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SECCIN III:

CAPTULO 12:

FARMACOLOGA RENAL
DROGAS DIURTICAS

Malgor- Valsecia


I. DROGAS DIURTICAS
REGULACIN DE FLUIDOS EN EL ESPACIO
EXTRACELULAR

El fluido corporal se distribuye en el espacio in-
tracelular y el ext racelular, este ltimo a su vez
comprende el comparti miento intravascular
(plasma y linfa) y el intersticial, que rodea a todas
las clulas. Esta ltima es similar al plasma, pero
sin protenas o con muy escasas protenas.

Estos espacios no son estancos sino que sufren
cambios dinmicos permanentes. La pared capi lar
es permeable al agua, a los electrlitos y cris-
taloides y casi impermeable a las protenas. El
pasaje de lquidos se rige por el juego de presio-
nes existentes. En la arteriola la presin hi drost-
tica (PH) es de 32 mm de Hg, la presin onctica
(PO) de las protenas es de 25 mm de Hg y la
presin efec tiva de filtracin es de 7 mm de Hg.

En el extremo venoso del capi lar la presin onc ti-
ca (PO) sigue siendo de 25 mm de Hg, la presin
hidrosttica ha disminuido a 11 mm de Hg. As el
liquido reingresa nuevamente ya que en el inters-
ticio casi no hay protenas que generen PO all,
en cantidad equivalente a la que sali mantenin-
dose el equilibrio dinmico mencionado.

Claro que las cosas no son tan esquemticas.
Entre la arteriola y el capilar existe el esfnter
precapilar, que regula el flujo sanguneo pre-
capilar, cuando se relaja el flujo aumenta y cuando
se contrae el flujo disminuye, lo que oc asiona
cambios continuos en la PH.

El estado del capilar y del esfnter depende de la
accin de sustancias vasoactivas fisiolgicas, de
la accin de hormonas y de la activacin de re-
ceptores alfa, beta, dopaminrgicos, serotoni -
nrgicos, etc. Cuando aumenta el flujo sangu neo
capilar, aumenta la PH y se incrementa el pasaje
de lquidos al intersticio, cuando disminuye el flujo,
disminuye la PH predomina la PO y el pasaje de
lquidos ocurre al revs. Debe tenerse tambin en
cuenta que luego del capilar aparecen las vnulas
con capa muscular lisa y su contraccin o relaj a-
cin tambin determinan cambios en la PH, ac-
tuando como esfnteres postcapilares. Es decir
que el pasaje de fluidos y lquidos corporales se
realiza siguiendo principalmente presiones de fi l-
tracin y reabsorcin. Paralelamente el pasaje de
drogas y sustancias propias del metabolismo inter-
medio, se lleva a cabo a travs de las membranas
capilares celulares por difusin pasiva, transporte
activo, pinocitosis, etc. Los vasos linfticos final-
mente cumplen importantes funciones en el equili-
brio de la distribucin de lquidos corporales. Por
los vasos linfticos drenan hacia la sangre prote-
nas y lquido intersticial. Las escasas protenas
que pasan en el capilar sanguneo se acumul a-
ran el intersticio. Si no existieran los linfticos
aumentara la PO intersticial artificialmente. Los
linfticos presentan una gran capacidad de in-
crementar su flujo ante cambios de la PH, arras -
trando ante el incremento del flujo linftico, mas
protena que lo normal y entonces aumenta la
efectividad de la PO capilar y tiende a equilibrarse
la distribucin de lquidos. Adems la PH interst i-
cial presenta una capacidad muy baja de conteni-
do de tal manera que pequeos aumentos del
volumen de fluido intersticial, producen aumentos
importantes de la PH intersticial , oponindose al
paso de lquidos. Se regula as la distribucin de
fluidos en los espacios extracelulares.

EDEMA: Acumulacin anormalmente grande de
agua y electrlitos en el espacio extracelular.

Para que el edema sea clnicamente ostensible es
necesario que la retencin lquida alcance aproxi-
madamente al 10% del peso corporal. La compo-
sicin qumica del lquido del edema es similar a
la del plasma en lo referente a electrlitos y crista-
loides no electrlitos. En cambio el contenido en
protenas es variable segn la eti ologa y meca-
nismos del edema.


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DIURTICOS: son drogas con capacidad de in-
crementar el volumen de orina o la diuresis y di s-
minuir el lquido excesivo del espacio extracelular.
Los diurticos tiazdicos que son los mas utiliza-
dos clnicamente, aumentan tambin la excrecin
urinaria de sal, por lo que se los llama salurticos
o natriurticos. Algunos diurticos tienen adems
usos teraputicos adicionales: en la hipertensin
arterial, en el glaucoma y paradjicamente algunos
son capaces de disminuir la diuresis o el volumen
de orina en la diabetes inspida.

FISIOPATOLOGA DE LOS EDEMAS: Depende
de la etiologa de la patologa que causa el edema.
A su vez la eleccin del diurtico depende par-
cialmente al menos, de la etiologa del edema. La
formacin de edema ocurre principalmente por las
siguientes causas:

a: Aumento de la presin hidrosttica en el capilar.
b: Disminucin de la presin coloidosmtica u
onctica del plasma (hipoproteinemia).
c: Aumento del contenido proteico en el fluido
intersticial (en procesos inflamatorios por ej.)
d: Aumento de la secrecin de la aldosterona (al-
dosteronismo secundario por ej.) que ocasiona una
absorcin aumentada de sodio en el tbulo distal y
colector de los riones. Lo mismo ocurre con los
efectos mineralocorticoides de los gluc ocorticoides
y hormonas sexuales.

El edema generalmente constituye un signo o un
sntoma de una enfermedad subyacente y no una
patologa espec fica intrnseca en s misma. Por
ello el tratamiento de las enfermedades que produ-
cen los edemas deben estar orientados a:

a) Teraputica especfica de la enfermedad pri-
maria (objetivo principal).

b) Incremento de la diuresis, por el uso de diur-
ticos.
c) Reduccin de la cantidad de sodio de la dieta
(dieta hiposdica).

Los principales tipos de edemas son los siguien-
tes:

a)Edema cardaco: en la insufi ciencia cardaca
congestiva, existe un aumento de la presin ve-
nosa cervical, aumento de la presin capilar y la
PH, disminucin del flujo sanguneo renal, y de la
filtracin glomerular.

