PRACTALL

Strategii terapeutice in
functie de fenotip
MIHAI CRAIU MD PhD
Medic primar pediatru
Supraspecializare pneumologie pediatrica
Conferentiar UMF Carol Davila
IOMC Alfred Rusescu
BUCURESTI
PRACTALL
Strategii terapeutice in functie de fenotip
PLANUL PREZENTARII
INTRODUCERE (ghidul & fenotipuri)
Astmul Indus Viral (tratament & caz)
Astmul Indus de Efort (particularitati la
copil & tratament)
Astmul Indus de Alergeni (tratament)
Astmul Neelucidat (alti triggeri)
Tratamentul crizei de astm la copil
CONCLUZII
Primul ghid international
destinat evaluarii si abordarii
terapeutice a copilului astmatic
PACTALL vine de la Practicing Allergology

Consensul PRACTALL* a fost prezentat
pentru prima oar la congresul EAACI
Gteborg Iunie 2007.


* Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH et al. Diagnosis and
treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus
report. Allergy 2008; 63:5-34.

Diagnosticul clinic de astm la copil
inglobeaza mai multe fenotipuri de
wheezing, fiecare continand:
Seturi distincte de factori de risc
Mecanisme inflamatorii diferite
Raspunsuri terapeutice diferite

Panickar JR, Grigg J Paediatric Respiratory Review 2006; 7: 293-8.
Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH et al. Allergy 2008; 63:5-34.


DEBUT PRECOCE
Debutul precoce al manifestarilor persistente de tip
astmatic produce modificari structurale si functionale
pulmonare. Acestea sunt responsabile de evolutia
ulterioara a parametrilor functionali respiratori la
adolescent si la adultul tanar.

Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1253-1258.
Fenotipurile nu se refera la modalitatile
evolutive definite retrospectiv, prin istoria
naturala a bolii
Fenotipuri

Grupele de vrst utilizate pentru
diagnostic i tratament sunt:
IDEAL PANA ACUM
Copii mici (0-2 ani) BTS, GINA < 5 ani
Precolari (2-5 ani)
colari (6-12 ani) BTS, GINA 5 12 ani
Adolesceni BTS, GINA adolescenti
si adulti
Vrsta

Grupele de vrst utilizate pentru
diagnostic i tratament sunt:
IDEAL PANA ACUM
Copii mici (0-2 ani) BTS, GINA < 5 ani
Precolari (2-5 ani)
colari (6-12 ani) BTS, GINA 5 12 ani
Adolesceni BTS, GINA adolescenti
si adulti
Vrsta
PRACTALL
Infeciile
Activitatea
Fumatul
Alergeni: - alimentari
- inhalatori
Ali triggeri
Triggeri

INFECTIILE si ACTIVITATEA sunt
triggeri specifici mai ales pentru
perioada copilariei
apar la cel putin 80% din cazuri
Produc ~ 14 milioane zile de absente scolare
anual in SUA*


*Mellon M, Parasuraman B. Pediatric asthma: improving
management to reduce cost of care. J Manag Care Pharm
2004;10:130-141.

Triggeri
Infeciile
Activitatea
Fumatul
Alergeni: - alimentari
- inhalatori
Ali triggeri
Triggeri
Infectiile
PVW (Preschool Viral Wheeze) a
reprezentat un model evolutiv* pentru
copilul 1 5 ani cu :
Episoade distincte, tranzitorii
Facilitate de infectii respiratorii (80%
viroze!!)
Perioada intercritica relativ asimptomatica

* Silverman M, Wang M et al Thorax 2003; 58: 431-4

Infectiile

PVW (Preschool Viral Wheeze) ar trebui
inlocuit (ca TOATE diagnosticele care
inglobeaza termenul de wheezing) cu
notiunea de VIA* (Viral-Induced Asthma)




*Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH et al. Allergy 2008; 63:5-34.

