1

MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

IMSP INSTITUTUL ONCOLOGIC

Cu titlu de manuscris
C.Z.U.: 618.19-006.6-085.277.3+615.277.3



CLIPCA Ivana
CHIMIOTERAPIA COMBINAT CU CISPLATIN
N TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR METASTATIC
REZISTENT LA ANTRACICLINE

14.00.14.- Oncologie i radioterapie
Tez de doctor n medicin



Conductor tiinific:
Doctor habilitat n medicin,
confereniar cercettor ____________ Iurie BULAT

Consultant tiinific:
Doctor habilitat n medicin,
confereniar cercettor ____________ Larisa SOFRONI


Autor: ____________ Ivana CLIPCA


Chiinu, 2009
2

CUPRINS

INTRODUCERE...................................................................................................... 3
1. Actualitatea studiului..................................................................................... 3
2. Scopul i sarcinile cercetrii.......................................................................... 5
3. Noutatea tiinific a rezultatelor obinute..................................................... 5
4. Semnificaia teoretic i valoarea aplicativ a lucrrii ................................ 6
5. Aprobarea rezultatelor.......................................................................... 7

Capitolul I. Actualiti privind tratamentul cancerului mamar metastatic
(revista literaturii)................................................................................. 8
1.1 Aspecte generale.......................................................................................... 8
1.2 Chimioterapia n tratamentul cancerului mamar metastatic....................... 11
1.3 Derivaii de platin n tratamentul cancerului glandei mamare
metastatic..................................................................................................... 21
1.4 Aplicarea preparatelor de Spirulina n oncologie........................................ 40
Capitolul II. Materialul clinic i metodele de investigaie..................................... 43
2.1 Caracteristica general a pacientelor incluse n studiu............................... 43
2.2 Caracteristica preparatelor i regimurilor de tratament citostatic
folosite n studiu.......................................................................................... 45
2.3 Metodologia evalurii rezultatelor tratamentului........................................ 50
2.4 Principiile evalurii toxicitii tratamentului ........................................... 51
2.5 Procesarea statistic a materialului investigativ.......................................... 53

Capitolul III. Rezultatele studiului.................................................................... 54
3.1 Combinaia Cisplatin + Etopozid n tratamentul de linia II-a
al cancerului mamar metastatic rezistent la antracicline............................. 54
3.2 Evaluarea combinaiei Cisplatin + Xeloda n calitate de tratament
de linia II-a la pacientele cu cancer metastatic al glandei mamare............ 62
3.3 Regimul citostatic Cisplatin + Paclitaxel n tratamentul de linia II-a
al cancerului mamar metastatic pretratat cu antracicline............................ 70
3.4 Combinaia Cisplatin + Vinblastin n tratamentul cancerului mamar
metastatic rezistent la antracicline (n baza materialului retrospectiv)....... 75
3.5 Aplicarea preparatului BioR cu scopul diminurii toxicitii
tratamentului citostatic................................................................................ 80

Capitolul IV. Sinteza rezultatelor obinute. Discuii............................................. 85

CONCLUZII............................................................................................................. 93
RECOMANDRI PRACTICE............................................................................... 94
BIBLIOGRAFIE...................................................................................................... 95
REZUMAT.............................................................................................................. 120
SUMMARY............................................................................................................. 121
................................................................................................................ 122
ABREVIERI............................................................................................................ 123
3

Introducere

Cancerul glandei mamare se plaseaz pe I loc n structura incidenei prin neoplasme
la sexul feminin, anual n lume nregistrndu-se peste 1 mln. de noi cazuri i peste 370
mii cazuri de deces [Guarneri V., Conte P., 2004]. Conform datelor IARC (International
Agency for Research on Cancer, Lyon, France), cea mai nalt inciden a acestei
maladii a fost nregistrat n SUA, Marea Britanie, Norvegia, Suedia, Danemarca,
Frana, constituind de la 60 pn la 100 cazuri noi la 100 mii populaie feminin. n
acelai timp, mortalitatea prin cancer mamar este n scdere, datorit vigilenei
oncologice, implementrii programelor screening i tratamentului contemporan efectiv.
Pe parcursul a 8 ani cancerul glandei mamare a ocupat locul I n structura
morbiditii oncologice n Republica Moldova, cu tendin de cretere (n 1998-
38,6
0
/
00000
, 2001 41
0
/
00000
, 2004 46
0
/
00000
), reprezentnd i una din principalele cauze
a mortalitii la femei (n 2000 21,8
0
/
00000
, 2004 23,8
0
/
00000
). n anul 2007 au fost
diagnosticate cu cancer mamar 751 paciente (40,2
0
/
00000
)
,
astfel aceast maladie a ocupat
locul IV n structura general a morbiditii oncologice. Din ele 16,1% s-au adresat
direct n stadiul IV, prezentnd metastaze la distan [datele seciei organizator
metodice a IMSP IO]. Aceste paciente sunt considerate incurabile, avnd o median de
supravieuire de pn la 2 ani. Obiectivele principale ale tratamentului aplicat sunt:
majorarea timpului pn la progresie, prelungirea duratei medii de supravieuire,
ameliorarea diverselor simptome asociate bolii metastatice, meninerea calitii vieii
[De Lago L., Demonty G., 2004].
Cancerul glandei mamare este o afeciune heterogen, cu evoluie i rspuns la
tratament dependent multifactorial. Decizia terapeutic pentru procesul metastatic trebuie
luat n corelaie cu aspectele clinice ale bolii (intervalul liber de la stabilirea bolii pn la
apariia metastazelor, numrul de organe afectate metastatic, prezena metastazelor viscerale
i n esuturile moi, calitatea vieii la momentul iniierii tratamentului) i n corelaie cu
factorii biologici [Slamon D., 1987, Piccard M., Bernard Marty C., 2003].
Cancerul glandei mamare este o tumor sensibil la majoritatea preparatelor citostatice
utilizate n prezent [Gianni L., Munzone E., 1995; ., 2005]. Cele mai
efective citostatice n tratamentul cancerului glandei mamare metastatic (GCMM) privind
4

rata de rspuns, rata rspunsurilor complete, durata remisiilor i supravieuirea sunt

antraciclinele, iar mai recent i taxanii. ncepnd cu anii `70 regimurile citostatice cu
includerea antraciclinelor au ctigat teren att n tratamentul adjuvant, ct i n procesul
metastatic, avnd o rat de rspuns de 50 - 80% [Hortobagyi G., 1998].
Utilizarea regimurilor cu antracicline n scop adjuvant duce la limitarea administrrii
acestora n cazul recderii maladiei. Unul din motive ar fi riscul de dezvoltare a
cardiomiopatiei, ce coreleaz cu doza total cumulativ de antracicline, care pentru
Doxorubicin este de 450-550 mg/m
2
i pentru Epirubicin de 800-900 mg/m
2
[Fossati R.,
Confalonieri C., 1998; Gennari A., Bruzzi P., 2004]. Alt motiv este dezvoltarea rezistenei
ctre antracicline, ce se manifest nu doar prin lipsa efectului clinic, dar i prin progresarea
evident a maladiei sub acest tip de tratament [Piccart M.J., Raymond E., 1995; Saeki T.,
Tsuruo T., 2005]. Majoritatea pacientelor cu avansarea procesului metastatic dup I linie de
tratament citostatic au o stare somatic relativ satisfctoare, ce permite administrarea
chimioterapiei ulterioare. Schemele de linia II-a trebuie s includ preparate fr rezisten
ncruciat. Dac anterior a fost utilizat schema CMF, atunci e nevoie de a include
antraciclinele, apoi taxanele [ ., 2005]. n cazul eecului la antracicline i
taxani, opiunile de tratament chimioterapic pentru aceste paciente sunt limitate. Utilizarea
combinaiilor cu Vinorelbin, Mitomicin, Capecitabin, Gemcitabin prezint i ele o rat
de rspuns modest (12% - 45%), timp pn la progresie 3 - 7 luni, fr a influena ns
durata supravieuirii [Miron L., 2005].
n ceea ce privete derivaii srurilor de platin, acetea, de obicei, nu sunt inclui n
schemele terapeutice, dei exist unele date, care sugereaz o activitate semnificativ pentru
tratamentul CGMM. Monoterapia cu Cisplatin prezint rate de rspuns relativ modeste n
CGMM, iar n combinaii cu alte citostatice se pot obine rezultate bune prin efectul sinergic
al componentelor [Martin M., 2001; Carrick S., Ghersi D., 2008]. n acelai timp, rolul
combinaiilor chimioterapice cu Cisplatin n tratamentul cancerului glandei mamare
metastatic rezistent la antracicline nu este definit pn n prezent.
Complicaiile chimioterapiei necesit tratament specific att concomitent, ct i
ulterior medicaiei citostatice. Preparatul BioR, obinut prin extragere succesiv, fracionare
i purificare a substanelor bioactive din biomasa algei cianofite Spirulina platensis, ne-a
atras atenia prin efectele sale hepato- , cardioprotectoare, prin aciunea antioxidant i de
5

stabilizare a membranelor celulare i lizozomale [Saeki Y., Matsumoto M., 2000; Rudic V.,
2007]. Avnd drept scop diminuarea efectelor toxice ale administrrii preparatelor
citostatice, studiul dat prevede aplicarea preparatului BioR n calitate de tratament de suport
n chimioterapia cancerului mamar metastatic.
Astfel, n contextul celor expuse, tratamentul cancerului mamar metastatic rezistent la
antracicline reprezint o problem major, ca urmare a apariiei clonelor celulare rezistente.
Aprecierea terapiei de salvare citostatice efective i bine tolerate este o provocare pentru
oncologia contemporan, iar regimul citostatic optim rmne a fi definit.

Scopul studiului este ameliorarea rezultatelor tratamentului pacientelor cu cancer al
glandei mamare metastatic rezistent la antracicline.

Obiectivele lucrrii:
1. Evaluarea eficacitii i toxicitii combinaiei Cisplatin + Etopozid la pacientele cu
cancer mamar metastatic pretratat cu antracicline.
2. Aprecierea eficacitii i toleranei combinaiei Cisplatin + Xeloda la pacientele cu
cancer metastatic al glandei mamare rezistent la tratamentul cu antracicline.
3. Studierea eficacitii i toxicitii schemei Cisplatin + Paclitaxel la pacientele cu
cancer mamar metastatic rezistent la antracicline.
4. Analiza eficienei combinaiei Cisplatin + Vinblastin n calitate de linia II de
tratament la pacientele cu cancer mamar metastatic (pe baza materialului
retrospectiv).
5. Evaluarea posibilitii diminurii reaciilor adverse, n procesul tratamentului de
linia II-a al pacientelor cu cancer al glandei mamare metastatic, prin aplicarea
preparatului BioR.

Noutatea tiinific a rezultatelor obinute.
Pentru prima dat n Republica Moldova a fost efectuat un studiu clinic comparativ,
randomizat, de apreciere a rolului Cisplatinului n tratamentul de linia II al cancerului
glandei mamare metastatic rezistent la antracicline.
6

Au fost evaluate eficacitatea i toxicitatea schemelor citostatice cu includerea

derivailor de platin: Cisplatin+Etopozid, Cisplatin+Xeloda, Cisplatin+Paclitaxel i
Cisplatin+Vinblastin.
A fost efectuat o analiz comparativ a gradului de eficacitate a schemelor de
tratament studiate n principalele sedii metastatice ale cancerului glandei mamare
(plmni, oase, ficat, ganglioni limfatici regionali).
A fost iniiat un studiu de apreciere a posibilitii diminurii toxicitii citostatice prin
aplicarea preparatului BioR, n baza cruia s-a obinut un brevet de invenie.

Semnificaia teoretic i valoarea aplicativ a lucrrii
A fost argumentat utilitatea Cisplatinului n diverse combinaii n tratamentul
cancerului mamar metastatic rezistent la antracicline prin demonstrarea eficienei
acestuia.
Studiul a condus la implementarea n practica cotidian a schemelor citostatice cu
includerea derivailor de platin n tratamentul cancerului glandei mamare n stadiul
metastatic.
S-a apreciat eficacitatea selectiv a schemelor citostatice evaluate n principalele
sedii metastatice ale cancerului glandei mamare. Astfel, combinaia Cisplatin +
Etopozid este mai activ n metastazele pulmonare ale cancerului mamar, combinaia
Cisplatin + Xeloda n metastazele hepatice i cele osoase, combinaia Cisplatin +
Paclitaxel n metastazele osoase i n avansri loco-regionale, combinaia Cisplatin
+ Vinblastin - n metastazele pulmonare i cele hepatice.
Rezultatele obinute au permis optimizarea conduitei terapeutice n CGMM n
dependen de localizarea metastazelor.
n cadrul studiului a fost apreciat aciunea preparatului BioR ca tratament de suport
pentru diminuarea reaciilor adverse specifice terapiei citostatice, aplicat pacientelor
cu cancer al glandei mamare metastatic. Rezultatele obinute sunt promitoare i
necesit continuarea cercetrilor.



7

Implementarea practic
Rezultatele obinute au fost implementate n practica seciilor chimioterapeutice ale
IMSP Institutul Oncologic din Moldova n tratamentul pacientelor cu cancer metastatic al
glandei mamare rezistent la antracicline.
Aprobarea rezultatelor
Postulatele de baz ale tezei, ct i rezultatele obinute la etapele realizrii ei au
fost comunicate i discutate n cadrul urmtoarelor reuniuni:
- Masterclass in Palliative cancer care, curs organizat de coala European a
Oncologilor (ESO), 6-10 octombrie 2007, Tbilisi, Georgia.
- edina Societii tinerilor specialiti ai IMSP IO, 23 aprilie, 2008.
- V , 14 16 , 2008, , .
- Conferina tiinifico-practic a tinerilor cercettori, organizat de MS RM i
AM, MOLDEXPO, Chiinu, 11 septembrie 2008.
- Simpozionul Naional Actualiti n diagnosticul i tratamentul contemporan al
tumorilor organelor reproductive la femei, Chiinu, 25-26 septembrie, 2008.
Rezultatele cercetrii au fost discutate i aprobate la edina comun a
laboratorului Chimioterapie i hematologie a IMSP Institutul Oncologic din
11.12.2008 (proces verbal nr.1) i la edina Seminarul tiinific de profil Oncologie,
hematologie i transfuziologie din 27 ianuarie 2009 (proces verbal nr.1).
Publicaiile la tema studiului: Rezultatele obinute au fost relatate n 9 publicaii
tiinifice, inclusiv 3 articole i 4 teze n reviste tiinifice i culegeri recenzate, 1 tez n
culegere de lucrri tiinifice ale congresului naional, 1 brevet de invenie; 2 din lucrrile
publicate sunt fr coautori.
Volumul i structura tezei. Lucrarea este expus pe 123 pagini de text, constituit
din: introducere, 3 capitole de baz (revista literaturii, material i metode, rezultatele
cercetrilor), capitolul de sintez i discuii, concluzii i recomandri practice. Bibliografia
include 325 surse bibliografice. Materialul iconografic cuprinde 28 tabele, 5 diagrame i 14
figuri. Teza conine, de asemenea, adnotarea n limbile romn, englez i rus, cuvintele
cheie n romn, englez i rus, abrevieri i notaii convenionale.
Cuvintele-cheie: cancer al glandei mamare metastatic (CGMM), chimioterapie,
rezisten la antracicline, Cisplatin, rata de rspuns, mediana supravieuirii, toxicitate, BioR.
8

CAPITOLUL I.
Actualiti privind tratamentul cancerului mamar metastatic
(revista literaturii)
1.1 Aspecte generale
Cancerul glandei mamare reprezint 1/5 din totalul mbolnvirilor de cancer la femei,
anual nregistrndu-se n ntreaga lume cca. 1 milion de cazuri noi i peste 370.000 cazuri de
deces [73, 296]. n anul 2007, n SUA, au fost diagnosticate peste 240.000 cazuri de cancer
de sn la femei i 2030 cazuri la brbai, iar aproximativ 40.500 femei i 450 brbai au
decedat de aceast maladie [82, 155]. n majoritatea cazurilor decesul este condiionat de
complicaiile bolii metastatice sau recidivante. Se atest o cretere rapid a morbiditii n
majoritatea rilor economic dezvoltate [131]. n rile UE riscul de apariie a cancerului
mamar este de 6 - 10 ori mai mare dect n rile din Asia [10, 305]. Indicii cei mai nali ai
morbiditii (90 - 110 la 100.000 femei) se atest n Canada, Frana, Israel, Elveia,
Australia, rile Baltice. Cea mai mic inciden a cancerului glandei mamare este n
Japonia, Azerbaidjan, rile asiatice, continentul african, unde acest indice variaz de la 4 la
14 cazuri la 100000 populaie. Conform datelor prezentate de .. (2006) n rile
CSI anual se nregistreaz peste 50 mii de cazuri de cancer mamar [322]. Incidena prin
cancer mamar n anul 2002 a constituit n Ukraina 39,9
0
/
0000
, n Bielorusia 36,0
0
/
0000
,
Romnia 44,3
0
/
0000
[324].
n perioada 2002 2006, n Republica Moldova a crescut morbiditatea prin cancer
mamar de la 38,15
0
/
0000
pn la 47,6
0
/
0000
(raportat la populaia feminin). n anul 2007 au
fost diagnosticate cu cancer al glandei mamare 751 paciente, ceea ce corespunde cu
40,2
0
/
0000,
astfel aceast maladie a ocupat locul IV n structura general a morbiditii
oncologice. Dei n ultimul timp sunt nregistrate progrese notabile n diagnosticul precoce
al cancerului mamar (prin programe de screening), ca i prin optimizarea chimio-, hormono-
i radioterapiei adjuvante, totui circa 25 - 40 % din pacientele cu cancer al glandei mamare
tratate anterior dezvolt metastaze la distan, iar 5% se prezint iniial n stadiu metastatic
(n rile economic dezvoltate) [16, 296]. n Republica Moldova rata bolnavelor depistate
deja n stadiul IV constituie 16,1% [datele seciei organizator-metodice a IMSP IO pe anul
2007].
9

Principalii factori ce determin apariia metastazelor sunt forma morfologic i

particularitile biologice a tumorii, vrsta pacientelor i tratamentul specific aplicat iniial.
Prezena metastazelor la distan face aceast maladie incurabil, cu o median de
supravieuire de 18 - 24 luni [69]. Sperana de via este mai mare la pacienii cu proces
metastatic limitat (afectarea ganglionilor limfatici, pielii, esuturilor moi, prezena
metastazelor pulmonare solitare) sau cu metastaze osoase, iar la pacienii cu leziuni
viscerale multiple supravieuirea constituie n mediu 4 - 13 luni [296].
Dei tratamentul CGMM a cunoscut o dezvoltare vertiginoas n ultimul deceniu,
totui rmne a fi o metod paliativ de tratament [69]. Obiectivele de baz n tratamentul
CGMM sunt :
- obinerea unui control maximal posibil asupra simptoamelor maladiei,
- creterea timpului pn la progresia bolii,
- sporirea duratei de supravieuire a bolnavilor,
- prevenirea complicaiilor posibile,
- mbuntirea calitii vieii [75, 78].
Deoarece aceast maladie s-a dovedit a fi destul de heterogen, tratamentul cancerului
mamar metastatic include diverse mijloace terapice: chimioterapia, hormonoterapia,
tratamentul biologic (intit), bisfosfonaii, tratamentul de suport, iar aprecierea tacticii de
tratament optimale rmne a fi o provocare. Pn n prezent nu este stabilit un standard unic
de tratare al acestor pacieni. Pentru iniierea, susinerea i optimizarea tratamentului este
important de a determina un ir de factori clinici i biologici, care anticipeaz posibilitile
rspunsului la tratamentul preconizat [78, 141, 325]:
- receptorii hormonali (receptorii de estrogen i de progesteron) expresia
acestora n tumora primar sau n metastaze. Aproximativ 50-60% din
cancerele mamare au receptori pozitivi, din acest numr doar 20-40% au un
rspuns important la tratamentul hormonal, iar n 20-30% cazuri se
nregistreaz stabilizarea procesului pe o perioad de cel puin 6 luni [144];
- statutul HER-2/neu s-a constatat c aproximativ 20-25% din pacieni prezint
HER-2/neu amplificat sau supraexprimat, ceea ce este asociat cu prognostic
negativ i evoluie rapid [192, 272]. n acelai timp, supraexpresia HER-2/neu
10

este un factor predictiv pozitiv pentru eficiena tratamentului cu Herceptin

(anticorp monoclonal blocant al domenului extracelular al receptorilor HER-2);
- durata intervalului liber durata mai mare de 2 ani de la depistarea maladiei
pn la apariia metastazelor este un indice favorabil de evoluie [230];
- localizarea metastazelor: viscerale sau non-viscerale. Prezena metastazelor
viscerale este un factor prognostic nefavorabil;
- tratamentul aplicat anterior, inclusiv cel adjuvant, efectul acestuia i tolerana;
- statutul de performan determin starea general a bolnavului, capacitatea de
a se deservi, etc;
- vrsta i statutul menstrual (pacientele n menopauz au un pronostic mai
favorabil);
- posibilele reacii adverse (innd cont de toxicitatea citostaticelor);
- posibilitatea i accesul la tratament [325].

Cancerul glandei mamare este o tumor hormonal dependent, de aceea
hormonoterapia este administrat la pacientele ale cror tumori exprim receptori de
estrogen i/sau receptori de progesteron. Hormonoterapia (endocrinoterapia) a fost introdus
n tratamentul cancerului mamar avansat mai mult de 100 ani n urm, cnd Beatson a
demonstrat c ovarectomia poate determina regresia metastazelor cutanate la femeile cu
CMM [197]. n unele cazuri creterea celulelor tumorale este influenat de prezena
hormonilor estrogeni. Respectiv, scopul tratamentului va fi prentmpinarea interaciunii
ntre hormonii estrogeni i celulele neoplazice, ceea ce poate fi realizat prin blocarea
produciei de estrogeni (inhibiia ovarian (chirurgical, radiant sau chimic) sau utilizarea
inhibitorilor de aromataz), blocarea aciunii hormonilor estrogeni la nivelul celulei
tumorale (Tamoxifen, Toremifen), scderea cantitativ a receptorilor de estrogeni
(Fulvestrant) [78, 222].
Fiind o metod efectiv i destul de bine tolerat, avnd o toxicitate redus,
hormonoterapia trebuie aplicat ca prim etap de tratament la pacientele cu receptorii
hormonali pozitivi i care se caracterizeaz prin progresia lent a maladiei (conform
evalurii riscului de recuren) [230] (tabelul 1).

11

Tabelul 1
Factorii predictivi ai evoluiei tumorale
Evoluie lent Factori predictivi Evoluie rapid
pozitivi receptori hormonali abseni
lipsa hiperexpresia de receptori HER-2 amplificat
>2 ani intervalul liber de boal < 2 ani
limitat numr de metastaze multiple
esuturi moi, oase localizarea metastazelor viscere
nu implicarea organelor vitale da

n Republica Moldova posibilitatea de apreciere a receptorilor de estrogeni i
progesteroni este limitat, din motive economice. Deci tratamentul hormonal este aplicat
empiric fr a avea posibilitatea de a prevedea rspunsul la acesta. n acest caz doar 30% din
paciente rspund la hormonoterapie [325]. Astfel, n condiiile republicii noaste, cea mai
utilizat metod de tratament rmne a fi chimioterapia.

