentru majoritatea femeilor cu cancer mamar cu receptori pozitivi (grad 1A). Se recomand s se nceap cu AINs pentru majoritatea femeilor n postmenopauz cu un cancer de sn ER pozitiv (grad 1B). Tamoxifenul n adjuvan pn la 5 ani este o opiune, n special la pacientele cu contraindicaie la AINs sau care prezint intoleran la aceti ageni. Este sugerat ca atunci cnd sunt utilizai n adjuvan, AINs s fie continuai pn la 5 ani (grad 2C). De asemenea, atunci cnd radio i/sau chimioterapia este administrat n plus fa de tratamentul endocrin adjuvant, tamoxifenul sau AINs ar trebui nceput numai dup ce radio- i chimio-terapia sunt terminate (grad 2C). III.2.3. Efectele adverse ale tratamentului hormonal adjuvant al cancerului mamar Tratamentele hormonale adjuvante medicamentoase efectuate la pacientele cu cancer mamar sunt reprezentate n principal de tamoxifen i inhibitorii de aromataz de generaia a II-a (exemestan, letrozol, anastrazol). III.2.3.1. Efectele adverse ale tratamentului cu tamoxifen Tamoxifenul este un modulator selectiv al receptorilor de estrogeni cu activitate agonist i antagonist. Astfel, tamoxifenul acioneaz ca un agonist estrogenic n unele organe (ex. uter) i ca un antagonist n altele (ex. sn), probabil datorit efectelor variabile ale expresiei genice la nivelul diferitelor celule. Astfel, exist un numr variabil de efecte adverse asociate cu administrarea de tamoxifen. Acest hormon poate induce bufeuri (acesta fiind un efect estrogenantagonist) i hiperplazie endometrial, polipi endometriali i tumori endometriale(efecte estrogen-agoniste). Bufeurile Factorii de risc care agraveaz intensitatea bufeurilor n cursul tratamentului cu tamoxifen sunt: - premenopauza, unde intensitatea bufeurilor este mai mare, comparativ cu perioada de perimenopauz sau postmenopauz ; - polimorfismul genetic n metabolizarea enzimatic a tamoxifenului (citocromul P450,

22

CYP2D6) convertindu-l n endoxifen; metabolizarea intens i inclusiv intensitatea sczut a bufeurilor s-ar putea corela cu o diminuare a eficacitii tratamentului cu tamoxifen. Administrarea concomitent a drogurilor care inhib activitatea CYP2D6, cum ar fi inhibitorii selectivi de serotonin, reduc bufeurile, dar diminu efectul terapeutic al tamoxifenului. Evenimentele tromboembolice Tratamentul cu tamoxifen se asociaz cu un risc crescut de trombembolism venos, n mod particular la femeile care sunt tratate prin chimioterapie. Riscul relativ pentru embolismul pulmonar i tromboza venoas profund este de 2-3 ori mai mare la femeile tratate cu tamoxifen. Factorii de risc agravani pentru aceste evenimente adverse sunt: chirurgia anterioar, fracturile i imobilizarea. Posibilitatea ca tratamentul cu tamoxifen s se asocieze cu o inciden crescut a accidentelor vasculare cerebrale a fost prima dat semnalat n dou dintre trialurile NSBABP: P-1 i NSABP B-24, un trial cu tamoxifen administrat n cancerul mamar intraductal. Cu toate acestea, unele date obinute sunt contradictorii. Neoplaziile endometriale Tratamentul cu tamoxifen este de asemenea asociat cu dezvoltarea carcinomului endometrial i a sarcoamelor uterine. Incidena crescut de neoplasm endometrial a fost la femeile peste 50 de ani. Un risc comparabil la fel de crescut pentru dezvoltarea cancerului endometrial a fost raportat ntr-o meta-analiz pe 32 de trialuri publicate randomizate i cu bra de control. S-a observat c riscul de dezvoltare a cancerului endometrial crete odat cu creterea duratei tratamentului i descrete odat cu ntreruperea sa. Sarcoamele uterine Dei studiile iniiale nu au reuit s demonstreze un risc crescut pentru apariia sarcoamelor uterine la femeile tratate cu tamoxifen, urmrirea acestor paciente pe termen lung a demonstrat existena unei frecvene crescute a sarcoamelor uterine, n particular a carcinosarcoamelor sau tumori mixte mulleriene. Dat fiind aceste descoperiri, FDA a localizat tamoxifenul ntr-o zon gri, avertiznd asupra acestui risc atunci cnd acesta este utilizat n tratamentul cancerului mamar in situ sau n cadrul chemoprofilaxiei, unde nu exist nc vreun beneficiu dovedit. Cu toate acestea, avertismentul nu se aplic la femeile cu un istori c de cancer mamar invaziv, unde beneficiul tamoxifenului asupra supravieuirii este demonstrat. Colegiul Americal de Obstetric i Ginecologie a dezvoltat urmtoarele recomandri de monitorizare a femeilor tratate cu tamoxifen: - femeile la premenopauz cu risc necunoscut de cancer uterin i tratate cu tamoxifen nu necesit monitorizare adiional n cursul controlului ginecologic normal; - femeile postmenopauz necesit examinare ginecologic anual; - se recomand monitorizarea de ctre paciente a simptomelor pentru hiperplazia endometrial sau cancer endometrial, iar femeile trebuie educate s raporteze orice sngerare vaginal, leucoree, etc.; - orice simptom vaginal trebuie investigat; - tratamentul cu tamoxifen trebuie limitat la 5 ani de zile, deoarece beneficiul pentru o perioad mai mare de timp nu a fost demonstrat; - dac este diagnosticat hiperplazia atipic, se ntrerupe tratamentul cu tamoxifen i se ndrum de urgen pacienta ctre un ginecolog; histerectomia trebuie considerat la femeile cu hiperplazie atipic care trebuie s continue tratamentul cu tamoxifen; - protecia endometrial de efectele adverse ale tamoxifenului se obine prin aplicaii locale intrauterine de levonorgestrel. Boala coronarian Tamoxifenul are efecte pe profilul lipidic care pot influena boala cardiac coronarian. Un trial randomizat pe 57 de femei postmenopauz , tratate cu tamoxifen 20 mg/zi a

23

artat o reducere a colesterolului total i a LDL-colesterolului cu 12 i respectiv 19% i o scdere a fibrinogenului cu 18%; n acest lot nu s-au constatat modificri ale HDL-colesterolului. Tamoxifenul reduce oxidarea LDL-colesterolului arterial i degradarea LDL-colesterolului, printr-un efect agonist estrogenic. Totodat, spre deosebire de estrogeni, nu crete vasodilataia endotelial a arterelor coronare aterosclerotice, acesta fiind un efect antagonist estrogenic. Aciunea asupra trigliceridelor a tamoxifenului este controversat. O metaanaliz pe 12 trialuri randomizate (1 bra control i un bra tamoxifen) au artat o reducere modest, dar semnificativ statistic a evenimentelor corelate cu boala coronarian cardiac. n concluzie, la femeile n postmenopauz, tratamentul cu tamoxifen nu se asociaz cu efecte cardiovasculare adverse sau benefice. Efecte oculare Frecvena cataractei este uor, dar semnificativ statistic crescut la pacientele tratate cu tamoxifen, dup cum arat rezultatele studiului P-1 . Totodat, administrarea de tamoxifen nu se asociaz cu degenerescena macular. Dezvoltarea de alte tumori nafar de tumorile uterine, administrarea de tamoxifen se asociaz cu o frecven uor, dar semnificativ statistic crescut pentru tumorile gastrointestinale (RR 1,31; IC95% 1,01 la 1,69), fapt demonstrat de meta-analiza a 16 trialuri randomizate (tamoxifen vs. placebo). Tamoxifenul ar putea reduce frecvena cancerului ovarian, fapt evideniat de un studiu retrospectiv pe 152 de femei cu neoplasm mamar tratat cu tamoxifen. Alte efecte adverse n timpul tratamentului cu tamoxifen pot apare: ameeli, greuri, vrsturi, calviie, eritem (eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, pemfigus bulos), hipertermie, edeme, prurit vulvar, modificri ale valorilor enzimelor hepatice, ct i reducerea pasager a numrului de trombocite i leucocite. Rareori, la nceputul tratamentului pot apare dureri articulare. III.2.3.2. Efectele adverse ale tratamentului cu inhibitori de aromataz Studiile clinice publicate arat un profil diferit al efectelor adverse pentru tamoxifen, comparativ cu inhibitorii de aromataz. Astfel, incidena evenimentelor tromboembolice este mai mic la inhibitorii de aromataz nesteroidieni (AINs) comparativ cu tamoxifenul. Sngerrile vaginale i bufeurile sunt cu o inciden mai mic la pacientele tratate cu AINs, comparativ cu cele tratate cu tamoxifen. Rata accidentelor ischemice cerebrale este similar la pacientele tratate cu AINs sau tamoxifen, cu toate c trialul ATAC arat o inciden mai mic a acestor e fecte adverse la pacientele tratate cu anastrazol, comparativ cu pacientele tratate cu tamoxifen. Incidena efectelor cardiace de orice tip sau orice grad a fost similar n trialul BIG 1-98, care a comparat tratamentul cu letrozol cu tratamentul cu tamoxifen. n studiul IES, n care pacientele tratate cu tamoxifen timp de 2-3 ani au fost trecute pe tratamentul cu exemestan, nu s-a observat nici o cretere semnificativ statistic a efectelor adverse cardiace. Incidena fracturilor a fost mai mare la pacientele tratate n adjuvan cu tamoxifen, comparativ cu cele tratate cu AINs . Derivarea estrogenic poate conduce la o alterare a funciilor cognitive. Tamoxifenul poate afecta funciile cognitive, dei nu exist suficiente studii despre acest efect advers. Datele din studiul BIG 1-98 arat c n braul cu letrozol, dup 5 ani de tratament, funciile cognitive sunt mai bune dect la pacientele tratate cu tamoxifen timp de 5 ani. Inhibitorii de aromataz sunt asociai cu diverse efecte adverse i sunt n principal asociai cu pierderea osoas. Totui, efectele pe termen lung de demineralizare i osteoporoza la femeile tratate adjuvant cu AINs sunt necunoscute. Pe termen scurt, calitatea vieii nu pare s fie semnificativ influenat de tratamentul cu AINs . Efectele adverse musculoscheletale sunt comune la femeile tratate cu AINs n adjuvan

24

sugernd c 45% dintre femei experimenteaz dureri articulare sau rigiditate n timpul tratamentului i c efectele musculoscheletale sunt responsabile pentru ntreruperea tratamentului n 10-20% din paciente. Dei efectele adverse musculoscheletale au fost relativ frecvente cnd AINs au fost comparai cu placebo, ratele n grupul cu placebo erau de asemenea crescute pentru artralgie cu letrozol a fost 21,3% vs. 16,6% pentru placebo i mialgia cu letrozol a fost 11,8% vs. 9,5% pentru placebo . Nu exist factori de risc bine stabilii pre-teapie i etiologia rmne necunoscut. Factorii de risc asociai cu dezvoltarea simptomelor articulare n studiul ATAC au fost nainte de tratamentul hormonal, pozitivarea receptorilor hormonali, a obezitii i naintea chimioterapiei [311]. Demineralizarea osoas n contrast cu tamoxifenul, care are efecte protective la nivelul osului la femeile n postmenopauz, AINs determin demineralizare osoas prin scderea nivelului de estrogen endogen. Efectele adverse cardiovasculare O meta-analiz a 7 studii care compar AINs vs. tamoxifen, fie ca terapie iniial sau ca terapie secvenial, a demonstrat c o cretere absolut a riscului unui eveniment cardiovascular de grad 3 i 4 este mic, dar semnificativ statistic (RR 1,31; CI95% 1,07-1,60) . Inhibitorii de aromataz au fost asociai cu un risc mai sczut de evenimente tromboembolice i evenimente cerebrovasculare ischemice, comparativ cu tamoxifen singur.

25

Capitolul IV.
CONSIDERAII METODOLOGICE PRIVIND EVALUAREA CALITII VIEII PACIENTELOR CU CANCER MAMAR N CURSUL TRATAMENTULUI HORMONAL ADJUVANT

IV.1. Definirea conceptului de calitate a vieii Calitatea vieii este dat de percepiile indivizilor asupra situailor lor sociale, n contextul sistemelor de valori culturale n care triesc i n dependen de propriile necesiti, standarde i aspiraii(OMS, 1998). Astfel, prin calitatea vieii n medicin se nelege bunstarea fizic, psihic i social, precum i capacitatea pacienilor de a-i ndeplini sarcinile obinuite, n existena lor cotidian. O definiie mai practic a fost propus n 1993 de Revicki i Kaplan: calitatea vieii reflect preferinele pentru anumite stri ale sntii ce permit ameliorri ale morbiditii i mortalitii i care se exprim printr-un singur indice ponderat ani de via standardizai, n funcie de calitatea vieii. Interesul manifestat n lumea medical pentru problemele calitii vieii pacienilor este demonstrat prin numrul articolelor pe teme de calitatea vieii publicate n reviste de prestigiu i prezentate n baza de date PUBMED a National Library of Medicine, din SUA. Se poate remarca o cretere constant a numrului articolelor dedicate studiului diferitelor aspecte ale calitii vieii pacienilor, de la un articol, n perioada 19601965 la 1 479, n 1990 i la 8 160, n anul 2004. IV.2. Instrumente pentru evaluarea calitii vieii Numeroi cercettori s-au ocupat cu prezentarea sintetic a unor instrumente destinate evalurii calitii vieii n practica medical, ntre care se remarc; Bowling i Leplge i Hunt . IV.2.1. Instrumente globale Flanagan Quality of Life Scale (scala de evaluarea vieii a lui Flanagan), msoar satisfacia personal n 15 domenii distincte ale vieii, dintre care menionm: securitatea financiar, sntatea, relaiile cu rudele i prietenii, nvarea, activitatea profesional, creativitatea, socializarea, lecturile i independena personal. IV.2.2. Instrumente generice Instrumentele generice se aplic la mai multe grupuri de subieci, pentru evaluarea tuturor tipurilor de patologii sau afeciuni i sunt aplicabile n orice unitate medical i n populaia general. MOS SF 36 Medical Outcome Study-Short Form 36 (studiul rezultatului activitilor medicale, forma scurt cu 36 de itemi i 8 domenii: Duke Health Profile (Profilul de sntate Duke), cu 17 itemi i 10 scale, pe domenii. Scorurile ridicate la Duke Health Profile indic o stare proast a calitii vieii pacienilor. WHOQOL100 World Health Organization Quality of Life (chestionarul OMS pentru evaluarea calitii vieii), cu 100 de itemi, 6 domenii i 24 de dimensiuni. Nottingham Health Profile (profilul de sntate Nottingham), cu dou pri.

26

SCL-90-R (Symptom Checklist Revised Inventarul Simptomelor Revizuit), cu 90 de itemi. IV.2.3. Instrumente specifice Instrumentele specifice sunt destinate unor grupe speciale de pacieni i unor patologii sau grupe de patologii distincte. Pentru domeniul cardiovascular se utilizeaz instrumente cum ar fi: 1. MACNEW Mac Master-Newcastle Heart-related Quality of Life Questionnaire (chestionarul Mac Master-Newcastle pentru calitatea vieii pacienilor cu boli cardiovasculare, cu 27 itemi i 3 scale: 2. SAQ Seattle Angina Questionnaire (chestionarul pentru angin pectoral Seattle), cu 19 itemi i 5 domenii. Pentru oncologie se folosesc: - Rotterdam Symptom Checklist (Inventarul de Simptome Rotterdam) cu 39 de itemi i 3 subscale. Chestionarul este compus din 30+8+1 = 39 itemi i 3 subscale principale: 1. Scala suferinei fizice produse de cancer- cu 22 de itemi (ex.: M-am simit obosit(). Am avut dureri musculare. M-am simit lipsit de energie/lipsit de putere); 2. Scala suferinei psihice generat de cancer- cu 8 itemi (ex.: Am fost foarte nervos, iritabil. Am fost deprimat, (suprat i melancolic, trist). Am fost cuprins de stri de ncordare nervoas); 3. Scala activitilor zilnice/cotidiene- cu 8 itemi (ex.: S urcai scrile de la locuin; S facei plimbri mai lungi, departe de locuin; S facei cumprturile pentru familie). - EORTC QOL-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life C30), [331,332], destinat evalurii calitii vieii pacienilor cu neoplazii, compus din 30 de itemi i care abordeaz 15 domenii: 1. Funcionalitatea fizic- cu 5 itemi (ex.: V este greu s facei o plimbare mai lung?; Avei nevoie de o persoan care s v ajute s mncai, s v mbrcai sau s folosii toaleta?); 2. ndeplinirea rolurilor sociale- cu 2 itemi (ex.: Putei s v ndeplinii obligaiile de serviciu zilnice obinuite?; Suntei capabil s v desfurai hobby-urile i activitile preferate din timpul liber?); 3. Funcionalitatea psihic, emoional- cu 4 itemi (ex.: V-ai simit ncordat()?; V-ai simit deprimat, trist, melancolic?); 4. Funcionalitatea cognitiv- cu 2 itemi, (ex.: Ai avut dificulti n a v concentra asupra unor lucruri (citirea unui ziar, cri, urmrirea emisiunilor TV etc.)?; Ai avut dificulti n a v aminti anumite lucruri?); 5. Funcionalitatea social- cu 2 itemi, (ex.: Starea sau tratamentul medical v-au afectat viaa de familie?; Starea fizic sau tratamentul medical v-au afectat activitile sociale (s facei vizite la prieteni, s mergei la biseric, la cinema etc.)?); 6. Starea general a sntii pacientului- cu 2 itemi (ex.: Cum v apreciai, n general, starea dumneavoastr de sntate din ultima sptmn?; Cum apreciai n ansamblu calitatea vieii dumneavoastr din ultima sptmn?). 7. Oboseala- cu 3 itemi (ex.: Ai simit nevoia s v odihnii n timpul zilei?; V-ai simit obosit?); 8. Greaa i voma- cu 2 itemi (ex.: Ai vomat?; Ai avut senzaia de grea?); 9. Durerea- cu 2 itemi (ex.: Ai avut dureri, v-ai simit ru?; Durerile v-au tulburat activitatea zilnic?); Restul de 6 scale au un singur item: dispneea, insomnia, scderea apetitului, constipaia, diareea i dificultile financiare. Cele 15 scale se grupeaz pe trei categorii: scale funcionale (15), scale ale simptomelor (79) i scale cu un singur item (1015). Se adaug scala strii generale a sntii (6). La scalele funcionale i la scala 6, scorurile mai ridicate indic o mai bun calitatea a vieii, iar la scalele

27

de simptome i cele cu un singur item, scorurile ridicate indic o calitate mai proast a vieii bolnavilor. Se calculeaz scoruri individuale pe fiecare scal. Se poate calcula un scor parial pentru fiecare scal care se convertete ntr-o scal cu valori de la 0100 puncte, n felul urmtor: se scade din scorul total scorul minim, rezultatul obinut se mparte la mrimea intervalului de dispersie a scorurilor scalei i se nmulete cu 100. Cu ct scorul este mai mare, cu att starea de sntate a pacientului este mai bun. Se pot calcula i scoruri standardizate T cu media 50 i abaterea standard de 10 puncte (Norm Based Scoring). Alte tipuri de chestionare utilizate n evaluarea calitii vieii n cancer sunt: - Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); - Cancer Rehabilitation Scale (CARES); - Functional Living Index for Cancer (FLIC); - Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT); - Breast Cancer Chemotherapy Questionnaire (BCQ); - Profile of Mood States (POMS); - Medical Outcomes StudyShort Form 36 (MOS SF-36); - Symptom Distress Scale (SDS); - StateTrait Anxiety Index (STAI). IV.3. Msurarea calitii vieii pacientelor cu cancer mamar n anul 1989, Moinpour et al. au sugerat ca noiunea de QOL s fie inclus ca rezultat final al trialurilor clinice de faza III n urmtoarele circumstane: - protocoalele care conin tratamente adjuvante pentru pacieni cu risc de recuren; - tipuri de boli cu prognostic nefavorabil; - protocoale n care sunt comparate diferite modaliti de tratament; - protocoale care compar tratamente cu intensiti i/sau durate diferite i protocoale n care supravieuirea se ateapt s fie echivalent, dar QOL se ateapt s fie diferit. n anul 2006, Food and Drug Administration (FDA) a introdus termenul de "patientreported outcomes" (rezultate raportate de ctre pacient), definit ca o msurtoare a oricrui aspect a statusului de sntate care provine direct de la pacient; FDA a propus ca o serie de criterii s fie utilizate pentru selecia instrumentelor care utilizeaz reultatele raportate de ctre pacieni, atunci cnd aprobarea a unui medicemnt este bazat pe rezultatele raportate de ctre pacieni. IV.3.1. Evaluarea QOL n cancerul mamar n cancerul mamar, rezultatele raportate de ctre pacient sunt rareori utilizate pentru aprobarea vreunui medicament. Majoritatea interveniilor sunt aprobate dup rezutatele intervalului liber de boal, intervalului fr progresie a bolii sau supravieuirea general. O evaluare complex a trialurilor randomizate de evaluare a QOL n cancerul mamar din perioada 2001-2009 de ctre Lemieux a gsit numeroase articole care abordau acest subiect. Prin selecia riguroas a studiilor, au rmas 190 de trialuri (cu 222 de articole publicate) din perioada mai 2001 octombrie 2009, care evaluau QOL. Dintre cele 190 de trialuri, au fost gsite 103 de trialuri cu intervenii biomedicale i 87 de trialuri cu intervenii non-biomedicale. IV.3.2. Evaluarea QOL n trialuri cu intervenii biomedicale Trialurile cu intervenii biomedicale au fost clasificate la rndul lor dup tipul de intervenie (tratament) n: 1. Evaluarea tratamentelor iniiale ale cancerului mamar n stadii incipiente- ase trialuri clinice care au evaluat diferite proceduri chirurgicale au fost publicate, dintre care cinci trialuri au inclus intervenii axilare comparate cu proceduri fr intervenii axilare 2. Evaluarea tratamentelor adjuvante n cancerul mamar- n aceast categorie, au fost gsite 28 de trialuri, majoritatea ditre acestea fiind trialuri mari, multicentrice, n care QOL a fost

28

msurat la ntreaga populaie sau la un subgrup de paciente ca scop secundar al studiului. Majoritatea acestor trialuri au utilizat chestionare QOL valide. Rezultatele QOL au influenat deciziile clinice n 5 din 28 de trialuri. a) Tratamentul hormonal vs. tratamentul hormonal combinat cu chimioterapia- Trialul IBCSG IX care a comparat tratamentul combinat (chimioterapie tip CMF urmat de hormonoterapie cu tamoxifen) cu hormonoterapia cu tamoxifen a artat o scdere a QOL n braul cu terapie combinat numai pe parcursul chimioterapiei, comparativ cu braul cu monoterapie cu tamoxifen. b) Chimioterapia X vs. chimioterapia Y- S-au identificat 16 trialuri cu diferite protocoale de chimioterapie, dintre care ase trialuri au evaluat transplantul autolog cu celule stem i dou trialuri au evaluat chimioterapia cu doz intensiv vs. chimioterapia standard. Toate aceste trialuri au artat acelai nivel al QOL sau o uoar i tranzitorie scdere a QOL numai pe parcursul chimioterapiei cu doz intensiv. c) Tratamentul hormonal X vs. tratamentul hormonal Y- Studiul clinic Zoladex in Premenopausal Patients a inclus un lot cu pacientele n premenopauz care primesc tamoxifen comparat cu un lot care coninea pacientele tratate cu tamoxifen + ablaie ovarian. d) Evaluarea tratamentelor din boala metastatic- Dintre 29 de trialuri care au evaluat intervenii biomedicale n boala metastatic, numai 3 trialuri au avut QOL drept scop principal. Instrumentele utilizate n evaluarea QOL au fost chestionarele EORTC QLQ/C30, EORTC QLQ BR/23 i FACT-B. Majoritatea trialurilor care conin intervenii biomedicale n boala metastatic nu arat vreo diferen n msurarea QOL n cele 2 brae. Totodat, trialurile care compar combinaii de citostatice cu monochimioterapia raporteaz o cretere a toxicitii n cazul polichimioterapiei. n cazul trialurile care compar tratamentele hormonale n boala metastatic, cinci studii au artat o similitudine a QOL ntre braele de studiu. e) Evaluarea din perioada de monitorizare a pacientelor cu cancer mamar- Studiile iniiale au artat c cele mai multe recurene sunt depistate n cadrul controalelor periodice la medic. Evaluarea global a tuturor studiilor a artat ns o similitudine a QOL ntre cele 2 brae (monitorizare de ctre asistent sau monitorizare standard). f) Evaluarea tratamentelor simptomatice n cancerul mamar- Trei studii au evaluat efectul antidepresivelor asupra depresiei i fatigabilitii: un studiu a comparat paroxetine vs. placebo, alt studiu a comparat paroxetine cu amitriptiline, iar al treilea studiu a comparat fluoxetine cu placebo. Dou dintre trialuri au artat o semificaie statistic a scderii depresiei, dar nu a fatigabilitii. IV.4. Msurarea calitii vieii la pacientele cu hormonoterapie adjuvant Tratamentul endocrin n cancerul mamar este n general bine suportat, care prezint efecte secundare de intensitate medie, tolerate de majoritatea pacientelor. Cu toate acestea, la unele paciente aceste efecte secundare sunt de intensitate crescut, care provoac o alterare a calitii vieii i n consecin, manifestri de non-complian. Msurarea calitii vieii este din ce n ce mai des ncorporat n trialurile randomizate care evalueaz tratamentele cancerului mamar. Astfel evaluarea calitii vieii devine din ce n ce mai mult un scop final al studiilor actuale, alturi de supravieuirea global, intervalul liber de boal sau evaluarea toxicitii. n studiile publicate pn n prezent, n general comparaia dintre AINs i tamoxifen arat o calitate a vieii comparabil dup ambele tratamente. n ultimii zece ani, inhibitorii de aromataz (AINs) au fost investigai ca o alternativ a tratamentului cu tamoxifen pentru tratamentul adjuvant al pacientelor post-menopauz cu cancer mamar. Exist trei mari studii de faz II, randomizate (ATAC-Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination, Intergroup Exemestane Study [IES] i MA17) care au studiat anastrazolul, exemestan-ul i letrozolul ca alternative la tratamentul cu tamoxifen.

