CINETICA REACIILOR ENZIMATICE

Paul Flondor


Introducere.
n acest text vom prezenta, pe scurt, cteva rezultate privind modelarea matematic a
desfurrii reaciilor chimice, cu accent pe modelarea reaciilor enzimatice i n consecin
pe descrierea ecuaiilor Michaelis-Menten. Considerm acest demers ca fiind deosebit de util
n modelarea fenomenelor legate de imunitatea nnscut, fenomene care fac obiectul acestui
proiect. Nu vom intra n detalii privind aspectele chimice (i fizice) ale reaciilor ci vom
urmri matematica implicat. Corespunznd fazei de documentare modelele prezentate sunt
cele utilizate n literatur urmnd ca, n fazele urmtoare ale proiectului s prezentm modele
originale i diferite tehnici de tratare ale acetora. Literatura consacrat modelrii reaciilor
enzimatice este foarte bogat; vom prezenta, n bibliografie, cteva dintre lucrrile cercetate.


Cinetica reaciilor chimice, legea aciunii maselor.
Intuiia de baz privind o reacie chimic este ciocnirea aleatoare a moleculelor care
are ca rezultat, de exemplu, obinerea unui produs din reactani. Desigur, aceast exprimare
este sumar dar, considerm c reflect destul de bine realitatea i, mai ales, constituie un bun
punct de plecare pentru modelele matematice care urmeaz. Deja acest suport intuitiv d
natere la o ntrebare fundamental: este un model matematic discret modul natural de a
descrie cinetica reaciilor sau este posibil folosirea unei aproximri printr-un model
continuu (bazat pe ecuaii difereniale)? Se consider c modelele bazate pe ecuaii
difereniale ofer o bun aproximaie a realitii i, desigur, folosirea lor aduce marele avantaj
al unui aparat matematic deosebit de puternic i de flexibil. Rezolvarea numeric a
ecuaiilor difereniale, n general neliniare, care apar este astzi bine pus la punct i ofer
posibiliti deosebite de analiz a modelelor i de simularea diferitelor scenarii pentru
testarea acestor modele. De altfel, chiar nainte ca tehnica modern de calcul s apar,
modelele bazate pe ecuaii difereniale au jucat un rol esenial n modelarea cineticii reaciilor
chimice (ecuaiile Michaelis-Menten dateaz din anul 1913 [1]). n paralel se studiaz i
modele discrete stohastice [2].
Ne vom ocupa, n principal, de modelele bazate pe ecuaii difereniale, lsnd pentru
finalul acestui text descrierea ecuaiei master. De altfel, modelele stohastice fac obiectul
unor faze ulterioare ale proiectului.
Prin legea aciunii maselor se nelege ipoteza conform creia viteza unei reacii chimice
este proporional cu concentraiile reactanilor. Pentru simplitatea scrierii vom nota la fel
reactanii ca i concentraiile acestora (n literatur se folosesc, n general, notaii diferite ca,
de exemplu, A pentru reactant i [A] pentru concentraia sa).
S considerm o reacie simpl A + B C : prin ciocnirea unei molecule tip A cu o molecul
tip B se produce (cu o anumit probabilitate) o molecul a produsului C (moleculele care sau
ciocnit disprnd). n acest caz presupunnd c reacia este de ordinul 2 n ansamblu i de
ordinul 1 (liniar) n fiecare component legea aciunii maselor ne permite s scriem ecuaia
diferenial a vitezei de reacie :
(*)
dA
dt
= -kAB , n care k este o constant numit constant de vitez de reacie.
Se folosete notaia A + B
k
- C pentru a pune n eviden constanta de vitez de reacie.
Se presupune deci c aceast constant nu depinde de concentraii; n general constanta de
vitez de reacie depinde de temperatur. n anumite situaii, de exemplu n cinetica reaciilor
care se petrec ntr-un mediu intracelular cu aglomerare macromolecular (macromolecular
crowding) [3], se pare c un model mai adecvat este cel n care k=k(t) este o funcie de timp.