1.2 Chimioterapia n tratamentul cancerului mamar metastatic
Tratamentul chimioterapic este prima opiune pentru pacientele cu receptorii de
estrogen i de progesteron - negative, rezistente la tratamentul hormonal sau care prezint
metastaze viscerale ce progreseaz rapid [140, 159, 209].
Cancerul glandei mamare s-a dovedit a fi chimio-sensibil, de aceea chimioterapia
acestei maladii include tradiional un numr mare de remedii citostatice, care i-au
demonstrat eficiena, cu diverse mecanisme de aciune: antraciclinele, agenii alchilani
(Ciclofosfamida, Thiotepa), antrachinonele (Mitoxantrona), antimetaboliii (Metotrexat, 5-
Fluoruracilul, Gemcitabina), preparatele de Vinca (Vinblastin, Vinorelbin, Vincristin),
compuii de platin, taxanii [130, 325]. Rata medie de rspuns n stadiul metastatic este de
20 - 60% [90, 134, 143] (tabelul 2).
Monoterapia cancerului mamar metastatic se utilizeaz destul de rar, deoarece, de
obicei, durata rspunsului este destul de scurt i, practic, nu influeneaz rata de
supravieuire [45, 88]. S-a observat c tratamentul este mai eficient n scheme
12

policitostatice, cu administrarea concomitent a mai multor remedii chimioterapice dovedite

a fi eficiente n monoterapie [89, 200, 229, 277, 279].
Tabelul 2
Remediile citostatice utilizate n cancerul mamar metastatic
i rata lor de rspuns n monoterapie
Chimioterapic Rata de rspuns
(%)
Valori extreme
(%)
Docetaxel 41 29-68
Vinorelbina 40 16-50
Epirubicina 39 16-71
Paclitaxel 35 18-62
Doxorubicin 35 0-87
Ciclofosfamid 34 11-59
Metotrexat 28 4-54
Capecitabin 27 20-36
5-Fluorouracil 26 0-68
Cisplatin 21 0-54
Gemcitabina 20 14-37
Primul tratament sistemic, policitostatic, a fost regimul Cooper, care include
Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexatul, 5-Fluorouracilul, Prednisonul. Ratele de rspuns
comunicate erau de 90% [64]. Trialurile ulterioare, care utilizau Ciclofosfamida,
Metotrexatul, 5-Fluorouracilul au evideniat o rat de rspuns de 40 - 60%, iar rata
rspunsului complet fiind de 5 - 10% [134].
Antraciclinele. ncepnd cu anii `70, combinaiile cu antracicline s-au impus n
tratamentul cancerului mamar att n scop adjuvant, ct i n stadiu metastatic. Rata de
rspuns la doxorubicin n prima linie de tratament este de 25-40% la pacientele
chimionaive i de 30% la pacientele pretratate [28, 139, 290, 311], pe cnd combinaiile
acesteia cu alte citostatice ridic rata de rspuns la 50 - 80% [39, 46, 134, 200, 234]. Durata
rspunsului este de 15 luni, iar supravieuirea medie raportat constituie 17 - 25 luni [39, 46,
200]. Cele mai utilizate combinaii sunt Doxorubicin + Ciclofosfamid (AC) sau
Doxorubicin + Ciclofosfamid + Fluorouracil (CAF, FAC).
13

Schema CAF (Ciclofosfamida, Doxorubicina, 5-Fluorouracilul) a fost pentru I dat

utilizat n anul 1973, la scurt timp dup descoperirea antraciclinelor [27, 35]. Compararea
randomizat a schemelor CMF i CAF/FEC, au demonstrat c rata de rspuns, rata de
remisiuni complete, durata remisiunilor, timpul pn la progresie i supravieuirea este mai
mare pentru schema cu antracicline [2, 71, 92]. Unul din primele studii randomizate pentru
studierea eficienei schemelor cu antracicline a fost efectuat de Muss i col. n 1978 [202].
Au fost incluse 175 paciente cu CGMM, care au administrat II regimuri diferite de
citostatice: CMFVP Ciclofosfamid, Metotrexat, 5-FU, Vincristin, Prednisone versus
CAFVP identic, dar cu substituia Metotrexatului cu Adriamicin. Au fost evaluate 148
paciente. Rata de RC n braul CMFVP a fost 11%, RP 46%, n braul CAFVP RC-13%,
RP-45%. Supravieuirea medie a constituit 20,2 versus 33 luni. Aceste rezultate au permis
includerea Adriamicinei n diverse combinaii citostatice n tratamentul cancerului glandei
mamare.
Andersson M. i colab. [1999] au evaluat substituia Metotrexatului cu Doxorubicina
n regimul policitostatic CMF (Ciclofosfamida, Metotrexatul, 5-Fluorouracilul) la pacientele
cu CGMM. Pentru aceasta au fost incluse 415 paciente n menopauz, chimionaive. Toate
au administrat Tamoxifen 20mg/zi i unul din regimurile policitostatice CAF sau CMF.
Rezultatele obinute au fost net superioare la pacientele din grupul CAF: RR fiind 53% i
36% n grupul CMF (P = 0,002), timpul pn la progresie 11,8 luni pentru CAF versus 6,5
luni pentru CMF (P = 0,001). Durata medie a rspunsului a constituit 19,5 luni n braul
CAF i 18 luni n braul CMF (diferen nesemnificativ). Toxicitatea hematologic a fost
practic identic n ambele grupuri [8].
Schemele ce conin antracicline, dei sunt mai eficiente, sunt i mai toxice dect
regimul CMF. Aproape toi pacienii tratai cu antracicline au alopecie, diverse grade de
grea i vom, iar aproximativ 2 - 4 % din pacieni dezvolt insuficien cardiac
congestiv [283]. Extravazarea preparatului poate cauza necroza pielii i a esutului
subcutanat. Gradul de mielosupresie raportat este similar n ambele tipuri de regimuri
administrate CMF i FAC [101]. Descoperirea Epirubicinei, remediu citostatic cu
cardiotoxicitate redus, a condiionat efectuarea unui ir de trialuri clinice, ce au avut drept
scop stabilirea eficacitii i toxicitii acestui remediu n monoterapie i n diverse
combinaii [98, 109, 110, 152, 154, 238, 294].
14

Mecanismul de aciune al antraciclinelor se bazeaz pe intercalarea ntre cele II spirale

ale ADN, cu formarea de legturi covalente n urma reaciei cu bazele purinice i pirimidinice
[323, p. 156]. n urma acestei reacii se formeaz complexul ADN-antraciclina, care duce la
modificarea structurii i funciei ADN, la dereglarea activitii de matrice n procesul de
replicare i trancripie ctre ARN i respectiv dereglarea sintezei proteice. Totui a fost
demonstrat c concentraia Doxorubicinei, care este necesar pentru a obine efectul antitumoral
n urma acestui mecanism, trebuie s fie cu mult mai mare dect cele ce se formeaz n tumor
la utilizarea dozelor terapice de citostatic. De aceea, n ultimul timp, se consider c intercalarea
este doar mecanismul de iniiere a dereglrii funciei ADN prin inhibiia topoizomerazei II,
care, la rndul su, duce la modificarea structurii i funciei ADN prin reconfigurarea structurii
secundare a ADN, mpiedicnd procesul de replicare i transcripie a ADN-ului. Anume aceast
aciune a fost stabilit la concentraii clinice a preparatului. Deci aciunea antitumoral a
Doxorubicinei este determinat i de inhibarea activitii catalitice a ADN-topoizomerazei II.
Alte mecanisme de aciune ale antraciclinelor ar fi:
- formarea de rupturi n ADN prin aciunea radicalilor simpli i generarea de
intermediari ai oxigenului reactiv, ce se formeaz prin activarea antraciclinelor de
microsomii celulari;
- formeaz legturi cu lipidele membranei celulare, dereglndu-le funciile.
Dup cum a fost menionat, vrsta, statutul de performan a pacienilor, precum i
expunerea prealabil la tratamentul adjuvant reprezint factorii decisivi n alegerea
chimioterapiei n stadiul metastatic. Un ir de studii efectuate au demonstrat diminuarea
eficacitii tratamentului n stadiu metastatic la pacientele ce au beneficiat de tratament
adjuvant, ndeosebi de cel ce a inclus antracicline [29, 160, 217, 232, 303].
La aceeai concluzie a ajuns i Ahman i colab., care au inclus n studiu 179 paciente,
care au administrat tratament adjuvant cu doxorubicin i 202 paciente netratate adjuvant
[3]. La momentul recderii, mediana supravieuirii a fost semnificativ mai mic (18 vs. 28
luni, p< 0.001), rata de rspuns la tratamentul de I linie a fost semnificativ mai redus (38%
vs. 69%, p=0.001) i s-a constatat o inciden mai mare a metastazrii n creier n grupul
pacientelor tratate adjuvant.
Totui, nu putem nega beneficiul adus de chimioterapia adjuvant, innd cont de
faptul c sporete intervalul liber, scade rata riscului de recdere cu 23% i a riscului de
15

deces cu 15% [88, 89], dar nu influeneaz supravieuirea [100, 145]. Aceleai date au fost
obinute n mai multe studii [2, 6, 68, 95].
n acelai timp meta-analiza trialurilor clinice a demonstrat c tratamentul de prima
linie al CGMM, ce include antracicline, confer un beneficiu semnificativ comparativ cu
schemele ce nu le conin, de aceea antraciclinele nu sunt excluse nici din tratamentul
pacientelor tratate adjuvant cu antracicline n momentul recderilor, excepie fac
pacientele la care doza cumulativ depete 450 - 550 mg/m2 pentru doxorubicin, iar
pentru epirubicin 800 - 1000mg/m2) i care au avansat sub antracicline la un interval
mai mic de 12 luni [101]. Pn la apariia taxanelor, antraciclinele s-au dovedit a fi cele
mai active citostatice n tratamentul CGMM. Astfel, convenional era unanim acceptat c
prima linie de tratament a CGMM va include combinarea din dou sau trei citostatice ca
Doxorubicina i Ciclofosfamida, 5-Fluorouracil, AC, FAC sau FEC. Durata optim a
terapiei cu antracicline n CMM rmne a fi controversat. n timp ce unii terapeui
prefer 4 - 6 cicluri, alii recurg la 18 cicluri n absena progresiei bolii [197].
Progresarea maladiei la un interval mai mic de 12 luni dup tratamentul adjuvant cu
antracicline impune renunarea la acest tip de citostatice, din cauza dezvoltrii rezistenei
celulare [73, 231].
Mecanismul de apariie a rezistenei la antracicline se manifest prin creterea
expresiei glicoproteinei P-170, care mrete efluxul de citostatice [254]. n suportul acestei
ipoteze ne vorbete corelarea dintre aceast protein i rezistena dezvoltat prin transferul
genei MDR-1clonate i revesibilitatea rezistenei prin utilizarea agenilor ce blocheaz P-170.
S-a demonstrat c rezistena apare printr-o mutaie spontan cu o rat de apariie de
aproximativ 2x10
-6
pe generaie celular

[56]. Glicoproteina P-170 cauzeaz att rezistena
dobndit, ct i cea congenital, deci ea poate fi o int important n creterea eficacitii
chimioterapiei. n anumite circumstane expresia genei MDR1 poate fi modulat
transcripional de Doxorubicin, la fel ca i de inhibitorii proteinkinazei C i de calmodulin.
In vivo, apariia rezistenei fa de preparatul medicamentos este un proces cu mult mai
complex, deoarece multe tumori i esuturi normale mresc expresia de copiere a genelor
[153]. Un alt mecanism de rezisten include proteina 190-kDa, care este parte component
a enzimei transmembranare ATP-transferaza. Mai mult ca att, sunt studii ce demonstreaz
c alterarea activitii topoizomerazei II poate produce rezisten ctre antracicline [85].
16

Rezistena la antracicline se manifest clinic prin avansarea maladiei sub tratamentul

chimioterapic cu aceste remedii. Aceasta ne determin s cutm remedii citostatice noi,
mai efective, care nu ar poseda rezisten ncruciat. Dup datele lui Clemons M., pacienii
care au avansat sub antracicline, au o rat de rspuns de 7% la tratamentul de linie II, ce nu
conine taxane; supravieuirea medie a acestor pacieni este de 4 luni [60]. Au fost evaluate
o mare varietate de citostatice i combinri ale acestora ce-i demonstreaz eficiena n
CGMM rezistent la antracicline, cum ar fi Capecitabina n monoterapie sau mpreun cu
Lapatinib, Gemcitabina, Vinorelbina, Oxaliplatin, taxani. Activitate promitoare au artat i
noile clase de compui camptotekine i epotiloane, Pemetrexedul i Vinfluninul.
Taxanii. ncepnd cu anii `90 i pn n prezent taxanii (Paclitaxel, Docetaxel) sunt cu
siguran printre agenii citostatici cei mai activi n tratamentul cancerului mamar
metastatic, ceea ce a fost demonstrat prin numeroase studii clinice randomizate [9, 30, 31,
33, 83, 97, 114, 116, 136, 138, 142, 146, 156, 169, 205, 221, 233, 242, 270, 281].
Tabelul 3
Trialuri clinice de faza a III-a de apreciere a eficacitii taxanilor
la pacientele cu CGMM

Studiu N.a. Linia de
tratament
Regimul de tratament SG (luni) TTP
(luni)
RR (%)
Nabholtz i
colab. (1999)
[204]
392 I, II Docetaxel vs
Vinblastin+Mitomicin
11.4 vs
8.7 (s)
4.7 vs
2.7 (s)
30 vs
11.6 (s)
Sjstrm i
colab. (1999)
[271]
283 I, II Docetaxel vs Metotrexat
+Fluorouracil
10,4 vs
11,1 (s)
6,3 vs
3,0 (s)
42 vs
21 (s)
OShaughnessy
i colab. (2002)
[214]
511 I, II, III Capecitabin + Docetaxel vs
Docetaxel
14,5 vs
11,5 (s)
6,1 vs
4,2(s)
42 vs
30 (s)
Albain i colab.
(2004) [7]
529 I Gemcitabine + Paclitaxel vs
Paclitaxel
18,5 vs
15,8 (s)
5,4 vs
3,5(s)
39 vs
25 (s)
Jones i colab.
(2005) [157]
449 I, II Paclitaxel versus
Docetaxel
12.7 vs
15.4(s)
3.6 vs
5.7(s)
25 vs
31
Chan i colab.
(2005) [51]
305 I, II Gemcitabine + Docetaxel vs
Capecitabine + Docetaxel
NR 8.1 vs
8.1
32 vs
32
Soto i colab.
(2006) [280]
368 I, II Capecitabintaxani vs
Capecitabin + Paclitaxel
Capecitabin + Docetaxel
24+,
24+,
24+
8,4
6,7
8,1
46
65 (s)
74 (s)
Vahdat i colab.
(2007) [295]
752 II, III Ixabepilone + capecitabin
vs capecitabin
NR 5,8 vs
4,2 (s)
35 vs
14 (s)
(s) diferen statistic veridic; NR - neraportate
17

Aceste remedii citostatice au fost propuse ca tratament de linia a II n CGMM n 1994,

iar eficacitatea taxolului n CMM a fost descris nc n 1991 de F. Holmes [194, 323, p.
210].
n situaia tot mai frecvent a instalrii eecului la antracicline, tratamentul cu taxani a
devenit un standard. Studierea chimioterapiei combinate cu taxani continu i n prezent,
dei sunt utilizai pe larg de mult timp (tabelul 3).
Mecanismul de aciune al taxanilor este sporirea polimerizrii tubulinei i stabilizarea
microtubulilor, care obin o form stelat, astfel se deregleaz procesul de formare a
fusului mitotic, el devenind afuncional. Ca urmare se inhib mitoza, celula nu se poate
divide i moare [258]. n interfaz microtubulii creaz citoscheletul celulei, necesar pentru
meninerea formei acesteia, asigur transportul intracelular al diverselor molecule i
transmiterea semnalului transmembranar. Microtubulii de form stelat nu pot ndeplini
aceste funcii, ceea ce, de asemenea, este letal pentru celul. Pe lng aceasta, taxanii
inactiveaz proteina Bcl-2 i induc apoptoza celulelor canceroase mamare in vitro [127,
128]. Paclitaxelul poate induce expresia genei factorului de necroz tumoral-.
Paclitaxelul administrat n regim de monoterapie a demonstrat o activitate similar sau
chiar mai nalt dect alte scheme de tratament de I linie [25, 195]. Metod uzual de
administrare a Paclitaxelului este perfuzie intravenoas fiecare 3 sptmni n doza de 175
mg/m2. Apoi a nceput a fi utilizat n doza de 80-90 mg/m2 sptmnal [54, 261]. Acest
regim de administrare este asociat cu reducerea reaciilor adverse, cum ar fi mielosupresia i
complicaiile infecioase. La pacientele chimionaive rata de rspuns la Paclitaxel i
Docetaxel constituie 32 - 62% [1, 50, 118, 137, 158, 203, 278, 323], iar la pacientele
pretratate cu antracicline 30 - 50% [184, 201, 206, 262, 263, 291].
Docetaxelul face parte din generaia a II de taxani i reprezint cel mai activ agent
citostatic n tratamentul cancerului mamar [84, 199, 304]. Este unicul agent citostatic care
i-a demonstrat superioritatea n creterea supravieuirii la pacientele cu CGMM pretratate
cu antracicline [299]. Are mecanism de aciune asemntor, dar cu deosebiri cantitative ale
acestuia [253, 287]. Docetaxelul mai intens stimuleaz polimerizarea tubulinei i de 2 ori
mai efectiv inhib depolimerizarea acestuia, astfel se formeaz o cantitate mai mare de
microtubuli defectai. Sunt deosebiri i n nivelul de acumulare n celul se elimin mai
ncet din organism i se acumuleaz n cantiti mai mari. Este recomandat doza de 60
18

100mg/m2, administrat n perfuzie timp de o or. La pacientele chimionaive RR variaz de

la 40 la 68%, fiind cea mai nalt, comparativ cu alte citostatice administrate n regim de
monoterapie [65, 240, 300]. Docetaxelul posed activitate i la pacientele pretratate, inclusiv
cu antracicline. Dou studii au prezentat rate de rspuns a Docetaxelului n calitate de linia a
II de tratament de 53% i 57%, respectiv [239, 298].
Capecitabina (Xeloda) este primul derivat al fluoropirimidinei aprobat de Food and

Drug Administration (FDA) n tratamentul CGMM. Acest citostatic este un precursor, ce se
activeaz la nivelul tumorii n urma unor serii de reacii enzimatice n forma sa activ 5-
Fluorouracil. Clinic, activitatea lui poate fi comparat cu perfuzia continu de 5-
Fluorouracil, iar raionamentul utilizrii Capecitabinei la pacientele cu CGMM reiese chiar
din eficiena acesteia [162, 236]. Studiile clinice vaste, randomizate, multicentrice, care au
inclus peste 10.000 paciente cu cancer mamar local avansat sau metastatic au demonstrat
eficiena Capecitabinei la pacientele cu CGMM pretratat cu antracicline i/sau taxani
(tabelul 4).
Tabelul 4
Eficacitatea Capecitabinei la pacientele cu CGMM
Autor N.a. Doza
(mg/m
2
)
a
RR
(%)
TTP
(luni)
Supravieuirea
(luni)
O'Shaughnesy [211] 62* 2,510 25 NR NR
O'Reilly [213] 22** 2,510 35 NR NR
Blum [26] 135*** 2,510 20 9,2 12,8
Reichardt [216] 136*** 2,510 15 3,5 10,1
A doza total administrat n II prize 14 zile, pauz 7 zile.
* - prima linie de tratament
** - rezistente la antracicline
*** - rezistente la antracicline i / sau taxani.
Datele obinute au permis includerea Capecitabinei n tratamentul CGMM din anul
1998 [161]. Dar aprecierea diverselor scheme citostatice, ce o includ continu i n prezent
[23, 86, 215, 216, 306, 308, 309].
Vinorelbina este un alcaloid de Vinca de generaia a III-a, semi-sintetic, cu activitate
semnificativ n cancerul glandei mamare. Aciunea citostatic se datoreaz aciunii
destabilizatorii asupra microtubulilor. Au fost efectuate un ir de trialuri randomizate, care
19

au studiat eficacitatea Vinorelbinei la pacientele cu CGMM n calitate de mono- i

polichimioterapie [12, 40, 61, 106, 183, 188, 193, 207, 208, 212, 248]. Ratele de rspuns au
fost de 15 - 25%, fiind bine tolerat, reaciile adverse semnalate au fost mielosupresia i
neuropatia periferic.
Degardin i colab.[1994] au studiat eficacitatea Vinorelbinei pe un lot de 100 paciente
cu CGMM pretratat cu antracicline [79]. Rata de rspuns obiectiv a fost 16%, din care la o
pacient a fost stabilit regresia complet i la 15 regresie parial. Durata medie a
rspunsului a constituit 5 luni (de la 3 la 18 luni).
Alt studiu randomizat, de faza a III-a, efectuat n anul 1995, de Winer i colab. a
comparat eficiena Vinorelbinei versus Melfalan, la pacientele cu CGMM refractar la
antracicline. Au fost incluse 183 paciente. Vinorelbina a fost administrat
30mg/m2/sptmn, iar Melfalan 25mg/m2 o dat n 4 sptmni. Timpul pn la
progresie a fost 12 versus 8 sptmni n favoarea Vinorebinei. Supravieuirea la 1 an a
constituit 35,7% versus 21,7% [310].
Dou studii de faza a II-a au evaluat eficacitatea administrrii Vinorelbinei n doza de
25mg/m2/sptmn [207, 318]. n ambele au fost incluse 40 paciente. Zelek i colab. au
raportat o rat de rspuns de 25% (fr RC i 10 RP) [318], pe cnd Nistico i colab.
demonstreaz o eficien de 52,5% (5 RC i 16 RP) [207]. Toate pacientele incluse n
primul studiu erau rezistente la antracicline (65%) i taxane (59%). Toate pacientele au
administrat cel puin o cur de chimioterapie pentru maladia metastatic, iar 70% au
administrat Vinorelbin n calitate de tratament de linia III-a. n al II studiu doar 5%
paciente erau rezistente la antracicline, 63% au administrat Vinorelbina n calitate de linia
II-a de tratament, iar 15% n linia I-a. Rezultatele obinute au permis recomandarea
Vinorelbinei n tratamentul pacientelor cu CGMM cu progresie sub antracicline sau/i
taxani.
A. Welt

i colab. au prezentat rezultatele unui studiu de faza a II-a, care a apreciat
eficiena i toxicitatea regimului citostatic ce a inclus Capecitabina (1000mg/m2 n II prize
14 zile, apoi 7 zile pauz) i Vinorelbina (25-30mg/m2 i/v n 1, 8, 22, 29 zile de tratament).
n studiu au fost incluse 33 paciente cu CGMM avansat dup antracicline i taxani, care au
administrat 91 cure de tratament n mediu 3 cure. A fost stabilit rata de rspuns general de
20

55%, cu 3 RC. Timpul mediu pn la progresie a fost 8 luni, supravieuirea general a

constituit 19,2 luni [308].
Gemcitabina este un citostatic efectiv n tratamentul tumorilor solide, inclusiv i a
CGMM. Carmichael i colab. [1995] au evaluat sigurana i eficiena Gemcitabinei n
calitate de monoterapie n tratamentul CGMM (800mg/m2/ sptmn timp de 3 sptmni
, n regim de 4 sptmni). Rata de rspuns a constituit 25%. Mediana de supravieuire a
fost 11,5 luni. Toxicitatea major raportat a fost cea hematologic [42]. Un studiu recent,
efectuat de Spielman i colab. [284], arat rate de rspuns 29%, iar durata medie a
rspunsului - 8,1 luni. Gemcitabina a fost administrat n doza de 1200mg/m2 n 1, 8, 15
zile, ciclul repetat la fiecare 28 zile.
Valerio i colab. [2001] au inclus n studiu 26 paciente cu CGMM cu progresie sub
antracicline sau taxani [297], ce au administrat Gemcitabin 1000mg/m2 1, 8, 15 zi, repetat
la fiecare 28 zile. Rata de rspuns a constituit 23%, iar la 28% paciente - boala s-a stabilizat.
Gemcitabina a fost studiat n combinare cu antraciclinele, taxanii i Vinorelbina.
Aceste combinaii s-au dovedit a fi destul de active, dar i destul de toxice [7, 37, 72, 245].
Studiul Gemcitabina + Paclitaxel a fost prezentat n anul 2004 la ntrunirile anuale
ale ASCO [7]. Au fost incluse 529 paciente cu CGMM msurabil, care au administrat
anterior tratament adjuvant cu antracicline, dar nu au primit tratament n stadiu metastatic.
Regimul administrat a inclus Paclitaxel (175 mg/m2 fiecare 3 sptmni) i Gemcitabin
(1,250 mg/m2 n 1,8 zile fiecare 3 sptmni) sau Paclitaxel n monoterapie (175 mg/m2 n
1 zi fiecare 3 sptmni). Combinaia acestor dou citostatice a demonstrat RR mai mare
(41% vs 22%; P - 0.0001), o perioad mai lung a TTP (5.2 vs 2.9 luni; P -0.0001) i o
median a supravieuirii mai mare (18.5 vs 15.8 luni; P - 0.018).
Un studiu clinic efectuat de C. X. Ma, P. Steen i colab. a demonstrat o rat de rspuns
de 24% la utilizarea schemei Gemcitabin (1250mg/m2 i/v, 1i 8 zile) i Pemetrexed
(500mg/m2 i/v, ziua a 8), fiecare 21 zile [37]. Studiul a fost efectuat pe un lot de 59
paciente. Au fost nregistrate 14 RP, la 9 paciente boal stabilizat. Mediana supravieuirii
a constituit 3,7 luni. Toxicitatea hematologic s-a manifestat prin neutropenie (83%) i
trombocitopenie (27%), la 14% s-a nregistrat neutropenie febril.
Activitate promitoare i, respectiv, o nou posibilitate de tratament a CGMM
pretratat cu antracicline, taxani, Capecitabin este reprezentat de noile clase de compui -
21

camptotekine i epotiloane, Pemetrexedul i Vinfluninul - remedii cu mecanisme noi de

aciune (inhibitori ai mitozei E 7389 i trabectedin derivat anticancer ascidian) [289]. Un
studiu randomizat de faza a III a demonstrat c combinaia Ixabepilone + Capecitabin
mrete intervalul liber de boal (mediu 5,8 vs 4,2 luni) i are o rat de rspuns mai mare
(35% vs 14% ) comparativ cu administrarea Capecitabinei n monoterapie [295].

