Sunteți pe pagina 1din 166

- Farmacologie general

FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T D E C U R S
( t e o r i e s i l a b o r a t o r
t e h n o l o g i c

CAPITOLUL I
INTRODUCERE !N FARMACOLOGIE INTRODUCERE !N FARMACOLOGIE
1.1. Generaliti 1.1. Generaliti
1
- Farmacologie general
1.1.1. Definiie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca:
originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul S.M.(sustane
medicamentoase! de la ingerare p"n la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii
terapeutice, reacii ad#erse, contraindicaii, c"t i alte aspecte legate de farmacografie i
manipularea medicamen- tului.
$timologic: cu#"ntul farmacologie deri# de la cu#intele din lima greac:
- pharmacon % medicament, leac, remediu etc.
- logos % tiin, &n#tur
1.1.2. Istoric
'nteresul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai #echi
timpuri. (imp de milenii, actul terapeutic se aza pe empirism. 'deea oinerii principiului
acti# dintr-un produs #egetal, sustan responsail de efectul farmacodinamic a aprut
&n perioada e)perimental i a fost emis pentru prima dat de *aracelsius ( sec. +,-+,'
d. -ristos!. .up aceast perioad a urmat perioada tiinific, &n care s-a dez#oltat &n
mod deoseit: chimia, industria chimic, sinteti- z"ndu-se noi sustane chimice, astfel
&nc"t prolemele legate de medi-cament s-au pus &ntr-o nou con/unctur. *reocuparea
iniial a fost oinerea unor produse tipizate ine dozate, cu fie tehnice de preparare i
control ine puse la punct. 0 deoseit dez#oltare &n domeniul medical i farmaceutic a
a#ut loc &ncep"nd cu secolul +'+. 1n decada a ,'-a a secolului ++ au aprut multe
medicamente noi. 0 parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat
reacii ad#erse nenuite. 2a urmare acestui fapt, se dez#olt noi ramuri ale
farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacoto)i-cologia
farmacoepide- miologia etc., c"t i o nou disciplin de grani &ntre tehnologia farma-
ceutic i farmacologie, disciplin numit Biofarmacia (1341!. 0dat cu dez#oltarea
intens a tiinelor iologice (mai ales &n ultimii 15 ani! a a#ut loc o dez#oltare deoseit a
farmaco-logiei, at"t din punct de #edere al ramurilor cu caracter fundamental, c"t i a
celor cu aspect aplicati#. 6stfel, mai ales &n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de
aspecte legate de farmacologia general, discipiln care &mprit &n mai multe ramuri,
fiecare din ele studiind aspecte importante at"t cu caracter fundamental c"t i aplicati#.
1.1.3. Ramurile farmacologiei
7amurile farmacologiei sunt &mprite &n dou categorii:
1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental
8
- Farmacologie general
.in acest grup fac parte urmtoarele ramuri:
a. Farmacocinetica
6ceast ramur studiaz traseul medicamentului &n organism de la ingerare p"n la
eliminare. 1n cadrul acestui traseu sunt e#aluate aspecte calitati#e i cantitati#e legate de
medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare, i anume: asoria,
distriuia, metaolizarea i eliminarea medicamentului din organism.
b. Farmacodinamia
Studiaz mecanismele de aciune i efectele sustanelor medicamentoase la
diferite ni#eluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara &ntregului organism.
c. Farmacotoxicologia
$ste ramura farmacologiei care studiaz reaciile ad#erse ale medicamentelor c"t
i aspecte legate de farmacodependen, into)icaii acute, cronice etc.
1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ
a. Farmacoterapia [22]
$ste tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop:
profilactic, curati# (ameliorarea i #indecarea olilor! i cu scop in#estigaional (pentru
e)plorri funcionale!.
Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se &mparte &n funcie de concepia
terapeutic &n:
- alopat, care se azeaz pe principiul lui -ipocrates contraria contraris
curantur;
- i homeopat, care utilizeaz principiul lui -ipocrates similia similibus curantur.
1n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca de
e)emplu:
- fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de e)emplu:
masa/ul, electroterapia, alneoterapia etc.9
- dietoterapia, terapia care se azeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru
sntatea organismului9
- crenoterapia, terapia cu ape minerale9
- igienoterapia, modalitate care are la az un mod de #ia echilirat, ordonat etc.
1n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat &n tratamentul
unei suferine, e)ist urmtoarele tipuri de farmacoterapie
- etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz olii9
- simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor olii9
- patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale oli9
- i de substitu!ie, farmacoterapie prin care se sustituie o sustan iogen
carenial.
:
- Farmacologie general
.in punct de #edere farmacoterapic, medicamentele se clasific &n urmtoarele
grupe:
medicamente care acioneaz &n anumite dereglri fiziopatologice (apro)imati#
8;: din totalul medicamentelor!9
medicamente care comat agenii patogeni (antiiotice, chimioterapice etc.!9
medicamente care &nlocuiesc produse careniale din organism9
medicamente utilizate &n e)plorri funcionale.
b. Farmacoepidemiologia
6ceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posiilele
interaciuni medicamentoase.
c. Farmacografia
Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, c"t
i modalitile de prescriere i respecti# elierare a medicamentelor din farmacie.
1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei
a. Farmacologia experimental
Studiaz diferite aspecte legate de sustane medicamentoase mai
#echi sau sustane medicamentoase noi introduse &n terapie. Studiile sustanelor
amintite se efectueaz pe animale de e)perien sau pe organe izolate.
b. Farmacologia clinic
Studiaz efectele diferitelor sustane medicamentoase care au depit faza
e)perimental de laorator. Studiile se realizeaz pe suieci umani &n condiiile
consimm"ntului informat.
c. Farmacogenetica
6ceast ramur studiaz modul &n care sustana medicamentoas administrat
interfereaz cu genotipul uman.
d. "ronofarmacologia
Studiaz modul &n care momentul administrrii din zi poate influena efectul
farmacodinamic.
e. Farmacocibernetica
Studiaz modul &n care o sustan medicamentoas interfereaz cu mecanismele
ciernetice comple)e care regleaz acti#itatea organismului uman.
f. #erontofarmacologia
Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor &n #"rst pri#itore la
administrarea medicamentelor.
g. Farmacologia informa!ional
<
- Farmacologie general
Studiaz aspecte comple)e legate de capacitatea unei sustane medicamentoase
de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe care o poart,
informaie care are ca suport structura chimic a sustanei respecti#e.
h. Farmacologie fundamental
Studiaz mecanismele comple)e care au loc la ni#el molecular i celular &n urma
crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la ni#elul organelor, aparatelor,
esuturilor, sistemelor sau chiar la scara &ntregului organism.
1.2. oiuni generale despre medicament. !ubstan
medicamentoas. "orm farmaceutic
1.2.1. Definiie
$ubstan!a medicamentoas este o structur chimic capail s produc un efect
farmacodinamic.
Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei sustane medicamentoase
asociat cu sustane au)iliare potri#ite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale &n
interes terapeutic.
%edicamentul este o sustan medicamentoas, o form farmaceutic sau un
produs tipizat care se poate administra &n interes terapeutic dup o anumit posologie.
.in punct de #edere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte
sustane cu semnificaie iologic, ca de e)emplu de:
aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se
folosesc uneori ca medicamente9
- sustane iologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori
chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente.
=n alt aspect care treuie luat &n calcul &n cazul medicamentelor este doza care
poate s produc un efect farmacodinamic. >a doze mari, medicamentele pot de#eni
to)ice. Sustanele to)ice sunt produse cu scopul de a pro#oca tulurri funcionale sau
chiar moartea organismului dup administrare. ?in"nd cont de acest aspect, administrarea
medicamentelor necesit o atenie deoseit.
1.2.2. #fectul farmacologic al medicamentelor
5
- Farmacologie general
$fectul farmacologic reprezint ansamlul de modificri produse de o sustan
medicamentoas dup ptrunderea acesteia &n organism. *entru a rezulta un efect
farmacologic dorit, farmaconul treuie s &ndeplineasc c"te#a condiii, i anume:
a. S posede anumite propriet!i pentru a reaciona cu o structur fiziologic.
6cest deziderat este dependent de structura chimic a sustanei medicamentoase
(nucleu@grupare funcional!.
b. 6sigurarea unei concentra!ii terapeutice la locul de aciune a
farmaconului.
*entru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe
l"ng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale sustanei
medicamentoase, ca de e)emplu:
b.
1.
$olubilitatea (lipo- i hidrosoluilitatea!. 6ceast proprietate este dependent
at"t de structura nucleului de az, c"t i de diferiii sustitueni grefai pe acest nucleu.
*rezena gruprilor nepolare fa#orizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare
fa#orizeaz hidrofilia. Ma/oritatea sustanelor medicamentoase sunt electrolii slai,
a#"nd &n molecul at"t grupri hidrofile, c"t i lipofile &n procente #ariaile i dependent
de compusul respecti#. 1n funcie de acest procent pentru fiecare sustan este
caracteristic un coeficient de partiie lipide;ap.
b.
2.
"oeficientul de parti!ie este reprezentat de raportul concentraiei sustanei
medicamentoase oinut &n dou lichide nemisciile, un lichid nepolar (sol#ent organic! i
un lichid polar (o soluie apoas tampon cu p-%A,<!, &n urma agitrii acesteia cu lichidele
menionate. *entru a fi facilitat transferul prin memranele iologice, este foarte
important ca sustana medicamentoas s ai un coeficient de repartiie &n fa#oarea
lipofiliei.
b.
3.
"onstanta de ionizare (pB
a
!. 6cest parametru este caracteristic fiecrei
sustane medicamentoase i influeneaz hotr"tor transferul acestora prin memranele
iologice. Forma disociat (ionizat! este mai hidrosoluil, iar forma nedisociat este
mai liposoluil. Moleculele disociate &n ioni nu tra#erseaz memranele iologice prin
difuziune simpl
b.
$
. &egarea de structuri iologice cu rol de cru sau comple)area, sunt de
asemenea, aspecte de importan deoseit pentru transferul sustanelor prin
memranele iologice.
b.
%.
%asa molecular. 6cest parametru este specific fiecrei sustane
medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici
i soluile &n ap pot penetra prin memranele iologice la ni#elul porilor apoi
dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor (de apro)imati# C Dm!.
4
- Farmacologie general
1.3. #tapele parcurse de medicament de la administrare p&n la 1.3. #tapele parcurse de medicament de la administrare p&n la
eliminarea din organism eliminarea din organism
1n cadrul acestui traseu pot fi e#ideniate trei faze importante care, &ntr-o oarecare
msur, se pot desfura simultan, i anume:
a" Faza farmaceutic
6ceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:
- eliberarea substan!ei medicamentoase din forma farmaceutic9
- i dizol'area substan!ei &n lichidele iologice e)istente la locul
administrrii, astfel ca sustana s poat fi asorit sistemic.
1n cadrul acestei faze, sustana medicamentoas este disponiilizat din form i
pus la dispoziia organismului pentru a fi asorit pe o anumit cale de administrare.
b" Faza farmacocinetic ()*%+,
6ceast faz cuprinde urmtoarele etape:
- absorb!ia (transferul sustanei medicamentoase &n mediul intern!9
- distribu!ia (transferul sustanei medicamentoase din comparti-mentul central &n
alte compartimente hidrice!9
- metabolizarea (iotransformarea sustanelor medicamentoase!9
- eliminarea sustanelor medicamentoase sau a metaoliilor din organism.
Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care sustana
medicamentoas &l parcurge &n organism, de la asorie p"n la eliminare.
c" Faza farmacodinamic
6ceast faz cuprinde urmtoarele etape: fi)area, interaciunea farmaconului sau
a produsului de metaolizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.
A
- Farmacologie general
C A P I T O L U L II
NO#IUNI DE $IOFARMACIE NO#IUNI DE $IOFARMACIE
C
- Farmacologie general
2.1. Generaliti 2.1. Generaliti
.e importan deoseit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna
oinerea de forme farmaceutice capaile de a produce un efect terapeutic dorit i cu
efecte ad#erse asente sau minime.
.esigur, unul dintre aspectele primordiale era oinerea de forme care s cedeze
sustana medicamentoas &n cantiti c"t mai mari i cu #itez rapid.
.ei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i terapeutic, totui
aceste aspecte au fost &nelese deficitar p"n la &nceputul celei de a doua /umti a
secolului ++, perioad p"n la care oinerea unor preparate de calitate, corect dozate,
rspunz"nd e)igenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de faricare era
dezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o prolem de
cercetare.
.ez#oltarea tiinelor farmaceutice, dez#oltarea cercetrii i tehnologiei
farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri &n cadrul farmacologiei ca de e)emplu:
farmacocinetica, farmacoto)icologia, farmacoepidemiologia etc.
0ser#area diferenelor &ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de sustan
acti# a condus la apariia unei tiine noi &n anul 1341, tiin numit Biofarmacia.
6ceast tiin a fost fondat de E.F. Gagner.
Hiofarmacia studiaz:
- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale sustanelor medicamentoase i ale
formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte9
- c"t i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.
*entru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus &n literatura
de specialitate o noiune nou, i anume biodisponibilitatea.
2.2. 'iodisponibilitatea medicamentelor 2.2. 'iodisponibilitatea medicamentelor
2.2.1. Definiie
0rganizaii de prestigiu pe plan mondial definesc iodisponiilita- tea &n
urmtoarele moduri:
- 0rganizaia Mondial a Sntii (0.M.S! definete iodispo- niilitatea ca fiind
cantitatea de sustan acti# care este asorit de la locul de aciune i a/unge &n
circulaia sistemic.
- 0rganizaia Food I .rug 6dministration (F...6! definete iodisponiilitatea ca
fiind cantitatea de sustan medica- mentoas elierat din forma farmaceutic
3
- Farmacologie general
care este asorit, a/unge la locul de aciune i e)ercit efectul farmacodinamic
J3K.
- 0rganizaia )merican -harmaceutical )ssociation ().-.), definete
iodisponiilitatea ca fiind cantitatea de sustan acti# asorit i nemodificat
cu ocazia primului pasa/ (intestinal, hepatic sau pulmonar!, J3K.
1n concluzie, iodisponiilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic
cantitatea de sustan acti#, cedat din form, asorit, distriuit i care a/unge la
locul de aciune, manifest"nd efect terapeutic, precum i #iteza cu care se deruleaz acest
proces.
2.2.2. #chivalena medicamentelor( tipuri de echivalen( bioechivalena
medicamentelor
*entru e#aluarea medicamentelor utilizate &n terapie, din punct de #edere al
sustanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, a#em
urmtoarele tipuri de echi#alen:
A" +chi'alen!a farmacologic
$ste c"nd e)ist dou forme farmaceutice care conin sustane diferite, dar care
sunt capaile s produc acelai efect farmacodinamic.
$" +chi'alen!a chimic
$ste prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze
din aceleai sustane medicamentoase.
C" +chi'alen!a farmaceutic
$ste c"nd e)ist dou forme identice cu aceleai doze de sustan-
acti#, dar care pot diferi din punct de #edere al au)iliarilor utilizai.
D" +chi'alen!a biologic (ioechi#alena!
$ste c"nd e)ist dou forme identice sau diferite care conin aceeai sustan &n
cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii
sanguine &n acelai timp.
0iecti#ul principal &n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru
o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echi#alente din punct de
#edere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai sustan acti#, dar
care pot a#ea au)iliari deoseii!.
1n urma oser#aiilor clinice, s-a a/uns la concluzia c uneori administrarea unor
forme echi#alente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit
supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice &n domeniul
suterapeutic.
2auzele incriminate &n apariia unor astfel de proleme erau:
1L
- Farmacologie general
- fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,
serii diferite etc.!9
- fie legate de suiecii crora le-a fost administrat medicamentul.
1n urma acestor oser#aii, s-a infirmat postulatul echi#alenei medicamentelor i
s-a introdus &n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechi'alen!a medicamentelor.
.ou medicamente sunt ioechi#alente dac au aceeai iodisponiilitate,
iodisponiilitatea fiind dat de cantitatea de sustan medicamentoas asorit
(disponiil iologic!, capail de efect farmacodinamic la locul de aciune i de #iteza cu
care se realizeaz acest proces.
2.2.3. )tilitatea cunoa*terii biodisponibilitii medicamentelor din punct de
vedere farmacoterapic
,ariaii ale iodisponiilitii medicamentelor pot fi rezultatul
modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de e)emplu: latena, durata i intensitatea
efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al
sustanelor medicamentoase.
1n funcie de modul &n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta
urmtoarele situaii, i anume:
a. &nt"rzierea efectului terapeutic prin scderea #itezei de asorie, e#ident mai ales
la sustane medicamentoase cu deut rapid, ca de e)emplu: analgezice, hipnotice
etc.
. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de sustan asorit i
diminuarea concentraiei sanguine la echiliru (2
ss
!, c"nd administrarea se face &n
doze repetate la sustane administrate &n oli cronice, ca de e)emplu:
antihipertensi#e, antidiaetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.
c. apariia unor efecte ad#erse locale datorit scderii #itezei de asorie prin
creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, do)iciclina etc.!
d. apariia unor efecte ad#erse sistemice prin supradozare (creterea #itezei de
asorie!, mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de e)emplu:
digo)ina, fenitoina etc.
$)ist sustane medicamentoase la care diferena de iodisponiilitate &ntre
diferitele forme este mare, ca de e)emplu: digo)ina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic,
neostigmina etc.
.atorit prolemelor legate de fluctuaii ale iodisponiilitii diferitelor forme
farmaceutice, conin"nd aceeai sustan acti#, se recomand urmtoarele:
11
- Farmacologie general
- &nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate
realiza numai &n cazul &n care medicamentele respecti#e sunt ioechi#alente9
- nu este recomandat sustituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin
aceeai sustan medicamentoas &n cazul &n care: sustana medicamentoas
coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, sustana
medicamentoas are aspecte particulare din punct de #edere farmacocinetic i &n
cazul &n care medicamentele respecti#e sunt utilizate &n tratamentul unor oli cu
indice de mortalitate ridicat, ca de e)emplu: cardiotonice, antianginoase,
antidiaetice etc.
2.2.$. +odaliti de determinare *i e,primare a biodisponibilitii
.eterminarea iodisponiilitii are la az urmtoarele criterii,
i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.
*rin criteriul farmacocinetic se determin concentraia sustanei medicamentoase
&n diferite lichide iologice din organism, ca de e)emplu: s"nge, urina, sali#, >27 etc.,
determinrile fc"ndu-se la diferite inter#ale de timp. 7ezultatele sunt &nscrise pe un
grafic cartezian &n urmtorul mod:
- timpul pe ascis9
- iar concentraia sanguin a sustanei medicamentoase pe ordonat.
*rin reprezentare grafic, se poate oine o cur asemntoare curei Fauss, dar
uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat &n figura nr. 8.1.
Figura nr.2..."urba 'aria!iei concentra!iei plasmatice /n func!ie de timp dup
administrare extra'ascular [0]
18
- Farmacologie general
1n mod similar, criteriul farmacoterapic e#alueaz modul &n care #ariaz efectul
sustanei medicamentoase (pe ordonat! &n funcie de timp, care este reprezentat pe
ascis. 7eprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea
logaritmului concentraiei &n funcie de timp se poate oine timpul de &n/umtire.
.in reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii J3K:
- 6.S.2. (aria de su cur!
- latena9
- efectul ma)im9
- timpul efectului ma)im9
- durata efectului9
- concentraia minim eficace9
- concentraia ma)im eficace9
- concentraia medie eficace (2.ss!.
.etermin"nd 6S2-ul, se afl cantitatea total de sustan medicamentoas din
organism. 6ceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul &n funcie de timp! se
poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor
rezultate pe 6S2 prin msurtori efectuate &ntre dou inter#ale de timp. 2alcularea 6S2
se face cu a/utorul urmtoarei relaii:
( ) ( ) ( ) ( )

+
+ +
+
=
+ +
8
...
8
1 1 L 1 1 L n n n n
t t " " t t " "
)$"
Figura nr. 2.2.#rafic care prezint modul de determinare a )$".[0]
1:
- Farmacologie general
1n graficul din figura nr. 8.8. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea
concentraiei la diferite inter#ale de timp i &nregistrarea lor pe graficul cartezian.
Hiodisponiilitatea opereaz cu dou #ariaile:
- cantitate de sustan medicamentoas asorit9
- i #iteza de asorie.
Hiodisponiilitatea, &n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei
tipuri i anume:
- iodisponiilitate asolut9
- iodisponiilitate relati#9
- iodisponiilitate optim.
a. Biodisponibilitatea absolut
$ste reprezentat de cantitatea de sustan medicamentoas care este asorit i
distriuit de la locul administrrii &n teritoriul afectat.
.eterminarea concentraiei sustanei medicamentoase &n iofaz este de cele mai
multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposiil. 6#em &ns la &ndem"n
determinarea concentraiei sustanei medicamentoase &n plasm (circulaia arterial,
#enoas!, tiind c aceast concentraie este &n echiliru cu concentraia sustanei
medicamentoase la locul de aciune. *entru determinarea iodisponiilitii asolute, a
unei forme farmaceutice cu o alt administrare dec"t intra#ascular, se ia ca i cale de
referin calea intra#ascular. 2alea de referin asolut este calea intraarterial, cale &n
care este eliminat at"t primul pasa/ intestinal, hepatic i pulmonar. 6ceast cale este dificil
de aordat datorit unor nea/unsuri. .e aceea, &n mod frec#ent se utilizeaz, ca i cale de
referin asolut, calea intra#enoas.
Hiodisponiilitatea se determin pe un anumit numr de indi#izi, care corespund
din punct de #edere fiziologic pentru asemenea testri i care se anga/eaz s respecte
condiiile impuse de studiu, &n urma semnrii unui consimm"nt informat.
*entru determinarea iodisponiilitii asolute se utilizeaz urmtoarele relaii:
- H. as. %Jcantitatea asorit din preparatul testat ; cantitatea asorit din
preparatul administrat intra#enosK ) 1LL9
- F % 6S2 p.o. ; 6S2 i.#. J3K9
- F % 6S2 p.o. ; 6S2 i.a. J3K9
- F % fracie de sustan asorit peroral9
- 6S2 % aria de su cur9
- p.o. % peroral9
- i.#. % intra#enos9
- i.a. % intraarterial.
1<
- Farmacologie general
1n situaia &n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru amele ci i pentru
sustane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta
&n urmtorul mod:
. .
. .
. .
. .
o p
' i
' i
o p
*
*
)$"
)$"
F =
9 J3K
&n care . % doza
,aloarea lui F treuie s fie c"t mai aproape de 1.
,ariaii acceptaile ale lui F sunt &ntre L,A5-1
$)ist medicamente cu iodisponiilitate asolut per os foarte mare (FML,3!. 1n
continuare sunt prezentate sustane medicamentoase cu iodisponiilitate per os foarte
mare i FML,3 ca de e)emplu: amo)icilina, cefale)ina, clonidina, indometacin,
metronidazol, fenoar- ital, sulfameto)azol, trimetoprim, teofilin, acid #alproic etc.
2"nd la administrarea per os iodisponiilitatea asolut este mai mic dec"t A5N
(FO L,A5!, datorit unei asorii incomplete sau datorit unor iotransformri, &n cazul
primului pasa/ se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic:
- alegerea altei ci de administrare, ca de e)emplu &n cazul: nitroglicerinei,
izoprenalinei, care se administreaz sulingual9
- administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei
sanguine a medicamentelor &n domeniul terapeutic, ca de e)emplu: o)acilina,
neostigmina, nifedipina etc.
*entru sustane medicamentoase cu FOL.A5 se impune determinarea detaliat a
iodisponiilitii asolute.
$)ist sustane medicamentoase care sufer un prim pasa/ puternic la
administrarea peroral, ca de e)emplu: hormoni polipeptidici (insulin, 62(-!, hormoni
steroizi se)uali (testosteroniK etc.
b. Biodisponibilitatea relati'
*entru determinarea iodisponiilitii relati#e, se utilizeaz urmtoarele relaii:
1LL
standard preparatul din asorita canttatea
testat preparatul din asorita sustanta de cantitatea
=
rel
B*

1LL =
1
2
rel
)$"
)$"
B*
, &n care:
6S2
(
% aria de su cur a preparatului testat,
6S2
7
% aria de su cur a preparatului de referin.
Hiodisponiilitatea relati# se determin &n urmtoarele situaii:
15
- Farmacologie general
- c"nd sustana medicamentoas nu poate fi administrat intra#ascular9
- c"nd se e#alueaz iodisponiilitatea unei sustanei medicamentoase
administrate pe dou ci diferite9
- c"nd se studiaz iodisponiilitatea unui produs generic comparati# cu produsul
ino#ator (leader - primul produs introdus &n terapie!.
*entru determinarea iodisponiilitii relati#e este ne#oie, &n afar de
determinarea 6S2 (care e)prim cantitatea de sustan medicamentoas asorit!, i de
#iteza cu care sustana medicamentoas este transferat &n circulaia sistemic.
2hiar dac dou suprafee 6S2 sunt egale, ele pot diferi ca poziie &n grafic,
datorit modului de realizare a 6S2 &n raport cu timpul.
c" Biodisponibilitatea optim [03 22]
*rin determinarea iodisponiilitii optime se e#alueaz dou forme
farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu iodisponiilitate ma)im. Scopul
determinrii este gsirea formei cu iodisponiilitate optim pentru o anumit cale de
administrare. 1n continuare se #a prezenta &n ordine descresctoare iodisponiilitatea
relati# optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os:
- soluie apoas9
- emulsie =;69
- soluie uleioas9
- emulsie 6;=9
- suspensie apoas9
- suspensie uleioas9
- pudr9
- granule9
- comprimate, capsule9
- forme cu elierare prelungit9
- forme cu elierare controlat.
2hiar dac, &n general, este #alail ordinea prezentat anterior, totui ea
prezint relati#itate, deoarece este dependent at"t de sustana medicamentoas
respecti#, c"t i de sustanele au)iliare utilizate.
2.2.%. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate
6ceste studii sunt oligatorii &n numeroase situaii, ca de e)emplu:
- formularea unor sustane acti#e noi9
- pentru modificarea formei farmaceutice9
14
- Farmacologie general
- c"nd se schim calea de administrare9
- pentru studiul influenei unor factori fiziologici (#"rst, se) etc.!9
- pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc.!9
- pentru studiul interaciunilor dintre diferite sustane acti#e, pre-
zente &ntr-o form farmaceutic9
- pentru studii farmacocinetice9
- pentru studii de cronofarmacologie etc.
*entru efectuarea acestor studii se impun c"te#a reguli care sunt stipulate &n
protocolul de determinare a iodisponiilitii, i anume:
- se stailete scopul studiului9
- se stailesc metodele de analiz a sustanelor medicamentoase
- se aleg suieci umani sntoi de #"rste apropiate, acelai se), aceeai greutate i
care desfoar acti#itate asemntoare9
- se stailesc condiiile e)perimentale (calea de administrare,
frec#ena prele#rii proelor, tipul alimentaiei etc.!.
2.3. "actori care influenea- biodisponibilitatea 2.3. "actori care influenea- biodisponibilitatea
Hiodisponiilitatea sustanelor medicamentoase este dependent de diferii
factori, i anume:
- factori dependeni de medicament9
- factori dependeni de organism9
- factori dependeni de alte condiii.
2.3.1. "actori dependeni de medicament
Factorii dependeni de medicament, care influeneaz iodis-poniilitatea
medicamentelor, pot fi &mprii &n urmtoarele grupe:
- factori dependeni de sustana medicamentoas9
- factori dependeni de forma farmaceutic.
2.3.1.1. "actori dependeni de substana medicamentoas
1n continuare #om prezenta factorii dependeni de sustana medicamentoas,
care influeneaz iodisponiilitatea medicamentelor, i anume:
a" #radul de dispersie a substan!ei medicamentoase
1n general, #iteza de dizol#are i asoria crete proporional cu creterea
gradului de dispersie.
b" $olubilitatea substan!elor
1A
- Farmacologie general
.izol#area sustanelor medicamentoase are loc c"nd gradul de dispersie crete
p"n la ni#el molecular i sustana este soluil &n lichidul iologic e)istent la locul
administrrii.
,iteza de dizol#are este dependent de anumii factori, care sunt cuprini &n
urmtoarea relaie:
! ( " "s $ 4d
dt
dc
5 = = - relaia lui PoQes - GithneQ
Bd % constanta de dizol#are a sustanei medicamentoase9
S % suprafaa de schim sustan-sol#ent9
2s % concentraia de saturaie9
2 % concentraia sustanei medicamentoase la timpul t, &n #olumul total
de sol#ent.
2s depinde de soluilitatea sustanei respecti#e.
1n #i#o, 2 tinde spre zero &n raport cu 2s, iar relaia anterioar poate fi scris
astfel.
"s $ 4d
dt
dc
5 = =
Soluilitatea sustanelor depinde de urmtorii factori:
- caracteristicile fizice a sustanei medicamentoase9
- structura chimic a sustanei medicamentoase9
- pBa (constanta de disociere a sustanei! etc.
b
%
" $tarea fizic a substan!ei medicamentoase
Soluilitatea sustanelor este dependent de urmtoarele carac-teristici, i anume:
b.
....
$tarea amorf3 polimorfism sau starea cristalin a substan!ei
Formele amorfe ale aceleiai sustane medicamentoase sunt mai hidrosoluile
dec"t formele cristaline.
Formele polimorfe metastaile sunt mai hidrosoluile dec"t formele polimorfe
staile.
b.
..2.
Forma hidratat sau anhidr
Forma anhidr a aceleiai sustane medicamentoase este mai soluil dec"t
forma hidratat.
b
&"
$tructura chimic
.izol#area sustanelor &n lichidul iologic de la locul administrrii i
iodisponiilitatea sunt influenate i de acest parametru.
.izol#area i iodisponiilitatea pot fi influenate prin urmtoarele modificri
structurale, ca de e)emplu:
1C
- Farmacologie general
b.
2...
-rin formare de sruri
Sustanelor medicamentoase sla acide i sla azice li se poate mri
hidrosoluilitatea prin transformare &n sruri, ca de e)emplu:
- alcaloizii sunt transformai &n sruri prin cominare cu acizi &n sruri, ca de
e)emplu: papa#erin hidrocloric, atropin sulfuric etc.9
- sustanele medicamentoase su form de acizi slai se transform &n sruri prin
reacii cu aze, ca de e)emplu: fenoarital sodic etc.
*rin formarea de sruri nu crete &ntotdeauna hidrosoluilitatea.
1n continuare se #a prezenta soluilitatea &n ordine descresctoare a diferitelor
sruri ale penicilinei, comparati# cu penicilina: penicilin sodic M penicilin potasic M
penicilin calcic M penicilin M procain penicilina M enzatin penicilina J3K.
b.
2.2.
-rin formare de esteri
$sterificarea este utilizat din di#erse moti#e, ca de e)emplu:
- mascarea gustului neplcut al unor sustane medicamentoase (palmitat de
cloramfenicol!9
- pentru a &mpiedica degradarea sustanei &n tractul digesti# (propionat de
eritromicin!9
- pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi!9
- pentru creterea hidrosoluilitii (hidrocortizon hemisuccinat!.
b.
2.6.
-rin modificarea 'alen!ei
*rin modificarea #alenei se poate modifica asoria, ca de e)emplu: Fe
8@
este
mai asorail dec"t Fe
:@
c" #radul de disociere
Fradul de disociere influeneaz hidrosoluilitatea sustanei i depinde de
diferena dintre pBa-ul sustanei i de p--ul de la locul de administrare. Modificarea p--
ului influeneaz hidrosoluilitatea sustanelor &n urmtorul mod:
- pentru sustane medicamentoase su form de acizi slai, sustanele au)iliare
azice cresc hidrosoluilitatea9
- pentru sustane medicamentoase su form de aze slae, sustanele au)iliare
acide cresc hidrosoluilitatea9
*rin modificarea gradului de disociere, respecti# al coeficientului de partiie, sunt
modificate nu numai hidrosoluilitatea, ci i transferul sustanelor prin memranele
iologice, ca de e)emplu:
- creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care
este mai liposoluil, scz"nd astfel transferul prin difuziune simpl9
- scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate9
13
- Farmacologie general
- p--urile e)treme fa#orizeaz disocierea i dizol#area, dar defa#orizeaz
transferul pasi#.
$ste important gsirea unui p- optim pentru realizarea transferului prin
memrane iologice.
'" %rimea moleculei
'nflueneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin memrane i implicit
iodisponiilitatea diferitelor sustane, deoarece prin porii apoi pot tra#ersa odat cu
apa sustane soluile &n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea
porilor memranei respecti#e.
e" *oza
*rin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la sustane
medicamentoase care au iodisponiilitate peroral mic, ca de e)emplu: neostigmina.
2.3.2. "actori dependeni de organism
Factorii dependeni de organism pot fi &mprii &n dou grupe:
- factori generali, factori #alaili pentru fiecare cale de administrare9
- i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic
etc.
'n continuare se #or prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz
iodisponilitatea, fr a-i &ncadra strict &n una din sugrupele menionate anterior.
2.3.2.1. .ipul de membran biologic
.in punct de #edere al permeailitii a#em urmtoarele tipuri de memrane
iologice:
a. %embrane lipidice u7or permeabile pentru medicamente lipofile 7i neionizabile
- pielea9
- mucoasa ucal9
- mucoasa gastric9
- ariera s"nge ; lichid cefalorahidian9
- ariera s"nge ; S.P.2.9
- epiteliul tuular renal.
b
.
%embrane lipidice cu pori u7or permeabili pentru medicamente lipofile 7i neionizate 7i
cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile 7i cu molecul a'8nd greutate
molecular relati' mare
- mucoasa intestinului suire9
- mucoasa colonului i a rectului9
- mucoasa nazal9
- mucoasa ocular9
8L
- Farmacologie general
- mucoasa #ezicii urinare9
- ariera s"nge ; lapte.
c. %embrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile 7i hidrofile cu
greutate molecular mare
- al#eolele pulmonare9
- capilarele din piele i muchi9
- placent9
- ariera lichid cefalorahidian ; s"nge9
- ariera S.P.2. ; s"nge9
- ariera s"nge ; ficat9
- ariera ficat ; il.
d. %embrane poroase u7or permeabile pentru substan!e medicamentoase cu mas
molecular relati' foarte mare3 chiar p"n la 5L.LLL u.a.m. (uniti atomice de mas!:
- glomerulii renali.
2.3.2.2. p/0ul lichidelor apoase aflate 1n contact cu membranele absorbante
2antitatea de sustan asorit prin difuziune simpl este dependent de
corelaia &ntre pBa i p-.
p--ul diferitelor compartimente iologice, separate de memrane permeaile este
prezentat &n continuare.
a. p9-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digesti'
- p--ul din ca#itatea ucal % 4,A R A,89
- p--ul coninutului gastric % 1,L R :,L9
- p--ul coninutului duodenal % <,C R C,89
- p--ul coninutului /e/unal % A,5 R C,L9
- p--ul coninutului din colon % A,L R A,59
- p--ul coninutului rectal % 5,5 R A,5.
b. p9-ul existent /n alte regiuni ale organismului cptu7ite de mucoase
- p--ul coninutului #aginal % :,5 R <,89
- p--ul coninutului uretral % 5,L R A,L9
- p--ul secreiilor con/uncti#ale % A,: R C,L9
- p--ul secreiilor nazale % 4,L R A,5.
2.3.2.3. 2ariaii ale p/0ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii
- p--ul coninutului gastric #ariaz &n funcie de #"rst, i anume: la nou-nscut
p--ul este neutru, a/ung"nd la un p- acid asemntor adulilor doar &n /urul
#"rstei de apro)imati# trei ani9
- p--ul gastric la femei gra#ide crete cu <LN fa de normal9
81
- Farmacologie general
- e)ist stri patologice &n care p--ul nu are #alori fiziologice, ca de e)emplu:
hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.9
- p--ul difer &n funcie de ioritm, ca de e)emplu: scade &n timpul nopii (&n
timpul somnului!, rezult"nd acidoz.
2.3.2.$
.
umrul de membrane traversate
Hiodisponiilitatea medicamentelor este dependent at"t de numrul, c"t i de tipul de
memrane tra#ersate. .in acest punct de #edere, e)ist dou tipuri de ci, care presupun
diferene pri#ind tipul i numrul de memrane tra#ersate, i anume:
a. "i naturale
>a acest ni#el, asoria se realizeaz prin tra#ersarea a dou tipuri de memrane,
i anume:
- epiteliul mucoasei respecti#e9
- i endoteliul capilar din esutul suepitelial.
. "i artificiale
>a acest ni#el, asoria se realizeaz prin tra#ersarea unui singur
tip de memran iologic, i anume endoteliul capilar. .atorit acestui fapt,
iodisponiilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor
administrate pe ci naturale, cu dou e)cepii: administrarea sulingual i al#eolar.
2.3.2.%.