Un caz interesant, care ar putea fi luat n cosideraie i de modelele matematice ale
imunitii nnscute este aa numita cinetic fractal n care avem k(t)=k
0
t
-h
cu u b 1
introdus de Kopelman [4]. O alt situaie n care apar coeficieni dependeni de timp este cea
n care o aciune din exterior declaneaz i controleaz reacia; o astfel de modelare a
fost folosit n studiul fenomenului de toleran la endotoxine [5], fenomen ce constituie un
interesant aspect al imunitii nnscute cu probabile legturi cu sepsisul.
Revenind la ecuaia (*)
dA
dt
= -kAB s observm c produsul AB apare natural cci
numrul ciocnirilor dintre molecule de tip A cu cele de tip B este proporional cu numrul de
perechi care se pot forma deci cu numrul de elemente ale unui produs cartezian. Putem s
scriem i o variant discret a ecuaiei de mai sus: notnd cu A
n
, B
n
concentraiile
reactanilor la momentul n am avea (**) A
n+1
-A
n
= -kA
n
B
n
i s adugm condiiile iniiale
A
0
, B
0
. Am considerat varianta discret pentru a pune n eviden, mai clar, un principiu de
conservare uor de neles pe baza intuiiei discutate asupra reaciei ca urmare a ciocnirilor
dintre molecule. Anume avem, n mod evident, A
1
- A
0
= B
1
B
0
(numrul de molecule tip A
care au intrat n reacie este egal cu numrul de molecule de tip B intrate n reacie. Putem
scrie, n general, relaia A
n+1
-A
n
= B
n+1
- B
n
pentru orice n u.
Rezult relaiile: A
n+1
- B
n+1
= A
n
- B
n
pentru orice n u i deci A
n
- B
n
= A
0
- B
0
pentru orice
n u. Obinem B
n
= A
n
- A
0
+ B
0
i astfel putem reduce ecuaiile (**) la o recuren asupra
irului (A
n
)
n
: A
n+1
= A
n
-k A
n
(A
n
- A
0
+ B
0
). Fr s intrm n detalii trebuie s remarcm c
sistemul dinamic obinut este neliniar corespunznd unui polinom de gradul al doilea. Avnd
n vedere prezena unor interesante fenomene ca haosul pentru sisteme neliniare simple
(ecuaia logistic etc.) considerarea cazului discret poate furniza modele interesante.
ntorcndu-ne la sistemul n timp continuu (*) relaia de conservare se obine fr
dificultate observnd c avem i ecuaia
dB
dt
= -kAB iar din scderea celor dou ecuaii
obinem
dA
dt
-
dB
dt
= 0 deci A(t) B(t) = constant = A
0
- B
0
. Se obine astfel o ecuaie
diferenial pentru funcia A ecuaie care se poate integra prin cuadraturi. A se vedea [6] unde
sunt tratate i alte cazuri interesante.
Am considerat, n exemplul de mai sus, cazul unei reacii ireversibile cu o stoichiometrie
simpl. n cazul unei reacii de tipul mA + nB C legea aciunii maselor conduce la
ecuaiile :
dA
dt
= -kmA
m
B
n
,
dB
dt
= -knA
m
B
n
,
dC
dt
= -kA
m
B
n
.
Legea aciunii maselor se aplic i n cazul reaciilor reversibile. S lum exemplul simplu :
A + B C,
k
-1
---
k
1
--
n care din A i B rezult C care la rndul su se descompune n A i B cu
constantele de vitez de reacie corespunztoare. Vom avea, pentru viteza de variaie a
concentraiei lui A, ecuaia :

dA
dt
= -kAB + k
-1
C i varianta corespunztoare n cazul unei stoichiometrii mai complicate.
Putem considera c forma general a sistemelor de ecuaii difereniale care modeleaz
cinetica reaciilor pe baza legii aciunii maselor este polinomial n concentraiile
reactanilor:
dA
i
dt
= P(A
1
, A
2
, ..., A
n
), i = 1,2,...,n .
De o deosebit importan s-ar putea dovedi, pentru studiul efectuat n proiect, prezena
oscilaiilor (cicli limit stabili) n sisteme ca cel de mai sus. Un exemplu celebru este
mecanismul de reacie numit Brusselator. l menionm n forma dat n [7] :
A
k
1
--- X, B + X
k
2
--- Y + D, 2X + Y
k
3
-- 3X, X
k
4
--E .
Se presupune c, n timpul reaciei, concentraiile reactanilor A i B sunt constante.
Aplicnd legea aciunii maselor i adimensionalizare se ajunge la sistemul:

