Sunteți pe pagina 1din 68

Curs introductiv

Chimie farmaceutic
2012
Istoricul catedrei
Personalul catedrei
Informaii generale
Coninutul cursului
Evaluare
Bibliografie
Lucrri de licen
Cercetarea catedrei
Istoricul catedrei
1919 - Universitatea Daciei Superioare nvmnt medical i
farmaceutic n limba Ro
1919-1939/profesor Dr. Gh. Pamfil
1946-1948/prof. Dr. Ioan Manta
1948-1956/ Chimie farmaceutic anorganic (conf. Dr. Elisabeta
Eleche) i Chimie farmaceutic organic (conf. Dr. Cristian
Maiorovici)
1957-1986: Prof. Dr. Valer Ariean
1986-1992 : Prof. Dr. Georgeta Lupuiu
1992-2000: Prof. Dr. Doina Ghiran


Personalul actual
Titulari
Prof. Dr. Ovidiu Oniga - ef disciplin
Conf. Dr. Brndua Tiperciuc
ef lucrri dr. Cristina Nastas
Asistent drd. Ioana Ionu
Laborant Cristina Terec

Colaboratori
- Farm. drd. Anca Stana
- Farm. drd. Cristina Stoica

Amsterdam 2012
Echipa de cercetare
3 generaii
Informaii generale

70 ore curs/an
84 ore de lucrri practice/an
Credite 6 (semestrul I), 6 (semestrul II)=12

Obiect de studiu:
substanele medicamentoase antiinfecioase i anticanceroase

Coninutul cursului/sem. I

Curs introductiv: Concepte de baz n chimia farmaceutic 3h
Tema 1. Antiseptice i dezinfectante 9h
Tema 2. Chimioterapice cu spectru larg 8h
2.1 Nitrofurani
2.2. 8-Hidroxichinoline halogenate
2.3. Chinolone antibacteriene
2.4. Sulfamide antibacteriene
Tema 3. Medicaia antiparazitar 8h
3.1. Antimalarice
3.2. Antitrichomonazice
3.3. Antiamibiene i antilambliazice
3.4. Antihelmintice

Coninutul cursului/sem. II

Tema 3. Antibiotice antibacteriene 22h
Tema 4. Chimioterapice cu specificitate limitat 14 h
4.1. Antituberculoase
4.2. Antileproase
4.3. Antimicotice
4.4. Antivirale
Tema 5. Medicaia antineoplazic 6h
5.1. Chimioterapice antineoplazice
5.2. Hormonoterapia cancerului
5.3. Modificatoare ale semnalizrii celulare
Evaluare
Examen scris
Examen practic
Verificri pe parcurs

Calcularea notei finale:






Frecven
-curs: minim 70%
-lucrri practice: 100%
N=
3x Nota scris + Nota practic
4
Nota scris= minim 4,5
Nota practic= minim 5

Bibliografie
O. ONIGA, DOINA GHIRAN, BRNDUA TIPERCIUC - Chimie Farmaceutic
Antiseptice, dezinfectante i chimioterapice generale, Editura Accent Cluj-
Napoca, 1999
OVIDIU ONIGA, BRNDUA TIPERCIUC - Antibiotice antibacteriene, Editura
Medical Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2003
BRNDUA TIPERCIUC, OVIDIU ONIGA Medicaia antiinfecioas.
Antimicobacteriene, antimicotice, antivirale, Editura Medical Iuliu
Haieganu Cluj-Napoca, 2004



Bibliografie
AFECT Traite de Chimie Thrapeutique. Medicaments
antibiotiques (vol 2), Ed. Medicales Internationales TEC and DOC,
1992
AFECT Traite de Chimie Thrapeutique. Principaux antifongiques
et antiparasitaires (vol 5, tome 2), Ed. Medicales Internationales
TEC and DOC, 1995
Finch, Grenwood-Antibiotics and chemotherapy, 2004
John Block, John M. Beale, Wilson and Gisvolds Textbook of
Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2004
Patrick, Pharmaceutical Chemistry, ed. de Boeck, 2003

Lucrri de diplom
10 studeni/an
nscrierea studenilor/ alegerea temei / martie 2013
Cercetarea catedrei
- Dezvoltarea chimic i screeningul activitii antimicrobiene, antiproliferative
i antiinflamatoare a unor noi molecule din clasa heterociclilor azolici
CONCEPTE DE BAZ N CHIMIA
FARMACEUTIC

Noiunile: substan medicamentoas/medicament
Planul general de studiu al substanelor medicamentoase
Criterii de clasificare a substanelor medicamentoase
Definiia chimioterapicelor/farmacoterapicelor
Nomenclatura substanelor medicamentoase
Descoperirea de noi molecule bioactive
Conceptele: analog structural i bioprecursor




