Lipidele = molecule insolubile/minim solubile n ap. Reprezint o component principal a membranelor celulare. AG, TG: sursa energetic + depozit de nutrieni Colesterolul = precursor al hormonilor sterolici (cSR, gonadali), precursor al acizilor biliari PG, PIP2 mesageri inter-/intra-celulari. Deoarece sunt hidrofobe nu pot circula ca atare n plasm ci sub forma unor particule complexe formate din lipide i proteine = lipoproteine(LP). Lipide: AG (acizi grai) Numr variabil de atomi de C i de legturi duble. AG saturai fr legturi C=C. AG nesaturai conin C=C. Surs important de energie. La nivel celular pot fi esterificai cu alte molecule organice, ex. cu glicerolTG. n circulaie sunt transportai n LP sub form de lipide complexe(ex. TG) sau de albumin sub form neesterificat (=AGL=acizi grai liberi). Colesterol Component important a membranelor. Precursor al hormonilor sterolici, acizilor biliari. Colesterolul circul n plasm n diverse tipuri de LP. Colesterolul care circul n plasma este la normal n mare parte (~2/3) esterificat cu un AG. TG (trigliceridele) 3 molecule de AG esterificate la glicerol. Servesc n principal ca rezerv de AG n esutul adipos. Sunt transportate n plasm n diverse tipuri de LP. Fosfolipidele (PL) Au 2 AG esterificai la glicerol, iar al 3-lea grup HO- al glicerolului este legat cu o grupare PO4. Sunt molecule amfipatice sunt prezente la interfaa ap-lipide: sunt prezente n membranele celulare i n LP. LP (lipoproteinele) = Particule formate din lipide i proteine care servesc transportului n plasm a lipidelor.
Proteinele = apolipoproteine (apoproteine); sunt diverse tipuri de apolipoproteine care sunt asociate cu diverse LP; sunt notate cu litere mari (A, B, C, E) +/- un numr (ex. apo - A1, apo -, etc.). Marea lor majoritate sunt sintetizate n ficat sau de ctre celulele intestinale. Rolurile apoproteinelor: - Solubilitatea particulelor de LP - Recunoaterea de ctre receptorii celulari a LP - Recunoaterea LP de ctre enzime care sunt implicate n schimburile lipidice. Apo B100, Apo E sunt recunoscute de receptorul pentru LDL astfel particulele de LP sunt recunoscute de celule i preluate din circulaie. Apo A I cofactor al LCAT (lecitin colesterol acil-transferaza) = enzima care esterific colesterolul n plasm. Apo C II cofactor al lipoprotein lipazei (LPL).
Din interiorul particulei ctre exterior, o particul de LP este format n principiu din: - Nucleu care conine lipide hidrofobe: TG, colesterol esterificat - Lipide amfipatice: PL, colesterol - Stratul extern format din apoproteine. Cu ct nucleul LP este mai mare, cu att densitatea particulei este mai mic. 2
LP transporta n plasm i vitamine liposolubile: A, D, E. Clasificarea LP, n ordinea descresctoare a dimensiunii i respectiv cresctoare a densitii particulei: - Chilomicroni - VLDL (very-low-density LP) - IDL (intermediary-density LP) - LDL (low-density LP) - HDL (high-density LP) Proporia de proteine n LP variaz de la ~ 1% n chilomicroni la ~ 50% n HDL. Chilomicronii = forma principal de transport a TG i AG absorbii intestinal. Densitate <0,95 g/ml. Sunt cele mai mari LP plasmatice. Plutesc imediat la ultracentrifugare. Conin ~ 90% din TG; conin cantiti de colesterol, PL. Apoproteine: Apo B48 i Apo AI, Apo AIV pe care le primesc la nivel intestinal; Apo E i Apo C II pe care le achiziioneaz n limf sau plasm de la alte particul LP (mai ales de la HDL). Sunt formai de ctre celulele mucoasei intestinale i ajung n limf i apoi n snge. LP-lipaza de