1.3 Derivaii de Platin n tratamentul cancerului glandei mamare metastatic
Derivaii de platin, citostatice alchilante, sunt utilizai n diverse studii clinice n
tratamentul CGMM din anii 1970 [44, 70, 275, 276]. Totui, severitatea unor reacii adverse
le-a redus tolerabilitatea, astfel beneficiul att a monoterapiei, ct i a schemelor
policitostatice a rmas neelucidat complet. Administrat n linia I de tratament al cancerului
glandei mamare Cisplatinul are rate de rspuns de 50%, pe cnd Carboplatinul are o
activitate moderat la pacientele chimionaive (RR de 30%) [186, 226, 274, 276]. n linia II -
III de tratament Cisplatinul i Carboplatinul prezint rate de rspuns de 20-30% n CGMM
[103].
Primele studii de eficien a Cisplatinului n linia II sau III de tratament a CMM l-au
clasat ca fiind inactiv [99, 187, 316]. Yap i colab., utiliznd II regimuri diferite la 26
paciente cu CGMM, nu a raportat nici un caz de regresiune [316]. Forastiere i colab., ntr-
un studiu de administrare a II doze diferite de Cisplatin la paciente cu CGMM pretratat, a
descris doar 4 regresiuni pariale din cele 19 paciente, tratate cu doze mari i nici un rspuns
la cele 18 paciente tratate cu doze mici de Cisplatin [99]. Martino deasemenea prezint rate
de rspuns modeste: doar dou cazuri de regresiune parial la cele 36 paciente incluse n
studiu [187]. n acelai timp, studiul efectuat de Kolaric i colab [1983] a demonstrat c
Cisplatinul utilizat n monoterapia CGMM n I linie de tratament este un citostatic activ,
astfel din cele 35 paciente evaluate, la 19 (54%) s-a obinut rspuns obiectiv, iar RC s-a
stabilit la 13 paciente. Durata rspunsului a constituit 4,6 luni [163]. Rezultate promitoare
obine i Sledge i colab. [1988], studiind eficacitatea Cisplatinului (30mg/m2/zi administrat
1 - 4 zile, fiecare 3 sptmni) pe un lot de 20 paciente. Spre final, au fost evaluate 19
paciente, din care la 9 s-a stabilit regresiune parial (47%) [274].
Studierea activ a compuilor de platin n tratamentul CGMM a renceput de la studii
preclinice ce au stabilit aciunea sinergic in vitro a acestora cu taxanii i, mai recent, cu
22

Trastuzumab (anticorp monoclonal) n cancerul glandei mamare cu hiperexpresia de

HER2/neu [67, 186].
Compuii de platin au fost studiai n diverse combinri citostatice, ndeosebi n
calitate de terapie de salvare la pacientele cu CGMM pretratat cu antracicline i/sau
taxani. n prima linie de tratament o activitate semnificativ a fost demonstrat n
combinaie cu taxani sau Vinorelbin (RR fiind de 60%). Polichimioterapia cu 5-FU,
Etopozid a demonstrat rate de rspuns de 40-60% i 30-50%, respectiv [76, 77]. n CGMM
pretratat combinaiile Cisplatinului/Carboplatinului cu ageni noi Vinorelbin, Paclitaxel,
Docetaxel, Gemcitabina - s-au dovedit a fi destul de active cu RR de 40-50% [21, 103, 104,
105, 276, 302]. n procese local-avansate acest indice poate fi chiar de 80%. Aceste date au
determinat un ir de studii clinice n scopul demonstrrii rolului derivailor de platin n
diverse combinaii n tratamentul CGMM (tab. 5, 6, 7, 8, 9).
Tabelul 5
Eficacitatea regimului Cisplatin + Navelbin (Vinorelbin) n tratamentul CGMM
Studiu clinic Nr.
paciente
Regimul administrat Supravieuire
(luni)
RR
(%)
TTP
(luni)
BS
(%)
Ray-Coquard,
[1998] [241]
58 Cisplatin 20 mg/m2/zi
1-5zile
Vinorelbin 6mg i/v,
apoi 6mg/m2/zi infuzie
continu 1-5 zile
9,2
(0-45 luni)
41
3% - RC
38%-RP
NR NR
Szatkowska,
[2001] [286]
20 Cisplatin - 100 mg/m2
1 zi
NVB 30 mg/m2 1, 5 zi
fiecare 3 spt.
NR 40 8 20
Vassilomanolakis,
2000 [301]
53 Cisplatin 75 mg/m2 I
zi, NVB-25mg/m2 - 1,
8 zi i/v
12 49 5 9
Vassilomanolakis,
2003 [302]
36 Cisplatin 75 mg/m2 I
zi, NVB-25mg/m2 - 1,
8 zi i/v
9 47,2 4 5,5

Unul din primele studii clinice, care au avut drept scop evaluarea eficacitii i
toxicitii regimului Cisplatin + Vinorelbin (CIVIC) a fost cel efectuat de Ray-Coquard
[1998] [241]. Au fost incluse 58 paciente, pretratate chimioterapic. A fost obinut o RR de
41% (24 paciente, din care la 2 - RC (3%) i la 22 paciente - RP (38%). Mediana
supravieuirii a constituit 9,2 luni (0 - 45 luni). Rata de rspuns la pacientele refractare la
23

antracicline a fost 43%, iar la cele cu avansare sub antracicline i Paclitaxel 58%. Reacia
advers cea mai frecvent semnalat a fost mielosupresia: neutropenie de gradul III s-a
nregistrat la 14% (8 paciente), de gradul IV la 64% (37 paciente). Totui, raportnd la
numrul de cicluri administrate, acest indice a fost 20% i, respectiv, 30%. Trombocitopenia
de gradul III - IV a fost prezent n 12%. Neuropatie periferic de gradul II a fost atestat la
10% de paciente, de grad III la 5% de paciente. Regimul CIVIC a fost considerat eficient
i cu tolerabilitate acceptabil.
Studierea regimului Cisplatin + Vinorelbin n I linie de tratament a fost efectuat de
Shamseddine A. i colab. [2005] [266]. Au fost incluse 22 paciente cu CGMM i 13 cu
proces local avansat. Rata de rspuns a constituit 74,3%. n grupul pacientelor cu CGMM,
rata de rspuns a fost 64%, iar supravieuirea median 19 luni, n cel cu procese local
avansate RR 92,3% i TTP - 26 luni. Toxicitatea a fost acceptabil.
Acelai autor, n 2006, raporteaz rezultatele unui alt studiu de linia a II-a, ce
apreciaz eficacitatea aplicrii secveniale a combinaiei Cisplatin+Vinorelbin, urmat de
Docetaxel [267]. Studiul a inclus 35 paciente, care au administrat Cisplatin 80 mg/m2 n 1
zi i Vinorelbin 30 mg/m2 1 i 8 zi, fiecare 3 sptmni. Au fost aplicate 4 cicluri de
tratament. Apoi a fost administrat Docetaxel - 75mg/m2 fiecare 21 zile, maximal 4 cicluri.
Pe parcursul studiului 3 paciente au decedat. Astfel au finisat tratamentul doar 32 paciente.
Rata de rspuns 53,1%. RC a fost nregistrat la 5 (15,6%) paciente, RP 12 (37,5%),
stabilizarea procesului tumoral 6 (18,75%) cazuri, maladia a progresat la 9 (28,1%)
paciente. Timpul pn la progresie a constituit n mediu 8 luni (n limitele de la 1 la 24 luni).
La un interval de 24 luni erau n via 12 (37,5%) paciente. Au fost aplicate n total 183 cure
de tratament. Toxicitate: neutropenie febril semnalat la 4 paciente (2,2%). Nefrotoxicitate
nregistrat n 12 cure de tratament (6,5%), vom de gradul III n 31 din 183 (16,9%).
Vassilomanolakis M. i colab. [2000] includ n studiu 53 paciente pretratate cu
antracicline (adjuvant 6, paliativ 47) [301]. Studiul a continuat pn la progresie,
toxicitate excesiv sau refuzul pacientelor. Au fost obinute RC - 4 (8%) paciente, RP 22
(41%) paciente, RR a constituit astfel 49%. Stabilizarea procesului a fost raportat la 5
(9%) paciente, iar la 22 paciente s-a stabilit progresarea maladiei. Durata rspunsului a
fost 7 luni, iar TTP 5 luni i supravieuirea 12 luni. Gradul III - IV de neutropenie a
fost nregistrat la 49% din paciente. Au fost dou cazuri de neutropenie febril, ce a
24

necesitat spitalizare. Rezultatele acestui studiu au favorizat continuarea cercetrilor cu

includerea compuilor de platin. Astfel, acelai autor, n 2003, demonstreaz
eficacitatea antitumoral a combinaiei Cisplatin+Vinorelbin la pacientele cu
CGMM progresat sub antracicline i Docetaxel [302]. n studiu au fost incluse 36
paciente, ce au administrat Cisplatin 75mg/m2 I zi, apoi Vinorelbin 25mg/m2 - 1, 8 zi
i/v. Tratamentul a fost administrat pn la progresie. La 2 paciente a fost obinut RC
(5,6%) i la 15 paciente RP (41,6%), rat de rspuns fiind de 47,2%. Timpul mediu
pn la progresie a constituit 16 sptmni, iar supravieuirea medie 6 sptmni.
Nivelul toxicitii a fost evaluat la toate pacientele. Complicaia principal a fost
neutropenia de gr. III IV, nregistrat la 47% din paciente. Neutropenie febril ce ar
necesita spitalizare nu a fost nregistrat. Trombocitopenie de gr. III - IV s-a observat
la 4 (11%) paciente. Tromboflebite, hipotensiune ortostatic i astenie au raportat 3%
de paciente.
Decatris i colab. [2005] studiaz eficacitatea i toxicitatea schemelor Cisplatin +
Mitomicin + Vinblastin (MVP) i Cisplatin + Etopozid (EP) la pacientele cu CGMM
pretratate cu antracicline (93%) i/sau taxani (36%) [77]. Au fost implicate n cercetare
42 paciente. Regimul a fost aplicat la fiecare 3 sptmni: Mitomicina C (8 mg/m2),
Vinblastin (6 mg/m2) i Cisplatin (50 mg/m2) toate n I zi i, respectiv, Cisplatin (75
mg/m2) i Etopozid (100 mg/m
2
) n I zi, apoi (100 mg/m2) per os de dou ori pe zi n
zilele 2 - 3. Rata de rspuns a fost evaluat la 40 paciente (MVP: n=23; EP: n=17) i a
constituit 18%: pentru MVP fiind - 13% (1 - regresiune complet i 2 - RP), iar pentru
EP 24% (4 - RP). Stabilizarea procesului tumoral a fost apreciat n 43% i 47%,
respectiv, pentru MVP i EP. Supravieuirea medie fr progresare a constituit 6 luni
(n limitele de la 0,4 la 18,7 luni) i 9,9 luni (1,3-40,8 luni), respectiv. Toxicitatea
principal a fost mielosupresia. Neutropenia de gradul III-IV a fost mai frecvent la
pacientele tratate cu EP dect cele cu MVP. Rezultatele obinute au stabilit c ambele
scheme posed o activitate modest, cu o toxicitate medie.
Cisplatin + Paclitaxel
Studiile clinice cu Cisplatin + Paclitaxel au avut rezultate variate (tabelul 6). Cteva
trialuri de faza I i II au demonstrat o eficien de 40-70% [21, 107, 180, 282, 307].
25

Unul din primele studii clinice de apreciere a eficacitii regimului

Cisplatin+Paclitaxel a fost efectuat de Gelmon i colab. [1996], care a inclus 29 paciente
cu CGMM. Toate pacientele au administrat tratament adjuvant, care la 23 paciente a inclus
antraciclinele, iar la 6 - Cisplatin. Rata de rspuns a constituit 85%, la 3 paciente (11%)
s-a atestat RC, iar la 20 paciente (74%) - RP. Timpul pn la progresie a constituit 7,1 luni [117].
Tabelul 6
Eficacitatea regimului Cisplatin + Paclitaxel
Studiu clinic Nr.
paciente
Regimul administrat Supravieuire
(luni)
RR
(%)
TTP
(luni)
Gelmon [1996]
[117]
29
(linia II)
Cisplatin - 60 mg/m2
Paclitaxel 90mg/m2,
I zi fiecare 2 spt.
NR 85% 7,1 luni
Wasserheit
[1996] [307]
44
(linia I)
Cisplatin 75 mg/m2
Paclitaxel 200 mg/m2,
I zi fiecare 3 spt.
NR 52,4% -
Rosati G
[2000] [250]

38
(linia II)
Cisplatin 75 mg/m2
Paclitaxel 135 mg/m2,
I zi fiecare 3 spt.
8 luni 45% 6 luni
NR - neraportate
Frasci i colab. a inclus 63 paciente cu cancer avansat al glandei mamare (24 paciente
cu procese local - avansate i 39 paciente cu metastaze), care nu au administrat tratament
chimioterapic anterior (cu excepia tratamentului adjuvant) [107, 108]. Rezultatele obinute
s-au dovedit a fi promitoare. Rata de rspuns general a fost 82%, fiind obinute 15
regresiuni complete i 37 regresiuni pariale. n grupul pacientelor cu maladie local
avansat RR a constituit 92% (RC 8, RP 14), iar n cel cu metastaze la distan 77%
(RC 7, RP 23).
Dou studii, efectuate de Eastern Cooperative Group study i Hoosier Oncology
Group, ce au administrat aceleai doze i scheme de tratament nu au confirmat
rezultatele precedente [190, 282]. Rata de rspuns comunicat a fost de 23%, timpul
pn la progresie a fost 4,3 luni, mediana supravieuirii a costituit 11,4 luni. Toxicitate
sever a fost constatat n 50% cazuri granulocitopenie, anemie, neuropatie [190]. n
studiul ECOG ratele de rspuns raportate au fost de 21% [282].
Studiul lui Wasserheit [1996] a obinut o rat de rspuns de 52,4% la paciente cu
CGMM tratate cu Cisplatin 75mg/m2, Paclitaxel 200mg/m2, administrate i/v fiecare 21
zile, n calitate de I linie de tratament. Dei a fost considerat un regim activ,
26

complicaiile ce au survenit n urma tratamentului aplicat, ndeosebi neurotoxicitatea

cumulativ, au fost severe [307].
La pacientele pretratate cu antracicline combinarea isplatin + Paclitaxel este destul
de activ. Un studiu, efectuat de Berry n 1995, ce a inclus 17 paciente, doze destul de
reduse de Paclitaxel 135 mg/m2 administrate cu Cisplatin, au dus la obinerea unei rate de
rspuns de 89%, 3 paciente au fost excluse din studiu din cauza toxicitii [22]. Riccardi i
colab. [1997] ntr-un studiu mai recent raporteaz rate de rspuns de doar 35% [244].
Rosati i colab. [2000] includ ntr-un studiu de faz II 38 paciente cu CGMM,
pretratate cu antracicline [250]. A fost administrat urmtorul regim: Paclitaxel
135mg/m2, urmat de Cisplatin 75mg/m2 n I zi, fiecare 3 sptmni , 6 cicluri. Rspuns
parial a fost obinut la 17 paciente (45%), care s-a meninut 8 luni. Timpul pn la
progresie i mediana supravieuirii a constituit 6 i, respectiv, 8 luni. Reacia advers cea
mai frecvent a fost neurotoxicitatea, care a cauzat ntreruperea tratamentului n 5 cazuri
pentru parestezie de gradul III-IV i/sau artralgie i mialgie. Neutropenie de gradul III-
IV a fost nregistrat la 16 (44%) paciente.
Cisplatin + Docetaxel
Studiile clinice de apreciere a eficacitii la pacientele cu CMM a acestei combinaii
sunt prezentate n tabelul 7.
Tabelul 7
Studii clinice de apreciere a eficienei regimului Cisplatin + Docetaxel
Studiu
clinic
Nr. paciente Regimul administrat Supravieuire RR (%) TTP
(luni)
Park (2005)
[223]
39 Cisplatin 60mg/m2
Docetaxel75mg/m2
I zi fiecare 2 spt.
23 luni 31% 7 luni
Ahn (2005)
[4]
50:
23 n linia I
27 n linia II
Cisplatin 75mg/m2
Docetaxel75mg/m2
n I zi fiecare 4 spt.

NR 40% 6,2 luni
Xu [2008]
[312]
31 (II linie) Docetaxel 75mg/m
2

Cisplatin 75 mg/m
2
n I zi fiecare 3
sptmni
Supravieuire
la 1 an
66,7%
54,9% 5 luni

Studiul clinic, efectuat de Park i colab. [2005] a inclus 39 paciente, cu avansare sub
antracicline, care au administrat Docetaxel 75mg/m2, urmat de Cisplatin 60mg/m2 fiecare 3
27

sptmni [223]. Rata de rspuns pozitiv a fost de 31%, cu 3 cazuri de RC. Timpul mediu
pn la progresie a fost 7 luni, durata supravieuirii a constituit 23 luni. Toxicitatea
hematologic s-a manifestat prin neutropenie la 39% paciente, iar cea non-hematologic
prin astenie i grea. Nu au fost raportate cazuri de deces pe parcursul tratamentului.
Aceeai combinare a fost investigat i de Ahn J.H. i colab. [2005] pe un lot de 50
paciente cu vrst medie de 43 ani (de la 29 la 64 ani) [4]. Schema, ce a inclus Cisplatin +
Docetaxel n doze de 75mg/m2 i 75mg/m2, respectiv, administrate n I zi, repetat la
fiecare 4 sptmni, a fost I linie de tratament la 23 paciente i a II-a linie la 27 paciente.
Rspuns complet a fost stabilit la 5 (10%) paciente i rspuns parial la 15 (30%) paciente,
astfel rata de rspuns a fost 40%. Durata medie a rspunsului a constituit 6,1 luni, iar timpul
mediu pn la progresie fiind 6,2 luni.
Lin Y.C. i colab. [2007] au prezentat rezultatele unui studiu comparativ Cisplatin +
Paclitaxel versus Cisplatin + Docetaxel [173]. n perioada aprilie 2000 decembrie 2002
au fost incluse 101 paciente cu CGMM, pretratate cu antracicline (fr taxani). 50 paciente
au administrat Docetaxel 60 mg/m2 i Cisplatin 50 mg/m2 n I zi i 51 paciente - Paclitaxel
175 mg/m2 i Cisplatin 50 mg/m2 n I zi. Tratamentul era aplicat fiecare 3 sptmni. RR a
constituit 62,5% i 42,6%, respectiv (P = 0,06). n braul cu Docetaxel au fost obinute 6
(12,5%) cazuri de RC, 24 (50%) cazuri de RP i 7 (14,6%) cazuri de stabilizare a
procesului. Avansarea maladiei s-a constatat la 11 (22,9%) paciente. n braul cu Paclitaxel
s-au nregistrat 2 (4,3%) RC, 18 (38,3%) RP, 12 (25,5%) BS i 15 (31,9%) cazuri de
avansare a maladiei. Timpul pn la progresie a fost, respectiv, 9,8 i 6,5 luni (P=0,15), iar
mediana supravieuirii 22,7 luni pentru braul cu Docetaxel i 22,4 luni pentru Paclitaxel.
Toxicitatea raportat: artralgia, mialgia, neuropatia senzoreal, anemia de gradul III-IV a
fost mai frecvent semnalat la pacientele din grupul cu Paclitaxel, iar mucozitele,
fatigabilitatea i neutropenia n cel cu Docetaxel.
Xu [2008] a inclus 31 paciente cu CGMM rezistent la antracicline, care au administrat
Cisplatin 75 mg/m
2
i Docetaxel 75 mg/m
2
n I zi, fiecare 3 sptmni [312]. Numrul
mediu de cicluri aplicate a fost 4 (de la 2 la 8). Rezultatele raportate au fost: RR 54,9%, TTP
5 luni. Rata supravieuirii la un an a constituit 66,7%. Reaciile adverse de baz au fost
cele gastro-intestinale i hematologice, inclusiv greaa i voma de gradul III-IV la 3 (9,7%)
28

paciente, leucopenie la 6 (19,3%) paciente, neutropenie n 3 (9,7%) cazuri. Rezultatele

obinute au plasat acest regim n rndul celor active i cu o toxicitate acceptabil.

Cisplatin + Gemcitabin
Aceste dou remedii citostatice i-au demonstrat activitatea sinergic in vitro, iar
combinaia lor a fost evaluat ntr-un ir de studii clinice (tabelul 8).
Tabelul 8
Studii clinice de apreciere a eficacitii regimului Cisplatin + Gemcitabin
Studiu clinic Nr.
paciente
Regimul administrat Supravieuire
(luni)
RR
(%)
TTP
(luni)
SB
(%)
Heinemann
(2006) [133]
38
(linia II)
Cisplatin - 30 mg/m2 1, 8 zi
Gemcitabin 750 mg/m2 I zi
Fiecare 3 spt.
13,5 luni 40% 6 luni 35%
Chitapanarux
[2006] [57]
30
(linia II)
Cisplatin 75mg/m2 I zi
Gemcitabin 1000 mg/m2
n 1, 8 zile fiecare 3 spt.
- 52% - -
Seo [2007]
[264]
30
(linia II)
Gemcitabin 1,250 mg/m2 1 i
8 zile
Cisplatin 75 mg/m2 n 1 zi,
administrate fiecare 21 zile.
15 luni 30% 7 luni
Sanchez -
Escribano
[2007] [257]
22
(linia III-
V)
Gemcitabin 750 mg/m2 1 i 8
zile
Cisplatin 30 mg/m2 n 1, 8
zile, administrat fiecare 21 zile.
8 luni 9,1% 4 luni 36,4%
Tas [2008]
[288]
27
(linia II)
Gemcitabin 2000 mg/m2 1 i
15 zile
Cisplatin 50 mg/m2 1, 15 zi
fiecare 4 spt.
7,4+/- 2.8 26% - 33%

Heinemann V i colab. [2006] au studiat eficacitatea i toxicitatea schemei Cisplatin +
Gemcitabin la pacientele cu CGMM pretratate cu antracicline i taxani ntr-un studiu
multicentric, de faz a II-a [133]. Gemcitabina era administrat n doza de 750mg/m2, iar
Cisplatinul 30mg/m2 n 1 i a 8 zi de tratament, fiecare 3 sptmni. Studiul a cuprins 38
paciente, din ele 35 pretratate cu taxani i 33 cu antracicline. Au fost obinute 2 cazuri
de RC i 13 cazuri de RP, iar rata general de rspuns a constituit 40%. Stabilizarea
maladiei a fost constatat la13 (35%) paciente. Timpul mediu pn la progresie a fost 6 luni,
supravieuirea general a constituit 13,5 luni. Principalele complicaii au fost leucopenia i
trombocitopenia (de gradul III-IV la 26% i 16%, respectiv).
29

Aceeai schem policitostatic, Cisplatin + Gemcitabin, dar cu administrare n alt

regim (1000mg/m
2
1,8 zi, i respectiv 75mg/m
2
, 1 zi fiecare 3 sptmni) a fost studiat de
Chitapanarux I. [2006]. n studiu au fost incluse 30 paciente cu CGMM, cu avansare la
chimioterapia cu antracicline i/sau taxani. A fost obinut o rat de rspuns de 52%.
Toxicitatea hematologic s-a manifestat prin neutropenie i trombocitopenie de gradul III-
IV n 37% i 17%, respectiv. Toxicitate non-hematologic greaa i voma a fost
nregistrat la 12% paciente [57].
Seo i colab [2007] raporteaz o rat de rspuns de 30% la utilizarea aceleeai scheme
citostatice - Gemcitabin 1,250 mg/m
2
i/v n 1 i a 8 zile i Cisplatin 75 mg/m
2
i/v n I zi,
administrate la fiecare 21 zile. Au fost incluse 30 paciente cu CGMM rezistent la
antracicline i taxani. TTP i mediana supravieuirii a constituit 7 i, respectiv, 15 luni
[264].
Administrarea sptmnal a regimului Cisplatin + Gemcitabin n calitate de linia a
III-a de tratament la pacientele cu CGMM, pretratat cu antracicline i taxane, a permis
obinerea unei rate de rspuns de 9,1% i un beneficiu clinic de 45,5%. Supravieuirea a
constituit 8 luni [257].
Un studiu recent completeaz datele despre eficacitatea i toxicitatea regimului
Cisplatin + Gemcitabin, plasndu-le n lista remediilor active n CGMM pretratat cu
antracicline i/sau taxani. Tas F. i colab. [2008] a inclus 27 paciente cu CGMM, cu vrsta
medie de 57 ani, care au administrat Gemcitabin 2000mg/m2 i/v n 1 i 15 zi i Cisplatin
50mg/m2 1, 15 zi, i/v. Regimurile erau repetate la fiecare 28 zile. Rata de rspuns raportat
este de 26% (7 paciente din 27), stabilizarea maladiei n 33% (la 9 paciente). Mediana
supravieuirii a constituit 7,4 luni. Rata de supravieuire la 1 an a fost 46,9%. Toxicitatea
hematologic raportat nu a condiionat limitarea dozelor i intervalelor de tratament.
Neutropenie de gradul III - IV s-a atestat doar la un pacient (4%). Anemie de gradul III - IV
s-a semnalat la 4 (16%) paciente, iar trombocitopenie la 1 (4%) pacient. S-a nregistrat un
caz de toxicitate renal sever i 2 cazuri de toxicitate hepatic. Reducerea dozelor de
citostatice a fost necesar la 9 paciente. Totui, regimul Cisplatin+Gemcitabin a fost
considerat eficient i moderat toxic la pacientele cu CGMM pretratat cu antracicline i/sau
taxani [288].
30