Como consecuencia se produce un incremento del
fluido intersti cial y disminuye la eliminacin de
agua y solutos. El tratamiento de base se realiza
con cardiotnicos.

b)Cirrosis heptica: En esta enfermedad hay
fibrosis heptica, destruccin de hepatocitos y
aumento de la presin en los capilares del sistema
venoso portal (hipertensin portal). Por la grave
alteracin de la funcin heptica se altera la snte-
sis normal de protenas lo que ocasiona hipopro-
teinemia y agravamiento del edema. En la cirrosis
hay edema y ascitis por el mismo mecanismo.
Ambos problemas tienden a agravarse por la hipo-
volemia que trae aparejado una disminucin del
flujo sanguneo renal y aumento de la secre-
cin de aldosterona (mayor retencin de sodio),
reducindose an mas la eliminacin de agua y
sodio hay disminucin de la aldosterona por la
disfuncin heptica, otro factor de agravacin del
edema.
c)Sndrome nefrtico : por el padecimiento
renal existe, un aumento de la permeabilidad gl o-
merular a las protenas (proteinuria) hipopro-
teinemia consecutiva y disminucin de la presin
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onctica y coloidosmtica del plasma. Esto ade-
ms produce un aumento de la secrecin de al-
dosterona y edema por estos motivos.

d)Edemas del embarazo y edemas cclicos:
estn relacionados con las acciones de los es -
trgenos sobre el agua y electrlitos (retencin de
Na), aumento de aldosterona (retencin hi-
drosalina).

e)Edemas nutricionales: por hiponutricin, falta
de aporte calrico de protenas. Ocurre principal-
mente por hipoprotei nemias y disminucin de la
presin onctica en el plasma.


CLASIFICACIN DE DROGAS DIURTICAS

I. INHIBIDORES DE LA REABSORCIN DE SO-
DIO:
a. Diurticos Tiazdicos (derivados de las Ben-
zotiadiazinas y congneres)

Hidroclorotiazida (Hidrenox, Diurex, Diclotride)
Clortalidona (Hygrotn)
Xipamida (Aquphoril)
Piretanida (Lafax)
Metolazona (Oldren)
Politiazida
Bendroflumetiazida
Hidroflumetiazida

b. Diurticos de alta eficacia

Furosemida (Lasix, Nuriban)
Bumetanida (Butinax)
Acido Etacrnico (Edecrin)
Indapamida (Noranat) Antihipertensivo

c. Diurticos Ahorradores de Potasio

Amilorida (Pandiuren)
Triamtirene (Tirenil)
Espironolactona (Aldactone)

II. DIURTI COS OSMTICOS

Manitol (Manitol 15 - 20 %)
Urea (Ureaphil)

III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHI -
DRASA CARBNICA

Acetazolamida (Diamox)
Diclorfenamida (Antidrase)
Etoxizolamida (Poenglaucil)
Metazolamida

IV. DIURTICOS QUE INCREMENTAN EL FLU-
JO SANGUNEO RENAL

Teofilina
Cafena
Aminosometradina (Rolecton)

V. OTROS DIURTICOS

Sales Acidificantes: Cloruro de amonio, de Calcio
y nitrato de amonio.

I. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA REAB-
SORCIN DE SODIO (salurticos o natriurticos )

a. Diurticos Tiazdicos
Son los diurticos mas importantes desde el punto
de vista teraputico. Su uso es amplio en el trata-
miento de todos los sndromes edematosos, en la
hipertensin arterial , en la diabetes inspida y en
la hipercalciuria con litiasis clcica recurrente.

Qumica : Son compuestos sulfamdicos arom-
ticos derivados de las Benzotiadiazinas. Los de-
rivados anlogos solo difieren en potencia far-
macolgica o en su vida media u otros parmetros
farmacocinticos, pero no en su respuesta diurt i-
ca ptima.

Mecanismo de Accin: Los diurticos Tiazdicos
como muchos cidos orgnicos dbiles, se secre-
tan activamente en la Pars recta del tbulo contor-
neado proximal. Este proceso puede ser inhibido
con la administracin de Probenecid, este mismo
proceso tambin es responsable de la hiperuric e-
mia que ocasionalmente puede observarse con el
uso de las tiazidas, ya que compiten con la secre-
cin del cido rico. Los diurticos tiazdicos ejer-
cen su accin de inhibicin de la reabsorcin tubu-
lar de sodio desde el fluido tubular, al que se in-
corporan por ese mecanismo.

Como vimos las tiazidas son inhibidores dbiles de
la anhidrasa carbnica (AC). En esta accin son
mucho menos efectivos que la Acetazolamida, sin
embargo, la potencia diurtica, es mucho mayor.
Adems las tiazidas incrementan signi-
ficativamente la excrecin del ion bicarbonato
(CO3H-), no aumentan la bicarbonaturia, como s,
lo hacen los I-AC. En cambio aumentan marcada-
mente la excrecin urinaria de Na+CL.

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El efecto principal de los tiazdi cos se desarrolla
en el nefrn distal, inhiben la reabsorcin activa de
sodio en la rama ascendente gruesa cortical del
Asa de Henle, y en la primera porcin del tbulo
distal. El sodio se liga al cloro y juntos arrastran
agua . A su vez las tiazidas aumentan tambin la
excrecin de Potasio. La energa necesaria para la
reabsorcin activa del sodio proviene de la accin
de la Na-K-ATPasa que resulta inhibida de una
manera an no conocida por los tiazdicos. La
prdida de potasio sobre todo en administraciones
crnicas, puede ser importante, y producir una
hipopotasemia severa.

ACCIONES FARMACOLGICAS Y EFECTOS
ADVERSOS

Accin Antihipertensiva: Las tiazidas son agen-
tes de primera eleccin en el tratamiento de la
hipertensin leve o moderada. Adems son drogas
de base para el tratamiento de todo tipo de hiper-
tensiones, en combinacin con otros agentes an-
tihipertensivos que potencian sus efectos gracias a
los diurticos. La fase inicial de la accin antihi-
pertensiva de los tiazdicos esta relacionada, con
hipovolemia que ocurre por el incremento de la
diuresis. Con el uso crnico el volumen plasmtico
se recupera y el efecto antihipertensivo persiste.
Esta segunda fase se debera a una accin vaso-
dilatadora, sobre el msculo liso arteriolar (accin
musculotrpica) que trae aparejada una disminu-
cin directa de la resistencia perifrica. La combi-
nacin de tiaz idas, con otros antihipertensivos, de
diferentes mecanismos de accin es farmacol-
gicamente til y racional.