Noiunile: substan medicamentoas vs medicament
SUBSTANA MEDICAMENTOAS= substan pur, definit chimic,
obinut prin extracie, semisintez sau sintez, cu o activitate biologic
care justific utilizarea sa n terapeutic

MEDICAMENT= forma farmaceutic (comprimat, fiol, unguent etc)
care conine una sau mai multe substane medicamentoase i excipieni,
aprobat oficial pentru comercializare

Tipuri de medicamente: Originale sau Generice
Studii anterioare autorizrii:
farmacologice : preclinice, clinice
toxicologice
farmacocinetice, biofarmaceutice
bioechivalen (pentru generice)
Definiia chimioterapicelor vs farmacoterapicelor
Chimioterapice = substane medicamentoase utilizate n infecii
microbiene (bacterii, virusuri, fungi), parazitare (helmini,
protozoare) sau n terapia cancerului

Farmacoterapice = substane medicamentoase care moduleaz
funciile fiziologice ale organismului (ritm cardiac, tensiune
arterial, secreia gastric.....)
Planul general de studiu al substanelor
medicamentoase la Chimie farmaceutic
1. Aspecte de structur chimic i nomenclatur
2. Preparare
3. Identificare i caracterizare fizico-chimic (LP)
4. Utilizri: proprieti biologice eseniale, indicaii terapeutice,
reacii adverse, contraindicaii, interaciuni medicamentoase,
forme de prezentare farmaceutic
5. Relaii structur-activitate-proprieti farmacocinetice
6. Optimizarea pe cale chimic a unor proprieti farmacocinetice i
biofarmaceutice nefavorabile

Criterii de clasificare a substanelor medicamentoase

Farmacologic


Aciunea la nivel molecular


Structural

Criteriul farmacologic

Clasificare dup aciunea
terapeutic asupra:
organelor
sindroamelor patologice
microorganismelor patogene,
parazii

Criteriul mec. de actiune

Exemple selective
Inhibitori ai biosintezei peretelui
celular
Inhibitori ai biosintezei proteice
Inhibitori ai dihidrofolat-reductazei
Inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei
Blocani ai receptorilor beta1, H1,
H2, etc
Ageni scindani ai ADN-ului
etc

Criteriul structural
Aplicat n cadrul fiecrei clase sau subclase farmacologice

Exemplu: clasificarea antibioticelor:
beta-lactamine (penami, cefeme, monobactame, carbapeneme,
etc)
macrolide, false macrolide
aminoglicozide
lincosamide
tetracicline etc.
Nomenclatura substanelor medicamentoase

Denumirea chimic sistematic
Denumirea comun internaional = DCI (Denumirea
farmacologic)
Codul fabricantului
Denumiri comerciale
Sinonime
Denumirea chimic sistematic
dup I.U.P.A.C


Acid 6-fenilacetamido-1 aza-4 tia-3,3 dimetil-7 oxo-biciclo[3,2,0]
heptan-2-carboxilic
Denumirea comun internaional (farmacologic)
Codul fabricantului

denumire utilizat pentru
denumirea unui compus
nou pe perioada investigrii

Exemplu:
Telitromicina (DCI)
Nume de cod HMR 3647
(CH
2
)
3
O
O
H
3
C
H
3
C
H
3
C
CH
3
O
H
3
C
H
3
C-H
2
C
O
O
OCH
3
O
N
O
CH
3
N
N
N
Telitromicina
O
N
CH
3
HO
CH
3
H
3
C

Denumirea comercial

numele ,,de raft
Ex:
Sulfametoxazol + trimetoprim =
BISEPTOL, TAGREMIN,
SUMETROLIM.....
Amoxicilina + acid clavulanic =
AUGMENTIN, BIOCLAVID
Metamizol = ALGOCALMIN,
NOVALGIN,.
Alprazolam = XANAX, FRONTIN,.
Sinonime

Metamizolum (DCI) = noraminofenazona
Benzocainum(DCI) = anestezina
Lidocainum(DCI) = xilina
Benzilpenicilina(DCI) = penicilina G
Fenoximetilpenicilina = penicilina V

Descoperirea unui nou medicament
Trecut
< sec XX: plantele (extracte) ca surse de medicamente
1900-1950: primele sulfamide, primele antibiotice
>1950: devoltarea chimiei de sintez i a strategiilor de testare
farmacologic




Descoperirea unui nou medicament
Prezent
Etape:
Alegerea unei maladii
Alegerea intei
Identificarea unei molecule cap de serie
Identificarea farmacoforului
Ameliorarea proprietilor farmacocinetice i a interaciunii
cu inta
Studiul metabolismului
Teste de toxicitate pe model animal
Brevetarea moleculei
Elaborarea unei forme farmaceutice
Testarea clinic
Comercializare

