Sunteți pe pagina 1din 197

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 1. INTRODUCERE
Disciplina Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice are ca scop prezentarea: - activitilor specifice domeniului industriei farmaceutice; - regulilor de Bun Practic de Fabricaie (B.P.F.) sau GMP (Good Manufacturing Practice) i de Bun Practic de Laborator (B.P.L.) sau GLP (Good Laboratory Practice); - modului de preparare a diferitelor forme farmaceutice i clase de medicamente la nivel industrial, a condiiilor specifice de preparare, utilajele folosite i parametrii de proces. Industria medicamentului sau industria farmaceutic este aceea ramur a industriei care se ocup cu formularea, prepararea i marketingul medicamentelor. Industria farmaceutic are 2 subramuri principale: - prepararea de substane sau ingrediente farmaceutice active (IFA) sau API (active pharmaceutical ingredients); - prepararea medicamentelor sub diferite forme farmaceutice. Aceast ramur a industriei este guvernat de o serie de legi i reguli stricte. Regulile de baz care guverneaz aceast ramur a industriei sunt Regulile de Bun Practic de Fabricaie (R.B.P.F. sau GMP). Ultima ediie a R.B.P.F. a fost legiferat prin Hotrrea Consiliului tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului (ANM) Nr. 1 din 27.03.2009 i este constituit din 2 pri + anexe: - partea I: Cerine de baz pentru medicamente; - partea a II-a: Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime; - anexe de la 1 la 20. Medicamentele preparate la nivel industrial trebuie s fie autorizate pentru punerea pe pia de ctre ANM pe baza unei documentaii foarte detaliate a asupra calitii, eficienei i siguranei acestora. Orice unitate industrial farmaceutic trebuie s aib autorizare de funcionare de la ANM, respectiv s aib: - autorizaie de fabricaie pentru fiecare flux tehnologic de producere a medicamentelor; - autorizaie de B.P.F. pentru fiecare flux tehnologic de producere a unor IFA/API sau medicamente. Medicament este orice substan sau combinaie de substane: - care au proprieti pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om; - care se poate administra la om pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funciilor fiziologice prin exercitarea unei aciuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical. Medicamentul de origine vegetal este un medicament care conine ca ingrediente active material exclusiv vegetal i/sau preparate vegetale.

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Medicamentul radiofarmaceutic este orice medicament care la administrare conine ncorporat n scopuri medicale unul sau mai muli radionuclizi (izotopi radioactivi). Ingredientul farmaceutic activ (IFA) este orice substan sau amestec de substane care se intenioneaz a fi folosite n fabricaia unui medicament i care, cnd se folosete la fabricaia unui medicament devine ingredientul su activ. Trebuie s aib aciune farmacologic sau efect n diagnosticare, vindecare, ameliorare, tratament sau prevenirea unor boli sau s afecteze structura i funcionarea organismului.

Cap.1.1. ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICAIE


Medicamentele sunt acele produse care au ca scop prevenirea, tratarea, vindecarea sau diagnosticarea unor boli. Din aceast cauz calitatea, eficacitatea i sigurana acestora este o problem foarte important. n acest domeniu mici deficiene de calitate pot aduce daune mari n ceea ce privete folosirea lor. Din aceast cauz a existat o preocupare la nivel mondial de a se crea un set de reguli de baz pentru industria de medicamente care s fie unanim acceptat i respectat Prima versiune a unui ghid de B.P.F. apare n 1938 n SUA, emis de FDA (Food and Drug Administration), n seciunea 501.B a legii privind alimentele, medicamentele i produsele cosmetice - 21USC351. Regulile B.P.F. emise de ctre OMS (Organizaia Mondial a Sntii) sunt acceptate i folosite n mai multe de 100 de ri n ntreaga lume. La nivelul Uniunii Europene s-a emis aa numitul EU-GMP de ctre EMEA (European Medicines Agency) i care au fost preluate de ctre Ageniile Naionale de Medicamente care au emis regulile sau ghiduri de B.P.F. la nivelul fiecrei ri. n Anglia apare prima dat n legea medicamentului din 1968. O serie de ri din ntreaga lume au dezvoltat i stabilit asemenea reguli: Canada, Japonia, Australia, etc. Din 1999 printr-un act emis de Conferina Internaional de Armonizare (ICH), la care particip SUA, Uniunea European i Japonia apare un ghid de B.P.F i pentru substanele sau ingredientele farmaceutice active. Acest ghid a fost preluat de o serie de alte ri. Azi aceste reguli sunt similare n toat lumea i cnd se vorbete de reguli GMP toi folosesc un limbaj i principii asemntoare, am putea spune identice. Regulile de B.P.F. n Romnia se emit de ctre Agenia Naional a Medicamentului (ANM). - 1997 apare prima versiune - 2001 octombrie se realizeaz o revizuire o Se introduc noi anexe referitoare la calificare i validare, eliberarea parametric i se scoate anexa referitoare la produsele homeopatice o Se modific semnificativ i glosarul

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice -

Curs

2003 iunie o Se fac primele revizuiri n acord cu legislaia de la nivel european o Se introduce anexa cu certificarea de ctre persoana calificat i eliberarea seriei o Se introduce anexa referitoare la Regulile de B.P.F. pentru substane farmaceutice active 2006 septembrie o Se fac revizuiri n vederea alinierii la legislaia european i noua lege privind reforma n domeniul sntii o Se reorganizeaz regulile sub forma unui ghid urmnd modelul ghidului european o Se introduce anexa cu probe de referin i contraprobe 2009 martie o Se actualizeaz o serie de capitole i anexe: Managementul Calitii Fabricaia substanelor farmaceutice active Fabricaia medicamentelor sterile Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice Fabricaia medicamentelor de origine vegetal Managementul riscului cu privire la calitate

Structura ultimului Ghid de B.P.F.: - Glosar - Partea I Cerine de baz pentru medicamente o Cap. 1 Managementul Calitii o Cap. 2 Personalul o Cap. 3 Localurile i echipamentele o Cap. 4 Documentaia o Cap. 5 Fabricaia o Cap. 6 Controlul calitii o Cap. 7 Contractul de fabricaie i control o Cap. 8 Reclamaiile i retragerea produsului o Cap. 9 Autoinspecia - Partea II Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime o Cap. 1 Introducere o Cap. 2 Managementul Calitii o Cap. 3 Personal o Cap. 4 Cldiri i faciliti o Cap. 5 Echipamente de proces o Cap. 6 Documentaie i nregistrri o Cap. 7 Managementul materialelor o Cap. 8 Producia i controalele n proces o Cap. 9 Ambalarea i etichetarea pentru identificarea IFA i a produselor intermediare o Cap. 10 Depozitare i distribuie o Cap. 11 Controale de laborator
3

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 12 Validarea Cap. 13 Controlul schimbrii Cap. 14 Respingerea i refolosirea materialelor Cap. 15 Reclamaii i retrageri Cap. 16 Fabricani sub contract Cap. 17 Ageni, intermediari, comerciani, distribuitori, reambalatori i reetichetatori o Cap. 18 Reguli specifice pentru IFA fabricate prin culturi de celule / fermentaie o Cap. 19 IFA folosite n studii clinice o Cap. 20 - Glosar Anexe o Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile o Anexa 2 Fabricaia medicamentelor biologice de uz uman o Anexa 3 Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice o Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz veterinar, altele dect cele imunologice o Anexa 5 Fabricaia medicamentelor imunologice de uz veterinar o Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale o Anexa 7 Fabricaia medicamentelor de origine vegetal o Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare o Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i unguentelor o Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru inhalat, cu valv dozatoare o Anexa 11 Sisteme computerizate o Anexa 12 Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor o Anexa 13 Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic o Anexa 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge i plasm umane o Anexa 15 Calificarea i validarea o Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei o Anexa 17 Eliberarea parametric o Anexa 19 Probe de referin i contraprobe o Anexa 20 Managementul riscului n domeniul calitii o o o o o o

Cap.1.2. TERMENI SPECIFICI


Fabricantul este posesorul unei autorizaii de fabricaie conform art.748 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, titlul XVII Medicamentul. Orice fabricant trebuie s dispun de un sistem de asigurarea calitii. Fabricantul sub contract este un fabricant acre execut anumite etape ale fabricaiei n numele fabricantului original.

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Asigurarea calitii (AC) este un concept larg care cuprinde toate subiectele care, individual sau colectiv, pot influena calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de msuri care urmresc obinerea de produse a cror calitate s corespund scopului pentru care au fost concepute. Din punctul de vedere al IFA, AC este suma acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea cerut de folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate. Controlul calitii (CC) este acea parte din B.P.F. care se ocup de prelevarea probelor, specificaii, testare i procedurile de organizare, documentare i eliberare care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele nu sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind corespunztoare. Unitatea de calitate / control este o unitate organizaional independent de producie care ndeplinete responsabilitile de AC i CC. Procedurile sunt documente care descriu operaiile care trebuie efectuate, precauiile care trebuie luate i msurile care trebuie aplicate i care sunt direct sau indirect legate de fabricaia unui medicament. Specificaia este un document care descrie n detaliu cerinele pe care trebuie s le ndeplineasc produsele sau materialele folosite sau obinute n timpul fabricaiei i servesc ca baz pentru evaluarea calitii. Standardul de referin primar este o substan pentru care s-a demonstrat c este un material original de puritate nalt. Standardul de referin secundar este o substan de calitate i puritate stabilit prin comparaie cu un standard de referin primar i care se folosete n verificrile de laborator ca standard. Criteriul de acceptabilitate este o limit numeric, interval sau orice alte msuri corespunztoare pentru acceptarea rezultatelor testului. nregistrarea este un document care furnizeaz istoricul fiecrei serii de produs, incluznd i distribuia, precum i toate celelalte situaii relevante care influeneaz calitatea produsului. Semntura este nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit operaie sau verificare. Materialul este un termen general pentru materii prime, adjuvani, produse intermediare, IFA, materiale de ambalare. Materia prim este orice substan utilizat la fabricaia unui medicament, excluznd materialele de ambalare.

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Plant medicinal este planta ntreag sau pri ale acesteia care sunt utilizate n scopuri farmaceutice. Materia prim pentru IFA este o matrie prim, produs intermediar sau un IFA care este folosit la fabricarea unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural semnificativ n structura IFA. Adjuvanii de proces sunt materiale, excluznd solvenii, folosite ca i adjuvani n fabricaia unui IFA care nu particip ele nsele ntr-o reacie chimic sau biologic. Ex. filtru suplimentar, crbune activat, etc. Solventul este un lichid folosit drept vehicul pentru prepararea soluiilor sau suspensiilor. Materialul de ambalare este orice material utilizat la ambalarea unui medicament, excluznd ambalajul exterior destinat transportului sau expediiei. Ele sunt primare acele materiale care intr n contact direct cu medicamentul respectiv secundare acele materiale care nu intr n contact direct cu medicamentul. Produsul intermediar este un material parial procesat care mai trebuie s treac i prin alte etape de fabricaie nainte de a deveni produs vrac. Produsul vrac este orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaie cu excepia ambalrii finale. Produsul finit este un medicament care a trecut prin toate etapele de producie incluznd i ambalarea n recipientul final. Data de expirare este data inscripionat pe recipientul/eticheta unui produs indicnd timpul n care produsul rmne n specificaiile stabilite dac este pstrat n condiii corespunztoare i dup care nu mai trebuie folosit. Data de retestare este data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura c este nc adecvat pentru folosire. Seria sau lotul este o cantitate definit dintr-o materie prim, material de ambalare sau produs procesat ntr-un singur proces sau serie de procese, astfel nct s poat fi considerat omogen. Ex. toate unitile unei forme farmaceutice, fabricate din aceeai cantitate iniial de materie prim i care a suferit aceleai serii de operaii de fabricaie. Numrul de lot sau serie este o combinaie caracteristic de cifre i/sau litere care identific n mod specific o serie. Infectat nseamn contaminat cu ageni biologici externi, capabil s rspndeasc o infecie. Sterilitatea este starea caracterizat prin absena organismelor vii.
6

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Impuritatea este orice component prezent ntr-un produs care nu este entitatea dorit. Profilul impuritilor este o descriere a impuritilor identificate i neidentificate perzente ntr-un produs. ncrctura microbian este nivelul i tipul de microorganisme care pot fi prezente n materii prime, produse intermediare i finite i nu reprezint o contaminare, dect dac depete anumite limite. Carantina este statutul materiilor prime, materialelor de ambalare, produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, n ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor. Fabricaia reprezint toate operaiile privind achiziionarea de materiale i produse, producie, ambalare, controlul calitii, eliberarea, depozitarea, distribuia medicamentelor sau IFA, precum i controalele asociate. Producia reprezint toate operaiile implicate n prepararea unui medicament de la recepia materialelor trecnd prin procesare i ambalare pn la obinerea produsului finit. Ambalarea constituie toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe care le suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit. Critic este noiunea care descrie o etap din proces, o condiie din proces, o cerin a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie controlate n cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura c produsul i ndeplinete specificaiile. Controlul n proces reprezint verificrile efectuate n timpul fabricaiei n vederea monitorizrii i, dac este necesar, a adaptrii procesului , pentru a se asigura c produsul este conform specificaiilor sale. Ex. controlul mediului ambiental, controlul echipamentelor poate fi considerat tot un control n proces. Contaminarea este introducerea nedorit a impuritilor de natur chimic, microbiologic sau a altor materiale strine ntr-o materie prim, IFA, produs intermediar sau finit n timpul produciei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau transportului. Contaminarea ncruciat este contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau un alt produs. Deviaia este abaterea de la o instruciune sau un standard stabilit.

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Recuperarea este introducerea unei serii de produs ntr-o alt serie i la un stadiu definit al fabricaiei, n totalitate sau n parte, astfel nct la final s se obin un produs calitativ corespunztor. Reprocesarea este aciunea de a repeta anumite operaii de producie de la o anumit etap de producie a unei serii de produs necorespunztor calitativ astfel nct la final calitatea s poat fi considerat corespunztor. Reprelucrarea este supunerea unui produs intermediar care nu se conformeaz specificaiei la una sau mai multe etape de producie pentru a obine un produs calitativ corespunztor. Reconcilierea este o comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat n mod real. Este un tip de bilan. Randamentul scontat este cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat ntr-o etap de producie pe baza datelor anterioare. Randamentul teoretic este cantitatea care va fi produs ntr-o etap de producie pe baza cantitii de material care va fi folosit, n abesna unor pierderi sau erori de producie. Validarea este aciunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de B.P.F., c orice procedur, proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce n mod real la rezultatele ateptate. Protocolul de validare este un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat validarea i definete criteriile de acceptabilitate. Returnarea este napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament care prezint sau nu o neconformitate de calitate. Calibrarea este un set de operaii sare stabilete, n condiii specifice, relaia dintre valorile indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau valorile reprezentate printr-o msur material i valorile corespunztoare cunoscute ale unui standard. Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate n limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o referin sau un standard. Calificarea este aciunea prin care se demonstreaz c un echipament funcioneaz corect i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Uneori este inclus n conceptul de validare. Sistemul computerizat este un sistem care include introducerea de date, procesarea electronic i furnizarea informaiei destinat a fi utilizat pentru raportare sau pentru control automat.

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Sasul este un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre dou sau mai multe camere, cu scopul de a controla fluxul de aer ntre acele camere cnd trebuie s se intre. Ex. ntre spaii cu clase diferite de curenie, poate fi proiectat pentru personal sau produse. Zona controlat este o zon construit i utilizat astfel nct s permit controlul introducerii unei posibile contaminri i al consecinelor unei eliberri accidentale a unor organisme vii. O condiie minim este ca n astfel de zone s se menin o presiune negativ fa de cea a mediului extern i s permit o ndeprtare eficient a cantitilor mici de contaminani purtai de aerul filtrat de clasa D. Zona curat este o zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului de particule i al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel nct s reduc introducerea, generarea i reinerea contaminanilor n interiorul zonei. Zona curat / izolat este o zon construit i utilizat astfel nct s ndeplineasc condiiile de zon curat i de zon izolat. Zona izolat este o zon construit i utilizat astfel nct s previn contaminarea mediului extern cu ageni biologici din interiorul zonei.

Cap. 1.3. ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE MEDICAMENTE


O unitate de industrie farmaceutic este compus din: - Departament de Aprovizionare - Depozite de materii prime i ambalaje o Sas la intrare/ieire o Zon de recepie o Zon de carantin o Zon de depozitare o Zon de produse respinse o Zone speciale pentru materii prime cu regim special (ex. toxice, stupefiante, etc.) o Zon de expediie - Zone de producie cu flux separat pentru fiecare form farmaceutic n parte o Sasuri la intrri i de comunicare ntre zone avnd clase de curenie diferite o Fiecare utilaj sau operaie n box separat o Condiii speciale ambientale n funcie de tipul de medicament o Fluxul de personal, cel de materiale i cel de produs nu trebuie s se intersecteze - Depozit de produse finite Vnzri (cu depozit propriu-zis i birouri) o Sas la intrare o Zon de recepie o Zon de carantin
9

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice o Zon de depozitare o Zon de produse respinse o Zon de expediie Controlul calitii (laboratoare, camer contraprobe) Asigurarea calitii (birouri) Departament de Mentenan sau Asisten Tehnic (ateliere) Departament de Cercetare-Dezvoltare +/- nregistrri Departament de Marketing Zon administrativ + Financiar-contabilitate

Curs

10

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 2 MATERII PRIME I AMBALAJE PENTRU INDUSTRIA FARMACEUTIC

Cap. 2.1. MATERIILE PRIME


Materiile prime folosite n industria farmaceutic sunt: - IFA o Origine chimic o Origine animal o Origine vegetal o Snge o Provenit din biosintez - Solvenii - Excipienii Toate materiile prime folosite n industria farmaceutic trebuie s fie de calitate farmaceutic, s corespund cerinelor din farmacopei sau unor specificaii care s demonstreze indubitabil c sunt pure sau impuritile existente sunt sub limitele n care ar putea avea efecte negative asupra organismului. IFA de origine chimic: Ex. substanele medicamentoase de sintez paracetamol, aspirin, algocalmin, enalapril, etc. n cazul lor este foarte important s se verifice posibilele impuriti provenite din sintez, produi de degradare, compui nrudii, etc. Nivelul acestora trebuie s se situeze sub o anumit valoare (s existe n urme). IFA de origine animal: Ex. glande, organe, esuturi provenite de la anumite animale. Recoltarea acestor materii prime trebuie efectuat n condiii speciale, ferit de contaminare, animalele trebuie s fie sntoase clinic i trebuie pstrate astfel nct s nu se altereze (ngheare, srare, prelucrare imediat, mai rar uscarea). IFA de origine vegetal: Ex. plante sau pri de plante uscate sau proaspete, extracte lichide sau uscate din plante, etc. Plantele trebuie uscate la anumite temperaturi astfel nct s se menin compuii activi. Plantele proaspete trebuie prelucrate imediat sau n maxim 6 ore de la recoltare, altfel intr n aciune reacii enzimatice de degradare. Plantele trebuie recoltate dup ce s-a uscat roua, dar nu pe soare torid. Solvenii i excipienii trebuie s respecte aceeai rigurozitate n ceea ce privete calitatea ca i IFA. Este important s se verifice posibilele impuriti care pot exista i care trebuie s fie sub anumite valori.

11

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Caracteristici ale aspectelor B.P.F. la IFA Tipul de Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate n gri) folosite n fabricaie acest tip de fabricaie Producerea Izolarea i Procesare Fabricaia Producerea Introducerea produsului/ chimic materiei purificarea a fizic i materiei prime produselor prime pentru ambalarea pentru IFA n intermediar/ IFA proces intermediare IFA provenind din surse animale Colectarea organelor, fluidelor sau esuturilor Tierea, amestecarea i/sau procesarea iniial Tierea i extracia/extrac i-ile iniial/iniiale Tierea i extracia iniial Tierea/ mrunirea Introducere Izolarea i Procesare a materiei purificarea a fizic i prime ambalarea pentru IFA n proces Introducere Izolarea i a materiei purificarea prime pentru IFA n proces Extracia avansat Procesare a fizic i ambalarea Procesare a fizic i ambalarea Procesare a fizic i ambalarea

IFA extrase din surse vegetale

Colectarea plantelor

Extracte vegetale Colectarea folosite ca IFA plantelor IFA reprezentate de plante mrunite sau pulverizate Biotehnologie: fermentaie/cultur de celule Colectarea plantelor i/sau cultivarea i recoltarea Stabilirea bncii de celule standard i a bncii de celule de lucru Stabilirea bncii de celule

ntreinerea bncii de celule de lucru

Cultura de Izolarea i Procesare celule purificarea a fizic i i/sau ambalarea fermentaia

Fermentaia ,,clasic pentru a produce IFA

ntreinerea bncii de celule

Introducere Izolarea i Procesare a celulelor purificarea a fizic i n ambalarea fermentaie

Cresc cerinele BPF

IFA de origine chimic se obin prin diferite procese de sintez, folosind diferite tipuri de reacii i operaii elementare.

12

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Sinteza chimic a unei IFA se poate realiza prin diferite reacii: a. Reacii de oxidare care se realizeaz sub influena unor oxidani acizi, bazici sau neutrii o Ex. de oxidani: oxigenul molecular O2, ozonul O3, bioxidul de selen SeO2, acidul azotic HNO3, permanganatul de potasiu KMnO4, etc. o n multe cazuri se folosesc i catalizatori ex. metale: Ag, Cu, Bi, Ti, Sn, Sb, Mo, W, V, Fe, Co, Ni, Pt, Pd sau oxizi metalici: V2O5, MoO3, WO3, etc. b. Reacii de reducere sau hidrogenrile o Ex. de ageni de reducere: hidrogenul H2, acidul clorhidric cu fier (HCl + Fe), metale: Na, Al, Zn cu ap sau alcooli, etc. o n multe cazuri se folosesc catalizatori metalici, mai ales Ni Raney, dar i Pd, Os, etc. c. Reacii de halogenare o Ca i ageni de halogenare se folosesc n general halogenii X2, hidroacizii halogenilor HX, tri- respectiv pentahalogenurile de fosfor, hipocloriii alcalini, etc. d. Reacii de nitrare mai ales cu acid azotic sau amestec sulfonitric. e. Reacii de transpoziie intra sau intermoleculare o Transpoziia benzilic o Degradarea Hoffmann al amidelor care se transform n amine f. Reacii de condensare o Condensri carbonilice o Condensri esterice o Condensri nitrilice n general sintezele chimice au loc n reactoare de diferite tipuri n funcie de condiiile de reacie necesare sau alte criterii: - Reactoare n funcie de reacia realizat o De oxidare o De hidrogenare o De clorurare o De sulfonare o De nitrare - Reactoare n funcie de construcie o Tip autoclav o Tip turn o Tip schimbtor de cldur o Tip cuptor - Reactoare n funcie de procesul tehnologic o Pentru procese n sisteme omogene o Pentru procese n sisteme eterogene

13

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Ex. un reactor de clorurare

Curs

Operaii unitare n obinerea unui IFA sau a unui medicament: a. Operaii mecanice Divizarea = mprirea n uniti mai mici Clasarea i sortarea = eliminarea prilor necorespunztoare calitativ sau a impuritilor Sedimentarea = separarea unei faze solide de o faz lichid Se realizeaz n turnuri de sedimentare Filtrarea = eliminarea depunerilor sau a particolelor solide dintr-o soluie care astfel devine limpede Se realizeaz cu filtre de diferite tipuri Amestecarea = operaia de omogenizare a 2 componente Se realizeaz cu omogenizatoare, agitatoare b. Operaii termice Comprimare nclzire-rcire Se realizeaz de obicei cu un fluid care circul prin mantaua ntre pereii dublii ai recipientului Fierbere condensare Presupune ca lichidul evaporat s se condenseze Se folosesc condensatoare n echicurent, contracurent, barometric Evaporare concentrare Evaporarea presupune eliminarea unui lichid (solvent) care este adus la temperatura de fierbere cnd trece din

14

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

faza lichid n faza gazoas, iar substana din soluie devine mai concentrat Se folosesc evaporatoare cu manta, orizontale, verticale sau cu pelicul, cu efect simplu sau multiplu

Cristalizare Precipitarea unei substane dintr-o soluie sau topitur Se folosesc cristalizoare basculante sau rotative Uscare Eliminarea umiditii Usctoarele pot fi de diferite tipuri: cu doi cilindrii, cu camer, tip tunel, atomizor

15

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Distilare i rectificare Este operaie de separare pe baza diferenei de volatilitate Distilatoare sublimare c. Operaii de difuziune Adsorbie Absorbie Extracie n schemele de flux i instalaii ale sintezelor chimice ale IFA se folosesc o serie de simboluri pentru conexiuni, operaii i utilaje specifice.

16

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

17

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cteva exemple de sinteze a unor substane medicamentoase: 1. Sinteza fenacetinei Fenacetina este un derivat de p-aminofenol, cu aciune antipiretic i analgezic i care se regsete n medicamente ca: FASCONAL, CODAMIN P, ANTINEVRALGIC.

Fenacetina se obine pornind de la fenol prin: - nitrozare folosind azotit de sodiu n mediu de acid sulfuric; - oxidare cu acid azotic (obinndu-se nitrofenolul); - etilare cu clorur de etilen n mediu bazic; - reducere cu hidrogen pe catalizator de nichel; - acilare cu anhidrid acetic

18

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Se observ din scheme c fiecare etap de sintez poate fi urmat de o operaie unitar de filtrare, cristalizare sau distilare care au scopul de a separa intermediarii sau IFA din amestecul de sintez sau recupereaz anumii reactivi. Schema de flux a sintezei fenacetinei arat 16 etape fa de cele 5 etape de sintez, prin acesta dorind s subliniez importana nu numai a reaciilor, dar i ale operaiilor necesare separrii diferiilor compui pe parcursul etapelor de sintez. 2. Sinteza fenilbutazonei Fenilbutazona este un derivat de pirazolidindion cu efect antiinflamator fiind compusul activ din supozitoare i unguente.

Fenilbutazona se obine prin alchilarea esterului malonic urmat de condensare cu hidrazobenzen, etapele de sintez fiind: - obinerea agentului de alchilare prin bromurare n mediu acid - obinerea butoxidului de sodiu prin substituie - alchilarea butilmalonatului - condensarea cu hidrazobenzen

19

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Se observ schema de instalaii cu reactoare, coloane de distilare, separatoare, condensatoare i filtre.

20

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice 3. Sinteza aspirinei Aspirina este cel mai cunoscut derivat de acid salicilic cu efect antiinflamator, antipiretic i analgezic.

Curs

Aspirina se sintetizeaz prin acetilarea acidului salicilic, sinteza putnd decurge discontinuu sau continuu.

Procedeul discontinuu are un singur reactor i mai multe etape de purificare, cristalizare, filtrare.

n cazul procedeului continuu exist mai multe reactoare n cascad care asigur randamentul bun al etapei de acetilare, iar cristalizarea are loc continuu pornind de la un schimbator de cldur. Pentru randament mai bun i pentru cristalizare exist mai multe recipiente n cascad.
21

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

4. Sinteza propranololului Propranololul este un beta-blocant, derivat de ariloxipropanolamin, recomandat pentru afeciuni ale sistemului cardio-vascular.

Propranololul se obine prin mai multe reacii de adiie.

Etapele de sintez sunt urmate de operaii unitare de filtrare sau extracie pentru separarea compuilor de adiie.

22

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

5. Sinteza acenocumarolului Acenocumarolul este un anticoagulant din clasa cumarinelor.

23

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Sinteza se realizeaz n 3 etape: a. Obinerea benzalacetonei (condensare) b. Nitrarea benzalacetonei c. Condensarea cu 4-hidroxi-cumarina Reaciile i operaiile sunt:

Curs

24

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

25

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 2.2. Aspecte particulare ale regulilor de Bun Practic de Fabricaie pentru IFA
Regulile care guverneaz sinteza de substane medicamentoase active sunt similare cu regulile de B.P.F. de la medicamente, dintre care cele mai importante sunt: - s existe un sistem de asigurarea calitii funcional implementat; - toate materiile prime folosite s fie calitativ corespunztoare monografiilor din farmacopeele existente n vigoare; - trebuie luate toate msurile ca riscurile de contaminare s fie reduse la minim; - toate etapele trebuie corespunztor documentate i verificate; - trebuie meninut o igien corespunztoare; - materialele de construcie ale instalaiilor de sintez i ambalajele pentru IFA trebuie s fie inerte fa de compusul cu care vine n contact. n cazul IFA trebuie s existe o unitate/uniti de calitate, care este/sunt independent/independente de producie i care ndeplinete/ndeplinesc att responsabilitile asigurrii calitii (AC), ct i pe cele ale controlului calitii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau a unei singure uniti sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei. Responsabilitile unitii/unitilor de calitate: - trebuie s fie implicat/implicate n toate problemele legate de calitate. - trebuie s analizeze i s aprobe toate documentele corespunztoare referitoare la calitate. - principalele responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate independente nu trebuie s fie delegate. Aceste responsabiliti trebuie s fie scrise i trebuie s includ, dar nu neaprat s se limiteze la: 1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea produselor intermediare pentru folosire n afara controlului unitii de producie; 2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichetare; 3. Verificarea nregistrrilor complete ale seriei de producie i ale controlului de laborator al etapelor critice din proces, naintea eliberrii IFA pentru distribuie; 4. Asigurarea c deviaiile critice sunt investigate i rezolvate; 5. Aprobarea tuturor specificaiilor i a instruciunilor standard de producie; 6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calitii produselor intermediare sau IFA; 7. Asigurarea c sunt efectuate audituri interne (autoinspecii); 8. Aprobarea fabricanilor sub contract pentru produsele intermediare i IFA; 9. Aprobarea schimbrilor care pot avea un impact asupra calitii produsului intermediar sau IFA; 10. Verificarea i aprobarea protocoalelor i rapoartelor de validare; 11.Asigurarea c reclamaiile referitoare la calitate sunt investigate i rezolvate; 12. Asigurarea c se folosesc sisteme eficiente pentru ntreinerea i calibrarea echipamentelor critice;

26

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

13. Asigurarea c materialele sunt testate corespunztor i c rezultatele sunt raportate; 14. Asigurarea c exist date de stabilitate care s susin datele de retestare sau de expirare i condiiile de depozitare pentru IFA i/sau produsele intermediare (cnd este necesar); i 15. Analiza calitii produsului. n cazul IFA se pot angaja consultani care ofer consiliere cu privire la fabricaia i controlul produselor intermediare sau IFA. Ei trebuie s aib suficient calificare, instruire i experien pentru a oferi sfaturi asupra subiectului pentru care sunt solicitai.Trebuie pstrate nregistrrile care s conin numele, adresa, calificarea i tipul de serviciu oferit de aceti consultani. n cazul fabricaiei unui IFA trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urmtoarele activiti: Recepie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn la eliberare sau respingere; Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare i a IFA; Prelevarea de produse intermediare i IFA; Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispoziie (de ex. returnare, reprocesare sau distrugere); Depozitarea materialelor eliberate; Operaii de producie; Operaii de ambalare i etichetare; i Operaii de laborator. Pentru fabricaia IFA, ca i pentru medicamente apa este o facilitate deosebit de important. Trebuie s se demonstreze c apa folosit n fabricaia IFA este corespunztoare utilizrii propuse.Dac nu se justific altfel, apa folosit n proces trebuie s ndeplineasc, cel puin, cerinele de calitate pentru apa potabil prevzute de Standardul naional. n cazul n care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabil specificaii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numrul total de microorganisme, contaminani i/sau endotoxine. Cnd apa folosit n proces este tratat de ctre fabricant pentru a atinge o calitate definit, procesul de tratare trebuie s fie validat i monitorizat cu limite de aciune corespunztoare. Cnd fabricantul unui IFA nesteril susine c aceasta este corespunztor pentru a fi folosit n procesul de fabricaie al unui medicament steril, apa folosit n etapele finale de izolare i purificare trebuie s fie monitorizat i controlat sub aspectul numrului total de microorganisme, contaminanilor i prezenei endotoxinelor. Echipamentul de control, cntrire, msurare, monitorizare i testare, care este critic pentru asigurarea calitii produsului intermediar sau a IFA trebuie s fie calibrat n acord cu proceduri scrise i dup un program stabilit.Calibrrile echipamentului trebuie s fie realizate folosind standarde identificabile conform standardelor certificate, dac exist.
27

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Trebuie s se pstreze nregistrrile acestor calibrri. Statutul curent al calibrrii echipamentului critic trebuie s fie cunoscut i verificabil. Instrumentele care nu ndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite. Deviaiile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare a trebuie s fie investigate pentru a determina dac acestea ar fi putut avea un impact asupra calitii produselor intermediare sau a IFA fabricate folosind acest echipament de la ultima calibrare. nregistrrile utilizrii, currii, igienizrii i/sau sterilizrii i ntreinerii principalelor echipamente trebuie s conin data, ora (dac e cazul), denumirea produsului i numrul fiecrei serii procesate n echipament i persoana care a efectuat curarea i ntreinerea. Dac n instruciunea standard de producie unt specificate limite de timp, aceste limite de timp trebuie s fie respectate pentru a asigura calitatea produselor intermediare i a IFA. Deviaiile trebuie s fie documentate i evaluate. Limitele de timp nu sunt necesare cnd se proceseaz pn la o valoare int (ex. ajustarea pHului, hidrogenarea, uscarea conform specificaiei predeterminate), deoarece realizarea reaciilor sau a etapelor din proces este determinat de prelevarea i testarea n proces. n cazul IFA amestecarea este definit ca procesul de combinare a materialelor conform aceleiai specificaii pentru a produce un produs intermediar sau IFA omogene. Amestecarea n timpul procesului a fraciunilor din serii individuale (ex. colectarea ctorva ncrcturi de centrifug dintr-o singur serie de cristalizare) sau combinarea fraciunilor din cteva serii pentru o procesare ulterioar, sunt considerate a fi parte a procesului de producie i nu este considerat amestecare. Seriile cu rezultate n afara specificaiilor nu trebuie amestecate cu alte serii n scopul respectrii specificaiilor. Fiecare serie introdus n amestec trebuie s fie fabricat utiliznd un proces stabilit, trebuie s fie testat individual i s ndeplineasc specificaiile nainte de amestecare. Operaiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteaz la: Amestecarea seriilor mici pentru creterea mrimii seriei; Amestecarea cozilor (cum ar fi cantiti relativ mici dintr-un material izolat) din serii ale aceluiai produs intermediar sau IFA pentru a forma o singur serie. Procesele de amestecare trebuie controlate i documentate adecvat, iar seria amestecat trebuie testat pentru verificarea conformitii cu specificaiile stabilite, cnd este cazul. nregistrarea seriei corespunztoare cu procesul de amestecare trebuie s permit trasabilitatea pn la seriile individuale care formeaz amestecul. Cnd proprietile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se intenioneaz a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii), operaiile de amestecare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie s includ testarea proprietilor critice (ex. distribuia mrimii particulelor, densitatea nainte i dup tasare), care pot fi afectate de procesul de amestecare. Dac amestecarea poate influena negativ stabilitatea, trebuie s se efectueze testarea stabilitii seriilor amestecate final.
28

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se bazeze pe evaluarea datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obinuit este de a se folosi o dat de retestare, nu o dat de expirare. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se bazeze pe data de fabricaie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec. Materialele reziduale pot fi preluate n serii succesive ale aceluiai produs intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele includ reziduul care ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rmas n centrifug dup descrcare i descrcarea incomplet de fluide sau cristale din vasele folosite n proces la transferul materialului n etapa urmtoare de proces. Aceste reziduuri nu trebuie s conduc la contaminarea cu ageni de degradare sau microbian, care pot altera n mod negativ profilul stabilit al impuritilor IFA. Operaiile de producie trebuie efectuate astfel nct s se previn contaminarea produselor intermediare sau a IFA de ctre alte materiale. La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia msuri de precauie pentru evitarea contaminrii. Trebuie s fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantitilor de etichete emise, folosite i returnate i pentru evaluarea discrepanelor gsite ntre numrul recipientelor etichetate i numrul etichetelor emise. Asemenea discrepane trebuie investigate, iar investigaia trebuie aprobat de unitatea/unitile de calitate. Toate etichetele n plus, avnd incripionate numerele de serie sau alte elemente specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie s fie pstrate i depozitate astfel nct s se previn amestecrile i s se permit identificarea corespunztoare. IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuie ctre teri numai dup ce au fost eliberate de ctre unitatea/unitile de calitate. IFA i produsele intermediare pot fi transferate n carantin ntr-o alt unitate sub controlul acestei companii, cnd exist autorizarea unitii/unitiilor de calitate i dac se efectueaz controale i se ntocmete documentaie adecvat. IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel nct s nu fie afectat n sens negativ calitatea acestora. Pe etichet trebuie menionate condiiile speciale de transport sau de depozitare pentru un IFA sau un produs intermediar. Productorul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract (contractor) pentru transportul IFA sau al produselor intermediare cunoate i respect condiiile corespunztoare de transport i depozitare. Trebuie stabilit un sistem prin care distribuia fiecrei serii de produs intermediar i/sau IFA s poat fi uor determinat astfel nct s se permit retragerea ei. Trebuie elaborat un program documentat de testare continu, pentru a monitoriza stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele trebuie folosite pentru confirmarea condiiilor corespunztoare de depozitare i a datelor de retestare sau expirare. Procedurile de testare folosite n testele de stabilitate trebuie validate i trebuie s indice stabilitatea. Probele pentru stabilitate trebuie pstrate n recipiente care
29

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

simuleaz recipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este comercializat n saci introdui n butoaie, probele de stabilitate pot fi ambalate n saci din acelai material i n butoaie la scar mai mic dintr-un material cu compoziie similar sau identic cu cei comercializai. n mod normal, primele trei serii de fabricaie comerciale trebuie incluse n programul de monitorizare a stabilitii pentru a confirma data de retestare sau de expirare. Totui, acolo unde datele din studiile anterioare arat c IFA rmne stabil cel puin doi ani, pot fi folosite mai puin de trei serii. n consecin, cel puin o serie pe an din IFA fabricat, (cu excepia cazului cnd nu se produce nici o serie pe an), trebuie adugat programului de monitorizare a stabilitii i testat cel puin anual, pentru a confirma stabilitatea. Pentru IFA cu perioad de valabilitate scurt, testarea trebuie s se efectueze mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice i pentru alte IFA cu valabilitate de un an sau mai puin, probele de stabilitate trebuie testate lunar n primele trei luni i la intervale de trei luni dup aceea. Cnd exist date care confirm c stabilitatea IFA nu este compromis, poate fi luat n considerare eliminarea intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nou luni). Trebuie s se stabileasc un sistem oficial de control al schimbrii pentru a evalua toate schimbrile care pot afecta producia i controlul produselor intermediare sau al IFA. Trebuie s existe proceduri scrise care s asigure identificarea, documentarea, analiza corespunztoare i aprobarea schimbrilor pentru materii prime, specificaii, metode analitice, faciliti, sisteme auxiliare, echipamente (inclusiv hardware-ul computerului), etape de proces, materiale de etichetare i ambalare i pentru softwareul computerului. Orice propunere pentru schimbri relevante n BPF trebuie schiat, verificat i aprobat de ctre unitatea organizatoric adecvat, i trebuie verificat i aprobat de ctre unitatea/unitile de calitate. Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimbrii propuse asupra calitii produsului intermediar sau a IFA. O procedur de clasificare poate fi util n determinarea nivelului de testare, validare i documentare necesare pentru a justifica schimbrile ntr-un proces validat. Schimbrile pot fi clasificate (de ex. ca minore sau majore) n funcie de natura i mrimea lor, i de efectele pe care aceste schimbri le pot avea asupra procesului. Printr-un raionament tiinific trebuie s se determine ce studii de testare i validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare ntr-un proces validat. La implementarea schimbrilor aprobate trebuie s se ia msuri pentru a se asigura c toate documentele afectate de schimbri sunt revizuite. Dup ce schimbarea a fost implementat, trebuie s existe o evaluare a primelor serii produse sau testate dup schimbare. Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimbrile critice s afecteze datele de retestare sau de expirare stabilite. Dac este necesar, probe din produsul intermediar sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse ntr-un program accelerat de stabilitate i/sau pot fi adugate programului de monitorizare a stabilitii. Productorii cureni de forme dozate trebuie s fie anunai n legtur cu schimbrile procedurilor de producie i control stabilite, care pot avea impact asupra calitii IFA.

30

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s menin trasabilitatea complet a IFA i a produselor intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie s fie pstrate i disponibile includ: Identitatea fabricantului original; Adresa fabricantului original; Ordine de achiziie; Documentaia de transport; Documente de recepie; Numele IFA sau a produsului intermediar; Seria produsului dat de fabricant; nregistrrile transportului i distribuiei; Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale productorului original Data de retestare sau expirare. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un sistem eficient de management al calitii, aa cum se specific n Seciunea 2. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare trebuie s se efectueze sub controale de BPF adecvate, pentru evitarea amestecrilor i a pierderii identitii sau puritii IFA sau a produsului intermediar. Reambalarea trebuie s se efectueze n condiii de ambient corespunztoare, pentru evitarea contaminrii sau a contaminrii ncruciate. Dac IFA sau produsul intermediar sunt reambalate ntr-un tip de recipient diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie s se efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare stabilite. Agenii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s transfere toate informaiile referitoare la calitate sau la reglementri primite de la un fabricant de IFA sau de produs intermediar clientului i, de la client la fabricantul de IFA sau de produs intermediar. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau reetichetatorul care furnizeaz IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie s transmit numele productorului original al IFA sau al produsului intermediar i numrul/numerele seriei furnizate. Agentul trebuie, de asemenea, s furnizeze autoritilor, la cerere, identitatea productorului original al IFA sau al produsului intermediar. Productorul original poate s rspund autoritii naionale direct sau prin agenii si autorizai, n funcie de relaia juridic dintre agenii autorizai i productorul original al IFA sau al produsului intermediar (n acest context ,,autorizai se refer la autorizai de ctre fabricant). Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s pstreze nregistrri ale reclamaiilor i retragerilor, aa cum se specific n Seciunea 15, pentru toate reclamaiile i rechemrile care le sunt supuse ateniei. Dac situaia justific, agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s verifice reclamaia mpreun cu fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dac trebuie s se iniieze o aciune ulterioar, fie cu ali clieni care au primit acest IFA sau produs intermediar,
31

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

fie cu autoritatea naional, fie cu ambii. Investigaia cauzei reclamaiei sau retragerii trebuie s fie condus i documentat de ctre o persoan potrivit. Cnd o reclamaie se refer la fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, nregistrarea pstrat de ageni, intermediari, comerciani, distribuitori, reambalatori sau reetichetatori trebuie s conin orice rspuns primit de la fabricantul original al IFA sau produsului intermediar (inclusiv date i informaii furnizate). Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s pstreze documentaia privind IFA i produsele intermediare returnate.

Cap. 2.2. APA PENTRU INDUSTRIA FARMACEUTIC


Apa are un rol deosebit de important n industria farmaceutic. Apa este folosit pentru: - Preparare - Igienizare - Fluid de rcire sau nclzire. Apa natural are diferite impuriti fizice, chimice i microbiologice. Apa natural trece printro serie de etape de filtrare i purificare pentru a ajunge ap potabil. La prepararea IFA i a medicamentelor se folosete ap purificat obinut din ap potabil prin distilare, deionizare i/sau osmoz invers. Apa purificat astfel va avea un nivel redus de ioni de Ca, Mg, azotai/azotii respectiv de substane reductoare. Se mbuntete semnificativ i calitatea microbiologic. Apa purificat trebuie s corespund cerinelor din Farmacopee. Dintre modalitile de purificare enumerate cea mai eficient este cea prin osmoz invers care asigur o puritate microbiologic foarte bun. Sistemele cele mai eficiente la ora actual sunt obligatoriu prevzute cu membrane de osmoz invers, capabile s rein ionii de Ca, Mg, silicea i chiar unele bacterii. Pentru obinerea i meninerea calitii microbiologice sistemele au n mod obligatoriu lmpi de UV bactericide i bacteriostatice. Apa staionar mai mult de 6 ore va depune film microbian i va creea mediu propice pentru dezvoltarea bacteriilor. Din aceast cauz n industria farmaceutic sistemele de ap purificat i cile de distribuie a lor sunt prevzute cu bucl de ntoarcere care asigur prin intermediul unor pompe recircularea apei din conducte la fiecare maxim 4 ore evitnd astfel depunerea filmului microbian. Un sistem eficient de obinere a apei purificate conine urmtoarele sisteme de purificare a apei: - prefiltre separarea particolelor n suspensie, reinerea majoritii ionilor care dau duritatea, rein fierul i ali ioni; - membrana de osmoz invers reine ionii, siliciul i unele bacterii; - sistem de deionizare poate fi i electrodeionizare elimin ionii rmai (mai ales de sodiu); - lamp UV bactericid. Tancurile de stocare sunt obligatoriu prevzute cu lamp UV bacteriostatic.