29

Totodat, calitatea vieii rmne un parametru important pentru o perioad lung, avnd n vedere toxicitile i riscurile asociate cu deprivarea estrogenic. Studiul TEAM (studiu multicentric, faz III, randomizat, care compar intervalul liber de boal dup 5 ani de tratament cu exemestan cu 2,5 ani tratament cu tamoxifen+2,5 ani de tratament cu exemestan), conine un substudiu care evalueaz efectele secundare ntlnite n ambele brae. Prevalena simptomelor post-menopauz este mai frecvent n braul cu tamoxifen comparativ cu braul cu exemestan. Studiul Intergroup (ATAC) compar calitatea vieii n timpul tratamentului cu tamoxifen vs. anastrazol, utilizndu-se scala de msurare a calitii vieii FACT cu subscala pentru efecte endocrine (ES). Calitatea vieii a fost evaluat utilizndu-se chestionarul FACT-B versiunea 3 cu 5 scale de evaluare: evaluare fizic, evaluare social, evaluare emoional, evaluare funcional i evaluarea strii de bine i relaia cu medicul. Rezultatele obinute arat o rat mai mic de recurene a braului cu anastrozol i n mod implicit o calitate a vieii mai bun comparativ cu braul cu tamoxifen. La analiza final a rezultatelor pe chestionarelor de calitate a vieii, concluzia a fost ns c nivelul calitii vieii n braele cu tamoxifen vs. anastrozol este comparabil. Mai mult, majoritatea pacientelor au avut dup doi ani de tratament o calitate a vieii mai bun dect la iniierea tratamentului n ceea ce privete evaluarea fizic i funcional. n braul cu tamoxifen s-au nregistrat mai frecvent simptome: vasomotorii, vaginale, dispareunie i un mai sczut interes fa de sex. n concluzie, calitatea vieii rmne oarecum echivalent n cazul tratamentelor cu anastrozol i cu tamoxifen. Studiul MA-17 compar calitatea vieii la femeile tratate n adjuvan timp de 5 ani cu tamoxifen, la care se continu tratamentul adjuvant nc 5 ani cu letrozol sau placebo . Majoritatea efectelor adverse observate n ambele brae au fost de gradul 1 sau 2. Rezultatele studiului au artat o echivalen a nivelului calitii vieii pe componenta fizic ntre cele dou brae. Astfel, majoritatea pacientelor au avut un scor stabil la grupul cu letrozol (41% pentru grupul cu placebo vs. 39% pentru grupul cu letrozol) sau mai sczut (38% pentru grupul cu placebo vs. 40% pentru grupul cu letrozol). Evaluarea durerii a artat o diferen semnificativ ntre grupul cu letrozol i grupul cu placebo, nregistrndu-se 47% pentru grupul cu placebo i 51% pentru grupul cu letrozole (p=0,009). Simptomele vasomotorii au fost evaluate prin chestionarul MENQUOL, fiind observat o diferen semnificativ ntre cele dou brae (22% pentru braul cu placebo vs. 29% pentru braul cu letrozol (p=0,001). Acest lucru arat un nivel mai sczut a calitii vieii pe componenta simptomelor vasomotorii a grupului tratat cu letrozol comparativ cu grupul tratat cu placebo. Studiul MA-17 demonstreaz c tratamentul cu letrozol crete supravieuirea fr semne de boal comparativ cu placebo. n acelai timp, calitatea vieii analizat global n cursul tratamentului cu letrozol este relativ echivalent cu calitatea vieii n cursul tratamentului cu placebo, pe parcursul a 36 de luni de urmrire. Un studiu danez realizat pe 299 de paciente cu cancer mamar care a ncercat o evaluare a funciilor cognitive ale tratamentelor hormonale, a artat o uoar scdere a memoriei verbale i a funciilor executive la pacientele care au primit tamoxifen, comparativ cu loturile cu placebo sau exemestan, care nu au nregistrat scderi ale funciilor cognitive. n studiul BIG-98, compararea tratamentului cu letrozol cu tratamentul cu tamoxifen din punct de vedere al calitii vieii a avut drept rezultat o echivalen dintre tratamentul cu letrozol i tratamentul cu tamoxifen. Compararea tratamentelor hormonale din punct de vedere al nivelului calitii vieii devine astfel la fel de important ca i ali indicatori de prelungire a supravieuirii.

30

Capitolul V. STUDIUL CALITII VIEII N CURSUL TRATAMENTULUI HORMONAL ADJUVANT LA PACIENTELE CU CANCER MAMAR
V.1 Introducere Cancerele mamare reprezint un grup heterogen de boli care se difereniaz din punct de vedere al tratamentului i prognosticului prin elemente imunohistochimice precum exprimarea receptorilor de estrogeni/progesteron sau mutaii ale genei HER2. Din punct de vedere al incidenei, cancerul mamar reprezint nc o problem major de sntate, acesta meninndu-se pe primul loc la sexul feminin la nivel mondial. Tratamentul hormonal adjuvant n pre-menopauz este reprezentat de tamoxifen +/- supresia funciei ovariene. n postmenopauz, tratamentul hormonal adjuvant standard ofer mai multe opiuni: 1) tamoxifen 5 ani de zile; 2) tamoxifen 2-3 ani, apoi un inhibitor de aromataz timp de 5 ani de zile; 3) un inhibitor de aromataz timp de 5 ani de zile. Introducerea inhibitorilor de aromataz n tratamentul hormonal adjuvant prezint avantajul creterii intervalului liber de boal, reduce riscul de recuren local sau la distan i reduce riscul de cancer la snul controlateral. Tratamentul adjuvant hormonal timp de 5 ani de zile reduce riscul de recidiv a bolii i de deces prin cancer mamar. V.2. Motivaia alegerii temei Tratamentele hormonale n cancerul mamar sunt urmate de o serie de efecte adverse care, dei sunt mult mai bine suportate dect efectele adverse ale chimioterapiei, altereaz calitatea vieii pacientelor. Efectele adverse asociate tratamentului cu tamoxifen, includ: ameeli, bufeuri, scurgeri vaginale i evenimente tromboembolice. Dintre efectele adverse ale tratamentelor cu inhibitori de aromataz se citeaz : artralgiile, demineralizarea osoas, bufeuri, ameeli, efecte cardiovasculare, etc. Studiul calitii vieii la femeile cu cancer mamar care urmeaz tratament hormonal n adjuvan reprezint o tem de actualitate, care nu a fost aprofundat nc n literatura de specialitate. Tratamentul adjuvant al cancerului mamar are dou obiective finale: -prelungirea supravieuirii; -meninerea unei caliti a vieii acceptabil, att n timpul tratamentului, ct i dup terminarea sa. Calitatea vieii reprezint unul dintre scopurile principale ale tratamentului modern n cancer, care ctig teren din ce n ce mai mult n cadrul strategiei terapeutice de a face din cancerul mamar, chiar n stadii avansate, o boal cronic. Acest aspect face ca evaluarea calitii vieii s devin un deziderat important al evalurii tratamentului hormonal adjuvant n cancerul mamar, att n ceea ce privete satisfacia pacientelor n timpul i dup terminarea tratamentului, ct i n ceea ce privete perturbarea tratamentului prin fenomenul de non-complian.

31

V.3. Scop i obiective Cercetarea s-a realizat cu scopul de a evalua, comparativ i n dinamic, calitatea vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit patru tipuri de tratament adjuvant hormonal (cu tamoxifen, cu letrozol, cu anastrazol i cu exemestan). Pentru atingerea scopului propus, am efectuat un studiu clinic prospectiv asupra cazurilor de cancer mamar tratate n cadrul Centrului de Oncologie Medical Iai n perioada 2001-2009. Studiul i-a propus urmtoarele obiective specifice: 1. Evaluarea calitii vieii pacientelor cu cancer de sn care au primit tratament adjuvant cu tamoxifen- dup 1 lun i respectiv 2 ani de tratament; 2. Evaluarea calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu inhibitori de aromataz- dup 1 lun i respectiv 2 ani de tratament; 3. Evaluarea comparat a calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen vs. inhibitori de aromataz- la 1 lun i la 2 ani de tratament. Un obiectiv secundar, dar la fel de important l reprezint mbuntirea calitii vieii pacientelor cu cancer mamar. n acest sens, s-au avut n vedere att efectele secundare ale tamoxifenului (TMX), ct i ale inhibitorilor de aromataz (AINs) cu impact asupra calitii vieii pacientelor. V.4. Ipoteza cercetrii Din punct de vedere teoretic, interpretarea rezultatelor vizeaz ipoteza acestui studiu conform creia cancerul de sn este o afeciune grav a crei apariie determin erodri ale statusul individului n multiple compartimente: imagine corporal (body image) i, n consecin, imaginea de sine (self image), calitatea vieii n latura ei social (a relaiilor interpersonale, status profesional i, indirect, situaia economic). Ipoteza emis presupune acceptarea urmtoarelor premize: - Nomenclatorul medical (al deficienelor fizice) nu se suprapune perfect pe similaritile i diferenele psihosociale fundamentate pe incapacitate, disconfort, implicaii n relaiile interpersonale etc. Statusul unei persoane afectate de cancer mamar este definit n mai mare msur de impactul acestei afeciuni dect de gravitatea bolii n sine, pornindu-se de la ipoteza c, n anumite circumstane, boli/deficiene fizice chiar cu nivel de gravitate relativ sczut (dac ne referim la potenialul letal al bolii/deficienei fizice invocate) definit din punct de vedere medical, pot conduce la o deteriorare semnificativ a calitii vieii. n diferitele etape ale cercetrii ne-am propus verificarea urmtoarelor ipoteze: - dac cancerul de sn determin modificri funcionale i psihologice semnificative, indiferent de vrsta la care debuteaz; - dac tratamentul influeneaz semnificativ calitatea vieii pacientei i n ce grad, de-a lungul perioadei de 2 ani de zile; - dac sunt diferene ale calitii vieii n ceea ce privete tratamentul cu cele patru medicamente (tamoxifen, letrozole, anastrazole i exemestane) - dac anxietatea legat de boal i tratament este un factor care limiteaz accesul pacientei la serviciile medicale; - evaluarea legturii dintre anxietate i comportamentul pe parcursul etapelor de tratament. V.5. Material i metod V.5.1. Paciente Cercetarea s-a derulat pe o perioad de zece ani (2001-2009) n cadrul Centrului de Oncologie Medical Iai. Dintr-un total de 2998 de pacieni cu afeciuni neoplazice au fost selectate 629 paciente cu cancer mamar (366 paciente la pre-menopauz i 256 de paciente post-menopauz).

32

Din totalul pacientelor cu cancer mamar, 441 de paciente au urmat tratamente hormonale, preponderent n stadiile II-III de boal. Existena fenomenului de non-aderen dovedit n cadrul tratamentului hormonal adjuvant al cancerului mamar a necesitat efectuarea unui studiu paralel al non-complianei. Studiul a fost efectuat selectnd din cele 441 de paciente care au urmat tratament hormonal 435 de paciente. Cele 6 paciente excluse din studiu nu au dorit s participe la studiu. Cele 435 de paciente au fost evaluate din punct de vedere al complianei, selectndu-se dintre acestea 177 de paciente care au avut complian total la tratament. Compliana pacientelor a fost evaluat folosindu-se un chestionar validat. Cele 177 de paciente rmase au fost incluse ntr-un studiu pilot care a evaluat calitatea vieii prin aplicarea chestionarelor EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23. Lotul de 177 de paciente a fost alctuit dintr-un lot de paciente tratate cu tamoxifen i 3 loturi formate din paciente tratate cu anastrazol, letrozole i exemestane.Deoarece loturile cu paciente tratate cu inhibitori de aromataz erau prea mici pentru a avea relevan statistic s-au introdus noi paciente pentru a mri loturile. Studiul propriu-zis s-a derulat pe un lot de 235 de paciente (toate cu o complian de 100%), dintre care 114 paciente au primit tratament cu tamoxifen, iar 121 de paciente au fost tratate cu inhibitori de aromataz. Aceste paciente, nainte de a fi nrolate n studiul propriu-zis au semnat un consimmnt informat (Anexa 3). V.5.2. Metod V.5.2.1. Studiul de non-complian Dintre cele 441 de paciente cu cancer mamar tratate hormonal, paciente aflate n eviden la Centrul de Oncologie Medical n perioada 2001-2009, au fost selectate 435 de paciente. La aceste paciente s-a aplicat un chestionar validat, format din dou pri: -Prima parte include elemente care ar putea s modifice compliana la tratament: ntrebri despre aspecte psihologice (depresie, anxietate); ntrebri despre consistena relaiei medicpacient (inclusiv ncrederea pacientului n medic); boli asociate cu tratamente orale concomitente; dificulti n obinerea prescripiilor; reacii adverse ale tratamentului. -Partea a 2-a a chestionarului include o auto-evaluare a pacientei n ceea ce privete aderena la tratamentul hormonal ntr-un an de zile (nefiind luat n consideraie discontinuarea tratamentului cu 1-5 zile pe an), non-aderena fiind considerat n dou variante: ntreruperea tratamentului pentru o perioad de 2-5 luni pe an i ntreruperea tratamentului peste 6 luni pe an. Rezultatele chestionarului a artat o aderen de 71% n cei 5 ani de tratament, cu un procent de 80% dintre paciente care au o aderen total n primii 3 ani de tratament. V.5.2.2. Studiul pilot Din 629 paciente cu cancer mamar, 441 au primit tratamente hormonale adjuvante, iar analiza preliminar, dup eliminarea pacientelor non-compliante, a reinut 177 de paciente (din care: 95 n premenopauz i 82 n postmenopauz) care au urmat tratament adjuvant cu tamoxifen sau/i inhibitori de aromataz. Studiul pilot a respectat metodologia studiilor prospective. Pacientele au fost mprite n dou loturi: - primul lot a cuprins 95 de paciente n pre-menopauz cu cancer mamar care au fost tratate cu tamoxifen (dintre care: n stadiul II 45 de paciente i n stadiul III 50 de paciente); - lotul al doilea a cuprins 82 de paciente post-menopauz care au primit tratament cu inhibitori de aromataz. V.5.2.3. Studiul propriu-zis Pentru o mai bun evaluare a calitii vieii, date fiind rezultatele relevate de analiza preliminar, s-a impus o mrire a loturilor prin includerea n studiu de noi cazuri, prin adugarea

33

unor noi paciente la lotul iniial. Astfel. n studiul propriu-zis au fost cuprinse 235 paciente cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal (la cele 177 de paciente s-au adugat 58 de paciente pentru a mri loturile fapt menionat anterior) dintre care: - un lot de 114 paciente care au primit tratament cu tamoxifen (n stadiul II 64 de paciente: 50 n premenopauz, 14 n postmenopauz i 50 de paciente n stadiul III: 45 n premenopauz i 5 n postmenopauz); - al doilea lot a inclus 121 paciente n postmenopauz (dintre care: 33 au primit exemestan -3 paciente n stadiul II i 30 n stadiul III; 60 paciente au primit letrozol -9 paciente n stadiul II i 51 n stadiul III i 28 paciente n stadiul III de boal care au primit anastrazol). V.5.3. Instrumentele de lucru n analiza preliminar (studiul pilot) s-au utilizat dou instrumente de evaluare a calitii vieii: EORTC-C30 i EORTC-BR23. Chestionarul de calitate a vieii EORTC este un sistem integrat pentru evaluarea calitii vieii corelate cu starea de sntate a pacientelor cu cancer care particip n studii internaionale. Partea central a chestionarului, QLQ-C30 este rezultatul a peste 10 ani de cercetare. QLQ-C30 a fost utilizat ntr-un mare numr de trialuri clinice a pacienilor cu cancer, de numeroase grupuri de cercettori. Organizaia European pentru Cercetarea i Tratamentul Cancerului European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), a dezvoltat (1987) chestionarul EORTC QLQ-C36, cu 36 de itemi, fundamentat pe urmtoarele criterii: specific pentru tipul de cancer studiat; uor de administrat; cu o structur multidimensional; aplicabil subiecilor de diferite culturi. O variant ulterioar a fost dezvoltat de Aaronson (1993), fiind denumit chestionarul EORTC C30 versiunea 1.0, cu 30 de ntrebri i testat n 13 ri, confirmnd astfel valabilitatea sa [331,355]. A treia generaie de chestionare, EORTC-C30 (+3) cuprinde 33 de ntrebri. EORTC-C30 versiunea 2.0. a reprezentat urmtoarea generaie de chestionare EORTC, fiind dezvoltate de Osoba n 1997 [355]. Ultima generaie de chestionare o reprezint chestionarul EORTC-C30 versiunea 3.0, care este versiunea curent standard a chestionarului QLQ-C30 recomandat pentru utilizare cllinic de EORTC. Aceast versiune a fost testat de Bjordal n anul 2000. n lucrarea actual s-a utilizat chestionarul EORTC-C30 versiunea 3.0 i sub-chestionarul pentru sn EORTC-BR23, cu permisiunea EORTC, ambele chestionare find validate pentru Romnia. La subiecii din cele dou loturi s-a evaluat statusul global de sntate i s-a calculat scorul simptomelor corelate cu cancerul de sn. La toate pacientele selectate n studiul final pentru evaluarea calitii vieii s-au utilizat chestionarele EORTC-C30 (Anexa 1) i EORTC-BR23 (Anexa 2). Acestea au fost aplicate la 1 lun de la iniierea tratamentului i dup 2 ani de tratament. V.5.4. Protocolul de investigare V.5.4.1. Eligibilitatea pacientelor Studiul propriu-zis a fost discutat i aprobat de ctre comisia de etic a Centrului de Oncologie Medical. Criteriile de includere n loturile de studiu au fost incluse paciente care: - au vrsta de peste 18 ani; - au consimit s utilizeze pe toat durata studiului 2 mijloace anticoncepionale dubl barier (la femeile cu potenial fertil);

34

- au statusul de performan ECOG = 0,1,2; - au semnat i datat formularul de consimmnt informat; - paciente diagnosticate cu cancer de sn confirmat histopatologic sau citologic, cu stadiul de boal II sau III; - paciente care au fost tratate anterior prin intervenie chirurgical (mastectomie, sectorectomie), eventual chimioterapie adjuvant i/sau radioterapie adjuvant i care au indicaie de tratament hormonal adjuvant. Criteriile de excludere Din loturile studiate au fost excluse: - paciente care din diferite motive nu au participat la studiu pe ntreaga perioad a acestuia; - paciente necooperante; - paciente cu un alt tip de cancer activ concomitent, cu excepia carcinomului cutanat rezecat sau cancerului de col uterin in situ sau alte cancere tratate, aprute naintea cancerului mamar cu mai puin de 5 ani; - paciente cu boli cardiace majore (hipertensiune arterial necontrolat, angin necontrolat, insuficien cardiac necontrolat, aritmie necontrolat, infarct miocardic aprut n ultimele 6 luni), accident vascular cerebral; - paciente cu boli infecioase majore active sau alte afeciuni concomitente; - paciente care au avut mai puin de 30 de zile de la terminarea altui studiu clinic; - cazurile n care au existat suspiciuni n ceea ce privete abilitatea subiectului de a nelege i a semna consimmntul informat. V.5.4.2. nrolarea pacientelor nrolarea pacientelor selectate dup criteriile de includere/excludere s-a fcut dup semnarea de ctre acestea a consimmntului informat (Anexa 3). V.5.4.3. Completarea chestionarelor Dup nrolarea pacientelor n studiu, acestea au fost mprite n 4 loturi: -lotul tratat cu tamoxifen; -lotul cu paciente tratate cu letrozole; -lotul cu paciente tratate cu anastrazole; -lotul cu paciente care sunt tratate cu exemestane. Decizia terapeutic de iniiere a celor 4 tipuri de tratamente adjuvante s-a efectuat n funcie de: vrst (pre-, post-menopauz), existena uterului i/sau ovarelor, acordul pacientelor dup explicarea efectelor adverse. Pacientele din fiecare lot au completat chestionarul EORTC-C30 i chestionarul EORTC-BR23 la interval de o lun i de doi ani de la iniierea tratamentului adjuvant hormonal. V.5.4.4. Alte proceduri Proceduri de control periodic pentru evaluarea stadiului bolii i pentru a identifica eventuale recidive ale bolii. Evaluarea s-a efectuat conform standardelor la 6 luni de zile i a constat n: a) ntrebri specifice despre simptomatologia care a survenit de la ultimul control i pn n prezent, boli asociate; b) examenul fizic general; c) examene paraclinice (hematologice - hemoleucograma cu nr. de trombocite; biochimice ALAT, ASAT, uree sanguin, creatinina sanguin); d) pentru pacientele aflate n tratament cu tamoxifen, s-a efectuat anual un examen ginecologic cu testul Babe-Papanicolau (pentru depistarea precoce a unui eventual cancer endometrial) i un examen oftalmologic, pentru depistarea unor eventuale modificri corneene,

35

maculare sau retiniene; e) pentru pacientele aflate sub tratament cu inhibitori de aromataz s-a efectuat la iniierea tratamentului un examen osteodensitometric, care a fost repetat numai n condiiile apariiei unor simptome pe parcursul tratamentului. La pacientele depistate cu osteopenie s-a indicat tratament cu calciu i vitamina D i efectuarea de exerciii fizice. La pacientele cu osteoporoz s-a indicat examen endocrinologic, urmat eventual de tratamentul osteoporozei cu acid zoledronic (Aclasta). De asemenea, la pacientele aflate n tratament cu inhibitori de aromataz, s-au efectuat examene biochimice colesterol seric i lipide totale. Proceduri de evaluare a efectelor adverse ale tratamentului Evaluarea a fost efectuat periodic, la interval de 6 luni sau la cerere din partea pacientelor. Efectele adverse au fost evaluate dup scala CTC-AE v.2.0. Sigurana pacientelor n cazul depistrii efectelor adverse severe, s-au iniiat imediat procedurile standard (iniierea tratamentului pentru combaterea efectului advers, stoparea tratamentului hormonal, spitalizarea pacientelor). Conform normelor n vigoare, s-a avut n vedere raportarea efectelor secundare severe ctre ANM n termen de 24 de ore de la aflarea acestora, pe formulare standard. V.5.4.5. ncheierea studiului Dup completarea chestionarelor EORTC-C30 i EORTC-BR23 la 2 ani de la iniierea tratamentului hormonal respectiv, pacientele au fost scoase din studiu. V.5.5. Structura bazei de date Att pentru studiul pilot, cat si pentru studiul propriu-zis s-a utilizat baza de date a Centrului de Oncologie Medical. Din aceast baz de date s-au selectat pacientele cu cancer mamar aflate n eviden i tratate la Centrul de Oncologie Medical. Selecia a fost fcut inndu-se cont de criterii de includere/excludere menionate anterior. V.5.6. Prelucrarea i analiza statistic a datelor Avnd la baz o metod adecvat cunoaterii proceselor care se desfoar aleatoriu, metoda statistic reuete s evalueze cu o eroare cunoscut i acceptabil gradul de interdependen dintre variabilele studiate. Rezultatele prelucrrii statistice a datelor sunt prezentate sinoptic, att procentual, ct i n valori absolute n tabele i reprezentri grafice, permind astfel analizarea i compararea sugestiv i fidel a loturilor de studiu. Prelucrarea statistic a datelor a fost fcut computerizat folosind SPSS 16.0. Pe baza chestionarelor, conform recomandrilor din manualul de utilizare, au fost definite, pe domenii, scorurile brute i scorurile standardizate (liniarizate), studiindu-se comportamentul acestora. Scorurile brute au fost calculate realiznd media aritmetic a itemilor care contribuiau la determinarea scorului respectiv, dup cum urmeaz: Pt. chestionarul QLQ C30: SCORURI FUNCIONALE: o Funciile fizice: o Funciile de rol: o Funciile emoionale: o Funciile cognitive:

PF2: RF2: EF: CF:

ITEM 15 ITEM 6-7 ITEM 2124 ITEM 20, ITEM 25

36

o Funciile sociale: SCORURI DE SIMPTOME: o Oboseal: o Ameeal, vom: o Durere: o Dispnee: o Insomnie: o Pierderea apetitului: o Constipaie: o Diaree: o Dificulti financiare: STAREA GLOBAL DE SNTATE:

SF: FA: NV: PA: DY: SL: AP: CO: DI: FI: QOL:

ITEM 26-27 ITEM 10, ITEM 12, ITEM 18 ITEM 14-15 ITEM 9, ITEM 19 ITEM 8 ITEM 11 ITEM 13 ITEM 16 ITEM 17 ITEM 28 ITEM 29, ITEM 30.

