www.baicus.ro dr.

Cristian Bicu


Lupusul eritematos sistemic
Dr. Cristian Bicu
Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boal cronic multisistemic autoimun de
etiologie necunoscut, cu manifestri numeroase i evoluie i prognostic variabile,
caracterizat print prezena a numeroi autoanticorpi mpotriva unor molecule specifice din
nucleu (antigene ADN native) i citoplasm, n asociere cu autoimunitatea mediat celular.
esuturile i celulele sunt afectate prin intermediul autoanticorpilor i al complexelor imune.
Prevalena este de 50/100.000 n populaia general (USA). Prin comparaie, prevalena
poliartritei reumatoide este de 800-2100/100.000 (de 3-9 ori mai frecvent), a artrozei de
68.000/100.000, a BPOC 6000/100.000 i a bolii coronariene de 4000/100.000.
90% dintre pacieni sunt femei, i cele mai multe paciente sunt tinere; 65% dintre ele au ntre
16 i 55 de ani, 20% au sub 16 ani, i 15% peste 55 de ani.
Un studiu fcut n Columbia pe 335 de pacieni cu LES a artat c aproape jumtate (41%)
aveau cel puin nc o boal autoimun (tiroidit, sindrom Sjogren sau sindrom
antifosfolipidic).
Etiologie i patogenie. LES este o afeciune polifactorial rezultnd din interaciunea
terenului genetic cu factorii de mediu i disfuncia imun.
Fundalul genetic este demonstrat de faptul c boala are un risc mult mai mare de apariie la
ambii gemeni monozigoi, dect n cazul celor dizigoi. Exist o agregare familial: 5% dintre
rudele lupicilor fac boala, iar 10% fac o alt boal autoimun. Sunt mai multe gene afectate
(ntre 4 i 8), att dintre cele de histocompatibilitate, ct i altele, ducnd la un deficit al
componentelor C2 i C4 ale complementului.
Factorii de mediu nu sunt cunoscui, cu excepia radiaiilor ultraviolete care pot determina
apariia erupiilor cutanate (fotosensibilitate), sau chiar declanarea unui puseu de activitate a
bolii. Exist medicamente implicate n apariia lupusului medicamentos (cu manifestri
clinice i autoanticorpi diferii, totui, de ai lupusului clasic frecvent implicate erau
procainamida i dihidralazina, care nu se mai folosesc, ns practic cele mai multe clase de
medicamente pot declana lupusul medicamentos, e adevarat foarte rar). Cercetrile privind
factorii infecioi care ar putea duce la declanarea bolii (virusuri/retrovirusuri) nu au dus la
vreun rezultat. Hormonii sexuali par a fi implicai, din moment ce boala apare mult mai
frecvent la femei dect la brbai (9:1), i la acestea pn la menopauz.
Pacienii cu lupus au i un rspuns imun anormal, cu activarea limfocitelor T helper (care
stimuleaz limfocitele B n producia de autoanticorpi) i scderea activitii limfocitelor T
supresoare i citotoxice.
Prevenia. Netiind etiologia, nu avem cum preveni boala. Odat ns boala aprut, trebuie
s tim c aceti pacieni au risc crecut de ateroscleroz, motiv n plus pentru renunarea la
fumat i tratamentul hiperlipemiilor i a hipertensiunii. De asemenea trebuie prevenit (sau
tratat, dac a aprut) osteoporoza la aceti pacieni care iau corticosteroizi.
Manifestri clinice.
Manifestrile clinice din LES sunt polimorfe, putnd fi afectat orice sistem. Ceea ce spunea
Alaron-Segovia despre vasculite este valabil i n cazul lupusului, i anume c se aseamn
unui caleidoscop, cu manifestri diferite de la un bolnav la altul, sau la acelai bolnav, de la o
etap la alta.
www.baicus.ro dr. Cristian Bicu

95% dintre pacieni au manifestri sistemice (febr, astenie, scdere ponderal). Tot 95%
dintre ei au manifestri musculoscheletale: artralgii/mialgii, artrite (poliartrit neeroziv),
miozit, necroza aseptic de os. Manifestrile cutanate constau n rash malar, rash discoid,
alopecie, vasculit, paniculit. Rash-ul malar este o erupie facial n aripi de fluture =
vespertillo, care respect anul nazo-genian i apare dup expunerea la soare
(fotosensibilitate), uneori cu mult timp naintea apariiei bolii. Erupia discoid const n
plci eritematoase, uor infiltrative, dispuse cel mai frecvent pe fa, scalp, gt, uneori torace.