!uprafaa membranei
$)ist memrane iologice cu suprafa foarte mare, prin care asoria se
realizeaz &n procent ridicat, ca de e)emplu:
- mucoasa intestinului suire, care are apro)imati# 1LL m
8
9
- mucoasa epiteliului al#eolar, care are apro)imati# 1LL m
8
.
2.3.2.3. #,istena membranelor biologice subiri
6cest tip de memrane fa#orizeaz asoria, iar ca e)emple amintim:
- mucoasa sulingual9
- epiteliul al#eolar.
2.3.2.4. .impul de contact
$)ist locuri de administrare &n care timpul de contact cu mucoa-
sa prin care are loc asoria este mare, ca de e)emplu:
- calea peroral, la ni#elul intestinului9
- calea intramuscular9
- calea sucutanat etc.
88
- Farmacologie general
$)ist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau
prelungirea acestui timp. 1n continuare se #or prezenta c"i#a dintre factorii care inter#in
&n modul amintit anterior &n cinetica medicamentului, i anume:
a. Factori care reduc timpul de contact
- la ni#elul cii sulinguale, secreiile sali#are9
- la ni#elul mucoasei oculare, secreia lacrimal9
- la ni#elul ca#itii nazale, secreia nazal etc.9
. Factori care prelungesc timpul de contact
.intre factorii care prelungesc timpul de contact &n cadrul administrrii perorale
amintim : prezena alimentelor &n tractul digesti#.
2.3.2.5. 2asculari-aia *i debitul circulator local
$)ist mucoase foarte ine #ascularizate, unde asoria este ridicat, ca de
e)emplu:
- mucoasa intestinal (#ase limfatice, #ase sanguine!9
- mucoasa nazal9
- mucoasa sulingual.
2.3.2.6. #fectul primului pasa7 8intestinal9 hepatic *i pulmonar:
6cest efect se manifest prin metaolizarea sustanei medicamentoase &nainte de
transferul acesteia &n circulaia sistemic, a#"nd ca rezultat scderea iodisponiilitii.
$ste ocolit total primul pasa/, la cele trei ni#eluri amintite anterior, numai de ctre
medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.
>a administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent &n mod diferit primul
pasa/, i anume:
- primul pasa/ pulmonar este &nt"lnit la medicamentele administrate: i.#.,
sulingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase9
- primul pasa/ hepatic i pulmonar este &nt"lnit prin administrarea medicamentelor
&n calea rectal superioar9
- primul pasa/ intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea
medicamentelor pe cale peroral.
2.3.2.1;. +odul de administrare
$ste un factor care poate influena iodisponiilitatea &n funcie de posologie, i
anume:
- administrarea prin perfuzare (administrare continu!9
- administrarea ritmic9
- administrare de preparate retard9
- administrarea sistemelor terapeutice9
- utilizarea terapiei la int etc.
8:
- Farmacologie general
2.3.2.11. "actori fi-iologici
6ceti factori pot fi oinuii sau particulari, ca de e)emplu factorii prezeni &n:
sarcin, alptare, la copii, la tr"ni sau influena ioritmurilor asupra iodisponiilitii
etc.
1n continuare se #or prezenta c"i#a factori care pot determina modificarea
iodisponiilitii &n cadrul administrrii perorale, i anume:
a" Factori care produc modificri ale func!iei aparatului digesti' cu repercusiuni
asupra biodisponibilit!ii
a.
..
5aria!ii ale p9-ului gastrointestinal
p--ul gastric poate #aria &n funcie de:
- #"rst: la nou-nscut p--ul este egal cu: 4-C9
- alimentele, cu e)cepia celor acide, cresc p--ul9
- dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate!9
- administrarea de antiacide care cresc p--ul gastric.
2reterea p--ului gastric influeneaz iodisponiilitatea, prin #ariaii ale
asoriei, ca de e)emplu:
- scade asoria gastric a medicamentelor acide9
- scade asoria Fe
:@,
deoarece &n aceste condiii ionul de fier tri#alent nu se mai
reduce la ion de fier i#alent, care este uor asorail9
- poate a#ea loc dizol#area precoce a preparatelor enterosoluile.
a.
2.
5aria!ii ale debitului sanguin local la ni'elul tractului digesti'
.eitul sanguin la acest ni#el, cu repercusiuni asupra asoriei, poate a#ea
diferite surse de #ariaie, i anume:
a.
8.1.
58rsta
1n primele luni de #ia, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dec"t
la adult, fapt care are consecine asupra deitului sanguin local.
a.
8.8.
*iferite stri patologice3 ca
- insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz
deitul sanguin local.
a.
8.:.
)limenta!ia poate influena deitul sanguin local, &n funcie de cantitate i
compoziie.
a.
8.<.
-ozi!ia corpului culcat crete deitul sanguin local.
a.
8.5.
%edicamentele pot influena deitul sanguin local, ca de e)emplu:
- #asodilatatoarele, #asoconstrictoarele etc.
a.
6.
5aria!ii ale 'itezei de golire a stomacului
Surse de #ariaie a #itezei de golire a stomacului pot fi di#erse, i anume:
8<
- Farmacologie general
- fiziologice (#"rsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn ; #eghe etc.!9
- patologice (afeciuni digesti#e, hepatice, metaolice etc.! etc.9
Scderea #itezei de golire a stomacului scade asoria intestinal. Scderea
#itezei de golire a stomacului este &nt"lnit &n diferite situaii, ca de e)emplu:
- administrarea de sustane medicamentoase antipropulsi#e9
- la nou-nscut9
- ingestia de lipide9
- administrarea de medicamente antispastice9
- &n ulcer gastric9
- infarct etc.
2reterea #itezei de golire a stomacului este &nt"lnit &n urmtoarele situaii:
- ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsi#e (metoclopramid!
etc.
a.
:.
5aria!ii ale motilit!ii intestinale
Sursele de #ariaii ale motilitii intestinale pot fi: #"rsta, starea patologic,
asocierea medicamentelor cu alimentele etc.
Scderea motilitii intestinale este &nt"lnit la: tr"ni, olna#i cu insuficien
cardiac etc.
2reterea motilitii poate a#ea loc dup administrarea de: la)ati#e, propulsi#e,
medicamente care scad asoria sistemic.
a.
;.
5aria!ii ale primului pasa<
*rimul pasa/ hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la r"ndul lui,
depinde de urmtorii factori:
- clearance-ul hepatic intrinsec9
- deitul sanguin hepatic9
- fraciunea de medicament nelegat plasmatic.
2learance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior.
2learance-ul hepatic poate #aria &n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni
medicamentoase.
Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt:
- ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, cresc"nd astfel
fraciunea lier plasmatic9
- insuficiena cardiac scade deitul sanguin hepatic, conduc"nd la scderea
clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut,
ca de e)emplu: propranolol9
- hipertiroidia crete metaolismul azal i iotransformrile hepatice9
85
- Farmacologie general
- hipotiroidia scade metaolismul azal i iotransformrile hepatice9
- insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor.
'nteraciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec &n
urmtorul mod:
- medicamentele inductoare enzimatice (fenoarital, fenitoin, caramazepin,
rifampicin! cresc clearance-ul hepatic intrinsec9
- medicamente inhiitoare enzimatice (fenilutazon, cimetidin, contracepti#e
perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol! scad clearance-ul hepatic
intrinsec i primul pasa/ hepatic.
.eitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de #asodilatatoare i
#asoconstrictoare. $fectul factorilor care influeneaz primul pasa/ i clearance-ul hepatic
este important &n cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i
iodisponiilitate peroral redus, ca de e)emplu: S-adrenolitice (propranolol!, lidocain,
#erapamil, antidepresi#e triciclice (amitriptilin!, morfin etc.
b" =nfluen!a bioritmului asupra biodisponibilit!ii perorale [0]
1n urma cercetrilor, s-au e#ideniat la om #ariaii fiziologice legate de ioritm, i
anume:
- acti#itatea enzimatic la om este ma)im la ora C9
- #iteza de golire a stomacului crete cu peste 5LN la ora C, comparati# cu ora 8L
etc.
Hioritmul influeneaz iodisponiilitatea prin influena transportului transmemranar,
al iotransformrilor i al efectului primului pasa/.
c. =nfluen!a sarcinii asupra biodisponibilit!ii medicamentelor administrate
peroral
Starea de gra#iditate influeneaz iodisponiilitatea &n urmtorul mod:
- &n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determin"nd scderea #itezei
de golire a stomacului cu circa :L-5LN9
- scade secreia acid cu apro)imati# <LN, &n trimestrul '.
2a rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele #ariaii ale
iodisponiilitii:
- scderea #itezei de asorie, datorit scderii #itezei de golire a stomacului, duce
la scderea iodisponiilitii9
- crete asoria gastric a medicamentelor c"nd scade #iteza de golire a
stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul9
- asoria acizilor i azelor este realizat &n corelaie cu diferena pBa-p-.
2.3.2.12. "actori patologici care influenea- biodisponibilitatea la administrarea
peroral
84
- Farmacologie general
.iferite &moln#iri ale aparatului digesti# pot influena procesele farmacocinetice
cu repercusiuni asupra iodisponiilitii, ca de e)emplu:
- hipoclorhidria modific asoria &n detrimentul sustanelor acide9
- hiperclorhidria modific asoria &n detrimentul sustanelor azice9
- atrofia mucoasei intestinale (#ilozitilor! poate duce la o suferin numit
malasorie, rezult"nd o scdere a asoriei, respecti# a iodisponiilitii9
- di#erticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malasorie intestinal,
di#erticulii fiind nite ca#iti &n care se pot acumula resturi din coninutul
intestinal i se pot dez#olta diferii germeni patogeni9
- diareea scade iodisponiilitatea etc.9
2.3.3 "actori dependeni de alte condiii
2.3.3.1. "actori dependeni de asocierea medicament 0 medicament
'nteraciunile medicament-medicament pot aprea la diferite ni#eluri (loc de
asorie, la ni#elul etapelor farmacocinetice etc.!. 6cest tip de interaciuni pot fi de dou
feluri:
a" =nterac!iuni directe
.intre interaciunile care se &ncadreaz &n aceast grup, amintim:
- creterea p--ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti -
8
(cimetidin!, factori fa#orizani pentru di-
zol#area preparatelor enterosoluile sau a unor sustane acti#e9
- administrarea de adsorani cum sunt caolinul, crunele, pot adsori anumite
sustane medicamentoase9
- interaciunea dintre ionii i#aleni, 2a
8@
, Mg
8@
, care formeaz compleci
neasoraili cu anumite sustane medicamentoase, ca de e)emplu cu
tetraciclina etc.9
b" =nterac!iuni indirecte
6cest tip de interaciuni apar c"nd se asociaz medicamente care acioneaz
asupra unor funcii ale aparatului digesti# i cardio#ascular, a#"nd repercusiuni asupra:
clearance-ului hepatic, flu)ului sanguin hepatic, #itezei de golire a stomacului etc.
1n continuare se #or prezenta c"te#a tipuri de interaciuni indirecte i modul &n
care aceste interaciuni influeneaz iodisponiilitatea, ca de e)emplu:
8A
- Farmacologie general
- este sczut #iteza de asorie intestinal de ctre medicamente care scad #iteza
de golire a stomacului, ca de e)emplu: antispastice parasimpatolitice,
morfinomimetice etc.9
- este mrit asoria intestinal de ctre medicamentele care cresc #iteza de
golire a stomacului, ca de e)emplu: propulsi#ele (metoclopramid etc.!9
- iodisponiilitatea este crescut, rezult"nd chiar uneori efecte ad#erse datorate
supradozrii, c"nd se administreaz medicamente care scad flu)ul sanguin hepatic
(propranolol, lidocain!, scz"nd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu
coeficient de e)tracie hepatic ridicat, ca de e)emplu: morfin, nifedipin,
propranolol etc.9
- iodisponiilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhi enzimele
microzomiale (cimetidin, cloramfenicol!, scz"nd astfel clearance-ul hepatic9
- iodisponiilitatea unor medicamente, ca Garfarina, este sczut de ctre
medicamentele inductoare enzimatice (fenoarital, fenitoin, rifampicin!,
rezult"nd concentraii &n domeniul suterapeutic.
2.3.3.2. "actori dependeni de interaciuni medicament0alimente
*rezena alimentelor &n tractul digesti# influeneaz negati#
iodisponiilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme:
- interaciuni de ordin chimic, iofarmaceutic sau farmaceutic9
- prin reducerea contactului sustanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor.
.atorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate &n
inter#alele dintre mese, i anume: &ncep"nd cu dou ore dup m"ncare i p"n la o or
&naintea mesei urmtoare.
Fac e)cepii de la aceast regul c"te#a categorii de medicamente:
- medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup m"ncare (sruri
de Fe, de B, indometacin etc.!9
- medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anore)igenele, care se administreaz
cu :L de minute &naintea mesei9
- medicamentele antiacide, care se administreaz la :L-4L minute dup m"ncare.
'nteraciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea:
- directe9
- indirecte.
a. =nterac!iuni medicamente-alimente directe
6cest tip de interaciuni poate a#ea la az diferite mecanisme, ca de e)emplu:
- mecanisme fizico-chimice (asorie! cu eliminarea digesti# a medicamentelor,
interaciuni e)ercitate de asorantele aciditii gastrice9
8C
- Farmacologie general
- comple)area ionului de 2a din produsele lactate cu tetraciclina, rezult"nd
compleci neasoraili9
- modificarea p--ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu
uturi acidulate9
b. =nterac!iuni indirecte medicament-alimente
6cest tip de interaciuni poate a#ea diferite mecanisme, ca de e)emplu:
- modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digesti#9
- modificarea acti#itii enzimatice prin inducie sau inhiiie enzimatic.
1n continuare #om da e)emple de alimente care acioneaz &n modul prezentat
anterior:
- uturile alcoolice stimuleaz enzimele, conduc"nd la creterea iotransformrii
unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele
cumarinice etc.9
- lichidele ogate &n proteine cresc #iteza circulaiei sanguine locale, cresc"nd
asoria prin mecanism pasi#9
- glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scz"nd asoria prin mecanism
pasi#.
C A P I T O L U L III C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL( FARMACOCINETICA GENERAL(
83
- Farmacologie general
3.1. Generaliti 3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament &n organism de la
ingerare p"n la eliminare, e#alu"nd diferite aspecte calitati#e i cantitati#e legate de
farmacon &n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat.
$tapele farmacocinetice se deruleaz, &n cea mai mare parte a timpului, simultan.
.iferite aspecte legate de #iteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice
fiecrei sustane medicamentoase.
$tapele farmacocinetice au fost prezentate de/a &n capitolul anterior i sunt
urmtoarele:
a" )bsorb!ia
$ste procesul prin care are loc transferul sustanei medicamen- toase din mediul
e)tern &n mediul intern al organismului, i &n special &n spaiul intra#ascular.
b" *istribu!ia
$ste procesul prin care are loc transferul sustanei medicamentoase din
compartimentul central &n alte compartimente hidrice.
c" %etabolizarea (biotransformarea,
$ste procesul prin care sustanele medicamentoase care tra#erseaz memranele
iologice pe principiul lipofiliei sunt transformate &n produi cu hidrofilie mai ridicat i
&n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.
'" +liminarea
$ste procesul prin care sustanele medicamentoase sau metaoliii rezultai &n
urma iotransformrilor sunt &ndeprtate din organism.
3.2. <rocesele de ba- privind cinetica medicamentelor 1n organism 3.2. <rocesele de ba- privind cinetica medicamentelor 1n organism
1n cinetica medicamentului sunt implicate c"te#a procese de im-
portan deoseit, i anume:
- transferul prin memrane9
- legarea de proteinele plasmatice9
- metaolizarea medicamentelor.
3.2.1. .ransferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice
0rganismul uman este format din mai multe compartimente iologice separate de
memrane semipermeaile. 6ceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de
:L
- Farmacologie general
e)emplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul,
organitele celulare etc.
Memranele iologice care separ diferitele compartimente pot diferi structural,
&n funcie de rolul fiziologic &ndeplinit. =nele memrane iologice, cum este de e)emplu:
pielea, au o permeailitate sczut, rolul principal al acesteia fiind protecia organismului
fa de mediul &ncon/urtor. 6lte memrane au o permeailitate ridicat, ca de e)emplu
epiteliul tractului digesti#, care este specializat &n asorie.
(ra#ersarea memranelor iologice este un proces &nt"lnit at"t la asorie,
distriuie, c"t i la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii.
(ra#ersarea memranelor iologice depinde de structura chimic a sustanei
medicamentoase, fiecare sustan a#"nd un profil farmacocinetic propriu.
Memranele iologice au o grosime de CL-1LL 6ngstromi. *e l"ng separarea
diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimurile de sustan dintre
compartimente.
Singer i Picolson au propus &n anul 13A8 pentru memrane o structur de
mozaic, format din straturi imoleculare cu proprieti fluide.
1n compoziia memranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i diferite
grupri ionice sau polare &nt"lnite pe suprafeele acestora.
1n urma unor interaciuni ale diferitelor sustane endogene sau e)ogene cu
receptorii aflai pe memranele iologice, acestea pot suferi schimri, prin modificri ale
orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, deschiz"ndu-se canale sau pori a
cror dimensiune este de p"n la C 6 la ni#elul memranelor celulare i de p"n la 4L-
CL de 6 la ni#elul capilarelor.
1n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator -
receptor poate consta &n moilizarea unor enzime care au rolul de a moiliza anumii
mesageri secunzi. *otenialul necesar transferului prin memrane este dependent de
diferii factori, care #or fi prezentai &n continuare.
(ra#ersarea memranelor iologice de ctre sustanele medicamentoase depinde
de urmtorii factori:
a" Factori dependen!i de membrane biologice3 i anume:
- coninut lipidic9
- e)istena unor sisteme de transport specializat9
- polarizarea memranei9
- prezena porilor9
- starea fizic-patologic a memranei.
b" Factori dependen!i de substan!a medicamentoas
- masa molecular9
:1
- Farmacologie general
- structura chimic9
- constanta de ionizare(pBa!9
- doza9
- lipo- sau hidrosoluilitatea sustanei medicamentoase etc.
c" Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafe!e ale membranelor
biologice:
- p--ul9
- legarea de proteine9
- #ascularizaie9
- deit sanguin etc.
Sustanele medicamentoase pot tra#ersa memranele iologice prin dou
modaliti, i anume:
- transfer pasi#9
- transfer specializat.
3.2.1.1. +odaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen0toase la nivelul
membranelor biologice
>a acest ni#el se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasi#:

- difuziunea simpl9
- i filtrarea.
a" *ifuziunea simpl
$ste o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se azeaz pe
diferena de concentraie a sustanei la ni#elul celor dou fee ale memranei, difuziunea
a#"nd loc &n sensul gradientului de concentraie. 6cest transfer este dependent de mai
muli factori, i anume:
- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid!9
- liposoluilitatea sustanei. Sustanele difuzeaz cu at"t mai uor cu c"t coeficientul
de partiie este &n fa#oarea lipofiliei. *este un anumit grad de soluilitate, sustana
rm"ne asorit la ni#elul memranelor iologice9
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Memranele iologice sunt uor tra#ersate de moleculele neionizate, dar nu pot fi
tra#ersate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre sustanele legate
de proteinele plasmatice.
Ma/oritatea medicamentelor utilizate &n terapie sunt electrolii slai (acizi slai i aze
slae!, soluiile apoase conin"nd amestecul de molecule neionizate i ionizate &ntr-un
anumit echiliru.
:8
- Farmacologie general
6- % 6
-
@ -
@
6- % molecule neionizate9
6
-
% molecule ionizate9
*osiilitatea tra#ersrii memranelor iologice de ctre sustanele medicamentoase
este dependent de pBa (care este propriu fiecrei sustane! i de p--ul e)istent la locul
asoriei. 2u a/utorul ecuaiei -$P.$7S0P - -6SS$>H62- se poate calcula
procentul formei ionizate &n funcie de p-, ca de e)emplu:
a
1.
*entru sustane su form de acizi slai:


[ ]
[ ]
p9 p4a
)
)9
=

log
J6-K%concentraia molar a formei neionizate9
J6
-
K% concentraia molar a formei ionizate9
J6
-
K;J6-K%1L
(p--pBa!
6
8.
*entru sustane su form de aze slae:
[ ]
[ ]
p9 p4a
B
B9
=
+
log
JH-
@
K;JHK % 1L
(pBa-p-!
JH-
@
K % concentraia molar a formei ionizate9
JHK % concentraia molar a formei ionizate.
2"nd pBa%p-, cele dou forme ionizat i neionizat sunt &n concentraii egal
de 5LN.
.in cele afirmate rezult, c pentru sustanele medicamentoase acide, un p-
alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru sustanele medicamentoase azice un
p- acid crete procentul formei ionizate.
2a urmare a acestui fapt, transferul sustanelor medicamentoase prin memranele
iologice este dependent de p--ul lichidului iologic &n care s-a dizol#at sustana
respecti#. .in stomac, unde p--ul % 1-8, se asor ine sustanele medicamentoase
acide, pe c"nd azele slae sunt ionizate &n procent foarte mare i neasoraile din
stomac.
.in intestinul suire, unde p--ul este de la sla acid &n prima poriune a duodenului p"n
la sla alcalin &n continuarea intestinului suire, se asor ine sustanele
medicamentoase azice, pe c"nd acizi slai sunt ionizai &n procent foarte mare i
neasoraili din aceast poriune a tractului digesti#.
b" Filtrarea
$ste o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este #alail
pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic dec"t C6! hidrosoluile,
care tra#erseaz memranele iologice la ni#elul porilor apoi su form de soluie
apoas, transferul realiz"ndu-se datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou
fee ale memranelor iologice. Moleculele hidrosoluile cu dimensiuni mai mari pot
::
- Farmacologie general
tra#ersa memranele iologice la ni#elul capilarelor, unde diametrul porilor este de 4L-CL
6.
3.2.1.2. +odaliti de transfer speciali-at
>a multe sustane medicamentoase, transferul prin memrane nu se poate realiza
&n modul prezentat anterior. *entru astfel de sustane este ne#oie de mecanisme specifice
de transport, care sunt reprezentate de sustane cu anumite structuri chimice care
interacioneaz cu sustanele medicamentoase, dup care tra#erseaz memrana
iologic odat cu sustana transportoare, facilit"nd &n modul acesta penetrarea prin
memrane. *rin transport acti# pot fi transportate transmemranar i sustane ionice.
1n continuare se #or prezenta principalele modaliti de transfer specializat
transmemranar:
a" *ifuziunea acti' (2ransportul acti',
$ste transfer realizat &mpotri#a gradientului de concentraie care
presupune cost energetic i e)istena unui transportor specific. 6cest transportor leag
medicamentul la una din feele memranelor iologice, form"nd comple)ul sustan
medicamentoas Rreceptor, form su care tra#erseaz memrana i eliereaz sustana
pe partea opus a memranei. *roteina transportoare se caracterizeaz printr-un ma)im de
transport &n unitatea de timp, ma)im dependent de saturarea situsurilor de legare a
sustanei medicamentoase pe transportor. Sustanele asemntoare din punct de #edere
structural intr &n competiie pentru sediile de legare. 1n continuare se #or prezenta c"te#a
modaliti de transfer acti#, i anume:
- pompa calcic, reprezentat de 6(*-aza calcic, care realizeaz e)truzia calciului
din spaiul intracelular &n spaiul e)tracelular9
- pompa natric, care transport ionii de Pa
@
&n afara celulei prin schim cu ionii de
potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de 6(*9
- iodul este distriuit neuniform cu predilecie &n tiroid9
- aminoacizii 7i unele monozaharide (glucoza! tra#erseaz ariera hematocefalic
prin transport acti#9
- transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intra#ascular prin filtrarea
glomerular &n urina primar9
- eliminarea pe cale iliar a unor substan!e medicamentoase sau metaolii.
b" *ifuziunea facilitat
$ste o modalitate de transfer care se realizeaz &n sensul gradientului de
concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit e)istena unui transportor
specializat. Ti la aceast modalitate de transfer e)ist concuren pentru un anumit situs
de legare.
c" -inocitoza
:<
- Farmacologie general
$ste o modalitate de transfer care const &n &ngloarea unor sustane lichide su
form de picturi &n#elite de memrane rezult"nd #ezicule, form su care sustanele
sunt transferate intracelular sau transmemranar, apoi are loc spargerea memranelor, iar
coninutul #eziculelor este elierat &n citoplasm. 1n acest mod sunt transferate prin
memrane &n diferite compartimente hidrice #itaminele liposoluile (6, ., $, F, B etc.!.
'" Fagocitoza
*rocesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c &n #ezicule sunt
&ngloate sustane semisolide sau solide.
e" 2ransportul prin ioni pereche
*rin aceast modalitate, memranele iologice pot fi tra#ersate de sustane
puternic ionizate. Sustanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni
(e). mucina!, &n acest mod fiind facilitat transferul prin memrane.
3.2.1.3. +odalitile de transfer prin membranele biologice e,istente la nivelul
diferitelor ci de absorbie
=nele sustane medicamentoase pot fi transferate &n mediul intern al
organismului &n mai multe moduri, ca de e)emplu: antiioticele S-lactamice pot tra#ersa
memranele iologice at"t prin transfer pasi#, c"t i prin transfer specializat.
1n continuare #or fi prezentate modalitile de transfer e)istente la ni#elul
anumitor memrane semipermeaile sau organe, ca de e)emplu:
- din ca#itatea ucal sustanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin
difuziune pasi# i filtrare9
- din stomac sustanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin difuziune
pasi#9
- din intestinul suire sustanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin
toate modalitile de transport9
- din intestinul gros i rect sustanele sunt transferate &n mediul intern al organismului
prin difuziune pasi#, filtrare i pinocitoz9
- prin tegumente sustanele sunt transferate &n mediul intern al organismului prin
difuziune i filtrare.
3.2.2. =egarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice
=n procent foarte mare de sustane medicamentoase se gsesc &n
spaiul intra#ascular su dou forme i anume:
- molecule liere9
- i molecule legate de proteinele plasmatice.
:5
- Farmacologie general
*roteinele plasmatice pot lega at"t sustane medicamentoase, c"t i anumii
compui endogeni sau compui pro#enii din alimente.
*rincipalele proteine plasmatice sunt:
- aluminele care reprezint apro)imati# 5LN din totalul proteinelor serice9
- alfa 1 acid glicoproteina9
- lipoproteinele etc.
6luminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, e)ist"nd situsuri pentru
acizi grai, iliruin, dar i pentru sustane medicamentoase cu caracter acid i puternic
ionizate la p--ul plasmatic de A,<. >egarea sustanelor medicamentoase de alumin se
realizeaz prin legturi ionice. Sustanele medicamentoase cu caracter azic i cele
neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fi)area acestora pe proteinele plasmatice se
realizeaz prin legturi mai slae, ca de e)emplu: legturi Uan der Gaals, legturi de
hidrogen etc.
6lfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter azic.
Formarea comple)ului sustan medicamentoas-protein plasmatic este un
proces re#ersiil:
$% > - ? $%--
SM % sustana medicamentoas9
* % proteina plasmatic9
SM-* % comple)ul format &n urma interaciunii sustanei medicamentoase cu proteina
plasmatic.
1n aceast reacie &nter#in dou constante ale #itezei de reacie i anume:
B1%constanta de asociere9
B8%constanta de disociere.
7eacia prezentat anterior este re#ersiil, e)ist"nd un echiliru &ntre sustana
medicamentoas lier i cea legat plasmatic. 1n general, legarea de proteinele plasmatice
se realizeaz prin legturi polare, dar e)ist cazuri mai rare, c"nd sustana
medicamentoas se leag co#alent.
>egtura din comple)ul format, rezultat &n urma interaciunii sustanei
medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin:
- afinitate9
- i procent de fi)are.
6finitatea este e)primat prin constanta Ba, care este egal cu raportul dintre
constanta de asociere(B1! i constanta de disociere (B8!
Ba%B1;B8
:4
- Farmacologie general
Sustanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inacti#e
iologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate tra#ersa memranele iologice
semipermeaile.
Schimri ale procentului de legare pot inter#eni &n urmtoarele situaii:
- afeciuni hepatice sau renale, c"nd procentul concentraiei plasmatice al sustanei
medicamentoase liere crete9
- la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru acelai
situs de legare, a#"nd loc interaciuni de deplasare, acest fenomen fiind prezent la
medicamente acide intens ionizate &n s"nge, ca de e)emplu: fenilutazon, anticoagulante
cumarinice, antidiaetice etc. Medicamentele sla acide pot intra &n competiie cu
compui endogeni cu structur similar etc.
Sulfamidele, fenilutazona etc., pot deplasa iliruina de pe proteinele serice,
cresc"nd &n modul acesta iliruina lier cu efect neuroto)ic la nou-nscut. 2unoaterea
procentului de legare seric este important &n terapie, deoarece &n anumite situaii
procentul formei liere poate crete mult, rezult"nd reacii ad#erse intense.
3.3. #tape farmacocinetice 3.3. #tape farmacocinetice
2u e)cepia administrrii intra#enoase sau intraarteriale, c"nd sustana
medicamentoas este introdus direct &n spaiul intra#ascular, la utilizarea altor ci de
administrare se pune i prolema asoriei.
$tapele 6.M$, parcurse de sustanele medicamentoase (e)cept"nd formele
administrate intra#enos, unde lipsete asoria!, se succed i se suprapun parial &n mod
specific fiecrei sustane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil
farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz &ntr-un procent mare peroral,
asoria realiz"ndu-se la diferite ni#eluri ale tractului digesti#.
*rin administrarea peroral, asoria are loc predominant la ni#elul intestinului
suire, care are o suprafa total de asorie de
apro)imati# 1LL m
8
.
.up asorie, sustana este preluat de circulaia portal, a/ung"nd la ni#elul
ficatului, unde poate suferi o metaolizare puternic (primul pasa/ hepatic!, iar cantitatea
de sustan nee)tras a/ung"nd &n diferite compartimente ale organismului dup trecerea
de pasa/ul pulmonar. Fraciunea de sustan e)tras cu ocazia celor trei pasa/e este
dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu
liposoluilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici tra#erseaz uor diferitele memrane
iologice, indiferent de calea de administrare.
:A
- Farmacologie general
$liminarea sustanelor medicamentoase hidrosoluile i a metaoliilor se
realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie
*rin asorie se &nelege fenomenul de transfer al sustanelor medicamentoase
din mediul e)tern &n mediul intern al organismului (&n care un rol deoseit &l are
diseminarea sanguin!, utiliz"nd ci naturale sau ci artificiale.
3.3.1.2. "actorii care influenea- absorbia medicamentelor
*rocesul asoriei este influenat de di#eri factori, i anume:
a" Factori care depind de medicament3 i anume:
- structura chimic a sustanei medicamentoase (acizi,aze etc.!9
- proprietile fizico-chimice ale sustanei (pB
a
-ul etc.!9
- coeficientul de partiie9
- gradul de dispersie9
- forma polimorf, alotopia9
- concentraia9
- forma farmaceutic9
b" Factori care depind de organism:
- calea de administrare9
- suprafaa de asorie9
- factori fiziologici (circulaia sanguin, p- etc.!9
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.!9
- timpul de contact.
3.3.1.3. >i de administrare a medicamentelor
Sustanele medicamentoase pot fi transferate &n mediul intern al organismului
utiliz"nd diferite ci de administrare.
6ceste ci pot fi &mprite &n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale9
- i ci artificiale.
6legerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume:
- locul aciunii9
- starea clinic a olna#ului (&n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.!9
- #iteza de instalare a efectului9
- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale sustanelor medicamentoase.
:C
- Farmacologie general
3.3.1.$. +odaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite
ci
A" "i naturale
A.
1 .
)bsorb!ia pe cale bucal (sublingual,
Mucoasa sulingual este puternic #ascularizat, factor care influeneaz poziti#
asoria, &ns suprafaa de asorie este mic, de apro)imati# L,L8 m
8
,

