Bolile monogenice sunt afeciuni produse de mutaii ale unei singure gene; aceste mutaii

se transmit n succesiunea generaiilor dup tipul mendelian: autosomal dominant, autosomal

recesiv sau legat de X. De aceea, bolile monogenice mai sunt numite boli mendeliene
1
i sunt
repertoriate n catalogul Mendelian Inheritance of Man !"#"$, editat de %rofesorul &ictor
"c'usic( !ultima ediie, a 1)*a, a fost tiprit n 1++,$; vesiunea -nline . -"#" . este
actuali/at continuu i accesibil n ntreaga lume !ve/i caseta 0.1$. -"#" cuprinde circa 11.222
de fenotipuri i gene, dintre care apro3imativ 12.222 de intrri corespund unor boli monogenice.
4olile monogenice repre/int una dintre categoriile ma5ore ale bolilor genetice, at6t prin
numr i frecven, c6t i prin consecinele importante asupra morbiditii i mortalitii, mai ales
la copil.
"a5oritatea bolilor monogenice devin manifeste clinic n perioada neonatal sau n copilrie. Doar
apro3imativ 127 din bolile monogenice cunoscute debutea/ clinic dup pubertate i doar apro3imativ 17
dintre ele dup sf6ritul perioadei reproductive.
Dei cele mai multe dintre aceste boli sunt rare, luate mpreun ele reali/ea/ o pondere
important n cadrul morbiditii i mortalitii la copii. 8recvena global a bolilor monogenice
la copii este de circa )*97, iar ponderea lor printre cau/elor de spitali/are este de circa :*,7.
;tunci c6nd se cunoate defectul primar al unei boli monogenice, adic mutaia la nivel
genic, precum i consecinele la nivelul proteinei codificate, se utili/ea/ termenul de boal
molecular. #n pre/ent cel puin 1022 de boli monogenice pot fi ncadrate n aceast categorie a
bolilor moleculare, iar cercetrile n curs de desfurare vor permite, fr ndoial, descifrarea
ba/elor moleculare ale tuturor bolilor monogenice.
<tudiul bolilor moleculare a produs o adevrat revoluie n medicin. =l permite o
reclasificare a bolilor n funcie de mutaiile cau/atoare i mecanismele patogenice. ;ceast
aciune . dublat de posibilitatea unui diagnostic molecular, deseori prenatal sau presimptomatic
. are consecine ma5ore pentru asigurarea unui sfat genetic mai precis, sau pentru selecia celor
mai adecvate metode de tratament. =lucidarea ba/elor moleculare ale bolilor monogenice este
ns util nu numai pentru abordarea specific a acestor afeciuni, ci i pentru descifrarea
mecanismelor moleculare care asigur desfurarea proceselor biologice normale i, implicit,
funcionarea adecvat a organismului uman. <e poate afirma c am intrat ntr*o nou etap a
de/voltrii medicinii, denumit pe drept cuv6nt medicin molecular !ve/i capitolul 1.D.9$. De
aceea, pre/entarea unor date generale despre ba/ele moleculare i bioc>imice ale bolilor
monogenice, ca model pentru ba/ele moleculare ale tuturor bolilor umane, este nu numai
benefic dar i necesar.
A. BAZELE MOLECULARE I BIOCHIMICE
ALE BOLILOR MONOGENICE.
1
?aracteristicile generale i criteriile de transmitere ale fiecreia dintre aceste subgrupe de boli au fost pre/entate n
capitolul 0
CAPITOLUL 11
BOLILE MONOGENICE
"edicina molecular ncearc s e3plice mecanismele prin care anumit modificare
genetic determin un fenotip clinic particular. #n capitolul : au fost pre/entate natura i
mecanismele de producere a mutaiilor; acest subcapitol este concentrat mai ales asupra
nelegerii consecinelor pe care mutaiile le pot avea asupra cantitii i funciilor unui produs
genic i asupra e3plicrii cau/elor pentru care aceste modificri sunt sau nu patogenice asupra
unei anumite celule, aflat ntr*un stadiu particular de de/voltare.
<e pot deosebi patru categorii de efecte ale mutaiilor asupra funciilor proteinelor
codificate: mutaii cu pierderea functiei, mutaii cu c6tig de functie, mutaii cu dob6ndirea unei
funcii noi i mutaii care conduc la e3presia anormal temporal !e3presie >eterocronic$ sau
spaial !e3presie ectopic$ a unei proteine.
- clasificare mai puin utili/at n pre/ent mparte alelele mutante n: alele nule sau amorfe !care nu produc
nici o protein$, alele hipomorfe !care produc o cantitate redus de protein sau o protein cu activitate
sc/ut$, alele hipermorfe !care codific o cantitatea crescut de protein sau o protein cu activitate
accentuat$, alele neomorfe !care codific proteine cu o activitate nou$ i alele antimorfe !care antagoni/ea/
activitatea alelei normale$.
@rebuie preci/at c nu e3ist o asociere preferenial ntre unele gene i una din categoriile de
mutaii pre/entate mai sus. ?a urmare, una i aceeai gen poate suferi at6t mutaii cu pierderea
funciei c6t i mutaii cu c6tig de funcie, iar consecinele acestor mutaii se pot e3prima prin
producerea unor boli diferite.
An asemenea e3emplu este acela al mutaiilor genei B=@. ;ceast gen codific un receptor transmembranar
pentru factorul de cretere neuronal derivat din celulele gliale !CDD8$. Diferite mutaii cu pierderea funciei
proteinei B=@ au ca re/ultat producerea bolii Hirschsprung !-"#" 11):)9$, caracteri/at prin absena
neuronilor postganglionari enterici care conduce la megacolon congenital i constipaie cronic. ;lte mutaii
specifice au ns ca efect c6tig de funcie, determin6nd o reactivitate e3agerat a receptorului fa de ligand
sau c>iar activarea sa n absena CDD8. ;ceste mutaii au ca re/ultat boli genetice diferite precum
carcinoamele tiroidiene medulare familiale sau neoplaziile endocrine multiple tip ). =3ist n sf6rit unele
mutaii cu sens greit care pot determina apariia simultan a acestor boli, ceea ce sugerea/ ca aceeai
mutaie poate avea efecte diferite n esuturi diferite.
"ulte boli monogenice asocia/ o variabilitate clinic considerabil, c>iar n interiorul
aceleiai familii n care membrii afectai sunt purttori ai aceleiai mutaii. ;cest fapt sugerea/
intervenia altor gene nealele, care modific fenotipul clinic !gene modificatoare$, sau a unor
factori din mediul ncon5urtor.
An e3emplu de gen modificatoare este cel al genei %E;)C); care codific fosfolipa/a ;). Diferite variante
alelice ale acestei gene modific numrul polipilor adenomatoi de/voltai la indivi/ii cu polipoza
adenomatoas amilial !8;% . -"#" 1F0122$. - alt gen modificatoare, locali/at pe cromosomul
1+G19.)*19.1, poate influena severitatea manifestrilor clinice n fibro/a c>istic !-"#" )1+F22$.
1. MUTAII CU PIERDEREA FUNCIEI.
%ierderea funciei proteinei codificate de o gen mutant repre/int cea mai frecvent
modalitate prin care o modificare genetic produce o boal. =3ist numeroase tipuri de mutaii
care pot reduce sau aboli funcia unui produs genic !ve/i capitolul :.4.1$. ;cestea pot fi: deleii
sau inserii . ce produc sc>imbarea cadrului de lectur !frameshift$, mutaii nonsens . care
determin sinte/a unei proteine trunc>iate, mutaii cu sens greit !missens$ . ce substituie un
aminoacid esenial pentru activitatea proteinei, mutaii la nivelul regiunilor reglatoare ale gene.;
Aneori se pot produce c>iar modificri epigenetice, cum ar fi de e3emplu atenuarea activitii
genice prin >ipermetilarea !i deci inactivarea$ regiunii promotor.
"utaiile cu pierderea funciei tind s se asocie/e, n general, cu o transmitere recesiv,
deoarece la indivi/ii >etero/igoi !Da$ alela normal este capabil s asigure singur o cantitate
suficient de protein funcional i, de cele mai multe ori, organismul funcionea/ normal doar
)
cu 027 din nivelul de activitate genic.
=3ist ns unele mutaii genice, relativ puine la numr, pentru care o reducere cu 027 a
nivelului de activitate determin apariia unui fenotip anormal. ;semenea situaii, desemnate prin
termenul de haploinsuficien, sunt nt6lnite n special atunci c6nd proteina codificat este
necesar n cantiti mari !celulele funcionea/ n mod normal la nivelul ma3im de transcripie$.
An e3emplu este cel al genei pentru elastin ale crei mutaii sunt implicate n producerea stenozei aortice
supra!al!ulare !-"#" 1,0022$. Ea indivi/ii >etero/igoi pentru asemenea mutaii, ma5oritatea esuturilor
bogate n elastin !tegumente, plm6ni, vase sanguine$ funcionea/ normal, dar aorta supravalvular va
suferi un proces de steno/are progresiv care poate necesita corecia c>irurgical.
"utaiile asociate cu un fenomen de >aploinsuficien tind s se transmit dominant i asocia/
un grad crescut de e3presivitate variabil.
#n ca/ul proteinelor care funcionea/ ca dimeri !>omo* sau >eterodimeri$ sau n cadrul
unor comple/e multimerice, mutaiile cu pierderea funciei pot avea drept consecin nu numai
alterarea activitii polipeptidului respectiv dar i a celui produs de alela normal sau c>iar de
gene nealelice.
%rintre e3emplele cele mai cunoscute n aceast categorie sunt mutaiile genelor pentru colagen care vor fi
discutate n subcapitolul urmtor. ?olagenul fibrilar, componenta ma5or a esutului con5unctiv, este organi/at
sub forma unor lanuri polipeptidice triplu >elicoidale, fie >omotrimerice, fie >eterotrimerice. An polipeptid
anormal care va forma un triplu >eli3 cu dou polipetide normale va conduce la alterarea activitii ntregului
comple3; ca urmare, astfel de mutaii pot reduce semnificativ sub 027 cantitatea de colagen funcional.
#n aceste ca/uri se consider c mutaiile au efecte dominant negative: se pstrea/ capacitatea
de sinte/ a unei proteine funcionale dar cu activitate anormal. "utaiile dominant negative vor
avea n general consecine fenotipice mai severe dec6t alte mutaii ale acelorai gene care abolesc
complet activitatea ei !mutaii nule$ i se transmit dup un model dominant simplu !figura 11.1$.
=fectele fenotipice ale mutaiilor cu pierderea funciei depind n mare msur de gradul
de pierdere a funciei i deci de nivelul activitii re/iduale a produsului genic. De e3emplu,
multe substituii aminoacidice pot avea un efect foarte redus asupra funciei proteice, dei altele
pot aboli complet funcia normal. "utaiile cu pierderea funciei pot s interese/e una sau
ambele alele. #n a doua situaie, indivi/ii sunt afectai dar mutaiile celor dou alele pot fi
adeseori diferite . reali/6nd statusul de heterozigoi compui. Dac ambele mutaii determin
pierderea funciei, dar n proportii diferite, alel care are efectul cel mai puin sever va dicta
nivelul de activitate re/idual i implicit severitatea manifestrilor clinice. <e poate reali/a astfel
o recesivitate gradual n care severitatea fenotipului clinic depinde de nivelul activitii
re/iduale
An e3emplu este cel al mutaiilor care afectea/ gena pentru >ipo3antin*guanin*fosforibo/il transfera/
!H%B@$ de pe cromosomul X. Divelul de activitatea re/idual este bine corelat cu fenotipul clinic al
brbailor purttori ai mutaiei. ;stfel, mutaiile care permit o meninere a nivelului activitii en/imatice de
peste :27 nu determin nici o simtomatologie clinic, mutaiile ce reduc nivelul activitii en/imatice la 1,:*
,7 determin gut, o reducere la 1,1*1,:7 asocia/ coreoatetoza i automutilare, n timp ce mutaiile ce
reduc activitatea en/imatic sub 1,17 determin manifestri clinice de sindrom Lesch"#$han clasic !-"#"
92,222$: coreoateto/a, automutilare i retard mintal.
2. MUTAII CU CTIG DE FUNCIE
"utaiile pot altera fenotipul clinic nu numai prin reducerea sau pierderea funciei, dar i
prin accentuarea funciei unor proteine. ;cest efect se poate produce fie prin creterea nivelului
de sinte/ a proteinei, fie prin intensificrea funciei proteinei normale.
"utaiile care cresc nivelul de expresie al unei gene i, ca urmare, cantitatea de protein
funcional sinteti/at, sunt relativ rare. "odul lor de transmitere este dominant. ?ea mai
frecvent situaie este aceea a duplicaiei unor gene, precum gena D;X de pe cromosomul X
!care determin inversiune se3ual prin efect de dozaj la indivi/i 1:,XI . -"#" 92221,$ sau
9
duplicaia genei pentru mielina periferic . %"%)) . implicat n producerea sindromului
Charcot"%arie"Tooth tip 1; !degenerescena nervoas periferic . -"#" 11,))2$.
;semenea mutaii care conduc la creterea nivelului unei proteine normale pot fi considerate i ba/a
molecular a multora dintre trsturile fenotipice n cadrul trisomiilor cromosomice. #n plus, acest mecanism
este frecvent implicat la nivel somatic, n cadrul fenomenelor de amplificare genic nt6lnite n celulele
tumorale.
"utaiile care amplific funcia normal a unei proteine sunt relativ frecvente printre bolile
monogenice cu transmitere dominant. ;stfel, hemoglobina &empse$ !substituia ;sp++;sn
la nivelul lanului beta . -"#" 111+22.211:$ se caracteri/ea/ printr*o accentuare a afinitii
pentru o3igen i, ca urmare, o reducere a nivelului de eliberare a acestuia la nivelul esuturilor
periferice. An alt e3emplu este cel al acondroplaziei !-"#" 122,22$, boal caracteri/at
prin >ipostatur disproporionat, n care substituia unui singur aminoacid n structura 8C8B9
!receptorul tip 9 pentru factorul de cretere a fibroblatilor$ determin o activare permanent a
acestui receptor, c>iar n absena ligandului.
Becunoaterea bolilor genetice produse prin mutaii cu c6tig de funcie este foarte
important deoarece tratamentul acestora difer n mod esenial de cel al bolilor produse prin
mutaii cu pierderea funciei. #n plus, mutaiile cu c6tig de funcie permit adeseori nelegerea la
nivel fundamental a mecanismelor de reglare a e3presiei genice sau a ba/elor moleculare ale
funciei proteinei.
3. MUTAII CU DOBNDIREA UNEI FUNCII NOI
#ntr*un numr mic de boli, modificarea unui singur aminoacid din structura unei proteine
poate determina dob6ndirea unei caliti noi, fr ca funcia proteinei s s fie n mod obligatoriu
modificat. An e3emplu ilustrativ l repre/int alela Pittsburg a alfa1*antitripsinei !substituia
"et90,;rg . -"#" 12F122.22):$. Jn mod normal alfa1*antitripsina in>ib elasta/a; n sc>imb,
alela mutant %ittsburg nu mai este activ asupra elasta/ei dar are capacitatea de a aciona asupra
trombinei, produc6nd o tulburare letal de coagulare. An alt e3emplu de mutaie cu dob6ndirea
unei funcii noi l repre/int, n oarecare msur, sic(lemia !-"#" :29+29$. Hemoglobina < i
pstrea/ afinitatea normal fa de o3igen, dar n condiiile scderii presiunii pariale a
o3igenului, precipit determin6nd deformarean secer a eritrocitelor !ve/i capitolul 1.4.9$.
?el mai frecvent mecanism care conduce la apariia unor funcii noi este nt6lnit la nivel somatic, prin
remanieri cromosomice care unesc poriuni funcionale ale unor gene diferite. ;semenea reasocieri ale
e3onilor au avut probabil o importan deosebit n cursul evoluiei, permi6nd apariia unor funcii noi. ?ea
mai frecvent consecin a unor asemenea rearan5amente somatice este ns de/voltarea unor neopla/ii.
4. MUTAII ASOCIATE CU EXPRESIA HETEROCRONIC SAU
ECTOPIC
=3presia multor gene este astfel controlat nc6t s aib loc ntr*un moment bine
determinat al de/voltrii ontogenetice i n anumite esuturi. Anele mutaii, locali/ate la nivelul
regiunilor reglatoare ale genelor, determin e3presia anormal din punct de vedere temporal sau
spaial a unor gene. =3ist ns relativ puine boli monogenice produse prin asemenea mutaii. An
e3emplu sugestiv l repre/int persisten'a ereditar a hemoglobinei etale !-"#" 111F1+$, n
care mutaii n regiunile reglatoare ale genelor pentru >emoglobin determin e3presia la adult a
>emoglobinei gamma, sinteti/at n mod normal numai n viaa fetal i n perioada neonatal.
;semenea mutaii apar ns mult mai frecvent n cadrul cancerelor. ;a cum va fi pre/entat n capitolul 1F,
protooncogenele sunt gene care promovea/ proliferarea celular normal n cursul perioadei de de/voltare
embrionar. =3presia acestor gene n celulele somatice adulte are drept consecin proliferarea celular
necontrolat, care va conduce la de/voltarea neopla/iilor.
1
B. BOLI MOLECULARE
;a cum s*a preci/at la nceputul acestui capitol, bolile monogenice pentru care sunt
descifrate mecanismele moleculare i bioc>imice sunt denumite i boli moleculare. ?lasificrile
bolilor moleculare sunt dificile av6nd n vedere comple3itatea mecanismelor patogenice care stau
la ba/a lor. De aceea, o clasificare simpl, dar util, mparte bolile moleculare n funcie de clasa
din care face parte proteina mutant.
%roteinele pot fi clasificate n primul r6nd dup modul lor de expresie n:
proteine de !ntreinere sau menajere !house"eeping$ pre/ente la nivelul tuturor esuturilor,
cu rol fundamental n meninerea structurii i funciilor celulare; la om circa 12.222 . 10.222
de gene codific asemenea proteine >ouse(eeping, care vor repre/enta circa +27 din
cantitatea proteinelor oricrei celule;
proteine specializate pre/ente numai n anumite esuturi, av6nd rol n determinarea
caracteristicilor fiecrui esut difereniat; proteinele speciali/ate repre/int circa 127 din
proteinele celulare
;ceast clasificare nu este absolut deoarece unele proteine >ouse(eeping pot fi e3primate la
nivele mai mari n anumite esuturi.
#n general, datorit rolului lor ma5or n activitatea tuturor celulelor i esuturilor, mutaiile
genelor >ouse(eeping sunt incompatibile cu supravieuirea i vor fi rareori nt6lnite drept cau/ a
unor boli genetice. #n unele ca/uri ns mutaiile unor asemenea gene pot determina boli care se
manifest clinic la nivelul acelor esuturi n care proteina respectiv este e3primat la un nivel
ma3im.
"utaiile genelor care codific proteine speciali/ate tind s afecte/e n mod particular
esutul n care acea protein este e3primat. Aneori ns pot fi afectate secundar i alte esuturi
sau organe sau, n mod parado3al, pot s fie evidente clinic numai simptome la nivelul unor
organe n care proteina mutant nu este e3primat.