Utilizarea acestei scheme (Cisplatin + Gemcitabin) paralel cu administrarea

Trastuzumabului a fost subiectul studiului efectuat de Elsaid i colab. n 2008 [91]. Au fost
incluse 40 paciente cu cancer al glandei mamare HER-2 pozitiv cu metastaze viscerale, care
au administrat chimioterapie anterior (24 au administrat taxani, 16 antracicline. Rata de
rspuns a fost 60% (24 paciente din 40), inclusiv la 8 (20%) paciente a fost stabilit RC.
Rata beneficiului clinic a constituit 85%. Timpul pn la progresie a fost 13,2 luni, iar
supravieuirea 22 luni. Toxicitate hematologic de gradul IV s-a nregistrat la 2 paciente.
Creterea tranzitorie a nivelului enzimelor hepatice a fost apreciat la 20% paciente.
Cisplatin + Capecitabin
Ideea de a combina aceste dou remedii vine din eficiena infuziilor ndelungate de 5-
Fluoruracil n tratamentul CGMM i din activitatea sinergic demonstrat clinic i biologic
ale acestor dou remedii [236]. n 8 studii clinice, care au studiat eficiena Cisplatinului i
infuziilor continui de 5-FU n linia a II-a i a III-a de tratament, rata de rspuns a constituit
11 - 48% [55, 96, 113, 123, 167, 218, 285, 313], pe cnd utilizate n linia I de tratament
62% [96]. Un studiu preliminar efectuat de Strausse i colab. a constatat c asocierea
Cisplatinului la infuziile cu 5-FU au dat rspuns pozitiv la 7 din 10 paciente [285].
Administrarea sptmnal de Cisplatin + Capecitabin a fost studiat de Donadio
M. i colab. [2005] pe un lot de 39 paciente cu CGMM cu avansare dup antracicline i
taxani [86]. Regimul propus a fost aplicat prin administrarea sptmnal a Cisplatinului
20 mg/m2 timp de 6 sptmni i Capecitabin per os 1.000mg/m2/zi n II prize timp de 14
zile, apoi 7 zile pauz. Rspuns obiectiv a fost stabilit la 14 (35,9%) paciente, remisie
complet 3 (7,7%) paciente. Timpul mediu pn la progresie a fost 5,2 luni, iar
supravieuirea 10,9 luni n tot lotul i 16,5 luni la pacientele ce au rspuns la tratamentul
aplicat. Dozele de citostatice au fost reduse la pacientele cu leucopenie i discomfort gastro-
intestinal.
Eficacitatea citostatic a Cisplatinului la pacientele cu CGMM, pretratate cu
antracicline i taxani, a fost apreciat i de Hashem i colab. [2008], care raporteaz datele
unui studiu clinic randomizat, care a avut scopul de apreciere comparativ a eficacitii i
toxicitii a dou scheme citostatice, ce au inclus Cisplatinul [132]. La pacientele din braul
A a fost administrat Cisplatin 75mg/m
2
n I zi plus Navelbin 25mg/m
2
n 1, 8 zi, n braul B
- Cisplatin 75mg/m
2
n 1 zi plus Capecitabin 1750mg/m
2
n zilele 2-15. Ambele regimuri
31

au fost aplicate fiecare 3 sptmni. RR general fost 41%: n grupul A fiind mai mare dect
n grupul B (47,4% (RC nu a fost obinut) versus 36,8% (RC-3 paciente, RP 4)),
stabilizarea procesului a fost constatat n 21,1% i 36,8%, respectiv. Durata rspunsului,
TTP i mediana supravieuirii a fost 6, 9 i 4 luni vs 6, 10 i 16 luni pentru braul A i B,
respectiv. Toxicitatea hematologic exprimat prin neutropenie de gradul III - la 5 (25%)
paciente i neutropenie febril la 2 (10%) paciente a fost nregistrat n braul A de studiu.
Nu au fost constatate cazuri de deces. Calitatea vieii a fost net superioar la pacientele din
grupul B de studiu. Astfel acest studiu a demonstrat c schemele citostatice cu Cisplatin
posed activitate n tratamentul CMM cu o toxicitate tolerabil.
Combinaia Cisplatinului cu Etopozidul (EP) este destul de interesant prin aciunea
sinergic i aditiv a acestor dou citostatice n modelele experimentale [36, 179]. Dup
cum s-a menionat, activitatea Cisplatinului n cancerul mamar a fost supus diverselor
studii clinice, cu obinerea rezultatelor (uneori contradictorii) despre eficiena i toxicitatea
acestuia. Pe cnd, trialurile ce au studiat monoterapia cu Etopozid (i/v) n cancerul mamar
nu au dat rezultate promitoare [273].
Eficacitatea regimului Cisplatin+Etopozid a fost studiat n 8 trialuri de faz II, ce au
inclus 260 paciente cu CGMM, pretratate chimioterapic (Athanassiades et al, 1986; Cocconi
et al, 1986; Giaccone et al, 1988; Cox et al, 1989; Krook et al, 1990; Icli et al, 1992; Ceci et
al, 1995; Remick et al, 1996) [13, 48, 62, 63, 66, 120, 148, 166, 243]. Cocconi i colab.
[1986] au studiat eficacitatea acestui regim la 24 paciente cu CGMM pretratat. Rata de
rspuns a fost 25% , exprimat prin regresiune parial la 6 paciente. Stabilizarea procesului
malign a fost stabilit la 7 (29%) paciente, avansarea procesului la 11 paciente.
Rezultatele au fost considerate bune i regimul a fost aprobat n calitate de tratament n
CGMM [62]. Dar n 1988, Giaccone i colab. fac un studiu pentru aprecierea eficacitii i
toxicitii a acelorai citostatice [120]. Studiul a inclus 14 paciente cu cancer mamar
avansat, pretratate chimioterapic. S-a stabilit o rat de rspuns doar de 7% (1 pacient cu
regresiune parial), astfel regimul a fost stabilit ca ineficient i greu tolerat.
ntr-un studiu de totalizare ale tuturor celor 8 trialuri de faz II, s-a obinut o rat de
rspuns de 26,8%, iar toxicitatea cea mai mare a fost leucopenia (cea mai nalt valoare a
creia a fost 31%). S-au nregistrat 4 cazuri de deces.
32

ntr-un studiu clinic randomizat, Cocconi i colab [1991] au studiat eficiena a dou
scheme de tratament. Studiul a inclus 140 paciente cu CGMM pentru Etopozid + Cisplatin
(EP) vs Ciclofosfamid, Metotrexat i Fluorouracil (CMF) n prima linie de tratament [63].
Rezultatele obinute au fost promitoare, astfel regresiuni complete s-au obinut n 11%
(CMF) vs 12% (EP). Rata de rspuns general a constituit 48% (CMF) vs 63% (EP)
(P=0,08). Timpul pn la progresie (n mediu 32 vs 31 spt), supravieuirea (75 vs 76
sptmni) nu au avut o diferen statistic veridic. Toxicitatea hematologic a fost
semnificativ mai mare n braul EP. Dei a fost demonstrat eficiena acestei scheme de
tratament, totui ea nu a fost recomandat n tratamentul CGMM.
Descoperirea Etopozidului, administrat per os, a condiionat un ir de trialuri de
apreciere a eficacitii n tratamentul CGMM (Calvert et al, 1993; Martin et al., 1994;
Palombo et al., 1994; Atienza et al, 1995; Bontenbal et al, 1995) [14, 32, 38, 185, 219].
Etopozidul a fost administrat n doza de 50-100 mg per os 14-21 zile, fiecare 3-4 sptmni.
Rata de rspuns general a fost 23,8% n toate trialurile clinice, care au inclus 143 paciente
cu CGMM, tratate anterior chimioterapic. Mielosupresia era mai evident la pacientele ce
au administrat Etopozid n regim de 21 zile, totui toxicitatea de baz a fost alopeia,
nregistrat la 78% paciente.
Studierea eficacitii regimului EP, cu includerea Etopozidului per os, a fost efectuat
n II trialuri (Icli i Demirkazik, 1998 [149]; Fried i colab., 2000 [111]. Etopozidul a fost
administrat 50mg/zi p.o 1-7 zile, Cisplatinul 70mg/m2 I zi i/v. Din cele 35 paciente cu
CMM rezistent la antracicline la 15 (42,8%) paciente s-a stabilit rspuns obiectiv la acest
regim. Durata rspunsului n cazul regresiunilor i a stabilizrii procesului a constituit 6 i 8
luni, respectiv. Leucopenie de gradul II a fost nregistrat la 14,3 % de paciente i doar o
pacient a dezvoltat anemie de gradul IV.
O doz mai mic de Cisplatin 50mg/m2 i administrarea Etopozidului 50mg/m2
per os o durat mai ndelungat 17 zile a fost utilizat n studiul clinic, prezentat de Fried i
colab. [2000] [111]. Au fost incluse 26 paciente, pretratate anterior cu antracicline. Rata de
rspuns raportat a constituit 50%, cu durata rspunsului de 7 luni.
Administrarea Cisplatinului (60mg/m2 I zi), urmate de infuzii ndelungate de Etopozid
(5 zile, pn la obinerea unei concentraii de 2 sau 1,5 g/ml) a fost subiectul de cercetare a
studiului efectuat de Braybrooke [2003]. Pe un lot de 36 paciente cu CGMM, pretratat
33

anterior cu antracicline, au fost administrate 145 cicluri citostatice, n mediu 4 cicluri. La

39% din paciente a fost obinut regresiune parial, iar la 19% - stabilizarea procesului pe o
perioad de cel puin 3 luni. Timpul mediu pn la progresie a fost 4 luni, iar mediana
supravieuirii a fost 11 luni [34].
Icli i colab. [2005] au efectuat un studiu complex, randomizat, comparativ de
apreciere a eficacitii i toxicitii a dou regimuri de tratament n CGMM, tratat anterior
cu antracicline [147]. Studiul a inclus 201 paciente, din care 100 au administrat Etopozid +
Cisplatin, iar 101 Paclitaxel. Dozele administrate au fost Etopozid 50mg per os de dou
ori/zi 1-7 zile, Cisplatin 70mg/m2 i/v n I zi de tratament, n alt bra Paclitaxelul a fost
administrat cte 175mg/m2 I zi. Ciclul de tratament era administrat fiecare 21 zile. Rata de
rspuns n grupul I de studiu a fost net superioar i a constituit 36,2 vs 22,2%, P=0.038).
Timpul pn la progresie a fost 5,5 luni vs 3,9 luni n favoarea braului EP, iar
supravieuirea a constituit 14 vs 9,5 luni (p=0,039). Gradul de toxicitate a fost identic n
ambele grupuri. Deci acest regim a fost considerat activ i tolerat bine de pacientele cu
CGMM, n calitate de linia a II-a.
Carboplatinul este un derivat de platin cu o toxicitate redus. Aa reacii adverse ca
toxicitatea renal, neurologic, ototoxic i emetogen sunt substanial mai reduse la
Carboplatin comparativ cu Cisplatinul. Monoterapia cu Carboplatin n tratamentul CGMM
are rate de rspuns raportate de 25-35% la pacienii pretratai i 37% la pacienii
chimionaivi [43, 164, 182, 191, 210].
Martin i colab. au studiat activitatea citostatic a Carboplatinului, administrat
400mg/m2 i/v fiecare 4 sptmni. n studiu au fost incluse 34 paciente. Rata de rspuns
obinut a fost 35%, 1 pacient cu RC i 11- cu RP. Durata medie a rspunsului a fost 8 luni
(de la 2 la 12 luni). S-a nregistrat o toxicitate redus, cel mai frecvent semn fiind greaa (n
81%), leucopenia de gr.I-II la 47%, trombocitopenia 12% [182].
Studiul lui O'Brein i colab. a inclus 40 paciente cu CGMM sau local avansat.
Monoterapia cu Carboplatin a demonstrat o rat general de rspuns de 25%. S-au raportat
10 rspunsuri pariale. Trebuie de menionat c la pacientele pretratate (studiul a inclus 13
paciente), doar la una s-a nregistrat regresiune parial, ceea ce a constituit 8%. n rndurile
pacientelor chimionaive rata de rspuns a constituit 33% (efect clinic s-a apreciat la 27
paciente). Durata medie de rspuns a constituit 18 sptmni (de la 10 la 68 sptmni).
34

Reaciile adverse cu un grad mai mare de II au fost anemia 42%, leucopenia -20%,
trombocitopenia 35%, greaa-voma- 39%, infeciile 9% [210].
Combinarea Carboplatin + Paclitaxel n prima linie de tratament a fost studiat n
mai multe trialuri clinice de faza II i prezint rate importante de rspuns [77, 102, 103, 104]
(tabelul 9). Raionamentul combinrii acestor dou citostatice se datoreaz activitatii
demonstrate n monoterapia CGMM, mecanismului complementar de aciune i eficienei
acestei combinaii n alte tumori [176, 182, 210, 228].
Tabelul 9
Studii clinice de apreciere a eficacitii regimurilor cu Carboplatin
Studiul Nr
paciente
Regimul aplicat RR (%) TTP (luni)

Toxicitatea (%)
Fountzilas i
colab. [1998]
[102]
66 Paclitaxel 175mg/m2
Carbopl.-AUC 6
Fiecare 3 spt.
53%
RC
12
RP - 41
TTP 8,9 Leucopenie - 25
grea/vom 7,
trombocitopenie - 5,
anemie 5,
artralgii/mialgii - 4
Perez i
colab. [2000]
[228]
50 Paclitaxel 200mg/m2
Carbopl.-AUC 6
Fiecare 3 spt.
62%
RC - 16
RP - 46
DR 8,6
TTP 7,3
Supravieuire
la 1 an 72%
Neutropenie - 82
leucopenie - 52
trombocitopenie - 18
artralgie/mialgie - 16
neurosensoreale - 16
grea/vom - 8
Loesch i
colab. [2002]
[176]
95

P: 100-135 mg/m2
C: AUC 2 n 1, 8, 15
zile
fiecare 4 spt.
62%
RC 8%
RP
54%

DR- 13,3
luni
TTP- 4,8 luni
SP 16,0
luni
Supravieuire
1 an - 64%
Supravieuire
18 luni - 47%
Neutropenie - 35
leucopenie - 17
neuropatie 11
infecii 6
anemie 5
parestezie 3

Fountzilas G. i colab. n 1998 au prezentat rezultatele unui studiu clinic de faza a II-a,
ce a inclus 66 paciente cu CGMM (vrsta medie de 56 ani de la 28 la 75 ani) [102]. Rata
de rspuns pozitiv a fost 53%, la 8 (12%) paciente s-a atestat RC i 27 (41%) paciente RP.
Timpul mediu pn la progresare a constituit 8,9 luni. Toxicitatea de gradul III -IV a inclus
anemia 7%, leucopenia - 25%, trombocitopenia 5%, greaa-voma 7%, mialgii 4%,
35

reacii alergice, neurotoxicitate i infecii cte 2% fiecare. Timpul mediu pn la progresie

a constituit 8,9 luni.
North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) a evaluat regimul
Carboplatin+Paclitaxel n tratamentul de I linie al CGMM (trial NCCTG 95-32-52) [228].
Pacientele au administrat Paclitaxel 200 mg/m2, urmat imediat de Carboplatin (AUC 6
mg/ml/min). Tratamentul era aplicat fiecare 3 sptmni. Din cele 50 paciente evaluate, la 8
(16%) paciente s-a obinut regresiune complet i la 23 (46%) paciente regresiune parial,
astfel RR a constituit 62%. Autorul menioneaz faptul c efect clinic s-a obinut n
metastaze cu divers localizare. TTP 7,3 luni, iar la 36% din paciente maladia nu a
progresat 12 luni. Rata de supravieuire la un an constituie 72%. Toxicitatea cea mai
frecvent a fost neutropenia 82%, dar fiind de scurt durat i fr complicaii. Din alte
toxiciti a fost specificat trombocitopenia n 18% cazuri, toxicitate neurosenzoreal de
gradul III n 16%, artralgii/mialgii de gradul III n 16%. Rata de rspuns observat n
acest studiu a fost superioar celor demonstrate de Carboplatin sau Paclitaxel, administrate
n regim de monoterapie.
Rezultatele impuntoare ale acestui studiu au condiionat efectuarea unei cercetri de
faza a III-a, care a comparat eficiena a II regimuri Paclitaxel+Epirubicin vs
Carboplatin+Paclitaxel [105]. Au fost incluse n studiu 327 paciente cu CGMM, care au
administrat Paclitaxel 175mg/m2 i/v urmat de Epirubicin 80mg/m2 (braul A) sau urmat de
Carboplatin (AUC 6mg/ml/min) (braul B). Tratamentul era aplicat fiecare 3 sptmni, au
fost administrate 6 cicluri. Dup o supraveghere de 23 luni, mediana supravieuirii nu a avut
diferene statistic veridice (22.4 luni versus 27.8 luni, P = 0.25), pe cnd timpul pn la
progresare era evident mai mare n braul B (8.1 luni n grupul A versus 10.8 luni n grupul
B, P = 0.04). Ambele regimuri au fost bine tolerate. Schimbrile calitii vieii nu au fost
statistic diferite n ambele grupuri [67].
Mai mult ca att, n 2006 Pentheroudakis G. raporteaz rezultatele unui studiu
complex, care a inclus att paciente cu avansare la antracicline, ct i chimionaive, care au
administrat Paclitaxel+Carboplatin [225]. Rezultatele obinute fiind practic identice n
ambele grupuri (RR - 40-60%, supravieuirea medie 12-20 luni), ceea ce indirect confirm
datele menionate anterior.
36

Administrarea concomitent a Carboplatinului cu regimul Paclitaxel+Trastuzumab

mbuntete rezultatele clinice, fapt demonstrat de Ruiz i colab [2008] ntr-un studiu de
faza a II-a, care a inclus 40 paciente cu CGMM HER-2 pozitive cu vrsta medie de 54 ani
[252]. Pacientele au administrat Trastuzumab (doza iniial fiind 4 mg/kg/spt., apoi 2
mg/kg/spt), Paclitaxel (80 mg/m
2
) i Carboplatin (AUC 2), toate fiind administrate
sptmnal pe parcursul a 3 sptmni, apoi o sptmn pauz. Au fost aplicate 194 cicluri
citostatice (n mediu 5). Au fost evaluate 36 paciente: la 11 (31%) paciente a fost obinut
RC, 11 (31%) paciente RP, la 9 (25%) paciente procesul tumoral a fost stabilizat, iar la 5
(14%) boala a avansat. Deci, rata de rspuns raportat a fost 62%, rata de control al
creterii tumorale a constituit 86%. TTP 12,1 luni (de la 8,8 luni pn la 19,9 luni).
Supravieuirea nu a fost apreciat definitiv. La momentul publicrii (35 luni)
supravieuirea a constituit 80,6%. A fost nregistrat toxicitate de gradul III-IV: anemie 3
(7,5%) paciente, leucopenie 2 (5%), neutropenie 8 (20%), neutropenie febril 1
(2,5%), trombocitopenie 1 (2,5%), astenie 2 (5%), diaree 2 (5%), grea 3 (7,5%),
vom 2 (5%), mucozite 3 (7,5%).
Administrarea regimului Carboplatin + Paclitaxel n CGMM rezistent la antracicline
a fost efectuat de HCOG (The Hellenic Cooperative Oncology Group), care au inclus n
studiu 37 paciente, care au avansat sub tratamentul cu antracicline [103]. Regimul de
administrare Paclitaxel 200mg/m2 i Carboplatin AUC 7 fiecare 4 sptmni la pacientele
cu rezisten la antracicline. Rata total de rspuns a constituit 43%, din care la 5 (14%)
paciente s-a stabilit regresiune complet, iar la 11 (30%) regresiune parial. Timpul pn
la progresie a fost 8 luni (de la 0,26 la 16,8 luni), iar supravieuirea a fost de 11,1 luni.
Administrarea concomitent a Carboplatinului i Etopozidului n forma infiltrativ
CGMM a fost studiat pe un lot de 25 paciente pretratate anterior cu antracicline [249]. 6
(24%) paciente au rspuns parial la tratament, la 8 (31%) paciente s-a constatat
stabilizarea procesului, iar n 11 (44%) cazuri maladia a progresat. Mediana supravieuirii
a fost 8 luni. n 68 % cazuri s-a dezvoltat leucopenia, trombocitopenia n 56 %, anemia n
40 %, febra n 28 %.
Aceeai schem, dar cu includerea Ifosfamidei paralel de Carboplatin i Etopozid a
fost aplicat de Chang i colab. [1999] [53]. Studiul a inclus 25 paciente cu CGMM cu
recdere dup chimioterapia anterioar. 19 (76%) paciente au administrat dou i mai multe
37

regimuri policitostatice. Rata de rspuns a fost 40%, la 10 paciente s-au constatat regresiuni
pariale. Supravieuirea general a constituit 9 luni. Gradul de toxicitate a fost evaluat la
toate pacientele incluse n studiu, astfel 13 (52%) paciente au suportat toxicitate
hematologic de gradul IV, care a impus administrarea factorilor de cretere. 4 paciente au
avut neutropenie febril, 1 septicemie. Afectare hepatic sau renal nu a fost nregistrat.
Oxaliplatinul compus diaminociclohexan de platin, cu spectru de activitate i
toxicitate diferit de cel al Cisplatinei i Carboplatinei. Are aciune citotoxic demonstrat
n cteva tipuri de celule tumorale, posed activitate antitumoral la pacieni cu cancer
ovarian i de colon, refractar la Cisplatin [94, 170, 198]. Nu posed activitate nefrotoxic,
iar mielotoxicitatea este redus [20, 94]. A fost inclus n tratamentul CGMM relativ nu
demult, de aceea exist un numr redus de studii clinice.
ntr-un studiu pilot, care a inclus 14 paciente cu CGMM rezistent la antracicline, care
au administrat Oxaliplatin 130mg/m2 fiecare 3 sptmni, au fost obinute 3 (32%) RP, 1
caz de stabilizare a procesului, iar la 9 paciente maladia a progresat. Profilul toxicitii a fost
acceptabil [115].
In vitro a fost demonstrat aciunea sinergic ntre Oxaliplatin i 5-FU/Leucovorin
[231].
n 2002, Zelek L. i colab. au studiat eficiena i sigurana clinic a combinaiei
Oxaliplatin+Fluorouracil, la pacientele pretratate cu antracicline i taxani [319]. n studiu au
fost incluse 64 paciente, care au administrat Oxaliplatin 130 mg/m2 i/v n I zi i 5-FU 1,000
mg/m2/zi perfuzie continu 1-4 zile, fiecare 3 sptmni. Au fost administrate n total 376
cicluri de tratament. Vrsta medie a pacientelor a fost de 51 ani (de la 34 la 71 ani), cu
prezena n mediu a dou organe, afectate metastatic (de la 1 la 6), ficat -70%, oase 47%,
plmni 34%. Anterior pacientele au administrat n mediu dou regimuri chimioterapice.
Au fost evaluate 60 paciente: s-au stabilit 17 cazuri de regresiune parial, 26 cazuri
procese stabilizate i 17 cazuri de avansare a procesului. Astfel rata de rspuns a constituit
26%. Timpul pn la progresie 4,8 luni, supravieuirea medie 11,9 luni. Toxicitatea
hematologic a fost frecvent, dar nefiind sever, astfel neutropenia, leucopenia i
trombocitopenia au fost nregistrate n 34%, 19% i 16%, respectiv.
Pectasides D. i colab. [2003] adaug la schema raportat anterior doze mari de
Leucovorin, astfel au fost administrate Oxaliplatin 85 mg/m2 perfuzie i/v n I zi,
38

Leucovorin 200 mg/m2/zi perfuzie i/v, urmat de 5-FU 400 mg/m2/zi i/v bolus, apoi 5-FU
600 mg/m2/zi perfuzie i/v 2 zile consecutiv [224]. Au fost incluse 50 paciente cu CGMM,
tratat anterior cu antracicline i taxani. Rata de rspuns obinut a fost 34% (o pacient cu
regresiune complet i 16 paciente cu regresiune parial). Stabilizarea procesului a fost
atestat la 21 (42%) paciente, iar avansarea maladiei la 12 (24%) paciente. Timpul pn la
progresie a constituit 5,3 luni (0,5-12,8 luni), mediana supravieuirii 12,3 luni (interval de
la 0,5 la 19,2 luni).
Regimul, ce a inclus Oxaliplatin + Vinorelbin + 5-Fluorouracil, a fost obiectul de
studiu al lui Delozier i colab. [2006], care i-au studiat sigurana i eficacitatea pe un lot de
47 paciente cu CGMM, tratate anterior cu antracicline i taxani [81]. Regimul a fost aplicat
fiecare 21 zile i a inclus Oxaliplatin 130mg/m2 n 1 zi, Vinorelbin 17,5mg/m2 1i5 zi,
perfuzie continu de 5-Fluorouracil 600mg/m2/zi -1-5 zile. Au fost administrate n mediu 6
cicluri de tratament. Au fost evaluate 46 paciente, din ele rspuns parial a fost obinut la 16
(34,8%) paciente, iar la 11 paciente stabilizarea procesului pe o perioad de cel puin 4
luni. Timpul pn la progresie a constituit 5,7 luni, iar mediana supravieuirii a fost 18,8 luni.
Airoldi i colab. [2006] au evaluat eficacitatea, toxicitatea i proprietile
farmacocinetice ale combinaiei Oxaliplatin i Gemcitabin n CGMM, tratat anterior cu
antracicline i taxani [5]. Au fost incluse 40 paciente: 37 paciente cu metastaze viscerale,
din ele 20 paciente cu metastaze hepatice, la 14 paciente metastaze multiple. Au fost
administrate n mediu 8 cicluri: Gemcitabina 1000 mg/m2 n 1,8 zile, urmat de Oxaliplatin
100 mg/m2 i/v n 2 zi, fiecare 2 sptmni. S-au obinut 10 RP (25%), 16 stabilizri de
proces (40%), iar la 14 (35%) paciente maladia a avansat. Durata medie a rspunsului a
constituit 6 luni (de la 4 la 9 luni) la pacientele, care au rspuns la tratament i 4,9 luni n
grupul celor cu stabilizarea bolii. Mediana supravieuirii a constituit 18 (10-23+), 13 (8-18),
i 6 luni (4-13) n grupurile cu RP, BS i avansarea procesului, respectiv.
Aceeai combinaie, dar n alt regim a fost studiat de Caruba T. i colab. [2007], care
apreciaz eficacitatea regimului Oxaliplatin + Gemcitabin (GemOx) ntr-un studiu ce a
inclus 43 paciente cu CGMM [47]. Metastazele erau apreciate n cel puin 2 organe.
Numrul mediu de regimuri citostatice aplicate anterior era 3. Regimul studiat a inclus:
Gemcitabin 1000mg/m2 i Oxaliplatin 100 mg/m2 n I zi. Au fost obinute 3 RP (7,5%) i
proces stabilizat n 11 (27,5%) cazuri. Mediana supravieuirii a constituit 10,6 luni. Dintre
39

reaciile adverse de gradul III - IV au dominat neutropenia, trombocitopenia i anemia, care

au fost prezente n 42%, 19% i 14%, respectiv. Neuropatie periferic au dezvoltat 9%
paciente. Rezultatele obinute sunt modeste, comparativ cu primul studiu raportat.
Utilizarea Oxaliplatinului la pacientele cu CGMM n linia I de tratament a fost
raportat de Guerrero [2008], care a utilizat combinaia Navelbin+Oxaliplatin [125].
Studiul a inclus 38 paciente chimionaive cu CGMM (la momentul raportrii includerea n
studiu continu). Regimul a inclus Navelbin 30 mg/m i OXP 90 mg/m, ambele fiind
administrate fiecare 2 sptmni. Vrsta medie a pacientelor a fost 58 ani (de la 33 la 83).
Metastazele erau localizate n ficat (34,2%), plmni (44,7%), oase (50%), esuturi moi
(10,5%). Au fost evaluate 35 paciente, din care 23 au reacionat la tratament, deci RR a fost
65,7% (11,4% - RC, 54,3% - RP), stabilizarea procesului s-a nregistrat la 14,3%, n 20% -
maladia a avansat. Mediana supravieuirii a constituit 19,4 luni (17,2-21,5 luni). Au fost
aplicate 253 cicluri citostatice. Neutropenie grad III-IV a fost observat la 13,9% cicluri
(44,7% paciente). Toxicitatea non-hematologic raportat a fost medie: fatigabilitate de grad
III 8 cicluri (la 3 paciente), constipaii grad III la 2 cicluri (1 pacient), neurotoxicitate n
3 cicluri (la 3 paciente). n concluzie a fost specificat c Oxaliplatinul+Navelbinul, aplicate
n I linie de tratament, este un regim activ i bine tolerat.
Din datele prezentate se observ c derivaii de platin pn n prezent rmn a fi o
surs de inspiraie pentru oncologia contemporan. n lucrrile conferinei 44 a ASCO din
2008 au fost prezentate un ir de studii clinice, ce includ compui de platin, utilizai nu
doar n stadiu metastatic, dar i n tratament neo- i adjuvant, iar rezultatele preliminare ale
acestor studii sunt promitoare. Un alt moment interesant ar prezenta cancerul glandei
mamare triplu-negativ (ER, PR i HER-2 negative), care posed o sensibilitate crescut la
regimurile citostatice ce includ derivai ai platinei, conform datelor experimentale i clinice
prezentate [41, 269, 317]. Rolul compuilor de platin n tratamentul cancerului metastatic
al glandei mamare, ndeosebi cel rezistent la antracicline, rmne a fi definit. Un alt moment
destul de atractiv pentru Republica Moldova este costul Cisplatinului, care l face accesibil
pentru pacieni.