du
d:
= 1 - (b + 1)u +ou
2
:,
d
d:
= bu - ou
2
:
n care u,v corespund lui X,Y, = k
4
t, iar constantele a,b depind de constantele de vitez de
reacie i de concentraiile (constante) ale reactanilor A,B.
Se poate arta c exist, pentru anumite valori ale parametrilor sistemului de mai sus, un ciclu
limit cu perioada
2n
u
.
Nu intrm n amnunte propunndu-ne s revenim asupra fenomenelor oscilatorii n cursul
desfurrii proiectului. Este interesant problema oscilaiilor n modelele pentru fenomenele
de imunitate nnscut. Pentru un studiu aprofundat al oscilaiilor biochimice este foarte util
monografia [8].
Vom ncheia aceast seciune cu modelul unei reacii cu preechilibru (de fapt o
secven de reacii); motivul este asemnarea acestei situaii cu condiiile de valabilitate ale
ecuaiilor Michaelis-Menten.
S considerm secvena de reacii consecutive:
A + B C
k
-1
---
k
1
--

k
2
- P n care C este un intermediar n obinerea produsului P. Aceast secven se
zice cu preechilibru dac intermediarul are concentraie constant ( practic vitezele de
formare i de descompunere a intermediarului sunt mult mai mari dect viteza de producere a
lui P ). Conform legii aciunii maselor vom avea ecuaiile difereniale:
dA
dt
= -k
1
AB + k
-1
C ,
dC
dt
=k
1
AB - k
-1
C -k
2
C,
dP
dt
= k
-2
C ; condiia de echilibru pentru C
este
dC
dt
= u deci obinem k
1
AB - k
-1
C -k
2
C = 0, de unde deducem C =
k
1
AB
k
-1
+k
2
. nlocuind
n ecuaia produsului P vom obine ,
dP
dt
=
k
2
k
1
AB
k
-1
+k
2
. Astfel se obine produsul P ca dintr-o
singur reacie de ordinul 2 cu constanta de vitez de reacie , k =
k
2
k
1
AB
k
-1
+k
2
.

Reacii enzimatice. Ecuaiile Michaelis-Menten.
Vom considera o reacie catalitic la care particip o enzim E i un substrat S .
La ciocnirea (cu anumit vitez i sub un anumit unghi) unei molecule de enzim cu o
molecul de substrat se formeaz o molecul de compus intermediar enzim-substrat notat
ES (enzima se ataeaz substratului); moleculele ES pot, n unitatea de timp, fie s se
descompun n molecule de E i S, fie s dea natere unui produs P, cu eliberarea enzimei,
fie s rmn n forma de compus intermediar ES. Enzima joac astfel rolul de catalizator
pentru transformarea substratului S n produsul P. Desigur, descrierea de mai sus este
sumar; n fapt trebuie adugate o serie de ipoteze legate de constana temperaturii, pH-lui
etc. Nu este scopul lucrrii de fa de a intra n astfel de amnunte ci doar de a pune n
eviden filozofia i natura matematic a modelului.
Ca o parantez trebuie spus c tentativa de simplificare n alctuirea modelelor o considerm
ca important pentru efortul de nelegere a esenei fenomenelor i ca o prim aproximare. S
citm din [7]: Rather the goal is to develop models which capture the essence of various
interactions allowing their outcome to be fully understood. As the data emerge from the
biological system, the models become more sophisticated and the mahtematics increasingly
challenging.
Revenind la reacia enzimatic descris ea este de fapt o secven de reacii dintre care
formarea compusului ES poate fi considerat ca pas intermediar. Am vzut c moleculele de
enzim-substrat pot evolua n trei direcii; nu ncercm a determina cauzele acestei aparente
nedeterminri, modelul innd cont de acest fapt prin estimri cantitative aposteriori. n
modelele stohastice de care vom vorbi mai jos evoluiile sunt gndite probabilist (ca un
proces Markov).
Avem astfel secvena: S + E ES
k
-1
---
k
1
--