Pt. modulul BR23: SCORURI FUNCIONALE: o Imaginea corporal: BRBI: o Funciile sexuale: BRSEF: o Plcerea sexual: BRSEE: o Perspective de viitor: BRFU: SCORURI DE SIMPTOME: o Efecte colaterale ale terapiei: BRST: o Simptome la nivelul snului: BRBS: o Simptome la nivelul braului: BRAS: o Depresie determinat de pierderea prului: BRHL:

ITEM 3942 ITEM 44-45 ITEM 46 ITEM 43 ITEM 3134, ITEM 36-38 ITEM 5053 ITEM 47-49 ITEM 35

Pentru rigoarea studiului s-au calculat scorurile standardizate (care se determin din scorurile brute) dup urmtoarele formule: - Pentru scorurile funcionale: SL = (1 (SB 1)/ domeniul de variaie) * 100 - Pentru scorurile de simptome i scorul de stare global de sntate: SL = ((SB 1)/ domeniul de variaie) * 100 (am notat cu SB scorul brut i cu SL scorul liniarizat, iar domeniul de variaie este domeniul de variaie al scorului brut pentru itemii cu 4 valori posibile este 4 1 = 3, iar pentru itemii cu 7 valori posibile este 7 1 = 6). Scorurile standardizate, conform formulei de calcul, sunt numere cuprinse n intervalul 0 100. n cadrul prelucrrii statistice a datelor obinute prin chestionarele de calitate a vieii s-a utilizat testul Wilcoxon pentru a releva dac sunt diferene semnificativ statistic ntre rezultatele la o lun i cele la 2 ani de tratament. Pentru compararea calitii vieii n lotul pacientelor tratate cu tamoxifen i n lotul pacientelor tratate cu AINs, s-a utilizat testul Kruskal-Wallis (la 1 lun vs. la 2 ani de tratament). Din rezultatele obinute prin prelucrarea statistic, am evaluat eroarea standard a rezultatelor studiului nostru la valoarea de 2,5-2,7%. V.6. Rezultate V.6.1. Studiul pilot Tumorile maligne mamare sensibile la tratamentele hormonale care prezint sau nu afectare a ganglionilor axilari sunt un grup heterogen de cancere. Acestea au o diversitate prognostic determinat i de ali factori prognostici, cum ar fi statusul HER2-neu sau invazia vascular. Tratamentul hormonal adjuvant n premenopauz este reprezentat de tamoxifen +/supresia funciei ovariene.

37

n postmenopauz, tratamentul hormonal adjuvant standard poate fi: tamoxifen 5 ani; inhibitori de aromataz 5 ani sau combinaia tamoxifen 2 ani + inhibitori de aromataz 3 ani. Tratamentul adjuvant cu tamoxifen timp de 5 ani de zile are avantajul c reduce riscul de recidiv a bolii i de deces prin cancer mamar. Unul dintre efectele adverse majore ale terapiei cu tamoxifen este reprezentat de valurile de caldur (bufeuri), care determin deseori abandonarea tratamentului. Alte efecte secundare sunt evenimentele tromboembolice, atrofia mucoasei vaginale, sngerrile vaginale, apariia polipilor endometriali cu risc de degenerare malign (2,7%). Efectele benefice ale tratamentului cu tamoxifen sunt creterea densitii osoase la pacientele n postmenopauz i scderea LDL n cadrul metabolismului lipidic. Inhibitorii de aromataz blocheaz conversia hormonilor androgeni n hormoni estrogeni i reduc nivelurile de hormoni estrogeni n plasm. A treia generaie de inhibitori de aromataz sunt inhibitorii nesteroidieni: letrozol, anastrazol, exemestan. Tratamentul adjuvant cu anastrazol sau letrozol reduce riscul de recidiv a bolii n postmenopauz, comparativ cu tratamentul cu tamoxifen. Terapia secvenial cu tamoxifen 2-3 ani apoi exemestan sau anastrazol pn la 5 ani, scade riscul de recuren comparativ cu tamoxifen-ul 5 ani. n ceea ce privete efectele secundare ale inhibitorilor de aromataz, s-au observat mai frecvent artralgii i mialgii, mpreun cu o cretere a frecvenei fracturilor i a dislipidemiilor. Unul dintre scopurile tratamentelor adjuvante n cancerul mamar este asigurarea unei caliti a vieii acceptabil. La Centrul de Oncologie Medical Iai, n perioada 2001-2009, 629 de paciente au fost n eviden cu cancer de sn. Dintre acestea, marea majoritate au urmat tratamente multimodale (chirurgical, radioterapie, chimioterapie, hormonoterapie). n studiul pilot au fost incluse pacientele cu cancer mamar care au primit tratament hormonal adjuvant (tab. 1). Tabelul 1. Caracteristicile pacientelor cu cancer mamar cuprinse n studiul pilot
Stadiul TNM Al bolii 0 I II III IV Nr. total 7 50 150 317 105 EP+;PR+ ER;PR- ER;PR (71%) (6%) (23%) 1 6 29 5 16 125 13 12 270 8 39 24 10 71 HER 2 Pozitiv 6 29 9 HER2 Negativ 18 45 149 20 HER2 Necunoscut 7 32 99 139 76 Premenopauz 7 29 96 131 Postmenopauz 21 54 186 105

Dup stadiul bolii (TNM), pacientele tratate hormonal au fost preponderent n stadiul II i III de boal. n stadiul IV au urmat tratament hormonal doar acele paciente care aveau contraindicaie la chimioterapie. Din totalul pacientelor careau primit tratament hormonal adjuvant, pentru studiul pilot au fost selectate 177 de paciente care au urmat tratament adjuvant cu tamoxifen sau/i inhibitori de aromataz. Tratamentul adjuvant hormonal a fost aplicat n premenopauz timp de 5 ani cu tamoxifen i n postmenopauz timp de 5 ani cu tamoxifen sau inhibitor de aromataz. Dintre pacientele care au urmat tratament hormonal n postmenopauz, au existat paciente tratate n decursul celor 5 ani cu alternana tamoxifen inhibitor de aromataza (tab. 2). Tabelul 2. Distribuia cazurilor de cancer de sn tratate hormonal- dup stadiul bolii
Stadiul TNM al bolii 0 I II Nr. total 0 41 150 TAMOXIFEN 5 ani 29 96 LETROZOL 5 ani 5 2 Tratamente hormonale ANASTRAZOL 5 ani 1 8 EXEMESTAN 5 ani 2 8 TMX 3 ani+ LETR 2 ani 4 12

38

III IV

317 31

131 29

22

38 2

79

Pacientele au avut, n momentul aplicrii chestionarelor de calitate a vieii, vrste cuprinse ntre 29 i 74 de ani. Componena lotului evaluat din punct de vedere al calitii vieii a fost urmtoarea: 1. grupul tratat cu tamoxifen a cuprins pacientele care au urmat 5 ani adjuvan cu tamoxifen: stadiul II 45 de paciente (31 n premenopauz i 14 n postmenopauz) i stadiul III 50 de paciente (35 n premenopauz i 14 n postmenopauz); 2. grupul tratat cu AINs a cuprins paciente care au urmat tratament cu inhibitori de aromataz (82 paciente): stadiul II 3 paciente care au primit exemestan 5 ani; 2 paciente care au primit letrozol 5 ani; 7 paciente care au primit tamoxifen 3 ani i letrozol 2 ani (evaluarea a fost fcut n timpul tratamentului cu letrozol); stadiul III 20 de paciente au primit exemestane; 14 paciente au primit anastrazol; 36 de paciente au primit tamoxifen 3 ani i apoi 2 ani letrozol (evaluarea s-a efectuat n timpul tratamentului cu letrozol). La aceste paciente s-au aplicat (2004-2010), chestionarele EORTC-C30 i EORTC-BR23. n ceea ce privete EORTC-C30 s-a evaluat statusul sntii globale (The global health statusGHS), iar n ceea ce privete chestionarul EORTC-BR23, specific cancerului mamar, s-a evaluat scorul simptomelor corelate cu cancerul mamar (Breast symptoms scoreBRBS). Aplicarea chestionarelor EORTC-C30 i EORTC-BR23 a fost efectuat la 1 lun de la nceperea tratamentului (cu tamoxifen sau AINs) i la 2 ani de tratament cu medicaia respectiv. n cazul aplicrii chestionarului QLQ-C30, rezultatele privind statusul sntii globale (GHS), obinut la o prim evaluare, s-au corelat cu rezultatele relevate de scorul simptomelor corelate cu cancerul de sn (BRBS) . Scorul pentru statusul global de sntate GHS (global health status) a fost calculat utilizndu-se un chestionar care a cuprins cele 7 variante de rspuns, de la 1-foarte proast la 7excelent. Valoarea GHS la grupul care a primit tratament cu tamoxifen, comparativ cu grupul care a primit tratament cu AINs, att la 1 lun de la nceperea tratamentului, ct i la 2 ani de tratament a avut valori comparabile , fiind n favoarea mai sczut semnificativ statistic la 2 ani comparativ cu 1 lun la ambele brae(p<0,05) (fig. 16). Valoarea GHS la cele dou brae (tamoxifen vs. AINs) a fost similar. Scorul GHS la grupul care a primit tratament cu tamoxifen, comparativ cu grupul care a primit tratament cu AINs, att la 1 lun de la nceperea tratamentului, ct i la 2 ani de tratament a avut valori comparabile , fiind n favoarea AINs (care au avut valoarea GHS mai mare) att la 1 lun ct i la 2 ani (p<0,05) . S-a avut n vedere i influena non-rspunsurilor la chestionar. Chestionarul EORTC-BR23 este specific simptomelor corelate cu cancerul mamar. n ceea ce privete simptomele principale incluse n chestionarul EORTC-BR23, s-au obinut rezultate comparabile n ceea ce privete simptomele principale evaluate, la ambele grupuri luate n studiu (tratat cu TMX i tratat cu AINs). n momentul calculului statistic s-a avut n vedere de asemenea, non-rspunsurile la chestionare. Rezultatele obinute ca urmare a aplicrii chestionarul EORTC-BR23 au demonstrat c la 1 lun i la 2 ani de tratament cu tamoxifen vs. AINs, nu sunt diferene semnificative statistic ntre valorile scorului BRBS ntre cele 2 grupuri (tratat cu tamoxifen vs. tratat cu AINs). n concluzie, 1.Aplicarea chestionarelor EORTC-C30 i EORTC-BR23 a demonstrat de asemenea i faptul ca fa de nceputul tratamentului (1 lun), calitatea vieii a suferit o uoar depreciere comparativ cu evaluarea la 2 ani de tratament n ambele grupuri de paciente. 2.Studiul pilot realizat a permis testarea metodologiei, iar rezultatele obinute sugereaz global o calitate a vieii asemantoare n grupul tratat cu AINs, comparativ cu cel tratat cu tamoxifen. 3.innd cont de avantajele AINs n ceea ce privete supravieuirea i riscul mai sczut

39

de recidiv a bolii, se sugereaz alegerea n postmenopauz a AINs ca tratament adjuvant hormonal. Dac avem n vedere studiile comparative ntre tratamentul adjuvant cu tamoxifen vs. letrozol, precum i studiile comparative ntre tamoxifen vs. exemestane n adjuvan, utiliznd chestionarul FACT-B observm n literatura de specialitate afirmarea non-inferioritii n ceea ce privete calitatea vieii pacientelor cu cancer de sn n cursul tratamentului cu AINs vs. tratamentul cu tamoxifen. ntr-adevr, tratamentul cu AINs are marele dezavantaj al artralgiilor, dar fa de tratametul cu tamoxifen are acelai scor global al calitii vieii. 4.Chestionarele EORTC-C30 i EORTC-B23 au permis evaluarea domeniilor cognitiv, anxietate, depresie, astenie pentru a compara tratamentul cu AINs vs. tamoxifen, rezultatele artnd non-inferioritatea AINs comparativ cu tamoxifen-ul n adjuvan, n ceea ce privete calitatea vieii pacientelor. V.6.2. Studiul propriu-zis V.6.2.1. Studiul calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen- 1 lun vs. 2 ani de tratament Cancerele mamare reprezint un grup heterogen de boli care se difereniaz din punct de vedere al tratamentului i prognosticului prin elemente imunohistochimice precum exprimarea receptorilor de estrogeni/progesteron sau mutaii ale genei HER2. Exprimarea de receptori hormonali se ntlnete la peste 50% dintre cancerele mamare, reprezentnd motivaia aplicrii tratamentelor hormonale n diferite stadii ale bolii. Tratamentul adjuvant hormonal timp de 5 ani reduce riscul de recidiv a bolii i de deces prin cancer mamar. Tratamentul hormonal adjuvant este reprezentat de tamoxifen +/- supresia funciei ovariene. n postmenopauz, tratamentul hormonal adjuvant standard ofer mai multe opiuni: - tamoxifen 5 ani de zile; - tamoxifen 2-3 ani, apoi un inhibitor de aromataz 5 ani de zile; - un inhibitor de aromataz timp de 5 ani de zile. Introducerea unui inhibitor de aromataz n tratamentul hormonal adjuvant prezint avantajul creterii intervalului liber de boal, reduce riscul de recuren local sau la distan i reduce riscul de cancer la snul controlateral. Totodat, un alt obiectiv la fel de important l reprezint calitatea vieii pacientei. n acest sens, s-au avut n vedere efectele secundare ale tamoxifenului (TMX), ct i ale inhibitorilor de aromataz (AINs). n studiul prezent s-a evaluat calitii vieii pacientelor cu cancer de sn care au primit tratament adjuvant hormonal. V.6.2.1.1. Date generale Analiza lotului global a fost realizat n prima etap, pe variabilele generale investigate. Structura lotului general- dup tratamentul administrat Repartiia cazurilor n funcie de terapie a fost urmtoarea: - 121 cazuri au fost tratate cu inhibitori de aromataz nesteroidieni (AINS); - 114 paciente au fost tratate cu tamoxifen TMX- tab. 3. Tabelul 3. Repartiia cazurilor investigate- dup terapie
Nr. crt. 1. 2. 3. Terapie administrat AINS TMX Total Frecvena absolut (nr. cazuri) 121 114 235 Frecvena relativ (%) 51,58 48,42 100,0

40

Structura lotului- dup stadiul TNM al neoplaziei Din totalul de 235 de cazuri luate n studiu 114 au fost tratate cu tamoxifen (TMX) restul de 121 cazuri fiind tratate cu inhibitori de aromataz (AINS). Distribuia cazurilor tratate cu TMX n funcie de stadializarea TNM a bolii este prezentat sintetic n tab. 4. Tabelul 4. Repartiia cazurilor tratate cu TMX- dup stadializarea TNM a bolii
Stadiul TNM al bolii II III Total Frecvena absolut (Nr. cazuri) 64 50 114 Frecvena Procentual (%) 56,1 43,9 100,0 Frecvena cumulat (%) 56,1 100,0

n lotul pacientelor tratate cu tamoxifen se remarc faptul c numrul celor din postmenopauz este mai mic comparativ cu pacientele aflate n premenopauz. Acest fapt se explic prin introducerea nc din anii 2001 a tratamentelor cu inhibitori de aromataz n cadrul tratamentului adjuvant hormonal, dat fiind datele din literatur care artau un beneficiu net al acestora comparativ cu tamoxifenul . Dintre pacientele tratate cu tamoxifen n premenopauz, au fost selectate numai pacientele care au avut concomitent i ooforectomie bilateral chirurgical. Nu au fost eligibile pacientele tratate concomitent cu tamoxifen i analogi LHRH (Zoladex). Distribuia cazurilor tratate cu TMX luate n studiu- dup vrsta pacientelor Se observ c vrsta medie a lotului studiat a fost de 42,26 ani. Majoritatea cazurilor au fcut parte din grupele de vrst 35-39 ani i 40-44 de ani. Structura lotului tratat cu TMX- dup vrsta pacientelor i stadiul bolii n privina vrstei medii la depistarea bolii n cadrul lotului tratat cu tamoxifen n adjuvan, se remarc o vrst medie apropiat att la pacientele depistate n stadiul II ct i la pacientele depistate n stadiul III (vrsta medie de 43,27 ani, respectiv 40,98 ani). Structura lotului tratat cu TMX- dup vrsta pacientelor i debutul bolii n ceea ce privete debutul bolii, se remarc la grupul de paciente din premenopauz o vrst medie de 38,2 ani, cu un interval de ncredere de la 37,3 la 39 de ani, iar la grupul de pacientele n postmenopauz o vrst medie de de 62,6 ani, cu un interval de ncredere de la 5 8,9 la 66,3 ani. V.6.2.1.2. Sinteza rspunsurilor la chestionarul privind calitatea vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen- 1 lun vs. 2 ani de tratament Prima etap a studiului cuprinde o analiz a distribuiei pe frecvene a fiecrui item din chestionar. Conform sintezei rspunsurilor la chestionarul QLQ-C30, n cadrul analizei scorurilor funcionale, se remarc o afectare mai mare a ITEM-ilor funciilor fizice i de rol. Acest fapt se explic prin faptul c pacientele sunt la nceputul tratamentului, evaluarea efectundu-se la 1 lun de la iniierea tratamentului cu tamoxifen, cnd n mod preponderent mai accentuate sunt simptomele fizice.

41

Statusul sntii globale indic o afectare minim, explicat de asemenea prin faptul c pacienta este la nceputul tratamentului cu tamoxifen . Din analiza rezultatelor chestionarului QLQ-BR23 la pacientele tratate cu tamoxifen dup o lun de tratament (fig. 28), se remarc o afectare moderat a pacientelor datorate efectelor colaterale ale terapiei, de aceeai intensitate cu afectarea imaginii corporale. Cea mai mare afectare se nregistreaz n cadrul simptomatologiei la nivelul braului, probabil dat fiind intervalul de timp relativ mic parcurs de la intervenia chirurgical. Dup doi ani de tratament se constat de asemenea, o proporie mult mai mare de paciente care acuz o alterare medie a calitii vieii n cadrul evalurii strii globale de sntate . Sinteza rspunsurilor la chestionarul QLQ-BR23 dup doi ani de tratament arat o frecven mai mare i o intensitate mai mare de afectare n cadrul funciilor sexuale (ITEM 44, 45) i a plcerii sexuale (ITEM 46). Simptomele de la nivelul braului i snului au fost de mic intensitate i nu au nregistrat variaii importante la 2 ani de tratament. Se remarc apariia unor rspunsuri care indic maximum de intensitate; bineneles frecvena acestor rspunsuri este redus, dar concluzia este c la un numr mic de paciente calitatea vieii este alterat semnificativ. V.6.2.1.3. Analiza scorurilor medii ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate cu tamoxifen Analiza scorurilor medii ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate cu TMX- total lot n cadrul scorurilor funcionale, se remarc o alterare a funciilor fizice i a funciilor de rol. Funciile emoionale i cognitive sunt alterate, dar n mai mic msur. Important este alterarea funciilor sociale, culminnd cu dificultile financiare, care este cel mai modificat n sens negativ. Dintre simptome, se constat o accentuare a simptomatologiei comparativ cu perioada iniiere a tratamentului cu tamoxifen, un mic grup de paciente acuznd o exacerbare a simptomatologiei, mai ales a fatigabilitii i simptomatologiei dureroase. De remarcat, att n cadrul scorurilor funcionale, ct i a scorurilor de simptome, existena unui procent mult mai mare dintre paciente care acuz alterarea funciilor fizice i de rol, ct i a majoritii simptomelor dup doi ani de tratament cu tamoxifen, comparativ cu o lun de tratament. Trebuie verificat dac exist/nu exist diferene semnificative ntre valorile scorurilor la la 2 ani comparativ cu o lun de tratament. Pentru aceasta, primul pas const n determinarea naturii scorurilor, pentru a putea decide ce teste de semnificaie trebuie folosite ulterior. Trebuie astfel s verificm dac valorile scorurilor respect sau nu legea de distribuie normal fapt care se realizeaz folosind testul de semnificaie KolmogorovSmirnov. Dac testul Z d rezultate semnificative statistic, nseamn c variabila nu respect legea normal de repartiie, iar dac testul d rezultate nesemnificative statistic, nseamn c legea normal de repartiie a valorilor este respectat. n studiul nostru, pentru toate scorurile analizate testul Kolmogorov-Smirnov a dat rezultate semnificative statistic, deci acestea nu respect legea de repartiie normal. Prin urmare, pentru comparaiile ulterioare trebuie utilizate numai teste neparametrice. Urmtoarea etap const n verificarea dac exist diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor la o lun i la 2 ani de tratament cu tamoxifen; pentru aceasta am folosit testul Wilcoxon pentru eantioane perechi. Din analiza scorurilor medii de calitate a vieii (cu rezultatele obinute din chestionarele EORTC C30 i EORTC BR23) la 1 lun i la 2 ani de tratament cu tamoxifen prin aplicarea

42

testului Wilcoxon, se observ n primul rnd c toate rezultatele obinute prin compararea la 1 lun vs. 2 ani sunt semnificative statistic. La unele scoruri rezultatele arat o uoar apreciere a calitii vieii la 2 ani, comparativ cu rezultatele la 1 lun de tratament cu tamoxifen (de exemplu starea global de sntate QL2). Menionm c scorurile medii mai mici observate dup 2 ani de tratament cu tamoxifen comparativ cu 1 lun de tratament reflect o mbuntirea relativ a calitii vieii. Pentru a interpreta corect aceste rezultate, trebuie s inem cont de contextul clinic i de faptul c unele dintre aceste paciente, la evaluarea dup 1 lun de tratament cu tamoxifen, terminaser tratamentul citostatic, existnd posibilitatea ca unele efecte ale chimioterapiei s fie prezente la acea dat, iar mbuntirea scorului respectiv s fie corelat cu acest fapt. Tot o influen a eventualelor efecte adverse ale chimioterapiei s-ar putea s fi modificat discret i diferenele scorurilor funciilor fizice i anumite simptome (de exemplu, oboseala). Din rezultatele obinute prin evaluarea scorurilor medii, att n ceea ce privete chestionarul EORTC C30 ct i EORTC BR23, se constat dimpotriv, o deteriorare a scorurilor medii la 2 ani de tratament cu tamoxifen, comparativ cu 1 lun de tratament. Dintre scorurile medii ale chestionarului EORTC C30, se constat o deteriorare mai mare n ceea ce privete unele simptome (dispnee, insomnie, pierderea apetitului, constipaie, diaree) i dificultile financiare. Scorurile chestionarului EORTC BR23 prezint prin analiza scorurilor medii o nrutire mai mare la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, mai ales a imaginii corporale, funciilor sexuale, plcerii sexuale i perspectivelor de viitor. Cauzele care ar putea influena diferenele dintre cele 2 evaluri ar putea fi i corelate: 1.cu boala de baz (neoplazia mamar) aceast cauz nu este veridic dat fiind controalele periodice ale pacientelor pe parcursul studiului, care au artat lipsa semnelor de boal; 2.cu non-compliana nu poate fi luat n consideraie dat fiind studiul de noncomplian anterior studiului propriu zis, care a nlturat cazurile non-compliante; 3.cu funciile cognitive prin alterarea capacitii de decizie n completarea rspunsurilor la chestionar, dat fiind utilizarea mai multor tipuri de scale, cu diverse variante de trepte de rspuns. Astfel, diferenele dintre rezultatele evalurii scorurilor medii a lotului tratat cu tamoxifen la 1 lun i 2 ani, prin aplicarea testului Wilcoxon i prin evaluarea grafic tip Error Barr, impune o omogenizare a scorurilor prin utilizarea scorurilor standardizate, eliminndu-se influena scalelor diferite de evaluare (cu patru trepte i respectiv cu 7 trepte) ale itemilor din chestionarele EORTC C30 i EORTC BR23. Analiza scorurilor medii ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu TMX- pe stadii de boal Pentru a evalua dac exist diferene n ceea ce privete calitatea vieii la pacientele aflate diferite stadii ale bolii neoplazice (stadiul II i stadiul III), s-a efectuat de asemenea o sub-analiz a scorurilor medii ale calitii vieii. Iniial s-a efectuat o analiz statistic descriptiv a scorurilor medii de calitate a vieii la pacientele cu cancer de sn diagnosticate n stadiul II de boal. Prin analiza descriptiv a scorurilor medii de calitate a vieii din cele dou chestionare (EORTC C30 i EORTC BR23) la pacientele n stadiul II de boal, nu exist diferene semnificative statistic la 1 lun i la 2 ani de tratament dect n ceea ce privete funciile cognitive, funciile sexuale i plcerea sexual. Pentru a avea certitudinea rezultatelor, am aplicat Wilcoxon Signed Ranks Test. Astfel, verificm dac exist diferene semnificative statistic de la 1 lun la 2 ani pentru scorurile medii la pacientele tratate cu TMX, n stadiul 2 de boal.