i timpul de
contact cu medicamentele este relati# scurt, factor care influeneaz negati# asoria.
Sustanele medicamentoase asorite la acest ni#el sunt transferate &n #ena ca#
superioar, apoi &n inim, a/ung"nd &n continuare &n mica i respecti# marea circulaie,
e#it"nd &n acest mod primul pasa/ intestinal i hepatic c"t i alte posiile degradri ale
sustanelor medicamentoase &n tractul digesti#. 6#anta/ele acestei administrri sunt: o
asorie ridicat a sustanelor medicamentoase, c"t i o instalare mai rapid a efectului
farmacodinamic.
1n general, pe aceast cale se asor ine sustanele puternic liposoluile i
acti#e &n doze mici, ca de e)emplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.
>a acest ni#el au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i
filtrarea.
A.
2.
)dministrarea pe cale peroral
6ceast cale este cea mai utilizat, a#"nd printre altele i a#an-
ta/ul autoadministrrii.
6soria medicamentelor administrate &n acest mod este realizat la mai multe
ni#eluri, i anume &n:
- stomac9
- intestinul suire9
- i rect.
6soria sustanelor medicamentoase la aceste ni#eluri este dependent de mai
muli factori, ca de e)emplu:
- factori fiziologici cu caracter general (p-, sisteme enzimatice, motilitate,
circulaie sanguin etc.!9
- factori fiziologici particulari (#"rst, gra#iditate etc.!9
- factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulurri de motilitate etc.!9
- asocieri medicamentoase9
- form farmaceutic9
- particulariti farmaceutice ale sustanei9
- momentul administrrii (&nainte de m"ncare, dup m"ncare, dimineaa, seara etc.!
etc9.
:3
- Farmacologie general
1n continuare se #or prezenta modalitile de asorie a sustanelor medicamentoase
la aceste ni#eluri.
a" )bsorb!ia substan!elor medicamentoase din stomac
Suprafaa de asorie la acest ni#el este de apro)imati# L,5- 1 m
8
, iar p--
ul gastric este de 1-8 uniti p-.
2onform celor afirmate, din stomac se asor ine:
- sustane medicamentoase acide care sunt sla ionizate la acest ni#el al tractului
digesti# (e). compui ariturici!9
- sustane cu grad de liposoluilitate mare etc.
6numii factori pot modifica asoria, i anume:
- prezena alimentelor &n stomac9
- administrarea de antiacide9
- administrarea de alcalinizante etc.
1n mediul gastric sunt inacti#ate unele sustane medicamentoase sensiile la p-
acid, ca de e)emplu: enzilpenicilina, insulina etc.
>a acest ni#el e)ist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasi#.
b" )bsorb!ia din intestin
'ntestinul suire este principalul loc de asorie a medicamentelor din tractul
digesti#, a#"nd o suprafa de apro)imati# 1LL m
8
. p--ul la acest ni#el este sla acid sau
alcalin, #ariind &n urmtoarele limite:
- p-%<,C-A &n duoden9
- i A,5-C &n /e/un i ileon.
6soria la acest ni#el este influenat de di#eri factori, ca de e)emplu:
- produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al sustanei
medicamentoase, e)cipieni utilizai etc.!9
- factori anatomici, ca prezena #ilozitilor (&ntre 8L-<L;cm
8
!9
- factori fiziologici (p-, motilitate, sruri iliare etc.!9
- circulaia sanguin local9
- prezena alimentelor9
- particulariti farmacocinetice ale sustanei medicamentoase9
- prezena unor sisteme soluilizante (transport acti#! etc.
1n general, la ni#elul intestinului suire se asor ine urmtoarele categorii de
sustane medicamentoase:
- sustane medicamentoase su form de aze slae, ca de e)emplu: efedrina,
atropina etc.9
- sustane medicamentoase su form de acizi slai nedisociate i a#"nd suficient
liposoluilitate.
<L
- Farmacologie general
- sustane cu structuri di#erse, asemntoare unor compui alimentari, ca de
e)emplu: aminoacizi, #itamine, aze purinice, aze pirimidinice, care se asor
prin diferite modaliti de transfer specializat9
- ioni mono#aleni9
- ioni i#aleni (&n proporie mai mic dec"t ionii mono#aleni!9
>a acest ni#el se asor &n proporie redus :sustane puternic disociate, cum
sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina!, utilscopolamina, curarizantele etc. .e
asemenea, se asor &n cantiti mici i sustane neutre, cu liposoluilitate redus, ca de
e)emplu: ftalilsulfatiazolul etc.
>a ni#elul intestinului suire au loc toate modalitile de transfer.
A.
3.
)dministrarea medicamentelor pe cale rectal
>ichidele iologice din aceast ca#itate au un p- de apro)imati# A,C. 2alea
rectal este utilizat at"t pentru tratamente topice (antihemoroidale, la)ati#e etc.!, c"t i
pentru tratamente sistemice.
Formele farmaceutice administrate la acest ni#el sunt: supozitoare, clisme etc.
.in rect se asor ine sustane medicamentoase sla acide i sla azice, cu
liposoluilitate un, care trec &n procent de apro)imati# CLN prin #enele hemoroidale
inferioare i mi/locii &n #ena ca# inferioar, e#it"nd &n acest mod primul pasa/ hepatic.
.ozele de sustane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt
apro)imati# aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.
>a ni#elul rectului au loc urmtoarele modaliti de asorie: difuziunea, filtrarea
i pinocitoza.
2alea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice &n urmtoarele situaii:
- c"nd sustanele medicamentoase administrate sunt puternic corosi#e pentru mucoasa
gastric9
- &n caz de suferine gastrice e#idente9
- pentru sustane medicamentoase inacti#ate digesti# (polipeptide!9
- c"nd calea peroral nu este utilizail etc.
*entru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de
medicamente, ca de e)emplu: antiinflamatoare nesteriodiene (6'PS!, antipiretice,
analgezice, aminofilina etc.
.eza#anta/ul administrrii pe cale rectal este o asorie incomplet a
sustanelor medicamentoase.
A.
$.
)dministrarea medicamentelor prin inhala!ie
6dministrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop at"t tratamente
topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, c"t i diferite tratamente sistemice.
6dministrarea la acest ni#el are a#anta/ul c mucoasa aparatului respirator este puternic
<1
- Farmacologie general
#ascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. *rin inhalaie se pot
administra diferite forme, ca de e)emplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.
*ulmonar se asor ine sustane gazoase, #olatile, dar i alte sustane cu
soluilitate un i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa al#eolar este suire i are
o suprafa total de apro)imati# 1LL m
8
, factori care fa#orizeaz transferul rapid al
sustanelor medicamentoase &n spaiul intra#ascular. Su form de aerosoli inhalatori se
administreaz diferite sustane, ca de e)emplu: antiiotice, anestezice generale,
ronhodilatatoare, mucolitice etc.
*entru tratamente sistemice este important ca aerosolii s a/ung &n al#eolele
pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s ai o
anumit dimensiune.
1n continuare se #a prezenta modul &n care penetreaz aerosolii &n diferite
segmente ale tractului respirator &n funcie de dimensiunea fazei interne:
- particulele cu diametrul mai mare de :L Vm se rein &n trahee9
- particulele cu diametrul &ntre 8L i :L Vm a/ung &n ronhii9
- particulele cu diametrul &ntre 1L i 8L Vm a/ung &n ronhiole9
- particulele cu diametrul &ntre 5 i 1L Vm a/ung &n canale al#eolare9
- particulele cu diametrul &ntre 1 i 5 Vm a/ung &n al#eole pulmonare9
- particulele cu diametrul mai mic de 1 Vm sunt e)pirate.
A.
%.
)dministrarea topic pe mucoase 7i piele
*rin administrarea pe epitelii se urmresc, &n special, efecte locale. (otui, &n
anumite situaii, folosind un e)cipient adec#at, se pot oine i efecte sistemice. >a acest
ni#el se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de e)emplu: unguente, soluii
apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. .iferena &ntre piele
i mucoase este asena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o arier
pentru penetrarea diferitelor sustane. *rin piele se asor mai ine sustane cu
liposoluilitate ridicat care, &n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da
efecte sistemice. *rin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra
urmtoarele categorii de sustane medicamentoase:
- antiinflamatoare nesteroidiene9
- hormoni estrogeni9
- nitrii etc.
*rin fricionarea puternic a pielii se poate mrii asoria datorit pro#ocrii unei
#asodilataii i mrirea &n acest mod a deitului sanguin local. *entru sustanele
hidrosoluile, asoria sistemic este mic, transferul acestora &n mediul intern fiind
realizat prin intermediul porilor pielii (glande seacee, glande sudoripare etc.!, un rol
important &n aceast direcie a#"nd gradul de fricionare a pielii.
<8
- Farmacologie general
*rin administrarea medicamentelor pe mucoase (con/uncti#al, faringian,
#aginal etc.! se urmrete, &n general, un efect topic, iar formele administrate sunt
asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii c"nd prin administrarea pe
mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de e)emplu: hormonul antidiuretic
administrat pe mucoasa nazal etc.
6dministrarea pe piele treuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci c"nd
epiteliile sunt lezate, oin"ndu-se &n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite
reacii ad#erse.
$" "i artificiale (administrarea parenteral!
2ile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale
urmtoarele a#anta/e:
- iodisponiilitate superioar9
- sunt utilizaile &n cazuri de urgene9
- se pot folosi c"nd calea peroral este neutilizail (inter#enii chirurgicale,
olna#i &n com etc.!9
*e l"ng a#anta/ele menionate, administrarea parenteral are i c"te#a
deza#anta/e, i anume:
- administrarea necesit personal calificat9
- formele parenterale treuie preparate &n condiii speciale9
- preparatele parenterale treuie s &ndeplineasc anumite condiii
pentru a fi administrate &n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa
pirogenelor etc.
2ile parenterale pot fi &mprite &n dou grupe:
- ci intra#asculare9
- i ci e)tra#asculare.
$"
%.
"ile intra'asculare
a" "alea intra'enoas
$ste calea prin care &ntreaga cantitate de sustan medicamentoas administrat
a/unge direct &n circulaia sanguin, elimin"ndu-se prima etap farmacocinetic, i anume
asoria. 6ceast cale este utilizat c"nd este ne#oie de efect prompt i de atingerea
rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intra#enos
sunt soluiile in/ectaile i soluiile perfuzaile su form de soluii apoase sau emulsii
=;6.
Pu se pot administra intra#enos: emulsii 6;=, suspensii, soluii uleioase,
sustane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele
plasmatice, deoarece se pot produce emolii sau alte accidente cu risc #ital. 0 alt cerin
legat de administrarea intra#enoas este c administrarea treuie fcut lent.
<:
- Farmacologie general
Formele farmaceutice parenterale treuie s &ndeplineasc urmtoarele condiii: s
fie sterile, apirogene, s ai un p- c"t mai apropiat de neutralitate i izotone atunci c"nd
sunt condiionate &n cantiti mai mari dec"t 5 ml. (oate aceste e)igene sunt mai mari la
perfuzii datorit #olumului mare administrat la aceast form.
.in spaiul intra#ascular, sustana este diri/at &n dou direcii:
- alte compartimente hidrice9
- sau este eliminat.
Modul &n care descrete concentraia sanguin de sustan medicamentoas dup
administrarea intra#enoas este dat de urmtoarea ecuaie:
2%2
L
) e
-Bet
2
L
%.
L
;,d.
2
L
% concentraia sanguin a sustanei medicamentoase imediat dup administrare9
.
L
% doza administrat9
,d % #olumul de distriuie9
e % aza logaritmului natural9
t % timpul9
B
e
% constanta de eliminare.
b" "alea intraarterial
6ceast cale este utilizat foarte rar, i anume &n e)plorri funcio-nale, ca de
e)emplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. 2alea intraarterial este o cale de
referin asolut, deoarece pentru sustanele medicamentoase administrate &n acest mod
este eliminat at"t primul pasa/ hepatic, c"t i primul pasa/ pulmonar. 6dministrarea intra-
arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromoza, spasmul arterial etc.
$"
&"
"i extra'asculare
a" 2alea sucutanat
Sucutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un p- cuprins &ntre 5-C.
6soria sustanelor medicamentoase administrate &n acest mod este dependent de
#ascularizaia zonei respecti#e. Moleculele de sustan cu mas molecular relati# mai
mic de :.LLL u.a.m. se asor prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular
mai mare, chiar peste 8L.LLL u.a.m., se asor prin #asele limfatice. *entru a mri #iteza
de asorie i difuziunea, un rol deoseit &l are hialuronidaza3 o enzim care lizeaz
sustana fundamental din esutul con/uncti#.
2antitatea de soluie medicamentoas administrat sucutanat este mic, i anume
1-8 ml.
b" "alea intramuscular
<<
- Farmacologie general
6ceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii
medicamentoase, i anume 5-1L ml. 6soria este mai rapid, deoarece muchiul este
mai puternic #ascularizat.
'ntramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de e)emplu:
- soluii apoase9
- soluii uleioase9
- emulsii9
- suspensii etc.
6dministrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat c"nd se urmrete
oinerea unui efect retard, sustana medica- mentoas dizol#"ndu-se treptat (lent! &n
lichidul interstiial, de
unde este #ehiculat &n s"nge.
c. "ile intraseroase
6dministrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular,
intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. 1n continuare se #a prezenta &n mod
succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:
c"%" "alea intraperitoneal
6ceast cale se utilizeaz &n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal,
administrarea de citoto)ice &n caz de tumori adominale etc.
c"&" "alea intraarticular
Memrana sino#ial are asorie redus, fapt pentru care, &n anumite situaii, se
impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local.
2ondiiile pe care treuie s le &ndeplineasc medicamentele administrate &n acest
mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. 'ntraarticular se administreaz:
soluii, suspensii etc.
'" "alea intrarahidian
=tiliz"nd aceast cale, sustanele sunt administrate &n lichidul cefalorahidian,
lichid care este situat &ntre arahnoida i piamater.
6dministrarea suarahnoidian se face printre #erterele >
8.
- >
5.
Soluiile
administrate intrarahidian treuie s &ndeplineasc toate e)igenele care se impun formelor
parenterale, plus alte c"te#a condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc.
6dministrarea medi-camentelor la acest ni#el se realizeaz &n cadrul anesteziei spinale.
3.3.1.%. +odaliti de transport ale substanelor medicamentoase 1n spaiul
intravascular
<5
- Farmacologie general
Sustanele medicamentoase pot difuza din spaiul intra#ascular &n alte
compartimente hidrice, un rol deoseit &n acest proces a#"ndu-l s"ngele. .up transferul
sustanelor medicamentoase de la locul administrrii &n spaul intra#ascular pot a#ea loc
diferite interaciuni &ntre aceste sustane, i anumite componente ale s"ngelui, cum ar fi
proteinele plasmatice, dintre care un rol deoseit &l au aluminele.
.atorit acestor interaciuni sustanele medicamentoase sunt #ehiculate &n spaiul
intra#ascular su dou forme, i anume:
- forma lier nelegat, care este dizol#at &n plasm9
- i forma legat de proteine plasmatice sau &n unele cazuri de elemente figurate, i
anume: de eritrocite etc.
>egarea de proteinele plasmatice se face &n funcie de structura chimic a
sustanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt &n general legturi chimice slae,
i anume: legturi polare, legturi Uan der
Gaals etc.
S-a constatat c de alumin se leag &n special sustane cu caracter acid, cum ar
fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.
*e proteinele plasmatice e)ist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai
multe sustane medicamentoase. 1n legtur cu interaciunea sustanelor
medicamentoase cu proteinele plasmatice e)ist urmtoarele relaii:
- cu c"t crete concentraia sanguin a sustanei, cu at"t scade legarea plasmatic9
- cele dou forme de transport sunt &n echiliru9
- o legare plasmatic puternic crete timpul de &n/umtire9
- numai forma lier determin efect farmacodinamic9
- numai forma lier difuzeaz &n alte compartimente hidrice9
- pot e)ista interaciuni de deplasare, c"nd sustane cu afinitate mai mare pentru
proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte sustane9
- e)ist cazuri particulare de legare, i anume: la tr"ni, unde poate e)ista
hipoaluminemie, la copii unde legarea este mic, la olna#i cu proteine plasmatice
anormale, la gra#ide unde legarea este mare.
3.3.1.3. +odaliti de retardare a absorbiei
6soria sustanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele
modaliti:
a"-relungirea ac!iunii locale prin administrare de #asoconstrictoare (e).
adrenalin! la soluiile in/ectaile conin"nd anestezice locale (e). lidocain!, prelungind
&n acest mod timpul de stagnare a sustanelor la acest ni#el.
b" *rin realizarea unui efect sistemic prelungit
*entru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti:
<4
- Farmacologie general
- utilizarea de forme la care sol#entul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent
sustana acti#9
- administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai sustanei, acti#i
numai dup hidroliz, dar care sunt con#enaili de administrat datorit a#anta/elor din
punct de #edere farmacocinetic9
- administrarea sustanelor medicamentoase su form de suspensii9
- administrarea de forme cu elierare modificat (forme cu elierare repetat,
forme cu elierare programat, sisteme terapeutice etc.!.
3.3.2. Distribuia 8Difu-iunea:
3.3.2.1. Definiie
.istriuia este procesul prin care sustanele medicamentoase
sunt transferate din compartimentul central &n alte compartimente periferice, componente
ale mediului intern al organismului, ca de e)emplu: lichidul interstiial, lichidul
intracelular etc. .istriuia este dependent de anumii factori, i anume: sustana
medicamentoas (structur chimic, doz, metaolizare, coeficient de partiie, eliminare
etc.!, c"t i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare, #ascularizaie, coninut &n
lipide etc.!.
3.3.2.2. >omponentele mediului intern al organismului
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente
hidrice:
- spaiul intra#ascular9
- spaiul interstiial9
- spaiul intracelular.
2omponentele hidrice sunt separate &ntre ele de memrane iologice
semipermeaile. 6pa circul &ntre spaiile hidrice separate de memrane semipermeaile
&n funcie de anumite condiii &n dulu sens, &ntre compartimente e)ist"nd un echiliru
dinamic.
.istriuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la r"ndul lor,
determin #olumul aparent de distriuie i care este o constant specific fiecrei
sustane medicamentoase. ,olumul de distriuie este egal cu raportul &ntre doza de
sustan medicamentoas administrat pe Wg.corp i concentraia plasmatic a sustanei
medicamentoase e)primat &n mg;l. 6ceast afirmaie poate fi e)primat prin urmtoarea
relaie:
,dN%J.;2oK)1LL, &n care :
,d%#olum de distriuie9
.%doza de sustan medicamentoas administrat e)primat &n mg;Wg corp9
<A
- Farmacologie general
2
L
%concentraia plasmatic a sustanei medicamentoase e)primat &n mg;litru.
1n funcie de compartimentele &n care este distriuit sustana medicamentoas,
a#em urmtoarele #alori ale #olumului de distriuie:
- ,d% apro).: litri, c"nd sustana medicamentoas se distriuie numai
intra#ascular9
- ,d% apro).18 litri, c"nd sustana medicamentoas se distriuie intra#ascular i
interstiial9
- ,d% apro).<8 litri,c"nd sustana medicamentoas se distriuie intra#ascular,
interstiial i intracelular.
3.3.2.3. +odaliti de difu-iune prin membranele biologice
.ifuziunea prin memrane iologice este, &n general, identic, diferene e)ist"nd
&n funcie de tipul memranei. 1n continuare se #a prezenta succint modul &n care are loc
difuziunea prin diferite tipuri de memrane semipermeaile, i anume:
a" *ifuziunea prin peretele capilarelor sanguine
.in spaiul intra#ascular sustanele medicamentoase a/ung &n lichidul interstiial
prin tra#ersarea peretelui capilar. *rin memranele capilarelor, apa i electroliii cu
molecule mici trec uor. *rin spaiile intercelulare ale memranei(pori! pot trece uor
sustane cu greutate molecular relati# de p"n la 4L.LLL, prin mecanismul de
ultrafiltrare.
$ndoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-tul diferitelor
gaze, ca de e)emplu: O
&
) CO
&
i al unor sustane nutriti-#e, ca de e)emplu: glucoz,
#itamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de e)emplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc.
Sustanele liposoluile tra#erseaz pereii capilarelor cu o #itez dependent de
coeficientul de partiie. (ransferul unor sustane se poate realiza numai prin mecanisme
iochimice, care presupun un cost energetic.
Moleculele polare pot tra#ersa aceast arier utiliz"nd mecanisme de transport
acti#e specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de e)emplu: glucoz,
aminoacizi etc.
b" *ifuziunea prin bariera hematocefalic
*rin aceast arier penetreaz uor medicamente liposoluile i sla ionizate.
Meningele inflamat este mai permeail pentru diferite sustane dec"t &n stare normal.
Sustanele polare pot tra#ersa aceast memran doar prin sisteme de transport acti#e
specifice. 2reierul dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai &n
plasm prin ariera creier-s"nge. Hariera hematocefalic este realizat de celulele gliale
(ne#roglii!, situate &ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol de protecie i nutriie a
neuronilor
c. *ifuziunea prin bariera hematoplacentar
<C
- Farmacologie general
*lacenta are sisteme speciale de transfer prin memrane cu sens unidirecional i
anume: de la mam la ft, nu i &n sens in#ers. 'n afar de aceast stare fiziologic, ftul
nu are sisteme enzimatice dez#oltate care s-i permit s se dealaseze de sustane
ionizate sau de anumii metaolii, fapt pentru care medicaia la gra#ide presupune
anumite restricii.
Hariera hematoplacentar este reprezentat de o memran semipermeail lipidic
cu pori largi care permite transferul unor sustane medicamentoase de la mam la ft,
a/ung"ndu-se ca, &n funcie de anumite condiii, sustane e)istente &n organismul mamei s
ating ni#eluri tisulare mari la ft i cu posiile efecte to)ice. *rin aceast arier trec uor
compui liposoluili i nedisociaili, sustane grase nedizol#ate &n s"nge etc. 1n general,
prin placent trec sustane uor acide sau sla acide, cu un pBaM<,:, i sustane sla
azice, cu pBaOC,5.
'" *ifuziunea prin membrana celular
Sustanele medicamentoase pot a/unge din spaiul e)tracelular &n spaiul
intracelular prin straterea memranelor celulare, care sunt formate din trei straturi:
- proteic &n e)terior9
- lipidic &n mi/locul memranei9
- i proteic &n interior.
*rin memranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de
liposoluilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. *entru ioni, permeailitatea este
posiil numai &n anumite situaii. (ransferul din spaiul e)tracelular &n intracelular se
poate realiza &n dou moduri: transport pasi# i transport acti#.
e" *ifuziunea prin capilarele ficatului
*ermeailitatea capilarelor difer &n funcie de organ, contriuind astfel la o
repartizare inegal a medicamentului &n diferite organe, esuturi, sisteme etc. 2apilarele
ficatului sunt foarte permeaile, fapt care uureaz schimul de sustane &ntre celulele
hepatice i s"nge.
*" *ifuziunea prin capilarele glomerulare
2apilarele glomerulare sunt pre#zute cu pori largi, care permit trecerea &n urina
primar din spaiul intra#ascular a unor molecule a#"nd greutate molecular relati# de
p"n la 5L LLL u.a.m.
3.3.2.$. .ipuri de distribuie a substanelor medicamentoase 1n esuturi
1n organismul uman e)ist urmtoarele tipuri de distriuie:
a" *istribu!ie uniform
<3
- Farmacologie general
2"nd sustanele medicamentoase se distriuie uniform &n organism, organismul
poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic
monocompartimentat!.
.intre sustanele care se distriuie &n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele
generale etc.
b" *istribu!ie neuniform
=nele sustane medicamentoase se distriuie &n procent mai mare &n anumite
organe, ca de e)emplu:
- iodul &n tiroid9
- 2a
8@
i ionul fosfat &n oase etc.9
c" *istribu!ia mixt
=nele sustane se distriuie iniial neuniform (&n S.P.2.!, dup care sunt
redistriuite &n tot organismul, ca de e)emplu: tioarituricele.
3.3.2.%. "actori care influenea- distribuia
.istriuia medicamentelor &n esuturi este dependent de urm-
toarele categorii de factori:
a" Factori dependen!i de substan!a medicamentoas
1n aceast categorie intr urmtorii factori:
- structura chimic care determin proprietile chimice ale sustanei medicamentoase9
- liposoluilitatea9
- gradul de disociere (pBa!9
- greutatea molecular9
- starea de agregare a sustanei9
- doza administrat9
- #iteza asoriei9
- #iteza metaolizrii9
- #iteza eliminrii etc.
b" Factori dependen!i de legarea substan!elor medicamentoase de proteinele
plasmatice
6cest factor limiteaz micarea medicamentelor &n compartimentele hidrice &n
urmtoarele situaii:
- c"nd legarea plasmatic este &n procent mai mare dec"t CLN (fenilutazon,
anticoagulante cumarinice etc.!9
- c"nd medicamentul se acumuleaz &n cantiti mari &n plasm, a#"nd o distriuie
limitat9
Sustanele medicamentoase &n form legat nu pot difuza &n alte teritorii, nu pot
filtra glomerular i nu se elimin renal. 2hiar &n condiii de legare puternic, echilirul
5L
- Farmacologie general
este re#ersiil, iar forma lier poate difuza &n anumite condiii. >a unele sustane
medicamentoase (fenilutazon!, la doze uzuale terapeutice se realizeaz concentraii
plasmatice aproape de saturare, sustana persist"nd &n plasm c"te#a zile. >a doze
superioare dozelor terapeutice, c"nd este depit capacitatea de legare plasmatic, crete
concentraia formei liere care poate difuza &n esuturi i care se poate elimina &n c"te#a
ore. >a acest ni#el al legrii sustanelor medicamentoase de proteine plasmatice, pot a#ea
loc interaciunile de deplasare a unor sustane cu afinitate mai mic fa de proteinele
plasmatice, de ctre sustanele cu afinitate mai mare fa de aceste proteine.
c" Factori dependen!i de !esuturi
1n aceast categorie de factori amintim:
- #ascularizaia, care determin diferene de concentraie &ntre diferite organe sau
esuturi9
- coninutul &n lipide al esuturilor respecti#e9
- p--ul compartimentelor hidrice9
- afinitate pentru proteinele tisulare9
- difuziunea specific a diferitelor memrane care separ compartimentele hidrice.
3.3.2.3. >ircuitul enterohepatic
1n distriuia medicamentelor &n organism un loc special &l ocup reinerea
acestora &n ficat, dup care pot fi eliminate iliar.
.up transferul sustanelor medicamentoase &n il, acestea sunt e)cretate iliar,
a/ung"nd &n intestin, de unde pot urma dou trasee diferite:
- eliminarea prin scaun9
- reasorie intestinal9
- readucerea sustanei &n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic al sustanei
respecti#e!
3.3.2.4. >ircuitul enterogastric
1n cadrul acestui circuit, sustanele medicamentoase azice care nu sunt ionizate
la p--ul sanguin tra#erseaz mucoasa gastric a/ung"nd &n stomac, unde la p- acid
disociaz puternic. 2ontinu"nd traseul &n tractul digesti# inferior, aceste sustane trec din
nou &n form neionizat la p--ul uor alcalin din intestinal suire, form uor
asorail la acest ni#el, &n acest mod realiz"ndu-se circuitul enterogastric.
3.3.2.5. "i,area medicamentelor 1n esuturi
>a ni#elul esuturilor, sustanele medicamentoase se pot fi)a &n dou moduri, i
anume:
- re#ersiil (ma/oritatea sustanelor!9
- ire#ersiil (azotatul de argint!9
51
- Farmacologie general
>a ni#elul esuturilor pot e)ista, dependent de tipul sustanelor endogene
tisulare de care se leag sustana medicamentoas, trei modaliti de legare, i anume:
a" &egarea de proteinele tisulare
>egarea la acest ni#el se realizeaz &n funcie de afinitatea sustanelor
medicamentoase fa de structurile endogene amintite.
.ac legarea sustanei este re#ersiil, forma legat poate funciona ca un
depozit care eliereaz treptat sustana medicamentoas.
b" Fixarea substan!elor medicamentoase pe receptori
1n urma legrii sustanelor medicamentoase pe receptori rezult
structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s locheze apariia efectului
farmacodinamic.
c. $tocarea medicamentelor /n !esuturi
$)ist medicamente care se acumuleaz &n anumite esuturi, ca de e)emplu:
- medicamentele lipofile &n esutul adipos9
- calciu &n oase etc.
3.3.3. +etaboli-area medicamentelor 1n organism
3.3.3.1. Definiie. Generaliti
Metaolizarea sustanelor medicamentoase este, &n general, operaia de
deto)ifiere prin care organismul transform aceste sustane &n metaolii ca urmare a
unor reacii iochimice. 2ompuii rezultai pot fi inacti#i farmacodinamic sau cu o alt
aciune diferit fa de sustana iniial, dar care prezint o hidrosoluilitate mrit,
factor important pentru eliminarea pe cale renal. 6soria sustanelor &n organism este
realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul
hidrofiliei. ?in"nd cont de aceast afirmaie, &n organism, dup asoria unei sustane
medicamentoase, se creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia sustanei &n alte
compartimente hidrice i totodat de a-i gri eliminarea pe cale renal. *rocesul
metaolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile &n
molecula farmaconului. Sunt situaii &n care metaolizarea este urmrit din start (cazul
pro-drugurilor!, c"nd se administreaz medicamente inacti#e din punct de #edere
terapeutic, su form de esteri etc., dar care de#in acti#e &n urma metaolizrii.
.in cele afirmate se poate concluziona c sunt metaolizate cu predilecie
sustanele cu liposoluilitate ridicat.
3.3.3.2. Importana cunoa*terii biotransformrilor substanelor medicamentoase 1n
organism
58
- Farmacologie general
2unoaterea modalitilor de metaolizare a sustanelor medicamentoase &n
organism este important din urmtoarele puncte de #edere:
- este util din punct de #edere farmacoterapic9
- prezint importan farmacografic pentru stailirea cii de administrare, ritmului
de administrare etc.9
- i de asemenea prezint importana din punct de #edere farmacocinetic i
farmacodinamic etc.
3.3.3.3. Diferene e,istente 1ntre diferite substane medica0mentoase privind
metaboli-area
.in punct de #edere a metaolizrii e)ist diferite categorii de medicamente:
a" %edicamente care sunt inacti'ate total sau par!ial
Sustanele medicamentoase din aceast categorie &i pierd parial sau total efectul
farmacodinamic &n urma metaolizrii. 6ceste sustane sunt transformate &n compui cu
liposoluilitate mai mic i uor eliminaili pe cale renal su form de
glucuroncon/ugai.
b. %edicamente care sunt transformate /n metaboli!i toxici3 ca de e)emplu:
- petidina &n norpetidin (compus to)ic!9
c" %edicamente care sunt biotrasformate /n medicamente cu alt efect terapeutic,
ca de e)emplu: fenilutazona (medicament antiinflamator!, este transformat &n urma
metaolizrii &n doi metaolii, din care metaolitul doi are efect uricozuric .
'" %edicamente care /n urma metabolizrii sunt bioacti'ate, ca de e)emplu:
- diazepamul este metaolizat &n o)azepam9
- romhe)inul este metaolizat &n amro)ol9
- fenacetina este metaolizat &n paracetamol etc.
>a unele medicamente s-a trecut, &n urma cunoaterii metaoliilor rezultai, la
faricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice conin"nd aceti metaolii,
ca de e)emplu: paracetamolul, &n locul fenacetinei, care este din ce &n ce mai puin
utilizat.
e" %edicamente care se transform /n metaboli!i acti'i cu alt profil
farmacocinetic, ca de e)emplu: diazepamul se transform &n nordazepam, care are timp de
&n/umtire mai lung, prelungind sau mrind astfel efectele ad#erse.
*" $ubstan!e inacti'e farmacodinamic care /n urma metabolizrii de'in acti'e
(pro-druguri!, ca de e)emplu: enalaprilul se transform &n enalaprilat.
g" %edicamente care se elimin neschimbate3 ca de e)emplu: eter, penicilin etc.
3.3.3.$. =ocul 1n care se desf*oar biotransformrile substanelor medicamentoase
5:
- Farmacologie general
.in acest punct de #edere a#em diferite categorii de sustane medicamentoase,
ca de e)emplu:
a" $ubstan!e care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de e)emplu:
- neutralizante ale p--ului gastric (icaronat de sodiu!9
- trigliceridele acidului ricinoleic, care su influena lipazei pancreatice se
transform &n acid ricinoleic, a#"nd efect purgati#9
- sulfasalazina se transform &n sulfapiridin (metaolit to)ic! i mesalazin (acid 5
aminosalicilic!.
=nele sustane nu se administreaz digesti#, deoarece produii de metaolizare
rezultai sunt inacti#i farmacodinamic, ca de e)emplu: penicilina F etc.
$)ist medicamente care pun &n liertate sustana medicamentoas acti# numai
dup hidroliz, ca de e)emplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin etc.
b" $ubstan!e medicamentoase care sunt biotransformate /n s8nge
>a acest ni#el sunt metaolizate diferite sustane, dintre care
amintim urmtoarele:
- procaina, care &n urma hidrolizei se transform &n acid paraaminoenzoic i
dietilaminoetanol.
c" $ubstan!e medicamentoase care se transform /n !esuturi (ficat, rinichi etc.!
Ficatul este principalul organ de metaolizare i epurare din organism este. >a
acest ni#el, metaolizarea este realizat de dou tipuri de enzime:
- enzime microzomiale, care transform sustane medicamentoase cu structuri
diferite i a#"nd specificitate de sustrat redus9
- enzime nemicrozomiale, care transform sustane medicamen-toase cu structuri
asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de sustrat &nalt.
'" $ubstan!e medicamentoase transformate la locul de ac!iune, ca de e)emplu:
adrenalina, noradrenalina, care sunt metaolizate de monoaminoo)idaz (M60! i
catecolortometiltransferaza (20M(! etc.
e" $ubstan!e medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare3 ca
de e)emplu: sulfafurazolul, care este metaolizat la ni#el renal.
3.3.3.%. .ipuri de reacii 1nt&lnite 1n ca-ul biotransformrilor
7eaciile de metaolizare decurg &n general &n dou faze, i anume:
a" 1eac!ii ale stadiului =
1n aceast grup sunt &ncadrate reaciile de o)idare, hidroliz, reducere, reacii
prin care crete polaritatea i hidrosoluilitatea produsului iniial.
b" 1eac!ii ale stadiului ==
5<
- Farmacologie general
1n cadrul acestui stadiu, metaoliii primari sunt con/ugai cu diferite sustanei
endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respecti# fiind
numit glucuronocon/ugare, glicinocon/ugare, glutationcon/ugare. 1n urma reaciilor
stadiului '' rezult compui intens polari, hidrosoluili, cu capacitate redus de a tra#ersa
memranele iologice, dar care se elimin renal.
3.3.3.3. "actori cu rol important 1n metaboli-area medicamentelor
.iferii factori pot influena &n mod difereniat metaolizarea sustanelor
medicamentoase. .intre aceti factori amintim:
a" $tructura chimic
6re rol important &n iotransformri, at"t din punct de #edere al nucleului, c"t i
din punct de #edere al sustituenilor grefai pe nucleul de az. =neori chiar sustane cu
acelai nucleu de az pot fi metaolizate de enzime diferite, ca de e)emplu:
- cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina! sunt metaolizate at"t de
monoaminoo)idaz (M60!, c"t i de ctre catecolortometiltransferaz (20M(!9
b" $pecia
=nele medicamente sunt to)ice la anumite specii, &n schim sunt lipsite de
to)icitate la altele, i anume:
- iepurii sunt rezisteni la atropin datorit e)istenei la aceast specie a unei
enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. .atorit acestor diferene din
punct de #edere al sistemelor enzimatice, e)ist diferene &ntre efectele farmacodinamice
oser#ate la animalele de e)perien, comparati# cu efectele rezultate la om.
c" $exul
>a femei, metaolizarea unor medicamente are loc diferit comparati# cu raii,
ca de e)emplu:
- arituricele se metaolizeaz mai lent la femei dec"t la rai, moti# pentru
care efectele sunt mai puternice c"nd aceste medicamente sunt administrate &n
doze similare la femei.
'" $tarea fiziopatologic
$fectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la olna#i care au tulurri de
somn (hiposomnii!, comparati# cu persoane sntoase. 1n anumite stri fiziologice, ca:
gra#iditatea, lactaia, datorit ni#elurilor crescute de hormoni estrogeni, poate fi
influenat metaolizarea altor medicamente prin con/ugare, datorit competiiei pe
acelai situs de legare. 1n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac
rezult un flu) sanguinic hepatic (principalul organ epurator! sczut, cu consecine asupra
metaolizrii diferitelor sustane medicamentoase.
e" 58rsta
55
- Farmacologie general
*ersoanele de #"rste e)treme (copii, tr"ni! sunt mai sensiile la efectul mrit a
diferitelor medicamente, efect rezultat &n urma supradozrii, datorit metaolizrii reduse
a acestor sustane.
Scderea iotransformrilor la aceste categorii de #"rst poate a#ea diferite cauze,
ca de e)emplu:
- insuficien enzimatic la copii9
- reducerea capacitii de metaolizare la #"rstnici etc.
*" -erioada de nictemer
Metaolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi &n care sunt
administrate, fiind mai intens &n anumite ore ale zilei.
g" +xisten!a unor interac!iuni medicamentoase
6numite medicamente pot influena metaolizarea altor medica-mente prin
urmtoarele mecanisme:
g.
..
=nduc!ie enzimatic
=nele medicamente, ca de e)emplu: fenoaritalul, fenitoina etc., cresc
metaolizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale care
metaolizeaz anumite sustane.
g.
2.
=nhibi!ie enzimatic
Medicamentele din grupul inhiitoarelor enzimatice, cum sunt: /osamicin etc.,
scad metaolizarea altor medicamente, ca de e)emplu teofilina, prin scderea procentului
de enzime microzomiale care metaolizeaz anumite sustane.
g.
6.
)utoinduc!ie enzimatic
*rin acest mecanism, unele medicamente gresc propria lor metaolizare
h" 1eacti'itatea indi'idual
*acieni diferii pot reaciona &n mod specific la administrarea unor medicamente.
.atorit acestui moti#, este important ca tratamentul s fie indi#idualizat.
3.3.3.4. .ipuri de biotransformri catali-ate de garnitura micro-omial
$nzimele microzomiale se gsesc mai ales &n ficat, fiind localizate &n reticulul
endoplasmatic neted, &n nucleu, &n corticosuprarenal, &n mucoasa intestinal etc.
6cti#itatea de sustrat a acestor enzime este nespecific, adapt"ndu-se cu mare plasticitate
la metaolizarea diferitelor structuri. 6cest tip de enzime pot produce transformri at"t ale
stadiului ' (o)idri, reduceri, hidrolize etc.!, c"t i transformri ale stadiului '' (con/ugri!.
7eaciile de o)idare foarte frec#ente se realizeaz prin intermediului citocromului
*
<5L
, care se gsete &n principal la ni#elul
hepatocitului.
54
- Farmacologie general
2itocromul *
<5L
este o hemoprotein care formeaz un comple) ternar cu
sustratul endogen sau e)ogen i o)igen. *entru o)idarea sustanelor medicamentoase
este ne#oie de: o)igen, P6.*- (ca surs de electroni! i un sistem enzimatic
microzomial dependent de citocromul *
<5L
. .enumirea citocromului *
<5L
deri# de la
ma)imul de asorie al acestor enzime dup tratarea acestora cu o)id de caron (20!.
2itocromul *
<5L
reprezint o familie de izoenzime capaile s metaolizeze foarte multe
sustane medicamentoase.
$nzimele acestui citocrom sunt &mprite &n familii, sufamilii, care difer prin
anumite sec#ene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 1L< resturi
de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul!. 2onform con#eniilor internaionale, pentru
acest citocrom se utilizeaz urmtoarea are#iere ("@-!, care este urmat de:
- o cifr ara, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin <L de
aminoacizi &n comun!9
- o liter (ma/uscul!, care reprezint sufamilia (aceasta cuprinde izoenzime care
au cel puin 55 de aminoacizi &n comun!9
- o cifr ara, care indi#idualizeaz diferitele enzime.
2a de e)emplu: 2X*864.
0)idarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat prin urmtoarea
relaie:
$% > ( A)*-9 > 9
>
, > 0
8
$% B9 > A)*-
>
> 9
2
B
SM % sustan medicamentoas9
A" 1eac!ii metabolice ale stadiului = catalizate de enzime microzomiale
A"
%"
1eac!ii de oxidare
$nzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de o)idare ale stadiului
', i anume:
a" 9idroxilarea alifatic
1n cazul medicamentelor a#"nd &n structura lor catene alchilice, principala
modalitate de iotransformare este hidro)ilarea, iar &n urma acestui proces rezult alcooli
primari sau secundari. -idro)ilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea schem
general:
1 9 1 B9
1n continuare, aceti metaolii pot s fie transformai prin o)idare &n aldehide,
respecti# cetone. 2a e)emple de hidro)ilare alifatic prezen- tm iotransformarea
hepatic a tolutamidei:
5A
- Farmacologie general
J0K
2-:-(2-8!:-P--2(0!-P--S08-24-<-2-:

2-:-(2-8!:-P--2(0!-P--S08-24-<-2-8-0-
(olutamida -idro)itolutamida
b" 9idroxilarea aromatic
6cest tip de o)idare este frec#ent &nt"lnit &n cadrul iotransformrilor iochimice.
-idro)ilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general:
)r 9 )r B9
2"nd gruparea aromatic este sustituit, o)idarea are loc ma/oritar &n poziia
para3 ca e)emplu prezentm metaolizarea fenoaritalului prin hidro)ilare aromatic, &n
urma acestei o)idri rezult"nd para-hidro)ifenoarital.

N
N
O
O
O
CH
2
CH
3
H
H

N
N
O
O
O
CH
2
CH
3
H
H
OH
Fenobarbital para-hidroxi-fenobarbital
Figura nr.6... 9idroxilarea aromatic a fenobarbitalului
.ac &n structura moleculei e)ist i alte nuclee aromatice, hidro)ilarea poate a#ea
loc la fiecare din aceste nuclee, oin"ndu-se mai
muli metaolii &n urma iotransformrii, ca de e)emplu: la diclofenac.
>a sustane medicamentoase &n a cror structur e)ist at"t nucleu aromatic, c"t
i diferii sustitueni alchili, pot e)ista dou ci de metaolizare: o)idarea alifatic a
catenei laterale i o)idarea la ni#elul nucleului aromatic, ca e)emplu: metaolizarea
fenilutazonei:
c" *ezaminarea oxidati'
1n urma dezaminrii o)idati#e se oin aldehide sau cetone. 6cest proces are loc
conform urmtoarei reacii generale:
7 R 2-(P-
8
! R 2-
:
6min primar o)idare i dezaminare
R C CH
3
O
ceton

(-P-
:
!
5C
- Farmacologie general
Figura nr.6.2. *ezaminarea oxidati'
1n continuare se #a prezenta modul &n care este realizat acest proces &n cazul
amfetaminei i anume:
- amfetamina prin dezaminare o)idati# este transformat &n fenilaceton9
- iar fenilacetona prin o)idare este transformat &n acid fenilacetic
CH
2
CH CH
3
NH
2
amfetamina

C H
2
C CH
3
O
fenilacetona

CH
2
COOH
acid
fenilacetic

Figura nr. 6.6. %etabolizarea amfetaminei prin dezaminare
'" B-dezalchilarea oxidati' a eterilor
6cest tip de o)idare decurge dup urmtoarea schem general:
1 B "9
6
[1 B "9
2
B9] 1 B9 > 9"9B
eter intermediar alcool (fenol, formaldehid
2a urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice
superioare sustanelor medicamentoase iniiale, ca de e)emplu:
- transformarea fenacetinei &n paracetamol9
OC
2
H
5
NH C CH
3
O
fenacetina

OH
NH C CH
3
O
paracetamol
acetaminofen
Figura nr.6.:. 2ransformarea fenacetinei /n paracetamol prin deetilare
e" A-dezalchilarea oxidati' a aminelor secundare 7i ter!iare
53
deetilare
- Farmacologie general
6cest tip de o)idare are loc prin formarea unui comple) intermediar care are o
grupare hidro)il legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care rezult
amina primar &n urma eliminrii formaldehidei. P-dezalchilarea o)idati# a aminelor
secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general:
1 A9 "9
6
[1 A9 "9
2
B9] 1 A9
2
> 9"9B
amin intermediar amin formaldehid
secundar primar

1n urma acestui tip de o)idare se pot oine metaolii acti#i din punct de #edere
iologic, ca de e)emplu la iotransformarea imipraminei &n desipramin.
$)ist o)idri de acest tip prin care se oin metaolii cu o to)i-
citate mai mare dec"t produsul iniial administrat, ca de e)emplu: prin
metaolizarea petidinei &n norpetidin, care este un produs neuroto)ic, produc"nd
stimulare cereral e)cesi#.
$)ist situaii c"nd prin metaolizare de acest tip rezult mai multe tipuri de
metaolii &n urma unor o)idri repetate, ca de e)emplu: prin metaolizarea diazepamului
se formeaz: nordazepam, o)azepam etc.
*" A-oxidarea aminelor ter!iare
6ceste reacii o)idati#e sunt tipice aminelor teriare, &n urma reaciei oin"ndu-
se P-o)idul corespunztor aminei respecti#e. 7eacia de desfoar dup urmtoarea
schem general:

R N
R
R
1
2
3
amin
tertiar
o)idare
R N
R
R
O
1
2
3
N-oxid

Figura nr.6.;. A-oxidarea aminelor ter!iare
'mipramina poate suferi pe l"ng reacia de o)idare prezentat anterior, rezult"nd
demetilare i o reacie o)idati# de tipul P-o)idare.
h" $ (sulf, oxidarea deri'a!ilor tiolici
4L
- Farmacologie general
*rin acest tip de o)idare crete gradul de o)idare a atomului de sulf i implicit
crete polaritatea moleculei sustanei medicamentoase respecti#e. 6ceast reacie de
desfoar dup urmtoarea schem general:
oxidare
1
.
$ 1
2
1
.
- $ 1
2
deri'at
tiolic B
sulfoxid
1n continuare #om prezenta o)idarea clorpromazinei, oin"ndu-se sulfo)idul
corespunztor:
S
N
Cl
CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3

S
N
Cl
CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
O
Figura nr.6.C. $ulf-oxidarea clorpromazinei
1n procesul de metaolizare, ma/oritatea compuilor care conin
sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este &nlocuit cu un atom de o)igen.
Metaoliii o)igenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compus lipsit de
efect farmacodinamic &ntr-un compus farmacologic acti#, ca de e)emplu: transformarea
parationului &n parao)on. =neori poate rezulta creterea efectul farmacodinamic la
produsul de metaolizare, ca de e)emplu: iotransformarea tiopentalului &n pentoarital.
A"
&"
1eac!ii de reducere
>a ni#elul enzimelor microzomiale, &n afara reaciilor de o)idare se &nt"lnesc i
alte tipuri de iotransformri, ca de e)emplu: reacii de reducere. 1n continuare se #or
prezenta c"te#a reacii de acest tip:
a" 1eac!ia de azoreducere
*rintr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou &n sulfanilamid,
de ctre .omagW, a/ung"ndu-se &n acest mod la descoperirea unor sustane cu efect
antimicroian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor.
b" 1eac!ii de nitroreducere
*rin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metaolii la care gruparea
nitro este transformat &n amin primar. 0 astfel de iotransformare este metaolizarea
41
- Farmacologie general
nitrazepamului prin nitroreducere. 'n continuare se #a prezenta schematic reacia de
nitroreducere.
7-P0
8
nitroreducere 7-P-
8
9
c" 1eac!ii de cetoreducere
*rin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat &n urma reducerii &n
grupare alcoolic. 2a e)emplu de cetoreducere se #a prezenta transformarea
corticosteriozilor care au &n poziia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o
grupare cetonic i care &n urma acestui tip de reacie este transformat &n deri#atul
hidro)ilat corespunztor, rezult"nd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.