la nivel endotelial hidrolizeaz TG din chilomicroni la AG i glicerol care sunt preluai de ctre celule. Treptat => resturi de chilomicroni care sunt n principal preluate de hepatocite. Chilomicronii sunt prezeni n plasm postprandial i la normal sunt ~ abseni dimineaa pe nemncate. VLDL = forma principal de transport a TG sintetizate n organism. Densitate = 0.9301.006 g/ml Lipide: 55 - 60% TG; 20% colesterol Apoproteine: Apo B 100; Apo C; Apo E. Sunt sintetizate hepatic; sinteza lor e stimulat de creterea aportului de AG la nivel hepatic. Particulele sintetizate au Apo B100, Apo E i mici cantiti de Apo C. n plasm VLDL primesc adiional Apo E i C de la alte LP, mai ales de la HDL. Sub aciunea LPL i a lipazei hepatice, VLDL pierd treptat TG i primesc colesterol i devin IDL i apoi LDL. IDL = forme tranzitorii ntre VLDL i LDL. Sub aciunea lipazelor devin LDL sau pot fi preluai ca atare de hepatocite. Densitate = 1.0061.019 Lipide: 25% TG; 35% colesterol Apo B100, ApoE. LDL = principalul transportor plasmatic al colesterolului Densitate = 1.0191.063 Lipide: colesterol ~ 60%; TG ~5% Apoproteina: Apo B 100 Aprox. 75% din LDL sunt preluate de ficat, restul de alte esuturi, mai ales prin intermediul LDL-R. Clearance-ul lor plasmatic este mai lent dect al VLDL i IDL pt. c afinitatea B 100 pt. LDL-R este mai mic dect cea a Apo E. HDL Densitate = 1.063 - 1.21 Lipide: colesterol ~ 20%; TG ~ 5%; PL ~ 25% Proteine ~ 50%: Apo AI, Apo AII, Apo C; Apo E (doar un subtip de HDL - HDL-1 - conine ApoE). HDL pot ceda altor LP Apo E i Apo C. Sinteza HDL: 1. Sinteza formelor incipiente de HDL (forma discoidal): - La nivel hepatic se sintetizeaz precursorul de HDL (conine Apo AI i PL). - La nivelul intestinului se sintetizeaz mici particule de HDL care conin Apo AI. - HDL pot deriva din material de suprafa (n principal Apo AI i PL) care provin de la chilomicroni i VLDL n timpul n care lipazele acioneaz pe aceste particule. 3
2. Precursorul de HDL este capabil s accepte colesterol de la membranele celulelor cu exces de colesterol sau de la alte LP. Pentru c Apo AI este capabil s activeze LCAT aceasta va esterifica colesterolul din HDL colesterolul esterificat este f. hidrofob i migreaz spre nucleul particulei care devine treptat sferic. Sferele mici de HDL matur = HDL-3. HDL-3 este capabil s primeasc n continuare colesterol pe care l esterific; devin treptat particule mai mari = HDL-2. O mic parte a HDL-2 poate primi n continuare colesterol i Apo E i devin HDL-1. HDL-2 transfer colesterol esterificat ctre alte LP i primete TG. La nivel hepatic, aceste HDL-2 bogate n TG sub aciunea lipazei hepatice pierd TG i sunt convertite n HDL-3. HDL pot transporta colesterolul la ficat pt. excreie sau ctre celule care necesit colesterol. HDL pot redistribui lipide/apoproteine ctre alte LP.
Receptorul pt. LDL (LDL-R) Este exprimat pe suprafaa membranar a ~ tuturor celulelor. Prin intermediul lui celulele sunt capabile s preia din plasm LP care conin ApoB100 sau ApoE. Sinteza i expunerea receptorului pt. LDL pe suprafaa membranelor celulare depinde de coninutul n steroli ai celulei: dac coninutul de steroli este => scade transcrierea pt. LDL-R, iar cnd coninutul celular de steroli este sczut, crete transcrierea receptorului.
LCAT enzima care circul n plasm n asociere cu HDL; are funcia de a esterifica colesterolul liber: catalizeaz transferul unui AG cu catena lung de pe fosfatidilcolina (un fosfolipid) pe HO- din poziia 3 a colesterolului.
