STRATEGII IN SINTEZA SI BIOSINTEZA

C9+10

MICROUNDELE IN SINTEZA ORGANICA

1. GENERALITATI PRIVIND MICROUNDELE

cuptoarele casnice primul cuptor cu utilizari alimentare a fost brevetat n 1945 descompunerea compuilor organici (anii 70) ameliorarea vitezei de reacie (1986)
Radiaiile microundelor reprezint de fapt unde electromagnetice. Ele sunt caracterizate prin asocierea a dou cmpuri: E (vectorul cmpului electric) i

(vectorul cmpului magnetic), care se propag n vid cu viteza luminii i

amplitudinile i direciile lor variaz de o manier periodic.

Radiaiile electromagnetice uzuale (lumina vizibil, infraroul) penetreaz puin materia, din cauza lungimii de und mici.

Microundele, cu lungimi de und centimetrice sau decimetrice (apropiate de dimensiunile obiectelor iradiate), prezint adncimi de penetrare n materiale de acelai ordin de mrime (n jur de 10 cm.)

R.X.

U.V.

VIS

I.R.

Microunde

Unde radio

1 cm

1m

Legea lui Planck: E = hC/

Proprietile undelor electromagnetice: o pot s se propage n diverse atmosfere (argon, azot), n vid sau sub presiune o traverseaz aerul, materialele plastice (nepolare), teflonul, proelanul, sticla (Pyrexul i mai ales cuarul) o sunt reflectate de ctre pereii metalici (ghidul de unde) cum ar fi cei ai cuptoarelor casnice un cmp neomogen, cu vrfuri de energii tari si slabe (puncte calde (de mare densitate a cmpului) i puncte reci).

2. MICROUNDELE SI MATERIA
Sub efectul unui cmp electric aplicat, materialele dielectrice pot primi energie electric, datorit deplasrilor de sarcini negative i pozitive, modificnd astfel forele de legtur atomic i molecular. Polarizare = f(materialul studiat i de frecvena cmpului electric) .
4

Dup frecven, se disting patru tipuri de polarizri dielectrice :

Polarizarea prin ncrcarea spaiului, implicnd frecvene foarte joase,

privete materialele ce conin electroni de conducie liberi cu deplasri limitate. La ntlnirea unui obstacol aceti electroni se acumuleaz i separarea sarcinilor polarizeaz materialul.

Polarizarea prin orientare dipolar, cu frecven mai ridicat, privete

molecula.

Polarizarea ionic, n infraroii separ ionii negativi i pozitivi. Polarizarea electronic, la frecvene foarte ridicate (ultraviolete), modific
norii electronici, provocndu-le deplasarea n direcia cmpului aplicat.

r = constanta dielectric uzual reprezinta capacitatea unei molecule sau a unui ansamblu de molecule de a se polariza ntr-un cmp electric.
r = pierderea dielectric msoar eficacitatea cu care energia electromagnetic este convertit n cldur
5

<------Radio i microunde--><------Infrarou--------><---Vizibil ---->

Comportamentul constantei dielectrice uzuale r i pierderii dielectrice r n funcie de frcven

6

r /r capacitatea unui sistem de a converti energia electromagnetic n cldur la o frecven i temperatur date. r /r = f (frecvena undei electromagnetice, temperatura, starea fizic, compoziia amestecului i adncimea de ptrundere Dp a undei n materie)
Dp=0 r /r

Principiul incalzirii prin microunde

Efectul microundelor asupra materiei se traduce printr-o orientare forat a dipolilor (moleculelor polare) n sensul cmpului electromagnetic.
micrile moleculare provoac friciuni care disipeaz sub form de cldur o parte a energiei emise Rezult c nclzirea sub microunde a moleculelor polare se traduce printr-o 7 degajare intens i instantanee de cldur n masa iradiat.

Mediul de reacie n stare fundamental

Mediul de reacie sub aciunea microundelor*

* Orientarea dipolilor sub efectul microundelor la fiecare alternan, adic de 2450 milioane de ori pe secund pentru o frecven de 2450 MHz

Pentru lichide, creterea temperaturii este extrem de rapid i legat de polaritatea acestora (n corelare cu i )
Pentru solide, acest fenomen depinde de natura lor; ele ar putea fi legate de sistemul cristalin sau de abaterea stoechiometric, conferindu-le astfel un anumit caracter polar. Efectul termic al microundelor (puterea restituit = 600 W)
Lichide (50 ml)-Timp de irad. = 1 min Temp. atins (C) Punct de fierbere (C) Solide (1,5 g) Timp de iradiere (minute) Temp. atins (C)