43

Testul Wilcoxon Signed Ranks arat c dimpotriv, pentru pacientele cu cancer mamar n stadiul 2 de boal exist o ameliorare a unor scoruri studiate n cele dou chestionare, ameliorare semnificativ statistic. Aceasta este observat n ceea ce privete funciile fizice, funciile emoionale, imaginea corporal, efectele colaterale ale terapiei i simptomele de la nivelul snului. Pentru o confirmare a rezultatelor obinute, am realizat i reprezentarea grafic tip Error Barr. Evaluarea scorurilor medii ale calitii vieii ale chestionarului EORTC C30 prin grafice tip Error Barr ne arat dimpotriv, o cretere a scorurilor dup 2 ani de tratament comparativ cu 1 lun de tratament, mai ales a scorurilor care in de simptome (durere, dispnee, insomnie, constipaie, diaree). Aceasta indic o depreciere a calitii vieii, determinat la nivelul unor funcii. De remarcat n schimb o depreciere a calitii vieii evaluat prin starea global de sntate. n urma analizei descriptiv a scorurilor medii de calitate a vieii din cele dou chestionare (EORTC C30 i EORTC BR23) la pacientele n stadiul II de boal, s -a constatat c nu exist diferene semnificative statistic la 1 lun i la 2 ani de tratament dect n ceea ce privete unele simptome (dispnee, constipaie), dificultile financiare i plcerea sexual. Dac utilizm Wilcoxon Signed Ranks, verificm existena de diferene semnificative statistic de la 1 lun la 2 ani n evoluia scorurilor medii la pacientele tratate cu TMX, n stadiul 3 de boal. Rezultatele testului Wilcoxon Signed Ranks arat c exist o ameliorare a unor scoruri studiate n cele dou chestionare, ameliorare semnificativ statistic. Aceast ameliorare este mai mare n primul rnd corelat cu efectele secundare ale terapiei, dar o mbuntire se semnaleaz i n cazul funciilor fizice, funciilor emoionale, simptomelor (oboseala), strii globale de sntate, imaginii corporale, simptomelor la nivelul snului i simptomelor la nivelul braului. Ca i n cazul lotului global, dar i al lotului cu paciente n stadiul II, utilizm evaluarea grafic tipError Barr a celor dou chestionare pentru pacientele diagnosticate iniial cu stadiul III Evaluarea scorurilor medii ale calitii vieii ale chestionarului EORTC C30 prin grafice tip Error Barr ne arat o cretere a scorurilor dup 2 ani de tratament comparativ cu 1 lun de tratament, mai ales a scorurilor care in de simptome (dispnee, insomnie, constipaie, diaree). Aceasta indic o scdere a calitii vieii, determinat la nivelul unor funcii. Din punct de vedere al strii globale de sntate, se remarc o cretere a calitii vieii pentru lotul cu cancer mamar n stadiul III de boal. Scorurile medii ale calitii vieii n cadrul chestionarului EORTC BR23 ne indic de asemenea, o cretere global a scorurilor la 2 ani , deci o scdere a calitii vieii, mai ales n ceea ce privete imaginea corporal, funciile sexuale, simptome la nivelul braului i depresiei determinate de cderea prului. Ca i n cazul lotului total i al lotului cu paciente n stadiul II, se impune evaluarea scorurilor standardizate, pentru o evaluare corect a calitii vieii. Evaluarea diferenelor n ceea ce privete calitatea vieii n stadiul II i III de boal la pacientele tratate cu tamoxifen- 1 lun vs. 2 ani de tratament cu tamoxifen Cele dou loturi de paciente, n stadiul II i n stadiul III de boal, vor fi evaluate n continuare din punct de vedere al diferenelor de calitate a vieii. Pentru a realiza acest lucru am utilizat testul Mann-Whitney. Cu acest test verificm dac exist diferene semnificative statistic ntre scorurile medii obinute prin chestionarele EORTC C30 i EORTC BR23 la o lun de tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen ntre pacientele n stadiul II i pacientele n stadiul III de cancer mamar. Rezultatele arat c nici dup 2 ani de tratament hormonal n adjuvan nu se observ

44

diferene semnificative n ceea ce privete calitatea vieii ntre lotul de paciente n stadiul II de boal i lotul celor n stadiul III. n concluzie, stadiul bolii nu este o variabil care s influeneze semnificativ calitatea vieii bolnavelor cu cancer mamar tratate cu tamoxifen. V.6.2.1.4. Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar tratate cu tamoxifen- total lot Evaluarea statistic efectuat la pacientele care au urmat tratament adjuvant cu tamoxifen la 1 lun vs. la 2 ani de tratament prin testul Wilcoxon i evaluare grafic tip Error Barr a avut drept consecin obinerea unor rezultate dificil de interpretat. Din acest motiv s -a recurs la standardizarea scorurilor obinute prin chestionarele EORTC C30 i EORTC BR23. Standardizarea este o metoda matematic care permite o mai bun comparabilitate ntre loturi deoarece se elimin influena scalelor diferite de evaluare (cu patru trepte i respectiv cu 7 trepte) ale itemilor din chestionar. Analiza descriptiv efectuat arat c scorurile standardizate calculate (din chestionarul EORTC C30, ct i prin cele evaluate de chestionarul EORTC BR23) sunt influenate (unele n sens pozitiv, valorile medii ale scorurilor standardizate fiind mai mari dup 2 ani de tratament fa de nceputul tratamentului, ceea ce reflect deprecierea calitii vieii, fie n sens negativ, valorile medii ale scorurilor standardizate fiind mai mici la 2 ani de tratament fa de nceputul tratamentului cu tamoxifen, fapt ce denot o mbuntire a calitii vieii pacientelor cu cancer mamar. Pentru a vedea dac aceste modificri ale scorurilor sunt semnificative statistic am folosit testul neparametric de corelaie a rangurilor Wilcoxon Signed Ranks pentru eantioane perechi . Corobornd analiza valorilor medii ale scorurilor standardizate de calitate a vieii la 1 lun i la 2 ani de tratament cu tamoxifen (tab. 19) cu rezultatele testului Wilcoxon se observ c toate diferenele observate prin compararea la 1 lun vs. 2 ani sunt semnificative statistic. De asemenea, rezultatele la unele scoruri standardizate reflect o mbuntire a calitii vieii la 2 ani, comparativ cu 1 lun de tratament cu tamoxifen. Trebuie subliniat faptul c mbuntirile cele mai importante ale calitii vieii observate dup 2 ani de tratament comparativ cu nceputul tratamentului sunt n cadrul funciilor fizice (scorul mediu standardizat a sczut cu 9,24%), funciilor de rol (scorul mediu standardizat scznd cu 11,11%), funciilor emoionale (scdere cu 10,38%), funciile sociale (scdere cu 9,5%) imaginea corporal (scdere cu 15,64%) i starea global de sntate (cu 5,78%). Rezultatele obinute pe scorurile standardizate confim rezultatele obinute pe scorurile medii din chestionarele EORTC C30 i EORTC BR23, dar au avantajul c pot fi mult mai uor deinterpretat n context clinic. Pe de alt parte, unele scoruri standardizate reflect o depreciere a calitii vieii bolnavelor cu cancer mamar la 2 ani, fa de nceputul tratamentului adjuvant hormonal cu tamoxifen. Astfel, deprecierea calitii vieii a fost relevat de scorurile standardizate pe simptome, oboseala, ameeala, durerea, dispneea, inapetena, insomnia, constipaia i diareea fiind mai frecvente i mai intense fa de nceputul tratamentului. Pentru o mai bun nelegere a interpretrii scorurilor standardizate menionm c valorile mari ale acestora, apropiate de 100, reflect deprecierea calitii vieii, n timp ce valorile mici ale scorurilor standardizate, apropiate de 10, reflect o bun calitate a vieii. n continuare, pentru a avea o confirmare a acestor rezultate, prezentm comparativ graficele tip Error-Bar cu scorurile medii ale calitii vieii pacientelor tratate cu tamoxifen dup 1 lun i dup 2 ani de tratament (Fig 1a).

45

Fig. 1a. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu TMX- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament Prezentarea grafic a scorurilor standardizate ale chestionarului EORTC C30 arat o mbuntire mai mare n ceea ce privete scorurile care determin funciile fizice, emoionale, cognitive, sociale i starea global de sntate. Din punct de vedere al simptomelor (dispnee, insomnie, pierderea apetitului, constipaie, diaree) exist o depreciere a calitii vieii. Prin analiza scorurilor standarizate ale chestionarului EORTC BR23 (fig.1b) se relev: - o mbuntire a calitii vieii bolnavelor cu cancer mamar, la 2 ani fa de nceputul tratamentului adjuvant hormonal cu tamoxifen, a funciilor sexuale (cu 10,1%), plcerii sexuale (cu 14,9%), prespectivei de viitor (cu 11,1%); - o deteriorare la 2 ani comparativ cu 1 lun a scorurilor care reprezint efectele colaterale ale terapiei (12%), simptomele la nivelul snului (9,4%), braului (11,5%) i depresia legat de cderea prului (10%).

Fig. 1b. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate cu TMX- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament

46

Prin analiza scorurilor standarizate ale chestionarului EORTC BR23 se relev: - o mbuntire a calitii vieii bolnavelor cu cancer mamar, la 2 ani fa de nceputul tratamentului adjuvant hormonal cu tamoxifen, a funciilor sexuale (cu 10,1%), plcerii sexuale (cu 14,9%), prespectivei de viitor (cu 11,1%); - o deteriorare la 2 ani comparativ cu 1 lun a scorurilor care reprezint efectele colaterale ale terapiei (12%), simptomele la nivelul snului (9,4%), braului (11,5%) i depresia legat de cderea prului (10%). Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu TMX- pe stadii de boal Evaluarea scorurilor standardizate pentru determinarea vreunei diferene n ceea ce privete calitatea vieii la pacientele aflate diferite stadii ale bolii neoplazice (stadiul 2 i stadiul 3) a permis o mai bun interpretare a rezultate obinute pe scorurile medii. Iniial s-a efectuat o analiz statistic descriptiv a scorurilor standardizate de calitate a vieii la pacientele cu cancer de sn diagnosticate n stadiul 2 de boal. Prin analiza descriptiv a scorurilor medii de calitate a vieii la pacientele n stadiul II de boal, s-a relevat existena de diferene (n sensul deprecierii sau mbuntirii) la 2 ani de tratament comparativ cu nceputul tratamentului pentru toate scorurile analizate. Sigurana c diferenele observate sunt semnificative o vom avea abia dup aplicarea testului Wilcoxon Signed Ranks. n acest mod, verificm dac exist diferene semnificative statistic, dup 2 ani fa de 1 lun de tratament cu tamoxifen, n evoluia scorurilor standardizate la pacientele n stadiul 2 de boal. Rezultatele obinute prin testul Wilcoxon ne arat c la bolnavele cu cancer mamar, aflate n stadiul 2 de boal, dup 2 ani de tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen exist: - o mbuntire a calitii vieii, semnificativ statistic, relevat de valorile medii ale scorurilor standardizate privind imaginea corporal (15,75%), funciile sexuale (12,76%) i perspectiva de viitor (11,98%); - o depreciere a calitii vieii, determinat de efecte colaterale ale terapiei (12,13%), simptome la nivelul snului (10,54%) i simptome la nivelul braului (10,42%). Pentru o mai bun interpretare a rezultatelor obinute, reprezentm grafic (tip Error Barr) valorile medii pentru scorurile standardizate. Reprezentarea grafic tip Error Barr a scorurilor standardizate arat dup 2 ani de tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen: - o mbuntire a calitii vieii bolnavelor cu cancer mamar, aflate n stadiul 2 de boal, n ceea ce privete funciile fizice (9,6%), de rol (10,1%), emoionale (10,7%), cognitive (12%) i sociale (9,2%), - dar n acelai timp o depreciere a calitii vieii relevat de scorurile standardizate pe simptome (oboseal, durere, ameeal, vom, dispnee, insomnie, pierderea apetitului, constipaie i diaree) precum i din punct de vedere al dificultilor financiare (9,4%). Similar s-a procedat i pentru pacientele cu cancer mamar aflate n stadiul III de boal care au primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen. Pentru evaluarea scorurilor standardizate s-a efectuat iniial o analiz statistic comparat a scorurilor la 1 lun i la 2 ani de tratament. Analiza comparat a scorurilor standardizate arat modificarea valorii medii calculate la toate scorurile dup 2 ani de tratament, fa de nceputul tratamentului adjuvant hormonal cu tamoxifen la pacientele cu cancer mamar n stadiul III. Cu Wilcoxon Signed Ranks Test verificm dac diferenele observate n evoluia scorurilor standardizate sunt semnificative statistic. La bolnavele cu cancer mamar n stadiul 3 se observ modificri semnificative ale calitii vieii dup 2 ani de tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen, n toate domeniile analizate, acestea sunt relevate de analiza comparat a scorurilor medii standardizate coroborat cu rezultatele aplicrii testului Wilcoxon de corelaie a rangurilor pentru eantioane perechi.

47

Aceaste rezultate reflect: -mbuntirea calitii vieii, n ceea ce privete funciile fizice, funciile emoionale, funciile de rol, cognitive i sociale; -deprecierea calitii vieii atribuit unor simptome (oboseala, durere, ameeala, voma, dispneea, insomnia, pierderea apetitului, constipaie i diaree), simptome la nivelul snului i la nivelul braului i efectelor colaterale ale terapiei, precum i o alterare din punct de vedere al dificultilor financiare. Pentru a facilita interpretarea rezultatelor, reprezentm grafic scorurile liniarizate obinute prin cele 2 chestionare. Se observ din rezultatele obinute i reprezentate grafic Error Barr n ceea ce privete scorurile calitii vieii la 1 lun comparativ cu 2 ani sunt comparabile pentru ntreg lotul bolnavelor cu cancer mamar care a primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen, att pentru pacientele n stadiul 2 de boal, ct i pentru cele n stadiul 3. Pentru a verifica dac sunt diferene semificative statistic ntre scorurile standardizate ale calitii vieii la o lun de tratament cu TMX ntre pacientele n stadiul 2 i pacientele n stadiul 3 de cancer mamar, se aplic testul Mann-Whitney. Rezultatele aplicrii testului Mann-Whitney arat c nu exist diferene semnificative statistic ntre scorurile standardizate ale calitii vieii ntre lotul de paciente n stadiul 2 i lotul celor cu stadiul 3 de boal, la 1 lun de tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen. Tot cu testul Mann-Whitney verificm i dac exist diferene semnificative statistic privind scorurile standardizate ale calitii vieii la 2 ani de tratament ntre pacientele n stadiul 2 i pacientele n stadiul 3 de cancer mamar. Ca i n cazul evalurii la 1 lun de tratament, rezultatele aplicrii testului Mann-Whitney arat c nu exist diferene semnificative statistic ntre scorurile standardizate ale calitii vieii la 2 ani de tratament, ntre pacientele cu stadiul II i cele cu stadiul III de boal. n concluzie, stadiul bolii nu este o variabil care s influeneze calitatea vieii diferenele constatate ntre cele dou loturi fiind nesemnificative statistic. V.6.2.2. Studiul calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu inhibitori de aromataz (AINs) V.6.2.2.1. Date generale Din totalul celor 121 de paciente incluse iniial n lotul care a primit tratament adjuvant hormonal pentru cancerul mamar cu inhibitori de aromataz, la o analiz ulterioar au fost eliminate din lot 14 paciente, care au completat necorespunztor (frecvena non-rspunsurilor depea 30%) chestionarele EORTC. Astfel, lotul final a cuprins 107 de paciente. Structura lotului tratat cu AINs- dup stadializarea TNM a cancerului mamar Distribuia cazurilor tratate cu AINS n funcie de stadializarea TNM a bolii este prezentat n tab. 5 . Tabelul 5. Repartiia cazurilor tratate cu AINs- dup stadializarea TNM a bolii
Stadiul TNM al bolii II III Total Frecvena absolut (Nr. cazuri) 12 95 107 Frecvena procentual (%) 11,21 88,79 100,00 Frecvena procentual cumulat (%) 11,21 100,00

48

Repartiia cazurilor tratate cu AINs- dup tipul de tratament administrat Distribuia cazurilor tratate cu AINs n funcie de tipul de tratament administrat este prezentat n tab. 6. Tabelul 6. Repartiia cazurilor tratate cu AINs- dup tipul de tratament administrat
Tip de tratament Anastrazol (ANA) Exemestan (EX) Letrozol (LET) Total Frecvena absolut (Nr. cazuri) 14 33 60 107 Frecvena procentual (%) 13,08 30,84 56,07 100,00 Frecvena procentual cumulat (%) 13,08 43,92 100,00

Majoritatea pacientelor au primit tratament cu letrozol (56,07%), urmate de cele tratate cu exemestan (30,84%); numrul pacientelor tratate cu anastrazol a fost redus, 14 cazuri (13,08%). Structura lotului tratat cu AINs- dup vrsta pacientelor Din structura pe vrste redat n fig. 40 pentru lotul de studiu care a primit tratament cu AINs se observ c un numr mare de bolnave au avut vrste cuprinse ntre 58-60 ani i 62-64 ani. n lotul investigat au fost incluse paciente cu vrste cuprinse ntre 45 i 75 de ani. Vrsta medie a lotului studiat a fost de 59,74 ani. Aceast valoare ridicat este n concordan cu indicaia ca tratamentul cu inhibitori de aromataz s fie administrat n adjuvan bolnavelor cu cancer mamar aflate n postmenopauz. Analiza lotului tratat cu AINs- pe vrste vs. stadiul bolii Vrsta medie a lotului de paciente care a primit tratament cu AINs n stadiul II al bolii a fost de 60,83 ani i respectiv 61,03 ani n cazul celor care au primit tratament cu AINs n stadiul III de boal. Analiza lotului tratat cu AINs- dup vrsta pacientelor vs. schema terapeutic Dup de vrsta medie i tipul de tratament, se observ c media de vrst pentru lotul pacientele care au fost tratate cu letrozol este de 60,37 ani, media de vrst pentru pacientele care au fost tratate cu exemestan este de 61,36 ani, iar media de vrst pentru pacientele care au fost tratate cu exemestan este de 62,93 ani. Se remarc faptul c valorile vrstei medii din cele trei grupuri de studiu sunt comparabil. ntr-o analiz preliminar, s-a determinat distribuia pe frecvene pentru fiecare ITEM al chestionarelor EORTC C30 i EORTC BR23. Starea global de sntate (ITEM 29,30) sufer n uoar mbuntire (11,2% din paciente raportnd o sntate satisfctoare, 18,7% bun i 70,1% f.bun) la 2 ani de tratament cu AINs. Din analiza rezultatelor chestionarului QLQ-BR23 la pacientele tratate cu AINs dup o lun de tratament, se remarc o afectare moderat a calitii vieii pacientelor datorat pe de o parte efectelor colaterale ale terapiei i a afectrii n sens negativ a imaginii corporale; afectarea funciei sexuale este important att din punct de vedere al frecvenei, ct i al intensitii. O mai frecvent afectare s-a raportat pentru simptomatologia de la nivelul braului (prevalena durerilor braului i umrului fiind de 20,6%), i snului (15,9% din paciente au raportat dureri uoare i 2,8% dureri medii la nivelul snului afectat) probabil dat fiind intervalul de timp relativ mic parcurs de la intervenia chirurgical. De asemenea, starea de pesimism n ceea ce privete perspectivele de viitor a fost accentuat (44,9% dintre paciente fiind ngrijorate de sntatea lor n viitor). La nceputul tratamentului cu AINs, depresia datorat cderii prului a fost un simptom

49

puin important pentru 5,6% i important pentru 0,9% din pacientele chestionate. Dup doi ani de tratament se constat de asemenea, o proporie mai mare de paciente care acuz o alterare medie a calitii vieii n cadrul evalurii strii globale de sntate. De remarcat afectarea n ceea ce privete unele simptome (oboseal, durere). n cadrul chestionarului EORTC BR23, scorurile funcionale (imaginea corporal, funciile sexuale, plcerea sexual, perspective de viitor) au fost afectate la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament. De asemenea, nici scorurile pe simptome (efecte colaterale ale terapiei, simptome la nivelul braului i snului) au suferit modificri la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament. V.6.2.2.3. Analiza scorurilor medii privind calitatea vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu inhibitori de aromataz Scorurile medii la chestionarul privind calitatea vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament cu AINs- total lot S-a procedat la verificarea semnificaiei statistice a diferenelor dintre valorile scorurilor la o lun i la 2 ani de tratament cu AINs. Pentru aceasta, trebuie s determinm pentru nceput care este natura scorurilor, pentru a putea decide ce teste de semnificaie trebuie s folosim ulterior. Trebuie astfel s verificm dac valorile scorurilor respect sau nu legea de distribuie normal fapt care se realizeaz folosind testul Wilcoxon.De remarcat faptul c rezultatele testului Wilcoxon arat c s-au nregistrat i deprecieri semnificative pentru unele scoruri ale calitii vieii mai ales cele legate de efectelor colaterale ale terapiei, funciile emoionale i cognitive. Analiza reprezentrii grafice Error Barr arat n cazul scorurilor chestionarului EORTC C30 o deteriorare a multor scoruri ale calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun. n acelai timp, se observ o cretere a calitii vieii numai n cazul strii generale de sntate la 2 ani comparativ cu 1 lun. De asemenea, n cadrul scorurilor chestionarului EORTC BR23 se constat la 2 ani comparativ cu 1 lun o deterorare a calitii vieii pentru toate scorurile. Scorurile medii la chestionarul privind calitatea vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament cu AINs- pe stadii ale bolii Pentru a evalua calitatea vieii a lotului de paciente cu stadiul 2 de boal, am efectuat o analiz statistic descriptiv bazat pe indicatorii de tendin central calculai pentru scorurile medii ale calitii vieii. Reprezentarea grafic tip Error Barr indic n cadrul scorurilor chestionarului EORTC C30 diferene minime ntre scoruri la pacientele cu stadiul II de boal care primesc tratament cu AINs la 1 lun i la 2 ani de tratament.Scorurile chestionarului EORTC BR23 reprezentate grafic tip Error Barr indic o deteriorare minim a calitii vieii. Similar, pentru a evalua lotul de paciente n stadiul III de boal care primesc AINs dup 1 lun i dup 2 ani de tratament, efectum analiza statistic descriptiv bazat pe calculul indicatorilor de tendin central a scorurilor calitii vieii. Am folosit Wilcoxon Signed Ranks Test pentru evaluarea semnificaiei statistice a diferenelor constatate pentru scorurile medii ale calitii vieii ntre 1 lun i 2 ani de tratament cu AINs la pacientele cu stadiul III de cancer mamar.Rezultatele aplicrii testului Wilcoxon relev diferene semnificative statistic ntre valorile medii ale scorurilor calitii vieii la 1 lun comparativ cu 2 ani la pacientele cu stadiul III de boal, pentru majoritatea domeniilor evaluate, cu excepia scorului care evalueaz plcerea sexual n cazul cruia diferena este nesemnificativ statistic la 2 ani de tratament fa de 1 lun de tratament cu AINs. n ceea ce privete scorurile chestionarului EORTC BR23, se remarc o scdere a calitii vieii la toate domeniile analizate. Urmtoarea etap const n evaluarea comparativ a calitii vieii ntre lotul cazurilor de cancer mamar cu stadiul 2 i cel cu stadiul 3 de boal la 1 lun de tratament cu

