Sunteți pe pagina 1din 3

Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2009, Vol. 5, Nr.

3 [ISSN 1584 9341]



231
AGENII BIOLOGICI UN NOU NCEPUT N TRATAMENTUL
BOLILOR INFLAMATORII INTESTINALE N ROMNIA
Cristina Cijevschi Prelipcean
Institutul de Gastroenterologie si Hepatologie,
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa, Iai

n Romnia, boala inflamatorie intestinal (BII) are o distribuie extrem de
heterogen. Asfel, incidena rectocolitei ulcero-hemoragice (RCUH) variaz regional de
la 5,51 cazuri/100000 persoane/an n Mure la numai 0,20 cazuri/100000 persoane n
Cara-Severin. Pentru boala Crohn (BC), incidena variaz ntre 1,92/100000 persoane
n Timioara pn la incidena de 0 cazuri/100000 de persoane n Cara-Severin.
Comparativ, n Europa, incidena este mai mare: 8,7-11,8 cazuri/100000 persoane/an
pentru RCUH i respectiv 3,9-7 pentru BC, cu meniunea c n Marea Britanie i rile
Nordice incidena este cu 40% pn la 80% mai mare fa de restul rilor europene
[1,2]. n Romnia, n ansamblu, incidena BII este sczut, fiind de 0,23-4,32
cazuri/100000 persoane/an pentru RCUH i respectiv 0,12-1,71 cazuri/100000 de
persoane pentru BC [3]. Se pstreaz foarte bine gradientul est-vest i mai puin bine cel
nord-sud.
n prezent, n Romnia pentru RCUH exist tendina de stabilizare cu
preponderena sexului masculin i a mediului urban. Incidena este bimodal n raport
cu vrsta, cu un maxim la 18-35 de ani i un al doilea vrf mai mic ntre 55-65 de ani,
cu toate c diagnosticul este posibil la orice vrst. BC n Romnia are n prezent
inciden n cretere pe seama grupului de vrst sub 40 de ani, predominnd la femei n
mediul urban.
Odat cu introducerea agenilor biologici n tratamentul BII istoria natural a
acestor afeciuni s-a schimbat radical, i n mod particular evoluia BC. Agentul
biologic ideal trebuie sa intervin precoce n cascada inflamatorie din BII, s fie
selectiv, fr s creasc morbiditatea i mortalitatea, s nu fie imunogenic i s asigure
rspuns susinut n timp. Concret, agenii biologici n BII induc i menin remisiunea,
administrarea lor fcnd posibil diminuarea dozelor de steroizi , ameliorarea pn la
vindecare a fistulelor perianale, i nu n ultimul rnd, prin toate aceste efecte benefice,
creterea calitii vieii pacientului.
n 1998, primul agent biologic introdus n tratamentul BII a fost Infliximab-ul
(anticorp chimeric anti-alfa TNF). Ulterior, n 2007, din aceeai clas dar mai puin
antigenic, s-a nceput folosirea Adalimumabul i din 2008, Certolizumabul pegol (care
prin pegylare poate fi administrat subcutan la 4 sptmni). Din clasa agenilor
biologici, dar, de aceast dat anti-alfa-4-integrina, deci cu mecanism de aciune diferit
fa de primi trei este Natalizumabul [4-6]. Infliximab-ul este indicat n boala Crohn n
urmtoarele situaii:
1. forme active medii sau severe de boal care nu au rspuns sau sunt
contraindicate pentru terapia adecvat (cortizon, imunosupresive) [7-9];
2. fistule cronice non-supurative sau fistule perianale care nu au rspuns la
tratament adecvat (antibiotice, drenaj chirurgical i/sau terapie imunosupresiv)
[7-9].
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2009, Vol. 5, Nr. 3 [ISSN 1584 9341]