O
OH
C
C H
3
C H
3
O
CH
2
OH
O
1
2
3
cortizon
11 13

O
OH
C
47
C H
3
C H
3
O
CH
2
OH
O H
1
2
3
11 13
hidrocortizon
Figura nr.6.D. 2ransformarea cortizonului /n hidrocortizon prin reac!ia de cetoreducere.
>a olna#ii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere se desfoar cu
dificultate, fapt care impune administrarea deri#ailor 11-hidro)ilai corespunztori.
$" Biotransformri ale stadiului ==3 catalizate de enzimele microzomiale hepatice
Hiotransformrile stadiului '' sunt: glucuron-con/ugarea, glutation-con/ugarea,
sulfuron-con/ugarea etc. .intre aceste tipuri de iotransformri specifice enzimelor
microzomiale sunt glucuron-con/ugrile:
a" 1eac!ii metabolice de glucuron-con<ugare
Flucuron-con/ugarea este iotransformarea prin care se oin metaolii mai
hidrosoluili i mai uor eliminaili renal.
Metaoliii rezultai &n urma acestui tip de iotransformari au legturi de tip: esteri
sau eteri. *rin glucuron-con/ugare sunt metaolizai i compui endogeni, ca de e)emplu:
iliruina, hormonii steroizi, deri#ai ai colesterolului etc. 7eacia de glucuron-con/ugare
este consumatoare de energie, fapt ce impune o acti#are prealail.
48
- Farmacologie general
Forma acti# a glucuronil-transferazei hepatice este: =.*-glucuronil-transferaza.
*entru acti#are au loc urmtoarele procese iochimice:
# . - > E2- E*- # > - -
E*--#-
E*- # > 2A)*
>
E*- #) > 2A)*9
*ehidrogenaz
E*- glucuronil-
E*- #) > %ed B9 %ed B #) > E*-
transferaz
=.* % uridin difosfat9
=(* % =ridin trifosfat9
F R 1 R * % glucoz 1-fosfat.
*rocesului de glucuron-con/ugare &i sunt supuse o serie de sustane
medicamentoase, ca de e)emplu: diazepam, acid salicilic, morfin, paracetamol,
cloramfenicol. 0 prolem aparte o ridic sustanele medicamentoase (metaolizate &n
stadiul doi &n acest mod care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast
categorie de #"rst =.*-glucuronil transferaza se gsete &n cantiti foarte mici. .in
acest moti#, cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece &n aceast
deficien enzimatic antiioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu risc letal.
1n continuare se #or prezenta iotransformarea prin glucuron-con/ugare, a acidului
salicilic.
COOH
OH
acid salicilic

O
H
O H
O H
H
H
OH
H
COOH
COOH
O
H
glucuronidul acidului salicilic
Figura nr. 6.F. %etabolizarea prin glucuron-con<ugare a acidului salicilic [2:];
3.3.3.5. .ipuri de biotransformri catali-ate de garnitura en-imatic nemicro-omial
$nzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metaolismului intermediar
(ciclul Bres! i inter#in &n degradrile sustanelor medicamentoase hidrosoluile i a
4:
- Farmacologie general
celor care conin structuri ase-mntoare compuilor fiziologici. 6cest tip de enzime se
gsesc rsp"ndite &n mod lier &n plasm, ficat sau &n alte esuturi.
A" 2ipuri de reac!ii ale stadiului =3 catalizate de enzimele nemicrozomiale
A"
%"
1eac!ii de oxidare
a" Bxidarea alcoolilor 7i aldehidelor
>a ni#elul hepatocitului, o)idarea alcoolilor are loc &n dou faze p"n la aldehid,
dup care continu p"n la acid caro)ilic. 1n continuare se #a prezenta o)idarea la acest
ni#el a alcoolului etilic.
2-:-2-8-0- 2-:-2-%0 2-:-200-
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic
b" Bxidarea monoaminelor
Monoaminele endogene, ca de e)emplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina
sunt iotransformate prin dezaminare o)idati#. 1n continuare se #a prezenta schematic
metaolizarea monoaminelor iogene prin aceast modalitate:
7-2-
8
-2-
8
-P-
8
7-2-
8
-200-

dezaminare o)idati# (M60!
(-P-
:
!
Figura nr.6.0. %etabolizarea aminelor biogene
1n afar de aceast tip de iotransformare enzimatic aminele iogene mai pot fi
transformate i &n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza
(20M(!.
c" Bxidarea purinelor
Pucleul purinic este &nt"lnit &n nucleul a numeroi compui endogeni, cum sunt
azele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc.
1n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i &n alte sustane
de origine e)ogen, cum sunt: cofeina, teofilina, teoromina etc. 0)idarea purinelor are
loc &n urma demetilrii urmat de o)idare. 'n cazul cofeinei se oine prin demetilare 1-
metil)antina care apoi este o)idat su influena )antino)idazei &n acid 1P-metiluric.
A"
&"
1eac!ii de hidroliz
$)ist numeroase sustane medicamentoase su form de esteri, care &n
organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de e)emplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul
4<
- Farmacologie general
de cloramfenicol etc. 1n continuare se #or prezenta c"te#a dintre aceste tipuri de
hidroliz:
-002-2
4
-
<
-002-2-
:
-002-2
4
-
<
-0-

6cid acetilsalicilic

hidroliz enzimatic

6cid salicilic
Figura nr. 6..G. 9idroliza acidului acetilsalicilic
=neori, se utilizeaz su form de esteri (pro-druguri! sustane medicamentoase
care neesterificate au gust neplcut. *rin esterificare, se corecteaz caracterele
organoleptice ale acestor medicamente, iar dup asorie sau la ni#el intestinal are loc
hidroliza acestor sustane, elier"nd sustana acti#. 0 astfel de sustan utilizat su
form de esteri, pe aza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol.
$)ist sustane care sunt utilizate su form esterificat cu scopul de a realiza un efect
retard, sustana medicamentoas acti# elier"ndu-se lent prin hidroliza esterului
respecti#, ca de e)emplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupenti)ol etc
$)ist sustane care sunt metaolizate su influena esterazelor &n s"nge, ceea ce
e)plic durata de aciune scurt a acestor sustane medicamentoase, ca de e)emplu:
procaina, su)ametoniu etc.
b" 9idroliza amidelor
Sustanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt: lidocaina,
procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. 1n
continuare se #a prezenta modul &n care este metaolizat izoniazida, care iniial este
acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezult"nd un metaolit hepatoto)ic
(acetilhidrazida!:
N
C
O
NH NH
2
izoniazida
(hidrazida acidului
izonicotinic)

N
C
O
NH NH C
O
CH
2
acetil
izoniazida

N
C
O
OH
acid
izonicotinic

C H
3
C
O
NH NH
2
acetilhidrazida

Figura nr. 6.... 9idroliza izoniazidei [2:]
45
- Farmacologie general
c" 1eac!ii de decarboxilare
6cest tip de reacii este frec#ent &nt"lnit la scara organismului,
fiind sursa principal pentru oinerea aminelor iogene, &n acest scop utiliz"ndu-se >-
aminoacizi, pro#enind din surse endogene sau e)ogene. *rin decaro)ilarea unor
sustane poate a#ea loc acti#area lor &n organism, ca de e)emplu: >-dopa este utilizat ca
medicament antiparWinsonian, pentru c tra#erseaz ariera hematocefalic, acti#area
produc"ndu-se &n sistemul ner#os central, dup hidroliza acestei sustane &n dopamin,
sustan capail de efect farmacodinamic.
$" 2ipuri de reac!ii ale stadiului ==3 catalizate de enzime nemicrozomiale
7eaciile iochimice corespunztoare stadiului '' sunt reacii sintetice i cuprind
diferite con/ugri ale produilor rezultai &n urma transformrilor din stadiul '. .intre
reaciile stadiului '' amintim urmtoarele: acetil-con/ugarea, glucuron-con/ugarea,
sulfuron-con/ugarea, glutation-con/ugarea etc.
a" )cetil-con<ugarea amidelor
6cetilarea este o reacie specific amidelor. 1n general, &n urma reaciilor stadiului
'' crete soluilitatea metaolitului acetilat. 1n cazul acetilrii gruprii aminice a
sulfamidelor, scade soluilitatea produsului de reacie, determin"nd &n anumite situaii
chiar suferine renale, datorit cristaluriei. 1n cazul administrrii sulfamidelor este
important s se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se elimina incon#enientele
pe care le pot produce metaoliii acetilai ai sulfamidelor. 1n continuare se #a prezenta
reacia acetilrii pe cale enzimatic a sulfamidelor su influena acetiltransferazei i &n
prezena acetilcoenzimei6:
N H
2
SO
2
NH R
sulfonamid
@
C H
3
C
O
S Co A

NH SO
2
NH R C
O
C H
3
derivat acetilat
@
Co A SH
Figura nr.6..2. )cetilarea enzimatic a sulfonamidelor
b" B-3 $-3 A-metilarea aminelor 7i fenolilor
(ransferul de grupri metil la ni#elul gruprilor hidrofile fenolice sau aminice are
loc la ni#elul citosolului su aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea gruprii
fenolice, a catecolaminelor, are loc su influena catecolortometiltransferazei (20M(!,
iotransformare care se desfoar apro)imati# concomitent cu dezaminarea o)idati# a
monoaminoo)idazei (M60K.
c" $ulfuron-con<ugarea fenolilor
44
- Farmacologie general
*rin sulfuron-con/ugare sunt metaolizate diferite sustane, cum sunt: alcooli,
fenoli, steroizi, amine aromatice etc. 6cest tip de reacii la ni#el citoplasmatic se
desfoar su influena fosfoadenozil-fosfosulfatului (*6*S!. 6cest tip de
iotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general:
sulfo-con<ugare
)r B9 )r B $B
6
9
fenol -)-$ sulfocon<ugat
'" )minoacid-con<ugarea acizilor carboxilici
6cidul salicilic, acidul enzoic etc. sufer iotransformarea &n stadiul '', prin
con/ugare cu aminoacizi, ca de e)emplu: glicin etc. 1n urma acestui tip de con/ugare,
acidul salicilic este transformat &n acid saliciluric i acidul enzoic &n acid hipuric. *rin
aminoacid-con/ugare sunt metaolizai i unii compui endogeni, ca de e)emplu acizii
iliari etc. *rin con/ugarea acizilor iliari cu glicina rezult acid glicocolic iar prin
con/ugarea lor cu taurina se oine acid taurocolic. 1n continuare se #a prezenta modul &n
care are loc glicin-con/ugarea acizilor iliari:
O H
C H
3
H
H
H
H
CH
3
OH
H C H
3
C
OH
R
O
acid biliar
C H
2
C
O
OH
NH
2
glicina

O H
C H
3
H
H
H
H
CH
3
OH
H C H
3
C
N
H
O
R
C
O
OH
acid glicocolic
(acid glicodezoxicolic)

Figura nr. 6..6. #licocol - con<ugarea acizilor biliari;
e" #lutation con<ugarea
*rin aceast modalitate se metaolizeaz diferite sustane din stadiul '', rolul
acestei iotransformri este de a realiza deto)ifierea unor epo)izi, dar i de a gri
eliminarea unor sustane e)ogene. =n rol important al acestui tip de metaolizare este &n
metaolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5N din cantitatea de
medicament este supus glutation-con/ugrii (cea mai mare parte fiind glucuron-
con/ugat!, dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor S- liere ale
glutationului, a#"nd urmri to)ice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepatic etc.
6ntidotul &n into)icaia cu paracetamol este acetilcisteina.
4A
- Farmacologie general
3.3.3.6. Interaciuni medicamentoase 1n cadrul proceselor de metaboli-are
1n urma administrrii concomitente a mai multor sustane medicamentoase, pot
e)ista influene pri#ind metaolizarea enzimatic de la ni#el microzomial, rezult"nd, &n
funcie de medicament, urmtoarele procese:
- inducie enzimatic9
- inhiiie enzimatic9
- autoinducie enzimatic.
a" =nduc!ia enzimatic
$ste procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol important &n
metaolizarea altor sustane medicamentoase. Su aciunea unei sustane
medicamentoase cu rol inductor enzimatic este stimulat sinteza enzimelor microzomiale
la ni#elul citocromului *
<5L
. 2a urmare a induciei enzimatice, crete metaolizarea unor
sustane medicamentoase care nu sunt &nrudite structural. *rin creterea induciei
enzimatice scade concentraia plasmatic i implicit eficacitatea terapeutic, datorit
iotransformrii e)cesi#e a medicamentelor. Fenomenul de inducie enzimatic este
dependent de mai muli factori, ca de e)emplu:
- specie, unele sustane medicamentoase, ca de e)emplu: tolutamida produc
inducie enzimatic la animalele de e)perien, fenomenul ne&nt"lnindu-se la om9
- este dependent de doz, inducia cresc"nd proporional cu creterea dozelor de
sustan inductor-enzimatic9
- poate produce un efect #ariail ca durat, dup &ncetarea administrrii sustanei
medicamentoase, cu efect inductor enzimatic.
Sustanele medicamentoase cu aciune de acest tip sunt numeroase i aparin la
diferite grupe, ca de e)emplu:
- hipnotice sedati#e (ariturice, glutetimida etc.!9
- tranchilizante (meproamat!9
- anticon#ulsi#ante (fenitoina, caramazepina!9
- hormoni steroizi9
- antiiotice (rifampicina!9
- antimicotice (griseoful#ina!.
2"nd &n schema terapeutic se administreaz medicamente cu efect inductor
enzimatic, treuie a/ustate dozele sustanelor utilizate sau este indicat chiar
monitorizarea concentraiei plasmatice a sustanelor medicamentoase cu care se
administreaz concomitent. 1n afar de sustane medicamentoase cu rol inductor
enzimatic, e)ist diferite sustane e)ogene care pot produce inducie enzimatic, ca de
e)emplu: fumul de igar etc.
$)ist situaii &n care efectul inductor enzimatic este enefic, ca de e)emplu:
4C
- Farmacologie general
- &n icterul neonatal prin administrarea fenoaritalului are loc creterea acti#itii =.*-
glucuroniltransferazei, enzim care este implicat &n con/ugarea iliruinei. 1n alte situaii,
ca de e)emplu &n porfiria hepatic, inducia enzimatic este foarte duntoare.
b" )utoinduc!ia enzimatic
$)ist sustane medicamentoase care dup administrare stimuleaz producerea
de enzime care produc propria lor metaolizare. 6ceste sustane sunt numite
autoinductoare enzimatice.
c" =nhibi!ia enzimatic
$ste efectul prin care anumite sustane inhi producerea de enzime implicate &n
iotransformrile altor sustane. 1n unele situaii, fenomenul de inhiiie enzimatic are
aplicaii terapeutice, ca de e)emplu:
- medicamente 'M60 (inhiitoare ale monoaminoo)idazei!9
- inhiitoare a enzimei de con#ersie, a 6ngiotensinei ' &n angiotensin ''9
- inhiitori de S-lactamaze.
$)ist desigur situaii &n care inhiiia metaolizrii unor sustane
medicamentoase poate a#ea efecte duntoare prin creterea concentraiei plasmatice.
*entru a pre#eni aceste efecte, este important ca dozele s fie a/ustate &n aa mod &nc"t
concentraia plasmatic a sustanelor medicamentoase s rm"n &n domeniul terapeutic.
$)ist multe sustane cu efect inhiitor enzimatic.
1n continuare se #or prezenta urmtoarele sustane din aceast categorie:
- cimetidina scade metaolizarea anticoagulantelor perorale a enzodiazepinelor, a
fenitoinei etc.9
- eritromicina scade metaolizarea hepatic a teofilinei, caramazepinei,
ergotaminei etc.
1n situaia c"nd se impun &n schema terapeutic asocieri de sustane
medicamentoase care au influene asupra enzimelor metaolizante, se impune #erificarea
i respecti# a/ustarea dozelor.
3.3.$. #liminarea medicamentelor din organism
3.3.$.1. Definiie0generaliti
$liminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de e)creie a sustanelor
medicamentoase din organism. .in punct de #edere al
eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
a. "alea de eliminare
Sustanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de e)emplu: renal,
iliar, sali#ar, piele etc.
43
- Farmacologie general
b. %ecanismele implicate /n eliminare
6cestea sunt dependente de sustana medicamentoas, de calea de administrare
i de sustana medicamentoas.
c. 5iteza eliminrii
d. +fecte posibile la locul eliminrii
e. -osibile interac!iuni care pot aprea la locul eliminrii
f. Forma de eliminare (substan!a medicamentoas sau metabolit,
3.3.$.2. #,creia renal
$liminarea renal este depinde de di#eri factori i anume:
- starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al
creatininei su 1L-8L ml;minut!9
- p--ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un p- alcalin al urinei i
in#ers!9
- tipul de distriuie a sustanei medicamentoase (medicamentele cu distriuie
limitat se elimin mai rapid!9
- legarea de proteinele plasmatice (sustane legate &n procent ridicat de proteine se
elimin mai lent!.
$liminarea la ni#el renal implic urmtoarele procese:
- filtrarea glomerular9
- reasoria tuular9
- secreia tuular.
a" Filtrarea glomerular
Ma/oritatea sustanelor medicamentoase, a#"nd greutate molecular relati# O
dec"t AL.LLL, filtreaz glomerular. (recerea sustanelor medicamentoase sau a
metaoliilor &n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i
cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.
b" 1eabsorb!ia tubular
$ste procesul prin care sustanele medicamentoase filtrate glomerular trec din
urina primar prin epiteliul tuular ctre spaiul interstiial sau intra#ascular. (ransferul
sustanelor medicamentoase din urina primar, &n diferite spaii hidrice ale organismului,
are loc prin fenomen pasi#, prin difuziune. >a acest ni#el, sustanele reasorite sunt
sustane liposoluile cu coeficient de partiie ridicat. Sustanele ionizate, ionii i
moleculele polare rm"n &n urin i sunt eliminate. *olarizarea, ionizarea diferitelor
sustane este dependent de p-. 6lcalinizarea urinei #a stimula disocierea sustanelor
acide i totodat #a crete eliminarea.
AL
- Farmacologie general
6cidularea urinei #a crete disocierea sustanelor alcaline i totodat #a crete eliminarea
acestora. 6/ustarea p--ului este foarte important din punct de #edere to)icologic, c"nd
treuie urgentat eliminarea unui to)ic.
c" $ecre!ia tubular
6numite medicamente pot fi eliminate prin secreii tuulare acti#e. >a acest ni#el
e)ist sisteme de transport acti# pentru acizi organici sau pentru aze organice, iar
sustanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra &n competiie cu diferite
sustane endogene sau e)ogene pentru secreia tuular, ca de e)emplu: proenecidul
scade eliminarea penicilinei, cresc"nd concentraia plasmatic a acesteia. $liminarea
renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat cu Be, care se poate afla
din urmtoarea relaie:
4e ? "l H 5d
2l % clearance renal al sustanei respecti#e9
,d % #olum aparent de distriuie.
2apacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul creatininei,
care &n condiii fiziologice are #alori de 18L-1<L ml;minut. >a #alori mici ale clearance-
ului, de 1L-8L ml;minut, a#em de a face cu insuficien renal a#ansat.
3.3.$.3. #liminarea pe cale digestiv
.igesti# se elimin sustane medicamentoase neasoraile la acest ni#el, ca de
e)emplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.
3.3.$.$. #liminarea biliar
$)ist multe sustane medicamentoase care se elimin iliar, prin mecanism de
transfer acti#. 6ceste medicamente sunt transferate &n il &n funcie de structura chimic
a sustanelor respecti#e, e)ist"nd urmtoarele sisteme de transport:
- pentru acizi organici9
- pentru aze organice9
- pentru steroizi.
.esigur e)ist posiilitatea intrrii &n competiie pe aceste sisteme transportor a
unor farmaconi cu structuri similare. $liminarea iliar este dependent de flu)ul iliar.
*rintre medicamentele care se elimin iliar, amintim sustane medicamentoase cu
importan terapeutic, &n diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina,
rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de e)emplu: digo)ina,
hormoni steroizi etc. =nele medicamente eliminate iliar se reasor din intestin,
realiz"nd circuitul enterohepatic.
3.3.$.%. #liminarea prin saliv
$liminarea la acest ni#el se realizeaz &n procent mai mic, fiind desigur de
importan redus. (otui, unele sustane care se elimin prin sali# pot realiza la locul
A1
- Farmacologie general
eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posiil dozarea lor din
sali#, &n situaii c"nd nu se poate recolta s"nge. *rin sali# se elimin sustane ca de
e)emplu: mercurul (-g!, plumul (*!, ismutul (Hi!, iodul ('
-
!, romul (Hr
-
! etc.
3.3.$.3. #liminarea prin secreie lactat
$ste o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece
medicamentele eliminate la acest ni#el pot afecta sugarul. 2oncentraii ridicate &n secreia
lactat sunt realizate de sustane lipofile. Sustane cu consecine gra#e asupra nou-
nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgati#e antrachinonice etc.
3.3.$.4. #liminarea pulmonar
*ulmonar se elimin sustanele #olatile, gazoase (anestezice generale!,
eliminarea realiz"ndu-se la ni#elul al#eolelor pulmonare. (ot pulmonar se mai pot elimina
i alte sustane, ca de e)emplu: iod, enzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora
realiz"ndu-se la ni#elul glandelor ronhice. ,iteza cu care sunt eliminate sustanele la
acest ni#el este dependent de #olumul respirator, c"t i de #olumul secreiilor glandelor
ronhice.
3.3.$.5. #liminarea prin piele
*rin piele, sustanele medicamentoase pot fi eliminate &n dou moduri:
- prin secreiile glandelor sudoripare9
- i prin secreiile glandelor seacee.
=neori eliminarea la acest ni#el poate fi util &n farmacoterapie, ca de e)emplu:
griseoful#ina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. *rin piele se elimin
sustane ca arsen (6s!, iod ('
-
!, rom (Hr
-
!, metale grele, uleiuri #olatile etc.
3.$. <arametri farmacocinetici 3.$. <arametri farmacocinetici
*rincipalii parametrii farmacocinetici sunt:
- iodisponiilitatea9
- #olumul aparent de distriuie9
- clearance-ul9
- timpul de &n/umtire9
- i concentraia plasmatic.
3.$.1. 'iodisponibilitatea
6cest parametru a fost prezentat deliat &n capitolul ''.
A8
- Farmacologie general
3.$.2. 2olumul aparent de distribuie
6cest parametru e#ideniaz modul &n care se distriuie sustan- ele
medicamentoase &n organism.
5d?*H "
G
.
. % doza de sustan medicamentoas administrat e)primat &n mg;Wg corp;zi.
2
L
% concentraia plasmatic e)primat &n mg;l.
,olumul de distriuie este e)primat &n litri sau &n litri;Wg.
1n funcie de modul de distriuie al sustanei, #olumul de distriuie poate a#ea
diferite #alori, ca de e)emplu:
- ,d % : l sau L,L<1itri;Wg corp c"nd distriuia sustanei se face numai &n spaiul
intra#ascular9
- ,d % 1< l sau L,8 litri;Wg corp c"nd distriuia sustanei se face &n spaiul
intra#ascular i interstiial9
- ,d % <8 l sau L,4 litri;Wg corp c"nd distriuia sustanei se face &n
spaiul intra#ascular, interstiial, c"t i intracelular.
,olumul de distriuie nu e)prim un #olum real, ci doar un #olum imaginar
a#"nd o semnificaie relati#. ,olumul de distriuie teoretic e)prim #olumul total de
lichid din organism &n care se dizol# medicamentul, presupun"nd c sustana la care se
face referire realizeaz concentraii egale &n toate compartimentele hidrice.
1n realitate, distriuia sustanei &n diferitele compartimente hidrice este
dependent de mai muli factori, ca de e)emplu: pBa, p-, tipul de memran, structura
chimic a sustanei respecti#e, coeficient de partiie, #ascularizaie, legare plasmatic etc.
Se poate concluziona c sustane medicamentoase puternic ionizate sau puternic
legate plasmatic, ca: fenilutazona etc. sau cu greutate molecular mare, cum sunt
de)tranii, nu se distriuie din compartimentul #ascular &n alte compartimente.
6lte sustane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina, care
au un #olum de distriuie de 1L-8L de litri, se distriuie i &n spaiul interstiial.
$)ist sustane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teofilina,
prednisonul, fenitoina, care au un #olum de distriuie de :L-<L de litri, care se distriuie
practic &n toate compartimentele hidrice din organism.
$)ist i sustane puternic legate de proteinele tisulare sau care se acumuleaz
preferenial &n anumite esuturi (tiroid etc.!, &n lipide, unde realizeaz concentraii
ridicate.
>a aceste sustane #olumul de distriuie este mai mare dec"t #olumul total de
ap din organism, ca de e)emplu:
- digo)ina are un #olum aparent de distriuie de ALL de litri9
A:
- Farmacologie general
- imipramina are un #olum aparent de distriuie de 81LL de litri9
,olumul de distriuie pentru aceeai sustan medicamentoas poate diferi &n
funcie de mai anumii factori, ca de e)emplu: #"rst, greutate corporal, se), stare
patologic etc.
3.$.3. >leareance0ul medicamentelor ?23@
2learance-ul unei sustane medicamentoase este cel mai important parametru
farmacocinetic. 1n mod frec#ent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal
cu #olumul de plasm epurat &n unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele
formule:
"lp?*H)$"
. % doza administrat &n mg9
6S2 % aria de su cur a concentraiei plasmatice &n mg;litru, msurarea fc"ndu-se la
diferite inter#ale de timp.
sau:
"lp?4e x 5d
Be % constanta de epurare specific sustanei respecti#e9
,d % ,olumul de distriuie.
2learance-ul se e)prim &n litri;or sau &n ml ;minut.
2unoaterea clearance-ului este important pentru stailirea dozelor, astfel &nc"t
concentraia plasmatic s fie meninut &n domeniul terapeutic pe toat perioada
tratamentului. .ac se consider c asoria sustanei medicamentoase este de 1LLN,
doza necesar pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu
a/utorul urmtoarei relaii:
*?" x "l x t
.% doza administrat9
2 % concentraia plasmatic dorit9
2l % clearance-ul9
t % inter#alul dintre doze.
2learance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului din organism,
de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel:
"l
t
?"l
h
> "l
r
> "l
al
;
2l
h
%clearance-ul hepatic9
2l
r
% clearance-ul renal9
2l
al
% clearance-ul altor organe.
A<
- Farmacologie general
2learance-ul de organ definete capacitatea intrinsec de epurare a organului
respecti# i este &n str"ns corelaie cu deitul circulator al organului respecti#.
"l
org
? I
s
x "l
int
H(I > "l
int
,;"l
org
? I x "l
int
HI > "l
int
2l
org
% clearance-ul de organ9
2l
int
% clearance-ul intrinsec9
Y
s
% deitul circulator al organului respecti#9
2"nd clearance-ul intrinsec este mic raportat la deitul circulator al organului
respecti#, epurarea nu este influenat de deitul sanguin local.
2"nd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la deitul circulator al
organului respecti#, epurarea este influenat de modificarea deitului sanguin local.
.eoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de in#estigat dec"t la alte
organe, clearance-ul total se poate calcula astfel :
"l total?"l renal > "l nereal
6ceast relaie permite aprecierea contriuiei rinichiului &n eliminarea
medicamentului respecti#. .e e)emplu, dac o sustan medicamentoas are un
cleareance plasmatic de 1<L ml;minut si se elimin renal ALN, atunci cleareance-ul renal
se calculeaz astfel:
"l renal?.:G x DGH.GG ? 0F mlHminut.
1n aceast situaie, cleareance-ul nerenal #a fi:
2l nerenal % 1<L-3C%<8 ml;min.
.ac se compar clearance-ul renal al unei sustane medi-camentoase cu
clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eli-minare renal a sustanei
medicamentoase respecti#e. .ac cele dou #alori sunt egale, rezult c sustana
respecti# se comport ca i creatinina &n ce pri#ete filtrarea glomerular, dar nu se
secret i nici nu se resoare tuular. .ac clearance-ul este diferit, inter#in fie fenomene
de secreie, fie de resorie tuular, i anume:
- dac clearance-ul sustanei este mai mare dec"t clearance-ul creatininei, sustana
respecti# filtreaz glomerular dar se secret i tuular9
- dac clearance-ul sustanei este mai mic dec"t clearance-ul creatininei, sustana
respecti# se reasoare tuular9
3.$.$. .impul de 1n7umtire
$ste timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei sustane
medicamentoase cu 5L N.
(impul de &n/umtire depinde de #olumul de distriuie i de modalitile de
epurare a sustanelor medicamentoase din organism.
A5
- Farmacologie general
2
.H2
?ln 2H 4
e
B
e
% constanta de eliminare9
B
e
% 2l;,d.
2l % clearance-ul total (l;h!9
,
d
%#olumul de distriuie (l!9
(
1;8
%ln 8;2l; ,
d
-( Z este in#ers proporional cu cleareance-ul plasmatic ,
d
% ln 8 )
,d;2l%L,43:),d;2l%L,43:;Be9
1n urma celor prezentate se poate afirma c:
-( Z este direct proporional cu #olumul de distriuie9
(impul de &n/umtire este dependent de #"rst i este foarte important pentru
stailirea inter#alului dintre administrri, pentru a menine o concentraie plasmatic &n
domeniul terapeutic9
3.$.%. >oncentraia plasmatic
$ste cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui
#aloare se oine prin dozarea concentraiei sustanei medicamentoase &n plasma
sanguin.
$fectul farmacodinamic al unei sustane medicamentoase este dependent de
realizarea i meninerea concentraiei plasmatice &n limitele domeniului terapeutic.
2oncentraia plasmatic depinde de urmtorii factori9
- doza administrat9
- calea de administrare9
- i de profilul farmacocinetic al sustanei medicamentoase respecti#e.
$fectul farmacodinamic al unei sustane medicamentoase este dependent de
realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune.
$#idenierea concentraiei sustanei medicamentoase la locul de aciune este
greu sau aproape imposiil de realizat, &ns tim c aceast concentraie este &n echiliru
cu cea plasmatic. .e aceea, din punct de #edere clinic este important s se cunoasc
concentraia plasmatic eficace.
Sustanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de #edere al siguranei
terapeutice, prin indice terapeutic. 'ndicele terapeutic
se calculeaz cu a/utorul urmtoarei relaii9
= ter. ? *.&. ;GH*.+. ;G;
..>.5L%doza letal pentru 5LN din animalele de e)perien9
A4
- Farmacologie general
..$.5L% este doza la care se manifest efectul terapeutic la 5LN din animalele de
e)perien9
*entru o siguran terapeutic este ine ca indicele terapeutic s fie cel puin egal
cu 1L. *entru sustanele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesar
monitorizarea concentraiei plasmatice. 1n practic se face referire la trei domenii de
realizare a concentraiei plasmatice (aa cum sunt prezentate &n figura nr. :.1<.! i anume:
- domeniul suterapeutic9
- domeniul terapeutic9
- domeniul &n care apar reacii ad#erse de tip to)ic pronunate.
.omeniul
(o)ic
-----------------
.omeniul
(erapeutic
------------
.omeniul
Suterap.
Figura nr. 6..:. "oncentra!ii plasmatice realizate dup administrarea unui medicament
/n diferite doze.
3.%. .ipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism 3.%. .ipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism
?23@ ?23@
$tapele 6.M$ se deruleaz dup o cinetic care este dependent de mai muli
factori, i anume
- sustana medicamentoas9
- cantitatea de sustan medicamentoas9
- forma farmaceutic9
- calea de administrare etc.
Ma/oritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici de ordinul 1 sau L.
1n toate aceste etape, #iteza este egal cu #ariaia concentraiei de sustan &n
unitatea de timp.
AA
- Farmacologie general
dt
dI
' =
dY % #ariaia cantitii de medicament9
dt % unitatea de timp.
*rin msurtori e)perimentale s-a constatat c aceast #itez poate fi e)primat prin
relaia:
n
" 4
dt
dI
' = =
B % constant9
2 % concentraia medicamentului9
n % ordin al ecuaiei (prin e)trapolare ordin al reaciei!.
.ac n % L o cinetic de ordinul L i 4 4 " 4
dt
dI
' = = = = 1
L
.ac n % 1 o cinetic de ordinul 1 i " 4 " 4 " 4
dt
dI
' = = = =
1 1
1n cazul cineticii de ordin L, #iteza este constant &n unitatea de timp i nu depinde
de cantitatea de medicament e)istent la locul asoriei (cinetic neliniar!.
.e e)emplu, asoria cu o cinetic de ordinul L se poate realiza &n condiiile
administrrii preparatelor retard sau prin administrarea perfuziei i.#. cu ritm constant.
1n cazul cineticii de ordinul ' (liniar!, #iteza procesului (asorie, distriuie,
metaolizare, eliminare! #ariaz liniar de concentraia sustanei respecti#e.
Ma/oritatea sustanelor medicamentoase se elimin dup o cinetic de ordinul '.
2ontinu"nd argumentarea, se a/unge la concluzia c atingerea 2
ma)
plasmatice se
realizeaz dup < ) (
1;8
, iar epurarea se realizeaz tot dup < ) (
1;8.
Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
8 ; 1 8 ; 1
43: , L 8 ln
2 2
4
e
= =
AC
- Farmacologie general
$purarea dup o cinetic de ordinul L apare la puine medicamente, ca de e)emplu
la metaolizarea etanolului, care este limitat la capacitatea alcooldehidrogenazei.
$)ist &ns un numr relati# mic de medicamente care la doze terapeutice mari
realizeaz concentraii care depesc capacitatea de epurare. 1n aceste situaii, cinetica de
eliminare trece de la cinetic de ordinul ' la cinetic de ordinul L, ca de e)emplu:
dicumarol, salicilai etc.
.atorit rezultatelor e)perimentale, s-a impus crearea unor modele teoretice care s
caracterizeze cinetica medicamentelor &n funcie de compartimentul &n care se realizeaz
distriuia i de unde are loc eliminarea.
3.3. 3.3. +odele compartimentale +odele compartimentale
3.3.1. +odelul monocompartimental
1n mod con#enional, pentru acest tip de model se consider organismul ca un
singur compartiment, deziderat realizat la sustane medicamentoase care se distriuie
uniform &n toate compartimentele hidrice.
6cest compartiment este caracterizat prin doi parametri:
#olumul compartimentului (#olumul de distriuie.!9
i concentraia sustanei medicamentoase &n interiorul comparti- mentului.
.ac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea este
singurul proces prin care scade concentraia medicamen- tului. 6ceast afirmaie este
prezentat &n figura nr. :.15.
6sorie
4a
2ompartiment
central

4e
$liminare
A3
- Farmacologie general
Figura nr.6..;. %odel farmacocinetic monocompartimental;
3.3.2. +odelul bicompartimental
Ma/oritatea medicamentelor nu se distriuie uniform, fapt pentru care este necesar
un model mai comple) dec"t cel monocompartimental.
.istriuia &n s"nge i esuturi nu este instantanee.
Modelul icompartimental are un compartiment central (spaiul i.#.! @ unele
esuturi &n care sustana medicamentoas difuzeaz rapid i un compartiment periferic
format din restul esuturilor, cu care compartimentul central este &n echiliru.
6sorie
Ba
2ompartiment
central
B198 2ompartiment
*eriferic
Be B891
$liminare
Figura nr.6..C. %odelul farmacocinetic bicompartimental
1ntre compartimentul central i cel periferic pot e)ista, din punct de #edere al
instalrii echilirului, dou situaii, i anume:
echilirare rapid (&n acest caz fiind #ora de un compartiment periferic
superficial!,
echilirare lent (&n acest caz fiind #ora de un compartiment periferic profund!.
3.3.3. +odelul multicompartimental
CL
- Farmacologie general
*entru sustanele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru
e#idenierea eliminrii sustanei medicamentoase &n secreia lactat se utilizeaz modelul
multicompartimental pentru studiul cineticii acestora &n diferite esuturi.
C1
- Farmacologie general
CAPITOLUL I+ CAPITOLUL I+
FARMACODINAMIE GENERAL( FARMACODINAMIE GENERAL(
$.1. Generaliti $.1. Generaliti
$.1.1. Definiie
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz mecanismul de aciune a
sustanei medicamentoase asupra structurilor receptoare i e#alueaz efectul, adic
totalitatea modificrilor rezultate &n urma interaciunii sustanei medicamentoase cu
receptorii de la diferite ni#eluri, efect produs &n urma administrrii medicamentului i
transferul acestuia &n compartimentele mediului intern al organismului pentru a a/unge la
locul de aciune.
$.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice
produs de substanele medicamentoase
Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific &n sens poziti# sau negati#
funciile e)istente. >egat de aciunea farmacodinamic, se #or prezenta succint
urmtoarele aspecte:
$.1.2.1. !ensul aciunii
$fectul unei sustane medicamentoase poate fi:
a" $2=%E&)A2 la ni'elul unei func!ii, ca de e)emplu:
- stimulante S.P.2.9
- parasimpatomimetice9
- simpatomimetice.
6ciunea stimulant poate rezulta prin creterea tonusului funcional al unor
organe sau prin deprimarea unor funcii antagoniste.
b. =A9=B=2B1 R c"nd sustana medicamentoas acioneaz ca inhiitor al unei
funcii, de e)emplu:
- simpatolitice9
- parasimpatolitice9
- deprimante S.P.2.
$.1.2.2. <otena aciunii - este parametrul care definete capacitatea sustanei
medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. 2u c"t efectul este atins la doze
mai mici, cu at"t potena este mai mare. $fectul farmacodinamic este dependent de doz[
*rin mrire dozei poate crete efectul p"n &ntr-un anumit punct, numit efect ma)im, care
nu poate fi depit. Frafic, aceast funcie se poate reprezenta astfel:
C8
- Farmacologie general
Figura nr. :... 1eprezentarea grafic a rela!iei dozHefect [2C]
Matematic, aceast relaie doz;efect poate fi e)primat prin urmtoarea relaie:
5L
ma)
*+ "
" +
+
+

=
9 J84K
$ % efect9
2 % doz9
$
ma)
% efect ma)im9
.$
5L
% doza care produce 5L N din efectul ma)im.
6ceasta se datoreaz faptului c e)ist &n organism receptori, efectul fiind produs
&n urma interaciunii medicament @ receptor. $fectul ma)im se produce la saturarea
receptorilor.
Med @ 7 Med7 $fect farmacodinamic
2onform relaiei, reacia este re#ersiil, a#"nd 8 constante de #itez:
B
1
% constanta #itezei de formare a comple)ului Med79
B
8
% constanta #itezei de desfacere a comple)ului Med7.
2apacitatea unei sustane medicamentoase de a interaciona cu un receptor depinde
de afinitate, i anume de B
a
(constanta de afinitate!.
2u c"t aceast constant este mai mare, cu at"t afinitatea este mai mare:
8
1
4
4
4
a
=
7aportul in#ers este dat de B
d
(constanta de disociere!:
C:
4
2
4
.