Alegerea unei maladii. Alegerea intei
Investiii mari spre molecule active n bolile societii moderne

inte moleculare: receptori, enzime, acizi nucleici
Ex:
Molecule agoniste/antagoniste pe receptori
Molecule inhibitoare ale unor enzime
Molecule cu aciune asupra formrii/funciilor acizilor nucleici



Descoperirea unui compus cap de serie
Molecule de origine natural (regn vegetal, microbi, organisme
marine, regn animal, veninuri)
Molecule de sintez din ,,bncile chimice,,
Molecule noi concepute de la un medicament cunoscut
Molecule concepute pornind de la asemnarea structural cu un
ligand (mediator) endogen
Molecule concepute prin amplificarea unui efect secundar
Molecule concepute prin chimie combinatorial
Molecule ,,pilot concepute prin modelare pe calculator
Hazardul (serendipity) n descoperirea unui nou medicament
Molecule cap de serie de origine natural
Regn vegetal: morfina,
chinina, paclitaxel (taxol),
artemisinina.......


Microbi (bacterii, fungi..):
penicilina, cloramfenicolul,
rifamicine, tetracicline,
lovastatina.....
Artemisinina
Morfina
Peniciline
Tetraciclina
Molecule cap de serie de origine natural
Lumea marin (spongi, corali):
briostatina, spongistatina,
curacina A....
Regn animal (broasca
veninoas de Ecuator):
epibatidina (analgezic)
Spongistatina
Epibatidina
Epipedobates tricolor
Molecule de sintez din ,,bncile chimice,,

Molecule cumprate de companii de bnci chimice i stocate
Supuse unor baterii de teste farmacologice i propuse spre vnzare
Izoniazida Chinolein-3-carboxamida
Molecule noi concepute de la un medicament deja
existent

Farmacomodularea structurii unor molecule
autorizate ca medicament
De regul au proprieti biologice optimizate
Molecule concepute prin amplificarea unui efect
secundar

Sulfamide chimioterapice sulfonamide antidiabetice




Prometazina Clorpromazina


Molecule concepute pornind de la asemnarea
structural cu un ligand (mediator) endogen
Adrenalin Salbutamol (agonist Beta2)




5-hidroxitriptamina (Serotonina) Sumatriptan (agonist 5-HT)




Histamina Cimetidina (antagonist H2)
Molecule concepute prin chimie
combinatorial
Sinteza rapid a mii de compui
noi (tehnic special,
automatizat, pe suport solid)
Se obin amestecuri de produi
cu structur chimic apropiat
Testarea farmacologic se
realizeaz pentru amestecul de
compui (asemntor
extractelor din plante)
Separarea ulterioar a
produilor i identificarea celui
mai activ compus



Molecule ,,pilot concepute prin
modelare pe calculator
Se aplic n cazul n care
structura 3D a intei (receptor,
enzim, protein) este
cunoscut
Se modeleaz pe calculator
structurile ideale care pot s
interacioneze cu probabilitatea
cea mai mare cu inta
Moleculele modelate sunt
ulterior sintetizate i testate

Hazardul n descoperirea medicamentului
Exemple selective
Descoperirea penicilinei
Descoperirea azot-iperitelor anticanceroase
Descoperirea nitrailor organici coronaro/vasodilatatori
Descoperirea disulfiramului
Descoperirea sildenafilului
Descoperirea praziquantelului

Sildenafil (Viagra)-inhibitor al fosfodiesterazei 5
(studiat iniial ca antihipertensiv)
Contribuii recente ale Chimiei farmaceutice la
descoperirea de molecule inovatoare
Contribuii recente ale Chimiei farmaceutice la
descoperirea de molecule inovatoare
Contribuii recente ale Chimiei farmaceutice la
descoperirea de molecule inovatoare
Contribuii ale Chimiei farmaceutice la
descoperirea de molecule inovatoare
Contribuii ale Chimiei farmaceutice la
descoperirea de molecule inovatoare
Contribuii recente ale Chimiei farmaceutice la
descoperirea de molecule inovatoare
Ameliorarea interaciunii cu inta
Tipuri de interaciuni
(molecul ipotetic)
leg. H
Interactiune
Van der Waals
Interactiune Van der Waals

Interactiune
Van der Waals

Leg H, Leg. ionica
Interaciuni prin legturi H
Interaciuni prin fore Wan der Waals
Interaciuni prin legturi ionice
Exemple de modulri chimice
(farmacomodulri)

- modificarea unor resturi alchil
- extinderea moleculei
- alungirea/scurtarea unor catene
- modificarea unor cicluri
- simplificarea structurii