Lipidele plasmatice n exces i excesul de LP care conin Apo B cresc riscul de ateromatoz. Valorile lipidelor plasmatice: Colesterol total N (valori normale) = 120 200 mg/dl : unele hiperlipoproteinemii familiale; sindrom nefrotic; sd. de colestaz; hipotiroidism; aport alimentar crescut; obezitate; DZ : n insuficiena hepatic ( mai ales colesterolul esterificat ; la N colesterol esterificat = 70 80% din totalul colesterolului); malnutriie, malabsorbie; boli mieloproliferative. Valori - >240 mg/dl - risc pt. ateromatoz i boala coronarian ischemic (BCI) - ntre 200 240 mg/dl risc border-line LDL-colesterol N = < 130 mg : diet cu coninut crescut de colesterol i grsimi saturate; sd. nefrotic; colestaz; DZ; unele forme familiale de hiperlipoproteinemie. : boli hepatocelulare severe; hipocolesterolemia familial. Valori - 130 mg/dl = risc de ateromatoz, BCI - >160 mg/dl = risc nalt - pentru pacienii cu ateromatoz/ali factori de risc < 100 mg/dl (inta terapeutic) HDL- colesterol N: brbai > 58 mg/dl; femei >66mg/dl n: DZ, boli hepatice; sd. nefrotic; hipo -lipoproteinemia familial. Valori - < valoarea minim normal = risc ateromatoz, BCI - < 35 mg/dl = risc nalt TG serice N = 45 150 mg/dl n unele hiperlipoproteinemii familiale; unele afeciuni hepatice mai ales hepatite alcoolice; sd. nefrotic; hipotiroidism; DZ; pancreatit acut. : sd. de malnutriie sau malabsorbie; hipertiroidism 4
Valori >200 mg/dl (?) factor de risc independent pentru BCI AGL N = 8 25 mg/dl : DZ, hipertiroidism, alcoolism : fibroza chistic; sd. de malnutriie, malabsorbie. Electroforeza lipoproteinelor Se folosete pt. evaluarea hiper-/dis-lipemiilor i pt. determinarea distribuiei i concentraiilor anormale ale LP serice. Se estimeaz distribuia electroforetic a LP n comparaie cu un pattern normal. Se evalueaz n paralel valorile lipidelor serice (colesterol, TG). Valori normale pt. un specimen de ser dimineaa pe nemncate: - Chilomicronii rmn la origine; reprezint o fracie de 0 2% din totalul LP - VLDL (pre-) = 7 28% - IDL (pre-/) - LDL () = 33 52% - HDL () = 10 30% Hiperlipoproteinemii Clasificarea Fredrickon pt. hiperlipidemiile (hiperlipoproteinemii) primare Tipul hiperlipemiei LP care Lipidele care Frecvena I chilomicroni TG rar II a LDL Colesterol Relativ frecvent II b LDL i VLDL Colesterol TG frecvent III IDL Colesterol TG rar IV VLDL TG +/- colesterol frecvent V Chilomicroni VLDL TG rar VI HDL - rar Defecte genetice, ex. - Deficit familial de LP-lipaz (AR = autosomal recesiv) hiperlipidemie familial tip I sau V - Deficit familial de Apo CII (AR) hiperlipidemie familial tip I sau V - Hipercolesterolemie familial afectarea LDL-R hiperlipoproteinemie familial tip IIa (rar tip IIb) Exist i defecte de tip poligenic care pot determina hipercolesterolemie. Hiperlipoproteinemii secundare, ex.: DZ aspect similar cu tipurile: II, IV sau V Sd. nefrotic: tip II a sau II b Pancreatite: similar tipurilor IV sau V Hipotiroidism: II a Hipolipoproteinemii familiale: Hipo -lipoproteinemia: boala Tangier - exist deficit de HDL. Aceasta boal e caracterizat de un defect al genei ABCA1 (ABC = ATP-binding casette family, A1 = subfamilia A, membrul 1); proteina codificat de aceast gen este responsabil de transportul colesterolului i PL din celule urmnd ca acestea sa fie preluat de Apo A1 cu formare de HDL a--lipoproteinemia boal AR cauzat de un defect al MTP (Microsomal triglyceride transfer protein) care are rolul de a transfera TG i PL n lipoproteinele care conin Apo B n timpul formrii lor n RE; sau defect homozigot al metabolismului Apo B: chilomicronii nu pot fi exportai din mucoasa intestinal iar VLDL nu pot fi exportate din ficat => acumulare de TG n intestin, ficat. n plasm - hipocolesterolemie, lipsesc LP care conin ApoB. Exist i un defect semnificativ n absorbia vit. E care poate determina afeciuni neurologice degenerative.