4
2
4
.
- Farmacologie general
1
8
4
4
4
d
=
Minimul curei doz;efect este dependent de sensiilitatea receptorilor, iar
ma)imul este dependent de numrul total de receptori.
1n mod oinuit, graficul curei doz;efect se e)prim prin reprezentarea efectului
farmacodinamic &n funcie de logaritmul dozei, rezult"nd o cur sigmoid. .eoarece se
utilizeaz logaritmul &n aza 8, se numete cur semilogaritmic.
1ntre diferite sustane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai
populaie de receptori, pot e)ista diferene &n pri#ina potenei, adic a dozei de sustan
care produce acelai efect farmacodinamic.
.iferena de poten &ntre dou sustane a i b poate fi reprezentat grafic aa
cum se poate #edea &n figura nr. <.:.
Figura nr. :.2. *iferen!a de poten!a a sbstan!elor medicamentoase a 7i b.[2C]
Sustana a are potena mai mare dec"t sustana b.
=neori se poate determina potena unei sustane ( comparati# cu alt sustan
de referin 7 la .$
5L
:
( % sustana de testat9
7 % sustana de referin9
'n acest mod se oine potena relati# *
7
:
*
7
%.$
5L((!
;.$
5L(7!
9
2ompar"nd curele, se a/unge la urmtoarea concluzie:
- sunt prezentate dou sustane care acioneaz pe aceeai populaie de receptori
(pentru c au acelai minim, acelai ma)im, aceeai pant!9
C<

- Farmacologie general
- sunt prezentate dou sustane la care aciunea pe aceeai populaie de receptori este
dependent de doz. >a sustana a) efectele se oin la doze mai mici dec"t la
sustana b"
$.1.2.3. #ficacitatea este parametrul prin care se face distincie &ntre
dou sustane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din punct de #edere al
efectului ma)im posiil. 1n figura nr. <.<. se reprezint grafic modul de aciune a dou
sustane a i b"
Figura nr. :.6. -rezentarea grafic a curbelor eficacitate /n func!ie de logaritmul /n baza
2 a dozei pentru dou substan!e cu eficacitate diferit.
Sustana b este mai eficace dec"t sustana a"
$)emplu: furosemidul produce un efect ma)im superior hidroclorazidei.
$.1.2.$. !electivitatea
.e preferat ar fi ca o sustan medicamentoas s acioneze &ntr-o anumit zon-
int i s nu influeneze fiziologic alte organe, aparate, sisteme etc.
6cest deziderat poate fi atins &ns &n foarte puine cazuri, i anume &n cazul
sistemelor terapeutice utilizate &n terapia la int. (otui, c"nd #orim despre selecti#itate,
ne referim la aciunea sustanei medicamentoase pe un teritoriu c"t mai restr"ns,
acion"nd enefic &n teritoriul afectat i fr a influena defa#orail funciile altor organe,
ca de e)emplu: medicamentele care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar la ni#elul
acestui organ. Selecti#itatea este legat i de densitatea c"mpului receptorial &n anumite
organe, ca de e)emplu:
sustanele care acioneaz pe sistemul ner#os simpatic acioneaz predominant
pe aparatul cardio#ascular9
C5

- Farmacologie general
sustanele care acioneaz predominant pe S.P.,. parasimpatic, acioneaz
predominant pe tractul digesti# etc.
Sustanele medicamentoase acioneaz &n funcie de structura
endogen (receptor! afectat de pe un anumit teritoriu, a#"nd &n acest mod un spectru de
aciune. 1n cazul antiioticelor i chimioterapicelor, spectrul de aciune se refer la
germenii afectai de aceste sustane.
$.1.2.%. =atena R reprezint inter#alul de timp necesar de la administrarea unui
medicament p"n la apariia efectului farmacodinamic. >atena este dependent de mai
muli factori, ca de e)emplu:
sustana medicamentoas9
forma farmaceutic9
profilul farmacocinetic, farmacologic, al sustanei medicamen- toase9
calea de administrare etc.9
*entru sustanele medicamentoase administrate intra#enos, latena este mai scurt,
deoarece este eliminat un parametru farmacocinetic, i anume asoria.
$.1.2.3. .impul efectului ma,im *i durata aciunii
a" 2impul efectului maxim R este timpul &n care sustana medicamen-toas este capail
s produc un efect ma)im terapeutic, aceast aciune fiind dependent de mai muli
factori, ca de e)emplu:
proprietile farmacocinetice9
proprietile farmacodinamice etc.
6cest parametru este foarte important pentru a se putea e#alua &n mod corect
#aloarea prescrierii unei anumite doze.
b" *urata ac!iunii R este inter#alul de timp &n care se menine efectul farmacodinamic al
sustanei medicamentoase.
.urata aciunii este dependent de semi#iaa sustanei medicamentoase &n
organism, adic de timpul de &n/umtire.
.urata aciunii este dependent de mai muli factori:
B
a
R constanta de afinitate a sustanei medicamentoase fa de receptor9
tipul de legtur (co#alent, #an der Gaals etc.!9
forma farmaceutic9
timpul de &n/umtire i ali parametrii farmacocinetici9
calea de administrare etc.
$.1.2.4. .ipul de aciune
Medicamentele pot fi clasificate &n funcie de tipul de aciune, pe aza urmtoarelor
criterii:
C4
- Farmacologie general
a .up intensitatea efectelor:
aciune principal9
aciune secundar.
b .up modul de administrare:
utilizare topic9
utilizare sistemic.
c .up modul de ac!iune farmacodinamic:
direct (agoniti!9
indirect (sustane medicamentoase care stimuleaz iosinteza mediatorului
etc.!.
' .up selecti'itate:
selecti#e (specifice!, sustane care acioneaz pe un teritoriu c"t mai limitat9
neselecti#e (nespecifice!, sustane care acioneaz pe un teritoriu c"t mai larg.
e .up gradul de legtur medicament receptor:
re#ersiil, ma/oritatea comple)elor medicament R receptor au o #ia limitat9
ire#ersiil R foarte puine, e). 6gP0
:.
* 1n funcie de tipul de terapie
etiotrop9
- simptomatic9
- de sustituie9
- patogenic etc.
g .up tipul de receptor ac!ionat de substan!a medicamentoas:
adrenergic9
colinergic9
histaminergic9
dopaminergic9
serotoninergic9
purinergic etc.
h .up mecanismul de ac!iune:
h
1
R mecanism fizic (adsorante ale secreiei gastrice!9
- h
8
R mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de e)emplu: Pa-20:!9
h
:
R mecanism iochimic (interaciunea medicament-receptor!9
h
<
R aciune asupra unor enzime: '$2 (inhiitoare ale enzimei de con#ersie
6ngiotensin ' &n 6ngiotensin ''!.
CA
- Farmacologie general
$.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase 1n organism
Sustanele medicamentoase acioneaz &n organism la diferite ni#eluri, i anume :
- molecular9
- celular9
- la ni#el de organ, esut, aparat, sistem sau la scara &ntregului organism.
$.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase 8!.+.: la nivel molecular
$.1.3.1.1. Generaliti
>a ni#el molecular, sustanele medicamentoase pot aciona prin dou modaliti:
a" Mecanisme nespecifice (neselecti#e! R care implic procese de ordin fizic sau
fizico-chimic, ca de e)emplu:
efectul antiacidelor &n gastrite hiperacide,
sau a sustanelor utilizate &n corectarea dezechilirului acido-azic etc.
b
"
Mecanisme specifice (selecti#e! R c"nd sustana acioneaz &n mod specific
asupra unor structuri iologice sau inter#in &n diferite
procese iochimice.
1n funcie de modul specific de aciune, a#em urmtoarele situaii, c"nd:
b"
%
" $ubstan!ele medicamentoase inter'in /n anumite procese biochimice care pot
a'ea loc la diferite ni'eluri, i anume:
o la ni#elul canalelor ionice (locani de calciu etc.!9
o prin stimularea acti#itii unor enzime memranare9
o prin creterea sau scderea iosintezei mediatorilor etc.
b"
&"
$ubstan!a medicamentoas interac!ioneaz cu anumite structuri biologice,
numite receptori. 7eceptorii sunt macromolecule proteice care au anumite situsuri,
structuri care leag &n mod specific un mediator fiziologic sau o sustan
medicamentoas, legturile formate &ntre sustana medicamentoas i receptor (S.M. R 7!
sunt legturi de tipul: legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi ,an der Gaals etc., i
mai rar legturi de tip co#alent.
Formarea legturii &ntre sustana medicamentoas i receptor are c"te#a
caracteristici, i anume:
saturailitate (legare limitat!9
- stereoselecti#itate (un ligand cu o anumit structur spaial se poate lega de
receptor chiar dac difer ca structur rut de ligandul endogen, ca de e)emplu:
nicotina se poate lega de receptorii colinergici, iar ca structur chimic difer de
acetilcolin!9
CC
- Farmacologie general
sustana medicamentoas poate fi deplasat de pe receptori de ctre compui cu
afinitate mai mare9
sensiilitate la #ariaii de p-, temperatur etc.
$.1.3.1.2. #tape ale interaciunii substan medicamentoas0 receptor
6cest tip de interaciune presupune c"te#a etape i anume:
- legarea sustanei medicamentoase de receptor9
- acti#area receptorului R receptorul sufer o modificarea struc-turii capail s
transmit un semnal9
- amplificarea semnalului iologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi, care
pot fi diferite enzime sau ioni, rezult"nd reacii
metaolice de tip cascad9
- oinerea efectului farmacodinamic, care poate fi: stimulant (contracie,
hipersecreie, stimularea proceselor metaolice etc., sau inhiitor (rela)are, hiposecreie,
inhiarea proceselor metaolice etc.!.
$.1.3.1.3. .ipuri de ligan-i
Sustane medicamentoase e)ogene care &ndeplinesc rol de agonist sau antagonist
c"t i mediatorii fiziologici endogeni sunt mesageri primi. .ependent de relaia e)istent
&ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor, e)ist urmtoarele situaii: mediator iogen,
agonist i antagonist.
2apacitatea sustanei medicamentoase de a se lega de o structur se numete
afinitate.
Sustanele medicamentoase pot determina diferite efecte &n urma legrii de
receptori, efecte &n str"ns corelaie cu structura sustanei i cu structura comple)ului
format etc. 2"nd &n urma legturii efectul rezultat este asemntor efectului mediatorului
fiziologic, sustana medicamentoas are acti#itate intrinsec.
.ependent de relaia dintre sustana medicamentoas i mediatorul iologic,
sustanele medicamentoase se &mpart &n urmtoarele grupe:
agoniti (deplini, pariali etc.!9
antagoniti.
a" $ubstan!e medicamentoase de tip agonist
6ceste sustane sunt &mprite &n mai multe sugrupe, i anume:
agoniti deplini9
agoniti pariali9
agoniti in#eri9
agoniti antagoniti etc.
a
%
)goni7ti deplini
C3
- Farmacologie general
Sunt sustane medicamentoase care au afinitate fa de receptori i acti#itate
intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea fiziologic a mediatorului endogen.
Foarte des sunt &nt"lnite asocierile medicamentoase.
1n figura nr. <.<. se reprezint grafic curele rezultate &n urma asocierii a doi agoniti
deplini comparati# cu cura rezultat la administrarea doar a unuia dintre agoniti. 2"nd
se utilizeaz doi agoniti deplini (a, !, &n cominaie se oine acelai efect, dar la doze
mai mici. 2urele rezultate au: acelai minim, aceeai pant, acelai ma)im, dar &n urma
asocierii cura este deplasat spre st"nga, deoarece prin asociere scade latena.

Figura nr. :.:.
Figura nr.:.:. "urbele reprezent8nd asocierea a doi agoni7ti (a>b, deplini comparati' cu
un agonist deplin (a,.
a
&
)goni7ti par!iali
$)ist sustanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti, dar care produc
efecte suma)imale.
>a asocierea unei asemenea sustane cu un agonist deplin apar
urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca
agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist.
7eprezent"nd grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist parial, se oin
urmtoarele cure:
3L


- Farmacologie general

Figura nr. :.;. "urbele reprezent8nd asocierea a unui agonist deplin
(a, cu un agonist par!ial (b,3 comparati' cu un agonist deplin (a,.
>a doze mici cura, doz;efect este deplasat spre st"nga (efectul este oinut la
doze mai mici!. $)plicaia pentru acest fenomen este urmtoarea: sustana b are afinitate
pentru receptorii farmacologici ai sustanei a, dar acti#itatea intrinsec este intermediar
&ntre a i , (acti#itatea unui locant!. >a doze mici, o parte dintre receptori #or fi ocupai
de sustana a) iar o parte din receptori #or fi ocupai de sustana b, care #a produce un
efect mai mic dec"t sustana a. ($fectul sustanelor a - b #a fi mai mare dec"t al
sustanei a, de aceea cura este deplasat spre st"nga.
>a doze mari, sustana b deplaseaz sustana a de pe unii receptori, efectul
ma)im fiind mai mic dec"t dac ar fi administrat numai sustana a. Sustana b
acioneaz la doze mici ca agonist, iar la doze mari ca antagonist. $fectul antagonist al
sustanei b se manifest doar &n prezena sustanei a.
a
.
" )goni7ti in'er7i
Sunt sustane medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu acti#itate
intrinsec negati#, ca de e)emplu: sustanele medicamentoase din grupa S carolinelor
stimuleaz receptorii enzodiazepinici, rezult"nd efecte opuse enzodiazepinelor.
6t"t efectul agonitilor, c"t i efectul agonitilor in#eri sunt locate de antagoniti,
ca de e)emplu: flumazenil.
a
/
" )goni7ti antagoni7ti
=nele sustane medicamentoase pot a#ea afinitate pe mai multe sutipuri de
receptori, a#"nd acti#itate intrinsec numai pe unele din aceste sutipuri 6stfel de
sustane medicamentoase acioneaz ca agonist pe un receptor i ca antagonist pe ali
receptori. =n astfel de e)emplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori B
i \, dar antagonist pe receptori V.
b" $ubstan!e medicamentoase cu efect antagonist
Sustanele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu posed acti#itate
intrinsec, loc"nd receptorul, acesta nefiind disponiil pentru legarea agonistului sau
mediatorului fiziologic se numesc antagoniti. Sustanele antagoniste se &mpart &n dou
grupe:
b
%
" )ntagoni7ti competiti'i
Sunt agoniste sustanele care posed afinitate pe receptor, se leag la acelai
situs ca i mediatorul fiziologic, dar nu prezint acti#itate intrinsec. .ac se
administreaz o asemenea sustan &n prezena unui agonist, se oine o cur cu aceiai
parametri ca la administrarea agonistului, dar deplasat spre dreapta.
31

- Farmacologie general
$)plicaia deplasrii curei spre dreapta (ceea ce presupune acelai efect oinut
la doze mai mari de agonist &n prezena antagonistului! este urmtoarea: sustana b se
fi)eaz pe receptorii farmaceutici ai sustanei a) &mpiedic"nd fi)area acesteia i, desigur,
nea#"nd acti#itate intrinsec. (otui, la doze mari, sustana a depla-seaz sustana b de
pe receptori, efectul oin"ndu-se doar la concen-traii mai mari din agonist. 6cest tip de
antagonism, &n care agonistul intr &n competiie cu antagonistul, se numete antagonism
competiti#.
b
&
" )ntagoni7ti necompetiti'i
Sustanele medicamentoase care au afinitate fa de receptori, dar se leag pe un
alt situs &n#ecinat situsului pe care se leag mediatorul endogen, produc"nd modificri
sterice care &mpiedic legarea acestuia, se numesc antagoniti necompetiti#i.
.ac se reprezint grafic cura doz;efect pentru un agonist competiti# i
asocierea agonist @ antagonist necompetiti#, se oine urmtoarea situaie:
Figura nr. :.C. "urbele reprezent8nd asocierea a unui agonist deplin (a, cu un
antagonist necompetiti' (b,3 comparati' cu un agonist deplin (a,.
1n urma asocierii sustanei a - b, cura se deplaseaz spre dreapta, nu este
paralel cu cura doz;efect a agonistului i are un efect ma)imal inferior sustanei a,
ceea ce arat c cele dou sustane acioneaz pe c"mpuri receptoriale diferite.
Sustanele a i b sunt antagoniti necompetiti#i.
$.1.3.2. Aciunea la nivel celular
Ma/oritatea sustanelor medicamentoase acioneaz la ni#el celular, unde
structurile, int sunt situate la : ni#ele:
A. &a ni'elul membranei celulare R unde se gsesc receptori sau enzime care au
rol important &n starea memranei. Memrana celular este polarizat &n urmtorul mod:
poziti# pe faa e)terioar i negati# pe faa interioar a memranei:
2a urmare a aciunii sustanelor medicamentoase, la ni#elul memranelor pot
rezulta diferite efecte:
38
- Farmacologie general
modificri de permeailitate9
translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice9
tra#ersarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de e)emplu pompe
ionice:
o pompa protonic: -
@
, B
@
6(*-aza9
o pompa calcic9 2a
8@
;B
@
6(* -aza9
o pompa sodic: Pa
@
;B
@
6(*- aza etc.
$" )c!iunea la nivel citoplasmatic sau la ni#elul organitelor
citoplasmatice. 1n acest mod acioneaz:
unele antiiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol!, care
influeneaz sinteza proteic la ni#el riozomal9
corticosteroizi, care stailizeaz memrana celular, prote/"nd celula de
autoagresiune etc.
C" )c!iunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic 6P. i 67P. >a
acest ni#el acioneaz sustane ca:
medicamente anticanceroase (alchilante, antimetaolii etc.!9
hormoni steroizi9
hormoni tiroidieni etc.
$.1.3.3. Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate9 sisteme sau la scara
1ntregului organism
6ciunile de la ni#elul moleculelor i celulelor sunt transmise i la ni#eluri
superioare, la ni#elul unui organ, sistem sau aparat, ca de e)emplu:
- SP,9
- SP29
- autacoizilor9
- la ni#elul mecanismelor cu reglare hormonal9
- la ni#elul unor organe efectoare etc.
6ceste rspunsuri la ni#el superior sunt, &n final, &nregistrate la scara &ntregului
organism.
$.2. .ipuri de receptori $.2. .ipuri de receptori
*rin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c e)ist o relaie &ntre
concentraia medicamentului, efectul farmacologic i selecti#itatea acestuia.
1n funcie de localizare, receptorii pot fi:
receptori memranari (cu structur glicoproteic!9
i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc.!.
3:
- Farmacologie general
$.2.1. Receptori membranari
7eceptorii memranari sunt foarte numeroi, deseori acelai me-
diator fiind acti# pe mai multe tipuri de receptori, ca de e)emplu acetil-
colina:
pe receptorii muscarinici, cu toate sutipurile lor9
i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate sutipurile lor.
7eceptorii memranari pot fi &mprii &n < grupe:
$.2.1.1. Receptori cuplai cu proteine G
Sunt cei mai rsp"ndii &n organism. 6cest tip de receptori sunt transmemranari
i tra#erseaz memrana citoplasmatic de apte ori, fiind numii i receptori &n
serpentin. 6ceti receptori sunt cuplai cu proteine F(* dependente (proteine F!, care
sunt formate din : suuniti: ], S i ^. Suunitile S i ^ sunt nespecifice, ele fiind
caracteristice &ntregului grup de proteine F, &n schim suunitatea ] difer de la o protein
la alta. 1n forma inacti#, proteina F este legat de F.*, iar &n forma acti# de F(*.
F.* % guanozindifosfat9
F(* % guanozintrifosfat.
(ransmiterea semnalului iologic, prin acest tip de receptori presupune
urmtoarele componente :
un semnal e)tracelular indus de ligandul endogen sau e)ogen9
receptorul memranar R care interacioneaz cu ligandul e)tracelular9
proteina F R o protein fi)at pe suprafaa intern a memranei citoplasmatice
care este acti#at de receptorul memranar stimulat i care pune &n lucru o serie
de efectori. *roteina F, &n stare inacti#at, este legat de F.*.
i efectori, care pot fi: o enzim catalitic memranar, o enzim catalitic
intracitoplasmatic (care poate forma un mesager secund, ca : 6M* ciclic, FM*
ciclic etc.! sau un canal ionic (2a, Pa, B, 2l etc.!.
.up fi)area agonistului pe receptor se modific conformaia steric a
comple)ului 1eceptor - -rotein # &n aa fel &nc"t suunitatea ] a proteinei F se
desprinde de suunitile S i ^. .up desprinderea suunitii ] de celelalte dou
suuniti ale proteinei F, acesta do"ndete capacitatea de a se lega de o molecul F(*.
1n urma aceste fi)ri, molecula de F(* furnizeaz energia necesar pentru acti#area
unor enzime intracelulare, rezult"nd o amplificare multieta/at.
Suunitatea proteic ] are proprietatea de a se desprinde prin hidroliz de pe
molecula de F(* de care a fost fi)at, transform"nd F(* &n FM*, iar suunitatea ] se
3<
- Farmacologie general
recupleaz cu suunitile S i ^, moment &n care &nceteaz efectul stimulator intracelular.
*roteina F realizeaz o ade#rat amplificare a efectului rezultat &n urma stimulrii
receptorului (efectul este mai lung dec"t fi)area medicamentului pe receptor i anume
fi)area medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar efectul rezultat de
apro)imati# 1L secunde!.
.e asemenea, se constat i o autolimitare a efectului i aceasta datorit #itezei cu
care suunitatea ] a proteinei F hidrolizeaz de pe F(*.
>atena efectului sustanelor medicamentoase care se fi)eaz pe receptor cuplat cu
protein F este mai lung dec"t a celei cuplate cu canale ionice, i anume de ordinul
secundelor _ un minut.
>atena efectului la sustanele medicamentoase care se fi)eaz pe receptor cuplat
cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secund.
6ciunea efectorului enzimatic are, &n general, mai multe etape, i
anume:
etapa ' R stimularea receptorului care la r"ndul lui acti#eaz mai multe molecule
de proteina F9
etapa '' R stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de mediatori
secunzi9
etapa '''R aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinWinaze, care acti#eaz
la r"ndul lor un numr mare de enzime9
etapa ', R transformarea unui numr mare de molecule de sustrat de ctre
enzimele stimulate, fiecare enzim transform"nd un mare numr de molecule de
sustrat.
7eceptorii memranari cuplai cu proteine F sunt din punct de #edere structural
glicoproteine care cuprind sec#ene de :LL R CLL aminoacizi, la care:
captul P terminal este &ntotdeauna e)tracelular9
capul 2 terminal este intracelular9
iar cele A domenii transmemranare au caracter hidrofo.
1n funcie de suunitatea ], a#em urmtoarele tipuri de proteine F:
- F
s
(s % stimulator! sunt proteine F care modific prin fraciunea ]
s
funcia
adenilatciclazei prin stimulare, rezult"nd ca mesager secund 6M*
c,
care ulterior este
metaolizat de ctre fosfodiesteraz la 6M* inacti#9
F
'
(i % inhiitor! sunt proteine F care prin fraciunea proteic ]
'
asigur cuplarea
negati# a receptorilor memranari cu adenilatciclaza (62!, reduc"nd astfel
cantitatea acestei enzime i scz"nd implicit cantitatea de 6M*
c
9
35
- Farmacologie general
F
`
R proteine la care ]
`
&n forma acti#at se leag de F(* stimul"nd fosfolipaza
2(*>2!, care la r"ndul ei hidrolizeaz *'*
8
(fosfatidilinozitol difosfatul! &n doi
mesageri secunzi, i anume: .6F (diacilglicerol! i '*
:
(inozitoltrifosfat!,
fenomen care duce la urmtoarele dou efecte:
o contracia muchilor netezi9
o i hipersecreia glandelor e)ocrine.
F
o
(o % other % alte tipuri de proteine F! o clas foarte rsp"ndit &n SP2. *rin
stimularea receptorilor memranari ]
o
@ F(* conduce la &nchiderea canalelor de
2a
8@
#olta/ dependente, ionul 2a
8@
fiind mesager secund cu rol important &n
e)citaie, contracie etc.
1n continuare #om da e)emple de receptori cuplai cu proteine F:
a" 1eceptori membranari cupla!i cu proteina #
J
:

receptorii ]
1
adrenergici, receptorii M
1
i M
:
colinergici, receptori angiotensinergici 6(
1
, receptorii
endotelinici ($(
6
, $(
H
, $(
c
!, receptorii histaminici -
1,
receptorii purinergici *
8Q
9
b" 1eceptori membranari cupla!i cu proteina #
s
:

receptorii dopaminergici .
1,
receptorii eta -

adrenergici, receptorii histaminergici -
8,
receptorii purinergici *8Q(68a
,
6
8,
6
:
!
c" 1eceptori membranari cupla!i cu proteina #
i
:

receptorii ]
8
adrenergici
presinaptici, receptorii M
8
colinergici, receptori serotoninergici 5- -(
1
, receptorii opioizi
,
receptorii purinergici *
1
(6
1
! etc.
$.2.1.2. Receptori en-imatici
6cest tip de receptori sunt de natur polipeptidic i au o poriune transmemranar
de dimensiuni mai mici prin care este unit partea e)tracelular a mediatorului cu partea
intracelular a acestuia. Situsul receptor este prezent &n e)terior, iar partea celular are
proprieti enzimatice. 1n urma legrii agonistului pe receptor au loc modificri sterice
datorate acestei interaciuni, fiind acti#ate enzimele de la partea intracelular a
receptorului, ca de e)emplu: tirozin-Winaze, serin-Winaze etc.
>iganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structur proteic, ca de e)emplu:
insulin etc.
$.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice
6cest tip de receptori au structur transmemranar format din < R 5 uniti care
&ncon/oar un canal ionic (por! prin care poate ptrunde &n mediul specific din spaiul
e)tracelular &n intracelular o singur specie de ioni. >a captul e)tracelular, pe suunitatea
receptoare care &ncon/oar porul, sunt situsuri de legare specifice pentru anumite structuri
34
- Farmacologie general
endogene sau agoniti, legare care determin schimri sterice, care determin &nchiderea
sau deschidere canalelor ionice.
1n momentul deschiderii canalelor ionice, pot a#ea loc migrri intra- i e)tracelulare
ale unor ioni, a#"nd diferite consecine:
- ioni Pa
@
, 2a
8@
migreaz intracelular9
- ioni 2l
-
migreaz intracelular9
- 'oni B
@
migreaz e)tracelular.
.ac a#em de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu, la deschiderea,
acestuia Pa
@
ptrunde din e)terior &n interior i produce depolarizarea memranei.
Memrana iologic este &n mod normal polarizat poziti# pe partea e)terioar a
memranei i negati# pe partea
interioar.
*rin depolarizare se schim polarizarea memranei, de#enind poziti# &n interior
i negati# &n partea e)terioar.
.epolarizarea poate deschide canale de calciu, rezult"nd o cretere intracelular a
acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie, hipersecreie etc.
2a urmare a deschiderii canalelor ionice, apar &ntotdeauna efecte intracelulare.
2eea ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul produs de deschiderea acestora se
produce foarte rapid (milisecunde _ secunde!. .up depolarizarea produs de Pa,
canalele ionice rm"n locate, o deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care
este pro#ocat de eflu)ul e)tracelular al B
@
. (ransmiterea semnalului prin firele ner#oase
are loc prin depolarizarea unui canal Pa &n#ecinat, totdeauna impulsul se deplaseaz
anterograd, nu retrograd.
.eschiderea canalelor de 2l
-
are proprieti inhiitoare.
$)emple de receptori cuplai cu canale ionice:
receptorii P-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu9
receptorii serotoninergici 5--(
:,
cuplai cu canale ionice de sodiu9
receptorii aminoacizilor e)citatori (acid glutamic, acid aspartic etc.! cuplai cu
canale ionice de sodiu9
receptorii F6H6
6
R cuplai cu canale ionice de 2l
-
9
receptorii glicinergici R cuplai cu canale ionice de 2l
-
9
$)ist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice, sustane prin care
este locat deschiderea acestor canale, ca de e)emplu:
- antagoniti nicotinici P
8
(curarizante!9
- antagoniti nicotinici P
1
(ganglioplegice! etc.
3A
- Farmacologie general
7eceptorii F6H6 sunt cuplai cu canale de clor (2l
-
! au structur foarte #ariat,
a#"nd patru sustructuri: ], S, ^, a, care au mai multe sutipuri. .up legarea agonistului
de receptor, acesta este acti#at, se deschid canale 2l
-
, rezult"nd hiperpolarizare i inhiiie.
1n comple)ul receptorial F6H6 se gsesc situsuri specifice pentru diferii
agoniti F6H6, ca de e)emplu:
pentru fi)area arituricelor9
pentru fi)area enzodiazepinelor etc.
Harituricele i enzodiazepinele acioneaz prin stimularea afinitii F6H6
pentru acest tip de receptori.
$.2.1.$. Receptori cu structuri diverse
1n aceast categorie &ntr receptori cu structur monomeric ale cror mecanisme de
aciune sunt mai puin cunoscute. Mediatorii fiziologici ai acestor receptori aparin unor
clase diferite, ca de e)emplu: polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc.
6ceste tipuri de receptori pot fi grupai &n mai multe grupe, i anume:
receptori pentru imunoglouline (receptorii pentru fraciunea Fc a anticorpilor
etc.!9
receptori pentru citoWine, care sunt o familie eterogen a#"nd ca liganzi mediatori
peptidici, ca de e)emplu: prolactina, eritropoetina, interleuWinele, hormonul
somatotrop etc.9
receptori pentru lecitine, care au funcii specifice, ca de e)emplu: endocitoza
glicoproteinelor etc.9
receptorii factorului de cretere a ner#ilor.
$.2.2. Receptori cu alt locali-are
$.2.2.1. Receptorii citosolici pentru steroi-i
Sunt structuri intracelulare formate din dou pri:
- o parte efectoare9
- i o parte inhiitoare.
1n mod oinuit, cele dou suuniti (pri! sunt legate, &n aceast stare receptorul
fiind inacti#. .up legarea agonistului pe un situs e)istent pe suunitatea receptoare, are
loc desprinderea celor dou suuniti.
2omple)ul format &ntre sustana medicamentoas i suunitatea efectoare
migreaz &n nucleu, unde are loc modificarea proceselor de sintez &n sens cresctor sau
descresctor a unor proteine cu rol catalitic (enzimatic!, aceast modificare fiind transmis
la ni#el riozomal de ctre 67P mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifice.
Modificarea cantitati# i funcional a enzimelor d efect farmacologic. 2"nd sustana
3C
- Farmacologie general
medicamentoas se leag de acest tip de receptori, latena este mare datorit faptului c
procesele de stimulare a sintezei enzimatice, c"t i de inhiiie, necesit timp (apro)imati#
8 ore!.
.e asemenea, treuie suliniat faptul c efectul farmacologic al medicamentului
este mult mai lung dec"t timpul &n care sustana medicamentoas este legat de receptor.
$)plicaia fenomenului se datoreaz faptului c proteinele, respecti# enzimele
sintetizate persist &n timp (au o durat de #ia!, timp &n care se menine efectul
farmacodinamic.
$)emple de sustane medicamentoase care acioneaz pe acest tip de receptori
sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii!, hormonii tiroidieni etc. *enetraia acestor
hormoni &n celul se datoreaz liposoluilitii ridicate a acestora.
*roteinele sintetizate &n cazul hormonilor steroizi sunt numite lipocortine, care pot
fi de diferite feluri, i anume:
macrocortine, c"nd sunt produse &n macrofage9
lipomoduline, c"nd sunt produse &n granulocitele neutrofile etc.
>ipocortinele au rolul de a inhia fosfolipaza 6
8
,

care este o enzim calciu-
dependent.
Fosfolipaza 6
8
catalizeaz hidroliza unor fosfolipide memranare ca:
fosfatidilcolina, rezult"nd acid arahidonic.
.in acid arahidonic pornete o cascad de reacii metaolice catalizate de diferite
enzime, ca de e)emplu:
cicloo)igenaza, transform acidul arahidonic &n: prostaglandine, prostacicline i
tromo)ani9
lipoo)igenaza, transform acidul arahidonic &n leucotriene9
citocromul *
<5L
transform acidul arahidonic &n deri#ai epo)i.
$.2.2.2. Receptori pentru o,idul de a-ot 8A:(
Mono)idul de azot are efect rela)ant pentru endoteliul #ascular i este un compus
endogen sintetizat su aciunea P0 R sintetazei din >-arginin. .atorit lipofiliei ridicate,
o)idul de azot poate difuza din celulele endoteliale &n celulele muchiului neted al #aselor
sanguine, unde poate aciona lier sau legat de gruprile S- ale cisteinei, acti#"nd
guanilat-ciclaza. 6ceast enzim &n stare acti#at stimuleaz producerea FM*c, care
determin e)truzia calciului din celul sau sechestrarea &n depozitele intracelulare,
rezult"nd ca efect rela)are #ascular.
$.2.3. +esageri secun-i
33
- Farmacologie general
6t"t sustanele medicamentoase de tip agonist, c"t i mediatorii fiziologici se
comport ca mesageri primi &n transmiterea semnalului iologic &n urma cuplrii acestora
pe receptori specifici. 6mplificarea semnalului iologic primar este realizat de sisteme
intermediare &ntre receptor i efector, sisteme numite mesageri secunzi.
1n continuare se #or prezenta mesagerii secunzi, c"t i procesele fiziologice de la
ni#el celular rezultate &n urma acti#rii acestora.
$.2.3.1. Ionul de >alciu
'onul de calciu are rol important &n di#erse procese fiziologice la ni#el celular.
2reterea cantitii de calciu la ni#el citoplasmatic poate fi realizat &n dou moduri, i
anume:
prin deschiderea canalelor memranare dependente de #olta/ &n urma
depolarizrii, c"nd rspunsul este rapid9
sau elierarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endo-plasmatic etc.! &n
urma stimulrii unor receptori specifici, elierarea fc"ndu-se mai lent, ca de
e)emplu: &n urma acti#rii sistemului fosfatidil inozitidic.
*rocesele fiziologice rezultate la ni#el celular &n urma creterii concentraiei de
calciu citosolic &n urma depolarizrii memranei sunt:
elierarea unor mediatori (acetilcolin, noradrenalin! din formaiunile
presinaptice prin e)ocitoz &n urma legrii calciului de o protein numit
calmodulin, fa#oriz"nd astfel e)ocitoza #eziculelor cu mediatori &n fant9
contracia muchilor striai ai miocardului.
6cest proces, rezultat &n urma creterii concentraiei citosolice de calciu, este
realizat de dou proteine, i anume:
- tropomiozina9
- i troponina, care are trei suuniti, i anume:
troponina 2, care detecteaz creterea concentraiei de calciu citosolic9
troponina ', care, &n urma legrii de actin, inhi interaciunea acesteia cu
miozina9
troponina (, care, prin legare de tropomiozin, menine integritatea comple)ului
troponin-tropomiozin.
1n afar de fa#orizarea interaciunii actin-miozin, ionii de calciu acti#eaz 6(*-
aza care hidrolizeaz 6(*-ul, furniz"nd astfel energia necesar procesului contractil.
'onii de calciu se leag de troponina 2, form"nd un comple) care se leag de
troponina ', elier"ndu-se &n acest mod actina, care se #a lega de miozin, rezult"nd
contracie muscular. 1n muchiul cardiac, procesul contractil este similar, deoarece fira
muscular cardiac este de tip striat.
1LL
- Farmacologie general
$.2.3.2. A+<c *i calea efectoare a Adenilatcicla-ei
6M*c(adenozin-:,5 monofosfat ciclic! se oine din 6(* (adenozin-trifosfat!,
su aciunea adenilat-ciclazei i &n prezena ionilor de magneziu.
6denilat-ciclaza este acti#at &n urma aciunii pe receptori memranari cuplai cu
protein F
s
a unor mediatori endogeni, hormoni ca de e)emplu:
catecolamine9
hormonii hipofizei anterioare(62(-,>-,FS- !9
hormonii hipofizei posterioare(#asopresina pe receptorii ,
8
!9
hormoni hipotalamici9
glucagon9
hormoni cu rol &n metaolismul mineral (calcitonina, parathormonul!9
histamina prin receptorii histaminergici -
8
.
2reterea concentraiei citosolice de 6M*c determin acti#area unor protein-
Winaze care au efecte comple)e &n procesele fiziologice de la ni#el celular, i anume:
stimularea funciilor cordului prin receptorii S
1
adrenergici9
rela)area sistemului muscular neted de la ni#elul #aselor sanguine, al arorelui
ronhic i al miometrului9
homeostazia hidric prin #asopresin9
homeostazia calciului prin parathormon9
moilizarea rezer#elor energetice (hidroliza glicogenului hepatic, lipoliza &n
esutul adipos prin catecolamine!.
'n unele situaii &n care, &n urma stimulrii receptorului de ctre ligandul endogen
sau de agonist, rezult cuplarea acestuia cu proteina Fi, a#"nd ca efect inhiarea
adenilatciclazei, respecti# scderea cantitii celulare de 6M*c, i anume: &n cazul
receptorilor alfa 8-adrenergici i M
8
colinergici.
1n continuare se #a prezenta modul &n care decurg procesele fiziologice la ni#el
celular &n urma stimulrii receptorilor eta 1-adre-nergici situai predominant la ni#el
cardiac.
*rin fi)area unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii eta 1 adrenergici, are
loc acti#area adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei Fs i creterea concentraiei
citoplasmatice de 6M*c. 6cest mediator secund acti#eaz protein-Winaza 6 care
fosforileaz diferite proteine, ca de e)emplu: calciductina, care de#ine capail s
deschid canalele calcice, elier"nd calciul din depozite d"nd ca rezultat contracia
muscular prin creterea numrului de interaciuni actin-miozin.
$fectele rezultate &n urma acestor procese la ni#elul cordului sunt:
1L1
- Farmacologie general
efect atmotrop poziti#9
efect inotrop poziti#9
efect tonotrop poziti#9
efect cronotrop poziti#9
efect dromotrop poziti#.
*rin stimularea receptorilor eta 8-adrenergici de ctre mediatori
fiziologici sau de ctre agoniti este acti#at adenilat-ciclaza care, prin intermediul
protein-Winazei 6, declaneaz procese de fosforilare care au ca rezultat inhiarea
influ)ului de calciu la ni#elul canalelor calcice dependente de potenial i acti#area
pompei calcice, care scoate calciul &n afara celulei sau &l sechestreaz &n depozitele
intracelulare.
$fectele rezultate &n urma acestor procese sunt:
rela)area musculaturii netede la ni#elul: ronhiilor, uterului, #aselor sanguine
etc.9
stimularea secreiei de renin9
stimularea gliconeogenezei &n ficat9
stimularea glicogenolizei &n muchi.
2reterea concentraiei intracelulare de 6M*c poate fi realizat pe dou ci, i
anume:
prin stimularea adenilat-ciclazei9
i inhiarea fosfodiesterazei (enzime care metaolizeaz 6M*c la 5-6M*
inacti#!.
.intre medicamente care inhi fosfodiesteraza utilizate &n terapie, amintim:
cafeina9
teofilina9
pento)ifilina.
$)ist medicamente mai nou utilizate &n insuficiena cardiac care inhi numai
fosfodiesteraza tip ''', i anume:
milrinona9
amrinona.
$.2.3.3. !istemul "osfatidil 0 Ino-itidic
6cest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune &ntre semnalul
iologic primar i mecanismele calcice implicate &n rspunsul celular.
Sistemul este acti#at prin stimularea receptorilor caracteristici de ctre agoniti
sau mediatori fiziologici a unor receptori, ca de e)emplu:
1L8
- Farmacologie general
receptorii alfa 1 adrenergici, rezult"nd contracia musculaturii netede #asculare
etc.9
receptorii M
1
i M
:
colinergici, rezult"nd contracia musculaturii netede a tractului
digesti#, a #ezicii urinare, a musculaturii netede ronhice etc. i hipersecreia
glandelor e)ocrine9
receptorii 5--(
8
serotoninergici, rezult"nd contracia musculaturii netede
#asculare i inducerea agregrii plachetare9
receptorii angiotensinici 6(
1
, rezult"nd creterea secreiei de aldosteron etc.
*rocesele fiziologice &n care este implicat acest sistem sunt declanate &n urma
acionrii prin agoniti sau mediatori ai unor receptori specifici cuplai cu protein F`
care acti#eaz fosfolipaza 2 (*>2!. 6ceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul &n doi
mesageri secunzi, i anume: '*
:
(inozitol-trifosfat! i .6F (diacilglicerol!.
'nozitol-trifosfatul are rolul de a moiliza calciul sechestrat &n depozitele celulare
care se leag de calmodulin, form"nd un comple)
care acti#eaz urmtoarele enzime:
enzima care fosforileaz lanul uor al miozinei9
protein-Winaza calmodulin dependent care fosforileaz
caldesmonul, care &n aceast form disociaz de actin, fc"nd-o capail s
interacioneze cu miozina, rezult"nd astfel contracia muscular.
.iacilglicerolul are rolul de a acti#a protein-Winaza 2, care determin meninerea
rspunsul contractil &n timp.
$.2.3.$. G+<c