%roteinele pot fi clasificate de asemenea, n funcie de activitatea lor, n c6teva clase
ma5ore: en/ime, proteine implicate n transport, proteine structurale, proteine implicate n
controlul >omeosta/iei, proteine implicate n comunicarea intracelular i proteine implicate n
controlul de/voltrii i diferenierii. Delimitarea acestor clase de proteine nu este ntotdeuna
facil ntruc6t multe proteine pot fi implicate adeseori n mai multe activiti prin intermediul
domeniilor lor funcionale diferite. ?onsiderm ns util o pre/entare sc>ematic a unor date
generale privind bolile moleculare produse prin mutaii ale unor asemenea clase de proteine,
e3emplificate prin intermediul unor afeciuni cu impact clinic deosebit, prin frecven sau
severitatea manifestrilor clinice.
1. BOLI ENZIMATICE (ERORI NNSCUTE DE METABOLISM!
@oate procesele metabolice celulare sunt catali/ate de ctre enzime. "utaiile care
modific eficiena acestor proteine vor perturba adeseori metabolismul celular p6n la un nivel
care determin apariia bolii.
%rimele boli en/imatice !alcaptonuria, albinismul, cistinuria i pento/uria$ au fost descrise
!1+2)*1+2,$ de ctre ;rc>ibald Carrod, care a demonstrat c aceste en/imopatii sunt transmise
ereditar n concordan cu legile lui "endel; astfel, Carrod a introdus mendelismul n medicin i
a formulat conceptul de Kerori !nscute de metabolism. De atunci au fost descrise peste 902 de
boli en/imatice. ?ele mai multe dintre ele sunt rare, dar luate mpreun ele dein o pondere
0
important n morbiditatea i mortalitatea atribuite bolilor genetice !dup estimrile mai vec>i,
bolile metabolice ar repre/enta 127 din bolile monogenice la copii i ar avea o frecven
cumulat de 1L)022 nou*nscui; foarte probabil acestea sunt subestimri ale fenomenului real,
datorit dificultilor de diagnostic$.
"a5oritatea bolilor en/imatice sunt determinate de mutaii cu pierderea funciei i, ca
urmare, sunt transmise recesiv, autosomal sau legat de X. Dumai indivi/ii care sunt purttori a
dou alele mutante !>omo/igoi sau >etero/igoi compui$ vor fi afectai. Ea >etero/igoi !Da$,
dei alela mutant produce o protein cu activitate en/imatic redus sau c>iar absent, fenotipul
lor nu este alterat deoarece ei vor avea, datorit alelei normale, cel puin 027 din activitatea
en/imatic pstrat. De fapt multe en/ime pot s menin . n condiii obinuite . un nivel
normal al reaciei catali/ate c>iar i la concentraii de apro3imativ 127 din cele normale !de
e3emplu >e3o/aminida/a ;$.
Deficiena en/imatic produce un bloc metabolicK !figura 11.)$ care poate avea
urmtoarele consecine:
acumularea !stocarea$ substratului !precursorilor$; atunci c6nd substratul care se acumulea/
este o molecul mic, uor difu/abil, precum fenilalanina, ea poate s fie redistribuit uor n
ntregul organism i, ca urmare, manifestrile clinice pot fi adeseori sistemice; dimpotriv,
atunci c6nd substratul este o macromolecul, acesta va rm6ne la nivelul esutului respectiv i
va determina n special manifestri clinice locali/ate;
devierea cii metabolice i sinte/a unor produi to3ici;
deficitul unui produs de reacie !final sau intermediar$ sau o combinaie deficit i acumulareK;
lipsa controlului feed*bac( datorit absenei produsului final.
Deficite unor en/ime diferite care intervin ns n aceeai cale metabolic pot produce
manifestri clinice asemntoare !de e3emplu, mucopoli/a>arido/ele$. %e de alt parte, deficitul
parial sau deficitul complet al aceleiai en/ime poate determina boli diferite !ve/i e3emplul
H%B@ amintit anterior$.
@oate cile metabolice pot fi afectate prin deficiene en/imatice. ?ititorul interesat va gsi
informaii e3>austive n tratatul #$he Metabolic and Molecular %ases of Inherited &isease
!<criver ?B et al., ed. ,, )221$, n care bolile metabolice sunt grupate pe metabolisme; tabelul
11.1 sinteti/ea/ principalele categorii de boli metabolice, e3emplificate cu cele mai frecvente i
cunoscute afeciuni. #nformaii suplimentare preioase se gsesc i n capitolul #%oli genetice de
metabolism !%aula Crigorescu*<ido$ din @ratatul de %ediatrie !ed. =. ?iofu, ?armen ?iofu,
)221$ sau se pot obine prin accesarea -"#". Jn ceea ce urmea/ vom pre/enta sintetic doar
c6teva dintre cele mai frecvente en/imopatii.
Tabelul 11(1( )*emple de boli genetice produse prin deicite enzimatice
Enzima Gena
Localizare
cromosomic
Boala OMIM
Boli ale metabolismului carbohidra'ilor
Calacto/o*1*fosfat uridil transfera/a C;E@ +p19 Calacto/emia clasic )92122
8ructo/o 1,:*bifosfat aldola/a ;ED-4 +G19*G9) #ntolerana ereditar la fructo/ ))+:22
8ructo(ina/a 'H' )p)9 8ructo/uria ))+,22
Eacta/a E?@ )G)1 Hipolacta/ia adultului ))9122
Cluco(ina/a C?' Fp19 Diabetul "-DI !maturitM
onset diabet of Mout>$
:2:9)1
Cluco/a*:*fosfata/a C:%? 1FG)1 Clicogeno/a tip #a !von Cier(e$ )9))22
;lfa*glico/ida/a acid C;; 1FG)0.) Clicogeno/a tip ## !%ompe$ )9)922
;milo*1,:*gluco/ida/a ;CE 1p)1 Clicogeno/a tip ###a !?ori$ )9)122
=n/ima de ramificare a glicogenului C4=1 9p1) Clicogeno/a tip #& !;nderson$ )9)022
8osforila/a muscular %IC" 11G19 Clicogeno/a tip & !"c;rdle$ )9):22
:
Enzima Gena
Localizare
cromosomic
Boala OMIM
Boli ale metabolismului aminoacizilor
8enilalanin >idro3ila/a %;H 1)G)1.1 8enilcetonuria ):1:22
8umarilacetoacetat >idrola/a 8;H 10G)9*G)0 @iro/inemia tip 1 )F:F22
?istation beta*sinteta/a ?4< )1G)).9 Homocistinuria )9:)22
@iro/ina/a @IB 11G11*G)1 ;lbinismul oculocutanat )29122
;rgininosuccinat sinteta/a ;<< +G91 ?itrulinemia clasic )10F22
Boli ale metabolismului lipidic
;cil ?o; de>idrogena/a lanuri medii ;?;D" 1p91 "?;D :2F22,
;cil ?o; de>idrogena/a lanuri lungi ;?;DE )G91*G90 E?;D )211:2
;cil ?o; de>idrogena/a lanuri scurte ;?;D< 1)G))Gter <?;D )211F2
Boli ale metabolismului purinic +i pirimidinic
Hipo3antin guanin fosforibo/iltransfera/a H%B@1 XG):*G)F.) <indromul Eesc>*DM>an 9229))
;deno/in deamina/a ;D; )2G19.11 #munodeficiena combinat
sever
12)F22
Boli ale metabolismului acizilor organici
Homogenti/ic acid o3ida/a HCD 9G)1*G)9 ;lcaptonuria )29022
"etilmalonil*?o; muta/a "A@ :p)1 ;cidemia metilmalonic )01222
%ropionil*?o; carbo3ila/a %??; 19G9) ;cidemia propionic :2:201
Boli ale metabolismului poririnelor +i hemului
%orfobilinogen deamina/a %4CD 11G)9.9 %orfiria acut intermitent 1F:222
Aroporfirinogen decarbo3ila/a AB-D 1p91 %orfiria cutanea tarda 1F:122
%rotoporfirinogen o3ida/a %%-X 1G)) %orfiria variegata 1F:)22
AD%*glucurono/il transfera/a AC@1;1 )G9F <indromul Cilbert 119022
Boli ale enzimelor lizozomale
;lfa*E*iduronida/a #DA; 1p1:.9 4oala Hurler*<c>eie )0),22
4eta*>e3o/aminida/a i/oen/ima ; H=X; 10G)9*G)1 4oala @aM*<ac>s )F),22
4eta*gluco/ida/a acid C4; 1G)1 4oala Cauc>er tip 1 )92,22
<fingomielina/a acid ;<" 11p10.1 4oala Diemann*%ic( )0F)22
;lfa*galacto/ida/a ; CE; XG)) 4oala 8abrM 921022
Boli ale enzimelor pero*izomale
?atala/a ?;@ 11p19 ;catala/emia 110022
8itanoil ?o; >idro3ila/a %;HX 12p11.) 4oala Befsum )::022
Tulburari ,n productia de energie
%iruvat carbo3ila/a %? 11G19.1 <indromul Eeig> )::102
%iruvat decarbo3ila/a %DH Xp)).1 ;ta3ia cu acido/ lactic tip # )2,,22
Boli ale enzimelor implicate ,n sinteza hormonilor
)1*>idro3ila/a ?I%)1;) :p)1.9 Hiperpla/ia adrenalian
congenital
)21+12
-eecte ale enzimelor e*tracelulare
;lfa*1 antitripsina %# 11G9).1 Deficitul de alfa*1 antitripsina 12F122
1.1 C;E;?@-N="#;
&efiniie. Calacto/emia !-"#" )92122$ este o boal autosomal recesiv determinat de
mutaii ale genei care codific galacto/o*1*fosfat uridil transfera/a !C;E*1*% uridil transfera/a$.
Inciden. 8orma clasic de galacto/emie este cea mai frecvent boal monogenic care
interesea/ metabolismul carbo>idrailor, afect6nd 1L1,.222 nou*nscui.
Manifestrile clinice apar la sugar, odat cu alimentaia lactat, i constau n incapacitatea
de >rnire, >epatomegalie cu insuficien >epatic, tulburri neurologice, cataract i nt6r/ierea
de/voltrii neuromotorii. %e termen ndelungat afeciunea determin retard n cretere, retard
mintal, ciro/ >epatic macronodular i insuficien ovarian la femei.
'enetic. Calacto/emia se transmite autosomal recesiv. Cena C;E@ este alctuit din 11
F
e3oni, dar peste F27 din mutaiile cau/atoare ale acestei boli la cauca/ieni sunt repre/entate de o
singur mutaie punctiform la nivelul e3onului :, care determin substituia unei glutamine cu
arginina !O1,,B$. #ndivi/ii >omo/igoi pentru aceast mutaie au o activitate en/imatic de circa
127, ceea ce afectea/ capacitatea de conversie a galacto/ei n gluco/. Calacto/emia poate fi
determinat, de asemenea, de mutaii ale genelor care codific galacto(ina/a i uridin difosfat
galacto/o*1*epimera/a !AD%*galacto/o*1*epimera/a$. Deficiena galacto(ina/ei asocia/
de/voltarea cataractei, dar nu determin retardul creterii, retard mintal sau afectare >epatic.
Deficiena AD%*galacto/o*1*epimera/ei poate fi limitat numai la nivelul eritrocitelor i
leucocitelor i n acest ca/ nu determin manifestri clinice, sau poate fi sistemic i determin
manifestri clinice similare galacto/emiei clasice.
(atogenie) Deficitul en/imatic de galacto/o*1*fosfat uridil transfera/a duce la acumularea
galacto/o*1*fosfatului i galactiolului !figura 11.9$.; primul metabolit este to3ic pentru ficat,
creier i rinic>i iar cel de al doilea se depune n cristalin
&iagnosticul se ba/ea/ pe datele clinice i e3amenele de laborator care relev
galacto/urie, valori crescute ale galacto/ei serice i mai ales activitatea redus a galacto/o*1*
fosfat uridil transfera/ei plasmatice. #n pre/ent este larg utili/at screening*ul neonatal pentru
aceast afeciune, reali/at prin msurarea activitii plasmatice a galacto/o*1*fosfat uridil
transfera/ei ntr*o pictur uscat de s6nge. #dentificarea precoce permite instituirea precoce a
tratamentului dietetic care const n mare n eliminarea aportului de galacto/. =ste posibil i
diagnosticul prenatal)
$ratamentul dietetic prin reducerea aportului alimentar de galacto/ permite prevenirea
substanial a morbiditii asociate efectelor acute induse de metaboliii galacto/ei. ?u toate
acestea, tratamentul dietetic nu influenea/ instalarea disfunciei cerebrale i a insuficienei
ovariene.
(rognosticul este re/ervat i variabil la diferii pacieni.
1.). 8=D#E?=@-DAB#;
&efiniie) 8enilcetonuria !-"#" ):1:22$ este o boal autosomal recesiv a
metabolismului fenilalaninei determinat de mutaii ale genei %;H !locali/at pe cromosomul
1)G)1.1$ care codific fenilalanin >idro3ila/a, en/ima ce transform fenilalanina n tiro/in.
Incidena fenilcetonuriei este de circa 1L10.222 nou*nscuti n populaia cauca/ian.
Manifestrile clinice se instalea/, de obicei, dup primul trimestru de via; nou*nscutul
este indemn din punct de vedere clinic, cu e3cepia pigmentaiei cutanate reduse asociat cu pr
blond i oc>i albatri !toate aceste semne fiind determinate de deficitul de tiro/in, un precursor
al melaninei$. 4oala se manifest prin tulburri neurologice, retard somatic i retard mintal; la
aceste fenomene se mai pot aduga mirosul particular al urinii !Kde oareceK sau de >ambarK$ i
o dermatit cronic descuamativ.
'enetic. Cena pentru %;H a fost i/olat n 1+,:, iar studiile ulterioare au evideniat
mare >eterogenitate alelic la indivi/ii bolnavi. ;stfel, au fost descrise peste 122 de mutaii, dar
ma5oritatea lor sunt foarte rare. Pase dintre aceste mutaii sunt ns responsabile pentru circa dou
treimi din ca/urile de fenilcetonurie n populaia european. Datorit multitudinii acestor mutaii,
cei mai muli dintre bolnavi sunt >etero/igoi compui i aceasta determin o diversitate larg a
nivelelor re/iduale ale activitii en/imatice.
(atogenie. Deficitul %;H determin incapacitatea de transformare a fenilalaninei n
tiro/in i acumularea n organism a fenilalaninei i ai unor metabolii ai acesteia !acidul
fenilpiruvic, fenillactic etc !figura 11.1$ care determin le/iuni ale sistemului nervos central n
primii ani de copilrie. =3cluderea fenilalaninei din alimentaie previne apariia acestor
manifestri. ;pro3imativ o treime din pacienii cu >iperfenilalaninemie nu pre/int mutaii la
,
nivelul %;H, ci ale unor en/ime implicate n metabolismul tetra>idrobiopterinei !4H1$, un
cofactor al %;H. ;ceste en/ime sunt: pterin*1*alfa*carbinolamin de>idra/a !%?D$,
di>idropteridin reducta/a !DH%B$, guano/in trifosfat ciclo>idra/a !C@%*?H$ i :*
piruvoiltetra>idropterin sinteta/a !:*%@<$ . ve/i figura 11.1. #n ca/ul acestor pacieni, restricia
aportului alimentar de fenilalanina nu este eficient n evitarea problemelor neurologice, deoarece
4H1 este cofactor pentru alte dou en/ime: tiro/in*>idro3ila/a i triptofan*>idro3ila/a care
intervin n sinte/a unor neurotransmittori monoaminci precum D-%;, norepinefrina, epinefrina
i serotonina. ?a urmare, la aceti pacieni este necesar suplimentarea cu E*D-%; i 0*
>idro3itriptofan.
&iagnosticul de certitudine se stabilete pe ba/a urmtoarelor criterii: fenilalanina
plasmatic mai mare de )2 mgLdl; eliminare urinar crescut de acid fenil*piruvic i orto*>idro3i*
fenil acetic; tiro/ina plasmatic normal; valoare normal a tetra>idrobiopterinei. =ste important
ca diagnosticul s se preci/e/e la nou*nscut, naintea apariiei semnelor clinice, deoarece dieta
restrictiv n fenilalanina previne instalarea acestora i asigur o de/voltare somatic i neuro*
psi>ic normal. Jn acest scop, n ma5oritatea rilor se efectuea/ screening*ul bolii, n
materniti, dup primele 9 /ile de via !interval n care copilul a primit fenilalanina, prin
alimentaia lactat$, folosind testul CQt>rie !ba/at pe in>ibiia creterii coloniilor de bacil subtilis
de ctre fenilalanina din s6nge$; testul po/itiv impune evaluarea complet a pacientului, pentru
preci/area diagnosticului. &iagnosticul diferenial trebuie s e3clud alte cau/e de
>iperfenilalaninemie la nou*nscut sau . n ca/ul nedorit al unui diagnostic stabilit tardiv . alte
cau/e de encefalopatie cu spasticitate sau sindrom convulsiv i retard mental.
$ratamentul este dietetic, av6nd ca obiectiv reducerea aportului de fenilalanina la
minimum necesar pentru asigurarea de/voltrii organismului, n aa fel, nc6t fenilalanina
plasmatic s se menin la valori ntre )*12 mgLdl !preferabil R : mgLdl$. Momentul iniierii este
c6t mai precoce, n prima lun de via, cel mai t6r/iu n primul trimestru, iar durata este
indefinit.
(rognosticul) Dac diagnosticul se face la natere i tratamentul dietetic este bine condus
prognosticul este bun, indivi/ii afectai av6nd o via cvasi*normal. 8emeile cu fenilcetonurie
pot da ns natere unor copii cu retard mental i microcefalie !encefalopatia fenilpiruvic$ dac
pre/int valori nalte ale fenilalaninei plasmatice. De aceea se recomand ca nainte i n cursul
sarcinii, dieta s fie strict supraveg>eat, n aa fel nc6t fenilalanina plasmatic s fie R 12 mgLdl
!preferabil R : mgLdl$.
1.9. 4-E#E= E#N-N-";E=
4olile li/o/omale sunt cau/ate de deficitul unor en/ime !>idrola/e$ sau a altor proteine
li/o/omale funcionale, care determin acumularea substratului nemetaboli/at n li/o/omi, la
nivelul sistemului nervos central, viscerelor sau miocardului.
;u fost descrise p6n n pre/ent peste 12 de boli li/o/omale, care reali/ea/ mpreun o
frecven de 1L0.222 . 1L12.222 nou*nscui. Jn funcie de substratul metabolic acumulat, ele se
grupea/ n mai multe categorii, cele mai importante sunt sfingolipido/ele, mucopoli/a>arido/ele
i mucolipido/e.
a( .ingolipidozele constau n acumularea sfingolipidelor neutre i ganglio/idelor sau a
unor produi de metabolism ai acestora, predominant la nivelul substanei albe !leucodistrofiile$
sau a substanei cenuii !ganglio/ido/ele$ din <D?, mai rar n alte esuturi. De aceea ma5oritatea
sfingolipido/elor determin suferin neurologic, secundar acumulrii substratului
+
nemetaboli/at. %rincipalele tipuri de sfingolipido/e sunt: boala 'aucher !prin defict de *
gluco/ida/a$, boala 8abrM !prin deficit de *galacto/ida/$, ganglio/ido/a C"
1
!prin deficit de *
galacto/ida/$, ganglio/ido/a C"
)
!prin deficit de *>e3o/aminida/ ;$ sau boala$a+*,achs,
boala -iemann*(ic" !prin deficit de sfingomielina/$ i leucodistrofia metacromatic !prin
deficit de arilsulfata/a ;$.