32

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

1 1

2 3 3

2 3

Cartu de prefiltrare

33

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cartu cu membrana de osmoz invers

Na+ Anode H+ Cl
-

Cl

Na+ OH
-

Cathode

Cl Na H
+

OH OH
-

H+
-

OH H+

H+

OH

OH

Waste Product
A - Anion Membrane C - Cation Membrane

Sistemul de electrodeionizare 34

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Pentru preparatele parenterale se folosete apa purificat pentru soluii injectabile care pe lng caracteristicile apei purificate mai trebuie s fie i apirogen (adic lipsit de toxine). Aceast ap se obine prin purificare microbiologic suplimentar mai ales prin metode termice i se menine la 800C pentru a rmne apirogen. Apa folosit la igienizarea utilajelor i a spaiilor este ap potabil. La utilaje ultimele cltiri se realizeaz obligatoriu cu ap purificat sau dac este necesar cu ap apirogen. Apele de rcire nclzire trebuie s fie tratate astfel nct s se mpiedice formarea de depuneri de piatr sau de alt natur n mantalele reactoarelor sau pe conducte.

Cap. 2.3. AMBALAJELE


Materialele de ambalare se clasific n: - Materiale de ambalare primare = cele care vin n contact direct cu IFA sau medicamentul; - Materiale de ambalare secundare = cele care nu vin n contact direct cu IFA sau medicamentul. Ambalajul asigur integritatea produsului, l apr de factorii duntori din mediul exterior. Materialele alese pentru confecionarea ambalajelor trebuie: - S protejeze preparatul de factorii externi, - S nu reacioneze cu produsul (inerie), - S nu i mprumute gust sau miros, - S fie netoxic, - S fie din materiale de uz farmaceutic, - S se preteze la aparatura de preparare a ambalajelor, - S fie rezistent. n funcie de modul de administrare n afar de ambalajul primar obinuit la medicamente se pot ataa diferite dispozitive de administrare / dozare. i aceste dispozitive intr n categoria ambalajelor primare. Deoarece materialele de ambalare primare vin n contact direct cu produsul calitatea acestora i materialul din care sunt construite e foarte important. Materialul ambalajului primar trebuie s fie compatibil cu produsul pe toat perioada de valabilitate a acestuia, nu trebuie s cedeze particole sau s adsoarb ceva din produs. Cele mai folosite materiale pentru ambalaje primare sunt: - Sticla, - Metale ca staniul i aluminiul, - Materiale plastice, - Elastomeri. Sticla este un material de ambalare cu multe avantaje din care se confecioneaz flacoane de diferite capaciti: - Este inert, - Este transparent, - Se spal uor, - Asigur rigiditate, - Se pot nchide bine. Dar este casant, fragil i greu.

35

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Farmacopeea European ed. 6 prevede urmtoarele tipuri de sticl care poate fi folosit n pentru flacoane farmaceutice: - Sticla incolor; - Sticla colorat obinut prin adugarea unor cantiti mici de oxizi metalici; - Sticla neutr este sticla borosilicat cu coninut mare de oxizi de bor, aluminiu i alte metale alcaline sau alcalino-pmntoase. Are rezisten hidrolitic mare i rezisten mare la ocuri termice. - Sticla sodic care conine oxizi de metali alcalini (Na) i alcalino-pmntoi (Ca), cu rezisten hidrolitic moderat. Rezistena hidrolitic se refer la rezistena la eliberarea de substane minerale solubile n ap i se evalueaz prin titrare. - Sticla cu clasa hidrolitic I din sticl neutr, cu rezisten hidrolitic mare, folosit pentru orice tip de medicamente, inclusiv pentru cele de uz parenteral; - Sticla cu clasa hidrolitic II din sticl sodic, cu rezisten hidrolitic mare datorit tratrii suprafeei, folosit pentru soluii apoase, acide sau neutre, inclusiv cele de uz parenteral; - Sticla cu clasa hidrolitic III din sticl sodic, cu rezisten hidrolitic moderat, folosit pentru soluii neapoase de uz parenteral, pulberi de uz parenteral i produse neparenterale. Pentru uz parenteral de obicei se folosete sticl incolor, dar dac substana medicamentoas este sensibil la lumin se poate folosi i sticl colorat. Flacoanele de sticl, mai puin cele cu clasa hidrolitic I, nu se refolosesc. n cazul flacoanelor de sticl folosite pentru soluii apoase de uz parenteral se determin ca i impuritate arsenul. Staniul i aluminiul au fost folosite pentru confecionarea de recipiente rigide, dar i pentru folii de blisterizare. Avantajul acestor materiale este impermeabilitatea bun la mirosuri, umiditate, lichide, bacterii precum i faptul c sunt rezistente la temperaturi extreme. Aluminiul este folosit i pentru confecionarea de tuburi pentru unguente, creme respectiv pentru flacoane cu aerosoli. Materiale plastice au o utilizare din ce n ce mai mare n domeniul industriei farmaceutice. Dezavantajul major a acestor materiale este ineria mai sczut, ei pot extrage, adsorbi anumite componente din produs respectiv pot ceda compui n soluii. Unele materiale plastice au permeabilitate relativ mare la gaze. Farmacopeea European ed. 6 prevede urmtoarele tipuri de materiale plastice care pot fi folosite pentru ambalaje primare: - Polietilena cu i fr aditivi; - Polipropilena; - Policlorura de vinil; - Politereftalatul de etilen; - Poliacetatul de vinil etilen. n cazul materialelor plastice n funcie de modul de obinere al ambalajului i utilizarea final a ambalajului se pot aduga diferii aditivi: - Antioxidani - Stabilizatori - Plastifiani - Lubrifiani - Colorani - Modificatori de impact. Componenii folosii trebuie s fie netoxici. Din materiale plastice se obin flacoane, dopuri, aplicatoare, pungi, filme, etc. 36

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

n recipiente din material plastic se pot ambala (dac sunt compatibile i menin calitatea produsului) soluii apoase pentru transfuzii, snge i produse din snge, diferite soluii parenterale i neparenterale, sterile sau nesterile. Ex. - Pentru snge i produse din snge se folosete de obicei policlorur de vinil plasticizat. - Pentru preparate oftalmice i produse parenterale se folosete polietilen cu sau fr aditivi respectiv polipropilen. - Pentru soluii apoase neinjectabile, forme orale solide se poate folosi policlorura de vinil neplasticizat. - Pentru produse neparenterale se poate folosi i politereftalatul de etilen. Farmacopeea European prevede testele de identificare / dozare i limitele de aditivi n cazul fiecrei tip de material plastic. Uneori recipientul din material plastic se poate obine imediat nainte de umplerea lui cu produsul medicamentos. Elastomerii sunt polimeri cu proprieti elastice de tipul cauciucului natural sau sintetic. Elastomerii sunt folosii pentru confecionarea de dopuri pentru preparate parenterale sub form de pulbere. Farmacopeea European ed. 6 prevede posibilitatea folosiri de polimeri siliconici pentru dopuri i tuburi. Ambalarea n blistere a comprimatelor i capsulelor are ca scop mprirea unitilor n alveole individuale ajutnd astfel administrarea. Blisterizarea const n nchiderea unitilor ntre 2 filme. Una are o plasticitate mai mare i sub influena cldurii i a unei matrie va forma alveole n care intr unitile, iar a doua folie acoper prima, nchiznd etan produsul. Blisterele se confecioneaz din policlorur de vinil folia care formeaz alveolele, iar folia de nchidere poate fi din aluminiu sau material plastic (ex. poliester). Ambalajele secundare sunt de obicei de hrtie sau carton, rar din material plastic. Ele conin o serie de date necesare informrii asupra produsului i conin i un design specific fiecrui produs. Azi exist sisteme linii de ambalare cu automatizri multiple astfel nct ambalarea s se desfoare ct mai repede i n condiii de siguran.

37

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 3. PERSONALUL
Stabilirea i meninerea unui sistem mulumitor de asigurare a calitii i fabricaia corect a medicamentelor se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie s existe personal suficient, calificat corespunztor, pentru a ndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului. Ierarhia n cadrul unei societi se poate observa din organigram care este un document obligatoriu de ntocmit. Organigrama unei organizaii este o structur care se poate reprezenta grafic printr-o schem n nodurile creia sunt posturile, iar liniile care unesc nodurile sunt relaiile (de ordonare sau subordonare) dintre membri. Relaiile dintre posturi apar i n fia postului. Dup forma organigramei sunt mai multe tipuri de organizaii (exemplu: piramidale - cum ar fi cele politice, militare sau religioase). Responsabilitile individuale trebuie s fie clar descrise n fia postului i trebuie s fie nelese i nsuite de fiecare persoan. Fia postului este un document care descrie: - cerinele postului, - inter-relaiile postului pe vertical i orizontal, - responsabilitile i atribuiile, - performanele ateptate, - materialele pe care angajatorul pune la dispoziia angajatului n postul respectiv, - aspecte legate de securitatea i sntate n munc i responsabiliti speciale n caz de situaii de urgen. Personalul trebuie s fie n numr suficient, cu calificare i experiena practic necesare. Nu trebuie s existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate n responsabilitile personalului care se ocup cu aplicarea bunei practici de fabricaie. Personalul cheie include eful produciei, eful controlului calitii i, dac cel puin una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise n art. 760 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul, persoana/persoanele calificat/calificate desemnat/desemnate n acest scop. Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm ntreag. efii produciei i controlului calitii trebuie s fie independeni unul fa de cellalt. Sarcinile persoanei/persoanelor calificate sunt: a) pentru medicamentele fabricate n Romnia sau Comunitatea European, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i testat/verificat n acord cu legislaia naional i autorizaia de punere pe pia; b) pentru medicamentele fabricate n afara Romniei sau Comunitii Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie importat a fost
38

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

supus, n ara importatoare, testrii specificate n art. 760 alin. (1) lit. b) din Legea nr. 95/2006; c) o Persoan Calificat trebuie s certifice ntr-un registru sau document echivalent, pe msur ce operaiile sunt efectuate i nainte de orice eliberare, c fiecare serie de produs ndeplinete cerinele prevzute n art. 760 din Legea nr. 95/2006. Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc cerinele de calificare prevzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 i trebuie s fie permanent i continuu la dispoziia deintorului autorizaiei de fabricaie pentru a-i ndeplini responsabilitile. Responsabilitile sale pot fi delegate, dar numai unei/unor alte persoane calificate. eful produciei are, n general, urmtoarele responsabiliti: s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan cu documentaia adecvat, n vederea obinerii calitii cerute; s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s asigure stricta lor aplicare; s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt verificate i semnate de o persoan autorizat, nainte ca ele s fie trimise la controlul calitii; s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i echipamentelor; s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare; s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor. eful controlului calitii are, n general, urmtoarele responsabiliti: s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite; s verifice nregistrrile seriei; s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate; s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor, metodele de testare i alte proceduri ale controlului calitii; s aprobe i s verifice orice testare efectuat pe baz de contract; s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i a echipamentului; s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare; s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor. efii produciei i controlului calitii au unele responsabiliti comune referitoare la calitate: autorizarea procedurilor scrise i altor documente, incluznd modificrile; monitorizarea i controlul mediului nconjurtor fabricaiei; igiena locului de fabricaie; validarea de proces; instruirea; aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale; aprobarea i monitorizarea fabricanilor care lucreaz sub contract; stabilirea i verificarea condiiilor de depozitare a materialelor i a produselor; pstrarea nregistrrilor;
39

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

verificarea respectrii cerinelor bunei practici de fabricaie; inspecia, investigarea i prelevarea probelor n vederea verificrii factorilor care pot influena calitatea produsului. Fabricantul trebuie s asigure instruirea ntregului personal care i desfoar activitatea n zonele de producie sau n laboratoarele de control (incluznd personalul tehnic, de ntreinere i de curenie) i a oricror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea influena calitatea produselor. ntregul personal trebuie s-i nsueasc principiile bunei practici de fabricaie specifice locului de munc i s beneficieze att de o instruire iniial, ct i de o instruire continu, care s cuprind i regulile de igien corespunztoare activitii efectuate. Instruirea trebuie s fie continu i eficacitatea ei practic trebuie s fie evaluat periodic. Programele de instruire, aprobate de eful produciei sau de eful controlului calitii, dup caz, trebuie s fie disponibile. nregistrrile instruirilor trebuie s fie pstrate. Personalul care lucreaz n zonele cu risc de contaminare, de exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice, cu potenial infecios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze de o instruire specific. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre n zonele de producie i de control al calitii; dac acest lucru nu poate fi evitat, acetia trebuie s fie informai, n prealabil, despre practicile de igien, mbrcmintea de protecie necesar i s fie ndeaproape supravegheai. Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie adaptate diferitelor cerine din unitatea de fabricaie. Ele trebuie s includ proceduri referitoare la starea de sntate, practicile de igien i de mbrcminte a personalului. Aceste proceduri trebuie s fie nelese i respectate strict de ctre fiecare persoan ale crei ndatoriri sunt legate de zonele de producie i de control. Programele de igien trebuie s fie susinute de ctre conducerea unitii de producie i discutate pe larg n timpul instruirilor. Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, butur, igri, medicaie personal n zonele de fabricaie sau de depozitare. n general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n interiorul zonelor de fabricaie sau n orice alt zon unde produsul poate fi afectat. Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i produsul expus, ct i cu orice parte a echipamentului care vine n contact direct cu produsul. Personalul trebuie instruit s foloseasc instalaiile sanitare pentru splarea minilor. Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instruciuni clare, care s garanteze c problemele de sntate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cunotin fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie efectuate examinri ulterioare ori de cte ori este necesar, n vederea protejrii fabricaiei i sntii personalului. Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n fabricarea medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de o boala infecioas sau avnd leziuni deschise pe suprafaa expus a corpului.

40

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Exist cerine speciale n ceea ce privete personalul care lucreaz n zone de producie a produselor sterile, medicamente biologice i radiofarmaceutice. - n zonele curate trebuie s fie prezent numai numrul minim de personal necesar. Acest aspect este deosebit de important n timpul procesrii aseptice. Inspeciile i controalele trebuie s se realizeze din afara zonelor curate ori de cte ori este posibil. - ntreg personalul (inclusiv cel responsabil de curenie i ntreinere) angajat pentru aceste zone trebuie s fie instruit regulat n domeniile relevante pentru fabricaia corect a produselor sterile. Aceast instruire trebuie s includ referiri la igien i la elementele de baz de microbiologie. - Cnd personalul din afara unitii de producie, care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de construcii sau ntreinere), trebuie s fie adus n interiorul zonei curate, este necesar s se ia msuri speciale pentru instruirea i supravegherea lor. - Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din esuturi animale sau de culturi de microorganisme, altele dect cele folosite n mod curent n procesul de fabricaie, nu trebuie s intre n zonele de fabricaie a produselor sterile, pn cnd nu au fost urmate proceduri de acces riguroase i clar definite. - Sunt eseniale standarde nalte de igien personal i curenie. - Personalul implicat n fabricaia produselor sterile trebuie s fie instruit s raporteze despre orice situaie care ar putea conduce la cedarea unui numr sau a unor tipuri anormale de contaminani; este recomandat s se fac verificri periodice ale strii de sntate pentru asemenea situaii. Aciunile care trebuie ntreprinse n legtur cu personalul care ar putea s induc o contaminare microbiologic excesiv trebuie s fie decise de o persoan competent desemnat. - Ceasurile de mn, fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate n zona curat. - Schimbarea hainelor i splarea trebuie s urmeze proceduri scrise care s reduc la minim contaminarea echipamentului de protecie pentru zona curat sau transportul contaminanilor ctre zona curat. - Activitatea de preparare a remediilor homeopatice trebuie efectuat numai de personal instruit n acest sens. Personalul nu trebuie s fie fumtor, trebuie s foloseasc deodorante i cosmetice de igien personal fr ageni de parfumare. - Personalul implicat n producie, control analitic i eliberarea produselor radiofarmaceutice trebuie s fie instruit adecvat n aspecte de management al calitii specifice acestui tip de produse. Persoana calificat trebuie s dein ntreaga responsabilitate privind eliberarea produselor. - ntregul personal (inclusiv cel implicat n curenie i ntreinere), angajat n zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie s primeasc o instruire suplimentar, adaptat acestei clase de produse i verificrile medicale trebuie s aib n vedere riscurile la care personalul este expus n timpul orelor de lucru. Accesul n zonele de fabricaie trebuie s se fac printr-o zon de echipare iar accesul trebuie restricionat la personalul autorizat. Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte mbrcminte de protecie adecvat operaiilor care se efectueaz.

41

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Echipamentul de protecie i calitatea acestuia trebuie s fie corespunztoare tipului de proces i gradului de curenie al zonei de lucru. Trebuie s fie folosit de aa manier nct s protejeze produsul de contaminare. Echipamentul personalului trebuie s fie ct mai simplu posibil, cu minim de buzunare unde se poate acumula murdrie, fr manete i cute, fr gulere. De obicei se utilizeaz salopete sau costume (pantaloni i jachet). Pe jachet se aplic modelul nasturilor ascuni sau se folosete fermoar. Echipamentul trebuie s fie uor de mbrcat i dezbrcat. Personalul implicat direct n producia de medicamente trebuie s poarte echipamentul exclusiv n interiorul zonei de producie. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai jos: Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum de protecie general i nclminte corespunztoare. Trebuie luate msuri corespunztoare pentru a preveni orice contaminare provenit din afara zonei curate. Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau din dou piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i nclminte corespunztoare sau echipament protector pentru nclminte. Ele nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material. Clas A/ B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie acoperite complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul costumului; trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea de picturi de transpiraie. Trebuie purtate mnui, corespunztor sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate i nclminte sterilizat sau dezinfectat. Partea inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus n interiorul nclmintei i mnecile n mnui. Echipamentul nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material i trebuie s rein particulele cedate de corp. mbrcmintea de exterior nu trebuie s fie adus n vestiarele care conduc n zonele de clas B i C. Fiecrui operator dintr-o zon de clas A/B, trebuie s i se dea, pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de protecie curat i steril (sterilizat sau igienizat corespunztor). Mnuile trebuie s fie dezinfectate regulat n timpul operaiilor. Mtile i mnuile trebuie schimbate cel puin pentru fiecare ciclu de activitate. Echipamentul de protecie pentru zona curat trebuie s fie astfel curat i manipulat nct s nu se ncarce cu contaminani suplimentari care pot fi cedai ulterior. Aceste operaii trebuie s urmeze proceduri scrise. Este de dorit s existe faciliti separate de splare pentru astfel de mbrcminte. Un tratament necorespunztor al echipamentului va deteriora fibrele i poate mri riscul cedrii de particule. Echipamente de protecie speciale necesare la procesarea diferitelor tipuri de medicamente: - Personalul care lucreaz n zone cu eliberarea de praf trebuie s fie echipate corespunztor pentru a evita inhalarea (mti speciale cu filtre, ochelari).
42

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice -

Curs

Trebuie avut n vedere protejarea personalului cu echipament special de protecie (mnui, masc) cnd se lucreaz cu plante toxice, iritante, potenial alergene. Personalul implicat n actul preparrii remediilor homeopatice, ct i cel ce execut operaiile de ambalare trebuie s poarte un echipament de protecie a muncii compus din: halat alb, bonet, masc i nclminte de interior. Personalul care este implicat n fabricaia de radiofarmaceutice trebuie s poarte echipament de protecie special pentru prevenirea iradierilor.

43

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 4. LOCALURILE DIN INDUSTRIA FARMACEUTIC


Zonele de fabricaie trebuie s fie construite astfel nct s mpiedice acumularea de murdrie, s fie uor de curat i s fie compatibil cu procesul care se va desfura n ncperea respectiv. Toate materialele trebuie s nu elibereze particole i s fie antistatice. Cteva reguli de baz: - pereii s fie acoperii cu material plastic sau rin epoxidic; - s nu existe coluri unde murdria se poate acumula i cura greu realizarea de scafe la toate colurile; - podeau s fie acoperit de material plastic sau rin epoxidic antiderapant; - gurile de canalizare s fie mascate i prevzute cu sisteme antireflux; - s nu existe conducte i cabluri nemascate unde murdria se poate acumula; - iluminatoarele s fie etanate; - n camerele curate uile i ferestrele trebuie s fie speciale, fr asperiti; - ferestrele s fie fixe (nu se deschid); - gurile de intrare i evacuare a aerului s fie etanate; - tot mobilierul trebuie s aib ct mai puine asperiti i s fie pe roi astfel nct s se poat deplasa uor pentru a realiza igienizarea spaiului. Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventilaia trebuie s fie corespunztoare, astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, nici n timpul fabricaiei i depozitrii medicamentelor, nici asupra bunei funcionri a echipamentelor. Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protecie maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale. Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor neautorizate.

Zona de fabricaie Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminrii ncruciate, fabricaia anumitor medicamente coninnd materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu
44

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

medicamentele obinute din microorganisme vii) trebuie s se efectueze n localuri autonome dedicate. Fabricarea altor medicamente cum ar fi: anumite antibiotice, anumii hormoni, anumite citotoxice, anumite medicamente puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze n aceleai faciliti. Fabricarea substanelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i erbicidele, nu trebuie s fie permis n localurile unde se fabric medicamente. Este preferabil ca localurile s fie amplasate astfel nct s permit efectuarea fabricaiei n ordinea logic a etapelor de fabricaie i a nivelurilor de curenie impuse. Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei trebuie s permit amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a materialelor, astfel nct s se reduc la minim riscurile de confuzie ntre diferite medicamente sau ntre constituenii acestora, s se evite contaminarea ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau aplicrii incorecte a unei etape de fabricaie sau de control. Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele intermediare sau produsele vrac sunt n contact direct cu mediul nconjurtor, suprafeele interioare (perei, plafoane i pardoseli) trebuie s fie netede, lipsite de fisuri sau crpturi i nu trebuie s elibereze particule; ele trebuie s permit o curare uoar i eficient i, unde este necesar, dezinfecia. Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii trebuie s fie proiectate i situate astfel nct s se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curat. Ele trebuie s permit, pe ct posibil, ntreinerea lor din afara zonei de fabricaie. Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie prevzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe ct posibil, dar, dac este necesar, trebuie s fie puin adnci pentru a permite curarea i dezinfecia. Zonele de fabricaie trebuie s fie eficient ventilate, cu faciliti de control al aerului (incluznd: temperatura i, unde este necesar, umiditatea i filtrarea) adecvate att produselor manipulate, operaiilor efectuate n interior ct i mediului exterior. Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-o camer de cntrire separat, destinat acestui scop. n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cntrire, amestecare i operaii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate msuri speciale pentru evitarea contaminrii ncruciate i uurarea cureniei. Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special proiectate i realizate astfel nct s se evite amestecrile i contaminarea ncruciat. Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit atunci cnd se efectueaz controale vizuale pe flux. Fabricaia medicamentelor se realizeaz n zone numite zone curate sau zone albe care sunt clasificate n funcie de numrul maxim de particole i microorganisme admise n aer. Zonele care nu sunt clasificate din acest punct de vedere se numesc zone gri. Fabricaia medicamentelor trebuie s se efectueze n zone curate, accesul n aceste zone realizndu-se prin sas-uri pentru personal i/sau pentru echipamente i materiale. Zonele curate trebuie s fie meninute la un standard de curenie corespunztor i
45

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficien corespunztoare.

Curs

n zonele curate, toate suprafeele expuse trebuie s fie netede, impermeabile i fr fisuri n vederea reducerii la minim a cedrii sau acumulrii de particule sau microorganisme i trebuie s permit aplicarea repetat a agenilor de splare i, dup caz, a dezinfectanilor. Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a uura curenia trebuie s nu existe coluri greu de curat i s existe ct mai puine margini, rafturi, dulapuri i echipamente. Uile trebuie s fie astfel proiectate nct s nu prezinte locuri greu de curat; din acest motiv nu sunt recomandate uile glisante. Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni contaminarea din spaiul de deasupra lor. Conductele, evile i alte utiliti trebuie s fie astfel instalate nct s nu creeze coluri, deschideri neetaneizate i suprafee care s fie dificil de curat. Chiuvetele i canalele de scurgere trebuie s fie interzise n zonele de clas A/B folosite pentru fabricaia aseptic. n alte zone gurile de aer trebuie s fie montate ntre echipament sau chiuvet i conductele de scurgere. Canalele de scurgere din camerele cu clas de curenie sczut trebuie s aib montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea. Vestiarele trebuie s fie proiectate ca sas-uri i folosite n vederea separrii fizice a diferitelor etape ale echiprii i pentru a diminua astfel contaminarea microbian i cu particule a echipamentelor de protecie. Aceste zone trebuie s fie splate eficient cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie s fie, n stare de repaus, de aceeai clas de curenie ca i zona n care se intr. Este preferabil uneori folosirea de vestiare distincte pentru intrarea i ieirea din zonele curate. n general, facilitile pentru splarea minilor trebuie s fie instalate numai n prima parte a vestiarelor.
46

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s existe un Sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual i/ sau sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un moment dat. O surs de aer filtrat trebuie s menin o presiune pozitiv pentru toate condiiile de operare, care s spele n mod eficient zona i un flux de aer de un grad de curenie inferior pentru zonele nconjurtoare. ntre camerele adiacente cu clase diferite de curenie trebuie s existe o presiune diferenial de 10-15 pascali (valori orientative). O atenie deosebit trebuie acordat proteciei zonei cu cel mai mare risc, care este cea n care un produs i componentele curate care vin n contact cu produsul sunt expuse. Diversele recomandri privind sursele de aer i presiunile difereniale pot fi modificate cnd este necesar reinerea unor materiale, de exemplu: materiale sau produse patogene, de nalt toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele operaii poate fi necesar decontaminarea facilitilor i tratarea aerului care prsete o zon curat. Trebuie s se demonstreze c direcia de circulaie a aerului nu prezint un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut n vedere ca fluxurile de aer s nu determine transferul particulelor de la o persoan, operaie sau main generatoare de particule, ctre o zon de risc nalt pentru produs. Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defeciune a sursei de aer. ntre zonele unde diferenele de presiune sunt importante trebuie montai indicatori de presiune. Aceste diferene de presiune trebuie s fie nregistrate cu regularitate sau consemnate ntr-un alt mod. Zonele curate pentru fabricaia medicamentelor sterile sunt clasificate conform caracteristicilor cerute mediului. Pentru fiecare operaie de fabricaie este necesar un anumit nivel de curenie a mediului n stare de operare, n vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare cu particule sau microbian a produsului sau a materialelor care sunt manipulate. n vederea ndeplinirii condiiilor n stare de operare aceste zone trebuie s fie astfel proiectate nct s ating anumite nivele de curenie a aerului specificate pentru ,,starea de repaus. Prin ,,stare de repaus se nelege situaia n care instalaia este montat i funcioneaz, echipamentul de producie este complet, dar personalul nu este prezent. Prin ,,stare de operare se nelege situaia n care instalaia funcioneaz n modul de operare definit, cu numrul specificat de personal n activitate. ,,Starea de repaus i ,,starea de operare trebuie definite pentru fiecare ncpere curat sau grup de ncperi curate. Pentru fabricaia de medicamente pot fi difereniate patru clase de curenie. Clasa A: Punct de lucru pentru operaii cu nalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole i flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. n mod normal, aceste condiii sunt asigurate printr-o box cu flux de aer laminar.

47

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen a aerului de 0,36 0,54 m/s (valoare orientativ) la punctul de lucru, ntr-o camer curat deschis. Meninerea laminaritii trebuie demonstrat i validat. Pot fi folosite un flux de aer unidirecional i viteze mai mici n cazul izolatoarelor nchise i al izolatoarelor cu mnui. Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B reprezint mediul nconjurtor pentru zona de clas A. Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puin critice, n fabricaia produselor sterile i a restului de medicamente de uz intern sau oral (soluii, capsule, comprimate, unguente, supozitoare, etc.) Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie clasificate n acord cu EN ISO 14644 1. Clasificarea trebuie clar difereniat de monitorizarea mediului n

48

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

timpul desfurrii procesului. Numrul maxim permis de particule pentru fiecare clas este prezentat n tabelul urmtor. Numr maxim admis de particule/ m3 egal cu sau mai mare Clasa A B C D Stare de repaus 0,5 m 5 m 3 520 20 3 520 29 352 000 2 900 3 520 000 29 000 Stare de operare 0,5 m 5 m 3 520 20 352 000 2 900 3 520 000 29 000 nedefinit nedefinit

Pentru clasificarea zonelor de clas A, pentru fiecare loc de prelevare trebuie luat o prob de aer cu un volum de minim 1 m3. Pentru clasa A, clasificarea particulelor este ISO 4.8 determinat de limita particulelor 5,0 m. Pentru clasa B (n stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 5 pentru ambele mrimi de particule luate n considerare. Pentru clasa C (n stare de repaus i de operare), clasificarea particulelor este ISO 7 i respectiv ISO 8. Pentru clasa D (n stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 8. n scopul clasificrii, metodologia EN ISO 146441 definete att numrul minim de locuri de prelevare ct i mrimea probei pe baza limitei clasei pentru cea mai mare dimensiune a particulelor luat n considerare i pe baza metodei de evaluare a datelor colectate. Pentru clasificare, trebuie utilizate numrtoare de particule portabile cu un bra scurt al tubului de prelevare din cauza ratei relativ mari de precipitare a particulelor 5,0 m n sisteme de prelevare cu lungime mare a tubulaturii. Pentru sisteme cu flux de aer unidirecional, trebuie utilizate capete de prelevare izocinetic. Clasificarea n stare de operare poate fi demonstrat n timpul operaiilor normale, operaiilor simulate sau n timpul umplerii cu mediu, deoarece pentru acest lucru este necesar simularea cazului cel mai ru. EN ISO 14644-2 d informaii cu privire la testarea necesar pentru demonstrarea continu a conformitii cu clasificarea stabilit a clasei de curenie. Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie monitorizate de rutin n operare iar locurile pentru monitorizare trebuie alese pe baza unui studiu de analiz de risc i pe baza rezultatelor obinute n timpul clasificrii camerelor i/sau dispozitivelor de aer curat. Pentru zonele de clas A, numrtoarea de particule trebuie fcut pe toat durata procesrii critice, incluznd montarea echipamentului, cu excepia situaiilor justificate de contaminani n proces care ar putea defecta numrtorul de particule sau n cazul prezenei de pericole, de ex. organisme vii i pericole radiologice. n aceste cazuri, monitorizarea trebuie fcut n timpul operaiilor de rutin de montare a echipamentului, naintea expunerii la risc. De asemenea, trebuie efectuat monitorizarea i n timpul operaiilor simulate. Zona de clas A trebuie monitorizat cu o asemenea frecven i pe probe de mrime adecvat astfel nct toate interveniile, evenimentele tranzitorii i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite. Este acceptabil c nu
49

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

este posibil ntotdeauna s se demonstreze un nivel sczut al numrului de particule 5m la punctul de umplere atunci cnd se desfoar umplerea, din cauza generrii de particule sau picturi de produs. Se recomand ca s fie folosit un sistem similar i pentru zonele de clas B, dei frecvena prelevrilor poate fi mai sczut. Importana sistemului de monitorizare a particulelor trebuie determinat de eficacitatea separrii dintre zonele de clas A i B adiacente. Zonele de clas B trebuie s fie monitorizate cu o asemenea frecven i pe probe de mrime adecvat astfel nct schimbrile n nivelul de contaminare i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite. Sistemul de monitorizare a particulelor poate fi format din numrtoare de particule independente; o reea de puncte de prelevare accesate secvenial conectate la un singur numrtor de particule sau o combinaie a celor dou. Sistemul ales trebuie s fie adecvat pentru mrimea de particule luat n considerare. Atunci cnd se utilizeaz sisteme de prelevare la distan, lungimea tubulaturii i raza oricrui cot a tubului trebuie luate n considerare n contextul pierderii de particule n tubulatur. Selecia sistemului de monitorizare trebuie s in seama de orice risc pe care l prezint materialele utilizate n procesul de fabricaie, de exemplu acelea care implic organisme vii sau radiofarmaceutice. Mrimea probei luate pentru monitorizare utiliznd sisteme automate va fi n mod obinuit n relaie cu viteza de prelevare a sistemului utilizat. Nu este necesar ca volumul probei luate s fie la fel cu cel utilizat pentru clasificarea formal a camerelor curate i dispozitivelor de aer curat. n zonele de clasa A i B monitorizarea concentraiei de particule 5m are o importan deosebit deoarece este un instrument de detectare timpurie a eecurilor. Indicarea ocazional a numrului de particule 5m poate fi fals din cauza zgomotului electronic, a luminii parazite, a coincidenelor etc. Totui, numrarea consecutiv i regulat a unor nivele sczute este un indicator al unei posibile contaminri i trebuie investigat. Astfel de evenimente pot indica timpuriu un eec al sistemului IVAC, al echipamentului de umplere sau poate de asemenea s fie un diagnostic pentru practici necorespunztoare n timpul montrii echipamentului i al operaiei de rutin. Condiiile prezentate n tabel privind numrul de particule pentru ,,starea de repaus trebuie s fie realizate dup o scurt perioad de ,,epurare de 15-20 minute (valoare orientativ) fr personal, dup terminarea operaiilor. Monitorizarea zonelor de clas C i D n operare trebuie efectuat n acord cu principiile managementului riscului calitii. Cerinele i limitele de alert/aciune vor depinde de natura operaiilor efectuate, dar perioada recomandat pentru epurare trebuie meninut. Alte caracteristici, cum ar fi temperatura i umiditatea relativ, depind de produs i de natura operaiilor efectuate. Aceti parametri nu trebuie s interfere cu standardele de curenie definite. Exemple de operaii care trebuie efectuate n diferite clase de curenie Exemple de operaii pentru produsele sterilizate n recipientul final Clasa A Umplerea produsului, dac exist riscuri neobinuite C Prepararea soluiilor, dac exist riscuri neobinuite. Umplerea
50

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice produselor Prepararea soluiilor i componentelor pentru umplere ulterioar Exemple de operaii pentru preparatele aseptice Prepararea i umplerea aseptic Prepararea soluiilor care vor fi filtrate Manipularea componentelor dup splare

Curs

Clasa A C D

Acolo unde sunt efectuate operaii aseptice, monitorizarea trebuie s fie frecvent, folosind metode cum ar fi metoda plcilor de sedimentare, prelevarea volumetric de probe de aer i prelevarea de probe de pe suprafee (de exemplu, metoda tampoanelor i a plcilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor n timpul operrii nu trebuie s interfere cu protecia zonei. Atunci cnd se revizuiete documentaia seriei n vederea eliberrii produsului finit, trebuie s se in seama de rezultatele nregistrate n timpul monitorizrii. Suprafeele i personalul trebuie s fie monitorizate dup fiecare operaie critic. Suplimentar, monitorizarea din punct de vedere microbiologic este de asemenea cerut n afara operaiilor de producie, de exemplu, dup validarea sistemelor, curare i igienizare. Limitele recomandate pentru monitorizarea contaminrii microbiene din zonele curate n timpul operrii sunt: Limite recomandate pentru contaminare microbian Clasa Proba de aer Plci de sedimentare Plci de contact 3 u.f.c./ m (diametru 55 mm) (diametru 90 mm) u.f.c./ 4 ore u.f.c./ plac A B C D <1 10 100 200 <1 5 50 100 <l 5 25 50

Amprenta mnuii cu 5 degete u.f.c./ mnu <1 5 -

Trebuie s fie stabilite limitele de alert i aciune pentru rezultatele monitorizrii numrului de particule i pentru monitorizarea din punct de vedere microbiologic. Dac aceste limite sunt depite, se vor aplica msurile corective prevzute n procedurile standard de operare. Cerine speciale pentru diferitele tipuri de medicamente: - Pentru zonele de fabricaie trebuie luate msuri specifice n timpul operaiilor de prelevare, cntrire, amestecare i procesare a substanelor i preparatelor de origine vegetal, ori de cte ori se produce praf, pentru a uura curarea i a evita contaminarea ncruciat, ca de exemplu extracia prafului, localuri dedicate etc.

51

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice -

Curs

Medicamentele homeopatice de uz oral sau extern se prepar n zone de clasa D, iar cele injectabile n clasa B sau A. n laboratoarele de preparare i ambalare a medicamentelor homeopatice este obligatorie lipsa curenilor de aer, lipsa oricrui miros i o temperatur constant. Produsele radioactive trebuie s fie fabricate i controlate n zone controlate (din punct de vedere al mediului i al radioactivitii). Toate etapele de fabricaie trebuie s se desfoare n faciliti nchise dedicate pentru medicamente radiofarmaceutice. Este important ca datele obinute prin monitorizarea localurilor i proceselor s fie riguros nregistrate i evaluate ca parte a procesului de eliberare.

Zonele de depozitare Trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a permite pstrarea n ordine a diferitelor categorii de materiale i produse: materii prime i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite, produse n carantin, eliberate, respinse, returnate sau retrase. Trebuie s fie concepute sau adaptate astfel nct s se asigure condiii bune de pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s fie curate i uscate i cu o temperatur meninut n limite acceptabile. Cnd sunt necesare condiii speciale de pstrare (de exemplu temperatur, umiditate), acestea trebuie s fie asigurate, controlate i verificate. Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia materialelor i a produselor fa de intemperii. Zonele de recepie trebuie s fie proiectate i dotate corespunztor pentru a permite, dac este necesar, curirea recipientelor cu materiale, naintea depozitrii lor. n situaia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone separate, ele trebuie s fie clar marcate i n aceste zone nu este admis dect personal autorizat. Oricare alt sistem, care nlocuiete carantina fizic, trebuie s ofere o siguran echivalent. Prelevarea probelor de materii prime trebuie s se efectueze ntr-o zon separat. Dac prelevarea probelor este efectuat n zona de depozitare, aceast operaie trebuie s se fac astfel nct s se evite contaminarea sau contaminarea ncruciat. Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate. Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate n zone sigure. Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea medicamentelor i trebuie s fie depozitate n condiii de maxim securitate. n cazul plantelor medicinale i medicamentele pe baza acestor plante sunt anumite cerine speciale: - Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona de depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protecie mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor. - Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale i microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate.

52

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

- Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substanelor de origine vegetal care intr i pentru substanele de origine vegetal aprobate. - Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie poziionate astfel nct s permit libera circulaie a aerului. - O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri a zonelor de depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf. - Depozitarea substanelor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie mpotriva luminii; aceste condiii trebuie s fie asigurate i monitorizate. Zone de control al calitii Laboratoarele de control trebuie s fie separate de zonele de fabricaie. Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele de control a produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care de asemenea, trebuie s fie separate unele de altele. Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor operaiilor ce se vor desfura n ele. Ele trebuie s fie suficient de spaioase pentru a se evita amestecrile i contaminarea ncruciat. Trebuie s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor pentru probe i nregistrri. Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibraii, interferene electrice, umiditate etc. Zone anexe Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone. Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i adecvate numrului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice direct cu zonele de fabricaie sau cu zonele de depozitare. Atelierele de ntreinere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de zonele de fabricaie. Ori de cte ori sunt pstrate piese i ustensile n zona de fabricaie, acestea trebuie s fie inute n camere sau dulapuri destinate acestui scop. Vivariul trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separat (accesul pentru animale) i cu faciliti de tratare a aerului. Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate. Igienizarea zonelor curate are o importan deosebit. Acestea trebuie s fie curate minuios, n concordan cu un program scris i efectuarea trebuie nregistrat. Cnd sunt folosii dezinfectani, acetia trebuie s fie de mai multe tipuri. Monitorizarea trebuie s fie efectuat cu regularitate, n vederea detectrii dezvoltrii unor tulpini rezistente. Dezinfectanii i detergenii trebuie s fie monitorizai cu regularitate din punct de vedere al contaminrii microbiene; diluiile lor trebuie s fie pstrate n recipiente curate n prealabil i trebuie pstrate numai pe perioade limitate, dac nu sunt sterilizate. Dezinfectanii i detergenii folosii n zonele curate de clas A i B trebuie s fie sterili nainte de folosire. Fumigaia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminrii microbiene n locurile inaccesibile.
53

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Igienizarea localurilor de preparare a remediilor homeopatice se va face cu un dezinfectant fr agent de parfumare avizat de Ministerul Sntii. Mobilierul trebuie s fie uor de ntreinut prin dezinfectare zilnic.

54

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 5. ECHIPAMENTELE / UTILAJELE DE LUCRU


Utilajele i echipamentele folosite n industria farmaceutic trebuie s fie construite din materiale inerte/compatibile fa de produsele cu care vin n contact. Ele nu trebuie: - s elibereze particule n produsul medicamentos, - s absoarb sau adsoarb din produsul medicamentos, - s se corodeze sub influena solvenilor, adjuvanilor sau a altor materiale auxiliare folosite pe parcursul procesului tehnologic. Utilajele trebuie: - s se constituie din suprafee netede, - suprafee fr asperiti pentru a elimina orice surs unde s-ar putea acumula murdrie, produs anterior, etc. , - s aib ct mai puine zone critice unde curarea s se efectueze cu dificultate; - s fie uor de curat i dezinfectat. Cel mai mult folosit material pentru utilaje este oelul inoxidabil. n industria farmaceutic se folosete oelul AISI 316 L care este foarte rezistent la coroziune, nemagnetic, iar compoziia este: max. 0.03 % C, max. 2 % Mn, max. 1 % Si, max. 0,045 % P, max. 0,03 % S, 10-14 % Ni, 16-18 %Cr i 2-3 % Mo. Oelul inoxidabil este una dintre cele mai inerte materiale rezistnd la condiii extreme de temperatur, pH, corozivitate, etc. Este folosit la construirea de reactoare, vase de depozitare, utilaje de amestecare, mrunire, uscare, comprimare, divizare, etc. Dezinfectarea acestor utilaje se poate realiza att chimic ct i termic. Se mai poate folosi i sticla neutr sau cu spurafaa tratat pentru intertizare. Este tot un material inert, dar marele dezavantaj este casabilitatea lui. Sticla este folosit mai ales la subansamble sau ca i componente la utilaje pentru mrimi de serii mici. Dezinfectarea se poate realiza chimic sau termic. Se mai folosesc i materiale plastice de diferite feluri: polietilene, polipropilene i mai puin cauciucuri. Aceste materiale plastice trebuie s aib calitatea pentru industria farmaceutic care presupune folosirea n anumite limite a unor aditivi respectiv faptul c s-au realizat studii de compatibilitate cu diferite substane i productorul echipamentelor din materiale plastice poate da indicaii dac materialul plastic n cauz poate fi folosit sau nu la o anumit aplicaie. Materialele plastice se pot folosi doar n anumite condiii de temperatur, presiune i pH pentru a nu adsoarbe din produs sau a nu ceda particole n produs, respectiv pentru a nu se degrada. Anumite materiale plastice se pot steriliza prin autoclavare, dar n multe cazuri echipamentele din materiale plastice sunt de unic folosin. Pentru garnituri se folosesc azi din ce n ce mai mult materiale plastice teflonate care au rezisten superioar i inerie mai bun.

55

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Ca i filtre se pot folosi: - membrane din material plastic autoclavabile sau de unic folosin; - hrtie presat inclus sau nu n carcase; - material textil.