*i calea efectoare a guanilatcicla-ei
FM*c (guanozin -:,5-monofosfat ciclic! este un mesager secund oinut din F(*
su influena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu. Fuanilat R ciclaza este acti#at de
eicosanoide, de medicamente coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc.
2a urmare a creterii concentraiei de FM*c, are loc fosforilarea lanului uor al
miozinei i acti#area pompei calcice care scote calciul &n afara celulei sau &l sechestreaz
&n depozite, rezult"nd #asodilataie pe sistemul muscular neted. FM*cRul este metaolizat
de fosfodiesteraz la 5-FM* inacti#. 2antitatea de FM*c poate crete i prin inhiarea
fosfodiesterazei.
2a e)emplu de sustane medicamentoase care acioneaz prin inhiarea
fosfodiesterazei tip , amintim: sildenafil, tardenafil etc.
$.2.$. Interaciuni medicamentoase
1L:
- Farmacologie general
*olimedicaia este foarte des &nt"lnit &n terapie i desigur unul dintre factorii care
pot determina apariia de interaciuni medica-mentoase. 1n urma unor studii s-a constat c
olna#ilor tratai amula-toriu li s-a prescris un numr mediu de <,4 medicamente.
'nteraciunile care apar sunt di#erse i pot afecta calitatea medicamentelor,
eficacitatea tratamentului, c"t i fa#orizarea apariiei de reacii ad#erse.
1n continuare se #or prezenta c"te#a tipuri de interaciuni care pot aprea la
administrarea medicamentelor, i anume:
$.2.$.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic
6cest tip de interaciuni pot aprea la ni#elul diferitelor etape farmacocinetice i
pot a#ea influen asupra iodisponiilitii su-
stanelor medicamentoase.
1n continuare se #or prezenta tipuri de interaciuni la ni#elul diferitelor etape
farmacocinetice.
$.2.$.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare
>a acest ni#el pot fi prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu repercusiuni
asupra cantitii de sustan asorit i asupra #itezei de asorie.
>a ni#elul tractului digesti# pot e)ista urmtoarele tipuri de interaciuni:
interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de calciu sau magneziu
etc.!9
interaciuni medicament-alimente (tetraciclin cu produse lactate etc.!9
influenarea disocierii unor sustane medicamentoase cu repercusiuni asupra
asoriei datorit p--ului, sau fluctuaiilor de p- de locul asoriei9
competiii la ni#elul proceselor de transfer acti#9
influene datorit administrrii concomitente a unor medicamente care afecteaz
peristaltismul, ca de e)emplu: propulsi#e, antipropulsi#e etc.
$.2.$.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei
>a ni#elul distriuiei pot a#ea loc urmtoarele tipuri de interaciuni:
deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de e)emplu:
fenilutazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice sustane medicamentoase
ca: anticoagulantele cumarinice, antidiaeticele orale, mrindu-le concentraia
plasmatic i implicit riscul de reacii ad#erse9
1L<
- Farmacologie general
deplasri de pe locurile de legare de la ni#el tisular, ca de e)emplu: #erapamil,
amiodarona pot deplasa digo)ina, mrindu-i concentraia plasmatic i cresc"nd
riscul de reacii ad#erse.
$.2.$.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metaboli-are
>a ni#elul procesului de metaolizare pot e)ista urmtoarele tipuri de
interaciuni:
inducia enzimatic9
inhiiia enzimatic9
i autoinducia enzimatic etc.
$.2.$.1.$. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare
1n procesul eliminrii pot e)ista diferite tipuri de interaciuni, ca de e)emplu:
competiie la ni#elul proceselor de transport acti#. 6stfel, proenicidul inhi eliminarea
penicilinei, intr"nd &n competiie la acest ni#el, cresc"ndu-i concentraia plasmatic.
*rin modificarea p--ului renal se poate influena eliminarea unor sustane prin
stimularea sau inhiarea reasoriei tuulare.
$.2.$.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic
*rin asocierea diferitelor sustane medicamentoase pot rezulta interaciuni prin
care crete eficacitatea, respecti# intensitatea efectului farmacodinamic, fiind #ora &n
acest caz de sinergism medicamentos sau interaciuni prin care scade intensitatea
efectului farmacodinamic, &n aceast situaie fiind #ora de antagonism medicamentos.
$.2.$.2.1. !inergismul medicamentos
*rin sinergism se &nelege fenomenul de cretere al rspunsului farmacodinamic
prin asocierea a dou sustane medicamentoase. 1n funcie de procentul de cretere,
e)ist dou feluri de sinergism, i anume:
- Sinergism de adiie, c"nd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou
sustane medicamentoase. Matematic, aceast afirmaie poate fi e)primat &n urmtoarea
relaie:
+
)B ?
+
)
> +
B
1L5
- Farmacologie general
$
6H
% suma efectelor celor dou sustane :6 i H9
$
6 %
efectul farmacodinamic al sustanei 69
$
H %
efectul farmacodinamic al sustanei H.
$)ist sustane medicamentoase care &n urma asocierii dau un efect
farmacodinamic superior sumei sustanelor administrate separat.
Matematic, aceast afirmaie poate fi prezentat prin urmtoarea relaie, i anume:
+
)B K
+
)
> +
B
=tilizarea asocierilor este important c"nd efectele farmacodi-namice se oin la
doze mai mici dec"t dac sustanele ar fi administra-te separat i, de asemenea, reaciile
ad#erse sunt de intensitate mai mic sau chiar asente.
$)ist situaii c"nd efectele sinergice nu sunt utile din punct de #edere clinic, ca
de e)emplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor &ntre ele etc.,
datorit efectelor to)ice pronunate.
$.2.$.2.2. Antagonismul medicamentos
$ste fenomenul prin care, &n urma administrrii concomitente a dou
medicamente, unul din ele reduce sau anuleaz efectul celui de al ''-lea medicament.
$)ist mai multe tipuri de antagonism, i anume:
a" )ntagonism fizic 7i chimic
1n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele:
asoria anumitor sustane, ca de e)emplu: alcaloizi pe crune acti# &n cazul
administrrii concomitente9
formarea de compleci neasoraili &ntre ionii unor metale grele i $.(6
(etilendiaminotetraacetic!, antagonism cu aplicailitate &n to)icologie &n
into)icaii cu metale grele9
formarea de compleci neasoraili &ntre ionii de fier i defero)amin,
antagonism cu aplicailitate &n to)icologie &n into)icaii cu fier9
- formarea de compleci neasoraili &ntre ionii de 2P i edetatul de sodiu, antagonism
cu aplicailitate &n to)icologie etc.
b" )ntagonismul func!ional
1L4
- Farmacologie general
6cest tip de interaciuni rezult c"nd dou sustane acioneaz asupra acelorai
structuri iologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens.
>a aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele e)emple, i anume:
- asocierea stimulantelor S.P.2. cu sustane inhiitoare S.P.2.9
asocierea stimulantelor S.P.,. simpatic cu sustane stimulatoare ale S.P.,.
parasimpatic9
c" )ntagonismul farmacologic
6cest tip de antagonism este de dou feluri, i anume:
c
1.
)ntagonism competiti'
6cest tip de antagonism este &nt"lnit c"nd se, administreaz dou sustane care
&i anuleaz reciproc efectele ca de e)emplu: la administrarea unui agonist care posed
afinitate pe anumii receptori i acti#itate intrinsec &mpreun cu un antagonist competiti#
care se leag pe acelai situs datorit afinitii, dar este lipsit de aciune intrinsec.
2a e)emplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu atropina.
c
2.
)ntagonism necompetiti'
6cest tip de antagonism este &nt"lnit c"nd se administreaz dou
sustane care, de asemenea, &i anuleaz efectele reciproc i anume: la administrarea unui
agonist care posed afinitate pe anumii receptori i acti#itate intrinsec &mpreun cu un
antagonist necompetiti# care nu se leag pe acelai situs, dar datorit conformaiei spaiale
a comple)ului format sustan medicamentoasRreceptor este &mpiedicat legarea
agonistului sau a mediatorului iologic endogen pe situsul receptorial corespunztor
acestora, rezult"nd &n acest mod locarea efectului de tip agonist. 2a e)emplu concret de
asociere amintim: antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papa#erin.
1LA
- Farmacologie general
CAPITOLUL + CAPITOLUL +
MODALIT(#I DE AC#IUNE MODALIT(#I DE AC#IUNE
FARMACODINAMIC( A SU$STAN#ELOR FARMACODINAMIC( A SU$STAN#ELOR
MEDICAMENTOASE SAU A SU$STAN#ELOR MEDICAMENTOASE SAU A SU$STAN#ELOR
$IOGENE CU AC#IUNE ASUPRA SINAPSELOR $IOGENE CU AC#IUNE ASUPRA SINAPSELOR
%.1. Generaliti %.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde c"te#a componente sinaptice prin care are
loc cone)iunea &ntre dou celule i are rolul de transmitere a impulsurilor ner#oase
intercelular, interneuronal sau &ntre un neuron i o celul a unui organ efector.
>a ni#elul S.P.2., fiecare neuron formeaz un numr mare de sinapse cu ali
neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru fiecare neuron fiind egal cu 1L
:
.
1LC
- Farmacologie general
Sinapsele au rolul de a asigura transmiterea informaiei i acti#itatea comple) la ni#elul
S.P.2. i a &ntregului organism.
1n funcie de natura sustratului material care asigur transmiterea diferitelor
impulsuri ner#oase i declanarea potenialului de aciune trans-sinaptic, a#em
urmtoarele dou categorii de sinapse:
sinapse electrice9
sinapse chimice.
%.1.1. !inapsa electric
1n cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelular se realizeaz prin
intermediul canalelor ionice #olta/ dependente i transmisia este caracterizat prin #itez
mare.
Sinapsa electric are urmtoarele componente J3K:
- memranele celor dou celule9
- fanta simpatic (de apro)imati# 8 R < mm!9
- i canalele ionice #olta/ dependente intercelulare care tra#erseaz fanta sinaptic,
facilit"nd astfel trecerea ionilor intercelular.
6cest tip de sinaps este idirecional i permite transmiterea influ)ului ner#os
&n amele sensuri (ascendent sau descendent!.
Sinapsa electric este foarte rsp"ndit &n esutul muscular neted,
esutul striat miocardic i rar &n S.P.2.
Pu sunt cunoscute medicamente care se administreaz la ni#elul acestui tip de
sinapse
%.1.2. !inapsa chimic
1n cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptic este realizat prin intermediul
unor sustane chimice numite neurotransmitori sau neuromediatori chimici. 6cest tip
de sinaps este unidirecional, impulsul transmi"ndu-se de la componenta presinaptic,
care conine depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptic, care conine
receptorii i care poate fi neuron sau organ efector.
Sinapsa chimic este foarte larg rsp"ndit &n S.P.2., unde este tipul de sinaps
ma/oritar.
1ntre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc &l ocup olile (dereglrile!
sinapselor J3K, ca de e)emplu:
schizofrenia9
depresiunea (depresia!9
1L3
- Farmacologie general
miastenia gra#is9
demena 6lzheimer (deficit de receptori nicotinici! etc.
Sinapsa chimic are urmtoarele componente:
formaiunea presinaptic9
fanta sinaptic9
formaiunea postsinaptic.
11L
- Farmacologie general
Figura nr. ;... $tructura sinapsei
"ormaiunea presinaptic
$a poate fi reprezentat, &n ma/oritatea cazurilor, de terminaii a)onice, dar &n acelai timp
poate fi #ora i despre dendride sau corp neuronal.
2omponenta presinaptic conine #ezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endo-
plasmatic etc.
,eziculele cu neuromediatori sunt rsp"ndite &n cadrul citoplasmei sau aderente de
memrana presinaptic. 1ntre mrimea #eziculelor i tipul de neuromediator e)ist urmtoarele
relaii:
- &n #ezicule cu diametrul mic (b <L nm! se gsesc neuromediatori nepeptidergici9
- &n #ezicule cu diametrul mare (b 8LL nm! se gsesc neuromediatori peptidergici.
*e memrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmi-
tori &n fant, ca de e)emplu: receptorii ]8 i S8 pentru sinapsa adrenergic etc. 6ceti recep-
tori declaneaz prin mecanism ciernetic feed R acW (@! sau feed R acW (-! i anume S8 sti-
7
1
% receptori presinaptice
7
8
% receptori postinaptici
Fanta sinaptic
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
Memrana presinaptic
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
- @
-
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
- - 71
71
@
- @
- @
-
- @
@ -
@ -
@ -
@ -
@ -
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
-
@
- 78
Memrana postinaptic
111
- Farmacologie general
muleaz elierarea neuromediatorului &n fant, iar ]
8
recaptarea &n depozitele presinaptice.
Peuromediatorii chimici, din punct de #edere de #edere structural pot fi: amine,
aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi.
1n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice e)ist:
neuromediatori stimulatori (acid glutamic, sust. *!9
neuromediatori inhiitori (F6H6, glicin etc.!9
neuromediatori inhiitori sau stimulatori &n funcie de celula postsinaptic, ca de
e)emplu: adrenalina, acetilcolina etc.
i neuromediatori modulatori, ca e)emplu: adenozina.
Peuromediatorii sunt iosintetizai &n anumite poriuni ale celulei neuronale, &n
funcie de structura lor chimic, i anume:
&n citoplasma componentei presinaptice R neuromediatorii nonpeptidici9
sau &n riozomi R neuromediatorii peptidici etc.
"anta sinaptic
$ste spaiul capilar cu o lime de b 8L - <L nm care conine lichidul interstiial i
anumite sustane e)tracelulare tipice pentru sistemul ner#os: glicoproteine, proteoglicani,
colagen etc.
Fanta sinaptic este delimitat de cele dou memrane (pre- i postsinaptic! i
de ne#roglii (celule gliale!.
"ormaiunea postsinaptic
$ste format dintr-o poriune mai &ngroat a memranei cito-
plasmatice a celulei postsinaptice, care conine:
c
1
R receptori postsinaptici, care pot fi: receptori memranari, intracitoplasmatici
sau nucleari9
c
8
R alte componente post-sinaptice, ca de e)emplu:
proteine memranare ce formeaz canale ionice9
proteine F (dependente de F(*!9
enzime memranare, responsaile de iosinteza mediatorilor secunzi9
enzime care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.
%.1.3. +odul de reali-are a transmisiei prin sinapse chimice
(ransmisia prin sinapse chimice cuprinde urmtoarele etape:
a. Hiosinteza neurotransmitorului &n componenta presinaptic9
. .epozitarea neurotransmitorilor &n anumite formaiuni ale componentei
presinaptice9
118
- Farmacologie general
c. $lierarea neuromediatorului &n fant, proces care se desfoar &n urmtorul mod:
- depolarizarea componentei presinaptice &n urma declanrii potenialului de aciune9
creterea concentraiei 2a
8@
&n citoplasma componentei presinaptice datorit
deschiderii canalelor de 2a
8@9
deplasarea #eziculelor cu neuromediatori spre memrana sinaptic, unde are loc
e)ocitoza moleculei de neuromediator &n fant.
d. 'nteraciunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici rezult"nd comple)ul
mediatorRreceptor, a#"nd ca rezultat acti#area receptorului, induc"nd un semnal &n
fira post-sinaptic9
e. .eclanarea reaciilor care amplific semnalul primar9
f. 'nacti#area neuromediatorului, proces care poate implica urmtoarele aspecte:
recaptarea neurotransmitorului &n depozitele presinaptice9
metaolizarea mediatorului de ctre enzime specifice aflate &n fant sau &n
citoplasma celulelor interconectate9
difuziunea neurotransmitorului &n spaiul interstiial etc.
g. 7epolarizarea memranei postsinaptice, fiind astfel capail pentru o nou
depolarizare.
Peurotransmisia are loc i &n stare de repaus, c"nd cantiti mici de mediator
(coninutul unei #ezicule care conine b 1L LLL molecule! sunt elierate &n fant prin
e)ocitoz, rezult"nd efecte &n miniatur ale neurotransmitorului respecti#, dar care sunt
suficiente pentru meninerea unui normotonus.
%.1.$. >lasificarea sinapselor chimice
Sinapsele chimice se pot clasifica dup mai multe criterii:
a .up tipul de celule interconectate
.in acest punct de #edere a#em:
a
.
. $inapse interneuronale
.up felul /onciunii aceste sinapse pot fi:
- a)o-dendritice9
- neuro-dendridice9
- neuro-a)onice9
- a)o-somatice9
- a)o-a)onale9
.up locul unde sunt situate sinapsele pot fi:
- centrale (S.P.2.!
- periferice (ganglionare! S.P.,
11:
- Farmacologie general
a
2
sinapse neuro-efectoare care se formeaz &ntre un neuron i o celul
efectoare, i anume:
sinapse #egetati#e (simpatice i parasimpatice!9
sinapse somatice.
b .up efectul asupra componentei postsinaptice
b
.
- $inapse care produc stimulare /n componenta postsinaptic, ca de e)emplu:
sinapsele &n neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic la care mecanismul
neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale ionice Pa
@
, 2a
8@
, a#"nd ca rezultat
depolarizare (stimulare!.
b
2
$inapse care produc postsinaptic inhibi!ie
'n urma deschiderii canalelor ionice de 2l
-
sau B
@
crete influ)ul de 2l
-
i crete
eflu)ul de B
@
, a#"nd ca efect hiperpolarizarea (inhiiia!.
$)emple de sinapse inhiitoare sunt: sinapsele F6H6-ergice sau glicinergice.
c .up modul de participare la sistemul transmisional sinaptic
.in acest punct de #edere sunt:
c
.
$inapse principale (autosinapse!, care sunt situate pe cile principale de
transmitere ascendente sau descendente9
c
2
$inapse secundare (heterosinapse! R 6cest tip de sinapse sunt nespecifice i
sunt situate la ni#elul unei sinapse principale, realiz"nd legturi cu segmentul presinaptic
sau postsinaptic, fiind de dou feluri:
heterosinapse presinaptice, care moduleaz elierarea neuro-transmitorului din
componenta presinaptic principal9
heterosinapse postsinaptice, care moduleaz starea de polarizare a segmentului
postsinaptic principal.
'" 1n funcie de felul i numrul neurotransmitorilor care particip la transmisia
sinaptic e)ist:
d
1
R Sinapse simple, care conin un singur tip de neurotransmitor i receptori9
d
8
R Sinapse comple)e, care conin dou tipuri de neurotransmitori i receptori
ca de e)emplu, sinaps adrenergic care are:
- un neuromediator adrenergic i un neuromediator purinergic9
- i receptori adrenergici ]
1
i ]
8
i receptori purinergici *
1
i *
8.
%.1.%. +ecanisme de aciune farmacodinamic
1n cadrul sinapselor chimice
11<
- Farmacologie general
1n cadrul sinapsei chimice pot fi influenate de ctre sustanele medicamentoase
urmtoarele procese:
iosinteza neuromodulatorului9
golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice!9
aciunea pe receptori (ca de e)emplu adrenomimetice sau adrenolitice etc.!9
fa#orizarea recaptrii din fant (e). stimularea receptorilor ]
8
presinaptici de ctre
clonidin!9
inhiarea recaptrii (e). inhiarea recaptrii serotoninei i noradrenalinei din fant
&n cazul antidepresi#elor triciclice!9
inhiarea degradrii neuromodulatorului, ca de e)emplu: inhiitori M60 tip 6
(antidepresi#e!, inhiitori M60 tip H (antiparWinsoniene!, anticolinesterazice etc.
%.2. "i-iologia *i farmacodinamia neurotransmisiilor %.2. "i-iologia *i farmacodinamia neurotransmisiilor
%.2.1. Generaliti
Peurotransmisiile sunt clasificate dup tipul de mediator chi-
mic (dup structura chimic a acestuia!. .in acest punct de #edere, a#em diferite tipuri de
neurotransmisii.
1n continuare se #or prezenta &n mod succint principalele neurotransmisii, grupele
chimice la care aparin mediatorii, receptori specifici ai acestora, dup care se #or
prezenta mai detaliat c"te#a neurotransmisii mai importante din punct de #edere
farmacologic.
%.2.2. .ipuri de neurotransmisii9
mediatori *i receptori specifici ?6@
a. Aeurotransmisiile aminergice
1n cadrul acestor tipuri de neurotransmisii se #or aminti urmtoarele:
a
.
, Aeurotransmisia )drenergic3 care are ca mediatori chimici: 6drenalina,
Poradrenalina, iar ca receptori: ]
1
, ]
8
, S
1
, S
8
i S
:9
a
2
, Aeurotransmisia *opaminergic R are ca mediator chimic .opamina, iar ca receptori:
.
1
, .
8
, .
:
, .
<
, .
5
9
a
6
, Aeurotransmisia $erotoninergic R are ca mediator Serotonina (5--(!, iar ca
receptori: 5--(
1
, 5--(
8
, 5--(
:
, 5--(
<
, 5--(
5
, 5--(
4
, 5--(
A
9
115
- Farmacologie general
a
:
, Aeurotransmisia %elatoninergic - are ca mediator Melatonina, iar ca receptori,
receptorul M>
19
a
;
, Aeurotransmisia 9istaminergic R are ca mediator -istamina, iar ca receptori: -
1
, -
8
,
-
:.
b. Aeurotransmisiile )minoacidergice
6ceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferii aminoacizi, ca de
e)emplu:

1
, Aeurotransmisia #)B)-ergic R are ca mediator 6cidul ^ aminoutiric, iar ca
receptori F6H6 (F6H6
6
, F6H6
H
, F6H6
2
!.
b
2
, Aeurotransmisia #lutamatergic R are ca mediatori aminoacizi stimulatori, ca de
e)emplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu :
- canale ionice9
- sau proteina F.
b
6
, Aeurotransmisia #licinergic R are ca mediatori aminoacizi inhiitori, ca de e)emplu:
glicina, taurina, S R alanina etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu canale ionice.
c. Aeurotransmisia "olinergic (deri'a!i c'aternari de amoniu,
6cest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca receptori:
receptorul P
1 R 8
(nicotinic! sau M
1 R 5
(muscarinic!.
'" Aeurotransmisia -urinergic
R are ca mediatori 6denozina, 6(*, 6M*c, F(*, FM* ciclic, iar ca receptori:
receptorii *
1
, *
8
, cu diferite sutipuri de receptori.
e. Aeurotransmisiile peptididergice
e
.
, Aeurotransmisia Bpioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca: enWefalinele,
endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: V
1 R 8
, a
1 R 8
i B
1 - 8
e
2
, Aeurotransmisia %$9ergic R are ca mediator Melanostimulator hormon (MS-
],S,^
!,
iar ca receptori 62
(1 R 5!
R7.
e
6
, Aeurotransmisia 4ininergic R are di#erse #ariante de neurotransmisii &n funcie de
neurotransmitorul endogen, ca de e)emplu:
114
- Farmacologie general
e
6..
, 2ransmisia 2ahiLininergic R are ca mediator sustana * cu receptorii PB
1
,
PeuroWinina 6 cu receptor PB
8
i PeuroWinina H cu receptor PB
:
9
e
6.2
, 2ransmisiile Lininergice 'asoacti'e, care au ca #ariante de transmisii:
- (ransmisia )ngiotensinergic, cu mediator 6ngiotensina '' (6(! i
receptori 6(
1
i 6(
8
9
- (ransmisia BradiLinergic, ce are ca mediator HradiWinina (HB!, iar ca
receptori HB
1
i HB
8
9
- (ransmisia Aeurotensinergic, ce are ca mediator Peurotensina (P(!9
e
:
, Aeurotransmisia +ndotelinergic, ce are ca mediator $ndotelina ($(!, cu:
- mediator $(
1
i receptor $(
6
9
- mediator $(
8
i receptor $(
H
9
- mediator $(
:
i receptor $(
2
etc.
e
;
, Aeurotransmisia -eptidergic Aeurohipofizar, care are ca mediatori ,asopresina i
0citocina9
e
C
, Aeurotransmisia -eptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori neurohormonii
hipotalamici9
e
D
, Aeurotransmisia -eptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de mediatori
-ormoni hipofizari9
-ormoni pancreatici9
2alcitonina9
-ormoni gastro-intestinali.
f. 2ransmisia &ipidergic, care are mai multe #ariante de transmisii, ca de e)emplu:
f
.
, 2ransmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, deri#ai rezultai &n urma
transformrii enzimatice a acidului arahidonic, i anume:
*rostaglandine: *F$
8
, *FF
8a
, *F'
89
>eucotriene >(
26-F9
(romo)ani etc.
f
2
, 2ransmisia )nandaminergic (canainoidergic!, cu mediator anandamina, iar ca
receptor 2H1-8 (canainol-receptor!9
g. 2ransmisia 9ormon-ergic
6ceast transmisie are ca mediatori chimici diferii hormoni, care &n funcie de
structura chimic se &mpart &n mai multe sugrupe i anume:
11A
- Farmacologie general
g
.
, 2ransmisia -eptidergic, cu urmtoarele #ariante de mediatori:
-ormon hipofizar (62(-, (S-, >- etc.!9
-ormon hipotalamic (somastatina etc.!9
-ormoni pancreatici (glucagon, insulina!9
-ormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistoWinina!9
2alcitonina.
g
2
, 2ransmisia 2iroxinergic, a#"nd ca mediator hormoni tiroidieni, ca de e)emplu:
tiro)ina.
g
6
, 2ransmisia $teroidergic, a#"nd ca mediatori:
-ormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron!9
-ormon androgen (testosteron!9
-ormoni estrogeni (estradiol!9
-ormoni progestogeni (progesteron!.
h. 2ransmisii proteinergice, a#"nd ca mediatori proteine acti#e, ca de e)emplu:
interleuWine9
interferoni etc.
i. )lte transmisii
transmisii imidazolin-ergice, a#"nd ca mediator, de asemenea liganzi
farmacologici, ca de e)emplu clonidina, iar ca receptori, receptori imidazolinici, '
1
i '
8
9
transmisii octopamin-ergic, a#"nd ca mediator liganzi farmacologici, ca de
e)emplu: fentolamina, metoclopramidul, ciproheptadina, mianserin etc.
.intre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt transmisiile colinergic
i adrenergic, ele a#"nd o larg rsp"ndire &n organism, form"nd ade#rate domenii, i
anume:
domeniul colinergic9
domeniul adrenergic.
1n continuare #or fi prezentate transmisii cu o importan farmacologic mare.
%.2.3. eurotransmisia colinergic
11C
- Farmacologie general
.omeniul colinergic are o larg rsp"ndire, at"t la ni#el central, c"t i periferic.
Sinapsele domeniului colinergic se &mpart &n urmtoarele grupe:
0 sina1se 2egetati2e, care pot fi &mprite &n dou grupe: sinapse neuroefectoare
(parasimpatice! i sinapse interneuronale.
0 sina1se ne3roe*ectoare so4atice la ni#elul sistemului muscular striat.
0 sina1se interganglionare, parasimpatice i simpatice.
0 sina1se centrale la ni#elul S.P.2.
a" =igand endogen5 mediatorul chimic &n domeniul colinergic este acetilcolina.
b. 'iosinte-a acetilcolinei
$ste realizat la ni#elul formaiunilor ner#oase preganglionar. Hiosinteza
mediatorului are loc prin reacia dintre colin i acetilcoenzima 6 &n prezena
colinacetiltransferazei, reacie prezentat &n figura numrul 5.8.

O H CH
2
CH
2
NH
CH
3
CH
3
CH
3 colin

C H
3
C
O
S Co A

CH
3
C
O
O CH
2
CH
2
NH
CH
3
CH
3
CH
3
Acetilcolin (Ach)

Figura nr. ;.2. Biosinteza acetilcolinei
c. Depo-itarea neurotransmitorului
6cetilcolina este stocat &n #eziculele presinaptice, &mpreun cu moleculele de
6(*.
'" #liberarea acetilcolinei 8Ach:
$lierarea mediatorului este realizat prin spargerea #eziculelor &n momentul &n
care potenialul de aciune a/unge la ni#elul terminaiilor ner#oase presinaptice, c"nd o
cantitate de 2a
8@
ptrunde &n #ezicule, realizeaz contracia i ,respecti#, eliminarea &n
fant a sute de cuante de mediator.
e" +etaboli-area mediatorului"
6cetilcolina este inacti#at &n fant, su aciunea colinesterazei rezult"nd colin i
acid acetic. Modalitatea de inacti#are a mediatorului este prezentat &n urmtoarea reacie:
113
- Farmacologie general

CH
3
C
O
O CH
2
CH
2
NH
CH
3
CH
3
CH
3
Acetilcolin (Ach)

O H CH
2
CH
2
NH
CH
3
CH
3
CH
3 colin
@ 2-:-200-
Figura nr. ;.6. =nacti'area acetilcolinei
f. Reglarea eliberrii mediatorului
7eglarea elierrii acetilcolinei este realizat de:
f
1
! autoreceptori, ca de e)emplu:
receptori M
8
presinaptici, inhi elierarea 6ch9
receptori P
1
presinaptici, stimuleaz elierarea 6ch.
f
8
! Ti de heteroreceptori, ca de e)emplu:
receptori ] adrenergici, inhi elierarea 6ch9
iar receptorii histaminergici i serotoninergici stimuleaz elierarea 6ch.
g. Receptori colinergici
6cetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimul"nd
aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a mesagerilor secunzi care
amplific semnalul iniial. 7eceptorii colinergici sunt &mprii &n dou grupe, i anume:
7eceptori M R muscarinosensiili, fa de care are afinitate i muscarina, un
alcaloid din ciuperca to)ic 6manita muscaria i se produc efecte
parasimpatomimetice.
i P-nicotinosensiili care prin stimulare produc efecte nicotinomimetice, efecte
la ni#elul plcii neuromusculare i la ni#elul ganglionilor #egetati#i.
1n taelul urmtor nr. 5.1. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia colinergic.
18L
- Farmacologie general
2abel nr. ;... -rezentare sintetic a neurotransmisiei colinergice
181
- Farmacologie general
h. +odaliti de influenare a neurotransmisiei colinergice
Peurotransmisia colinergic poate fi influenat &n urmtoarele moduri:
h... -rin stimulare
6ceasta poate fi realizat prin urmtoarele modaliti:
stimularea receptorilor M colinergici prin colinomimetice (parasimpatomimetice!,
centrale i periferice9
inhiarea metaolizrii mediatorului prin medicamente, locante de colinesteraz9
prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice!9
'onii de 2a
8@
cresc elierarea acetilcolinei.
h.2. -rin inhibare
'nhiarea acestei neurotransmisii poate fi realizat prin
urmatoarele modaliti:
locarea receptorilor M colinergici postsinaptici (parasimpatolitice!9
(ip de
receptori
>ocalizare 2omponent
sinaptic
acti#at
$nzim celular
influenat
Mesageri secunzi (ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
M
1
- S.P.2.
- Fanglioni
#egetati#i
*roteina F
`
Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*
:
@ .6F
(stimulare!
'nterneuronal Stimulare Stimulare
7eceptori
memranari
M
8
Miocard
Muchi neted
(sfinctere!
6utoreceptor
*roteina F
i
6denilatciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat ciclic
(6M*
c
!
Peuroefectoare
parasimpatic
'nhiare 'nhiarea cordului9
'nhiarea elierrii
mediatorului9
7ela)area
sfincterelor
7eceptori
memranari
M
:
Flande
e)ocrine
Muchi neted
*roteina F
`
Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*
:
@ .6F
(stimulare!
Peuroefectoare
parasimpatic
Stimulare -ipersecreie
-ipertonie
7eceptori
memranari
M
<
S.P.2. *roteina F
i
6denilatciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat ciclic
(6M*
c
!
'nterneuronal 'nhiare 'nhiare
7eceptori
memranari
P
1
S.P.2.
Fanglioni
#egetati#i
Medulosupra-
renal
2anale
cationice
Pa
@
MB
@
M
2a
8@
'nterneuronal Stimulare Stimulare
7eceptori
memranari
P
8
S.P.Somatic
(muchi
striat!
2anale
cationice
Pa
@
MB
@
M
2a
8@
Peuroefectoare
somatic
Stimulare -ipertonie a
muchiului striat
188
- Farmacologie general
locarea receptorilor P
1
colinergici (ganglioplegice!9
inhiarea receptorilor P
8
colinergici (curarizante!9
locarea elierrii acetilcolinei (to)ina otulinic, #eninul de arpe,
aminoglicozide, ioni de Mg
8@
!9
locarea canalelor de Pa
@
prin anestezice locale.
i" 'oli re-ultate ca urmare a dereglrii nurotransmisiei colinergice
6nomaliile neurotransmisiei colinergice genereaz diferite patologii at"t la ni#el
central, c"t i la ni#el periferic.
1n continuare se #or prezenta patologii rezultate &n urma dereglrii
neurotransmisiei colinergice la ni#el central, i anume:
- tulurri de &n#are i memorare spaial, rezultate pe fondul hipofunciei colinergice9
- demena tip 6lzheimer datorat hipofunciei colinergice, rezultat &n urma distrugerii
masi#e a neuronilor colinergici din corte) i hipocamp9
- oala *arWinson datorat hiperfunciei colinergice etc.
1n urma dereglrii transmisiei colinergice la ni#el periferic, pot rezulta diferite
afeciuni, ca de e)emplu:
- miastenie, datorat hipofunciei colinergice, prin distrugerea receptorilor colinergici la
ni#elul plcii neuromusculare, datorit unor reacii autoimune (formare de anticorpi
antireceptori!9
- spasm ronic, astm ronic, datorat hiperfunciei colinergice9
- radicardie, hipotensiune, colaps, datorit hiperfunciei colinergice9
- colici #iscerale, ileus mecanic, datorate hiperfunciei colinergice9
- hiperaciditate gastric, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfunciei colinergice9
- tulurarea #ederii de aproape) datorat hipofunciei colinergice.
%.2.$. eurotransmisiile aminergice
%.2.$.1. eurotransmisia adrenergic
a. =igan-i endogeni
1n neurotransmisia adrenergic, neurotransmitorii implicai sunt adrenalina i
noradrenalina.
6drenalina acioneaz selecti# pe receptorii ]
1
, ]
8
i S
1
, S
8
, iar noradrenalina pe
receptori ]
1
, ]
8
i S
1
.
b. 'iosinte-a
Hiosinteza acestor mediatori se realizeaz &n urmtoarele moduri, i anume:
18:
- Farmacologie general
- noradrenalina este iosintetizat din tirozin &n citoplasma a)onilor adrenergici, at"t
centrali, c"t i periferici, p"n la dopamin. *rocesul continu &n #ezicule, unde dopamina
este transformat &n noradrenalin9
- adrenalina este sintetizat din noradrenalin, &n neuronii adrenergici centrali i &n
medulosuprarenale.
c. Depo-itarea
Poradrenalina este stocat &n form lier sau granular &n #ezicule, su influena
6(*-azei i a ionului de magneziu.
d. #liberarea
Poradrenalina este elierat din #ezicule la apariia impulsului ner#os i a
potenialului de aciune prin e)ocitoz &n urma ptrunderii &n celul a ionilor de 2a
8@
.
7eglarea elierrii catecolaminelor este realizat de autoreceptori S
8
presinaptici.
e. "actori care intervin 1n reglarea9 eliberarea *i recaptarea noradrenalinei
1n reglarea elierrii neurotransmitorilor adrenergici inter#in:
e
1
R 6utoreceptori
:
- S
8
R stimuleaz elierarea mediatorului din #eziculele
presinaptice9
- ]
8
R stimuleaz recaptarea din fant &n depozitele
presinaptice9
e
8
R -eteroreceptori: - enWefalinergici, care inhi elierarea din depozitele
presinaptice9
- F6H6-ergici, care inhi elierarea din depozitele
presinaptice.
e
:
R Medicamente cu efect pe receptori :
- clonidina stimuleaz recaptarea9
- morfinomimeticele R inhi elierarea9
- antidepresi#e triciclice R inhi recaptarea9
- amfetaminice (anore)igene, cocaina etc.! stimuleaz elierarea9
f. Recaptarea catecolaminelor
*rocesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii ]
8
adrenergici
presinaptici.
g. 'iotransformarea mediatorului
Hiotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele enzime, i anume de:
- M60 (monoaminoo)idaza 6! mitocondrial &n neuron9
- i 20M( (catecol R 0 R metiltransferaz! &n fanta sinaptic.
Metaolitul final principal este acidul #anilmandelic, care se elimin renal.
g. =ocali-area neurotransmisiei catecolaminergice
18<
- Farmacologie general
(ransmisia adrenergic este &nt"lnit at"t central &n sinapsele interneuronale
cererale, c"t i periferic, &n sinapse neuroefectoare simpatice.
7eceptorii ] c"t i S sunt &nt"lnii periferic i central, i anume:
- S
1
R &n neuronii cererali9
- S
8
R &n celulele gliale9
- ]
8
R sunt rsp"ndii postsinaptic &n creier9
- i ]
8
R presinaptic periferic.
185
- Farmacologie general
h. Aciunea pe receptori
1n taelul numrul 5.8. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
2abel nr. ;.2. -rezentare sintetic a neurotransmisiei adrenergice
(ip de
receptori
>ocalizare 2omponen-
t sinaptic
acti#at
$nzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
]1 (6-.!,
postsinaptici
-S.P.2.
-S.P.,. Simpatic
(#ase sanguine,
sfinctere, uter, ochi,
ficat
*roteina F` Fosfolipaza
2 (*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
'nterneuronal
Peuroefectoare
simpatic
Stimulare Stimulare S.P.2.,
midriaz, #asocon-
stricie, hiperglice-
mie(ficat!, contracie
muchi neted
7eceptori
memranari
]8 (6-.!,
pre i
postsinaptic
(S.P.2.!
Muchi neted (tract
diges-ti#!, adeno-
hipofiz, pancreas
endocrin, S.P.2.
*roteina Fi 6denilatci-
claza (62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c!
-inhiare
Peuroefectoare
simpatic
'nhiare 7ela)area
muchiului neted,
hiposecreie
hormonal,
inhiarea elierrii
mediatorului
7eceptori
memranari
S1
-postsinaptic
S.P.2.,
miocard,
retrohipofiz,
lipocite, aparatul
/u)taglomerular
renal
*roteina Fs 6denilatci-
claza (62!
-stimulare
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c!
-stimulare
Peuroefectoare
Simpatic
'nterneuronal
Stimulare -ipersecreie 6.-,
renin,
antidepresi#,
lipoliz,
stimularea funciilor
cordului
7eceptori
memranari
-S8 pre i
postsinaptic
S.P.2.(ne#roglie!,
#ase sanguine,
ronhii, uter,
muchi netezi
tract digesti#, renal,
ficat ochi, colecist
*roteina Fs 6denilatci-
claza (62!
-stimulare,
scade
calciul
intracelular
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c! !
scade calciul
intracelular
'nterneuronal
Peuroefectoare
Simpatic
Stimulare 7ela)area muchiului
neted
(ronhodilataie,
#asodilataie etc.!,
gicogenoliz
(hiperglicemie!
7eceptori
memranari
-S:
postsinaptici
>ipocite *roteina Fs