H2O EtOH 1-Pentanol CH3CO2H DMF Hexan Heptan CCl4

81 78 106 110 131 25 26 28

100 78 137 119 153 68 98 77

V2O5 Zn ZnO ZnS CuO Cu2O MnO2 MnO

11 3 5 5 6 6 6 6

714 581 326 67 1012 89 1287 113

9

3. TIPURI DE REACTOARE CU MICROUNDE

Reactoare multimod Cuptoarele cu microunde casnice modificate sunt aplicaii multimod n interiorul crora, propagarea undelor se face n toate direciile, obiectivul fiind crearea unui cmp de microunde a crui distribuie s fie ct mai bine repartizat n volumul produsului. multiple reflexii ale undelor n perei i pe produsul de nclzit

eterogeneiti de cmp electric care la rndul lor antreneaz o nclzire mai puin omogen (apariia "punctelor fierbini). n astfel de cuptoare, alternana perioadelor de iradiere la putere maxim cu cele normale induce riscuri de explozie.

! nici un control fiabil al temperaturii nu este cu adevrat posibil

In sinteza organic sunt necesare cteva modificri sau adaptri ale aparatelor, asociate cu folosirea veselei adecvate (reactori de Teflon) i 10 alegerea corect a solvenilor.

Reactoare Monomod sau Synthewave Reactoarele monomod au proprietatea de a organiza undele (incidente sau reflectate). Pentru aceasta, unda electromagnetic emis este constrns s treac printr-un ghidaj ale crui dimensiuni sunt calculate pentru a nu permite dect un singur mod de propagare n interiorul produsului. Astfel, distribuia energetic a undei este omogen pe tot planul de iradiere favoriznd o bun reproductibilitate i un control precis a puterii n timp.
Puterea acestora variaz ntre 30 i 1000 W, sunt echipate cu un sistem de agitare, de control al temperaturii i puterii, totul fiind coordonat de un program pe calculator.
cavitate monomod puterea microundelor este concentrat pe produs magnetron ghid de unde eantion obturator de microunde

cmp de microunde

11

4. UTILIZAREA MICROUNDELOR
Avantaje:

Rapiditate

Absena ineriei, fiind nclzit doar produsul Uurina n utilizare, regularizare uoar a puterii, oprire i pornire
instantanee

Transfer rapid de energie n toat masa, fr supranclzire superficial Puritate mai mare a produsului final, respectiv purificare uoar Randament ridicat din punct de vedere economic
- o nclzire mai eficient asociat cu o termoliz cu ajutorul microundelor duce la o reducere a timpului de reacie i prin urmare a costurilor cu electricitatea;

12

Utilizari:

uscare (a lemnului, betonului, hrtiei, textilelor, tutunului) regenerarea zeoliilor efectuarea de polimerizri aplicaii agro-alimentare (pentru coacere, decongelare, conservare,
uscare (cartofi chips, paste))

dezinsectizri protejarea recoltelor deschiderea stridiilor in domeniul medical rol terapeutic, (hipertermie anticanceroas,
activarea aprrii imunitare)

sinteza organica
13

S-a constatat n primul rnd, c datorit iradierii cu microunde, timpii de reacie au fost considerabili micorai.

In ncercarea de a explica acest proces s-au emis dou ipoteze: a) prima ipotez are la baz efectul termic, b) a doua ipotez are la baz efectul non-termic

A. Efectul termic Mediul reacional suport o nclzire important pentru c pierderea dielectric atinge cele mai mari valori ale sale i c adncimea penetrrii este apreciabil. Astfel, cu ct un mediu polar va capta energia microundelor n profunzime, cu att i mediul se va nclzi mai mult. Aceast energie caloric, degajat de micrile moleculelor polare, va furniza celor care reacioneaz energia de activare necesar reaciei. "mrirea vitezei poate fi atribuita nclzirii solvenilor peste punctul lor de fierbere - posibilitatea apariiei de puncte fierbini (n special n condiiile reaciilor eterogene care folosesc catalizatori pe suport solid)
14

Factorii care joaca un rol in nclzirea cu microunde: (1) supranclzirea n prezena unui mare numr de ioni ; (2) o atingere mai rapid a temperaturii de reacie (3) amestecarea eficient i efectele legturilor. B. Efectul non termic

Dei mai puin eficace dect la frecven joas, mecanismul de polarizare rmne intens sub efectul cmpului electromagnetic.
A ordona reactivii aa cum o poate face cmpul electric al microundelor ar putea s constituie un factor favorizant n derularea reaciei. energia Gibbs de activare a reaciilor Domeniul industriei alimentare nu s-a observat nici un efect non termic al microundelor cnd alimentele au fost nclzite dielectric. Ei au constatat ns c orice efect observat n timpul nclzirii cu microunde poate fi reprodus cnd alimentele sun tratate n condiii convenionale
15