Curs

Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i ntreinut astfel nct s corespund scopului propus. Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte niciun risc pentru calitatea produselor. Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de eroare sau contaminare. Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse. Prile echipamentului de fabricaie care vin n contact cu produsul nu trebuie s reacioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarb impuriti astfel nct s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc. Din punct de vedere al echipamentelor de fabricaie trebuie folosite pe ct posibil sisteme nchise de fabricaie i transfer, n vederea protejrii produsului mpotriva contaminrii. Zonele de fabricaie n care produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, n mod normal, s fie ventilate eficient cu aer filtrat. Zonele n care se poate produce praf trebuie foarte bine ventilate sau echipamentele trebuie s aib sisteme de deprfuire. Rezervoarele, recipientele trebuie s fie proiectate i instalate astfel nct s poat fi uor curate i, dac este necesar, igienizate. n particular, proiectul echipamentului trebuie s includ un minim de spaii moarte sau locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care s contribuie la proliferarea microbian. Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil. Oelul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elecie pentru prile care vin n contact cu produsele. Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie disponibile balane i echipament de msurare, n domeniul i de precizia adecvat. Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control trebuie s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunztoare. nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie s fie pstrate. Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i, unde este cazul, sensul de curgere. Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s detalieze limitele de aciune pentru contaminarea microbiologic i msurile care trebuie luate. Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie i de control, dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca defect. Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a susine i verifica parametrii de funcionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. Acestea se realizeaz prin calificare.

56

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

n plus, trebuie s existe proceduri referitoare la calibrare, curare, ntreinere preventiv, operare i de instruire a operatorilor, iar nregistrrile trebuie s fie documentate. Calificarea presupune cteva etape: A. Calificarea proiectului este primul element n validarea noilor faciliti, sisteme sau echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr). Trebuie demonstrat i documentat, conformitatea proiectului cu BPF. B.Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att pentru facilitile, sistemele sau echipamentele noi ct i pentru cele modificate. Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilitilor i instrumentelor prevzute n proiectele i specificaiile curente; b) colectarea i verificarea instruciunilor de operare i utilizare de la furnizor i a cerinelor privind ntreinerea; c) cerinele privind calibrarea; d) verificarea materialelor de construcie. C. Calificarea operaional (CO) trebuie s urmeze dup calificarea la instalare. Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a echipamentelor; b) teste care s includ o condiie sau un set de condiii care s cuprind limitele de operate inferioare i superioare, denumite uneori condiiile ,,celui mai ru caz. Cazul cel mai ru este o condiie, sau un set de condiii care include limitele superioare i inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile standard de operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu induc neaprat un eec de proces sau produs. Efectuarea cu succes a calificrii operaionale trebuie s permit finalizarea procedurilor de calibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a cerinelor de ntreinere preventiv. Aceasta trebuie s permit o aprobare oficial a facilitilor, sistemelor i a echipamentelor. D. Calificarea performanei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea reuit a CI i CO. Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau produse simulate, care au rezultat din cunoaterea procesului i a facilitilor, sistemelor sau echipamentelor; b) teste care s includ o condiie, sau un set de condiii, care s cuprind limitele de operare superioare i inferioare. Dei CP este descris ca operaie separat, aceasta, n unele cazuri, se poate desfura mpreun cu CO. Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o curare uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat conform unor proceduri detaliate i scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat. Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel nct s nu constituie o surs de contaminare.
57

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Igienizarea spaiilor i a echipamentelor de proces presupune curarea i dezinfecia acestora i se poate realiza: - manual; - automatizat. Dac n trecut s-a folosit mult igienizarea manual, azi exist numeroase echipamente speciale de igienizare, iar anumite echipamente de proces sunt echipate cu dispozitive de igienizare proprii, aa-numitele dispozitive clean-in place. Indiferent de modul de realizare a igienizrilor eficiena acestora trebuie demonstrat prin validare. Aceast eficien depinde foarte mult de: - detergentul-dezinfectantul folosit, - eficiena instrumentelor de igienizare, - apa folosit la splare respectiv cltire. Acestea nu trebuie s reprezinte surse de contaminare. Operaiile de igienizare trebuie executate cu frecvena i n conformitate cu metodele descrise n documentul specific pentru fiecare echipament tehnologic, cuprinznd instruciunile care trebuie expuse ntr-un loc vizibil sau n orice caz la ndemna personalului n sarcina cruia revin aceste operaii. n mod special, nainte de nceperea operaiilor, trebuie verificat starea de curenie a echipamentelor i zonelor respectiv nregistrrile legate de igienizare unde se menioneaz care este ultimul produs prelucrat, pentru a aplica n consecin procedeul specific prescris de metoda de igienizare. Fiecare igienizare trebuie nregistrat i verificat de o a doua persoan. Toate uneltele, materialele i produsele utilizate trebuie reaezate dup curare la locul lor. Procedurile operaionale de igienizare trebuie ntocmite pentru toate echipamentele tehnologice considerate critice. Ele vor conine urmtoarele capitole: - Descrierea succint a echipamentului, cu trimitere la instruciunile de lucru; - Frecvena igienizrii; - Descrierea modului de igienizare, care va cuprinde: o Descrierea materialelor de igienizare, modul de folosire i planul de prelevare din apele de splare pentru determinarea urmelor de detergent-dezinfectant i produs prelucrat; o Descrierea metodei de lucru: Instruciuni pentru eliberarea zonei de seria de produs fabricat anterior; Instruciuni pentru dezasamblarea echipamentului; Igienizarea propriu-zis; Instruciuni pentru asamblarea echipamentului; Verificarea strii de curenie nainte i dup asamblarea echipamentului; - Instruciuni pentru protecia echipamentului curat, nainte de utilizare i verificarea strii de curenie nainte de utilizare;

58

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice -

Curs

Stabilirea timpului maxim care se poate scurge ntre ncheierea procesrii i igienizarea echipamentului i n care echipamentul poate fi considerat curat; nregistrarea efecturii operaiilor de igienizare; Precauii speciale conform legislaiei de securitate i sntate n munc.

Detergenii dezinfectanii folosii n industria farmaceutic trebuie s fie avizate n acest sens. Alegerea unui detergent-dezinfectant corespunztor va duce la o igienizare eficient a utilajelor. Detergenii i dezinfectanii trebuie s corespund urmtoarelor cerine: s fie avizai pentru industra farmaceutic; s satisfac cerinele specifice ale domeniului de activitate al firmei (ex. n domeniul homeopatiei s nu aib ageni de parfumare); s nu prezinte aciune coroziv asupra materialelor supuse igienizrii; absen sau nivel minim de reziduuri solide (care trebuie s fie n orice caz uor de ndeprtat prin operaiile normale de limpezire); stabilitate fizico-chimic; nivel sczut de toxicitate pentru om; timp de aciune ct mai scurt. n ceea ce privete dezinfectanii, n mod special, se are n vedere: viteza de aciune; activitatea germicid ridicat (chiar i n prezena substanelor organice sau detergenilor); spectru antimicrobian larg. Aceste cerine calitative, pe ct posibil cuantificate, trebuie cuprinse n respectivele condiii de cerine ctre un furnizor sau productor de astfel de produse. Faptul c anumii furnizori pot oferi garanii specifice privind aceste aspecte, poate constitui titlu preferenial de alegere a furnizorului. Alegerea fiecrui produs trebuie n mod obligatoriu precedat de analize de conformitate, documentate n mod adecvat. n cazul operaiilor de igienizare supuse validrii, validarea constituie n mod automat aprobare pentru materialele utilizate. Dezinfectanii trebuie folosii pe baza unui program (aprobat de CC) care prevede utilizarea prin rotaie a dou sau mai multe tipuri diferite. Toate soluiile de detergeni i dezinfectani trebuie s conin pe etichet cel puin urmtoarele informaii: datele de identificare (denumire, productor); compoziia (cel puin calitativ); metode i condiii de utilizare; eventualele incompatibiliti; data de expirare (eventual); indicaii de periculozitate.

59

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Instrumentele de igienizare pentru igienizare manual sau automat sunt de asemenea importante pentru o igienizare eficient. n cazul igienizrilor manuale se folosesc: - Mturi din material plastic care nu cedeaz particole sau scame - Glei din material plastic de culori diferite pentru soluia de detergent (ex. albastru) i apa de limpezire (ex. rou); - Mop adsorbant, care nu cedeaz particole i scame; - Material textil - lavete, care nu cedeaz particole i scame (pentru mobilier); - Perii din material plastic de duritate medie, care nu cedeaz particole. Ex. - pentru echipamente i recipiente din inox i aluminiu perii de duritate medie; - pentru echipamente din alte metale perii de duritate nalt; - pentru echipamente din material plastic perii de duritate joas. Se pot folosi pentru igienizare i anumite aparate mai mult sau mai pui automatizate: - Aspiratoare, mai ales cu filtrare n ap pentru a reduce emisiile de praf; - Maini de igienizat spaiile; - Dispozitive clean-in place (CIP) pentru echipamentele de process. Continua expansiune a capacitilor de producie i de cerine a necesarului de calitate, cer o extindere n automatizarea produciei farmaceutice. Aceasta nseamn reducerea influenei umane n operarea i controlul procesului care duc la inducerea erorilor n manipulare. n actuala situaie de criz este imperios necesar introducerea sistemelor automatizate n procesul de igienizare care pot lucra cu diferite substane, temperaturi i presiuni. Calitatea produsului depinde de echipamentul de igienizare din timpul procesului. Igienizarea este primul i ultimul pas n producie. CIP nseamn curirea sistemului fr a trebui dezmembrat i fr a face schimbri semnificative n modul de folosire a sistemului. Sunt patru factori eseniali de influen care trebuiesc luai n considerare ntr-un proces de igienizare a echipamentului: Temperaturile soluiilor de curenie Efectul mecanic al soluiilor de curenie n urma pomprii Efectul clinic al solutiilor de curenie Timpul total de aciune al solutiilor de curenie. Apa folosit la igienizarea utilajelor trebuie s fie ap potabil. Acesta se folosete pentru diluarea detergenilor, dar i pentru splarea grosier a reziduurilor precum i la primele cltiri. n mod obligatoriu ultimele cltiri se efectueaz cu ap purificat. Fiecare echipament are anumite puncte care sunt mai greu de atins sau piese care sunt principalele pri care vin n contact direct cu produsul prelucrat. Aceste puncte sau piese se numesc puncte sau piese critice. Igienizarea acestor pri sau piese sunt eseniale fiindc reprezint poteniale surse de contaminare. Un alt punct critic al igienizrii este alegerea detergentului care s satisfac toate cerinele legate de igienizarea unui spaiu sau echipament de proces. Aici e vorba nu

60

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

numai de eficiena curirii reziduurilor, dar i de ndeprtarea uoar a urmelor de detergent. Alegerea dezinfectanilor trebuie s fie un alt punct critic. Dezinfectanii trebuie s aib un spectru larg bactericid i un timp de meninere a dezinfectrii ct mai lungi, iar timpul de aciune ct mai scurt. Folosirea de ap de splare respectiv de cltire adecvat aplicaiei pe care n are echipamentul de lucru n cauz este un alt punct critic al igienizrii. Efectuarea corect a operaiilor de igienizare conform procedurii stabilite i validate va duce la succesul igienizrii. Acesta trebuie nregistrat i verificat continuu. Cunoaterea produsului anterior folosit, a timpului de igienizare respectiv a datei igienizrii poate s ne furnizeze informaii referitoare la riscurile de contaminare respectiv la posibilele cauze ale eecului de prelucrare a unui produs. Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea procedurii de curare. Argumentaia n alegerea limitelor urmelor de produs, de ageni de curare i de contaminare microbian trebuie s se bazeze n mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie s poat fi realizabile i verificabile. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a cror sensibilitate s permit detectarea reziduurilor sau contaminanilor. Limita de detecie pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant acceptat. Prelevarea trebuie s includ dup caz, tamponarea , cltirea sau metode alternative (de ex. Extracia direct), pentru a detecta att reziduurile insolubile ct i pe cele solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie s fie capabile sa msoare cantitativ nivelurile de reziduuri rmase pe suprafaa echipamentului dup curare. Prelevarea prin tamponare poate fi nepractic cnd suprafeele care intr n contact cu produsul nu sunt uor accesibile din cauza proiectrii echipamentului i/sau a limitrilor procesului (de ex. Suprafaa interioar a tuburilor , evile de transfer, tancurile reactoarelor cu orificii mici sau care manipuleaz material toxice, i echipamente mici complicate, precum micronizatoarele i microfluidizatoarele). Trebuie validate numai procedurile de curare pentru suprafeele echipamentelor care vin n contact cu produsul. Trebuie luate n considerare i prile echipamentului, care nu vin n contact cu produsul. Trebuie validate att intervalele ntre utilizare i curare, ct i cele dintre curare i reutilizare. Trebuie determinate intervalele i metodele de curare. n cazul produselor i proceselor similare pentru procedurile de curare se accept selectarea unei game de produse si procese similare. Se va face un singur studiu de validare folosind situaia celui mai ru caz, care s in cont de punctele critice. n mod normal trebuie efectuate i dovedite a fi reuite trei aplicri consecutive ale procedurii de curare pentru a dovedi ca metoda este validat. Testarea pn este curat nu se consider o alternativ corespunztoare pentru validarea igienizrii. Se pot utiliza n mod excepional produse care simuleaz proprietile fizico-chimice ale substanelor care trebuie ndeprtate, n locul substanelor respective, dac acestea sunt toxice sau periculoase.
61

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Procedurile de curare trebuie sa fie monitorizate la intervale corespunztoare dup validare, pentru a conferi sigurana c aceste proceduri sunt eficiente cnd sunt folosite n producia de rutina. Curarea echipamentului poate fi monitorizat prin testare analitic i examinare vizual, cnd este posibil. Inspecia vizual poate sa permit detectarea contaminrii grosiere concentrat n spatii mici, care altfel ar putea sa nu fie detectat prin prelevare i/sau analiza. Validarea procesului de igienizare trebuie efectuat n mod obligatoriu n urmtoarele situaii: - concomitent cu validarea unui utilaj nou sau validarea procesului de fabricaie al unui produs nou; - cu ocazia oricrei modificri semnificative a unui utilaj sau proces de fabricaie; - cu ocazia oricrei modificri semnificative a procedurilor de igienizare. Validarea operaiilor de igienizare se bazeaz n principal pe verificarea c, dup efectuarea igienizrii respective, pe prile interesate ale aparaturii nu rmn resturi de produs sau de detergeni (utilizai pentru igienizare) n cantitate mai mare dect o limit prestabilit. Trebuie elaborate toate instruciunile operative necesare pentru executarea corect a probelor de validare. Acesta se refer n mod special la descrierea operaiilor: - prin trimitere la procedura de igienizare care constituie obiectul validrii, trebuie definite i descrise: fiecare faz corespunztor creia trebuie efectuate probele; toate operaiile de executat n cursul fiecreia dintre probe: n mod excepional n cadrul probelor de validare pot fi adoptate modificri ale procedurii de igienizare examinate, de natur s creeze situaii nefavorabile fa de condiiile operative standard, ca de exemplu un ciclu de splare redus (este logic s se presupun c dac se obin rezultate pozitive n condiii nefavorabile, cu att mai mult ele vor fi obinute n condiii de funcionare normal); numrul de repetri de efectuat (de regul trei); responsabilitatea pentru executarea diferitelor operaii. Criteriul alegerii poziiilor celor mai nefavorabile: Pe parcursul probelor de validare trebuie identificate prile cel mai dificil de curat, fie datorit conformaiei, fie poziiei: pe acestea trebuie efectuate probele destinate s verifice eficacitatea curirii; este logic s se presupun c dac operaiile de curire i igienizare se dovedesc eficiente fa de aceste pri sau poziii (locuri) nefavorabile, cu att mai mult vor avea eficiena fa de restul aparaturii. Dac prile alese n acest mod sunt demontabile i se pot cura separat de corpul utilajului, i de aa natur nct s fie uor de mnuit n laborator, probele se vor efectua direct pe acestea (piese mobile, detaabile). Dac ns sunt fixe (de exemplu n cazul unei pri a suprafeei interne alese datorit poziiei mai greu accesibile (mai nefavorabile) sau prea voluminoase, se pot adopta dou soluii alternative:

62

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Utilizarea unor piese martor, din material identic cu piesa examinat, de preferin cu suprafaa plan i prevzute cu accesorii adecvate pentru a fi fixate ct mai aproape posibil de partea examinat i care s poat fi deci scoase pentru tratamentele urmtoare; Dac partea (locul) aleas pentru examinare este accesibil cu mna, se recomand folosirea unor tampoane din hrtie de filtru pentru ndeprtarea reziduurilor de pe partea examinat a utilajului; n general se efectueaz pe suprafee cu o dimensiune de 5 X 5 cm care se terg cu un anumit numr de tampoane de circa 2 X 2 cm, n prealabil muiate n soluia prescris (de obicei ap purificat).

Criteriul alegerii produsului cel mai nefavorabil n cazul aparaturii utilizate pentru mai multe produse diferite, trebuie s se identifice acela care conine principiul activ cel mai greu de ndeprtat prin operaia de curare prevzut: n acest scop se alege acela mai puin solubil n ap (pe baza probelor experimentale directe sau a datelor cuprinse n farmacopee sau publicaii similare). Toate probele descrise n continuare trebuie efectuate utiliznd eantioane din acest produs, care va fi numit n continuare produsul mn (unde mn = mai nefavorabil), coninnd principiul activ cel mai puin solubil, care va fi numit n continuare principiul activ mn (dac operaiile de igienizare se dovedesc eficiente fa de acesta, este logic s se presupun c sunt cu att mai eficiente fa de ali ingredieni). Controale i condiii de acceptare Trebuie stabilite i cuprinse urmtoarele indicaii: o Analizele de laborator de efectuat: n general se determin resturile din principiul activ mn i, atunci cnd se utilizeaz, resturile de detergeni; o Instruciunile detaliate pentru executarea acestora (metoda de analiz), cuprinznd urmtoarele indicaii: aparatura i reactivii care se folosesc; mostra produsului mn de folosit i eventuala lui pretratare; acesta trebuie s fie n stare lichid, n soluie sau suspensie pregtit ntr-un anumit mod, sau n forma sa obinuit de fabricaie; tratamentul preliminar care trebuie aplicat prilor aparaturii, pieselor martor sau tampoanelor de examinat; procedeul de determinare a reziduurilor din principiul activ mn; procedeul de determinare a reziduurilor de detergent (n general prin analiza conductometric a apelor de splare); numrul de repetri de efectuat (de regul trei); metodele de calcul ale rezultatelor. Toate metodele de analiz adoptate trebuie n prealabil validate i trebuie s aib o sensibilitate compatibil cu criteriile de acceptare. o Criteriile de acceptare pentru fiecare analiz: Pentru principiul activ mn se stabilete n general ca limit sensibilitatea metodei de analiz utilizat, care trebuie s fie de
63

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

mrimea dozei maxime ineficace (creia nu-i corespunde nici o reacie farmacologic sau de 1/1000 din doza farmacologic (doza minim creia i corespunde un efect terapeutic), funcie de care dintre cele dou este mai sczut. Referirea la doza maxim ineficace este n mod special important n cazul produselor toxice. pentru detergeni, dac se utilizeaz metode conductometrice, limita este n mod normal de ordinul a civa S. este de asemenea prevzut o examinare vizual a prilor i/sau a pieselor martor la care trebuie s se constate absena oricrei urme vizibile de impuriti. Criteriul de acceptare a validrii: n general validarea se aprob numai dac toate testele efectuate, n toate repetrile prevzute, au dat rezultate conforme criteriilor de acceptare prevzute la punctul precedent. Probe experimentale Pe parcursul elaborrii regulamentului de validare trebuie identificate eventualele operaii care trebuie supuse unor experimentri preliminare, cu scopul de a standardiza modalitile de efectuare a probelor de validare. De exemplu, aceste probe preliminare pot fi necesare pentru punerea la punct a operaiilor descrise n paragrafele care urmeaz i, n acest caz, trebuie efectuate (cel puin de dou ori) pe baz de instruciuni scrise. Tratamentul preliminar al prilor aparaturii sau a pieselor martor Proba de validare se bazeaz n mod esenial pe determinarea reziduurilor din principiul activ mn i a eventualului detergent pe prile (mobile i/sau fixe) aparaturii prestabilite sau pe piesele martor, supuse splrii dup ce n prealabil au fost murdrite cu cantiti suficiente din substanele a cror determinare trebuie fcut. i aceast operaie trebuie efectuat astfel nct s se creeze o situaie nefavorabil fa de condiiile normale de lucru: n acest scop, utiliznd metodele cele mai convenabile pentru fiecare caz n parte, se depune pe prile respective sau pe piesele martor examinate, o cantitate determinat din produsul mn i din eventualul detergent (aceast cantitate trebuie s fie suficient i superioar celei prevzute a exista n condiii normale de lucru); se las s se usuce cel puin 48 ore, reproducnd astfel condiiile similare sau mai proaste dect cele ale unui utilaj oprit pentru o perioad egal (de exemplu un weekend) nainte de a fi curit. Verificarea posibilitilor de recuperare Acest test are scopul de a verifica acurateea probelor n ceea ce privete principiul activ mn (se aplic la detergeni numai n cazul n care este prevzut determinarea printr-o alt metod dect analiza conductometric a apelor de splare). n acest scop, prile mobile sau piesele martor murdrite conform celor descrise mai sus, se trateaz cu soluia prevzut de regulament (n mod normal ap purificat), iar n lichidul de splare se determin cantitatea din principiul activ mn; aceast cantitate nu trebuie s rezulte inferioar unui procent prestabilit din cea coninut de mostra depus pe prile sau piesele martor examinate: de regul se

64

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

consider acceptabil o recuperare de minimum 75 % obinut la toate repetrile efectuate. n toate cazurile cnd este prevzut utilizarea tampoanelor experimentarea are scopul de a determina cte tampoane sunt necesare pentru ndeprtarea de pe prile fixe murdrite a unui procent determinat din principiul activ mn (care i n acest caz nu poate fi mai mic de 75 %). Verificarea eficienei ciclului de splare Proba de validare comport aplicarea unui ciclu de splare redus fa de cel prevzut de procedeul standard (de exemplu cu o cantitate mai mic de ap i/sau o durat inferioar). Experimentarea are drept scop de a pune la punct un ciclu de splare redus, de aa natur nct dup aplicarea acestuia pe prile i/sau piesele martor murdrite conform celor descrise mai sus, cantitile rmase din principiul activ mn i din detergentul utilizat s se ncadreze n criteriile de acceptare prevzute. Toate rezultatele (chiar i cele neconforme) obinute n probele descrise mai sus trebuie nregistrate corect i transmise spre evaluare pe baza criteriilor de acceptare prestabilite i va ine cont de acestea n faza de finalizare a regulamentului de validare. n cazul rezultatelor neconforme, trebuie aprobate modificrile regulamentului de validare, care vor trebui supuse unei ulterioare verificri experimentale. n cazul CIP exist anumite cerine speciale la validarea igienizrilor: - Ciclul de splare este n general compus din mai multe faze (presplare, splare, limpezire), pentru fiecare dintre acestea trebuind s se standardizeze parametrii operativi optimi (durata, debitul apei de splare, temperatura, cantitatea de detergent, etc.). - Trebuie s se verifice i s se rezolve urmtoarele aspecte critice: - Debitul apei de splare i de limpezire: pompele utilajului trebuie s asigure constant debitul stabilit, n interiorul tubulaturii supuse splrii, n aa fel nct acestea s fie complet pline pe parcursul tratamentului; n acest scop are o importan deosebit verificarea metrologic i etalonarea manometrelor i debitmetrelor cu care trebuie dotat utilajul. - Dispozitivele de stropire trebuie dimensionate i amplasate astfel nct s garanteze c apa de splare ajunge pe toate prile interesate ale utilajului. - n interiorul utilajului supus splrii nu trebuie s existe puncte de stagnare a apei. - Pe parcursul fazelor de splare n care este prevzut utilizarea detergenilor, trebuie s se asigure o concentraie constant a acestora. - Temperatura apei pe parcursul diferitelor faze de splare trebuie s se menin ntre valorile prestabilite (n general ntre 60o 80o C). n acest scop o atenie special trebuie acordat sistemului de reglare a temperaturii, precum i instrumentelor de msur i control aferente. - n cazul n care funcionarea instalaiei de splare este asigurat de un sistem computerizat, acesta la rndul su trebuie validat.

65

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Un protocol de validare a igienizrii trebuie s conin: Abrevieri i definiii Descrierea aparaturii care constituie obiectul operaiei de curire, completat dac este necesar de diagrame, scheme etc.; Dac utilajul este dotat cu dispozitiv clean-in-place, trimitere la calificarea acestuia Descrierea procedurii de curare (sau trimitere la aceasta, dac este deja codificat) care constituie obiectul validrii. Descrierea detaliat a regulamentului de validare; n special trebuie clar specificate urmtoarele informaii: - descrierea ciclului de splare redus care trebuie aplicat; - prile i/sau poziiile cele mai nefavorabile asupra crora trebuie efectuate probele de validare, cu descrierea criteriilor adoptate pentru alegerea acestora; - descrierea eventualelor piese martor i/sau tampoane de utilizat; - produsul mn i principiul activ mn de utilizat, cu documentarea criteriului adoptat (experimental sau bibliografic) pentru alegerea acestora; - metodele de depunere a eantioanelor din produsul mn (i unde este cazul, de detergent) pe prile sau/i pe piesele martor examinate; - metode de analiz care trebuie folosite pentru determinarea principiului activ mn i a detergentului cu indicarea sensibilitii metodei i indicarea validrii acestora; - numrul de repetri de efectuat (de regul cel puin trei). Probe experimentale Condiii de acceptare Competene i responsabiliti Revalidare Documente anexate

Un raport de validare a igienizrii conine cel puin urmatoarele informaii: Descrierea schematic a probelor efectuate i rezultatele obinute; Descrierea detaliat i justificarea eventualelor abateri/deviaii Concluzii Periodic, facilitile, sistemele, echipamentele i procesele, inclusiv curarea, trebuie evaluate pentru a se confirma c acestea rmn validate. Acolo unde nu s-au fcut modificri semnificative fa de statutul validat, este suficient pentru revalidare o verificare a evidenelor, pentru a se stabili dac facilitile, sistemele, echipamentele i procesele ndeplinesc cerinele pentru a fi revalidate. Repetarea procesului de validare asigur c schimbrile n proces/echipament, introduse n acord cu procedurile de control al schimbrilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea produsului.

66

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cerine speciale pentru echipamentele folosite la fabricaia produselor sterile O band transportoare nu trebuie s treac printr-o poriune dintre o zon de clas A sau B i o zon de procesare cu clas inferioar de curenie a aerului, dect dac banda transportoare nsi nu este continuu sterilizat (de exemplu: ntr-un tunel sterilizant). n msura n care este posibil, echipamentele, accesoriile i punctele de intervenie pentru ntreinere trebuie s fie astfel proiectate i instalate nct operaiile, ntreinerea i reparaiile s poat fi efectuate n afara zonei curate. Dac este necesar sterilizarea, aceasta trebuie s se efectueze ori de cte ori este posibil, dup reasamblarea complet. Cnd ntreinerea echipamentului s-a efectuat n interiorul zonei curate, zona trebuie s fie curat, dezinfectat i/ sau sterilizat cnd este cazul, naintea relurii etapelor de procesare, dac nu au fost meninute n timpul lucrului standardele de curenie i/ sau asepsie cerute. Instalaiile de tratare a apei i sistemele de distribuie trebuie s fie astfel proiectate, construite i ntreinute nct s asigure o surs de ncredere care s furnizeze ap de o calitate corespunztoare. Acestea nu trebuie s fie folosite peste capacitatea lor proiectat. Apa pentru preparatele injectabile trebuie s fie produs, pstrat i distribuit ntr-o manier care s previn creterea microbian, de exemplu printr-o circulaie constant la o temperatur mai mare de 70o C. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare i filtrare a aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, pstrare i distribuie a apei trebuie s fie subiect de validare i ntreinere planificat; refolosirea lor trebuie s fie aprobat. Tehnologia izolatorului Folosirea tehnologiei izolatorului n vederea reducerii la minim a interveniilor umane n zonele de procesare poate conduce la o scdere semnificativ a riscului de contaminare microbian din mediul nconjurtor a medicamentelor fabricate pe cale aseptic. Exist multe proiecte posibile de izolatoare i dispozitive de transfer. Izolatorul i mediul nconjurtor adiacent trebuie astfel proiectate nct s se ndeplineasc cerina referitoare la calitatea aerului din zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite, mai mult sau mai puin predispuse la perforare i pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot s varieze de la dispozitive cu ua simpl sau dubl, pn la sisteme etane, ce ncorporeaz mecanisme de sterilizare.

67

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Transferul de materiale n i din izolator este una dintre cele mai mari surse de contaminare posibile. n general, aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipulrile cu cel mai mare risc, dei este recunoscut faptul c fluxul de aer laminar poate s nu existe n zona de lucru a tuturor dispozitivelor de acest fel.

68

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Clasa de curenie a aerului necesar pentru mediul nconjurtor al izolatorului depinde de proiectarea izolatorului i de folosirea lui. Clasa de curenie trebuie s fie controlat i, pentru prelucrri aseptice, s fie de cel puin clas D. Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare corespunztoare. Validarea trebuie s ia n considerare toi factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul i exteriorul izolatorului (mediul nconjurtor), igienizarea izolatorului, procesul de transfer i integritatea izolatorului. Monitorizarea trebuie s se efectueze n mod regulat i s includ frecvent testarea pierderii prin scurgere i testarea sistemului mnuilor/mnecilor de manipulare. Tehnologia suflrii / umplerii / nchiderii etane Unitile de suflare/umplere/nchidere etan sunt maini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea i nchiderea etan a acestora, toate operaiile efectundu-se ntr-un proces continuu i ntr-o singur main automat. Echipamentul de suflare/umplere/nchidere etan folosit pentru fabricaia pe cale aseptic, care este dotat cu un du de aer de clas A, eficient, poate fi instalat ntr-un mediu de cel puin clas C, cu condiia ca echipamentul de protecie folosit s fie de cel puin clas A/B. Condiiile de mediu trebuie s se ncadreze n limitele de particule viabile i ne-viabile n starea de repaus i numai n limita de particule viabile n timpul operrii. Echipamentul de suflare/umplere/nchidere etan pentru fabricaia de medicamente destinate s fie sterilizate n recipientul final, trebuie s fie instalat ntr-un mediu nconjurtor de cel puin clas D. Datorit acestei tehnologii speciale, o atenie deosebit trebuie s se acorde cel puin urmtoarelor aspecte: proiectarea i calificarea echipamentului validarea i reproductibilitatea operaiilor de curare i de sterilizare la locul de amplasare mediul nconjurtor n care este amplasat echipamentul instruirea i echiparea operatorului interveniile n zona critic a echipamentului, incluznd orice asamblare aseptic dinaintea nceperii umplerii.

Cerine speciale pentru remedii homeopatice Echipamentele care intr n contact cu medicamentele homeopatice trebuie s fie din sticl neutr sau inox alimentar i s foloseasc exclusiv la prepararea i/sau ambalarea remediilor homeopatice. Urmele de produs anterior trebuie distrus prin nclzire la 180 grade C timp de 30 minute. Astfel eventualele urme sunt distruse. Pentru dezinfectare se poate folosi i autoclavul, sterilizarea cu aer umed, la 121 grade C timp de minim 20 minute.

69

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 6. ACHIZIIONAREA PRODUSELOR I DEPOZITAREA


Achiziionarea materiilor prime i a altor materiale trebuie realizat numai de la furnizori autorizai, dac se poate direct de la fabricant. Eliminarea intermediarilor este favorabil nu numai financiar, dar i pentru a obine produse calitativ corespunztoare respectiv pentru rezolvarea mai uoar a problemelor sau a eventualelor reclamaii. Achiziiile trebuie s se fac pe baza unor specificaii care prevd caracteristicile de calitate ale produselor n cauz. Clientul din industria farmaceutic trebuie s aib la dispoziie o serie de informaii referitoare la condiiile de obinere a fiecrei materii prime i modul de realizare a verificrilor calitii acestora. Ca urmare este foarte important o relaie i direct cu fabricantul care poate furniza aceste informaii. Trebuie s existe o procedur de autorizare i confirmare a furnizorilor care s descrie toate etapele necesare pentru acceptarea unui furnizor, periodicitatea i modul de evaluare a furnizorilor i responsabilitile diferitelor departamente ale unei fabrici de medicamente n acest proces. n industria farmaceutic este foarte important verificarea prin inspecie sau audit al furnizorului. n general furnizorii pot fi: - furnizori unici (se evit aceast situaie fiindc paote duce la o poziie de monopol al furnizorului); - furnizori de ncredere; - furnizori cu antecedente de reclamaii. n cazul furnizorilor de ncredere se pot efectua verificri pe probe compuse, prelevate din fiecare recipient i amestecate. n industria farmaceutic nici chiar n cazul unui furnizor de ncredere nu se admite lipsa analizelor de controlul calitii la fiecare serie livrat. n cazul furnizorilor cu antecedente de reclamaii se efectueaz analize pe fiecare recipient. Etapele autorizrii/confirmrii unui furnizor sunt: - Faza de evaluare preliminar const n culegerea de informaii generale despre furnizori (structur, situaia economic, principalele produse furnizate, principalii clieni, etc.) direct de la firmele respective sau indirect. - Faza de evaluare, verificarea mostrelor, eventual inspectarea firmei. - Faza de autorizare sau confirmare care presupune pornirea unei relaii de colaborare. n faza de evaluare preliminar trebuie stabilit rspunsul la urmtoarele cerine: A. furnizorul este i productor al materialelor solicitate; n cazul unui revnztor acesta trebuie s aib, la rndul su, o confirmare (documentaie) a subfurnizorilor si.
70

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

B. furnizorul trebuie s funcioneze pe baza unui sistem de calitate certificat de o unitate competent i/sau atestat de un manual al calitii redactat pe baza normativelor de calitate naionale i/sau internaionale (n special trebuie aplicat gestiunea pe serii). C. furnizorul este dispus s accepte vizite de inspecie. D. furnizorul garanteaz conformitatea materialelor furnizate. E. furnizorul trebuie s asigure punctualitatea livrrilor (cronologic i cantitativ). F. furnizorul este de acord ca seriile de marf s fie nsoite de certificatul de analiz (condiie obligatorie pentru materii prime). G. Furnizorul trebuie s fie de acord cu obligaia de a nu modifica procesul de producie fr preaviz. Documentul de confirmare trebuie s conin urmtoarele indicaii: - date de identificare i adresa furnizorului; - lista de produse obiect al confirmrii; - atestarea conformitii furnizorului; - referire la rezultatele analizelor sau inspeciei; - condiii pentru rennoirea confirmrii; - condiii de suspendare i revocare. La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al integritii ambalajului i sigiliului i al corespondenei ntre factura de livrare i eticheta furnizorului. Aceasta este prima etap al recepiei. Recepia este ansamblul de operaii efectuate cu toate produsele primite, verificate i intrate n gestiunea firmei. nainte de descrcarea mrfii trebuie s se verifice urmtoarele: - Conformitatea documentelor nsoitoare - ntreaga documentaie tehnic ( certificat sau buletin de analiz, certificat de calitate, declaraie de conformitate, etc.) i administrativ ( factur, aviz de nsoire, declaraie de transport, etc.) care nsoete produsul trebuie preluat i pstrat n vederea predrii ulterioare; - n ceea ce privete documentaia tehnic (specificaii analitice, certificate de analiz, certificate de conformitate, etc.) trebuie verificat existena documentelor nscrise n fia furnizorului; La descrcarea mrfii trebuie s se verifice urmtoarele: - Existena eventualelor mostre solicitate; - Confruntarea identitii i cantitii produselor prin compararea datelor din documentele nsoitoare cu cele nscrise pe ambalaje. Orice anomalie ntlnit n cursul acestor verificri va trebuie semnalat serviciilor aprovizionare i controlul calitii, care vor proceda conform competenelor respective. Verificrile efectuate pe parcursul recepiei sunt: - verificarea identitii; - verificare cantitii prin numrare i/sau cntrire; - controlul vizual al aspectului i gradului de curenie a ambalajelor exterioare; - verificarea integritii; - verificarea condiiilor de depozitare.
71

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Recepia trebuie nregistrat pe documente specifice, fiecare produs intrat trebuie s aib un cod unic de identificare sau serie intern. Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare serie trebuie s fie tratat separat n ceea ce privete prelevarea, testarea i eliberarea. Etichetele materiilor prime depozitate trebuie s conin cel puin urmtoarele informaii: - numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac este cazul; - numrul de serie atribuit la primire; - unde este cazul, statutul coninutului recipientului (de exemplu: n carantin, n curs de testare, eliberat, respins); - unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune retestarea. Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s asigure identitatea coninutului fiecrui recipient de materie prim. Recipientele cu produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie identificate. Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul calitii i care sunt n perioada de valabilitate pot fi folosite n fabricaie. Trebuie s se acorde aceeai atenie ca i n cazul materiilor prime, achiziionrii, manipulrii i controlului materialelor de ambalare primar i materialelor imprimate. O atenie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea trebuie s fie depozitate n condiii de securitate corespunztoare, pentru a se mpiedica orice acces neautorizat. Etichetele tiate i celelalte materiale imprimate rmase trebuie s fie depozitate i transportate n cutii individuale nchise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie eliberate pentru folosire numai de ctre persoane autorizate, n conformitate cu o procedur documentat i aprobat. Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar sau de materiale imprimate trebuie s primeasc un numr de referin specific sau s fie identificate printr-o alt modalitate. Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate sau ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast operaie trebuie s fie nregistrat. Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condiiile stabilite de fabricant, pn la eliberarea definitiv a seriei. Dup eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie s fie pstrate n condiiile stabilite de fabricant. Produsele i materialele respinse trebuie s fie clar marcate ca atare i depozitate separat, n zone special destinate. Ele trebuie s fie returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprocesate sau distruse. Indiferent de msurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate i nregistrate de o persoan autorizat. Materialele expirate trebuie depozitate n zona produselor respinse care urmeaz a fi distruse, casate. La fel ca produsele respinse trebuie s fie marcate cu eticheta de statut roie. Produsele returnate se pastreaz tot n zona produselor respinse.

72

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Stupefiantele i toxicele trebuie depozitate n zone speciale, securizate, cu accesul permis doar persoanelor autorizate n acest sens. Materialele recepionate i produsele finite trebuie s fie puse n carantin, fizic sau administrativ, imediat dup recepie sau procesare, pn n momentul n care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite. Produsele intermediare i vrac, achiziionate ca atare, trebuie tratate la recepie ca i cum ar fi materii prime. Toate materialele i produsele trebuie depozitate n condiii corespunztoare, stabilite de fabricant, ntr-un stil ordonat care s permit separarea seriilor i rotaia stocurilor.

73

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 7. PRODUCIA
Fabricaia trebuie efectuat i supravegheat de ctre persoane competente. Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recepia i carantina, prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea, ambalarea i distribuia, trebuie efectuat n conformitate cu proceduri sau instruciuni scrise i, unde este necesar, nregistrat. Recipientele care intr n depozite sau seciile de producie trebuie s fie curate, dac este necesar i etichetate cu datele stabilite dinainte. Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot afecta calitatea unui material trebuie investigate, nregistrate i raportate departamentului de control al calitii. Trebuie s se verifice, cnd este cazul, randamentele i reconcilierea cantitilor, pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele acceptate. Nu trebuie s se desfoare operaii de fabricaie pentru produse diferite, simultan sau consecutiv, n aceeai ncpere, dect dac nu exist nici un risc de amestecare sau contaminare ncruciat. n fiecare etap a procesrii, produsele i materialele trebuie s fie protejate mpotriva contaminrii microbiene sau de alt natur. Cnd se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate msuri speciale de protecie pentru a preveni generarea i rspndirea prafului. Aceast prevedere se aplic n mod deosebit la manipularea materialelor puternic active sau sensibilizante. n orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, prile cele mai importante ale echipamentului i, unde este cazul, ncperile folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, n aa fel nct s fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaz, concentraia acestuia (unde este cazul), i numrul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica i etapa de fabricaie. Fabricarea altor produse dect medicamentele n zonele i cu echipamentul destinat fabricaiei de medicamente trebuie s fie evitat. Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau produs trebuie s fie evitat. Riscul contaminrii ncruciate survenite accidental are la origine eliberarea necontrolat a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele i produsele n curs de fabricaie, din reziduurile provenite de la echipamente i din mbrcmintea operatorilor. Printre contaminanii cei mai periculoi se afl materialele puternic sensibilizante, preparatele biologice coninnd organisme vii, anumii hormoni, citotoxice i alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminrii este deosebit de important sunt cele injectabile i cele administrate n doze mari i/ sau timp ndelungat.