Accin antidiurtica en la Di abetes Inspida :
Los diurti cos tiazdicos disminuyen la eliminacin
de agua en la diabetes inspida, tanto la de
causa hipofisaria (por disminucin de la produc cin
de hormona antidiurtica), como la de origen ne-
frgeno (por insensibilidad de la clulas tubulares
renales a la ADH).

La ADH, acta sobre dos tipos de receptores: V1:
en msculos lisos y en hepatocitos, actuando el
fosfatidilinositol y el calcio como segundos mensa-
jeros y, V2: ubicados en el tbulo distal y en las
porciones cortical y medular del tbulo colector.
Estos receptores V2 activados por la ADH estimu-
lan
a la adenilciclasa y aumentan la sntesis de AM-
Pc, que a su vez por mecanismos no bien defi -
nidos incrementan la permeabilidad de la mem-
brana tubular al agua que se reabsorbe. Se ha
demostrado que los diurticos tiazdicos inhiben la
fosfodiesterasa, enzima que metaboliza al AMPc.
El resultado de la diabetes inspida, por dficit de
ADH sera un incremento del AMPc intracelular,
mejorando la actividad de la ADH. Como en la
actualidad ya se cuenta con ADH humana para
uso clnico, el uso principal de las tiazidas es el
tratamiento de la diabetes inspida de origen nefr-
geno.

HIPOPOTASEMIA: Puede ocurrir como conse-
cuencia de su mecanismo de accin. Es el ms
importante efecto indeseable y puede ser peli -
groso. Por eso se combinan frecuentemente con
ahorradores de potasio como amilorida y triamt ire-
ne, combi nacin racional farmacolgicamente.
Tambin puede administrarse sales de potasio,
pero las mismas estn contraindicadas si tambin
se usan ahorradores de potasio. En pacientes
hipertensos, la administracin crnica de tiazidas
puede producir hipopotasemia ligera sin alterar el
potasio corporal total, en cambio en pacientes
edematosos que tambin pueden tener un hipe-
raldosteronismo secundario, la hipopotasemia
puede ser importante. La deplecin de potasio
afecta la actividad de los msculos lisos (prdida
del tono), debilidad de los msculos esquelticos,
aumento de la fatiga y alteraciones del miocardio
(disminucin de la contractilidad y arritmias). La
hipopotasemia incrementa la posibilidad de intoxi-
cacin digitlica en pacientes tratados con cardio-
tnicos.

HIPERGLUCEMIA: Los diurticos tiazdicos pue-
den poseer un efecto diabetgeno con aumento de
la glucemia de ayuno y disminucin de tolerancia
a la glucosa. El mecanismo se relaciona con una
inhibicin de la liberacin de insulina por las clu-
las beta de los islotes de Langerhans. Tambin
habra un incremento de la glucogenlisis e inhibi-
cin de la glucognesis. En pacientes prediabt i-
cos se ha descrito el desarrollo de una diabetes
franca, y diabticos estable, pueden agravar su
desequilibrio metablico con el uso crnico de
Tiazidas.

HIPERURICEMIA: Los diurticos Tiazdicos, dis-
minuyen la excrecin de cido rico y pueden
provocar hiperuricemia.
Posiblemente el mecanismo involucrado sea por
competencia en la secrecin activa de cidos or-
gnicos en el tbulo proximal. La hiperuricemia
puede originar un ataque agudo de gota sobre todo
en personas con antecedentes o predisposicin
familiar.
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HIPERCOLESTEROLEMIA: Tambin se describi
ltimamente un incremento del colesterol plasmti-
co, moderado con el uso crnico de diurticos
Tiazdicos. Este efecto, ocurre al comienzo del
tratamiento, dura 1-3 meses o algo mas y luego la
hipercolesterolemia disminuye a los niveles del
pretratamiento.

Tambin ocurre algo similar con los triglicridos.
Aunque no parece producirse un incremento de la
incidencia de aterosclerosis por accin de los
diurticos, ni aumenta el riesgo de enfermedad
cardiovascular.

CALCEMIA: El calcio sanguneo tiende a au-
mentar con los tiazdicos, porque disminuye la
excrecin renal de calcio. Esto ocurre por in-
cremento de la reabsorcin del calcio en el tbulo
distal. Este efecto puede ser til para el trata-
miento de la hipercalciuria congnita, con litiasis
clcica recurrente.

MAGNESIO, IODUROS, BROMUROS: La ex-
crecin renal de estas sus tancias, se incrementa
por accin de las Tiazidas. Puede ocurrir hipo-
magnesemia y deplecin de sodio. En caso de
intoxicacin por bromuros, las Tiazidas pueden
indicarse por esta accin.

FARMACOCINTICA: Las tiazidas se absorben
por va oral. Sus efectos comienzan luego de 1-2
horas. Se distribuyen en el lquido extracelular
salvo en el rin. Todas las Tiazidas se secretan
activamente en la Pars recta del TCP. La clorta-
lidona y la metolazona, poseen una vida media
mas prolongada que la hidroclorotiazida, por su
menor excrecin renal.

USOS TERAPUTICOS:

1. Sndromes edematosos: Edemas de origen
cardaco, heptico o renal.

2. Hipertensin arterial

3. Hipercalciuria: (Litiasis clcica recurrente).

4. Diabetes Inspida:


b. DIURTICOS DE ALTA EFICACIA

Furosemida, Bumetanida, y cido Etacrnico,
poseen una intensidad diurtica mucho mayor que
las Tiazidas. Su accin comienza antes de los 30
minutos por va oral, y su duracin es re-
lativamente leve, de 4-6 horas

Qumica : La furosemida, es un derivado, del ac.
antranlico; el ac.etacrnico del ac. arilactico y la
bumetanida del cido 3-aminobenzoico.