Boala /aucher este cea mai frecvent boal li/o/omal !1:02.222 nou*nscui$, fiind
produs de ctre deficitul de *gluco/ida/, cau/at de o serie de mutaii la nivelul genei C4;,
locali/at pe cromo/omului 1G)1. Jn funcie de severitatea deficitului en/imatic, v6rsta de debut,
pre/ena sau absena suferinei neurologice i evoluie se descriu trei tipuri de boal Cauc>er:
tipul I !forma cronic, adult sau nonneuronopatic$, tipul II !infantil, neuronopatic acut$ i tipul
III !5uvenil, neuronopatic subacut$. 4oala se manifest prin: splenomegalie i >epatomegalie
impresionant; osteopatia, tradus pe plan clinic prin dureri !cri/ele osoase$ i fracturi mai ales la
nivelul oaselor membrelor, corpilor vertebrelor toracice i pelvisului; simptome secundare de
pancitopenie !sindromul anemic i sindromul >emoragipar$; suferin neurologic !n tipul ## i
###$. @estele specifice sunt: activitatea redus a *gluco/ida/ei n leucocite i pre/ena mutaiei
genice !anali/a ;DD$
)
. 4oala Cauc>er tipul # beneficia/ de tratament substitutiv en/imatic
cronic, cu en/im !iminglucera/a$ obinut prin te>nologia ;DD*ului recombinant.
b( %ucopolizaharidozele !"%N$ sunt boli cu evoluie progresiv, cau/ate de acumularea
intrali/o/omal n e3ces a mucopoli/a>aridelor acide, consecutiv deficitului unor en/ime
li/o/omale. "ucopoli/a>aridele acide !glico/aminoglicanii$ se leag de obicei de proteine, cu
care formea/ proteoglicanii, constituieni ma5ori ale substanei de ba/ a esutului con5unctiv. Jn
funcie de defectul en/imatic se deosebesc mai multe tipuri de "%N, diferite prin defectul
en/imatic; cele mai frecvente sunt tipul # !sindromul .urler$; tipul ## !sindromul .unter$; tipul
### !sindromul ,anfilippo$, tipul #& !sindromul Mor/uio$. <imptomele i semenele nt6lnite n
"%N pot fi cau/ate de acumularea tisular de glico/aminoglicani !trsturi infiltrate ale feei,
tegumente ngroate, opacifierea corneei i >epato*spleno*cardiomegalie$, deficitul funciilor
celulare !retardul mintal, deficitul de cretere, displa/ia osoas$ sau de interferena dintre
glico/aminoglicanii acumulai i colagen sau fibronectin !osteoartropatia cu anc>ilo/a n fle3ie,
>erniile$.
c( %ucolipidozele se pre/int sub 1 tipuri: sialidoza !prin deficit de glicoprotein*
sialida/$, mucolipidoza tip II !boala ci celule #, secundar deficitului de D*acetil*gluco/amino*
fosfotransfera/$, mucolipidoza III !o form mai puin sever a aceluiai deficit en/imatic$ i
galactosialidoza.
1.1. 4-E#E= %=BX#N-";E=
%ero3i/omii sunt organite subcelulare delimitate de o membran lipidic trilaminar,
pre/eni n toate celulele dar abundeni n ficat i rinic>i. "atricea lor conine peste 12 de en/ime
implicate n reaciile de o3idare a aci/ilor grai i biosinte/a colesterolului. =3ist dou categorii
principale de boli pero3i/omale, produse fie de tulburri n biogene/a pero3i/omilor !de
e3emplu, sindromul NellSeger, n care e3ist o reducere marcat a numrului de pero3i/omi$, fie
prin deficiena unei anumite en/ime pero3i/omale !de e3emplu, adrenoleucodistrofia,
acatala/emia, boala Befsum$.
.indromul 0ell1eger este o boal letal, transmis autosomal recesiv care n forma
clasic se manifest prin: dismorfie cranio*facial !fontanele cu suturi larg desc>ise, occiput plat,
)
%rimul ?entru de Diagnostic al 4olilor Ei/o/omale din ar, nfiinat n anul 1++F la ?lu5, a introdus recent
diagnosticul en/imatic i diagnosticul molecular pentru boala Cauc>er .
12
>ipertelorism, epicantus, anomalii ale pavilioanelor auriculare$; disfuncie neurologic grav
!>ipotonie, surditate de percepie i cataract sau corioretinopatie, convulsii$; retard psi>o*motor,
>epatosplenomegalie; icter colestatic !inconstant$; c>isturi renale i retard somatic. =voluia este
sever, cu deces n primul an de via.
Adrenoleucodistroia este cau/at de mutaia unei gene locali/ate pe cromo/omul X
!XG ),$, care determin sinte/a unei proteine pero3i/omale . ;ED% . implicat n metabolismul
aci/ilor grai saturai cu lan foarte lung. 4oala se transmite recesiv legat de X i debutea/
deobicei dup v6rsta de 12 ani, prin scderea performanelor colare, tulburri de comportament,
convulsii i insuficien corticosuprarenal; se produce apoi pierderea progresiv a vederii, a
vorbirii i demen. <uferina neurologic sever, caracteristic bolii, este e3presia unui proces
progresiv de demielini/are cerebral, determinat de efectul citoto3ic al aci/ilor grai saturai, cu
lan foarte lung. Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea valorilor crescute ale aci/ilor
grai cu lan foarte lung n plasm sau fibroblati.
2. BOLI PRODUSE PRIN ANOMALII ALE PROTEINELOR DE
TRANSPORT.
Deplasarea eficient a moleculelor . spre interiorul celulelor, ntre diversele lor
compartimente, precum i ntre celule . necesit adeseori intervenia unor macromolecule care
mediaz transportul lor. ?irca o treime din totalul proteinelor care intr n structura diverselor
membrane !ale celulelor sau ale diverselor organite$ sunt implicate n procese de transport. Ea
aceste procese particip ns i unele proteine citoplasmatice sau proteine din spaiul e3tracelular.
1( Proteinele de transport transmembranare pot fi clasificate n patru clase, primele dou fiind implicate n
difu/iunea facilitat, iar ultimele dou n transportul activ:
Proteinele de transport tip canal reali/ea/ pori care permit unor molecule mici, ce corespund ca
dimensiune i ncrcare electric, s traverse/e membrana respectiv. ;stfel, a/uaporinele permit
moleculelor de ap s strbat membrana mult mai rapid dec6t acestea o pot reali/a prin stratul fosfolipidic
iar canalele ionice media/ pasa5ul ionilor prin membrane. Canalele ionice sunt caracteri/ate prin trei
proprieti: a$ transportul reali/at este e3trem de rapid; b$ sunt adeseori nalt selective pentru o anumit
specie de ioni !fiind astfel clasificate n canale de sodiu, potasiu, clor, calciu sau canale cationice$; c$
ma5oritatea canalelor nu sunt permanent desc>ise, desc>iderea lor fiind reglat fie prin legarea tran/itorie a
unor ligan/i !precum neurotransmitatori sau alte molecule de semnali/are . canale ligand dependente$, fie
ca rspuns la sc>imbarea potenialului electric de*a lungul membranei !canale volta5 dependente$.
"a5oritatea canalelor ionice sunt alctuite din oligomeri ai unor subuniti alfa identice sau omologe care
formea/ porii, alturi de subunitti beta i uneori gamma care sunt implicate n reglarea funciei lor. #n
genomul uman e3ist circa ):2 de gene care codific diverse subuniti ale canalelor ionice.
%roteinele de transport tip cru leag specific anumite moleculele la nivelul unei fee a
membranei i apoi sufer o modificare conformational care permite moleculei s strbat membrana i s
fie eliberat pe faa opus. ;semenea proteine sunt implicate n transportul glucidelor, aminoaci/ilor,
nucleo/idelor etc. =3ist trei forme de transport mediat de proteinele cru: uniport !transportul unei
singure molecule prin difu/iune facilitat$, cotransport !transportul a dou sau mai multe specii de
molecule n aceeai direcie$ sau antiport !transportul a dou sau mai multe specii de molecule n direcii
opuse$. =le nu utili/ea/ nici o alt surs de energie n afara de energia c>imio*osmotic. ?ele mai
importante pentru patologia uman sunt proteinele din amilia .LC !solute carrier$. Jn genomul uman
e3ist )0+ gene care codific proteine ce aparin acestei familii.
%ompele ionice !precum pompa Da
T
U '
T
$ utili/ea/ energia obinut prin >idroli/a ;@% pentru
deplasarea ionilor !mpotriva unor gradiente de concentraie. =le fac parte din familia transportorilor ;@%*
a/ici, codificai n genomul uman de )01 de gene.
8amilia transportorilor ABC !;@%*binding cassette$ este astfel denumit datorit pre/enei unor
domenii de legare a ;@%, nalt conservate. ;u fost identificate circa 02 de gene umane care codific
asemenea proteine.
2( Proteinele de transport intracitoplasmatice sunt implicate n procese precum transportul o3igenului
!>emoglobina$, transportul asociat microtubulilor !dineina, dinactina, i (ine/ina$ sau procesele de trafic ale
11
structurilor membranare !clatrinele, mio/inele, proteinele B;4 i proteinele <D;B=$.
3( Proteinele de transport plasmatice asigur deplasarea a diveri compui ntre compartimentele
organismului. ;sa sunt apolipoproteinele, transtiretina, ceruloplasmina etc.
@oate aceste categorii de proteine implicate n transportul unor molecule pot suferi modificri
determinate de mutaii, ce produc boli monogenice !ve/i tabelul 11.)$.
"utaiile implicate n producerea unor boli ale proteinelor de transport pot determina fie
pierdere de funcie, fie c6tig de funcie.
Mutaiile cu piederea funciei determin boli recesive, aa cum sunt fibro/a c>istic sau
sindromul 4artter. #n ca/ul proteinelor care formea/ comple3e multimerice, acest tip de
mutaii pot avea ns efecte dominant negative. =ste interesant de observat c n funcie de
pre/ena sau absena efectelor dominant negative, mutaii diferite la nivelul aceleiai gene pot
determina fie boli recesive, fie boli dominante. ;a este de e3emplu ca/ul mutaiilor genei
?E?D1 !care codific canalul de clor de la nivelul muc>ilor sc>eletici$: unele mutaii
determin forma recesiv !tip 4ec(er$ de miotonie congenital, alte mutaii produc forma
dominant !tip @>omsen$. #n plus, formele recesive de boal pot pre/enta simptome calitativ
noi fa de formele dominante; de e3emplu, pacienii >etero/igoi pentru mutaii dominant
negative ale genei '?DO1 !canalul de potasiu volta5 dependent tip 1$ pre/int sindrom O@*
lung cu aritmii cardiace severe !sindromul Bomano*Vard$, n timp ce mutaiile recesive, care
determin pierderea complet a funciei, vor conduce la >omo/igoi la asocierea aritmiilor cu
surditatea congenital !sindromul Wervell*Eange*Dielsen$.
Mutaiile cu c0tig de funcie care vor produce de obicei boli transmise dominant. An e3emplu
l constituie mutaiile subunitilor beta sau gamma ale canalului renal epitelial de sodiu
!<?DD14 sau <?DD1C$ implicate n producerea sindromului Eiddle !pseudoaldosteronism$.
;v6nd n vedere numrul foarte mare de boli genetice care pot fi produse prin anomalii
ale proteinelor de transport trecere lor n revist depeste scopul acestui capitol; de aceea am
reali/at n tabelul 11.) o sinte/ a principalelor categorii i tipuri mai frecvente de boli i ne vom
limita n cele ce urmea/ doar la pre/entarea unui e3emplu ilustrativ . fibro/a c>istic.
Tabelul 11(2( )*emple de boli genetice produse prin muta'ii ale unor proteine de transport
Proteina /ena
Localizare
cromosomic
Boala
O%I%
Boli prin muta'ii ale unor proteine canal
;Guaporina ) ;O%) 1)G19 Diabetul insipid nefrogen 12FFFF
<ubunitatea alfa a canalului de
sodiu neuronal tip 1
<?D1; )G)1 =pilepsia generali/ata cu cri/e
comitiale febrile
1,)9,+
<ubunitatea alfa a canalului de
sodiu volta5*dependent tip 1
<?D1; 1FG)9.1*G)0.9 %aramiotonia congenitala :29+:F
<ubunitatea alfa a canalului de
sodiu volta5*dependent tip 0
<?D0; 9p)1 <indromul 4rugada :221:9
<ubunitatea alfa a canalului de
sodiu nonvolta5*dependent tip 1
<?DD1; 1)p19 %seudo>ipoaldosteronismul tip 1 :22)),
<ubunitatile betaLgamma ale
canalului de sodiu nonvolta5 tip 1
<?DD14
<?DD1C
:p19*p1)
:p19*p1)
<indromul Eiddle :22F:2:
22F:1
?analul de potasiu volta5*
dependent, subfamilia 'O@,
membrul 1
'?DO1 11p10.0 <indromul Bomano*Vard !;D$
<indromul Wervell*Eange*Dielsen
!;B$
1+)022
?anal de potasiu, subfamilia W,
membrul 1
'?DW1 11G)1 <indromul 4artter :2290+
?analde potasiu volta5*
dependent, subfamilia #<',
membrul 9
'?D=9 11G19*G11 %arali/ia periodic :21199
1)
Proteina /ena
Localizare
cromosomic
Boala
O%I%
?anal de calciu volta5*dependent
tip E, subunitatea alfa*1<
?;?D;1< 1G9) %arali/ia periodic >ipo(aliemic 111)2,
?analul de clor tip 1
din musc>ii sc>eletici
?E?D1 FG90 "iotonia 4ec(er !;B$ sau
@>omsen !;D$
11,1)0
?analul de clor tip F ?E?DF 1:p19 -steopetro/a :2)F)F
Boli prin muta'ii ale proteinelor din amilia .LC
@ransportorul de gluco/a tip ) <E?);) 9G):.1*G):.9 <indromul 8anconi*4iec(el ))F,12
@ransportorul pentru cistina,
aminoaci/i diba/ici i neutri
<E?9;1 )p1:.9 ?istinuria ))2122
<c>imbatorul de anioni
tip 1Lproteina banda 9
<E?1;1 1FG)1*G)) <ferocito/a ereditar 1,)+22
?otransportorul sodiu*gluco/a <E?0;1 ))G19.1 "alabsorbia pentru
gluco/Lgalacto/
:2:,)1
?otransportor sodiu*iod <E?0;0 1+p19.)*p1) Hipotiroidia congenitala )F1122
@ransportorul ileal pentru sodiu
i aci/i biliari
<E?12;) 19G99 "alabsorbia primar a aci/ilor
biliari
:21)+0
?otransportorul sodiu*clor <E?1);9 1:G19 <indromul Citelman ):9,22
@ransportorul de urati <E?));1) 11G19 Hipouricemia renal ))2102
@ransportor ;D%L;@%
mitocondrial
<E?)0;1 1G90 -ftalmoplegia e3tern progresiv
cu deletii ale ;DD mitocondrial
10F:12
@ransportor de citrina <E?)0;19 FG)1.9 ?itrulinemia tip ## cu debut adult :291F1
@ransportor de /inc <E?9+;1 ,G)1.9 ;crodermatita enteropatic )21122
Boli prin muta'ii ale proteinelor din amilia ATPaze"lor
@ransportor DaT*'T,
subunitatea alfa )
;@%1;) 1G)1*G)9 "igrena familial >emiplegic :2)1,1
@ransportor rapid de ?a)T ;@%);1 1:p1) "iopatia 4rodM :21229
@ransportor lent de ?a)T ;@%);) 1)G)9*G)1.1 4oala Darier 1)1)22
@ransportor li/o/omal de HT ;@%:&2;1 FG99*G91 ;cido/a tubular renal distal ;B :2)F))
@ransportor de ?u)T,
%olipeptid beta
;@%F4 19G11.9*G)1.1 4oala Vilson )FF+22
@ransportor de ?u)T,
%olipeptid alfa
;@%F; XG1)*G19 4oala "en(es 92+122
Boli prin muta'ii ale unor proteine din amilia ABC
%roteina ;4?, subfamilia ;,
membrul 1
;4?;1 +G))*G91 4oala @angier )20122
%roteina ;4?, subfamilia ;,
membrul 1
;4?;1 1p)1*p19 4oala <targardt )1,)22
%roteina ;4?, subfamilia 4,
membrul 11
;4?411 )G91 ?olesta/a familial progresiv
intra>epatic tip )
:21,1F
%roteina ;4?, subfamilia ?,
membrul )
;4??) 12G)1 <indromul Dubin*Wo>nson )9F022
%roteina ;4?, subfamilia ?,
membrul :
;4??: 1:p19.1 %seudo3antoma elasticum
;B sau ;D
):1,22
1FF:02
%roteina ;4?, subfamilia ?,
membrulF
;4??F FG91.) 8ibro/a c>istic )1+F22
%roteina ;4?, subfamilia D,
membrul 1
;4?D1 XG), ;drenoleucodistrofia 922122
%roteina ;4?, subfamilia C,
membrul 0
;4?C0 )p)1 <itosterolemia )12)02
%roteina ;4?, subfamilia C,
membrul ,
;4?C, )p)1 <itosterolemia )12)02
Boli produse prin muta'ii ale proteinelor de transport citoplasmatice
Hemoglobina beta H44 11p10.0 Hemoglobinopatia 'empseM 111+22
Dineina a3onemala lantul DD;#1 +p)1*p19 <indromul 'artagener )11122
19
Proteina /ena
Localizare
cromosomic
Boala
O%I%
intermediar tip 1
Dinactina 1 D?@D1 )p19 4oala EoSer :2F:11
'ine/ina 0; '#80; 1)G19 %araplegia spastic tip 12 :211,F
'ine/ina 14 '#814 1p9:.) 4oala ?>arcot*"arie*@oot> tip); 11,)12
%roteina B;4)F B;4)F; 10G)1 <indromul Criscelli :2F:)1
%roteina B;4F B;4F 9G)1 4oala ?>arcot*"arie*@oot> )4 :22,,)
%roteina de escorta tip 1 a B;4 B=%1 XG)1.) ?oroideremia 929122
"io/ina tip &##a "I-F; 11G19.0 <indromul As>er )F:+22
Boli produse prin muta'ii ale proteinelor de transport plasmatice
;polipoproteina = ;%-= 1+G19.) Hiperlipoproteinemia tip ### 12FF11
;polipoproteina 4 ;%-4 )p)1 Hipobetalipoproteinemia familiala 12FF92
;polipoproteina ?*## ;%-?) 1+G19.) Hiperlipoproteinemia tip #4 )2FF02
@ranstiretina !prealbumina ce
leaga tiro3ina$
@@B 1,G11.)*G1).1 ;miloido/a familial tip 1 1F:922
?eruloplasmina ?% 9G)9*G)1 ;ceruloplasminemia :21)+2

).1.8#4B-N; ?H#<@#? X
8ibro/a c>istic sau mucoviscido/a !-"#" )1+F22$ este una dintre cele mai frecvente
boli genetice cu transmitere autosomal recesiv din populaia cauca/ian, prevalena sa fiind
estimat la apro3imativ 1L)222, iar incidena purttorilor sntoi !Da$ . la 1L)0.