74

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Contaminarea ncruciat trebuie s fie evitat prin msuri tehnice sau organizatorice adecvate, cum sunt: a) fabricarea n zone separate (cerut pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii i alte produse biologice) sau n campanie (separare n timp), urmat de o curare corespunztoare; b) existena unor sas-uri i sisteme de extracie a aerului, corespunztoare; c) reducerea la minim a riscului de contaminare provocat de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat; d) purtarea echipamentului de protecie n zonele n care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare ncruciat; e) folosirea unor proceduri de curare i de decontaminare cu eficien cunoscut, o curare insuficient a echipamentului fiind o surs obinuit de contaminare ncruciat; f) folosirea de ,,sisteme nchise de fabricaie; g) verificarea absenei reziduurilor i folosirea de etichete privind starea de curenie a echipamentelor. Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie s fie clare, fr ambiguiti i n forma agreat de unitatea de fabricaie. n afara informaiilor de pe etichete, este adesea util s se foloseasc culori pentru a se indica statutul (de exemplu: n carantin, eliberat, respins, curat etc.). Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente folosite pentru transportul produselor dintr-o zon n alta sunt corect conectate. Accesul n zonele de fabricaie trebuie s fie permis numai persoanelor autorizate. Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n acest scop i numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c materialele corecte sunt cntrite sau msurate cu exactitate, n recipiente curate i corect etichetate. Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie independent verificate i aceast verificare nregistrat. Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate mpreun i etichetate ca atare, n mod vizibil. naintea nceperii oricrei operaii de procesare trebuie luate msuri care s asigure c zona de fabricaie i echipamentele sunt curate; orice materie prim, produs, reziduu sau document care nu este necesar trebuie s fie ndeprtate. Orice control n proces necesar i controlul mediului nconjurtor trebuie efectuate i nregistrate. Orice deviaie de la instruciuni sau proceduri trebuie evitat, pe ct posibil. n cazul unei deviaii, aceasta trebuie aprobat n scris de o persoan competent, cu implicarea departamentului de control al calitii, dac este cazul. Orice deviaie semnificativ de la randamentul scontat trebuie nregistrat i investigat. Reprocesarea produselor respinse se face numai n cazuri excepionale. Aceasta va fi permis numai n situaia n care calitatea produsului finit nu este afectat, dac
75

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

specificaiile sunt respectate ntocmai, iar operaia este efectuat n conformitate cu o procedur definit i autorizat, dup evaluarea riscurilor posibile. nregistrarea reprocesrii trebuie s fie pstrat. Recuperarea total sau parial a seriilor anterioare care corespund calitii cerute, prin ncorporarea ntr-o serie a aceluiai produs ntr-o anumit etap de fabricaie, trebuie autorizat n prealabil. Recuperarea trebuie fcut n acord cu o procedur definit, dup evaluarea riscurilor eventuale, incluznd orice posibil efect asupra termenului de valabilitate. nregistrarea recuperrii trebuie s fie pstrat. Departamentul de controlul calitii trebuie s aib n vedere necesitatea efecturii unor testri suplimentare pentru toate produsele finite care au fost reprocesate sau n care a fost ncorporat un produs recuperat. Produsele returnate de pe pia, care au ieit de sub controlul fabricantului, trebuie distruse dac nu dovedesc calitatea satisfctoare, dincolo de orice ndoial; acestea pot fi luate n considerare pentru revnzare, reetichetare sau recuperare ntro serie ulterioar numai dup ce au fost evaluate critic de ctre departamentul de controlul calitii, conform unei proceduri scrise. n aceast evaluare trebuie s se in cont de natura produsului, condiiile speciale de depozitare, starea produsului, istoricul i timpul scurs de cnd a prsit unitatea de fabricaie. Cnd apare cea mai mic ndoial n privina calitii produsului, acesta nu poate fi luat n considerare drept corespunztor pentru reeliberare sau refolosire, chiar dac poate fi posibil o reprocesare chimic pentru recuperarea substanelor active. Orice aciune efectuat trebuie corect nregistrat. Procesele critice trebuie s fie validate. Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de fabricaie i trebuie s fie conduse n conformitate cu proceduri definite. Rezultatele i concluziile trebuie s fie nregistrate. n cazul adoptrii unei noi formule de fabricaie sau a unei noi metode de preparare, trebuie s se ia msuri pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabricaie pentru procesarea de rutin. Procesul definit, care folosete materialele i echipamentele specificate trebuie s demonstreze obinerea sistematic a unui produs de calitatea cerut. Orice modificare important a procesului de fabricaie, inclusiv modificarea unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului i/ sau reproductibilitatea procesului, trebuie validat. Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalidri critice n vederea confirmrii c acestea rmn capabile s conduc la rezultatele scontate. Toate activitile de validare trebuie planificate. Elementele cheie ale programului de validare trebuie clar definite i documentate ntr-un plan standard de validare (PSV) sau n documente echivalente. PSV trebuie s fie un document rezumat scurt, concis i clar i s conin date despre cel puin urmtoarele: a) politica de validare; b) structura organizatoric a activitilor de validare; c) o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i proceselor care vor fi validate; d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale i rapoarte; e) planificri i programe;
76

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

f) controlul schimbrilor; g) referiri la documentele existente. Trebuie s existe un protocol scris prin care s se specifice cum vor fi conduse calificarea i validarea. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat. Protocolul trebuie s menioneze etapele critice i criteriile de acceptabilitate. Trebuie pregtit un raport care face referire la protocolul de calificare i/sau validare, care s prezinte pe scurt rezultatele obinute, comentarii asupra deviaiilor observate, concluziile rezultate, incluznd recomandrile pentru schimbrile care se impun pentru a corecta deficienele. Orice schimbare fa de planul definit n protocol trebuie documentat i justificat corespunztor. n mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminat naintea distribuiei i vnzrii medicamentului (validare prospectiv). n cazuri excepionale, cnd acest lucru nu este posibil, poate fi necesar s se valideze procesele n timpul fabricaiei de rutin (validare concurent). Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectiv). Facilitile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie s fie calificate, iar metodele de testare analitic trebuie s fie validate. Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie s fie instruit corespunztor. Validarea prospectiv trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) descrierea pe scurt a procesului; b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie investigate; c) lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate (incluznd echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu statutul lor referitor la calibrare; d) specificaiile produsului finit, pentru eliberare; e) lista metodelor analitice, dup caz; f) controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate; g) testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de acceptabilitate i validarea analitic, dup cum este cazul; h) planul de prelevare; i) metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor; j) funcii i responsabiliti; k) calendarul propus. Decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie justificat, documentat i aprobat de personal autorizat. Documentaia necesar pentru validarea concurent este aceeai cu cea specificat pentru validarea prospectiv. Validarea retrospectiv trebuie s se bazeze pe date istorice. Paii urmai necesit pregtirea unui protocol specific i raportarea rezultatelor verificrii datelor, care trebuie s conduc la o concluzie i o recomandare. Sursa datelor necesare pentru aceast validare trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, nregistrrile de fabricaie i de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele de ntreinere a echipamentelor, nregistrrile schimbrilor de personal, studii privind eficiena procesului, datele referitoare la produsul finit, incluznd evidenele tendinelor i rezultatele stabilitii n timpul depozitrii. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate n perioada aleas pentru verificare, incluznd oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificaiile i trebuie s fie suficiente ca numr pentru a demonstra consecvena procesului. Pot fi necesare teste
77

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

suplimentare pe contraprobe, pentru a obine cantitatea necesar sau categoria de informaii necesare pentru a valida retrospectiv procesul. n general, pentru validarea retrospectiv, trebuie s fie examinate datele a 10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecvena procesului, dar, dac se justific, se pot examina i mai puine serii. Etapele validrii propriu-zise a unui proces sunt urmtoarele: - Elaborarea i aprobarea Protocolului de Validare; - Efectuarea procesului de validare (validarea propriu-zis):prelevarea probelor conform protocolului de validare; Analizarea probelor prelevate; Evaluarea rezultatelor; - Elaborarea Raportului de Validare; Toate etapele validrii sunt coordonate de ctre echipa de validare. Principalele capitole din Protocolul de validare sunt: - n cte etape se desfoar validarea; - Obiectivul validrii: - descrierea motivului efecturii validrii; - descrierea detaliat a etapelor critice ale procesului de fabricaie i a succesiunii lor /componentele instalaiei (anexe i schie explicative dac este cazul), - nr.de serii sau perioada mprit n etape pe care se efectuaz validarea pentru procesele care cer o urmrire pe o perioad mai lung de timp, etc; - Planul de prelevare a probelor i determinrile care se efectueaz - pentru fiecare etap de fabricaie se stabilete metoda de prelevare a probelor i punctele de prelevare, modul de realizare a analizei i criteriile de acceptare cu trimitere la documentaia respectiv (standarde, proceduri, schie, anexe), - descrierea competenelor i responsabilitilor pentru fiecare dintre activitile legate de probele de validare; - Criteriile de acceptabilitate Raportul de Validare care va conine date referitoare la : - n cte etape s-a desfurat validarea/ perioada de validare, data nceperii i terminrii validrii; - Date referitoare la procesul supus validrii: - nr. de serii, - mrimea seriilor, - randamente pe faze de lucru, - toate nregistrrile efectuate pe parcursul validrii precum i rezultatele analizelor pentru probele efectuate (la Raportul de validare se anexeaz certificate de calitate de la Controlul n proces i Controlul Calitii precum i alte teste i nregistrri rezultate pe parcursul procesului de validare). - Echipa de validare examineaz toate rezultatele i ncadrarea acestora n limitele pre-determinate i ntocmete; - Concluziile referitoare la procesul de validare incluznd i recomandrile care se impun pentru corectarea deficienelor.

78

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cnd se stabilete un program pentru operaiile de ambalare trebuie s se acorde o atenie deosebit reducerii la minim a riscurilor de contaminare ncruciat, amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie ambalate produse diferite n locuri apropiate unele de altele, n afar de cazurile n care exist o separare fizic ntre ele. naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s se verifice dac zona de lucru, liniile de ambalare, mainile de imprimat i orice alt echipament sunt curate i lipsite de orice produse, materiale sau documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaiunea curent. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de verificri corespunztoare. Numele i numrul seriei fiecrui produs manipulat trebuie indicate pe fiecare linie sau post de ambalare. Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie s fie controlate la livrarea n secia de ambalare, n ceea ce privete cantitatea, identitatea i conformitatea cu instruciunile de ambalare. Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate nainte de umplere; trebuie verificat absena oricrui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticl sau particule metalice. Etichetarea trebuie efectuat ct de repede posibil dup umplere i nchidere. n caz contrar, trebuie aplicate proceduri corespunztoare pentru a se evita amestecrile i erorile de etichetare. Realizarea corect a oricrei operaii de imprimare (ca de exemplu: numere de cod, date de expirare) care se efectueaz separat sau n cursul ambalrii trebuie verificat i nregistrat. Trebuie acordat o atenie deosebit imprimrii manuale care trebuie reverificat la intervale regulate. Trebuie efectuate verificri, astfel nct s asigure c fiecare cititor electronic de coduri, numrtor de etichete sau dispozitiv similar opereaz corect. Informaiile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie s fie distincte i rezistente la tergere sau decolorare. Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ cel puin urmtoarele verificri: a) aspectul general al ambalajelor; b) dac ambalajul este complet; c) dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte; d) dac orice supraimprimare este corect; e) funcionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie. Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneaz seriei. Produsele care au constituit obiectul unor situaii neobinuite vor fi reintroduse n procesul de ambalare numai dup o verificare special, investigare i aprobare de ctre persoane autorizate. Trebuie s se pstreze nregistrrile detaliate ale acestei operaii. Orice diferen semnificativ sau neobinuit observat n timpul reconcilierii ntre cantitatea de produs vrac, numrul de materiale de ambalare imprimate i numrul de uniti produse trebuie s fie investigat i justificat satisfctor nainte de eliberarea seriei. Dup finalizarea unei operaii de ambalare, orice material de ambalare nefolosit i care poart numr de serie trebuie distrus i operaia de distrugere nregistrat. Dac
79

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

materiale imprimate fr numrul seriei se returneaz n stoc, trebuie s fie urmat o procedur documentat. Aspecte de fabricaie specifice diferitelor forme farmaceutice A. Preparate nesterile n ceea ce privete fabricaia calitatea chimic i microbiologic a apei folosite trebuie s fie specificat i controlat. Trebuie avut n vedere ntreinerea cu grij a sistemelor de ap, pentru a evita orice risc de proliferare microbian. Dup orice igienizare chimic a sistemelor de ap trebuie urmat o procedur de splare validat care s garanteze c agentul de igienizare a fost ndeprtat eficient. Calitatea materialelor primite n rezervoare vrac trebuie s fie controlat naintea ca acestea s fie transferate n rezervoarele de stocare a produselor vrac. Trebuie avut grij ca atunci cnd transferul materialelor se face prin conducte, s se asigure c acestea sunt transportate la destinaia lor corect. Materialele susceptibile de a ceda fibre sau ali contaminani (de exemplu: cartonul sau paleii din lemn) nu trebuie s ptrund n zonele unde produsele sau recipientele curate sunt expuse. Trebuie s se menin omogenitatea amestecurilor n timpul umplerii. Procesele de amestecare i umplere trebuie s fie validate. Trebuie avut o grij deosebit la nceputul unui proces de umplere, dup ntreruperi i la sfritul procesului, pentru a asigura meninerea omogenitii. Cnd produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxim de depozitare i condiiile de depozitare trebuie s fie specificate i respectate. B. Preparate parenterale Trebuie luate precauii n timpul tuturor etapelor de procesare, inclusiv n etapele care preced sterilizarea, n vederea reducerii la minim a contaminrii. Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie realizate sau umplute n zonele folosite pentru procesarea altor medicamente; totui, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dup inactivare, n aceleai localuri cu alte medicamente sterile. Pentru orice mrime a seriei de testat, incidente intermitente de contaminare microbian pot fi un indiciu al unui nivel sczut de contaminare care trebuie s fie investigat. Investigaia eecurilor mari trebuie s includ impactul potenial asupra asigurrii sterilitii seriilor fabricate de la ultimul test de simulare efectuat cu succes. Orice validare trebuie s fie fcut cu atenie, ca s nu compromit procesul de fabricaie. Sursele de ap, echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie s fie monitorizate n mod regulat sub aspectul contaminrii chimice i biologice i, dac este necesar, sub aspectul prezenei endotoxinelor. nregistrrile rezultatelor monitorizrii i ale oricrei msuri luate trebuie s fie pstrate. Activitile trebuie s fie reduse la minim n zonele curate i n special cnd operaiile aseptice sunt n desfurare, iar deplasarea personalului trebuie s fie controlat i ordonat, pentru a evita cedarea excesiv de particule i microorganisme datorate unei activiti intense. Din cauza tipului de echipament de protecie, temperatura i umiditatea mediului ambiant nu trebuie s fie excesiv de ridicate.

80

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Contaminarea microbian a materiilor prime trebuie s fie minim. Specificaiile trebuie s includ prevederi privind calitatea microbiologic, cnd aceast cerin a fost indicat n urma monitorizrii. Recipientele i materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minim n zonele curate. Cnd este oportun, trebuie luate msuri de a reduce la minim contaminarea cu particule a produsului finit. Dup procesul de curare final, componentele, recipientele i echipamentele trebuie s fie manipulate astfel nct s nu se recontamineze. Intervalul dintre splarea, uscarea i sterilizarea componentelor, recipientelor i echipamentelor, ca i cel dintre sterilizarea i folosirea lor, trebuie s fie redus la minim i s fie limitat ca timp, conform cu condiiile de depozitare. Intervalul de timp dintre nceperea preparrii unei soluii i sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care reine microorganismele trebuie s fie redus la minim. Trebuie s fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare produs, care s in cont de compoziia sa i de metoda de pstrare indicat. ncrctura microbian trebuie s fie monitorizat naintea sterilizrii. Trebuie s existe limite de lucru privind contaminarea imediat nainte de sterilizare, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaz a fi folosit. Testarea ncrcturii microbiene trebuie efectuat pentru fiecare serie, att pentru produsele umplute aseptic ct i pentru cele sterilizate final. Atunci cnd parametrii de sterilizare pentru distrugere excesiv sunt stabilii pentru produsele sterilizate final, ncrctura microbian poate fi monitorizat numai la intervale de timp programate adecvat. Pentru sistemele de eliberare parametric, testarea ncrcturii microbiene trebuie efectuat pentru fiecare serie i considerat ca un test in proces. Cnd este necesar, trebuie s fie controlat absena pirogenelor. Toate soluiile, i n special lichidele perfuzabile n volume mari, trebuie s fie trecute printr-un filtru care reine microorganismele, situat, dac este posibil, imediat naintea umplerii. Componentele, recipientele, echipamentele i orice alt articol necesar ntr-o zon curat unde are loc activitate n condiii aseptice, trebuie s fie sterilizate i transferate n zon prin sterilizatoare cu sistem de deschidere la ambele capete montat etan n perete, sau printr-un procedeu care s ating acelai obiectiv de neinducere a contaminrii. Gazele necombustibile trebuie s fie trecute prin filtre care rein microorganisme. Eficacitatea oricrei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea verificat la intervale regulate, pe baza istoricului performanei sau cnd se efectueaz o schimbare semnificativ n proces sau echipament. Sterilizarea Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O atenie deosebit trebuie s se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise n ediia n vigoare a Farmacopeii Europene sau atunci cnd metoda este folosit pentru un produs care nu este o soluie simpl apoas sau uleioas. Cnd este posibil, se alege metoda sterilizrii prin cldur. n toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie s fie n concordan cu autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia. nainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie s se demonstreze prin msurtori fizice i prin indicatori biologici dac este cazul, c procesul este corespunztor pentru produs i este eficace n atingerea condiiilor de sterilizare
81

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

dorite n toate punctele fiecrui tip de ncrctur care se va procesa. Validitatea procesului trebuie s fie verificat la intervale regulate, cel puin o dat pe an i ori de cte ori sunt efectuate modificri semnificative ale echipamentului. nregistrrile rezultatelor trebuie pstrate. Pentru o sterilizare eficient, ntreg materialul trebuie s fie supus tratamentului cerut i procesul trebuie s fie astfel conceput nct s asigure atingerea acestui scop. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de ncrcare validate. Indicatorii biologici trebuie s fie considerai o metod suplimentar pentru monitorizarea sterilizrii. Ei trebuie s fie pstrai i folosii n concordan cu instruciunile fabricanilor i calitatea lor trebuie verificat prin martori pozitivi. Dac sunt folosii indicatori biologici, trebuie luate precauii stricte pentru a evita transferul contaminrii microbiene de la acetia. Trebuie s existe mijloace clare de difereniere a produselor care nu au fost sterilizate, fa de cele care au fost. Fiecare co, tav sau alt mijloc de transport al produselor sau componentelor trebuie s fie clar etichetat cu numele materialului, numrul de serie i o indicaie dac a fost sau nu sterilizat. Cnd este cazul, indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folosii pentru a indica dac o serie (sau subserie) a trecut sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaie sigur c acea serie este, de fapt, steril. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile nregistrrile sterilizrii. Ele trebuie s fie aprobate ca parte a procedurii de eliberare a seriei. Sterilizarea prin cldur Fiecare ciclu de sterilizare prin cldur trebuie s fie nregistrat pe o diagram timp/ temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-un alt echipament corespunztor, cu acuratee i precizie adecvate. Poziia sondelor folosite pentru controlul i/ sau nregistrarea temperaturii trebuie s fie determinat n timpul validrii i, unde este posibil, trebuie verificat fa de o a doua sond de temperatur independent plasat n aceeai poziie. Pot fi folosii, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar acetia nu trebuie s nlocuiasc msurtorile fizice. nainte de nceperea msurrii timpului necesar sterilizrii trebuie s se aloce timp suficient, pentru ca ntreaga ncrctur s ating temperatura cerut. Acest timp trebuie s fie determinat pentru fiecare tip de ncrctur care trebuie s fie procesat. Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin cldur, trebuie luate precauii mpotriva contaminrii ncrcturii sterilizate, n timpul rcirii. Orice lichid sau gaz de rcire care vine n contact cu produsul trebuie s fie sterilizat, dac nu se poate demonstra c nici un recipient fisurat nu va fi acceptat pentru folosire. Cldur umed Pentru monitorizarea procesului trebuie s se foloseasc att temperatura, ct i presiunea. Instrumentele de control trebuie s fie, n mod normal, independente de instrumentele de monitorizare i de diagramele de nregistrare. Cnd pentru aceste aplicaii se folosesc sisteme automate de control i monitorizare, ele trebuie s fie validate pentru a asigura c sunt ndeplinite cerinele critice ale procesului. Defeciunile sistemului i ale ciclului trebuie s fie nregistrate de sistem i observate
82

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

de operator. Citirea indicatorului de temperatur independent trebuie s fie verificat cu regularitate comparativ cu diagrama nregistrat n timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevzute cu o conduct de evacuare la baza camerei, poate fi, de asemenea, necesar nregistrarea temperaturii n aceast poziie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie s fie efectuate frecvent teste de etaneitate a camerei atunci cnd o faz de vid este parte a ciclului. Articolele care trebuie sterilizate, altele dect produsele n recipiente etane, trebuie s fie nfurate ntr-un material care permite ieirea aerului i penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dup sterilizare. Toate prile ncrcturii trebuie s fie n contact cu agentul de sterilizare la temperatura prevzut, pe perioada de timp necesar. Trebuie luate msuri pentru a se asigura c vaporii folosii pentru sterilizare sunt de calitate corespunztoare i nu conin adjuvani la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului. Cldura uscat Procesul folosit trebuie s includ circulaia aerului n interiorul camerei i meninerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie s fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci cnd se intenioneaz ca procesul s ndeprteze i pirogenele, testele de provocare folosind endotoxine trebuie s fie folosite ca parte a validrii. Sterilizarea prin iradiere Sterilizarea prin iradiere este folosit n principal pentru sterilizarea materialelor i produselor sensibile la cldur. Multe medicamente i anumite articole de ambalare sunt sensibile la radiaii, astfel nct aceast metod este permis numai cnd absena efectelor distructive asupra produsului a fost confirmat experimental. Iradierea cu ultraviolete nu este acceptat n mod normal ca metod de sterilizare. n timpul procedurii de sterilizare trebuie msurat doza de iradiere. n acest scop trebuie s se foloseasc indicatori dozimetrici care sunt independeni de doz, oferind o msurare cantitativ a dozei primite de ctre produsul nsui. Dozimetrele trebuie s fie introduse n ncrctur n numr suficient i destul de aproape unul de cellalt pentru a asigura c exist ntotdeauna un dozimetru n dispozitiv de iradiere. Cnd se folosesc dozimetre din plastic, acestea trebuie s fie folosite n intervalul de timp limit al calibrrii lor. Absorbanele dozimetrelor trebuie s fie citite ntr-un interval scurt de timp dup expunerea la iradiere. Pot fi folosii indicatori biologici ca un control suplimentar. Procedurile de validare trebuie s asigure c efectele variaiilor n densitate ale ambalajelor au fost luate n considerare. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previn amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea, trebuie s se foloseasc discuri colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj, n vederea diferenierii ambalajelor care au fost de cele care nu au fost supuse iradierii. Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui interval de timp predeterminat.

83

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Sterilizarea cu oxid de etilen Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod nu poate fi aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se demonstreze c nu exist efecte negative asupra produsului i c, att condiiile, ct i timpul prevzute pentru degazare permit scderea coninutului de gaz rezidual i de produi de reacie, pn la limitele acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material. Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esenial; trebuie luate precauii pentru a se evita prezena organismelor susceptibile s fie incluse n material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura i cantitatea materialelor de ambalare pot s influeneze procesul n mod semnificativ. naintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la umiditatea i temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru aceasta trebuie s fie echilibrat cu nevoia de a micora timpul de dinaintea sterilizrii. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie monitorizat cu indicatori biologici corespunztori, folosind un numr adecvat de piese test distribuite n ntreaga ncrctur. Informaiile astfel obinute trebuie s fac parte din nregistrrile seriei. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s se nregistreze timpul destinat efecturii unui ciclu complet, presiunea, temperatura i umiditatea din camer n timpul procesului, concentraia gazului i cantitatea total de gaz folosit. Presiunea i temperatura trebuie s fie nregistrate pe o diagram, pe ntreaga durat a ciclului. nregistrarea/ nregistrrile trebuie s fac parte din nregistrrile seriei. Dup sterilizare, ncrctura trebuie s fie pstrat ntr-un mod controlat n condiii de ventilaie, pentru a permite gazului rezidual i produilor de reacie s scad pn la nivelul definit. Acest proces trebuie s fie validat. Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile Flacoanele de liofilizat parial nchise trebuie meninute n condiii de clas A tot timpul pn cnd dopul este complet nchis. Recipientele trebuie s fie nchise prin metode corespunztoare, validate. Recipientele nchise prin fuziune, de exemplu fiolele din sticl sau plastic, trebuie s fie supuse n proporie de 100% testului de integritate. Probe din alte recipiente trebuie s fie verificate din punct de vedere al integritii conform unor proceduri corespunztoare. Sistemul de nchidere a recipientelor pentru flacoane umplute aseptic nu este complet pn cnd capacul din aluminiu nu a fost nchis pe flaconul cu dop. nchiderea capacului din aluminiu trebuie s fie efectuat ct de repede posibil dup inserarea dopului. Deoarece echipamentul utilizat pentru nchiderea capacului din aluminiu poate genera cantiti mari de particule non-viabile, acesta trebuie poziionat ntr-un loc separat dotat cu un sistem de extragere a aerului adecvat. Punerea capacului din aluminiu poate fi efectuat ca un proces aseptic cnd se utilizeaz capace sterilizate sau ca un proces curat n afara prii centrale aseptice. Atunci cnd se adopt aceast a 2-a variant, flacoanele trebuie protejate de condiii de clas A pn la momentul n care prsesc zona de procesare aseptic iar apoi flacoanele nchise trebuie protejate de un flux de aer de clas A pn cnd capacul din aluminiu este nchis. Flacoanele cu dopuri lips sau puse greit trebuie respinse nainte de punerea capacului din aluminiu. Atunci cnd la locul de punere a capacului este necesar
84

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

intervenia uman, trebuie utilizat o tehnologie adecvat pentru a preveni contactul direct cu flacoanele i pentru a micora contaminarea microbian. Barierele pentru restricionarea accesului i izolatoarele pot fi benefice pentru a asigura condiiile necesare i pentru a micora interveniile umane directe n timpul operaiei de punere a capacului. Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a demonstra pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare, predeterminat. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate individual n ceea ce privete contaminarea exterioar sau alte defecte. Cnd verificarea se efectueaz vizual, aceasta trebuie s se fac n condiii corespunztoare, controlate, de iluminare i fond. Operatorii care efectueaz verificarea trebuie s fac examene oftalmologice regulate, s foloseasc ochelarii (dac poart) i s fac pauze frecvente n timpul verificrii. Cnd sunt folosite alte metode de verificare, procesul trebuie s fie validat i performana echipamentului s fie verificat la intervale determinate. Rezultatele trebuie s fie nregistrate.

85

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 8. CONTROLUL CALITII


Controlul calitii nu se limiteaz la activitile de laborator, ci trebuie s participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independena controlului calitii n raport cu producia este un element fundamental pentru buna sa funcionare. Acest departament trebuie s fie condus de o persoan cu calificare i experien corespunztoare, care are la dispoziia sa unul sau mai mult laboratoare de control. Departamentul de controlul calitii trebuie s dispun de resurse suficiente pentru a asigura c cerinele sunt realizate efectiv i corect. Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare toi factorii relevani, incluznd condiiile de fabricaie, rezultatele controalelor n proces, verificarea documentelor de fabricaie (inclusiv de ambalare), conformitatea cu specificaia produsului finit i examinarea ambalajului final. Documentaia laboratorului: - specificaii; - proceduri de prelevare a probelor; - proceduri de testare i nregistrri (incluznd documente de lucru folosite n timpul testrilor i/sau caiete de laborator); - rapoarte analitice i/ sau certificate; - date cu privire la monitorizarea mediului, atunci cnd aceasta e necesar; - nregistrrile validrilor metodelor de testare, dac este cazul; - proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i ntreinerea echipamentelor. Orice documentaie a controlului calitii cu privire la o serie trebuie s fie pstrat un an dup data de expirare a seriei i cel puin 5 ani dup certificarea la care se face referire n art. 760 alin. (3) din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul. Se recomand pstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) n aa fel nct s fie posibil studiul evoluiei lor n timp. n plus fa de informaia care face parte din nregistrrile seriei, trebuie s fie pstrate i alte date originale, cum sunt caietele i/sau nregistrrile de laborator, care s fie uor disponibile. Ca i n cazul fabricaiei n cazul unui laborator independent sau chiar i n cazul laboratoarelor de fabric trebuie s existe un sistem de asigurarea calitii bine pus la punct care s asigure verificarea tuturor detaliilor legate de analize, veridicitatea rezultatelor, folosirea unor metode de analize validate i a unor aparate calibrate i existena unei documentaii bine ntocmite. RBP pentru laborator (RBPL) = GLP (Good Laboratory Practice) se refer la diferite activiti: RBPL pentru laborator analitic RBPL pentru studii clinice

86

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice RBPL are capitole similare cu RBPF referindu-se n principal la: - personal - sistemul de asigurarea calitii - localuri i echipamente (aparatur) - documentaie - reclamaii

Curs

Personalul care deservete laboratoarele analitice trebuie s aib instruire specific n domeniul analizelor pe care laboratorul respectiv le efectueaz. Pentru fiecare aparat analitic trebuie s existe un local separat astfel nct s se poat realiza condiiile de mediu specifice. Diferitele localuri din cadrul laboratoarelor analitice trebuie dispuse astfel nct probele de analizat s poat parcurge un flux normal. n ceea ce privete localurile trebuie avut n vedere: balanele trebuie plasate pe mese speciale, monobloc care contracareaz trepidaiile, n zone lipsite de cureni de aer aparatele analitice trebuie plasate n zone n care se poate menine temperatura normal i umiditatea s nu fie excesiv aparatele care se nclzesc trebuie plasate pe suprafee izolante toate operaiile care degaj pulberi, vapori trebuie efectuate sub ni de exhaustare (protejnd astfel personalul de iritaii, intoxicaii) laboratoarele de microbiologie trebuie s fie plasate n zone curate, clasele A D Aparatura analitic folosit trebuie s fie calificat, programul de software ale acestor aparate trebuie s conin protocoale de siguran pentru a nu se putea modifica rezultatele obinute i trebuie s fie la rndul su calificat. Periodic anual sau la 2 ani se realizeaz i recalificarea aparatelor analitice. nainte de folosire aparatele trebuie calibrate sau verificate astfel nct rezultatele obinute s aib sigurana veridicitii. Toate calibrrile i verificrile trebuie s fie nregistrate. ntreinerea obligatorie i n caz de defeciune trebuie realizat de firme de service sau personal special instruit. Verificrile de ntreinere obligatorie se practic de obicei la 6 luni. Vesela i instrumentele, dispozitivele de laborator, dac este cazul trebuie s aib buletin de calibrare. Mai ales sticlria volumetric (pipete, baloane cotate, etc.). Toate metodele analitice folosite trebuie s fie validate pentru a se asigura exactitatea i repetabilitatea rezultatelor. Reactivii i materialele consumabile folosite trebuie s aib calitatea cerut de metod. Folosirea sau prepararea, determinarea concentraiei lor trebuie detaliat nregistrat. Trebuie avut n vedere folosirea doar a reactivilor care sunt n termen de valabilitate. n cazul soluiilor preparate n laborator trebuie determinat stabilitatea i termenul de valabilitate n care poate fi folosit. Cnd este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii oricrei substane folosite pentru operaiile de testare (de exemplu, n cazul reactivilor i substanelor de referin). Trebuie s fie respectate instruciunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri, poate fi necesar efectuarea unei identificri i/sau a altor testri, la primirea reactivilor sau nainte de utilizarea lor.
87

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie s fie, dac este cazul, inute n carantin nainte de folosire. Ele trebuie s fie inute i supravegheate astfel nct s corespund utilizrii prevzute. Animalele de laborator trebuie s fie identificate i s fac obiectul unor nregistrri adecvate, care s indice istoricul folosirii lor. nregistrrile - protocoalele de control (descrierea detaliat a analizelor), rapoartele de analiz i buletinele / certificatele de analiz trebuie pstrate minim 5 ani. Buletinele /certificatele de analiz se emit n duplicat, un exemplar rmnnd pentru arhivare la laborator. Fiecare operaie efectuat de o persoan trebuie verificat de o a doua persoan pentru evitarea i eliminarea posibilelor erori. Toate documentele trebuie semnate att de persoana care a efectuat analiza ct i de cea care a efectuat verificarea. Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu proceduri scrise i aprobate care s descrie: - metoda de prelevare; - echipamentul utilizat; - cantitatea de prob prelevat; - instruciuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar; - tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat; - identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe; - oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase; - condiiile de depozitare; - instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru prelevare. Personalul departamentului de control al calitii trebuie s aib acces n zonele de producie pentru prelevarea probelor i efectuarea investigaiilor necesare. Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de ambalare sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat n cazul n care aceast necesitate apare n timpul perioadei de valabilitate a seriei respective. n cazul n care stabilitatea permite, trebuie pstrate probe de referin din etapele intermediare critice (de ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul intermediar care este transportat n exterior, ieind de sub controlul fabricantului. Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o serie de produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De exemplu, modul de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu informaii pentru pacient, numrul seriei, data de expirare dac aceast necesitate apare n perioada de valabilitate a seriei respective. Pot exista circumstane excepionale, cnd aceast cerin poate fi ndeplinit fr pstrarea de probe duble, de exemplu atunci cnd cantiti mici dintro serie sunt ambalate pentru piee diferite sau cnd se fabric medicamente foarte scumpe. Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau produselor din care au fost luate. Alte probe pot fi de asemenea prelevate pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu nceputul sau sfritul procesului de fabricaie).

88

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Recipientele coninnd probele prelevate trebuie s fie etichetate menionndu-se coninutul, numrul seriei, data prelevrii i recipientele din care au fost prelevate acestea. Probele de referin din fiecare serie a produselor finite trebuie s fie pstrate un an dup data de expirare. Produsele finite trebuie s fie pstrate de obicei n ambalajul lor final i n condiiile recomandate. Probele de materii prime (cu excepia solvenilor, gazelor i apei) trebuie s fie pstrate cel puin doi ani dup eliberarea produsului, dac stabilitatea lor o permite. Aceast perioad poate fi scurtat dac din specificaia produsului respectiv rezult c acestea sunt mai puin stabile. Probele de referin trebuie s fie pstrate n cantitate suficient, pentru a permite cel puin o retestare complet. Personalul care preleveaz probe trebuie s fie instruit iniial i periodic de continuitate n disciplinele relevante pentru prelevarea corect. Aceast instruire trebuie s includ: planuri de prelevare; proceduri scrise de prelevare; tehnicile i echipamentele de prelevare; riscurile contaminrii ncruciate; precauiile care trebuie luate n legtur cu substanele instabile i/ sau sterile; importana lurii n considerare a aspectului materialelor, recipientelor i etichetelor; importana nregistrrii oricror evenimente neprevzute sau neobinuite. Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantat n mod normal numai dac se preleveaz probe individuale din toate recipientele care conin aceeai serie i se efectueaz un test de identificare pe fiecare prob. Este permis s se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci cnd a fost stabilit o procedur validat pentru a garanta c nici un recipient cu materii prime nu a fost etichetat incorect. Aceast validare trebuie s in seama cel puin de urmtoarele aspecte: tipul, statutul fabricantului i al furnizorului i nelegerea cerinelor BPF pentru industria farmaceutic, de ctre acetia; sistemul de asigurare a calitii al fabricantului de materii prime; condiiile de fabricaie i de control ale materiilor prime; natura materiilor prime i a medicamentelor pentru care acestea vor fi folosite. n aceste condiii, este posibil ca o procedur validat care scutete de la testarea identitii fiecrui recipient cu materie prim s poat fi acceptat, pentru: materii prime care provin de la un fabricant, care realizeaz un singur produs; materii prime care provin direct de la un fabricant sau ntr-un recipient sigilat de fabricant, cnd exist un istoric referitor la ncrederea n fabricant i audituri regulate privind sistemul de asigurare a calitii al fabricantului, conduse de ctre achizitor (fabricantul medicamentului) sau de ctre un organism oficial acreditat. Este improbabil ca o astfel de procedur s poat fi validat satisfctor pentru: materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de fabricaie este necunoscut sau nu este auditat; materii prime folosite pentru medicamentele parenterale.
89

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluat prin prelevarea i testarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identitii pot s fie folosite n acest scop. Numrul probelor prelevate pentru obinerea unei probe reprezentative trebuie determinat statistic i specificat ntr-un plan de prelevare. Numrul probelor individuale care pot fi amestecate pentru a forma o prob medie trebuie s fie definit de asemenea, innd seama de natura materialului, de cunoaterea furnizorului i de omogenitatea probei medii. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie s in seama cel puin de urmtoarele elemente: - cantitatea primit, - calitatea necesar, - tipul materialului (de exemplu: materiale de ambalare primar i/sau materiale de ambalare imprimate), - metodele de fabricaie i ceea ce se cunoate despre sistemul de asigurarea calitii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor. Numrul de probe prelevate trebuie s fie determinat statistic i specificat ntr-un plan de prelevare. n funcie de tipul de produs i tipul de analize de efectuat se pot aplica diferite metode de prelevare: - Prelevarea N se poate aplica tuturor produselor care provin de la furnizori de ncredere, avnd calificativul bun sau foarte bun. n acest caz de prelevare se efectueaz analizele pe o prob compus, obinut prin amestecarea probelor pariale, prelevate din zone sau recipiente diferite. Numrul de probe prelevate n cazul acestei metode este N1/2+1, unde N este numrul de uniti. Dac rezultatul este un numr fracionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg. - Prelevarea V se aplic produselor provenite de la furnizori nc netestai suficient. De exemplu se poate aplica primelor 5 serii provenite de la un furnizor nou. n acest caz identificrile se efectueaz pe fiecare prob parial, iar pe proba compus se obin restul rezultatelor analitice. Numrul de probe de prelevat n cazul acestei metode este 2xN1/2, unde N este numrul de uniti. Dac rezultatul este un numr fracionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg. - Prelevarea R se aplic produselor preovenite de la mono-productori, de total ncredere. n acest caz toate analizele sunt efectuate separat pe fiecare prob. Este metoda aplicat determinrii greutilor pe recipient. Numrul de probe de prelevat n cazul acestei metode este 0,4xN1/2, unde N este numrul de uniti. Dac rezultatul este un numr fracionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg. Testele efectuate trebuie s fie nregistrate i nregistrrile trebuie s includ cel puin urmtoarele date: a) numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma farmaceutic; b) numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al furnizorului; c) referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante; d) rezultatele testelor, incluznd observaiile i calculele, precum i referiri la certificatele de analiz; e) datele de efectuare a testrii;
90

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

f) identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile; g) identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este cazul; h) o decizie clar a acceptrii sau respingerii (sau orice alt decizie privind statutul produsului), semntura persoanei responsabile desemnate i data. Pe baza analizelor efectuate controlul calitii stabilete statutul calitativ al seriilor de produse. Funcie de posibilitatea utilizrii lui, starea unei serii este definit de trei nivele diferite, marcate de culori convenionale specifice: (1) Carantina (sau n curs de analiz) - GALBEN; (2) Admis - VERDE; (3) Respins - ROU; Sunt n carantin toate seriile pentru care controlul calitii nu a emis nc buletinul de analiz, deci: - toate produsele aprovizionate (materii prime, materiale de ambalare sau auxiliare) sunt supuse carantinei din momentul prelurii lor; - toate produsele intermediare pentru care este prevzut controlul calitii nainte de trecerea la faza urmtoare de prelucrare sau rezultate din faze de lucru n timpul crora s-au petrecut evenimente neobinuite; - produse vrac i intermediare stocate n depozite; - materii prime depozitate care nu au fost reverificate pn la termenul stabilit; - toate produsele finite; - toate seriile (chiar i cele anterior admise sau respinse) pentru care se impun controale ulterioare. Seriile n carantin nu se pot utiliza pn la admiterea lor de ctre CC. Toate materiile prime, ambalajele, produsele intermediare, vrac i finite care n urma analizelor i verificrilor nu sunt corespunztoare trec de la statutul de carantin la respins. Produsele returnate i rechemate au statutul de respins pn se decide reverificarea lor. Toate materiile prime, ambalajele, produsele intermediare, vrac i finite care n urma analizelor i verificrilor sunt corespunztoare trec de la statutul de carantin la admis. Cu statutul admis se vor gsi: - materiile prime i ambalajele depozitate sau pe fluxul de producie; - produsele intermediare nainte de intrare pe etapa urmtoare; - produsele vrac nainte de ambalare; - produsele finite depozitate. Este recunoscut faptul c un set cuprinztor de teste i controale n proces poate furniza o siguran mai mare c produsul finit ndeplinete specificaia, dect testarea produsului finit. Eliberarea parametric poate fi autorizat pentru anumii parametri specifici ca o metod alternativ la testarea de rutin a produselor finite. Autorizarea pentru eliberarea parametric trebuie acordat, refuzat sau retras n comun de ctre cei responsabili cu evaluarea produselor i inspectorii BPF. Se folosete n cazul produselor sterile.
91

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de fabricaie de ctre personalul din fabricaie trebuie realizate conform metodelor aprobate de controlul calitii i rezultatele trebuie s fie nregistrate. Toate aceste controale au n principal scopul de a verifica corecta executare a operaiilor de producie i ambalare i n mod normal sunt de competena att a personalului din producie ct mai ales personalului de la controlul n proces, care poate aparine controlului calitii sau poate fi un departament independent. Principalele atribuii ale controlului n proces sunt : - trebuie s fie n permanen prezeni la locul unde se desfoar fabricaia, acordndu-i acesteia toat atenia necesar pentru verificarea executrii ei corecte ; - n cazul constatrii unor anomalii, trebuie s fie n msur s evalueze posibilitile de intervenie imediat i fie s acioneze n consecin, fie s anune imediat eful direct (toate situaiile anormale precum i aciunile ntreprinse trebuie nregistrate n dosarul de fabricaie) ; - rspund de corecta gestionare a nregsitrrilor de fabricaie pe toat perioada procesului de fabricaie (sau ciclului de producie de care rspund). Principalele controale n proces sunt: A. nainte de nceperea prelucrrii, trebuie verificat conformitatea tuturor instrumentelor care urmeaz a fi folosite, prin consultarea etichetelor de statut, iar, unde este cazul, prin verificare metrologic i etalonare. B. La trecerea prelucrrii de la o serie la alta se verific starea de curenie a zonelor i a echipamentelor tehnologice. Se verific i eliberarea zonei de materiale i documente care nu aparin seriei prelucrate. C. Controlul asupra microclimatului ambiental se refer la nregistrri sau monitorizri de temperatur, umiditate i presiune din zonele de fabricaie. Rezultatele acestor controale (manuale sau automate) trebuie nregistrate. D. Controale asupra produselor, indiferent de competena cui sunt, trebuie efectuate pe baza unor condiii de admisibilitate i metode de analiz stabilite n specificaie, care trebuie s fie la dispoziia personalului executant. La constatarea oricrui rezultat neconform trebuie imediat informat eful direct, care va lua msurile necesare. Toate rezultatele acestor controale trebuie nregistrate n dosarul de fabricaie sau pe anexele acesteia; de asemenea n cazul instrumentelor automate, se vor anexa la fia de fabricaie nregistrrile efectuate de instrumentele respective. Sistemele de control automat trebuie dotate cu dispozitive (alarm, blocare, expulzare, oprirea mainii, etc.) care s permit punerea n eviden imediat a eventualelor rezultate neconforme. Controale pe flux: - Verificarea datelor de identificare a produselor prelucrate. - Verificarea existenei talonului verde cu statutul admis pe materiile prime, ambalajele folosite respectiv produse intermediare. - Verificarea rezultatelor datelor analitice pentru a lua hotrri n ceea ce privete evoluia ulterioar a procesului de producie pentru un anumit produs. - Verificarea aspectului produselor.
92

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

- n cazul controalelor n serie asupra produselor n uniti distincte (umplere flacoane, ambalare, etc.) este indicat adoptarea unui sistem care s permit, cu aproximaia minim posibil, identificarea diferitelor fraciuni de serie de produse ntre un control (sau grup de controale) i urmtorul, n aa fel nct s se poat stabili legtura dintre fiecare fraciune de serie i secvena controalelor. Controale realizate n laborator: n afar de cele descrise, pot exista analize care din motive metodologice sau de importan (criticitate), se efectueaz n laboratoare (de exemplu controalele barier) i intr deci n directa competen a CC. Pentru controale manuale, limitele de acceptare trebuie clar menionate pe documentele respective de nregistrare (dosar de fabricaie, etc.).n cazul introducerii directe a datelor n calculator, programele respective trebuie s permit evidenierea clar i imediat a eventualelor rezultate neconforme. Toate mostrele sau probele prelevate n cursul acestor controale nu pot fi reintroduse pe linie (flux) i trebuie ndeprtate. Toate rezultatele acestor controale trebuie nregistrate.

93

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 9. ASIGURAREA CALITII


Fiecare unitate de producie din industria medicamentului trebuie s dispun de un sistem de management al calitii care s asigure ca produsele s nu prezinte nici un risc pentru pacieni datorate siguranei, calitii sau eficacitii necorespunztoare. Acest sistem trebuie s porneasc de la managementul de vrf al unei societi, necesit participarea i implicarea conducerii tuturor departamentelor, de la toate nivelele. Sistemul de asigurarea calitii trebuie s fie: - corect conceput i pus n practic, - bazat pe conceptele regulilor de B.P.F, Controlul Calitii, managementul riscului n domeniul calitii, - bine documentat, - eficient monitorizat. Trebuie s aib: - resurse adecvate, - personal competent, - localuri, echipamente i faciliti corespunztoare i suficiente. Sistemul de Asigurarea Calitii (AC) trebuie s asigure: - conceperea i producerea medicamentelor n conformitate cu cerinele Bunei practici de fabricaie i ale Bunei practici de laborator; - descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea Bunei practici de fabricaie; - definirea clar a responsabilitilor manageriale; - existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i folosirea materiilor prime i materialelor de ambalare corecte; - efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor n proces i a tuturor validrilor; - fabricarea i controlul produselor finite n conformitate cu procedurile stabilite; - interdicia vnzrii sau distribuirii medicamentelor nainte ca persoana calificat s certifice c fiecare serie de producie a fost fabricat i controlat conform cerinelor din autorizaia de punere pe pia i conform oricror alte reglementri referitoare la producia, controlul i eliberarea medicamentelor; - luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea, expedierea i manipularea ulterioar a medicamentelor s se realizeze n condiii care s asigure pe ct posibil meninerea calitii acestora pe perioada de valabilitate; - existena unei proceduri de autoinspecie i/sau audit de calitate care evalueaz n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de asigurare a calitii. Asigurarea calitii se ocup n principal cu: - conceperea i ntocmirea documentelor de baz care asigur buna desfurare a proceselor de fabricaie conform unor standarde i norme bine stabilite (Ghidul de BPF, autorizaiile de punere pe pia, etc.), documente care stau la baza restului documentaiilor;
94

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice -

Curs

coordonarea i aprobarea ntocmirii documentaiilor specifice fiecrui departament; coordonarea proceselor de calificare i validare; coordonarea tuturor investigaiilor legate de calitatea produselor, inclusiv a reclamaiilor; implementarea prin instruire i evaluarea implementrii sistemului de asigurarea calitii prin inspecii la furnizori i interne; coordonarea evalurilor legate de analiza periodic a calitii produselor; evaluarea riscurilor legate de calitatea produselor i propunerea de msuri corective i preventive pentru scderea riscurilor.