50

AINs. Folosind testul Mann-Whitney putem verifica dac exist diferene semnificative statistic ntre scorurile medii la 1 lun de tratament cu AINs ntre pacientele n stadiul II i pacientele n stadiul III de boal. Testul Mann-Whitney arat c nu exist diferene semnificative statistic ale scorurilor medii la 1 lun de tratament cu AINs ntre lotul cu stadiul 2 i cel cu stadiul 3 de cancer mamar. Singura excepie o reprezint scorul care evalueaz funciile sociale, care arat o depreciere semnificativ statistic a calitii vieii n cazul pacientelor n stadiul 3 comparativ cu cele n stadiul 2 de boal. Tot cu ajutorul testului Mann-Whitney verificm dac exist diferene semnificative statistic ntre scorurile medii la 2 ani de tratament cu AINs ntre pacientele n stadiul 2 i pacientele n stadiul 3 de boala.Testul Mann-Whitney arat lipsa semnificaiei statistice pentru toate componentele calitii vieii la pacientele cu stadiul 2 i stadiul 3 de boal dup 2 ani de tratament cu AINs. Excepiile fac funciile fizice, cognitive i sociale unde scorurile arat o depreciere semnificativ statistic a calitii vieii la lotul de paciente n stadiul 3, dar diferenele sunt relativ mici. Scorurile medii la chestionarul privind calitatea vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament cu AINs- pe tratamente administrate Se evalueaz comparativ pe tratamente scorurile medii ale calitii vieii pentru cele trei loturi de paciente tratate cu cele trei AINs timp de o lun. Dup efectuarea analizei statistice descriptive a scorurilor medii ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate o lun cu AINs se constat n general diferene mici ale mediilor ntre scorurile tratamentelor cu letrozol, anastrazol i exemestan. Acest aspect reflect faptul c cele trei tratamente sunt comparabile n acele domenii ale calitii vieii unde diferenele constatate se dovedesc ulterior a fi nesemnificative statistic. Exist unele diferene ntre cele trei tipuri de tratament, diferene care la 2 ani pot fi corelate cu tipul de tratament respectiv. Diferenele semnificative statistic se constat la exemestan comparativ cu tratamentele cu letrozol i anastrazol n privina unor scoruri superioare ale funciilor cognitive i sociale (care reflect deteriorarea calitii vieii), unele simptome (ameeal, vom, insomnie, constipaie), plcerea sexual, perspective de viitor, efecte colaterale ale terapiei i simptome la nivelul braului. Tratamentul cu letrozol mbuntete semnificativ statistic la 2 ani, comparativ cu tratamentele cu exemestan i anastrazol, scorurile fuciilor de rol, dispneei i strii globale de sntate.Tratamentul cu anastrazol se dovedete a fi mai bun, dup 2 ani, comparativ cu tratamentele cu exemestan i letrozol n ceea ce privete unele simptome (oboseala, napetena). Se verific dac sunt diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor medii la o lun i la respectiv 2 ani pentru pacientele tratate cu AINS anastrazol utiliznd testul Wilcoxon. Rezultatele aplicrii testului Wilcoxon pentru compararea scorurilor medii de calitate a vieii pacientelor cu cancer de sn n stadiul 3 de boal care au primit tratament cu anastrazol ne arat lipsa de semnificaie statistic pentru majoritatea scorurilor studiate. Pentru lotul tratat cu anastrazol, reprezentarea grafic tip Error Barr relev o uoar deteriorare a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu nceputul tratamentului, pe majoritatea scorurilor chestionarului EORTC C30; excepie face scorul pentru starea global de sntate, care arat o mbuntire relativ a calitii vieii subiecilor luai n studiu. Se procedeaz n continuare la aplicarea testul Wilcoxon pentru a verifica dac sunt diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor medii la o lun i la 2 ani pentru pacientele tratate cu AINS exemestan. Rezultatele testului Wilcoxon ne arat lipsa de semnificaie statistic la majoritatea domeniilor analizate ntre 1 lun i 2 ani de tratament. Singurele scoruri care au artat modificri semnificative statistic a scorurilor de calitate a vieii la 2 ani de tratament fa de 1 lun i sunt: funciile emoionale, cognitive, sociale, sexuale, starea global de sntate, imaginea corporal, efectele colaterale ale terapiei, simptome la nivelul braului i snului, simptome (oboseala, ameeala voma, durerea, diareea), depresia legat de pierderea prului. Reprezentarea grafic a

51

scorurilor chestionarelor EORTC C30 i EORTC BR23 ne permite o mai facil interpretare a rezultatelor obinute. Rezultatele obinute prin reprezentarea Error Barr a lotului tratat cu exemestane arat o uoar deteriorare a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun pe toate scorurile chestionarului EORTC C30, inclusiv a scorului pentru starea global de sntate. Reprezentarea grafic arezultatelor obinute pe lotul tratat cu exemestan arat o uoar deteriorare a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun pe toate scorurile chestionarului EORTC BR23 analizate. Verificm n continuare utiliznd testul Wilcoxon Signed Ranks dac sunt diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor medii la o lun i respectiv la 2 ani pentru pacientele tratate cu AINS letrozol. Rezultatele testului Wilcoxon aplicat la lotul tratat cu letrozol arat diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor medii la majoritatea domeniilor analizate ntre 2 ani de tratament fa de 1 lun. Scorul care a artat o lips de semnificaie statistic a diferenelor de calitate a vieii la 2 ani de tratament fa de 1 lun este cel al plcerii sexuale care a rmas neinfluenat. Reprezentarea grafic a rezultatelor obinute la lotul tratat cu letrozol, pentru scorurile chestionarului EORTC BR23, arat o deteriorare a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun pe toate domeniile analizate. n continuare se procedeaz la analiza corelaiei rangurilor pentru a vedea dac exist diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor medii la o lun ntre loturile care au primit cu cele 3 tipuri de AINs. Compararea calitii vieii ntre tratamentele cu Anastrazol, Exemestan i Letrozol dup 1 lun de tratament, utiliznd analiza corelaiei rangurilor, arat o lips de semnificaie statistic la majoritatea scorurilor (adic cele trei tipuri deAINs au efecte comparabile asupra calitii vieii) cu excepia insomniei, strii globale de sntate i efectelor colaterale ale terapiei. n ceea ce privete compararea calitii vieii ntre tratamentele cu Anastrazol, Exemestan i Letrozol dup 2 ani de tratament, utiliznd analiza corelaiei rangurilor, s-a demonstrat c cele trei tipuri de tratamente au efecte comparabile asupra calitii vieii (relevate de lipsa de semnificaie statistic la majoritatea scorurilor analizate). Excepie fac funciile sociale, ameeala, voma, efectele colaterale ale terapiei i simptomele la nivelul braului unde scorurile sunt influenate statistic semnificativ diferit de cele trei tipuri de tratament analizate. V.6.2.2.4. Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu inhibitori de aromataz Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar tratate cu AINs- pe total lot Standardizarea este o metoda matematic prin care se poate realiza o mai bun comparabilitate ntre domeniile calitii vieii deoarece se elimin influena scalelor diferite de evaluare (cu patru trepte i respectiv cu 7 trepte) ale itemilor din chestionar. Pentru nceput se procedeaz la analiza descriptiv a scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu AINs; la baza acestei analize stau indicatorii de tendin central calculai pentru fiecare scor standardizat. Rezultatele relev diferene ale scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu AINs- la 2 ani de tratament fa de 1 lun la toate domeniile calitii vieii analizate. Pentru a nterpreta mai uor aceste rezultate i pentru a vedea dac diferenele observate sunt cu mbuntirea sau alterarea calitii vieii, am efectuat reprezentarea grafic tip Error Barr.

52

Pentru o mai bun nelegere a rezultatelor reamintim c valorile mari ale scorurilor standardizate, apropiate de 100, reflect o calitate a vieii depreciat, iar valorile mici ale scorurilor standardizate, apropiate de 10, reflect o calitate a vieii foarte bun.

Fig. 2a. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii la lotul total de paciente cu cancer mamar tratate cu AINs- 1 lun vs. 2 ani de tratament Astfel scorurile standardizate ale chestionarului EORTC C30 pe total lot (fig.2a) relev: - o mbuntire uoar a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament cu AINs n ceea ce privete scorurile funciilor fizice (cu 3,68%), de rol (cu 5,6%), emoionale (cu 7,01%), cognitive (cu 8,57%) i sociale (cu 5,61%); - o depreciere a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament cu AINs n ceea ce privete scorurile pe simptome (oboseal- 6,44%, durere- 5,61%, ameeala i vom -8,88%, dispnee- 5,29%, insomnie- 6,85%, inapeten- 7,79%, constipaie- 4,36%, diaree- 3,43%) precum i n ceea ce privete starea global de sntate (cu 4,4%), i dificultile financiare (cu 6%). n cazul chestionarului EORTC BR23 (fig. 2b), la lotul total tratat cu AINs observm: - o uoar mbuntire a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, n ceea ce privete imaginea corporal (cu 4,75%), funciile sexuale (cu 4,21%), plcerea sexual (cu 4,13%) i perspectivele de viitor (2,8%); - deprecierea uoar a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei (4,54%), simptome la nivelul snului (3,97%) i braului (4,46%) i depresia determinat de pierderea prului (4,36%).

53

Fig. 2b. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii la lotul total de paciente cu cancer mamar tratate cu AINs- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar tratate cu AINs- pe stadii de boal Pentru a evalua calitatea vieii la lotul pacientelor cu stadiul 2 de boal care au fost tratate cu AINs, efectum pentru nceput analiza statistic descriptiv a scorurilor standardizate, bazat pe indicatorii detendin central. Rezultatele sunt prezentate comparativ n tabelul 48. Reprezentarea grafic tip Error Barr o folosim pentru o mai bun interpretare a rezultatelor obinute. n ceea ce privete rezultatele chestionarului EORTC C30 observm: - o uoar mbuntire a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, relevat de scderea valorii medii a scorurilor standardizate ale funciilor emoionale (cu 5,5%), cognitive (cu 2,8%) i sociale (cu 4,2%) la pacientele cu cancer mamar n stadiul 2 care au primit tratament adjuvant hormonal cu AINs; - o relativ depreciere a calitii vieii pacientelor cu cancer mamar stadiul 2, la 2 ani de tratament cu AINs comparativ cu nceputul tratamentului, relevat de creterea valorii medii a scorurilor standardizate pe simptome (oboseala- cu 0,9%; ameeala voma- cu 4,1%; dispneea- cu 8,3%; inapetena- cu 2,7%; diaree- cu 2,8%), i a dificultilor financiare (cu 13,9%). - scorurile referitoare la durere, insomnie i constipaie rmn nemodificate. La lotul cu cancer mamar stadiul 2, rezultatele pentru chestionarul EORTC BR23 arat: - o uoar mbuntire a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament cu AINs, demonstrat de scderea valorii medii a scorurilor standardizate n ceea ce privete imaginea corporal (cu 4,1%), funciile sexuale (cu 4,2%), plcerea sexual (cu 3,4%), perspectivele de viitor (cu 2,8%); - o depreciere relativ a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun detratament cuAINs, demonstrat de creterea relativ a valorilor medii ascorurilor standardizate n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei (4%), simptomele la nivelul snului (4,8%) i braului (4,6%), depresia determinat de pierderea prului (2,8%).

54

- important de subliniat este faptul c unele dintre diferenele constatate sunt foarte apropiate de marja de eroare a studiului (+/-2,7%) motiv pentru care sunt dificil de interpretat n context clinic. La lotul n stadiul 2 de boal, tratat cu AINs, folosind Wilcoxon Signed Ranks Test putem s verificm dac diferenele semnalate anterior n evoluia scorurilor standardizate (mai ales pentru cele cu valori medii foarte apropiate de marja de eroarea studiului) sunt semnificative statistic (tab. 49). n urma aplicrii testului Wilcoxon se observ c numai rezultatele din cadrul scorurilor funciilor emoionale sunt semnificative statistic, acestea artnd o real mbuntire la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament la pacientele n stadiul 2 tratate cu AINs. n ceea ce privete lotul cu cancer mamar stadiul 3 tratat cu AINs, dup efectuarea analizei statistice descriptive a scorurilor standardizate ale calitii vieii putem observa faptul c exist diferene la 2 ani fa de nceputul tratamentului la toate scorurile calitii vieii analizate. n cadrul scorurilor chestionarului EORTC C30 observm: - o mbuntire a calitii vieii pacientelor cu cancer mamar stadiul 3, dup 2 ani de tratament cuAINs vs. de 1 lun, relevat de o uoar scdere a valorii medii a scorurilor standardizate n ceea ce privete funciile fizice (cu 4%), de rol (cu 6,1%), emoionale (cu 7,2%), cognitive (cu 10,2%) i sociale (cu 5,8%); - o deteriorare a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu nceputul tratamentului cu AINs, relevat de o relativ cretere a valorii medii a scorurilor standardizate ale simptomelor (oboseala- cu 7,1%; durerea- cu 6,3%; ameeala voma- cu 9,5%; dispneea- cu 4,9%; insomniacu 7,7%; inapetena- cu 8,4%; constipaia- cu 4,9%; diareea-cu 3,5%) i a dificultilor financiare (4,9%). Rezultatele chestionarului EORTC BR23 obinute pe lotul de bolnave cu cancer mamar stadiul 3 care au fost tratate cu AINs arat: - o mbuntire uoar a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, evideniat de o reducere a valorii medii a scorurilor standizate pentru imaginea corporal (cu 4,8%), funciile sexuale (cu 4,2%), plcerea sexual (4,2%), perspectivele de viitor (2,9%); - o nrutire a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, evideniat de o cretere a valorii medii a scorurilor standizate n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei (4,6%), simptomelor la nivelul snului (3,9%) i braului (4,4%), depresia determinat de pierderea prului (4,6%). Cu Wilcoxon Signed Ranks Test verificm dac semnificative observate n evoluia scorurilor standardizate de la 1 lun la 2 ani la pacientele cu cancer mamar stadiul 3 tratate cu AINs sunt semnificative statistic. n urma aplicrii testului Wilcoxon se observ c toate diferenele observate n evoluia scorurilor standardizate din EORTC C30 i EORTC BR23 sunt semnificative statistic, cu excepia scorului care evalueaz plcerea sexual. Folosind Mann-Whitney test verificm dac exist diferene semnificative statistic ntre scorurile standardizate la o lun de tratament cu AINs ntre loturile de paciente n stadiul 2 i n stadiul 3 de cancer mamar. n urma aplicrii testului Mann-Whitney la scorurile standardizate ale chestionarelor, observm c nu exist semnificaie statistic, pentru pacientele tratate cu AINs la 1 lun de tratament, ntre stadiul 2 i stadiul 3 de boal, cu excepia scorurilor funciilor sociale. Similar, folosind testul Mann-Whitney putem s verificm dac exist diferene semnificative statistic ale scorurilor standardizate la 2 ani de tratament cu AINs, ntre pacientele n stadiul 2 i pacientele n stadiul 3 de boal. n urma aplicrii testului Mann-Whitney la marea majoritate a scorurilor standardizate ale chestionarelor, observm c nu exist semnificaie statistic ntre pacientele cu stadiul 2 i cele n stadiul 3 de boal care sunt tratate 2 ani cu AINs. Prin urmare, stadiul bolii nu este o variabil care s exercite o influen asupra calitii vieii evaluat cu ajutorul acestor scoruri. Numai funciile fizice, funciile cognitive i funciile sociale sunt semnificativ statistic diferite la 2 ani de tratament cu AINs ntre pacientele n stadiul

55

2 i cele n stadiul 3 de boal. Deoarece funciile sociale nu pot fi corelate cu stadiul de boal, rezult c numai funciile fizice i cele cognitive prezint modificri semnificative statistic la 2 ani de tratament ntre pacientele cu stadiul 2 i cele cu stadiul 3 de boal. Rezulta tele testului Mann-Whitney arat o calitate a vieii semnificativ alterat relevat prin scoruri standardizate cu valori mai mari la funciile fizice i la cele cognitive dup 2 ani de tratament cu AINs la pacientele n stadiul 3, comparativ cu cele cu stadiul 2 de boal.
Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu AINs- pe tipuri de tratament administrate

Efecum analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele tratate cu AINs pentru a vedea dac sunt diferene ntre loturile tratate cu anastrazol, exemestane i letrozol dup 1 lun de zile de tratament. Analiza statistic descriptiv a scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate 1 lun cu AINs pe tipuri de tratament arat urmtoarele: -tratamentul cu anastrazol prezint o alterare a calitii vieii comparativ cu tratamentele cu exemestane i letrozol, pe urmtoarele scoruri: funcii de rol, simptome (oboseala, pierderea apetitului, diaree); -tratamentul cu exemestane determin o alterare a calitii vieii comparativ cu tratamentele cu anastrazol i letrozol, pe urmtoarele scoruri: simptome (oboseala, ameeala, voma, insomnie, constipaie), dificulti financiare, funcii sexuale, simptome la nivelul braului; -tratamentul cu letrozol prezint o uoar mbuntire a calitii vieii comparativ cu tratamentele cu exemestane i anastrazol, numai pe scorul strii globale de sntate. Analiza statistic descriptiv a scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate 2 ani cu AINs pe tipuri de tratament arat c: -tratamentul cu anastrazol determin o uoar alterare a calitii vieii, comparativ cu tratamentele cu exemestane i letrozol, pe scorurile standardizate de la funciile de rol i unele simptome (oboseala, durere, pierderea apetitului, diaree); -tratamentul cu exemestane determin o alterare a calitii vieii, comparativ cu tratamentele cu anastrazol i letrozol, pe scorurile standardizate la unele simptome (oboseala, ameeala voma, insomnie, constipaie), dificulti financiare, funcii sexuale, simptome la nivelul braului, simptome la nivelul snului; -tratamentul cu letrozol prezint o alterare a calitii vieii, comparativ cu tratamentele cu exemestane i anastrazol, pe scorurile standardizate de la funciile sociale, dispnee, perspective de viitor. Pentru tratamentele cu anastrazol i exemestane, fiecare comparate cu celelalte 2 tipuri de tratament, exist aceleai alterri alescoruriloe standardizate la 1 lun i la 2 ani, ceea ce semnific faptul c perioada de 2 ani de tratament nu a indus alte modificri ale calitii vieii fa de cele observate iniial. n schimb, n cadrul tratamentului cu letrozol, dup 2 ani de tratament, se observ alterri ale funciilor sociale i a unor simptome (dispnee), care probabil a avut drept repercursiuni alterarea scorurilor perspectivelor de viitor. n continuare, folosind reprezentarea grafic tip Error-Barr, analizm modificrile scorurilor standardizate ale calitii vieii pentru fiecare tratament n parte, la 1 lun vs. 2 ani de tratament. Pentru tratamentul cu Anastrazol, diferenele pentru toate scorurile standardizate ale chestionarului EORTC C30 sunt redate comparativ n fig 3a, 3b.

56

Fig. 3a. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu AINs: Anastrazol- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament Se observ: - pe de o parte, o uoar apreciere a calitii vieii relevat de scderea la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament a valorilor medii ale scorurilor standardizate pentru funciile fizice (cu 3,4%), de rol (cu 4,7%), emoionale (cu 8,9%), cognitive (cu 8,3%) i sociale (cu %); - pe de alt parte, se remarc o scdere a calitii vieii dup 2 ani de tratament, comparativ cu prima lun de tratament, relevat de creterea valorilor medii ale scorurilor standardizate n ceea ce privete unele simptome (ca oboseala- 8%; ameeal vom- 11,9%; durere- 8,3%; dispnee- 2,3%; insomnie- 7,1%; pierderea apetitului- 7,1%, constipaie- 4,7%, diaree- 2,4%), dificulti financiare (4,8%), precum i a starea global de sntate (3,6%).

Fig. 3b. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu AINs: Anastrazol- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament n grupul tratat cu Exemestan, scorurile standardizate la chestionarul EORTC C30 relev de asemenea diferene, ntre 1 lun comparativ cu 2 ani de tratament, n ceea ce privete

57

mbuntirea funciilor emoional, cognitiv i social i deprecierea calitii vieii ca urmare a intensificrii oboselii, ametelii, durerii, insomniei i inapetenei (fig 4a). Starea global de sntate se depreciaz uor (cu 3,1%).

Fig. 4a. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar tratate cu AINs: Exemestan- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament Tot n cadrul tratamentului cu exemestan, scorurile standardizate la chestionarul EORTC BR23, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, evideniaz o cretere a calitii vieii definite prin scorurile imaginii corporale, funciilor sexuale, plcerii sexuale i perspectivelor de viitor i o scdere calitii vieii definite prin scorurile efectelor colaterale ale terapiei, simptomelor la nivelul braului i snului, depresiei determinate de pierderea prului (fig. 4b).

Fig. 4b. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar tratate cu AINs: Exemestan- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament Tratamentul cu Letrozol a fost de asemenea evaluat comparativ dup 1 lun i dup 2 ani de tratament.

58

Rezultatele scorurilor standardizate la chestionarul EORTC C30 (fig. 5a) au relevat o mbuntire uoar a funciilor emoional, cognitiv i social i deprecierea la 2 ani de tratament a domeniilor calitii vieii legate de simptomatologie (intensificarea oboselii, ameelii, durerii, dispneii).

Fig. 5a. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar tratate cu AINs: Letrozol- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament Tot n cadrul tratamentului cu letrozol, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, scorurile standardizate la chestionarul EORTC BR23 (fig. 5b) pun n eviden o cretere a calitii vieii definit prin scorurile imaginii corporale, funciilor sexuale, plcerii sexuale i perspectivelor de viitor i o scdere calitii vieii definite prin scorurile efectelor colaterale ale terapiei, simptomelor la nivelul braului i snului, depresiei determinate de pierderea prului.

Fig. 5b. Scorurile standardizate (+/-2DS) ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar tratate cu AINs: Letrozol- la 1 lun i respectiv 2 ani de tratament

59

n ceea ce privete evaluarea compararativ a scorurilor standardizate calculate pentru tratamentul cu fiecare dintre cei trei inhibitori de aromataz (Letrozol, Anastrazol, Exemestan) la 1 lun s-a utilizat testul Kruskal-Wallis, care a relevat diferene semnificativ statistic a calitii vieii pacientelor n ceea ce privete starea global de sntate care apare uor mbuntit n cazul tratamentului cu letrozol, precum i unele simptome (insomnie alterat n cazul tratamentului cu exemestane i diaree alterat n cazul tratamentului cu anastrazol). Efectele colaterale ale terapiei sunt mai accentuate la tratamentul cu exemestane, comparativ cu celelalte dou tratamente (tab. 7). Tabelul 7. Analiza corelaiei rangurilor pentru scorurile standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar dup o lun de tratament cu letrosol/exemestan/anastrazol
Statistica TRATAMENT N SL - Simptome: Insomnie (o luna) ANA EX LET Total DI - Simptome: Diaree (o luna) ANA EX LET Total QL2 - Starea globala de sanatate ANA (o luna) EX LET Total BRST - Efecte terapiei (o luna) colaterale ale ANA EX LET Total 14 33 60 107 14 33 60 107 14 33 60 107 14 33 60 107 27.00 64.82 54.35 Chi-ptrat df Semnif.asimpt. p 41.86 47.30 60.52 Chi-ptrat df Semnif.asimpt. p 62.46 52.62 52.78 Chi-ptrat df Semnif.asimpt. p Media rangurilor 50.32 64.33 49.18 Chi-ptrat df Semnif.asimpt. p Valoarea calculat 14.673 2 0,001 SS*** 7.550 2 0,023 SS* 9.549 2 0,008 SS** 16.343 2 0,0001 SS***

Dup 2 ani de tratament, funciile sociale sunt mai alterate la tratamentul cu letrozol comparativ cu tratamentele cu exemestane i anastrazol. De asemenea, exist alterri semnificative statistic ale calitii vieii determinate de tratamentul cu exemestane comparativ cu tratamentele cu letrozol i anastrazol n ceea ce privete unele simptome (ameeala), efectele colaterale ale terapiei i simptomelor la nivelul braului (tab. 8). Tabelul 8. Analiza corelaiei rangurilor pentru scorurile standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar dup doi ani de tratament cu letrozol/exemestan/anastrazol
Statistica TRATAMENT N SF - Functiile sociale (2 ani) ANA EX LET Total NV - Simptome: Ameteala, voma ANA (2 ani) EX LET Total BRST - Efecte terapiei (2 ani) colaterale ale ANA EX LET Total BRAS - Simptome bratului (2 ani) la nivelul ANA EX 14 33 60 107 14 33 60 107 14 33 60 107 14 33 50.14 65.48 Chi-ptrat df 33.57 67.36 51.42 Chi-ptrat df Semnif.asimpt. p 62.61 62.98 47.05 Chi-ptrat df Semnif.asimpt. p Media rangurilor 57.36 66.33 46.43 Chi-ptrat df Semnif.asimpt. p Valoarea calculat 10.661 2 .005 SS 8.016 2 .018 SS 13.331 2 .001 SS 7.556 2