Mecanismo de accin: Los diurticos de alta
eficacia, o llamados tambin diurticos del asa,
actan inhibiendo la reabsorcin tubular del Na y
Cl, en el segmento medular y cortical de la rama
ascendente gruesa del asa de Henle. La accin se
relaciona con una inhibicin de la enzima Na-K-
ATPasa. La furosemida y bumetani da, tambin
inhiben a la AC, pero esta accin es muy dbil
para ser importante. Tambin aumentan el flujo
sanguneo renal, y el riego sanguneo de la mdula
renal, pudiendo as interferir con el mecanismo
multiplicador de contracorriente, que necesita que
la mdula renal, sea hipertnica. De cualquier
manera, estos diurticos, aumentan definidamente
la excrecin de sodio, cloruro, K, y agua.

Acciones farmacolgicas y efectos adversos:
El efecto diurtico es usualmente muy intenso. El
flujo urinario puede ser torrencial (de hasta 10 litros
en 24 hs.). Esta poderosa droga puede ocasionar
un desequilibrio hidroelectroltico, que puede ser
grave, por lo que debe vigilarse a los pacientes
bien de cerca.

Como los Tiazdicos los Diurticos de Alta Efi -
cacia, tambin incrementan la excrecin de po-
tasio, pudiendo ocasionar hipopotasemia. Tam-
bin pueden producir hiperuricemia por el meca-
nismo descripto para las tiazidas. Aumentan la
excrecin de magnesio, y al contrario de las tiaz i-
das aumentan la eliminacin del calcio (accin
calcirica), que puede ser til en pacientes con
hipercalcemia sintomtica. Los diurticos de alta
eficacia , pueden provocar ototoxicidad por cam-
bios elec trolticos en la endolinfa del odo medio.
El efecto adverso puede provocar hipoacusia y
sordera, que es posible sea reversible. Por este
efecto es peligrosa la administracin conjunta, con
aminoglucsidos cuya accin tambin ototxica
puede potenciarse.
De la misma manera, la nefrotoxicidad de las cefa-
losporinas de las ltimas generaciones , o de los
mismos aminoglucsidos puede incrementarse
significativamente, con la administracin conjunta
con furosemida o cido etacrnico. Tambin pue-
den aparecer reaccionen, como hemorragias di-
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gestivas, hipoplasias medulares, alergia cutnea, y
disfuncin heptica.

Farmacocintica: Los diurticos de alta eficacia
se absorben rpidamente por va oral poseen bue-
na biodisponibilidad, y se unen ampliamente a las
protenas plasmticas. Se secretan activamente
en al tbulo proximal, y por el fluido tubular llegan
a su sitio de accin en el asa de Henle. Se meta-
bolizan parcialmente en el hgado, conjugndose
con ac. glucurnico.
USOS TERAPUTICOS

1.Sndromes edematosos: de origen cardaco,
renal o heptico. Deben usarse con precaucin,
son preferibles los tiazdicos por su accin menos
intensa.

2.Insuficiencia cardaca aguda, edema agudo
de pulmn: en este caso la rpida reduccin del
volumen de lquido extracelular puede producir una
rpida mejora.

3.Insuficiencia renal aguda: en casos de oli-
goanuria o anuria de reciente comienzo. Los re-
sultados no son concluyentes. Una vez estable-
cida clnicamente una anuria estn contraindi -
cados.

4. Hipercalcemia sintomtica : Por su efecto de
incremento de la calciuria.

5. Crisis o emergencias hipertensivas: Por la
rpida disminucin de la volemia, que pueden pro-
vocar.

c. DIURTICOS AHORRADORES DE POTASIO.

1. ESPIRONOLACTONA: Este agente esteroide
es un antagonista competitivo de la aldosterona.
La espironolactona se liga al receptor proteico
citoslico e impide, que este adquiera la configu-
racin activa. Se anula as la traslocacin al n-
cleo, y los efectos que llevan a la sntesis de pro-
tenas de transporte activo. El bloqueo de la ac-
cin de la aldosterona en el TD, y TC produce, (al
contrario de la aldosterona), un aumento de la
excrecin de Na y Cl, y una disminucin de la
eliminacin de potasio, hidrgeno, y amonio.

El efecto de la espironolactona, solo es evidente
en presencia de aldosterona, por lo tanto es ine-
ficaz en la enfermedad de Addison, tiene poco
valor en tratamiento de la preeclamsia, o de la
insufi ciencia cardaca congestiva que cursan con
escasa secrecin de aldosterona; en cambio la
espironolactona puede ser til en el tratamiento del
edema del sndrome nefrtico, o de la cirrosis
heptica, que cursan con altos niveles de aldoste-
rona.
La canrenona, es un metabolito de la espirono-
lactona que puede convertirse hidroliticamente en
canreonato de potasio. La canrenona es tambin
un antagonista competitivo de la aldosterona, que
contribuye con la actividad biolgica de la espiro-
nolactona.

Farmacocintica: La espironolactona, se absorbe
bien por va oral. Sufre una importante metaboliza-
cin en su primer paso por el hgado. Circula am-
pliamente ligada a las protenas plasmticas. Co-
mo vimos el principal metabolito es la canrenona.

Efectos adversos: El principal puede ser la hi-
perpotasemia, en administraciones crnicas, la
combinacin con tiazidas puede ser eficaz.

Tambin puede producir ginecomastia por accin
andrognica, dolor abdominal, sedacin, y reac-
ciones alrgicas cutneas, son efectos reversibles,
cuando se suspende la medicacin.

Usos teraputicos: 1. Edemas refractarios, 2.
Hipertensin arterial, 3. En pruebas diagnsti cas,
e hiperaldosteronismo primario, 4. En en-
fermedades metablicas y renales que cursan con
hipopotasemia y deplecin de potasio.

2.AMILORIDA Y TRIAMTIRENE:

Estos agentes tienen una moderada accin na-
triurtica, diurtica y un importante efecto aho-
rrador de potasio. Qumicamente son bases or-
gnicas. El triamtirene es una pteridina y la amilo-
rida un derivado de la pirazina.
Su mecanismo de accin se desarrolla en el T.
colector, segmento cortical, que es el sitio de
mayor eliminacin de potasio, tanto por transporte
activo como pasivo.

Estos agentes producen una disminucin de la
reabsorcin de sodio en el fluido colector, en con-
secuencia ocurre una inhibicin de la formacin de
un potencial negativo intraluminal, necesario para
la secrecin o eliminacin del potasio. As se el i-
mina moderadamente sodio, cloro y agua y se
retiene potasio.