,imptomatologie) %rincipalele manifestri clinice ale bolii sunt determinate de afectarea
plm6nilor i pancreasului e3ocrin. ;fectarea acestor organe este re/ultatul secreiilor v6scoase
ale glandelor e3ocrine, care determin obstrucia structurilor canaliculare. Ea nivel pulmonar
aceasta determin infecii recurente cu evoluie spre insuficiena pulmonar, iar obstrucia
canalelor pancreatice are drept consecin deficiena en/imelor pancreatice, cu afectarea digestiei.
An semn ma5or pentru diagnostic este creterea concentraiei de sodiu i clor n secreiile
sudorale !peste :2m=GLE$. ;lte manifestri clinice constau n ileusul meconial, la 12*)07 din
nou*nscuii cu fibro/a c>istic, i absena congenital bilateral a vaselor deferente la biei n
+07 din ca/uri.
'enetic) Cena responsabil de producerea bolii a fost identificat prin clonare n 1+,+ i
denumit ?8 !de la c+stic fibrosis$. ;nali/ele funcionale au demonstrat c proteina codificat de
gena ?8 !denumit ?8@B$ acionea/ ca un canal de clor locali/at la nivelul polului apical al
celulelor epiteliale afectate n cadrul acestei boli. Becent, gena ?8 a fost inclus n familia
genelor transportorilor ;4? !cu caset de legare a ;@%$, fiind desemnat ca ;4??F. 8recvena
crescut a >etero/igoilor n populaia general a condus la emiterea ipote/ei c starea de
>etero/igot pre/int un avanta5 selectiv; aceast ipote/ este susinut de descoperirea faptului c
produsul proteic al genei ;4??F funcionea/ ca receptor pentru ,almonella t+phimurium i este
implicat n imunitatea mpotriva infeciilor cu (seudomonas aeruginosa, deci >etero/igoii sunt
mai re/isteni la aceste infecii.
Cena ;4??F este locali/at pe cromosomul FG91 i conine )F de e3oni care codific o
protein canal de clor transmembranar alctuit din cinci domenii funcionale: dou domenii
transmembranare !"<D . membrane spanning domains$, dou domenii de legare a ;@% !D4D .
nucleotide binding domains$ i un domeniu reglator !B$ cu mai multe situsuri de fosforilare
!figura 11.0$. %rima mutaie identificat a fost o deleie a trei nucleotide soldat cu absena
aminoacidului fenilalanina din po/iia 02, a proteinei !802,$. ;ceast mutaie este cea mai
frecvent n populaia cauca/ian, repre/ent6nd circa F27 din toate mutaiile. ;u fost descrise
ns numeroase alte mutaii, dei doar F dintre ele au frecvente care depasesc 2,07; 8rcevena lor
n diferite populaii este ns variat. ;stfel, mutaia V1),)X este pre/ent la 017 dintre
11
bolnavii din comunitatea evreilor ;s>(ena/i, n timp ce mutaia 1:FFdel@; este ntilnit cu o
frecven crescut n 4alcani i ;sia "ica. #n populaiile n care frecvena alelei 802, este de
apro3imativ F27, mai mult de 5umatate dintre pacieni sunt >omo/igoi pentru aceast mutaie, n
timp ce ali 927 sunt >etero/igoi compui.
<*au descris patru clase de mutaii ale genei ;4??F:
mutaiile de clasa # conduc la defecte n producia proteinei; astfel de mutatii sunt cele care determina apariia
unor codoni stop sau a unor specii instabile de ;BDm;
mutaiile de clasa ## !cum este, de e3emplu, 802,$ au ca re/ultat producerea unor defecte ale procesrii proteinei
!defecte de plicaturare$;
mutaiile de clasa ### apar la nivelul domeniilor D4D sau B i produc dereglari ale activitii proteinei;
mutaiile de clasa #& sunt locali/ate la nivelul domeniilor "4D i alterea/ capacitatea de transport a clorului.
Cradul crescut de >eterogenitate clinic observat n cadrul bolii este determinat de
>eterogenitatea alelic, dar i de intervenia unor gene modificatoare sau a unor factori de mediu.
<*a stabilit e3istena unei corelatii ntre tipul mutaiilor i funcia pancreatic. ;stfel, mutaiile
nonsens care produc alele nule sau >omo/igo/itatea pentru mutaia 802, tind s se asocie/e cu
insuficiena pancreatic, n timp ce mutaiile care permit sinte/a unei proteine parial funcionale
. ca, de e3emplu, B991V . nu alterea/ funcia pancreatic. #n sc>imb, la purttorii aceleeai
mutaii e3ist un grad crescut de variabilitate a alterrii pulmonare. %6n n pre/ent nu a fost
identificat nici o gen modificatoare a fenotipului pulmonar, ns o gen modificatoare care
influenea/ apariia ileusului meconial a fost locali/at pe cromosomul 1+G19. #n sf6rit, la
pacienii >omo/igoti pentru alele care alterea/ doar ntr*o msur redus funcia ?8@B singurul
semn al bolii il poate repre/enta doar absena congenital bilateral a vaselor deferente. Becent s*
a constatat ca >etero/igoii pentru mutaii ?8 pot avea o inciden crescut a pancreatitei i
bronsiecta/iei.
,creening neonatal. 8ibro/a c>istic ntrunete ma5oritatea criteriilor necesare pentru
introducerea sa n programele de screening neonatal. ?u toate acestea, nu este clar dac
detectarea prin screening a pacienilor mbunttete semnificativ supravieuirea lor. An obstacol
il constituie >eterogenitatea genetic a bolii, peste 07 dintre pacieni fiind >etero/igoi compui
pentru alele rare n populaie. @ipic, screening*ul este reali/at pentru 12 p6n la 92 dintre cele mai
frecvente mutaii din regiunea geografic respectiv.
&iagnostic prenatal este indicat n special n ca/ul familiilor n care e3ist bolnavi cu
fibro/ c>istic.
$ratament. #n pre/ent, circa 027 din pacieni depesc v6rsta de ): de ani. An rol ma5or
n prelungirea vietii l au tratamentul intensiv al bolii pulmonare i suplimentarea en/imelor
pancreatice.
3. BOLI PRIN ANOMALII ALE PROTEINELOR STRUCTURALE
%roteinele structurale asigur forma i organi/area caracteristic a celulelor i esuturilor
citoplasmei. <e pot deosebi trei categorii ma5ore de proteine structurale: proteine ale
citosc>eletului celular, proteine ale structurii membranare i proteine structurale e3tracelulare.
Citoscheletul celular este alctuit din trei tipuri principale de proteine filamentoase: filamentele de actina,
filamentele intermediare i microtubulii, care sunt meninute mpreun i ataate la organitele celulare i la
membrana plasmatic printr*o varietate de proteine accesorii.
4ilamentele de actin sunt alctuite n principal din monomeri de actin ' !gamma$ polimeri/ai sub forma
unor filamente cu aspect dublu >elicoidal. ;ceste filamente se asocia/ cu o serie de proteine care au rol n
organi/area n reele a filamentelor de actin, precum alfa*actinina, filamina, vilina i fimbrina. 8ilamentele de
actin se ataea/ i la nivelul membranei celulare prin intermediul unor comple3e proteice, diferite n funcie
de tipul celular. ;stfel, la nivelul eritrocitelor, reeaua filamentelor de actin este ataat la nivelul proteinelor
banda 1 membranare prin intermediul unor comple3e proteice care conin spectrina, an"irina, proteina banda
2)3 i aducina. ;lte proteine din familia spectrinei sunt distrofina !in celulele musculare striate$ sau fodrina. #n
10
plac>ete, filamina este ec>ivalentul proteinei 1.1 eritrocitare iar n celulele epiteliale ezrina ataea/
filamentele de actina la ?8@B. #n sf6rit, filamentele de actin pot fi ataate la o serie de structuri speciali/ate
ale membranei plasmatice numite 5onciuni. ;stfel, talina, vinculina i alfa*catenina media/ ancorarea
filamentelor de actin la integrinele din structura 5onciunilor focale, n timp ce beta*cateninele media/
interaciunea filamentelor de actina cu caderinele din structura 5onciunilor aderente.
4ilamentele intermediare sunt alctuite dintr*o varietate de proteine care difer n funcie de tipul celular. ;u
fost identificate peste 02 asemenea proteine care au fost clasificate n : grupuri: tipul # !"eratinele acide .
locali/ate n celulele epiteliale$, tipul ## !"eratinele neutre i bazice . n celulele epiteliale$, tipul ### !vimentina
. n fibroblati, eritrocite, desmina . n celulele musculare, proteina fibrilara acid bazic glial . n celulele
gliale, periferina . n neuronii periferici$, tipul #& !proteinele neurofilamentare: -4*5, -4*M, -4*. . n
neuroni$, tipul & !laminele 6, % i 7 n membranele nucleare$ i tipul &# !nestina . n celulele stem ale <D?$.
8ilamentele intermediare sunt deseori organi/ate sub forma unor >eterodimeri !de e3emplu (eratinele tip # i ##
sunt ntotdeauna >eterodimeri, la fel ca i neurofilamentele$. 8ilamentele de (eratin i vimentina sunt ataate
la membrana nuclear, av6nd se pare rol n po/iionarea acestuia n celul. #n plus, filamentele intermediare
sunt ataate i la nivelul a dou structuri speciali/ate ale membranei plasmatice: desmo/omii i
>emidesmo/omii.
%icrotubulii sunt alctuii din dou tipuri principale de proteine, tubulinele alfa i beta. =i sunt implicai n
reali/area structurilor caracteristice unor tipuri celulare, cum sunt a3onii celulelor nervoase, a3onema
flagelului spermato/oi/ilor sau banda marginal a plac>etelor, precum i n funcionarea aparatului mitotic etc.
Proteinele de structur membranare sunt implicate n ade/iunea i comunicarea intercelular. =3ist cinci
clase principale de proteine de ade/iune intercelular !?;"s . cell adhesion molecules$: caderinele !precum
caderinele 8, ( i -$, superfamilia imunogobulinelor !-*76M i I*76M$, selectinele !precum selectina ($,
mucinele i integrinele !repre/entate de integrinele alfa i beta$. Dei sute de asemenea proteine individuale sunt
suficiente pentru a asigura ade/iunea intercelular, e3ist i o serie de aglomerri ale unor asemenea proteine care
reali/ea/ structuri speciali/ate n ade/iunea intercelular. ;cestea sunt repre/entate de jonciunile aderente !ce
conin caderine 8 alturi de cateninele alfa i beta$, desmozomii !alctuite din pla"oglobina, desmogleina .
nrudit cu caderinele i desmocolina$, jonciunile str0nse !alctuite din claudine i ocludine$ i jonciunile gap
!alctuite din conexine,cu n comunicarea intercelulara$.
Proteinele matricei e*tracelulare au drept repre/entant principal colagenul, cea mai abundent protein
animal. <e cunosc peste 92 de tipuri de colagen care sunt caracteri/ate prin formarea unor triplu*>eli3uri. ;lte
componente proteice ma5ore ale matricei e3tracelulare sunt elastinele, fibrilinele i fibronectina, ultima fiind
principala protein de ade/iune a componentelor esutului con5unctiv ntre ele precum i la integrinele
membranare. %rintre speciali/rile matricei e3tracelulare se numr lamina ba/al alctuita dintr*o reea de
colagen tip I9, laminin, perlecan i enactin.
"utaiile genelor ce codific proteinelor structurale determin boli genetice care pot
afecta toate organele i sistemele. %rintre clasele cele mai frecvente pot fi amintite colagenozele,
"eratinopatiile, fibrilinopatiile, distrofiile musculare etc. #ntruc6t multe din proteinele de
structur descrise anterior formea/ >omo* sau >eteropolimeri, mutaiile lor vor avea adeseori
efecte dominant*negative, ceea ce va conduce la o transmitere dominant a bolilor. ;a sunt
ma5oritatea bolilor proteinelor matricei e3tracelulare sau ale filamentelor intermediare. Dat fiind
asemnarea structural i funcional a proteinelor din anumite familii !precum cea a colagenilor,
(eratinelor etc.$, mutaii la nivelul unor gene diferite pot produce boli genetice identice clinic.
De e3emplu, n ca/ul (eratinopatiilor, (eratinopatia palmoplantar epidermolitic este determinat de mutaii
ale genelor 'B@1 i 'B@+; distrofia corneala "eesmann este determinat de mutaii ale genelor 'B@9 i
'B@1), n timp ce pac>ionic>ia congenital este determinat de mutaii ale genelor 'B@:;, 'B@:4, 'B@1:
i 'B@1F.
%e de alt parte, acest fenomen al >eterogenitii genetice de locus este asociat cu fenomenul
invers, n care mutaiile unei singure gene pot determina boli genetice diferite.
;stfel, mutaiile genei pentru lamina ; produc: distrofia musculara =merM Dreifuss cu transmitere ;D
!-"#" 1,1902$, distrofia muscular a centurilor tip 14 !-"#" 10+221$, cardiomiopatia dilatativ tip 1 !cu
defect de conducere . -"#" 110)22$, boal ?>arcot*"arie*@oot> tip )41 !-"#" :200,,$, lipodistrofia
familial parial !-"#" 101::2$, sau progeria Hutc>inson*Cilford !-"#" 1F::F2$.
Jn tabelul 11.9 am selectat e3emplele cele mai repre/entative de boli monogenice produse
prin anomali ale unor proteine structurale, pentru a avea o informaie preliminar privind
comple3itatea acestei categorii de boli i indicaiile -"#" pentru obinerea unor date
1:
suplimentare. Jn ceea ce urmea/ vom descrie c6teva dintre cele mai frecvente boli din aceast
categorie: distrofiile musculare Duc>enne i 4ec(er, osteogenesis imperfecta, sferocito/a
ereditar, sindromul =>lers*Danlos; sindromul "arfan a fost descris n capitolul 1 !ve/i caseta
1.1$.
Tabelul 11(3 )*emple de boli genetice produse prin muta'ii ale unor proteine de structur(
Proteina /ena Localizarea
cromosomic
Boala O%I%
Boli prin muta'ii ale proteinelor citoscheletului celular
;ctina alfa cardiac ;?@? 10G11.0 ?ardiomiopatia idiopatic
dilatativ
110)22
;ctina alfa sc>eletic ;?@; 1G1).1 "iopatia nemalinica tipul sever )0:292
8ilamina alfa 8ED; XG), Heterotopia periventricular 92221+
%roteina 1.1 eritrocitar =%411 1p9:.)*p91 =liptocito/a ereditar 192022
<pectrina alfa eritrocitar <%@;1 1G)1 =liptocito/a 1,),:2
<pectrina beta eritrocitar <%@4 11G))*G)9.1 =liptocito/a tip 9 1,),F2
;n(irina tip 1 ;D'1 ,p11.) <ferocito/a ereditar 1,)+22
;n(irina tip ) ;D') 1G)0*G)F <indromul O@ lung tip 1 :22+1+
Distrofina D"D Xp)1.) Distrofia musculara Duc>enne 9229FF
@itina @@D )G)1.9 Distrofia musculara tibial tardiv :22991
'eratina tip 1 'B@1 1)G19 Hiper(erato/a epidermolitic 119,22
'eratina tip 0 'B@0 1)G19 =pidermoli/a buloasa simple3 191+22
'eratina tip + 'B@+ 1FG1)*G)1 'eratodermia epidermolitic
palmoplantar
111)22
'eratina 1) 'B@1) 1FG1) Distrofia corneal "eesmann 1))122
Desmina D=< )G90 "iopatia legat de desmin :2111+
%roteina fibrilar acid glial C8;% 1FG)1 4oala ;le3ander )29102
%roteina neurofilamentar uoar D=8E ,p)1 4oala ?>arcot*"arie*@oot> tip )= :2F:,1
Eamina ; E"D; 1G)1.) %rogeria Hutc>inson*Cilford 1F::F2
=merina
!proteina asociat l aminelor$
="D XG), Distrofia musculara =merM*
Dreifuss
912922
%roteina tau
!asociat microtubulilor$
";%@ 1FG)1.) Demena frontotemporal cu
par(insonism
:22)F1
Boli produse prin muta'ii ale proteinelor de structur membranare
?aderina = ?DH1 1:G)).1 ?ancerul gastric difu/ familial 19F)10
#ntegrina beta 9 #@C49 1FG)1.9) @rombastenia Clan/mann 1F91F2
#ntegrina beta 1 #@C41 1FG11*Gter =pidermoli/a buloasa letal cu
atre/ie piloric
)):F92
Desmopla(ina D<% :p)1 'erato/a palmoplantar striat 1)0:1F
%lacofilina %'%1 1G9) Displa/ia ectodermal :2109:
?laudina 11 ?EDD11 )1G)).9 <urditate ;B :20:2,
?laudina 1: ?EDD1: 9G)F Hipomagne/iemia primar )1,)02
Boli produse prin muta'ii ale proteinelor matricei e*tracelulare
?olagenul tip #, alfa*1 ?-E1;1 1FG)1.91*G)) -steogeneis imperfect tipurile #*
#&
1::)22
1::))2
?olagenul tip ##, alfa*1 ?-E);1 1)G19.1* G19.) <indromul <tic(ler tip # 12,922
?olagenul tip #&, alfa*9 ?-E1;9 )G9:*G9F <indromul ;lport ;B )29F,2
?olagenul tip &, alfa*) ?-E0;) )G91 <indromul =>lers*Danlos tip #*## 192222
192212
?olagenul tip &#, alfa*) ?-E:;) )1G)).9 Distrofia muscular scleroatonic
Allric>
)012+2
?olagenul tip &##, alfa*1 ?-EF;1 9p)1.9 =pidermoli/a buloas distrofic
recesiv
))::22
1F
Proteina /ena Localizarea
cromosomic
Boala O%I%
?olagenul tip #X, alfa*) ?-E+;) 1p99*p9).) Distrofia epifi/eal multipl tip ) :22)21
?olagenul tip X, alfa*1 ?-E12;1 :G)1*G)).9 ?ondrodispla/ia metafi/eala tip
<c>mid
10:022
=lastina =ED FG11.) <teno/a aortic supravalvular 1,0022
8ibrilina 1 84D1 10G)1.1 <indromul "arfan 101F22
8ibrilina ) 84D) 0G)9*G91 ;ra>nodactilia contractural
congenital
1)1202
Eaminina alfa*) E;";) :G))*G)9 Distrofia muscular congenital cu
deficit de mero/in
10:))0
Eaminina gamma*) E;"?) 1G)0*G91 =pidermoli/a buloas 5oncional
tip Herlit/
)):F22
%erlecanul H<%C) 1p9:.1 Displa/ia dissegmental
<ilverman*Handma(er
))1112
9.1. D#<@B-8#; "A<?AE;BX DA?H=DD=
Distrofia muscular Duc>enne !-"#" 9229FF$ este o boal transmis legat de X cu o
inciden de circa 1 la 9922 nou*nscui de se3 masculin. Cena a crei mutaii determin distrofia
muscular Duc>enne a fost identificat n 1+,: fiind una dintre primele descoperiri ma5ore care
au evideniat potenialul pe care l are medicina molecular.