6denilatcicl
aza (62!
-stimulare
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c!
-stimulare
Peuroefectoare
Simpatic
Stimulare >ipoliz
184
- Farmacologie general
i" !tri patologice re-ultate 1n urma dereglrii transmisiei adrenergice.
1n urma dereglrii acestei transmisii la ni#el central pot aprea urmtoarele
afeciuni, i anume:
- manie prin hiperfuncie adrenergic &nsoit de scderea numrului de receptori
adrenergici9
- depresiune prin hipofuncie adrenergic &n urma creterii numrului de receptori
S-adrenergici.
>a ni#el periferic, pot aprea urmtoarele afeciuni &n urma dereglrii
neurotransmisiei adrenergice:
- glaucom prin hiperfuncie adrenergic9
- hipertensiune arterial prin hiperfuncie adrenergic9
- cardiopatie ischemic prin hiperfuncie adrenergic9
- oala 7aQnaud prin hiperfuncie adrenergic9
- aritmii, tahicardie, prin hiperfuncie adrenergic etc.
7. +odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei adrenergice
Peurotransmisia adrenergic poate fi stimulat prin:
- aciunea agonitilor pe receptorii ] i S adrenergici postsinaptici
(simpatomimetice!9
- fa#orizarea elierrii mediatorilor (neurosimpatomimetice!9
- prin inhiarea recaptrii mediatorilor (neurosimpatomimetice, antidepresi#e
triciclice!9
- prin inhiarea enzimelor metaolizante (M60 i 20M(!9
- prin stimularea autoreceptorilor care fa#orizeaz elierarea9
- prin stimularea heteroreceptorilor care fa#orizeaz elierarea etc.
Peurotransmisia adrenergic poate fi locat de ctre urmtoarele categorii de
medicamente:
- locante ale receptorilor adrenergici (] i S locante adrenergice!9
- stimulani ai receptorilor ]
8
presinaptici9
- stimulani ai heteroreceptorilor cu rol inhiitor al elierrii catecolaminelor9
- inhiani ai sintezei mediatorilor adrenergici9
- golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin utilizarea de
neurosimpatolitice etc.
%.2.$.2. eurotransmisia dopaminergic
a" =igand endogen
18A
- Farmacologie general
Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina. Structural, dopamina
este asemntoare adrenalinei i noradrenalinei, a#"nd nucleu de S-feniletilamin.
.opamina este neuromediator &nt"lnit predominant central &n: mezolim, sustana
neagr, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic, dopamina este &nt"lnit la ni#elul
tractului digesti# (stomac, intestin!.
b. 'iosinte-a
.opamina nu trece prin ariera hematocefalic. Hiosinteza este realizat &n
citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin.
c. Depo-itarea
.opamina este stocat &n #eziculele presinaptice prin intermediul
6(*-azei dependent de Mg
8@
. 1n #ezicule se afl &n form granular, legat de o protein.
d. #liberarea *i recaptarea
.opamina este elierat su influena potenialului de aciune i a ionilor de 2a
8@
, iar
modularea elierrii este realizat de autoreceptori sau heteroreceptori presinaptici.
6cidul glutamic stimuleaz elierarea dopaminei din #ezicule, iar F6H6 inhi
elierarea dopaminei din #ezicule.
.up elierarea mediatorului &n fant acesta acioneaz pe receptori
specifici, este recaptat sau iotransformat etc.
7ecaptarea dopaminei din fant are loc prin transport acti#.
e. 'iotransformarea
.opamina este iotransformat de enzimele:
- M60 &n :-meto)i-tiramin i apoi &n acid homo#alinic9
- i 20M( &n acid dihidro)ifenilacetic i &n continuare &n acid homo#alinic.
f. Receptorii dopaminergici
1n taelul numrul 5.:. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia dopaminergic.
18C
- Farmacologie general
2abel nr. ;.6. -rezentar sintetic a neurotransmisiei dopaminergice
(ip de
receptori
>ocalizare 2omponen-
t sinaptic
acti#at
$nzim celular
influenat
Mesageri secunzi (ipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
.16
postsinaptic
-S.P.2., aparatul
urinar, #ase
sanguine, muchi
neted
*roteina Fs 6denilatciclaza
(62!-stimulare
6denozin-
monofosfat ciclic
(6M*c!
'nterneuronal Stimulare Menine o stare
normotimic,
stimulare
S.P.2.,
#asodilataie
renal
7eceptori
memranari
.1H
postsinaptic
-S.P.2.,
aparatul urinar,
#ase sanguine,
muchi neted
*roteina F` Fosfolipaza 2
(*>2!-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
'nterneuronal Stimulare ,asoconstrici,
inhiarea
elierrii de
acetilcolin
7eceptori
memranari
.8
pre i postsinaptic
6utoreceptor
-S.P.2.
*roteina Fi 6denilatciclaza
(62!-inhiare
6denozin-
monofosfat ciclic
(6M*c!
'nterneuronal 'nhiare $fect
antipropulsi#
$mez
7eceptori
memranari
.:
pre i postsinaptic
S.P.2.,
-ipofiz
*roteina Fi 6denilatciclaza
(62!-inhiare
6denozin-
monofosfat ciclic
(6M*c!
'nterneuronal 'nhiare Pormotonie a
muchiului
striat
7eceptori
memranari
.<
pre i postsinaptic
S.P.2. (corte),
etc!
*roteina Fi 6denilatciclaza
(62!-inhiare
6denozin-
monofosfat ciclic
(6M*c!
'nterneuronal 'nhiare 'nhiare S.P.2.
7eceptori
memranari
.5
postsinaptici
S.P.2.,
(hipotalamus etc!
*roteina Fs 6denilatciclaza
(62!-inhiare
6denozin-
monofosfat ciclic
(6M*c!
'nterneuronal Stimulare Stimulare
183
- Farmacologie general
g. Rolul fi-iologic al dopaminei9 respectiv ale neurotrans0 misiei dopaminergice
Funciile fiziologice ale acestui mediator sunt de dou tipuri:
g
1
R>a ni#el central: motricitate, stare timic, plcere, termoreglare, secreie de
prolactin, inhiarea elierrii acetilcolinei, #om etc.
g
8
R>a ni#el periferic: #om, reducerea peristaltismului tractului digesti#
(gastrointestinal! etc.
h. Implicaii patologice 1n dereglri ale neurotransmisiei dopaminergice
*atologiile rezultate &n cazul dereglrii neurotransmisiei dopaminergice sunt:
- oala *arWinson, rezultat &n deficiena de .opamin, ca urmare a morii masi#e a
neuronilor dopaminergici9
- psihoze (schizofrenie, delir, accese maniacale!, rezultate prin hiperfuncie
dopaminergic9
i. +odaliti de influenare farmacologic a neurotrans0 misiei dopaminergice
i
1!
Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin:
- stimularea receptorilor formaiunilor postinaptice prin agoniti, ca de e)emplu:
antiparWinsoniene, emetice etc.9
- acti#area heteroreceptorilor care stimuleaz elierarea mediatorilor din #eziculele
presinaptice9
- inhiarea metaolizrii mediatorului9
- utilizarea de neurosimpatomimetice care stimuleaz elierarea dopaminei i
noradrenalinei9
- utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzeaz prin ariera hematocefalic
etc.
i
8
! 'nhiarea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin:
- utilizarea de antagoniti postsinaptici periferici i centrali, ca de e)emplu:
neuroleptice, anti#omiti#e etc.9
- prin inhiarea sintezei dopaminei9
- prin stimularea heteroreceptorilor care inhi elierarea mediatorului din
#ezicule9
- prin golirea stocurilor de mediator etc.
%.2.$.3. eurotransmisia !erotoninergic
a. =igand endogen
Mediatorul chimic endogen al neurotransmisiei serotoninergice
este serotonina.
1:L
- Farmacologie general
Serotonina are urmtoarea structur chimic:

NH
O H
C H
2
CH
2
NH
2
serotonina
(5-hidroxitriptamina)
(ransmisia Serotoninergic este larg rsp"ndit at"t la ni#el central (ca
neurotransmisie!, c"t i periferic.
'mportana acestei transmisii este at"t din punct de #edere al cone)iunilor
interneuronale (neurotransmisii!, c"t i din punct de #edere umoral, fiind mediator chimic
al inflamaiei.
b. 'iosinte-a
Hiosinteza are loc &n neuroni serotoninergici la ni#el central din aminoacidul
esenial triptofan, care pro#ine e)clusi# prin aport alimentar e)ogen. 2riptofanul este
transformat su influena ;-triptofan hidroxilazei &n ;-hidroxi-triptofan care &n prezena
;-hidroxi-triptofan decarboxilazei este iotransformat &n serotonin (;-
hidroxitriptamin,.
>a ni#el periferic, serotonina este iosintetizat &n celulele enterocromafine
intestinale.
c. Depo-itare
Serotonina este stocat &n #ezicule presinaptice alturi de ali mediatori (sust. *!
i &n tromocite (plachete sanguine!.
d. Receptori serotoninergici
1n taelul numrul 5.<. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia serotoninergic.
1:1
- Farmacologie general
2abel nr. ;.:. -rezentar sintetic a neurotransmisiei serotoninergice
(ip de recep-
tori
>ocalizare 2omponent
sinaptic
acti#at
$nzim celular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
5--(1 (6-F!
*re i post-
sinaptici
-S.P.2.
(hipotalamus,
sistem limic,
ganglioni
azali etc.!
*roteina Fi 6denilatciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic (6M*c!
(scade
con-centraia!
'nterneuronal 'nhiiie .eprimare S.P.2.,
,asoconstricie,
inhiarea elierrii
acetilcolinei
(heteroreceptori! i
5--(
(autoreceptori!,
antimigrenos
7eceptori
memranari
5--(8 (6-2!,
postsinaptici
Miocard
Muchi neted
(#ase sanguine,
ronhii!
*lachete
sanguine
*roteina F` Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
'nterneuronal
Peuroefectoare
Stimulare Stimulare S.P.2.,
contracie muchi
neted,
agregare
plachetar
7eceptori
memranari
5--(:
postsinaptici
S.P.2.(corte),
sistem limic!
S.P.*eriferic
(terminaii
senziti#e!
2anale
cationice
Pa
@
MB
@
M
2a
8
'nterneuronal Stimulare
(depolarizare!
Stimularea
elierrii acetilco-
linei i P6,
stimularea emezei.
7eceptori
memranari
5--(<
postsinaptici
S.P.2., muchi
neted
*roteina Fs 6denilatciclaza
(62!
-stimulare
6denozin-
monofosfat
ciclic (6M*c!
-stimulare.
'nterneuronal Stimulare Stimulare S.P.2.,
hipersecreie e)o-
crin, hipertonie
7eceptori
memranari
5--(5,4,A,
postsinaptici
S.P.2. *roteina Fs 6denilatciclaza
(62!
-stimulare
6denozin-
monofosfat
ciclic (6M*c
-stimulare
'nterneuronal Stimulare Stimulare S.P.2.
1:8
- Farmacologie general
e. #liberarea *i recaptarea
$lierarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune &n urma
depolarizrii memranei neuronale care determin influ) de 2a
8@
, factor important &n
e)ocitoza #eziculelor, procesul fiind controlat de autoreceptorii 5--(
1H
.
Sust. * stimuleaz elierarea serotoninei.
7ecaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem transportor special
cu mare afinitate fa de receptorii 5--(
1H
, dependent de ionul de sodiu i de
temperatur. *rocesul este similar i la acumularea mediatorul &n tromocite.
$lierarea serotoninei la ni#el periferic are loc su influena unor factori tisulari
(inflamaii etc.!
f. Rolul fi-iologic al transmisiei serotoninergice
>a ni#el central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii
importante, i anume:
- tonus psihic afecti#, an)ietate, antidepresie, agresi#itate etc.9
- antinocicepie, analgezie spinal9
- anore)ie, #om etc.
*eriferic, aceast transmisie inter#ine &n:
- hemostaz prin #asoconstricie pro#ocat de serotonin, &n urma elierrii acesteia
din tromocite9
- regleaz tonusul #ascular9
- regleaz motilitatea tractului digesti#9
g. 'oli re-ultate 1n urma dereglrii neurotransmisiei serotoninergice
.ereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele stri patologice:
- prin deficien rezult depresie9
- prin e)cesul serotoninei rezult an)ietate
h. 'iotransformarea mediatorului
'nacti#area serotoninei este realizat de enzimele M60 i acetil
transferaza.
i. +odaliti de influenare a neurotransmisiei seroto0 ninergice prin
medicamente
i
1
. Fa#orizarea transmisiei serotoninergice este realizat de urmtoarele grupe de
medicamente i anume:
- agoniti serotoninergici care acioneaz pe receptorii postsinaptici, ca de e)emplu:
analgezice, antimigrenoase, anore)igene etc.9
- inhiarea recaptrii serotoninei (antidepresi#e!9
- inhiarea iotransformrii serotoninei ('M60!9
1::
- Farmacologie general
- fa#orizarea elierrii serotoninei (anore)igene centrale, neurosimpatomimetice
de tip amfetamin etc.!.
i
8
. 'nhiarea neurotransmisiei serotoninerigce poate fi realizat prin:
- locante ale receptorilor postsinaptici, ca de e)emplu: inhiitorii 5-(
8
(antihipertensi#e, antiagregante plachetare, ore)igene centrale etc.!9
- inhiante ale receptorilor 5-(
:
(antiemetice utilizate &n #oma produs de
chimioterapice!9
- inhiarea sintezei serotoninei9
- inhiarea elierrii serotoninei9
- depleia stocului de serotonin.
%.2.$.$. eurotransmisia histaminergic
a. =igand biogen
$ste o transmisie de tip umoral predominant periferic. Mediatorul chimic endogen
este histamina, care acioneaz la distan de locul iosintezei (autacoid!, fiind implicat
&n reaciile imunoalergice i &n procesele inflamatorii. 1n afar de acest rol, histamina este
i neuromediator &n sinapsele histaminergice centrale. -istamina are urmtoarea structur
chimic:

NH N
C H
2
CH
2
NH
2
Histamina
b. 'iosinte-a
-istamina este iosintetizat &n citoplasma celular din >-histidin prin
decaro)ilare su aciunea enzimei corespunztoare. 1n S.P.2. histamina este
iosintetizat &n neuroni, iar periferic &n mastocite, leucocite azofile, celule
enterocromafine. .iminuarea iosintezei este realizat de autororeceptorii -
:
i
heteroreceptori ]
8
adrenergici presinaptici. Stimularea iosintezei este realizat de
heteroreceptori ca:
PM.6 i V. -istamina este iosintetizat din histidin &n prezena histidin
decaro)ilazei.


c. Depo-itarea
1n S.P.2., histamina este depozitat &n #eziculele presinaptice ale neuronilor, iar
periferic este depozitat su form granular inacti# legat de 6(* i heparin &n
mastocite i granulocite azofile etc.
d. #liberarea histaminei
1:<
- Farmacologie general
-istamina este elierat la ni#elul S.P.2. &n urma depolarizrii, iar inhiarea
elierrii este reglat de autoreceptorii presinaptici -
:
.
-istamina este elierat periferic este prin:
- mecanism imunoalergic de tip mastocitar su aciunea comple)ului antigen-
anticorp (imunoglouline de tip $! c"nd are loc elierare masi# de histamin,
rezult"nd reacii alergice minore sau ma/ore, ca de e)emplu: oc anafilactic etc.9
- prin agresiuni de ordin fizic, chimic i mecanic asupra esuturilor9
- prin aciunea unor sustane histaminoelieratoare, ca de e)emplu: morfina,
polimi)inele, de)troz, .-tuocurarin, sustana * etc.9
- su aciunea unor sustane endogene, ca de e)emplu: acetilcolina i gastrina,
care determin stimularea elierrii histaminei la ni#elul celulelor
enterocromafine.
7ecaptarea histaminei nu a fost e#ideniat.
'nhiarea elierrii histaminei din mastocite este realizat de diferite sustane
endogene, care cresc concentraia mastocitar de 6M*
2
, procesul este realizat prin
urmtoarele modaliti:
- acti#area adenilat-ciclazei

(e)emplu: S-adrenomimetice!9
- inhiarea fosfodiesterazei (teofilina!.
*eriferic, esuturi foarte ogate &n histamin sunt: mucoasa gastric i esutul
pulmonar.
1n S.P.2., neurotransmisiile histaminergice sunt &nt"lnite mai ales
hipotalamus.
e. 'iotransformarea histaminei
-istamina este metaolizat &n funcie de localizare, i anume:
- la ni#el central este inacti#at de metiltransferaz i de M609
- iar la ni#el periferic, histamina este iotransformat de diamino)idaz9
1:5
- Farmacologie general
f. .ipuri de receptori histaminergici
1n taelul numrul 5.5. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia
histaminergic.
2abel nr. ;.;. -rezentar sintetic a neurotransmisiei histaminergice
(ip de recep-
tori
>ocalizare 2omponen-
t sinaptic
acti#at
$nzim celular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
-1
postsinaptic
-S.P.2.,
muchi
netezi,
#ase
sanguine
*roteina F` Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
'nterneuronal,
neuroefectoare
Stimulare Stimulare S.P.2.,
ronhocostricie,
efect dromotrop
negati#,
creterea permeailitii
capilare,
#asodilataie, hipersecreie
sali#ar
i lacrimal, hipotensiune,
crete elierarea de
eicosanoide
7eceptori
memranari
-8
postsinaptic
Miocard
Muchi neted
(stomac,
miocard!,
mastocite
*roteina Fs 6denilatciclaza
(62!
-stimulare
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c!
-stimulare
Peuroefectoare Stimulare $fecte: inotrop i
cronotrop
poziti#, hiperaciditate,
hipersecreie de
prolactin etc.
7eceptori
memranari
-:
presinaptic
6utoreceptor *roteina Fi Peuroefectoare
'nterneuronal
'nhiare 'nhiarea elierrii
histaminei
i a altor mediatori
prin heteroreglare
1:4
- Farmacologie general
g. +odaliti farmacologice de influenare a neurotransmisiei histaminergice
g
1
. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizat de histamin sau diferii
agoniti. =tilizarea acestor sustane este limitat, i anume &n e)plorri funcionale i
&n tratamentul sindromului Meniere.
g
8
. 'nhiarea neurotransmisiei histaminergice este realizat de urmtoarele categorii
de farmaconi:
- locante ale receptorilor -
1
postsinaptici (antihistamina -
1
, antialergice!9
- locante ale receptorilor -
8
postsinaptici (antiulceroase-
antihistaminice -
8
!9
- inhiitoare ale degranulrii mastocitare (antiastmatice de fond!.
%.2.$.%. eurotransmisia purinergic
a. =igan-i endogeni
6cest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator at"t la ni#elul S.P.2, c"t i
periferic. 2a liganzi endogeni utilizeaz nucleotide ca: 6(*9 6.*9 6M*, c"t i
nucleozide purinice, ca de e)emplu: adenozina.
Peurotransmisia purinergic are rol de modulator la ni#elul altor neurotransmisii, &n
special cea catecolaminergic, unde purinele acioneaz &n calitate de co-transmitori.
b. 'iosinte-a
Hiosinteza acestor neurotransmitori poate a#ea loc prin ciclul iogenetic purinic
cu formare de inozitol-monofosfat, care este transformat &n continuare &n adenozin-
monofosfat 6M*.
Pucleotidele purinice se pot transforma unele &n altele prin reacii de
transfosforilare. Structura principalelor purine este prezentat &n figura nr. 5.<

O
N
N
N
N
NH
2
C H
2
O H
H
H H
OH OH
H
Adenozina
(adenin-ribonucleozid)

O
N
N
N
N
NH
2
C H
2
O
H
H H
OH OH
H
P O H
O
OH
AMP
(adenozin-
monofosfat)
1:A
- Farmacologie general

O
N
N
N
N
NH
2
C H
2
O
H
H H
OH OH
H
P O P O H
O O
O H OH
AP
(adenozin-
difosfat)

O
N
N
N
N
NH
2
C H
2
O
H
H H
OH OH
H
P O P O
O O
O H OH
P
O
OH
O H
A!P
(adenozin
trifosfat)
Figura nr. ;.:. -urine endogene

c. Depo-itare
1n cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este
stocat su form de 6(*, care este depozitat &n terminaiile ner#oase adrenergice i
colinergice.
d. #liberarea purinelor
*urinele sunt elierate prin e)ocitoz din neuronii adrenergici, unde acioneaz &n
calitate de co-transmitori, alturi de catecolamine.
e. .ipuri de receptori purinergici
1n taelul numrul 5.4. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia purinergic.
1:C
- Farmacologie general
2abel nr. ;.C. -rezentar sintetic a neurotransmisiei purinergice
(ip de
receptori
>ocalizare 2omponent
sinaptic
acti#at
$nzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
*1(61-6:!
S.P.2.,
aparat
cardio#ascular
etc.

*roteina Fi 6denilatciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c!
-inhiare
'nterneuronal
Peuroefectoare
'nhiare .eprimant S.P.2.,
deprimant cardiac,
'nhiarea secreiei
de renin etc.
7eceptori
memranari
*1 (68!
6rterele
coronare,
tromocite,
aparatul
/u)taglomerular
renal
*roteina Fs 6denilatciclaza
(62!
-stimulare
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c!
-stimulare
Peuroefectoare Stimulare 2oronarodilataie,
Stimularea
elierrii
reninei,
$fect antiagregant
plachetar
7eceptori
memranari
*8 ()-z-t!
,ase sanguine 2anale
cationice
Pa
@
MB
@
M
2a
8@
Peuroefectoare Stimulare -ipertonie
7eceptori
memranari
*8 (Q-u!
,ase sanguine,
plachete
sanguine
*roteina F` Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
-stimulare
Peuroefectoare Stimulare $fect agregant
plachetar,
,asodilataie
1:3
- Farmacologie general
f. +etaboli-area purinelor endogene
*urinele endogene sunt inacti#ate prin dezaminare, o)idare enzimatic etc., p"n la
acid uric, care este eliminat urinar.
g. eurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergic
*urinele inhi elierarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului ^-aminoutiric,
aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc.!9
$lierarea purinelor este dependent de alte neurotransmisii &n urmtorul mod, i
anume:
- stimularea adrenergic determin o stimulare a elierrii purinelor9
- elierarea purinelor este modulat de receptori ]
8
9
- elierarea purinelor mai este controlat de receptorii purinici *
1
presinaptici.
h" +odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei purinergice
6denozina are urmtoarea aciune farmacodinamic:
- inhiarea S.P.2., sedare, somn9
- anticon#ulsi#ant9
- coronarodilatator (antianginos!9
- efect dromotrop negati#9
- reglarea tonusului #ascular9
- inhiarea agregrii tromocitelor9
- la ni#el pulmonar, poate stimula elierarea histaminei etc.
Peurotransmisia purinergic poate fi influenat &n urmtoarele moduri:
h
1
. Fa#orizarea neurotransmisiei poate a#ea loc &n urmtoarele moduri:
- stimularea receptorilor purinergici prin agoniti9
- inhiarea recaptrii adenozinei prin deri#ai enzodiazepinici, antianginoase de
tip: dipiridamol, carocromen etc.
h
8
. 'nhiarea neurotransmisiei purinergice poate fi realizat prin:
- inhiarea receptorilor purinergici (alcaloizi )antinici, e)citante centrale,
antiastmatice etc.!9
- locarea situsurilor 6.* dependente a receptorilor plachetari prin antiagregante
plachetare moderne de tip: ticlopidin, clopidogrel etc.
%.2.$.3. eurotransmisia aminoacidergic
6minoacizii au rol important &n neurotransmisiile centrale, a#"nd at"t rol stimulant
(acid aspartic, acid glutamic!, c"t i rol inhiitor (F6H6, glicina, taurina, S-alanina etc.!.
%.2.$.3.1. eurotransmisia GA'A0eric
a. =igand endogen
6ceast neurotransmisie are ca mediator chimic acidul ^-amino-
1<L
- Farmacologie general
utiric (F6H6!, a#"nd urmtoarele funcii la ni#el S.P.2.:
- inhiarea S.P.2, fiind rsp"ndit larg &n ganglionii azali i &n cereel9
- neuromodularea negati# a altor neurotransmisii, ca de e)emplu: neurotransmisia
dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic, adrenergic etc.
b. 'iosinte-a
F6H6 (^-acidul aminoutiric! este iosintetizat din acid glutamic, prin
decaro)ilare, sau aciunea enzimelor caracteristice, &n prezena glutamat decaro)ilazei
&n citoplasma neuronilor presinaptici.
*rocesul iosintezei este prezentat &n urmtoarea reacie:
C
O
O H
CH CH
2
CH
2
C
O
OH
NH
2
Acid glutamic
("lu)

CH
2
CH
2
CH
2
C
O
OH
N H
2
Acidul - amino-
butiric ("A#A)
Figura nr. ;.;. Biosinteza acidului M-aminobutiric
c. Depo-itare
F6H6 este stocat &n #ezicule presinaptice, unde este transportat din citoplasm
su influena pompei protonice, 6(* dependent.
d. #liberarea
.in #eziculele presinaptice, F6H6 este elierat &n fant, ca urmare a stimulrii
neuronilor F6H6-ergici, procesul fiind dependent de 2a
8@
. $lierarea este reglat prin
feed-acW negati#, su influena autoreceptorilor presinaptici F6H6
H.
e. +etaboli-area
6re loc &n mitocondrii, unde mediatorul este transformat &n acid succinic, &n
prezena acidului ]-cetoglutaric i a dou enzime spe- cifice (F6H6-transaminaza
i aldehid-semisuccin-dehidrogenaza!.
1<1
- Farmacologie general
f. Receptori GA'A0ergici
1n taelul numrul 5.A. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate
de neurotransmisia gaaergic.
2abel nr. ;.D. -rezentar sintetic a neurotransmisiei gabaergice
(ip de
receptori
>ocali-
zare
2omponent
sinaptic
acti#at
$nzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
F6H66
postsinaptic
S.P.2. 2anale anionice
( 2l
-
!
'nterneuronal 'nhiare 'nhiare
S.P.2.,
(hiperpolarizare!
7eceptori
memranari
F6H6H
postsinaptic
presinaptic
S.P.2. *roteina Fi 6denilatciclaza
(62!-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c!
inhiare
'nterneuronal 'nhiare 7ela)area
musculaturii
striate
7eceptori
memranari
F6H62
postsinaptic
S.P.2. 2anale anionice
( 2l
-
!
'nterneuronal 'nhiare 'nhiare S.P.2.
g. Rsp&ndirea mediatorului GA'A 1n organism
6ceast sustan se gsete &n S.P.2. (neuroni i celule gliale!, unde se gsete &n cantiti mai
mari dec"t &n periferie. Fa de ali mediatori, F6H6 se afl &n concentraii de 8LL_1LLL de ori mai
mari, &n S.P.2. 1n S.P.2., :LN din cantitatea de F6H6 se afl &n sinapse.
>a periferie, F6H6 este &nt"lnit &n:
- tuul digesti#9
- endoteliul #aselor9
- &n medulosuprarenale9
- insulele langherhans etc.
1<8
- Farmacologie general
h. +odaliti de influenere farmacologic a neurotransmisiei gabaergice
h
1
. Fa#orizarea transmisiei F6H6-ergice poate fi realizat &n urmtoarele moduri:
- prin agoniti postsinaptici F6H6 (antiepileptice!9
- prin utilizarea de agoniti ai situsului enzodiazepinic (an)iolitice, hipnotice,
sedati#e, antiepileptice, miorela)ante centrale etc.!9
- agoniti ai situsului ciclopironic al comple)ului receptoral F6H66,
ca de e)emplu: an)iolitice, hipnotice, sedati#e9
- agoniti ai situsului arituric din comple)ul receptorial F6H6 (anestezice
generale steroidice!9
- agoniti ai receptorilor F6H6H1 postsinaptici (miorela)ante!9
- inhiarea F6H6-transaminazei (antiepileptice!.
h
8
. 'nhiarea neurotransmisiei F6H6-ergice
6ceasta poate fi realizat prin urmtoarele tipuri de medicamente, i anume:
- antagoniti ai situsului enzodiazepinic din comple)ului receptorial
- F6H6
6
(antidot-flumazenil.!9
- antagoniti ai situsului arituric al aceluiai comple) receptorial
- (stimulante centrale!9
- agoniti ai situsului picroto)inic din comple)ului receptorial F6H6
6
(analeptice!.
%.2.$.3.2. eurotransmisia glicinergic
Flicina, S-alanina i taurina sunt mediatori chimici care se gsesc &n concentraie
mare la ni#elul mdu#ei spinrii (interneuronii spinali!, ulului rahidian, &n cereel,
diencefal i &n emisferele cererale. 6ceti mediatori chimici au efect inhiitor la
ni#elurile unde mediaz transmisia interneuronal.
Flicina este localizat &n terminaii ner#oase diferite de F6H6 (^-aminoutiric!.
Flicina se fi)eaz de receptori cuplai cu canale de 2l
-
, a#"nd ca rezultat hiperpolarizarea
componentelor ner#oase postsinaptice i inhiarea segmentului ner#os respecti#.
1n taelul numrul 5.C. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia glicinergic.
1<:
- Farmacologie general
2abel nr. ;.F. -rezentar sintetic a neurotransmisiei glicinergice
(ip de
receptori
>ocalizare 2omponent
sinaptic acti#at
$nzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
glicinergici
S.P.2. 2anale ionice de
2l
-
'nterneuronal 'nhiiie 'nhiiie
S.P.2.
>a ni#elul receptorilor glicinergici se pot fi)a anumite sustane medicamentoase, ca:
stricnina, loc"nd aceste situsuri, rezultatele fiind stimulare medular.
%.2.$.3.3. eurotransmisii stimulatoare !..>.
6ceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de e)emplu:
- acid aspartic9
- acid glutamic etc.
6minoacizii stimulani sunt prezeni &n concentraii mari &n S.P.2, unde au rol at"t de
neurotransmitori, c"t i rol &n metaolismul cereral.
6minoacizii stimulatori se pot fi)a pe dou tipuri de receptori, i anume:
- receptori cuplai cu canale ionice (cationice!, numii receptori ionotropi, ca de e)emplu
(Pa
@
M B
@
M 2a
8@
!9
- i receptori cuplai cu proteine F, numii receptori metaotropi.
Sutipurile receptoriale sunt numite &n funcie de agonitii fa de care au afinitate,
ca de e)emplu:
- sutipul PM.6 R care are ca mediator acidul P-metil-.-aspartic9
- sutipul B6' R care are ca agonist acidul Wainic9
- sutipul Y,'S R care are ca agonist acidul `uis`u`lic etc.
1n taelul numrul 5.3. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisiilor stimulatoare S.P.2.
1<<
- Farmacologie general
1<5
- Farmacologie general
2abel nr. ;.0. -rezentar sintetic a neurotransmisiilor stimulatoare $.A.".
(ip de
receptori
>ocali-
zare
2omponent
sinaptic
acti#at
$nzim
2elular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul
de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
PM.6
-S.P.2. 2anale
cationice
Pa
@
MB
@
M
2a
8@
'nterneuronal Stimulare Stimulare
S.P.2.
7eceptori
memranari
B6'
-S.P.2. 2anale
cationice
Pa
@
MB
@
M
2a
8@
'nterneuronal Stimulare Stimulare
S.P.2.
7eceptori
memranari
Y='S
(6M*6!
-S.P.2. 2anale
cationice
Pa
@
MB
@
M
2a
8@
'nterneuronal Stimulare Stimulare
S.P.2.
7eceptori
memranari
mFlu 19 5
-S.P.2. *roteina F` Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
'nterneuronal Stimulare Stimulare
7eceptori
memranari
mFlu 8- 4
presinaptic
(autoreceptori!
-S.P.2. *roteina Fi 6denilatciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic
(6M*c!
'nterneuronal 'nhiiie 2ontrol
asupra
reglrii
mediatorilor
chimici
Peurotransmisia prin acizii stimulatori este important pentru desfurarea normal a
proceselor cogniti#e, ca de e)emplu: memorare, &n#are, etc.
Peurotransmisia glutamatergic funcioneaz &n corelaie cu alte neurotransmisii, ca
de e)emplu cu: neurotransmisia dopaminergic, unde este stimulat producerea de dopamin etc.
1<4
- Farmacologie general
%.2.$.4. eurotransmisia peptidergic
6cest tip de neurotransmisie are ca neurotransmitor diferite peptide endogene,
rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin scindare.
.intre peptidele endogene, care acioneaz ca neurotransmitori, amintim:
- sust. *9
- tahiWinine9
- opioide endogene9
- somastatina9
- colecistoWinina9
- neurotensina etc.
%.2.$.4.1. eurotransmisii prin .ahiBinine
a. =igan-i endogeni
(ahiWininele sunt un grup de peptide care au &n comun din punct de #edere structural
poriunea 2-terminal a lanului peptidic i au efecte farmacodinamice similare prin
stimularea rapid a musculaturii netede. .intre tahiWininele importante din punct de
#edere fiziologic, amintim:
- sust. *9
- neuroWinina 69
- neuroWinina H etc.
b. 'iosinte-a
6cest tip de mediatori sunt iosintetizai la ni#el riozomal. Scindarea acestor
polipeptide are loc &n #eziculele sinaptice.
c. Depo-itare
(ahiWininele sunt depozitate &n #eziculele presinaptice &n care nu e)ist amine
iogene, dar &n care pot fi: acetilcolina, serotonina sau peptide opioide.
d. #liberare
$lierarea acestor mediatori &n fant, are loc &n urma stimulrii
repetate a componentei presinaptice, care conine at"t acest tip de
mediator, c"t i amine iogene.
e. .ipurile de receptori
1n taelul numrul 5.1L. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia prin tahiWinine.
1<A
- Farmacologie general
2abel nr. ;..G. -rezentar sintetic a neurotransmisiei prin tahiLinine
(ip de receptori >ocalizare 2omponen-
t sinaptic
acti#at
$nzim
2elular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
PB1,
pentru
sustana *
-S.P.2.,
tract digesti#,
aparat
cardio#ascular
*roteina F` Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
'nterneuronal
Peuroefectoare
Stimulare -ipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecre-
ie,algie,
edem etc.
7eceptori
memranari
PB8
pentru:
neurochinina 6
i neurochinina H
S.P.2.,
tract digesti#,
aparat
cardio#ascular
*roteina F` Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
'nterneuronal
Peuroefectoare
Stimulare -ipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecre-
ie,algie,
edem etc.
7eceptori
memranari
PB:
pentru:
neurochinina 6
i neurochinina H
-S.P.2.,
tract digesti#,
aparat
cardio#ascular
*roteina F` Fosfolipaza 2
(*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
'nterneuronal
Peuroefectoare
Stimulare -ipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecre-
ie,algie,
edem etc.
f. +etaboli-area tahiBininelor
6ceti mediatori sunt degradai (inacti#ai de diferite peptidaze !, ca de e)emplu: enWefalinaza,
colinesteraza &n peptide cu mas molecular mai mic sau &n aminoacizi etc.
g" Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahiBinine
Peurotransmisia prin sust. * i alte tahiWinine endogene este important &n procesul
de nocicepie. 6ceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.
1<C
- Farmacologie general
Senzaia dureroas este transmis prin fire mielinice tip 6^ i amielinice tip 2.
Sinapsa acestor neuroni se realizeaz la ni#elul cordoanelor posterioare ale
mdu#ei spinrii, iar corpul celular este la ni#elul ganglionilor spinali. .iferitele
sustane, ca de e)emplu capsaicina, acioneaz pe receptori specifici, ca de e)emplu: ,7
1
induc"nd elierare de sust. * i a#"nd ca efect iniial hiperalgia.
Stimularea repetat a acestei transmisii duce la golirea depozitelor de sust. *,
a#"nd consecine antialgice.
%.2.$.4.2. eurotransmisia opioidergic
$ste o transmisie modulatoare (heterotransmisie!, pentru alte transmisii, ca de
e)emplu: adrenergic, dopaminergic, serotoninergic, F6H6-ergic, peptidergic etc.
Sistemul peptidelor opioide endogene reprezint un mecanism fiziologic de
adaptare la durere prin contracararea hiperalgiilor pro#ocate de sustane algogene, ca de
e)emplu: sustana * etc.
*rocesul de transmitere i percepie a impulsurilor dureroase este reglat de trei
sisteme:
a. Sistemul algic endogen (sust. *!9
. Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene!9
c. Sistemul modulator al durerii, reprezentat de sistemul monoaminergic spinal care
este format din:
- sistemul noradrenergic9
- sistemul serotoninergic9
- i sistemul canainoid endogen.
a: .ipuri de neuromediatori opioidergici
6ceast categorie de mediatori au urmtorii reprezentani:
- enWefaline care au ca precursori proenWefaline (neuropeptide cu g.m.r. mare! din
care rezult mediatorul prin scindare enzimatic9
- endorfine care sunt de trei tipuri: ]9 S9 i ^, care au ca precursor
proopiomelanocortin9
- dinorfinele, care au ca precursor prodinorfinele.
b: 'iosinte-a precursorilor
*recursorii sunt iosintetizai la ni#elul S.P.2.: &n riozomii neuronali i &n
dendrite. *roenWefalina este iosintetizat &n mdu#a spinrii. *ropiomelanocortina este
iosintetizat &n principal &n hipofiz.
Stocarea acestora are loc &n #eziculele reticulului endoplasmatic.
Scindarea precursorilor &n peptide opioide are loc &n corpul neuronal, &n timpul
transportului a)onal i &n terminaiile a)onale su aciunea unor enzime ca:
aminopeptidaze, caro)ipeptidinaze etc.
1<3
- Farmacologie general
Stocarea peptidelor opioide acti#e are loc &n #eziculele formate din aparatul Folgi
su form granular.
c: #liberarea
$lierarea acestor mediatori &n fant are loc prin e)ocitoz, su influena
potenialului de aciune, prin creterea concentraiei 2a
8@
intracelular.
d: +etaboli-area peptidelor opioide
1n iotransformarea acestor neurotransmitori inter#in enzime ca: enWefalinaza,
aminopeptidaza etc.
e: +odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei opioidergice
e
1
. Fa#orizarea acestei neurotransmisii este realizat &n urmtoarele moduri i anume
prin:
- stimularea receptorilor V, utiliz"nd agoniti, ca de e)emplu: analgezice
ma/ore (morfina etc.!9
- stimularea receptorilor V, prin agoniti slai, ca de e)emplu: antitusi#e
centrale, analgezice tip agonist-antagonist etc.9
- stimularea cu predilecie a receptorilor V periferici cu: antidiareice
(loperamid!, reglatoare a motilitii digesti#e (trimeutin- agonist periferic
V! etc.
e
8
R 'nhiarea transmisiei opioidergice poate fi realizat prin:
- antagonitii receptorilor V centrali, prin utilizarea de medicamente antidot,
ca de e)emplu: nalo)on, nalorfina (agonist B i antagonist V!9
f. Receptori opioi-i
1n taelul numrul 5.11. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisiei opioidergice.
15L
- Farmacologie general
2abel nr. ;.... -rezentar sintetic a neurotransmisiei opioidergice
(ip de receptori >ocalizare 2omponent
sinaptic
acti#at
$nzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
D1-8 cu urmtorii
liganzi
endogeni:
-S-endorfine9
-enWefaline.
-S.P.2. i periferic
(aparat
cardio#ascular,
medulosuprarenal,
ochi, plm"ni, tract
digesti# etc.!
*roteina Fi9
*roteina Fo
(canale de B
@
!
-crete influ)ul.
6denilat-
ciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic (6M*c!
inhiare.
'nterneuronal,
neuroefectoare
'nhiare 6nalgezie
supraspinal,
mioz,
deprimare
respiratorie,
uforie,
farmacodepend
en,
hipertonie pe
muchii netezi
circulari,
diminuare
peristaltism.
7eceptori
memranari
W1-8 cu urmtorii
liganzi
endogeni:
-dinorfine.
-S.P.2. i periferic
(aparat
cardio#ascular,
S.P.,. etc.!
*roteina Fi9
*roteina Fo
(canale de B
@
!
-crete influ)ul.
6denilat-
ciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic (6M*c!
inhiare.
'nterneuronal,
neuroefectoare
'nhiare 6nalgezie
spinal,
stimularea
S(-,
hipotensiune
etc.
7eceptori
memranari
a cu urmtorii
liganzi
endogeni:
-S-endorfine9
-leu-enWefaline9
-dinorfine.
S.P.2. i periferic
(aparat
cardio#ascular,
hipofiz, S.P.,.
etc.!
*roteina Fo
(canale
de 2a
8@
!9
-scade influ)ul
de 2a
8@
.
'nterneuronal,
neuroefectoare
'nhiare -ipersecreie,
-ipertonie.
151
- Farmacologie general
%.2.$.5. eurotransmisia angiotensinergic
a: Generaliti
Sistemul 7enina-6ngiotensina-6ldosteron are importan mare &n
controlul tensiunii arteriale.
7enina este o enzim proteolitic, care este sintetizat la ni#elul aparatului
/u)taglomerular renal prin stimularea receptorilor S
1
adrenergici. 7enina transform
6ngiotensinogenul &n 6ngiotensin ' (decapeptid! inacti#.
Su influena enzimei de con#ersie, 6ngiotensina ' este transformat &n
6ngiotensin '', care este cel mai puternic #asoconstrictor cunoscut. 6ngiotensina '' mai
determin stimularea secreiei de aldosteron, care fa#orizeaz retenia Pa
@
, cresc"nd &n
acest mod #olemia.
b: +odul de influenare farmacologic a sistemului Renin0Angiotensin0
Aldosteron
6cest sistem poate fi influenat &n urmtoarele moduri:
- prin inhiarea secreiei de renin (S-locante, 6'PS!9
- inhiitori ai enzimei de con#ersie (2aptopril, $nalapril!9
- antagoniti ai receptorilor de 6ngiotensinei '', prin sustane
medicamentoase din grupa sartanilor.
- prin administrarea de antialdosteronice competiti#e, ca de e)emplu
spironolactona etc.
%.2.$.6. eurotransmisia endotelinergic
$ndotelinele sunt factori #aso-reglatori cu structur peptidic, care sunt
iosintetizate &n endoteliul #aselor su aciunea enzimei specifice endotelin-peptidaza.
Sunt cunoscute trei tipuri de endoteline, care acioneaz pe urmtoarele tipuri de receptori:
$(
6
, $(
H
, $(
2
, care sunt localizate &n #asele sanguine, rinichi, intestin, miocard, ne#ra) i
plm"n.
6cest tip de receptori sunt cuplai cu proteine F
`
i au rolul de a menine tonusul
#aselor prin fa#orizarea #asoconstriciei.
%.2.%. eurotransmisiile lipidergice
%.2.%.1. eurotransmisia cannabinoidergic
158
- Farmacologie general
2annainoidele sunt neurotransmitori lipidergici, care moduleaz transmiterea
durerii, fiind un sistem antalgic, endogen, asemntor sistemului opioidergic, dar cu rol
modulator. 1n afar de aceste aciuni, acest sistem mai are i rol antiemetic i de scdere a
presiunii intraoculare.
a: 'iosinte-a cannabinoidelor
Hiosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi
grai, polinesaturai, &n special acidul arahidonic.
2ele mai importante cannainoide endogene sunt:
- anandamida9
- i 8-arahidonil glicerol.
6nandamida se poate iosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 8-arahidonil
glicerolul se oine din fosfolipide memranare oinuite, prin iotransformri &n mai
multe etape.
b: Depo-itare
Mediatorii cannainoidici sunt stocai presinaptic &mpreun cu ali mediatori care
au rol neuromodulator.
c: +etaboli-area cannabinoidelor endogene
'nacti#area se face &n dou moduri:
- recaptare9
- sau metaolizare.
d: Importana farmacologic
*rimul agonist canainoid cunoscut a fost (-2 (tetrahidro- cannainolul! care nu
prezint importan terapeutic, datorit efectelor halucinogene i psihosomatice pe care
le are.
$)ist cannainoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului antiemetic, ca
de e)emplu: nailolul, nailona etc.
e: .ipuri de receptori cannabinoidici
1n taelul numrul 5.18. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia canainoidergic.
15:
- Farmacologie general
2abel nr. ;..2. -rezentar sintetic a neurotransmisiei canabinoidergice
(ip de recep-
tori
>ocalizare 2omponent
sinaptic
acti#at
$nzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
(ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
2H1
-S.P.2.,
organe
se)uale
masculine
*roteina Fi
*roteina Fo
(canale de
2a
8@
!9 scade
influ)ul de
2a
8@
6denilat-
ciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic (6M*c!
'nterneuronal,
neuroefectoare
'nhiare $fect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
7eceptori
memranari
2H8
>imfocite,
macrofag,
mastocite
*roteina Fi 6denilat-
ciclaza
(62!
-inhiare
6denozin-
monofosfat
ciclic (6M*c!
Peuroefectoare 'nhiare $fect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
%.2.%.2. .ransmisia eicosanoidergic
a: Generaliti
6cest tip de transmisie este distriuit predominant periferic, unde acioneaz ca o transmisie
local, la distan mic, a#"nd ca mediatori eicosanoidele, care sunt deri#ai rezultai &n urma metao-
lizrii unor acizi grai nesaturai cu 8L de atomi de caron.
Mediatorii acestei transmisii sunt:
- *rostaglandine (*F!, care au mai muli reprezentani, ca de e)emplu:
- *F689 *F.89 *FF89 FFF8]9 *FF89 *F-8 etc.9
- *rostacicline (*F'!, dintre care amintim *F'89
- (romo)ani ((+!, ca de e)emplu: (+68 9
- i >eucotriene(>(!, i anume: >((6-F!< etc.
15<
- Farmacologie general
2ifrele indic numrul dulelor legturi e)istente &n molecul, reprezentanii clasei
diferind &n funcie de poziia acestora &n catena alifatic.
6ceti mediatori sunt &nt"lnii predominant &n periferie, unde controleaz anumite
funcii fiziologice, ca de e)emplu hipertensiunea, inflamaia, nocicepia etc.
1n afar de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt i neuromodulatori
S.P.2.
a: 'iosinte-a eicosanoidelor
6ceste sustane sunt oinute din acid arahidonic &n urma aciunii fosfolipazei 6
8
asupra fosfolipidelor memranare. Hiosinteza presupune dou etape:
- o prim etap, c"nd su aciunea fosfolipazei 6
8
se oine acidul arahidonic
- i a doua etap, c"nd su aciunea unor enzime specifice ca: cicloo)igenazei,
lipoo)igenazei sau epo)igenazelor se oin aceti mediatori de tip
eicosanoidic.
c: +etaboli-area eicosanoidelor
$icosanoidele sunt rsp"ndite predominant periferic &n diferite organe, esuturi, ca
de e)emplu: plm"ni, rinichi, muchi neted, endoteliul #aselor, tromocite, leucocite etc.
,iteza iotransformrii acestor mediatori este foarte mare.
$icosanoidele sunt metaolizate prin diferite modaliti, ca de e)emplu:
- o)idare i reducere enzimatic9
- i hidroliza neenzimatic.
Hiotransformarea eicosanoidelor are loc predominant &n: ficat, plm"ni, rinichi.
d: Receptori eicosanoidergici
1n taelul numrul 5.1:. sunt prezentate &n mod sintetic diferite aspecte legate de
transmisia eicosanoidergic.
155
- Farmacologie general
2abel nr. ;..6. -rezentare sintetic a transmisiei eicosanoidergice