FARMACOCINTICA: Amilorida y triamtirene se
administran por va oral, usualmente en combi-
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nacin con hidroclorotiazidas u otras tiazidas. El
triamtireno se liga a protenas plasmticas en un
60% y se metaboliza ampliamente en el hgado.
La amilorida circula casi libremente en el plasma y
no se metaboliza, eliminandose en forma inaltera-
da. Amilorida y triamtireno o sus metabolitos se
secretan activamente en el T.P. por el mecanismo
de los cationes orgnicos.

EFECTOS ADVERSOS: Hiperpotasemia, nuseas,
vmitos, aceleracin del trnsito intestinal, y di-
arreas.
Amilorida disminuye la excrecin de calcio, pro-
vocando una tendencia a la hipercalcemia, o hi-
pocalciuria, como los tiazdicos. Y por el contrario
a las tiazidas, amilorida y triamti rene, aumentan la
eliminacin de cido rico.

USOS TERAPUTICOS: En teraputica de los
edemas, solos o en combinacin con tiazidas (in-
cremento de natriuresis y ahorro de potasio).

En hipertensin arterial: tambin combinados con
tiazidas.

II. DIURTICOS OSMTICOS

Mecanismo de accin: Los diurticos osmti-
cos(manitol al 15-20 %, y urea), son sustancias
que en solucin son marcadamente hipertni cas.
Estas drogas cuando se administran por va intra-
venosa, filtran por el , glomrulo, no se reabsorben
o lo hacen muy escasamente por los tbulos por
lo que all ejercen una presin os mtica, reteni en-
do agua. Tambin interfieren con la reabsorcin de
sodio y cloruro. Ello produce en consecuencia,
una intensa diuresis os mtica.

El manitol prcticamente no se reabsorbe en los
tbulos renales y la urea solamente se absorbe en
un 50%. Ambos agentes, filtran en el glomrulo,
an en el caso de shock hipovolmico con marc a-
da hipotensin arterial, marcada deshidratacin, o
en el shock traumtico. En este caso los solutos
normales del fluido tubular sufren una reabsorcin
muy completa, lo que provoca una gran dismi -
nucin del flujo urinario (oliguria o anuria). La admi-
nistracin de cloruro de sodio con el filtrado glome-
rular muy disminuido para esta sal, no aumenta la
diuresis porque la reabsorcin tubular es prcti-
camente total. En cambio el manitol(o la urea),
sigue filtrndose por el glomrulo, no se reabsorbe
en los tbulos, arrastra agua por efecto osmtico y
aumenta o mantiene el volumen urinario, impidien-
do la anuria.

Farmacocintica: Los diurticos osmticos as
como no se reabsorben en los tbulos renales,
tampoco se absorben o lo hacen con dificultad por
el epitelio intestinal, por lo que se deben dar por
va i.v., en infusiones continuas. Son agentes ino-
cuos o inertes, y no se metabolizan. La elevacin
de la osmolaridad, produce un aumento o arrastre
del pasaje de agua hacia la sangre con una ten-
dencia a la expansin plasmtica o hipervolemia,
tambin es posible por este mecanismo una re-
duccin de edemas cerebrales y de la presin y
volumen del LCR., los resultados, sin embargo no
son concluyentes.

El manitol o la urea pueden ser tiles para forzar la
diuresis en la intoxicacin barbitrica, o de otro
origen, alcalinizando la orina y produciendo una
gran diuresis diaria, que favorece la eliminacin del
agente txico.

Efectos adversos: Aumento agudo del volumen
lquido extracelular, hipervolemia; en pacientes con
insuficiencia cardaca, este efecto puede ser per-
judicial. Ocasionalmente se observaron reacciones
de hipersensibilidad, cefaleas, nuseas, etc..

Usos teraputicos: 1 Como profilaxis de la in-
suficiencia renal aguda, en casos de graves
politraumatismos, operaciones cardiovasculares
de gran complejidad, o en presencia de graves
ictericias o como tratamiento de transfusin de
sangre incompatible y hemlisis. En todos estos
casos o similares los diurticos osmticos se
utilizan para mantener la diuresis y evitar la anuria.
2 Para forzar la diuresis y eliminar drogas en
caso de intoxicacin aguda(barbitricos, sal icila-
tos, bromuros, etc.). 3 Para disminuir el edema
cerebral o la presin intracraneal, el vol umen de
LCR, o la presin intravascular(particularmente en
el pre y postoperatorio de ciruga ocular).

III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHI -
DRASA CARBONICA (AC)

La anhidrasa carbnica es una enzima que cata-
liza la reaccin CO2+HO2--> CO3H2. La enzima
se encuentra distribuida ampliamente en todos los
tejidos, y para que los inhibidores de la AC, sean
efectivos debe inhibirse el 99% de la actividad
enzimtica.

Mecanismo de accin: La AC renal se encuentra
en la membrana luminal de las clulas epiteliales
tubulares y en el citoplasma de las mismas. El
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90% del bicarbonato filtrado, es reabsorbido en el
TP. La membrana luminal es impermeable para el
ion bicarbonato (CO3H-) por lo que es necesario
un intercambio de H (que se excretan por secre-
cin activa al fluido tubular)por iones de sodio. El
efecto neto es que el CO3Na es reabsorbido del
tbulo hacia el lquido intersticial y al plasma. La
reabsorcin de sodio y bicarbonato se acompaan
de una reabsorcin pasiva de un volumen osmti-
camente equivalente al agua. As el intercambio de
iones de H
-
por iones de Na+ y la reabsorcin del
bicarbonato de sodio produce una orina ligera-
mente cida y con poco bicarbonato. La inhibi cin
de la AC, por la acetazolamida por ej., disminuye
la reabsorcin de bicarbonato en el tbulo proximal
e impide la acidificacin de la orina en el tbulo
distal. La eliminacin aumentada de bicarbonato
se acompaa de una de eliminacin tambin au-
mentada de sodio y potasio, y el resultado es un
aumento de la diuresis.

Farmacocintica: La acetazolamida, y los inhi -
bidores de la AC, se reabsorben por va oral. Su
mxima concentracin plasmtica, se alcanza a
las dos horas. Se excreta por rin. No se meta-
boliza, y se liga estrechamente a la enzima an-
hidrasa carbnica.

