CUPRINS

I. Introducere
II. Stadiul cunoaterii
II.1. Dezvoltarea i validarea metodelor bioanalitice
II.1.1. Bazele teoretice ale separarii cromatografice]
II.1.2. Cromatografia de lichide de inalta performanta (H!C"
II.1.#. arametrii cromatografici
II.1.$. %trategii pentr& dezvoltarea si optimizarea metodelor bioanalitice cantitative lichid
cromatografice
II.1.$.1. Cerinte preliminare
II.1.$.2. Detectia analitilor
II.1.$.#. %epararea analitilor
II.1.$.$. C&antificarea analitilor
II.1.'. (alidarea metodelor bioanalitice
II.1.'.1. %electivitatea
II.1.'.2. )c&ratetea
II.1.'.#. recizia
II.1.'.$. *andament&l de e+tractie (,rad&l de rec&perare al analit&l&i"
II.1.'.'. C&rba de calibrare
II.1.'.-. %tabilitatea
II.1.'... Criteriile pentr& control&l calitatii datelor cantitative si pentr& repetarea probelor
II.2. /lemente de farmacocinetica. 0odele farmacocinetice compartimentale
II.2.1. )naliza farmacocinetica
II.2.2. 0odele farmacocinetice compartimentale
II.2.2.1. 0odel&l monocompartimental
II.2.2.2. 0odel&l bicompartimental
II.2.2.#. /liminarea
II.2.2.$. (ol&m&l aparent de distrib&tie
II.2.2.'. Clearance1&l
II.2.2.-. 2imp&l de 3n4&matatire
II.2.2... /val&area biodisponibilitatii
II.2.#. *ezolvarea ec&atiilor farmacocinetice
II.2.#.1. 0odel&l monocompartimental 1 administrare intravenoasa
II.2.#.2. 0odel&l monocompartimental 1administrare e+travasc&lara
II.2.#.#. 0odel&l bicompartimental deschis c& administrare e+travasc&lara
II.2.$. Determinarea parametrilor farmacocinetici
II.2.'. 0odele farmacocinetice degenerate 1caz&l metabolitilor nicergolinei
II.#. Corela5ii in vitro1in vivo (I(I(C"
II.#.1. Corela5ii in vitro1in vivo pentr& medicamente c& eliberare rapida. %c&rt istoric
II.#.2. %istem&l de clasificare biofarmace&tica (BC%"6 instr&ment pentr& realizarea de corelatii I(I(
II.#.#. 7ivele de corelare in vitro1in vivo
II.#.$. Cerin5e pentr& stabilirea nivel&l&i ) de corelare
II.#.'. Dezvoltarea corela5iilor I(I( de nivel )
II.#.-. Dezvoltarea corela5iilor I(I( de nivel B
II.#... Dezvoltarea corela5iilor I(I( de nivel C
II.#.8. Ca&ze de non1corelari I(I(
II.$. 0etabolism&l medicamentelor lipofile
II.$.1. /nzimele fazei I de metabolizare
II.$.2. %&perfamilia Citocrom&l&i $'9
II.$.#. :actori care infl&en5eaz; metabolism&l medicamentelor
III. Contribuii personale la studiul comparativ al farmacocineticii medicamentului printe i al
compuilor activi
III.1. Dezvoltarea i validarea &nor metode bioanalitice pentr& st&di&l farmacocineticii &nor medicamente
c& comp&i activi
III.1.1. 7icergolin;619<1meto+i111metil1=6191dihidrolisergol (0/!>?!" i 19<1meto+i1=6191
dihidrolisergol (!>?!"
