Sunteți pe pagina 1din 45

UNIVERSITATEA DE MEDICINA ŞI FARMACIE ,,GR.T.POPA” IAŞI FACULTATEA DE MEDICINA

TEZA DE DOCTORAT

REZUMAT

VARICELE ESOFAGIENE ÎN

CIROZA

HEPATICĂ COMPENSATĂ : CORELAŢII CLINICE, BIOLOGICE ŞI ECOGRAFICE

Conducător ştiinţific,

Prof. Univ. Dr. Cristina Cijevschi Prelipcean

IAŞI

2011

Doctorand,

Dr. Arhip Oana

INTRODUCERE

CUPRINS

Capitolul I. Ciroza hepatică - o problemă de sănătate publică

1.1. Etiologia cirozelor hepatice

1.2. Date de epidemiologie ale cirozelor hepatice

Capitolul II. Date de fiziopatologie a cirozei hepatice 2.1.Hipertensiunea portală din ciroza hepatică

Capitolul III. Complicaţiile cirozei hepatice

Capitolul IV. Metode invazive de evaluare a fibrozei hepatice - Puncţia biopsie hepatică

Capitolul V. Metode noninvazive de evaluare a fibrozei hepatice

5.1. Ultrasonografia abdominală standard şi cu agenţi de

contrast

5.2. Computer tomografia

5.3 Rezonanţa magnetică nucleară; Elastografia RMN

5.4. Elastografia hepatică - transient, real time, ARFI

5.5. Markeri serologici noninvazivi ai fibrozei hepatice

5.5.1. Markeri serologici direcţi

5.5.2. Markeri serologici indirecţi

PARTEA PERSONALA

Capitolul VI. Motivația și obiectivele studiului. Loturi și metode de studiu

Capitolul

VII.

Rezultatele generale ale analizei lotului 1 de

pacienţi

Capitolul VIII. Rezultatele studiului privind corelarea unor parametri cu prezenţa / absenţa varicelor esofagiene la pacienţi cu ciroză hepatică Child A

1

8.1.

Performanţa markerilor noninvazivi în aprecierea

prezenţei varicelor esofagiene la subgrupuri de pacienţi ai lotului 1 cu etiologie variată

Capitolul IX. Rezultatele studiului de validare a modelului de prognoză 9.1. Analiza lotului nou de pacienţi. Corelarea scorurilor mixte cu prezenţa varicelor esofagiene

9.2. Modelarea prognozei pe mărimi ale varicelor

Capitolul X. Corelații clinice și endoscopice ale nivelului trombocitelor în lotul experimental

Capitolul XI. Modelul logistic de prognoză pentru prezenţa și mărimile varicelor esofagiene

Capitolul XII. Discuţii

12.1. Date epidemiologice în judeţul Botoşani. Corelaţii

clinico-biologice în ciroza hepatică

12.2. Corelaţii clinico-biologice şi endoscopice la pacienţii

cu ciroză hepatică Child A încadraţi în lotul martor. Markeri non invazivi de predicţie a varicelor esofagiene 12.3. Corelaţii clinice, biologice şi endoscopice în lotul experimental. Verificarea modelului de prognoză în lotul experimental Capitolul XIII. Performanţe. Dificultăţi şi limite ale studiului. Direcţii viitoare de cercetare

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

CURRICULUM VITAE

LISTA CU LUCRARI PUBLICATE

2

INTRODUCERE

Ciroza hepatică defineşte în mod clasic stadiul final comun al diferitelor leziuni hepatice cronice şi progresive, care se caracterizează prin fibroză difuză cu necroze celulare, prezenţa nodulilor de regenerare cu dezorganizarea arhitecturii normale a parenchimului hepatic, distrugerea şi redistribuirea circulaţiei(1). Ciroza hepatică, patologie complexă, mai actuală ca oricând, este o provocare pentru medicul internist şi gastroenterolog. Practica zilnică ne aduce frecvent în contact direct cu asemenea cazuri, la care asistăm uneori neputincioşi la evoluţia progresivă, nefavorabilă spre insuficienţă hepatică ireversibilă şi deces. Totuşi există la momentul de faţă suficiente dovezi că stadiul de fibroză 4 din cirozele hepatice de etiologie virală poate să diminue, ceea ce dă speranţe atât pacienţilor cât şi medicilor prin ameliorarea semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii asociată acestei afecţiuni(2,3). Deşi sunt descrise în prezent numeroase posibilităţi în diagnosticul cirozei hepatice în practica curentă se folosesc doar câteva, mai accesibile sub raportul cost eficienţei, al posibilităţilor de dotare tehnică şi de laborator. Noile direcţii de cercetare caută să ofere o alternativă la evaluarea fibrozei prin manieră invazivă, reprezentată de puncţia biopsie hepatică sau evaluarea prezenţei varicelor esofagiene prin alte metode decât cea endoscopică. Primul deziderat a fost atins, metodele elastografice și testele biochimice înlocuind la acest moment în mare parte biopsia hepatică. În privința evaluării noninvazive și nonendoscopice a prezenței varicelor esofagiene, studiile din literatură sunt într-un stadiu inițial, dar cu rezultate promițătoare. Una dintre alternative este utilizarea markerilor serologici, care are ca principale caracteristici accesibilitatea şi posibilitatea de adaptare la un program de screening şi cu anumite precauţii sunt înalt

reproductibile(4-6).

3

CAPITOLUL

Ciroza hepatică- o problemă de sănătate

publică

Cirozele hepatice au o largă răspândire şi o constantă tendinţă de creştere a frecvenţei în toata lumea fiind considerate

o problemă de sănătate publică. Urmând acestei tendinţe globale,

România se situează într-o zonă intermediară ca prevalenţă şi incidenţă a cirozelor hepatice(7). Deşi beneficiem de puţine date în literatura de specialitate, bazate în general pe documentările

raportate la simpozioanele naţionale, se poate considera aria geografică a judeţului Botoşani o regiune cu prevalenţă înaltă a cirozei hepatice. Pentru zona geografică a judeţului Botoşani datele statistice indică o prevalenţă de 7% pentru infecția virală C, cea mai înaltă din România alături de judeţele Giurgiu,Vaslui, Neamţ, Galaţi şi Prahova. Prevalenţa infecţiei este mai mare în mediul rural (p=0,004) şi la persoanele cu nivel socio-economic (p=0,0001) şi educaţional redus (p=0,006)(8). Datele epidemiologice alarmante se confirmă şi prin numărul mare de pacienţi depistaţi cu boală hepatică cronică prin intermediul Programului Naţional de Evaluare a Stării de Sănătate

a Populaţiei derulat în România în anii 2008-2009.

Capitolul II. Date de fiziopatologie a cirozei hepatice

Fibroza hepatică este un proces cicatriceal, reparator caracterizat prin acumularea progresivă a matricei fibrilare extracelulare la nivel hepatic. Deşi rata de progresie la ciroza hepatică este variabilă în raport cu etiologia, fibroza hepatică acompaniază toate afecţiunile cronice hepatice. Mecanismele generale ale fibrogenezei sunt identice indiferent de cauză. Dezvoltarea fibrozei are un impact major asupra funcţiilor hepatice prin modificarea compoziţiei matricei extracelulare, ceea ce determină schimbări biochimice şi metabolice importante la nivel hepatic. Progresia fibrozei hepatice se face insidios către ciroză hepatică. În stadiul de ciroză hepatică, fibroza hepatică

4

avansată se asociază cu formarea de noduli de regenerare şi modificări angioarhitecturale, ce duc la apariţia şi progresia hipertensiunii portale şi a complicaţiilor acesteia. Odată apărute aceste modificări, ele sunt parţial reversibile sau chiar ireversibile şi reprezintă o problemă de sănătate majoră prin complicaţiile grave asociate hipertensiunii portale şi prin creşterea riscului de apariţie a carcinomului hepatocelular(9).