60

LET Total

60 107

48.58

Semnif.asimpt. p

.023 SS

V.6.2.3. Analiza comparat a calitii calitii vieii pacientelor cu cancer mamar care au primit tratament adjuvant hormonal cu tamoxifen vs. inhibitori de aromataz V.6.2.3.1. Analiza scorurilor medii ale calitii vieii la pacientele cu cancer mamar tratate cu TMX vs. AINs Dup o lun de tratament, cu Mann-Whitney Test verificm dac sunt diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor medii la loturile tratate cu TMX i cu AINS. Dac se compar scorurile medii (elementele) ale calitii vieii la pacientele tratate cu Tamoxifen vs. AINs, domeniile influenate semnificativ statistic i care sunt argumente n favoarea tratamentului cu AINs sunt: funciile emoionale, funciile sociale imaginea corporal, funciile sexuale i simptome cum ar fi: insomnia, simptome la nivelul snului sau la nivelul braului. Similar, la 2 ani de tratament, verificm cu Mann-Whitney Test dac sunt diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor medii ntre loturile tratate cu TMX i cele tratate cu AINS. Dup 2 ani de tratament, domeniile calitii vieii la pacientele tratate cu AINs vs. Tamoxifen i care confer un avantaj lotului tratat cu AINs sunt: funciile fizice, funciile de rol, funciile emoionale, funciile sexuale, funciile sociale i simptome ca: oboseala, durerea, dispneea, simptome la nivelul braului i la nivelul snului. V.6.2.3.2. Analiza scorurilor standardizate ale calitii vieii pacientelor cu cancer mamar tratate cu tamoxifen vs. inhibitori de aromataz Analiza corelaiei rangurilor, realizat pentru scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele tratate 1 lun cu tamoxifen vs. AINs, arat diferene semnificative statistic ale calitii vieii n favoarea AINs n ceea ce privete funciile emoionale, funciilor sociale, simptomele (insomnie), imaginiea corporal, funciilor sexuale, plcerii sexuale, efectelor colaterale ale terapiei, simptomelor la nivelul snului i braului. La pacientele tratate 2 ani cu tamoxifen vs. AINs, analiza corelaiei rangurilor realizat pentru scorurile standardizate ale calitii vieii arat diferene semnificative statistic ale calitii vieii n favoarea AINs n ceea ce privete funciile fizice, de rol, emoionale, funciile sociale, simptomele (oboseala, durere, dispnee), dificultile financiare, imaginea corporal, funciilor sexuale, plcerii sexuale, efectelor colaterale ale terapiei, simptomelor la nivelul snului i braului, perspectivelor de viitor. Se remarc astfel c, n comparaie cu tratamentul cu AINs, tratamentul cu tamoxifen dup 2 ani de zile, produce o alterare a calitii vieii prin manifestarea unor noi simptome (oboseala, durere, dispnee) mai accentuate semnificativ statistic n comparaie cu tratamentul cu AINs, precum i alterarea semnificativ statistic, n comparaie cu tratamentul cu AINs, a funciilor fizice i de rol. V.7. Discuii Evaluarea calitii vieii n timpul tratamentului adjuvant hormonal cu tamoxifen Dup stabilirea standardului de tratament cu tamoxifen la femeile cu cancer mamar incipient cu receptori pozitivi, la nceputul anilor 2000 au aprut primele studii care au evaluat mai n amnunt calitatea vieii i efectele adverse ale acestui tratament. Ganz et al. au artat c efectele adverse ale tamoxifenului (amenoree, depresie, bufeuri, transpiraii reci, etc.) au un impact semnificata calitii vieii pacientelor. The Breast Cancer Prevention Trial nu a gsit o

61

rat excesiv de mare a depresiei sau a manifestrilor sexuale comparativ cu pacientele crora li s a administrat placebo. Dei unele riscuri ale tratamentului cu tamoxifen exist (cancer de corp uterin, fenomene trombo-embolice , cataract), se menioneaz i efecte benefice ale tratamentului cu tamoxifen , nafar de creterea supravieuirii n cancerul mamar incipient cu receptori pozitivi. Un alt studiu publicat de Boehm et al. care a cuprin 136 de paciente tratate cu tamoxifen n perioada 2001-2003 a ncercat o evaluare cu un chestionar propriu a influenei tratamentului cu tamoxifen asupra statusului fizic, emoional i social. n urma aplicrii chestionarului asupra celor 136 de paciente, concluziile studiului au fost c prevalena i severitatea efectelor adverse nu sunt corelate cu durata tratamentului cu tamoxifen. Exist de asemenea o corelaie dintre nivelul calitii vieii pe parcursul tratamentului cu tamoxifen i tipul de chimioterapie efectuat anterior de pacient i de bolile asociate ale pacientei. O alt constatare desprins din studiul respectiv este faptul c nu exist o corelaie dintre caracteristicile histopatologice ale cancerului mamar i nivelul calitii vieii. Concluzia finala studiului a fost faptul c tratamentul cu tamoxifen are un impact negativ asupra calitii vieii, la nivel fizic, emoional i social. O alterare a calitii vieii n cursul tratamentului cu tamoxifen a fost raportat i de Fahln et al. care, pe parcursul trialului Stockholm , utiliznd chestionare de calitate a vieii EORTC QLQ C-30, EORTC QLQ-BR 23, a observat o cretere a simptomatologiei emoionale, cognitive i sociale, precum i o alterare a statusului global al calitii vieii. ntr-un studiu longitudinal efectuat n Danemarca pe 120 de paciente sub 60 de ani cu neoplasm incipient mamar tratate cu tamoxifen n adjuvan timp de 6 luni, n perioada 2004 2006, s-a raportat o cretere a capacitilor cognitive dup 6 luni de tratament cu tamoxifen. Studiul respectiv infirm o scdere a capacitilor cognitive datorit tratamentului cu tamoxifen. n cadrul studiului actual, analiznd scorurile standardizate de calitate a vieii la 1 lun i la 2 ani de tratament cu tamoxifen prin aplicarea testului Wilcoxon, am observat c to ate rezultatele obinute prin compararea la 1 lun vs. 2 ani sunt semnificative statistic. De asemenea, rezultatele la toate scorurile arat o mbuntire a calitii vieii la 2 ani, comparativ cu rezultatele la 1 lun de tratament cu tamoxifen. Trebuie subliniat faptul c mbuntirile cele mai mari de scoruri ale calitii vieii obinute sunt n cadrul efectelor colaterale ale terapiei, imaginea corporal i funciilor fizice, urmate de funciile emoionale, simptome (oboseala, simptome la nivelul snului, simptome la nivelul braului). Rezultatele obinute pe scorurile standardizate sunt identice cu rezultatele obinute pe scorurile medii din chestionarele EORTC C30 i EORTC BR23. Prin reprezentarea grafic tip Error Barr s-a ncercat o mai bun interpretare a scorurilor standardizate ale chestionarelor EORTC C30 i EORTC BR23. Rezultatele obinute n cazul chestionarului EORTC C30 arat o mbuntire mai mare n ceea ce privete scorurile care determin funciile fizice, emoionale, cognitive, sociale (p< 0,0001 , IC 95%, SS). Din punct de vedere al simptomelor (dispnee, insomnie, pierderea apetitului, constipaie, diaree) exist o nrutire, deci o afectare a calitii vieii (p< 0,002 , IC 95%, SS). Acelai aspect de nrutire a scorului se manifest i n privina dificultilor financiare. Scorurile standardizate ale chestionarului EORTC BR23, reprezentate grafic Error Barr, prezint o mbuntire mai mare la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament a imaginii corporale, funciilor sexuale, plcerii sexuale, prespectivei de viitor, dar o deteriorare, la 2 ani comparativ cu 1 lun, a scorurilor care reprezint efectele colaterale ale terapiei, simptomele la nivelul snului i braului, depresia legat de cderea prului (p< 0,00015 , IC 95%, SS ). Evaluarea tratamentului cu tamoxifen la pacientele cu stadiul 2 de boal Reprezentarea grafic tip Error Barr a scorurilor liniarizate arat o cretere a calitii vieii n ceea ce privete funciile fizice, de rol, emoionale, cognitive i sociale, dar n acelai timp o scdere a calitii vieii prin creterea scorurilor n ceea ce privete si mptomele (oboseala,

62

durere, ameeala, voma, dispnee, insomnie, pierderea apetitului, constipaie, diaree) precum i o alterare din punct de vedere al dificultilor financiare. Analiza rezultatelor reprezentate grafic privind calitatea vieii pacientelor n stadiul 2 de boal tratate cu tamoxifen, la 2 ani comparativ cu o lun detratament, arat o cretere a calitii veii n ceea ce privete imaginea corporal, funciile sexuale, plcerea sexual, evaluarea perspectivelor de viitor, precum i o deteriorare n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei, simptome la nivelul snului i braului, depresia legat de cderea prului. Evaluarea tratamentului cu tamoxifen la pacientele cu stadiul 3 de boal Prin reprezentarea grafic tip Error Barr a scorurilor liniarizate se punen eviden o cretere a calitii vieii n ceea ce privete funciile fizice, de rol, emoionale, cognitive i sociale, dar n acelai timp o scdere a calitii vieii prin creterea scorurilor n ceea ce privete simptomele (oboseala, durere, ameteala, voma, dispnee, insomnie, pierderea apetitului, constipaie, diaree) precum i o alterare din punct de vedere al dificultilor financiare. Reprezentare grafic tip Error Barr a scorurilor liniarizate pentru lotul pacientelor n stadiul 3 de boal tratate cu tamoxifen, la 2 ani comparativ cu o lun de tratament, arat o cretere a calitii veii n ceea ce privete imaginea corporal, funciile sexuale, plcerea sexual, evaluarea perspectivelor de viitor, precum i o deteriorare n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei, simptome la nivelul snului i braului, depresia legat de cderea prului. Se observ c rezultatele reprezentate grafic n ceea ce privete scorurile calitii vieii, la 2 ani comparativ cu o lun de tratament sunt aproximativ echivalente att pentru ntreg lotul care a primit tamoxifen, pentru pacientele n stadiul 2 de boal, ct i pentru pacientele n stadiul 3 de boal. Mai mult chiar, rezultatele aplicrii testului Mann-Whitney confirm acest aspect aratnd c nu exist diferene semnificative statistic ntre scorurile standardizate ale calitii vieii ntre pacientele cu stadiul 2 i cele cu stadiul 3 de boal, la 1 lun de tratament. Ca i n cazul evalurii la 1 lun de tratament, rezultatele aplicrii testului Mann-Whitney arat c nu exist diferene semnificativ statistic ntre scorurile standardizate ale calitii vieii nici la 2 ani de tratament, ntre pacientele cu stadiul 2 i cele cu stadiul 3 de boal. Evaluarea calitii vieii n timpul tratamentului adjuvant hormonal cu AINs Dup efectuarea analizei statistice descriptive a scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate cu AINs- 1 lun vs. 2 ani de tratament, putem observa faptul c exist diferene semnificative statistic ntre tratamentele la 1 lun i la 2 ani n toate domeniile calitii vieii studiate. n cadrul scorurilor chestionarului EORTC C30 observm o mbuntire a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament n ceea ce privete scorurile funci ilor fizice, de rol, emoionale, cognitive i sociale. n schimb, se observ o nrutire la 2 ani comparativ cu 1 lun a scorurilor simptomelor (oboseala, durerea, ameeala, voma, dispneea, insomnia, pierderea apetitului, constipaie, diaree), i dificultilor financiare. n cadrul scorurilor chestionarului EORTC BR23 observm o mbuntire a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament n ceea ce privete imaginea corporal, funciile sexuale, plcerea sexual perspectivele de viitor, dar o nrutire a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei, simptomele la nivelul snului i braului, depresia determinat de pierderea prului (p< 0,00012 , IC 95%, SS ). Evaluarea tratamentului cu AINs la pacientele cu stadiul 2 de boal Referitor la lotul pacientelor n stadiul 2 de boal tratate cu AINs, dup efectuarea analizei statistice descriptive a scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele tratate 2

63

ani vs. 1 lun de tratament, putem observa faptul c exist diferene semnificative statistic n toate domeniile calitii vieii, cu excepia unor simptome (durere, insomnie, constipaie). n ceea ce privete scorurilor chestionarului EORTC C30 observm o mbuntire a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament n ceea ce privete scorurile funci ilor fizice, de rol, emoionale, cognitive i sociale (p< 0,0002 , IC 95%, SS ).. n schimb, se observ o nrutire la 2 ani comparativ cu 1 lun a scorurilor simptomelor (oboseala, ameeala, voma, dispneea, pierderea apetitului, diaree), i dificultilor financiare. Scorurile referitoare la durere, insomnie i constipaie rmn nemodificate. Scorurile chestionarului EORTC BR23 arat o mbuntire a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament n ceea ce privete imaginea corporal, funciile sexuale, plcerea sexual perspectivele de viitor, dar o nrutire a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei, simptomele la nivelul snului i braului, depresia determinat de pierderea prului (p< 0,0003 , IC 95%, SS ).. n urma aplicrii testului Wilcoxon se observ c numai rezultatele din cadrul scorurilor funciilor emoionale sunt semnificative statistic, acestea artnd o mbuntire la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament la pacientele n stadiul 2 tratate cu AINs. Evaluarea tratamentului cu AINs la pacientele cu stadiul 3 de boal n ceea ce privete lotul pacientelor n stadiul 3 de boal tratate cu AINs, dup efectuarea analizei statistice descriptive a scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele tratate 2 ani vs. o lun de tratament, putem observa faptul c exist diferene semnificative statistic ntre tratamentele la 1 lun i la 2 ani n toate domeniile calitii vieii. n cadrul scorurilor chestionarului EORTC C30 observm o mbuntire a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, n ceea ce privete funciile fizice, de rol, emoionale, cognitive i sociale. n schimb, se observ o depreciere a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, determinat de simptomatologie (oboseala, durerea, ameeala, voma, dispneea, insomnia, pierderea apetitului, constipaia, diarea), i de dificultile financiare. Scorurile chestionarului EORTC BR23 arat o mbuntire a calitii vieii, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, n ceea ce privete imaginea corporal, funciile sexuale, plcerea sexual perspectivele de viitor, dar o nrutire a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei, simptome la nivelul snului i braului, depresia determinat de pierderea prului. n urma aplicrii testului Wilcoxon se observ c toate modificrile observate la scorurile din chestionarele EORTC C30 i EORTC BR23 sunt semnificative statistic, cu excepia celui care evalueaz plcerea sexual, care nu prezint semnificaie statistic. Rezultatele arat o cretere semnificativ a calitii vieii la 2 ani comparativ cu 1 lun la pacientele cu stadiul 3 de boal tratate cu AINs. n urma aplicrii testului Mann-Whitney la scorurile standardizate, observm dup o lun de tratament cu AINs, c nu exist semnificaie statistic ntre ntre pacientele n stadiul 2 i cele n stadiul 3 de boal, cu excepia funciilor sociale. Cu toate acestea, rspunsurile la chestionare n ceea ce privete funciile sociale nu pot diferenia pacientele din stadiul 2 i 3. Mai mult, rezultatele testului Mann-Whitney aplicat la scorurile standardizate, confirm c nu exist diferene semnificative statistic ntre pacientele cu stadiul 2 i cele n stadiul 3 de boal care au primit 2 ani de tratament cu AINs. Analiza statistic prin aplicarea testului Mann-Whitney arat totodat o calitate a vieii reprezentat prin funciile fizice i cele cognitive mai alterat la 2 ani de tratament la pacientele cu stadiul 3, comparativ cu cele cu stadiul 2 de boal. Evaluarea comparativ a tratamentelor cu anastrazole, exemestane i letrozole

64

Analiza statistic descriptiv a scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate 1 lun cu AINs pe tipuri de tratament arat c: -tratamentul cu anastrazol determin o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu exemestane i letrozol, pe domeniul funciilor de rol i a simptomatologiei (oboseala, pierderea apetitului, diaree) (p< 0,0001 , IC 95%, SS ). -n cursul tratamentului cu exemestane se observ o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu anastrazol i letrozol, pe domeniul dificultilor financiare, funciilor sexuale i al simptomatologiei (oboseala, ameeala, voma, insomnie, constipaie), simptome la nivelul braului (p< 0,00024 , IC 95%, SS ). -tratamentul cu letrozol prezint o apreciere a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu exemestane i anastrazol, pe scorul strii globale de sntate (p< 0,0004 , IC 95%, SS ). De asemenea, analiza statistic descriptiv a scorurilor standardizate ale calitii vieii la pacientele cu cancer de sn tratate 2 ani cu AINs pe tipuri de tratament arat c: -tratamentul cu anastrazol duce la o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu exemestane i letrozol, pe funciile de rol, simptomatologie (oboseala, durere, pierderea apetitului, diaree); -tratamentul cu exemestane prezint o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu anastrazol i letrozol, pe funciile sexuale, dificultile financiare i simptomatologie (oboseala, ameeala, voma, insomnie, constipaie), simptome la nivelul braului, simptome la nivelul snului. -tratamentul cu letrozol se nsoete de o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu exemestane i anastrazol, pe funciile sociale, perspectivele de viitor, i dispnee. Se observ c pentru tratamentele cu anastrazol i exemestane, fiecare comparate cu celelalte 2 tipuri de tratament, exist aceleai modificri de scoruri la 1 lun i la 2 ani, ceea ce semnific faptul c perioada de 2 ani de tratament nu a indus alte modificri negative ale calitii vieii. n schimb, n cadrul tratamentului cu letrozol, dup 2 ani de tratament, se observ alterri ale funciilor sociale i a unor simptome (dispnee), care probabil a avut drept repercursiuni alterarea scorurilor perspectivelor de viitor. n ceea ce privete evaluarea compararativ a scorurilor standardizate calculate pentru tratamentul cu fiecare dintre cei trei inhibitori de aromataz (Letrozol, Anastrazol, Exemestan) la 1 lun s-a utilizat testul Kruskal-Wallis. Acesta a relevat diferene semnificativ statistic a calitii vieii pacientelor n ceea ce privete starea global de sntate care apare mbuntit n cazul tratamentului cu letrozol, i depreciat din cauza simptomatologiei (insomnie alterat n cazul tratamentului cu exemestane i diaree alterat n cazul tratamentului cu anastrazol). Efectele colaterale ale terapiei sunt mai accentuate la tratamentul cu exemestane, comparativ cu celelalte dou tratamente. Dup 2 ani de tratament, funciile sociale sunt mai alterate la tratamentul cu letrozol comparativ cu tratamentele cu exemestane i anastrazol. De asemenea, exist alterri semnificative statistic ale calitii vieii observate n cursul tratamentului cu exemestane comparativ cu tratamentele cu letrozol i anastrazol n ceea ce privete unele simptome (ameeala), efectele colaterale ale terapiei i simptomelor la nivelul braului. Evaluarea tratamentului cu anastrazole n cazul tratamentului cu anastrazol, exist diferene semnificativ statistic pentru toate scorurile standardizate, indicnd o cretere la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament a scorurilor funciilor fizice, de rol, emoionale, cognitive i sociale. n schimb se remarc o scdere a calitii vieii dup 2 ani de tratament, comparativ cu prima lun de tratament, n ceea ce privete starea fizic (simptome ca oboseala, ameeal, vom,

65

durere, dispnee, insomnie, pierderea apetitului, constipaie, diaree), dificulti financiare (p< 0,0001 , IC 95%, SS ).. Tot n cadrul tratamentului cu anastrazol, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, se remarc o cretere a calitii vieii definite prin scorurile imaginii corporale, funciilor sexuale, plcerii sexuale i perspectivelor de viitor i o scdere calitii vieii definite prin scorurile efectelor colaterale ale terapiei, simptomelor la nivelul braului i snului, depresiei determinate de pierderea prului (p< 0,0024 , IC 95%, SS ). . Evaluarea tratamentului cu exemestane n grupul tratat cu Exemestan se observ de asemenea diferene semnificative statistic ntre 1 lun comparativ cu 2 ani de tratament n ceea ce privete mbuntirea funciilor emoional, cognitiv i social i deprecierea calitii vieii ca urmare a intensificrii oboselii, ametelii, durerii, insomniei i inapetenei. Starea global de sntate se depreciaz uor. Tot n cadrul tratamentului cu exemestane, la 2 ani comparativ cu 1 lun de tratament, se remarc o cretere a calitii vieii n domeniile imaginii corporale, funciilor sexuale, plcerii sexuale i perspectivelor de viitor i o scdere calitii vieii n domeniile evaluate prin scorurile efectelor colaterale ale terapiei, simptomelor la nivelul braului i snului, depresiei determinate de pierderea prului. Evaluarea tratamentului cu letrozole Tratamentul cu Letrozol a fost de asemenea evaluat comparativ dup 1 lun i dup 2 ani de tratament. Rezultatele scorurilor standardizate au relevat o mbuntire uoar a funciilor emoional, cognitiv i social i afectarea semnificativ la 2 ani de tratament a domeniilor calitii vieii legate de simptomatologie (intensificarea oboselii, ameelii, durerii, dispneii). Se mai remarc o cretere a calitii vieii n domeniile evaluate prin scorurile imaginii corporale, funciilor sexuale, plcerii sexuale i perspectivelor de viitor i o scdere calitii vieii n domeniile definite prin scorurile efectelor colaterale ale terapiei, simptomelor la nivelul braului i snului, depresiei determinate de pierderea prului (p< 0,001 , IC 95%, SS ).. Evaluarea comparativ a tratamentului cu tamoxifen cu tratamentul cu inhibitori de aromataz Relativ puine date din literatur compar calitatea vieii a tratamentului cu tamoxifen cu alte tratamente hormonale folosite ca adjuvan n cancerul mamar. Exist cteva studii publicate, care ns compar frecvent n mod indirect calitatea vieii tratamentelor cu tamoxifen, letrozol, anastrazol sau exemestan (de obicei calitatea vieii tratamentului cu tamoxifen cu calitatea vieii unui inhibitor de aromataz dup 5 ani de tratament cu tamoxifen). n acelai timp, multe studii despre calitatea vieii utilizeaz alte chestionare de calitate a vieii (FACT, Medical Outcomes Study 36-item Short Form Health Survey (SF-36), Menopause Specific Quality of Life Questionnaire). n studiul ATAC, rezultatele obinute arat calitate a vieii mai bun a tratamentului cu anastrazol comparativ cu braul cu tamoxifen. n acest studiu s-a utilizat scala de msurare a calitii vieii FACT cu subscala pentru efecte endocrine (ES). De asemenea, un studiu danez realizat pe 299 de paciente cu cancer mamar care a ncercat o evaluare a funciilor cognitive ale tratamentelor hormonale, a artat o uoar scdere a memoriei verbale i a funciilor executive la pacientele care au primit tamoxifen, comparativ cu loturile cu placebo sau exemestan, care nu au nregistrat scderi ale funciilor cognitive. Studiul MA-17 compar calitatea vieii la femeile tratate n adjuvan timp de 5 ani cu tamoxifen, la care se continu tratamentul adjuvant nc 5 ani cu letrozol sau placebo.

66

Un alt studiu multicentric, raportat de Schilder, care a evaluat efectele cognitive ale tamoxifenului i exemestan-ului dup un an de tratament adjuvant, a artat impactul redus al exemestan-ului pe efectele cognitive, comparativ cu tamoxifenul. Studiul TEAM (studiu multicentric, faz III, randomizat, care compar intervalul liber de boal dup 5 ani de tratament cu exemestan cu 2,5 ani tratament cu tamoxifen+2,5 ani de tratament cu exemestan), conine un substudiu care evalueaz efectele secundare ntlnite n ambele brae. O comparaie a nivelului calitii vieii i tolerabilitii dintre tratamentul cu letrozol i cel cu anastrazol a fost raportat de Dixon et al. n studiul respectiv, efectuat pe 181 de paciente, pentru evaluarea calitii vieii s-a aplicat chestionarul FACT-B-ES. Rezultatele obinute au artat o echivalen a efectelor adverse endocrine precum i o echivalen a intensitii acestor simptome. Se raporteaz astfel o echivalen dintre cele dou medicamente, letrozole i anastrazole n ceea ce privete efectele adverse , precum i a calitii vieii. Prevalena simptomelor post-menopauz este mai mare n braul cu tamoxifen comparativ cu braul cu exemestan. n ceea ce privete studiul actual prezentat, acesta are avantajul faptului c studiaz loturi relativ echivalente de paciente, care au primit pentru prima dat tratament hormonal adjuvant, iar comparaiile rezultatelor sunt oarecum omogene. De asemenea, sunt puine date n literatur care s compare ntre ele tratamentele cu letrozole, anastrazole i exemestane din punct de vedere al calitii vieii. n studiul actual, s-a verificat cu Mann-Whitney Test dac sunt diferene semnificative statistic ntre valorile scorurilor medii la o lun ntre pacientele tratate cu TMX i cele tratate cu AINS. Dac se compar scorurile medii (pe domenii) ale calitii vieii la pacientele tratate cu Tamoxifen vs. AINs, domeniile influenate semnificativ statistic i care sunt argumente n favoarea tratamentului cu AINs sunt: funciile emoionale, funciile sociale imaginea corporal, funciile sexuale i simptome cum ar fi: insomnia, simptome la nivelul snului sau la nivelul braului (p< 0,003 , IC 95%, SS ).. Dup 2 ani de tratament, domeniile calitii vieii la pacientele tratate cu AINs vs. Tamoxifen i care confer un avantaj lotului tratat cu AINs sunt: funciile fizice, funciile de rol, funciile emoionale, funciile sexuale, funciile sociale i simptomatologia (oboseala, durerea, dispneea, simptome la nivelul braului i la nivelul snului). Analiza corelaiei rangurilor pentru scorurile standardizate ale calitii vieii la pacientele tratate 1 lun cu tamoxifen vs. AINs arat diferene semnificative statistic ale calitii vieii n favoarea AINs n ceea ce privete funciile emoionale, funciile sociale, simptomatologia (insomnie, simptomelor la nivelul snului i braului), imaginiea corporal, funciile sexuale, plcerii sexuale, efectelor colaterale ale terapiei (p< 0,001 , IC 95%, SS ). La pacientele tratate 2 ani cu tamoxifen vs. AINs, analiza corelaiei rangurilor scorurilor standardizate ale calitii vieii arat diferene semnificative statistic ale calitii vieii n favoarea AINs n ceea ce privete funciile fizice, de rol, emoionale, sociale, simptomatologia (oboseala, durere, dispnee, simptomelor la nivelul snului i braului), dificultile financiare, imaginea corporale, funciile sexuale, plcerea sexual, efectele colaterale ale terapiei, perspectivele de viitor. Se remarc astfel c, n comparaie cu tratamentul cu AINs, tratamentul cu tamoxifen dup 2 ani de zile, produce o alterare a calitii vieii prin manifestarea unor noi simptome (oboseala, durere, dispnee) mai accentuate semificativ statistic n comparaie cu tratamentul cu AINs, precum i alterarea semnificativ statistic n comparaie cu tratamentul cu AINs a funciilor fizice i de rol (p< 0,00013 , IC 95%, SS )..