Manifestrile hematologice constau n anemie (cel mai frecvent anemie cronic simpl,
datorit faptului c lupusul este o boal inflamatorie, mai rar i specific anemie hemolitic
autoimun, cu sferocite, LDH crescut i test Coombs pozitiv; i mai rar, anemie hemolitic
microangiopatic n cadrul unei purpure trombotice trombocitopenice, cu fragmente de
hematii (schistocite) pe frotiu i trombocitopenie), leucopenie cu limfopenie, mai rar cu
neutropenie, trombocitopenie de asmenea autoimun (cu anticorpi antitrombocitari prezeni)
i splenomegalie, adenopatii. Manifestrile neurologice pot fi i ele diverse, cel mai frecvent
ns apar disfuncie cognitiv, psihoz i convulsii, rar neuropatie. Manifestrile cardiace i
pulmonare constau din pleurezie, pericardit i miocardit, i mult mai rar endocardit
verucoas, neinfecioas Libman-Sacks (posibil asociat sindromului antifosfolipidic),
coronaropatie inflamatorie (pe lng faptul c lupusul este un factor de risc independent
pentru ateroscleroz), pneumonit, fibroz interstiial, hipertensiune pulmonar i hemoragie
intraalveolar (principalele cauze de hemoragie intraalveolar sunt bolile autoimune n
special lupusul, angeita granulomatoas Wegener i sindromul Goodpasture - i una fr
mecanism imun, hemosideroza). Manifestrile renale sunt printre cele mai importante n
lupus, n care este afectat glomerulul, aadar avem proteinurie (posibil n cantitate mare
sindrom nefrotic), cilindri celulari, hematurie cu origine renal (hematii decolorate i
deformate) i insuficien renal = creatinin crescut, scderea clearance-ului la creatinin;
dintre toate vasculitele, lupusul este singura n care avem i afectare tubulo-interstiial, astfel
nct n sediment s apar i numeroase leucocite, cu scderea densitii urinare. Manifestrile
gastrointestinale sunt ceva mai rare i constau n vasculit intestinal cu sngerare sau
perforaie, ascit, pancreatit; frecvent aceti pacieni pot avea transaminazele crescute n
perioadele de activitate ale bolii. Pacienii care au i sindrom antifosfolipidic secundar fac
tromboze venoase sau arteriale repetate i avorturi. Afectarea ocular este rar n lupus, cel
mai frecvent (15%) aprnd un sindrom Sjogren secundar.
Manifestri de laborator.
Lupusul este o boal inflamatorie, i atunci la aceti pacieni gsim modificri de inflamaie:
VSH crescut, anemie inflamatorie (normocrom/normocitar la nceput,
hiopcrom/microcitar dup un timp, cu sideremie sczut (fierul este blocat n macrofage) i
capacitatea de legare a transferinei sczut, feritina nu este sczut); spre deosebire de alte
boli inflamatorii (multe dintre ele reumatologice), proteina C reactiv nu crete n lupus (cu
excepia pacienilor la care exist poliserozit sau artrit), i nu avem nici leucocitoz sau
trombocitoz reactive dimpotriv, n aceast boal ele scad. n plus, mai putem avea
transaminaze crescute (n afectarea hepatic, dar i n cea muscular), deci i LDH, CK.
Celelalte modificri ce in de afectarea de organ sunt leucopenie (mai ales prin limfopenie),
anemie hemolitic autoimun, sindrom nefritic sau chiar nefrotic, retenie azotat.
ANA este un test foarte sensibil, 95-98% dintre pacieni l au pozitiv, aadar n caz de
negativitate, probabilitatea ca pacientul s aib LES este foarte mic, doar 2-5% dintre ei nu-l
au (SnNout, adic dac un test este foarte sensibil, n caz de negativitate excludem
diagnosticul); n schimb specificitatea este mic, aadar dac este pozitiv, nu nseamn
neaprat lupus: 10-15% din populaia normal l are, ns n titruri mici, la fel ca i rudele
celor cu lupus; el poate fi pozitiv n alte colagenoze (boala mixt de esut conjunctiv,
sclerodermia, polimiozita/dermatomiozita, Sjogren, poliartrita reumatoid), sau n boli
www.baicus.ro dr. Cristian Bicu

nereumatologice (hepatit autoimun, boala Graves, scleroza multipl, endocardit
infecioas). Dac ANA sunt pozitivi i suspicionm un lupus, mergem mai departe cu teste
mai specifice dintre anticorpii antinucleari: anticorpii antiADN-dublu catenar (antiADNdc),
sau anticorpii antiSm. Dac sunt determinai prin imunofluorescen, specificitatea este de
aproximativ 100%, i cum SpPin (adic, dac un test foarte specific este pozitiv, punem
diagnosticul), dac sunt pozitivi diagnosticul de lupus este clar n contextul clinic descris mai
sus. i dac sunt determinai prin ELISA, cum se ntmpl tot mai des n ultimul timp,
specificitatea este foarte mare, dei este posibil ca, n cazul unor titruri puin peste normal, s
fie vorba despre rezultate fals pozitive.