Analiza calitii produselor trebuie s se efectueze, periodic, n scopul verificrii consistenei procesului existent, corectitudinii specificaiilor curente, att pentru materiile prime ct i pentru produsul finit, pentru a sesiza orice tendin i pentru a identifica modalitile de mbuntire a produsului i procesului. Astfel de analize se efectueaz de obicei anual, innd cont de evalurile anterioare i trebuie s includ cel puin: - o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n fabricaia produsului, n special n cazul celor care provin din surse noi; - o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale produsului finit; - o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele specificaiei i a investigrii lor; - o evaluare a tuturor deviaiilor sau neconformitilor semnificative, a investigrii lor i a eficacitii rezultatelor aciunilor corective i preventive ntreprinse; - o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n metodele analitice; - o evaluare a variaiilor la autorizaia de punere pe pia propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri tere (numai pentru export); - o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii i a oricror tendine negative; - o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclamaiilor datorate neconformitilor de calitate, precum i a investigaiilor efectuate la momentul respectiv; - o evaluare a justeii oricrei aciuni corective ntreprinse privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior; - o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n cazul noilor autorizaii de punere pe pia i variaii; - statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor relevante, de ex. nclzire, ventilaie, aer condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc. - o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta c acestea sunt actualizate. n urma acestor analize se pot trage o serie de concluzii, se pot decide efectuarea unor aciuni corective, preventive sau de revalidare. Modul de implementare, urmrire i verificare trebui s fie procedurat (documentat). De obicei, n cadrul autoinspeciilor se pot verifica implementarea unor astfel de msuri.
95

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

n cazul n care deintorul autorizaiei de punere pe pia (APP) nu este i fabricantul aceste analize trebuie efectuate mpreun i stabilite clar responsabilitile fiecruia, respectiv termenele de implementare a deciziilor luate n urma acestor analize. Persoana calificat i deintorul APP trebuie s asigure analiza calitii produselor i implementarea corect a deciziilor luate n urma acestor analize. Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic pentru evaluare, control, comunicare i trecere n revist a riscurilor asupra calitii medicamentului. Se poate aplica att prospectiv ct i retrospectiv. Principiile de management al riscului sunt folosite eficient n multe domenii de afaceri i de stat, incluznd domeniul financiar, cel de asigurri, securitatea muncii, sntate public, farmacovigilen precum i de ctre autoritile de reglementare n aceste domenii economice. n ceea ce privete medicamentele, n ciuda diversitii prilor interesate, de la pacieni i medici pn la stat i industrie, protecia pacientului prin managementul riscului n domeniul calitii trebuie considerat ca fiind de cea mai mare importan. Fabricarea i utilizarea unui medicament, inclusiv a componentelor acestuia, implic n mod inevitabil un anumit grad de risc. Riscul cu care se confrunt calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului global. Este important de neles c, n cazul medicamentului, calitatea acestuia trebuie meninut pe toat durata sa de via, astfel nct caracteristicile importante pentru calitatea acestuia s nu difere de cele utilizate n studiile clinice. O abordare eficient de management al riscului n domeniul calitii poate asigura ulterior calitatea superioar a medicamentului pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de identificare i control al problemelor de calitate care pot aprea n timpul dezvoltrii i fabricaiei. n plus, utilizarea managementului riscului n domeniul calitii poate mbunti procesul de luare a deciziilor n cazul apariiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului n domeniul calitii poate facilita luarea de decizii precum i mbunti calitatea acestora, poate spori ncrederea autoritilor de reglementare n capacitatea companiei de soluionare a riscurilor poteniale i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere din partea autoritii de reglementare. Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care s foloseasc instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de ex. proceduri standard de operare) nu este ntotdeauna adecvat i nici necesar, fiind acceptabil i punerea n practic a unor procese informale de management al riscului (care s foloseasc instrumente empirice i/sau proceduri interne). Utilizarea adecvat a managementului riscului n domeniul calitii poate uura ndeplinirea obligaiilor industriei de a se conforma cerinelor de reglementare, dar nu clarific i nu se substituie unei comunicri adecvate ntre industrie i autoritile de reglementare.

96

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Dou dintre principiile fundamentale ale managementului riscului n domeniul calitii: - Evaluarea riscului n domeniul calitii trebuie s se bazeze pe cunoatere tiinific i s se raporteze n final la protecia pacientului; - Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de management al riscului n domeniul calitii trebuie s fie proporional cu nivelul de risc. Prezentarea general a unui proces tipic de management al riscului n domeniul calitii. Diagrama nu nfieaz i nodurile de decizie deoarece acestea se pot lua n orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii pot fi revenirea la pasul anterior i strngerea de informaii suplimentare pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de management al riscului pe baza informaiilor care susin o astfel de decizie.

97

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Activitile de management al riscului n domeniul calitii se desfoar n cadrul unor echipe multidisciplinare. Atunci cnd se formeaz echipele, acestea trebuie s includ experi din domeniile corespunztoare (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de dezvoltare, mecanic, de reglementare, operaii de producie, vnzri i marketing, juridic, statistic i clinic) n afar de persoanele care cunosc procesul de management al riscului n domeniul calitii. Decidenii trebuie: - s i asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului riscului n domeniul calitii transversal prin diferite funciuni i departamente ale organizaiei; - s se asigure de definirea, implementarea i evaluarea procesului de management al riscului n domeniul calitii precum i de disponibilitatea resurselor adecvate. Printre etapele posibile ale demersului de iniiere i proiectare a unui proces de management al riscului n domeniul calitii sunt urmtoarele: - definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze pertinente pentru identificarea potenialului de risc - strngerea de informaii de baz i/sau de date cu privire la potenialul pericol, risc sau impact asupra sntii publice relevante pentru estimarea riscului; - identificarea unui lider i a resurselor necesare; - specificarea unor termene, a tipului de rezultate ateptate i a nivelului adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului. Estimarea riscului n domeniul calitii debuteaz cu descrierea unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine definit, este mai uor de identificat un instrument adecvat de management al riscului i tipurile de informaii necesare pentru abordarea problemei de risc. Urmtoarele trei ntrebri fundamentale sunt adesea utile pentru definirea clar a riscului/riscurilor) n scopul estimrii riscului: 1. Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie? 2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desfoare cum trebuie? 3. Care sunt consecinele (gravitatea)? Identificarea riscului const din utilizarea sistematic a informaiilor pentru identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau caracterizarea problemei. Informaiile pot include date istorice, analize teoretice, opinii informate i temeri ale prilor interesate. Identificarea riscului se refer la ntrebarea Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?, i include identificarea posibilelor consecine. Aceasta constituie baza pentru urmtoarele etape ale procesului de management al riscului n domeniul calitii.

98

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Analiza riscului nseamn aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legturii dintre probabilitatea apariiei aspectului nociv i gravitatea acestuia. n cadrul anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a aspectelor nocive reprezint i un factor de apreciere a riscului. Evaluarea riscului realizeaz o comparaie ntre riscul identificat i analizat i unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia n considerare ponderea rspunsurilor la toate cele trei ntrebri fundamentale. Pentru o estimare eficient a riscului, precizia setului de date este important deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor i precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc ncrederea n rezultat i/sau ajut la identificarea limitrilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul combinaiei dintre cunoaterea incomplet a unui proces i variabilitatea prevzut sau neprevzut a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine sunt lacunele cunoaterii tiinifice, ale tiinei farmaceutice i de nelegere a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile n care poate eua un proces, sursele de variabilitate ) i probabilitatea depistrii problemelor. Rezultatul estimrii riscului este fie o apreciere cantitativ, fie o descriere calitativ a unui domeniu de risc. Atunci cnd riscul este exprimat cantitativ, se utilizeaz o probabilitate numeric. n mod alternativ, riscul poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum superior, mediu sau inferior, care trebuie definii ct se poate de detaliat. Cteodat se utilizeaz o scar de risc pentru a defini n continuare descriptori de ierarhizare a riscului. n estimarea cantitativ a riscului, o estimare a riscului dezvluie probabilitatea unei consecine specifice, pornind de la un set de condiii generatoare de risc. n mod alternativ, unele instrumente de management al riscului utilizeaz o msur de risc relativ pentru combinarea mai multor nivele de gravitate i probabilitate i obinerea unei estimri generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativ a riscului. Controlul riscului const n luarea deciziilor n vederea reducerii i/sau acceptrii riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul la un nivel acceptabil. Pentru a nelege nivelul optim de control al riscului, decidenii pot utiliza procese diferite, printre care i analiza beneficiu-cost. Controlul riscului s-ar putea concentra pe urmtoarele ntrebri: - Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil? - Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor? - Care este echilibrul corespunztor ntre beneficii, riscuri i resurse? - Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri?

99

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Reducerea riscului se concentreaz pe procesele de micorare sau evitare a riscului n domeniul calitii atunci cnd acesta depete un nivel specificat (acceptabil). Reducerea riscului poate consta din aciuni de reducere i probabilitii de apariie a aspectului nociv. Procesele care mbuntesc posibilitatea de depistare a pericolelor i riscurilor n domeniul calitii pot fi utilizate i n cadrul strategiei de control al riscului. Punerea n practic a msurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri n sistem sau accentua importana altor riscuri deja existente. De aici rezult c, dup punerea n practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat s se reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i evalua posibilele modificri ale riscului. Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul. Acceptarea riscului poate fi o decizie oficial de a accepta riscurile reziduale sau o decizie pasiv, n care riscurile reziduale nu sunt specificate. n cazul anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca i cele mai bune practici de management al riscului n domeniul calitii s nu elimine n totalitate riscul. n astfel de condiii, se poate conveni c s-a aplicat o strategie adecvat de management al riscului n domeniul calitii i c riscul n domeniul calitii este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil (specificat) depinde de muli parametri i trebuie decis de la caz la caz. Comunicarea riscului reprezint schimbul de informaii cu privire la risc i gestionarea acestuia ntre decideni i alii. Prile pot comunica n orice etap a procesului de management al riscului. Rezultatul procesului de management al riscului n domeniul calitii trebuie comunicat i documentat adecvat Informaiile incluse pot avea legtur cu existena, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea, controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului n domeniul calitii. Acceptarea riscului nu necesit ntotdeauna realizarea unei comunicri. ntre industrie i autoritile de reglementare, comunicarea care implic decizii referitoare la managementul riscului n domeniul calitii se poate realiza prin canalele existente conform specificrilor din reglementri i ghiduri. Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al procesului de management al calitii. Trebuie implementat un mecanism care s re-examineze sau s monitorizeze evenimentele. Rezultatele procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a introduce n ecuaie noile cunotine i experiene. Dup declanarea procesului de management al riscului, acesta trebuie s fie aplicat n continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniiale de management al riscului, indiferent dac aceste evenimente sunt planificate (de ex. rezultate ale evalurii produsului, ale inspeciilor, auditurilor i controlului schimbrilor) sau neplanificate (de ex. cauza primar descoperit n urmare a investigrii eecurilor, retrageri). Frecvena oricrei re-examinri trebuie s se
100

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

bazeze pe nivelul de risc. Re-examinarea riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului. n mod tradiional, riscurile din domeniul calitii au fost evaluate i gestionate ntr-o gam divers de modaliti neoficiale (proceduri empirice i/sau interne) bazate de exemplu pe compilaia de observaii, tendine i alte informaii. Astfel de abordri continu s furnizeze informaii utile care ar putea fi de folos n rezolvarea de reclamaii, neconformiti de calitate, deviaii i alocarea resurselor. n plus, industria farmaceutic i autoritile de reglementare pot evalua i gestiona riscul folosind instrumente recunoscute de management al riscului i/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard de operare). - metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame de flux, foi de verificare etc.); - analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA); - analiza efectelor i caracterului critic al modalitilor de eec (FMECA); - analiza arborelui eecului (FTA); - analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP); - analiza operabilitii eecului (HAZOP) - analiza pericolelor preliminare (PHA); - ierarhizarea i filtrarea riscurilor; - instrumente statistice de sprijin. Metodele de management al riscului n domeniul calitii i instrumentele statistice ajuttoare pot fi utilizate n combinaie (de ex. Evaluarea Probabilistic a Riscului). Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului n domeniul calitii trebuie s reflecte cunotinele disponibile i trebuie s fie proporionale cu complexitatea i/sau nivelul critic al problemei crora li se adreseaz. Instruirea personalului angajat att n industrie ct i n cadrul autoritilor de reglementare cu privire la procesele de management al riscului n domeniul calitii asigur o mai bun nelegere a proceselor decizionale i d ncredere n rezultatele managementului riscului n domeniul calitii. Managementul riscului n domeniul calitii trebuie integrat n operaiile existente i trebuie documentat adecvat. Reclamaii i retragerea produselor Trebuie desemnat o persoan responsabil pentru examinarea reclamaiilor i care s decid msurile ce se impun, mpreun cu personal suficient care s-o ajute. Dac aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie s fie inut la curent cu orice reclamaie, investigaie sau retragere. Trebuie s se stabileasc proceduri scrise, care s descrie msurile ce trebuie luate, inclusiv nevoia de a lua n considerare o retragere n cazul unei reclamaii privind un produs cu posibile neconformiti. Orice reclamaie referitoare la un produs necorespunztor trebuie s fie nregistrat cu toate detaliile originale i investigat cu atenie deosebit. Persoana responsabil cu controlul calitii trebuie s fie implicat n mod normal n studiul unor astfel de probleme.
101

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Dac este descoperit sau exist suspiciunea unei neconformiti de calitate la o serie de produs, trebuie luat n considerare necesitatea verificrii i altor serii din acel produs, pentru a stabili dac i acestea sunt afectate. n particular, trebuie s fie investigate alte serii care pot conine reprelucrri ale seriei cu deficiene de calitate. Toate deciziile i msurile adoptate ca rezultat al unei reclamaii trebuie nregistrate i trebuie menionate n nregistrrile seriei respective. nregistrrile reclamaiilor trebuie s fie reexaminate periodic pentru a observa orice indicaie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesit atenie i care ar putea determina o retragere a produselor de pe pia. Fabricantul trebuie s informeze Agenia Naional a Medicamentului atunci cnd trece la aciune ca urmare a unei eventuale greeli n fabricaie, a degradrii unui produs sau a oricrei alte probleme serioase de calitate. Trebuie desemnat o persoan responsabil cu executarea i coordonarea retragerilor i aceasta trebuie s fie sprijinit de personal suficient pentru soluionarea tuturor aspectelor legate de retrageri ntr-o perioad adecvat nivelului de urgen. n mod normal, aceast persoan responsabil trebuie s fie independent de serviciile comercial i marketing. Dac aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie anunat cu privire la orice operaie de retragere. Pentru organizarea activitilor de retragere trebuie s fie stabilite proceduri scrise care trebuie s fie periodic verificate i actualizate, cnd este cazul. Operaiile de retragere trebuie s poat fi efectuate rapid i n orice moment. Dac se intenioneaz o retragere a produselor din cauza unei neconformiti dovedite sau suspectate, trebuie s fie informate rapid toate autoritile competente din toate rile n care produsele ar fi putut fi distribuite. nregistrrile distribuiei trebuie puse rapid la dispoziia persoanei responsabile cu retragerile i trebuie s conin informaii suficiente privind distribuitorii i consumatorii aprovizionai direct (adres, nr. de telefon, n timpul sau n afara orelor de serviciu, seriile i cantitatea vndut), incluznd pe acelea pentru export i mostrele medicale. Produsele retrase trebuie identificate i depozitate separat ntr-o zon sigur, n ateptarea deciziei privind soarta lor. Derularea procesului de retragere trebuie nregistrat i trebuie emis un raport final care s includ reconcilierea dintre cantitile de produse distribuite i cele recuperate. Eficiena msurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluat periodic. Autoinspecia Autoinspeciile trebuie s fie efectuate astfel nct s verifice implementarea i concordana cu principiile BPF i s propun msuri corective necesare. Autoinspeciile trebuie s fie efectuate n mod independent i riguros de ctre persoanele competente desemnate de unitatea de fabricaie. Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de ctre experi externi. Toate autoinspeciile trebuie s fie nregistrate. Rapoartele trebuie s conin toate observaiile fcute n timpul inspeciilor i, atunci cnd este cazul, propuneri privind msurile corective. De asemenea, trebuie nregistrate i toate aciunile efectuate ulterior.
102

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaia, producia, controlul calitii, distribuia medicamentelor, msurile privind soluionarea reclamaiilor, retragerile i autoinspeciile trebuie s fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel nct s poat fi verificat conformitatea lor cu principiile de asigurarea calitii. Ghidul de B.P.F. face referire i la sistemele computerizate. Introducerea sistemelor computerizate n sistemele de fabricaie, incluznd depozitarea, distribuirea i controlul calitii, nu presupune omiterea aplicrii prevederilor relevante din ghidul BPF. Cnd un sistem computerizat nlocuiete o operaie manual nu trebuie s rezulte o scdere a calitii produsului sau a asigurrii calitii. Trebuie luat n considerare riscul pierderii anumitor aspecte ale sistemului anterior prin reducerea implicrii operatorilor.

103

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 10. DOCUMENTAIA


O bun documentaie constituie o parte esenial a sistemului de asigurare a calitii. O documentaie scris clar previne erorile unei comunicri verbale i permite refacerea istoricului unei serii de fabricaie. Specificaiile, formula de fabricaie i instruciunile, procedurile i nregistrrile trebuie s nu conin erori i s fie disponibile n scris. Lizibilitatea documentelor este de maxim importan. Documentele trebuie s fie concepute, pregtite, revizuite i distribuite cu grij; trebuie s corespund cu prile relevante ale dosarelor de autorizare de fabricaie i de punere pe pia. Documentele trebuie s fie aprobate, semnate i datate de persoane competente i autorizate. Coninutul documentelor nu trebuie s fie ambiguu; titlul, tipul i scopul documentelor trebuie s fie clar exprimate, prezentate ntr-un mod ordonat i trebuie s fie uor de verificat. Documentele reproduse trebuie s fie clare i uor de citit. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit nicio eroare. Documentele trebuie s fie revizuite cu regularitate i actualizate. Atunci cnd un document este revizuit, trebuie s existe un sistem care s previn folosirea versiunilor anterioare ale acestuia. Documentele nu trebuie s fie scrise de mn; totui, cnd documentele necesit introduceri de date, acestea pot fi scrise de mn, dar clar, cite i de neters. Spaiul rezervat acestor date trebuie s fie suficient. Orice corectur adus unui document trebuie s fie semnat i datat; corectura trebuie s permit citirea informaiei originale. Dac este cazul, trebuie s fie nregistrat motivul corecturii. Principalele documente sunt: - nregistrrile - specificaiile - procedurile - instruciunile de procesare i ambalare - formulele de fabricaie nregistrrile trebuie s fie efectuate sau completate n momentul n care fiecare aciune a fost realizat i n aa fel nct toate operaiile semnificative privind fabricaia medicamentelor s poat fi reconstituite. Ele trebuie s fie pstrate cel puin un an dup data de expirare a produsului finit. Datele pot fi nregistrate cu ajutorul sistemelor electronice de prelucrare a datelor, prin fotografiere sau prin alte mijloace de ncredere; n aceste cazuri, procedurile detaliate privind funcionarea sistemului folosit trebuie s fie disponibile i exactitatea nregistrrilor trebuie s fie verificat. Dac documentele sunt prelucrate prin sisteme electronice de procesare a datelor, numai persoanele autorizate pot introduce sau modifica datele n computer i trebuie s existe nregistrri ale modificrilor i anulrilor fcute; accesul trebuie s fie protejat prin parole sau alte mijloace i rezultatul introducerii datelor critice trebuie s fie verificat independent.
104

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Dosarele seriei stocate electronic trebuie s fie protejate prin transfer pe suport magnetic, microfilm, hrtie sau oricare alt mijloc. n special, este important ca datele s fie uor disponibile pe toat perioada pstrrii lor. Trebuie s existe specificaii aprobate i datate corespunztor pentru materii prime, materiale de ambalare i produse finite; dac este cazul, ele trebuie s fie de asemenea disponibile pentru produse intermediare i produse vrac. Specificaiile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau imprimate trebuie s conin, dac este cazul: a) descrierea materialelor, inclusiv: - numele folosit n unitatea de fabricaie i numrul de cod intern de referin; - referina, dac este cazul, la o monografie din Farmacopee; - numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului original al produselor; - o mostr din materialele de ambalare imprimate; b) instruciuni de prelevare i testare sau referire la procedurile corespondente; c) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate; d) condiii de depozitare i precauii; e) perioada maxim de depozitare naintea reexaminrii. Specificaiile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie s fie disponibile atunci cnd acestea sunt cumprate sau livrate sau cnd datele obinute pentru aceste produse sunt folosite la evaluarea produsului finit. Aceste specificaii trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, dup caz. Specificaiile pentru produsele finite trebuie s conin: a) numele folosit n unitatea de fabricaie i, dac este cazul, numrul de referin (codul); b) formula sau referire la aceasta; c) descrierea formei farmaceutice i a detaliilor privind ambalarea; d) instruciuni de prelevare i testare sau referire la procedurile corespondente; e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate; f) condiii de depozitare i precauii speciale de manipulare, dac este cazul; g) perioada de valabilitate. Pentru fiecare produs i pentru fiecare mrime de serie de fabricaie trebuie s existe formula i instruciunile de procesare autorizate. Aceste dou documente sunt adesea reunite ntr-unul singur. Formula de fabricaie trebuie s conin: a) numele produsului cu codul de referin din specificaia sa; b) o descriere a formei farmaceutice, concentraia produsului i mrimea seriei; c) o list a tuturor materiilor prime care intr n fabricaie, cu cantitatea fiecreia, cu numele desemnat i codul de referin care este unic acelui material; se menioneaz orice substan care poate s dispar n cursul fabricaiei; d) o declaraie a randamentului final estimat, cu limitele admise i a randamentelor intermediare relevante, dac este cazul.

105

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Instruciunile de procesare trebuie s conin: a) declararea locului de procesare i principalele echipamente care se vor folosi; b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru pregtirea echipamentului critic (de exemplu curare, asamblare, calibrare, sterilizare); c) instruciuni detaliate pentru fiecare etap de procesare (de exemplu verificarea materialelor, pre-tratamente, secvena de adugare a materialelor, timpi de amestecare, temperaturi); d) instruciuni pentru oricare controale n proces, cu limitele lor; e) unde este cazul, cerinele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinznd informaii asupra recipientului, etichetrii i condiiilor speciale de depozitare dac este necesar; f) orice precauie special care trebuie respectat. Instruciunile de ambalare trebuie s fie redactate i aprobate oficial pentru fiecare produs, pentru fiecare tip i mrime de ambalaj. n mod normal acestea trebuie s conin sau s fac referire la urmtoarele: a) numele produsului; b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentraia; c) mrimea ambalajului exprimat n numr de uniti, greutate sau volum de produs n recipientul final; d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare cerute pentru mrimea standard a seriei de fabricaie cuprinznd cantiti, mrimi i tipuri, cu codul sau numrul de referin din specificaia fiecrui material de ambalare; e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante i specimenele indicnd locul unde se aplic numrul de serie i perioada de valabilitate a produsului; f) precauii speciale care trebuie avute n vedere, incluznd examinarea atent a zonei i a echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare nainte de nceperea operaiilor; g) o descriere a operaiei de ambalare, cuprinznd oricare operaii semnificative secundare i echipamentul care va fi folosit; h) detalii ale controalelor n proces, cu instruciuni de prelevare i limite de admisibilitate. naintea nceperii oricrei procesri, trebuie s existe verificri nregistrate din care s rezulte c echipamentele i zonele de lucru sunt lipsite de orice produs folosit anterior, de documente sau materiale care nu sunt necesare pentru procesul programat i c echipamentele sunt curate i corespunztoare pentru folosire. n timpul procesrii, urmtoarele informaii trebuie s fie nregistrate n timpul fiecrei msuri luate i, dup completare, nregistrrile trebuie s fie datate i semnate de ctre persoana responsabil pentru operaiile de procesare: a) numele produsului; b) datele i orele de ncepere a procesrii, a etapelor intermediare importante i cele de ncheiere a fabricaiei; c) numele persoanei responsabile pentru fiecare etap de fabricaie; d) iniialele operatorilor pentru fiecare etap important a fabricaiei i, dac este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste operaii (de exemplu cntrirea);
106

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

e) numrul seriei, i/sau numrul buletinului de analiz i cantitile din fiecare materie prim cntrit n mod efectiv (incluznd numrul de serie i cantitatea oricrui material recuperat sau reprocesat care a fost adugat); f) orice operaie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente folosite; g) o nregistrare a controalelor n proces i iniialele persoanelor care le-au efectuat, precum i rezultatele obinute; h) randamentul produsului obinut n diferitele etape relevante ale fabricaiei; i) note detaliate privind orice problem special, cu aprobare semnat pentru orice deviaie de la formula de fabricaie i instruciunile de procesare. naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s existe verificri nregistrate din care s rezulte c echipamentele i zona de lucru sunt lipsite de orice produs ambalat anterior, de documente sau materiale care nu sunt necesare pentru operaiile de ambalare programate i c echipamentele sunt curate i corespunztoare pentru folosire. Urmtoarele informaii trebuie s fie notate n timpul efecturii fiecrei msuri luate i, dup completare, nregistrrile trebuie s fie datate i semnate de ctre persoana/persoanele responsabil/responsabile cu operaiile de ambalare: a) numele produsului; b) data/datele i orele operaiilor de ambalare; c) numele persoanei responsabile cu operaiile de ambalare; d) iniialele operatorilor diferitelor etape importante; e) nregistrri ale verificrilor identitii i conformitii cu instruciunile de ambalare, cuprinznd rezultatele controalelor n proces; f) detaliile operaiilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la echipamentul i liniile de ambalare folosite; g) oricnd este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate i orice alt inscripionare; h) note privind orice problem special sau evenimente neobinuite, incluznd detalii, cu aprobare semnat pentru orice deviaie fa de formula de fabricaie i instruciunile de procesare; i) cantitile i numrul de referin sau identificarea tuturor materialelor de ambalare imprimate, ct i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate n stoc i cantitile de produs obinut, astfel nct s se realizeze o reconciliere adecvat. Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind recepia fiecrei livrri de materie prim sau material de ambalare primar sau imprimat. nregistrrile de recepie trebuie s conin: a) numele materialului nscris pe nota de livrare i pe recipiente; b) numele dat materialului n unitatea de fabricaie (dac este diferit de cel prevzut la punctul a) i/sau codul su; c) data recepiei; d) numele furnizorului i dac este posibil, numele fabricantului; e) numrul seriei de fabricaie sau numrul de referin; f) cantitatea total i numrul de recipiente primite; g) numrul de serie atribuit produsului dup recepia sa; h) orice comentariu relevant (de exemplu starea recipientelor).
107

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Etichetarea intern, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare i altor materiale, dup caz, trebuie s fac obiectul procedurilor scrise. Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ persoana/persoanele autorizat/autorizate s preleveze probe, metodele i echipamentul care se vor folosi, cantitile de prelevat i orice precauie care trebuie luat n vederea evitrii contaminrii materialului sau a oricrei deteriorri a calitii acestuia. Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i produselor n diferite etape de fabricaie, detaliindu-se metodele i echipamentul folosit. Testele efectuate trebuie s fie nregistrate. Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea materialelor i produselor i, n special, pentru eliberarea produsului finit spre vnzare de ctre persoana/persoanele calificat/calificate. Trebuie pstrate nregistrri privind distribuia fiecrei serii de produs finit, pentru a uura retragerea seriei n caz de necesitate. Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind msurile luate i rezultatele obinute, dac este cazul, pentru: validare; instalarea echipamentelor i calibrarea lor; ntreinere, curare i dezinfecie; problemele personalului, incluznd instruirea, echiparea i igiena; monitorizarea mediului nconjurtor; controlul duntorilor; reclamaii; retrageri; returnri. Trebuie s existe proceduri de folosire clare pentru cele mai importante echipamente de fabricaie i testare. Trebuie s fie pstrate caiete de eviden pentru fiecare echipament important sau critic, nregistrndu-se, dup caz, orice validare, calibrare, operaie de ntreinere, de curare sau de reparaie, incluznd data i identitatea persoanelor care au realizat aceste operaii, precum i nregistrarea n ordine cronologic a folosiri echipamentelor importante sau critice i zonele n care produsele au fost procesate.

108

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 11. FABRICAIA EXTRACTELOR VEGETALE


Conform Ph. Eur. extractele sunt preparate avnd consisten lichid (extractele lichide, uleiurile volatile, apele aromatice i tincturile), semisolid (extractele moi i oleorezinele) sau solide (extracte uscate) obinute din materii prime vegetale sau material animal, de obicei n stare uscat. Clasificarea extractelor vegetale: - dup metoda de obinere i natura solventului o prin dizolvare extractiv folosind ca solvent: apa: macerate, infuzii, decocturi alcoolul: tincturi ulei de floarea soarelui: digestii o prin dizolvare extractiv i evaporare/concentrare extracte fluide extracte moi extracte uscate - dup consisten o forme lichide: soluiile extractive apoase, alcoolaturi, tincturi i extracte fluide o forme semisolide: extracte moi o forme solide: extracte uscate - dup forma farmaceutic: o soluii extractive apoase: macerate, infuzii, decocturi o soluii extractive uleioase: digestii o soluii extractive alcoolice: tincturi, alcoolaturi o soluii extractive concentrate: extracte fluide o reziduuri ale soluiilor extractive: extracte moi i uscate n monografia de extracte din Ph.Eur. exist o serie de prevederi generale. n aceeai monografie sunt incluse i extractele obinute din materii prime de origine animal care trebuie s satisfac i cerinele monografiei referitoare la sigurana viral. Exist diferite tipuri de extracte: - extracte standardizate la care compuii activi sunt adui n anumii parametrii cu ajutorul unui material inert sau amestecul diferitelor serii; - extracte cuantificate la care compuii sunt ajustai prin amestecul diferitelor serii; - extracte definite prin procesul de producie i specificaia lor: starea materialului vegetal sau animal, solventul, condiiile de extracie. Obinerea extractelor se realizeaz prin diferite metode adecvate, folosind alcool etilic sau alt solvent. Materialul vegetal sau animal poate suferi un proces de pretratare, ex: - inactivarea enzimatic, - mrunire, - degresare,
109

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice eliminarea componentelor nedorite.

Curs

Materialele vegetale , animale, solvenii folosii trebuie s corespund monografiilor din Ph. Eur. Solvenii recuperai la procesul de obinere al extractelor moi sau uscate se pot refolosi numai dup o verificare atent i numai dac corespund standardelor menionate. De obicei se folosete ap purificat conform monografiei de Ap purificat n vrac din Ph. Eur. Obinerea consistenei dorite se realizeaz de obicei prin aplicarea de presiuni i temperaturi joase care vor pstra nealterate compuii activi sau degradrile sunt reduse la minim. Se pot aduga: - diferii solveni pentru mbuntirea procesului tehnologic - stabilizatori - conservani antimicrobieni Teste obligatorii: - calitatea microbiologic (unde este necesar) - metale grele - aflatoxine - reziduu de pesticide - identificarea - dozarea (unde este necesar) Etichetarea: - numele materialului vegetal sau animal folosit - tipul de extract (consisten) - concentraia n cazul extractelor standardizate i cuantificate - raportul materie prim extract obinut - solventul de extracie - dac s-a folosit materie prim proaspt - alte substane adugate - procentul de reziduu la evaporare, unde se aplic. Exist mai multe monografii n Ph.Eur. care se refer la extracte din plante: - Extracte lichide - Tincturi - Extracte moi - Oleorezine - Extracte uscate - Uleiuri grase vegetale - Uleiuri volatile Extracte lichide Se obin n raport de 1 parte extract la 1 parte materie prim. Se obin prin extracie din materiale vegetale sau animale sau dizolvarea extractelor moi sau uscate. Pot prezenta slabe depuneri care nu afecteaz calitatea lor. Teste obligatorii: - densitatea relativ - coninutul de etanol
110

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice - coninutul de metanol i izopropanol - reziduu la evaporare Se pstreaz ferit de lumin. Pe etichet se marcheaz concentraia alcoolic.

Curs

Tincturi Se obin prin extracie n raport materie prim solvent 1 la 10 sau 1 la 5. Se pot obine prin: - macerare - percolare - dizolvarea de extracte moi sau uscate Solventul de extracie sau dizolvare este alcool etilic de o anumit concentraie stabilit. Macerarea se realizeaz prin amestecarea plantei cu solventul un timp definit. Extractul se separ prin decantare sau presare. Percolarea const n introducerea unui amestec de materie prim i solvent n percolator n care se realizeaz extracia cu un debit de extract i ntr-un timp bine definit. Teste obligatorii: - densitatea relativ - coninutul de etanol - coninutul de metanol i izopropanol - reziduu la evaporare Se pstreaz ferit de lumin. Pe etichet se marcheaz concentraia alcoolic i raportul materie prim extract final. Extracte moi (spissum) Se obin prin evaporarea parial a solventului de extracie. Teste obligatorii: - solvenii reziduali - reziduu la evaporare Se pstreaz ferit de lumin. Oleorezine Sunt extracte semisolide formate din rin n amestec cu ulei volatil sau ulei gras i se obin prin evaporarea solventului folosit la extracia lor. Teste obligatorii: - umiditatea - solvenii reziduali Se pstreaz ferit de lumin, bine nchise. Extracte uscate (siccum) Se obin prin evaporarea solventului de extracie. Pierderea la evaporare maxim poate fi de 5 %. Teste obligatorii: - umiditatea - solvenii reziduali
111

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice - pierdere la evaporare Se pstreaz ferit de lumin, bine nchise.

Curs

Uleiuri grase vegetale Sunt n general trigliceride sau acizi grai solide sau lichide coninnd i mici cantiti de ceruri, acizi grai liberi, gliceride pariale i materiale nesaponificabile. Se obin din semine, fructe sau pericarpul diferitelor plante prin presare sau extracie cu solveni. Ele ulterior se pot rafina sau hidrogena. Se poate aduga un antioxidant. Uleiul virgin: se obine din materie prim de o anumit calitate prin presare la rece sau centrifugare. Uleiul rafinat: se obine prin presare sau extracie cu solvent i apoi este supus rafinrii alcaline sau rafinrii fizice. Ulei hidrogenat: uleiul obinut prin diferite proceduri se supune rafinrii i apoi hidrogenrii. La preparatele parenterale uleioase se pot folosi doar uleiuri supuse rafinrii alcaline. Uleiuri volatile Sunt produse cu miros persistent, avnd compoziie complex, obinute din plante prin distilare cu vapori, distilare uscat sau proces mecanic fr nclzire. Exist: - ulei volatil deterpenizat: s-au separat parial sau complet hidrocarburile monoterpenice - ulei volatil deterpenizat i desescviterpenizat: s-au separat parial sau complet hidrocarburile monoterpenice i sescviterpenice - ulei volatil rectificat: uleiul volatil s-a supus distilrii fracionate pentru eliminarea anumitor componente - ulei volatil liber de x: s-au separat parial sau complet anumite componente Uleiurile volatile se obin: - din material vegetal uscat sau proaspt, ntreg sau fragmentat - prin distilare cu vapori folosind un generator extern de vapori de ap sau materialul vegetal se imerseaz n ap, din vaporii condensai se separ prin decantare apa de uleiul volatil - prin distilare uscat se nclzete materialul vegetal fr adaos de vapori de ap - prin proces mecanic presare la rece (ex. Citrice) Teste obligatorii: - caracteristicile organoleptice - identitatea cromatografie pe strat subire i de gaze - densitatea relativ - indice de refracie - rotaia optic - uleiuri grase i uleiuri volatile rezinificate - punctul de ngheare - indicele de aciditate - indicele de peroxid - esteri strini - reziduu la evaporare
112

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

- apa - solubilitatea n alcool - eventuale falsificri (gaz-cromatografic) Pstrare: - bine umplute i nchise, protejat de lumin Etichetare: - denumirea tiinific a plantei, inclusiv tipul sau chemotipul dac se poate - metoda de obinere - antioxidani adugai (dac este cazul) Plantele prezint 3 monografii generale n Ph.Eur.: - preparate din plante medicinale - plante medicinale - ceaiuri din plante Preparatele din plante medicinale se obin din plante supuse extraciei, distilrii, presrii, fracionrii, purificrii, concentrrii sau fermentrii. Includ plantele medicinale, tincturile, extractele, uleiurile volatile, sucurile i exudatele. Plantele medicinale sunt formate din pri de plante, alge, ciuperci sau licheni ntregi, fragmentate sau mcinate , ntr-o form neprocesat, n stare proaspt sau uscat. Ele se definesc prin numele tiinific n sistem binomial gen, specie, varietate i autor. Ele se obin prin cultivare sau recoltare din flora spontan. Trebuie s fie pe ct posibil lipsite de impuriti, sol, praf, contaminani fungici, insecte, etc. Decontaminarea lor nu trebuie s afecteze calitatea plantei i nici s nu rmn reziduuri. Nu se poate folosi la decontaminarea plantelor oxidul de etilen. Identificarea lor se realizeaz macro- i microscopic, uneori i cromatografic prin cromatografie pe strat subire. Teste obligatorii: - materiale strine - pierdere la uscare - ap - pesticide - contaminare microbian - cenua - cenua insolubil n acid clorhidric - materiale extractibile - indice de mbibare - indice de amreal - metale grele - aflatoxine - contaminare radioactiv - dozare (unde este cazul) Se pstreaz ferit de lumin.

113

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Ceaiurile din plante medicinale sunt formate din una sau mai multe plante i care se administreaz oral dup prepararea unui decoct, infuzie sau macerat. Acestea sunt ambalate vrac sau la plic. Plantele folosite trebuie s satisfac cerinele monografiei de plante medicinale din Ph. Eur. La testele obligatorii se determin i uniformitatea masei. Se pstreaz ferit de lumin. Materia prim principal la obinerea extractelor vegetale este planta. Ca urmare calitatea extractelor va fi determinat n mod esenial de acestea. Planta va fi cea n funcie de care se va alege solventul de extracie i modul de obinere al extractelor. Pentru asigurarea unei caliti consistente a substanei vegetale pot fi cerute mai multe informaii detaliate referitoare la producia sa agricol. Selecia seminelor, condiiile de cultivare i recoltare reprezint aspecte importante ale calitii substanei de origine vegetal i pot influena consistena produsului finit. Regulile necesare cultivrii sau colectrii plantelor din flora spontan sunt reunite n ghidul B.P.A.C. Ghidul de bun practic agricol i de colectare pentru materii prime de origine vegetal Clasificarea BPF a materialului de origine vegetal este dependent de utilizarea care i este dat de ctre deintorul autorizaiei de fabricaie. Materialul poate fi clasificat ca substan activ, produs intermediar sau produs finit. Este responsabilitatea fabricantului medicamentului s se asigure c se aplic clasificarea BPF adecvat. Activitate Bune practici agricole i de colectare (BPAC) Partea II a ghidului BPF Partea I a ghidului BPF

Cultivarea, colectarea i recoltarea de plante, alge, fungi i licheni i colectarea de exudate Tierea i uscarea plantelor, algelor, fungilor, lichenilor i exudatelor Presarea plantelor i distilarea Pulverizarea, procesarea exudatelor, extracia din plante, fracionarea, purificarea, concentrarea sau fermentarea substanelor de origine vegetal Procesarea ulterioar ntr-o form dozat inclusiv ambalarea ca medicament

114

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Fabricanii trebuie s se asigure c etapele de tiere i uscare sunt efectuate n acord cu autorizaia de punere pe pia. Pentru acele etape iniiale care au loc pe cmp, aa cum se justific n autorizaia de punere pe pia, sunt aplicabile standardele de Bun practic agricol i de colectare (BPAC). BPF este aplicabil etapelor ulterioare de tiere i uscare. Referitor la presarea plantelor i distilare, dac este necesar ca aceste activiti s fie o parte integral a recoltrii pentru a menine calitatea produsului conform specificaiilor aprobate, este acceptabil ca acestea s se realizeze pe cmp, cu condiia ca aceast cultivare s se desfoare n acord cu BPAC. Aceste circumstane trebuie considerate excepionale i trebuie justificate n documentaia relevant pentru autorizarea de punere pe pia. Pentru activitile desfurate pe cmp, trebuie asigurate o documentare corespunztoare, control i validare n acord cu principiile BPF. Autoritile de reglementare pot efectua inspecii BPF pentru a evalua conformitatea acestor activiti. Ghidul B.P.A.C. prevede o serie de reguli: Pentru plante cultivate - selectarea materialului sditor care trebuie s provin de la un furnizor autorizat care poate certifica identitatea botanic a acestuia i calitatea de dezvoltare a plantelor din acestea; - materialele sditoare trebuie s fie nsoite de documentaii care s susin calitatea acestora - selectarea solului potrivit pentru cultivare; - zona de cultivare trebuie s fie la minim 1 km de zone intens circulate i s nu aib n mprejurime poteniale surse de poluare - se pot aplica doar anumite tipuri de ngrminte pentru industria farmaceutic se prefer ngrmintele naturale, provenite de la ferme Bio (pe ct posibil), altfel va trebui determinate eventualele reziduuri de ngrminte sintetice care se vor regsi n plante; - nu se admite pesticidarea dect cu pesticide naturale exist plante cu proprieti antibiotice ex. tutun, crizanteme, etc. care pot ine la deprtare anumii duntori; - trebuie avut grij ca utilajele mecanice folosite la diferite activiti agricole s nu aib scurgeri de ulei sau material combustibil care ar putea impurifica plantele; - irigarea trebuie realizat cu ap potabil; - recoltarea trebuie realizat n perioada optim de dezvoltare a plantei, cnd principiile active sunt la maxim de concentraie; - recoltarea se realizeaz pe timp frumos, dup ce roua s-a uscat de pe plante i nainte ca soarele s fie dogoritor; - nu se realizeaz recoltare pe timp ploios; - toate activitile legate de cultivare trebuie documentate ntr-un document de tipul dosarului de serie. Pentru plante colectate din flora spontan: - selectarea zonei de recoltare presupune anumite verificri - zona la minim 1 km deprtare de zone intens circulate; - se verific lipsa potenialelor surse de poluare din zon; - se verific periodic nivelul de reziduu de pesticide, metale grele, contaminarea radioactiv a solului, astfel nct s se evite colectarea de plante dac a intervenit poluare;
115

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

- se inventariaz toate speciile existente n zon, inclusiv se apreciaz cantitativ; - recoltarea va trebui efectuat astfel ca ecosistemul s nu fie afectat i nici specia respectiv s nu ajung sa dispar; - se respect regulile de recoltare de la plantele cultivate. Plantele proaspete au fost folosite n general n homeopatie i pentru obinerea unor uleiuri volatile. Azi s-a recunoscut faptul c prin uscare plantele pot pierde anumii compui i s-a nceput folosirea pe scar mai larg a plantelor proaspete. Marea majoritate a extractelor de diferite tipuri se obin din plante uscate. Plantele proaspete prezint o serie de enzime care pot duce n prima faz a uscrii la fermentaie i alterarea compoziiei chimice, de aceea plantele nainte de uscare se stabilizeaz. Stabilizarea se realizeaz: - cu vapori de alcool sau aceton prin autoclavare la 100-105 grade C timp de 1-5-10 minute urmat apoi de uscare rapid la 40-45 grade ;

tratamentul succesiv a plantei cu vapori de ap i alcool, la autoclav, urmat de uscare; - folosirea de substane chimice care inhib aciunea enzimelor; - inactivarea enzimelor prin nclzire rapid la temperatura de inactivare. Uscarea are loc de obicei la temperatura camerei sau la maxim 40 grade C, astfel se elimin riscul de pierdere sau degradare a unor principii active. Uscarea poate avea loc: - natural - la soare - usctoare cu aer cald

116

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Umiditatea plantei va influena calitatea lui i procesul de extracie. Se admite o umiditate de 3 15 %. n cazul unor umiditi mai mari contaminarea fungic i microbian poate fi semnificativ. Gradul de mrunire a plantei va influena procesul de extracie. Plantele trebuie suficient de fin mrunite ca suprafaa de contact plant solvent s fie mare, dar nu att de fin ca la final s nu poat fi uor filtrat extractul. Conform FR X gradul de mrunire a plantelor trebuie s fie astfel: - flori, frunze, ierburi, rdcina de Althaea: sita I - rdcini, rizomi, scoare: sita II - fructe, semine: sita III - produse cu alcaloizi i glicozide: sita V Umectarea produsului vegetal mrunit poate avea un rol esenial deoarece va favoriza difuzia i solubilizarea compuilor care se extrag. Extracte obinute la nivel industrial: - tincturile, - digestiile, - extractele fluide, moi i uscate, - extractele selective, - uleiurile volatile. Procesul de obinere a acestor extracte sunt supuse prevederilor speciale din anexa 7 a Ghidului de B.P.F. cu Fabricaia medicamentelor de origine vegetal. Instruciunile de procesare trebuie s descrie diferitele operaii la care sunt supuse substanele de origine vegetal, cum sunt uscarea, mrunirea i cernerea i s includ timpul i temperaturile de uscare i metodele folosite pentru controlul mrimii fragmentelor sau particulelor. Trebuie s existe mai ales instruciuni i nregistrri scrise, care s asigure c fiecare recipient de substane de origine vegetal este examinat cu atenie pentru a detecta orice modificare/substituie sau prezena de materii strine, cum ar fi metale sau buci din sticl, pri de animale sau excremente, pietre, nisip etc. sau mucegai i semne de putrezire. Instruciunile de procesare trebuie de asemenea, s descrie cernerea de siguran sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor strine i procedurile corespunztoare pentru curarea/selectarea plantelor nainte de depozitarea substanelor de origine vegetal aprobate sau nainte de nceperea fabricaiei. Pentru producia de preparate de origine vegetal, instruciunile trebuie s includ detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul i temperaturile de extracie, detalii despre fazele de concentrare i metodele folosite. Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate n procesul de fabricaie trebuie s fie compatibile cu solventul utilizat la extracie, pentru a preveni orice eliberare sau absorbie nedorit a unei substane care poate afecta produsul. Parametrii de proces critici: - raportul de produs vegetal solvent extracia este un proces care tinde spre echilibru, are loc pn cnd concentraia compuilor din soluie este mai mic dect n produsul vegetal, adic n celule. Solventul trebuie s fie n cantitate suficient astfel nct s se realizeze o extracie ct mai complet a
117

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

compuilor, materialul vegetal s fie ct mai bine epuizat i astfel randamentul este suficient de mare. timpul de extracie/agitare difuzia compuilor din plant n solvent se realizeaz foarte lent dac nu exist agitare i acesta datorit saturrii cu compui de extracie a stratului de lichid din vecintatea particulei de plant. Agitarea va aduce n contact cu planta poriuni de solvent nou care nu e saturat cu compui de extracie i poate extrage o cantitate nou de compui. temperatura de extracie: temperatura crescut accelereaz procesul de difuziune, dar temperaturile prea mari pot duce i la degradarea unor compui activi. De obicei se urmrete folosirea unei temperaturi ct mai sczute, apropiat de normal pentru a scade riscul de degradri. Se poate folosi temperatura n cazul extraciei unor compui termostabili sau cnd pereii celulari sunt greu de impregnat cu solvent.