67

V.8. Concluziile cercetrii n cadrul studiului actual, se remarc n primul rnd c studiul este un studiu prospectiv, efectuat pe 2 loturi de peste 100 de paciente, omogene prin faptul c provin din aceeai unitate medical i fiind tratate i urmrite de acelai personal medical, urmrirea cazurilor efectundu-se pe o perioad de aprox. 10 ani. Studiul actual a fost precedat de un studiu pilot care a evaluat populaia de pacieni i a pus la punct metodologia cercetrii. Tot anterior studiului propriu-zis, a existat un studiu de non-complian, care a selectat pacientele compliante la tratament. Concluziile studiului propriu-zis cu privire la nivelul calitii vieii n cadrul celor 4 tratamente hormonale adjuvante (anastrazole, letrozole, exemestane i tamoxifen) sunt urmtoarele: 1. Dup 2 ani de tratament cu tamoxifen, se observ o cretere a calitii vieii n ceea ce privete funciile fizice, de rol, emoionale, cognitive i sociale, dar n acelai timp o scdere a calitii vieii prin creterea scorurilor n ceea ce privete simptomele (oboseala, durere, ameteala, voma, dispnee, insomnie, pierderea apetitului, constipaie, diaree). De asemenea, se observ o deteriorare n ceea ce privete efectele colaterale ale terapiei, simptome la nivelul snului i braului, depresia legat de cderea prului. Nu au existat diferene de calitate a vieii ntre pacientele cu stadiul 2 i stadiul 3 de boal. 2. Dup 2 ani de zile de tratament cu AINs se observ c: - utilizarea anastrazol-ului determin o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu exemestane i letrozol, pe funciile de rol i simptomatologie (oboseala, durere, pierderea apetitului, diaree); -tratamentul cu exemestane prezint o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu anastrazol i letrozol, pe funciile sexuale, simptomatologie (oboseala, ameeala, voma, insomnie, constipaie, simptome la nivelul braului, simptome la nivelul snului) i dificulti financiare; -tratamentul cu letrozol produce o alterare a calitii vieii semnificativ statistic, comparativ cu tratamentele cu exemestane i anastrazol, a funciilor sociale, perspectivelor de viitor i a simptomatologiei (dispnee). Se observ c pentru tratamentele cu anastrazol i exemestane, fiecare comparate cu celelalte 2 tipuri de tratament, exist aceleai alterri de scoruri la 1 lun i la 2 ani, ceea ce semnific faptul c perioada de 2 ani de tratament nu a indus alte modificri negative ale calitii vieii. n schimb, n cadrul tratamentului cu letrozol, dup 2 ani de tratament, se observ alterri ale funciilor sociale i a unor simptome (dispnee), care probabil a avut drept repercursiuni alterarea scorurilor perspectivelor de viitor. De asemenea, exist alterri semnificative statistic ale calitii vieii n cursul tratamentului cu exemestane comparativ cu tratamentele cu letrozol i anastrazol n ceea ce privete unele simptome (ameeala), efectele colaterale ale terapiei i simptomelor la nivelul braului. 3. Compararea tratamentului cu tamoxifen cu tratamentul cu AINs din punct de vedere al calitii vieii arat diferene semnificative statistic ale calitii vieii n favoarea AINs n ceea ce privete funciile fizice, de rol, emoionale, funciile sociale, simptomatologia (oboseala, durere, dispnee), dificultile financiare, imaginea corporal, funciile sexuale, plcerea sexual, efectele colaterale ale terapiei, simptomele la nivelul snului i braului, perspectivele de viitor.

68

CONCLUZII FINALE

Concluzii teoretice Din studiile publicate n literatura de specialitate, compararea tratamentului cu letrozol cu tratamentul cu tamoxifen din punct de vedere al calitii vieii are drept rezultat o echivalen dintre tratamentul cu letrozol i tratamentul cu tamoxifen. De asemenea, calitatea vieii n cazul tratamentlui cu anastrazol arat chiar un nivel uor mai crescut al calitii vieii n cazul anastrazolului, comparativ cu tratamentul cu tamoxifen. Tratamentul cu exemestane prezint pe lng o calitate a vieii n general mai bun dect a tratamentului cu tamoxifen i o reducere a simptomelor cognitive. n concluzie, tratamentul cu fiecare dintre inhibitorii de aromataz prezint, nafar de un avantaj al supravieuirii sensibil mai crescute i o calitate a vieii puin mai bun comparativ cu tratamentul cu tamoxifen. Concluziile cercetrii 1.Dup 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen se constat o deteriorare minim a funciilor fizice, de rol, emoionale, cognitive i sociale, precum i accentuarea unor simptome (oboseala, durere, ameteala, voma, dispnee, insomnie, pierderea apetitului). 2.Tratamentul adjuvant cu inhibitori de aromataz n cancerul mamar prezint un nivel al calitii vieii sensibil superior tratamentului cu tamoxifen, mai ales n privina funciilor fizice, emoionale, simptomelor (oboseal, dispnee, durere), funciilor sexuale i plcerii sexuale. 3.Tratamentul cu anastrazol prezint o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu exemestane i letrozol, pe funciile de rol i simptomatologie (oboseala, durere, pierderea apetitului). 4.Tratamentul cu exemestan prezint o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu anastrazol i letrozol, pe simptomatologie (oboseala, insomnie, ameeal, simptome la nivelul braului, simptome la nivelul snului) i funciile sexuale. 5.Tratamentul cu letrozol prezint o alterare a calitii vieii semnificativ statistic comparativ cu tratamentele cu exemestane i anastrazol, pe funciile sociale i dispnee. Perspective de viitor Pentru ca rezultatele studiului actual s fie mbuntite, se impune mrirea lotului de paciente, n special a lotului de paciente tratate cu exemestan. Extinderea studiului devine necesar astfel prin rezultatele obinute, dar se impune, pe lng utilizarea chestionarelor EORTC C30 i BR23 i evaluarea semnelor i simptomelor din punct de vedere al duratei i intensitii, pentru a avea o imagine mai complex asupra calitii vieii. Studiul calitii vieii trebuie s devin astfel un obiectiv principal al terapeuticii cancerului mamar.

69

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Srlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:10869. 2. Srlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:8418. 3. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:10393. 4. Yu K, Lee CH, Tan PH, Tan P. Conservation of breast cancer molecular subtypes and transcriptional patterns of tumor progression across distinct ethnic populations. Clin Cancer Res 2004; 10:5508. 5. Voduc KD, Cheang MC, Tyldesley S, et al. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. J Clin Oncol 2010; 28:1684. 6. Foulkes WD, Brunet JS, Stefansson IM, et al. The prognostic implication of the basal-like (cyclin E high/p27 low/p53+/glomeruloid-microvascular-proliferation+) phenotype of BRCA1related breast cancer. Cancer Res 2004; 64:830. 7. Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1482. 8. Olopade OI, Grushko T. Gene-expression profiles in hereditary breast cancer. N Engl J Med 2001; 344:2028. 9. Millikan RC, Newman B, Tse CK, et al. Epidemiology of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; 109:123. 10. Morris GJ, Naidu S, Topham AK, et al. Differences in breast carcinoma characteristics in newly diagnosed African-American and Caucasian patients: a single-institution compilation compared with the National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Cancer 2007; 110:876. 11. Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer 2007; 109:1721. 12. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005; 11:5678. 13. Safe, St., Estrogen Receptor Actions through Other Transcription Factor Sites, Encyclopedia of Hormones, Texas A&M University, College Station, USA, 2003; 591-599 14. Acevedo ML, Kraus WL, Transcriptional activation by nuclear receptors. Essays Biochem. 2004;40:73 15. http://www.wwpdb.org/ 16. Page, DL. Prognosis and breast cancer. Recognition of lethal and favorable prognostic types. Am J Surg Pathol 1991; 15:334. 17. Iwase, H, Ando, Y, Ichihara, S, et al. Immunohistochemical Analysis on Biological Markers in Ductal Carcinoma in situ of the Breast. Breast Cancer 2001; 8:98. 18. Karayiannakis, AJ, Bastounis, EA, Chatzigianni, EB, et al. Immunohistochemical detection of oestrogen receptors in ductal carcinoma in situ of the breast. Eur J Surg Oncol 1996; 22:578. 19. Jones, S, Clark, G, Koleszar, S, et al. Low proliferative rate of invasive node-negative breast cancer predicts for a favorable outcome: a prospective evaluation of 669 patients. Clin Breast Cancer 2001; 1:310. 20. Malmstrom, P, Bendahl, PO, Boiessen, P, et al. S-phase fraction and urokinase plasminogen activator are better markers for distant recurrences than Nottingham Prognostic

70

Indexand histologic grade in a prospective study of premenopausal lymph node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:2010. 21. Chassevent, A, Jourdan, ML, Romain, S, et al. S-phase fraction and DNA ploidy in 633 T1T2 breast cancers: a standardized flow cytometric study. Clin Cancer Res 2001; 7:909. 22. Mandard, AM, Denoux, Y, Herlin, P, et al. Prognostic value of DNA cytometry in 281 premenopausal patients with lymph node negative breast carcinoma randomized in a control trial: multivariate analysis with Ki-67 index, mitotic count, and microvessel density. Cancer 2000; 89:1748. 23. Baak, JP, van Diest, PJ, Voorhorst, FJ, et al. Prospective multicenter validation of the independent prognostic value of the mitotic activity index in lymph node-negative breast cancer patients younger than 55 years. J Clin Oncol 2005; 23:5993. 24. Urruticoechea, A, Smith, IE, Dowsett, M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:7212. 25. Coltrera, M, Skelly, M, Gown, AM. Anti-PCNA antibody PC10 yields unreliable proliferation indexes in routinely processed, deparaffinized, formalin-fixed tissue. Appl Immunohistochem 1994; 1:193. 26. Mauri, FA, Girlando, S, Palma, PD, et al. Ki-67 antibodies (Ki-S5, MIB-1, and Ki-67) in breast carcinomas. A brief quantitative comparison. Appl Immunohistochem 1994; 2:171. 27. Weidner, N, Moore, DH, Vartanian, R. Correlation of Ki-67 antigen expression with mitotic figure index and tumor grade in breast carcinomas using the novel "paraffin"-reactive MIB1 antibody. Hum Pathol 1994;25:337. 28. Pinder, SE, Wencyk, P, Sibbering, DM, et al. Assessment of the new proliferation marker MIB1 in breast carcinoma using image analysis: Associations with other prognostic factors and survival. Br J Cancer 1995; 71:146. 29. Trihia, H, Murray, S, Price, K, et al. Ki-67 expression in breast carcinoma. Cancer 2003; 97:1321. 30. Keshgegian, AA, Cnaan, A. Proliferation markers in breast carcinoma. Mitotic figure count, S-phase fraction, proliferating cell nuclear antigen, Ki-67 and MIB-1. Am J Clin Pathol 1995; 104:42. 31. de Azambuja, E, Cardoso, F, de Castro, G Jr, et al. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. Br J Cancer 2007; 96:1504. 32. Paik, S, Hazan, R, Fisher, ER, et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: prognostic significance of erbB-2 protein overexpression in primary breast cancer. J Clin Oncol 1990; 8:103. 33. van der Vijver MJ, Mooi, WJ, Wisman, P, et al. Immunohistochemical detection of the neu protein in tissue sections of human breast tumors with amplified neu DNA. Oncogene 1988; 2:175. 34. Taucher, S, Rudas, M, Mader, RM, et al. Do we need HER-2/neu testing for all patients with primary breast carcinoma?. Cancer 2003; 98:2547. 35. Tandon, AK, Clark, GM, Chamness, GC, et al. Her-2/neu oncogene protein and prognosis in breast cancer. J Clin Oncol 1989; 7:1120. 36. Gusterson, BA, Gelber, RD, Goldhirsch, A, et al. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in breast cancer. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1992; 10:1049. 37. Pauletti, G, Dandekar, S, Rong, H, et al. Assessment of methods for tissue-based detection of the HER-2/neu alteration in human breast cancer: a direct comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry. J Clin Oncol 2000; 18:3651. 38. Kroger, N, Milde-Langosch, K, Riethdorf, S, et al. Prognostic and predictive effects of immunohistochemical factors in high-risk primary breast cancer patients. Clin Cancer Res 2006; 12:159.

71

39.

Chia, S, Norris, B, Speers, C, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers. J Clin Oncol 2008; 26:5697. 40. Goldhirsch, A, Wood, WC, Gelber, RD, et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 2007; 18:1133. 41. Pagano, M, Tam, SW, Theodoras, AM, et al. Role of the ubiquitin-proteasome pathway in regulating abundance of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. Science 1995; 269:682. 42. Keyomarsi, K, Tucker, SL, Buchholz, TA, et al. Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med 2002; 347:1566. 43. Wang, L, Shao, ZM. Cyclin E expression and prognosis in breast cancer patients: a metaanalysis of published studies. Cancer Invest 2006; 24:581. 44. Porter, PL, Barlow, WE, Yeh, IT, et al. p27(Kip1) and cyclin E expression and breast cancer survival after treatment with adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2006; 98:1723. 45. Patocs, A, Zhang, L, Xu, Y, et al. Breast-cancer stromal cells with TP53 mutations and nodal metastases. N Engl J Med 2007; 357:2543. 46. Thor, AD, Moore, DH, Edgerton, SM, et al. Accumulation of p53 tumor suppressor gene protein: An independent marker of prognosis in breast cancers. J Natl Cancer Inst 1992; 84:845. 47. Isola, K, Visakorpi, T, Holli, K, Kallioniemi, OP. Association of overexpression of tumor suppressor protein p53 with rapid cell proliferation and poor prognosis in node-negative breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 1992; 84:1109. 48. Olivier, M, Langerod, A, Carrieri, P, et al. The clinical value of somatic TP53 gene mutations in 1,794 patients with breast cancer. Clin Cancer Res 2006; 12:1157. 49. Kato, T, Kameoka, S, Kimura, T, et al. Angiogenesis and blood vessel invasion as prognostic indicators for node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001; 65:203. 50. Overgaard, J, Yilmaz, M, Guldberg, P, et al. TP53 mutation is an independent prognostic marker for poor outcome in both node-negative and node-positive breast cancer. Acta Oncol 2000; 39:327. 51. Cuny, M, Kramar, A, Courjal, F, et al. Relating genotype and phenotype in breast cancer: an analysis of the prognostic significance of amplification at eight different genes or loci and of p53 mutations. Cancer Res 2000; 60:1077. 52. Horak, ER, Leek, R, Klenk, N, et al. Angiogenesis assessed by platelet/endothelial cell adhesion molecule antibodies as indicator of node metastases and survival in breast cancer. Lancet 1992; 340:1120. 53. Gasparini, G, Toi, M, Gion, M, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 1997; 89:139. 54. Heimann, R, Ferguson, D, Powers, C, et al. Angiogenesis as a predictor of long-term survival for patients with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1764. 55. Guidi, AJ, Berry, DA, Broadwater, G, et al. Association of angiogenesis in lymph node metastases with outcome of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92:486. 56. Hansen, S, Grabau, DA, Sorensen, FB, et al. Vascular grading of angiogenesis: prognostic significance in breast cancer. Br J Cancer 2000; 82:339. 57. Axelsson, K, Ljung, B-M, Moore, DH, et al. Tumor angiogenesis as a prognostic assay for invasive ductal breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 1995; 87:997. 58. Pinder, SE, Wencyk, P, Sibbering, DM, et al. Assessment of the new proliferation marker MIB1 in breast carcinoma using image analysis: Associations with other prognostic factors and survival. Br J Cancer 1995; 71:146. 59. Xiong, S, Grijalva, R, Zhang, L, et al. Up-regulation of vascular endothelial growth factor in breast cancer cells by the heregulin-beta1-activated p38 signaling pathway enhances endothelial cell migration. Cancer Res 2001; 61:1727.

72

60.

Linderholm, B, Grankvist, K, Wilking, N, et al. Correlation of vascular endothelial growth factor content with recurrences, survival, and first relapse site in primary node-positive breast carcinoma after adjuvant treatment. J Clin Oncol 2000; 18:1423. 61. Gasparini, G, Toi, M, Miceli, R, et al. Clinical relevance of vascular endothelial growth factor and thymidine phosphorylase in patients with node-positive breast cancer treated with either adjuvant chemotherapy or hormone therapy. Cancer J Sci Am 1999; 5:101. 62. Linderholm, B, Tavelin, B, Grankvist, K, Henriksson, R. Does vascular endothelial growth factor (VEGF) predict local relapse and survival in radiotherapy-treated node-negative breast cancer?. Br J Cancer 1999; 81:727. 63. Foekens, JA, Peters, HA, Look, MP, et al. The urokinase system of plasminogen activation and prognosis in 2780 breast cancer patients. Cancer Res 2000; 60:636. 64. Harbeck, N, Kates, RE, Schmitt, M. Clinical relevance of invasion factors urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 for individualized therapy decisions in primary breast cancer is greatest when used in combination. J Clin Oncol 2002; 20:1000. 65. Janicke, F, Prechtl, A, Thomssen, C, et al. Randomized adjuvant chemotherapy trial in high-risk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1. J Natl Cancer Inst 2001; 93:913. 66. Visscher, DW, Sarkar, F, LoRusso, P, et al. Immunohistologic evaluation of invasionassociated proteases in breast carcinoma. Mod Pathol 1993; 6:302. 67. Tuck, AB, O'Malley, FP, Singhal, H, et al. Osteopontin expression in a group of lymph node negative breast cancer patients. Int J Cancer 1998; 79:502. 68. Heimann, R, Hellman, S. Individual characterisation of the metastatic capacity of human breast carcinoma. Eur J Cancer 2000; 36:1631. 69. Heimann, R, Lan, F, McBride, F, Hellman, S. Separating favorable from unfavorable prognostic markers in breast cancer: the role of E-cadherin. Cancer Res 2000; 60:298. 70. Remacle, A, McCarthy, K, Noel, A, et al. High levels of TIMP-2 correlate with adverse prognosis in breast cancer. Int J Cancer 2000; 89:118. 71. Ueno, T, Toi, M, Koike, M, et al. Tissue factor expression in breast cancer tissues: its correlation with prognosis and plasma concentration. Br J Cancer 2000; 83:164. 72. Yoshida, R, Kimura, N, Harada, Y, Ohuchi, N. The loss of E-cadherin, alpha- and betacatenin expression is associated with metastasis and poor prognosis in invasive breast cancer. Int J Oncol 2001; 18:513. 73. Lipton, A, Ali, SM, Leitzel, K, et al. Elevated plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 level predicts decreased response and survival in metastatic breast cancer. Cancer 2007; 109:1933. 74. Emi, M, Yoshimoto, M, Sato, T, et al. Allelic loss at 1p34, 13q12, 17p13.3, and 17q21.1 correlates with poor postoperative prognosis in breast cancer. Genes Chromosomes Cancer 1999; 26:134. 75. Braun, S, Mller, M, Hepp, F, et al. Re: Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1099. 76. Diel, IJ, Kaufmann, M, Costa, SD, et al. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1652. 77. Mansi, JL, Gogas, H, Bliss, JM, et al. Outcome of primary-breast-cancer patients with micrometastases: a long-term follow-up study. Lancet 1999; 354:197. 78. Bidard, FC, Vincent-Salomon, A, Gomme, S, et al. Disseminated Tumor Cells of Breast Cancer Patients: A Strong Prognostic Factor for Distant and Local Relapse. Clin Cancer Res 2008; 14:3306.

73

79.

Braun, S, Vogl, FD, Naume, B, et al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:793. 80. Xenidis, N, Perraki, M, Kafousi, M, et al. Predictive and prognostic value of peripheral blood cytokeratin-19 mRNA-positive cells detected by real-time polymerase chain reaction in node-negative breast cancer patients. J Clin Oncol 2006; 24:3756. 81. Kumpulainen, EJ, Keskikuru, RJ, Johansson, RT. Serum tumor marker CA 15.3 and stage are the two most powerful predictors of survival in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002; 76:95. 82. Martin, A, Corte, MD, Alvarez, AM, et al. Prognostic value of pre-operative serum CA 15.3 levels in breast cancer. Anticancer Res 2006; 26:3965. 83. Huang, E, Cheng, SH, Dressman, H, et al. Gene expression predictors of breast cancer outcomes. Lancet 2003; 361:1590. 84. Sorlie, T. Molecular portraits of breast cancer: tumour subtypes as distinct disease entities. Eur J Cancer 2004; 40:2667. 85. Brenton, JD, Carey, LA, Ahmed, AA, Caldas, C. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application?. J Clin Oncol 2005; 23:7350. 86. Chalbos D, Vignon F, Keydar I, Rochefort H. Estrogens stimulate cell proliferation and induce secretory proteins in a human breast cancer cell line (T47D). J Clin Endocrinol Metab. 1982;55:276-283. 87. Bergman L, Beelen ML, Gallee MP, et al. Risk and prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer. Comprehensive Cancer Centres ALERT Group: Assessment of Liver and Endometrial cancer Risk following Tamoxifen. Lancet. 2000;356:881-887. 88. Polychronis A, Sinnett HD, Hadjiminas D, et al. Preoperative gefitinib versus gefitinib and anastrozole in postmenopausal patients with oestrogen-receptor positive and epidermal-growthfactor-receptor-positive primary breast cancer: a double-blind placebo-controlled phase II randomised trial. Lancet Oncol. 2005;6:383-391. 89. De Laurentiis M, Arpino G, Massarelli E, et al. A meta-analysis on the interaction between HER-2 expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:4741-4748. 90. Cui X, Schiff R, Arpino G, Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy. J Clin Oncol. 2005;23:7721-7735. 91. Arpino G, Weiss H, Lee AV, et al. Estrogen receptor-positive, progesterone receptornegative breast cancer: association with growth factor receptor expression and tamoxifen resistance. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1254-1261. 92. Knowlden JM, Hutcheson IR, Jones HE, et al. Elevated levels of epidermal growth factor receptor/c-erbB2 heterodimers mediate an autocrine growth regulatory pathway in tamoxifenresistant MCF-7 cells. Endocrinology. 2003;144:1032-1044. 93. Gutierrez MC, Detre S, Johnston S, et al. Molecular changes in tamoxifen-resistant breast cancer: relationship between estrogen receptor, HER-2, and p38 mitogen-activated protein kinase. J Clin Oncol. 2005;23:2469-2476. 94. Robertson JFR, Gutteridge E, Cheung KL, et al. Gefitinib (ZD1839) is active in acquired tamoxifen (TAM)-resistant oestrogen receptor (ER)-positive and ER-negative breast cancer: results from a phase II study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31 -June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 23. 95. Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757. 96. Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM, et al. Biomarker changes during neoadjuvant anastrozole, tamoxifen, or the combination: influence of hormonal status and HER-2 in breast cancera study from the IMPACT trialists. J Clin Oncol. 2005;23:2477-2492. 97. Shin I, Miller T, Arteaga CL. ErbB receptor signaling and therapeutic resistance to aromatase inhibitors. Clin Cancer Res. 2006;12:1008s-1012s.

74

98.