40

1.4 Aplicarea preparatelor de Spirulina n oncologie

Spirulina, alg cianofit microscopic cu filamente spiralate, pe parcursul multor
secole a fost utilizat ca produs alimentar, valoarea ei nutriional fiind determinat de
coninutul considerabil de protein cu valoare deplin (60-70% din greutate), datorat
aminoacizilor eseniali, precum i acizilor grai nesaturai i mineralelor [18, 251], care se
asimileaz uor de ctre organismul uman. Spirulina este definit de OMS i Congresul al
III-lea Internaional al tiinei i Tehnologiei Alimentare sursa principal a circa 49
substane bioactive, care asigur activitatea normal a organismului uman i animal, printre
ele putem meniona ficobiliproteinele (C-ficocianina, aloficocianina), polizaharidele
sulfatate, carotenoizii (n special -carotenul), vitaminele (-tocoferolul, acidul ascorbic),
substane fenolice, enzimele peroxidaza, catalaza, unele microelemente (fierul, zincul
calciul, fosforul, magneziul, selenium), acizii nucleici (ADN si ARN), care indeplinesc
funciile principale pentru pstrarea si transmiterea informaiei genetice, acid gama-linoleic
(care apartin gamei acizilor grai polinesaturai tip Omega 6), colinesteraza, clorofila
(substan pentru detoxifierea organismului).
Interesul sporit fa de biomasa de Spirulin a condiionat un numr destul de numeros
de cercetri tiinifice, care au constatat diverse efecte clinice, cum ar fi efectul antiviral,
antioxidant, imunomodulator, antihiperlipidemic, probiotic, antidiabetic, hepatoprotector,
cardioprotector, antiinflamator, radio- i chimioprotector [15, 17, 49, 52, 93, 122, 151, 174,
181, 247, 315].
Zhang i colab. [2001] studiaz efectul chimio- i radioprotector al polizaharidelor din
Spirulin asupra sngelui periferic, utiliznd concominent Ciclofosfamid i radioterapie.
S-a constatat c n grupul experimental, ce a administrat 30 i 60mg/kg de polizaharide
nivelul leucocitelor, inclusiv a neutrofilelor, a crescut, iar nivelul eritrocitelor nu s-a
modificat. Utilizarea dozei de 12mg/kg de preparat a condiionat creterea semnificativ a
eritrocitelor, leucocitelor, hemoglobinei n sngele periferic i a neutrofilelor n mduva
osoas. Se menioneaz c efectul apare dup administrare ndelungat a extrasului de
polizaharide [320].
Evaluarea aciunii Spirulinei asupra proliferrii celulare hematopoetice, apoptozei i
expresiei Bcl-2 n cazul tratamentului cu Ciclofosfamid a fost efectuat de Liu X. [2002].
Rezultatele au fost pozitive, demonstrnd ameliorarea inhibiiei i apoptozei sistemului
41

hematic produs de citostaticul evaluat. S-a constatat c Spirulina sporete nivelul de IL-1,
IL-3 n ser i expresia de Bcl-2 n celulele hematice [175].
Aciunea hepatoprotectoare a fost demonstrat prin efectul antioxidant i cel de
inactivare a radicalilor liberi apreciat la preparatele de Spirulina. Combinarea oxigenului cu
complexele moleculare creaz compui numii radicali liberi. O cantitate mic a acestora
este produs n momentul respiraiei sau digestiei. Expunerea la razele solare, diverse
infecii, fumatul, alimentele grase, diverse preparate chimice pot stimula producerea unei
cantiti mare de radicali liberi, care sunt nite molecule instabile i reacioneaz cu orice
molecul biologic proteine, acizi nucleici, lipide, oxidnd-o [58, 80, 237]. Odat formai,
printr-o cascad de reacii, condiioneaz formarea altor radicali liberi. Organismul este
protejat de aciunea radicalilor liberi prin aciunea antioxidant a superoxid dismutazei
(antioxidant produs de esuturile umane), precum i prin aciunea vitaminelor A, C, E,
catalazelor, peroxidazei glutationice [150]. Stresul oxidativ reprezint disbalana ntre
producerea radicalilor liberi i sistemul defensiv al organismului. Peroxidarea lipidic este
interaciunea ntre moleculele de oxigen i acizii grai nesaturai i cauzeaz alterarea
integritii structurale i funciei membranelor celulare, mutaii genetice i, n final, moartea
celulei [126, 129]. Organele cele mai afectate sunt creierul, ficatul, cordul, rinichii.
Administrarea Spirulinei a dus la scderea semnificativ a AST, ALT, bilirubinei prin
scderea gradului de peroxidare lipidic n plasma sanguin, deci prin conservarea
integritii structurale a membranei hepatocelulare. Aciunea protectoare a Spirulinei poate
fi condiionat de prezena ctorva componeni activi: beta caroten [235, 265], vitaminei C,
E [189], superoxid dismutazei i seleniumului [135]. Beta carotenul capteaz radicalii
liberi, reduce aciunea nociv asupra celulelor, ndeosebi asupra moleculelor ADN, ceea ce
are o aciune important n procesele de reparare i regenerare a hepatocitelor [165, 178].
Vitamina C i manifest efectul su antioxidant prin suprimarea aciunii radicalilor hidroxil
i superoxid [19]. Vitamina E inhib peroxidarea membranelor celulare i menine nivelul
constant al acidului ascorbic n esuturile afectate prin inhibarea formrii de radicali liberi
[87, 168]. Vitamina A stabilizeaz membranele celulare i reduce peroxidarea lipidic [59,
293]. Efectul hepatoprotectiv al ficocianinei este condiionat de inhibiia radicalilor de
hidroxil, alcoxil, peroxil, de reducerea aciunii distructive asupra ADN [24, 246]. Pe lng
efectul hepatoprotectiv, C ficocianina demonstreaz posibilitatea de inhibiie a creterii i
42

proliferrii celulelor HeLa i leucemiei mieloide cronice in vitro [171]. n cadrul

experimentelor pe animale a fost demonstrat creterea ratei de supravieuire n cancere
hepatice, precum i regresiunea tumorilor cavitii bucale [172, 259, 260, 268].
Yamane i col. [1998], studiind efectul dozelor mari de mercur asupra oarecilor, a
constatat c acestea duc la creterea nivelului ureei i creatininei n snge, ambii indicatori
ai unei nefrite acute. Adiia Spirulinei n alimentare a dus la scderea semnificativ a
acestora n snge [314]. Rezultate identice la utilizarea Spirulinei au fost obinute i n cazul
studierii efectului Gentamicinei i a Cisplatinului asupra oarecilor [268]. Fukino i
colaboratorii au apreciat efecte benefice similare ale Spirulinei n diminuarea toxicitii
renale n cazul aciunii nocive a Cisplatinului i mercurului [112]. Pe lng uree i
creatinin, acest autor studiaz i excreia urinar a fosfatazei alcaline i transaminazei
oxaloacetate, ca indicatori ai funciei renale. Activitatea ambelor enzime a fost semnificativ
redus la administrarea Spirulinei.
Aciunea probiotic a Spirulinei a fost demonstrat n cteva studii clinice [74, 220,
292]. Administrarea Spirulinei a condiionat sporirea popilaiei de Lactobacillus de 3 ori
comparativ cu placebo. Mai recent Parada [220] a stabilit efectul stimulator al produselor
extracelulare ale algelor asupra unui numr mai mare de lacto-bacterii - Lactococcus lactis,
Streptococcus thermophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus i Lactobacillus
bulgaricus. Lactobacteriile au 3 funcii importante: mbuntesc digestia i absorbia
alimentelor, funcia de protecie mpotriva infeciilor, stimuleaz sistemul imun. Eficiena
administrrii Spirulinei a fost demonstrat la pacienii cu malnutriie i SIDA [11].

43

CAPITOLUL II. Materialul clinic i metodele de investigaie

2.1 Caracteristica general a pacientelor incluse n studiu
Studiul a fost realizat pe un lot de 126 paciente cu cancer al glandei mamare metastatic
pretratat cu antracicline.
Criteriile generale de includere a pacientelor n studiu au fost:
1. Diagnosticul de cancer al glandei mamare, confirmat morfologic.
2. Prezena metastazelor confirmate clinic, paraclinic (examen radiologic, tomografie
computerizat, scintigrafie, examen ecografic, RMN etc.).
3. Avansarea procesului malign dup administrarea cel puin a unui regim citostatic
cu includerea antraciclinelor n calitate de linia I de tratament.
4. Indice de performan ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2.
5. Funcia adecvat a mduvei osoase - numrul leucocitelor n sangele periferic nu
mai mic de 3,5x10
9
/l, al trombocitelor nu mai mic de 150x10
9
/l, Hb > 90 g/l.
6. Funcie renal adecvat (creatininemie < 115 mcmol/l, uree < 8,3 mmol/l).
7. Funcie hepatic compensat (bilirubinemia total < 1,5 limita superioar a
normei, ALT, AST < 2,5 limita superioar a normei, n caz de metastaze hepatice
se permitea ca ALT, AST s prezinte valori < 5 limita superioar a normei).
8. Vrsta 18 ani.
9. Lipsa maladiilor concomitente severe.

n studiu au fost incluse pacientele cu cancer metastatic al glandei mamare, indiferent
de momentul apariiei metastazelor: adresare direct n stadiul IV sau dezvoltarea
metastazelor dup tratamentul radical. Toate pacientele au administrat iniial cicluri de
chimioterapie (cel puin dou) cu includerea antraciclinelor (linia I de tratament). n cazul
apariiei metastazelor la un interval mai mic de 6 luni de la finisarea tratamentului adjuvant
ce a inclus antracicline, pacientele erau considerate rezistente i incluse direct n studiu.
Criteriile generale de excludere din studiu:
1. Insuficien renal.
2. Insuficien hepatic grad III IV.
3. Insuficien cardio - vascular decompensat.
4. Insuficien pulmonar decompensat.
44

5. Caexie.
6. Prezena n anamnez a unei alte maladii oncologice.
7. Prognostic de supravieuire mai mic de 2 luni.

Grupul retrospectiv a inclus 32 paciente, care au fost tratate n perioada 2002 - 2005.
Repartizarea pacientelor dup vrst este reprezentat n tabelul 10.
Tabelul 10
Repartizarea pacientelor din grupul retrospectiv dup vrst
Vrsta (ani) 20 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69
Nr. pacientelor - 3 7 20 2

Vrsta medie a pacientelor din grupul retrospectiv a constituit 51,3 6,8 ani, cu limite
cuprinse ntre 34 i 62 ani.
n grupul prospectiv au fost incluse 94 paciente, care au administrat tratament
citostatic n IMSP Institutul Oncologic n perioada 2006 - 2008, conform schemelor propuse
ctre evaluare. Repartizarea pacientelor dup vrst este reprezentat n tabelul 11.
Tabelul 11
Repartizarea pacientelor din grupul prospectiv dup vrst
Vrsta (ani) 20 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69
Nr pacientelor 1 4 26 48 15

Vrsta medie a pacientelor din grupul prospectiv a fost 52,57,7 ani, cu limite cuprinse
ntre 29 i 68 ani. Caracteristica ampl a fiecrui lot de pacieni este efectuat n continuare
la compartimentul respectiv din capitolul III.

Aprecierea statusului de performan a fost efectuat conform indicelui ECOG/OMS.
0 = activitate total, normal, capabil de performane fizice, similare perioadei de dinainte
de mbolnvire, fr restricii.
1 = simptome uoare, restricii n activitatea fizic energic, dar capabil de activitate fizic
uoar sau de natur sedentar, de ex. activitate casnic sau de birou (capabil s
triasc cu semne tolerabile de boal).
45

2 = capabil de activitate de autongrijire, dar incapabil de orice activitate de lucru; fixat la

pat sau n scaun rulant > 50% din orele de veghe.
3 = simptome severe, > 50% din timp n pat sau n fotoliu, incapabil de activitate fizic,
capabil numai de autongrijire.
4 = complet disabilitat; simptome extrem de severe, nu se poate ingriji, 100% din timp n pat.
5 = decedat.

2.2 Caracteristica preparatelor i regimurilor de tratament citostatic folosite n
studiu
Cisplatin este un complex anorganic de metal greu (platina) cu 4 liganzi (2 Cl i 2
NH3), care pot fi uor dislocuii de atomi nucleofilici. Formeaz legturi stnse cu sulful din
grupul tiolic i cu azotul din nitrogen, astfel acioneaz ca un agent alchilant fazo-nespecific.
Reacioneaz cu multe molecule biologice, dar aciunea asupra ADN celular este
considerabil mai evident. Aceast sare de platin elibereaz ionul de metal greu i
reacioneaz cu atomul N-7 din acidul deoxiguanilic al ADN, formnd legturi transversale
inter- i intracatenare ADN (platinizarea ADN), care i modific configuraia i, ca
rezultat, inhib sinteza ARN, acizilor nucleici i a proteinelor celulare. Cisplatinul induce
nefrotoxicitate, mielodepresie, neurotoxicitate (neuropatii periferice, neurita nervului optic,
dereglarea perceperii culorilor si ototoxicitate. Toxicitatea sa renal impune condiii speciale
de hidratare i diurez. Este nalt emetogen. Alte reacii adverse: stomatit, anorexie,
leucopenie, anemie, trombocitopenie, hiperuremie, hipocalciemie, hipomagneziemie .a.

Etopozid are aciune citostatic prin inhibarea sintezei de ADN. Etoposidul este un
derivat semi-sintetic de podofilotoxina. Ea inhib intrarea n mitoz (profaza) a celulelor
tumorale, probabil prin aciunea de complexare a topoizomerazei II, deci blocheaz mitoza
n faza G
2,
acest efect se observ la

doze mici (0,3-10 mcg/ml), iar n doze mari (peste 10
mcg/ml) provoac liza celulelor care intr n mitoz. Reaciile adverse posibile sunt
leucopenia, trombocitopenia (reversibile i necumulative), hipotensiuna arterial, care apare
n cazul unei administrri i.v. prea rapide; alopecie reversibil (20-80% din cazuri); grea,
vrsturi (30% din cazuri), tratabile cu antiemetice; rareori, parestezii periferice i reacii
anafilactice (2% din cazuri), n special cu manifestri cardiopulmonare, care cedeaza la
tratament antihistaminic.
46

Vinblastin - este un alcaloid de origine vegetal (Catharanthus roseus). Blocheaz

reversibil diviziunea mitotic n stadiul de metafaz (faza S a ciclului celular). Datorit
legrii de microtubuli, Vinblastina inhib formarea fusului mitotic. La nivelul celulelor
tumorale, Vinblastina inhib, n mod selectiv, replicarea ADN i inhib, de asemenea,
sinteza de ARN, prin blocarea ARN - polimerazei ADN - dependente. Pe lng aceasta, este
capabil de a influena un ir de reacii biochimice la nivelul celulei i esuturilor, inhib
sinteza proteinelor i acizilor nucleici, mrete nivelul de glutation oxidat, altereaz
metabolismul lipidic i lipidele membranei celulare, crete nivelul de adenozin - monofosfat
ciclic, astfel inhib calcium - calmodulina, care regleaz nivelul de adenozin - monofosfat
ciclic. In vitro acest citostatic are aciune de inhibiie a angiogenezei. Este demonstrat c
Vinblastina n concentraie de 1,0-1,0 pmol/L blocheaz proliferarea endotelial, acioneaz
fibronectina, astfel stopeaz angiogeneza. Dup administrarea i/v se cupleaz cu proteinele
plasmei i se distribuie rapid n toate esuturile. Cele mai frecvente reacii adverse sunt:
leucopenia, alopecia. Poate fi neuropatie periferic uoar sau moderat, principalele
modificri fiind cele senzoreale (n 7-31%), iar constipaie n 30%, uneori de grad sever n
2-3%. Mai putin ntalnite: hiperuricemie, nefropatie uric acut, stomatita, trombocitopenia,
mialgie, greaa, voma. Rar intalnite: enterocolita hemoragic, sngerari n caz de ulcer
peptic preexistent, neurotoxicitate (ameeli, diplopie, cefalee, depresie, parestezii, senzaie
de slbiciune), sindrom cauzat de secreia inadecvata de hormon antidiuretic. Tratamentul
trebuie ntrerupt n caz de simptome neurotoxice severe.

Capecitabin - este primul derivat al fluoropirimidinei aprobat de Food and

Drug
Administration (FDA) n tratamentul cancerului mamar metastatic. Acest citostatic este un
precursor, ce se activeaz la nivelul tumorii n urma unor serii de reacii enzimatice n forma
sa activ 5-FU. Prima etap a conversiei are loc n ficat, unde este transformat n 5-deoxi-
5-fluorocitidin de ctre carboxilesteraz. Apoi se transform n 5-deoxi-5-fluorouridin de
ctre citidin-deaminaz, att n ficat, ct i n esutul tumoral. Urmtoarea etap a
metabolismului are loc selectiv n tumoare, unde sub aciunea timidin i uridin fosforilazei,
are loc hidroliza cu transformare n 5-FU. Activitate fosforolitic marcat o posed celulele
tumorale comparativ cu cele sntoase, astfel n tumoare concentraia de 5-FU este mai
nalt. Aciunea citostatic se datoreaz inhibrii diviziunii celulare prin formarea unui ARN
47

anormal structurat (Fluorouracilul fiind ncorporat n structura sa), ndeosebi n cel

ribozomal, aciune direct de inactivare a timidilat sintetazei, ceea ce duce la deficien
enzimatic, depleia de TTP i acumulare de deoxiuridin monofosfat i respectiv blocarea
sintezei ADN (inhibiie enzimatic). n afar de aceasta, 5-FU se ncorporeaz direct n
structura ADN (urme de 5-FU au fost decelate n legturile internucleotidice ale ADN),
astfel inactivndu-l. Efectul citostatic maxim al Capecitabinei se produce n faza S a ciclului
celular. De regul, Capecitabina este administrat n doza de 2000-2500mg/m2/zi pe
parcursul a 14 zile. Aceast doz produce creterea nivelului n plasm de acum peste 2 ore
de la administrare, ceea ce clinic poate fi comparat cu perfuzia continu de 5-FU. Reaciile
adverse posibile sunt diareea, mucozitele, sindromul mn-picior (amoreal, furnicturi,
eritem, descuamare, vezicule, dureri). Cel mai frecvent reaciile adverse sunt bine tolerate i
reversibile dup un interval mic de la finisarea terapiei.

Paclitaxel - este un agent chimioterapic novator, obinut din coaja arborelui Taxus
brevifolia, care stimuleaz asamblarea microtubulilor din dimerii de tubulin i stabilizeaz
microtubulii prin prevenirea depolimerizrii, inhibnd mitoza spre sfritul fazei G
2
i
nceputul fazei M. Aceast stabilizare inhib reorganizarea dinamic normal a reelei de
microtubuli, care este esenial pentru funciile celulare vitale n interfaz i mitoz. n plus,
paclitaxelul induce formarea de "iruri" sau "mnunchiuri" anormale de microtubuli pe tot
parcursul ciclului celular i multipli asteri de microtubuli n cursul mitozei. A fost raportat i
posibilitatea taxanelor de a induce transcripia factorilor i enzimelor ce moduleaz
proliferarea, apoptoza i inflamaia. Inhib chemotaxisul, migrarea, generarea de peroxid de
hidrogen. Administrat i/v, se distribuie rapid n toate esuturile, cu excepia sistemului
nervos central, are un timp de njumtire mare, este metabolizat preferenial n ficat, este
excretat de bil i se elimin prin masele fecale. Toxicitatea de baz este mielotoxicitatea
(neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie), dar se pot ntlni i
grea, vom, scderea toleranei la infecii, hipo- sau hipertensiune arterial, bradicardie,
modificri ale ECG, neuropatie periferic, reacii alergice.



48

Caracteristica regimurilor de tratament:

Au fost aplicate urmtoarele regimuri policitostatice:
1. Grupul prospectiv a fost divizat n III subgrupuri, unde au fost administrate 3 regimuri
polichimioterapice:
A. I subgrup a inclus 32 paciente, care au administrat combinaia Cisplatin +
Etopozid. Dei monoterapia cu remediile propuse ctre evaluare nu a demonstrat rate de
rspuns semnificative, totui combinarea acestora pare a fi promitoare, reieind din
rezultatele studiilor experimentale in vitro i in vivo, care demonstreaz aciunea aditiv, iar
n altele sinergic ale acestora. Pacientele au administrat citostaticele n urmtorul regim:
- Cisplatin 80mg/m2 perfuzie i/v I zi,
- Etopozid 120 mg/m2 perfuzie i/v 1, 3, 5 zile de tratament, se dilueaz n 250 ml de
ser fiziologic sau soluie de glucoz 5%, se administreaz n perfuzie timp de 30 - 60
minute, pentru a preveni apariia hipotensiunii arteriale.
Administrarea Cisplatinului se efectua n urmtorul regim:
- Sol. NaCl 0,9% 400 800ml timp de 60 minute;
- Cu 15 minute nainte de Cisplatin se administreaz antiemetic din grupul
antagonitilor receptorilor de serotonin, de obicei ondasetron i, la necesitate,
dexametazon;
- Cisplatinul n 400 ml de NaCl 0,9% , durata infuziei 30-45 minute;
- Sol. NaCl 0,9% 1000 ml cu sol. Panangin 20 40 ml.
Tratamentul a fost aplicat fiecare 3 4 sptmni.

B. Al II-lea subgrup a inclus 32 paciente care au administrat Cisplatin + Xeloda.
Dup cum s-a menionat, ideea de a combina aceste citostatice a fost rezultatul analizei
studiilor clinice de apreciere a eficienei infuziilor ndelungate de 5-FU n tratamentul
CGMM, precum i din activitatea sinergic, demonstrat clinic i biologic ale acestor dou
remedii. Regimul de administrare a fost:
- Cisplatin 80 mg/m2 i/v I zi (administrat n acelai regim),
- Xeloda 1500 mg/m2 p.o. 1 10 zi de tratament, se administreaz n 2 prize zilnice, la
cel mult 30 minute dup mese, cu un pahar de ap.
49

C. n al III - lea subgrup au fost incluse 30 paciente, care au administrat Cisplatin +

Paclitaxel. Raionamentul studierii regimului Cisplatin + Paclitaxel a fost determinat de
mecanismul de aciune diferit al acestor II citostatice, lipsa rezistenei ncruciate in vitro
[107, 321], eficacitatea demonstrat n cteva tumori solide (cum ar fi cancerul pulmonar
non-microcelular) [196]. Etapele administrrii:
- Paclitaxel 175 mg/m2 I zi , perfuzie i/v de 3 ore, urmat de
- Cisplatin 80 mg/m2 I zi perfuzie i/v n regimul menionat anterior.
Pentru profilaxia reaciilor de hipersensibilitate cauzate de Paclitaxel se efectua
premedicaia, ce a inclus Dexametazon 20 mg, fiecare 6 ore (3 doze), Difenhidramin,
50 mg i/v cu 30 - 60 minute naintea perfuziei, antagonist antihistaminic, de ex.
Cimetidin 300 mg cu 30 minute nainte de administrare.
2. Grupul retrospectiv:
- Vinblastin - 6 mg/m2 I zi de tratament i/v bolus, urmat de
- Cisplatin 75 mg/m2 perfuzie i/v n decurs de 3 ore I zi de tratament.
Ciclurile chimioterapice erau administrate fiecare 3 - 4 sptmni pn la
avansarea maladiei, toxicitate inacceptabil sau refuzul pacientelor. Dozele i
intensitatea curelor de tratament erau corelate cu toxicitatea ciclului chimioterapic
precedent. n caz de rspuns clinic pozitiv (regresiune complet sau parial),
tratamentul se repeta. n caz de boal staionar, acelai regim polichimioterapic era
aplicat pn la avansare. n caz de avansare, pacienta era eliminat din studiu.
Pentru evaluarea preparatului BioR au fost incluse n studiu 50 paciente cu cancer
mamar metastatic. Grupul de studiu a fost constituit din 25 paciente, care au
administrat tratament citostatic dup schemele propuse spre evalure i preparatul Bior
n urmtorul regim:
- n perioada internrii n staionar - soluie injectabil BioR 0,5% 2ml odat n zi (7-
10 zile),
- apoi capsule BioR 5,0mg cte o capsul nainte de mas de 2 ori n zi (dimineaa i
seara) timp de 28 zile.
Lotul martor, de asemenea, a fost constituit din 25 paciente cu cancer mamar
metastatic, care au administrat aceleai scheme citostatice, dar fr BioR. Analiza clinic a
50

grupelor de paciente studiate dup vrst, indicele de performan, caracteristicile tumorale

de baz sunt prezentate detaliat n capitolul III.
Toate pacientele au fost supuse unui examen minuios clinic, care a inclus studiul
asupra simptomelor de baz (reaciilor adverse) grea, vom, stomatit, neuropatie
periferic, diaree, cu apreciere a gradului de toxicitate i investigaii de laborator
examenul sngelui periferic i a urinei, biochimiei serului sanguin.

