1

CURS 2

FIZIOPATOLOGIA SERIEI ALBE


Capitole:
I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Tulburri cantitative =cresterea/scaderea nr. de celule
1. Leucocitoze
2. Leucopenii
B. Tulburri calitative =alterarea func|iei celulare

II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare


I. Afectiuni NEMALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Tulburrile cantitative

1. Leucocitozele
Definitie: cresterea nr. de leucocite >10 000/mm
3

Cauze:
1. Neutrofilia (granulocitoza)
Fiziologic:
o Sarcin (trim. III)
o Temperaturi extreme
o Eliberarea crescut de catecolamine (stress, efort fizic, interven|ii chirurgicale)
Patologic:
o Infec|ii bacteriene acute
Mec: eliberrii din rezervele medulare
o Infec|ii bacteriene cronice
Mec: hiperplazie medular pe seria granulocitar
o Inflama|ii: infarct miocardic acut (IMA), arsuri, colagenoze
o Afec|iuni endocrine/metabolice: hipertiroidism, cetoacidoz, gut
o Afec|iuni mieloproliferative: leucemia mieloida cronica (LMC), policitemia vera
2. Eozinofilia
Afec|iuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza
Afec|iuni alergice:
Rinita alergic, astm bronsic extrinsec, urticarie
Reac|ii alergice medicamentoase (! principala cauza la bolnavii spitalizati)
Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler
Afec|iuni maligne: leucemie mieloida cronica (LMC), tumori metastazate/necrozate


2
3. Bazofilia
o Afec|iuni alergice (r. HS tip I): astm bronsic extrinsec, urticarie, soc anafilactic
o Inflama|ii cronice: colit ulcerativ, poliartrit reumatoid
o Afec|iuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza
4. Monocitoza
o Infec|ii:
- Virale: mononucleoza infecioas
- Bacteriene: endocardita bacterian subacut, bruceloz, TBC
o Inflama|ii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regional
o Afec|iuni maligne: leucemiile acute monocitare si mielomonocitare, LMC, neoplasme
de sn, ovar, rinichi, digestive
5. Limfocitoza
o Infec|ii virale acute: mononucleoz infec|ioas, hepatitele virale, tuse convulsiv,
parotidit epidemic
o Infec|ii bacteriene cronice: TBC, sifilis
o Afec|iuni endocrine: tireotoxicoz, insuficien| CSR
o Afec|iuni maligne: leucemia limfatic cronic (LLC), limfoame cu descrcare
periferic

Mononucleoza infecioas
Definiie: afeciune limfo-proliferativ benign produs cel mai frecvent de infecia cu virusul
Epstein-Barr (sau cu virusul citomegalic, ambele din familia herpes-virusurilor) cu
transmitere pe cale oral (boala srutului) si care afecteaz adolescentii si adultii tineri.
Patogeneza:
Virusul E-B ptrunde la nivelul tesutului limfoid oro-fariangian si determin:
limfotropism pentru limfocitele B cu 2 consecinte:
=distrugerea limfocitelor B infectate
=incorporarea virusului la nivelul genomului celular proliferarea limfocitelor
B & sinteza de Ac heterofili cu rol diagnostic
activarea limfocitelor T CD4+citotoxice si a celor natural-killer (NK) aparitia de
limfocite atipice n sngele periferic cu rol dg. (>10% din totalul limfocitelor)
Virusul supravietuieste n unele limfocite B la nivel oro-faringian infectie latent cu
favorizarea:
recderilor (! pe fond de imunosupresie)
rspndirea infectiei (de ctre pacientii asimptomatici)
favorizarea aparitiei endemice a unor afectiuni maligne (limfomul Burkitt &
carcinomul nazo-faringian)


2. Leucopeniile
Definitie: scaderea nr. de leucocite <5 000/mm
3
Cauze:
1. Neutropenia (<1500/mm
3
) =totdeauna PATOLOGIC
(! Cea mai sever: agranulocitoza =absen|a granulocitelor n sg. periferic)
Mecanisme:
a) Scderea produciei medulare:

