Leucemia mieloida acuta si cronica

Leucemiile mieloide sunt un grup heterogen de boli caracterizate de

infiltrarea sngelui, a mduvei osoase i a altor esuturi de ctre celule
neoplazice ale sistemul hematopoietic.
In 199, numrul estimat de cazuri noi de leucemie mieloid a fost, !n
"tatele #nite, de 1$.%&&.
'ceste leucemii cuprind un spectru larg de boli maligne, de la cele care,
netratate, pot fi fatale !n scurt timp, la cele care evolueaz lent.
(e baza evoluiei L) netratate, acestea au fost !mprite !n acute i
cronice.
Leucemia mieloida acuta LMA
Incidena L)' este de apro*imativ $,+ la 1&&.&&& de locuitori pe an,
iar incidena corectat !n funcie de vrst este mai mare la brbai
dect la femei, $,9 fa de l ,9.
In ultimii $& de ani, incidena L)' nu a suferit modificri
semnificative.
Incidena L)' crete cu vrsta- sub . de ani ea este de 1,+ iar peste
. de ani incidena este de 1$,$ la 1&& &&&.
Etiologie
/reditatea, radiaiile, e*punerea la substane chimice i la ali factori
profesionali, precum i medicamentele, au fost implicate !n apariia
L)'.
0u e*ist date directe cu privire la o etiologic viral a acestei boli.
Ereditatea
'numite sindroame cu aneuploidie cromozomial a celulelor somatice,
ca de e*., sindromul 1o2n 3trisomia cromozomului $14, 5linefelter
3667 i variante4 i (atau 3trisomia cromozomului 1+4, sunt asociate cu o
inciden crescut a L)'.
8oli motenite cu fragilitate cromatinian e*cesiv 3anemia 9anconi,
sindromul 8loom, ata*ia:telangiectazia i sindromul 5ostmann4 sunt,
i ele, asociate cu o inciden crescut a L)'.
Radiaiile
"upravieuitorii e*ploziilor atomice din ;aponia din cel de:al II:lea
rzboi mondial au prezentat o inciden mai mare a L), care a atins
ma*imum la .:< ani de la e*punere.
Iradierea terapeutic singur pare s creasc puin riscul de L)', dar
poate s creasc riscul la persoanele e*puse la agenii alchilani.
Expunerea la substane chimice i ali factori
8enzenul, folosit ca solvent !n industria chimic, a materialelor plastice,
cauciucului si !n industria farmaceutic, a fost asociat cu o cretere a
incidenei L)'.
9umatul i e*punerea la produse petrolifere, vopsele, lichide de
conservare, o*id de etilen, ierbicide, pesticide i la cmpuri
electromagnetice au fost, de asemenea, asociate cu un risc crescut la
L)'.
Medicamente
)edicamentele anti:neoplazice sunt principala cauz a L)' asociat cu
administrarea medicamentelor 3sau a L)' asociat cu terapia4.
Leucemiile asociate cu administrarea de ageni alchilani apar, !n medie,
la =%:<$ de luni de la e*punere, putnd fi evideniate aberaii la nivelul
cromozomilor . i <.
Leucemiile asociate cu inhibitorii topoizomerazei II apar la 1:+ ani dup
e*punere i prezint, de obicei, aberaii care afecteaz banda
cromozomial 11>$+.
In mod similar, cloramfenicolul, fenilbutazona i, mai rar, meto*i:
psoralenul i clorochina, au fost citate drept cauze ale insuficienei
mduvei osoase ce pot evolua spre L)'.
Clasificare
Imprirea L' !n grupuri biologic distincte se bazeaz pe tehnici
morfologice, citochimice i de imunofenotipare, ca i citogenetice i
moleculare.
French-American-British FAB! Classification
)&, )inimall? differentiated leu@emia
)1, )?eloblastic leu@emia 2ithout maturation
)$, )?eloblastic leu@emia 2ith maturation
)+, A?pergranular prom?eloc?tic leu@emia
)=, )?elomonoc?tic leu@emia
)=/o, Bariant, Increase in abnormal marro2 eosinophils
)., )onoc?tic leu@emia
), /r?throleu@emia 31iCuglielmoDs disease4
)<, )ega@ar?oblastic leu@emia
"orld #ealth $rgani%ation Classification
')L 2ith recurrent genetic abnormalities
')L 2ith t3%-$143>$$->$$4-AML13CBFE4FETO
')L 2ith abnormal bone marro2 eosinophils inv3143p1+>$$4 or
t31-143p1+->$$4-CBFEFMYH11
'cute prom?eloc?tic leu@emia ')L 2ith t31.-1<43>$$->1$4 3PMLF
RARE and variants
')L 2ith 11>$+ 3MLL4 abnormalities
')L 2ith multilineage d?splasia
9ollo2ing a m?elod?splastic s?ndrome or m?elod?splastic
s?ndromeF
m?eloproliferative disorder
Githout antecedent m?elod?splastic s?ndrome
')L and m?elod?splastic s?ndromes, therap?:related
'l@?lating agentHrelated
Iopoisomerase t?pe II inhibitorHrelated
Jther t?pes
')L not other2ise categorized
')L minimall? differentiated
')L 2ithout maturation
')L 2ith maturation
'cute m?elomonoc?tic leu@emia
'cute monoblastic and monoc?tic leu@emia
'cute er?throid leu@emia
'cute mega@ar?oblastic leu@emia
'cute basophilic leu@emia
'cute panm?elosis 2ith m?elofibrosis
)?eloid sarcoma
Clasificare morfologic& i citochimic&
1iagnosticul de L)' se stabilete pe baza prezenei a cel puin +&K
mieloblati !n snge iFsau !n mduva osoas.
)ieloblatii au cromatin nuclear de aspect fin, uniform, ca o
dantel, si $:. nucleoli mari !n fiecare celul.
1ac nu sunt prezente granulaii citoplasmatice specifice, corpi 'uer
sau plierea i incizarea nucleului, caracteristice celulelor monocitoide,
caracteristicile morfologice observate la microscopie optic pot s nu
fie suficiente pentru a clarifica diagnosticul.
L)' este clasificat pe baza criteriilor morfologice i
citochimice, conform schemei 9'8 39rench, 'merican and 8ritish4,
care include opt subtipuri maLore, )&:)<.
In L)' varianta )l, o reacie pozitiv la mieloperoxida%& 3prezena
mielopero*idazei !n +K sau mai mult din celulele blastice4 poate fi
singura trstur caracteristic care o difereniaz de LL' de tip L$.
Iipurile )$ i )+ sunt cele mai intens pero*idazo:pozitive, !n timp ce
)= prezint o activitate mai redus, iar la subtipurile ). i )< reacia
pero*idazei este limitat sau nu apare deloc.
'lte coloraii citochimice sint utile pentru diagnosticul L)'.
Clasificare imunofenotipic&
9enotipul celulelor din L)' uman poate fi studiat prin citometria cu
flu* multiparametric, dup marcarea cu anticorpi monoclonali
!mpotriva antigenelor de pe suprafaa celulelor.
Mezultatele sunt utile att pentru diagnostic, ct i pentru prognostic.
)&, caracterizat prin morfologie imatur si lipsa reaciilor citochimice
specifice pentru linia celular, se identific prin punerea !n eviden
cu aLutorul citometriei de flu* a antigenelor C' 3cluster
designation4 1+ sau ++, mieloid:specifice.
In mod similar, )< poate fi adesea identificat doar prin e*primarea
antigenului specific plachetar N1 =1 sau prin evidenierea
mielopero*idazei cu microscopul electronic.
#n e*emplu de utilizare a imunofenotiprii pentru evaluarea
prognosticului este evoluia negativ a pacienilor pe ale cror celule
leucemice sunt co:e*primate N1 1+, N1 1= si N1 +=.
In plus, se studiaz utilizarea citometriei de flu* multiparametrice
pentru evaluarea bolii reziduale dup tratamentele efectuate !n L)'.
Clasificarea cromo%omial&
'naliza cromozomial a celulei leucemice ofer cele mai importante
informaii prognostice !n L)', !nainte de !nceperea tratamentului.
1oar dou anomalii citogenetice au fost asociate !n mod invariabil cu
un grup specific 9'8,
:t31.-1<4 3>$$->ll:1$4 cu )+
:inv314 3p1+>$$4 cu )=/o.
Nu toate acestea, multe anomalii cromozomiale au fost asociate
primar cu un grup 9'8, inclusiv ,
:t3%-$14 3>$$->$$4 cu )$
:t39-ll43>$$->$+4
:alte translocaii care implic 11>$+ cu )..
)ulte din anomaliile cromozomiale recurente din L)' au fost asociate
cu caractere clinice specifice.
'sociate mai frecvent cu,
: vrsta tnr a pacienilor sunt t3% -$14 i t31.-1<4
: :vrsta mai !naintat, del3.>4 i del3<>4.
:cloromul cu t3%-$14
:coagularea intravascular diseminat NI1 cu t31.- 1<4
:implicarea sistemului nervos central cu inv314
:limfadenopatia este asociat cu inv314
: infecia, febra, diabetul insipid sunt asociate cu monosomia <
Nlasificarea 9'8 39ranco:'merican:8ritanic4 a L)'
O Noloraia "chiff cu acid periodic este caracteristic pentru
"ub:tip 9'8 K
cazur
i
)orfologie (ero*idazF
/steraz
0egru de
"udan
nespecific O
Nitometrie de
flu*P
'sociere
citogeneticPP
M$( leucemie cu
difereniere
minim&
Ml( leucemie
mieloblastic&
f&r& maturare
)-*
)+
,matur&
-uini blasti cu granulaii
a%urofile. corpi Auer sau
ambele /ranulaii
a%urofile.
+K i peste Q C'0* sau **
C'0*.**.*1
#LA-'R2
t34)0!
5))45))!
M)( leucemie
mieloblastic& cu
maturare
M*( leucemie
promielocitar&
hipergranular&
)6-*+
3-06
corpi Auer adesea
pre%ente
(romielocite
hipergranulare cu multipli
corpi 'uer
Bariant hipogranular
C'0*.06.**.
*1
#LA-'R2
C'0*.06.**
#LA-'R-
t31.-1<4
3>$$- >ll:
1$4
M1( leucemi
mielomonocitar&
)+-
)6
Blasti granulo- i
monocitari
7ariant& M1Eo( eosinofile
anormale crescute 8n
m&du9&
C' llb.0*.01.
06. **
#LA-'R2
M1Eo(
in90:!
p0*5))!
M6( leucemie
monocitar&
)+-
)6
M6a nedifereniat&
M6b difereniat&
C' llb.0*.01.
06. **
#LA-'R2
005)*
translocatie
M:( eritro-
leucemie
Boala di
/ugliemo!
6 -peste 6+; din celule
nucleate eritroblati
-mieloblati peste *+; din
celulele non-eritroide
C' **
#LA-'R2
M<( leucemie
megacarioblastic
&
0-) peste *+; megacario-blati
din totalul celulelor
nucleate
C' **.10
precursorii eritroizi neoplazici din )
#n subset din )$ i ). prezint anomalia citogenetic menionat
(ozitivitatea N119 este asociat !n mod caracteristic cu t3%-$14
(rezena N11= denot o linie monocitar
)otivele pentru care diferite manifestri clinice specifice sunt
asociate cu unele anomalii cromozomiale nu sunt cunoscute.
Clasificarea molecular&
Jbservaiile privind numeroasele anomalii citogenetice recurente au
dus la studii moleculare, care au pus !n eviden cteva gene ce ar
putea Luca un rol cauzal !n leucemo:genez.
Iranslocaia 1.-1<, caracteristic pentru leucemia )+, codific o
protein:himer, ()LF M'M, format prin fuzionarea genei pentru
leucemia promielocitar ()L de pe cromozomul 1. cu gena pentru
receptorul al acidului retinoic M'M de pe cromozomul 1<.
Cena M'M codific un membru al familiei de factori de transcripie
pentru receptorul hormonal steroidFtiroidian.
1up legarea acidului retinoic, M'M se poate lega de secvene '10
specifice din promotorii unei varieti de gene.
Iranslocaia 1.-1< Lu*tapune ()L cu M'M !ntr:o configuraie cap:
la:coad, care se afl sub controlul transcripional al ()L.
In gena ()L e*ist trei puncte de rupere care pot determina apariia a
diferite proteine de fuziune, ce se pot corela cu durata remisiunilor.
1atele moleculare sunt ciudate, dac se tine seama de rspunsul clinic
e*celent al pacienilor cu leucemie )+ cu t31.-1<4 la tretinoin R all:trans:
retinoic acid R 'IM'.