2.3 Metodologia evalurii rezultatelor tratamentului
Evaluarea pn la iniierea tratamentului a pacientelor a inclus: anamnesticul maladiei,
examenul fizic, analizele complete de snge i urin, profilul biochimic al serului sanguin,
probele hepatice, EGC, examenul radiologic al cutiei toracice, examenul ecografic al
cavitii abdominale i bazinului mic, scintigrafia sistemului osos. Monitorizarea clinic,
analiza general i biochimia sngelui era efectuat fiecare 3 - 4 sptmni.
n continuare, aprecierea rspunsului la tratament a fost efectuat conform definiiei
OMS pentru tumori msurabile dup fiecare II cure de tratament, cu excepia cazurilor de
avansare evident dup un ciclu citostatic propus evalurii:
Boal msurabil modificri n suma produselor LD
s
i cele mai mari diametre
perpendiculare, fr specificarea numrului maxim de leziuni.
Remisiune complet (RC) dispariia tuturor semnelor de boal determinat de 2
observaii independente, la interval de cel puin 4 sptmni.
Remisiune parial (RP) reducerea cu mai mult de 50% a dimensiunilor tumorale
cel puin 4 sptmani, fr noi metastaze, fr progresie tumoral n nici un sediu.
Boal staionar (BS) reducerea cu <50% a dimensiunilor tumorale, creterea cu cel
mult cu 25% a dimensiunilor tumorale n una sau mai multe localizri, cel puin 4
sptmni.
Boal progresiv (BP) creterea cu cel puin 25% a dimensiunilor tumorale n una
sau mai multe localizri sau apariia de noi leziuni diagnosticate n sedii multiple.
Durata regresiunii reprezint intervalul de timp msurat de la stabilirea regresiunii
pn la evidenierea unei creteri tumorale mai mare de 25% din valoarea produsului
diametrelor perpendiculare tumorale, msurate n cadrul a dou examene fizice succesive.
Regresiunea este exprimat n zile, sptmni sau luni.
51

Timpul pn la progresie (time to progression) - intervalul de timp msurat de la

nceperea tratamentului pn la evidenierea unei creteri tumorale mai mare de 25%

2.4 Principiile evalurii toxicitii tratamentului
Aprecierea toxicitii regimurilor de tratament studiate a fost efectuat conform
clasificrii OMS, care este reprezentat n tabelul 12. Principalele reacii adverse nregistrate
n timpul aplicrii regimurilor de tratament studiate au fost apreciate pe baza examenului
clinic i probelor paraclinice (de laborator). Monitorizarea principalilor indici se efectua la
fiecare serie de tratament. Principalele probe de laborator evaluate erau: analiza biochimic,
analiza general a sngelui, analiza general a urinei.
Tabelul 12
Clasificarea OMS a efectelor toxice acute i subacute ale unui tratament
anticanceros (gradele de toxicitate)
Toxicitate Gradul O Gradul I Gradul II Gradul III Gradul IV
Hematologic
Leucocite 4,010
9
/l 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0
Trombocite LN10
9
/l 75,0-LN 50,0-74,9 25,0-49,0 <25,0
Hemoglobin LN 100-LN 80-100 65-79 <65
Granulocite 2,010
9
/l 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5
Limfocite 2,010
9
/l 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5
Hemoragii Absent Peteii Moderat Medie Masiv
Gastro-intestinal
Grea Absent Capabil s
mnnce,
aport
alimentar
rezonabil
Scdere
semnificativ a
aportului
alimentar
Aport
alimentar
nesemnificativ,
necesit
hidratare
-
Vom Absent 1 episod /24
ore
2-5
episoade/24
ore
>6episoade /24
ore, sau
necesit
hidratare i/v
Necesit
alimentaie
parenteral
sau terapie
intensiv;
colaps
hemodinamic
Stomatit
(mucozit
orofaringian)
Absent Ulceraii
nedureroase,
eritem,
Eritem
dureros, edem
sau ulcere, dar
Eritem
dureros, edem
sau ulcere,
Ulceraii
severe,
necesit
52

durere
moderat n
absena
leziunilor
poate nghii necesit
hidratare i/v
alimentaie
parenteral
Diaree Absent 2-3 scaune /zi 4-6 scaune /zi
sau nocturne
>7 scaune/zi
sau
incontinen
sau necesit
hidratare i/v
Consecine
fiziologice
care necesit
terapie
intensiv,
colaps
hemodina
mic
Alterarea funciei hepatice
Bilirubina LN <1,5N 1,5-3,0N >3,0N >10,0N
Transaminaze
(ALT, AST)
LN <2,5N 2,6-5,0N 5,1-20,0N >20,0N
Fosfataza
alcalin
LN <2,5N 2,6-5,0N 5,1-20,0N >20,0N

Hepatomegalie Absent - - Prezent Prezent
Modificri renale
Creatinin N <1,5N 1,5-3,0N 3,1-6,0N >6,0N
Hemoglobin
urie
Absent Prezent - - -
Proteinurie N sau <0,15
g n 24 ore
1+ sau 0,15-
1,0 g n 24
ore
2-3+ sau 1,0-
3,5 g/24 ore
4 + sau > 3,5g
/24 ore
Sindrom
nefrotic
Insuficien
renal
Absent - - Necesit
dializ, dar e
reversibil
Necesit
dializ, dar e
ireversibil
Alopecie Absent Uoar Pronunat - -
Hipotensiune
arterial
Absent Exist, dar nu
necesit
tratament
(inclusiv
hipotensiune
ortostatic)
Necesit
administrare
de lichide sau
alte tratamente,
dar nu i
spitalizare;
fr consecine
fiziologice
Necesit
tratament i
spitalizare, dar
fr consecine
fiziologice
persistente
oc (asociat
cu acidoz li
disfuncie
organic
datorit
hipoperfuziei
tisulare)
Hipertensiune
arterial
Absent Asimptomati
c, creteri
tranzitorii cu
>20 mm Hg
(diastolic)
sau cu peste
150/100 mm
Hg (anterior
normal), nu
necesit
tratament
Simptomatic,
cretere
recurent sau
persistent cu
>20 mm Hg
sau cu peste
150/100 mm
Hg (anterior
normal), nu
necesit
tratament
Necesit
iniierea i
intensificarea
tratamentului
Criz
hipertensiv
53

Neuropatie
motorie
Absent Slbiciune
subiectiv,
dar fr
modificri
obiective
Slbiciune
obiectiv
uoar, cu
impoten
funcional,
dar fr
afectarea
activitii
zilnice
Slbiciune
obiectiv, cu
afectarea
activitii
zilnice
Paralizie
Neuropatie
senzitiv
Absent Pierderea
reflexelor
osteo-
tendinoase
profune, sau
parestezii,
fr
impoten
funcional
Afectare
senzorial
obiectiv sau
parestezii cu
impoten
fucnional,
dar fr
afectarea
activitii
zilnice
Afectare
senzorial sau
parestezii, cu
afectarea
activitii
zilnice
Afectare
senzorial
permanent
cu impoten
funcional

2.5 Procesarea statistic a materialului investigativ
Datele investigaiilor au fost prelucrate computerizat prin metodele de analiz
descriptiv i analiz a supravieuirii.
Dependena statistic dintre parametrii calitativi s-au prezentat prin tabele de
contingen, iar pentru verificarea ipotezei de independen a liniilor i coloanelor s-a folosit
criteriul hi2 (X2).
Pentru estimarea diferenelor semnificative n mediile a dou grupe s-a utilizat criteriul
Student.
n analiza duratei de supravieuire s-a folosit testul Caplan-Mayer de formare a
tabelelor i curbelor de supravieuire i criteriile Cocs - Mantel (Log-Rank) i Wilcoxon
(Breslow) pentru compararea acestora.
54

CAPITOLUL III.
REZULTATELE STUDIULUI
3.1 Combinaia Cisplatin + Etopozid n tratamentul de linia II-a al cancerului
mamar metastatic rezistent la antracicline
n ciuda unor progrese terapeutice, cancerul glandei mamare metastatic rmne a fi o
maladie incurabil, iar tratamentul chimioterapic are un rol n mare msur paliativ. Dei
acest maladie s-a dovedit a fi destul de sensibil la majoritatea remediilor citostatice, totui,
prognosticul pacienilor cu CGMM este nefavorabil. Creterea utilizrii antraciclinelor n
tratamentul adjuvant al cancerului mamar duce la micorarea eficacitii acestora n stadiul
metastatic, ceea ce limiteaz utilizarea lor la pacientele pretratate i impune studierea unor
combinaii citostatice ce nu le includ. Au fost efectuate numeroase studii clinice, ndeosebi
de faza a II, care au demonstrat rate diferite de rspuns, fr influen cert asupra duratei de
via a pacientelor. Astfel regimul optim de tratament nu este definit pn n prezent, iar
cutarea unei combinaii efective i bine tolerate este o provocare n tratamentul CGMM.
n studiu au fost incluse 32 paciente, cu vrsta medie 53,8 7,7 ani, n limitele
cuprinse ntre 33 i 66 ani. Indicele de performan ECOG 0 a fost la 11 (34,3%) paciente,
ECOG 1 - la 14 (43,8%) i ECOG 2 - la 7 (21,9%) paciente. Mediana acestui indice a
constituit 1.
Localizarea i numrul sediilor metastatice este prezentat n tabelul 13.
Tabelul 13
Caracteristica sediilor metastatice
Sediul metastazelor Numrul pacientelor (%)
Avansrile loco-regionale (recidive
locale, metastaze intracutanate, n
ganglionii limfatici)
20 (62,5)
Plmni 14 (43,8)
Oase 14 (43,8)
Ficat 4 (12,5)

Din tabel, se observ c cel mai frecvent s-au stabilit avansri loco-regionale,
reprezentate de metastaze intracutanate, recidive locale, metastaze n ganglionii limfatici
55

regionali 20 cazuri, ceea ce constitue 62,5%, apoi urma afectarea plmnilor 14 (43,8%)
cazuri, afectarea sistemului osos 13 (40,6%), ficatului 4 (12,5%).
Un sediu metastatic a fost apreciat la 16 (50 %) paciente, fiind reprezentat de avansri
locale 8 (25%) cazuri, metastaze pulmonare 4 (12,5%) cazuri, metastaze osoase 3
(9,5%) cazuri, metastaze hepatice 1 (3,1%) caz.
Dou sedii metastatice au fost determinate la 12 (37,5%) paciente:
- metastaze pulmonare i avansare local 4 (12,5%) cazuri,
- metastaze osoase i avansare local 4 (12,5%) cazuri,
- metastaze pulmonare i osoase 3 (9,4%) cazuri,
- metastaze hepatice i pulmonare 1 (3,1%) caz.
Trei sedii metastatice au fost apreciate la 4 (12,5%) paciente:
- metastaze pulmonare, osoase i avansare local 2 (6,3%)cazuri,
- metastaze pulmonare, hepatice i avansare local 1 (3,1%) caz,
- metastaze hepatice, osoase i avansare local 1 (3,1%) caz.
Trebuie de menionat c drept sediu metastatic a fost considerat organul afectat i nu
numrul metastazelor.
A fost administrat schema de tratament:
- Cisplatin 80 mg/m2 i/v m2 perfuzie i/v, I zi de tratament,
- Etopozid 120 mg/m2 perfuzie i/v, 1, 3, 5 zile de tratament (modalitatea
administrrii a fost expus n capitolul II).
Acest regim policitostatic era administrat fiecare 3 - 4 sptmni. n caz de rspuns
clinic pozitiv (regresiune complet sau parial), ciclul se repeta. n caz de boal staionar
acelai regim polichimioterapic era aplicat pn la avansare. n caz de avansare, pacienta era
eliminat din studiu.
Au fost administrate 101 cicluri de tratament, fiecare pacient administrnd n mediu
3,2 cicluri. Toate pacientele au fost evaluate pentru eficacitate i toxicitate. Aprecierea
eficacitii tratamentului s-a efectuat dup criteriile OMS, expuse n capitolul II.
n urma aplicrii schemei propuse s-a apreciat o rat de rspuns de 37,5% (n
intervalul de confiden de 95% 22,9% 54,8%), astfel regresiuni complete s-au constatat la
3 (9,4%) paciente, regresiuni pariale 9 (28,1%) paciente, stabilizarea maladiei 12
(37,5%) paciente, avansarea procesului 8 (25%) paciente.
56

S-au constatat regresiuni complete la 3 (9,4%) paciente, care prezentau metastaze n

plmni, sistemul osos i avansare local. Dou paciente prezentau un sediu metastatic
(afectarea plmnilor, iar alta, respectiv, avansare local cu conglomerat de ganglioni
limfatici axilari i supraclaviculari), iar o pacient - dou sedii (afectarea metastatic a
oaselor i plmnilor). La momentul evalurii dou paciente sunt n regresiune complet,
fr semne de avansare (pe o perioad de 8 i, respectiv, 10 luni), iar la a treia durata
regresiunii complete a constituit 6 luni, iar timpul pn la progresie 8 luni.
Caz clinic. Pacienta R., 52 ani cu diagnosticul: Cr glandei mamare dreapta T2N2M0
st.III. Stare dup tratament radical complex. Avansare metastaze pulmonare.
La eviden la IMSP IO din aprilie 2006. Pe 21.06.2006 se efectueaz mastectomie
radical (n Turcia). Histologic Cr invaziv ductal. Metastaze n g/l axilari. Ulterior
administreaz 6 cicluri de PCT dup programul CEF. n martie 2007 revine cu acuze la
dispnee n repaos, tuse seac, pierdere ponderal, slbiciune general. Radiologic se
constat avansare n plmni tip limfangit metastatic (fig.1).

Fig. 1 Radiografie pulmonar. Accentuarea
desenului pulmonar, limfangit metastatic,
pleurezie pe dreapta.

A administrat 2 cicluri de PCT dup programul Cisplatin + Etopozid cu regresiune
complet n plmni (fig.2). Subiectiv ameliorarea strii generale (dispare tusea i
dispneea), mbuntirea calitii vieii. Din motive personale pacienta abandoneaz
Fig. 2 Radiografie pulmonar. Regresia
complet a limfangitei i pleureziei pe
dreapta.
57

tratamentul. Dup 6 luni revine cu avansare metastatic n plmni. innd cont de

rezultatul tratamentului aplicat anterior, a fost administrat aceeai combinaie citostatic
Cisplatin + Etopozid. Pe parcursul a 7 luni a administrat 5 cicluri citostatice dup acelai
regim cu stabilizarea procesului.
Regresiuni pariale au fost stabilite la 9 (28,1%) paciente. Astfel regresiune parial a
fost apreciat n cazul unui sediu metastatic la 5 (15,6%) paciente (trei paciente cu
metastaze n plmni, o pacient cu metastaze n ganglionii limfatici regionali i metastaze
intracutanate, iar o pacient cu metastaze osoase); n dou sedii metastatice la 4 paciente:
afectarea plmnilor i local n II cazuri, afectarea sistemului osos i avansare local la o
pacient, sistemului osos i pulmonar o pacient. Astfel, afectarea plmnilor a fost
stabilit n 5 cazuri, avansare local n 5 cazuri, iar a sistemului osos n 3 cazuri.
La o pacient din acest grup, care prezenta metastaze multiple n oase i plmni a fost
constatat regresiune complet n plmni i regresiune parial n oase pe o durat de 11
luni.
Caz clinic. Pacienta C., 33 ani. La eviden la IMSP IO din iunie 2003, cnd s-a
stabilit d-cul de Cr glandei mamare stngi T2N1M0 st.IIb. A administrat tratament
radical complex, ce a inclus 3 cicluri de PCT neoadjuvant dup programul CAF, TGT
42 Gy. Pe 13.10.2003 mastectomie radical pe stnga. Histologia 53954-78/03
Carcinom invaziv ductal tip glandular solid. Patomorfoz gr.I. Mt n ganglionii limfatici
axilari. Administreaz cu scop adjuvant 4 cicluri de PCT dup programul CAF1.
n februarie 2006, se constat avansarea procesului cu metastaze pulmonare i
osoase. A administrat 5 cicluri de tratament citostatic dup programul CAF, apoi CAMF,
cu tamoxifen. Radiologic se constat stabilizare n plmni (fig.3), dar avansarea
metastazelor osoase (fig.4) (august 2006).
Pacienta este inclus n studiu. Se interneaz pe 16.10.2006 cu acuze la cefalee,
dureri pronunate n regiunea osului parietal pe dreapta, tuse seac periodic. A
administrat 3 cure dup schema Cisplatin + Etopozid, cu ameliorare subiectiv n
dinamic diminuarea considerabil a sindromului algic n oase, mbuntirea strii
generale, creterea calitii vieii. n ianuarie 2007 la MRF nr.204-22.01.2007 ariile
pulmonare transparente, fr opaciti de focar sau infiltraii. Hilurile pulmonare
58

structurate. Sinusuri libere. Se constat regresie complet n pulmoni. Continu tratamentul

citostatic n acelai regim a administrat nc 3 cure, cu evoluie clinic pozitiv.

Fig. 3 Radiografie pulmonar. Accentuarea
desenului pulmonar, dou focare metastatice
pulmonare pe dreapta.
Fig. 4 Scintigrafia sistemului osos, regim
corp integru metastaze osoase multiple.

Scintigrafia (17.04.2007) atest prezena focarului metastatic n osul parietal pe
dreapta, micorare considerabil a intensitii de acumulare n coasta I, stern. Se atest
ameliorarea obiectiv a procesului RP>50% (fig.5). Radiologic (18.04.07) se menine
regresia complet n plmni (fig.6).

Fig 5. Scintigrafia sistemului osos regim
corp integru metastaze osoase n
regresiune parial >50%.
Fig. 6. Radiografie pulmonar. Arii
pulmonare transparente, fr opaciti de
focar.
59

innd cont de rezultatele obinute, pacienta a administrat a 7 cur de tratament cu

Cisplatin i Etopozid, apoi a fost consultat de radioterapeut, cu iradierea focarului
metastatic din osul temporal din dreapta, coasta I pe stnga DS-36Gy (august/2007).
Astfel, tratamentul administrat a permis obinerea unui rezultat pozitiv: remisiune
timp de 1an, regresie complet n pulmoni 9 luni, regresie parial n oase 6 luni la o
pacient de 34 ani, cu un proces malign avansat, sporindu-i nu doar supravieuirea, ci i
calitatea vieii.
Durata medie a regresiunii pariale n acest grup a constituit 5 luni (de la 2 luni la 15
luni). Timpul pn la progresie constituie 5,8 luni (intervalul cuprins ntre 3 i 17 luni).
Stabilizarea procesului s-a constatat la 12 (37,5%) paciente, care prezentau metastaze
n oase, plmni, ficat, avansri locale. La 4 paciente s-au constatat 3 sedii metastatice (2
paciente cu afectarea metastatic a plmnilor, sistemului osos, avansare local; la o
pacient s-au determinat metastaze n ficat, plmni, avansare local; la alta metastaze n
ficat, sistemul osos, avansare local), dou sedii metastatice au fost apreciate la 5 paciente
(afectarea sistemului osos i avansare local n 3 cazuri; afectarea oaselor i plmnilor la o
pacient, metastaze pulmonare i n ganglionii limfatici regionali n 1 caz), iar 1 sediu la 3
paciente (avansare local la 2 paciente, metastaze n oase 1 pacient). La o pacient din
acest grup, care prezenta 3 sedii metastatice, s-a stabilit regresiune complet n plmni pe o
durat de 9 luni, regresiune parial local i stabilizare n oase. La momentul ultimii
evaluri, la 8 paciente maladia a avansat, deci timpul pn la progresie la aceste paciente a
constituit 3,5 luni (n intervalele de la 2 la 12 luni). La alte 4 paciente procesul este stabilizat
perioada de evaluare constituie de la 6 la 12 luni.
Boal progresiv a fost constatat la 8 paciente, dintre care 6 paciente prezentau un
singur sediu metastatic (metastaze n ficat, sistemul osos, avansare local), iar 2 cu dou
sedii (metastaze n ficat i oase; afectarea plmnilor i oaselor). Timpul pn la progresie
n acest grup a constituit 2,5 luni (de la 2 la 4 luni).
Apreciind eficacitatea combinaiei aplicate n ntregul subgrup evaluat, s-a stabilit c
timpul pn la progresie constituie 5,5 luni, iar mediana supravieuirii constituie 14 luni
(diagrama 1).


60

Diagrama 1
Curba de supravieuire i intervalul de credibilitate de 95%
a pacientelor din grupul Cisplatin + Etopozid











n urma analizei datelor obinute, s-a determinat c unele sedii metastatice posed o
sensibilitate mai mare la schema propus, fapt reflectat n tabelul 14.
Tabelul 14
Aprecierea eficacitii schemei Cisplatin + Etopozid
n dependen de sediul metastatic
Sediul metastazelor Numrul
bolnavelor
RC (%) RP (%) Stabilizare
(%)
Avansare
(%)
Avansri loco-regionale
(recidive locale, metastaze
intracutanate, metastaze n
gangl. limfatici regionali)
20 1 (5%) 5 (25%) 10 (50%) 4 (20%)
Plmni 14 4 (28,6%) 4 (28,6%) 5 (35,7%) 1 (7,1%)
Oase 14 1 (7,1%) 3 (21,4%) 7 (50%) 3 (21,4%)
Ficat 4 - - 2 (50%) 2 (50%)

Regimul citostatic a fost bine tolerat, avnd o toxicitate medie, iar reaciile adverse
semnalate sunt reflectate n tabelul 15.

0 5 10 15 20 25
0%
25%
50%
75%
100%
Timpul (luni)
%

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
i
i
61

Tabelul 15
Toxicitatea schemei Cisplatin + Etopozid
Toxicitate Grad I Grad II Grad
III
Grad
IV
Total
n.a. % n.a. % n.a. n.a. n.a. %
Leucopenie 10 31,2 3 9,4 - - 13 40,6
Trombocitopenie 3 9,4 1 3,1 - - 4 12,5
Anemie 2 6,2 1 3,1 3 9,3
Grea 20 62,5 5 15,6 - - 25 78,1
Vom 7 21,9 3 9,4 - - 10 31,3
Stomatit/mucozit
orofaringian
1 3,1 - - - 1 3,1
Neuropatie
periferic
1 3,1 - - - 1 3,1
Hipotensiune
arterial
2 6,3 - - - 2 6,3

Cea mai frecvent toxicitate a fost cea non-hematologic, fiind prezentat de grea i
vom. Grea au acuzat 25 paciente, ceea ce reprezint 78,1% din cazuri, din care de gradul
I a fost n 20 cazuri i la 5 paciente de gradul II. Voma a fost prezent la 10 (31,3%)
paciente: la 7 paciente de gradul I, la 3 paciente - de gradul II. Nu au fost semnalate
toxiciti de gradul III IV. Acest fapt se datoreaz efecturii unui tratament de suport
adecvat cu folosirea n terapia antiemetic a antagonitilor serotoninergici 5-HT3. n
cazurile de emez tardiv au fost folosii corticosteroizii i antagonitii dopaminergici
(Metoclopramid) administrai de 2 ori pe zi. Regimul de chimioterapie studiat s-a complicat
cu leucopenie de gradul I II n 40,6% cazuri; trombocitopenie gradul I i II - n 12,5%.
Toxicitate de grad III - IV i neutropenii febrile nu au fost nregistrate, de asemenea
n-au existat spitalizri datorate toxicitii. n toate cazurile toxicitatea postchimioterapic s-a remis
sub tratament uzual. Nu au fost nregistrate decese terapeutice. De asemenea, ntreruperea
tratamentului din motiv de toxicitate inacceptabil nu a necesitat nici un pacient.
Deci regimul evaluat prezint o rat de rspuns de 37,5% (n intervalul de confiden
95% 22,9% - 54,8%), iar beneficiul clinic este de 75%, posed o toxicitate medie. Timpul
pn la progresie constituie 5,5 luni (cu interval cuprins ntre 2 i 12 luni), mediana
supravieuirii constituie 14 luni.
62

3.2 Evaluarea combinaiei Cisplatin + Xeloda n calitate de tratament de

linia II-a la pacientele cu cancer metastatic al glandei mamare
n studiu au fost incluse 32 paciente cu vrsta medie de 52,67,7 ani, variind de la 34
la 68 ani. Indicele de performan ECOG a fost 0 la 8 (25%) paciente, ECOG 1 la 17
(53,1%) paciente i ECOG 2 la 7 (21,9%) paciente. Mediana acestui indice a constituit 1.
Localizarea metastazelor este reprezentat n tabelul 16.
Tabelul 16
Caracteristica sediilor metastatice
Sediul metastazelor Numrul pacientelor (%)
Oase 16 (50)
Avansri loco-regionale
(recidive locale, metastaze
intracutanate, ganglioni limfatici
regionali)
15 (46,9)
Ficat 15 (46,9)
Plmni 13 (40,6)

Cu un sediu metastatic s-au prezentat 12 (37,5%) paciente, din care afectarea ficatului
s-a apreciat la 5 paciente, metastaze multiple n oase la 3 paciente, avansare local la 3
paciente, iar afectarea plmnilor la o pacient.
Majoritatea pacientelor aveau dou sedii metastatice 13 (40,6%) paciente:
- afectarea metastatic a plmnilor i avansare local 4 paciente,
- afectarea metastatic a sist. osos i avansare local 3 paciente,
- afectarea metastatic a ficatului i sist. osos 2 paciente,
- afectarea metastatic a plmnilor i oaselor 2 paciente,
- afectarea metastatic a ficatului i avansare local 2 paciente.
La 7 (21,9%) paciente s-au apreciat 3 sedii metastatice:
- Afectarea ficatului - plmnilor -sist. osos 5 paciente,
- Afectarea sist. osos plmnilor avansare local 1 pacient,
- Afectarea sist. osos ficatului avansare local 1 pacient.
Tratamentul citostatic a inclus:
- Cisplatin 80 mg/m2 i/v m2 perfuzie i/n I zi de tratament,
- Xeloda 1500mg/m2 per os, pe parcursul a 10 zile.
63

Acest regim de tratament era administrat fiecare 3 4 sptmni. Dozele i intensitatea

curelor de tratament era corelat cu toxicitatea ciclului chimioterapic precedent.
Pacientele erau evaluate dup fiecare regim citostatic pentru toxicitate. Eficacitatea a
fost apreciat dup fiecare II cicluri citostatice, cu excepia cazurilor de avansare evident
dup I serie de tratament dup schema propus cercetrii. n caz de rspuns clinic pozitiv
(regresiune complet sau parial), ciclul se repeta. n caz de boal staionar, acelai regim
polichimioterapic era aplicat pn la avansare. n caz de avansare, pacienta era eliminat din
studiu.
Au fost administrate 104 cure de tratament, respectiv fiecare pacient a administrat n
mediu 3,3 cicluri, n limitele de la 1 la 7.
n urma aplicrii tratamentului au fost stabilite regresiuni complete 2 (6,3%) cazuri,
regresiuni pariale 12 (37,5%) cazuri, stabilizarea procesului 7 (21,8%) cazuri, avansarea
maladiei 11 (34,4%) cazuri. Rata de rspuns obinut a fost 43,8% (n intervalul de
confiden de 95% 28,17 60,67%).
Regresiuni complete au fost stabilite la 2 paciente, cu metastaze hepatice i recidiv
local. Timpul pn la progresie n acest grup constituie 7 luni.
Caz clinic. Pacienta B., 63 ani. La eviden din martie 2004, cnd clinic i citologic se
stabilete diagnosticul: Cancerul glandei mamare pe dreapta T4N1M0 st.IIIb. A
administrat 3 cicluri de PCT dup programul CAF, apoi TGT 42 Gy. Refuz tratamentul
chirurgical. Administreaz 4 cicluri de chimioterapie dup programul CAF, se indic
tamoxifen 20 mg/zi timp ndelungat.
n noiembrie 2006 revine cu proces distructiv i hemoragie din tumor. Din condiii
vitale, s-a efectuat mastectomie paliativ. Histologia 63807-17/2006 Cr lobular de tip
schir solid. Patomorfoz gr.II. n ganglionii limfatici axilari i subclaviculari Mt de Cr
(patomorfoz gr.III-IV). Administreaz 5 cicluri de PCT dup programul Cooper.
n decembrie 2007 radiologic se constat metastaze pulmonare bilaterale, pleurezie
pe dreapta (fig.7). Scintigrafic se stabilesc metastaze multiple n oase. A administrat 3 serii
de PCT dup programul CAF cu Tamoxifen, dup care se constat avansarea procesului.
Este inclus n studiu. A administrat 3 cicluri de tratament dup programul
Cisplatin+Xeloda, cu regresiunea complet a pleureziei i regresiune parial a
metastazelor pulmonare (fig.8). Scintigrafic stabilizarea procesului n oase. Subiectiv
64

ameliorare evident a calitii vieii. A continuat tratamentul PCT. Efectul clinic s-a
meninut o perioad de 6 luni.