3
o Afec|iuni:
ereditare: neutropenia ciclic, neutropenia familial
dobndite: aplazia medular, a. mieloftizic, leucemii/unele limfoame, boala de
iradiere, expunerea la toxice
o Indus medicamentos:
chimioterapia anticanceroas
prin idiosincrazie independent de doz
Deficien|e nutri|ionale: vit. B
12
si acid folic (alcoolici!)
b) Creterea distruciei periferice:
o Infec|ii bacteriene severe:
o septicemii, febr tifoid, TBC miliar
o Infec|ii virale:
o mononucleoz, grip, rujeol, hepatite, SIDA
Mecanisme:
- utilizrii periferice
- leziuni endoteliale
- aderen|ei + marginatie leucocitara
o Afec|iuni asociate cu splenomegalie & hipersplenism:
- sarcoidoz, sdr. Felty (triada: artrit reumatoid +splenomegalie +neutropenie)
o Anticorpi antileucocitari:
- lupus eritematos, poliartrita reumatoid
Manifestarile clinice sunt determinate de functiei de fagocitoz:
- infectii ( ! respiratorii)
- ulceratii ale mucoaselor
- risc de septicemie
2. Eozinopenia
o Dupa corticosteroizi (in admin. Terapeutic cronic, sdr. Cushing)
o Stri asociate cu stress (post-interventii chirurgicale, soc, arsuri, traumatisme)
3. Bazopenia
o Dupa corticosteroizi
o Hipertiroidism
4. Monocitopenia
o Dupa corticosteroizi
o Stri de stress
o Anemii aplastice
o Leucemii acute
5. Limfopenia ( limfocitelor <1000/mm
3
)
o Acut: IMA, septicemii, pneumonii, stress
o Cronic:
- produc|iei:
=Imunodeficien|e B, T si mixte
=Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi)
=Boli maligne: aplazii medulare, limfoame
- distruc|iei: SIDA, boli autoimune (lupus)




4
B. Tulburrile calitative

I. Defecte ale funciei de CHEMOTAXIE
A. Defecte primare
1. Sdr. Chediak-Higashi
o rspunsului chemotactic al neutrofilelor
o fuziunea granula|iilor citoplasmatice
o alterarea digestiei intracelulare
2. Sdr. leucocitelor lenee
o deficit al proteinelor contractile implicate n miscarea celular
B. Defecte secundare
o deficien|e ale sistemului complementului generrii C5, C6, C7
o inhibi|ia func|iei chemotactice
Cauze: boala Hodgkin, ciroz, uremie

II. Defecte ale FAGOCITOZEI i funciei BACTERICIDE
A. Defecte primare
1. Granulomatoza cronic:
o alterarea fagocitozei dependente de O
2
prin deficit de NADH-oxidaz +glutation-
peroxidaz scderea generrii de H
2
O
2
cu efect bactericid
2. Sdr. Chediak-Higashi:
o deficit de formare a fagolizozomului
B. Defecte secundare
o scderea opsoninelor serice (IgG, C3)
o deficitul enzimelor lizozomale


II. Afectiunile MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare

A. LEUCEMIILE

Definiie: proliferri maligne ale seriei leucocitare la nivelul |esuturilor hematoformatoare

Clasificare:
I. Dupa evolutie:
1. Leucemii acute:
o proliferarea formelor celulare imature (blastice)
(tulburri de proliferare +blocarea maturrii)
o evolutie rapida, prognostic infaust
2. Leucemii cronice:
o prolifereaz elementele celulare mature
(doar tulburri de proliferare)
o evolutie lenta, prognostic mai bun

5

II. Dupa elementele celulare care prolifereaza:
1. Leucemii mieloide (granulocitare)
o acute
o cronice
2. Leucemii limfoide (limfocitare)
o acute
o cronice


LEUCEMIILE ACUTE

Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferentierii celulare
Clasificare:
1. Leucemie mieloid acut (LMA)
o inciden| crescut la adul|i
o rezistent la chimioterapie
o clasificarea French-American-British (FAB) in 8 subtipuri M0-M7 (ex: mieloblastic,
promielocitar, mielomonocitar, monocitar si eritroleucemia)

2. Leucemie limfoid acut (LLA)
o predomin la copii
o rspuns favorabil la chimioterapie
o clasificarea FAB in 3 subtipuri:
L1 =blasti mici, limfocite B (forma cea mai frecvent la copii, prognostic bun)
L2 =blasti mari, limfocite T (forma frecvent la adulti, prognostic prost)
L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a
limfomului Burkitt)

Etiologie:
o factori genetici:
activarea unor gene cancerigene(oncogene) secundar unor anomalii
cromozomiale (deletii, translocatii, inversiuni)
incidenta crescuta a leucemiilor la gemenii monozigoti, rudele de gradul I ale
pacientilor cu LMA si la pacientii cu:
defecte cromozomiale ereditare:
- sindromul Down (trisomia 21)
- sindromul Patau (trisomia 13)
- sindromul Klinefelter (XXY)
afectiuni cu fragilitate excesiva a cromatinei
- sindromul Bloom
- anemia aplastic Fanconi
o factori chimici:
expunere cronic la solventi organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide
tratament cu: citostatice (agenti alchilanti) si imunosupresoare pot induce
LMA la 3-5 ani dupa tratament
cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) LMA