Teoretic, cum ac antiADNdc sunt tot antinucleari, nu este posibil ca ANA s fie negativ, i antiADNdc pozitiv, din acest
motiv se fac nti ANA, screening. Totui, exist kit-uri ELISA pentru ANA care nu conin i substrat pentru antiADNdc, i
n acest caz nu putem s ne rezumm la ANA i, dac acesta iese negativ, s excludem boala, ci trebuie s facem de la
nceput i antiADNdc. Ca s tim n ce situaie ne aflm, trebuie s ntrebm de la nceput laboratorul pentru ce anticorpi au
substrat ANA (de obicei este scris i pe buletinul cu rezultatul analizei). O perioad bun, cel puin Synevo i Gral
determinau ANA fr substrat pentru antiADNdc, i pentru a exclude LES trebuia s ne asigurm c i antiADNdc erau
negativi, ceea ce dubla, bineneles, costul investigaiei.
Componentele C3 i C4 ale complementului sunt sczute n puseele de boal.
Diagnostic
- Gndii-v la lupus la pacienii(ele) tineri(e) cu artralgii, semne generale (febr, oboseal) i
semne/simptome de afectare multiorganic.
- Majoritatea indivizilor cu anticorpi antinucleari (ANA) nu au LES; un ANA pozitiv n
absena altor criterii clinice este insuficient pentru diagnostic.
- Odat ce suspiciunea clinic este nalt, efectuai testele serologice specifice (antiADNdc,
antiSm).
- Pentru diagnostic, aplicai criteriile ARA (American Rheumatology Association).
Criteriile ARA din 1997 (pentru diagnostic este nevoie de 4 din 11), cu formula
mnemotehnica MD-SOAP-BRAIN:
Malar (rash n vespertillo).
Discoid (rash).
Serozit (pleurezie, pericardit).
Orale, ulceraii.
Artrit.
Photosensibilitate (rash, febr dup expunerea la soare).
Blood (snge): anemie hemolitic autoimun, leucopenie (<5000/mm3), limfopenie
(<1500/mm3), trombocitopenie (<100.000/mm3).
Renale: proteinurie (>500mg/24h), cilindri celulari.
ANA.
Imunologie (ali autoanticorpi): antiADNdc, antiSm, antifosfolipidici (anticardiolipinici,
lupus anticoagulant, test serologic pentu sifilis fals pozitiv).
Neurologice: convulsii sau psihoz.
Criteriile din 2012 sunt ceva mai sensibile pentru c este nevoie tot de 4 pentru a pune
diagnosticul, fiind ceva mai multe dect cele dinainte: n loc de rash malar sau discoid avem
lupus cutanat acut (n care intr i rash-ul malar) sau cronic (n care intr i rash-ul discoid),
sunt luate n seam i ulceraiile nazale i apar n plus alopecia (care mai fusese n nite
criterii anterioare), complement (C3, C4 sau CH50) sczut i test Coombs direct pozitiv (chiar
i n lipsa anemiei); la criteriile neurologice s-au adugat afectarea neurologic periferic i
medular, iar la anticorpii antifosfolipidici se adaug i anti-beta2-GP1.
Aceste criterii nu sunt absolut necesare pentru diagnostic, dac tabloul este clar (de exemplu
femeie tnr cu febr, artrite i nefrit i ac. antiADNdc pozitivi) putem pune diagnosticul
fr s ateptm s apar un al patrulea criteriu.
Dintre toate semnele i simptomele, cele care cresc cel mai mult probabilitatea de LES sunt
rash-ul discoid (LR=18), rash-ul malar (LR=14), convulsii sau psihoz neexplicate (LR=13) i
www.baicus.ro dr. Cristian Bicu

fotosensibilitatea (LR=11), absena nicuinuia dintre semne nescznd att de mult
probabilitatea de LES nct s poat fi folosit pentru excluderea bolii. Dintre probele de
laborator, cel mai mult cresc probabilitatea de LES testul pentru sifilis fals pozitiv (LR=30),
ac. antiSm (LR=28), trombocitopenia (LR=21) i prezena cilindrilor celulari n urin
(LR=12), lipsa niciuneia dintre modificrile de laborator neputnd exclude boala, cu excepia
ANA (LR-=0,02).