,imptomatologie) %acienii se de/volt normal p6n la v6rsta de 9 . 0 ani, c6nd ncep s
apar semne de >ipotrofie !distrofie$ muscular manifestat predominant prin >ipotonie
muscular. ;ceasta debutea/ la nivelul musculaturii membrelor inferioare i evoluea/
ascendent, p6n ce afectea/ musculatura respiratorie i determin decesul pacienilor prin
insuficiena respiratorie n 5urul v6rstei de )2 de ani. Ea aceste fenomene se asocia/ i retardul
mintal moderat, cu o reducere medie a O# de )2 puncte. 8orma 4ec(er de distrofie muscular este
determinat, de asemenea, de mutaii ale genei pentru distrofin !circa 107 din mutaiile acestui
locus$, dar manifestrile clinice sunt mai puin severe, iar supravieuirea este mai ndelungat.
"a5oritatea femeilor purttoare nu pre/int manifestri clinice, dei F27 din ele au nivele
crescute ale creatin(ina/ei serice. #nactivarea preferenial a cromosomului X purttor al mutaiei
pare a contribui la absena manifestrilor clinice la femeile purttoare. =3ist ns i ca/uri !circa
,7 din femeile >etero/igote$ c6nd inactivarea cromosomului X interesea/ preferenial
cromosomul X cu gena D"D normal, ceea ce determin >ipotonie muscular semnificativ.
=3ist c>iar i ca/uri rare de manifestri clinice complete la se3ul feminin!in unele translocaii X;
autosomale sau n sindromul @urner$.
'enetic) Cena D"D este cea mai mare gen uman, cu o lungime de peste ) "b, adic
1,07 din lungimea cromosomului X. ;ceast lungime e3plic cel puin n parte rata crescut a
mutaiilorLlocus !12
*1
$ comparativ cu alte gene. Cena este alctuit din F+ de e3oni, cu F
promotori care sunt responsabili de producerea de i/oforme cu specificitate tisular. #/oforma
ma5or este o protein voluminoas !1)F (D$ care predomin n muc>ii sc>eletici, in miocard i
n creier i ndeplinete dou funcii ma5ore: rol structural n meninerea integritii membranei
!prin medierea interaciunii ntre citosc>eletul actinic i matricea e3tracelular . ve/i figura 11.:$
i rol n funcionarea 5onciunilor sinaptice.
?ele mai frecvente mutaii la pacienii cu distrofie muscular Duc>enne sunt deleiile
!:27$ care n marea lor ma5oritate sunt locali/ate n regiunea 0Y sau n /ona central a genei.
"utaiile punctiforme repre/int circa o treime din ca/uri i sunt rsp6ndite pe ntreaga lungime a
genei. ?irca o treime din ca/urile de D"D sunt determinate de mutaii de novo, n timp ce restul
provin de la mame purttoare ale mutaiei. Deoarece boala este letal, brbaii afectati nu transmit
1,
mutaia. #n ca/ul formei 4ec(er de boal, capacitatea reproductiv este de circa F27, iar brbatii
bolnavi pot transmite mutaia la fetele lor. ?a urmare, o proporie nsemnat din ca/uri sunt
motenite n familie i doar 127 sunt determinate de mutaii de novo.
&iagnostic prenatal al D"D este posibil. #n :2*F27 din ca/uri !determinate de deleii$
defectul poate fi pus n evidena prin <out>ern blot sau prin %?B multiple3 !figura 11.F$. #n
familiile n care mutaia nu este cunoscut se pot utili/a anali/ele de nlnuire. De asemeni,
identificarea femeilor purttoare printre rudele unor biei afectai se poate reali/a cu succes n
F07 din ca/uri, prin do/area nivelului creatin(ina/ei serice.
$ratament) <ingurul tratament utili/at este cel simptomatic. =3ist ns numeroase studii
care ncearc s aborde/e diverse alte metode de tratament !precum terapia genic$ care vor fi
discutate n capitolul 1+.
9.) -<@=-C=D=N; #"%=B8=?@X
-steogene/a imperfect !-"#" 1::)22 . 1::):2$ reunete un grup de boli transmise
autosomal dominant, produse prin mutaii ale colagenului tip #, ce determin predispo/iie la
deformaii sc>eletice i fracturi osoase n urma unor traumatisme minime. #ncidena lor cumulat
este de circa 1 la 12222 n populaia general.
,imptomatologie) Din punct de vedere clinic se deosebesc patru tipuri ma5ore de boal.
@ipul # de boal !forma uoar$ se caracteri/ea/ prin asocierea fragilitii osoase cu sclere
albastre i eventual surditate presenil; deformaiile sc>eletice sunt absente. @ipul ## !sever$ este
letal n perioada neonatal i asocia/ fracturi osoase, deformaii sc>eletice i sclere de culoare
nc>is. @ipul ### asocia/ adeseori fracturi pre/ente la natere cu deformaii osoase progresive,
>ipostatur, sclere albastre, tulburri ale dentiiei i surditate. #n tipul #&, sclerele au aspect
normal, deformaiile osoase sunt uoare sau moderate dar persist susceptibilitatea la fracturi,
surditate i anomalii ale dentiiei.
'enetic) Heterogenitatea clinic este e3plicat cel puin n parte prin >eterogenitatea
alelic i de locus: fenotipul varia/ n funcie de tipul de lan al procolagenului # care este afectat
i de locali/area mutaiei la nivelul fiecrui locus. ;u fost descrise peste )22 de mutaii diferite ce
afectea/ genele pentru colagenul #. ?olagenul tip # este principala protein structural la nivelul
osului i altor esuturi fibroase. "oleculele de procolagen tip # sunt alctuite din dou lanuri
alfa1!#$, codificate de o gen de pe cromosomul 1F, i un lan alfa)!#$ codificat de o gen de pe
cromosomul F. ;samblarea acestor lanuri ntr*un triplu >eli3 n cursul maturrii procolagenului
ncepe la nivelul captului ?*terminal i evoluea/ ctre captul D*terminal. ?a urmare, mutaiile
n poriunea ?*terminal au efecte mai severe. De asemenea, mutaiile la nivelul procolagenului
alfa1!#$ tind s aib efecte mai severe dec6t mutaiile la nivelul procolagenului alfa)!#$, datorit
efectelor dominant negative !ve/i figura 11.1$.
<e pot deosebi dou tipuri ma5ore de mutaii implicate n etiologia osteogene/ei
imperfect: mutaii ce determin reducerea produciei de colagen tip # i mutaii care determin
sinte/a unor molecule anormale structural. Beducerea cantitii de colagen # sinteti/at este
consecina unor mutaii care au un efect sever asupra proteinei codificate. <unt implicate n
special mutaii cu apariia unor codoni stop prematuri, mici deleii sau inserii ce determin
decalarea cadrului de lectur sau mutaii ale situsurilor de matisare. ;ceste mutaii interesea/ de
regul lanurile alfa1!#$ i sunt implicate n producerea tipului # de boal. "utaiile care
determin sinte/a unor lanuri proteice anormale, dar stabile tind s aib consecine clinice mai
severe i se asocia/ cu formele ##*#& de boal. 8oarte multe dintre aceste mutaii sunt substituii
ale unor aminoaci/i. <ubstituiile la nivelul repetiiilor ClM*X*I !unde X este adeseori prolina, iar
I este adesori >idro3iprolina$ au efectele cele mai importante. =ste important de asemenea tipul
de substituie. De e3emplu, nlocuirea glicinei !aminoacid neutru$ din repetiia amintit cu
1+
aspartatul !re/iduu acid$ are efecte disruptive ma5ore, fiind asociat frecvent cu forma sever !tip
##$ de boal. ;semenea forme de mutaii letale nu pot s fie transmise n succesiunea generaiilor
i vor fi nt6lnite ca mutaii de novo sau, mai rar, n ca/ul unor mo/aicisme germinale. =3ist i
ca/uri c6nd aceeai mutaie asocia/ fenotipuri diferite, ceea ce reflect intervenia unor gene
modificatoare.
&iagnostic prenatal i sfat genetic. ?unotinele acumulate n nelegerea efectelor pe
care diferite mutaii le pot avea asupra structurii i funciei colagenului permit n oarecare msur
predicia istoricului natural al bolii atunci c6nd este identificat o mutaie n cadrul activitilor de
diagnostic prenatal. #n plus, asocierea care e3ist ntre mutaii i tipul de transmitere !dominant
sau recesiv$, permite o apreciere mai corect a riscului de recuren a bolii.
$ratamentul bolii consta n mare msur, p6n nu de mult, numai n simpla corecie
c>irurgical a efectelor fracturilor osoase. #n pre/ent se asocia/ cu succes biofosfonaii, o clas
de compui care reduce resorbia osoas, cresc6nd densitatea i coninutul mineral al acestora la
pacienii cu forme severe de boal.
9.9 <8=B-?#@-N; =B=D#@;BX
<ferocito/a ereditar !-"#" 1,)+22$ este o boal genetic determinat de mutaii ale
unor gene care codific proteine de structur ale membranei eritrocitare. 8recvena bolii este
apreciat a fi de circa 1 la 0222 indivi/i n populaia european.
,imptomatologie) 4oala se caracteri/ea/ printr*o marcat >eterogenitate clinic, de la
forme cvasiasimptomatice p6n la forme cu anemie >emolitic fulminant. @rstura morfologic
a bolii este pre/ena microsferocitelor, re/ultatul unor pierderi ale membranei eritrocitare. <e
adaug o fragilitate osmotic anormal in vitro. <ferocitele sunt eliminate rapid din circulaie la
nivelul splinei !>emoli/ e3travascular$. ?a urmare, splenomegalia este una dintre trsturile
dominante ale bolii. %rincipalele complicaii sunt apla/ia sau cri/a megaloblastic, cri/a
>emolitic, colecistita i colelitia/a i >emoli/a neonatal sever.
'enetic) 4oala este transmis de regul autosomal dominant. #n acest ca/ indivi/ii
bolnavi sunt >etero/igoi pentru mutaia cau/atoare a bolii, formele >omo/igote nefiind descrise
!probabil sunt incompatibile cu viaa$. ?irca )07 din ca/uri, dei determinate de mutaii
dominante, nu au istoric familial po/itiv, fiind re/ultatul unor mutaii de novo. @ransmiterea
autosomal recesiv este nt6lnit n circa )2*)07 din ca/uri. Jn aceast situaie indivi/ii bolnavi
sunt >omo/igoi sau >etero/igoi compui. Dat fiind frecvena global a bolii se aprecia/ c
frecvena >etero/igoilor pentru asemenea mutaii n populaia general ar fi de circa 1,17.
=tiologia bolii este >eterogen, p6n n pre/ent fiind descrise drept cau/ mutaii la
nivelul a cinci gene.
"utaiile genei pentru an"irina 3 !;D'1 . cromosomul ,p11.)$ sunt responsabile pentru circa 027 din ca/urile
de boal, transmiterea fiind dominant. ;u fost descrise circa 12 de mutaii, ma5oritatea nonsens sau cu decalarea
cadrului de lectur i absena produsului proteic.
"utaiile spectrinei !<%@4 . cromosomul 11G))*G)).9$ sunt identificate n circa )27 din ca/uri, fiind asociate
de asemeni cu o transmitere dominant. %6n n pre/ent au fost identificate cica )2 de mutaii diferite.
"utatiile schimbtorului de anioni tip 3 sau proteina band 9 !gena <E?1;1 . cromosomul 1FG)1*G))$
determin circa 10*)27 din ca/uri, transmiterea fiind recesiv. ;u fost identificate peste 02 de mutatii, multe
dintre ele determin6nd substituii ale unui singur aminoacid. 4olnavii sunt >omo/igoi sau >etero/igoi compusi,
tipul particular al mutaiei influen6nd ma5or simptomatologia.
"utaiile proteinei 2): !gena =%41) . cromosomul 10G10$ sunt rare i asociate cu transmitere recesiv.
"utaiile spectrinei !<%@;1 . cromosomul 1G)1$ sunt e3trem de rare, asocia/ transmitere recesiv i o
simptomatologie foarte sever.
&iagnosticul prenatal este posibil atunci c6nd se cunosc mutaiile pre/ente n familie.
,fatul genetic nu este at6t de simplu cum pare la prima vedere datorit >eterogenitii
genetice i mutaiilor noi.
)2
$ratamentul substitutiv i splenomegalia pot ameliora evoluia bolii.
9.1 <#DDB-"AE =HE=B<*D;DE-<
<indromul =>lers*Danlos reunete un grup >eterogen de boli genetice ale esutului
con5unctiv caracteri/ate prin >ipermobilitate articular, e3tensibilitate articulara i fragilitate
tisular. <indromul =>lers*Danlos este probabil una dintre cele mai frecvente boli genetice ale
esutului con5unctiv, dei frecvena sa este estimat foarte larg, ntre 1 la 0222 si 1 la 02.222
indivi/i.
Manifestri clinice) #n 1+,: boala a fost clasificat clinic n tipurile #*&###. %entru
ma5oritatea pacienilor semnele sunt minore i ei rm6n adeseori nediagnoscticai. Jn contrast,
tipul vascular !tipul #&$ poate conduce la moarte prematur n absena tratamentului c>irurgical.
"anifestrile cutanate sunt considerate cardinale i includ aspectul >ipere3tensibil !cuti3 la3a$,
cu te3tura moale, catifelat, apariia escarelor atrofice i a ec>imo/elor. Jn tipul # de boal sunt
pre/ente pliuri epicantice. "anifestarile articulare sunt pre/ente de asemeni n toate formele,
put6nd a5unge p6n la dislocaii ale oldului n forma >ipermobil !tipul ###$ sau n artrocala/ie
!tipul &##; si &##4$. ?ifoscolio/a pronunat este patognomonic pentru tipul &# de boal.
;nomaliile oculare precum (eratoconusul, sclerele albastre, sublu3aia de cristalin sau de/lipirea
retinian sunt pre/ente de asemeni n toate tipurile dar au o severitate particular n tipul &#. #n
sf6rit, ruptura prematur a membrabelor i >emoragiile pre* sau postpartum sunt caracteristice n
particular tipului clasic !#$ sau vascular !#&$ de boal.
'enetic) <indromul =>lers*Danlos se caracteri/ea/ prin >eterogenitate genetic:
8ormele clasice de boal !tipurile # si ##$ sunt forme transmise dominant, determinate de mutaii ale colagenului
tip & !genele ?-E0;1 si ?-E0;)$ sau, mai rar, ale colagenului tip # !?-E1;1 . numai n tipul #$.
@ipul >ipermobil !###$ de boal este determinat de mutaii ale colagenului tip ### !?-E9;1$. ;ceeai gen este
implicat i n producerea formei vasculare !#&$ de boal, dar, mutaiile implicate sunt diferite iar unele mutaii
produc fenotipuri mai severe dec6t altele.
@ipul & de boal este caracteri/at prin transmitere legat de X dar defectul molecular al bolii nu a fost nc
identificat.
@ipul &# de boala asocia/ transmitere recesiv i este consecina mutaiei genei pentru li/il >idro3ila/ !gena
%E-D$ implicat n modificarea posttranslaional a colagenurilor tip # si ###.
@ipurile &##; si &##4 sunt transmise dominant i determinate de mutaii ale genelor care codific colagenul tip #
!?-E1;1 si ?-E1;)$. @ipul &##? este transmis recesiv i determinat de mutaiile unei procolagen proteina/e
!gena ;D;"@<)$.
@ipul &### !cu periodontit$ este transmis dominat, dar defectul molecular al bolii nu a fost nc identificat.
4. BOLI PRIN ANOMALII ALE PROTEINELOR IMPLICATE N COMUNICAREA
INTERCELULAR I CONTROLUL DEZVOLTRII.
<emnali/area intercelular este o component esenial a vieii organismelor
multicelulare, av6nd un rol esenial n cursul de/voltrii embrionare, precum i n coordonarea
activitii tuturor celulelor pe tot parcursul vieii.
<emnali/area implic molecule e3trem de diverse, dar o bun parte dintre acestea sunt
proteinele. =3ist mai multe categorii de proteine care intervin n semnali/area intercelular i
controlul de/voltrii: proteine care media/ comunicarea intercelular direct, >ormoni peptidici
i factori de cretere, receptori, proteine implicate n transducia intracelular a semnalelor i
factori de transcripie. @oate aceste proteine funcionea/ n una din cele apte ci ma5ore de
semnali/are identificate la organismele superioare i om: calea VD@ !;ingless . Zfr aripiZ$,
calea @C8* !factorul de transformare a creterii beta$, calea HH !.edgehog . ZariciZ$, calea
B@' !receptor tiro/in (ina/ic$, calea W;'L<@;@ !Wanus (ina/aLtransductor al semnalului i
)1
activator al transcripiei$, calea Dotc> !ZcrestturaZ$ i calea receptorilor nucleari.
Proteinele implicate ,n semnalizarea intercelular direct alctuiesc unele structuri precum jonciunile gap
!formate din conexine$ care permit sc>imbul rapid al unor molecule mici. De asemenea, integrinele i caderinele
discutate anterior nu funcionea/ numai ca molecule de ade/iune, dar i ca molecule de semnali/are a
interaciunilor intercelulare.
Hormonii peptidici +i actorii de cre+tere sunt molecule eseniale de semnali/are la distan. =3emple
cunoscute de hormoni peptidici sunt insulina, glucagonul i >ormonii >ipofi/ari !>ormonul de cretere, 8<H, EH,
prolactina etc.$, la care se adaug i o serie de neurohormoni !endorfinele sau en(efalinele$ care pot aciona at6t
la distan c6t i ca neurotransmitori la nivelul sinapselor neuronale. 4actorii de cretere includ o larg varietate
de molecule de semnali/are care controlea/ creterea i diferenierea celulelor animale: DC8 !factorul de
cretere neuronal$, =C8 !factorul de cretere epidermal$, %DC8 !factorul de cretere al plac>etelor$ etc. An alt
grup larg de factori de cretere polipeptidici sunt cito"inele care controlea/ creterea i diferenierea celulelor
sanguine.