Domeniul chimiei de sintez reaciile Diels-Alder n condiii omogene de reacie (att n amestecuri de reacie nepolare ct i slab polare) epoxi-amine reacia de sulfonare a naftalinei efectuat sub aciunea microundelor la diferite regimuri de temperatur Monitorizarea i controlul temperaturii Controlul temperaturii s-a dovedit ns, foarte dificil, n special cnd reaciile s-au desfurat n reactoare nchise. Dat fiind c majoritatea cuptoarelor standard cu microunde pot furniza puterea doar n modul pulsatoriu, sunt cinci posibiliti pentru controlul temperaturii: (1) controlul puterii la intrare; (2) micorarea puterii la intrare (3) aducerea amestecului de reacie n condiii de reflux ; (4) prin setarea unei presiuni limit (n reactore nchise prevzute cu sistem de eliberare a presiunii, temperatura maxim poate fi setat via setarea presiunii) (5) realizarea unui bune omogenizri a masei de reacie n paralel cu 16 controlul puterii la intrare

Microundele i securitatea

sticlrie solveni sistemul de agitare de refluxare posibilitile de monitorizare a reaciei msurile de siguran ce se impun n timpul manipulrii etc.

! Lucrul cu solveni sub presiune care pot atinge foarte rapid punctul lor de
fierbere antrennd nclziri considerabile i explozii frecvente.

dou metode de lucru: a) sinteza sub aciune microundelor n absena solventului i b) sinteza sub aciunea microundelor n prezena solventului.
17

a. Sinteza fr solvent Principiul se bazeaz pe impregnarea reactivilor pe supori (bazici sau acizi) sau pe utilizarea unui simplu amestec al reactivi cu un catalizator solid, lichid sau de transfer de faz. Cuplajul cu microundele permite operarea n deplin securitate la presiune atmosferic n recipieni standard. Caracterul instantaneu al nclzirii conduce la reacii mult mai rapide i la o slab degradare a produilor. Exploatarea acestei metodologii a permis punerea n practic a unei multitudini de reacii rearanjari inter i intramoleculare, cicloadiii, sinteze de diveri heterocicli, sinteze enzimatice, etc b. Sinteza cu solvent Ideea const n utilizarea unui volumul minim de solvent; astfel energia microundelor este absorbit direct de ctre reactivi i un control al energiei emise permite o slab evaporare a solventului (n medie, temperatura mediului este cu 20 C sub punctul de fierbere al solventului). Rezultatele observate descriu timpi de iradiere foarte scuri (de la 3 la 5 minute) i randamente de reacie ridicate.
18

EXEMPLE DE UTILIZARE A MICROUNDELOR IN SINTEZA ORGANICA

utilizarea energiei microundelor n locul nclzirii "tradiionale" a amestecurilor de reacie.

A. Sinteza sub actiunea microundelor n prezena solventului n majoritatea cazurilor prezentate reactanii sunt dizolvai ntr-un solvent care se combin efectiv cu microundele genernd energia de nclzire necesar pentru a se produce transformarea.

reducerea timpilor de reacie

obinerea de randamente sporite

19

Reacii periciclice

reactia Diels-Alder
CO 2Me MeO2C MeO2C CO 2Me

Condiii: a) convenionale: 4 ore, p-Xilen, 138 C, 67% b) microunde: 10 min, p-Xilen, 325 C < 361 C, 87 %

rearanjamentul Claisen
TEOA, CH3CH2CO2H, DMF, OH microunde,vas deschis, 10 min, 83% CO2Et

transpoziia [3,3]-sigmatropic implicat n ciclizrile Fischer

N NH Ph +, c.a. 100% Microunde, H N H
20

Reacii de ciclizare

sinteza Hantsch-1,4-dihidropiridinei
O Cl OR O NH4OH/EtOH O RO2C Me N H Cl CO2R Me

Condiii: a) convenionale: 24 ore, 44% b) microunde: 4 min., 55 %

Br Br

O OBn

(Ph)2CHNH 2, CH3CN, 15 min microunde, 92%

H CO2Bn N Ph Ph

In conditii clasice: 24 ore de reflux, 82%

21

Reacii de substituie n seria aromatic

cataliza Friedel-Crafts
H GeCl4
+

GeCl3 AlCl3, microunde

+

HCl

Condiii: a) convenionale: 24 ore, 20% b) microunde: 2 ore, 25 %

NO2 NaOH, PTC, EtOH, microunde, 2 min, 99% Cl OEt NO2

22

Oxidarea
CH 3 (MnO4)microunde, 5min, 40% CO2H

! presiunea foarte ridicat conduce la explozie

a fost ntrerupt

ncercarea de optimizare a procesului

Hidrogenarea catalitic hidrogenarea unor cantiti mari de -lactamele substituite, folosind Pd/C sau nichel Raney
CO2Me BnO N O C6H4OMe HCO 2NH4, 10% Pd/C, microunde, etilen glicol, 80-90% O N C6H4OMe CO2Me HO