232
Inducia remisunii se face cu Infliximab (IFX) 5 mg/kg corp perfuzie lent,
sptmna 0, 2, 6. Lipsa de rspuns la a treia adminstrare selecteaz non-responderii.
Meninerea remisiunii se face prin administrare de IFX 5 mg/kg corp la 8 sptmni.
Aceast administrare se poate face fie regular (este de preferat), fie on demand(se
nsoete de creterea anticorpilor anti-IFX) sau se poate asocia cu un imunomodulator
(azatioprina). Aceast ultim opiune se nsoete de scderea anticorpilor anti-IFX.
Meninerea asocierii reprezint o punte ctre tratamentul de lung durat cu imuno-
modulator (azatioprina, 6 mercaptopurina); administrarea IFX la fiecare opt sptmni,
se nsoete, dup o perioad de timp, n aproximativ 40-50% din cazuri, de pierderea
rspunsului [10-12]. n aceast situaie una dintre opiuni este creterea dozei de la 5 la
10 mg/kg corp/zi. Fr o acceptare unanim se ncearc, cu rezultate favorabile, n
cazuri selecionate (tineri, cu durat scurt a bolii), administrarea IFX n terapia top-
down n loc de step-up. Studiile din literatur, n aceasta situaie, arat un raport
cost-eficien favorabil comparativ cu step-up. Un alt termen ntlnit frecvent n
terapia cu ageni biologici inclusiv cu IFX este switch-ul care se face n trei mari
categorii de situaii:
1. non-responder de prim intenie, context n care se reevalueaz alte posibile
cauze. Se schimb IFX cu alt agent biologic din aceeai clas sau din alt clas
de ageni biologici (adalimumab) cu efect favorabil n mai mult de 32% din
cazuri;
2. pierderea rspunsului pe parcursul tratamentului impune fie mrirea dozei aa
cum am amintit anterior, fie schimbarea cu un alt agent biologic din aceeai
clas sau dintr-o clas diferit;
3. n caz de intoleran la IFX se schimb agentul biologic din aceeai clas sau se
schimb clasa [7,10].
Terapia cu Infliximab n rectocolita ulcerohemoragic n Europa este nuanat.
Infliximabul este considerat terapie de rezerv eficient n 70% din formele de
rectocolit sever refractar la corticoterapie sau contraindicat la aceasta. Rspunsul se
obine dup 5-7 zile, remisiunea fiind de obicei de lung durat. Numrul de perfuzii nu
este clar stabilit, de obicei sunt necesare de la o singura doz de 5mg/kgc i.v . pn la 2-
3 doze pentru prevenirea colectomiei. Se indic de asemenea n timpul tratamentului
profilaxia cu antibiotice pentru infecii oportuniste [7].
Efectele secundare ale tratamentului cu IFX constau n:
1. reactivarea unei tuberculoze latente (totdeauna naintea deciziei de administrare
se face un bilan anamnestic al bolnavului i obligatoriu radiografie toracic);
2. infecii respiratorii, urinare, activarea hepatitelor virale B sau C n 24% din
cazuri. Se impune anterior tratamentului cu IFX vaccinare antigripala, anti-
virusul A i B i anti- papiloma virus;
3. precipitarea unei insuficiene cardiace ct i a afeciunilor neurologice
demielinizante;
4. poate determina hipersensibilitate de tip acut (2-4 ore) sau de tip ntrziat (3-14
zile); pentru prevenirea reaciei de hipersensibilitate se administreaz
antiinflamatorii, antitermice sau corticoterapie pe perioad scurt;
5. anticorpii anti-infliximab pot aprea n special n tratamentul on-demand i pot fi
combtui prin administrarea corticoterapiei +/- imunomodulator;
6. discutabile sunt afeciunile limfoproliferative precipitate de tratamentul cu
Infliximab. De actualitate este limfomul T hepato-splenic aprut la tnr sub
tratament cu Infliximab i tiopurine;
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2009, Vol. 5, Nr. 3 [ISSN 1584 9341]