Capitolul III. Complicaţiile cirozei hepatice

În acest capitol sunt detaliate complicațiile ce pot însoți în evoluție ciroza hepatică și anume ascita, hidrotoraxul, encefalopatia hepatică, peritonita bacteriană spontană, sindromul hepatorenal, sindromul hepatopulmonar şi hipertensiunea porto- pulmonară. De asemenea sunt prezentate mecanismele fiziopatologice, evoluția, manifestările clinice, modalitățile diagnostice asociate formării și prezenței varicelor esofagiene.

Capitolul IV. Metode invazive de evaluare a fibrozei hepatice - Puncţia biopsie hepatică

Puncţia biopsie hepatică este considerată gold standard-ul evaluării activităţii bolii hepatice şi a fibrozei. Biopsia hepatică este o manevră invazivă asociată cu morbiditate şi mortalitate (0,001- 0,003%), care necesită spitalizare obligatorie. Ea se poate însoţi de complicaţii minore sau majore (chiar deces!). Pentru această metodă există variabilitate în interpretarea histologică, erori diagnostice (subestimarea fibrozei) în până la 20% din cazuri(10). De asemenea histopatologia oferă doar date statice şi nu reflectă dinamica proceselor de depunere şi degradare ale matricei extracelulare, se utilizează mai multe sisteme de scoruri pe criterii etiologice. Prezenţa unor contraindicaţii, durerea cauzată pacientului, caracterul invaziv, asocierea de complicaţii, costul ridicat fac din puncţia biopsie hepatică o metodă mai puţin agreată de pacienţi şi prin urmare şi de clinicieni (11).

5

Cerinţele unui marker ideal pentru evaluarea fibrozei hepatice sunt(12):

1. Specificitate hepatică;

2. Caracterul noninvaziv;

3. Uşor de realizat tehnic;

4. Să fie măsurabil printr-o metodă sensibilă, rapidă şi reproductibilă;

5. Nivelurile serice sa fie independente de alterările funcţilor hepatice, renale sau ale sistemului reticuloendotelial;

6. Capacitatea de a reflecta unul sau mai multe din procesele următoare : stadiul de fibroză, activitatea de depunere a matricei extracelulare, activitatea de degradare a matricei;

7. Posibilitatea de a urmări progresia sau regresia fibrozei în evoluţia naturală sau sub tratament;

8. Să aibă sensibilitate şi specificitate cât mai apropiată de 100% şi să realizeze diferenţierea dintre fibroza absentă sau nesemnificativă (F0/F1 Metavir) de fibroza semnificativă ( F2).

Capitolul V. Metode noninvazive de evaluare a fibrozei hepatice

Ultrasonografia abdominală standard şi cu agenţi de contrast este prezentată cu avantajele sale de necontestat privind accesibilitatea și posibilitățile inovatoare tehnice, ce promit o dezvoltare continuă a posibilităților de diagnostic. De asemenea recunoscută și acceptată în ghidurile actuale este evaluarea elastografică hepatică - transient, real time, ARFI pentru determinarea noninvazivă a gradului de fibroză hepatică și cu numeroase studii, care vor impune utilizarea pe viitor și a acestor metode legate de prezența cirozei hepatice și a varicelor esofagiene. Sunt amintite și evaluările prin computer tomografie și rezonanţa magnetică nucleară ( elastografia RMN). Un spațiu larg este acordat detalierii stadiului actual de cunoaștere în privința diagnosticului noninvaziv al fibrozei hepatice (ciroza hepatică) și al complicației acesteia, în principal fiind vizate varicele esofagiene, folosind ca markeri noninvazivi

6

parametrii serologici, clasificați în

markeri serologici direcţi și

indirecţi. Sunt exemplificate studii numeroase, care au avut drept obiect analiza corelațiilor a diverși parametri, exprimați sub o formă simplă sau complexă - scoruri multicomponent, cu prezența stadiului de ciroză hepatică și cu prezența varicelor esofagiene.

PARTEA PERSONALĂ

Capitolul VI. Motivația și obiectivele studiului. Loturi și metode de studiu Cirozele hepatice reprezintă una din marile probleme ale patologiei gastroenterologice, de asemenea o problemă de sănătate publică prin incidenţa crescută, severitatea complicaţiilor şi costurile pe care le presupune îngrijirea acestor pacienţi. Interesarea cu precădere a vârstelor active de către procesul morbid al cirozei hepatice are un impact dramatic asupra capacităţii de muncă a subiecţilor afectaţi. Costul serviciilor medicale solicitat de îngrijirea pacienţilor cirotici este un efort financiar semnificativ din partea statului şi a familiei. În pofida aplicării măsurilor de profilaxie, ameliorării metodelor de diagnostic şi eficienţei sporite a măsurilor terapeutice, ciroza hepatică continuă să constituie o problemă majoră de sănătate publică, deoarece:

nu s-a obţinut o reducere semnificativă a morbidităţii prin această boală în urma aplicării măsurilor de profilaxie (asepsie, seringi de unică utilizare, imunizare activă faţă de infecţia cu virusul hepatitic B ) sau a terapiilor antivirale specifice;

nu s-au efectuat programe de screening ale populaţiei în privinţa depistării precoce a infecţiilor virusale B sau C;

nu există o dotare uniformă cu mijloace de investigare medicală, arii mari geografice nu sunt acoperite cu serviciu de specialitate gastroenterologic;

7

nu sunt aplicate protocoalele de diagnostic şi terapie pe nivel de competenţe în privinţa bolilor hepatice, şi în particular pentru ciroza hepatică;

se menţine un procent de letalitate ridicat în ciroza hepatică datorită complicaţiilor multiple şi severe. Supravieţuirea bolnavilor cu forme severe de boală nu a fost îmbunătăţită semnificativ cu schemele de tratament aplicate. Nivelul de cunoaştere actual în acest domeniu al evaluării non invazive pentru determinarea prezenţei varicelor esofagiene, după parcurgerea datelor din literatura de specialitate, arată că acest demers este încă la începuturile sale, dar promite să se impună în speranţa înlocuirii metodelor endoscopice în evaluarea pacientului cirotic. Numeroase studii publicate atât în ţară cât şi în străinătate au demonstrat corelaţii ale diverşilor parametri clinici, biologici şi ecografici cu varicele esofagiene cu rezultate variabile. Rezultatele studiilor de specialitate nu pot fi extrapolate nemijlocit pe cazuistica din teritoriu. În areale diferite parametrii cirozelor hepatice pot să difere semnificativ, în funcţie de caracteristicile genetice proprii populaţiei, de condiţiile de mediu şi de condiţiile socio-economice. Pornind de la aceste premise şi având drept repere date din literatură, am considerat utilă efectuarea unui studiu asupra cazurilor de ciroză hepatică internate în Spitalul Judeţean ,,MAVROMATI” Botoşani, în compartimentul de gastroenterologie precizând că este primul studiu de acest fel din această arie geografică. Studiul, în mod particular în cea de-a doua parte, şi-a propus evidenţierea unor markeri neinvazivi de predicţie a prezenţei şi a gradului varicelor esofagiene şi diferenţierea puterii lor de predicţie pornind de la analize uzuale de laborator şi dotari minime.