Fig. 8. Radiografie pulmonar. Regresiune
complet a pleureziei, regresiune parial a
metastazelor pulmonare.

Regresiuni pariale au fost apreciate la 12 (37,5%) paciente, din care prezentau un
sediu metastatic 4 paciente (2 - afectarea metastatic a ficatului; 1 metastaze n oase; 1
avansare local), dou sedii metastatice 5 paciente (metastaze n plmni i oase 2
paciente; metastaze n oase i ficat 1 pacient; plmni i avansare local 1; avansare n
oase i local 1 pacient), iar 3 paciente - 3 sedii metastatice (afectarea oaselor,
plmnilor, ficatului 1 pacient, afectarea ficatului, oaselor, local 1 pacient, avansare
n ficat, plmni i local 1 pacient). Trebuie de menionat c la 3 paciente, (cu metastaze
n ficat i oase 1 pacient, metastaze pulmonare, n ganglionii limfatici mediastinali i
osoase 1 pacient, iar alta cu 3 sedii metastatice plmni, ficat, oase) au fost stabilite
regresiuni complete n oase (la primele dou) i, respectiv, n plmni. Timpul pn la
progresie a constituit 7,5 luni luni, n intervalul de la 3 la 14 luni. La momentul evalurii la
9 paciente maladia a avansat, iar altele 3 continu tratamentul dup schema propus.
Caz clinic. Pacienta N., 56 ani. La eviden la IMSP IO din martie 2007, cnd clinic i
citologic se stabilete diagnosticul Cancer al glandei mamare stngi T2N1M1 st.IV.
Metastaze hepatice, multiple metastaze osoase. A administrat 4 cicluri de PCT dup
Fig. 7. Radiografie pulmonar. Accentuarea
desenului pulmonar, metastaze pulmonare
bilaterale, pleurezie pe dreapta pn la coasta
IV.
65

programul CAF cu tamoxifen, apoi 2 cicluri dup programul CAMF cu tamoxifen, cu

avansarea metastazelor hepatice de la 26mm la 56mm (fig.9).
A fost inclus n studiu n stare general grav-medie, cu acuze de dureri n
hipocondriul drept, inapeten, slbiciune general. A administrat 3 cicluri de PCT dup
programul Cisplatin + Xeloda, cu regresiune parial a metastazelor hepatice (fig.10),
ameliorarea strii generale (au disprut durerile n hipocondriu, a reaprut pofta de
mncare). A continuat tratamentul pn la avansarea procesului. Timpul pn la progresie
a constituit 5 luni.

Stabilizarea procesului a fost apreciat n 7 (21,8%) cazuri, n metastaze pulmonare,
hepatice, osoase, avansri locale. Un sediu metastatic a fost apreciat la 2 paciente (afectarea
sistemului osos, avansare loco-regional), dou sedii metastatice la 4 paciente (2 afectarea
metastatic a plmnilor i avansare local, 1 metastaze n plmni i ficat, 1 metastaze n
oase i ganglionii limfatici regionali), trei sedii metastatice (plmni, ficat, oase) au fost
apreciate n 1 caz. Timpul pn la progresie constituie 5 luni (intervalul de la 4 la 12 luni).
Caz clinic. Pacienta C., 43 ani. La eviden la IMSP IO din aprilie 2007, cnd clinic
i citologic se stabilete diagnosticul de Cancer al glandei mamare stnga T2N1M0
st.IIb. A administrat tratament radical complex, ce a inclus TGT- 42 Gy la focar i
ganglionii limfatici regionali. Pe 5.04.2007 - mastectomie radical tip Madden pe stnga.
Fig. 9. Tomografie computerizat. Prezena a
dou focare metastatice n lobul drept al
ficatului.
Fig. 10. Tomografie computerizat. Regresia
cu 50% a unui focar metastatic din ficat, cu
regresiunea complet a celui de-al doilea.
66

Histologia 21201-20/07 Cr ductal invaziv cu scleroz. Metastaze n 4 din 5 ganglioni

limfatici axilari i 4 din 8 subclaviculari. Postoperator a administrat 6 cure de
polichimioterapie adjuvant dup programul CAF.
n octombrie 2007 apar dureri n regiunea lombar a coloanei vertebrale, ndeosebi
la deplasare. Radiologic se stabilete avansare n coloana vertebral. A administrat TGT
16 Gy, dar fr efect. Peste 2 luni de la finisarea tratamentului adjuvant ce a inclus
antracicline efectueaz tomografia prin RMN cu stabilirea avansrii procesului (fig.11).
Pacienta este inclus n studiu. A administrat programul Cisplatin + Xeloda. Dup 3 serii
de PCT combinaia Cisplatin + Xeloda se constat regresiune parial a procesului
metastatic (fig.12). A continuat tratamentul n acelai regim citostatic pn la avansare.
Timpul pn la progresie a constituit 8 luni.


Avansarea maladiei a fost constatat n 11 (34,4%) cazuri, la paciente ce prezentau
metastaze n plmni, oase, ficat, ganglionii limfatici, recidive locale. Majoritatea
pacientelor prezentau multiple sedii metastatice: trei sedii la 3 paciente i dou sedii n 3
Fig.11. Tomografie prin RMN. Prezena
focarelor multiple de distrucie tumoroas
n L
2
- S
1
cu dimensiuni de pn la 21 mm.
Fig 12. Tomografie prin RMN. Prezena
focarelor metastatice n L4-5, comparativ cu
fig.11 regresiune parial >50%.
67

cazuri. Timpul pn la progresie n acest grup a constituit 1,3 luni. La momentul evalurii 8
paciente au decedat, dou administreaz tratament simptomatic, iar o pacient continu
tratamentul citostatic de linia III.
Analiznd ntreg lotul de paciente, am constatat c timpul pn la progresie constituie
5,2 luni (interval de la 1 la 14 luni), iar mediana supravieuirii 9 luni (interval de la 2 la 15
luni), la momentul evalurii 13 paciente sunt n via (diagrama 2).
Diagrama 2
Curba de supravieuire i intervalul de credibilitate de 95%
a pacientelor din grupul Cisplatin + Xeloda












Eficiena schemei propuse ctre evaluare Cisplatin + Xeloda - n principalele sedii
metastatice este reprezentat n tabelul 17.
Tabelul 17
Eficacitatea combinaiei Cisplatin + Xeloda n dependen de sediul metastazelor
Sediul metastazelor Numrul
bolnavelor
RC (%) RP (%)

Stabilizare
(%)
Avansare
(%)
Oase 16 2 (12,5%) 5 (31,3%) 4 (25%) 5 (31,2%)
Avansri loco-regionale 15 1 (6,7%) 5 (33,3%) 5 (33,3%) 4 (26,7%)
Ficat 15 2 (13,3%) 6 (40%) 2 (13,3%) 5 (33,4%)
Plmni 13 1 (7,7%) 4 (30,8%) 3 (23%) 5 (38,5%)

0 5 10 15 20 25 30
0%
25%
50%
75%
100%
Timpul (luni)
%

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
i
i
68

Aprecierea toxicitii regimului studiat de tratament a fost efectuat conform

recomandrilor OMS. Caracteristica manifestrilor toxice observate la aplicarea regimului
studiat sunt prezentate n tabelul 18.
Tabelul 18
Efectele secundare nregistrate la aplicarea regimului Cisplatin + Xeloda
Toxicitate Grad I Grad II Grad III Grad IV Total
n.a. % n.a. % n.a. n.a. n.a. %
Leucopenie 10 31,2 4 12,5 - - 14 43,7
Trombocitopenie 4 12,5 1 3,1 - - 5 15,6
Anemie 3 9,4 1 3,1 4 12,5
Grea 18 56,2 4 12,5 - - 22 68,8
Vom 4 12,5 2 6,3 - - 6 18,8
Stomatit/
mucozit
orofaringian
3 9,4 - - - 3 9,4
Neuropatie
periferic
2 6,3 1 3,1 1 (3,1%) - 4 12,5
Diaree 3 9,4 1 3,1 - - 4 12,5
Afectarea funciei
hepatice
(bilirubinemie)
2 6,3 - - - 2 6,3

Tratamentul aplicat a fost bine tolerat, iar reaciile adverse atestate au fost medii.
Mielotoxicitate de grad III IV nu a fost nregistrat. Leucopenie a fost apreciat la 43,7%
din paciente, n 31,2% cazuri fiind de gradul I, iar n 12,5% cazuri de gradul II.
Trombocitopenie a fost n 15,6% cazuri, de asemenea nedepind gradul II. Anemie de
gradul I a fost la 3 paciente, ceea ce constituie 9,4%, iar de gradul II la 1 pacient 3,1%.
Cea mai frecvent form de toxicitate a fost cea non-hematologic, reprezentat de
grea i vom. Greaa a fost apreciat la 22 (68,8%) paciente, totui, n 56,2% fiind de
gradul I i doar n 12,5% de gradul II. Voma a fost atestat la 6 paciente, ceea ce
constituie 18,8%, de asemenea nedepind gradul II. Ambele simptome erau exprimate n
primele zile dup administrarea Cisplatinului, cu scderea ulterioar a intensitii acestora i
se cupau uor prin administrarea antiemeticelor din grupul antagonitilor dopaminergici. La
3 (9,4%) paciente s-a nregistrat stomatit de gradul I, reprezentat de eritem i durere
69

moderat, dar fr leziuni. Complicaia aprut a fost remis prin gargare cu Benzidamin
(antiinflamator nesteroidian cu aciune anestezic uoar, absorbit prin piele i mucoasa
bucal) sau Hexetidin (gargar sau spray). Pentru cuparea durerii se aplica Lidocain 2%
(gel sau soluie) nainte de mese i la necesitate.
O alt reacie advers nregistrat a fost neuropatia periferic, atestat la 4 (12,5%)
paciente, la o pacient fiind de gradul III, manifestat prin parestezie la nivelul
membrelor inferioare i, parial, celor superioare (complicaia a survenit dup 5 cicluri
de polichimioterapie). Complicaia a fost remis prin administrarea vitaminelor grupului
B, procedurilor fizioterapice.
Diareea a fost nregistrat la 4 (12,5%) paciente, fiind de gradul I la 3 (9,4%)
paciente i de gradul II la o pacient (3,1%). Tratamentul acesteia a fost simptomatic i
nu a necesitat modificarea schemei citostatice. Deoarece nu a fost apreciat sindrom
infecios sau inflamator, aceast complicaie s-a remis sub tratament nespecific, ce a
inclus Loperamid, remedii anticolinergice (Atropin), precum i un regim dietetic cu
coninut lichidian bogat.
Creterea nivelului de bilirubin a fost nregistrat la dou paciente, deci n 6,3%
cazuri, fiind de gradul I. Ambele paciente prezentau metastaze hepatice. Aceast
complicaie nu a necesitat tratament specific.
Astfel putem meniona c regimul studiat este eficient, avnd o rat de rspuns de
43,8% (n intervalul de confiden 95% 28,2 - 60,7%), iar beneficiul clinic este de
65,6%. Regimul este tolerat bine, reaciile adverse nregistrate n cea mai mare parte sunt
de gradul I i II, iar remiterea acestora nu a necesitat spitalizri. Timpul pn la
progresie constituie 5,2 luni (interval de la 1 la 14 luni), iar mediana supravieuirii
constituie 9 luni (interval de la 2 la 15 luni).







70

3.3 Regimul citostatic Cisplatin + Paclitaxel n tratamentul de linia II-a al

cancerului mamar metastatic pretratat cu antracicline.
n studiu au fost incluse 30 paciente, cu vrsta medie 51,07,9 ani, cu limitele ntre 29
i 63 ani. Indicele de performan ECOG a fost 0 la 6 (20%) paciente, ECOG 1 la 17
(56,7%) paciente i ECOG 2 n cazul a 7 (23,3%) paciente. Mediana acestui indice a
constituit 1.
Caracteristica sediilor metastatice este reprezentat n tabelul 19.
Tabelul 19
Sediul metastazelor
Sediul metastazelor Numrul pacientelor (%)
Oase 16 (53,3)
Avansrile loco-regionale
(recidive locale, metastaze
intracutanate, ganglioni
limfatici regionali)
13 (43,3)
Plmni 13 (43,3)
Ficat 12 (40)
Creier 1 (3,3)

Un sediu metastatic a fost stabilit la 11 paciente, deci n 36,7% de cazuri, fiind
reprezentat de metastaze pulmonare la 3 paciente, metastaze hepatice la 3 paciente,
metastaze osoase n 3 cazuri i avansare local cu metastaze n ganglionii limfatici
regionali la 2 paciente.
Dou sedii metastatice au fost apreciate la 12 (40%) paciente:
- Afectarea plmnilor i avansare local la 4 paciente
- Afectarea metastatic a plmnilor i oaselor 3 paciente
- Avansare n ficat i sistemul osos 2 paciente
- Afectarea metastatic a oaselor i local 2 paciente
- Avansare local i metastaze n creier 1 caz.
7 (23,3%) paciente au prezentat trei sedii metastatice:
- Metastaze n ficat, oase i avansare local 4 paciente
- Metastaze n ficat, plmni, oase 2 paciente
71

- Metastaze n ficat, plmni, avansare local 1 pacient.

Au fost aplicate 92 cicluri policitostatice, n mediu fiecare pacient a administrat 3,1
cicluri (n limitele de la 1 la 7) ce au inclus:
- Paclitaxel 175mg/m2 1 zi de tratament perfuzie i/v,
- Cisplatin 80 mg/m2 I zi de tratament perfuzie i/v.
Tratamentul a fost aplicat fiecare 3 - 4 sptmni. Dozele i intensitatea fiecrui regim
citostatic era corelat n dependen de toxicitatea ciclului chimioterapic precedent.
Pacientele erau evaluate dup fiecare regim citostatic pentru toxicitate. Eficacitatea a
fost apreciat dup fiecare 2 cicluri citostatice, cu excepia cazurilor de avansare evident
dup I serie de tratament dup schema propus cercetrii. n caz de rspuns clinic pozitiv
(regresiune complet sau parial), ciclul se repeta. n caz de boal staionar acelai regim
polichimioterapic era aplicat pn la avansare. n caz de avansare, pacienta era eliminat din
studiu.
n urma aplicrii acestui regim am obinut o rat de rspuns de 46,7% (n intervalul de
confiden de 95% 30,24 63,86%): regresiuni complete 2 (6,7%), regresiuni pariale 12
(40%). Stabilizarea procesului a fost obinut la 8 (26,7%) paciente, deci beneficiul clinic al
schemei propuse reprezint 73,4%. Avansarea maladiei a fost constatat la 8 (26,6 %)
paciente.
Regresiune complet a fost stabilit la 2 paciente, ce prezentau metastaze n ficat,
oase, ganglionii limfatici regionali (o pacient avea dou sedii metastatice - sistemul osos i
ganglionii limfatici, o pacient prezenta metastaze hepatice multiple). Timpul pn la
progresie a constituit 5 luni (pentru o pacient, cealalt este n regresiune complet pn n
prezent perioada evalurii constituie 9 luni, de la obinerea regresiunii complete 4 luni).
Regresiune parial a fost stabilit la 12 (40%) paciente. Din ele 5 paciente prezentau
un sediu metastatic: metastaze hepatice 2 paciente, metastaze osoase 2 paciente,
metastaze pulmonare 1 pacient; dou sedii metastatice s-au determinat la 4 paciente
(afectarea metastatic a plmnilor i sistemului osos 1 pacient, metastaze hepatice i
osoase 1 pacient, metastaze pulmonare i avansare local 2 paciente), iar 3 sedii la dou
paciente (metastaze pulmonare, hepatice i recidiv local 1 pacient, afectarea metastatic
a ficatului, sistemului osos i ganglionilor limfatici regionali 1 pacient). Timpul pn la
72

progresie a constituit 6,8 luni (interval de la 3 la 7 luni). La 5 paciente se menine

regresiunea parial la momentul evalurii, durata creia constituie de la 5 la 10 luni.
Caz clinic. Pacienta P., 43 ani. Diagnosticul: Cancer glandei mamare dreapta
T3N1M0 st.IIIa. Stare dup tratament complex n anul 2007. Avansare n plmni i oase.
Diagnosticul se confirm pe 20 februarie 2007, cnd este efectuat rezecie sectoral
cu histologie de urgen, completat cu mastectomie radical. Histologia 10403-19/07:
Cancer lobular tip schir, metastaze n g/l axilari. Postoperator administreaz TGT 40
Gy la plaga postoperatorie i colectorii regionali i 4 cure de chimioterapie adjuvant dup
programul CAF. n august 2007 se constat avansare n oase. Administreaz 3 cure dup
programul CAF i TGT la focarele metastatice.
n decembrie 2007 se stabilesc metastaze pulmonare bilaterale i pleurezie
metastatic pn la coasta V pe stnga (fig.13). Este inclus n studiu. A administrat 2 cure
dup programul Cisplatin + Paclitaxel cu regresiune parial n plmni i stabilizare n
oase (fig. 14). Efectul clinic se menine timp de 7 luni fr semne de avansare.


Stabilizarea procesului s-a determinat la 8 (26,7%) paciente: un sediu metastatic la 2
paciente (metastaze pulmonare 1 pacient, metastaze osoase 1 pacient), dou sedii la 4
paciente (metastaze hepatice, osoase 1 pacient, metastaze osoase i avansare local 1
Fig. 13. Radiografia pulmonar.
Metastaze pulmonare bilaterale, pleurezie
pn la coasta V pe stnga.
Fig. 14. Radiografie pulmonar. Regresiune
complet a pleureziei i regresiune parial
a metastazelor pulmonare.
73

pacient, metastaze pulmonare i osoase 1 pacient, metastaze pulmonare i avansare

local 1 pacient), trei sedii metastatice la 2 paciente (metastaze hepatice, osoase i
avansare local 1 pacient, metastaze osoase, pulmonare i hepatice 1 pacient). Timpul
pn la progresie constituie 4,5 luni (n intervale de la 2 la 6 luni).
Avansarea procesului s-a constatat la 8 (26,6%) paciente, cu un sediu metastatic 2
paciente (metastaze n plmni, metastaze n ganlionii limfatici i intracutanate), dou sedii
metastatice 3 paciente (metastaze n creier, ficat, plmni, oase, locale), trei sedii
metastatice 3 paciente (metastaze multiple n ficat, plmni, oase, ganglionii limfatici
regionali). Mediana supravieuirii a pacientelor din acest grup a constituit 4,1 luni (intervalul
de la 2 la 8 luni). La momentul evalurii 7 paciente au decedat.
Analiznd ntregul grup de paciente, am obinut c timpul pn la progresie
constituie 5,3 luni (intervalul de la 1 la 14 luni). Mediana supravieuirii nu a fost atins
(diagrama 3).
Diagrama 3
Curba de supravieuire i intervalul de credibilitate de 95%
a pacientelor din grupul Cisplatin + Paclitaxel

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0%
25%
50%
75%
100%
Timpul (luni)
%

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
i
i


Eficiena schemei propuse ctre evaluare Cisplatin + Paclitaxel n dependen de
sediul metastatic este reprezentat n tabelul 20.
74

Tabelul 20
Eficacitatea combinaiei Cisplatin + Paclitaxel n dependen de sediul metastazelor
Sediul metastazelor Numrul
bolnavelor
RC (%) RP (%) Stabilizare Avansare
Oase 16 1 (6,3%) 5 (31,2%) 6 (37,5%) 4 (25%)
Avansri loco-regionale
(recidive locale,
metastaze intracutanate
i n g/l regionali)
14 1 (7,1%) 5 (35,7%) 3 (21,4%) 5 (35,7%)
Plmni 13 - 6 (46,2%) 4 (30,7%) 3 (23,1%)
Ficat 12 1 (8,3%) 4 (33,3%) 3 (25%) 4 (33,3%)
Creier 1 - - - 1

Regimul studiat a fost bine tolerat, iar reaciile adverse nu au depit gradul I II de
severitate (tabelul 21).
Tabelul 21
Toxicitatea regimului Cisplatin + Paclitaxel
Toxicitate Grad I Grad II Grad III Grad IV Total
n.a. % n.a. % n.a. n.a. n.a. %
Leucopenie 8 26,7 2 6,7 - - 10 33,3
Trombocitopenie 2 6,7 1 3,3 - - 3 10
Anemie 1 3,3 - - 1 3,3
Grea 12 40 4 13,3 - - 16 53,3
Vom 4 13,3 2 6,7 - - 6 20
Neuropatie
periferic
2 6,7 - - - - 2 6,7

Leucopenia a fost constatat n 33,3% cazuri (la 10 paciente), fiind de gradul I n
26,7% cazuri i gradul II n 6,7% cazuri. Nu au fost nregistrate neutropenii febrile sau
stri septice, datorate tratamentului citostatic. Trombocitopenia a fost stabilit la 3 paciente,
nedepind gradul II, nu au fost constatate manifestri clinice ale acesteia (echimoze, peteii
etc.). Anemia de gradul I a fost nregistrat la o pacient (3,3%), fiind remis cu preparate
de Fier.
Toxicitatea non-hematologic a fost reprezentat de grea, vom i neuropatie
periferic. Greaa a fost cea mai frecvent reacie advers, fiind raportat n 53,3% cazuri,
75

totui n 40% cazuri era de grad I i, doar, n 13,3% cazuri de gradul II. Voma a fost
atestat de 20% din paciente i doar n 6,7% cazuri era de gradul II. S-a remis uor prin
administrarea antiemeticelor din grupul antagonitilor dopaminergici. Au fost semnalate 2
(6,7 %) cazuri de neuropatie periferic, ambele de gradul I, reprezentate de parestezii la
nivelul membrelor inferioare, dar fr impoten funcional. Toxicitate de gradul III IV
nu a fost nregistrat, n-au existat spitalizri datorate toxicitii post-chimioterapice. Toate
reaciile adverse s-au remis sub tratament uzual.
Eficacitatea regimulul studiat, ce include Cisplatin + Paclitaxel, este reprezentat de o
rat de rspuns de 46,7% (n intervalul de confiden de 95% 30,2 - 63,9%) i beneficiul
clinic de 73,4%. Timpul pn la progresie constituie 5,3 luni (intervalul de la 1 la 14 luni).
Mediana supravieuirii nu a fost atins. Toxicitatea schemei propuse este acceptabil, toate
reaciile adverse nedepind gradul II.