5eceptorii pot fi locali/ai intracelular !receptorii pentru >ormonii steroi/i, tiro3ina, acidul retinoic, etc.$, dar
ma5oritatealor sunt locali/ai la nivelul membranei plasmatice. #n funcie de caracteristicile structurale receptorii
membranari pot fi clasificai n patru clase ma5ore: receptori cuplai cu proteine le C !receptorii pentru
epinefrin, serotonin sau glucagon$, receptori . canale ionice !receptorul acetilcolinic$, receptori asociai unor
tiro/in (ina/e !receptorii pentru ma5oritatea cito(inelor, interferoni i >ormonul de cretere$ i receptori cu
activitate en/imatic intrinsec !receptorii pentru insulin, =C8, %DC8, @C8*beta etc.$. Beceptorii pot fi
clasificai de asemeni n funcie de tipul de ligand n receptori >ormonali, receptori ai cito(inelor sau clase
speciale de receptori, cum sunt cei ai unor metaboliti !EDE$ sau receptorii pentru lumina etc.
Proteinele implicate ,n transductia semnalului pot fi clasificate n trei clase principale: proteine cu activitate
C@%*a/ic !proteinele trimerice C ataate direct unor receptori i proteinele monomerice din familia B;<$,
proteine care reglea/ fosforilarea !protein (ina/e i protein fosfata/e$ i proteine adaptor !care nu au activitate
catalitic proprie dar media/ interaciunea altor proteine prin intermediul unor domenii de legare ca, de pilda,
domeniile <H) ale proteinelor <@;@ ce leag gruprile fosfotiro/inice ale altor proteine$.
4actorii de transcrip'ie au fost descrii pe larg n capitolul 1. =i pot fi clasificai n funcie de conformaia
tridimensional n mai multe clase: proteine cu Zdegete de /incZ, proteine cu Zfermoare leuciniceZ, proteine
>omeodomeniu, etc. "ulte dintre acestea au un rol esenial n controlul de/voltrii n perioada embrionara.
"utaiile genelor ce codific proteine implicate n semnali/area intercelular i n
controlul de/voltrii sunt e3trem de numeroase n patologia uman. %entru a avea o vedere
Kpanoramic asupra acestei categorii de boli moleculare, n tabelul 11.1 am inclus c6teva dintre
cele mai frecvente clase i boli monogenice produse prin mutaii ale unor asemenea proteine,
preci/6nd codul -"#" prin care doritorii pot obine informaii suplimentare. =le sunt grupate n
urmtoarele categorii:
boli produse prin anomalii ale unor proteine implicate n semnali/area intercelular direct;
boli produse prin anomalii ale unor >ormoni i factori de crestere;
boli produse prin anomalii ale unor receptori;
boli produse prin anomalii ale unor proteine implicate n transducia semnalului;
boli produse prin anomalii ale unor factori de transcriptie.
Jn rest ne vom limita la descrierea a dou dintre cele mai frecvente boli genetice:
>ipercolesterolemia familial, determinat de mutaii ale receptorului EDE, neurofibromato/a i
boala polic>istic renal a adultului !;D%'D$, produs prin mutaii ale unor gene implicate n
semnali/area celular
Tabelul 11(6 )*emple de boli monogenice produse prin anomalii ale unor proteine
implicate ,n semnalizarea intercelular +i controlul dez!oltrii
Proteina /ena Localizare
cromosomic
Boala O%I%
Boli produse prin muta'ii ale unor proteine implicate ,n semnalizarea intercelular direct
?one3ina ): CW4) 19G11*G1) <urditatea neurosen/orial
nonsindromic ;B
))2)+2
?one3ina 92 CW4: 19G1) Displa/ia ectodermal >idrotic 1)+022
))
Proteina /ena Localizare
cromosomic
Boala O%I%
?one3ina 91 CW49 1p90.1 =ritro(eratodermia variabil 199)22
?one3ina 9) CW41 XG19.1 4oala ?>arcot*"arie*@oot> legat de X
?one3ina 19 CW;1 :G)1*G)9.) Displa/ia oculodentodigital 1:1)22
?one3ina 1: CW;9 19G11 ?ataracta /onulara pulverulent :21,,0
Boli produse prin muta'ii ale unor hormoni +i actori de crestere
Hormonul de crestere CH1 1FG))*G)1 Deficit i/olat al >ormonului de cretere
tip #;
):)122
Hormonul paratiroidian %@H 11p10.9*
p10.1
Hipoparatiroidismul familial i/olat ;D 11:)22
#nsulina #D< 11p10.0 Hiperproinsulinemia familial 1F:,92
Hormonul antimullerian ;"H 1+p19.9*p19.) <indromul de persisten al ductelor
mulleriene tip #
):1002
;rginin vasopresina ;&% )2p19 Diabetul insipid central familial 1)0F22
%roopiomelanocortina %-"? )p)9.9 -be/itate, insuficiena adrenalian, par
rocat
1F:,92
%eptidul insulin*li(e tip 9 #D<E9 1p+19.) ?riptor>idismul idiopatic )1+202
8actorul de cretere
fibroblastic tip 11
8C811 19G91 ;ta3ia cerebelar ;D :21010
8actorul de cretere al celulelor
endoteliale derivat din plac>ete
=?C81 ))G19.9)*Gter <indromul encefalomiopatiei mioneuro*
gastrointestinale
:29211
8actorul indus de @C8*beta @C#8 1,p11.9 Holoprosencefalia tip 1 11)+1:
Boli produse prin muta'ii ale unor receptori
Beceptorul androgenic ;B XG11*G1) <indromul "orris 9222:,
Beceptorul pentru vitamina D &DB 1)G1)*G11 Ba>itismul vitamino*D re/istent tip ##; )FF112
Beceptorul pentru factorul de
cretere
CHB 0p19*p1) <indromul Earon ):)022
Beceptorul pentru >ormonul
paratiroidian
%@HB1 9p))*p)1.1 ?ondrodispla/ia metafi/eala tip "ur(
Wansen
10:122
Beceptorul pentru insulina #D<B 1+p19.) Diabetul /a>arat insulino*re/istent cu
acant>osis nigricans
11::F2
Beceptorul pentru aldosteron HB9?) 1G91.1 %seudo>ipoaldosteronismul tip # 1FFF90
Beceptorul pentru >ormonul l
luteini/antLcoriogonadotropina
EH?CB )p)1 %ubertatea masculin precoce familial 1F:112
Beceptorul pentru lipo*
proteinele cu densitate 5oas
EDEB 1+p19.) Hipercolesterolemia familial 119,+2
"embrul 1; al superfamiliei
receptorilor pentru @D8
@D8B081;
1)G19.) 8ebra periodic familial ;D 11):,2
Beceptorul tip 1 pentru factorul
de cretere fibroblastic
8C8B1 ,p11.)*p11.1 <indromul 'allmann tip ) 11F+02
Beceptorul tip ) pentru factorul
de cretere fibroblastica
8C8B) 12G): <indromul ?rou/on
<indromul ;pert
<indromul %feiffer
?utis gMrata
<indromul Wac(son*Veiss
1)9022
121)22
121:22
1)9F+2
1)9102
Beceptorul tip 9 pentru factorul
de cretere fibroblastic
8C8B9 1p1:.9 ;condropla/ia
Displa/ia tanatoforic
191+91
1,F:22
Eanul gamma al receptorului
pentru interleu(ina tip )
#E)BC XG19 <indromul de imunodeficien
combinat sever !<?#D$ legat de X
92,9,2
%olipeptidul alfa*1 al
receptorului colinergic nicotinic
?HBD;1
)G)1*G9) <indromul miastenic congenital :211:)
%olipeptidul alfa*1 al receptoru*
?HBD;1 )2G19.)*G19.9 =pilepsia nocturna de lob frontal tip 1 :22019
)9
Proteina /ena Localizare
cromosomic
Boala O%I%
lui colinergic nicotinic neuronal
Bodopsina BH- 9G)1*G)1 Betinita pigmentar 1,29,2
Boli produse prin muta'ii ale unor proteine implicate ,n transduc'ia semnalului
<ubunitatea alfa stimulatorie a
proteinei de legare a CD%
CD;< )2G19.) %seudo>ipoparatiroidismul tip #;
-steodistrofia ereditar ;lbrig>t
1290,2
%olipeptidul 1 cu activitate alfa
transducatoare a proteinei C
CD;@1 9p)1 ?ecitatea nocturna congenital
staionar
1:9022
%olipeptidul ) cu activitate alfa
transductoare a proteinei C
CD;@) 1p19 ;cromatopsia )1:+22
Deurofibrina D81 1FG11.). Deurofibromato/a 1 1:))22
%roteina <@;@ tip 1 <@;@1 )G9).)*G9).9 #nfecia familial diseminat cu
micobacterii atipice
)2++02
Wanus (ina/a tip 9 W;'9 1+p19.1 <?#D ;B tip @ negativL4 po/itiv :22,2)
<erin treonin (ina/a tip 11 <@'11 1+p19.9 <indromul %eut/*Weg>ers 1F0)22
Boli produse prin muta'ii ale unor actori de transcriptie
%roteina de legare la ?B=4
?B=44%
1:p19.9 <indromul Bubinstein*@aMbi 1,2,1+
-mologul ) al proteinei ZemptM
spiraclesZ de la Drosop>ila
="X) 12G):.1 <c>i/encefalia ):+1:2
"embrul 9 al familiei
proteinelor Cli*'ruppel
CE#9 Fp19 ?efalosinpolidactilia !sindromul Crieg$
<indromul %allister*Hall
%olidactilia posta3ial tip ;1
1F0F22
11:012
1F1)22
%roteina >omeobo3 ;11
H-X;11
Fp10*p11.) <inosto/a radioulnara cu
trombocitopenie amegacariocitica
:2019)
%roteina >omeobo3 ;19
H-X;19
Fp10*p11.) <indromul m6n*picior*organe genitale 112222
%roteina >omeobo3 D19
H-XD19
)G91*G9) <inpolidactilia 1,:222
%roteina Eim >omeobo3 1 beta
E"X14
+G91.1 <indromul ung>ii*rotul 1:1)22
8actorul de transcripie asociat
microftalmiei
"#@8 9p11.1*p1).9 <indromul Vaardenburg tip ##; 1+9012
-mologul 1 al genei >omeobo3
din segmentul muscular de la
Drosop>ila
"<X1 1p1:.1 Hipodontia autosomal dominant 12::22
-mologul ) al genei >omeobo3
din segmentul muscular de la
Drosop>ila
"<X) 0G91*G90 ?raniosinosto/a tip 4oston :21F0F
%roteina Zpaired bo3Z tip ) %;X) 12G)1.9*G)0.1 <indromul >ipopla/ie renal . colobom 1)2992
%roteina Zpaired bo3Z tip 9 %;X9 )G90 <indromul Vaardenburg tip 1 1+9022
%roteina Zpaired bo3Z tip : %;X: 11p19 ;niridia 12:)12
%roteina Zpaired bo3Z tip , %;X, )G1)*G11 Disgene/ia tiroidiana )1,F22
%roteina Zpaired bo3Z tip + %;X+ 11G1)*G19 -ligodontia :21:)0
%roteina Zpaired li(eZ tip ) %#@X) 1G)0*G): <indromul Bieger 1,2022
%roteina Zsal li(eZ tip 1 <;EE1 1:G1).1 <indromul @oSnes*4roc(s 12F1,2
%roteina Zsonic >edge>ogZ <HH FG9: Holoprosencefalia tip 9 11)+10
%roteina <BI*bo3 tip + <-X+ 1FG)1.9*G)0.1 Displa/ia campomelic 111)+2
%roteina <BI*bo3 tip 12 <-X12 ))G19 <indromul Vaardenburg*<>a> )FF0,2
%roteina @*bo3 tip 9 @4X9 1)G)1.1 <indromul mamaro*ulnar 1,1102
%roteina @*bo3 tip 0 @4X0 1)G)1.1 <indromul Holt*-ram 11)+22
%roteina @reac>er*?ollins 1 @?-81 0G9)*G99.1 <indromul @reac>er*?ollins 101022
%roteina V@1 V@1 11p19 <indromul DenMs*Dras>
<indromul 8rasier
1+12,2
19::,2
1.1. H#%=B?-E=<@=B-E="#; 8;"#E#;EX
&efiniie) Hipercolesterolemia familial !-"#" 119,+2$este o boal transmis autosomal
)1
dominant, determinat de mutaii ale receptorului membranar pentru EDE, responsabil de legarea
i internali/area EDE, principal protein de transport a colesterolului plasmatic.
Incidena) 8orma >omo/igot de boal este rar, cu incidena de 1 la un milion, dar forma
>etero/igot repre/int una dintre cele mai frecvente boli monogenice, cu o frecven de cel puin
1 la 022
9
. <e consider ca p6n la 07 din indivi/ii cu >ipercolesterolemie din populaia general
sunt >etero/igoi pentru o mutaie EDEB.
,imptomatologie) Hipercolesterolemia familial !H8$ este ncadrat mpreun cu alte boli
n categoria >iperlipoproteinemiilor tip ), fiind caracteri/at prin creterea EDE plasmatic i
de/voltarea prematur a plcilor de aterom la nivelul arterelor !care determin boal coronarian
precoce$, a 3antoamelor !depo/ite de colesterol la nivelul tegumentelor i tendoanelor$ i
arcurilor corneene !depo/ite de colesterol la periferia corneei$. <imptomatologia clinic este
pre/ent at6t la >etero/igoi c6t i la >omo/igoi, dar manifestrile clinice sunt mult mai severe i
apar mai precoce la >omo/igoi !Kefect de do/a5 genic$, care pre/int boal coronarian
semnificativ nc din copilrie i decedea/ nainte de 92 de ani.
(atogenie) ?olesterolul este un component lipidic esenial al membranelor i precursor al
>ormonilor steroidieni i al srurilor biliare. %rincipala form de transport a colesterolului
plasmatic este EDE !lo< densit+ lipoprotein$. Beceptorul pentru EDE !EDEB$ recunoate
apoproteina 4*122, principala component proteic a EDE, precum i apo =, o protein pre/ent
n &EDE, #DE i c>ilomicroni. EDEB este locali/at la nivelul unor /one ale suprafeei celulare
care au aspectul unor mici depresiuni, mbrcate pe faa intern cu proteina clatrin. Eegarea ;po
4*122 determin internali/area comple3ului EDE*receptor !endocito/$ i, dup cuplarea cu
li/o/omii, are loc eliberarea colesterolului liber n citoplasm i reciclarea receptorului, care va
rea5unge la nivelul membranei.
EDEB are patru domenii funcionale: domeniul de legare la EDE, un domeniu de omologie cu =C8
!factorul de cretere epidermal$ necesar pentru disocierea receptorului, cuplat la EDE, la nivelul
endosomilor i reciclarea lui, un domeniu transmembranar i un domeniu int pentru regiunile membranei
plasmatice mbrcate cu clatrin.
"utaiile EDEB determin creterea EDE*colesterolului plasmatic, care generea/ aterosclero/a.
'enetic) ;a cum am preci/at, H8 se transmite ereditar autosomal dominant; bolnavii
sunt deobicei >etero/igoi dar . datorit frecvenei crescute a bolii . se pot nt6lni i >omo/igoi,
care fac mai precoce o form grav de boal, dovedind e3istena unui clar efect de do/a5 genic
!numrul de receptori EDE fiind mult mai redus dec6t la >etero/igoi$.
;u fost descrise peste 122 de mutaii ale genei EDEB care sunt locali/ate pe toat
lungimea genei. ?irca )*127 din totalul alelelor mutante din populaie sunt repre/entate de
deleii sau inserii mari, iar restul mutaiilor sunt substituii nucleotidice, deleii sau inserii mici.
Jn unele populaii cu o mare prevalen a bolii e3ist deobicei o mutaie frecvent, din cau/a
efectului de fondator. Din punct de vedere al consecinelor pe care le au asupra funciei
receptorului se pot deosebi cinci clase de mutaii.
"utaiile de clasa 1 sunt mutaii care mpiedic sinte/a oricrei proteine i sunt determinate de deleii ori
mutaii care alterea/ stabilitatea ;BDm. =le sunt cele mai frecvente mutaii la nivelul acestui locus.
"utaiile de clasa ) sunt relativ frecvente i alterea/ capacitatea de plicaturare corect a proteinei, ceea ce
impiedic transportul su de la nivelul reticulului endoplasmatic la nivelul aparatului Colgi i acumularea sa
la nivelul primului sediu.
"utaiile de clasa 9 sunt compatibile cu locali/area membranar a receptorului, dar determin incapacitatea
de legare a EDE.
"utaiile de clasa 1 afectea/ locali/area corect a receptorului n regiunile membranare mbrcate n
clatrin i, ca urmare, comple3ul receptor*EDE nu poate fi internali/at. #n sf6rit, mutaiile de clasa 0
interesea/ domeniul de omologie cu =C8 si, ca urmare, alterea/ capacitatea de reciclare a receptorului.
8actorii de mediu !n special alimentaia bogat n colesterol i aci/i grai saturai$, se3ul
9
8recvena crescut a H8 s*ar putea e3plica e3plica prin avanta5ul selectiv al >etero/igoilor la anumite boli
infecioase ! de e3. >epatita$
)0
masculin i fondul genetic individual !n care se pot gsi gene modificatoare$ pot influena
efectul mutaiilor EDEB asupra nivelului plasmatic al colesterolului i deci producerea
aterosclero/ei.
&iagnosticul de H8 se ba/ea/ pe evidenierea unui nivel crescut de EDE*colesterol
plasmatic , pre/ena 3antoamelor sau bolii coronariene precoce i un istoric familial po/itiv.
Diagnosticul molecular este dificil datorit numrului mare de mutaii dfierite ce produc boala
dar nu aduce informaii suplimentare pentru prognostic sau tratament
$ratament) -biectivul principal este scderea important a nivelului EDE* colesterolului
plasmatic prin dieta srac n grsimi i tratament >ipocolesterolemiant !cu statine$.
1.). D=AB-8#4B-";@-N=E=
Deurofibromato/ele sunt boli genetice care asocia/ o predispo/iie pentru de/voltarea
unor tumori benigne i maligne cu originea n celule ale sistemului nervos. Deurofibromato/a tip
1 i neurofibromato/a tip ) sunt boli distincte clinic i genetic.
#euroibromatoza tip 1 . -"#" 1:))22 !denumit anterior boala von Bec(ling>ausen$
este o boal transmis autosomal dominant cu o inciden de 1 la 9222 indivi/i n populaia
general.
&iagnosticul clinic al bolii necesit pre/ena a dou sau mai multe dintre urmatoarele
criterii: pete caf[*au*lait; dou neurofibroame sau un neurofibrom ple3iform; pistrui a3ilari sau
ing>inali multipli; displa/ia aripilor sfenoidului sau ncurbarea ori subierea congenital a
corte3ului oaselor lungi; glioame bilaterale ale nervului optic; dou sau mai multe >amartoame
iriene !noduli Eisc>$; o rud de gradul nt6i cu neurofibromato/ 1 !diagnosticat i ea conform
acestor criterii$. %e l6ang le/iunile amintite mai sus, purttorii mutatiilor D81 au un risc moderat
pentru de/voltarea unor tumori precum neurofibrosarcoame, feocromocitoame, tumori carcionide
duodenale, neuroblastoame, ependimoame, rabdomiosarcoame i tumori Vilms. ?opiii cu
neurofibromato/ tip 1 au risc crescut pentru leucemia mielomonocitar tipul 5uvenil i pentru
mielodispla/ie.