6
o radiaiile ionizante (dup bombardamentul atomic din J aponia, explozia de la Cernobl,
sau expunere profesionala neprotejata, in trecut la medicii
radiologi)
o factori virali (virusul HTLV - HumanT cell Lymphptropic Virus LLA tip L2, virusul
Epstein-Barr LLA tip L3)

Manifestarile clinice ale leucemiilor acute:
Mecanisme:
sufocarea seriei eritrocitare si trombocitare prin infiltrarea |esutului medular
competi|ie pentru substratul metabolic
efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale
sunt responsabile de:
Triada clasica: anemie +hemoragii +infectii care se explica prin:
1. Anemia este det. de:
o sufocarea seriei eritrocitare
o eritropoez inefectiv
o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism
2. Hemoragiile sunt det. de:
o trombocitopenie prin:
- scderea produc|iei de megakariocite (datorit infiltrrii mduvei)
- sechestrarea trombocitelor n splin
o CID, frecvent n leucemia promielocitar
3. Infeciile recurente i febra apar datorit:
o scderii capacit|ii de aprare antimicrobian
o eliberrii de pirogeni endogeni

Alte manifestari:
4. Anorexie, scdere ponderal, fatigabilitate
5. Tulburari neurologice prin:
o infiltrare leucemica
o hemoragie cerebrala
6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanata, nefropatie
urica
7. Leucostaza: cresterea excesiv a blastilor leucemici n sg. periferic (100.000/mm3)
emboli blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei pulmonare si cerebrale
dispnee progresiva, confuzie/coma =risc vital & indicatie pt. plasmaferez


LEUCEMIILE CRONICE

Definitie: proliferarea i acumularea la nceput a unor celule leucemice bine difereniate, de
tip matur

Clasificare:
o Leucemia mieloid cronic (LMC)
o Leucemia limfoid cronic (LLC)


7
Leucemia mieloid cronic (LMC)
Caracteristici generale:
o apare cu predilec|ie ntre 30-40 de ani
o este o anomalie de proliferare
o 90% din pacien|i prezint cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu
translocarea materialului genetic pe cromozomul 9: (t,9;22) la nivelul precursorilor
medulari (granulocitari, eritrocitari si megacariocitari)
o LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mielo-
proliferative ce cuprind:
- policitemia vera
- trombocitemia hemoragic si
- mielofibroza idiopatic

!Obs.: Cromozomul Philadelphia contine o gen anormal rezultat din fuziunea genei BCR (breakpoint
cluster) de pe cr. 22 cu gena ABL (proto-oncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la
soarece Abelson) de pe cr. 9 sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazic responsabila de
transformarea malign (si care constituie tinta tratamentului cu preparatul Imatinib)

Fazele evolutive:
1. Faza cronic (mieloproliferativ) 2-5 ani
o proliferare medular excesiv pe seria mieloid cu:
La nivel medular:
- mieloblastii =sub 10% din totalul elementelor medulare
In sngele periferic:
- leucocitoza >15.000/mm3 cu apari|ia elementelor intermediare (mielocite si
metamielocite) prezente normal numai n mduv
- anemie astenie progresiva, dispnee de efort
- trombocitopenie (trombocitoza uneori la debut)
o modificri biochimice caracteristice:
- FAL sczut sau absent
- nivelul seric al vitaminei B12 si al transcobalaminei crescut

2. Faza accelerat 6-18 luni
o supraproducia & creterea distructiei celulelor mieloide det.:
- febr, dureri osoase, scdere ponderala, infectii
- splenomegalie simptomatica
- infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, plmnii
- hiperuricemie cu risc de gut si calculoz renal
- leucocitoz progresiv agravat & bazofilie
o anemie i trombocitopenie progresiv prin infiltrare medular cu seria
mieloid

3. Faza terminal acut (criza blastic) - 3 luni
o acutizarea leucemiei cronice
o transformarea blastic cu pierderea diferenierii elementelor leucemice
La nivel medular:
- mieloblastii si promieloci|ii =peste 50% din elementele medulare
In sngele periferic:

8
- agravarea leucocitozei >100.000/mm
3
cu nr. elem. blastice
apar si alte modificri cromozomiale (aneuploidia)
prezint complicaiile LMA
este refractar la tratament i duce la exitus