Ph N O Ph

HCO 2NH4, 10% RaNi, microunde, etilen glicol, 80-90% O N

Ph
23

Ph

Alchene

condensare Knoevenagal
H H CN CN Ph + O H Piperidina microunde, 1,5min, 90% Ph H CN CN

Oxime

prepararea feroceniloximei
O NOH

Fe

NH2OH.HCl, EtOH;Pyr microunde, 20 sec, 97%

Fe

24

Funcionalizarea alchenelor

CO2Me 31 O DABCO HO

CO2Me

32

33

Condiii: a) convenionale: 48 ore, 25%

b) microunde: 10 min., 34 %

Reacii de alchilare

R1 R2 RX, KOH-K2CO3, PTC, microunde, 3-5 min, 58-83% R1 = SPh, CH3CO; R2 = CO2Et R = Alchil, alil, benzil R1 R R2

25


CH3CH2OH, PTC, microunde Cl OEt

Condiii: a) convenionale: 24 ore, 66% b) microunde: 5 min, 85 %

Decarboxilare

Ph H CO2Et CO2Et Bu4NBr, LiBr, H2O, microunde, 10 min 90% Ph H H CO2Et

MeO N H CO 2H

Quinoline, microunde, 12 min, 1.3 mmole 100%

MeO N H
26

B. Sinteza sub microunde n absena solventului reacii care, n general, pot avea loc fr solvent organic, folosind n schimb unele tipuri de materiale anorganice fie ca i catalizatori/promotori, fie ca suport

Grupri protectoare

OH OH O O HO OH

O R RCHO, Montmorilonita KSF microunde, 60 - 66% O O HO OH

O O OH

In conditii clasice: DMF, 40 C, H2SO4, CuSO4, 22-38%

PivO PivO PivO

O

OMe

PivO PivO Al2O3, microunde, 6 min, 89% PivO

OMe

27


CH(OCOCH3)2 Al2O3, microunde, 30 sec., 97%

CHO

OCOCH3

OAc

CHO Al2O3, microunde, 10 sec., 91%

CHO

TBSO

OH CO2H Al2O3, microunde, 7 sec., 89%

CO2CH2Ph

MeO

OMe

28

Substituia aromatic

sinteza biarililor
R OH R R FeCl3 6H2O, microunde, 30-140 sec. 40-95% R R OH OH R

Reacii periciclice

OH
CH3C(OEt)3, argila KSF, DMF CO2Et microunde, 9 min. 100%

In conditii clasice: acid propionic (catalizator), 12,5 ore, 68%

NH2 HN microunde, Montmorilonita KSF 5 min., 85% N H

29


64

transpozitie Ene
Zeoliti , Y, microunde, 5 min., 95% CHO OH

65

transpozitie Claisen
O Zeoliti , Y, microunde, 5 min., 95% HO

66

67

Alchilarea

O O-K +

CH3(CH2)6CH2Br, Al2O3 microunde, 2 min., 80%

O O(CH2)5CH3

Cl

- + PhSO2Na , Al2O3, microunde, 5 min. 43-99%

SO2Ph

30

Condensare

CO2H CO2H KSF sau p-TSA, microunde, 3-4 min., 72-94% OAc

O O O

O N EtO N H CO2Me N microunde, 30 min., vas deschis, 86% N N N CO2Me

O O

O
+ H

Ph

microunde, 3 min., SiO2, vas deschis 89%

Me

Ph

N Me
31

Oxidare

EtO

O
OEt HNO3, Bentonita, microunde, 1 min., 98,6% N H EtO

O
OEt N

KMnO4 alumina fara solvent - microunde O

Mediu uscat + microude concentrate 10 min. ClCH2CH2Cl 118 h

CH2 KMnO4 alumina

1400C r.t.

100% 100%

C O

fara solvent - microunde

Mediu uscat + microude concentrate 30 min. ClCH2CH2Cl 282 h

1100C r.t.