Intr:o form rar de )+ care prezint o translocaie !nrudit, t3ll-1<4
3>$+->$14, gena M'M este Lu*tapus pe gena leucemiei
promielocitare de tip Szinc fingerT de pe cromozomul 11, dnd
natere unei gene:himer care face ca celulele s nu rspund la
'IM'.
'nomalia inv314, caracteristic pentru )=/o, determin o fuziune a
genei pentru factorul beta de legtur cu miezul 3core:binding factor
beta : N8984 de pe braul > cu gena pentru lanul greu al miozinei
3m?osin heav? chain : )7A114 de pe braul p.
9actorul N898 codific o subunitate a factorului de transcripie comple*,
cunoscut i sub numele de amplificator al genei proteinei $ de legare a
virusului pol?oma.
'ceast gen este implicat !n determinarea e*primrii amplificatorului
virusului pol?oma dependent de difereniere i de e*primarea celular
specific de tip.
/ste interesant faptul c proteinele N89 sunt compuse dintr:o
subunitate , proteina 'm 11, i o subunitate , proteina (ebp$.
Iranslocaia %-$1 implic gena pentru factorul N89' de pe
cromozomul $1, desemnat !n mod obinuit sub numele de gena
L)'1, care codific un factor de transcripie ce regleaz
diferenierea celulelor mieloide.
Nlarificarea interaciunilor dintre N89' i N898 ar putea e*plica
deosebirile i asemnrile dintre leucemia asociat cu inv314 i cea
asociat cu t3%,$14.
)aLoritatea translocaiilor care implic 11>$+ rearanLeaz gena )LL
3cunoscut i sub numele de gena leucemiei mieloid:limfoide sau de
linie mi*t4.
Cena )LL are dou regiuni care cuprind Szinc fingersT multiple, i
are cel puin dou domenii suplimentare potenial capabile de legare a
'10.
'nomaliile genei )LL sunt relativ frecvente la pacienii cu L)'
care nu au rearanLamente citogenetice ale l 1>$+.
'ceste variate aberaii moleculare se folosesc din ce !n ce mai des
pentru diagnostic i pentru detectarea bolii reziduale dup tratament.
In momentul de fa informaia molecular este util din punct de
vedere terapeutic doar !n ceea ce privete leucemia )+.
Nu toate acestea, sunt !n curs de elaborare tehnici antisens care s
blocheze translaia transcriptorilor specifici !n cadrul terapiei genice.
Manifestari clinice
(acienii cu L)' se prezint cel mai adesea cu simptome
nespecifice, care apar progresiv sau brusc i care sunt consecina,
:anemiei
:leucocitozei, leucopeniei sau disfunciilor leucocitare
:trombocitopeniei.
'proape Lumtate din pacieni au avut simptome cu + sau mai multe
luni !nainte ca leucemia s fie diagnosticat.
;umtate dintre pacieni menioneaz oboseala ca prim simptom, dar
maLoritatea se plng de oboseal sau slbiciune !n momentul
diagnosticului.
'lte acuze nespecifice, cum sunt anore*ia i pierderea !n greutate, sunt
i ele obinuite.
In circa 1&K din cazuri, febra este primul simptom, !nsoit sau nu de
o infecie identificabil.
1e asemenea, la .K dintre pacieni, primul semn este o anomalie a
hemostazei 3sngerare, echimoze4.
#neori, simptomele de debut pot fi dureri osoase, limfadenopatie, tuse
nespecific, cefalee sau diaforez.
Mareori, pacienii se prezint cu simptome determinate de formaiuni
localizate !n esuturile moi si in,
:plmn, mediastin
:tractul gastrointestinal
:prostat
:sn, uter, ovare
:dura mater cranian sau spinal
:oase
'ceste formaiuni reprezint tumori de celule leucemice i sunt
denumite sarcom granulocitar sau clorom.
La aceti pacieni, L)' tipic poate s apar ulterior sau s nu mai
apar deloc.
'stfel de situaii, rare, sunt mai frecvente la pacienii cu translocaii
t3%-$14.
=emne fi%ice
:febra, semne de infecie
:hepatomegalia
:splenomegalia, limfadenopatii, sensibilitate sternal
:tendine hemoragice
sunt observate adesea cnd se pune diagnosticul.
"ngerri semnificative
:intrapulmonare
:!n tractul gastrointestinal
:intracraniene se observ mai frecvent !n leucemia )+.
"ngerrile asociate cu coagulopatii pot s apar i !n leucemia de tip
)., i !nsoesc leucocitoza i trombocitopenia e*trem !n alte
subtipuri din clasificarea 9'8.
Aemoragiile retiniene sunt observate la 1.K dintre pacieni.
Infiltrarea cu celule leucemice blastice ale gingiilor, meningelor, pielii,
esuturilor moi observat !n momentul diagnosticului, este
caracteristic pentru subtipurile monocitare )= i )..
$bser9aii hematologice
In momentul diagnosticului, anemia este de obicei prezent i poate fi
sever.
Cradul de anemie variaz considerabil, independent de alte constatri
de ordin hematologic, de splenomegalie sau de durata simptomelor.
'nemia este de obicei normocrom i normocitar.
"cderea eritropoiezei are deseori drept rezultat o reducere a
numrului de reticulocite, iar durata de via a globulelor roii este
sczut ca urmare a distrugerii accelerate.
1e asemenea, la anemie contribuie i pierderile active de snge.
0umrul mediu de leucocite la prezentare este de apro*imativ
1..&&&F l.
$.: =&K dintre pacieni pot avea mai puin de ..&&& leucociteFl.
$&K au cifre mai mari de 1&&.&&& leucociteF l.
)ai puin de .K dintre pacieni nu au celule leucemice detectabile !n
sngele periferic.
9uncia neutrofilelor poate fi defectuoas, aa cum se vede din deficien:
ele funcionale de fagocitoz i migrare, iar din punct de vedere
morfologic, prin lobulaia anormal i prin deficitul de granulaie.
In momentul diagnosticului, numrul de plachete este mai mic de
1&&.&&&Fnl la circa <.K dintre pacieni.
$.K pot prezenta valori mai mici de $..&&&F l.
"e pot observa att anomalii morfologice, ct i funcionale ale
plachetelor, inclusiv plachete de dimensiuni mari i de forme bizare, cu
granulaii anormale, precum i incapacitatea plachetelor de a se agrega
sau de a adera !ntre ele !n mod normal.
E9aluarea 8nainte de 8nceperea tratamentului
Jdat ce se suspecteaz diagnosticul de L)', trebuie efectuat o
evaluare rapid i trebuie iniiat tratamentul corespunztor.
In afar de clarificarea subtipului de leucemie, studiile iniiale trebuie
s evalueze integritatea funcional general a sistemelor i organelor
importante, ce includ aparatele pulmonar, cardio:vascular, hepatic i
renal, !nainte de a !ncepe tratamentul, trebuie s se estimeze factorii care
au semnificaie prognostic, pentru obinerea unei remisiuni complete i
pentru a anticipa durata remisiunii.
"e vor preleva celule leucemice de la toti pacienii, acestea fiind crio:
conservate, pentru a fi utilizate !n viitor, pe msur ce teste noi devin
disponibile.
Ioi pacienii vor fi evaluai !n vederea stabilirii e*istenei unor infecii,
aparente sau nu.
E9aluarea diagnostic& a pacienilor cu LMA
anamnez
e*amen fizic
valori biochimie sangvin
:enzime hepatice, L1A, creatinin, electrolii, calciu, fosfor, ac.uric,
lizozim (
:profil coagulare, timp protrombin, timp parial tromboplastin,
timp de trombin, fibrinogen, produi de degradare a fibrinei
:Ab, numr leucocite 3formul4, numr plachete
radiografie toracic
/5C
evaluarea fraciei de eLecie a ventriculului stng
grup sangvin
determinare AL' 3evaluarea membrilor familiei ca
donatori poteniali de produse sangvine i de mduv osoas
pentru transplant4
aspirat i biopsie medular, puncie lombar 3numai la
pacienii cu simptome4
morfologie
citochimie
imunofenotip membran celular
citogenetic
studii moleculare
crio:conservare celule viabile
)aLoritatea pacienilor sunt anemici i au trombocitopenie !n momentul
prezentrii la medic.
Imediat ce sunt cunoscute rezultatele studiilor iniiale, trebuie s !nceap
!nlocuirea prompt a componentelor sanguine, dac acest lucru este
necesar.
1eoarece disfunciile plachetare calitative sau prezena unei infecii
pot crete probabilitatea sngerrii, e*istena hemoragiilor Lustific
transfuzia imediat de plachete, chiar dac numrul acestora este
doar moderat sczut.
Iestele funcionale hepatice sunt anormale la apro*imativ $&K din
pacieni !n momentul diagnosticului.
1at fiind c unii ageni chimioterapeutici sunt deto*ifiai i e*cretai
de ficat, poate fi necesar modificarea dozelor de medicamente la
pacienii cu tulburri ale funciilor hepatice.
1e asemenea, unele medicamente, cum sunt analogii purinei i
antraciclinele, pot s fie to*ice pentru ficat, agravnd bolile hepatice
e*istente.
'pro*imativ .&K dintre pacieni prezint o cretere uoar sau
moderat a acidului uric la primul e*amen.
1oar 1&K dintre pacieni au o cretere marcat, dar precipitarea !n
rinichi a acidului uric si nefropatia care poate rezulta astfel reprezint
complicaii poteniale serioase.
Inceperea chimioterapiei poate agrava hiperuricemia, pacienii
primind, de obicei, imediat dup stabilirea diagnosticului alopurinol
i bicarbonat.
In fine, lizozimul, un mar@er al diferenierii monocitare, poate
determina disfuncii tubulare renale dac se gsete !n concentraii
ridicate, accentund alte probleme renale care apar deseori !n fazele
iniiale ale tratamentului.
Factori de prognostic
9actorul cel mai important asociat cu supravieuirea este instalarea
remisiunii complete.
Memisiunea complet este definit att pe baza e*amenului sngelui
periferic, ct i al mduvei osoase i trebuie s aib o durat de cel
puin = sptmni.
(entru ca s se poat spune despre un pacient c se gsete !n
remisiune complet trebuie ca,
: numrul neutrofilelor din snge s fie U 1.&&F l
: numrul plachetelor s fie U 1&&.&&&F l.
0ici hemoglobina i nici hematocritul nu se iau !n considerare pentru
definirea remisiunii complete.
Nelulele blastice trebuie s fie absente din circulaie.
1ei rare, celule blastice pot fi detectate !n sngele periferic !n
perioada de regenerare a mduvei osoase.
'cestea trebuie s dispar la e*amenele ulterioare.
Nelularitatea mduvei osoase trebuie s fie cel puin $&K, cu
maturare pe toate cele trei linii celulare.
)duva osoas trebuie s conin mai puin de .K celule blastice,
iar corpii 'uer trebuie s fie abseni.
1e asemenea, nu trebuie s fie prezente focare leucemice
e*tramedulare.
In cazul pacienilor !n remisiune complet, se folosete !n mod
curent,
: reacia de polimeri%are 8n lan a transcripta%ei in9erse
3reverse transcriptase pol?merase chain reaction MI:-CR4
pentru detectarea anomaliilor moleculare asociate cu L)'
: hibridi%area fluorescent& in situ 3fluorescence in situ
h?bridization : F,=#4 pentru detectarea aberaiilor citogenetice
!n vederea depistrii bolii reziduale.
1ei sunt necesare studii ulterioare, aceste tehnici de detectare a bolii
reziduale minime au devenit un factor fiabil de discriminare !ntre
pacienii !n remisiune complet care au sau nu nevoie de tratamente
suplimentare sau alternative.
'u fost identificai numeroi factori care influeneaz probabilitatea
remisiunii complete.
Mecent, au fost identificai factori legai !n mod specific de durata
remisiunii complete i de posibilitatea vindecrii bolii.
/ste important s amintim c factorii de prognostic depind !n foarte
mare msur de tratamentul folosit.
#nul dintre riscurile cele mai importante !nainte de
!nceperea tratamentului !l reprezint vrsta pacientului !n momentul
diagnosticului, vrsta !naintat 3peste & de ani4 fiind asociat cu un
prognostic mai puin bun, !n primul rnd din cauza influenei pe care
vrsta o e*ercit asupra capacitii pacientului de a supravieui
tratamentului de inducie si, deci, de a atinge remisiunea complet.