Leucemia limfoid cronic (LLC)
Caracteristici generale:
o apare cu predilec|ie ntre 50-70 de ani
o este de 3 ori mai frecvent la brba|i
o a fost mult timp considerat o anomalie de acumulare (n snge se
acumuleaz limfocite mici, aparent mature, cu via| lung dar inactive
func|ional/incompetente imunologic)
o actual, este privita ca o entitate cu evolutie dual n functie de agresivitatea
bolii caracterizat la nivel molecular
!Obs.: pacientii cu numeroase limfocite care exprima markerul CD38 si prezint ZAP-70 (Zeta Associated Protein)
responsabila de activarea limfocitelor T si NK au evolutie accelerat & prognostic prost
o celulele limfoide blastice reprezint sub 5% din totalul elementelor
o n sngele periferic limfocitele =10.000150.000/mm
3

o afectarea predominanta a limfocitelor B cu:
prezen|a Ig monoclonale de tip IgG sau IgM pe membrana limfocitelor din
LLC
inciden|a crescut a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald care
poate apare n evolu|ia LLC

Manifestrile clinice:
o infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei
adenopatii periferice
splenomegalie
o leziunile infiltrative cutanate(leucemide)
o infiltrarea progresiv a mduvei osoase(metaplazia medular) determin:
anemie
granulocitopenie complica|ii infec|ioase
trombocitopenie complica|ii hemoragice


LIMFOAMELE

Definiie:
o proliferri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul esuturile limfatice
o se prezint ca tumori solide ale esutului limfo-reticular, de regula fr invadarea
sngelui periferic
Etiologie: plurifactorial, similar leucemiilor:
o predispozitie genetica (agregare familiala)
o agen|i infec|iosi si virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr)
o afec|iuni ale sistemului imun (imunodeficien|e, boli autoimune)


9
Clasificare:
o Limfoamele HODGKIN
o Limfoamele NON-HODGKINIENE
- ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare
clinic si prognostic diferite

LIMFOMUL HODGKIN
Caracteristici generale:
o elementul histologic de dg. =celula Sternberg-Reed (celul malign cu aspect stelat,
nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proeminen|i)
o debut cu adenopatie izolata:
laterocervicala nedureroasa
mediastinala asimptomatica, descoperita intamplator la Rx de rutina
o extensie prin contiguitate, pe cale limfatic, de la o regiune limfatic la cea nvecinat
o frecvent, simptomatologie sistemic asociata: subfebrilit|i, transpira|ii nocturne,
scdere ponderal, datorit citokinelor secretate de celulele maligne
o curabil n peste 75% din cazuri prognostic bun

LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE
Caracteristici generale:
o lipsa celulelor Sternberg-Reed
o debut cu:
o poliadenopatie cervicala, axilara, inghinala, mezenterica sau
o localizare extranodala: nazofaringe, tractul gastro-intestinal, testiculele, tes. moi
o tendin| la metastazare medular si localizare extralimfatic
o simptomatologia sistemic rareori prezent
o curabile n maximum 25% din cazuri prognostic rezervat


NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE
Definiie: proliferri maligne ale unei clone de plasmocite (gamapatii monoclonale)
Etiologie: multifactorial
o predispozi|ie genetic
o substan|e chimice (solventi, pesticide) si radiatii
o agen|i infec|iosi bacterieni si virali
Clasificare:
1. Mielomul multiplu (plasmocitomul)
2. Macroglobulinemia Waldenstrom


MIELOMUL MULTIPLU

Patogeneza:
- plasmocitele maligne secret n snge si urin proteine monoclonale anormale
(paraproteinemie) alcatuite din:
- molecule intregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA si rar IgM) sau
- doar componente ale Ig =lan|uri usoare de imunoglobuline(k sau )

10
- aceste proteine sunt eviden|iate pe ELFO sub forma asa-numitei componente M plasat n
regiunea gamaglobulinelor (paraproteinemii, gamapatii monoclonale)

Manifestari:
1. Infiltrarea si distructia oaselor (plasmocite >30% din celularitatea mduvei hematogene) det:
o multiple zone de osteoliz cu resorbtie osoasa
o dureri osoase +fracturi pe os patologic
o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renala
2. Secretia proteinei M responsabila de:
o paraproteinemie cu proteina M >3 g/dl in sg. si
o paraproteinurie Bence-J ones (termolabil)

Complicatii:
o Deficitul rspunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie) infec|ii
recurente
o Insuficienta renala principala cauza de deces


! Obs.:
Clasificarea actuala OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare - dupa tipul liniei care
prolifereaza cuprinde:
I. Neoplaziile liniei mieloide:
a. Neoplasmele mieloproliferative:
b. Bolile mielodisplazice
c. Sindroamele mielodisplazice
d. Leucemiile mieloide acute
II. Neoplaziile liniei limfoide:
a. Neoplasmele limfocitelor B
b. Neoplasmele limfocitelor T si NK
c. Limfoamele Hodgkin (boala Hodgkin)
! Obs.: a si b de la II includ neoplasmele cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene.

Pentru simplitatea expunerii am optat pentru structurarea expunerii potrivit clasificarii vechi.