96% 91%

32

Transpoziii

HO OH

Al3+-Montmorilonita, microunde, 98-99%

Condiii: a) convenionale: 15 ore

b) microunde: 15 min

SPh Cl Cl AgBF4, Al2O3, microunde, 10 min., 75%

SPh Cl

33

Cataliza enzimatic n absena solventului n sinteza organic enzimele sunt utilizate n mediu apos sau organic la o temperatur ce nu depete 40 C pentru a le pstra activitatea, mai ales dac reacia este de durat.

Utilizarea enzimelor imobilizate pe suporturi solide (de natur mineral sau organic) la un pH adecvat n mediu uscat permite operarea i la temperaturi mai ridicate.
Au fost utilizate cu succes dou sisteme enzimatice: - lipaza Pseudomonas (PL) dispersat n Hyflo Super Cell (HSC) cu un pH de 8,5-9; - Novozym SP435 comercializat de firma Novo din Danemarca, care conine lipaza Candida antarctica grefat pe o rin de tip acrilic (Accurel).

Esterificarea regioselectiv a glucopiranozidelor

HO HO OH OH O + RCO2H OCH3 HO Novozym 435 HO OH OCOR O + H2O OCH3
34

 Transglicozilri enzimatice:
- transesterificarea fenil--D-glucozidului catalizat de o enzim termostabil (Sulfolobus solfataricus)
OH O OPh OH OH O O OH + Me (suport) HO OH enzime

HO HO

Me + OH HO HO

HO HO

OH O OH OH Me

Condiii: a) convenionale: 110 C, 40 ore, 60 C b) microunde: 110 C, 2 ore, 100 C

35

Aplicaii ale catalizei cu transfer de faz solid-lichid (PTC) n absena solventului

-Eliminri ale acetalilor halogenai

Ph O O Br Ph KOtBu (2 echivalenti) NBu4Br (10%) O O 5 min. 5 min. 5 min. 750C 750C 750C 87% 55% 36%

Reactor microunde monomod 75 W Ultrasunete (baie de curatire) Incalzire conventionala (baie de ulei)

nBu S nBu S Cl

KOtBu (2 echivalenti) NBu4Br (10%)

nBu S nBu S

Reactor microunde Ultrasunete (baie de curatire) Incalzire conventionala (baie de ulei)

155 W

25 min. 25 min. 25 min.

890C 890C 890C

79% 45% 85%

36

Reacii sub aciunea microundelor n absena solventului fr suport sau catalizator

Aminarea reductiv Leuckart a cetonelor

R1 C R2 O HCONH2 + HCO2H Microunde R1 CH R2 NHCHO

Exemplu: R1 = R2 = Ph Reactor monomod 60 W nclzire conventional (baie de nisip) R1 = Ph, R2 = CH2Ph Reactor monomod 60 W nclzire conventional (baie de nisip) 30 min 30 min 2100C 2100C 99% 12% 30 min 30 min 2020C 2020C 99% 2%

37

Reacii de cuplare de tip Heck

Br Pd(OAc)2 DMF

Br

Microunde

60 W

4,8 min 17 h

63% 64%

I +

Pd(OAc)2 DMF

Microunde

450 W

22 min 22 min

1500C 1500C

76% 0%
38

5. SINTEZA PE SUPORT SOLID ASISTATA DE MICROUNDE

Microundele pot fi folosite cu succes n sinteza organic; generarea "in situ" a cldurii este foarte eficient i poate fi folosit pentru a reduce semnificativ timpul de reacie a numeroase transformri chimice. Avantaje ale sintezei organice asistate de microunde - eficienta mai mare din punct de vedere energetic - mbuntirea randamentului de izolare al produilor (dac descompunerea termic este asociat cu reaciile de nclzire convenionale) - posibilitatea automatizrii - oportunitatea de executare a numeroase reacii n acelai timp n aceeai cavitate cu microunde este atractiva (in scopul obtinerii rapide a unui numr mare de compui) In acelai timp cinetica reaciilor pe suport solid se dovedete adesea prea lung.

rolul microundelor n sinteza pe suport solid

39

 Cuplrea unui set de izocianai la o rsin de tip Wang ce are ataate

de linker diferite amine
O O NHR1 + R2NCO O O N R1 O NHR2

1
Nr. crt. Amine
O

2
Izocianai Timp de reacie la temperatura camerei (min.) 150 Timp de reacie n condiiile iradierii cu microunde (min.) 6

NHCH2

4-MeOC6H4NCO (6 echivaleni)

MeO NHCH2

2
3 4 5

O
O O

C6H5NCO (6 echivaleni)
Cl

120
210

4
6 4 12
40

NHCH2

C6H5NCO (6 echivaleni) C6H5NCO (6 echivaleni) C6H5NCO (3 echivaleni)

O O

Me NHCH (R)

O O NHCH2