AGENTE MECANISMO ACCIN
agua, alcohol Inhibe la ADH
Manitol, urea Diuresis osmtica
Xantinas Disminuye reabsorcin
de Na , Aumenta flujo
sanguneo renal.
Inhibidores Anhidrasa
Carbnica
Disminuye secrec.H- y
aumenta excrecin de
Na y K
Tiazidas Inhiben reabsorcin de
Na Cl y agua en porcin
cortical de rama ascen-
dente gruesa del asa de
Henle y en la primera
porcin del T.D.
Alta Eficacia inhibe reabsorcin de Cl
y Na en rama gruesa
ascendente del asa de
Henle medular y cortical
Espironolactona antagonista competit ivo
de aldosterona.
Triamtirene Amilorida inhiben reabsorcin de
Na y dificultan excre-
cin de K en seg-
mento cortical de T.C.

Acciones farmacolgicas: El efecto diurtico
ocurre a nivel renal por la inhibicin de la anhidrasa
carbnica. Como consecuencia, la concentracin
de bicarbonato disminuye en el fluido extracelular
y produce una acidosis metablica. En la acidosis
se ponen en marcha mecanismos compensat o-
rios, sobre todo en la sangre, y como consecuen-
cia quedan disponibles iones de H- a nivel tubular
que ya no hacen necesaria la participacin de AC.
Por eso la accin farmacolgica diurtica es breve
y leve.

En el ojo: La AC, interviene en la sntesis de bi-
carbonato del humor acuoso. La acetazolamida y
otros inhibidores de AC, disminuyen la formacin
de bicarbonato y la formacin del humor acuoso,
disminuyendo la presin intraocular. Este efecto
puede ser til en el tratamiento del glaucoma.

En el SNC: La acetazolamida tiene acciones ant i-
epilpticas, y posiblemente, disminuye la forma-
cin de LCR. Su mecanismo de accin no est
bien dilucidado.


Efectos adversos: Son frecuentes pero poco im-
portantes: somnolencia, embotamiento, tras tornos
de la visin, hormigueos en cara, y miembros.
Reacciones de hipersensibilidad. Se demostraron
efectos teratgenos en animales, por lo que no se
recomienda su uso, durante el embarazo.

Usos teraputicos: Glaucoma agudo primario y
secundario. Como diurtico, raramente.


MECANISMOS MOLECULARES DEL NEFRN.
DIURTI COS . MECANISMOS DE ACCIN

El nefrn, unidad funcional del rin est com-
puesto por varios segmentos especficos que po-
seen caractersticas estructurales y funcionales
diferentes. En la figura se representa un nefrn en
forma esquemtica, con los procesos de transpor-
te que se llevan a cabo en los distintos segmentos
y los sitios de accin de los principales diurticos.
Las siguientes son las partes constitutivas del
nefrn que sern consideradas :

1- Glomrulo
2- Tbulo contorneado proximal
3- Pars recta del tbulo proximal
4- Asa de Henle, rama descendente
5- Asa de Henle, rama ascendente delgada
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6- Asa de Henle, rama ascendente gruesa me-
dular y cortical
7- Tbulo contorneado distal
8- Tbulo colector, segmentos cortical, medular y
papilar.

I) Glomrulo y Filtracin Glomerular: El glo-
mrulo es una pequea esfera microscpica de
capilares que sirven de ultrafiltrado de la sangre,
permitiendo el pasaje de la mayor parte de l os
componentes del plasma sanguneo. Slo se con-
servan en el capilar las protenas y lpidos del
plasma. La fuerza filtrante es la presin hi drost-
tica de la sangre generada por el trabajo cardaco.
Cada minuto filtran por el glomrulo 125 ml. de
lquido (180/ litros / da). la mayor parte del lquido
filtrado juntamente con aniones, cationes, nutrien-
tes, glucosa, aminocidos , vi taminas, etc, son
reabsorbidos en los tbulos de la nefrona o nefrn,
mientras que algunos desechos metablicos filtra-
dos y sustancias secretadas activamente en los
tbulos, persisten en el fluido tubular y son final-
mente eliminadas como orina. la capacidad del
nefrn para reabsorber grandes cantidades de
lquido y solutos (99%) produce fi nalmente una
orina concentrada en algunos solutos.

Algunos diurticos afectan el ndice de filtracin
glomerular como la metilxantinas, cafena y
teofilina, principalmente . Estos agentes produ-
cen, por aumento del flujo sanguneo renal (FSR),
un incremento de la filtracin glomerular y un au-
mento de la formacin de orina . Aunque no es el
nico mecanismo el aumento de FSR , es impor-
tante. Las xantinas tambin poseeran efectos
tubulares: aumentan la excrecin de sodio, cloru-
ros, y potasio. Las xantinas se usan muy raramen-
te como diurticos, pero cuando se emplean en la
teraputica broncodilatadora, es tas acciones de-
ben ser consideradas as como los efectos car-
dacos.

II ) Tbulo proximal: Existen dos tipos de tubos
contorneados proximales: los superficiales n y
los yuxtaglomerulares , que forman parte de
distintos tipos de nefrones. Aunque tienen algunas
diferencias en las estructuras de sus membranas,
se los considera aqu en conjunto, ya que en el
manejo de lquidos y solutos se comportan de
manera similar. Entre ambos reabsorben aproxi-
madamente el 55 -60 % del fluido filtrado.

Los tbulos proximales son muy permeables al
agua , tienen gran capacidad para reabsorber
activa y pasivamente grandes cantidades de sus-
tancias del filtrado glomerular como glucosa,
aminocidos, cloruro de sodio, bicarbonato y
otros solutos.
El movimiento de los iones sodio por ejemplo, se
hace en parte a travs de las clulas del epi telio
tubular, va transcelular , y en parte la reabsor-
cin ocurre en los espacios entre las clulas, po-
ros o fenestraciones, de hasta 1000 A de dime-
tro, la va paracelular .

Las sales de sodio se reabsorben activamente,
sobre todo en la porcin inicial del tbulo proximal.
El proceso de transporte activo, contra un gradien-
te de concentracin, es similar en todos los secto-
res del nefrn, la energa necesaria deriva de la
hidrlisis del ATP, y la actividad de la bomba de
Na + K+ - ATPasa , que se ubica en la membrana
latero basal de las clulas epiteliales . Los gluc -
sidos cardacos son potentes inhibidores de la Na
+K+ ATPasa .