Diagnostic diferenial
Avnd n vedere c boala are manifestri att de diverse, spectrul diagnosticului diferenial
este foarte larg.
Practic, LES intr n diagnosticul diferenial al oricrei boli febrile (infecii inclusiv
tuberculoza, limfoame, febra de origine necunoscut etc.).
LES ntr n diagnosticul diferenial al oricrei artrite sau poliartralgii, miozite, al acneei
rozacee (rash malar), anemii hemolitice autoimune, leucopenii, limfopenii, trombocitopenii,
pleurezii sau pericardite, glomerulonefrite, hemoragii intraalveolare, vasculite i mai rar
neuropatii.
De asemenea, la pacientele cu lupus diagnosticat, n cursul evoluiei este uneori dificil de
stabilit dac unele manifestri sunt datorate bolii, sau tratamentului de exemplu miozita,
psihoza, necroza aseptic osoas pot aprea i din cauza cortizonului. Mai mult, pacienta cu
lupus fiind imunodeprimat att datorit bolii, ct i tratamentului, n momentul apariiei
febrei nsoite de stare general alterat trebuie fcut rapid diagnosticul diferenial ntre o
activare a bolii i o infecie supraadugat, deoarece tratamentul este total diferit: antiinfecios
n cazul infeciei, i escaladarea trerapiei imunosupresoare n primul caz. Semne de reactivare
sunt apariia rash-ului, a artritelor, apariia unor noi afectri de organ (de care trebuie s ne
asigurm c nu sunt de fapt infecii), scderea complementului i creterea titrului ac
antiADNdc. n primul rnd trebuie s eliminm o infecie pe baza anamnezei, examenului
clinic, al culturilor (hemo, uroculturi, sput inclusiv pentru bK), imagistic pulmonar, posibil
lavaj bronho-alveolar, procalcitonin, PCR (care nu crete n mod normal in LES),
leucocitoz (n puseul de LES avem mai degrab leucopenie).
Prognostic
ntr-o cohort mare de pacieni cu lupus, supravieuirea la 5, 10, 15 i 20 de ani de la
diagnostic a fost de 95%, 91%, 85% i 78%.
Prognosticul sever al bolii este dat de afectarea renal, al crei prognostic este umbrit la
rndul su de hipertensiune, creatinin crescut i scorul de cronicitate al nefritei. Aadar,
prognosticul pacientei cu LES depinde de forma i tratamentul nefritei lupice.
Tratament
Pacienii fr afectare de organ: hidroxiclorochin, AINS, prednison, azatioprin (pentru
scderea dozei de cortizon).
Afectare de organ vital (rinichi, SNC, plmn): tratament de inducie cu cortizon (doze n
funcie de severitate: metilprednisolon n puls 1g/zi, 3 zile lunar dac exist insuficien
renal acut sau glomerulonefrit cu semiluni, sau prednison 1mg/kgc o lun, dup care se
scade) i obligatoriu imunosupresor (ciclofosfamid iv lunar sau micofenolat mofetil po
zilnic, timp de 6 luni). Tratamentul de ntreinere se face cu azatioprin sau micofenolat (care
din pcate la noi nu este compensat, i este foarte scump).
Efectele adverse ale cortizonului sunt hipercorticismul iatrogen, infeciile, hirsutismul,
osteoporoza, necroza ischemic osoas, cataracta, glaucomul, diabet, miozit, psihoz, ulcer.
Efectele adverse ale imunosupresoarelor: supresie medular, infecii, infertilitate permanent
(sigur dup 8g ciclofosfamid), toxicitate hepatic (azatioprin, mycofenolat, metotrexat),
cistit hemoragic (ciclofosfamid), alopecie, risc crescut de cancer.
Urmrirea pacienilor cu LES
Dac boala este uoar, stabil: control la fiecare 3-6 luni.
www.baicus.ro dr. Cristian Bicu

Dac boala este grav sau exist complicaii iatrogene: mai frecvent.
Se monitorizeaz hemograma, creatinina, sumarul de urin, proteinuria (raportul
proteine/creatinin urinare). Dac pacientul ia hidroxiclorochin, este nevoie de examen
oftalmologic anual pentru depistarea eventualei afectri retiniene.
2 studii au artat c monitorizarea ac antiADNdc i a complementului, cu creterea dozei de
cortizon n cazul modificrii n sensul activrii bolii, duce n cele din urm la o doz total
mai mic de cortizon dect n cazul ateptrii reactivrii clinice a bolii pentru a crete doza.