k
2
- P cu constantele de vitez de reacie corespunztoare.
Aplicnd legea aciunii maselor vom deduce ecuaiile difereniale care descriu
cinetica reaciilor (pentru a nu crea confuzie este util s notm concentraiile cu litere mici:
s, e, p i c (pentru ES)):

ds
dt
= -k
1
es + k
-1
c,
dc
dt
= -k
1
es + (k
-1
+ k
2
)c,
dc
dt
=k
1
es - (k
-1
+ k
2
)c,
dp
dt
= k
2
c (***).
Condiiile iniiale le vom nota cu e
0
, s
0
, c
0
, p
0
.
O observaie important este c ultima ecuaie este decuplat n sensul c rezolvnd
sistemul format din primele trei ecuaii, determinarea produsului p se face printr-o simpl
integrare, deci ne putem concentra atenia asupra primelor trei ecuaii. A doua observaie este
c, aa cum a fost descris reacia enzima se conserv: concentraia de enzim liber plus
concentraia de enzim legat (de substrat) rmne mereu egal cu e
0.

Acest fapt este regsit de model observnd c, prin adunarea celei de a doua ecuaii cu
cea de a treia, obinem
dc
dt
+
dc
dt
= u de unde rezult imediat conservarea enzimei:
e(t) +c(t) = e
0
. Putem scrie e = e
0
c i nlocui n prima i a treia ecuaie din (***).
Se obine sistemul :

ds
dt
= (-k
1
e
0
+k
1
c) s + k
-1
c ,
dc
dt
= (k
1
e
0
k
1
c) s - (k
-1
+ k
2
)c cu condiiile iniiale s
0
, c
0
.
Deci, n fapt, modelul matematic al reaciei enzimatice este constituit dintr-un sistem neliniar
de dou ecuaii difereniale, neliniaritatea fiind de tip biliniar.
n acest moment se face o ipotez decisiv: se presupune c reacia este cu preechilibru sau,
altfel spus, c intermediarul c este constant (n echilibru). Rezult ,
dc
dt
= u i deci
c =
c
0
s
s+K
M
unde s-a notat, tradiional K
M
=
k
-1
+ k
2
k
1
(constanta Michaelis). Se obine ecuaia
diferenial pentru s :

ds
dt
= -
k
2
c
0
s
s+K
M
(****).
Aceasta este o ecuaie diferenial cu variabile separabile. Ipoteza care a dus la aceast
simplificare considerabil se consider plauzibil dac avem o concentraie mult mai mare a
substratului n raport cu enzima (ceea ce n general, concord cu realitatea). Trebuie totui
reinut c avem de-a face cu o aproximaie i trebuie vzut, de la caz la caz, n ce msur
aceast aproximaie este rezonabil. Pentru o tratare matematic amnunit, bazat pe
adimensionalizare i punerea n eviden a celor dou scale de timp implicate n ipoteza
discutat se poate consulta [7]. n urma adimensionalizrii se ajunge la un sistem care se
poate trata ca sistem cu parametru mic etc. Nu intrm n detalii.
Revenind la ecuaiile de mai sus, vom obine pentru ecuaia produsului, n ipoteza
echilibrului:

dp
dt
=
k
2
c
0
s
s+K
M
; dac presupunem concentraia substratului foarte mare ( s- ) gsim o
ecuaie de ordin 0 pentru variaia produsului
dp
dt
= k
2
e
0
; interpretm acest fapt ca o saturare
a enzimei de ctre substrat produsul fiind obinut cu viteza de descompunere a compusului
intermediar, iar constanta k
2
e
0
ca o vitez maxim a reaciei enzimatice (v
max
).
O problem important este determinarea (experimental) constantelor de vitez de reacie i
n general identificarea parametrilor modelelor. Aceast problem constituie un subiect de
studiu aparte n cadrul proiectului.
Mai general dect n modelul reaciei enzimatice prezentat mai sus se consider aa numitele
modele Hill, Shea-Ackers n care sistemul de ecuaii difereniale are forma :