La soluiile extractive apoase s-au stabilit urmtoarele perioade i temperaturi de extracie: o macerate: 30 minute, agitare de 5-6 ori, temperatura camerei o infuzii: 30 minute + 5 minute de umectare, la temperatura apei fierbini o decoct: 30 minute + 5 minute de umectare, la 100 grade C Tincturile obinute prin macerare se agit repetat timp de minim 10 zile, la temperatura camerei. Tincturile obinute prin percolare nu se agit. Timpul de obinere este n funcie de cantitatea de plant i raportul de extracie. Debitul de obinere a extractului trebuie s fie de 1,5 ori cantitatea de plant pe zi. Temperatura de obinere este temperatura normal. Digestiile Digestia este o operaie de dizolvare extractiv prin care materialul vegetal mrunit este meninut n contact cu lichidul extractiv la o temperatur sub cea de fierbere pentru un timp prelungit de la cteva ore la cteva zile. Solveni: apa, alcoolul, ulei de floarea soarelui (umectare cu alcool). Temperatura de extracie: 40 90 grade C. Tincturile Sunt extracte hidroalcoolice, cu concentraie mare de principii active, dozabile, cu stabilitate mare de la 1-2 la 5 ani. Raportul material vegetal solvent: 1:10 sau 1:5 (n cazul plantelor cu principii puternic active). Solveni: alcool etilic 96 % vol., alcool etilic 70 % vol., alcool acidulat, alte concentraii de etanol. Metode de preparare: - macerare - macerarea repetat - percolarea - percolarea repetat sau cu alte modificri - extracia n contracurent - extracia n curent continuu

118

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Mrunirea produsului vegetal se realizeaz de obicei n mori coloidale sau alte tipuri de mori prevzute cu site adecvate pentru obinerea fragmentrii corespunztoare. Umectarea poate fi realizat n prealabil, de obicei cu alcool etilic de diferite concentraii. Este o etap obligatorie la percolare, extracia n contracurent i n curent continuu. Dizolvarea extractiv Solventul acioneaz prin 2 mecanisme principale: dizolvarea i extracia. Dizolvarea se realizeaz prin contactul direct al solventului cu compuii eliberai din celulele sfrmate. Extracia propriu-zis este un proces mai complex, solventul acionnd asupra celulelor integre. Solventul mbib i permeabilizeaz peretele celular n scopul extragerii compuilor din interior. Solventul ptrunde n celule, dizolv compuii i apoi difuzeaz prin peretele celular n afara celulei. Extracia este favorizat de agitaie care va ajuta meninerea la nivelul peretelui celular a diferenei de concentraie de compui n sensul difuziei n afara celulei. Macerarea - macerarea simpl - macerarea repetat - macerarea cu agitaie turbo- i vibroextracia

119

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Macerarea simpl se aplic la tincturi i extracte i are loc la temperatura camerei. Planta mrunit se ine n contact cu alcool de anumit concentraie un timp variabil, ntr-un container nchis. - De obicei timpul de macerare este ntre 4 i 10 zile, amestecul agitndu-se zilnic. - Dup acest timp lichidul se decanteaz, planta se preseaz pentru finalizarea extraciei, lichidul obinut adugndu-se la lichidul decantat. - Tinctura obinut se pstreaz n repaus cteva zile (2-5 zile). - Ultima etap este filtrarea. - Dac este necesar tinctura se mai poate dilua pentru a fi adus n parametrii prevzui de concentraie a principiilor active. Randamentul nu este foarte bun. Macerarea repetat se poate realiza ca macerare dubl sau macerare multipl. Practic planta mrunit este tratat cu cantiti succesive de solvent. Dup fiecare etap de macerare are loc separarea lichidului i presarea plantei, urmat de adugarea peste plant a unei noi cantiti de solvent. Macerarea cu agitare Agitarea din timpul macerrii va ajuta extracia mai rapid i cu randament mai bun. Macerarea cu agitare se realizeaz n extractoare cu agitatoare: - extractor cu agitator mecanic

120

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice extractor centrifugal

Curs

turboextractor extractor cu turaie mare 10.000 12.000 turaii/minut a unor cuite fixate pe axul agitatorului vibroextractor agitarea se realizeaz prin vibraii electromagnetice de frecven mare i amplitudine mic

extracia n Ultra-turax are loc aspiraia amestecului ntr-o camer de turbulen care produce vibraii, deci agitare extracia cu ultrasunete agitarea este realizat de ultrasunete

Percolarea Se urmrete epuizarea progresiv a plantei prin scurgere repetat, lent i regulat a solventului prin materialul vegetal. Are randament mai bun ca macerarea i epuizeaz mai bine planta. Percolatoarele industriale pot fi cilindrice sau cilindro-conice.

121

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

122

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Materialul vegetal mrunit trebuie umectat cu o cantitate mic de solvent astfel nct s rmn pulverulent i se las n repaus timp de 2-4 ore. Raportul optim de umectare este de 1:1 sau 1:2. Materialul umectat este introdus pe placa perforat a percolatorului peste un material filtrant. Materialul vegetal este presat uor pentru a forma un strat uniform prin care solventul va putea curge uniform. Apoi se acoper cu un filtru, cu o alt plac perforat peste care se depune un strat de nisip sau granule de sticl. Se ncepe adugarea de solvent cu robinetul de scurgere a percolatului / extractului deschis. Dup ce se observ c ncepe s se scurg extract se nchide robinetul i se mai adaug solvent astfel nct s acopere stratul de plant cu 2-3 cm. Se nchide percolatorul i se las la macerat totul pentru 24-48 ore. Percolarea propriu-zis ncepe cu deschiderea robinetului i reglarea debitului. Debitul de adugare de solvent respectiv de colectare de extract trebuie astfel reglat nct s se colecteze zilnic o cantitate de extract egal cu 1,5 ori cantitatea de material vegetal. Durata extraciei prin percolare este de de cca 6 zile, urmat de un repaus de 2-6 zile apoi extractul se filtreaz. Pentru randamente mai bune se poate folosi percolarea fracionat sau repercolarea. Repercolarea se folosete la obinerea extractelor fluide din plante cu ulei volatil. Practic se mparte cantitatea de plant n mai multe fraciuni i se introduce n 3 percolatoare separate, iar extractul de la percolatorul precedent este folosit ca i solvent pentru percolatorul urmtor. n industrie acest principiu se folosete la percolatoarele n curent continuu i contact multiplu.

123

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Repercolarea se poate realiza i cu solvent nclzit.

Curs

Diacolarea Este extracia sub aciunea presiunii. Este o variant de percolare la care solventul trece prin materialul vegetal sub presiune.

Evacolarea este extracia sub influena vidului. Materialul vegetal i solventul se introduce ntr-o parte a unui tub, iar pe cellalt este aspirat extractul cu ajutorul vidului. Mucolarea este evacolarea repetat.

124

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Extracia n contracurent Este o metod cu randament mare. Materialul vegetal i solventul de extracie se deplaseaz n sens contrar realiznd un contact multiplu. Extracia n contracurent se poate realiza n: - sistem baterie ca i repercolarea - sistem spiral materialul vegetal este transportat de un sistem n spiral

Extracia n curent continuu Se folosete mai ales cnd principiile active sunt termolabile. Funcioneaz pe principiul aparatului Soxhlet. Practic se realizeaz o distilare continu a solventului care intr ntr-un circuit. Randamentul este mare i se folosesc cantiti mici de solvent (recirculrii). Practic solventul se recircul de 10-15 ori pentru epuizarea produsului vegetal, care anterior se umecteaz i se macereaz 24 ore.

Tincturile se ambaleaz n sticle brune de capacitate mic. Se divizeaz pe linii asemntoare cu soluiile.
125

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Uleiurile volatile Se obin de obicei din frunze i flori, pri de plant avnd concentraii semnificative de ulei volatil. Ele au compoziie complex format din compui ai clasei terpenelor. Obinerea clasic se realizeaz prin antrenare cu vapori de ap sau hidrodistilare, dar uleiul volatil astfel obinut are caracteristicile aromatice modificate fa de cea din planta proaspt datorit degradrilor care au loc n perioada de uscare a plantei respectiv sub efectul termic al distilrii. Metodele industriale de antrenare cu vapori de ap sunt: - distilarea cu ap - distilarea cu vapori de ap - distilarea cu vapori de ap din generator de aburi Antrenarea cu vapori de ap are loc la temperaturi de sub 100 grade C i se obin amestecuri binare din 2 lichide nemiscibile care distil la temperaturi sub temperatura lor de fierbere. Parial uleiul volatil se va dizolva n ap formnd ap aromatic, dar mare parte se va separa datorit nemiscibilitii i va putea fi colectat separat ca i ulei volatil. Consumul de vapori de ap este influenat de compoziia restului de compui din plant. Pentru a scade acest consum care necesit i energie planta se umecteaz (macereaz) anterior prelucrrii cu amestec alcool ap pentru 12 ore ajutnd astfel difuzia uleiului volatil din plant. Macerarea poate avea loc direct n vasul de distilare, de obicei cu 1 parte alcool sau 2 pri de amestec alcool ap, iar n funcie de plant poate dura de la 6 la 24 ore.

126

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Aparatele de antrenare cu vapori de ap sunt construite din oel inoxidabil, dar mai exist i instalaii vechi din cositor sau fier galvanizat. Componentele: - distilatorul forma i dimensiunile sunt n funcie de planta folosit - condensatorul eav n spiral din aluminiu mbrcat n oel inoxidabil, funcioneaz pe principiul schimbtorilor de cldur - vasul colector funcioneaz pe principiul vasului florentin

127

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Distilarea cu ap sau metoda rural Planta se introduce direct n blazul de distilare, n ap, iar blazul se nclzete direct. Dezavantaje: - planta poate adera de pereii vasului i datorit nclzirii se carbonizeaz - dizolvarea unor compui n ap duce la formarea de amestecuri azeotrope - temperatura ridicat poate duce la hidroliza unor compui care vor altera mirosul i vor modifica compoziia uleiului volatil obinut - este un proces discontinuu cu consum energetic mare Pentru a reduce degradrile datorate supranclzirii plantei acesta se poate aeza pe o plac perforat situat deasupra pereilor i astfel nu vine n contact direct cu suprafeele nclzite. Distilarea cu vapori de ap Materialul vegetal se introduce ntr-un co sau sac care este introdus n n blaz, deasupra apei care prin nclzire va genera aburi. Doar vaporii de ap vor intra direct n contact cu planta, nu i apa, iar planta nu va veni n contact cu suprafee nclzite. Dezavantaje: - condensarea vaporilor de ap pe plant poate duce la extracia unor compui nedorii - proces discontinuu

128

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Distilarea cu vapori de ap provenii de la un generator Avantaje: - un generator de aburi poate alimenta o baterie de distilatoare - se nltur pericolul supranclzirii plantei - proces continuu

129

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Separarea uleiului volatil de ap se poate realiza n mai multe feluri: - dac uleiul formeaz picturi sau emulsie serie de colectoare sau separatoare speciale multisecionali - uleiul este parial dizolvat n apa o cohobaia distilare repetat o extracia cu solvent nevolatil i distilarea cu vapori de ap o adsorbia pe crbune activ urmat de desorbia prin distilare cu vapori de ap sau extracia cu solveni volatili Ambalarea uleiurilor volatile se realizeaz n flacoane de sticl, la fel ca i soluiile. De obicei se folosesc flacoane de capacitate mic pn la 1000 ml. Extractele Extractele moi i uscate nu sunt folosite ca atare ci transformate ntr-o form farmaceutic soluii, comprimate, capsule, forme pentru administrare parenteral sau de uz extern. Extractele moi conin maxim 20 % material volatil, iar cele uscate maxim 5 %.

Etapa de concentrare este cea care se regsete doar la obinerea extractelor moi i uscate. De obicei concentrarea are loc prin evaporarea solventului i eventual uscarea reziduului.

130

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Extractele fluide se obin prin percolare, cnd se pot obine la concentraia dorit direct. Extractele moi i uscate dup obinerea soluiei extractive prin macerare sau percolare sunt supuse unei distilri pe presiune i temperatur redus (sub 50 grade C).

Concentrarea extractelor fluide se realizeaz n evaporatoare rotative.

131

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Extractele moi i uscate se pot obine ntr-o baterie de percolatoare, n contracurent.

Se pot folosi pentru extracie i sisteme Soxhlet, iar concentrarea s se realizeze prin congelare treptat, separarea i evaporarea gheii formate.

132

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Pentru uscare se pot folosi i usctoare cu valuri care au suprafaa nclzit:

Curs

Sisteme mai moderne de uscare sunt: - liofilizatoarele folosesc principiul criodesicrii - nebulizatoarele pulverizarea se realizeaz sub presiune sau centrifugare

n cazul extractelor moi i uscate trebuie avut n vedere riscul mare de contaminare microbian. Ele se mucegiesc foarte uor, deci trebuie preparate i pstrate astfel nct acest risc s fie redus la minim.

133

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Extracte selective Azi se urmrete s se obin pentru diferitele aplicaii extracte selective, care s concentreze doar anumite principii active din plante. Aceste extracii se realizeaz prin metode speciale i echipament special, complex. Se poate realiza o extracie selectiv prin presare sau extracie cu solveni, dar solvenii folosii ar putea s fie destul de toxici. De aceea s-au dezvoltat chiar i la nivel industrial diferite metode noi de extracie care s nu foloseasc solveni toxici. Extracia i fracionarea cu dioxid de carbon n stare supercritic Starea supercritic este cea de-a patra stare de agregare cunoscut azi. Este o stare caracterizat att prin fluiditatea unui lichid ct i prin permeabilitatea unui gaz. Dioxidul de carbon la o temperatur de peste 32 grade C i presiune de peste 73 bari se gsete n stare supercritic.

Avantajele dioxidului de carbon: - nu este toxic - se poate uor elimina din extract prin scderea presiunii, fr a lsa urme n reziduul rmas Metoda s-a aplicat pentru decofeinizarea cafelei, denicotinizarea igrilor, obinerea de oleorezine sau alte uleiuri vegetale speciale. Avantajele metodei: - solventul folosit este relativ ieftin i lipsit de impuriti periculoase - temperatura folosit este sczut - extractul obinut nu are reziduu de solvent - proprietile principiilor active separate sunt meninute, nu sunt deteriorate - este posibil extracia selectiv i fracionarea extractului primar - solventul se poate recircula parial Dezavantajul este costul mare al instalaiei.

134

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Extracia cu solveni asistat de microunde Apa coninut de plante absoarbe radiaia de microunde i l transform n energie termic. Emisia de energie termic difuzeaz prin masa de produs vegetal realiznd un gradient din mijloc spre exterior, adic n sens invers fa de conducia termic. nclzirea mijlocului particulelor de plant explic difuzia rapid a componenilor din interior spre exterior. Acesta este contrar extraciei clasice solid-lichid i astfel gradientul dinspre plant n solvent nu mai constituie un factor limitativ. n acest caz cantitatea de solvent care trebuie folosit este mic. Se poate aplica pentru obinerea de compui pentru cosmetice, parfumuri, aditivi alimentari i compui bioactivi pentru suplimente alimentare sau industria farmaceutic.

135

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Hidrodistilarea cu vid asistat de microunde Aceast extracie se bazeaz tot pe absorbia radiaiei de microunde de ctre apa din plante. nclzirea asistat de microunde combinat cu aplicarea vidului duce la evaporarea apei la temperaturi joase. Odat cu evaporarea apei compuii volatili din plant sunt antrenai formnd un amestec azeotrop. Avantajele metodei: - folosete planta proaspt, ngheat - profilul aromatic a uleiului volatil separat este cvasi identic cu cel din planta proaspt, alterrile datorat temperaturii fiind minime - solventul folosit este chiar apa de constituie a plantei Metoda se aplic mai ales aromelor din industria alimentar i uleiurilor volatile pentru industria cosmetic. Practic se obine n prima faz o ap aromatic foarte concentrat. Cerine legate de personal Sunt cerinele generale. Trebuie avut n vedere protejarea personalului cu echipament special de protecie (mnui, masc) cnd se lucreaz cu plante toxice, iritante, potenial alergene. Cerine legate de zone Anumite operaii legate de extractele vegetale pot s intre sub incidena prii de ghid B.P.F. referitor la IFA. n acest caz nc nu se cer zone de fabricaie clasificate, dar n momentul n care se ajunge ca un extract sau preparat vegetal s fie folosit pentru obinerea de medicamente se respect zona de clasa cerut de forma farmaceutic. Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona de depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protecie mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor. Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale i microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate. Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substanelor de origine vegetal care intr i pentru substanele de origine vegetal aprobate. Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie poziionate astfel nct s permit libera circulaie a aerului. O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri a zonelor de depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf. Depozitarea substanelor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie mpotriva luminii; aceste condiii trebuie s fie asigurate i monitorizate. Pentru zonele de fabricaie trebuie luate msuri specifice n timpul operaiilor de prelevare, cntrire, amestecare i procesare a substanelor i preparatelor de origine vegetal, ori de cte ori se produce praf, pentru a uura curarea i a evita contaminarea ncruciat, ca de exemplu extracia prafului, localuri dedicate etc.

136

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cerine legate de documentaie Fabricanii de medicamente de origine vegetal trebuie s se asigure c utilizeaz numai materii prime de origine vegetal fabricate n acord cu BPF i dosarul de Autorizare de punere pe pia. Trebuie s fie disponibil o documentaie cuprinztoare cu privire la auditurile efectuate la furnizorii de materii prime de origine vegetal efectuate de ctre, sau n numele fabricantului medicamentului de origine vegetal. Trasabilitatea substanei active este fundamental pentru calitatea materiei prime. Fabricantul trebuie s se asigure c furnizorii de substane/preparate de origine vegetal sunt n conformitate cu BPAC. n afara datelor generale specificaiile pentru plantele medicinale brute trebuie s includ, pe ct posibil: - numele tiinific binar al plantei (gen, specie, subspecie/varietate cu numele autorului clasificrii de exemplu Linnaeus); alte informaii relevante cum ar fi numele cultivatorului i chemotipul trebuie de asemenea furnizate dac este cazul - detalii asupra provenienei plantei (ara sau regiunea de origine i, unde este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de colectare, posibile pesticide folosite etc.); - dac se folosete planta ntreag sau numai o parte; - cnd se cumpr o plant uscat, trebuie specificat sistemul de uscare; - descrierea plantei i examinarea sa macro- i microscopic; - teste de identificare adecvate, incluznd, unde este cazul, teste de identificare pentru substanele active cunoscute sau pentru markeri; sunt necesare teste specifice distinctive atunci cnd o substan de origine vegetal este posibil s fie modificat/substituit. Trebuie s fie disponibil o prob de referin autentic n scopul identificrii; - coninutul de ap pentru substanele de origine vegetal, determinat n acord cu Farmacopeea European; - dozarea, unde este cazul, a constituenilor cu activitate terapeutic cunoscut; - metodele adecvate pentru a determina o eventual contaminare cu pesticide n acord cu metodele din Farmacopeea European sau, n absena acestora, cu o metod adecvat validat, dac nu se justific altfel; - testele de determinare a contaminrii fungice i/ sau microbiene, incluznd aflatoxinele i infestrile cu duntori, i limitele admise; - testele pentru metale toxice i pentru eventualii contaminani i falsificani; - testele pentru materiale strine; - orice alt test adiional n acord cu monografia general pentru substane de origine vegetal din Farmacopeea European sau cu monografia specific pentru substana de origine vegetal, dup caz Orice tratament folosit pentru reducerea contaminrii fungice/ microbiene sau a altei infestri trebuie s fie documentat. Specificaiile pentru astfel de procedee trebuie s fie disponibile i trebuie s includ detalii despre proces, teste i limite pentru reziduuri.

137

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cerine legate de Controlul Calitii Datorit faptului c plantele medicinale/substanele de origine vegetal sunt un complex de plante individuale i conin un element de heterogenitate, prelevarea lor trebuie s se realizeze cu grij deosebit de ctre personal cu experiena necesar. Fiecare serie trebuie s fie identificat prin documentaia sa proprie. Este necesar s se pstreze o prob de referin a plantelor, n special n acele cazuri n care substana de origine vegetal nu este descris n Farmacopeea European sau ntr-o alt Farmacopee a unui Stat Membru. Dac se utilizeaz pulberi, sunt necesare probe de plante nemcinate. Personalul implicat n controlul calitii trebuie s aib experien specific n domeniul substanelor de origine vegetal, preparatelor de origine vegetal i/sau medicamentelor de origine vegetal, pentru a putea efectua testele de identificare i a recunoate falsificarea, prezena proliferrii fungilor, infestrile, neuniformitatea la o livrare de plante brute etc. Identitatea i calitatea substanelor de origine vegetal, preparatelor de origine vegetal trebuie determinat cu privire la calitatea i specificaiile medicamentului de origine vegetal i, unde este relevant, cu monografiile specifice din Farmacopeea European.

138

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 12 FABRICAIA REMEDIILOR HOMEOPATICE


Remediile homeopatice sunt medicamente care conin cantiti foarte mici de principii active (cantiti infinitezimale) obinute prin diluri succesive i potenare. Datorit cantitilor mici de compus activ practic n medicament rmne doar amprenta energetic a acestuia, preluat de ctre solvent, i din aceast cauz produsele finite nu pot fi analizate prin metode analitice. Remediile homeopatice se clasific: - forme farmaceutice clasice pentru remedii homeopatice o soluii o granule o comprimate (obinute prin impregnare) o trituraii - forme farmaceutice noi o practic exist medicamente homeopatice n orice form farmaceutic soluii injectabile comprimate obinute prin metode clasice de comprimare unguente supozitoare picturi pentru ochi picturi pentru nas, etc. - dup numrul de sue din compoziie o remedii homeopatice unitare o remedii homeopatice complexe - dup scala de potenare o remedii decimale D, DH sau X o remedii centezimale C, CH (hahnemannian) sau CK (korsakowian), M (mile) o remedii cincizecimilezimale - LM n Europa exist 3 farmacopei cu foarte multe monografii de sue homeopate: - Farmacopeea Homeopat German peste 600 monografii, peste 50 de metode generale - Farmacopeea Francez peste 150 monografii - Farmacopeea Herbal a Marii Britanii La introducerea capitolului de Preparate homeopatice n Ph. Eur. s-au preluat cele mai importante metode i forme farmaceutice din Farmacopeea Homeopat German. Exist 4 monografii generale i mai multe monografii individuale reunite n capitolul Preparate homeopatice din Ph. Eur. Monografiile generale se refer la: - plante pentru remedii homeopatice - tincturi mam homeopatice - preparate homeopatice - metode de preparare a suelor i diluiilor homeopatice
139

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Suele sunt extractele primare care constituie materii prime pentru obinerea diluiilor homeopatice. Plantele folosite pentru remedii homeopatice pot fi plante ntregi, fragmentate sau mrunite, pri de plante, alge, fungi, licheni, n general sub form proaspt, dar unele i sub form uscat. Partea de plant i starea ei sunt definite n monografiile individuale. Ph.Eur. are n jur de 20 de monografii individuale de remedii homeopatice din care doar cca 10 sunt pentru sue din plante, restul fiind sue de origine animal sau chimic. Plantele pentru remedii homeopatice pot proveni din culturi sau mai ales din flora spontan. Trebuie, pe ct posibil, s fie libere de orice impuritate: sol, praf, contaminani fungici, provenite de la insecte sau animale i nu trebuie s fie ofilite sau degradate. Dac trebuie utilizat o decontaminare acesta nu trebuie s afecteze planta sau s lase reziduu. Oxidul de etilen nu poate fi folosit ca decontaminant. Modul de pstrare a plantelor pn la prelucrare va influena n mod direct calitatea suelor. Plantele proaspete trebuie prelucrate ct mai repede posibil pentru a nu se ofili. Se recomand conservarea lor n alcool etilic 96 % vol. pn se termin verificrile i produsul poate intra la prelucrare. Trebuie luate msuri pentru a proteja calitatea microbiologic a preparatelor homeopatice obinute din plante. Teste obligatorii: - identitatea botanic (macro- i microscopie, analize CSS) - material strin - cenua (plante uscate) - indice de amreal - pierdere la uscare - reziduu de pesticide - metale grele - aflatoxine - contaminare radioactiv - dozare principii active Plantele uscate se pstreaz ferit de lumin. Tincturile mam homeopatice sunt extracte lichide obinute de obicei din plante proaspete cu un solvent adecvat. Prepararea se poate realiza prin macerare, digestie, infuzie, decocie sau fermentaie folosind un alcool de concentraie determinat. De obicei se folosete un raport plant solvent influenat de umiditatea plantei. Tincturile mam pot prezenta depuneri care se accept, dac compoziia extractului nu este modificat. Cea mai utilizat metod de obinere a tincturilor mam este macerarea care se realizeaz prin amestecarea plantei cu solventul, meninerea acestora n contact un timp definit sub agitare periodic, urmat de presare i filtrare. Dac este necesar se poate aduga solvent sau alt tinctur mam din aceeai plant pentru a aduce extractul la concentraia necesar (= reglaj). Teste obligatorii:
140

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice - identitatea CSS - densitatea relativ - coninut de etanol - coninut de metanol i izopropanol - reziduu la uscare - reziduu de pesticide - dozarea principiilor active Se pstreaz ferit de lumin. Pe etichet se marcheaz faptul c extractul este tinctur mam prin TM sau .

Curs

Preparatele homeopatice sunt produse obinute din sue printr-o metod de obinere homeopatic. Etapele de obinere a unui medicament homeopatic respect etapele formei farmaceutice respective. Etapele specifice preparrii homeopate sunt: - prepararea suei - prepararea diluiei homeopatice sau a seriei de diluii din su i solvent - potenarea, 100 x succusare - impregnarea (dac este vorba de granule sau comprimate) Materiile prime pot fi de origine: - chimic - animal o ageni infecioi o organe i lichide din organism o esuturi o exudate i organe afectate patologic - vegetal Solventul poate fi: - ap purificat - alcool etilic de diferite concentraii - glicerin - lactoz Suele pot fi: - tincturi mam - macerate glicerinice - materii prime de origine animal - materii prime de origine chimic Potenarea este procesul de diluare sau triturare succesiv i succusare prin care din sue se obin diluiile sau trituraiile. Exist urmtoarele scale de potenare: - decimal = 1 parte su + 9 pri solvent, se noteaz cu D, X sau DH - centezimal = 1 parte su + 99 pri solvent, se noteaz cu C sau CH - cincizecimilezimale, notate LM

141

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Forme dozate de remedii homeopatice: - soluii - granule granulele pot fi obinute din zahr, lactoz sau amestecul lor i devin granule homeopatice prin impregnare cu diluie homeopatic, se administraz oral sau sublingual - tablete pot fi obinute prin comprimare sau impregnare, iar tabletele inerte pot fi obinute din zaharoz, lactoz sau alt excipieni, se administreaz oral sau sublingual. n Farmacopeea Homeopat German exist i alte forme farmaceutice de remedii homeopatice. Materiile prime pentru remedii homeopatice sunt suele care pot avea diferite origini. a). Origine vegetal (marea majoritate): plante ntregi sau pri de plant (rdcin, herba, frunze, flori, fructe, semine). Din acestea se pot obine tincturi mam sau trituraii. ex.: Valeriana officinalis (rdcin),Calendula officinalis, Arnica montana (herba nflorit), Betula alba (frunze), Rosa canina (flori), Crataegus oxyacantha (fructe), Foeniculum (semine), etc. Exist aproximativ 1500 sue de origine vegetal, folosite pn n prezent, cu o patogenezie mai mult sau mai puin studiat. Principalele materii prime sunt tincturile mam obinute din plante. Se pot folosi plante proaspete sau uscate, ntregi sau pri de plante. Acestea trebuie s conin ct mai puini contaminani: murdrie, sol, praf, etc. Plantele trebuie s fie sntoase, fr insecte, fungi, etc. Dac este necesar plantele se spal cu o cantitate minim de ap. Plantele proaspete pot fi conservate n etanol pn la prelucrare, dar aceast cantitate va trebui sczut din cantitatea necesar prelucrrii. Perioada de recoltare a diferitelor pri de plante: - plante ntregi sau herba la nflorire; - frunze i tulpin dup dezvoltarea plantei; - flori imediat dup deschidere; - scoare tot anul; - rdcinile, rizomii plantelor anuale la maturarea seminelor; - rdcinile, rizomii plantelor perene primvara; - fructe i semine la maturare (coacere); - ciuperci dup dezvoltarea complet a corpului ciupercii. Plantele proaspete se pot conserva fr mrunire sau dup o mrunire parial sau o mrunire corespunztoare prelucrrii. Dac din plante trebuie obinut suc atunci acestea trebuie prelucrate imediat. Conservarea plantelor n alcool se realizeaz cu etanol 90 % vol., la 1 parte plant 0,5 pri de alcool etilic 90 % vol. Aceast conservare se poate realiza maxim 180 zile, n containere bine nchise i la temperatura camerei. Plantele uscate trebuie, n general, s corespund unei monografii. Tincturile mam din plante proaspete i uscate se obin, n general, prin macerare, cu agitri periodice, timp de 10 30 zile, urmat de decantare i presare, stabilizare (repaus) i filtrare.

142

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Din aceast clas fac parte i maceratele glicerinice obinute din esuturi tinere de plante (muguri, mldie, etc.) i care se extrag n raport 1 parte plant uscat la 20 pri amestec glicerin etanol. Aceste pri de plante se prelucreaz proaspete.

b). Origine animal: - animale ntregi: Apis (albin), Tarentula (pianjen), Formica rufa (furnica roie); - pri de animal: Lapis cancri (ochi de crab); - excreii: Mephitis putorius (excreia dihorului); - secreii: Sepia (cerneala de sepie). Bufo rana (serozitatea galben din pustulele de pe broasca rioas cnd animalul este supus la ocuri electrice); - veninuri de erpi: Naja, Lachesis, Vipera; - Ambra grisea: produs morbid al caalotului (probabil un calcul biliar). Exist i materii prime de origine animal din care se obin tincturi mam. Aceste materii prime trebuie s fie atent verificate pentru a nu fi contaminate cu ageni patogeni. Lipsa acestora trebuie documentat. Dac este necesar folosirea de

143

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

insecte sau animale vii acestea se trateaz nainte cu dioxid de carbon. Se evit folosirea de eter etilic sau cloroform. c). Substane chimice: organice, anorganice: - Arsenicum album (anhidrida arsenioas); - Mercurius vivus (mercur); - metale: Ferrum metallicum, Cuprum metallicum, Aurum metallicum, Zincum metallicum; - sruri ale metalelor: Cuprum arsenicosum, Zincum valerianicum, Aurum muriaticum. Acestea trebuie s corespund unor monografii. d). Substane nedefinite chimic: - Calcarea carbonica (ostrearum) sau Calcium carbonicum Hahnemannii triturat din cochilie de stridie; - Causticum hahnemanni se obine din hidroxid de calciu (ap de var preparat extempore) i bisulfit de potasiu prin distilare; - Hepar sulfuris calcinarea n pri egale de floare de sulf i cochilie de stridie. e). Substane farmaceutice: patologii declanate de medicament sau cu un tablou asemntor: Diazepam, Haloperidol, Fenilbutazon, etc. f). Minerale (homeopatie de orientare antropozofic): Apatit, Argentit, Quarz, Pyrit, Fluorit, etc. g). Bioterapice produse nedefinite chimic (secreii, excreii patologice sau nu, produse de origine microbian. Se mpart n trei categorii: - bioterapice clasice obinute din seruri, vaccinuri, toxine, anatoxine ex. Vaccinotoxinum vaccin antivariolic, Staphylotoxinum anatoxin stafilococic, Diphterotoxinum toxin difteric, Influenzinum vaccin antigripal - bioterapice simple obinute din culturi microbiene pure ex. Enterococcinum lizat de culturi de Streptococcus fecalis, Streptococcinum lizat de culturi de Streptococcus pyogenes, Staphylococcinum lizat de culturi de Staphylococcus aureus, Colibacillinum - lizat de culturi de Escherichia coli - bioterapice complexe (Nosode) - obinute plecnd de la secreii sau excreii patologice. Dintre acestea eseniale sunt cele patru nosode care definesc miasmele sau diatezele homeopatice: - Luesinum lizat de seroziti de Treponema pallida - Medorrhinum lizat de secreii uretrale blenoragice - Psorinum - lizat de seroziti din leziuni de rie - Tuberculinum K tuberculin brut (culturi de Mycobacterium tub. de origine bovin sau uman) Un alt nosod foarte studiat din punct de vedere homeopatic: Carcinozinum esut canceros mamar Alte ex.: - Pertussinum lizat de expectorat de tuse convulsiv - Morbillinum lizat de exudat buco-faringian de la om bolnav de rujeol - Anthracinum lizat de ficat de iepure crbunos
144

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice -

Curs

Tuberculinum Aviare tuberculin brut de origine aviare Tuberculinum R (residum) soluie glicerinic cu care se extrag principiile insolubile n ap ale bacilului Koch - Pyrogenium autolizat brut de carne de vac, porc sau placent uman dup un proces de descompunere. Tot n grupa bioterapicelor intr produsele patologice sau nepatologice (snge, urin) recoltate de la bolnav pentru a i se administra lui nsusi. Aceste preparate se numesc isoterapice. Prepararea isoterapicelor presupune conditii deosebite de asepsie si o filtrare aseptic a dilutiei homeopatice la un anumit grad de deconcentrare pentru ca remediul ce se obtine s nu fie toxic. Nosodele sunt obinute din secreii patologice sau organe patologice de la om sau animale. Prelucrarea acestora trebuie realizat n condiii de igien corespunztoare, astfel nct s nu se produc infectare. Culturile de microorganisme care se prelucreaz trebuie s fie inactivate nainte. De obicei solventul folosit la aceste produse este glicerina 85 %, iar tincturile mam se sterilizeaz la autoclav timp de 20 minute la 133 grade C. h). Organoterapice: organe, tesuturi, glande (realizeaz n homeopatie o terapie de substitutie). Solvenii i substanele auxiliare principale folosite sunt: - alcool etilic de diferite concentraii, - glicerina, - celuloza microcristalin - drojdie - lactoza - clorura de sodiu - parafina lichid - uleiuri - zaharoza - dioxid de siliciu - amidon - ap purificat - ap purificat pentru produse injectabile - lanolina sau alcooli de ln Cerine legate de personal Activitatea de preparare a remediilor homeopatice trebuie efectuat numai de personal instruit n acest sens. Personalul implicat n actul preparrii remediilor homeopatice, ct i cel ce execut operaiile de ambalare trebuie s poarte un echipament de protecie a muncii compus din: halat alb, bonet, masc i nclminte de interior. Personalul nu trebuie s fie fumtor, trebuie s foloseasc deodorante i cosmetice de igien personal fr ageni de parfumare. Cerine legate de zone i echipamente Medicamentele homeopatice de uz oral sau extern se prepar n zone de clasa D, iar cele injectabile n clasa B sau A.
145

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

n laboratoarele de preparare i ambalare a medicamentelor homeopatice este obligatorie lipsa curenilor de aer, lipsa oricrui miros i o temperatur constant. Igienizarea localului se va face cu un dezinfectant fr agent de parfumare avizat de Ministerul Sntii. Mobilierul trebuie s fie uor de ntreinut prin dezinfectare zilnic. Echipamentele care intr n contact cu medicamentele homeopatice trebuie s fie din sticl neutr sau inox alimentar i s foloseasc exclusiv la prepararea i/sau ambalarea remediilor homeopatice. Urmele de produs anterior trebuie distrus prin nclzire la 180 grade C timp de 30 minute. Astfel eventualele urme sunt distruse. Pentru dezinfectare se poate folosi i autoclavul, sterilizarea cu aer umed, la 121 grade C timp de minim 20 minute. Cerine legate de fabricaie Prepararea seriilor de diluii homeopatice care vor forma diluiteca trebuie s fie considerat ca fiind etapa cea mai important n actul preparrii remediilor homeopatice. Flacoanele din dilutec trebuie s fie etichetate att pe corpul flaconului, ct i pe capac. Pe capac se va nota diluia pentru a nu exista riscul inversiunii dopurilor la preparare. Primele diluii trebuie s aibe specificate i datele referitoare la tinctura mam (seria i data expirrii). Valabilitatea tincturii mam influeneaz diluiile mici, unde exist nc molecule de substan activ. Aceste diluii trebuie s respecte termenul de valabilitate al tincturii mam. Se folosesc numai materii prime de nalt puritate, eventualele impuriti putnd fi aduse n mediul de preparare (soluie sau trituraie), modificnd aciunea terapeutic. Se evit orice impurificare sau contaminare de natur chimic sau de alt natur, date fiind dozele infinitezimale de principiu activ. Pentru acesta se lucreaz ntr-o box steril sau zon curat. Toate materiile prime i solvenii trebuie s fie de calitate farmaceutic. Impregnarea granulelor inerte se face n aa fel nct s se asigure o acoperire corespunztoare a suportului inert cu soluia de remediu homeopatic. Impregnarea trebuie s fie nu numai de suprafa ci i de profunzime. Uscarea granulelor impregnate se face la o temperatur sub 400C. Ambalarea remediilor homeopatice se face n ambalaje de calitate farmaceutic. Prepararea remediilor homeopatice dup Farmacopeea Homeopat German Cerine generale de preparare La obinerea tincturilor mam macerarea dureaz minim 10 zile i maxim 30 zile, dar poate fi prelungit de conservare la 60 respectiv 180 zile. Tincturile mam din plante proaspete se obin n general prin metodele 1, 2 i 3, iar cele din plante uscate prin metoda 4a. Metoda 4b este metoda de obinere a tincturilor din animale. Pentru o extracie bun plantele uscate trebuie mrunite astfel: - frunzele, florile, herba mai grosier, la granualie de sub 4000 microni; - lemnul, scoarele i rdcinile mai grosier, la granulaie de sub 2800 microni; - fructele i seminele mai fin, la granulaie de sub 2000 microni; - plantele care conin alcaloizi foarte fin, pulbere, la granulaie de sub 710 microni.

146

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Potenarea se realizeaz prin agitare puternic de minim 10 ori. Potenarea se repet la fiecare etap de diluare. Metoda de diluare este cea a flacoanelor multiple sau metoda hahnemannian. Metodele de preparare Metoda 1a. Tincturi mam din sucuri de plante Metoda 1b. Tincturi mam din latex Metodele 2 3 Tincturi mam din plante proaspete Metoda 4a. Tincturi mam din plante uscate Metoda 4b. Tincturi mam din materiale de origine animal Metoda 5 Soluii Metodele 6 7 Trituraii Metoda 8 Soluii din trituraii Metoda 9 Comprimate Metoda 10 Granule Metoda 11 Produse parenterale, soluii injectabile Metoda 12 Soluii de uz extern Metoda 13 Unguente Metoda 14 Supozitoare Metoda 15 Picturi de ochi Metoda 16 Amestecuri Metoda 17 Diluiile LM Metodele 18 20 Tincturi mam obinute prin procedee la cald Metodele 21 22 Tincturi mam Rh se obin din suc de plante supuse unui tratament ritmic de cald rece Metodele 23 24 Tincturi mam apoase obinute prin procedee la cald Metodele 25 26 Tincturi mam Spagyrische dup Zimpel metod care presupune folosirea de drojdie Metodele 27 30 Tincturi mam Spagyrische dup Krauss metod care presupune folosirea de drojdie Metoda 32 Tincturi mam apoase tamponat Metodele 33 37 Tincturi mam apoase obinute prin nclzire i fermentare Metoda 38 Tincturi mam apoase obinute prin procedee la rece Metoda 39 Globule acoperite Metoda 40 Amestecuri potenate mpreun Metodele 41 42 Organoterapice Metodele 43 44 Nosodele Metoda 45 Picturi de nas Metoda 46 Diluii cu vin Metoda 47 Tincturi mam Spagyrische dup Pekana Metoda 48 Unguente cu pulberi metalice Metoda 49 Tincturi mam apoase Metoda 50 Tincturi mam, unguente dup Strathmeyer Metoda 51 Tincturi mam apoase obinute prin nclzire i fermentare Metoda 52 Tincturi mam distilate Metoda 53 Tincturi mam fermentate Metoda 54 Tincturi mam dup Gluckselig
147

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice Metoda 56 Metoda 57 Metoda 58 Tincturi mam, distilate i amestecuri dup Bernus Remedii n parafin lichid Tincturi mam dup Spengler antigene / antitoxine

Curs

Metoda 1: Sua: 1a. Se folosete n cazul plantelor care conin cel puin 70 % suc extractibil i nu conin ulei volatil, mucilagii sau rini. Metoda const n presarea plantei proaspete i amestecarea sucului obinut cu alcool etilic 90 % vol. n raport 1 parte suc la 1 parte solvent. Amestecarea trebuie realizat imediat dup presarea plantei pentru a se mpiedica fermentarea sucului. Amestecul obinut se pstreaz n containere nchise, la maxim 200C, minim 5 zile apoi se filtreaz. Dac este cazul concentraia de principii active sau reziduul la evaporare se poate aduce n parametrii prin diluarea (=reglaj). Acest reglaj se realizeaz dup determinarea dozajului sau a reziduului la evaporare folosind urmtoarea formul: Cantitatea de alcool 50 % vol. = masa de tinctur mam filtrat x (Nr N0)/N0 unde Nr este valoarea dozajului sau a reziduului la evaporare a tincturii mam filtrate; N0 este valoarea dozajului sau a reziduului la evaporare la care trebuie s se ajung. Dup reglaj tinctura mam diluat se las n repaus timp de minim 5 zile la maxim 200C apoi, dac este necesar, se mai filtreaz. 1b. Dac planta conine latex, atunci se procedeaz la fel ca n cazul metodei 1a, dar la 1 parte latex proaspt se adaug 2 pri de alcool etilic 36 % vol. Reglajul se efectueaz la fel, dar folosind alcool etilic 36 % vol. Diluiile homeopatice: D1: 2 pri TM + 8 pri alcool etilic 50 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic 50 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. CH1: 2 pri TM + 98 pri alcool etilic 50 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic 50 % vol. CH3: 1 parte CH2 + 99 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. n cazul diluiilor obinute pornind de la TM conform metodei 1b se folosete alcool etilic 36 % vol. Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de potenare. Metoda 2: Sua: 2a. Se folosete pentru plante care conin maxim 70 % suc extractibil i minim 60 % umiditate, dar nu conin ulei volatil sau rini. TM se prepar prin macerare care poate dura minim 10 zile pn la maxim 30 zile. Macerarea poate fi prelungit la 60 respectiv 180 zile, dac se demonstreaz c proprietile TM nu se vor modifica. Macerarea se desfoar la maxim 250C. Macerarea se desfoar sub agitare periodic.