'enetic) 4oala este determinat de mutatii ale genei D81 locali/at pe cromosomul
1FG11.). D81 este o gen mare !circa 922 (b$, alcatuit din 0+ de e3oni, care codific o protein
cu activitate C@%*a/ic numita neurofibromina. ;ceast protein reglea/ negativ semnalele
transduse pe calea proteinelor B;<, acion6nd ca o protein supresoare de tumori. ;u fost
descrise numeroase mutaii la nivelul acestei gene, cele mai multe dintre ele !F2*,27$ fiind
mutaii care determin trunc>ieri ale proteinei. ?a urmare, a fost de/voltat o metod de
diagnostic genetic ba/at pe testul proteinelor trunc>iate. - treime p6n la 5umatate din totalul
ca/urilor apar ca fiind sporadice, ele fiind determinate de mutaii de novo.
=3ist puine recomandari eficace pentru mangementul pacienilor cu neurofibromato/
tip 1. %rintre acestea se numara msurarea tensiunii arteriale de dou ori pe an !datorit riscului
de/voltrii unor feocromocitoame$ i investigaia clinic a simptomelor neurologice !cefalee,
surditate, tulburari ale vederii$.
#euroibromatoza tip 2 . -"#" 121222 este de asemeni o boal transmis autosomal
dominant, cu o inciden de apro3imativ 1 la 90.222 de indivi/i n populaia general.
&iagnosticul clinic necesit fie pre/ena unor tumori vestibulare bilaterale, fie a unei rude
de gradul nt6i cu neurofibromato/ tip ) la un pacient care pre/inta unul din urmatoarele semne:
tumor vestibular unilateral; un neurofibrom ple3iform, dou sau mai multe neurofibroame;
dou sau mai multe glioame; dou sau mai multe meningioame; cataract subcapsular
posterioar la o v6rst t6nra; dovada imagistic a pre/enei unei tumori intracraniene sau la
nivelul mduvei spinrii. %acienii au risc de de/voltare a unor tumori benigne ale <D?; datorit
locali/rii au ns o morbiditate si o mortalitate crescute. Din punct de vedere al severitii
):
simptomelor i v6rstei de debut se deosebesc doua forme: forma Cardner sau moderat si forma
Vis>art, sever.
'enetic) 4oala este determinat de mutaiile genei D8) locali/at pe cromosomul
))G1).) care este alcatuit din 1F e3oni ce ocup +2 (b. Cena codific o protein numita merlina
sau sc>Sannomina care interacionea/ cu proteina transmembranar ?D11 i cu citosc>eletul
actinic i i reali/ea/ funcia sa de supresie tumoral prin asigurarea meninerii normale a
structurii citosc>eletului i reducerea capacitilor de motilitate i ade/iune celular. ?irca 027
dintre pacieni nu au istoric familial po/itiv, iar aceste ca/uri sunt considerate a fi consecina fie a
unor mutaii de novo, fie a mo/aicismului germinal. %enetrana acestor mutaii este foarte
crescut, peste +07 din purttori de/volt6nd simptome clinice p6n la v6rsta de 02 de ani.
"a5oritatea mutaiilor determin trunc>ierea proteinei, iar acestea asocia/ de regul simptome
mai severe i debut precoce.
<creening*ul clinic al rudelor de gradul nt6i ale pacienilor includ e3aminarea
neurologic anual, inclusiv e3amenul oftalmologic i al capacitii auditive. =ste disponibil de
asemenea diagnosticul genetic.
1.9. 4-;E; %-E#?H#<@#?X B=D;EX ;A@-<-";E D-"#D;D@X
4oala polic>istic renal a adultului !;D%'D$ este o boal multisistemic ereditar,
produs de mutaii dominante ale unor gene autosomale, manifestat deobicei la adult i
caracteri/at prin c>iti renali multipli, bilaterali, care se asocia/ variabil cu anomalii
e3trarenale, n deosebi >epatice i cardiovasculare. ;D%'D este una din cele mai frecvente boli
ereditare la om, av6nd o prevalena de circa 1 la 1222.
Manifestrile clinice ale ;D%'D debutea/ deobicei n a treia * a patra decad de via
dar c>itii pot fi depistai nc din copilrie, fiind mult timp asimptomatici. ;tunci c6nd ating
anumite dimensiuni, boala poate fi sugerat de dureri lombare i nefromegalie: "anifestrile
e3trarenale sunt repre/entate de c>iti >epatici, >ipertensiune arterial !secundar isc>emiei
renale$, prolaps de valv mitral, amevrisme intracraniene. 4oala evoluia/ frecvent spre
insuficien renal cronic !#B?$ terminal, necesit6nd terapie de supleere a funciei renale.
&iagnosticul pozitiv este deobicei uor la adult: rinic>i mari !bilateral$ cu c>iti multipli,
pre/ena c>itilor n ficat, anamne/a familial po/itiv i sugestiv pentru transmitere autosomal
dominant. =3istena altor boli c>istice renale . genetice sau negenetice . impune un diagnostic
diferenial atent, mai ales n dou situaii: copil cu boal c>istic renal, situaie n care pentru a
stabili dac este vorba de ;D%'D sau ;B%'D se va determina pre/ena sau absena bolii la unul
dintre prini; alte boli renale c>istice cu transmitere autosomal dominant, cum ar fi boala renal
glomeruloc>istic sau sclero/a tuberoas.
'enetic) 4oala polic>istic renal a adultului este o boal ereditar cu transmitere
autosomal dominant, penetran dependent de vrst i e3presivitatea variabil manifest prin
anomalii renale i e3trarenale variate la bolnavi diferii.
%rin studii familiare i moleculare de nlnuire genic au fost identificate, la diferite familii
cu ;D%'D, trei gene: %'D1 !pre/ent la circa ,07 din bolnavi$, %'D) !107 bolnavi$ i %'D9
!n c6teva familii$.
Cena %'D 1 fost locali/at cromosomuli 1:p19.9$ i secveniali/at, stabilindu*se c regiunea codant !alctuit
din 1: e3oni$ o glicoprotein membranar multifuncional, numit policistina 3, care ar putea avea un rol n
interaciunea celul*celul sau celul*proteine din matricea e3tracelular, funcion6nd ca un receptor.
Cena %'D ) a fost locali/at n regiunea 1G )1*))$ i secveniali/at. Begiunea codant are numai 10 e3oni,
codific6nd o protein membranr, cu numai +:, de aminoaci/, numit policistina : care funcionea/ probabil ca un
canal de calciu)
Cena %'D 9. <*au descris cteva familii cu ;D%'D la care boala nu este determinat de mutaii n genele %'D 1 sau
%'D ) !Daoust et al, 1++0$. Cena %'D 9 nu a fost nc locali/at.
)F
(atogenie) %rodusele genelor %'D . policistina 1 i ) * interacionea/ i pot participa la
o cale comun de formare a c>itilor renali. <e crede c policistina 1 ar funciona ca un receptor
pentru un ligand necunoscut din matricea e3tracelular care controlea/ sau media/ o cale de
semnali/are ce comunic celulelor epiteliale informaia po/iional necesar n structura
nefronului. #n aceast cale ar aciona i policistina ). "utaia genei %'D 1 ar duce, prin absena
policistinei 1, la pierderea funciei i deci la absena semnalului; acest fapt ce duce la modificarea
programului de difereniere celular. #n acest ca/, celula nu poate s*i menin structura tubular
normal, crete rata de prolifarare i apar o serie de modificri membranare care, mpreun cu
remodelarea membranei be/al duc la formarea c>itilor.
#pote/a patogenic descris mai sus nu e3plic una din caracteristicile fundamentale ale
;D%'D: dei toate celulele renale au mutaia genei %'D 1 !n stare >etero/igot, ;n$, c>itii se
formea/ numai la 1*)7 din nefroni iar nefronii afectai au numai un anumit segment dilatat. -
e3plicaie posibil, propus de Oian et al !1++:$, se ba/ea/ pe modelul Zdublei lovituriZ din
biologia tumoral: bolnavul se nate >etero/igot !;n$, motenind o gen %'D1 mutant de la unul
din prini; e3istena unei singure gene mutante nu este ns suficient pentru formarea c>istului. Jn
timpul vieii se produce, n anumite celule, Zpierderea >etero/igo/itii !prin mutaia somatic sau
inactivarea celei de a doua gene$. ?elulele dublu mutante !;;$ nu produc deloc policistin, dispare
semnalul necesar meninerii strii de difereniere i ncepe proliferarea i formarea unei clone ce
alctuiete c>istul.
Bmne de rspuns la o ultim ntrebare: cum se e3plic efectele multiple !pleiotrope$ ale
genelor %'D\ "anifestrile renale i e3tra renale din ;D%'D au fost considerate e3presia unor
perturbri ale matricei e3tracelulare i interaciunii sale cu celulele.
&iagnosticul genotipic) Eocali/area i identificarea genelor %'D1 i %'D) au desc>is
drumul diagnosticului genotipic al ;D%'D care poate trana diagnosticul bolii la orice vrst
!inclusiv la ft$ i evident atunci cnd imagistica nu o poate face !absena unor c>iti renali
detectabili sau imagini incerte$. "etodele de anali/ molecular permit diagnosticul ;D%'D fie
prin anali/a direct a genei fie prin identificarea unor mar(eri ;DD polimorfici situai n
vecintatea genei i transmii mpreun cu aceasta !Kte>nici de nlnuire genic$. @estarea
genetic este indicat n dou situaii: stabilirea statusului genetic la tinerii peste 1, ani, cu risc de
027 !cnd ecografia nu poate evidenia totdeauna c>itii$, care n funcie de re/ultat pot lua o
deci/ie informat n planingul lor familial; evaluarea unui donator sntos nrudit cu pacientul
care va fi transplantat.
5. BOLI ALE PROTEINELOR IMPLICATE N CONTROLUL HOMEOSTAZIEI
EXTRACELULARE.
Homeosta/ia !n greaca vec>e . a rm0ne la fel$ este definit ca fiind capacitatea
organismului de autoreglare dinamic prin care i menine variabilele eseniale n limite
acceptabile pentru propria sa structur i funcionare, ca rspuns la perturbrile induse de mediu
!?annon 1+9)$. %roteinele au un rol esenial n meninerea >omeosta/iei organismului.
%rincipalele procese implicate n controlul >omeosta/iei e3tracelulare sunt: aprarea imun,
>emosta/a i in>ibiia protea/ic.
Proteinele responsabile de aprarea imun fac parte din mai multe categorii funcionale ca de e3emplu
proteinele sistemului ma5or de >istocompatibilitate, proteinele sistemului complement, imunoglobulinele,
receptorii de suprafa ai limfocitelor, diverse cito(ine. @oate aceste clase de proteine i funciile lor vor fi
detaliate n capitolul 1:.
Proteinele implicate ,n hemostaz pot fi clasificate n factori de coagulare plasmatici !factorii de coagulare # .
X###, proteina ?, proteina < i @8%# . in>ibitorul cii factorului tisular$, factori de coagulare plachetari i factori
de coagulare ai suprafetei celulare !tromboplastina tisular i trombomodulina$, factori ai trombolizei, la care se
adaug o serie de factori activatori i in>ibitori ai componentelor amintite !activatorul tisular al plasminogenului
),
. %E;@ . sau in>ibitorul activatorului plasminogenului . %;#$.
Proteinele implicate ,n inhibi'ia proteazelor fac parte din c6teva familii importante cum sunt cele ale
in>ibitorilor protea/ici !%#1 . %#11$, in>ibitorii tisulari ai metaloproteina/elor !@#"%$, in>ibitorii protea/elor
serinice !<%#D' i <%#D@$ etc.
#n cele ce urmea/ vom aminti doar c6teva e3emple de boli genetice produse prin mutaii
ale unor proteine implicate n controlul >omeosta/iei e3tracelulare !tabelul 11.0$ i vom descrie o
boal repre/entativ pentru aceast clas: >emofilia ; !ve/i caseta 11.F$.
Tabelul 11(7( )*emple de boli produse prin muta'ii ale unor proteine implicate ,n controlul
homeostaziei e*tracelulare
Proteina /ena Localizare
cromosomic
Boala O%I%
Boli produse prin muta'ii ale unor proteine implicate ,n aprarea imun
8actorul properdinic ? %8? Xp11.1*p11.)9 Deficiena de properdina legat de X 91)2:2
?omponenta ?) a
complementului
?) :p)1.9 Deficiena componentei ?) a
complementului
)1F222
%roteina Viscott*;ldric> V;< Xp11.)9*p11.)) <indromul Viscott*;ldric> 921222
@iro/in(ina/a 4ruton 4@' XG)1.9*G)) ;gammaglobulinemia 4ruton 922922
%roteinele de activare ale
recombinrii 1 i )
B;C1
B;C)
11p19 <indromul -menn :29001
Beglatorul traficului li/o/omal EI<@ 1G1).1*G1).) <indromul ?>ediac(*Higas>i )11022
%olipeptidul beta al citocromului
4*)10
?I44 Xp)1.1 4oala granulomatoasa cronica 92:122
Boli produse prin muta'ii ale unor proteine implicate ,n controlul hemostazei
8actorul & Eeiden 80 1G)9 Deficitul factorului & ))F122
8actorul &## al coagularii 8F 19G)1 Deficitul factorului &## ))F022
8actorul &### al coagulrii 8,? XG), Hemofilia ; 92:F22
8actorul #X al coagulrii 8+? XG)F.1*G)F.) Hemofilia 4 92:+22
8actorul X# . tromboplastina 811 1G90 Deficiena %@; ):1+22
8actorul X## al coagulrii 81) 0G99*Gter Deficiena factorului Hageman )91222
8actorul von Villebrand &V8 1)p19.9 4oala von Villebrand 1+9122
%roteina ? %B-? )G19*G11 4oala trombotic congenital
determinat de deficiena proteinei ?
1F:,:2
Boli produse prin muta'ii ale unor inhibitori proteazici
;lfa*1 antitripsin %# 11G9).1 Deficiena de alfa*1 antitripsina 12F122
#n>ibitorul 9 al
metaloproteina/elor tisulare
@#"%9 ))G1).1*G19.) Distrofia maculara
pseudoinflamatorie tip <orbM
19:+22
#n>ibitorul protea/ic tip 1) %#1) 9G): =ncefalopatia familial cu inclu/ii
de serpin
:21)1,
#n>ibitorul plasminei %E# Fpter*p1) Deficitul in>ibitorului plasminei ):),02
#n>ibitorul componentei ?1 a
complementului
?#DH 11G11*G19.1 ;ngioedemul ereditar 12:122
0.1. H="-8#E#; ;
Hemofilia ; !-"#" 92:F22$ este o tulburare a coagulrii transmis legat de X,
determinat de o deficien a factorului &### plasmatic al coagulrii. 8actorul &### al coagulrii
are rolul de cofactor al factorului #X, o protea/ care reglea/ activarea factorului X.
Incidena) Hemofilia ; are o inciden de apro3imativ 1 la 0222*12222 de nou nscuti de
se3 masculin.
,imptomatologie) "anifestrile clinice sunt pre/ente de regul la indivi/i de se3 masculin,
dei e3ist i ca/uri rare n care apar manifestri clinice la femei care au inactivare preferenial a
)+
cromosomului X fr mutaie. 4oala este caracteri/at prin >emoragii la traumatisme minime
care pot persista pe durata a c6torva ore sau /ile i care conduc la formarea de >ematoame la
nivelul esuturilor moi i muc>ilor, precum i a >emoragiilor intraarticulare care evoluea/ spre
artro/a. 8ormele severe de boal sunt diagnosticate n perioada neonatal datorit pre/enei unor
>ematoame cefalice e3cesive sau a >emoragiei prelungite la nivelul cordonului ombilical.
8ormele moderate de/volt >ematoame i >emartro/e o dat cu nceputul mersului, n timp ce n
formele minore diagnosticul poate fi pus cu oca/ia unor intervenii c>irurgicale sau a unor
traumatisme.
&iagnostic) Diagnosticul se ba/ea/ n mod curent pe msurarea activitii factorului &###
al coagulrii. Diferenierea trebuie fcut n primul r6nd de >emofilia 4, determinat de mutaii
ale genei pentru factorul #X al coagulrii. ;ceast boal este identic din punct de vedere clinic,
dar incidena este mai redus !1 la 122.222$. #n funcie de nivelul activitii factorului &###
>emofilia ; poate fi clasificat n forma uoar !activitate restanta de 0*)07$, forma moderat
!activitate restant de 1*07$ i forma sever !activitate restant sub 17$.
'enetic) Hemofilia ; este determinat de mutaii ale genei 8,? locali/at la nivelul
cromosomului XG),. "utaiile sunt e3trem de variate i includ deleii, inserii, inversii i mutaii
punctiforme. ?ea mai frecvent mutaie * care este responsabil de apro3imativ )07 din ca/urile
de boal i circa 12*027 din formele severe * este o inversie ce asocia/ i o deleie a poriunii
carbo3iterminale a factorului &###. ;ceast inversie apare ca urmare a unui proces de
recombinare intracromosomic neomolog ntre secvene locali/ate la nivelul intronului )) al
genei i secvene situate telomeric fa de gen. - alt categorie de mutaii asociate cu forme
severe de boal sunt inseriile unor elemente retrotranspoabile E1 n interiorul genei. Dintre
mutaiile punctiforme, cele asociate unor forme severe sau moderate de boal sunt cele care
determin apariia unor codoni stop prematuri, mutaiile care alterea/ capacitatea de legare a
factorului &### la factorul von Villebrand sau la factorul #X al coagulrii ori mutaiile care
afectea/ capacitatea proteinei de a fi secretat.
$ratamentul standard actual const n nlocuirea intravenoas a factorului &###. ;cest
tratament a permis prelungirea speranei de via de la sub ) ani la nceputul secolului XX la circa
:0 de ani n pre/ent. @ransplantul >epatic !locul de sinte/a al factorului &###$ este o metoda
utili/at n situaii rare. =3ist mari sperane pentru implementarea n viitor a unor metode de
terapie genic.
,fat genetic) Dac o femeie are istoric familial de >emofilie, statusul sau purttor poate fi
determinat prin anali/e de nlnuire sau prin screening*ul mutaiei 8,? atunci c6nd mutaia a fost
identificat de5a la o rud. =3ist i teste care pot fi utili/ate pentru anali/a pre/entei celei mai
frecvente mutaii, inversia mai sus amintit. Determinarea statusului de purttor prin metode
en/imatice este dificil. Dac femeia este purttoare, ea are un risc de 027 de a da natere unor
bieti bolnavi i un risc egal de a da natere unor fete purttoare. ;v6nd n vedere frecvena
inactivrii prefereniale a cromosomului X e3ist i un risc mic de a se nate o fat cu simptome
de >emofilie. #n ca/urile n care mama are un biat cu >emofilie dar nu e3ist istoric familial
po/itiv trebuie luata n calcul posibilitatea unor mutaii de novo care sunt responsabile pentru
circa 1L9 din ca/urile de boal. #n acest ca/ riscul de recuren a bolii este n general mai mic
!posibilitatea unui mo/aicism germinal$.