Wilson MA, Chrysogelos SA. Identification and characterization of a negative regulatory element within the epidermal growth factor receptor gene first intron in hormone-dependent breast cancer cells. J Cell Biochem. 2002;85:601-614. 99. McClelland RA, Barrow D, Madden TA, et al. Enhanced epidermal growth factor receptor signaling in MCF7 breast cancer cells after long-term culture in the presence of the pure antiestrogen ICI 182,780 (Faslodex). Endocrinology. 2001;142:2776-2788. 100. Jelovac D, Sabnis G, Long BJ, Activation of mitogen-activated protein kinase in xenografts and cells during prolonged treatment with aromatase inhibitor letrozole. Cancer Res. 2005;65:5380-5389. 101. Sabnis GJ, Jelovac D, Long B, Brodie A. The role of growth factor receptor pathways in human breast cancer cells adapted to long-term estrogen deprivation. Cancer Res. 2005;65:39033910. 102. Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: results from the international adjuvant breast cancer chemotherapy randomized trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99:506. 103. Albain, KS, Barlow, W, O'Malley, F, et al. Concurrent (CAFT) versus sequential(CAF-T) chemohormonal therapy (cyclophosphamide, doxorubicin, 5-fluorouracil, tamoxifen) versus T alone for postmenopausal, node-positive, estrogen (ER) and/or progesterone (PgR) receptorpositive breast cancer: mature outcomes and new biologic correlates on phase III intergroup trial 0100 (SWOG-8814) (abstract). Data presented at the 2004 San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 2004 (abstract 37). 104. Ahn, SH, Son, BH, Kim, SW, et al. Poor outcome of hormone receptor-positive breast cancer at very young age is due to tamoxifen resistance: nationwide survival data in Korea--a report from the Korean Breast Cancer Society. J Clin Oncol 2007; 25:2360. 105. Tamoxifen citrate product information available at DailyMed. Available online at http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm, accessed September 24, 2009. 106. Davidson, NE. Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; :67. 107. Ejlertsen, B, Mouridsen, HT, Jensen, MB, et al. Similar efficacy for ovarian ablation compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: from a randomized comparison of premenopausal patients with node-positive, hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:4956. 108. Jonat, W, Kaufmann, M, Sauerbrei, W, et al. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. J Clin Oncol 2002; 20:4628. 109. Davidson, NE, O'Neill, AM, Vukov, AM, et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 (E5188). J Clin Oncol 2005; 23:5973. 110. Arriagada, R, L, MG, Spielmann, M, et al. Randomized trial of adjuvant ovarian suppression in 926 premenopausal patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy. Ann Oncol 2005; 16:389. 111. Kaufmann, M, Graf, E, Jonat, W, et al. A randomised trial of goserelin versus control after adjuvant, risk-adapted chemotherapy in premenopausal patients with primary breast cancer GABG-IV B-93. Eur J Cancer 2007; 43:2351. 112. Robert, NJ, Wang, M, Cella, D, et al. Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen with ovarian ablation in premenopausal women with axillary node-negative receptor-positive breast cancer 3 cm (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:5a. 113. Baum, M, Hackshaw, A, Houghton, J, et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study. Eur J Cancer 2006; 42:895.

75

114. Hackshaw, A, Baum, M, Fornander, T, et al. Long-term effectiveness of adjuvant goserelin in premenopausal women with early breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341. 115. Roch, H, Kerbrat, P, Bonneterre, J, et al. Complete hormonal blockade versus epirubicinbased chemotherapy in premenopausal, one to three node-positive, and hormone-receptor positive, early breast cancer patients: 7-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 06 randomised trial. Ann Oncol 2006; 17:1221. 116. Boccardo, F, Rubagotti, A, Amoroso, D, et al. Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/perimenopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18:2718. 117. Jakesz, R, Hausmaninger, H, Kubista, E, et al. Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormoneresponsive breast cancer--Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. J Clin Oncol 2002; 20:4621. 118. Beatson, GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104. 119. Osborne, CK, Yochmowitz, MG, Knight WA, The value of estrogen and progesterone receptors in the treatment of breast cancer. Cancer 1980; 46:2884. 120. Dellapasqua, S, Colleoni, M, Gelber, RD, Adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1736. 121. Stewart, HJ, Prescott, RJ, Forrest, AP. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 2001; 93:456. 122. Delozier, T, Spielmann, M, Mac-Lesec'h, J, et al. Tamoxifen adjuvant treatment duration in early breast cancer: initial results of a randomized study comparing short-term treatment with long-term treatment. Fdration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Breast Group. J Clin Oncol 2000; 18:3507. 123. Swedish Breast Cancer Cooperative Group, Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1543. 124. Belfiglio, M, Valentini, M, Pellegrini, F, et al. Twelve-year mortality results of a randomized trial of 2 versus 5 years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early-stage breast carcinoma patients (SITAM 01). Cancer 2005; 104:2334. 125. Fisher, B, Dignam, J, Bryant, J, Wolmark, N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93:684. 126. Chargari, C, Toillon, RA, Macdermed, D, et al. Concurrent hormone and radiation therapy in patients with breast cancer: what is the rationale? Lancet Oncol 2009; 10:53. 127. Bentzen, SM, Skoczylas, JZ, Overgaard, M, Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. J Natl Cancer Inst 1996; 88:918. 128. Wazer, DE, DiPetrillo, T, Schmidt-Ullrich, R, et al. Factors influencing cosmetic outcome and complication risk after conservative surgery and radiotherapy for early-stage breast carcinoma. J Clin Oncol 1992; 10:356. 129. Harris, EE, Christensen, VJ, Hwang, WT, et al. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. J Clin Oncol 2005; 23:11. 130. Ahn, PH, Vu, HT, Lannin, D, et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates. J Clin Oncol 2005; 23:17. 131. Pierce, LJ, Hutchins, LF, Green, SR, et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:24.

76

132. Fisher, B, Bryant, J, Dignam, JJ, et al. Tamoxifen, radiation therapy, or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol 2002; 20:4141. 133. Partridge, AH, Wang, PS, Winer, EP, Avorn, J. Nonadherence to adjuvant tamoxifen therapy in women with primary breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21:602. 134. Barron, TI, Connolly, R, Bennett, K, et al. Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer 2007; 109:832. 135. Owusu, C, Buist, DS, Field, TS, et al. Predictors of tamoxifen discontinuation among older women with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26:549. 136. McCowan, C, Shearer, J, Donnan, PT, et al. Cohort study examining tamoxifen adherence and its relationship to mortality in women with breast cancer. Br J Cancer 2008; 99:1763. 137. Ahern, TP, Pedersen, L, Cronin-Fenton, DP, et al. No increase in breast cancer recurrence with concurrent use of tamoxifen and some CYP2D6-inhibiting medications. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18:2562. 138. Sideras, K, Ingle, JN, Ames, MM, et al. Coprescription of tamoxifen and medications that inhibit CYP2D6. J Clin Oncol 2010; 28:2768. 139. Siegelmann-Danieli, N, Kurnik, D, Lomnicky, Y, et al. Potent CYP2D6 Inhibiting drugs do not increase relapse rate in early breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2010. 140. Seruga, B, Amir, E. Cytochrome P450 2D6 and outcomes of adjuvant tamoxifen therapy: results of a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2010; 122:609. 141. Kelly, CM, Juurlink, DN, Gomes, T, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010; 340:c693. 142. Lash, TL, Cronin-Fenton, D, Ahern, TP, et al. Breast cancer recurrence risk related to concurrent use of SSRI antidepressants and tamoxifen. Acta Oncol 2010; 49:305. 143. Burstein, HJ, Prestrud, AA, Seidenfeld, J, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28:3784. 144. Smith, IE, Dowsett, M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348:2431. 145. Forbes, JF, et al., Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) - Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008; 9:45. 146. Howell, A, Cuzick, J, Baum, M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365:60. 147. Coombes, RC, Kilburn, LS, Snowdon, CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369:559. 148. Goss, PE, Ingle, JN, Martino, S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1262. 149. Mamounas, EP, Jeong, JH, Wickerham, DL, et al. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 2008; 26:1965. 150. Schmid, M, Jakesz, R, Samonigg, H, et al. Randomized trial of tamoxifen versus tamoxifen plus aminoglutethimide as adjuvant treatment in postmenopausal breast cancer patients with hormone receptor-positive disease: Austrian breast and colorectal cancer study group trial 6. J Clin Oncol 2003; 21:984.

77

151. Jakesz, R, Greil, R, Gnant, M, et al. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1845. 152. Winer, EP, Hudis, C, Burstein, HJ, et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004. J Clin Oncol 2005; 23:619. 153. Coates, AS, Keshaviah, A, Thrlimann, B, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 2007; 25:486. 154. Dowsett, M, Cuzick, J, Ingle, J, et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol 2010; 28:509. 155. Josefsson, ML, Leinster, SJ. Aromatase inhibitors versus tamoxifen as adjuvant hormonal therapy for oestrogen sensitive early breast cancer in post-menopausal women: meta-analyses of monotherapy, sequenced therapy and extended therapy. Breast 2010; 19:76. 156. Goss, PE, Ingle, JN, Pater, JL, et al. Late extended adjuvant treatment with letrozole improves outcome in women with early-stage breast cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 2008; 26:1948. 157. Jonat, W, Gnant, M, Boccardo, F, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2006; 7:991. 158. Ingle, JN, Tu, D, Pater, JL, et al. Duration of letrozole treatment and outcomes in the placebo-controlled NCIC CTG MA.17 extended adjuvant therapy trial. Breast Cancer Res Treat 2006; 99:295. 159. Mamounas EP, Lembersky B, Jeong JH, et al. NSABP B-42: a clinical trial todetermine the efficacy of five years of letrozole compared with placebo in patients completing five years of hormonal therapy consisting of an aromatase inhibitor (AI) or tamoxifen followed by an AI in prolonging disease-free survival in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. Clin Breast Cancer. 2006; 7(5),:416-21. 160. Azria, D, Belkacemi, Y, Romieu, G, et al. Concurrent or sequential adjuvant letrozole and radiotherapy after conservative surgery for early-stage breast cancer (CO-HO-RT): a phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11:258. 161. Whelan, TJ, Goss, PE, Ingle, JN, et al. Assessment of quality of life in MA.17: a randomized, placebo-controlled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women. J Clin Oncol 2005; 23:6931. 162. Duffy, SR, Distler, W, Howell, A, et al. A lower incidence of gynecologic adverse events and interventions with anastrozole than with tamoxifen in the ATAC trial. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:80.e1. 163. Mouridsen, H, Keshaviah, A, Coates, AS, et al. Cardiovascular adverse events during adjuvant endocrine therapy for early breast cancer using letrozole or tamoxifen: safety analysis of BIG 1-98 trial. J Clin Oncol 2007; 25:5715. 164. Markopoulos, C, Dafni, U, Misitzis, J, et al. Extended adjuvant hormonal therapy with exemestane has no detrimental effect on the lipid profile of postmenopausal breast cancer patients: final results of the ATENA lipid substudy. Breast Cancer Res 2009; 11:R35. 165. Arimidex Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) December 2008.. 166. Lupu Iustin, Ioan Zanc, Sociologie medical. Teorie i aplicaii, Iai, Editura Polirom, 1999 167. Lupu Iustin, Ioan Zanc, Sociologia sntii. De la teorie la practic, Piteti, Editura Tiparg, 2004 168. Rumboldt, Graham, Ethics in nursing practice, London, Baillire Tindall, 1997.

78

169. Henderson, Virginia, The nature of nursing, New York, Macmillan, 1996 170. Roper, Nancy, Winifred, W. Logan, Alison J. Thierney, The elements of nursing, A model of nursing based on a model of living, Edinburgh, Churchill Livingstone, 1991. 171. Carr, Alison J., Higginson, Irene, J., Measuring quality of life: Are quality of life measures patient centered?, British Medical Journal, 322, 13571360, 2001. 172. Bowling, Ann, Measuring health: A review of quality of life measurement scale, Milton Keynes, Open University Press, 1997 173. Leplge, A., Hunt Sonya, The problem of quality of life in medicine, Journal of American Medical Association, 278, 4750, 1997. 174. Ware, J. E., i Sherbourne, C. D., The MOS 36-Item Short-form Health Survey(SF36).1.Conceptual framework and item selection, Medical Care, 34, 220223, 1992. 175. Parkerson, George, R., Broadhead, W. E., TSE, C-KJ, Comparison of the Duke Health Profile and the MOS Short Form in healthy young adults, Medical Care, 26, 679683, 1991. 176. Hunt, Sonya, M., Mcewen, J., Mckenna Stephen, P., Measuring health status: a new tool for clinicians and epidemiologists, Journal of the Royal College of General Practitioners, 35, 185188, 1985. 177. Tominaga T, Takashima S, Danno M. Randomized clinical trial comparing level II and level III axillary node dissection in addition to mastectomy for breast cancer. Br J Surg. 2004;91(1):3843. 178. Purushotham AD, Upponi S, Klevesath MB, et al. Morbidity after sentinel lymph node biopsy in primary breast cancer: results from a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2005;23(19):43124321. 179. Whelan TJ, Goss PE, Ingle JN, et al. Assessment of quality of life in MA.17: a randomized, placebo-controlled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women. J Clin Oncol. 2005;23(28):69316940. 180. Goss PE. Letrozole in the extended adjuvant setting: MA.17. Breast cancer research and treatment 2007;105 suppl 1:4553. 181. Muss HB, Tu D, Ingle JN, et al. Efficacy, toxicity, and quality of life in older women with early-stage breast cancer treated with letrozole or placebo after 5 years of tamoxifen: NCIC CTG intergroup trial MA.17. J Clin Oncol. 2008;26(12):19561964. 182. Mamounas EP, Jeong J-H, Wickerham DL, et al. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol. 2008;26(12):19651971. 183. Schilder C., Seynaeve C., V. Beex L. et al. Effects of Tamoxifen and Exemestane on Cognitive Functioning of Postmenopausal Patients With Breast Cancer: Results From the Neuropsychological Side Study of the Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Multinational Trial. J Clin Oncol. 2010, 28(8) , 1294-1300 184. Coates A.S., Keshaviah A, Thurlimann B., Five Years of Letrozole Compared With Tamoxifen As InitialAdjuvant Therapy for Postmenopausal Women WithEndocrine-Responsive Early Breast Cancer: Update of Study BIG 1-98 J Clin Oncol. 2007, 25(5) , 486-492 185. http://groups.eortc.be/qol/questionnaires_qlqc30.htm 186. Ganz PA, Impact of tamoxifen adjuvant therapy on symptoms, functioning, and quality of life. J Natl Cancer Inst Monogr - 01-JAN-2001(30): 130-4 187. Boehm DU, Quality of life and adjuvant tamoxifen treatment in breast cancer patients. Eur J Cancer Care (Engl) - 2009; 18(5): 500-6 188. Fahln M, Health-related quality of life during hormone therapy after breast cancer: a randomized trial. - Fahln M - Climacteric - 2011; 14(1): 164-70 189. Debess J, Cognitive function after adjuvant treatment for early breast cancer: a populationbased longitudinal study. Breast Cancer Res Treat - 2010; 121(1): 91-100 190. Dixon JM, Anastrozole and letrozole: an investigation and comparison of quality of life and tolerability. - Dixon JM - Breast Cancer Res Treat - 2011; 125(3): 741-9

79

ANEXE

80

Formular de consimmnt informat

Studiu prospectiv , de faz IV , randomizat, open-label , pentru evaluarea calitii vieii n cursul tratamentului cu tamoxifen versus inhibitori de aromataz (letrozole, anastrazole, exemestane) administrai ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar hormonodependent n stadii incipente Data redactrii documentului: 04 decembrie 2000 Ai fost invitat s participai la un studiu de cercetare. nainte de a decide s participai, este important s nelegei motivul efecturii cercetrii i ce va implica aceasta. Acordai-v timp suficient pentru a decide dac participai i discutai despre aceast participare cu familia, prietenii sau medicul dvs., dac dorii. Acest document v ofer informaii despre studiu. Citii cu atenie acest formular de consimmnt informat i exprimai-v orice nelmurire n legtur cu studiul, astfel nct s putei lua o decizie informat n ceea ce privete participarea. Nu avei obligaia de a participa la acest studiu i, dac decidei s nu participai, ngrijirea dvs. medical nu va fi afectat ulterior n niciun fel. Dac avei ntrebri n timp ce citii acest document, solicitai medicului sau asistentei dvs. de studiu s v explice cuvintele sau informaiile pe care nu le nelegei. Dac dup ce citii acest document suntei interesat s participai, vi se va solicita s semnai acest formular de consimmnt informat. Vei primi o copie a acestui formular spre pstrare. PARTEA 1 (informaii despre studiul de cercetare)
1. INFORMAII DE BAZ Care este scopul acestui studiu de cercetare?

Scopul acestui studiu este de a evalua calitatea vieii pacientelor care sunt tratate cu tamoxifen, letrozole, anastrazole sau exemestane dup intervenia chirurgical de la nivelul snului . Calitatea vieii o reprezint bunstarea fizic, psihic i social, precum i capacitatea pacienilor de a-i ndeplini sarcinile obinuite, n existena lor zilnic. Meninerea unei caliti a vieii accceptabil este unul din scopurile tratamentelor n oncologie. Din acest motiv , ncercm s evalum calitatea vieii dumneavoastr pe parcursul tratamentului hormonal pe care l efectuai. Pe parcursul studiului, dumneavoastr suntei sub un tratament hormonal pe care l avei indicat de medicul curant oncolog , tratament cu unul dintre cele 4 medicamente enumerate anterior (tamoxifen, letrozol, anastrazol, exemestane). Indicaia de tratament cu unul dintre aceti produi este indicaia standard , conform protocoalelor naionale i internaionale. Toate cele 4 medicamente sunt utilizate n mod obisnuit n tratamentul bolii dumneavoastr. Deci medicamentele pe care le luai sunt medicamente aprobate i utilizate n Romnia precum i la nivel internaional pentru cancerul mamar hormonodependent. Acest studiu la care v propunem s participai este un studiu de faz IV, cu medicamente dj aprobate pentru boala dumneavoastr.

81

De ce mi s-a solicitat s particip la acest studiu?

Vi s-a solicitat s participai la acest studiu de cercetare deoarece avei cancer mamar ntr-un stadiu incipient, dumneavoastr avnd indicaia de tratament cu unul dintre cele 4 medicamente. Cte persoane ca mine (subieci) vor participa la acest studiu? La acest studiu vor participa aproximativ 300 de paciente aflate n tratament hormonal la Centrul de Oncologie Medical.
Voi ti ce produs din cadrul studiului mi se administreaz?

Da, acest studiu este deschis, tiind n orice moment ce medicament vi se administreaz.
Ct timp dureaz studiul?

Acest studiu este compus din dou etape : ntr-o prim etap vei completa un chestionar de calitate a vieii dup o lun de tratament , iar n etapa a doa vei completa un chestionar de calitate a vieii dup doi ani de tratament.
2. PROCEDURILE DE DESFURARE A STUDIULUI

Ce responsabiliti voi avea dac particip la studiu?

Dac suntei eligibil() pentru acest studiu, vei avea responsabilitatea de a completa cele dou chestionare de calitate a vieii care vi se vor nmna.
Participarea dvs. la acest studiu poate fi ncheiat fr consimmntul dvs. n cazul n care nu respectai instruciunile personalului care desfoar studiul sau dac medicul care desfoar studiul consider c retragerea din studiu este n interesul dvs. De asemenea, vi se va solicita s ntiinai oricare alt medic pe care l vizitai (cu excepia medicului care desfoar studiul) despre faptul c participai la un studiu de cercetare. Ce tipuri de teste i proceduri presupune acest studiu?

nafara completrii celor dou chestionare (la o lun de tratament i la 2 ani de tratament), studiul nu cuprinde nici o procedur n plus. Toate procedurile pe care le vei efectua n plus in de tratamentul dumneavoastr standard care se efectueaz n mod obinuit la toate pacientele aflate sub tratament hormonal pentru cancerul mamar. naintea de nceperea studiului, trebuie s v dai consimmntul s participai la acest studiu semnnd i datnd acest formular de consimmnt. Dup ce semnai acest formular vei fi supus() unui test de selecie pentru a se stabili dac suntei eligibil pentru participare la acest studiu.
Dac suntei eligibil n urma efecturii procedurilor de selecie, vei fi nscris n studiu. Ce se ntmpl la sfritul studiului de cercetare? Participarea dvs. la acest studiu se va ncheia dup ce completai al doilea chestionar de calitate a vieii, dup doi ani de tratament hormonal. Putei decide ntreruperea participrii n orice moment. Decizia de retragere a consimmntului nu va afecta ngrijirea dvs. medical ulterioar. Dac alegei s v retragei din studiu, trebuie s ntiinai medicul dvs., astfel nct participarea la dvs. s poat fi oprit i ngrijirea dvs. ulterioar s poat fi discutat.

82

3.

SIGURAN POTENIALE RISCURI I NEPLCERI

Care sunt principalele riscuri ale participrii la acest studiu de cercetare? Dumneavoastr nu suntei supus nici unui risc prin participarea la acest studiu, deoarece suntei oricum tratat conform standardelor. b.Avantajele participrii la studiu Voi avea avantaje n urma participrii la acest studiu de cercetare? Dar alte persoane?

Nu exist nicio garanie c vei avea vreun avantaj participnd la acest studiu. Studiul ne va ajuta s stabilim efectele secundare i tolerabilitatea fiecrui dintre cele 4 medicamente. De asemenea, acest studiu poate furniza medicilor informaii asupra utilizrii viitoare a fiecrui dintre cele 4 medicamente hormonale n tratamentul cancerului mamar.

Aici se ncheie partea 1 a formularului de consimmnt informat. Dac dorii s participai, citii partea 2 a formularului de consimmnt informat, care v ofer informaii despre drepturile dvs. ca participant la cercetare.

PARTEA 2 (drepturile participantului la cercetare): Mi se vor rambursa cheltuielile obinuite necesare ca urmare a participrii la studiu? Nu vei primi nici o plat pentru participarea la acest studiu 4. CONFIDENIALITATEA Cum se asigur confidenialitatea fiei mele medicale? Manipularea informaiilor medicale obinute n cercetarea clinic cade sub incidena reglementrilor de protecie a datelor i a confidenialitii medicale naionale i internaionale. Informaiile medicale colectate n timpul acestui studiu vor fi mai nti verificate pentru a se garanta corectitudinea acestora. Apoi vor fi transferate n baza de date ale studiului i vor fi procesate pentru a permite analizarea i raportarea rezultatelor acestui studiu sau publicarea acestora n scopuri tiinifice.

Confidenialitatea fiei dvs. medicale va fi asigurat n limita permis de legile aplicabile. Dac rezultatele studiului vor fi publicate, identitatea dvs. va rmne confidenial. Nici rezultatele analizelor, nici probele prelevate de la dvs. nu vor fi identificate prin numele dvs.
Doar medicul investigator si personalul centrului de studiu vor avea acces la documentele care vor identifica codul dvs de identitate. Aceste documenete vor fi pastrate la centrul de studiu pe durata ceruta de legislatie. Cine va avea acces la fia mea medical dac semnez prezentul formular de consimmnt informat?

Este necesar ca participarea dvs. la acest studiu s fie menionat n fia dvs. medical. Dac medicul dvs. de familie nu coincide cu cel din cadrul acestui studiu, acesta (aceasta) poate fi, de asemenea, ntiinat(), dac dorii.
Prin semnarea consimtamantului informat dvs confirmati ca intelegeti si sunteti de acord cu urmatoarele:

83

Inteleg c dac iau parte la acest studiu, informaii personale implicit date referitoare la starea mea de sntate, vor fi colectate, folosite i gestionate de ctre medicul investigator, de personalul de studiu. Ineleg c datele mele personale incluznd informaii coninute n nregistrrile mele medicale vor deveni disponibile. neleg c mi pot retrage consimmntul n orice moment , informnd medicul investigator dar dac voi aciona astfel nu voi mai putea participa la acest studiu. neleg i sunt de acord c dac mi retrag consimmntul, medicul investigator , personalul de studiu i/sau instituia spitaliceasc pot continua s utilizeze orice informaie personal despre mine, colectat nainte de data retragerii mele din stidiu i c nici o alt nou informaie nu va mai putea fi colectat dup retragerea mea din studiu.
GARANIILE Ce garanii mi se ofer dac accept s particip la acest studiu: Participarea dvs. este voluntar i avei libertatea de a v retrage din studiul clinic de cercetare n orice moment, fr ca retragerea dvs. s afecteze ngrijirea medical de care vei beneficia n viitor. Dac decidei s v retragei, trebuie s v informai medicul, astfel nct participarea dvs. la studiu s fie ntrerupt corect i pentru a discuta despre ngrijirea medical de care vei beneficia n viitor. De asemenea, medicul curant poate decide s v retrag din acest studiu de cercetare n orice moment.

Dvs. sau reprezentantul dvs. legal vei primi la timp orice informaii care pot influena dorina dvs. de a continua s participai la studiu. Putei adresa ntrebri despre acest studiu n orice moment. Dac avei ntrebri despre consimmntul informat sau despre drepturile dvs. ca subiect al cercetrii, trebuie s contactai medicul curant.
. SEMNTURILE Prin semnarea acestui document, confirmai c: 1) Ai primit rspunsuri satisfctoare la toate problemele i ntrebrile dvs. despre acest studiu de cercetare. 2) Suntei de acord s participai la acest studiu i recunoatei c ai primit un exemplar din acest document. 2) nelegei c participarea dvs. la studiu este voluntar i c avei dreptul s v retragei n orice moment, fr s oferii niciun motiv i fr ca drepturile dvs. legale sau ngrijirea dvs. medical s fie afectate.

Numele tiprit al subiectului1

Data1

Semntura subiectului1

Numele tiprit al persoanei nsrcinate cu explicarea consimmntului informat

Data1

Semntura persoanei nsrcinate cu explicarea consimmntului informat

Fiecare persoan care semneaz consimmntul trebuie s introduc prin scris de mn numele su cu litere de tipar i data la care a semnat consimmntul.

84