dA
i
dt
=
P(A1,A2,...,An)
(A1,A2,...,An)
, i = 1,2,...,n, deci vitezele de reacie sunt fracii raionale n
concentraiile reactanilor. Vom prezenta, mai jos, o asemenea situaie.
Dac introducem un factor de consumare a produsului P putem scrie o ecuaie Hill sub
forma:

dp
dt
=
v
max
s
h
s
h
+K
M
- kp unde h este un numr natural > 1.
Studiul bifurcaiilor pentru sisteme tip Michaelis-Menten poate fi gsit n [9] plecnd
de la modele prad-prdtor. Este un fapt interesant c matematica reaciilor enzimatice
combinate i n special n cazul modelelor de imunitate este asemntoare matematicii
modelelor prad-prdtor. Acest fapt va fi aprofundat n cursul desfurrii proiectului.

Am vorbit, mai sus, despre situaia n care constantele de vitez de reacie sunt de
fapt funcii de timp. Un mod de a interpreta aceast situaie ar fi influena unor factori
exteriori mai mult sau mai puin controlabili asupra sistemului (reaciei). Vom avea, n
acest caz, modele de forma:

ds
dt
= -k
1
(t)

es + k
-1
(t)

c,
dc
dt
= -k
1
(t)

es + (k
-1
(t) + k
2
(t))c,
dc
dt
=k
1
(t)

es - (k
-1
(t) + k
2
(t))c,
dp
dt
= k
2
(t)

c , unde, evident, s, e, p i c sunt funcii de timp; se pot imagina diferite scenarii
asupra dependenei de timp a coeficienilor: de exemplu cinetica fractal despre care am
vorbit mai sus sau aa numita distribuie Zipf-Mandelbrot k
1
(t) =
u
([+t)
h
unde o, [,h sunt
constante cu u < b < 1.
Pentru o situaie general se pot considera modele de tip exponenial:

ds
dt
= -k
1
(t)

e
a
s
b
+ k
-1
(t)

c,
dc
dt
= -k
1
(t)

e
a
s
b
+ (k
-1
(t) + k
2
(t))c,

dc
dt
=k
1
(t)

e
a
s
b
- (k
-1
(t) + k
2
(t))c,
dp
dt
= k
2
(t)

c, care, n cazul coeficienilor constani au fost considerate n [10]. Ne propunem
ca pe parcursul desfurrii proiectului s testm astfel de modele imaginnd o serie de
scenarii controlate experimental.
Vom prezenta i un model mai complicat legat de producerea citokinei TNF-o ntr-o
situaie de rejecie a grefei de cornee [11]. Fr a intra n detalii privind aspectele pur
biologice ale fenomenului s precizm c variabilele modelului sunt concentraiile de TNF-o
i ale unui inhibitor la producerea de TNF-o de ctre un stimul. Aceste concentraii sunt
notate x respectiv y. Producerea de TNF-o este rezultatul unei reacii enzimatice controlat
de concentraia inhibitorului i de mrimea stimulului. Concentraia de TNF-o controleaz, la
rndul ei, producia de inhibitor. Exist, n model, i termeni care corespund eliminrii de
TNF-o i de inhibitor. Fa de modelele discutate mai sus apare i o modelare a fenomenului
de stimulare a produciei de TNF-o de creterea concentraiei de TNF-o (autocrinie).
Matematic vorbind, fenomenele de stimulare sau de inhibiie se modeleaz prin
nmuliri respectiv mpriri cu factori convenabili deci, ca proporionalitate i acest lucru este
natural avnd n vedere c avem de-a face cu cmpuri de vectori raionale n variabilele
sistemului. Iat sistemul de ecuaii (la care se adaug, evident, condiiile iniiale) cu notaia
autorilor:


dx
dt
=v
1
x
n
+s
1
n
x
n
+u
n
[
+[
- J
1
x



d
dt
= k
2
+ :
2
x+s
2
x+y
- J
2
y
v
1,
v
2
, o, [, e
1
, e
2
, k
2
, d
1
, d
2
, n sunt constante (n numr natural).