En la porcin inicial del tbulo proximal tambin se
reabsorben activamente bicarbonato de sodio y
otros solutos orgnicos como glucosa y amino-
cidos , estos procesos de reabsorcin activa son
dependientes de la anhidrasa carbnica ( AC).

La activa reabsorcin de bicarbonato, por inter-
cambio de sodio e hidrgeno, ocasiona un au-
mento de la concentracin tubular de cloro a va-
lores ms altos que los del plasma. Esto a su vez
produce una reabsorcin pasiva de cloruros (CLNa)
a favor del gradiente electroqumico creado.

As, la reabsorcin neta de fluidos del tbulo
proximal puede ser considerada bifsica; los pro-
cesos de transporte activo predominan en la por-
cin inicial del tbulo, mientras que los procesos
de reabsorcin pasiva predominan en las porciones
ms alejadas del tbulo proximal.

Los inhibidores de la anhidrasa carbnica (ace-
tazolamina por ej) producen una inhibicin de la
mayor reabsorcin de bicarbonato, a travs de la
inhibicin de la secrecin de hidrgeno. As se
interfiere con la reabsorcin del fluido tubular y se
incrementa la diuresis. la acetazolamida a pesar
de este efecto diurtico importante es sin embargo
un diurtico menor, porque inmediatamente se
ponen en marcha meca nismo compensadores
en los tbulos distales, que son operativos cuando
aumento la produccin de fluido en los tbulos en
los tbulos proximales, aumentando la reabsorcin
de agua en el sector distal.

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Los diurticos osmticos, tambin actan en los
tbulos proximales reteniendo fluidos en la luz
tubulares simplemente por efecto osmtico. El
manitol , por ejemplo, los diurticos osmticos
tambin actan por su misma propiedad en otros
lugares del nefrn. Al igual que los inhibidores de
la anhidrasa carbnica, los mecanismos com-
pensatorios distales disminuiran rpidamente sus
efectos.

III) Pars recta del tbulos Proximal: En las
pars recta de los tbulos proximales tambin se
reabsorbe el fluido tubular, aunque slo en una
proporcin del 30% de la porcin inicial del tbulo.
La reabsorcin inicial de glucosa, aminocidos,
bicarbonato y otros solutos disminuye am-
pliamente, en parte porque ya existe una deplecin
de esos solutos en el fluido tubular que llega a la
pars recta. Por eso los diurticos que inhi ben la
reabsorcin a este nivel no son muy importantes,
si slo actan aqu. La pars recta es importante
porque en este lugar ocurre la secrecin activa de
cidos y bases orgnicas. La mayora de los
diurticos de utilizacin clnica son cidos
dbiles, que se secretan activamente en la pars
recta de los tbulos proximales. As llegan a la luz
tubular donde desencadenan los mecanismos res-
ponsables de la accin diurtica. Los cidos or-
gnicos que se eli minan por este mecanismo pue-
den competir por el transporte activo, interaccio-
nando en su excrecin e interfiriendo con la secre-
cin activa de los diurticos tiazdicos haciendo
perder el efecto diurtico.

IV) Asa de Henle, Rama descendente: Esta
rama tubular es una simple capa de clulas epi-
teliales, altamente permeable al flujo osmtico de
agua, impermeable a solutos y donde no existen
mecanismo de transporte activo.

Como esta rama descendente va penetrando o
profundizando en la mdula renal en reas donde
la osmolaridad va incrementndose pro-
gresivamente, el agua de la luz tubular sale hacia
el espacio intersticial para equili brar la presin
osmtica. La osmolaridad del espacio intersticial
est determinada principalmente por urea y la de
la luz tubular por CLNa que tiende a concentrarse
por la salida de agua. Es entonces evidente que la
funcin principal de la rama descendente del asa
de Henle, es proveer a la rama ascendente delga-
da de un fluido con una concentracin de CLNa
ms elevada que en el flui do intersticial. Aqu un
diurtico que disminuya la osmolaridad del fluido
intersticial puede incrementar la produccin de
orina por disminucin de la salida de agua de la
luz tubular al intersti cio.

V) Asa de Henle. Rama Ascendente Delgada:
Es tambin una simple capa de clulas epiteliales
pero en este caso impermeable al flujo osmtico
de agua, al contrario de la rama descendente.
Por eso no hay reabsorcin neta de agua en este
sector del nefrn.
En esta rama delgada ascendente del asa de Hen-
le, como se explic antes, se recibe un fluido tubu-
lar con una concentracin alta de CLNa. Por eso,
aqu ocurre una reabsorcin de CLNa, desde la luz
tubular al inters ticio. No se ha demostrado ningn
mecanismo de transporte activo en esta parte del
asa y se ha sugerido que el cloruro de sodio difun-
de pasivamente, siguiendo un gradiente de con-
centracin.
Aqu un diurtico (como los osmticos) que dis-
minuya la extraccin pasiva del agua desde la
rama descendente del Henle al intersticio, tambin
actuar en esta rama ascendente ya que en el
nefrn tubular habr una menor concentracin de
CLNa, menor difusin de ste al intersticio, menor
arrastre pasivo de agua, mayor presencia de agua
en la luz tubular y mayor diuresis.
VI) Asa de Henle. Rama ascendente gruesa: La
rama ascendente gruesa del asa de Henle se divi-
de en dos segmentos funcionalmente diferentes:
La rama ascendente gruesa medular y la corti-
cal. Los ms importantes diurticos en clnica,
como los de alta eficacia o los tiazdicos, actan
inhibiendo mecanismo de transporte activo en
estos segmentos.
Una caracterstica importante en el funcionamiento
de estos segmentos tubulares es que son im-
permeables al pasaje osmtico de agua y que
en los mismos el CLNa se reabsorbe acti -
vamente desde la luz tubular al intersticio, en
contra de una gradiente de concentracin.
La energa necesaria proviene de la NaK-ATPasa
que se encuentra en el lado intersticial de la mem-
brana tubular. El proceso de transporte ac tivo re-
sulta entonces inhibido por los diurticos ms
utilizados, los tiazdicos y los de alta eficacia (o
del asa). Los diurticos de alta eficacia o del
asa (furosemida, bumetanida), actan en ambos
segmentos cortical y medular del asa de Henle.
Los diurticos tiazdicos, en cambio solo actan
11