Modelarea molecular. Modificarea unor substituieni
alchil
Cresterea interactiunii cu tinta
Modelarea molecular. Extensia moleculei
Modelarea molecular. Alungirea/scurtarea de catene
Modelarea molecular. Modificarea naturii unor cicluri
Modelarea molecular. Simplificarea structurii
Simplificare structural
Simplificare structural


Optimizarea farmacocineticii
Conceptele: analog structural i bioprecursor

Ce sunt analogii structurali ?
substane medicamentoase concepute prin modificri structurale
minore aduse unei molecule bioactive de referin (modificri ale
substituienilor, scheletului de baz) prin care compui cu
proprieti superioare (aciune biologic, proprieti farmacocinetice
sau biofarmaceutice)

Compusul de referin (prototip) este un derivat de sintez sau
natural a crui activitate biologic este cunoscut
Ex: Amoxicilina = analog structural al ampicilinei
Ampicilina
Amoxicilina
Conceptul de Prodrug = promedicament

substane biologic inactive, rezultate prin modularea structurii
chimice a unor substane medicamentoase denumite substane
,,printe, a cror activitate biologic se manifest numai in vivo dup o
bioactivare pe cale enzimatic (hidroliz) sau dup biotransformare
(hepatic)

Scopurile conceperii de prodruguri:
optimizarea proprietilor biofarmaceutice
optimizarea proprietilor farmacocinetice
reducerea toxicitii

Ci principale de bioactivare: hidrolize, reduceri , hidroxilare

Tipuri de prodruguri
Tip ester
Tip baz Mannich
Tip azo-derivat
Tip bioprecursor
Prodruguri mutuale
Prodruguri tip ester
Esteri simpli sau dubli

Exemple:
- Palmitatul (sau hemisuccinatul) de Cloramfenicol
- Pivampicilina
- Cefuroxima-axetil
- Propionatul (etilsuccinatul) de eritromicin

Esterii
cloramfenicolului
solubil n ap
Hemisuccinat de cloramfenicol si sodiu
NO
2
C
C
CH
2
OCCH
2
CH
2
COONa
NHCOCHCl
2
H
O
HO H
Palmitat de cloramfenicol
fara gust amar
absorbtie orala
(CH
2
)
14
CH
3
OC
NO
2
C
C
CH
2
O
NHCOCHCl
2
H
HO H
absorbtie orala
in apa
Cloramfenicol
gust amar
solubilitate
H HO
NO
2
C
C
CH
2
OH
NHCOCHCl
2
H
Pivampicilina
Esterul dublu al ampicilinei de tip pivaloil-oxi-metil
Absorbie superioar ampicilinei.
In timpul absorbiei intestinale i n plasm se hidrolizeaz la ampicilin
(bioactivare in vivo)
Cefuroxima axetil (Zinnat)
Ester ,,dublu,, al cefuroximei
n vivo se transform n cefuroxim prin hidroliz enzimatic
Propionileritromicina i etilsuccinatul de eritromicin

Absorbie i stabilitate
la sucul gastric
superioare
eritromicinei
H
6
5
4
3 2
1
O
N
CH
3
RO
CH
3
H
3
C
O
O
H
3
C
OH
HO
H
3
C
O
H
3
C
O
CH
3
CH
3
O
H
3
C
H
3
C-H
2
C
OH
O
CH
3
OH
CH
3
OCH
3
Dezozamina
9
Etilsuccinat de eritromicin
C
2
H
5
O CO(CH
2
)
2
CO
Propionil eritromicina
CH
3
CH
2
CO
R
R=H Eritromicina ,,baz,,
Prodruguri tip Baze Mannich
Rolitetraciclina N(CH
3
)
2 OH
OH
CONH
H
3
C
OH
O
O
OH
OH
CH
2
N
Rolitetraciclina (prodrug)
N(CH
3
)
2 OH
OH
CONH
H
3
C
OH
O
O
OH
OH
plasm
Tetraciclina
2
Prodruguri tip azo-derivat
Sulfasalazina (prodrug al acidului 5-aminosalicilic)
Prodruguri tip bioprecursor
conin o funciune latent care se bioactiveaz in vivo printr-o
transformare chimic
Ex: idoxuridina
Prodruguri mutuale
Molecule inactive care n organism se transform n dou noi
molecule, ambele active
Ex 1: Estramustin fosfat
efect citotoxic
antitumoral
efect antiandrogenic
- ncetinete evoluia bolii canceroase
Prodruguri mutuale
Ex. 2. Sultamicilina
Ampicilina
(antibiotic)
Sulbactam
(inhibitor de
betalactamaze)