Brsta mai poate influena rezultatele i prin faptul c L)' la
pacienii vrstnici poate s fie diferit din punct de vedere biologic.
'stfel, celulele leucemice ale pacienilor vrstnici e*prim mai
frecvent N1 += si pompa de eflu* mdr1multidrug resistance 1 )dr1
efflu* pump, care induce rezisten fa de agenii terapeutici derivai
din produse naturale de tipul antraciclinelor.
1atele mai sugereaz i c fiecare decad succesiv de vrst
determin o proporie mai mare de pacieni cu forme rezistente de
boal.
8olile cronice i intercurente diminueaz tolerana la
tratamentul aplicat cu rigurozitate, iar problemele medicale acute !n
momentul diagnosticului influeneaz negativ probabilitatea
supravieuirii.
"tatus:ul de performan, indiferent de vrst, influeneaz, de
asemenea, capacitatea de a supravieui la tratamentul iniial i, deci,
de a rspunde la tratament.
'lterrile cromozomiale detectate la momentul
diagnosticului sunt un alt factor independent important de prognostic.
'stfel, pacienii cu t3%-$14 si cu inv314 au un prognostic foarte bun,
!n timp ce pacienii fr anomalii citogenetice sau cei care prezint
t31.-1<4 au un prognostic moderat favorabil sub tratament cu doze
mari de citarabin.
(acienii cu del3.>4, inv3+4, :< i cu anomalii care implic 1$p au un
prognostic foarte prost.
(acienii cu anumite anomalii, cum este inv3+4, nu aLung !n
remisiune complet cu chimioterapia standard de inducie.
#n interval simptomatic prelungit care precede stabilirea
diagnosticului constituie o alt trstur clinic strns asociat cu
reducerea posibilitilor de a atinge remisiunea complet i cu o
durat de via mai scurt.
1urata manifestrii simptomelor !nainte de stabilirea diagnosticului i
e*istena confirmat a unei tulburri hematologice anterioare leucemiei
sunt factori !nrudii.
'stfel, remisiunea complet a fost mai rar la pacienii care au avut
anemie, leucopenie iFsau trombocitopenie timp de mai mult de o
lun !nainte de a se stabili diagnosticul de L)', spre deosebire de cei
care nu au avut astfel de manifestri.
1e fapt, rspunsul la chimioterapie pare s scad constant pe
msur ce durata tulburrilor anterioare crete.
In afar de aceasta, L)' care apare dup tratamente cu
ageni citoto*ici iFsau iradiere, efectuate pentru cancer, s:a dovedit a
fi e*trem de dificil de tratat cu succes.
'u fost raportai o serie de factori de prognostic la unii bolnavi,
factori care nu se !ntlnesc la alii.
'stfel, se citeaz o relaie invers !ntre durata remisiunii
complete i numrul de leucocite e*istente !n momentul diagnosticului
sau numrul absolut de mieloblasti circulani.
:pacienii :care sunt mai vrstnici
:cu leucostaz pulmonar
:cu hepatomegalie
:cu hiper:leucocitoz 3peste 1&&.&&&Fl4
:cu hiperbilirubinemie
:cu hipofibrinogenemie
au un risc crescut de deces precoce !n cursul tratamentului de
inducie.
1ei clasificarea 9'8 nu reprezint, de obicei, un factor
independent de prognostic, alte caracteristici ale celulei leucemice,
observate !n unele studii, au semnificaie prognostic.
'cestea includ,
: prezena corpilor 'uer
: caractere ultrastructurale
: caracteristici de cretere in vivo si in vitro
: sensibilitate la ageni chimioterapeutici
: imunofenotipul
Mecent, o serie de studii au sugerat importana genei mdr l
care confer rezisten multipl la medicamente.
'ceast gen codific o protein care pompeaz activ !n afara celulei
o varietate de compui lipofilici 3de e*., antracicline4.
(acienii ale cror celule leucemice e*prim gena mdr l care confer
rezisten multipl la medicamente au rat mai mic a remisiunii
complete i durata acestora este mai scurt.
In afar de variabilele din perioada care precede tratamentul, s:a
observat c o serie de factori legai de tratament pot fi corelai cu
prognosticul L)', !n special cu durata remisiunii complete.
#nul dintre factori este rapiditatea cu care dispar celulele
blastice din sngele periferic ca urmare a instituirii tratamentului.
In plus, pacienii care intr !n remisiune complet dup un singur ciclu
de inducie au remisiuni mai !ndelungate dect cei care au nevoie de
cicluri multiple.
(acienii a cror mduv conine mai puin de l K blasti !n
momentul remisiunii complete au, de asemenea, o evoluie mai bun.
>RA>AME?>
Iratamentul pacientului la care s:a stabilit diagnosticul de L)' se
!mparte, de obicei, !n dou faze, de inducie i post:remisiune.
"copul tratamentului iniial este de a eradica rapid leucemia i de a
induce remisiunea complet.
Jdat ce s:a obinut remisiunea complet trebuie aplicate alte
strategii care s prelungeasc supravieuirea si s duc la vindecare.
Chimioterapia de inducie
Megimul terapeutic de inducere a remisiunii complete aplicat !n mod
obinuit 3pentru toate sub tipurile 9'8, cu e*cepia subtipului )+4
const !ntr:o combinaie de chimioterapie cu citarabin& cito%in-
arabino%id&! i o antraciclin&@
Nitarabin este un antimetabolit specific pentru faza " a ciclului
celular, care este fosforilat !n forma activ de trifosfat i care
interfereaz sinteza '10.
'ntraciclinele sunt substane care se intercaleaz !n '10.
)odul lor primar de aciune este interaciunea cu topoizomeraza II,
ceea ce duce la ruperea '10.
Nitarabin se administreaz prin perfuzie intravenoas continu, !n
cantitate de 1&&:$&& mgFmp de suprafa corporal pe zi, timp de <
zile.
Iratamentul cu antracicline const, de obicei, !n administrarea de
daunorubicin&, !n cantitate de =. mgFmp de suprafa corporal pe
zi, !n zilele l, $ i + de tratament cu citarabin R regimul de tratament
< si +.
Iratamentul cu idarubicin&, o nou antraciclin, 1$:1+ mgFmpFzi timp
de + zile, !n combinaie cu citarabin !n perfuzie continu timp de <
zile, este cel puin la fel de eficace i poate fi superior celui cu
daunorubicin, aa cum arat cteva studii randomizate.
1up chimioterapia de inducie, se e*amineaz mduva osoas !n
momentul !n care numrul de celule din sngele periferic atinge
valorile normale sau un platou, pentru a se determina leucemia
rezidual sau remisiunea complet.
Memisiunea complet este realizat, de obicei, !ntr:un interval de =
sptmni de la iniierea chimioterapiei de inducie.
1ac !n ziua a 1=:a de la iniierea chimioterapiei sau !n zilele
urmtoare se confirm leucemie persistent sau rezidual !n mduva
osoas a pacientului, acesta va fi tratat cu citarabin i antraciclin !n
doze similare cu cele administrate iniial, dar timp de ., respectiv $
zile.
Iotui, !n acest conte*t, se recomand schimbarea tratamentului,
preferndu:se administrarea de citarabin !n doze mari 3+ gFmp !ntr:
un interval de o or, repetat la 1$ ore, pn la un total de 1$ doze, cu
o reducere la 1,. gFmp !n cazul pacienilor peste .& de ani4 asociat
cu o antraciclin 3de e*., idarubicin 1$ mgFmpFzi4
Algoritm pentru tratamentul LMA de no9o(
(entru toate formele de L)', cu e*cepia )+, tratamentul standard
include perfuzie continu timp de < zile cu citarabin 31&&:$&&
mgFmpFzi4 i o cur de + zile cu daunorubicin 3=. mgFmpFzi4 sau
idarubicin 31$:1+ mgFmpFzi4.
(acienii care realizeaz remisiune complet urmeaz tratament de
!ntreinere fie cu doze mari de citarabin sau cu doze mari de ageni
chimioterapeutici !n combinaie cu transplant de mduv osoas
alogen.
(acienii cu L)' tip )+ primesc tretinoin 3acid all trans retinoic :
'IM'4 i chimioterapie combinat pentru inducerea remisiunii.
timp de + zile4.
'l doilea tratament de inducie se va administra pacienilor cu
leucemie persistent sau recurent clar demonstrat !n mduva osoas,
dup ce s:a administrat un ciclu cu dozele standard de citarabin i
daunorubicin.
1e asemenea, se recomand a se lua !n consideraie transplantul de
mduv osoas !n stadiul precoce al tratamentului acestor pacieni.
Nu regimul de tratament citarabinFdaunorubicin < i + se obine
remisiunea complet la .:<.K dintre bolnavii cu L)' de novo.
1ou treimi dintre pacieni intr !n remisiune complet dup un singur
ciclu terapeutic, iar o treime necesit un al doilea ciclu de tratamnt.
'pro*imativ .&K dintre pacienii la care nu se obine remisiunea
terapeutic au o form de leucemie care este rezistent la tratamentul
administrat, iar restul de .&K nu va intra !n remisiune complet din
cauza complicaiilor fatale prin apla%ie medular& sau refacerii
defectuoase a celulelor stem normale.
Megimurile de tratament bazate pe doze mari de citarabin au fost
aplicate pentru inducerea unei remisiuni iniiale !n cadrul mai multor
studii clinice, fiind raportat o frecven foarte mare de remisiuni
complete dup un singur ciclu de tratament.
'tunci cnd se administreaz !n doze mari, citarabin ptrunde !n
cantitate mai mare !n celule, saturnd enzimele de inactivare a
citarabinei i crescnd nivelul intracelular al 1::1:
arabinofuranilcitozinei:trifosfat, metabolitul activ !ncorporat !n '10.
In acest fel, doze mai mari de citarabin pot crete inhibiia sintezei
de '10, depind rezistena fa de doza standard de citarabin.
In cadrul a dou studii randomizate, unul efectuat de "outh2est
Jncolog? Croup 3"GJC4 i un altul desfurat de 'ustralian Leu@emia
"tud? Croup 3'L"C4, asocierea unor doze mari de citarabin cu o
antraciclin a determinat un numr de remisiuni complete similar cu
cel obinut prin tratamentul standard < plus +.
Nu toate acestea, 'L"C a artat c durata remisiunii complete a fost
mult mai lung dup administrarea dozelor mari de citarabin, !n
comparaie cu dozele standard.
J alt cale ar fi folosirea dozelor mari de citarabin pentru terapia de
inducie la pacienii ale cror celule leucemice conin mutaii de tip
t3%-$14, inv314sau M'" 3de la rat sarcoma virus4, deoarece aceste
grupuri de bolnavi par s beneficieze !n mod deosebit de acest
tratament.
Io*icitatea hematologic a dozelor mari de citarabin administrate
!n cadrul terapiei de inducie a fost mai mare dect cea asociat
regimurilor de tratament < plus +.
#n studiu clinic desfurat la Mos2ell (ar@ Nancer Institute arat c
administrarea de factor de stimulare a coloniilor granulocitare
recombinat uman /-C=F, !ncepnd la 1$ ore de la terminarea
chimioterapiei, accelereaz revenirea la valori normale a celulelor
sanguine dup terapia cu doze mari de citarabin i antraciclin, astfel
c to*icitatea hematologic nu depete, fiind uneori mai redus dect
cea asociat cu regimul < plus +, fr factor de cretere.
Nnd se folosete tratamentul cu citarabin !n doze mari la persoane
cu vrsta peste .& de ani, doza de citarabin trebuie redus 3ma*imum
1,.:$,& gFmp4 din cauza riscului crescut de to*icitate cerebeloas la
vrstnici.
Ioi pacienii care primesc tratament cu doze mari de citarabin
trebuie monitorizai atent pentru semne de to*icitate cerebeloas.
Inainte de fiecare doz se va face o evaluare complet a funciilor
cerebeloase i nu se va mai administra citarabin !n doze mari dac
apar semne de to*icitate.
In cazul L)' indus de medicamente, asocierea dozelor mari de
citarabin cu antracicline a dat rezultate mai bune dect terapia
clasic < plus +, dar acest lucru nu s:a observat !n toate studiile
efectuate.
1in cauza sinergiei dintre citarabin& si etoposid, acest din urm
preparat a fost adugat la regimul de inducie < plus + !n cadrul unui
trial randomizat efectuat de 'L"C.
/toposidul interacioneaz cu topoizomeraza II, o enzim care se
leag de '10, producnd rupturi temporare ale filamentelor duble,
pentru a controla gradul de supraspiralare.