(ip
de receptori
>ocalizare 2omponent
sinaptic
acti#at
$nzim
celular
influenat
Mesageri secunzi (ipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
$fecte
7eceptori
memranari
.* pentru
PG 'in seria
D
-S.P.2. *roteina Fs 6denilatciclaza
(62!
-stimulare
6denozinmonofos-
fat ciclic (6M*c!
'nterneuronal Stimulare Stimulare
7eceptori
memranari
$*1 (F`!,
$*89< (Fs!,
$*: (Fi!,
1entr3 PG
din seria #
Muchi neted,
glande
endocrine,
#ase sanguine
etc.
*roteina F`
*roteina Fs
Fosfolipaza
2 (*>2!
-stimulare
6denilatciclaza
(62!-stimulare
6denilatciclaza
(62!-inhiare
'*: @ .6F
(stimulare!
6denozinmonofos-
fat ciclic (6M*c!
Peuroefectoare Stimulare,
'nhiare
$fect uterotonic,
$fect antiulceros
gastric,
#asodilataie
ronhodilataie,
hipertermie
7eceptori
memranari
F* pentru PG
'in seria "
Muchi neted,
#ase sanguine
etc.
*roteina F` Fosfolipaza
2 (*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
Peuroefectoare Stimulare ,asoconstricie,
efect
uterotonic,
ronhoconstricie etc.
7eceptori
memranari
'* pentru
<rostacicline
,ase
sanguine,
plachete
sanguine
*roteina Fs 6denilatciclaza
(62!-stimulare
6denozinmonofos-
fat ciclic (6M*c!
Peuroefectoare Stimulare $fect
antiagregant plachetar,
,asodilataie
7eceptori
memranari
(* pentru
.rombo,ani
,ase
sanguine,
ronhii,
tromocite
*roteina F` Fosfolipaza
2 (*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
Peuroefectoare Stimulare ,asoconstricie,
agegare plachetar,
ronhoconstricie
7eceptori
memranari
2Qs>(1 pt.
leucotriene
Hronhii,
leucocite etc.
*roteina F` Fosfolipaza
2 (*>2!
-stimulare
'*: @ .6F
(stimulare!
Peuroefectoare Stimulare *rocese inflamatorii,
Hronhoconstricie etc.
154
- Farmacologie general
e: Implicaiile fi-iopatologice ale eicosanoidelor
6ceti mediatori inter#in &n multe procese fiziopatologice, ca de e)emplu:
- tonusul muchilor netezi9
- agregarea plachetar9
- metaolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic
- reglarea ni#elelor circulante ale hormonilor implicai &n metaolismul
lipidic, glucidic i hidroelectrolitic9
- hipertermie9
- efect algic9
- analgezie etc.
f: +odaliti de influenare farmacologic a transmisiei icosa0 noidice periferice
f
1
. *rin utilizarea de agoniti:
- prostaglandinele din seria $, au efecte: citoprotectoare gastrice, aorti#e,
#asodilatatoare9
- prostaglandine din seria F sunt utilizate ca a#orti#e, inducerea tra#aliului
etc.
- prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de e)emplu:
epoprostenol.
f
8
. Sustane medicamentoase care inhi sinteza icosanoidelor sau interfereaz cu
mecanismele efectoare celulare, ca de e)emplu:
- inhiarea fosfolipazei 6
8
prin glucocorticoizi antiinflamatori, antialergice,
antiastmatice, imunosupresi#e etc.9
- inhiarea cicloo)iogenazei (20+
1
sau 20+
8
! R prin 6'PS9
- inhiarea 5-lipoo)igenazei prin antiastmatice9
- prin locarea receptorilor pentru leucotiene, prin antiastmatice.
%.2.3. eurotransmisia hormonergic
a: Generaliti
-ormonii sunt produi de secreie ai glandelor endocrine, care au un rol foarte
important &n organism, acion"nd la diferite ni#eluri, predominant la distan de
amplasarea anatomic a glandei respecti#e.
-ormonii acioneaz asupra receptorilor &n moduri diferite, i anume:
- hormoni care acioneaz pe receptorii memranari, acion"nd adenilat-
ciclaza, i care utilizeaz ca mediator secund 6M*
2
9
15A
- Farmacologie general
- hormoni care acioneaz pe receptori memranari i acti#eaz fosfolipaza 2
utiliz"nd ca mediator secund ionul de 2a
8@
9
- hormoni care se fi)eaz pe receptorii intracitoplasmatici, cu care formeaz
un comple) care migreaz &n nucleu, se leag de 6.P, induce formarea
67P-ului care, deplas"ndu-se la riozomi, comand iosinteza unei proteine
specifice. 1n aceast categorie intr hormoni:
- steroidieni (se)uali, mineralocorticoizi, glucocorticoizi etc.!,
hormoni tiroidieni etc.
- hormoni care acioneaz pe receptorii enzimatici memranari,
care au o poriune e)terioar memranei celulare, ca situs de
legare, i o poriune intracitoplasmatic, cu rol de a induce
procese iochimice catalizate enzimatic, ca de e)emplu:
receptorii pentru insulin.
7eglarea secreiei hormonale se realizeaz la trei ni#eluri prin feed-acW negati#
sau feed-ach poziti#, i anume:
o hipotalamus (somastatin!, care regleaz secreia hormonilor hipofizari9
o hipofiza anterioar, care prin S(- i 62(- regleaz funcia glandelor
periferice9
o gland periferic, care este controlat fiziologic prin feed-acW de
hipotalamus i hipofiza anterioar.
-ormonii circulani, desigur, sunt diri/ai pe traseul sanguin la esuturi-int, unde
rezult diferite efecte.
b: Importan farmacologic
.in punct de #edere farmacologic, hormonii sunt utilizai ca:

1
. Medicamente de sustituie9

8
. *entru testarea funciei unor glande endocrine9

:
. *entru efecte farmacologice, ca de e)emplu:
- efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor, limfolitic: hormoni
glucocorticoizi9
- efecte di#erse &n diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom carcinoid,
sindrom collinger-$llison etc.9
- medicamente antidot &n into)icaii acute cu S-locante9
- inducerea fertilitii prin administrarea ciclic a gonadorelinelor9
- castrare chimic R administrarea continu a gonadorelinelor9
- osteoporoza R calcitonina9
- medicamente contracepti#e.

<
. 'nhiarea secreiei hormonale.
15C
- Farmacologie general
-ipersecreia hormonal a unor glande fa#orizeaz anumite procese tumorale sau
alte dereglri metaolice, inhiarea funciei glandei respecti#e fiind foarte important din
punct de #edere farmacologic.
%.2.4. Alte transmisii
%.2.4.1. eurotransmisia Imida-olin0ergic
1nainte de a fi cunoscut aceast neurotransmisie, au fost descoperite sustane
antihipertensi#e cu structur imidazolinic, cu aciune central, ca de e)emplu: clonidina,
mo)onidina, rilmentidina etc. 6ceste descoperiri au condus la ideea c treuie s e)iste
receptori specifici, i respecti# liganzi endogeni. $)ist dou tipuri de receptori
imidazolinici notai cu '
1
i '
8
.
1n urma cercetrilor s-a descoperit ligandul endogen dendozolinae R totui receptorii
au fost denumii dup structura agonitilor utilizai.
>iganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezent"nd a#anta/e fa de
farmaconi, care acioneaz prin stimularea receptorilor ]
8
adrenergici presinaptici, ca de
e)emplu:
- lipsa efectului sedati#9
- efect antiaritmic9
- nu au efect de ricoeu rezultat prin up-regulation.
$I$LIOGRAFIE $I$LIOGRAFIE
1. 6le)andrescu >Qgia +lemente de semiologie 7i farmacologie, $ditura Fundaiei
1om8nia de %8ine, 8LLA 9
2. 6lecu M., 6lecu Sil#ia, 1eac!ii alergice la medicamente, $d. Medical, 8LL89
3. Henga Fh., Biologie celular 7i molecular, $ditura .idactic i pedagogic
Hucureti,13A49
$. Ho/i M., Sndulescu 7., 7oman >., 0prean 7. - )naliza 7i controlul medicamentelor
,ol.1, $ditura 'ntelcredo .e#a, 8LL8
153
- Farmacologie general
%. Ho/i M., Sndulescu 7., 7oman >., 0prean 7. - )naliza 7i controlul medicamentelor
,ol.8, $ditura 'ntelcredo .e#a, 8LL:
3. 2inca 7odica, *opo#ici Marinela i cola., "urs de Farmacologie, $ditura Mirton,
(imioara, 8LL4
4. 2otru M., Stan (., *opa >idia, *reda '., Bincsesz-6/taQ Maria, (o)icologie, $d.
.idactic i *edagogic, Hucureti, 13319
5. 2ristea 6urelia-Picoleta,(eodorescu Simona, *araschi#-Hucur >aura, *etril-2ioanu
6le)andra, .arie ,iorica - "ercetri farmacologice experimentale pri'ind ac!iunea
dilu!iilor homeopate de "hamomilla la ni'elul sistemului ner'os central - Farmacia,
Hucureti, 133<, 48 (1-8!, p. 18-15.
6. 2ristea 6urelia Picoleta, - Farmacologie general, $ditura .idactic i *edagogic,
Hucureti, 133C
1;. 2ristea 6urelia Picoleta, - Farmacologie, Pote de curs, $ditura Medical, Hucureti,
1333
11. 2ristea 6urelia Picoleta, 2ratat de farmacologie, $diia 1, $ditura Medical,
Hucureti, 8LL5
12. 2ristea '., 2erapia durerii, $ditura Medical, Hucureti,13349
13. 2ucuiet Sorina - Farmacologie, 8LLA 'SHP 3AC-3A:-A445-<:-L R =MF - (F.
M=7$S
1$. 2uparencu H., *leca >uminia R)ctualit!i /n farmacologie 7i fiziopatologie, $ditura
.acia, 2lu/-Papoca, 13359
1%. 2uparencu H., (imar M., 2he farmacological receptors, 8
nd
edition, Floria *ulishing
-ouse, 2lu/-Papoca, 133C9
13. .anciu Felicia, BorQ M., >upuiu Feorgeta, $tructur chimic, $ditura .acia, 2lu/-
Papoca,13C:9
14. .iaconu $. i Pechifor M., )ntibiotice betalactamice, $d. *oligrafic, 2lu/, 13CC
15. .iaconu $., Pechifor, M., )ntibiotice betalactamice, $ditura (ehnic, Hucureti, 13C5
16. .inu,,., *opa-2ristea $. (ruia,$., *opescu, 6., Biochimie medical, +d. %edicala
Bucure7ti3 .00C;
2;. .orescu. .., Farmacodinamie, $ditura .idactic i *edagogic, Hucureti,13AA9
21. .orescu, .., Farmacoterapie, $d. Medical, Hucureti, 13C:
22. .orescu, .., Farmacoterapie practic, #ol.' i '' , $d. Medical, Hucureti, 13C3
23. .orescu, .., #erontofarmacologie, $ditura Mondan, Hucureti 13359
2$. .ogaru (. Maria, ,ari 2.$., "ompendiu de farmacologie general, $ditura =ni#ersitQ
*ress, 8LL:9
2%. .ogaru (. Maria Feszt F., ,ari 2.$., Mruteri M., Farmacologie +xperimental,
=.M.F. (g-Mure, 133C9
14L
- Farmacologie general
23. Fulga, '., Farmacologie, $ditura Medical, Hucureti, 8LL<
24.Fontaine Eanine, 2ra'aux pratiJues de pharmacologie, =ni#ersite >ire de Hru)eles,
'nstitute de *harmacie, $dition 1335-13349
25. Fligor ,irginia, (udor 7odica, *opo#ici Marinela, "urs de farma-cologie, #ol. '.
>ito =MF 133:.
26. Fligor ,irginia3 "urs de farmacologie3 #ol. '' >ito =MF 133< 9
3;. -ulic '., Fiziologie uman, $ditura medical,Hucureti,1334
31. -aieganu $lena, .umitrescu $lena, Stecoza 2amelia, Moruciag >., "himie
terapeutic, #ol.'., $ditura Medical, Hucureti, 8LL4 9
32. 'onescu 2., Biotransformarea medicamentelor, $ditura Medical =ni#ersitar f'uliu
-aieganue 2lu/ RPapoca, 8LL89
33. 'onescu-,aro, M., Biologie celular, $ditura .idactic i *edagogic Hucureti, 13A49
3$. Batzung F.H., Basic N "linical -harmacologO, eight ed., 8LLL, A5<-CL:
3%. Blaasen 2...,(edited Q!, "asaret and *oull s 2osicologO-2he Basic $cience of
-oisons3 4
th
$ditions, McFraU -ill, 8LL19

33. >andrQ, X., Fies E.*., -harmocologie molPculaire-%Pcanismes dQaction des
mPdiateurs et des mPdicaments. $dition 6rnette, *aris, 133:9
34. >eucua, S., =ntroducere /n biofarmacie, $ditura .acia, 2lu/-Papoca,13A59
35. >eucua, S., *op, 7..., Farmacocinetic3 $ditura .acia, 2lu/-Papoca,13C19
36. >eucua, S., Farmacocinetica /n terapia medicamentoas, $ditura Medical,
Hucureti, 13C39
$;. >eucua, S., %edicamente 5ectorizate, $ditura Medical, Hucureti, 13349
$1. >eucua,S., .ehnologie farmaceutic industrial, $d. .acia, 8LL19
$2. >eucua Sorin3 Biofarmacie si farmacocinetica, $d. .acia 8LL8
$3. >oghin Felicia, 2oxicologie general, $ditura Medical =ni#ersitar d 'uliu
-aieganue 2lu/-Papoca, 8LL89
$$. Batzung F.H., Basic N "linical -harmacologO, ,''
th
edition, 6ppleton I >ange,
Stamford *ress, 2onnecticut,=S6, 133C9
/6" Manolescu, $., Farmacologie, $ditura .idactic i *edagogic, Hucureti, 13C<9
$3. Ma)imilian,2., 'oan ..M., #enetica medical, $ditura Medical, Hucureti,13C49
$4. Mitrea ,asilescu Piculina.>upuleasa .., 6ndrie, 6., Milica $noiu, Biotehnologii
utilizate /n prepararea medicamentelor, #ol. '. $ditura Medical,8LL19
$5. Mooc, '., $tructura moleculelor 7i acti'itatea biologic, $ditura Facla, (imioara,
13C<9
$6.Mungiu ,0.2., )lgeziologie general, $ditura *olirom, 'ai, 13339
%;.Mungiu ,0.2., *a#eliu, M., *a#eliu Fraga, Biochimie - B abordare farmacologic,
$ditura *olirom, 'ai, 13339
141
- Farmacologie general
%1. Mungiu, 2. 0.,(red.!, +lemente de farmacologie fundamental, $ditura =.M.F.
dFr.(.*opae, 'ai, 13359
%2. Murean 6na, %edica!ia /n boli cardio'asculare) $d. Medical =ni#ersitar g'uliu
-aieganue, 2lu/-Papoca, 8LL59
%3. MQceW -., Farmacologie ilustrat, $ditura 2allisto, 8LLL.
%$. *opa, '., 2oxicologie, +d. %edicala Bucuresti3 .0DF9
%%. *opescu, >.M., Mi)ich, F., Biologie celular, $dit.=ni#. g2arol .a#ilae Hucureti,
1334
%3. *opo#ici 'uliana, >upuliasa .., 2ehnologie farmaceutic) $d. *olirom, 'ai, 8LL19
%4. *opo#ici, >., -ulic, '., -atologia $istemului Aer'os 5egetati', $ditura Medical,
Hucureti, 13C89
%5. *opo#ici Marinela, #hid de studiu /n Farmacologie, $ditura Mirton, (imioara, 8LL49
%6. *opo#ici Marinela, .umitracu,,., .. 6na, 'oana 6na, 2he#erean 6delina,
Tuta,P., Tipo Simona, >engQel .ana, Malia 'oana, Harac Heatrice, #hid practic de
farmacologie, $diia a '''-a, $ditura Mirton, (imioara, 8LL<9
3;. 7aicu, *., #enetica general 7i uman, $ditura -umanitas, Hucureti, 133A 9
31. 7ang, -. *., .ale, M.M., -harmacologO3 8
nd
edition.2hurchill >i#ingstone,1331 9
32. 7estian,6., Medicina ciernetic, $ditura .acia,2lu/-Papoca,13C: 9
33. 7osetti-2oloiu Matilda, 0eleanu, .., Biocatalizatorii /n practica medical 7i
farmaceutic,$ditura Medical Hucureti,13CL 9
3$. 7usu, ,., Haran, (., Hrteanu hhhh,....,Biomembrane 7i patologie. $ditura Medical
Hucureti,#ol.' 13CC,#ol.'' 1331 9
3%. Simiono#ici, M., 2"rstea, 6l., ,ladescu,,., "ercetarea Farmacologica si
-rospectarea %edicamentelor, +d. %edicala Bucuresti3 .0F69
33. Schorderet, M., -harmacologie- *es concepts fondamentaux aus applications
therapeutiJues, $dition Frision 7oche,*aris, SlatWine Fene#e, 13389
34. 7icz 'st#in, #ORgOszerformulSlSs, Medicina BjnQ#Wiadk, Hudapest, 13C<9
35. San-Marina, '., .anciu, '., Pedelcu, 6l., )natomia 7i Fiziologia Bmului3 $ditura
.idactic i *edagogic, Hucureti, 13A39
36. Saragea ,M., 2ratat de fiziopatologie, $ditura 6cademiei, Hucureti, #ol. ',13C5,#ol.
'',13CA, #ol.''' 133<9
4;. Stnescu,,., Sa#apol $., =ncompatibilit!i medicamentoase, $ditura Medical,
Hucureti,13CL9
41. Stroescu,,., 2onstantinescu 2ocio#ei '., Fulga '., 2iuotaru, 7., =ndreptar pentru
prescrierea medicamentelor, $ditura 6ll, Hucureti, 133A9
42.Stroescu, ,.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. $d. Medicala, Hucuresti,
133C.
148
- Farmacologie general
43. Stroescu, ,., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, $d.Medical, Hucureti,
1333, $diia a 4-a
4$. Stroescu, ,., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a ,''-a, $d.Medical,
Hucureti, 8LL1
4%. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. "urs si lucrri practice pentru %edicina
#enerala3 $tomatologie si Farmacie, #ol. ', '', $d. $) *onto, 2onstanta, 133A.
43. Simiono#ici,M., 2arstea, 6l., ,ladescu, 2., "ercetarea Farmacologica si
-rospectarea %edicamentelor3 +d. %edicala Bucuresti3 .0F69
44. Simiti,'.,(red.!, +lemente de farmacie clinic, $ditura .acia,2lu/-Papoca,13C<9
45. (eodorescu-$)arcu, '.,(red!, Fiziologia 7i fiziopatologia sistemului endocrine, $ditura
Medical, Hucureti, 13C39
46. ,izi $. Sz., 9uman farmaLologia, Medicina BonQ#Wiado, Hudapest, 8LLL9
5;. ,oicu, ,. 6., (o)icologie clinic, $ditura 6latros, Hucureti, 133A9
51. ,oicu, ,. 6., Mircioiu, 2., %ecanismele farmacologice la interfe!e membranare,
$ditura 6cademiei 7om"ne, Hucureti, 133<9
52. Gagner, E. F., Biopharmaceutics and 1ele'ant -harmacoLinetics, .rug 'ntelligence
*ulications, -amilton, 13A19
53. cgrean, >., +lemente de neurobiologO, $ditura =ni#ersitar g2arol
.a#ilae,Hucureti, 13349
5$. )))) 6genda Medical 8LL4-8LLA, $d. Med., Huc., 8LL4
5%. )))) 6genda Medical 8LL5-$diia de uzunar, $d. Med., Huc., 8LL5
53. )))) Hritish *harmacopoeia, 2ommission 0ffice: >ondon, 8LL<
54. )))) $uropean *harmacopoeia, <
th
, 2ouncil of $urope, Strasourg, 8LL1
55. )))) $uropean *harmacopoeia, 5
th
, 2ouncil of $urope, Strasourg, 8LL<
56. )))) $uropean *harmacopoeia, 4
th
, 2ouncil of $urope, Strasourg, 8LLA
6;. )))) Farmacopeea 7om"n, $diia a '+-a,$ditura Medical Hucureti 13A4
61. )))) Farmacopeea 7om"n, $diia a +-a, $ditura Medical Hucureti 133:
62. )))) Memomed, $d. Minesan, Hucureti, 8LL49
63. )))) Memomed, $d. Minesan, Hucureti, 8LLA9
6$. )))) Pomenclatorul medicamentelor de uz uman R 8LLA9
6%. )))) 7e#ista terapeutic, farmacologie i to)icologQ clinic, nr. :, #ol. A R 8LL:
63. )))) (he =nited States *harmacopoeea ++''', (1335!, 7ocW#ille
64. )))) (he =nited States *harmacopoeea :L-PF 85(8LL4!, 7ocW#ille
65. )))) >egea nr. 35;8LL4 pri#ind reforma &n domeniul Sntii, titlul +,'':
%edicamentul3 Monitorul 0ficial partea ' nr. :A8;8LL4
66. )))) >egea nr. ::3;8LL5 pri#ind regimul /uridic al plantelor, sustanelor i
preparatelor stupefiante 7i psihotrope Monitorul 0ficial partea ' nr. 1L35;8LL5
14:
- Farmacologie general
1;;. )))) -otr"rea Fu#ernului 7om"niei nr. 1315;8LL4 pentru aproarea normelor
metodologice de aplicare a pre#ederilor &egii nr. 660H2GG; pri'ind regimul <uridic al
plantelor3 substan!elor 7i preparatelor stupefiante 7i psihotrope3 Monitorul 0ficial partea
' nr. 1C;8LLA.
C31rins C31rins
""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""%
CAPITOLUL I"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""%
INTRODUCERE !N FARMACOLOGIE"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""%
.... #+A+1)&=2TU=.................................................................................................
......*efini!ie............................................................................................................................2
....2.=storic................................................................................................................................2
....6. 1amurile farmacologiei...................................................................................................2
..2. ABU=EA= #+A+1)&+ *+$-1+ %+*=")%+A2. $EB$2)AUT %+*=")%+A2B)$T.
FB1%T F)1%)"+E2="T.........................................................................................;
..2... *efini!ie...........................................................................................................................;
..2.2. +fectul farmacologic al medicamentelor.........................................................................;
..6. +2)-+&+ -)1"E1$+ *+ %+*=")%+A2 *+ &) )*%=A=$21)1+ -VAT &)
+&=%=A)1+) *=A B1#)A=$%...................................................................................D
14<
- Farmacologie general
C A P I T O L U L II""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""7
NO#IUNI DE $IOFARMACIE """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""7
2... #+A+1)&=2TU=................................................................................................0
2.2. B=B*=$-BA=B=&=2)2+) %+*=")%+A2+&B1.......................................................0
2.2... *efini!ie...........................................................................................................................0
2.2.2. +chi'alen!a medicamentelor; tipuri de echi'alen!; bioechi'alen!a medicamentelor. .G
2.2.6. Etilitatea cunoa7terii biodisponibilit!ii medicamentelor din punct de 'edere
farmacoterapic...........................................................................................................................
2.2.:. %odalit!i de determinare 7i exprimare a biodisponibilit!ii........................................2
2.2.;. )specte pri'ind studiile de biodisponibilitate................................................................C
2.6. F)"2B1= ")1+ =AF&E+AU+)WT B=B*=$-BA=B=&=2)2+).....................................D
2.6... Factori dependen!i de medicament.................................................................................D
2.6.2. Factori dependen!i de organism....................................................................................2G
2.6.6 Factori dependen!i de alte condi!ii.................................................................................2D
C A P I T O L U L III """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&8
FARMACOCINETICA GENERAL("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&8
6... #+A+1)&=2TU=..............................................................................................6G
6.2. -1B"+$+&+ *+ B)WT -1=5=A* "=A+2=") %+*=")%+A2+&B1 XA B1#)A=$%.....6G
6.2... 2ransferul substan!elor medicamentoase prin membranele biologice..........................6G
6.2.2. &egarea substan!elor medicamentoase de proteinele plasmatice.................................6;
6.6. +2)-+ F)1%)"B"=A+2="+............................................................................6D
6.6... )bsorb!ia.......................................................................................................................6F
6.6.2. *istribu!ia (*ifuziunea,................................................................................................:D
6.6.6. %etabolizarea medicamentelor /n organism.................................................................;2
6.6.:. +liminarea medicamentelor din organism....................................................................C0
6.:. -)1)%+21= F)1%)"B"=A+2="=........................................................D2
6.:... Biodisponibilitatea.........................................................................................................D2
6.:.2. 5olumul aparent de distribu!ie.....................................................................D6
6.:.6. "leareance-ul medicamentelor [2C].............................................................................D:
6.:.:. 2impul de /n<umt!ire..................................................................................................D;
6.:.;. "oncentra!ia plasmatic................................................................................................DC
6.;. 2=-E1= *+ "=A+2="T ) +&=%=AT1== %+*=")%+A2+&B1 *=A B1#)A=$% [2C].. .DD
6.C. %B*+&+ "B%-)12=%+A2)&+ .................................................D0
6.C... %odelul monocompartimental..................................................................D0
6.C.2. %odelul bicompartimental ...........................................................................................FG
6.C.6. %odelul multicompartimental.......................................................................................FG
CAPITOLUL I+""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""7&
FARMACODINAMIE GENERAL(""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""7&
:... #+A+1)&=2TU=..............................................................................................F2
:..... *efini!ie.........................................................................................................................F2
:...2. )specte ale ac!iunii farmacodinamice...........................................................................F2
produs de substan!ele medicamentoase.................................................................................F2
:...6. )specte legate de locul ac!iunii substan!ei medicamentoase /n organism....................FF
145
- Farmacologie general
:.2. 2=-E1= *+ 1+"+-2B1=..................................................................................06
:.2... 1eceptori membranari...................................................................................................0:
:.2...2. 1eceptori enzimatici...................................................................................................0C
:.2...6. 1eceptori cupla!i cu canale ionice.............................................................................0C
:.2.2. 1eceptori cu alt localizare...........................................................................................0F
:.2.6. %esageri secunzi..........................................................................................................00
:.2.:. =nterac!iuni medicamentoase........................................................................................G6
CAPITOLUL +"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""%,7
MODALIT(#I DE AC#IUNE FARMACODINAMIC( A SU$STAN#ELOR
MEDICAMENTOASE SAU A SU$STAN#ELOR $IOGENE CU AC#IUNE ASUPRA
SINAPSELOR""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""%,7
;... #+A+1)&=2TU=.............................................................................................GF
;..... $inapsa electric...........................................................................................................G0
;...2. $inapsa chimic............................................................................................................G0
;...6. %odul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice.................................................2
;...:. "lasificarea sinapselor chimice....................................................................................6
;...;. %ecanisme de ac!iune farmacodinamic......................................................................:
/n cadrul sinapselor chimice....................................................................................................:
;.2. F=W=B&B#=) Y= F)1%)"B*=A)%=) A+E1B21)A$%=$==&B1...............................;
;.2... #eneralit!i....................................................................................................................;
;.2.2. 2ipuri de neurotransmisii3.............................................................................................;
mediatori 7i receptori specifici [0]..........................................................................................;
;.2.6. Aeurotransmisia colinergic.........................................................................................F
;.2.:. Aeurotransmisiile aminergice......................................................................................26
;.2.:.0. Aeurotransmisia endotelinergic..............................................................................;2
;.2.;. Aeurotransmisiile lipidergice.......................................................................................;2
;.2.C. Aeurotransmisia hormonergic....................................................................................;D
;.2.D. )lte transmisii...............................................................................................................;0
$I$LIOGRAFIE"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""%68
CUPRINS"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""%9/
Bibliografie..........................................................................................................2C.
144