Această ,,evidenţiere” non invazivă a varicelor esofagiene constituie în prezent o necesitate în condiţiile existenţei a numeroase centre în România deficitare în mijloace de investigaţii endoscopice şi neacoperite de un serviciu de gastroenterologie.

8

În plus, în practica medicală, există numeroase cazuri în care pacienţii nu sunt complianţi şi refuză explorările invazive.

OBIECTIVELE STUDIULUI Cercetările personale s-au desfăşurat pe mai multe direcţii, fiecare cu obiective proprii:

analiza descriptivă a loturilor în funcţie de parametrii demografici, etiologie, complicaţii, manifestări clinice, determinări biologice; evidenţierea caracterelor endoscopice ale cirozei hepatice, precum şi modalitatea de evoluţie la pacienţii incluşi în studiu; determinarea corelaţiei unor parametri clinici, de laborator şi ecografici (diametrul longitudinal maxim al splinei) cu prezenţa şi gradul varicelor esofagiene; puterea de predicţie a scorurilor ASPRI, SPRI, AAR, API, APRI şi a numărului de trombocite, a splenomegaliei, în ceea ce priveşte prezenţa şi gradul varicelor esofagiene; aplicabilitatea în practica curentă a parametrilor propuşi prin verificarea reproductibilităţii şi acurateţei acestora pe un eşantion nou de pacienţi; efectuarea screeningului endoscopic la pacienţii diagnosticaţi cu ciroză hepatică conform consensurilor în vigoare.

TIPUL STUDIULUI Studiul a fost unul de tip prospectiv - retrospectiv,

interesând 296 pacienţi, înrolaţi începând cu anul 2007 şi s-a desfăşurat pe o perioadă de 4 ani. Studiul cuprinde 3 părţi:

- Studiul 1, în prima parte a cercetării, este un studiu clinic

cu caracter retrospectiv, descriptiv pe un eşantion de 205 pacienţi

diagnosticaţi cu ciroză hepatică în perioada 1.01.2007-

30.12.2008.

- Studiul 2, a cuprins un sublot de 126 pacienţi cu ciroză

hepatică clasa Child A şi este de asemenea un studiu retrospectiv. Pe acest sublot am efectuat o analiză iniţial descriptivă şi ulterior prin prelucrare matematică s-a construit un model de prognoză pentru prezenţa varicelor esofagiene folosind diferiţi parametri.

9

- Studiul 3, a fost de tip prospectiv, a înrolat 91 pacienţi cu

ciroză Child A, s-a desfăşurat în perioada 1.01.2009-30.10.2010, cu prelucrarea în continuare a datelor pacienţilor în anul în curs,

2011. Pe acest lot experimental am efectuat verificarea datelor prognozate în modelul studiului 2. Pentru studiu s-a folosit o fişă de evaluare complexă, alături de calculul matematic propus de estimare a prezenţei varicelor esofagiene, urmat de efectuarea endoscopiei digestive superioare.

Instrumentul de lucru folosit a fost foaia de observaţie a pacientului, alături de o fişă de urmărire- cu datele clinice şi paraclinice înregistrate la momentul internării, pe durata internării, la externare şi la următoarele intervale faţă de momentul internării : 6 săptămâni, 3 luni, 6 luni şi un an. Evaluarea endoscopică digestivă superioară s-a efectuat de către un singur examinator după metoda clasică, utilizând un videoendoscop OLYMPUS GIF 220 (Olympus, Japonia). La examenul endoscopic s-au consemnat:

- prezenţa/absenţa varicelor esofagiene,

- gradul varicelor esofagiene;

- sângerarea activă, stigmatele de sângerare;

-prezenţa gastropatiei portale hipertensive, a varicelor gastrice, a ulcerului peptic, a gastritei hemoragice, a

sindromului Mallory-Weiss sau alte leziuni. S-a folosit clasificarea varicelor esofagiene (VE) în

absente şi prezente, respectiv pe grade, după Ghidul Societăţii Japoneze de Endoscopie. Monitorizarea de screening endoscopic

a ţinut seama de recomandările actuale stabilite la conferinţele de consens internaţionale, Baveno V precum şi AASLD (Asociaţia Americană de Studiu a Ficatului), ASGE (Societatea Americană de Endoscopie) (2007) şi EASL (Societatea Europeană de Studiu

a Bolilor Ficatului) (2008). Diagnosticul de ciroză hepatică a fost susţinut de elementele clinice, biologice şi ecografice. Cum există controverse în ceea ce priveşte afirmarea stadiului de ciroză compensată şi decompensată s-a preferat utlizarea clasificării

10

gravităţii cirozei prin scorul Child Pugh, deşi acesta nu cuprinde manifestări ca hemoragia digestivă sau hepatocarcinomul. Controalele periodice au urmărit şi monitorizat aspectele următoare: recidiva hemoragică, mortalitatea, apariţia sau agravarea complicaţiilor specifice cirozei, evaluarea clasei de severitate Child. Pentru studiul 3 nu am mai utilizat fişa de urmărire, ci doar evaluarea prin consultul iniţial de introducere în clasa corectă de diagnostic şi severitate, respectiv ciroză hepatică compensată, clasa Child A. Pacienţii au avut un bilanţ clinic, biologic complet, cu înregistrarea ecografică a valorii diametrului maxim al splinei, calculul predictiv al prezenţei şi al gradului varicelor esofagiene, urmat de examinarea endoscopică digestivă superioară pentru confirmarea sau nu a predicţiei. A urmat introducerea într-un nou model matematic de predicţie cu estimări de prognoză.

Capitolul VII.

Rezultatele generale ale analizei lotului 1 de

pacienţi Lotul general a cuprins 205 pacienţi diagnosticaţi cu ciroză hepatică, cu raportul de participare femei/ bărbaţi de 115 versus 90. Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu este de 56 ± 2 ani, extremele fiind 19 şi 81 de ani. Provenienţa dominantă a pacienţilor a fost din mediul rural 123 (60%) şi restul de 82 (40%) au avut provenienţă urbană, majoritatea aparţinând oraşului Botoşani. La pacienţii înrolaţi am efectuat o analiză a asocierilor comorbidităţilor. Marea majoritate a pacienţilor (60%) nu a prezentat asocieri cu alte patologii, ciroza hepatică evoluând ca unic proces de morbiditate, fiind singura cauză a apariţiei complicaţiilor evolutive. Spectrul etiologic a fost în mod detaliat analizat considerând şi asocierile duble de tipul alcool şi prezenţă de virus hepatic, precum şi coinfecţiile virale. Am considerat că o analiză grosieră doar pe etiologiile mari nu ar reflecta întru totul marea diversitate de situaţii, pe care de altfel o întâlnim în practica zilnică şi necesită abordări diferenţiate terapeutice.