/toposidul stabilizeaz comple*ul '10:topoizomeraz II,
determinnd o fragmentare permanent a dublului heli* al '10.
Mezultatele arat o !mbuntire a duratei remisiunii complete, dar nu
i o modificare a duratei supravieuirii.
>ratament suporti9
)surile suportive necesare pentru a susine pacienii cu L)' !n
cursul celor cteva sptmni de granulocitopenie i trombocitopenie
sunt eseniale pentru succesul tratamentului L)'.
(acienii cu L)' trebuie s fie tratai !n uniti cu e*perien !n
aplicarea msurilor suportive.
In trialurile clinice pentru L)' au fost introdui i factorii
hematopoietici de cretere@
'ceste trialuri au fost proiectate fie pentru scderea ratei infeciilor
dup chimioterapie, pentru sensibilizarea 3amorsarea4 celulelor
blastice leucemice la chimioterapie, fie pentru realizarea ambelor
obiective.
'tt /-C=F, ct si factorul de stimulare a coloniilor granulo-
monocitare /M-C=F au redus durata medie necesar pentru
revenirea la valorile normale ale neutrofilelor la .:< zile.
'ceast refacere accelerat a numrului de neutrofile nu s:a !nsoit
totdeauna de o reducere semnificativ a infeciilor.
#n studiu randomizat efectuat !n $$ de centre din /uropa a artat o
rat mai mare a remisiunii complete dup folosirea C:N"9, la
terminarea chimioterapiei de inducie, !n comparaie cu administrarea de
placebo, mai ales la pacienii cu elemente citogenetice nefavorabile.
#n studiu randomizat, cu control placebo, efectuat de /astern
Nooperative Jncolog? Croup, a artat c pacienii tratai cu
C):N"9 dup terminarea chimioterapiei de inducie au o durat
medie de supravieuire mai lung.
/fectele pozitive asupra remisiunii complete i supravieuirii
observate !n acest studiu ar putea reflecta fie o reducere a numrului
de infecii fatale, fie modificri ale proliferrii celulelor leucemice.
/fectele privind durata de supravieuire fr manifestri de boal nu
sunt semnificative.
Ipoteza sensibilizrii se bazeaz pe date obinute in vitro, care arat
o sensibilitate sporit la agenii chimioterapeutici specifici cu aciune
asupra ciclului celular, prin creterea numrului de celule !n faz ".
9olosirea factorilor de cretere pentru o perioad scurt de 1:$ zile
!nainte iFsau !n cursul chimioterapiei nu spriLin aceast ipotez.
"e recomand utilizarea factorilor de cretere dup chimioterapie !n
L)' doar !n cadrul trialurilor clinice, astfel !nct s se poat obine
date pe termen lung pentru descoperirea unor efecte secundare
tardive.
Factorul de cretere i de%9oltare al megacariocitelor.
trombopoietina, poate avea un efect benefic asupra rezultatului
tratamentului, prin scurtarea duratei de trombocitopenie.
In prezent, se desfoar trialuri clinice.
1e !ndat ce pacienii la care s:a pus diagnosticul de L)' au fost
stabilizai, se vor introduce catetere multi:luminale !n atriul drept
printr:un tunel subcutanat H sistem porth.
'cestea se vor folosi ulterior pentru administrarea medicamentelor i
pentru transfuzii, ca i pentru a se obine probe de snge.
"epararea !ntre locul abordului venos i cel al ieirii la tegumente,
precum i prezena unei manete de 1acron !n interiorul tunelului
subcutanat reduc riscul complicaiilor infecioase.
1ac la amplasarea i !ntreinerea cateterelor se respect cu
meticulozitate tehnicile sterile, acestea pot fi lsate pe loc timp de
luni de zile.
#n element esenial pentru tratamentul L)' este asigurarea sAngelui
pentru transfu%ie, care trebuie s fie adecvat si prompt.
>ransfu%iile de mas& trombocitar& se vor administra la nevoie,
pentru a menine numrul plachetelor la $&.&&&Fl.
La pacienii febrili, numrul plachetelor trebuie meninut la un nivel
mai !nalt, ca si !n cazul sngerrilor active i al coagulrii diseminate
intravasculare.
)surile ce pot fi luate la pacienii la care transfuziile cu plachete nu
cresc suficient numrul acestora includ administrarea de
trombocite de la donatori compatibili !n sistemul AL' si de
imunoglobuline pe cale intra9enoas&.
"e vor administra transfuzii de globule roii, pentru a menine
hemoglobina peste %,. gFdl.
"e vor administra transfuzii de globule roii din care se elimin,
prin filtrare, leucocitele, pentru a se evita sau !ntrzia alloimunizarea, ca
si reaciile febrile.
1e asemenea, produsele sanguine vor fi iradiate pentru a se preveni
apariia bolii gref:contra:gazd.
La pacienii seronegativi pentru virusul citomegalic, se vor folosi
produse de snge N)B:negative R necontaminate de virusul
citomegalic in cazul !n care acetia sunt candidai poteniali pentru
gref de mduv osoas.
1ac nu dispunem de produse N)B:negative la aceti pacieni, se pot
folosi produse de snge din care s:au !ndeprtat leucocitele.
Nomplicaiile infecioase rmn principala cauz de morbiditate i
mortalitate !n perioada terapiei de inducie i a chimioterapiei post:
remisiune complet a L)'.
'dministrarea profilactic a antibioticelor !n absena febrei este
controversat.
(entru prevenirea candidozei localizate se recomand administrarea pe
cale bucal a clotrima%olului i nistatinului.
La pacienii care sunt seropozitivi pentru virusul herpes simple*,
profilaxia cu acBclo9ir este eficient pentru prevenirea reactivrii
infeciilor latente cu herpes.
La marea maLoritate a pacienilor cu L)' apare febra, dar numai la
Lumtate dintre pacienii febrili se poate pune !n eviden o infecie.
'dministrarea precoce, empiric, a antibioticelor cu spectru larg de
aciune i a antifungicelor a redus semnificativ numrul pacienilor
care mor din cauza complicaiilor infecioase.
Nnd apare febra la un pacient cu granulocitopenie, se va !ncepe
administrarea unei combinaii adecvate de antibiotice, care s permit
tratamentul infeciilor cu germeni Cram:negativi i Cram:pozitivi.
'ceasta se va face dup ce s:a efectuat o evaluare
clinic, s:au obinut culturi i s:au efectuat radiografii pentru punerea !n
eviden a sursei febrei.
#n regim specific de antibiotice se va baza pe datele privind
sensibilitatea la antibioticul respectiv, testele fiind efectuate !n
instituia !n care este !ngriLit pacientul.
"e prefer folosirea de imipenem-cilastatin R
tienam i 9ancomicin&, ca tratament de prim linie.
'lte regimuri de tratament acceptabile includ,
penicilin semisintetic anti:pseudomonas 3de e*.,
piperacilin&4 combinat cu un aminogloco%id
o cefalosporin de generaia III cu activitate anti:
pseudomonas 3de e*., cefta%idin&4
combinaii beta:lactam duble 3piperacilin& i
cefta%idin&4, cu sau fr 9ancomicin&.
1ac este posibil, se vor evita aminoglicozidele la pacienii cu
insuficien renal.
In cazul pacienilor cu reacii de hipersensibilitate imediat la
penicilin cunoscute, se pot !nlocui preparatele beta:lactam cu
a%treonam, acesta fiind asociat, de preferin, cu un aminoglico%id.
Iratamentul empiric cu amfotericin& B va fi administrat la pacienii
cu neutropenie care rmn febrili timp de < zile fr o cauz
cunoscut sau care fac un nou episod febril sub tratament cu antibiotice
cu spectru larg de aciune.
'ntibioticele i antifungicele se vor administra !n continuare pn !n
momentul !n care pacienii nu mai au neutropenie, indiferent dac s:a
gsit sau nu cauza febrei.
>ratamentul leucemiei M*
":a observat c administrarea zilnic, pe cale oral, a A>RA 3acid all
trans retinoic4 amelioreaz rezultatele la pacienii cu t31.-1<4.
In acest fel, se induce diferenierea celulelor de acest subtip i sunt
evitate, de obicei, complicaiile terapiei citoto*ice 3de e*., NI14.
Nu toate acestea, este posibil s apar sindromul acidului retinoic !n
cursul primelor trei sptmni de tratament.
'cest sindrom include febr, dureri toracice, dispnee, infiltrare
pulmonar i hipo*emie progresiv.
1ac nu se poate opri evoluia, sindromul este fatal !n scurt timp.
'bordarea sindromului trebuie s fie agresiv, prin iniierea precoce a
terapiei cu glucocorticoi%i, administrare de oxigen i msuri au*iliare.
(acienii cu valori mari ale leucocitelor sunt deosebit de e*pui la riscul
apariiei acestui sindrom, dei el poate apare i !n cazurile cu nivel
sczut de leucocite.
#nii clinicieni recomand introducerea chimioterapiei dac numrul de
leucocite este mai mare de 1&.&&&Fl.
/ste important ca pacienii la care remisiunea complet a fost indus
cu 'IM' s primeasc chimioterapie de consolidare, deoarece practic
toi pacienii tratai e*clusiv cu 'IM' fac recderi.
La pacienii cu leucemie de tip )+, tratai conform schemei < i +, nu se
va administra o a doua cur de chimioterapie, !n ciuda persistenei
promielocitelor leucemice !n mduva osoas !n zilele 1=:$%, deoarece
remisiunea clinic se instaleaz frecvent dup tratamentul standard <
plus + !n acest subtip de leucemie, cu toat persistena celulelor
leucemice !n mduva osoas !n cursul primelor sptmni ale
tratamentului.
Importana 'IM' pentru tratamentul leucemiei )+ a fost evideniat
de un studiu cooperativ sponsorizat de 0ational Nancer Institute, !n
cadrul cruia pacienii au fost tratai randomizat cu 'IM' sau cu
tratamentul standard de inducie, < plus +.
'ceast prim faz a fost urmat de un ciclu de tratament standard <
plus + si un ciclu cu doze mari de citarabin asociate cu
daunorubicin pentru toi pacienii, i o a doua randomizare pentru faza
de !ntreinere cu 'IM' sau numai observaie.
1ei durata urmririi este relativ scurt, aproape toti pacienii care au fost
tratai numai cu chimioterapie urmat de observaie, au suferit o
recdere.
(acienii care primesc 'IM' rmn, marea maLoritate, !n remisiune
complet.
'cest studiu pune !n eviden importana tratamentului 'IM' la
pacienii cu leucemie t31.- 1<4, dei cel mai potrivit moment pentru
administrarea acestui tratament nu este !nc clar.
Importana clinic a R>--CR pentru detectarea bolii reziduale !n
leucemia )+ a fost demonstrat prin studiile efectuate de mai multe
grupuri.
Nu aLutorul testelor curente, evidenierea dispariiei complete i
durabile a transcripiei ()L:M'M:alfa prin R>--CR se asociaz cu o
probabilitate !nalt de supravieuire fr boal.
(ersistena produsului R>--CR prognozeaz recderea, sugernd c
boala nu a fost eradicat, i este indicat continuarea tratamentului.
>ratamentul post-remisiune
Inducerea unei prime remisiuni complete durabile este un element critic
pentru supravieuirea prelungit, fr semne de boal !n L)'.
Jdat ce a aprut recderea, L)' poate fi vindecat, !n general, numai
cu aLutorul transplantului de mduv osoas.
>ratamentul post-remisiune are drept scop eradicarea oric&ror
celule leucemice re%iduale@
1e aceea, el trebuie s previn recderea i s prelungeasc
supravieuirea.
Iratamentul post:remisiune al L)' include chimioterapie intensiv
i transplantul de mduv osoas allogen sau autologa.
"tudii iniiale privind chimioterapia post:inducie au artat un rspuns de
tip doz:efect pentru citarabin, iar studiile randomizate au pus !n
eviden superioritatea tratamentelor cu doze mari de citarabin, !n
comparaie cu dozele standard.
'stfel, Ihe Nancer and Leu@emia Croup 8 a comparat durata remisiunilor
complete la pacieni randomizai !n patru cicluri de tratament post:
remisiune cu citarabin, administrat !n,
: doze mari 3+ gFmp la fiecare 1$ ore !n zilele 1,+ i .4
: doze intermediare 3=&& mgFmp administrate !n perfuzie continu
timp de . zile4
: doze standard 31&& mgFmp pe zi !n perfuzie continu timp de .
zile4.
":a observat un rspuns doz:efect la pacienii cu L)' avnd vrste
de pn la & de ani.