148

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Planta mrunit, la care s-a determinat umiditatea la etuv 2-5 g la 100-1050C timp de 2 ore, se amestec cu alcool etilic 90 % vol. Cantitatea de alcool folosit e n funcie de umiditate i se determin cu relaia: Cantitatea de solvent = masa plantei x Umiditatea [%]/ 100 Dup perioada de macerare se preseaz planta, iar dup minim 5 zile de repaus TM obinut se filtreaz. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic 50 % vol. 2b. Se folosete pentru plante care conin maxim 70 % suc extractibil i minim 60 % umiditate, dar nu conin ulei volatil sau rini. TM se obine tot prin macerare, dar solventul folosit este alcool etilic 70 % vol. La eventualul reglaj se folosete alcool etilic 36 % vol. Diluiile homeopatice: D1: 2 pri TM + 8 pri alcool etilic 50 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic 50 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. CH1: 2 pri TM + 98 pri alcool etilic 50 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic 50 % vol. CH3: 1 parte CH2 + 99 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. n cazul diluiilor obinute pornind de la TM conform metodei 2b se folosete alcool etilic 36 % vol. Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de potenare. Metoda 3: Sua: 3a. Se folosete pentru plante care conin maxim 60 % umiditate i pot conine ulei volatil sau rini. TM se prepar prin macerare la fel ca la metoda 2. Planta mrunit, la care s-a determinat umiditatea la etuv 2-5 g la 100-1050C timp de 2 ore, se amestec cu alcool etilic 90 % vol. Cantitatea de alcool folosit e n funcie de umiditate i se determin cu relaia: Cantitatea de solvent = 2 x masa plantei x Umiditatea [%]/ 100 Dup perioada de macerare se preseaz planta, iar dup minim 5 zile de repaus TM obinut se filtreaz. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic 70 % vol. 3b. Se folosete pentru plante care conin maxim 60 % umiditate i pot conine ulei volatil sau rini. TM se obine tot prin macerare, dar solventul folosit este alcool etilic 80 % vol. La eventualul reglaj se folosete alcool etilic 50 % vol. 3c. Se folosete pentru plante care conin maxim 60 % umiditate. TM se obine tot prin macerare, dar solventul folosit este alcool etilic 50 % vol. La eventualul reglaj se folosete alcool etilic 36 % vol. Diluiile homeopatice 3a: D1: 3 pri TM + 7 pri alcool etilic 70 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic 70 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic 70 % vol.

149

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

D4: 1 parte D3 + 9 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. CH1: 3 pri TM + 97 pri alcool etilic 70 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic 50 % vol. CH3: 1 parte CH2 + 99 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. Diluiile homeopatice 3b: D1: 3 pri TM + 7 pri alcool etilic 50 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic 36 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic 18 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. Diluiile homeopatice 3c: D1: 3 pri TM + 7 pri alcool etilic 36 % vol. D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic 18 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de potenare. Metoda 4: Sua: 4a. Se folosete pentru plante uscate. TM se poate obine prin macerare sau percolare folosind 1 parte plant cu 10 pri solvent care poate fi: alcool etilic 96 % vol., 90 % vol., 80 % vol., 70 % vol., 50 % vol., 36 % vol. sau 18 % vol. La TM preparat prin macerare se procedeaz la fel ca la metoda 2 sau 3. n cazul percolrii se respect etapele de proces: umectare, macerare, percolare propriu-zis. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic de concentraia prevzut la metoda de preparare. 4b. Se folosete pentru materii prime de origine animal. TM se poate obine prin macerare sau percolare folosind 1 parte plant cu 10 pri solvent care poate fi: alcool etilic 96 % vol., 90 % vol., 80 % vol., 70 % vol., 50 % vol., 36 % vol. sau 18 % vol. La TM preparat prin macerare se procedeaz la fel ca la metoda 2 sau 3. n cazul percolrii se respect etapele de proces: umectare, macerare, percolare propriu-zis. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic de concentraia prevzut la metoda de preparare. 4c. Se folosete pentru plante, n stare uscat sau proaspt. TM se obine prin macerare. Alcoolul etilic poate fi de diferite concentraii i trebuie astfel calculat nct s se obin un raport planta TM de 1 la 10. Filtrarea se realizeaz dup un repaus de 48 ore. 4d. Se folosete n general la materii prime de origine animal. TM se obine prin macerare i solventul trebuie astfel calculat nct s se obin din 1 parte materie prim 20 pri TM. Filtrarea se realizeaz dup un repaus de 48 ore. Diluiile homeopatice 4a, 4b: D1: este chiar TM=D1 D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare

150

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

D4: 1 parte D3 + 9 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. CH1: 10 pri TM + 90 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. Diluiile homeopatice 4c, 4d: D1: 1 parte TM + 9 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare, i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. CH1: 1 parte TM + 99 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare, i se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare. Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de potenare. Metoda 5. Soluii Se refer la soluii obinute prin dizolvarea unor substane chimice solubile. Ca i solvent se poate folosi alcool etilic, ap purificat sau glicerin. Dac este necesar se poate aduce soluia la un pH care s i confere stabilitate. n general dac e nevoie de alcool etilic 18 % vol. acesta se prepar ex tempore. Soluiile apoase nu se pot conserva, trebuie trecute imediat n diluii alcoolice. Diluiile se obin astfel: D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic 50 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic 50 % vol. Diluiile lichide se pot obine prin 2 metode: - metoda hahnemannian metoda prin cntrire sau metoda flacoanelor multiple o este cea mai mult folosit metod o este o metod precis deoarece se realizeaz prin cntrire o se folosete pentru scala D i C o practic se cntrete solventul, apoi diluia anterioar celei pe care se dorete s se prepare. Se adaug diluia anterioar peste solvent i nu invers. Dup adugare urmeaz etapa de succusare (potenare) care const n agitri repetate, de 100 ori, n ritmul natural al inimii. Agitarea se realizeaz prin bti pe o suprafa tare, dar i puin elastic. o Etapa de cntrire, adugare diluie anterioar peste solvent i succusare se repet pentru fiecare diluie n parte. Fiecare diluie se prepar n flacon separat.

151

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

metoda korsakowian metoda flaconului unic o metod mai simpl, care nu necesit cntrire o este mai puin precis o se aplic doar la scala C, diluiile fiind notate cu CK o practic se arunc soluia din flaconul n care exist diluia anterioar i acesta se reumple cu solvent. Etapa de reumplere se continu cu o etap de succusare, n mod identic ca la metoda hahnemannian. o Pentru fiecare diluie se repet aruncarea soluiei anterioare, reumplerea cu solvent i succusarea. Diluiile repetate se obin n aceeai flacon. Operaia se poate efectua manual sau automatizat.

152

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Potenarea se poate realiza manual sau automatizat, existnd aparate de dinamizare (sin. Potenare). La potenarea manual succusarea se realizeaz de 100 ori. Pentru o potenare corect flacoanele trebuie s fie umplute 2/3.

153

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Metoda 6. Trituraii Prepararea de trituraii se aplic n general substanelor insolubile n ap i etanol. Triturarea se poate realiza manual sau la main, dar principiul este acelai. Solventul de triturare este lactoza. Raportul materie prim solvent va fi dictat de scala de diluie: 1 + 9 pentru decimale sau 1 + 99 pentru centezimale. Metoda: Lactoza cntrit este mprit n 3 pri egale. Prima cantitate de lactoz se tritureaz n mojar (dac se poate de agat) astfel nct s umple porii mojarului. Se adaug apoi materia prim mrunit i se tritureaz totul 6 minute, apoi se rade amestecul de pe pistil cca 4 minute. Se repet triturarea de 6 minute urmat de rzuire 4 minute. Se adaug a doua cantitate de lactoz i repet trituraiile ca la etapa anterioar. Se adaug i a treia cantitate de lactoz i se repet trituraiile. Timpul total de triturare pentru o diluie este de minim 1 or. Triturarea repetat fiind considerat potenarea diluiilor. Se repet diluarea / triturarea cu lactoz n raport 1 la 9 sau 1 la 99 pn la obinerea diluiei dorite. Substanele insolubile trebuie trecute n trituraie pn la diluiile D4 sau CH4.

Metoda 7. Trituraii obinute din tincturi mam Trituraiile pot fi folosite pentru a umple capsule sau a obine comprimate i uneori este necesar s se treac tincturi n form de trituraie. Metoda se realizeaz ca la metoda 6, dar dup adugarea i triturarea tincturii mame cu prima cantitate de lactoz acesta trebuie lsat s se usuce. Metoda 8. Soluii din trituraii Substanele insolubile pot fi trecute n soluie trecnd prin trituraii. Astfel se pot obine diluii stabile D6 pornind de la trituraii D4. D6: 1 parte D4 trituraie + 9 pri ap purificat + potenare = D5 1 parte D5 + 9 pri alcool etilic 36 % vol. + potenare = D6 La fel se poate trece de la trituraie D6 la soluie D8 sau n scar centezimal de la CH4 la CH6 respectiv CH6 la CH8. Diluiile n soluie D9 i CH9 se prepar cu alcool etilic 50 % vol.
154

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Metoda 9. Comprimate Comprimatele homeopatice se pot obine prin impregnare cu diluii preparate cu alcool etilic 70 % vol. sau prin comprimare. Impregnarea se realizeaz pe comprimate inerte de lactoz. Comprimatele pot conine: - amidon max. 10 % - behenat de calciu sau stearat de magneziu max. 2 % - celuloz microcristalin max. 7,5 % - dioxid de siliciu max. 3 % Dac comprimarea trebuie realizat prin granulare atunci se folosete lactoz, amidon i alcool etilic. Comprimatele uzuale sunt de 100 mg sau 250 mg. Diluiile din comprimate se obin prin triturare, iar gradul de diluie trebuie s corespund scalei decimale sau centezimale. Metoda 10. Granule Granulele homeopatice se obin prin impregnarea cu diluia homeopatic. Granulele sunt de obicei din zaharoz (Farmacopeea Homeopat German) sau amestec de zaharoz lactoz (Farmacopeea Francez) obinute prin granulare umed, n mai multe straturi. Conform Farmacopeei Homeopate Germane se folosesc granule de zahr avnd mrimea ntre 1 i 10, cel mai adesea cele nr. 3 (cca 100-110 buc./g) sau nr. 6 (cca 22 26 buc. /g). Impregnarea se realizeaz cu diluia corespunztoare preparat cu alcool etilic 70 % vol. n raport de minim 1 % fa de cantitatea de granule. Granulele se ususc astfel c alcoolul etilic din diluie este eliminat n procesul de impregnare. Impregnarea se realizeaz prin pulverizarea repetat a diluiei peste granulele care se nvrt ntr-un vas de sticl, vas care este nclzit slab cu ajutorul unei suflante de aer cald (max. 35-400C). Cantitatea final de soluie care se pulverizeaz n 3 etape trebuie s reprezinte min. 1 % din greutatea granulelor. Impregnarea se poate face manual folosind cristalizoare sau cutii Petrii i pipete. Practic granulele se pun n vas i peste ele se picur din pipet diluia. Vasul cu granule se agit permanent cu mna. Metoda nu va da o impregnare uniform. Impregnarea se poate realiza automat cu aparate de impregnat care prezint un soft care n funcie de greutatea granulelor i cantitatea de diluie pulverizat un timp determinat va regla automat pulverizarea diluiei peste granule. Pulverizarea se realizeaz cu capete de pulverizare care vor forma picturi foarte fine. Vasul de sticl n form de lalea n care se pun granulele n aparat se nvrte cu vitez determinat tot timpul. Sub vasele lalea se gsesc gurile suflantelor de aer cald.

155

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Metoda 11. Produse parenterale, soluii injectabile Aceste produse se obin n ser fiziologic, la pH de stabilitate. Practic diluiile alcoolice se poteneaz i se amestec cu ap pentru preparare injectabile. Se adaug apoi clorur de sodiu pentru a se izotoniza soluia. Se pot prepara diluii decimale sau centezimale. Pentru substane insolubile se poate aduga glicerin 85 % pn la o concentraie de 30 %. Soluiile injectabile se ambaleaz n fiole de sticl.
156

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Metoda 13. Unguente Baza de unguente poate conine antioxidani i stabilizatori. Hidrogelurile i cremele hidrofile nu pot conine conservani. Practic se ncorporeaz n baza de unguent tinctura mam sau diluia 1 parte la 10 pri pentru scala decimal i 1 parte la 100 pri pentru scala centezimal. Metoda 14. Supozitoare Se pot folosi ca i substane auxiliare: celuloz, dioxid de siliciu, miere. Nu se pot folosi conservani sau colorani. Practic se ncorporeaz n baza de supozitoare tinctura mam sau diluia 1 parte la 10 pri pentru scala decimal i 1 parte la 100 pri pentru scala centezimal. Metoda 15. Picturi de ochi Picturile de ochi sunt diluii apoase cu un rest de etanol de maxim 1 %. Pot conine conservani, izotonizani (clorur de sodiu), stabilizatori de pH. Se folosete ap pentru preparate injectabile. Se poate aduga glicerin 85 % pn la o concentraie de 30 %. Metoda 16. Amestecuri Se pot amesteca diluii preparate sau diluii, substane auxiliare i solveni. Diluarea lor se face de obicei cu vin. Pentru amestecare de obicei se folosesc diluiile anterioare diluiei pe care vrem s-l regsim n amestecul final. Amestecul se poteneaz la final, toate diluiile mpreun. Metoda 17. Diluiile LM Diluiile LM se obin pornind de la trituraii CH3 i au raportul de diluarea 1 la 50.000. LM1: 60 mg trituraie CH3 se dizolv n 20 ml etanol 18 % vol. (cca 500 picturi) 1 pictur de soluie (cca. 0,04 ml) se amestec cu 2,5 ml alcool etilic 90 % vol. (cca 100 picturi) i se poteneaz energic de 100 ori Se impregneaz cu aceast soluie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) = granule LM1 1 granul LM1 se dizolv n 10 ml alcool etilic 18 % vol. i se poteneaz de min. 10 ori= soluie LM1 LM2: 1 granul LM1 se dizolv n 1 pictur ap purificat (cca 0,04 ml), se adaug 2,5 ml alcool etilic 90 % vol. (cca 100 picturi) i se poteneaz energic de 100 ori Se impregneaz cu aceast soluie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) = granule LM2 1 granul LM2 se dizolv n 10 ml alcool etilic 18 % vol. i se poteneaz de min. 10 ori= soluie LM2 Se procedeaz identic pentru potenele urmtoare.

157

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

158

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Metodele 41, 42. Organoterapice Organele animale trebuie recoltate i prelucrate n condiii sterile, iar animalele trebuie s fie perfect sntoase, pe ct posibil provenite de la o ferm Bio. Macerarea organelor se poate realiza cu glicerin sau glicerin care conine clorur de sodiu. Met. 41: 1 parte organe mrunite + 5 pri soluie de clorur de sodiu 15 sau 40 sau 80 g/kg n ap + 95 pri glicerin + macerare 7 21 zile, ferit de lumin + centrifugare i decantare Acest tip de prelucrare se folosete apoi la prepararea soluiilor injectabile. Met. 42: 1 parte organe mrunite + 9 (=D1) sau 99 (=CH1) pri glicerin 85 % + macerare/agitare + filtrare D2: 1 parte TM=D1 + 9 pri glicerin 85 % sau etanol 18 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pri etanol 18 % vol. CH2: 1 parte TM=CH1 + 99 pri etanol 18 % vol. Metodele 43, 44. Nosodele Met. 43 folosete organe sau pri de organe afectate patologic de la om sau animale 1 parte materie prim mrunit + 10 pri glicerin 85 % + macerare min. 5 zile + filtrare D2: 1 parte TM=D1 + 9 pri alcool etilic 36 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic 50 % vol. CH1: 10 pri TM=D1 + 90 pri alcool etilic 36 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic 50 % vol. Met. 44 folosete microorganisme, virui, secreii patologice de la animale sau om Microorganismele trebuie s fie inactivate prin sterilizare la 133 grade C, iar concentraia admis la microorganisme este de 107 CFU/g. 1 parte materie prim + 9 pri glicerin 85 % - amestecare i agitare + min.5 zile macerare + filtrare D2: 1 parte TM=D1 + 9 pri alcool etilic 36 % vol. D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic 50 % vol. CH1: 10 pri TM=D1 + 90 pri alcool etilic 36 % vol. CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic 50 % vol. Metoda 45. Picturi de nas Picturile de nas sunt diluii apoase cu un rest de etanol de maxim 1 %. Pot conine conservani, izotonizani (clorur de sodiu), stabilizatori de pH, ageni de cretere a vscozitii. Se folosete ap purificat.

159

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Parametrii critici de proces - folosirea de sue calitativ bune acesta i solventul vor conferi calitatea remediilor homeopatice finale o numai solvenii i suele se pot verifica analitic, produsul finit coninnd cantiti foarte foarte mici de compus nu mai poate fi identificat analitic - pstrarea corespunztoare a seriilor de diluii astfel nct s fie uor identificabile (dilutec) - verificarea atent a fiecrei etape de preparare i ambalare pentru a se asigura calitatea corespunztoare a medicamentului finit o la preparare se va verifica prin metoda triplei verificri identitatea suei care se folosete (etichet corp flacon, etichet dop, poziie din dilutec) o etichetarea tuturor flacoanelor pentru identificare fr ambiguiti - igienizarea vaselor o vasele de preparare trebuie corect igienizate, toate urmele de produs anterior sau detergent trebuie complet ndeprtate pentru a nu impurifica diluiile n cantiti infinitezimale o distrugerea amprentelor produsului anterior se realizeaz prin etuvare la 1800C timp de 30 minute o seriile de diluii se prepar n flacoane complet noi, sterilizate o ambalarea produselor se realizeaz n flacoane noi, sterilizate Ambalarea Remediile homeopatice n form de soluie se ambaleaz n flacoane de sticl brune, de calitate farmaceutic, clasa hidrolitic III. Toate componentele aparatelor de divizare care vin n contact direct cu produsul homeopat trebuie s poat fi sterilizate corespunztor. Remediile homeopatice sub form de granule sunt ambalate n flacoane / tuburi de plastic sau flacoane de sticl cu sistem de dozare a granulelor astfel nct pacientul s nu le ating. Divizarea n flacoane se poate realiza manual, la volum, pe plci de divizare n care se introduc tuburile. Plcile de divizare sunt asemntoare gelulierelor. Divizarea se poate realiza i automat cu aparate de divizat granule la gramaj sau la numr. Toate componentele aparatelor sau dispozitivelor de divizare care vin n contact direct cu produsul homeopat trebuie s poat fi sterilizate corespunztor.

160

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 13. ETAPELE DEZVOLTRII UNUI MEDICAMENT NOU I AUTORIZAREA DE PUNERE PE PIA A MEDICAMENTELOR
Medicamentul parcurge un drum lung de la concepere pn ajunge s fie administrat pacienilor. Costurile legate de cercetarea i dezvoltarea unui medicament nou presupune resurse financiare imense i un timp foarte lung, 10-12 ani de cercetare n laboratoare i dezvoltarea industrial. Etapele conceperii i produciei industriale a unui medicament sunt: - cercetarea i dezvoltarea - realizare n faz pilot - producia industrial Descoperirea, evaluarea i dezvoltarea unei noi molecule presupune o platform tehnic complex. Pn ce o molecul ajunge s fie medicament sunt testate sute de compui izomeri, nrudii, derivai de la o anumit entitate chimic. Azi exist i posibilitatea de modelare a unor compui cu potenial efect terapeutic folosind soft-uri de simulare. Dezvoltarea unui medicament nou are dou etape: - dezvoltarea preclinic - dezvoltarea clinic Dezvoltarea preclinic presupune: - analiza substanei pentru o caracterizare fizico-chimic complet, evaluarea posibilelor impuriti, produi de degradare, etc. - determinarea biodisponibilitii substanei i a formei farmaceutice - calcule de cost - producia la nivel micro - evaluarea d.p.d.v. legislativ a viitorului medicament - evaluri de marketing - evaluarea eficacitii - evaluarea stabilitii caracteristicilor analitice i cinetice - evaluri toxicologice Preformularea este o etap esenial n dezvoltarea unui medicament nou. n aceast etap se definitiveaz, pe baza proprietilor fizico-chimice, forma i compoziia medicamentului final. Formularea i optimizarea presupune alegerea compoziiei, formei farmaceutice i a cii de administrare respectiv optimizarea modului de formulare astfel nct s corespund cerinelor prevzute de standarde, dar i a celor ale pacientului sau medicului. n urma acestei etape se contureaz tehnologia de producere a medicamentului. Dezvoltarea preclinic este reunit ca i documentaie n modulele 3 i 4 ale dosarului de autorizare. Dup ce s-a stabilit prin studiile din cadrul dezvoltrii preclinice nivelul de siguran i eficacitate se poate trece la studii clinice: - faza I: studii de farmacocinetic pe voluntari sntoi

161

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice faza II: studii pe voluntari bolnavi i pentru a demonstra eficacitatea posologiei propuse - faza III: studii de eficacitate i acceptare la un numr mare de bolnavi (evaluarea efectelor secundare) - faza IV: studii comparative pe numr mare de bolnavi Rezultatele acestor studii vor intra n modulul 5 al documentaiei de autorizare. -

Curs

Dezvoltarea unor medicamente noi pe baz de plante urmeaz aceeai etape. n acest caz studiile preliminare urmresc separarea i identificarea diferitelor componente din diferitele pri de plant, obinerea diferitelor tipuri de extracte i verificarea aciunii lor terapeutice. Azi se ncearc evidenierea compusului sau compuilor responsabili de efectul terapeutic i eventual sinteza lor. Totui s-a observat c substanele sintetizate, dei au structur chimic identic, ar putea avea efect terapeutic diferit, mai ales ca intensitate. n acest domeniu exist nc multe pete albe care urmeaz s fie studiate, majoritatea plantelor ateptnd nc s li se deslueasc efectele terapeutice i compusul sau compuii responsabili de acestea precum i mecanismul de aciune. Autorizarea de punere pe pia a medicamentelor este eliberat de Agenia Naional a Medicamentului pe baza unei documentaii detaliate. Documentaia const din 5 module: - modulul 1 conine o parte administrativ, o rezumatul caracteristicilor produsului o machete de etichete, cutii ambalaje secundare o prospectul i studiul de lizibilitate a prospectului o partea de impact asupra mediului o partea de farmacovigilen - modulul 2 conine raportul experilor la partea chimico-farmaceutic, preclinic i clinic - modulul 3 reprezint partea de documentaie chimico-farmaceutic i biologic conine o date referitoare la materii prime (compoziie, mod de obinere, specificaii, buletine de analiz) o date referitoare la ambalajele primare o date referitoare la produsul finit (compoziie, procesul de obinere, specificaie, buletine de analiz, excipieni i studii de stabilitate) o la metodele de analiz i procesele de obinere se ataeaz i detalii referitoare la validare - modulul 4 se refer la studiile farmacotoxicologice i farmacologice conine o studii de toxicitatea acut i cronic, toxicitate asupra aparatului genital, mutagenitate, carcinogenitate, etc. o studiile farmacologice se refer la studii farmacocinetice biodisponibilitate i farmacodinamice - modulul 5 se refer la studiile clinice o aceste studii trebuie aprobate ca i protocoale mai nti i vizate de comisia de etic

162

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

n cazul medicamentelor generice trebuie efectuate i studii de bioechivalen fa de produsul princeps, adic trebuie demonstrat dac au eficiena i sigurana asemntoare cu a primului produs care a coninut molecula de medicament sau formula respectiv. n cazul medicamentelor pe baz de plante autorizarea se poate realiza prin metod simplificat dac planta are o aplicaie tradiional. n acest caz studiile farmacotoxicologice, farmacologice i clinice se pot baza exclusiv pe date de literatur. n cazul medicamentelor homeopatice care nu au indicaii exist la fel o metod de autorizare simplificat, unde modulul 4 este nlocuit de date din literatur, iar modulul 5 nu mai trebuie ntocmit, dac se demonstreaz caracterul homeopat al suelor. Azi exist o serie de ghiduri la nivel de EMEA care ajut productorii s ntocmeasc documentaiile de autorizare. Medicamentele care au fost autorizate i n alte ri ale UE se autorizeaz prin metoda recunoaterii mutuale ntre statele membre. Unele medicamente se pot depune n aceeai timp n mai multe ri prin procedura centralizat. Medicamentele homeopate nu se autorizeaz prin procedurile de recunoatere mutual sau centralizat.

163

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 14. INFORMAII PENTRU PACIENI I PROFESIONITI DIN DOMENIUL SNTII


Principalele informaii referitoare la un medicament sunt furnizate de ctre etichet i mai ales prospect. Ca urmare modul de redactare a acestora este foarte important. Azi exist o cerin uniformizat la nivel EU n ceea ce privete modul de ntocmire a prospectelor i etichetelor pentru medicamente. Prospecte nu mai sunt simple liste de informaii ci se ncearc s se adreseze ntr-un mod mai direct pacienilor. Modul de structurare unitar a etichetelor sau cutiilor respectiv a propectelor este dat n Hotrrea Consiliului tiinific al ANM nr. 2 din 2006. Etichetele sau cutia medicamentelor au o suprafa mai mic, limitat. Informaiile obligatorii pe care trebuie s le conin sunt: - denumirea comercial a medicamentului cu forma farmaceutic, concentraia i substana(ele) activ(e); - substana sau substanele active - excipienii - forma farmaceutic i concentraia - modul i calea sau cile de administrare o aici se poate face referire la prospect - atenionri speciale - data expirrii - condiiile speciale de pstrare - precauii privind distrugerea sau eliminarea medicamentului - numele i adresa deintorului de APP - numrul APP - seria - clasificarea privind modul de eliberare - instruciuni de utilizare - informaii n Braille Pe un blister sau folie trebuie s fie incluse n mod obligatoriu: - denumirea produsului - data expirrii - numele deintorului de APP - seria - instruciuni de folosire Pe ambalajele primare mici trebuie incluse: - denumirea produsului - modul i calea sau cile de administrare - data expirrii - seria - coninutul pe mas, volum sau unitate de doz

164

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Prospectul, avnd o suprafa practic nelimitat, poate conine mai multe informaii, n form mai detaliat, este structurat pe o parte general, coninut, 6 capitole i informaii referitoare la APP. Structura unui prospect este: - informaii generale referitoare la importana prospectului, pot avea 2 formate Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe <s luai> <s utilizai> acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>. <Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr.> Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei <medicului dumneavoastr ><sau> <farmacistului>.> Citii cu atenie i n ntregime acest prospect, deoarece el conine informaii importante pentru dumneavoastr. Acest medicament este disponibil fr prescripie medical. Cu toate acestea, este necesar s <luai> <utilizai> X cu atenie, pentru a obine cele mai bune rezultate. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. ntrebai farmacistul dac avei nevoie de mai multe informaii sau sfaturi. Trebuie s v adresai medicului dac simptomele dumneavoastr se nrutesc sau nu se mbuntesc <dup {numrul de}zile.> Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.> - coninutul n acest prospect gsii: 1. Ce este X i pentru ce se utilizeaz 2. nainte s <luai> <utilizai> X 3. Cum s <luai> <utilizai> X 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz X capitolul 1 se refer la indicaii i tipul de medicament capitolul 2 se refer la atenionri speciale legate de o posibilele alergii, sensibiliti o dac i cum se poate administra cu diferite medicamente sau alimente o cum se poate administra n sarcin i alptare o dac se poate conduce autivehicole i manipula utilaje dup administrarea medicamentului n cauz o componente cu potenial sensibilizant

165

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Nu <luai> <utilizai> X <dac suntei alergic (hipersensibil) la {substana(ele) activ(e)} sau la oricare dintre celelalte componente ale X.> <dac .> Avei grij deosebit cnd utilizai X <dac dumneavoastr> <cnd> <naintea tratamentului cu X, > <Folosirea> <Utilizarea> altor medicamente <V rugm s spunei <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului> dac luai sau ai luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical.> <Folosirea> <Utilizarea> X cu alimente i buturi Sarcina i alptarea <Adresai-v <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului> pentru recomandri nainte de a lua orice medicament.> Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor <Nu conducei vehicule <deoarece>.> <Nu folosii utilaje.> Informaii importante privind unele componente ale X capitolul 3 se refer la modul de administrare, supradozri, cum trebuie acionat n diferite cazuri <Luai> <utilizai> <ntotdeauna X exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu <medicul dumneavoastr> <sau> <cu farmacistul> dac nu suntei sigur.> <Doza uzual este de > Dac <luai> <utilizai> mai mult dect trebuie din X Dac uitai s <luai> <utilizai> X <Nu luai o doz dubl pentru a compensa <doza> <comprimatul> <> uitat(uitat).> Dac ncetai s <luai> <utilizai> X <Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs, adresai-v <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.> - capitolul 4 se refer la posibilele reacii adverse Ca toate medicamentele, X poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>. - capitolul 5 se refer la modul de pstrare A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai X dup data de expirare nscris pe <etichet> <cutie> <flacon> <> <dup {abreviere folosit pentru exprimarea datei de expirare}.> <Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective.> <Nu utilizai X dac observai {descrierea semnelor vizibile de deteriorare}.> -

166

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

<Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.> capitolul 6 se refer la informaii speciale n ceea ce privete compoziia, aspectul i modul de prezentare Ce conine X Substana(ele) activ(e) este(sunt) Cellalt(celelalte) component(e) este(sunt) Cum arat X i coninutul ambalajului - ultima parte se refer la informaii asupra APP Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul(ii) {Nume i adres} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> Acest prospect a fost aprobat n {LL/AAAA}. La avizarea medicamentelor trebuie depuse la documentaie machete ale ambalajelor secundare structurate n modul prezentat mai sus. Azi se pune o mare importan asupra accesului la informaie indiferent de condiiile omului. Astfel din 2008 la orice medicament nou avizat i din 2013 la toate medicamentele de pe pia exist obligativitatea de a fi inscripionate i n limbaj Braille pentru persoanele nevztoare sua cu deficien de vedere. Braille este un sistem internaional de scriere i citire pentru nevztori i persoane cu deficien de vedere. Este un aranjament de puncte care alctuiesc literele alfabetului, numerele i semnele de punctuaie. Obligativitatea incripionrii Braille a fost introdus prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 12 din 2007. Pentru inscrpionarea Braille se recomand folosirea caracterelor Marburg Medium. Elemente obligatorii s fie inscripionate Braille: - denumirea medicamentului cu concentraia sau doza - se mai pot inscripiona: o forma farmaceutic o clasa de vrst o data expirrii n cazul medicamentelor din plant este suficient denumirea s fie inscrpionat Braille. Limbajul Braille nu este o limba special, ci formeaz literele i cuvintele n fiecare limb. Ca urmare dac ambalajul este multilingv trebuie s fie inscrpionat Braille n fiecare limb. Sunt scutite de obligativitatea inscripionrii Braille mostrele i medicamentele care se pot administra numai de ctre profesioniti. Firmele pot pune la dispoziia pacienilor, la cerere, i prospectele n limbaj Braille, dar nu sunt obligai s pun n fiecare produs. Prospectul poate fi n form imprimat sau pe suport audio.
167

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 8 din 2009 s-a aprobat un ghid referitor la lizibilitatea, claritatea i uurina n utilizare a informaiilor referitoare la medicamente. Acest ghid d cteva linii directoare referitoare la modul de redactare a prospectelor i etichetelor, norme de care trebuie inut cont. n cazul prospectelor este foarte important redactarea clar care s permit nelegerea de ctre orice persoan avnd orice tip de pregtire. Pentru acesta se sugereaz folosirea a unor propoziii scurte, clare, concise n locul unora lungi. Uneori este util chiar folosirea unor pictograme sua simboluri sugestive. Pentru a putea fi uor citibil trebuie s se foloseasc caractere simple, nestilizate, la care s se poat realiza distincia dintre i, l i 1. Caraterele trebuie s fie suficient de mari. Se recomand folosirea caracterelor TNR minim 9 cu 3 mm distan minim ntre rnduri.
TNR i l 1

Pentru a putea mai uor citi textul i de a gsi mai uor anumite informaii nu trebuie folosite caractere cursive sau sublinieri, dar se pot folosi caractere aldine. Scrierea cursiv se poate folosi exclusiv la texte n limba latin. Se pot folosi majuscule pentru informaii speciale, fr a face exagerri. Se pot folosi i diferite mrimi de caractere mai ales pentru titluri caractere mai mari. Textul trebuie organizat n coloane, n format tip vedere, cu delimitri suficient de mari ntre textele scrise n limbi diferite. Titlurile trebuie s fie la fel aliniate. De obicei nu trebuie folosit alinierea pe ambele margini. Imprimarea se poate face ntr-o culaore sau mai multe culor, dar trebuie s existe un contrast mare ntre fond i scriere. De obicei fondul este deschis i scrierea nchis. Hrtia folosit nu trebuie s fie transparent, s nu reflecte lumina, dar s fie suficient de subire astfel ca la ndoire s nu se distrug informaie imprimat. n ceea ce privete limbajul acesta trebuie s fie de dialog. Nu se recomand folosirea de abrevieri i acronime. Reaciile adverse se neleg cel mai bine dac se prezint n ordine scderii frecvenei. La orice aciune propus trebuie dat i motivarea. n cazul etichetelor se recomand caractere de minim 7 cu spaii ntre rnduri de minim 3 mm. Denumirea, concentraia i calea de administrare se recomand s ntre ntr-un singur cmp vizual. La toate concentraiile acesta trebuie exprimat identic, pe ct posibil fr numere fracionate. Pentru a se asigura buna nelegere a informaiilor din prospecte trebuie efectuate consultri ale grupurilor int n ceea ce privete lizibilitatea i inteligibilitatea acestor informaii. La autorizarea unui medicament trebuie depuse rapoartele acestor consultri. Prin Hotrrile Consiliului tiinific al ANM nr. 21 i 22 din 2008 s-au aprobat ghidurile privind consultrile cu grupurile int. Aceste ghiduri dau liniile directoare a modului de realizare a acestor consultri care se mai numesc i studii de lizibilitate. Studiul de lizibilitate se efectueaz pe minim 10 persoane cu studii medii i prin teste gril se evalueaz modul de nelegere a textului prospectului. Numai dac minim 80-90 % din persoane au neles prospectul acesta poate fi depus pentru autorizare. Dac

168

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

procentul este mai sczut se propun modificri ale textului i apoi se reiau testele pe textul modificat. Consultrile pot avea forma unor testri ale opiniei prin care se evalueaz msura n care un grup de subieci sunt capabili s neleag un specimen dintr-un prospect. Consultrile se pot realiza n mai multe limbi, dar se poate realiza i numai n limba englez i s se traduc foarte exact i concis, pe un limbaj corespunztor textul englez. Raportul de prezentare a rezultatelor trebuie s conin: - descrierea medicamentului - detalii referitoare la consultare sau testare o metoda o explicarea modului de alegere a subiecilor o limba - chestionarele - prospectele original i revizuit - rezultatele i comentariile o rspunsurile o problemele identificate o rectificrile propuse - concluzii n cazul prospectelor suficient de asemntoare ca i form de prezentare i coninut se poate aplica rezultatul unor teste anterioare. n acest caz prospectul care a fost testat se numete prospect mam, iar cel la care se extinde testarea de la prospectulmam se numete prospect fiic. n acest caz raportul trebuie s conin i rezultatele de la testarea prospectului mam.

169

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 15. MEDICAMENTE PENTRU INVESTIGAIE CLINIC


Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie fabricate conform principiilor i liniilor directoare detaliate de BPF pentru medicamente i trebuie luate n considerare alte linii directoare publicate de Comisia European. Procedurile trebuie s fie flexibile, pentru a face schimbri pe msur ce cunotinele despre proces avanseaz, corespunztor etapei de dezvoltare a medicamentului. n studiile clinice poate exista un risc suplimentar pentru subiecii participani, comparativ cu pacienii tratai cu medicamente autorizate de punere pe pia. Aplicarea BPF n fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic urmrete s se asigure c subiecii studiului nu sunt expui riscului i c rezultatele studiilor clinice nu sunt afectate de sigurana, calitatea sau eficacitatea necorespunztoare provenite din fabricaia nesatisfctoare. n egal msur, urmrete s se asigure c exist consecven ntre seriile aceluiai medicament pentru investigaie clinic folosit n acelai studiu clinic sau n studii diferite i c schimbrile din timpul dezvoltrii unui medicament pentru investigaie clinic sunt documentate i justificate corespunztor. Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic implic o complexitate sporit n comparaie cu medicamentele autorizate de punere pe pia, prin lipsa de rutin, varietatea proiectelor de studii clinice, a machetelor de ambalaje ulterioare, adesea necesitatea de randomizare i codificare prin procedeul orb i riscul crescut de contaminare ncruciat a medicamentului i de amestecare. Mai mult, cunotinele privind activitatea i toxicitatea medicamentului pot fi incomplete, poate exista o lips a validrii ntregului proces sau pot fi folosite medicamente autorizate de punere pe pia care au fost reambalate sau modificate ntr-un anumit fel. Complexitatea crescut n operaiile de fabricaie necesit un sistem al calitii foarte eficient. Codul de randomizare este o list prin care este identificat tratamentul distribuit fiecrui subiect prin procesul de randomizare. Investigatorul este un medic sau o persoan care exercit o profesiune agreat n Romnia n vederea desfurrii studiilor clinice, pe baza cunotinelor tiinifice i a experienei n domeniul ngrijirii pacienilor pe care le necesit aceasta; investigatorul este responsabil de desfurarea studiului clinic ntr-un loc de studiu, iar dac studiul este realizat de o echip, investigatorul este conductorul echipei i poate fi numit investigator principal Medicamentul pentru investigaie clinic este o form farmaceutic a unei substane active sau placebo care se testeaz sau se utilizeaz ca referin ntr-un studiu clinic, inclusiv medicamentele avnd deja autorizaie de punere pe pia, dar care sunt utilizate pentru o indicaie neautorizat, sau n vederea obinerii de informaii mai ample asupra formei autorizate.