11

Analiza etiologică pe întreg lotul (femei, bărbaţi, mediu rural şi urban) arată 20,9% etiologie unică alcoolică şi 31,1% asociere alcool cu virus (19% VHC şi alcool, restul de 12,1% fiind reprezentată de asocierea VHB şi alcool). Pe locul doi în paleta etiologică se află situat, cu valori semnificative, etiologia virală VHC cu un procent de 17,56% (36,56% valori cumulate cu asociaţia etanolică), urmată de etiologia virusală VHB 10,73% (22,83 % în valoare cumulată). Coinfecţiile VHB cu VHC, VHB cu VHD, respectiv VHB cu VHD cu VHC reprezintă 1,46%, 2,92% şi respectiv 0,48%, procente relativ mici, lipsite de semnificaţie. Am analizat modalitatea de internare a pacienţilor internaţi prin ambulatorul de specialitate sau prin serviciul-unitatea de primire urgenţe. Datele arată că 65% din aceşti pacienţi au fost dirijaţi pentru internare din ambulatorul de specialitate (52% după consultaţia medicului specialist gastroenterolog şi 13% după consultaţia medicului internist sau alte specialităţi. 35% din pacienți au fost internaţi prin serviciul urgenţe. Cauzele care au determinat internarea pacienţilor au fost decompensarea vasculară importantă în 22% din cazuri, hemoragia digestivă superioară 10,2%, encefalopatia hepatică la 9% din totalul internaţilor şi evaluarea unei ciroze de novo 52%. Analiza stării de nutriţie decelează un status nutriţional bun la 68,29% dintre pacienţi, obezitate la 12,12%, iar restul entităţilor clinice de denutrţie uşoară, medie şi severă sunt într-o reprezentare progresiv descrescătoare cu diferenţe nesemnificative la repartiţia între sexe. 11% s-au încadrat în categoria denutriţiei uşoare ( 11,2% femei şi 10,8% bărbaţi ), 7% au fost încadraţi după evaluare cu denutriţie medie ( 6,7% femei şi 7,3% bărbaţi), restul fiind reprezentat de pacienţii ce au prezentat un grad de denutriţie severă. Au fost repartizaţi în clasa de severitate CHILD A 126 de pacienţi (61,2% din total) din care 72 femei, 67 de pacienţi în clasa CHILD B (32,78% din total) cu raport femei vs. bărbaţi 39:28 şi 6,12% dintre pacienţii incluşi în lot au corespuns, după aplicarea criteriilor de evaluare Child, categoriei de severitate C.

12

Examenul endoscopic a stabilit tipul de leziune prezentă şi caracterizarea completă a acestora – figura 1. În principal, cea mai frecventă asociere a fost între varicele esofagiene şi gastropatia portală hipertensivă.

alte leziuni polipi gastrici ulcer duodenal ulcer gastric gastropatie hipertensivă varice gastrice leziuni Mallory Weiss esofagită varice esofagiene

Incidenţa leziunilor endoscopice

0 20 40 60 80 100 120 140
0
20
40
60
80
100
120
140

număr pacienţi

Figura 1. Incidenţa leziunilor endoscopice la pacienţii din lotul 1 Hemoragia variceală a fost etiologia dominantă, fiind cauza a 74% dintre hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici cuprinşi în actualul studiu: 60% prin efracţia varicelor esofagiene, 2,3% prin efracţia varicelor gastrice şi 1,7% prin ruptură de varice gastrice şi esofagiene. În medie, ulcerul peptic a determinat 10,1% din episoadele iniţiale de hemoragie digestivă superioară, gastropatia portal – hipertensivă 10,1%, gastrita hemoragică şi duodenita erozivă 7,1%, sindromul Mallory – Weiss 5,5%, alte etiologii 2%. La 2% din cazuri etiologia a fost incertă. Nu a existat o corelaţie semnificativă între sexul pacienţilor şi sursa sângerării, exceptând cazurile cu sindrom Mallory-Weiss, care au o predilecţie masculină şi sunt asociate cu vârstele mai tinere comparativ cu celelalte etiologii ( p< 0,05). Hemoragia variceală predomină în fiecare clasă clinică (50,1%- Child A, 62,7%- Child B, 74% - Child C) cu menţiunea că hemoragia simultană din surse variceală gastrică şi esofagiană s-au înregistrat doar la pacienţii aflaţi în clasele Child B şi C. Datele obținute arată o creştere semnificativă statistic ( p= 0,014)

13

a riscului hemoragiei variceale o dată cu creşterea severităţii

afecţiunii hepatice. Forma clinică predominantă de prezentare a hemoragiei digestive superioare a fost hematemeza asociată cu melenă (62%), 20% au avut hematemeză, 15, 6% - melenă, iar 2,4% au avut hematochezie Episodul hemoragic a fost uşor în 41% din cazuri, moderat

la 36% şi sever la 33%, existând o creştere proporţională, dar nesemnificativă statistic a severităţii hemoragiei cu vârsta.

Severitatea hemoragiei iniţiale este corelată semnficativ cu severitatea cirozei, rata hemoragiilor severe fiind mult mai mică

în clasa Child A ( 5,5%), comparativ cu clasele Child B ( 20,3%)

şi C ( 29,8% ). În ce priveşte hemoragiile uşoare şi medii există o

distribuţie relativ uniformă între cele trei clase Child. Efracţia varicelor esofagiene este principala cauză a sângerării atât în hemoragiile severe (86,9%), cât şi în hemoragiile medii ( 62,5%) şi uşoare ( 51%). Leziunile de gastropatie portală hipertensivă şi gastroduodenită erozivă determină în majoritatea cazurilor hemoragii medii sau uşoare şi numai în 4,6% din cazuri dau hemoragii severe. De asemenea sindromul Mallory – Weiss este diagnosticat preponderent în hemoragiile medii şi uşoare. Ulcerul peptic constituie etiologia hemoragiei într-o proporţie variind de la 13.8% ( hemoragii moderate ) la 6,6% ( hemoragii severe ).

Capitolul VIII. Rezultatele studiului privind corelarea unor parametri cu prezenţa / absenţa varicelor esofagiene la pacienţi cu ciroză hepatică Child A Pentru studiul cu numărul doi am încercat realizarea unui model matematic folosind parametrii uzuali clinici şi paraclinici cu putere de predicţie asupra prezenţei varicelor esofagiene. Analiza a fost realizată pe un sublot de 126 de pacienţi participanţi la studiul 1, selectaţi după scorul de gravitate al cirozei hepatice CHILD-PUGH, ei încadrându-se în clasa de severitate A. Parametrii urmăriţi au fost demografici, clinici, serologici:

nivelul trombocitelor, valoarea TGP, TGO şi ecografici, valoarea

14

diametrului maxim al splinei în combinaţii deja cunoscute în literatura de specialitate sub forma scorurilor SPRI, ASPRI, AAR, APRI, API. Tabelul I. Calcularea indexurilor SPRI, ASPRI, AAR, APRI, API

Indicator

Calcul

SPRI

Diametrul longitudinal al splinei (cm) / numărul de trombocite ( 10 6 / ml ) * 100

ASPRI

Vârsta

(ani) : <

30 =

0 ;

30-39=1 ;

40-49=2 ; 50-

59=3 ; 60-69=4 ; 70=5

 

ASPRI = vârsta + SPRI

 

AAR

TGP/TGO

 

APRI

TGP/42/numărul de trombocite*100

 

API

API=vârsta+numărul de trombocite

 

Vârsta

(ani) : <

30 =

0 ;

30-39=1 ;

40-49=2 ; 50-

59=3 ; 60-69=4 ; 70=5

 

Trombocite x1000 , >225=0 , 200-224=1 , 175- 199=2 , 150-174=3 , 125-149=4 , <125=5

Prezenţa comorbidităţilor nu s-a corelat cu semnificaţie statistică cu prezenţa / absenţa varicelor esofagiene

Rezultatele endoscopiei digestive superioare marcate prin prezenţa sau absenţa varicelor esofagiene sunt sintetizate în privinţa corelaţiei pe grupe de interes ( intervale de vârstă, sex, mediu de provenienţă, etiologie, parametri clinici, nivelurile trombocitelor) în tabelul II. Din analiza univariată şase parametri au fost găsiţi cu semnificaţie statistică pentru cele două grupuri care au prezente, respectiv absente varicele esofagiene şi anume:

vârsta, trombocitopenia, splenomegalia, prezenţa circulaţiei colaterale abdominale, scorurile SPRI şi ASPRI . Pentru parametrii enunţaţi şi dovediţi la analiza statistică univariată cu valoare de semnificaţie statistică în corelarea cu grupurile definite de prezenţa respectiv absenţa varicelor esofagiene s-a efectuat analiza prin regresia logistică multivariată, iar rezultatele sunt expuse în continuare.