1ozele mari de citarabin au prelungit semnificativ remisiunile
complete i au crescut numrul pacienilor vindecai dintre cei cu
caracteristici citogenetice favorabile t3%-$14, inv314 i citogenetic
normal, dar fr s aib efecte semnificative asupra pacienilor cu alte
cariotipuri anormale.
>ransplantul de mduv osoas la prima remisiune complet a
pacienilor cu L)' ,
:sub . de ani
:fr tulburri maLore pulmonare, cardiace, hepatice, renale
:care au un donator !nrudit, AL':compatibil, de mduv osoas
sau
:care au sub .. de ani i
:un donator ne!nrudit AL':compatibil
este urmat, !n =&:&K dintre cazuri, de vindecare.
Nu toate acestea, to*icitatea este relativ ridicat, ca urmare a compli:
caiilor legate de tratament, inclusiv,
: infecii
: ocluzii venoase
: boal gref:contra:gazd
(entru a verifica dac grefa de m&du9& osoas& este superioar
chimioterapiei intensive post:remisiune la prima remisiune complet,
s:au efectuat mai multe studii prospective asupra pacienilor cu L)',
la care s:au identificat, !n momentul diagnosticului, rudele AL':
compatibile si s:au randomizat genetic pacienii !ntre dou opiuni
terapeutice.
(acienilor cu o rud AL':compatibil li s:a oferit posibilitatea unei
grefe de m&du9& osoas& allogen !n cel mai scurt timp dup
instalarea remisiunii complete, iar
cei fr rud AL':compatibil au fost tratai cu chimioterapie intensiv
cu doze mari.
":a !ncercat reducerea la minimum a subiectivismului legat de
selecionarea pacienilor i a centrului pentru transplant de mduv osoas,
precum i intervalul de timp !ntre instalarea remisiunii complete i
efectuarea transplantului de mduv osoas.
1ei e*ist o tendin ctre un risc mai mic de recdere !n cazul pacienilor
cu transplant medular studiai, nu s:au observat deosebiri
semnificative !ntre cele dou modaliti de tratament !n privina ratei
generale de supravieuire.
'ceasta s:ar putea datora,
3l4 faptului c unii dintre pacienii cu o rud AL':compatibil nu au fost
transplantai
3$4 unei incidene mai mari a complicaiilor tratamentului dup
efectuarea transplantului de mduv osoas
3+4 posibilitilor mai bune de tratament al pacienilor care fac
recderi dup chimioterapie intensiv 3transplant allogenic de mduv
osoas4 comparativ cu cei care fac recderi dup transplant medular.
#tilizarea unor modele predictive bazate pe factori de prognostic
poate contribui la alegerea pacienilor crora li se recomand
transplantul de mduv osoas la prima remisiune complet.
>ransplantul autolog de m&du9& osoas& pentru tratamentul post:
inducie folosete aceeai chimioterapie cu doze mari ca !n
transplantul medular allogenic, e*ceptnd faptul c pacienilor li se
administreaz propriile celule, recoltate !n perioada remisiunii i
conservate temporar.
In cadrul unui studiu efectuat de Jrganizaia /uropean de Nercetare
i Iratament al Nancerului i Cruppo Italiano )alattie
/matologiche )aligne dellP'dulto, !n cadrul cruia pacienii fr rude
AL':identice au fost !mprii randomizat fie pentru a li se efectua
transplant medular autolog cu mduv nepurificat, fie pentru un al
doilea tratament cu doze mari de citarabin& si daunorubicin&, rata
de supravieuire la = ani, fr manifestri de boal, a fost de =%K,
respectiv +&K.
Mata general de supravieuire, pe baza unei analize privind Sintenia
de a trataT, nu a fost diferit la cele dou grupuri.
"tratificarea pacienilor conform grupului de risc i dezvoltarea unor
metode mai sensibile pentru a detecta boala rezidual minim ar
putea contribui la identificarea unei populaii cu mai multe anse de
a beneficia de transplantul de mduv osoas.
In cazul transplantului medular autolog s:a folosit mduv osoas
e* vivo, purificat, !ncercndu:se evitarea riscului de reintroducere a
celulelor leucemice reziduale viabile.
'ceast metod are !ns un risc semnificativ mai mare de infecie si
sngerare, pe o perioad mai lung de timp.
La unii pacieni, celulele sue sanguine care nu par s conin clone
maligne, chiar atunci cnd se aplic tehnici de studiu moleculare
sensibile, cum este R>--CR, pot fi recoltate la !nceputul perioadei de
remisiune care urmeaz chimioterapiei intensive cu doze mari, i se
pot folosi pentru restaurarea hematopoiezei normale dup terapia
mieloablativ.
1eoarece celulele:sue recoltate din sAnge !n cursul remisiunii clinice
dup chimioterapie 3mobili%ate4 par s fie !mbogite cu celule
normale N1+=Q, ele ar putea s fie un material de pornire mai bun
decAt m&du9a osoas& pentru selecionarea ulterioar a subseturilor
celulare N1+=Q sau pentru alte manipulri e* vivo care urmresc
eliminarea celulelor leucemice ce ar mai persista dup mobilizare.
"e desfoar studii, !n cursul primei remisiuni complete, privind
acesta modalitate de abordare terapeutic, ca i alte ci pentru
reducerea incidenei recderilor, cum ar fi utilizarea e* vivo a
anticorpilor monoclonali 3!mpotriva celulelor leucemice4, cu sau fr
chimioterapie, pentru purificarea celulelor:sue mobilizate prin
chimioterapie.
J preocupare maLor a cercetrilor curente este detectarea celulelor
leucemice reziduale din mduva osoas a pacienilor cu L)' !n
remisiune clinic, cu aLutorul tehnicilor de felul R>--CR. F,=# i al
citometriei de flux multiparametrice.
1isponibilitatea unor metode sensibile si specifice de identificare a
celulelor leucemice reziduale !n cursul remisiunilor complete ar
permite optimizarea tratamentului post:inducie individual al
pacienilor.
J alt cale e*perimental este modularea imun post:remisiune,
bazat pe urmtoarele observaii,
314 la pacienii cu leucemie, celulele natural @iller prezint deficiene
3$4 primitorii de transplantri medulare autologe care fac o boala
gref:contra:gazd semnificativ au un risc mai mic de recdere
dect pacienii cu L)' la care nu apare aceast boal
3+4 infuzia e*clusiv a leucocitelor de la donator 3fr condiionare
prealabil sau profila*ie a bolii gref:contra:gazd4 la pacienii care
fac recdere dup transplant medular allogenic induce remisiune
clinic.
'ceste fapte au dus la prerea c un rspuns imun de recunoatere,
denumit gref contra leucemie 3graft:versus:leu@emia :CBL4,
mediat de celulele I citoto*ice i, probabil, i de celule @iller
naturale sau activate de limfo@ine, poate fi la originea efectului anti:
leucemic amplificat observat la allogrefele nemanipulate, comparativ
cu allogrefele din care s:au !ndeprtat celulele I.
'stfel, stimularea unui efect CBL sau imunologic la pacienii cu
L)' !n remisiune poate duce la o reducere a recderilor.
Ipoteza susinut de aceste observaii este c sistemul imun
constituie un element important !n vindecarea leucemiei.
In prezent, se fac !ncercri de stimulare a sistemului imun !n perioada
de remisiune.
#na din acestea const !n administrarea subcutanat a unei doze mici
de interleu@in ,L $ 31,$ * IJ

unitFmp4, timp de 1& zile, pentru a

induce dezvoltarea celulelor natural @iller, urmat de perfuzia
continu de ,L-) 3+ * 1&

unitFmp4 pentru a induce citoto*icitatea

celulelor natural @iller.
J alt abordare a tratamentului post:remisiune este folosit de mai
multe grupuri de cercettori i pornete de la observaii asupra rolului
genei pentru rezistena multipl la medicamente din L)'.
"e administreaz, !n acelai timp cu chimioterapia post:remisiune,
modulatori 3de e*., ciclosporina4 care pot bloca eflu*ul de
medicament.
Rec&derea
Jdat ce apare recderea dup chimioterapia standard de inducie si
chimioterapia post:remisiune, chimioterapia ulterioar cu doze
standard permite doar rar vindecarea pacienilor.
(acienii eligibili pentru transplant allogenic sau autolog de
mduv osoas trebuie transferai ct mai repede !n unitile de
transplantare la primul semn de recdere.
"upravieuirea de lung durat, fr semne de boal, este apro*imativ
aceiai 3+&K4 dac se efectueaz transplant medular allogenic la
prima recdere sau !n cursul celei de:a doua remisiuni.
Nei mai importani factori care prognozeaz rspunsul la recdere sunt
durata precedentei remisiuni, dac remisiunea complet a fost obinut
cu o singur sau cu dou cure de chimioterapie, i tipul de tratament
post:remisiune.
1in cauza rezultatelor slabe constatate la pacienii care au prima
recdere la scurt timp 3mai puin de luni4, este nevoie 3!n cazul
pacienilor care nu au donatori:rude AL':compatibile4 s fie
e*plorate alte abordri, cum ar fi utilizarea unor noi medicamente.
(acienii care au durate de remisiune mai lungi 3peste 1$ luni4 fac, !n
general, o recdere care este sensibil la medicamente, i la ei se poate
obine o a doua remisiune complet folosind tratamentul de
inducie original@
Nu toate acestea, i la aceti pacieni, supravieuirea pe termen
!ndelungat, fr semne de boal, necesit tratamente cu medicamente
suplimentare, care nu au fost administrate anterior, sau efectuarea
unui transplant de mduv osoas.
Megimul de tratament folosit pentru recderea leucemic, ca i cel
administrat iniial pentru boala refractar, include citarabin& in doze
mari, asociat cu antraciclin& sau mitoxantrona 3la pacienii care nu
au primit citarabin in doze mari la tratamentul de inducie sau !n post:
remisiune4, i doze mari de etoposid asociat cu doze mari de
ciclofosfamid&.
Leucemia lieloida cronica
Incidena leucemiei mieloide cronice L)N este de apro*imativ
1,+F1&&.&&& de locuitori pe an, iar incidena corectat pentru vrst este
mai mare la brbai dect la femei 31,< fa de 1,&4.
' e*istat o uoar diminuare a incidenei L)N !ntre 19<+:1991
31,.F1,+4.
Incidena L)N crete lent cu vrsta pn la miLlocul celei de:a patra
decade, dup care crete rapid.
1iagnosticul de L)N se stabilete identificnd prin metode
citogenetice sau moleculare e*pansiunea clonal a unei celule:su
hematopoietice care posed o translocaie reciproc !ntre
cromozomii 9 i $$.
'ceast translocaie are ca rezultat o fuziune cap:la:coad a genei
brea@point cluster region : 8NM de pe cromozomul $$ la banda >ll,
cu gena '8L 3de la abelson murine leu@emia4 localizat pe
cromozomul 9, la banda >+=.
8oala este caracterizat de o tranziie inevitabil de la o faz
cronic la o faz accelerat i la criz blastic.
Etiologie
0u e*ist o corelaie clar cu e*punerea la medicamente citoto*ice,
cum sunt agenii al@ilani, i nici nu e*ist date directe care s
sugereze o etiologic viral.
9umatul accelereaz evoluia spre criza blastic i are deci o
influen negativ asupra supravieuirii pacienilor cu L)N.
"tudiile asupra supravieuitorilor e*ploziilor atomice au demonstrat
efectul radiaiilor, estimndu:se c dezvoltarea unei mase de celule
L)N de 1&.&&&Fnl necesit o perioad de ,+ ani.
'ccidentul de la uzina nuclear de la Nernob!l si introducerea unor
tehnici mai sensibile pentru detectarea celulelor produse de t39-$$4
ne vor putea spune mai multe despre factorii de iniiere !n patogenia
L)N.
Fi%io-pat
"e crede c produsul genei de fuziune care rezult din t39-$$4 Loac un
rol central !n dezvoltarea iniial a L)N.
'ceast gen:himer este transcris !ntr:un 'M0m hibrid
8NM:'8L, !n care e*onul l al '8L este !nlocuit de un numr variabil
de e*oni 5 P 8NM.
"unt produse proteinele de fuziune 8NM:'8L, p$lJ
8NM
V
'8L
, care conin
domeniile terminale :0A$ ale 8NM i domeniile terminale :NJJA ale
'8L.
(otenialul oncogen al proteinelor de fuziune 8NM:'8L a fost
confirmat de capacitatea acestora de a transforma celule:sue
hematopoietice in vitro.