en el segmento cortical de la rama as cendente
gruesa del asa de Henle. De esa manera aumen-
tan la excrecin del CLNa, un volumen de agua
acompaante y tambin aumentan la excrecin de
K+. Estos diurticos actan desde la luz tubular
donde se encuentran luego de haber sido se-
cretados activamente en la pars recta de los t-
bulos proximales. Los diurticos tiazdicos tam-
bin actan en la primera porcin del tbulo dis-
tal.
VII) Tbulo Colector: El tbulo colector tiene tres
segmentos funcionalmente diferentes el cortical, el
medular y el papilar.
En el tbulo colector cortical acta la aldoste-
rona, produciendo una activa reabsorcin de so-
dio, cloro y agua y favoreciendo la excrecin de
potasio. Esto ltimo posiblemente por la creacin
de un potencial negativo intraluminal. El colector
cortical tambin es el sitio de excre cin de pota-
sio, por secrecin tubular activa y pasiva. El pro-
ceso de secrecin activa de potasio es de-
pendiente del sodio, por lo que se estimula con el
aumento del sodio en la luz tubular y no existe si
no hay sodio en el fluido tubular. Por eso los diur-
ticos que producen una alta concentracin de
CLNa en el tbulo colector, producen mayor elimi-
nacin de potasio(tiazidas). El otro determinante
de excrecin aumentada de potasio es como diji-
mos, la existencia de un potencial negativo intra-
luminal.
Los diurticos ahorradores de potasio, actan
todos en el segmento cortical del tbulo colector.
La espironolactona, es un antagonista compe-
titivo de la aldosterona en su receptor especfico.
As impide la reabsorcin activa de Na depen-
diente de aldosterona, la secrecin K y la creacin
de un potencial negativo intraluminal.
Todo tiende a impedir la prdida de potasio.
La amilorida, acta bloqueando la conductancia
de los canales de sodio, en la cara interna tubular
de la membrana del tbulo colector cortical; impi-
diendo que el sodio llegue a la bomba de sodio-
potasio-ATP-asa. La accin ahorradora de potasio
se debera a la disminucin de la reabsorcin de
sodio y a la inhibicin de la formacin de un po-
tencial negativo intraluminal(ste es necesario en
la secrecin de K).
El triamtirene, parece poseer un mecanismo
similar a amilorida como ahorrador de K.
En el segmento medular del tbulo colector no
se reabsorbe sodio ni potasio. Sin embargo aqu
existe una alta capacidad en los mecanismos de
transporte que producen excrecin de hidrgeno
que son estimulados por la aldosterona y los mi-
neralocorticoides. La espironolactona, al inhibir a
la aldosterona a este nivel, tambin produce cierto
efecto diurtico.
Finalmente los diurticos parecen no actuar en el
tbulo colector papilar.
MECANISMO DE ACCIN DE LOS DIURTICOS
(resumen)
GLOMRULO FILTRACIN GLOMERULAR
Metilxantinas (tambin producen ligera disminu-
cin de la reabsorcin de sodio)
TBULO PROXIMAL
-Reabsorcin pasiva de agua, aminocidos, glu-
cosa y otros solutos.
-Reabsorcin activa de sodio y bicarbonatos, de-
pendientes de anhidrasa carbnica y pasiva de Cl.
-Inhibidores de Anhidrasa Carbnica (Acetaz olami-
da)
- Diurticos osmticos (Manitol)
-Tiazdicos y de la alta eficacia: pequea accin
sobre reabsorcin de Na.
PARS RECTA TBULO PROXIMAL
-Reabsorcin ms moderada del fluido tubular(30%
de la parte inicial) y de solutos que llegan en es-
casa concentracin.
-Secrecin activa de los diurticos usados en
clnica(cidos dbiles) e interaccin con otros
cidos dbi les(Probenecid)
ASA DE HENLE RAMA DESCENDENTE
-Simple capa de clulas epiteliales muy permeable
al flujo osmtico del agua.
-Pasaje de agua al intersticio por una mayor os-
molaridad intersticial por concentracin de urea.
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-Provee a la rama ascendente del asa de un fluido
concentrado de CLNa.

1.Diurticos osmticos
2.Inhibidores de A.C.
3.Mercuriales
4.Tiazdicos
5.Diurticos de alta eficacia
6.Aldosterona
7.Ahorradores de potasio
8.Metilxantinas
9.ADH
Nefrn:
- Glomrulo
- Tbulo contorneado proximal
- Pars recta del tbulo proximal
- Asa de Henle, rama descendente
- Asa de Henle, rama ascendente delgada
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- Asa de Henle, rama ascendente gruesa me-
dular y cortical
- Tbulo contorneado distal
- Tbulo colector
Diurticos osmticos.
ASA DE HENLE RAMA ASCENDENTE DELGADA
-Impermeable al flujo osmtico del agua.
-Reabsorcin pasiva de CLNa a favor de un gra-
diente de concentracin arrastrando algo de agua.
-Diurticos osmticos: evitando en ese caso el
escaso arrastre de agua.
ASA DE HENLE RAMA ASCENDENTE GRUESA
(Segmentos medular y cortical) Y TBULO DIS-
TAL
-Segmento cortical y medular son impermeables al
flujo osmtico de agua.
-En ambos segmentos se reabsorbe activamente
el sodio (Energa provista por la hidrlisis del ATP
y la NaK-ATPasa).
-Diurticos de alta eficacia o del ASA: Inhiben
la reabsorcin tubular de Na y Cl, En el segmento
cortical y medular de la rama ascendente gruesa.
-Diurticos Tiazdicos: Inhiben la reabsorcin
tubular de Na y Cl En el segmento cortical y en
tbulo distal.


REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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ga. Velasco, A. Lorenzo, P. Derrano, J. Trelles A. , pag 588-603, 16 edicin, 1992

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5- Rang and Dale, El Rin. Como captulo de libro en: Farmacologa. Rang y Dale, pag 451-475, 1
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6- Florez, A. Armijo J. Frmacos diurticos. Como captulo de libro en: Farmacologa Humana. Florez
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