Strategii terapeutice pentru
Viral-Induced Asthma

Ipoteze de lucru:
VIA in primii ani de via poate reprezenta primul
stadiu al AB
CSI administrai in cursul episoadelor de W la vrst
mic pot intrzia progresia ctre W persistent?
Metoda:
Din a 3a zi a unui episod de W s-a introdus budesonid
400g/zi pentru 2 sptamni
Studiul a cuprins 294 copii proveniti din mame cu
astm bronsic 149 au primit CSI si 150 placebo

* Bisgaard H A, Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic
Wheezing. N Eng J Med 2006; 354:19, 1998-2005
Tratamentul cu CSI pentru episoadele de
weezing, NU aduce beneficiu pe termen
scurt, n primii 3 ani de via
Bisgaard H. N Engl J Med 2006; 354:1998-2005
Studiul a cuprins 285 copii cu risc crescut de astm (index Castro-Rodriguez) tratati
cu fluticazona propionat 88g/zi vs placebo, timp de 2 ani, apoi 1 an supraveghere
ICS in doze mari
Wilson NM* trateaza 24 prescolari cu > 2
episoade de WR folosind doze EXTREME
de BDP 3 x 750 g / zi timp de 5 zile vs
placebo.
Connett G** trateaza 32 prescolari cu WR
din prima zi a unei IACRS cu BDP 800 sau
1600 g/zi timp de 7 zile vs placebo.
The inhalation of BDP can modify the
severity of PVW to a modest extent.

* Wilson NM, Silverman M et al Arch Dis Child 1990;65: 317-20
** Connett G, Lenney W Arch Dis Child 1993;68: 85-7
Bisgaard H. A randomized trial of
Montelukast in respiratory syncitial virus
postbronsiolitis
Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 379-383

Obiectiv: Evaluarea eficienei LTRA asupra evoluiei
broniolitei cu VSR
Lot: 130 copii, 3-36 luni, internai cu broniolit cu VSR
Metodologie:
Grupe terapeutice:
Grup studiu: Montelukast, 28 zile;
Grup martor: Placebo, 28 zile
Urmarire prin scor clinic, nregistrat zilnic: 2 luni

Caz sugar 10 luni prezentat la CPU IOMC
cu detresa majora, cianoza generalizata,
Glasgow 9-10
EVOLUTIE 1
Ventolin nebulizare
(secventa de atac la
15-20 min interval)
Oxigen pe masca
(flux >>)
Dexametazona iv
EVOLUTIE 2
Dupa 2 doze de Ventolin
Dupa 90 minute 5 doze
EVOLUTIE 3
Test rapid VSR ++
Montelukast 28 zile
Evolutie excelenta in urmatoarele 4 luni
(fara exacerbari, desi 2 episoade de IACRS
tratate cu Montelukast, intermitent)
Infeciile
Activitatea
Fumatul
Alergeni: - alimentari
- inhalatori
Ali triggeri
Triggeri
Bronhospasmul indus de efort
EIB (Exercise-induced bronchospasm)
Activitati pe grupe de varsta
< 2 ani
Hiperventilatie indusa de joaca, baie,
agitatie
Accese prelungite de plans
Prescolar
Sport
Adolescent
Sport
Dans

Bronhospasmul indus de efort
Beta
2
-agonist cu aciune rapid

Antileucotrien

Cromon

Antrenament i nclzire prealabil
GINA 2006
Efectul de DESENSIBILIZARE
Receptorii beta-adrenergici expusi
cronic la actiunea agonistilor sufera un
proces de down-regulation
Efectul este dependent de
Selectivitatea pt receptor
Debutul si durata de actiune
Eficacitatea intrinseca

2
AGONISTII


Full- agonist - adrenalina = 100%
- fenoterol
Partial-agonist - salbutamol ~ 5%
- salmeterol 1/3 salbutamol
PIERDEREA BRONHOPROTECTIEI LA
EFFORT ESTE O CARACTERISTICA A
BOLII SI NU A TRATAMENTULUI ?