15

Nivelul trombocitelor corelat cu cele două grupuri enunţate a generat o curba ROC cu o arie bună de 0,682 în condiţiile unui p de 0,004 cu un interval de încredere de 0,581- 0,783. Din analiza valorilor de separare a trombocitelor se poate fixa pragul de 98 000 elemente/mmc. Pentru acest prag sensibilitatea este 66%, iar specificitatea este Analiza predictivă a scorului SPRI duce la obţinerea unei curbe ROC cu o arie bună de 0,699, cu un p - 0,002 şi un interval de încredere calculat cu limita inferioară 0,599 şi limita superioară de 0,799. Astfel am stabilit că o valoare prag pentru scorul SPRI 15,5 are puterea cea mai mare de predicţie pentru prezenţa varicelor esofagiene, dovedind o sensibilitate de 67 % şi o specificitate de 66,7%. Analiza ROC a măsurat o arie de sub curbă cu o valoare de 0,686 şi un p-0,003 excelent pentru confortul statistic de semnificaţie, în condiţiile unor limite ale valorilor cuprinse în intervalul de încredere 0,585 - 0,788. Se poate stabili o valoare prag şi pentru scorul ASPRI 19,3 valoare de la care există puterea cea mai mare de predicţie pentru prezenţa varicelor esofagiene, valori care se asociază cu o sensibilitate de 64.9 % şi o specificitate de 63 %.

Tabel II. Relaţia asocierii prezenţei sau absenţei varicelor esofagiene cu parametri variaţi prin analiza univariată

   

VE

 

Chi

   

Variabile

P

A

p

Odds ratio

P-value

Sex

99

27

     

barbati:femei)

(44:55)

(10:17

0,47

0,73 (0,3-1,76)

0,491

   

27

     

Mediu (urban:rural) Varsta < 30 Varsta 30-39 Varsta 40-49 Varsta 50-59 Varsta 60-69 Varsta 70 Etiol. alcoolica

99

(15:12

1,84 (0,78-

(40:59)

)

1,98

4,35)

0,159

 

6

 

1

7

1

12

4

41

4

 

15

11

11,8

18

6

29

0,037

47

52

0,387

1,31 (0,55-3,11)

0,534

VHC

45

 

54

0,611

1,41 (0,59-3,4)

0,434

16

VHB

32

67

0,406

1,36(0,52-3,55)

0,524

VHB+VHD

4

95

2,021

0,33 (0,07-1,6)

0,155

VHC+Alcoolic

15

84

1,09

2,23 (0,47-10,42)

0,296

VHB+Alcoolic

12

87

0,477

1,72(0,36-8,21)

0,49

alte etiologii

2

97

0,554

 

0,457

Comorbiditati

       

Cardio

vasculare

53

46

0,764

0,67 (0,28-1,62)

0,382

Respiratorii

       

cornice

5

94

1,31

0,42 (0,09-1,9)

0,252

Diabet zaharat

21

78

0,094

1,18 (0,4-3,5)

0,759

Obezitate

10

89

0,477

0,64 90,18-2,24)

0,49

IRC

4

95

0,006

1,09 90,11-10,22)

0,937

Boli maligne

       

extrahepatice

6

93

0,225

1,67 (0,19-14,56)

0,636

Splenomegalia

12

87

0,477

1,72 (0,36-8,21)

0, 004

CCA

57

42

8,502

3,87 (1,5-10,01)

0,004

Angiectazii

76

23

0,085

1,15 (0,43-3,07)

0,771

Eritem palmar

45

54

0,009

1,04 (0,44-2,45)

0,926

Purpura

7

92

0,404

1,97 (0,23-16,81)

0,525

Trpenieabsenta

8

2

   

Trpenie usoara

39

21

Trpenie medie

37

4

Trpenie severa

15

0

13,984

0,003

Toate datele lotului de pacienţi cu ciroză hepatică Child A au fost introduse în schema unui model statistic, la care s-au calculat parametrii specifici de verificare a veridicităţii şi puterii de prognoză pentru cele două situaţii luate în considerare şi anume de predicţie a prezenţei, respectiv a absenţei varicelor esofagiene. Rezultatele obţinute în urma estimării modelului prin aplicarea testului Hosmer-Lemeshow arată că modelul este semnificativ statistic, cu o bună concordanţă a modelului cu datele analizate. Se poate astfel spune că circa 60,5% (Nagelkerke R Square) din varianţa iniţială este regăsită în model.

17

Analiza clasificărilor predictive privind prezenţa şi absenţa varicelor esofagiene arată un procentaj global foarte bun al clasificărilor corecte de 85.2 %, indicând o bună adecvanţă a modelului.

Analiza prin curba ROC a modelului statistic în întregime arată o bună comportare a acestuia cu o arie de sub curbă de 0.825 ( interval de incredere 0.74-0.91 ) figura 2.

ă de 0.825 ( interval de incredere 0.74-0.91 ) figura 2. Figura 2. Curba ROC pentru

Figura 2. Curba ROC pentru modelul statistic în întregime de predicţie a prezenţei varicelor esofagiene

Analiza clasificărilor predictive privind prezenţa şi absenţa varicelor esofagiene arată un procentaj global foarte bun al clasificărilor corecte de 85.2 %, indicând o bună adecvanţă a modelului. Se poate totuşi observa că are loc o clasificare mai bună pentru cazurile de prezenţă a varicelor esofagiene (92,6%) decât pentru cele de absenţă (59,3%). Ilustrarea datelor este realizata in tabelul III.

18

Tabel III. Prognoza prezenţei / absenţei varicelor esofagiene în cadrul modelului

 

Valori prognozate de model

Varice esofagiene

Clasare

   

corectă

Valori observate

Absenţa

Prezenţa

(%)

Varice esofagiene absența prezența

16

11

59,3%

7

88

92,6%

Clasare corectă (%)

85,2%

Puterea de predicţie a indicatorilor ASPRI, SPRI, trombocite, splină este relativ similară dacă se consideră valoarea exprimată de ariile ROC analizată graficul ce urmează.

ă de ariile ROC analizat ă graficul ce urmeaz ă . Figura 3. Reprezentarea ROC comparativ

Figura 3. Reprezentarea ROC comparativă pentru splenomegalie, SPRI, ASPRI

19

   

Eroare

p-

interval de

 
 

Variabila

Aria

standard

value

incredere 95%

       

inferior

superior

 

0,65

       

splenomeg

4

0,059

0,015

0,539

0,769

 

0,69

       

Scor SPRI

9

0,051

0,001

0,613

0,814

 

0,68

       

Scor ASPRI

6

0,052

0,001

0,599

0,803

 

Capitolul

IX. Rezultatele studiului de validare a modelului

 

de prognoză În intervalul de 2 ani, care s-a derulat în continuarea studiului precedent, a fost urmărit un lot nou de 91 pacienţi, diagnosticaţi cu ciroză clasa Child A, lot pe care o să-l denumim şi lotul 2 sau experimental ( de control). Criteriile de includere şi de selecţie a pacienţilor au fost similare cu criteriile utilizate pentru lotului anterior. Caracteristicile etiologice comparative ale lotului 1 şi 2 sunt cuprinse în figura 4. Se observă o distribuţie relativ omogenă în ambele loturi a principalelor etiologii reprezentate de alcool ca unică etiologie (28% lot 1, 30% lot 2) sau în asociaţie (18% lot 1, 15% lot 2) şi etiologia virusală VHC (29%).