233
7. mortalitatea secundar tratamentului cu IFX apare n 1% din cazuri i este legat
de administrarea agentului biologic la vrst naintat, prin comorbiditati sau
stare septicemic [11-14].
Din 2007, aa cum am amintit anterior se folosete i un alt agent biologic anti-
TNF alfa: adalimumabul. Este mai puin antigenic. Se folosete n doze de inducie de
160 mg subcutan, apoi 80 mg la 2 sptmni. Pentru meninerea remisiunii se
administreaz 40 mg la 2 sptmni. Este indicat la pacienii care nu tolereaz
infliximab sau au dezvoltat anticorpi anti-infliximab.
Din 2008 se folosete certolizumabul pegol 4 mg subcutan la 4 sptmni. La fel
ca adalimumabul, este puin antigenic pstrnd n rest efectele secundare ale clasei din
care face parte (anticorpi anti-alfa TNF) [10,14]. Pentru natalizumab agent biologic
anti-alfa 4 integrin experiena este doar n trialuri clinice i nu poate fi recomandat n
practica curant. n Romnia n prezent n BII se pot folosi ageni biologici, i anume
infliximab i adalimumab. Rolul acestui editorial este de a face, pe de o parte, cunoscut
folosirea agenilor biologici n BII i n Romnia, iar, pe de alta parte, de a face
cunoscut existena unui protocol care ghideaz paii folosirii acestor ageni n
experiena romneasc a BII [15].

BIBLIOGRAFIE
1. Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflamatory bowel disease: incidence, prevalence, and
enviromental influences. Gastroenterology. 2004; 126: 1505-1517.
2. Loftus CG, Loftus EV Jr, Harmsen WS. Uptade on the incidence and prevalence of Crohns
disease and ulcerative colitis in Olmsted county, Minnesota, 1940-2000. Inflamm Bowel Dis.
2007; 13: 254-261.
3. Gheorghe C, Pascu O, Gheorghe L. Epidemiology of inflamatory bowel disease in adults who
refer to gastroenterology care in Romania: a multicentric study Eur J Gastroenterol Hepatol.
2004; 16: 1153-115.
4. van Assche G. Biological Agents in IBD, Present and Future, 7th ECCO Consse on IBD 4th
Congress of ECCO, Abstract book; Hamburg: 2009. p. 41-54.
5. Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak RN. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab
pegol (CDP870) for treatment of Crohns disease. Gastroenterology. 2005; 129: 807-818.
6. Osterman MT, Lichtenstein GR. Current and future anti-TNF therapy for inflammatory bowel
disease. Curr Treat Options Gastroenterol. 2007; 10: 195-207.
7. Stange EF, Travis SPL, Vermeire S, et al. European consensus on the diagnosis and management
of ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J Crohn's Colitis. 2008; 2: 1-23.
8. Stange EF, Travis S. The European consensus on ulcerative colitis: new horizons? Gut 2008; 57:
1029-1031.
9. Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. Practice Parameters Committee of American
College of Gastroenterology. Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol.
2009; 104(2): 465-483.
10. Rutgeerts P, Vermeire S, van Assche G. Biological therapies for inflamatory bowel disease.
Gastroenterology. 2009; 136: 1182-1197.
11. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. American Gastroenterological Association
Institute medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in
inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2006; 130: 935-939.
12. Calabrese E, Pallone F. It is always necessary to treat CD Patients?; Clinicians Guide IBD,
Crohns and Colitis Foundation of America Inflamatory Bowel Dis. 2008; 14 (S 2A).
13. Erm T, Lurix E, Casho F. Current medical therapies for Crohn disease. Gastroenterology and
Hepatology. 2009; 5(5): 348-252.
14. Scherl EJ. Crohns and colitis: Treatment of 5-ASA. Responders and non-responders.
Gastroenterology & Endoscopy News. 2008; Special Edition. p. 69-73.
15. Protocol privind recomandarea si montorizarea terapiei biologice in Bolile Inflamatorii
Intestinale Nespecifice (Rectocolia ulcerohemoragica i boala Crohn); 2009. p. 40-51.