NU
de Benedictis FM, del Giudice MM et al - Eur Respir J.
2006 ; 28(2):291-5. Epub 2006 Apr 26.
Lack of tolerance to the protective effect of
montelukast in exercise-induced bronchoconstriction in
children.

32 astmatici 6-12 ani inrolati pt 28 z in RCT M vs
placebo
efectul bronhoprotector persista la 20-24 h post-doza



Illi E et al. Perrenial allergen sensitisation early in life and
chronic asthma in children: a birth cohort study.
Lancet 2006; 368:736-770.
ALLERGEN INDUCED ASTHMA
In tarile sarace si in curs de
dezvoltare poluarea in-door este
de ~ 5 ori mai mare decat in tarile
dezvoltate* !

* Bousquet J, Khaltaev N, eds. Global surveillance,
prevention and control of chronic respiratory
diseases: a comprehensive approach. Geneva: World
Health Organization, 2007.
FUMATUL = TRIGGER PENTRU
UNRESOLVED ASTHMA
Factor major de pierdere a controlului *
CONTROLUL TOTAL poate fi atins la ~40% din
pacienti
CONTROL PARTIAL cam la acelasi procent
~20% din astmatici sunt necontrolabili
(majoritatea fumatori)

* Sren Pedersen Current Realities and New
Perspectives in Asthma Management, ERS 2007
In >50% din casele din Romania se fumeaz !

Second-hand smoking = ETSE
(Environmental- Tobacco Smoke Exposure)

WR & second-hand smoking
Intr-un studiu prospectiv * asupra 50 sugari
spitalizati IOMC cu bronsiolita severa in iarna
2005 cel mai important factor de risc pentru
WR in urmatoarele 18 luni a fost fumatul pasiv
91% din cei cu WR au avut expunere
Expunerea a fost si preconceptuala + intrauterina
la 84% din copii

* Craiu M, Ionean A et al Congresul National de Pediatrie Sibiu 2007
ALTE CAUZE PENTRU UNRESOLVED
ASTHMA - OBEZITATEA
OBEZITATEA 2
Abordarea terapeutica bazata pe severitate*

Abordarea terapeutica bazata pe control**




* GINA 2004
** NAEPP 2007 a 3
a
revizuire

CE TRATAM? CUM ?
Eventual diagnostic de astm
dup >4 episoade n ultimele 12 luni,
toate cu durata > 1 zi,
cel putin 1 episod cu treziri nocturne,
istoric de atopie *.

2 agonisti de scurta durata la nevoie =
prim alegere

* NAEPP 2007 a 3
a
revizuire

Copiii mici (0 2 ani)
cel mai dificil grup !
Recomandari NHLBI pentru
initiere tratament
TRATAMENT PRACTALL
Exist date indicnd o posibil cretere a
riscului de decese legate de astm, asociat cu
utilizarea de salmeterol la un grup mic de
indivizi.
La un grup de subieci cu un genotip specific
pentru receptorul beta-adrenergic, utilizarea
regulat a salmeterolului duce la o agravare a
astmului, indiferent dac se administreaz
concomitent CSI

GINA 2006
546 copii i tineri astmatici
Arg/Arg16 (15%) vs Gly/Gly16 (38%) - prevalena
genotipurilor homozigote
Creterea exacerbrilor astmatice la 6 luni, la cei tratai
cu salmeterol
OR = 3.40 ( 95% CI = 1.19-9.40) , p = 0.022

Efectul BADLA asupra ratei exacerbrilor
la copii cu astm bronic
Bisgaard H. Pediatr Pulmonol. 2003; 36:391-398
The Predicting Response to Inhaled Corticosteroid
Efficacy (PRICE) trial. Martin RJ, Szefler SJ et al
J Allerg Clin Immunol 2007; 117(1):73-80.

Desi ghidurile recomanda medicatie anti-
inflamatorie pentru astmul persistent, studii
recente sugereaza ca 25% - 35% din pacientii
astmatici nu prezinta ameliorari ale functiei
pulmonare in timpul tratamentului cu
corticosteroizi inhalatorii.