III.1.1.1. roiectarea metodei. %tabilirea comp&silor de analizat
III.1.1.2. roprieta5ile fizico1chimice ale nicergolinei i metaboli5ilor s;i
III.1.1.#. Dezvoltarea metodei de separare cromatografic;
III.1.1.$. arametrii metodei cromatografice de dozare
III.1.1.'. 0etoda de prel&crare a probelor biologice
III.1.1.-. (alidarea metodei bioanalitice de dozare a 0/!>?!1&l&i si !>?!1&l&i din probe
de plasm;
III.1.1... )plicarea metodei cromatografice in st&dii de biodisponibilitate
III.1.2. Diltiazem i dezacetil1diltiazem
III.1.2.1. roiectarea metodei. %tabilirea comp&silor de analizat
III.1.2.2. roprietatile fizico1chimice ale diltiazem&l&i
III.1.2.#. Dezvoltarea metodei analitice de determinare cantitativa
III.1.2.$. arametrii metodei cromatografice de dozare
III.1.2.'. 0etoda de prel&crare a probelor biologice
III.1.2.-. (alidarea metodei analitice pentr& determinarea diltiazem&l&i si a metabolit&l&i
sa& activ6 desacetil1diltiazem din probe biologice
III.1.2... )plicarea metodei cromatografice in st&dii de biodisponibilitate
III.1.#. 2ramadol i ?1desmetil1tramadol
III.1.#.1. roiectarea metodei. %tabilirea comp&silor de analizat
III.1.#.2. roprietatile fizico1chimice ale tramadol&l&i
III.1.#.#. Dezvoltarea metodei analitice de determinare cantitativa
III.1.#.$. arametrii metodei cromatografice de dozare
III.1.#.'. 0etoda de prel&crare a probelor biologice
III.1.#.-. (alidarea metodei analitice pentr& determinarea tramadol&l&i si a metabolit&l&i
sa& activ6 ?1Desmetil 2ramadol din probe biologice
III.1.#... )plicarea metodei cromatografice in st&dii de biodisponibilitate
III.1.$. !osartan i losartan acid (/@ #1.$"
III.1.$.1. roiectarea metodei. %tabilirea comp&silor de analizat
III.1.$.2. roprietatile fizico1chimice ale losartan&l&i
III.1.$.#. Dezvoltarea metodei analitice de determinare cantitativa
III.1.$.$. arametrii metodei cromatografice de dozare
III.1.$.'. 0etoda de prel&crare a probelor biologice
III.1.$.-. (alidarea metodei analitice pentr& determinarea losartan&l&i si a metabolit&l&i
sa& activ6 /@#1.$ din probe biologice
III.1.$... )plicarea metodei cromatografice in st&dii de biodisponibilitate
III.1.'. 7imes&lid i $A1hidro+i1nimes&lid
III.1.'.1. roiectarea metodei. %tabilirea comp&silor de analizat
III.1.'.2. roprietatile fizico1chimice ale nimes&lid&l&i
III.1.'.#. Dezvoltarea metodei analitice de determinare cantitativa
III.1.'.$. arametrii metodei cromatografice de dozare
III.1.'.'. 0etoda de prel&crare a probelor biologice
III.1.'.-. (alidarea metodei analitice pentr& determinarea nimes&lid&l&i si a metabolit&l&i
sa& activ6 $B1hidro+i1nimes&lid&l6 din probe biologice
III.1.'... )plicarea metodei cromatografice in st&dii de biodisponibilitate
III.1.-. Concl&zii
III.2. 0odelarea compartimentala a farmacocineticii metabolitilor activi si aplicarea criteriilor informatice
si statistice in vederea stabilirea model&l&i compartimental optim
III.2.1. Criterii statistice si informationale in compararea modelelor
III.2.2. 19<1meto+i111metil1=6191dihidrolisergol (0/!>?!" i 19<1meto+i1=6191dihidrolisergol
(!>?!"
III.2.#. Diltiazem i desacetil1diltiazem
III.2.$. 2ramadol i ?1desmetil1tramadol
III.2.'. !osartan i losartan acid (/@ #1.$"
III.2.-. 7imes&lid i $A1hidro+i1nimes&lid
III.2... Concl&zii
III.#. )naliza farmacocinetic; a Cmetaboli5ilor nec&nosc&5iD
III.#.1. (alidarea farmacocineticii comparative a metabolitilor in absenta etaloanelor in
caz&l metabolit&l&i tramadol&l&i E ?1Desmetil12ramadol (?D12ramadol"
III.#.1.1. ?D12ramadol E )naliza ariilor peaF&rilor de metabolit pentr& obtinerea
parametrilor farmacocinetici (metoda GariiD"
III.#.1.2. ?D12ramadol E rocesarea rapoartelor dintre ariilor peaF&rilor metabolit si
ariile peaF&rilor standard intern pentr& obtinerea parametrilor
farmacocinetici (metoda Graport ariiD"
III.#.1.#. ?D12ramadol E)naliza concentratiilor de metabolit pentr& obtinerea
parametrilor farmacocinetici (metoda standard"
III.#.1.$. /val&area comparativa a parametrilor farmacocinetici E metoda arii1
metoda raport arii1metoda standard
III.#.2. (alidarea farmacocineticii comparative a metabolitilor in absenta etaloanelor in
caz&l metabolit&l&i diltiazem&l&i E Desacetil1diltiazem
III.#.#. Concl&zii
III.$. Corela5ii in vitro1in vivo pentr& medicament&l parinte i metaboli5ii activi
III.$.1. Diltiazem si metabolit&l sa&6 Desacetil1Diltiazem
III.$.2. Carbamazepina si epo+i1carbamazepina
III.$.#. Concl&zii
IV. Concluzii enerale
V. !ibliorafie