170

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

,,Procedeul orb este procedeul prin care una sau mai multe pri implicate n studiul clinic nu este informat/nu sunt informate despre repartizarea tratamentului. Procedeul ,,simplu-orb const n general n neinformarea subiecilor studiului, iar procedeul ,,dublu-orb n neinformarea subiecilor, investigatorilor, monitorilor i, n unele cazuri, a analitilor de date, despre medicamentul care se administreaz. n legtur cu un medicament pentru investigaie clinic, prin procedeu orb se nelege ascunderea deliberat a identitii medicamentului, n conformitate cu instruciunile sponsorului. Prin decodificare se nelege dezvluirea identitii medicamentelor codificate. Medicamentul de referin este un medicament folosit ntr-o investigaie clinic, ca medicament comparator sau deja autorizat de punere pe pia (de ex. martor activ) sau placebo, folosit ca referin ntr-un studiu clinic. Randomizarea este procesul de repartizare a subiecilor studiului n grupurile pentru tratament sau pentru control, prin folosirea unui element de hazard, care s reduc posibilitatea de influenare a rezultatelor studiilor prin eroare sistematic. Studiul clinic este orice investigaie efectuat asupra subiecilor umani, pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice i/ sau alte efecte farmacodinamice ale unui sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic i/ sau pentru a identifica orice reacie advers la unul sau mai multe medicamente pentru investigaie clinic, i/sau pentru a studia absorbia, distribuia, metabolismul i eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic, cu scopul evalurii siguranei i/ sau eficacitii lor. Tot personalul implicat n activiti cu medicamente pentru investigaie clinic trebuie s fie instruit corespunztor cu privire la cerinele specifice pentru aceste tipuri de medicamente. Persoana calificat trebuie s se asigure, n special, c exist sisteme care ndeplinesc cerinele prezentei anexe i, de aceea, trebuie s aib cunotine vaste despre dezvoltarea farmaceutic i procesele studiilor clinice. Toxicitatea, activitatea i potenialul sensibilizant pot s nu fie deplin nelese n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic i acest fapt ntrete nevoia de a reduce la minim toate riscurile de contaminare ncruciat. Proiectarea echipamentelor i localurilor, metodele de verificare/testare i limitele de acceptabilitate care se vor folosi dup curare trebuie s reflecte natura acestor riscuri. Cnd este cazul, trebuie s se ia n considerare activitatea n campanie. Trebuie s se in seama de solubilitatea medicamentului, n luarea deciziilor privind alegerea solventului de curare. Specificaiile (pentru materii prime, materiale de ambalare primar, produse intermediare, vrac i finite), formulele de fabricaie i instruciunile de procesare i ambalare trebuie s fie ct se poate de cuprinztoare, date fiind cunotinele actuale. Aceste documente trebuie s fie reevaluate periodic n timpul dezvoltrii i actualizate, dac este necesar. Fiecare nou versiune trebuie s in cont de ultimele date, de tehnologia actual folosit, de cerinele reglementrilor i de cele prevzute n Farmacopee i trebuie s permit trasabilitatea la documentul anterior. Orice schimbri trebuie efectuate n conformitate cu o procedur scris, care trebuie s se in cont de orice implicaii asupra calitii medicamentului, de exemplu asupra
171

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

stabilitii i bioechivalenei. Motivele schimbrilor trebuie nregistrate, iar consecinele schimbrii asupra calitii medicamentului i asupra studiilor clinice n derulare trebuie s fie investigate i documentate. Medicamentele pentru investigaie clinic sunt n mod obinuit ambalate ntr-un mod individual pentru fiecare subiect inclus n studiul clinic. Numrul de uniti care urmeaz a fi ambalate trebuie specificat nainte de nceperea operaiilor de ambalare, incluznd unitile necesare pentru efectuarea controlului calitii i orice contraprobe care vor fi pstrate. Trebuie s se fac un numr suficient de reconcilieri, pentru a se asigura c n fiecare etap de procesare s-a obinut cantitatea corect din fiecare produs cerut. nregistrrile seriei trebuie pstrate suficient de detaliate pentru ca secvena de operaii s fie determinat cu exactitate. Aceste nregistrri trebuie s conin orice observaii relevante care justific procedurile folosite i orice schimbri fcute, trebuie s creasc gradul de cunoatere a medicamentului i s dezvolte operaiile de fabricaie. n timpul dezvoltrii, trebuie identificai parametrii critici i controalele n proces trebuie folosite n primul rnd pentru a controla procesul. Parametrii provizorii de fabricaie i controalele n proces pot fi dedui din experiena anterioar, inclusiv cea ctigat din activitatea de dezvoltare incipient. Se cere o atenie deosebit din partea personalului cheie pentru a formula instruciunile necesare i a le adapta permanent la experiena ctigat n fabricaie. Parametrii identificai i controlai trebuie s fie justificabili pe baza cunotinelor disponibile la momentul respectiv. n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic, procesele de fabricaie pot s nu fie validate cu acelai grad de extindere necesar pentru fabricaia de rutin, dar este necesar s fie validate localurile i echipamentele. Pentru medicamentele sterile, validarea proceselor de sterilizare trebuie s fie la acelai standard ca i pentru medicamentele autorizate de punere pe pia. n mod asemntor, cnd se cere, inactivarea/ ndeprtarea viruilor i a altor impuriti de origine biologic trebuie s fie demonstrat urmnd principiile i tehnicile tiinifice definite n ghidurile disponibile n acest domeniu, pentru a asigura sigurana produselor obinute prin biotehnologie. Ambalarea i etichetarea medicamentelor pentru investigaie clinic este probabil mai complex i mai expus la erori (care sunt, de asemenea, greu de detectat) dect pentru medicamentele autorizate de punere pe pia, n special cnd sunt folosite medicamente codificate cu aspect similar. Precauiile mpotriva etichetrii greite, precum reconcilierea etichetelor, eliberarea liniei, controlul n proces efectuat de ctre personal instruit corespunztor trebuie s fie, prin urmare, intensificate. Urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe etichete, cu excepia cazului cnd absena lor este justificat, de ex. prin folosirea sistemului electronic centralizat de randomizare: a) numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organizaiei de cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal de contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen);
172

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare, cantitatea de uniti dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentraia/activitatea; c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de ambalare; d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei; f) numele investigatorului [dac nu a fost inclus la a) sau d)]; g) instruciuni de folosire (se poate face referire la un prospect sau la alt document explicativ destinat subiectului studiului sau persoanei care administreaz medicamentul); h) ,,numai pentru folosire n studiu clinic sau o formulare similar; i) condiiile de depozitare; j) perioada de folosire (data limit de folosire, data de expirare sau data de re-testare, dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care evit orice ambiguitate; k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor, cu excepia situaiei cnd medicamentul este destinat a se folosi n studii n care nu este luat acas de ctre subieci. Cnd medicamentul va fi furnizat subiectului studiului sau persoanei care administreaz medicaia, cu un ambalaj primar i cu ambalajul secundar care se intenioneaz a se pstra mpreun, iar ambalajul exterior are detaliile enumerate mai sus , urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe eticheta ambalajului primar (sau pe orice dispozitiv dozator sigilat care conine ambalajul primar): a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al investigatorului; b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare (poate lipsi pentru formele dozate solide orale), cantitatea de uniti dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentraia/activitatea; c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de ambalare; d) un cod de referin al studiului care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei. Cnd ambalajul primar este sub form de blister sau de uniti mici, cum sunt fiolele, pe care nu pot fi afiate detaliile cerute, ambalajul secundar trebuie s aib o etichet cu acele detalii. Totui, ambalajul primar trebuie s conin urmtoarele: a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al investigatorului; b) calea de administrare (poate lipsi n cazul formelor dozate solide orale) i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i concentraia/activitatea; c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de ambalare;
173

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte; e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei. Deoarece procesele pot s nu fie standardizate sau n ntregime validate, testarea capt mai mare importan pentru a asigura c fiecare serie i respect specificaia. Controlul calitii trebuie s se efectueze n acord cu specificaiile medicamentului i cu informaiile notificate. Trebuie s se efectueze i s se nregistreze verificarea eficacitii codificrii. Trebuie pstrate pe perioadele specificate n legislaia n vigoare probe din fiecare serie de medicament pentru investigaie clinic, inclusiv din medicamentul codificat. Trebuie s se ia n considerare pstrarea probelor din fiecare ciclu de ambalare/perioad de studiu pn cnd raportul clinic a fost elaborat, pentru a permite confirmarea identitii medicamentului n eventualitatea rezultatelor inconsecvente ale studiului i ca parte a unei investigaii a acestora. Evaluarea fiecrei serii pentru certificare nainte de eliberare poate include, dup caz: - nregistrri ale seriei, inclusiv rapoarte de control, rapoarte de teste n proces i rapoarte de eliberare care demonstreaz conformitatea cu specificaiile medicamentului, comanda, protocolul i codul de randomizare. Aceste nregistrri trebuie s includ toate deviaiile sau schimbrile planificate i orice verificri i teste suplimentare ulterioare, trebuie s fie completate i aprobate de personalul autorizat pentru aceasta, conform sistemului calitii; - condiiile de fabricaie; - starea validrii facilitilor, proceselor i metodelor; - examinarea ambalajelor finite; - cnd este cazul, rezultatele oricror analize sau teste efectuate dup import; - rapoartele de stabilitate; - proveniena i verificarea condiiilor de depozitare i transport; - rapoartele de audit privind sistemul calitii fabricantului; - documentele care certific faptul c fabricantul este autorizat de autoritile competente din ara de export s fabrice medicamente pentru investigaie clinic sau medicamente de referin, pentru export; - cnd este relevant, cerinele de reglementare pentru autorizarea de punere pe pia, standardele BPF aplicabile i orice verificare oficial a respectrii BPF; - toi ceilali factori de care persoana calificat are cunotin c sunt relevani pentru calitatea seriei. Relevana elementelor de mai sus este influenat de ara de origine a medicamentului, de fabricant i de statutul pe pia al medicamentului (cu sau fr o autorizaie de punere pe pia, n UE sau ntr-o ar ter) i de etapa sa de dezvoltare. Atunci cnd, n acord cu reglementrile naionale, ambalarea sau etichetarea sunt efectuate la locul de investigaie clinic de ctre sau sub supravegherea unui farmacist pentru studii clinice sau a altui profesionist n domeniul sntii, dup cum permit acele reglementri, nu e necesar ca persoana calificat s certifice activitatea
174

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

n cauz. Totui, sponsorul este responsabil s asigure c activitatea este documentat i efectuat corespunztor, n conformitate cu principiile BPF i trebuie s obin avizul persoanei calificate n aceast privin. Sponsorul este responsabil de distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic nefolosite i/sau returnate. Prin urmare, medicamentele pentru investigaie clinic nu trebuie distruse fr aprobarea scris prealabil a sponsorului. Cantitile de medicament pentru investigaie clinic furnizate, folosite i recuperate trebuie s fie nregistrate, reconciliate i verificate de ctre sponsor sau n numele su, pentru fiecare loc al studiului i pentru fiecare perioad de studiu. Distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic nefolosite trebuie s se realizeze pentru un loc al studiului dat sau pentru o perioad de studiu dat, numai dup ce orice neconcordane au fost investigate i explicate mulumitor, iar reconcilierea a fost acceptat. nregistrarea operaiilor de distrugere trebuie efectuat astfel nct toate operaiile s poat fi dovedite. nregistrrile trebuie pstrate de sponsor. Cnd are loc distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic, trebuie s fie predat/predat sponsorului un certificat datat sau o chitan de distrugere. Aceste documente trebuie s identifice clar seriile i/ sau numrul pacienilor implicai i cantitile exacte distruse sau s permit trasabilitatea seriilor i pacienilor implicai i a cantitilor exacte distruse. Reguli de Bun practic pentru efectuarea studiilor clinice Regulile de bun practic n studiul clinic - "Good Clinical Practice (GCP)" reprezinta standardele etice, tiinifice i de calitate pentru proiectarea, conducerea, nregistrarea i raportarea studiilor n care sunt implicai subieci umani pentru a asigura : Protecia drepturilor, sigurana i bun-starea subiecilor n studiu Obinerea de date credibile n studiile clinice mbuntirea calitii globale a cercetrii clinice Acceptarea mutual a datelor Principii de baz : - studiile clinice trebuie s fie conduse n conformitate cu principiile etice care i au originea in "Declaraia pentru drepturile omului" de la Helsinki - studiul trebuie iniiat i continuat numai dac beneficiul anticipat justific riscul - drepturile, sigurana i confortul subiecilor trebuie sa prevaleze fa de interesele tiinifice i ale societii - informaiile non-clinice i clinice disponibile constituie suportul studiului clinic propus - studiul clinic trebuie sa fie corect din punct de vedere tiinific i s fie descris ntr-un protocol clar i detaliat - studiul clinic trebuie condus in conformitate cu protocolul care a fost aprobat/ a obinut o opinie favorabil de la Comisia naional de etic - supravegherea medical i deciziile medicale luate n numele subiecilor trebuie s fie ntotdeauna n responsabilitatea unui medic calificat - fiecare persoan implicat n desfurarea unui studiu clinic trebuie s fie calificat prin studii, instruire i experien - consimmntul exprimat n cunotin de cauz trebuie s fie obinut n mod liber de la fiecare subiect nainte de participarea acestuia la studiul clinic
175

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice -

Curs

toate informaiile privind studiul clinic trebuie nregistrate, manevrate i pstrate n aa fel nct s se asigure exactitatea raportrii, interpretrii i verificrii lor - trebuie protejat confidenialitatea nregistrrilor care pot identifica subiecii, respectnd reglementrile legale n vigoare referitoare la confidenialitate i pstrarea secretului - medicamentele pentru investigaie clinic trebuie fabricate, manevrate i pstrate conform regulilor de bun practic de fabricaie; ele trebuie s fie folosite numai n conformitate cu protocolul aprobat - trebuie folosite sisteme de lucru cu proceduri care s asigure calitatea fiecrui aspect al studiului clinic GCP sunt aprobate n Romania prin ordinele MSP nr 903, respectiv 904/ 2006, care reprezint transpunerea n legislaia romneasc a directivelor EU corespunztoare : DIRECTIVA 2005/28/CE i DIRECTIVA 2001/20/CE.

176

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cap. 16. BIOTEHNOLOGII BIOLOGICE

FARMACEUTICE

PRODUSE

Biotehnologia farmaceutic este tiina care studiaz metodologia fabricrii produselor industriale n care intervin microorganisme, celule, enzime purificate. n urma acestor procese se obin produse biologice, bioterapice, biotehnologice sau biopreparate. Biotehnologia a luat avnt n a doua parte a secolului XX cnd s-a demonstrat c peste 10.000 de afeciuni sunt determinate genetic (arterioscleroza, hipertensiunea arterial, diabetul, etc.) i pentru care terapia genic este rspunsul cel mai simplu. Ageni biologici sunt microorganismele, inclusiv cele obinute prin inginerie genetic, culturi de celule i endoparazii, patogene sau nepatogene. Sistemul de banc de celule este un sistem prin care loturi succesive dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare n celule derivate din aceeai banc de celule mam. Pentru obinerea unei bnci de celule de lucru se folosete un numr de flacoane cu celule din banca de celule mam. Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca numr de dublri de populaie superior celui obinut n timpul produciei curente. Banca de celule mam este o cultur de celule, complet caracterizat, divizat n flacoane n cursul unei singure operaii, procesate mpreun astfel nct s se asigure omogenitatea i pstrate n condiii care s garanteze stabilitatea (sub 700C). Banca de celule de lucru este o cultur de celule obinut din banca de celule mam i destinat pregtirii produciei de culturi de celule (sub -700C). Biogeneratorul este un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care se introduc germenii biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de alte substane, prin reacie cu alte materiale. Acestea prezint de obicei sisteme de reglare, control, conectare, adugare i ndeprtare de materiale. Cultur de celule rezult din creterea in vitro a celulelor izolate din organisme pluricelulare. Izolarea este aciunea de izolare a unui agent biologic sau a unei entiti ntr-un spaiu definit. Izolarea primar reprezint un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic n mediul imediat nvecinat lucrului. Izolarea secundar este un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic n mediul extern sau n alte zone de lucru. Sistemul de lot de smn este sistem prin care serii succesive dintr-un produs deriv din aceeai lot de smn mam, aflat la un anumit nivel de pasaj. Pentru
177

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

obinerea unui lot de smn de lucru se prepar lotul de smn mam. Produsul finit provine din lotul de smn de lucru care nu a trecut printr-un numr de pasaje mai mare din lotul de smn mam dect vaccinul care n studiile clinice s-a dovedit a fi satisfctor din punct de vedere al eficacitii i siguranei. Lotul de smn mam este o cultur de microorganisme distribuit dintr-un singur vrac n recipiente, n cadrul unei singure operaiuni, astfel nct s se asigure uniformitatea, stabilitate i s se previn contaminarea. Lotul de smn de lucru este o cultur de microorganisme obinut din lotul de smn mam destinat utilizrii n producie. Acestea sunt divizate n recipiente i pstrate ca i loturile de smn mam. Organism exotic este un agent biologic generator al unei boli inexistente ntr-o ar sau zon geografic sau al unei boli pentru care s-au iniiat msuri prifilactice sau un program de eradicare n aceea ar sau zon geografic. Istoric nc din antichitate se cunotea procesul biologic al fermentaiei obinerea vinului i a berii. Evoluia biotehnologiei a avut 3 etape: - biotehnologii de generaia I tehnici convenionale, extracte din plante i organe animale, fermentaia - biotehnologii de generaia II bazate pe metabolismul nemodificat al unor microorganisme vii cu obinerea antibioticelor - biotehnologii de generaia III bazate pe inginerie genetic n cadrul ultimei clase de biotehnologii primele produse apar n secolul XX i sunt proteinele. De la nceputul anilor 1970 ncepe dezvoltarea principalelor tehnici, cea a ADN-ului recombinat i a anticorpilor monoclonali (proteine produse de celulele corpilor plasmatici limfocitele B). Primul produs biologic disponibil a fost insulina uman recombinat, n 1982. Azi mare parte din produsele obinute prin biotehnologie folosesc tehnica ADN-ului recombinat.

178

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Produse de fermentaie Ph.Eur. are o monografie special pentru aceste produse. Produsele de fermentaie sunt substane farmaceutice active sau inactive produse prin fermentaie controlat ca i produse genetice indirecte. Ele sunt metabolii primari sau secundari ale unor microorganisme de tip bacterii, drojdii, fungi sau microalge, care nu au fost modificate genetic. Astfel se pot sintetiza vitamine, aminoacizi, antibiotice, alcaloizi sau polizaharide. Procesul de fermentaie este urmat, n general, de etape de extracie, concentrare, purificare i izolare. Procesul de obinere trebuie validat. Trebuie s existe un istoric al microorganismelor folosite n producie i acestea trebuie s fie complet caracterizate prin teste macro- i microscopice, biochimice i de genetic molecular. Banca de celule mam trebuie s fie verificat sub aspectul viabilitii i posibilitii de a iniia un proces corespunztor. Din acesta se obine banca de celule de lucru. Fermentaia poate fi , dac este necesar, o perioad pentru creterea culturilor. Acesta se poate realiza i n fermentator. Materiile prime, toate deviaiile i modificrile, toate etapele de proces trebuie eficient controlate. Dac este cazul se impune revalidarea procesului. La finalul fermentrii microorganismele trebuie inactivate. Trebuie demonstrat c se reduce la minim reziduul de microorganism, mediu de cultur, substrat i precursori precum i reziduul de compui secundari de sintez. Procesul de fermentaie are 3 etape: - treapta de prelucrare fizic A - treapta de prelucrare biochimic B (se desfoar n zone curate, aer steril) - treapta de prelucrare fizic C Treapta de prelucrare fizic A este etapa prefermentativ i include: - pregtirea mediilor de cultur i sterilizarea lor - sterilizarea aerului tehnologic i a aparaturii - dozarea mediilor de cultur Treapta de prelucrare biochimic B este etapa fermentativ n care are loc sinteza biochimic prin fermentaie aerob sau anaerob. Este etapa critic a procesului. Treapta de prelucrare fizic C este etapa postfermentativ i include: - separarea sau izolarea produselor de biosintez - purificarea - ambalarea

179

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Tulpinile de microorganisme folosite n procesele de biosintez sunt supuse unui proces de selecie pentru a se obine aa numitele sue active. Selecia se face, de obicei, sub influena factorilor mutageni i selecia celor mai viguroi mutani. Prin aceast metod s-a realizat creterea randamentului de obinere a produselor de biosintez. Tratamentele mutagene se fac cu: - ageni fizici: raze UV, raze X, raze ionizante - ageni chimici: ageni alchilani ex. metil-etil sulfonat Microorganismele care se pot folosi sunt de tip procariot sau eucariot, pot fi: fungi, bacterii i actinomicete sau chiar virui Bacteriile se folosesc pentru obinerea de vitamine, antibiotice, hormoni, steroizi, aminoacizi, proteine, enzime. Ex. Bacteriile Pseudomonas, Micrococcus, Micobacterium, Nocardia steroizi prin oxidare microbian Bacteria Bacillus antibiotice polipeptidice i enzime Bacteria Streptomyces antibiotice aminoglicozidice, macrolide, tetracicline, vitamian B12 Bacteria Propionibacterium vitamina B12, acid propionic Bacteriile Lactobacillus, Streptococcus acid lactic Bacteriile Arthrobacter, Corynebacterium aminoacizi
180

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Bacteria Acetobacter vitamina C Fungii sunt folosii pentru obinerea de vitamine, enzime, proteine, eminoacizi, acizi organici i antibiotice de tipul peniciline, cefalosporine, griseofulvin. Cei mai folosii sunt: Penicillinum, Aspergillus, Candida, Cephalosporinum, Rhizopus. Actinomicetele sunt microorganisme asemntoare bacteriilor, dar i fungilor. Au cea mai larg utilizare n biotehnologie, mai ales pentru antibiotice. Cele mai folosite sunt: Mycobacterium, Actinomyces, Streptomyces, Micromonospora, Nocardia. Se obin antibiotice aminogligozidice, macrolide, tetracicline, rifamicine, cloramfenicol, lincomicina, novobiocina, antifungice polienice, etc. Mediile de cultur trebuie preparate, sterilizate i dozate. Microorganismele active trebuie cultivate pe un mediu nutritiv steril. Mediile de cultur sunt soluii apoase cu substane nutritive i precursorii necesari biosintezei. Mediile de cultur pot fi: sintetice, semisintetice sau naturale (organice), avnd n compoziie C, N, P, sruri minerale i oligoelemente. Cel mai mult se folosesc mediile semisintetice pe baz de extract de prumb cu adaos de carbohidrai i sruri minerale. Mediile de cultur se pregtesc n bioreactoare prevzute cu agitatoare, cu sisteme de nclzire i rcire prin transfer de cldur. Sterilizarea se realizeaz cu aer cald la 140-200 grade C, cu vapori sub presiune la 120 140 grade C sau nclzire repetat la 70 100 grade C. Procedeele de fermentaie se clasific: - dup modul de realizare a culturilor microbiene o culturi de suprafa microorganismele se cultiv la suprafaa unui mediu solid, semisolid sau lichid; productivitatea este mic i costurile mari o culturi n profunzime cultivarea se realizeaz n fermentatoare de capacitate mare, mediul fiind aerat i agitat continuu; randamentul este mare - dup necesarul de oxigen o sisteme aerobe o sisteme anaerobe - dup modul de funcionare a instalaiei o discontinue microorganismele parcurg n bioreactor toate etapele de dezvoltare dup care procesul se reia de la capt; consum mare de utiliti, sterilizare dup fiecare ciclu o continue folosete bioreactoare de capacitate redus, transferul de cldur e mai eficient, productivitate mare, randament de sintez mare Fermentaia n profunzime, continu i aerob se realizeaz n 3 etape: - fermentaia n fermentatorul inoculator aclimatizarea microorganismelor la condiiile de dezvoltare - fermentaia n fermentatorul intermediar creterea exponenial a microorganismelor - fermentaia n fermentatorul de regim maturizarea microorganismelor i elaborarea metabolitului de interes

181

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Creterea microorganismelor are loc n 7 etape: - faza staionar de aclimatizare, de acumulare de metabolii eseniali n celul, dureaz cteva ore - faza de cretere accelerat dureaz cca 2 ore - faza de cretere exponenial dublarea brusc a numrului la intervale regulate, dureaz cca 2-3 ore - faza de retardare scade viteza de cretere, se epuizeaz substanele nutritive, se acumuleaz catabolii, ncepe faza de biosintez - faza staionar celulele sunt mature, rmn constante, dureaz de la cteva ore la cteva zile - faza morii accelerate scade numrul de microogranisme - faza morii logaritmice scdere progresiv

Factorii care influeneaz viteza proceselor fermentative: - precursorii dirijeaz sinteza ctre un anumit metabolit - oxigenul mai ales n cazul proceselor aerobe - agitarea favorizeaz meninerea concentraiei egale n toat masa de lichid, asigur dispersarea i dizolvarea oxigenului, mpiedic creterea vscozitii, uniformizeaz temperatura - concentraia substartului influeneaz viteza de cretere a masei celulare sau de elaborare a produsului de interes - temperatura mai ales reaciile enzimatice sunt sensibil dependente de temperatur - pH-ul anumite enzime au activitate maxim la anumite valori de pH Separarea i purificarea produselor de biosintez Produsele de biosintez se pot acumula: - extracelular, n faza lichid a mediului o extracia lichid-lichid avem solvent fa de care produsul de biosintez are afinitate mare o adsobia pe schimbtori de ioni - intracelular, n biomas o separarea prin centrifugare, filtrare i uscare a biomasei o distrugerea membranei celulare procedee mecanice mcinare n mori coloidale procedee fizice ngheare lent, oc osmotic sau vibraii ultrasonice procedee chimice detergeni, solveni procedee enzimatice digestie enzimatic
182

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice o extracia cu solveni a produsului de biosintez

Curs

Biosinteza penicilinelor Microorganisme folosite: Penicillinum i Aspergillus. Structura penicilinelor este format din: acid 6-amino penicilanic i un rest acil. Etape de sintez pt. penicilina G: - sinteza cisteinei i valinei din care se va forma sistemul biciclic tiazolidin betalactamic o se pornete sinteza de la glucoz - sinteza sistemului biciclic tiazolidin beta-lactamic

183

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

184

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Etapele de obinere: - pregtirea tulpinilor de microorganisme Penicillinum chrysogenum - pregtirea i sterilizarea mediului de cultur o mediul conine: glucoz, lactoz, extract de porumb, ulei de floarea soarelui, carbonat de calciu, microelemente, acid fenilacetic o prepararea are loc la 50-70 grade C n 0,5-1 or o sterilizarea se realizeaz la 124 126 grade C n 10-12 minute, dup care mediul se rcete la 27 grade C - fermentaia biochimic o cretere rapid 30 ore o producia de penicilin G 130 200 ore o oprirea sintezei - filtrarea soluiei native o pentru a reduce inactivarea produsului mediul se rcete i se menine la 5-10 grade C - separarea i purificarea o separare extracie acid cu acetat de butil, pH de 2-2,5 realizat cu acid mineral, n extractoare centrifugale rezult 20.000 25.000 UI/ml extracia bazic cu acetat de butil, pH de 7-7,2 realizat cu fosfat acid de sodiu i carbonat de sodiu rezult 40.000 45.000 UI/ml extracie acid cu acetat de butil, la pH de 2-2,5 realizat cu acid sulfuric 5 % - rezult 80.000 90.000 UI/ml o filtrare prin crbune activ i deshidratare o cristalizare cu acetat de sodiu sau potasiu o uscare la 50-60 grade C, sub vid uor, 4-5 ore Biosinteza compuilor steroidici Biosinteza compuilor steroidici este legat de biosinteza colesterolului.

185

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Cele mai importante etape de sintez pentru obinerea steroizilor sunt: - introducerea legturii duble la C1 C2 se realizeaz prin dehidrogenare sub influena Arthrobacter simplex sau Bacillus sphaericus (ex. prednison, prednisolon) - hidroxilarea din poziia C11 sub influena Eucaryotes monocellulares sau Rhizopus arrhizus - ruperarea catenei laterale sub influena Corynebacterii sau Pseudomonas Materiile prime folosite pot fi: - de origine animal: colesterol, acid desoxicolic - de origine vegetal: ulei de soia bogat n stigmasterol i sitosterol, diosgenina de la rdcina de Barbasco

186

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Biosinteza vitaminei B2 (riboflavin) Pentru biosintez se pot folosi ciuperci, drojdii sau Clostridium i Lactobacillus, dar cel mai mult este folosit Eremothecium ashbyi i Ashbya gossypi. Ca i precursor se folosete xantina.

Etapele obinerii: - pregtirea mediilor de cultur la 140 grade C, n 3 minute - procesul de fermentaie o faza 1 20-25 ore cretere accentuat a microorganismelor o faza 2 20-25 ore ncepe sinteza de vitamina B2 o faza 3 100 ore sinteza masiv de vitamina B2 o faza 4 acumularea de produs de biosintez nceteaz, microorganismele intr n etapele de distrugere - separare vitaminei B2 o reducere chimic la dihidroriboflavin i reoxidare o reducere i reoxidare biologic o extracie cu solveni orgaici o separare pe schimbtori de ioni

187

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Biotehnologii de generaia III bazate pe inginerie genetic Aceste tehnologii se dezvolt la sfritul sec. XX cnd se recunoate c peste 10.000 de afeciuni sunt determinate genetic i c o posibilitate de terapie ar fi terapia genetic. Tehnici: - tehnologia ADN-ului recombinat - anticorpii monoclonali (Mabs = monoclonal antibodies) - reacii de polimerizare n lan (PCR = polymerase chain reaction) - chimia de combinaie - screeningul de nalt precizie - tehnica transgenic - cristalografia cu raze X - terapia celular - terapia genic Produsele biologice obinute prin aceste tehnici sunt: - produse anticoagulante - nucleotide antisens - factori de coagulare - factori de stimulare a coloniilor - eritropoetine - inhibitori ai fuziunii celulare - factori de cretere - hormonul de cretere uman - interferoni - interleukine - anticorpi monoclonali - activatori ai plasminogenului tisular - inhibitori ai tirozin-kinazei - vaccinuri, etc. Aceste produse se pot administra de obicei pe cale parenteral sunt produse sterile, dar i prin ci neinvazive: - oral - la nivelul mucoaselor bucale, rectal, vaginal, ocular, nazal, pulmonar - transdermic Datorit masei moleculare mari i a stabilitii reduse la formulare sunt probleme deosebite de rezolvat. De aceea majoritatea acestor produse sunt injectabile, terile, izoosmotice, apirogene i lipsite de particule, stabile fizico-chimic i microbiologic. Subtanele active ale acestor produse sunt, n majoritatea cazurilor, proteinele. Proteinele sunt polimeri de condensare ai aminoacizilor, formnd legturi peptidice. Au o structur clasificat pe 4 nivele: - structur primar succesiunea de aminoacizi - structura secundar relaiile sterice (structura de alfa i beta-helix) - structura teriar - arhitectura tridimensional a lanurilor polipeptidice - structura cuaternar proteine cu mai multe lanuri polipeptidice se organizeaz ntre ele din punct de vedere structural

188

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Desfacerea structurii proteice se numete denaturare i se poate realiza prin: - destabilizare covalent o hidroliz o oxidare o racemizare - destabilizare necovalent o agregare o precipitare o absorbie pe suprafee Proteinele trebuie stabilizate: - n soluie o polisorbat 80 mpiedic agregarea, o ciclodextrinele mpiedic precipitarea - n faz solid o liofilizare (criodesicare) o uscare prin pulverizare (proteine termosensibile)

189

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Tehnologia ADN-ului recombinat Are 5 etape: - identificarea proteinei izolarea i determinarea structurii primare, secundare i teriare - izolarea genei responsabile de sinteza proteinei n organism o determinarea genei care recunoate secvena de aminoacizi o stabilirea celulei umane care produce proteina cu izolarea ARN mesager o determinarea genei din ADN-ul uman replicarea ADN-ului helicaza care duce la despiralarea ADNului transcrierea pe ARN mesager ARN polimerazei care acioneaz la locul specific de sintez, la promotorul numit operon translaia sinteza proteinei pornind de la ARN mesager, riboz, aminoacizi, aminoacil ARNtransfer sintetaz

clonarea i expresia genei o clonarea implic separarea genei specifice sau a unui segment de ADN i ataarea de o molecul vector urmat de replicarea acestui ADN modificat de milioane de ori o clonarea are loc n organisme gazd care poate fi E. coli sau drojdiile care produc apoi cantiti mari de ARN mesager i proteina de interes o clonarea se realizeaz n 5 etape: clivarea ADN-ul vector, bacterian sau plasmida trebuie tiat de ctre enzimele de restricie, tierea trebuie realizat la o secven specific care s se potriveasc cu captul genei umane legarea genei umane sub influena ADN-ligazei i obinerea ADN-ului recombinat selecionarea moleculei de ADN recombinat care este capabil de autoreplicare inserarea ADN-ului recombinat n celula gazd unde acesta va avea posibilitatea de replicare
190

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice identificarea i selectarea celulelor gazd care conin ADN recombinat

Curs

191

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

producerea la scar mare a proteinei o inocularea folosirea celuleor copii, banca de celule specializate o fermentarea faza de multiplicare o purificarea centrifugare extracie separare cromatografic o formularea alegerea substanelor auxiliare asigurarea calitii proteinei realizate

192

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Producia de anticorpi monoclonali MAbs sunt complexe proteice cu structur uniform, format din lanuri uoare i grele. Sunt proteine de specificitate nalt pe care celulele umane le produc mpotriva unor antigene sau materiale strine. MAbs sunt obinui la oareci prin procese biotehnologice. Sinteza lor pornete de la celule de mielom care fuzioneaz cu o celul plasmatic de la oarece. Astfel se obin celulel hibride care vor putea produce anticorpi specifici antigenelor umane specifice tumorii. Utilizarea lor ca atare este limitat datorit posibilitii de a induce sinteza unor proteine cu aciune antigenic. Ca urmare aceti anticorpi sunt modificai la nivel de laborator formndu-se molecule himerice. Tehnologii genetice - molecule antisens molecule ARN complementare unor segmente de ARN mesager aberant sau care au suferit o mutaie, acestea prin legare de ARNmesager defect va mpiedica manifestarea bolii - terapia genic gena este agent terapeutic, poate avea rol de: o reactivare a unei gene inactivate, o nlocuirea unei gene inactive o anularea expresiei unei gene care cauzeaz o boal o adugarea unei gene o activarea de gene protectoare Pentru aceste tipuri de terapii este nevoie de cantiti mari de material genetic care se poate obine prin: - reacie de polimerizare n lan o presupune denaturarea termic a ADN-ului i replicarea selectiv a segmentului de ADN - screening de nalt performan - chimia combinatorie o folosirea bazelor azotate, purinice ca i elemente constructive de baz o folosirea celor 20 de aminoacizi eseniali o folosirea celor 4 tipuri de acizi nucleici Exemple de produse biologice obinute prin aceste tipuri de biotehnologii: - hormoni: insulina uman, hormonul de cretere (somatotropina), hormonul foliculostimulator se folosete tehnologia ADN-ului recombinat, E. coli ca i gazd - interferoni tehnologia ADN-ului recombinat folosind ca i gazd E. coli, drojdii sau viermi de mtase - factori de cretere i interleukine ADN recombinat - enzime i factori de coagulare a sngelui ADN recombinat - vaccinurile

193

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Ghidul de B.P.F. are o anex special care se refer la produse biologice. Cerine legate de personal Tot personalul (incluznd pe cel destinat pentru curenie, ntreinere sau Control al calitii) folosit n zonele n care se fabric produse biologice trebuie s primeasc suplimentar o instruire specific produselor fabricate i activitii lor. Personalul trebuie s fie informat i instruit n domeniul igienei i microbiologiei. Persoanele responsabile cu producia i Controlul calitii trebuie s aib o pregtire adecvat n discipline stiinifice relevante, cum ar fi bacteriologie, biologie, chimie, medicin, farmacie, farmacologie, virologie, imunologie i medicin veterinar, completate cu suficient experien practic, care s le permit s-i exercite funcia de conducere a activitii respective. Pentru sigurana produsului, trebuie s fie luat n considerare statusul imunologic al personalului. Tot personalul angajat n producie, ntreinere, testare i ngrijirea animalelor (i inspectorii) trebuie s fie vaccinai dac este necesar, cu vaccinuri specifice corespunztoare i starea sntii lor trebuie s fie controlat periodic. Separat de problema expunerii personalului la ageni infecioi, toxine puternice sau alergene, este necesar evitarea riscului contaminrii lotului de producie cu ageni infecioi. Vizitatorii trebuie s fie n general exclui din zonele de producie. Orice schimbare n statusul imunologic al personalului, care poate afecta negativ calitatea produsului exclude activitatea acestuia n zona de producie. Producerea vaccinului BCG i a produselor tuberculinice trebuie s fie restricionat la personalul specializat, care este monitorizat atent prin controale periodice ale statusului imunologic sau prin control radiologic pulmonar. n cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie s circule din zonele n care este posibil expunerea la microorganisme vii sau animale, n zone unde sunt manipulate alte produse sau diferite alte microorganisme. Dac o astfel de circulaie este inevitabil, se vor lua msuri de decontaminare clar definite, incluznd schimbarea mbrcmintei i nclmintei i, unde este necesar, splarea sub du a personalului implicat n astfel de procese de producie. Cerine legate de localuri i echipamente Gradul de control al mediului nconjurtor din punct de vedere al contaminrii cu particule i al contaminrii microbiene a spaiilor de producie va fi adaptat produsului i etapelor de producie, avnd n vedere nivelul de contaminare al materiilor prime i riscul pentru produsul finit. Riscul contaminrii ncruciate ntre produse biologice, n special pe parcursul etapelor procesului de fabricaie, n care se folosesc organisme vii, poate necesita precauii suplimentare privind localurile i echipamentele, cum ar fi utilizarea facilitilor i echipamentelor dedicate, producerea n campanie i folosirea sistemelor nchise. Natura produsului ca i echipamentele folosite vor determina nivelul de segregaie necesar pentru a evita contaminarea ncruciat. n principiu, trebuie s fie folosite localuri dedicate pentru producerea vaccinului BCG i pentru manipularea organismelor vii folosite n fabricaia produselor tuberculinice. Trebuie s fie folosite localuri dedicate pentru manipularea lui Bacillus anthracis, a lui Clostridium botulinum i a lui Clostridium tetani pn cnd procesul de inactivare este terminat.

194

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Producia n campanie poate fi acceptat pentru alte organisme cu form sporulat cu condiia utilizrii facilitilor dedicate acestui grup de produse i procesarea ntr-un timp dat, numai a unui singur tip de produs. Producia simultan, n aceeai zon, folosind sistemele nchise ale biofermentatoarelor poate fi acceptat pentru produse de tipul anticorpilor monoclonali i a produselor preparate prin tehnici ADN . Etapele procesului dup recoltare pot fi efectuate simultan n aceeai zon de producie, respectnd precauiile adecvate pentru prevenirea contaminrii ncruciate. Pentru vaccinurile omorte i toxoizi, o astfel de procesare paralel va fi efectuat numai dup inactivarea culturii sau dup detoxificare. Zonele cu presiune pozitiv vor fi folosite pentru prepararea produselor sterile, dar presiunea negativ n zone specifice n faza expunerii germenilor patogeni este admis pentru evitarea rspndirii lor. Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguran cu presiune negativ pentru procesarea aseptic a germenilor patogeni, acestea trebuie s fie nconjurate de o zon steril cu presiune pozitiv. Unitile de filtrare a aerului trebuie s fie dedicate zonei de procesare respective i nu trebuie s se produc recircularea aerului din zonele n care se manipuleaz organisme patogene vii. Localizarea i proiectarea zonelor de producie i al echipamentelor trebuie s permit curenia eficient i decontaminarea (ex. prin fumigaie). Procedurile de curenie i decontaminare vor fi validate. Echipamentele folosite pe durata manevrrii microorganismelor vii trebuie s fie proiectate pentru meninerea culturilor n stare pur i necontaminate prin surse externe pe timpul procesrii. Sistemele de conducte, valvele i filtrele de ventilaie trebuie s fie proiectate corespunztor pentru uurarea currii i sterilizrii. Trebuie s fie ncurajat folosirea sistemelor de curare ,,clean in place i sterilizare ,,sterilise in place. Valvele recipientelor de fermentaie trebuie s fie sterilizabile complet cu vapori de ap. Filtrele de ventilaie trebuie s fie hidrofobe i validate pentru durata de funcionare programat. Spaiul de izolare primar va fi proiectat i testat pentru a demonstra lipsa riscului de neetaneitate. Efluenii care pot conine microorganisme patogene trebuie s fie decontaminai eficient. Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, unii aditivi sau ingrediente trebuie s fie msurate sau cntrite n cursul procesului de producie (de ex. soluiile tampon). n aceste cazuri, cantiti mici din aceste substane pot fi depozitate n zona de producie. Animalele sunt folosite pentru fabricaia unui numr de produse biologice, de ex. vaccin polio (maimue), seruri antivenin de arpe (cai i capre), vaccin rabic (iepuri, oareci i hamsteri) i gonadotrofina seric (cai). n plus, animalele pot fi, de asemenea, folosite n Controlul calitii multor seruri i vaccinuri, de exemplu vaccin pertussis (oareci), pirogenitate (iepuri), vaccin BCG (cobai). Condiiile generale pentru spaiile de cazare, ngrijire i carantin sunt prezentate n reglementrile naionale n vigoare. Spaiile de cazare a animalelor folosite n producia i controlul produselor biologice trebuie s fie separate de zonele de producie i control. Starea de sntate a animalelor de la care provin unele materii
195

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

prime i a acelora care se folosesc pentru Controlul calitii i teste de siguran va fi monitorizat i nregistrat. Personalul folosit n astfel de zone trebuie dotat cu mbrcminte special i trebuie s existe spaii pentru schimbarea acesteia. Acolo unde se folosesc maimue pentru producia sau Controlul calitii produselor biologice, se recomand respectarea normelor din Cerinele OMS pentru produse biologice. Cerine legate de documentaie Specificaiile pentru materiile prime biologice pot necesita documentaie suplimentar asupra sursei, originii, metodelor de fabricaie i controalelor efectuate, n special a controalelor microbiologice. Se cer n mod obinuit specificaii pentru produsele biologice intermediare i vrac. Cerine legate de producie Sursa, originea i calitatea materiilor prime trebuie s fie clar definite. Atunci cnd testele necesare iau mult timp, poate fi permis utilizarea materiilor prime nainte ca rezultatele testelor s fie disponibile. n asemenea cazuri, eliberarea produsului finit este condiionat de rezultatele satisfctoare ale acestor teste. Atunci cnd este cerut sterilizarea materiilor prime, aceasta va fi efectuat, ori de cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este necesar, alte metode corespunztoare pot fi, de asemenea, folosite pentru inactivarea materialelor biologice (ex. iradierea). n scopul prevenirii producerii de modificri nedorite ale proprietilor, care pot aprea prin subcultivri repetate sau generaii multiple, producia produselor biologice obinute prin cultura microbian sau pe culturi de celule provenite din embrioni sau animale, se va baza pe un sistem de loturi de smn mam sau de lucru i/ sau bnci de celule. Numrul de treceri ntre lotul de smn sau banca de celule i produsul finit va fi n concordan cu cel consemnat n dosarul pentru autorizarea de punere pe pia. Extinderea la scar industrial a procesului nu trebuie s schimbe aceast relaie fundamental. Loturile de smn i bncile de celule vor fi caracterizate adecvat i testate pentru contaminani. Compatibilitatea lor pentru folosire trebuie s fie demonstrat ulterior prin meninerea caracteristicilor i calitii seriilor succesive de produs. Loturile de smn i bncile de celule vor fi stabilite, depozitate i folosite astfel nct s se reduc la minimum riscul de contaminare ori alterare. Stabilirea lotului de smn i al bncii de celule va fi efectuat ntr-un mediu controlat adecvat pentru a proteja lotul de smn i banca de celule i, dac este cazul, personalul care manipuleaz acestea. n timpul stabilirii lotului de smn i a bncii de celule nici un alt material viu sau infecios (de ex. virusuri, linii celulare sau tulpini de celule) nu trebuie s fie manevrat simultan n aceeai zon ori de ctre aceleai persoane. Se va pstra evidena stabilitii i remprosptrii loturilor de smn i a bncilor de celule i va fi nscris n documente. Containerele de pstrare vor fi ermetic nchise, clar etichetate i inute la o temperatur corespunztoare. Va fi inut cu meticulozitate un inventar. Temperatura de pstrare va fi nregistrat continuu pentru congelatoare i monitorizat corespunztor pentru azot lichid. Orice abatere de la limitele stabilite i orice aciune corectiv ntreprins trebuie s fie nregistrat.

196

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice

Curs

Numai personalul autorizat trebuie s fie admis s manipuleze materialul i aceast manipulare trebuie fcut sub supravegherea unei persoane responsabile. Accesul la materialul pstrat trebuie s fie controlat. Diferitele loturi de smn sau bnci de celule vor fi pstrate astfel nct s se evite confuzia sau contaminarea ncruciat. Este recomandat s se porioneze loturile de smn i bncile de celule i prile s se pstreze n diferite locuri, pentru a reduce la minimum riscul de a pierde totul. Toate containerele cu loturi de smn mam sau de lucru sau cu bnci de celule vor fi tratate identic pe durata pstrrii. Odat mutate din locul de pstrare, containerele nu vor mai fi returnate la stoc. Proprietile de cretere a mediilor de cultur trebuie s fie demonstrate. Adugarea materialelor sau a culturilor n fermentatoare i alte recipiente i prelevarea probelor trebuie s fie efectuate n condiii controlate atent pentru asigurarea meninerii absenei contaminrii. Trebuie acordat atenie asigurrii c recipientele sunt corect conectate atunci cnd are loc adaugrea sau recoltarea de probe. Centrifugarea i amestecarea produselor poate genera formarea de aerosoli i este necesar controlarea unor astfel de activiti, pentru a preveni transferul de microorganisme vii. Dac este posibil, mediile de cultur vor fi sterilizate ,,in situ. Acolo unde este posibil, vor fi folosite filtre de sterilizare ,,n linie pentru adugarea de rutin n fermentatoare a gazelor, mediilor de cultur, acizilor sau bazelor, agenilor antispumani, etc. Se va acorda atenie validrii oricrei ndeprtri de virus sau a oricrei inactivrii necesare efectuate. n cazurile n care este efectuat n timpul fabricaiei o inactivare viral ori o aciune de ndeprtare, vor fi luate msuri de evitare a riscului recontaminrii produselor tratate de ctre produsele netratate. Pentru cromatografie se folosete o mare varietate de echipamente i, n general, acestea trebuie s fie destinate purificrii unui singur produs i s fie sterilizate sau igienizate ntre serii. Folosirea aceluiai echipament n diferite etape ale procesului, nu este recomandat. Criteriile de acceptare, durata de funcionare, metoda de sterilizare ori igienizare a coloanelor trebuie s fie bine precizate. Cerine legate de Controlul calitii Controalele interfazice au o importan special n asigurarea consistenei calitii produselor biologice. Acele controale care sunt cruciale pentru calitate (de ex. ndeprtarea virusurilor), dar care nu pot fi efectuate pe produsul finit, trebuie s fie efectuate ntr-o faz corespunztoare a produciei. Poate fi necesar s se pstreze probe ale produilor intermediari n cantiti suficiente i n condiii corespunztoare, pentru a permite repetarea ori confirmarea unui control al seriei. Este necesar monitorizarea continu a anumitor procese de producie (de ex. fermentaia). Astfel de date vor forma o parte a nregistrrilor seriei. Atunci cnd se folosesc culturi continue, trebuie s se acorde atenie special cerinelor Controlului calitii ridicate de acest tip de metod de producie.

197