20

alte etiologii

VHB+VHC

VHB+VHD

VHC

VHB

alcool+VHC

alcool+VHB

alcool

0 10 20 30 40 50 lot1 lot2
0
10
20
30
40
50
lot1
lot2

Fig 4.Reprezentarea spectrului etiologic comparativ în lot 1 şi 2 Urmează cu procente de 20% etiologia virusala VHB şi la distanţă asocierile bivirusale (VHB+VHD), (VHB+VHC) şi cauzele rare. Rezultatele obţinute după examinarea prin endoscopie digestivă superioară s-au exprimat prin clasificarea în grade (absente,1,2,3) şi sunt ilustrate comparativ în figura 5. Se pot observa diferenţele mici în repartiţia pe grade a varicelor esofagiene, dar totuşi semnificative mai ales la categoria absente 29% în lotul 1 faţă de 36% în lotul 2 şi pe palierul varicelor esofagiene de gradul 2, unde datele arată o incidenţă de 24% în lotul 1 şi 18% în lotul 2. Analiza prezenţei şi mărimii varicelor esofagiene arată o repartiţie neomogenă între cele două loturi, deşi criteriile de includere au fost similare, a fost acelaşi examinator, cu acelaşi instrument de lucru. Datele obţinute în studiul de faţă se suprapun peste raportările din literatură, care includ variaţii largi în privinţa incidenţei varicelor esofagiene la ciroticii compensaţi, încadraţi în clasa de severitate Child A.

21

gradul3

gradul2

gradul1

absente

0 10 20 30 40 50 60 lot 1 lot2
0
10
20
30
40
50
60
lot 1
lot2

Figura 5. Repartiţia varicelor esofagiene pe grade, comparativ în lotul 1 şi 2 Am calculat valori reprezentative sub forma mediilor pentru parametrii luaţi în calcul ASPRI, SPRI, AAR, API, APRI în determinarea prezenţei / absenţei varicelor esofagiene. Se pot propune astfel valori orientative pentru aprecierea prezenţei varicelor esofagiene, utilizând datele din tabelul IV, unde valoarea mediei pentru scorul SPRI este de 18,7, iar pentru scorul ASPRI de 21,1. Se observă din reprezentarea valorilor si în diagrame box plot ca nu există putere de discriminare pentru scorurile APRI, AAR, API în privinţa prognozei prezenţei sau absenţei varicelor esofagiene. Există o suprapunere pe un interval majoritar, care discreditează precum s-a menţionat valoarea scorurilor menţionate.

22

Tabel IV. Compararea grupurilor determinate de prezenţa/absenţa varicelor esofagiene

         

Eroarea

Varice

Abatere

standard

a

esofagiene

Cazuri

Media

standard

mediei

Scor SPRI

Prezente

58

18,7

6,70

0,88

 

Absente

33

11,5

2,83

0,49

ASPRI

Prezente

58

21,1

6,76

0,89

 

Absente

33

14,4

3,14

0,55

AAR

Prezente

58

1,3

0,31

0,04

 

Absente

33

1,3

0,31

0,05

API

Prezente

58

7,3

1,51

0,20

 

Absente

33

7,1

1,39

0,24

APRI

Prezente

58

2,1

1,53

0,20

 

Absente

33

1,8

1,33

0,23

9.2. Modelarea prognozei pe mărimi ale varicelor

Importanţa acestor determinări rezidă din datele documentate şi înscrise în ghiduri de atitudine în faţa varicelor mari. Se încearcă determinarea unor valori ale parametrilor, care sugerează prezenţa de varice esofagiene mari şi impune de necesitate introducerea terapiei profilactice cu beta blocante sau profilaxia endoscopică pentru evitarea episoadelor de sângerare variceală. Prelucrarea datelor privitor la scorurile propuse utilizând testul Levene şi t student arată posibilitatea utilizării doar a scorurilor ASPRI şi SPRI pentru departajarea varicelor esofagiene mici de cele mari.

23

Figura 6. Reprezentarea în box plot a m ă rimii VE dup ă parametri varia
Figura 6. Reprezentarea în box plot a m ă rimii VE dup ă parametri varia

Figura 6. Reprezentarea în box plot a mărimii VE după parametri variați Aceste reprezentări în diagrame box plot sunt mult mai sugestive, ele evidenţiind foarte clar care ar putea fi graniţa între gradele variceale pentru parametrii luaţi în considerare şi de asemenea, care dintre parametri are posibilitatea de corelare cu mărimile variceale. Se observă că nu există un marker cu toate calităţile ideale, a cărui plajă de valori să facă o distincţie clară între gradele varicelor esofagiene, de altfel nu este citat nici în literatura de specialitate un asemenea răspuns. Cel mai aproape de acest deziderat se situează în ordine descrescătoare

24

splenomegalia, ASPRI, SPRI, trombocitopenia. Datele ilustrate ne arată clar necesitatea de abordare pe grupuri mai largi, în cazul nostru grupa cu varice mari şi mici, la care să se poată stabili matematic limite mai clare. De aceea majoritatea studiilor au folosit împărţirea pe varice esofagiene mari şi mici, având mai ales suportul importanţei terapeutice secundare.

Capitolul X. Corelații clinice și endoscopice ale nivelului trombocitelor în lotul experimental

Analiza corelaţiei nivelului trombocitelor cu scorurile propuse, ne arată relaţia de inversă proporţionalitate a mărimii trombocitelor cu valoarea SPRI şi ASPRI astfel că la grupul predominant reprezentat de 59 de pacienţi cu trombocitopenie sub 125 000 elem/mmc am obţinut o valoare medie pentru SPRI de 19,16 cu o abatere standard de 6,256 şi o eroare standard de 0,814 calculat pentru un interval de încredere 95% cu limitele 17,52-20,79. Se poate observa că intervalul de valori obţinut pentru scorul SPRI variază larg de la un minimum de 9 până la maximum de 46,15, dar pentru palierul valorilor de trombocite sub 125 000/mmc sunt asociate valori ale SPRI peste 11,25. Există o superpozare a valorilor SPRI pe o arie mică de graniţă între intervalele de valori ale trombocitelor şi anume intervalul 11,25 – 13,20. Pentru ASPRI am calculat o valoare medie de 21,84, cu o abatere standard de 6,077 şi o eroare standard de 0,791 corespunzător grupului majoritar de pacienţi cu trombocitopenie

sub 125 000 / mmcm în condiţiile unui interval de încredere de 95% cu limita inferioară de 20,254 şi limita superioară de 23,421. Spectrul de valori pentru scorul ASPRI s-a desfăşurat de la un minimum de 9,66 până la un maxim de 46,15. Au existat suprapuneri de graniţă, dar intervalul net de valori ascendente a corespuns palierului de valori ale trombocitelor sub 125 000 /

mmc.