Decizia de-a folosi pe termen lung ICS ar putea
sa se bazeze pe raspunsul la un tratament de
scurta durata (6 saptamani).
TRATAMENT CRIZA
SABA + SPACER

NU ORAL !

SECVENTA DE
ATAC = 1 ORA

CORTIZON IV, PO
CONCLUZII 1
La copiii 0-2 ani:
LTRA este tratamentul de electie pentru
VIA
Se incepe cu Montelukast granule 4 mg la
copii cu :
Istoric de exacerbari in context de IACRS
Istoric de fumat pasiv
Bronhospasm de efort cu limitarea capacitatii
de joaca
CONCLUZII 1bis

La copiii 0-2 ani:

Se incepe cu ICS la copii cu :
Istoric de atopie
Istoric matern de astm
Perioada intarcritica simptomatica
Eozinofilie >4% in exacerbari
CONCLUZII 2
La copiii > 2 ani:
CSI (in special la cei cu alergii) sau
LTRA (mai ales pentru astm intermitent
si usor) de prima intentie
La nevoie se adauga LTRA sau CSI (in
functie de tratamentul initial) sau se
creste doza de CS
Ulterior se pot adauga BADLA/teofiline
SR in lipsa controlului
CONCLUZII 3
Efectele favorabile pot aparea dupa
maximum 6 * - 8 ** saptamani
Durata maxima de tratament la non-
responderi este de 12 saptamani
Lipsa controlului = ESEC !

* Martin RJ, Szefler SJ et al The Predicting Response to Inhaled
Corticosteroid Efficacy (PRICE) trial. Journal of Allergy and Clinical
Immunology 2007; 117(1):73-80.
**Calpin C, Macarthur C, Stephens D, Feldman W, Parkin P C, Effectiveness of
prophylactic inhaled steroids in childhood asthma: a systematic review of
the literature, Journal of Allergy and Clinical Immunology 1997; 100(4):452-
457
CONCLUZII 4

Esecul impune step-up rapid (la 1-2
saptamani) pana la obtinerea controlului
CONTROL = copil asimptomatic in
conditii similare celorlalti de aceeasi
varsta !
CONCLUZII 5

Succesul impune setep-down in trepte,
la 3 luni interval

Ordinea scaderii este inversa celei de
introducere
CONCLUZII 6


Oprirea totala a medicatiei DOAR in
cazurile in care a trecut > 1 an de la
ultima exacerbare severa.
CONCLUZII 7


Let the
treatment follow
the disease !

Rabbe F. 2006 Lancet
SIGURANTA

SIGURANTA

Kearns GL et al. Pharmacokinetics and Safety of
Montelukast Oral Granules in Children 1 to 3
Months of Age With Bronchiolitis.
The Journal of Clinical Pharmacology 2008;48:502.

Knorr B et al. Pharmacokinetics and safety of
montelukast in children aged 3 to 6 months.
J Clin Pharmacol. 2006;46(6):620-7.


Tamesis GP, Covar RA. Long-term effects of
asthma medications in children. Curr Opin
Allergy Clin Immunol. 2008 Apr;8(2):163-7.



The lack of evidence supporting the superiority
of lower dose inhaled corticosteroids combined
with a long-acting beta-agonist over a full dose
inhaled corticosteroid with respect to long-term
efficacy measures and growth effects suggests
that monotherapy with acceptable inhaled
corticosteroid dose is the preferred treatment in
children with mild to moderate persistent asthma.


Tamesis GP, Covar RA. Long-term effects of
asthma medications in children. Curr Opin
Allergy Clin Immunol. 2008 Apr;8(2):163-7.



Montelukast has been shown to
significantly reduce asthma exacerbations
and lower use of supplemental inhaled
corticosteroids compared with placebo.
PRACTALL ALUNGA NORII !