/*ist i un model !n care refacerea oarecilor iradiai letal cu celule
medulare infectate cu retro virui purttori ai genei care codific
p$lJ
8NM
V
'8L
, duce la dezvoltarea unui sindrom mielo:proliferativ
similar L)N la .&K din animalele de e*perien.
J alt observaie care vine !n spriLinul rolului 8NM:'8L !n creterea
celulelor leucemice t39-$$4:pozitive presupune utilizarea
oligomerilor anti:sens specifici la nivelul Lonciunilor 8NM:'8L.
1up e*punerea la 8NM:'8L anti:sens, se observ suprimarea
formrii de colonii leucemice, !n timp ce formarea de colonii
macrofagice din celule medulare normale nu a fost afectat.
Luate la un loc, aceste date ofer date coerente privind participarea
genei 8NM:'8L la procesul de leucemogenez.
)ecanismele prin care p$lJ
8NM
V
'8L
promoveaz tranziia de la starea
benign la cea complet malign sunt deocamdat neclare.
Nu toate acestea, fi*area secvenelor 8NM la '8L are drept rezultat
trei modificri funcionale,
314 proteina '8L devine activ constitutiv ca o enzim tirozin:
@inaz
3$4 activitatea '10 de legare a proteinei a '8L este atenuat
3+4 legarea '8L de filamentele citoscheletice de actin este
amplificat.
E9oluia bolii
/venimentele asociate cu trecerea la faza acut a bolii sunt insuficient
!nelese.
Instabilitatea cromozomial a clonei maligne, rezultnd, spre
e*emplu, !n achiziia unei translocaii t39-$$4 suplimentare, a unei
trisomii % sau 1<p:, este una din caracteristicile fundamentale ale
L)N.
In general, se crede c achiziia unor anomalii genetice iFsau
moleculare este esenial pentru transformarea fenotipic.
)ai multe grupuri de cercettori au comunicat c locul de ruptur din
gena 8NM poate prezice momentul !n care se va declana criza
blastic, dar aceste observaii au fost respinse de ali cercettori.
'lterrile structurale heterogene ale genei p.+, ca i alterrile
structurale i lipsa produciei de protein a genei retinoblastomului,
au fost ambele asociate cu evoluia progresiv a bolii !ntr:un
subgrup de pacieni cu L)N.
In mod similar, o serie de comunicri au artat e*istena unor cazuri
rare de alterare a genei M'".
/*ist, de asemenea, cteva comunicri !n care se indic prezena
unei gene )7N alterate 3denumit astfel dup virusul
m?eloc?tomatozei4 sau apariia pl90
8NM
V
'8L
, proteina care se
gsete de obicei !n leucemia limfoid acut LL' a adultului, i
uneori !n L)', !n cursul evoluiei clinice a unui mic numr de
pacieni cu L)N.
":a artat i c metilarea progresiv de novo la locus 8NM:'8L
anun transformarea blastic.
In fine, IL:1 poate fi si ea implicat !n evoluia progresiv a L)N
spre stadiul blastic.
(e scurt, e*ist ci multiple de transformare a bolii, cu toate c
relevana i momentul e*act al acestora rmne neclar.
Manifestari clinice
Instalarea clinic a fazei cronice este, !n general, insidioas.
1in acest motiv, la unii pacieni, diagnosticul se stabilete !n
perioada !n care acetia sunt asimptomatici, !n cursul unor e*amene
curente de evaluare a strii de sntate.
'li pacieni se prezint la consultaie cu stare general alterat,
oboseal i pierdere !n greutate, sau prezint simptome determinate
de creterea volumului splinei, cum ar fi senzaie de saietate
precoce i prezena durerii sau a unor formaiuni tumorale !n
hipocondrul stng.
"imptomele determinate de disfunciile granulocitare sau plachetare
sunt mai rare i includ infecii, tromboze sau sngerri.
#neori, pacienii se prezint cu manifestri leucostatice, provocate de
leucocitoza sau trombocitoza sever, inclusiv,
: insuficien pulmonar
: infarct de miocard
: boal vascular ocluziv
: tromboze venoase
: priapism
: accidente cerebro:vasculare
: tulburri de vedere
/voluia progresiv a L)N se !nsoete de !nrutirea simptomelor.
'par febr ine*plicabil, pierdere semnificativ !n greutate, nevoia
administrrii unor doze tot mai mari de medicamente pentru a
controla boala, dureri articulare i osoase i infecii, tromboze,
sngerare, toate sugernd trecerea !n faza accelerat sau !n stadiul
blastic al bolii.
(rezentarea la consultaie !n faza accelerat a bolii sau !n faza
blastic a L)N reprezint 1&:1.K din cazurile nou diagnosticate.
=emne fi%ice
La maLoritatea pacienilor, e*amenul fizic !n momentul diagnosticului
arat o splenomegalie minim sau moderat- uneori, se asociaz o
hepatomegalie uoar.
(ersistena splenomegaliei !n ciuda tratamentului este un semn de
evoluie accelerat a bolii.
Limfadenopatia i determinrile leucemice e*tramedulare 3clorom4
sunt rare !nainte de faza tardiv a bolii, iar atunci cnd sunt prezente
prognosticul este prost.
=emne hematologice
In momentul diagnosticului se constat prezena unui numr crescut
de leucocite, cu grade variate de imaturitate a elementelor
granulocitare.
1e obicei, numrul de celule blastice circulante este mai mic de .K,
i mai puin de 1&K celule blastice si promielocite.
'tunci cnd se urmresc pacienii care nu primesc tratament, se
poate observa o evoluie ciclic a valorilor leucocitare.
In momentul diagnosticului, numrul de plachete este aproape
totdeauna crescut, i se constat i un grad uor de anemie
normocrom, normocitar.
9osfataza alcalin din celulele L)N este caracteristic sczut.
0ivelul seric al vitaminei 81$ si al proteinelor care leag vitamina
81$ este !n general crescut.
In momentul diagnosticului funciile fagocitare sunt de obicei
normale i rmn normale !n perioada cronic a bolii.
In stadiile tardive, apare o cretere a produciei de histamin, secundar
bazofiliei.
'ceasta poate provoca diaree i eritem.
La stabilirea diagnosticului se constat la aproape toti pacienii cu L)N
o cretere a celularitii medulare, interesnd mai ales liniile mieloid
i megacariocitar, i un raport mieloidF eritroid profund alterat.
(rocentul de blasti medulari este !n general normal sau uor crescut.
"e poate observa bazofilie, eozinofilie i monocitoz !n mduva
osoas sau !n sngele periferic.
9ibroza colagenic a mduvei este neobinuit la prezentare, la
apro*imativ Lumtate dintre pacieni se constat un grad semnificativ
de fibroza reticular, confirmat prin coloraii specifice.
Accelerarea bolii este definit prin,
: evoluia progresiv a anemiei, care nu poate fi e*plicat prin
sngerri sau chimioterapie
: evoluia citogenetic clonal
: prezena celulelor blastice !n mduv sau !n sngele periferic !n
numr egal sau mai mare de 1.K, dar mai mic de +&K
: a celulelor blastice i promielocite !n mduv sau !n sngele
periferic !n numr U +&K,
: a bazofilelor U $&K
: a plachetelor W 1&&.&&&Fl.
Criza blastic este definit ca leucemie acut, cu valori ale celulelor
blastice medulare sau din sngele periferic de peste +&K.
(ot apare neutrofile hiposegmentate 3anomalie (elger:Auet4.
Nelulele blastice sunt din seria mieloid, eritroid sau limfoid, sau
pot fi nedifereniale, evaluarea fiind fcut pe baza caracteristicilor
morfologice, citochimice sau imunologice.
In : Lumtate din cazuri, este vorba de L')
: o treime sunt cazuri de LL'
: 1&K sunt cazuri de eritroleucemie
: restul fiind nedifereniate.
$bser9aii cromo%omiale
Naracteristica citogenetic a L)N, observat !n 9&:9.K din cazuri,
este t39-$$43>+=->l1.$4.
La !nceput, aceast caracteristic era identificat prin prezena unui
cromozom scurt $$3$$>:4, desemnat cromozom (hiladelphia, i care ia
natere prin translocaia reciproc 9,$$.
#nii pacieni pot avea translocaii comple*e 3cunoscute sub numele de
translocaii variante4, i care pot implica trei, patru sau cinci
cromozomi 3incluznd, de obicei, cromozomii 9 i $$4.
Nu toate acestea, consecinele moleculare ale acestor modificri
cromozomiale par s fie similare celor care sunt asociate prezenei
t39-$$4.
Factori de prognostic
/voluia clinic a pacienilor cu L)N este variabil.
La 1&K dintre pacieni este de ateptat un sfrit letal !n ma*imum $
ani, i ceva mai puin de $&K din ceilali pacieni se pierd !n fiecare din
anii urmtori.
1urata medie de supravieuire este de apro*imativ = ani.
1in acest motiv au fost elaborate cteva modele de prognostic, care
identific diferitele grupuri de risc !n L)N.
"istemul de stadializare cel mai des folosit este bazat pe analiza
multivariant a factorilor de prognostic.
Indicele "o@al ia !n considerare,
: vrsta
: dimensiunile splinei
: numrul de plachete
: procentul de celule blastice circulante
: evoluia citogenetic clonal
ca fiind indicatorii de prognostic cei mai importani.
1ou modele, cel al lui Iura i modelul combinat al lui 5antarLian,
!mpart pacienii !n funcie de numrul de factori de prognostic negativi
!n ordinea urmtoare,
:vrsta egal sau mai mare de & de ani
:splina la 1& cm sau mai mult sub rebordul costal
:celule blastice U +K !n snge i U .K !n mduv
:bazofile U <K !n snge i U +K !n mduv
:plachete U <&&.&&&Fl
:oricare din caracteristicile fazei accelerate
sunt asociate cu un prognostic foarte prost pe termen scurt, si o rat
de risc de trei ori mai mare, sau risc de deces pe unitate de timp, !n
primul an.
Criterii de e9aluare a r&spunsului la tratament 8n LMC
criterii hematologice
Mspuns completO 0umr leucocite sub 1&.&&&FuL,
morfologie normal
Aemoglobina normal, plachete
!n
numr normal
Maspuns incomplet 0umr leucocite egal sau mai
mare de1&.&&&FuL
Citogenetic
Maspuns complet
(ercentage of bone marro2
metaphases 2ith t39-$$4
&
Maspuns partial +.
Maspuns minor +:%.
9ara raspuns %.:1&&
molecular (rezena 8NM:'8L determinat
cu MI:(NM
Maspuns complet absent
Maspuns incomplet prezenta
O Mspunsul hematologic complet presupune dispariia
splenomegaliei
(n la 1.K metafaze normale se pot vedea uneori la stabilirea
diagnosticului 3cnd se analizeaz +& de metafaze4
MI:(NM , reverse transcriptase pol?merase chain reaction
>RA>AME?>
Jbiectivul tratamentului L)N este de a realiza o hematopoiez
prelungit i durabil, fr neoplazie si non:clonal, ceea ce
presupune eradicarea tuturor celulelor reziduale care conin transcripia
8NM:'8L.
1eci, obiectivul este remisiunea molecular complet i vindecarea.
#n plan propus pentru tratamentul pacienilor cu diagnostic recent de
L)N este prezentat !n figura.
Algoritm pentru tratamentul LMC nou diagnosticate(
(acienii cu donator AL':compatibil primesc adesea tratament iniial
cu doze mari de ageni medicamentoi, plus transplant de mduv
allogen&.
'steriscul arat c anumite centre efectueaz transplant de mduv
osoas allogen numai dac administrarea de interferon: nu reuete
s induc un rspuns.
)aLoritatea datelor sugereaz c rezultatul tratamentului este mai bun
dac transplantul medular se efectueaz !n stadiile precoce ale bolii.
>ransplantul allogenic de m&du9& osoas&
Iransplantul allogenic de mduv osoas este singurul tratament
curativ pentru L)N, i, atunci cnd se poate efectua, este tratamentul
de elecie.
Nu toate acestea, transplantul allogenic de mduv osoas este
complicat de o mortalitate precoce ridicat, din cauza procedurilor
de transplantare.
'tunci cnd s:a comparat evoluia tuturor pacienilor la care s:a
efectuat transplant allogenic de mduv osoas, raportai la Interna:
tional 8one )arro2 Iransplant Megistr? 3Megistrul Internaional de
Iransplant de )duv Jsoas4, cu evoluia tuturor pacienilor tratai
cu hidroxiuree i interferon- I90: de ctre Cerman L)N "tud?