Valorile medii pentru ASPRI şi SPRI corespunzător trombocitopeniei sub 125 000 / mmc sunt mai mari, la o distanţă semnificativă de valorile medii corespunzătoare grupului cu

25

trombocite normale, unde s-a obţinut un SPRI de 9,71, respectiv 12,71 pentru ASPRI. Se menţine valoarea redusă de discriminare în grupuri cu nivel normal şi cu nivel sub limita normalului a trombocitelor pentru scorurile APRI, API, AAR, care au variaţii nesemnificative fără posibilitatea considerării lor în evaluarea obiectivă a pacientului cirotic Grupurile omogene ( cu medii egale) determinate de nivelul trombocitelor în rândul scorurilor SPRI şi ASPRI suportă o analiză de comparaţie prin aplicaţia statistică Tukey, care defineşte prezenţa semnificaţiei de utilizare a acestora în grupuri largi, eşantioanele utilizate fiind astfel reprezentative. Am efectuat reprezentarea sub forma graficelor liniare a valorilor mediilor calculate pentru scorurile APRI, API, AAR, ASPRI şi SPRI. Se poate uşor aprecia corelaţia ascendentă a scorurilor dovedite cu valoare in raport cu nivelurile trombocitelor- figura 7.

or aprecia corela ţ ia ascendent ă a scorurilor dovedite cu valoare in raport cu nivelurile

26

Figura 7. Reprezentarea sub forma mediilor a scorurilor AAR, API, APRI, ASPRI ș i SPRI

Figura 7. Reprezentarea sub forma mediilor a scorurilor AAR, API, APRI, ASPRI și SPRI în raport cu nivelurile trombocitelor

Observaţia cea mai importantă este că există asociere între nivelul trombocitelor şi gradul varicelor esofagiene şi anume cu cât scade valoarea trombocitelor cu atât tinde să crească gradul varicelor esofagiene.

Capitolul XI.

Modelul logistic de prognoză pentru prezenţa

și mărimile varicelor esofagiene

Pentru aplicarea şi calcularea prognozelor este necesară verificarea estimativă a semnificaţiei şi a modelului experimental. Această etapă a fost efectuată şi pe lotul martor într-un capitol anterior, iar datele le vom folosi în modelarea ce urmează. Utilizând datele ce caracterizează lotul nou, experimental, s-a estimat un model logistic pentru prezenţa/absenţa varicelor esofagiene. Rezultatele obtinute în urma estimării modelului arată că acesta este semnificativ statistic cu o semnificaţie globala a modelului indicată de testul Hosmer-Lemeshow de 0,172 (chi- square 11,55 şi df 8 ). De asemenea, analiza valorilor rezumative denotă o bună concordanţă a modelului cu datele introduse astfel circa 56,9% (Nagelkerke R Square) din varianţa initială este regăsită în model.

27

În privinţa valorilor prognozate de modelul martor s-a obţinut un procentaj global al clasificărilor corecte bun de 84,6%, indicând o bună adecvanţă a modelului. Se poate observa că are loc o clasificare mai bună pentru cazurile de absenţă a varicelor esofagiene (87,8%) decât pentru cele de prezenţa acestora (82,7%) exprimate în tabelul V

Tabel V. Valoarea de prognoza a modelului 1 pentru prezenţa / absenţa varicelor esofagiene

 

Valori prognozate de model

varice esofagiene

Clasare

   

corectă

Valori observate

absente

prezente

(%)

Varice esofagiene

absente

29

4

87,88%

prezente

10

48

82,76%

Clasare corectă (%)

84,62%

Ilustrarea grafică a modului de clasificare oferit de modelul estimat este realizat în figura 8. Reamintesc că s-au folosit simbolurile 0 şi 1 pentru cazurile de absenţă, respectiv prezenţa varicelor esofagiene.

28

Figura 8. Reprezentarea grafic ă a estim ă rilor în cadrul modelului experimental Urm ă

Figura 8. Reprezentarea grafică a estimărilor în cadrul modelului experimental Următorul model logistic matematic s-a obţinut dupa analiza coeficienţilor modelului 1, care va fi verificat pentru prognoză în lotul martor 2 pentru aprecierea prezenţei/absenţei varicelor esofagiene. El este caracterizat de următoarea funcţie de prognoză:

Funcţia de prognoza= - 4,97861 + 1,051562 x (scor SPRI) - 0,54453 x (scor ASPRI) Această funcţie a fost calculată pentru valorile SPRI şi ASPRI (singurii dovediţi cu semnificaţie statistică pentru prezenţa/absenţa varicelor esofagiene) ale pacienţilor din lotul 2 şi se va utiliza curba ROC pentru a găsi valoarea de cut off, care permite o prognoză acceptabilă Tabel VI. Prezenţa / absenţa varicelor esofagiene prognozată în lotul 2 prin analiza datelor lotului 1

29

 

Valori prognozate de model

varice esofagiene

Clasare

   

corectă

Valori observate

absenta

prezenta

(%)

Varice esofagiene

absente

13

14

48,15 %

prezente

25

70

73,68 %

Clasare corectă (%)

68,03 %

Testele de validare ale modelului utilizând funcţia de prognoză enunţată sub forma prezentată anterior arată o diminuare a performanţelor modelului după aplicarea pe lotul 2. Se observa un procentaj de 68,03% de clasări corecte, faţă de 84,62% de clasificări corecte în lotul 1, cu precizarea că modelul prognostichează mai bine cazurile de prezenţă a varicelor esofagiene 73,68%, decât cazurile de absenţă a varicelor esofagiene 48,15%. Analiza ROC pe cele două loturi experimental şi martor ne permite o apreciere a acurateţei modelelor şi permite stabilirea unor valori cut off. Astfel curba ROC a modelului 1 este în figura 9(stânga), cu următorii indicatori statistici ai ariei de sub curba:

arie 0,902, p<0,001, eroare standard 0,035 şi interval de incredere 95% cu limitele 0,83-0,97.

de sub curba: arie 0,902, p<0,001, eroare standard 0,035 ş i interval de incredere 95% cu

30

Figura 9. Curba ROC pentru lotul martor si lotul experimental în cadrul modelului

Aplicând modelul de prognoza obţinut din estimarea lotului 1 la lotul de control se obţine curba ROC ilustrată în figura 9(dreapta), cu indicatorii statistici următori: o arie bună de 0,727, eroare standard 0,051, p<0,001 şi interval de încredere 95% cu limitele 0,62-0,82, care denotă o proprietate bună de separare a prezenţei/absenţei varicelor esofagiene. Deoarece semnificaţia statistică este p<0,001 se poate spune că modelul face o distincţie foarte bună între cazurile cu varice esofagiene prezente şi varice esofagiene absente. Dacă pentru modelul iniţial al lotului 1, pentru determinarea prezenţei varicelor esofagiene am obţinut pentru aria ROC o valoare excelentă de 0,902 la validarea în lotul 2, martor, după aplicarea funcţiei de prognoză se obţine o arie ROC mai mică, de

0,727.

Am efectuat şi analiza prognozei cu datele lotului 1 cu validare în lotul experimental şi în privinţa clasificării varicelor esofagiene în mari ( semnificative clinic ) şi mici. Analiza similară în cadrul unui nou model de clasificare a varicelor esofagiene în mici şi mari evidenţiază pentru modelul experimental o clasare corectă în 85,7% din cazuri. Se observă diferenţe notabile între cele două compartimente, doar 42,1% clasificări corecte pentru varicele esofagiene mari şi clasificare foarte bună pentru 97,2% dintre varicele esofagiene mici (Tabelul VII). Diferenţele de clasare arată că prognozarea varicelor esofagiene mari, care reprezintă aşa cum s-a enunţat targetul terapeutic, rămâne o problemă.