O parte din filosofia acestui model a fost explicat mai sus, n rndurile dedicate reaciei
enzimatice. Astfel v
1
reprezint ceea ce am numit vitez maxim (n cazul de fa viteza de
producere a TNF-o); prezentat ca o constant v
1
are, n model, i rolul de a ngloba efectul
stimulului extern. Este deci legtura sistemului TNF-o - inhibitor cu exteriorul i se observ
c n lipsa stimulului (v
1
= 0 ) termenul productor de TNF-o este nul i, chiar dac
concentraia de TNF-o este pozitiv, citokina va disprea n timp. Constanta [ are legtur cu
interaciunea dintre TNF-o i inhibitor iar v
2
este o vitez maxim legat de influena pe care
o are TNF-o n producia de inhibitor. Nu vom continua discuia, foarte interesant de alfel,
asupra semnificaiei celorlalte constante din sistem i nici asupra intuiiei pe care matematica
implicat o reprezint. Numrul natural n se mai numete coeficient Hill i ar trebui
determinat experimental.
n articolul menionat se discut, din punctul de vedere al teoriei bifurcaiilor diferite
scenarii posibile n condiii diferite asupra stimulului etc.
Aa cum am menionat mai sus, problema identificrii parametrilor este de o
deosebit importan i pentru o corect identificare a parametrilor sunt necesare date
experimentale suficiente.

Modele stohastice
Se consider c, n sistemele mici n care mici variaii ale numrului de molecule
influeneaz sensibil evoluia sistemului, i innd seama de caracterul aleator al transformrii
sau al ciocnirii moleculelor, o modelare a cineticii reaciilor chimice, bazat pe teoria
probabilitilor ar fi mult mai adecvat. Vom prezenta o schi a unor asfel de modele,
existente n literatur, urmnd ca, pe parcursul desfurrii proiectului s aprofundm aceste
tehnici i s aplicm algoritmii de calcul existeni la problemele noastre concrete. Vom folosi
pentru expunere textele [12], [13].
Primul caz este acela al unei reacii de ordinul 0: A
k
-P deci moleculele de tip A se
transform, aleator n molecule de tip B. Modelarea acestui fenomen este clasic i se bazeaz
pe considerarea unui proces stohastic ( X(t))
t
, n timp continuu i cu valori discrete, n care
variabila aleatoare X(t) reprezint numrul de molecule de tip A prezente la momentul t i fie
P
x
(t) = P( X(t) = x) (vom nota probabiliti cu P).
Se presupun urmtoarele condiii ndeplinite :
i) P( X(t + t) = x X(t) = x +1 ) = k(x + 1) t + o(t), n care k este constanta vitezei
de reacie.
ii) P( X(t + t) = x -j X(t) = x +1 ) = o(t), dac j > 1.
iii) P( X(t + t) = x + j X(t) = x +1 ) = 0, dac j 1.
Se obine relaia:
P
x
(t + t) = k(x + 1)tP
x+1
(t) + (1 - kxt) P
x
(t) + o(t) (folosind regula probabilitii totale).
mprind cu t i trecnd la limit cnd t - 0 obinem ecuaia master:

dPx(t)
dt
= k(x + 1)P
x+1
(t) - kP
x
(t).
Trecerea de la acest tip de reacie simpl la reacii mai complicate nu prezint dificulti
conceptuale majore. De exemplu dac vom considera reacia de ordinul 1 A + B
k
- C va
trebui s considerm dou variabile aleatoare X
A
i X
B
care s reprezinte numrul de
molecule de tip A respectiv de tip B la momentul t i probabiliti condiionate care s
exprime trecerile de la stri x, y ale acestor variabile la stri x