Croup, supravieuirea pacienilor din primul lot era mai bun din
punct de vedere statistic, dar numai pornind de la . ani dup
transplant.
'tunci cnd s:au evaluat doar pacienii cu risc mic, conform criteriilor
lui "o@al, beneficiul transplantului medular allogenic pentru
supravieuirea pacienilor cu L)N se manifest numai dup ani.
Mezultatele transplantului allogenic de mduv osoas depind de
numeroi factori, ce in de
314 pacient, vrst si stadiul bolii
3$4 tipul de donator,
:singenic R gemeni monozigoi
: allogenic AL':compatibil, !nrudit sau ne!nrudit
3+4 regimul de pregtire !n vederea transplantrii
3=4 boala gref:contra:gazd
3.4 tratamentul post:transplant
-acientul
(e msur ce s:a acumulat e*perien i s:a stabilit sigurana i
eficiena, a fost clar c pacienii trebuie s fie relativ tineri R sub .
de ani i s aib un donator sntos si histocompatibil.
"upravieuirea este semnificativ mai proast atunci cnd transplantul
de mduv osoas se efectueaz !ntr:o faz accelerat sau blastic a
bolii, situaie !n care se asociaz cu o rat foarte !nalt de recderi.
1atele grupului din "eattle arat c transplantarea !ntr:o faz cronic
precoce 31:$ ani de la diagnostic4 este mai bun dect cea efectuat
mai trziu.
":a artat c supravieuirea total, supravieuirea fr semne de
boal, incidena si severitatea bolii gref:contra:gazd acut i
cronic i rata recderilor nu sunt influenate de tratamentul anterior
cu I90:.
'onorul
Iransplantul de mduv osoas de la un donator din familie, care fie este
complet compatibil, fie incompatibil doar pentru un singur locus AL',
este considerat tratamentul standard pentru orice pacient cu L)N
care este candidat la transplant de la o persoan AL':!nrudit.
Crupul din "eattle a comunicat date din care reiese c transplantul
singenic de mduv osoas la pacieni cu L)N !n faza cronic este
urmat de o supravieuire de < ani fr semne de boal la ..K dintre
pacieni, rata de recdere fiind de +&K.
)ai multe grupuri au artat c !n cazul unei transplantri !n
perioada cronic a L)N, cu mduv de la o rud AL':identic, =&:<&K
dintre pacieni supravieuiesc . ani fr semne de boal, rata de
recdere fiind de $.K.
Crupul din "eattle a artat c pacienii transplantai cu mduv de la
un donator AL':compatibil, dar ne!nrudit, au o probabilitate de <=K
de supravieuire fr semne de boal, dac transplantul s:a fcut !n
faza cronic, la mai puin de un an de la diagnostic, i dac sunt mai
tineri de .& de ani.
(rogramul 0aional de 1onatori de )duv 30ational )arro2
1onor (rogram4 a comunicat date, raportate de un serviciu de asigurri
3bazate pe analize hematologice4, din care reiese c pacienii cu
L)N transplantai la mai puin de un an de la diagnostic, cu mduv
de la donatori ne!nrudii, complet compatibili sau cu incompatibilitate
la un singur locus, au avut o supravieuire fr semne de boal !n =.K
din cazuri 3Q1:$1K4.
(acienii din grupul de vrst =&:.& de ani au avut o evoluie proast
31. supravieuiri din .. de cazuri transplantate4.
Nolegiul de )edicin din Gisconsin 3)edical Nollege of Gisconsin4
a folosit un regim standardizat de condiionare 3a mduvei pentru
transplant4 i eliminare a celulelor I la transplantarea pacienilor !n
faza cronic : indiferent de intervalul de timp de la stabilirea
diagnosticului, i a raportat o rat de supravieuire de $ ani fr semne
de boal la .$K din cazuri.
"tudiul s:a bazat pe analize citogenetice la pacieni transplantai de
la donatori ne!nrudii.
In cazul transplantrii de la donatori ne!nrudii, rata eecurilor este
mai mare, ca i numrul de reacii gref:contra:gazd de tip acut sau
cronic.
1e asemenea, durata convalescenei dup transplant este mai lung,
!n comparaie cu durata convalescenei dup transplantul medular
allogenic de la un donator !nrudit.
In prezent, se studiaz sngele periferic ca o surs potenial de
celule:sue hemato:poietice.
'ceasta ar putea oferi o grefare mai rapid i ar comporta mai
puine riscuri pentru donator.
Regimurile de preg&tire
Megimurile de pregtire au fost studiate de mai multe grupuri de
cercettori.
#n studiu randomizat al grupului din "eattle a comparat utilizarea
ciclofosfamidei i a iradierii corporeale totale cu administrarea de
ciclofosfamid& i busulfan.
'utorii studiului nu au constatat deosebiri semnificative cu privire la,
:probabilitatea :supravieuirii la trei ani
:a recderii
:absenei semnelor de boal
:rapiditatea grefrii
:incidenei bolii veno:ocluzive a ficatului.
#n numr semnificativ mai mare de pacieni din grupul celor supui
iradierii totale au prezentat,
:perioade mai !ndelungate de febr
:hemoculturi pozitive
:creteri importante ale creatininei
:boal gref:contra:gazd acut
:internri !n spital
:spitalizri mai !ndelungate.
'ceste date sugereaz c regimul de preferat este combinaia
busulfan:ciclofosfamid&.
)ai sunt testate i alte regimuri de pregtire, al cror obiectiv
principal este de a reduce rata recderilor.
'e%9oltarea si tipul bolii /C/
Crupul /uropean pentru Iransplantul "anguin i )edular 3/uropean
Croup for 8lood and )arro2 Iransplantation4 a artat c apariia bolii
gref:contra:gazd 3CNC4 de gradul I, !n comparaie cu absena
bolii, reduce incidena recderii.
J rat redus de recderi a mai fost observat i la pacienii cu boal
CNC de gradul II, dar aceasta a fost !nsoit de o rat substanial mai
mare a mortalitii asociat transplantrii.
/ste posibil ca aceasta diminuare a ratei de recderi s fie cauzat de
un efect CBL.
1epleia limfocitelor I din mduva donatorului poate s previn boala
CNC, dar se !nsoete de un risc crescut de recdere, care depete
rata recderilor ce se observ dup transplantul singenic de mduv.
'stfel, limfocitele I din mduva donatorului mediaz un efect
antileucemic semnificativ 3efect graft:versus:leu@emia : CBL4, i
chiar mduva singenic poate s aib o activitate limitat de tip CBL
!n L)N.
>ratamentul post-transplant
In spriLinul e*istenei unui efect CBL mediat imunologic vine i
observaia privind administrarea leucocitelor de la donator 3fr
condiionare prealabil sau profila*ia bolii CNC4, capabil s induc
remisiuni hematologice i citogenetice la pacienii cu L)N care fac
recdere dup transplant allogenic de mduv osoas.
'ctivitatea I90: la pacienii cu L)N !n faza precoce a stadiului
cronic se afl la baza utilizrii ,F?- dup transplantul de mduv
osoas, fie pentru a induce remisiuni citogenetice la pacienii care au
fcut recdere, fie pentru a preveni recderea dup transplant la pacienii
cu risc crescut.
(rincipala preocupare legat de folosirea I90: dup transplant o
constituie apariia sau 8nr&ut&irea bolii /C/. deoarece se tie c&
,F?- acionea%& ca imunomodulator.
Nu toate acestea, !n rapoartele publicate, care cuprind cazurile a .$ de
primitori de transplant medular allogenic fr boal CNC, dar care fie
aveau risc crescut de a face o recdere, fie erau deLa !n recdere, doar
au dezvoltat boala CNC dup iniierea terapiei cu I90:.
I90: a fost, de asemenea, asociat cu celule mononucleare din sngele
donatorului, pentru a induce remisiuni citogenetice la pacienii cu
recdere.
Memisiunile citogenetice au fost obinute, dar rolul e*act al I90:, !n
contrast cu cel al celulelor mononucleare, nu este clar.
IL:$, fr I90:, este, de asemenea, evaluata pentru a se determina
capacitatea ei de a induce o remisiune citogenetic complet la
pacienii cu recdere dup transplant medular.
I90: s:a mai folosit dup transplantul medular pentru a preveni
recderea la pacienii cu boal avansat !n momentul transplantrii
3pacieni cu risc crescut de a face recdere4.
":a comunicat un numr mic de cazuri de remisiune clinic
citogenetic meninut timp de $ ani dup transplantare la pacieni cu
criz blastic, sau !n cea de:a doua faz cronic.
In mod similar, s:a administrat IL: 3$,. * IJ

unitiFmpFzi4 dup
transplant medular allogenic cu mduv srac !n celule I, cu intenia de
a induce CBL, fr boal CNC, prevenind astfel recderea.
1ate preliminare sugereaz c, !n comparaie cu cazurile control
SistoriceT, pacienii tratai cu IL: au un risc redus de recdere.
/ste Lustificat un trial randomizat.
,nterferonii
In cazurile !n care transplantul medular allogenic nu este posibil,
tratamentul de preferat este ,F?-@
Interferonii sunt un grup comple* de proteine naturale, produse de
celulele eucariote ca reacie la prezena virusurilor, antigenelor i a
substanelor mitogene.
'u fost identificate trei grupuri distincte de interferoni, I90:, :, i :.
1ei o varietate de interferoni sunt disponibili pentru investigaii
clinice, cele mai multe date au rezultat din folosirea preparatelor
I90:.
Interferonii au efecte biologice pleiotrope puternice, acoperind un
spectru de proprieti antivirale, microbicide, imunomodulatoare i
antiproliferative.
Nu toate c s:a artat c interferonii diminua e*primarea ctorva
substane oncogene i a unor cito@ine, ei pot, de asemenea, s
stimuleze e*primarea factorului de reglare a interferonului:1 3un
activator transcripional cu activitate anti:oncogen4, a moleculelor de
adeziune, i a genelor de histocompatibilitate.
":a mai artat i c interferonii inhib angiogeneza i induc rspunsul
celular imun.
1ei cercetrile de laborator au pus !n eviden o diversitate de
posibiliti pentru interferoni, nu e*ist !nc o cunoatere clar a
modului sau modurilor lor de aciune.
"tudiile iniiale privind utilizarea I90: !n tratamentul L)N au
!ncercat s stabileasc dozele eficace, populaia de pacieni care
puteau beneficia de tratament i to*icitatea preparatelor.
1in aceste studii a reieit clar e*istena unei relaii !ntre doza de
I90: i calitatea rspunsului.
":a stabilit c doza eficace este de . milioane de uniti pe zi,
administrate subcutanat.
Iratamentul cu I90: este eficace doar dac este !nceput !n primul an
de la stabilirea diagnosticului.
/*periena obinut cu I90: sugereaz c !mprirea pacienilor !n
pacieni sensibili la I90: si pacieni rezisteni la I90: se coreleaz
strns cu timpul de la stabilirea diagnosticului si cu prognosticul !n
momentul diagnosticului.
(acienii dezvolt att efecte secundare acute, ct i efecte secundare
cronice la tratamentul cu I90:.
/fectele secundare acute 3simptome de tip gripal4 apar precoce !n
cursul tratamentului.
)aLoritatea fenomenelor de tip gripal rspund la administrarea de
acetaminofen i, !ntr:un interval de 1:$ sptmni, se instaleaz
fenomenul de tahifila*ie.
Meaciile secundare cronice, cum sunt oboseala, letargia, pierderea !n
greutate, mialgiile i artralgiile, survin la apro*imativ Lumtate dintre
bolnavi i pot necesita reducerea dozelor.
(acienii mai acuz si tuse, rinoree i uscciunea tegumentelor.
Mareori, apar trombocitopenie i anemie, mediate imun.
In plus, tratamentul de lung durat a fost asociat cu efecte
secundare autoimune tardive, cum sunt hipotiroidismul, i uneori
fenomene autoimune generalizate.
Nele mai importante efecte secundare persistente ale tratamentului
cu I90: sunt cele neurologice.
Ioi pacienii tratai cu I90: sunt e*pui la un grad oarecare de
to*icitate neurologic, cel mai obinuit simptom fiind letargia.
(n la $&K dintre pacieni au efecte secundare neurologice,
asociate cu o reducere a calitii vieii i diminuarea capacitii de a
desfura activiti normale, cum ar fi prestarea unei activiti
regulate.
In afar de aceasta, atunci cnd se administreaz dozele recomandate,
unii brbai devin impoteni.