31

Tabel VII. Estimarea prognozată de modelul 1 privind prezenţa varicelor esofagiene mari / mici

 

Valori prognozate de model

varice esofagiene

Clasare

Valori observate

mici

mari

corectă (%)

varice esofagiene

Mici

     

Mari

70

2

97,2%

 

11

8

42,1%

Clasare corectă (%)

85,7%

Şi din analiza acestui model de clasificare s-au desprins SPRI şi ASPRI ca elemente cu semnificaţie statistică şi au fost utilizate în formularea funcţiei de prognoză, ce va fi testată în modelul lotului 2 pentru aprecierea acurateţei reproducerii rezultatelor prognozate. Pentru exprimarea modelului de prognoză pentru clasarea varicelor esofagiene s-au utilizat scorul SPRI şi ASPR. Acesţi coeficienţi au fost obţinuţi prin analiza statistică a lotului martor şi aplicaţi celui experimental. Prin urmare s-a obţinut următorul model logistic, cu următoarea funcţie de prognoză, model care va fi verificat pentru prognoză în lotul 2 de date:

Funcţia de prognoză

0,0012 * (scor ASPRI)

= - 4,80812 + 0,199725 * (scor SPRI)

-

Deşi am efectuat verificarea modelului utilizând funcţia logistică cu pragul de clasificare de 0,5 şi datele de clasificare au fost similare lotului martor, au fost corect clasate un procent mai mic din varicele esofagiene 71,3%. Se observă că modelul prognostichează mai bine cazurile de varice esofagiene mici (85,5%) decât cazurile de varice esofagiene mari (47,8%).

32

Clasarea corectă a aproape jumătate din varicele esofagiene mari 47,8%, cele care au risc mare de ruptură şi necesită profilaxie primară sau secundară a hemoragiei digestive superioare este doar încurajatoare (Tabel VIII). Se menţine procentul bun de clasificare pentru varicele esofagiene mici de

85,5%.

Şi la acest model de prognoză a mărimilor varicelor esofagiene se înregistrează o diminuare a performanţelor la testele de validare, dar minimă comparativ cu modelul de prognoză pentru prezenţa varicelor esofagiene. Astfel totalul clasificărilor corecte a scăzut de la 85,7% la 71,3%, pentru varicele mici de la 97,2% la 85,5% , cu menţinere a rezultatelor pentru varicele mari la valori nesatisfăcătoare 42,1% în lotul 1 şi 47,8% în lotul 2.

Tabel VIII. Estimarea pe grade a varicelor esofagiene prognozată în lotul 2 prin analiza lotului 1

 

Valori prognozate de model

varice esofagiene

Clasare

   

corectă

Valori observate

mici

mari

(%)

varice esofagiene

Mici

65

11

85,5%

Mari

24

22

47,8%

Clasare corectă (%)

71,3%

În graficul următor se ilustrează modul de clasificare oferit de modelul estimat în privinţa clasificărilor corecte a prezenţei varicelor mari şi mici.

33

Figura 10. Reprezentarea grafic ă a clas ă rilor corecte a prezen ţ ei varicelor

Figura 10. Reprezentarea grafică a clasărilor corecte a prezenţei varicelor mici şi mari în cadrul modelului estimat

Pentru o fixare mai bună a valorilor cut off, deci o clasare mai bună, se poate utiliza analiza ROC. Pentru lotul experimental evaluarea prin curba ROC privind discriminarea varice esofagiene mari /mici obţine o valoare de 0,741 (figura 11), iar pentru lotul martor o valoare a ariei mai mică de 0,727 (figura 12). Deoarece semnificaţia statistică este <0,001 se poate spune că modelul face o distincţie foarte bună între cazurile de varice esofagiene mari şi varice esofagiene mici. Putem alege una dintre valorile cutoff drept prag de separare a varicelor mari de varicele mici, în sensul că dacă valoarea funcţiei de prognoză calculată pentru un pacient este mai mare decât valoarea cutoff aleasă, atunci respectivul pacient este prognosticat cu varice esofagiene mari. Astfel, de exemplu, alegând cutoff = - 1,13748, va rezulta aproximativ o senzitivitate, deci cazuri cu varice esofagiene mari prognosticate corect, de 63,2% şi circa 12,5 % cazuri fără varice esofagiene, prognosticate fals pozitiv. Aplicând modelul estimat la lotul de control se obţine curba ROC din figura 11, cu indicatorii statistici următori : arie

34

0,741, eroare standard 0,048 şi interval de încredere 95% (0,64- 0,83). Modelul denotă o proprietate bună de separare a varicelor mari de varicele mici.

bun ă de separare a varicelor mari de varicele mici. Figura 11. Curba ROC a prezen

Figura 11. Curba ROC a prezenţei varicelor esofagiene mari/mici în lotul 2 Aplicând modelul estimat la lotul de control se obţine curba ROC din figura 12, cu indicatorii statistici următori : arie 0,727, eroare standard 0,051 şi interval de încredere 95% (0,62- 0,82). Modelul denotă o proprietate bună de separare a varicelor mari de varicele mici.

bun ă de separare a varicelor mari de varicele mici. Figura 12. Curba ROC a prezen

Figura 12. Curba ROC a prezenţei varicelor esofagiene mari/mici în lotul 2 prognozate de analiza lotului 1

35

CONCLUZII

Din datele epidemiologice obţinute transpare o dominanţă clară a etiologiei virale C şi etanolice. În cazul etiologiei virale C prevalenţa acesteia, mult mai mare comparativ cu judeţele limitrofe, situează judeţul Botoşani în arealul de prevalenţa înaltă la nivelul României. Predomină adulţii situaţi în intervalul de vârsta 50-59 de ani. Etiologia etanolică este predominantă, chiar şi în rândul sexului feminin, lucrul îngrijorător fiind prezenţa acesteia la vârste tinere, chiar sub 30 ani. În acest sens, considerăm utilă şi necesară aplicarea unor programe naţionale menite să educe tinerii asupra riscurilor şi consecinţelor acestui flagel. Cea mai afectată a fost populaţia activă din punct de vedere socio-economic, ceea ce implică pe lângă costuri mari ale spitalizării, costul tratamentelor, al urmăririi şi un absenteism ridicat din activitatea productivă. Trombocitele şi splina sunt parametri bine corelaţi cu prezenţa/absenţa varicelor esofagiene având semnificaţie statistică în analiza uni - şi multivariată, ei caracterizând relevant hipertensiunea portală din ciroza hepatică. Se poate stabili ca un prag pentru trombocitopenie o valoare 98 000/ mm3 şi respectiv o splenomegalie cu o valoare 150 mm în axul longitudinal, care se corelează cu prezenţa varicelor esofagiene. Se poate pune problema evitării internării la un număr important de pacienţi, care ar putea fi evaluaţi în ambulator sau internare de zi, mai ales pentru complicaţiile preponderente reprezentate de decompensările vasculare, prin introducerea unor criterii riguroase stabilite la nivel naţional. Hemoragia variceală a fost etiologia dominantă pentru hemoragiile digestive superioare, fiind cauza a 74% dintre hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici cuprinşi în actualul studiu. Forma clinică predominantă de prezentare a hemoragiei digestive superioare a fost hematemeza asociată cu melenă la 62% din cazuri.

36

Severitatea hemoragiei iniţiale este corelată semnficativ cu severitate