, y

. Aceste probabiliti
condiionate se consider a fi proporionale cu numrul de perechi tip A, B de molecule i
invers proporionale cu volumul (constant) n care se petrece reacia [13].
Nu vom intra n detalii privind studiul ecuaiei master pe cazuri mai complicate.
Menionm c exist algoritmi de simulare pentru aceste modele stohastice ca, de exemplu,
algoritmul lui Gillespie descris n [13]. Ceea ce caracterizeaz algoritmul lui Gillespie este
introducerea probabilitilor P(, p) (aici P este o densitate de probabilitate) reprezentnd
probabilitatea ca n intervalul de timp s se produc o reacie de tip p.
Iat un tabel de algoritmi stohastici, mpreun cu estimri ale performanelor acestora, aa
cum apare n [14]:

Table 1: Comparison of various stochastic algorithms
Algorithms Computational cost Modeling knowledge Speed Accuracy
Gillespie algorithms Very high Medium Slow Very high
Gibson algorithms High Medium Fast Very high
Stochsim High Medium Fast High
Tau-Leap methods Low High Very fast Medium
Spatial-temporal algorithms Extremely high Very high Very slow High
Parallel algorithms Low Medium Very fast Low
Hybrid algorithms Low High Very fast Medium

ncheiem aici aceast trecere n revist a modelrii matematice a cineticii reaciilor
chimice. Ne-am concentrat atenia asupra ecuaiilor Michaelis-Menten (i generalizrii
acestora) i asupra modelrii stohastice. Alte tipuri de modele ca, de exemplu, cele bazate pe
reele Petri, vor fi abordate n etape viitoare ale proiectului. Considerm mecanismul
Michaelis-Menten deosebit de important pentru nelegerea local a reelelor de citokine
care intervin n modelele de imunitate nnscut. De asemenea vor fi studiate i perturbaiile
aleatoare att la nivel local ct i la nivel global.










Bibliografie.

1. L.Michaelis and M.I.Menten Die Kinetik der Invertinwirkung.
Biochem.Z 49. 1913, 333-369.

2. D.T. Gillespie A rigorous derivation of the chemical master
equation. Physica A 188. 1992, 404-425.

3. S.Schnell, T.E.Turner Reaction in intracellular environenments with
macromolecular crowding: siumlations and rate
laws. Progess in Biophysics &
Molecular Biology. 85. 2004, 235-260.

4. R. Kopelman Fractal reaction kinetics.
Science. 241. 1988, 1620-1626.

5. Flondor, P , Vasilescu, C., Endotoxin tolerance in severe acute pancreatitis
Buttenschoen, K., Olteanu M and sepsis.
Amer J Surgery, 194, (Suppl.) ., 2007.
pg. 833-838.


6. P.W.Atkins Tratat de chimie fizic. Editura Tehnic. 1996.

7. J.D. Murray Mathematical Biology I: An introduction.
Springer 2002.

8. A. Goldbeter Biochemical oscilllations and Cellular Rhythms
Cambridge Univ.Press. 1996.

9. C. Bercia Studiul bifurcaiilor cu metode de analiz
complex i aplicaii n sisteme dinamice.
U.P.B 2007.

10. M.A. Savageau Michaelis-Menten mechanism reconsidered:
implications of Fractal kinetics.
J. Theor. Biol. 176, 1995, 115-124.

11. C.C.W. Chan, J. Stark, Analysis of cytokine dynamics in corneal
A.J.T. George allograft Rejection.
Proc. R. Soc. Lond. B 266, 1999, 2217-2223.

12. J. Kastner Modeling Enzyme Kinetics
http//etd.caltech.edu /J.Kastner.

13. R. Grima, S. Schnell Modelling reaction kinetics inside cells.
http//www.informatics.indiana.Edu/schnell/papers

14. T. C. Meng, S. Somani, Modeling and simulation of biological systems
Pawan Dhar with stochasticity.
In Silico Biology 4, 0024, 2004.

15. B. V. Gnedenko The Theory of Probability.
Mir Publisher. 1976.

16. M. Iosifescu Lanuri markov finite i aplicaii.
Ed.Tehnic. 1977.

17. M. Braun (ed.) Differential equation models.
Springer. 1983.