In cadrul eforturilor de a modifica efectele secundare, se studiaz !n
prezent rolul agenilor antidepresivi, cum este clorhidratul de
amitriptilin.
1eoarece s:a constatat c I90: are efecte de tip opiaceu i c
nalo*ona, antagonistul opiaceelor, modific efectele induse de I90:
, att in vitro, ct si in vivo, s:a iniiat, la ).1.'nderson Nancer
Nenter, un trial cu naltre*on 3un antagonist al opiaceelor4.
Memisiunile hematologice se produc, !n general, la 1:$ luni dup
!nceperea tratamentului cu I90:.
Nu toate acestea, unii pacieni prezint un tip de rspuns ciclic, cu
valori progresiv sczute pn la minim, pe o perioad de luni de
zile.
Nreterea valorilor hematologice !n cadrul ciclurilor observate !n
primele luni de tratament nu trebuie s fie confundat cu rezistena la
tratament.
Mspunsul citogenetic !ncepe !n general la +:1$ luni dup iniierea
tratamentului, un rspuns citogenetic complet putnd necesita !ntre
luni i = ani de tratament.
Iotui, rspunsurile citogenetice complete cele mai numeroase se
obin la 1$:1% luni i, !n cadrul studiilor cu un singur agent
terapeutic, acesta apare pn la $K dintre pacieni.
Irialuri randomizate cu ,F?- comparativ cu chimioterapie au
artat c ambele modaliti de tratament sunt eficace pentru obinerea
remisiunilor hematologice.
Incidena rspunsurilor hematologice si citogenetice induse de I90: a
fost considerabil mai mic m cadrul trialurilor randomizate,
comparativ cu studiile pe un grup nerandomizat de pacieni 3single:
arm trial4.
'ceste rezultate pot fi probabil e*plicate prin doze mai mici de I90:
, heterogenitatea populaiei de pacieni 3unele studii au inclus
pacieni cu risc crescut, conform criteriilor lui "o@al4, prin
participarea multi:centric, fr s e*iste o politic unificat de
modificare a dozelor, i prin !ntreruperea prematur a tratamentului.
Irei studii randomizate 3efectuate de Italian Nooperative "tud?
Croup, #nited 5ingdom )edical Mesearch Nouncil i 5ouseisho
Leu@emia "tud? Croup4 au pus !n eviden o asociere !ntre
tratamentul cu I90: i o !mbuntire a supravieuirii.
/ste interesant faptul c !n primele dou studii s:a observat un avantaL
de supravieuire cu rspuns citogenetic la grupurile tratate cu I90:,
dar acest avantaL nu avea legtur cu gradul rspunsului citogenetic.
#n al treilea studiu, efectuat de Cerman N)L "tud? Croup, nu a
artat o prelungire a supravieuirii la pacienii tratai cu I90:.
'ceste rezultate sunt diferite de cele ale studiilor precedente, probabil
din cauza introducerii !n studiu a unor pacieni cu L)N !n stadii
mai avansate.
Chimioterapia
Iratamentul iniial cu ageni chimioterapeutici este rezervat, de
obicei, pentru scderea rapid a numrului de leucocite din snge,
pentru reducerea simptomelor si a splenomegaliei simptomatice.
Nontrolul rapid al bolii se poate realiza cu hidroxiuree, un inhibitor
al ribonucleotid:reductazei.
1oza iniial este de 1:= gFzi, doza fiind redus cu Lumtate la fiecare
scdere cu .&K a numrului de leucocite.
1in pcate, remisiunile citogenetice cu hidro*iuree sunt rare.
Busulfan, un agent alchilant care acioneaz asupra celulelor
precursoare tinere, are un efect mai prelungit.
Iotui, acest agent nu este recomandat, din cauza efectelor secundare
severe, printre care,
: un sindrom casectic 32asting s?ndrome4 de tip 'ddison
: fibroz : pulmonar
: endocardic
: medular
: mielosupresie neateptat, i uneori fatal, la .:1&K dintre
pacieni
Chimioterapia combinat& intensi9& s:a mai folosit i !n faza
cronic a L)N, !ntre +& i .&K din pacieni realiznd rspunsuri
citogenetice complete.
Nu toate acestea, astfel de remisiuni citogenetice au fost de scurt
durat si, !n consecin, azi se folosete chimioterapia combinat&
intensi9& numai pentru mobilizarea celulelor tinere normale !n snge
!n scopul de a colecta celule:stem circulante pentru transplant medular
autolog.
#n alt rol al chimioterapiei 3efectuat cu homoharingtonina sau cu
citarabin& !n doze mici4 este cel de asociere cu I90:.
#n trial realizat de ).1.'nderson Nancer Nenter a artat o
supravieuire mai bun a pacienilor cu L)N la mai mult de un an de
la diagnostic i care erau tratai cu citarabin& !n doze mici, !n
asociere cu ,F?-. !n comparaie cu o populaie de control tratat
anterior exclusi9 cu ,F?-@
>ransplanul medular autolog
Iransplantul autolog al celulelor:stem hematopoietice ar putea
vindeca L)N dac s:ar putea elabora miLloacele pentru selecionarea
celulelor progenitoare normale reziduale, despre care se tie c coe*ist
cu cele maligne.
Na surs de celule:stem hematopoietice autologe pentru transplant,
sngele ofer anumite avantaLe fa de mduv 3grefare mai rapid i
renunarea la anestezie general4.
Nelule:stem hematopoietice normale apar mai frecvent !n sngele
pacienilor cu L)N !n timpul fazei de remisiune ce urmeaz
chimioterapiei i administrrii de /-C=F.
J analiz retrospectiv a peste $&& de transplanturi efectuate cu celule
progenitoare autologe pentru tratamentul L)N !n opt centre de
studii din !ntreaga lume sugereaz c transplantul autolog
prelungete supravieuirea pacienilor cu L)N !n faz cronic sau
accelerat, prin comparaie retrospectiv cu tratamentele
con9enionale,
: !n 9+ de cazuri de transplantare autolog, pacienii se aflau !n faza
cronic
:!n $. de cazuri !n faza accelerat
:!n 11= cazuri era vorba de pacieni !n criz blastic sau !n a doua
faz cronic.
(acienii au primit transplanturi de mduv osoas autolog sau de
celule:stem hematopoietice autologe.
In =$ de cazuri, celulele progenitoare hematopoietice au fost supuse
unor manipulri e* vivo, prin cultur medular prelungit, incubare cu
,F?- recombinat sau chimioterapie.
In =9 de cazuri, celulele progenitoare hematopoietice au fost
recoltate !n cursul fazei de remisiune, consecutiv unor regimuri
terapeutice diverse cu ageni chimioterapeutici.
1up transplantul autolog de celule:stem, $9 dintr:un total de 9+ de
pacieni 3+1K4 care se aflau !n prima faz cronic au prezentat o
remisiune citogenetica complet.
1urata medie a remisiunii citogenetica a fost de 1= luni 3$:% de luni4.
"unt !n curs de investigare posibilitile 3cum ar fi, de e*., imuno:
modularea4 de a trata boala rezidual minim dup transplantul autolog.
Leucafere%a si splenectomia
In faza cronic a L)N, leucafereza intensiv poate controla numrul
de leucocite din snge, dar metoda este costisitoare i greoaie.
Leucafereza este util !n urgene, cnd este posibil apariia
complicaiilor determinate de leucostaz, cum sunt insuficiena
pulmonar sau accidentele cerebro:vasculare.
Leucafereza are, de asemenea, un rol !n tratamentul femeilor
!nsrcinate, la care este important evitarea administrrii
medicamentelor cu potenial teratogen.
"plenectomia s:a folosit !n L)N !n trecut, din cauza ipotezei c evoluia
spre faza acut poate s aib loc !n splin.
Nu toate acestea, ipoteza nu pare s fie confirmat, astfel c
splenectomia este !n prezent rezervat pentru reducerea simptomelor
dureroase provocate de splenomegalie, care nu rspund la
chimioterapie, sau pentru anemie sau trombocitopenie semnificativ
asociat hipersplenismului.
Mareori, se folosete iradierea splinei pentru reducerea dimensiunilor
acesteia.
Boala re%idual& minim&
Norelaia dintre celulele reziduale de tip t39-$$4 i recrudescena bolii nu
este complet !neleas.
"tudiile iniiale cu R>--CR pentru a prezice reapariia bolii dup
tratamentul cu I90: au confirmat prezena bolii reziduale !n toate
probele obinute de la pacienii cu remisiune citogenetica complet.
"tudiile ulterioare au confirmat eliminarea, !n unele cazuri, a 8NM:'8L
'M0m dup tratament prelungit cu ,F?-@
In prezent, este posibil cuantificarea 8NM:'8L i o urmrire prelungit
va arta dac cuantificarea elementelor 8NM:'8L este util pentru a
prezice recrudescena clinic i citogenetica a bolii.
0atura remisiunii moleculare complete dup tratamentul cu ,F?- a
fost studiat la ).1.'nderson Nancer Nenter. X
In cadrul studiului, au fost analizate simultan probe de snge, mduv
osoas si colonii celulare individuale SsoftT !n agar, pentru a se pune !n
eviden prezena produsului 8NM:'8L la pacienii cu rspuns
citogenetic si molecular complet.
(rodusul 8NM:'8L amplificat cu MI:(NM a putut fi identificat numai !n
coloniile mieloide i eritroide.
'ceste observaii demonstreaz c boala reziduala persist !n celulele
care formeaz colonii mieloide i eritroide, dar nu se tie dac aceste
celule au potenialul de a repopula mduva osoas i de a induce
recderea.
/ste posibil ca administrarea de ,F?- !n L)N s induc o stare de
SsomnolenT 3laten4 a tumorii.
1up transplantul autolog de mduv osoas, analiza R>--CR
pentru evidenierea bolii reziduale poate fi pozitiv !n primele luni la
pacienii care realizeaz ulterior o remisiune de lung durat.
Nu toate acestea, persistena tardiv a pozitivitii R>--CR pare s
indice o probabilitate redus de vindecare.
J reacie R>--CR pozitiv, !n orice moment al evoluiei, nu
prevestete o recdere iminent.
1up transplant medular allogenic, pacienii sunt adesea !mprii !n
funcie de rezultatele R>--CR !ntr:unul din urmtoarele trei grupuri,
314 persistent pozitiv
3$4 intermitent negativ
3+4 persistent negativ.
'ceste trei grupuri de pacieni au probabiliti reduse, intermediare i,
respectiv, mari de a se menine !ntr:o remisiune de lung durat, lipsit
de semne de boal.
'ceste date sugereaz c pacienii care sunt persistent pozitivi timp de
peste luni dup transplant medular allogenic necesit intervenii
terapeutice suplimentare.
(e de alt parte, la pacienii care nu au semne de boal CNC i care
sunt intermitent negativi la testul R>--CR se poate induce efect CBL
3graft:versus:leu@emia4, prin administrarea celulelor alloreactive de la
donator 3fr efectele secundare ale bolii CNC4, pentru suprimarea
proliferrii celulelor leucemice.
-erspecti9e
#tilizarea oligonucleotidelor antisens 8NM:'8L pentru eliminarea
celulelor leucemice reziduale din suspensiile de celule progenitoare
hematopoietice autologe, !nainte de reintroducere la pacient, ca i
inducerea CBL !n conte*tul unei boli reziduale minime, fr inducerea
bolii CNC, sunt !n curs de aplicare.
>ratamentul cri%ei blastice
Iratamentul tuturor formelor de criz blastic este, !n general,
ineficient.
Iratamentul este modulat !n funcie de fenotipul celulei blastice.
Nrizele mieloide sunt tratate ca L)', dar remisiunile se produc doar
!ntr:un numr mic de cazuri i sunt, !n general, de scurt durat.
(acienii se pot prezenta fr s fi avut o faz cronic.
L)' cu t39-$$4 este probabil criza blastic a L)N i are un prognostic
prost.
Nrizele blastice eritroide sunt i ele tratate ca o L)', i au, de
asemenea, o evoluie proast.
Nrizele blastice limfoide sunt tratate ca LL', cu terapie de inducie cu
9incristin& 31,= mgFmpFsptmn4 i prednison 3& mgF mp p.o. de
patru ori pe zi4.
'pro*imativ o treime din pacieni intr din nou !n faz cronic dup $:+
sptmni de tratament, dar remisiunile dureaz !n medie numai = luni.
Nhiar i transplantul medular are doar o eficien redus !n crizele
blastice.
"unt necesare noi modaliti terapeutice.