D. BOLI GENETICE PRODUSE PRIN MUTAII DINAMICE
#n 1++1 au aprut primele rapoarte privind implicarea e3pansiunii unor repetiii
trinucleotidice n etiologia a dou boli genetice: repetiia ?CC n ca/ul sindromului X*fragil i
repetiia ?;C n ca/ul atrofiei musculare spinobulbare !boala 'ennedM$. #n ambele ca/uri s*a
constatat c pe msur ce gena trece de la o generaie la alta, numrul de repetiii trinucleotidice
92
crete progresiv, sufer o expansiune !de aici i numele de mutaii dinamice sau instabile$, i c6nd
depete un anumit prag critic produce anomalii n e3presia genei sau funcia proteinei
codificat de gen, care determin starea de boal. De asemenea s*a constatat c e3ist o str6ns
corelaie ntre creterea numrului acestor repetiii i apariia mai precoce i severitatea mai mare
a manifestrilor clinice. Alterior s*a dovedit ca acest mecanism al mutaiilor dinamice este
caracteristic i altor boli genetice, astfel ca n pre/ent se poate vorbi clar despre o nou clas de
boli genetice: bolile produse prin mutaii dinamice, instabile sau prin e3pansiunea unor repetiii
simple, cel mai frecvent trinucleotide. #n pre/ent lista acestor boli cuprinde cel puin 10 entiti
clinice distincte !ve/i tabelul 11.:$.
Tabelul 11(8( Boli produse prin muta'ii dinamice
Boala O%I% Transmitere /ena Localizarea
genei
Localizarea
repeti'iei
.ec!enta
repeti'iei
5epeti'ii
stabile
5epeti'ii
instabile
<indromul X fragil 92+002 EX 8"B1 XG)F.9 0YA@B !?CC$n :*01
)22*1222
;ta3ia 8riedreic> ))+922 ;B 8BD; +G19*G)1.1 #ntron 1 !C;;$n ]F*))
)22*1F22
Distrofia miotonic 1:2+22 ;D D"%' 1+G19 9YA@B !?@C$n 0*90
02 * 1222
=pilepsia
mioclonic
)01,22 ;B ?<@4 )1G)).9 %romotor
!????C??
??C?C$n
])*9 12*,2
4oala Huntington 119122 ;D HD 1p1:.9 =3on 1 !?;C$n ]12*): 9:*122
4oala 'ennedM .
;trofia muscular
spinal i bulbar
919)22 XB ;B XG11*G1) =3on 1 !?;C$n +*90 9,*:)
;trofia
dentatorubral*
palidoluMsian
1)09F2 ;D DB%E; 1)p19.91 Begiunea
codant
!?;C$n 9*90 1+*,,
;ta3ia
spinocerebelara 1
1:1122 ;D ;@X1 :p)9 Begiunea
codant
!?;C$n :*9, 9+*,9
;ta3ia
spinocerebelar )
1,92+2 ;D ;@X) 1)G)1 Begiunea
codant
!?;C$n 11*91 9)*FF
4oala "ac>ado*
Wosep> !<?;9$
12+102 ;D ;@X9 11G9).1 Begiunea
codant
!?;C$n 1)*9+ :)*,:
;ta3ia
spinocerebelar :
1,92,: ;D
?;?D;1;
1+p19 Begiunea
codant
!?;C$n ]1*1F )1*92
;ta3ia
spinocerebelar F
1:1022 ;D <?;F 9p1)*p)1.1 Begiunea
codant
!?;C$n F*90 9F*)22
;ta3ia
spinocerebelar ,
:29:,2 ;D <?;, 19G)1 Begiunea
codant
!?@C$n 10*)1 122*10)
;ta3ia
spinocerebelara 12
:2901: ;D <?;12 ))G19 #ntron +
!;@@?@$n
]12*)) +22*1222
;ta3ia
spinocerebelar 1)
:219): ;D
%%%)B)4
0G91*G99 Begiunea
codant
!?;C$n ]+*1, 00*F,
;ta3ia
spinocerebelar 1F
:2F19: ;D @4% :G)F Begiunea
codant
!?;C$n )0*1) 02*00
<*a stabilit prin convenie !1++9$ c nomenclatura tripletelor repetitive s se fac n direcia 0^_9^.
1. CARACTERE GENERALE
"utaiile dinamice pre/int o serie de proprieti comune:
o cretere moderat a numrului repetiiilor nu se asocia/ deobicei cu apariia manifestrilor
clinice dar determin o cretere a instabilitii repetiiei !premutaii$;
mutaiile complete ce produc boala sunt re/ultatul unei modificri !de regul o cretere peste
un anumit prag$ a numrului repetiiilor fa de numrul iniial;
91
e3ist o relaie relativ liniar ntre numrul copiilor repetiiei i severitatea clinic ori v6rsta de
apariie a simptomelor !fenomenul de anticipaie$;
formele cele mai severe se transmit de preferin printr*unul dintre prini !Kefect parental$;
Jn capitolul :.4.1.1. a fost pre/entat mecanismul de producere a mutaiilor dinamice, prin
Kglisare sau Kderapare replicativ, determinat de alinierea greit i mperec>erea decalat a
repetiiilor trinucleotidice. #mportant de subliniat este faptul c pre/ena unui mecanism unic de
producere a mutaiilor face ca anali/a ;DD s fie cel mai bun mi5loc de diagnostic e3act a
fiecreia dintre bolile prin e3pansiunea unor repetiii simple. #n acest capitol vom discuta
consecinele patogenice pe care aceste mutaii le au asupra genei afectate i vom pre/enta dou
e3emple ilustrative de boli frecvente produse prin acest mecanism, boal Huntington i distrofia
miotonic; despre sindromul X fragil vom discuta n capitolul 10.
"utaii dinamice se pot asocia cu pierderea funciei sau c6tig de funcie
?reterea numrului repetiiilor poate induce alterarea transcripiei i, consecutiv, pierderea
funciei. =3emple sunt: sindromul = fragil n care e3pansiunea repetiiei ?CC n regiunea
promotor a genei 8"B1 conduce la metilarea acestuia; epilepsia mioclonic n care
e3pansiunea repetiiei determin separarea fi/ic a factorilor de transcripie n regiunea
promotor a genei pentru cistatina 4; ataxia 4riedreich n care e3pansiunea repetiiei intronice
conduce la apariia unor conformaii teriare ale ;DD care interfera transcripia genei pentru
frata3ina. @oate aceste ca/uri vor pre/enta transmitere recesiv, autosomal sau legat de X.
=3ist ns i ca/uri n care reducerea activitii sau a nivelului unui produs genic reali/ea/
un mod de transmitere dominant, ca urmare a fenomenului de >aploinsuficien. ;cesta pare
a fi ca/ul e3pansiunii repetiiei ?@C n regiunea promotor a genei <#X0 n ca/ul distrofiei
miotonice.
"utaii dinamice cu c0tig de funcie.Dumeroase e3pansiuni trinucleotidice sunt locali/ate n
interiorul regiunilor codante ale unor gene i, ca urmare, vor fi translate n structura proteinei
!de e3emplu sub forma unor tracturi poliglutaminice n ca/ul repetiiei ?;C$. "ulte dintre
bolile produse prin mutaii dinamice asocia/ asemenea tracturi poliglutaminice e3pansionate,
ceea ce a condus la ipote/a c acestea ar putea e3ercita un efect Zto3icZ asupra funciei
proteinelor. An asemenea efect ar putea fi de e3emplu o modificare a structurii tridimensionale
a proteinei care conine tractul poliglutaminic. =3ist ns i alte mecanisme care conduc la un
c6tig de funcie. De e3emplu, e3pansiunea ?;C la nivelul genei ?;?D;1; !ce codific un
canal de calciu$ n ata3ia spinocerebeloas tip : conduce la o cretere a capacitii de transport
a calciului de ctre proteina codificat.
2. BOAL HUNTINGTON
4oala !sau coreea$ Huntington !-"#" 119122$ este o boal neurologic degenerativ,
progresiv, caracteri/at printr*un sindrom e3trapiramidal, nsoit de tulburri psi>ice care
evoluea/ spre demen. 4oala se transmite autosomal dominant i este determinat de mutaii
dinamice ale genei HD pentru huntingtin.
(revalena bolii n populaia european este de circa 1 la )2.222 de persoane.
,imptomatologie) 4oala este caracteri/at prin apariia n a doua 5umatate a vieii a unor
tulburri neurologice motorii !coree, distonie$, tulburri cognitive i de personalitate care
evoluea/ progresiv. #n stadiile avansate de boal pacienii de/volt tulburri motorii severe !care
i fac dependeni$, pierdere ponderal, tulburri de somn, incontinen i mutism, iar evoluia este
ine3orabila ctre decesul prematur !v6rsta medie la deces fiind 00 de ani$.
'enetic. 4oala Huntington se transmite autosomal dominant dar are o penetran
dependent de v6rst !ve/i figura 0.):$. 4oala este determinat de mutaii ale genei HD pentru
>untingtin care afectea/ predominant striatumul i corte3ul i determin manifestrile clinice
9)
caracteristice. "utaiile care cau/ea/ boala Huntington sunt de regul e3pansiuni ale unei repeii
?;C locali/at la nivelul e3onului 1 al genei HD.
;lelele normale ale genei au 12*): de repetiii.
;lelele cu un numr de )F*90 de repetiii nu determin manifestri clinice dar se asocia/ cu
un risc crescut de e3pansiune p6n la mutaii complete n cursul gametogene/ei.
;lelele mutante ce produc boala au peste 90 de repetiii; penetrana unor alele cu 9:*11
repetitii este ns redus.
&6rsta pacientului la diagnostic este invers corelat cu numrul repetiiilor ?;C; astfel,
formele cu debut adult se asocia/ cu un numr de 12*00 repetiii, n timp ce debutul 5uvenil al
bolii este asociat unui numar de peste :2 repetitii ?;C; nu e3ist ns corelaii ntre numrul
repetiiilor ?;C i alte trsturi ale bolii.
@ransmiterea mutaiilor n succesiunea generaiilor se asocia/ cu un risc de amplificare a
numrului repetiiilor, ceea ce determin fenomenul de anticipaie !apariia mai precoce a bolii
n succesiunea generaiilor$. ;cest fenomen de amplificare este mult mai frecvent n
gametogene/a masculin. ?a urmare, indivi/ii care motenesc o alel mutant de la tat au un
risc mai mare de a de/volta forme de boal cu debut 5uvenil !circa ,27 dintre ca/urile severe
av6nd alela mutant motenit de la tat$.
(atogenie) =3pansiunea repetiiei ?;C conduce la e3pansiunea tractului poliglutaminic
din structura >untingtinei, ceea ce este ec>ivalentul unei mutaii cu c6tig de funcie. Huntingtina
mutant pare s fie cau/a acumulrii unor agregate n citoplasma i nucleii neuronilor de la
nivelul neostriatului, cu modificri consecutive ale nivelului receptorilor e3primai la acest nivel
i, n final, moartea neuronal. ?u toate acestea, mecanismul e3act prin care e3pansiunea tractului
poliglutaminic conduce la producerea bolii nu este bine neles.
$ratament) #n pre/ent nu e3ist nici un tratament curativ al bolii. @ratamentul utili/at este
unul de suport i este concentrat asupra ameliorrii tulburrilor neurologice i de comportament.
,fat genetic i diagnostic presimptomatic) #ntruc6t debutul bolii la v6rsta adult, adeseori
ctre sf6ritul perioadei reproductive, este adeseori probabil ca persoanele purttoare s fi
transmis mutaia la descendeni. %robabilitatea unui individ de a fi purttor de gen mutant
!>etero/igot$ dac este clinic neafectat dar are un printe afectat se calculea/ conform teoremei
4aMes !ve/i capitolul +.?.1.1.c$. Biscul de transmitere a unor mutaii complete este de 027. #n
ca/ul purttorilor unor premutaii riscul de e3pansiune ctre o mutaie complet este de circa 97
n ca/ul meio/ei masculine. #n pre/ent sunt disponibile metode de diagnostic prenatal i
presimptomatic ba/ate pe anali/a numrului repetiiilor ?;C de la nivelul e3onului 1 al genei
pentru >untingtin. Diagnosticul presimptomatic pune ns numeroase probleme etice av6nd n
vedere trauma psi>ologic pe care o asocia/ predicia unei boli pentru care nu e3ist un
tratament curativ.
3. DISTROFIA MIOTONIC
Distrofia miotonic este o afeciune neuromuscular transmis autosomal dominant cu o
inciden de circa 1 la ,222 de nou*nascuti, caracteri/at prin penetran incomplet i
e3presivitate variabil.
Manifestri clinice) <imptomele apar de regul la adultul t6nr, primul semn fiind cel mai
adesea nt6r/ierea capacitii de rela3are a m6inii dup ncletarea pumnului. ;cest semn este
denumit miotonie i este pre/ent n ma5oritatea ca/urilor simptomatice, fiind urmat de >ipotonie
i >ipotrofie muscular progresive. ;lte manifestri frecvente sunt tulburarile de conducere
cardiac, afectarea musculaturii netede, tulburrile mentale, >ipersomnia, cataracta ocular i
diabetul insulino*dependent. Ea brbai se adaug atrofia testicular i calviia frontal precoce.
=3ist i forme congenitale care se caracteri/ea/ prin severitate crescut !>ipotonie muscular,
99
retard mental ma5or, displegie facial, dificulti de nutriie i tulburri respiratorii$ i mortalitate
neonatal de p6n la )07.
'enetic) <tudii de nlnuire au permis cartografierea genei responsabile de boal pe
cromosomul 1+G19.)*G19.9, iar n 1++) a fost identificat gena D"%' !ce codific o protein
(ina/$ i mutaia ce produce boala. Distrofia miotonica este inclus n pre/ent n categoria
bolilor determinate de mutaii dinamice, afeciunea fiind asociat cu e3pansiunea unui triplet
?@C n regiunea 9Y netranslat a genei. Dumrul normal al acestor repetiii varia/ ntre 0 i 92;
formele moderate de boal asocia/ 02*,2 de copii ale tripletului, n timp ce indivi/ii cu forme
severe de boala au peste )222 de copii. ;mplificarea repetiiei poate avea loc atat n meio/a
masculin c6t i n cea feminin. ?u toate acestea, e3pansiunile masive, de ordinul a mii de
repetiii, apar numai n gametogene/a feminin. ?a urmare, formele congenitale de boal sunt
aproape ntotdeauna transmise pe cale matern. =ste posibil ca n patogenia bolii s fie implicat
i alterarea funciei unor gene vecine D"%', cum sunt genele <#X0 !care codific un factor de
transcripie$ si B<HE1.
BIBLIO/5A4I) CAPITOL 11
I#T)5#)T
1. ;sociaia naional pentru boli rare !<A;$* D-BD : >ttp:LLSSS.D-BD]rdb.comL]orp>an
). 4a/e de date privind
* bolile colagenului : http>??<<<)le)ac)u")?genetics?collagen
* fibro/a c>istic : >ttp:LLSSS.genet.sic((ids.on.caLcftrL
* fenilcetonuria : >ttp:LLSSS.mcgill.caLpa>db
9. Ceneclinics . ba/ de date despre bolile genetice : >ttp:LLgeneclinics.org
1. Cenecards . ba/ de date genele umane i bolile genetice : :
>ttp:LLSSS.big>ost.area.ba.cnr.itLCene?ards .sau >ttp:LLSSS.bioinformatics.Sei/man.ac.ilLcards
0. Cenetest . ba/ de date despre teste genetice : >ttp:LLSSS.genetestLorg
:. -"#" . catalogul bolilor mendeliene la om poate fi accesat prin :
* site*ul D?4#* A<; !?entrul national pentru informaii n biote>nologie:
>ttp:LLSSS.ncbi.nlm.ni>.govLomi mL
* site*ul ?entrului pentru proiectul de cartografiere a genolului uman din "area 4ritanie :
>ttp:LLSSS.>gmp.mrc.ac.u(Lomim
F. -rp>anet . ba/ de date pentru boli genetice : >ttp:LLorp>anet.infobiogen.fr
,. %rogramul H=E#X !sfat i teste genetice$ al Aniversitii i <pitalului de copii din Vas>ington:
>ttp:LLSSS.>ealt>lin(s.Sas>ington.eduL>eli3L
+. Veb site al Aniversitii din "ic>igan: >ttp:LLSSS.med.umic>.eduL
12. Veb site*uri de patologie uman:
* >ttp:LLSSS.emedicine.com,
* >ttp:LLSSS.umm.eduLencML ,
* >ttp:LL>ealt>centers.>ealt>ansSers.comLlibrarML"ed=nc ,
* >ttp:LLDetDoctor.co.u( ,
* >ttp:LLSSS.icondata.comL>ealt>Lpedbase ,
* >ttp:LLSSS.modimes.orgL
Bibliograie speciic selecti!
1. 4orst %, =lferin( B- . Mammalian 6%7 transporters in health and disease . ;nn. Bev.
4ioc>em., )22), F1: 09F*0+).
). 4oSen DW . Haemop>ilia ; and >aemop>ilia 4: molecular insig>ts . W. ?lin. %at>ol., )22),
00: 1*1,.
9. 4urroSs D% . @>e molecular genetics of t>e =>lers*Danlos sMndrome . ?lin. =3p. Dermatol.,
91
1+++; )1: ++*12:.
1. ?ederbaum < . (hen+l"etonuria> an update . ?urr. -pin. %ediatr., )22), 11: F2)*F2:.
0. DelaunaM W . Molecular basis of red cell membrane disorders . ;cta Haematol., )22); 12,:
)12*)1,.
:. Cutmann DH . $he neurofibromatosis> <hen less is more @ Hum. "olec. Cenet., )221;12:
F1F*F00.
F. Hubner ?;, Wentsc> @W . Ion channel diseases . )22), 11: )190*)110.
,. Ear(in ', 8ardaei " . M+otonic d+stroph+ @ a multigene disorder @ 4rain Bes. 4ulletin,
)221;0:: 9,+*9+0.
+. "annucci %E, @udden>am =CD . @>e Hemop>ilias ` 8rom BoMal Cenes to Cene @>erapM .
D.=ngl.W."ed, )221; 911:1FF9*1FF+
12. Dis>ino #, -/aSa = . Muscular d+strophies . ?urr. -pin. Deurol., )22), 10: 09+*011.
11. -l((onen &", #(onen = . 'enetics defects of intracellular*membrane transport . D.
=ngl. W. "ed., )222, 919: 12+0*1121.
1). -stlund ?, Vorman H . -uclear envelope proteins and neuromuscular diseases . "uscle
nerve, )229, )F: 9+9*12:.
19. Bic>ards B# . &+namic mutations> a decade of unstable expanded repeats in human
genetic disease . Hum. "ol. Cenet., )221, 12: )1,F*)1+1.
11. Bat5en 8, Doring C . 7+stic fibrosis . Eancet, )229, 9:1: :,1*:,+.
10. <mit> 8 . $he molecular genetics of "eratin disorders . ;m W. ?lin. Dermatol., )229, 1:
91F*9:1.
1:. Vu C, <omlo < . Molecular genetics and mechanism of autosomal dominant pol+c+stic
"idne+ disease * "ol.Cenet."etab. )222;:2;1*10
90