3.4 Combinaia Cisplatin + Vinblastin n tratamentul cancerului mamar
metastatic rezistent la antracicline (n baza materialului retrospectiv)
Studiul a fost realizat pe un lot de 32 bolnave. Vrsta medie a fost 51,3 6,8 ani,
cu limite cuprinse ntre 34 i 62 ani. Indicele de performan ECOG a fost nu mai mare
de 2 la toate pacientele incluse n studiu. Cu indicele de performan ECOG 0 s-au
prezentat 10 (31,2%) paciente, cu indicele de performan 1 15 (46,9%) paciente, iar
cu indicele de performan 2 7 (21,9%) paciente.
Localizarea i numrul sediilor metastatice sunt reflectate n tabelul 22.
Tabelul 22
Caracteristica sediilor metastatice
Sediul metastazelor Numrul pacientelor (%)
Avansri loco-regionale (recidive locale,
metastaze intracutanate, n g/l regionali)
21 (65,6)
Plmni 14 (43,8)
Oase 14 (43,8)
Ficat 9 (28,1)
Ovare 1 (3,1)

76

Din tabel, se observ c cel mai frecvent s-au stabilit avansri loco-regionale,
reprezentate de recidive locale, afectarea metastatic a ganglionilor limfatici regionali,
metastaze intracutanate 21 cazuri, ceea ce constitue 65,6%, apoi urma afectarea
metastatic a plmnilor - 14 (43,8 %) cazuri, a sistemului osos 14 (43,8%) cazuri,
ficatului 9 (28,1%), 1 caz de metastaze n ovare 3,1%.
Un sediu metastatic a fost diagnosticat la 9 (28,1%) paciente, fiind reprezentat de
metastaze hepatice 3 (9,4%) cazuri, metastaze n ganglionii limfatici regionali,
metastaze intracutanate, recidive locale n 3 (9,4%) cazuri, metastaze pulmonare 2
(6,3%) cazuri, metastaze osoase 1 (3,1%) caz.
Dou sedii metastatice au fost stabilite la 19 paciente, ceea ce reprezint 59,4 % din cazuri:
- metastaze pulmonare i avansare local la 6 paciente,
- metastaze osoase i avansare local la 6 paciente,
- metastaze oasoase i pulmonare 3 paciente,
- metastaze hepatice i avansare local 3 paciente,
- metastaze pulmonare i hepatice 1 pacient,
- metastaze hepatice i osoase 1 pacient.
Trei sedii metastatice au fost apreciate la 4 (12,5 %) paciente:
- metastaze pulmonare, osoase i avansare local n 2 cazuri,
- metastaze hepatice, osoase i avansare local 1 caz,
- metastaze pulmonare, n ovare i avansare local 1 caz.
Pacienii au administrat urmtorul regim de tratament:
- Cisplatin 80 mg/m2 perfuzie i/v, I zi de tratament,
- Vinblastin 6 mg/m2 i/v bolus, I zi de tratament.
Acest regim era administrat fiecare 3 - 4 sptmni. Evaluarea i obiectivizarea
eficacitii procesului se efectua dup fiecare 2 cure de tratament, cu excepia cazurilor
de avansare evident dup prima serie de polichimioterapie. Aprecierea eficacitii
tratamentului s-a efectuat dup criteriile OMS. n caz de rspuns clinic pozitiv
(regresiune complet sau parial), tratamentul se repeta. n caz de boal staionar,
acelai regim polichimioterapic era aplicat pn la avansare. n caz de avansare,
pacienta era eliminat din studiu.
77

Au fost administrate n total 108 cure de tratament, numrul mediu de cure aplicate
fiecrei paciente fiind 3,4. Evaluarea eficacitii i toxicitii a fost efectuat la 32 paciente.
n urma obiectivizrii procesului au fost apreciate: regresiune complet 2 (6,3 %)
cazuri, regresiune parial 8 (25 %) cazuri, boal stabilizat 12 (37,5 %) cazuri,
boala a avansat n 10 (31,2 %) cazuri. Rata rspunsului pozitiv a constituit 31,3 % (n
intervalul de confiden 95% 17,9 48,6%).
Regresiune complet a fost determinat la pacientele cu afectarea metastatic a ficatului
i cu avansare local, din care la o pacient se apreciau dou sedii metastatice afectarea
ficatului i avansare local, iar la o pacient un sediu metastatic ficatul. Durata medie a
rspunsului complet a constituit 8 luni, iar timpul pn la progresie a constituit 10 luni.
Regresiune parial a fost stabilit la 8 (25%) paciente cu metastaze pulmonare,
osoase, hepatice, ovare, n avansrile loco-regionale:
- 3 sedii metastatice au fost apreciate la dou paciente (afectarea plmnilor, oaselor i
avansare local; cealalt afectarea plmnilor, ovarelor, avansare local).
- 2 sedii s-au determinat la patru paciente (afectarea plmnilor i local 2 paciente;
afectarea metastatic a oaselor i plmnilor 1 pacient; metastaze n oase i
avansare local - 1 pacient).
- 1 sediu metastatic a fost stabilit la dou paciente (afectarea ficatului i, respectiv a
plmnilor).
Trebuie de menionat, c la 3 paciente din acest grup, ce prezentau multiple sedii
metastatice, s-a obinut regresiune complet n plmni i n ovare. Timpul pn la progresie
a constituit 5,5 luni.
Stabilizarea procesului (12 cazuri 37,5%) s-a apreciat n cazul afectrii metastatice a
ficatului, oaselor, plmnilor, metastazelor intracutanate, la o pacient erau 3 sedii
metastatice, 11 paciente cu 2 sedii i 3 cu un sediu metastatic. Timpul pn la progresie
la acetse paciente a constituit 5 luni. Boal progresiv s-a stabilit n 14 cazuri, iar durata
medie de via a acestor paciente a constituit 8,5 luni.
Analiznd tot grupul retrospectiv, am obinut c timpul pn la progresie este 4,5 luni.
Mediana supravieuirii constituie 11 luni (diagrama 4).


78

Diagrama 4
Curba de supravieuire i intervalul de credibilitate de 95%
a pacientelor din grupul Cisplatin + Vinblastin












Eficiena combinaiei Cisplatin + Vinblastin n dependen de sediul metastatic este
reprezentat n tabelul 23.
Tabelul 23
Aprecierea eficacitii schemei Cisplatin + Vinblastin
n dependen de sediul metastatic
Sediul metastazelor Numrul
bolnavelor
RC (%) RP (%) Stabilizare
(%)
Avansare
(%)
Avansrile loco-
regionale (recidive
locale, Mt intracutanate
i g/l regionali)
21 1 (4,8%) 5 (23,8%) 10 (47,6%) 5 (23,8%)
Plmni 14 3 (21,4%) 4 (28,6%) 4 (28,6%) 4 (28,6%)
Oase 14 - 3 (21,4%) 7 (50%) 4 (28,6%)
Ficat 9 2 (22,2%) 2 (22,2%) 2 (22,2%) 3 (33,3%)

Regimul citostatic a fost tolerat bine de paciente, avnd un grad de toxicitate mediu.
Principalele reacii adverse sunt reprezentate n tabelul 24.

0 5 10 15 20 25 30 35 40
0%
25%
50%
75%
100%
Timpul (luni)
%

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
i
i
79

Tabelul 24
Toxicitatea nregistrat pe parcursul tratamentului cu Cisplatin + Vinblastin

Toxicitate Grad I Grad II Grad III Grad IV Total
n.a. % n.a. % n.a. n.a. n.a. %
Leucopenie 9 28,1 4 12,5 - - 13 40,6
Trombocitopenie 3 9,4 - - - - 3 9,4
Anemie 7 21,8 2 6,2 - - 9 28
Grea 18 56,3 6 18,7 - - 24 75
Vom 13 40,6 3 9,4 - - 16 50
Stomatit 2 6,3 - - - - 2 6,3
Neuropatie periferic 5 15,6 1 3,1 - - 6 18,7

Cel mai frecvent s-a stabilit toxicitatea non-hematologic, care s-a manifestat prin
grea i vom. Grea au semnalat 24 (75 %) paciente, la 6 (18,7 %) paciente a fost stabilit
gradul II de grea, iar la 18 (56,3 %) paciente grea de gradul I. Voma a fost stabilit n
16 (50%) cazuri, nedepind gradul II. Greaa i voma era exprimat n primele zile cu
scderea ulterioar a intensitii acesteia i se cupa uor prin administrarea suplimentar a
antiemeticelor din grupa antagonitilor receptorilor de serotonin. Au fost nregistrate 6
(18,7%) cazuri de neuropatie periferic, manifestat prin parestezie senzoreal. n toate
cazurile pacienii au administrat mai mult de 4 cure de tratament.
Toxicitatea hematologic a fost reprezentat de leucopenie n 13 (40,6%) cazuri, din
ele de grad I 9 (28,1%) cazuri i grad II 4 (12,5%) cazuri, trombocitopenie 3 (9,4%)
cazuri, toate fiind de gradul I. Toxicitate de grad III-IV nu a fost nregistrat, de asemenea
n-au existat spitalizri datorate toxicitii. n toate cazurile toxicitatea post-chimioterapie s-a
remis sub tratament uzual.
Putem meniona c regimul studiat n calitate de tratament de linia II n cancerul
mamar metastatic rezistent la antracicline este eficient, prezentnd rate de rspuns de
31,3% (n intervalul de confiden de 95% 17,9 - 48,6%) i toxicitate acceptabil. Timpul
pn la progresie a constituit 4,5 luni, iar mediana supravieuirii 11 luni.
80

3.5. Aplicarea preparatului BioR cu scopul diminurii toxicitii tratamentului

citostatic
Tratamentul citostatic reprezint o medicaie agresiv, cu numeroase efecte secundare.
esuturile n diviziune (cu proliferare intens) sunt mai vulnerabile, astfel predomin
aciunea toxic asupra celulelor hematopoietice, celulelor mucoase i foliculului pilos. Alte
forme de toxicitate sunt specifice agentului citostatic i survin indiferent de creterea
celular. Astfel, destul de frecvent se observ toxicitatea gastro-intestinal pn la 90%,
hematologic 80-90%, hepato- i nefrotoxicitatea 40-50%, afectarea pulmonar i neuro-
muscular se atest n 20-25% cazuri, cardiotoxicitatea 20%. Deci evaluarea unui regim
citostatic const din aprecierea nu doar a eficacitii, dar i toxicitii acestuia, iar
prevenirea, diminuarea i nlturarea reaciilor adverse asociate chimioterapiei citotoxice
este important n scopul limitrii deteriorrii calitii vieii.
n acest scop n studiu au fost incluse 50 paciente cu cancer mamar metastatic rezistent la
antracicline.
Tabelul 25
Caracteristica loturilor de paciente incluse n studiu
Caracteristici Lotul de baz Lotul martor
Nr de paciente 25 25
Vrsta 54,51,3 54,21,4
Statut de performan
0
1
2

10
13
2

12
11
2
Regimul citostatic aplicat:
- Cisplatin- Etopozid
- Cisplatin Xeloda

13
12

13
12
Sediul metastazelor:
- Loco-regionale
- Ficat
- Plmn
- Oase

13
6
12
15

14
7
7
16
Numrul sediilor
metastatice:
- 1
- 2
- 3


8
13
4


10
11
4
81

Lotul de studiu a inclus 25 paciente, care au administrat tratament citostatic de linia II

cu includerea Cisplatinului mpreun cu preparatul BioR. Modalitatea administrrii a fost
prezentat n capitolul II. Lotul martor a fost constituit din 25 paciente, care au administrat
tratament citostatic fr BioR. Analiza clinic a relevat componena relativ omogen a
loturilor de bolnave dup vrst, indicele de performan, regimul chimioterapic aplicat,
caracteristicile tumorale de baz localizarea i numrul sediilor metastatice, gradul de
extindere a procesului tumoral (tabelul 25).
n urma aplicrii tratamentului citostatic au fost apreciate reacii adverse n ambele
grupuri, totui gradul i durata acestora au fost diferite n fiecare grup studiat. (tabelul 26).
Tabelul 26
Toxicitatea non-hematologic a tratamentului citostatic
n dependen de aplicarea preparatului BioR
Regim citostatic

Toxicitate
Lotul de studiu Lotul de control
Cisplatin +
Etopozid + BioR
Cisplatin +
Xeloda + BioR
Cisplatin +
Etopozid
Cisplatin +
Xeloda
1. Grea:
- Gradul 0
- Gradul I
- Gradul II

6 (46%)
6 (46%)
1 (8%)

7 (58%)
4 (34%)
1 (8%)

3 (23%)
8 (62%)
2 (15%)

3 (25%)
7 (58%)
2 (17%)
2. Vom:
- Gradul 0
- Gradul I
- Gradul II

11 (85%)
2 (15%)
0

11 (92%)
1 (8%)
0

8 (61%)
4 (31%)
1 (8%)

10 (83%)
2 (17%)
0
3. Stomatit sau
mucozit orofaringean:
- Gradul 0
- Gradul I


13 (100%)


11 (92%)
1 (8%)


12 (92%)
1 (8%)


10 (83%)
2 (17%)
4. Neuropatie periferic:
- Gradul 0
-Gradul I

13 (100%)

11 (92%)
1 (8%)

12 (92%)
1 (8%)

10 (83%)
2 (17%)
5. Diaree:
- Gradul 0
- Gradul I

13 (100%)

11 (92%)
1 (8%)

13 (100%)

11 (92%)
1 (8%)

Astfel, toxicitatea nonhematologic, exprimat prin grea, vom, stomatit sau
mucozit orofaringian, diaree, neuropatie periferic a fost mai exprimat, avnd un grad
mai mare n grupul ce a administrat doar tratament citostatic. n grupul de studiu, care a
administrat tratament citostatic i preparatul BioR s-a constatat diminuarea reaciilor
82

adverse, nu doar n gradul de toxicitate, dar i n durata persistrii. La pacientele care au

administrat Cisplatin + Etopozid aa toxicitate non-hematologic cum ar fi greaa (destul de
frecvent ntlnit n cazurile administrrii Cisplatinului), n grupul de control a fost stabilit
n 77%, pe cnd n cazul administrrii preparatului BioR acest indice a constituit 54%.
Voma a fost prezent n 15% cazuri n grupul de studiu i n 39% cazuri n cel de control,
unde s-a constatat i vom de gradul II (n 8%). Alte reacii adverse non-hematologice
stomatita, neuropatia periferic de asemenea au fost mai frecvente n grupul de control,
reprezentnd, respectiv, cte 8 % cazuri, pe cnd n grupul de studiu aceste complicaii nu
au fost prezente. La pacientele care au administrat Cisplatin + Xeloda greaa a fost prezent
n 42% - grupul de studiu i n 75% - grupul de control, din care grea de gradul II a fost
stabilit n 8 i, respectiv, 17% cazuri. Voma s-a constatat la 8% i, respectiv, 17% paciente
din grupul Cisplatin + Xeloda.
Toxicitatea hematologic a fost evaluat prin studierea indicilor de laborator
leucocite, inclusiv formula leucocitar, trombocite, hemoglobin (tabelul 27).
Tabelul 27
Toxicitatea hematologic a tratamentului citostatic
n dependen de aplicarea preparatului BioR
Regim citostatic

Toxicitate
Lotul de studiu Lotul de control
Cisplatin +
Etopozid +BioR
Cisplatin +
Xeloda+ BioR
Cisplatin +
Etopozid
Cisplatin +
Xeloda
1. Leucopenie:
- Gradul 0
- Gradul I
- Gradul II

9 (69%)
3 (23%)
1 (8%)

8 (67%)
3 (25%)
1 (8 %)

6 (46 %)
5 (39 %)
2 (15 %)

5 (41%)
4 (34%)
3 (25%)
2. Trombocitopenie:
- Gradul 0
- Gradul I
- Gradul II

12 (92%)
1 (8%)

11 (92%)
1 (8%)


11 (84%)
1 (8%)
1 (8%)

10 (84%)
1 (8%)
1 (8%)
3. Anemie:
- Gradul 0
- Gradul I
- Gradul II

13 (100%)

11 (92%)
1 (8%)

13 (100%)

10 (84%)
1 (8%)
1 (8%)

La pacientele care au administrat regimul citostatic Cisplatin + Etopozid - leucopenie a
fost stabilit la 31% paciente, din ele leucopenie de gradul I s-a constatat n 23%, iar de
gradul II n 8%. n grupul de control aceast complicaie a fost prezent n 54% cazuri, din
care leucopenie de gradul I s-a constatat n 39 %, iar de gradul II n 15 %.
83

Analiznd rezultatele obinute n grupul ce a administrat schema Cisplatin + Etopozid,

am constatat c n cazul aplicrii tratamentului citostatic cu BioR, leucocitele au diminuat
de la 5,55 10
9
/l pn la 5,1210
9
/l, diferena dintre medii constituie 0,4310
9
/l. n grupul
de control leucocitele au diminuat de la 6,310
9
/l pn la 5,310
9
/l, diferena dintre medii
constituie 1,010
9
/l, (n intervalul de confiden de 95% 0,8 1,3). Comparnd rezultatele
obinute n ambele grupuri ntre ele, am constatat c diferena dintre ele este statistic
veridic i constituie p<0,02.
La pacientele care au administrat Cisplatin + Xeloda cu BioR leucopenia a fost
stabilit n 33% cazuri (de gradul I n 25% cazuri, gradul II 8% cazuri), iar n grupul de
control n 59% cazuri (de gradul I n 34% cazuri, gradul II - 25% cazuri). Dinamica
leucocitelor a fost n grupul de studiu de la 5, 910
9
/l pn la 5,810
9
/l, diferena ntre
medii fiind de 0,110
9
/l. n grupul de control acest indice a diminuat de la 6,410
9
/l pn la
5,110
9
/l, diferena dintre medii constituie 1,310
9
/l (intervalul de confiden de 95% 0,2
1,3). Comparnd rezultatele obinute n ambele grupuri ntre ele, am constatat c diferena
dintre ele este statistic veridic i constituie p<0,008.
Trombocitopenia a fost stabilit la 8% paciente n grupul ce a administrat Cisplatin +
Etopozid cu BioR, fiind de gradul I i, respectiv, n grupul de control 16%, n 8% cazuri de
gradul I, 8% cazuri gradul II. Trombocitele au diminuat de la 22010
9/
/l pn la 21210
9
/l
(diferena mediilor constituie 810
9
). n grupul de control s-a stabilit o scdere de la 21310
9
/l
pn la 18310
9
/l (diferena mediilor fiind 2010
9
/l). Comparnd grupul de studiu cu cel de
control, am constatat c scderea trombocitelor este statistic veridic (p<0,005). n grupul care a
administrat Cisplatin + Xeloda trombocitopenia a fost constatat n 8% n lotul de studiu (de
gradul I), i n 16% lotul de control (n 8% cazuri - gradul I i 8% cazuri gradul II). Dinamica
trombocitelor a fost de la 21710
9
/l pn la 21010
9
/l n grupul de studiu (diferena mediilor
fiind 710
9
), iar n grupul de control trombocitele au diminuat de la 21510
9
pn la 19210
9

(diferena mediilor constituie 2310
9
). Scderea trombocitelor n acest grup la fel statistic
veridic p<0,004.
Anemia (ca toxicitate hematologic) a fost atestat doar la pacientele, care au administrat
Cisplatin + Xeloda i a constituit 8% la pacientele din lotul de baz i la 16% din pacientele din
lotul de control. Valorile iniiale ale hemoglobinei 122,510
12
/l n grupul de studiu i 118,4
10
12
/l n cel de control, dup aplicarea tratamentului citostatic au constituit 120,110
12
/l n I grup
84

i, respectiv, 107,610
12
/l n al II grup. Comparnd rezultatele obinute, s-a stabilit c modificarea
indicelui hemoglobinei nu a fost semnificativ, deci statistic neconcludent (p=0,112).
Tratamentul citostatic aplicat a fost tolerat bine, majoritatea reaciilor adverse avnd
gradul I II de toxicitate (dup recomandrile OMS). Totui pentru aprecierea mai ampl a
aciunii preparatului BioR, am studiat dinamica unor indici de laborator, cum ar fi bilirubina
(indice colestatic), ALT, AST (indici de citoliz).
La pacientele din grupul de studiu am apreciat diminuarea bilirubinei de la 12,040,56
mcmol/l pn la 10,640,54 mcmol/l (p=0,07) (diferena mediilor constituie 1,400,78, astfel
n intervalul de concluden de 95% se includ valorile de la 0,1545 pn la 2,97), iar n grupul
de control se apreciaz o cretere moderat a acestui indice de la 10,160,95 mcmol/l pn la
10,811,23 mcmol/l (p=0,6) (diferena mediilor constituie -0,651,56, n intervalul de
confiden 95% de la 3,86 pn la 2,2). Dei modificrile din fiecare grup nu par a fi
semnificative, totui, comparnd rezultatele ntre grupuri, se constat c indicii sunt
concludeni, avnd p<0,001.
Indicii citolitici au demonstrat urmtoarea dinamic: valorile iniiale ale ALT n grupul de
studiu erau 30,67 2,57 un/l, apoi crescnd la 33,073,28 un/l (p=0,5, n intervalul de
confiden de 95% constituie de la -10,69 pn la 5,88]. n grupul de control s-a apreciat o
majorare mai mare a acestui indice de la 28,622,569 un/l pn la 34,813,24 un/l (p=0,15, [n
intervalul de confiden de 95% constituie de la -14,7 la 2,315]. Rezultatele obinute au fost
comparate ntre grupuri, iar diferena este statistic veridic (p<0,05). Valorile iniiale ale AST n
grupul de studiu au fost 39,35,55 un/l, iar dup aplicarea tratamentului s-a apreciat chiar o
diminuare a acestui indice pn la 37,774,10 un/l (indici statistic neconcludeni p=0,82 [n
intervalul de confiden de 95% se includ indici de la - 12,38 pn la 15,44]. n grupul de
control dinamica AST a fost de la 26,722,63 un/l, majorndu-se dup aplicarea tratamentului
citostatic pn la 36,73,58 un/l (p<0,05, n interval de concluden de 95% se includ valorile
de la -19,12 la -0,83). Diferena ntre grupuri este statistic veridic (p<0,001).
Datele prezentate ne demonstreaz oportunitatea utilizrii remediului medicamentos,
prin dinamica pozitiv a sindroamelor clinice i indicilor de laborator, prin ameliorarea funciei
hepatice, prin tolerabilitatea mai nalt a tratamentului citostatic, prin ameliorarea calitii vieii
pacientelor.

85

Capitolul IV. Sinteza rezultatelor obinute. Discuii

Actualitatea problemei puse n discuie este marcat de faptul c tumora malign a
glandei mamare este neoplazia cea mai frecvent la sexul feminin, reprezentnd circa 30%
din toate cancerele feminine. Cancerul mamar condiioneaz 18% din totalul deceselor prin
neoplazii. Incidena brut n Uniunea European este de 105, iar mortalitatea de 40 la
100.000 femei. Dei prognosticul cancerului mamar primar s-a ameliorat semnificativ n
ultimii ani, totui un numr important de paciente prezint recidive, iar marea majoritate a
acestora decedeaz din cauza acestei patologii.
n ciuda eforturilor depuse, cancerul mamar n stadiul metastatic rmne a fi o maladie
incurabil, cu o durat medie de supravieuire dup apariia metastazelor de la 18 la 24 luni.
Principalele modaliti de tratament ale acestei maladii sunt reprezentate de hormonoterapie,
chimioterapie, iar, n ultimul timp i de tratamentul biologic. Tratamentul sistemic are rol, n
mare msur, paliativ, asociind tratamentul combinat i profilaxia complicaiilor, avnd
scopul prelungirea supravieuirii fr impact negativ asupra calitii vieii.
Tratamentul de elecie al tumorilor ce exprim receptori de estrogeni i progesteron
este hormonoterapia, iar chimioterapia este prima opiune terapeutic la pacientele
endocrino-rezistente. Cele mai active citostatice s-au dovedit a fi antraciclinele, iar, mai
recent, i taxanii, urmate de citostatice alchilante, antimetabolii, alcaloizi de Vinca etc.
Rspunsurile iniiale au o durat medie de 8 - 14 luni i progresia bolii este aproape
inevitabil. Rspunsurile complete sunt destul de rare, de obicei de scurt durat i doar
3 - 20% din pacientele la care se obine rspuns obiectiv, l menin pe o perioad mai mare
de 5 ani [197]. Oricum, beneficiul rezultatelor chimioterapiei n cancerul mamar metastatic
este unanim acceptat. Administrarea antraciclinelor n adjuvan sau n linia I de tratament
n stadiul metastatic, inevitabil provoac i apariia rezistenei la antracicline, limitnd,
astfel, posibilitile terapice ale acestora. n situaia tot mai frecvent a instalrii eecului la
antracicline, apare problema tratamentului de linia a II. La moment nu exist chimioterapie
de linia a II universal acceptat ca standard, cu excepia unor studii clinice de faz II, care
demonstreaz c Docetaxelul este eficace la pacientele cu cancer mamar rezistent la
antracicline. Pn n prezent importana chimioterapiei de linia a II este controversat,
ndeosebi n ameliorarea supravieuirii.
86

Combinaiile cu platin sunt active la pacienii cu CGMM chimionaivi, dar i la acei

pretratai. Meta-analiza trialurilor clinice cu includerea Cisplatinului a raportat rate de
rspuns de 25-83% [186, 286]. North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) au evaluat
combinaiile cu Carboplatin n tratamentul de linia I al cancerului mamar metastatic, ratele
de rspuns constituind 58 - 62% [44, 182].
n lucrarea noastr am apreciat eficacitatea i toxicitatea a 4 combinaii citostatice ce
au inclus Cisplatin: Cisplatin + Etopozid, Cisplatin + Xeloda, Cisplatin + Paclitaxel,
Cisplatin + Vinblastin. Eficacitatea regimului citostatic a fost apreciat prin stabilirea ratei
de rspuns, cu evidenierea regresiunilor complete i pariale, determinarea timpului pn la
progresie i a medianei supravieuirii, analizat prin metoda Kaplan-Meier. Aprecierea
toxicitii a fost nu mai puin important dect aprecierea eficienei, deoarece tolerana unui
tratament de linia II este absolut indispensabil.
Studiul a inclus 126 paciente cu cancer mamar metastatic, care au avansat dup cel
puin dou cicluri citostatice cu includerea antraciclinelor.
Primul subgrup studiat a inclus paciente cu cancer metastatic al glandei mamare, care
au administrat Cisplatin + Etopozid, regim cu cele mai mari controverse. Dei remediile
sunt bine cunoscute, au efect clinic aditiv demonstrat n modele experimentale [273, 275],
iar regimul i-a demonstrat eficiena n alte tipuri de tumori, totui ratele de rspuns
comunicate sunt destul de variate 7 - 63% [13, 48, 62, 66, 120, 166]. Au fost nrolate n
studiu 32 paciente cu CGMM rezistent la antracicline. Acestea au administrat 101 cicluri
chimioterapice, n mediu 3,2 cicluri. Rata de rspuns obinut a fost 37,5%, cu 3 (9,4%)
cazuri - regresiuni complete i 9 (28,1%) cazuri - regresiuni pariale, stabilizarea procesului
s-a obinut n 12 (37,5%) cazuri, iar beneficiul clinic a constituit 75%. Datele obinute sunt
comparabile cu aa remedii ca Capecitabina sau Vinorelbina, administrate n linia II sau III
de tratament al cancerului mamar metastatic [266]. Regresiune a fost obinut n metastaze
pulmonare n 57%, metastaze n ganglionii limfatici, esuturi moi i recidive locale n 30%,
metastaze osoase 28%. Metastazele hepatice s-au dovedit a fi rezistente la acest regim,
obinndu-se doar stabilizri n 50%. Timpul pn la progresie a constituit 5,5 luni, iar
mediana supravieuirii 14 luni. Toxicitatea raportat a fost medie, nefiind nregistrate
toxiciti de gradul III IV. Totui greaa de gradul I II a fost semnalat la 78% paciente,
voma la 31% paciente, hipotensiune arterial la 6,3% paciente, stomatit i neuropatie
87

periferic la 3,1% din paciente. Toxicitatea hematologic a fost reprezentat prin leucopenie
de gradul I-II n 40% cazuri, trombocitopenie n 12% cazuri.
O alt schem de tratament studiat a inclus Cisplatin + Xeloda. La pacientele cu
cancer mamar metastatic a fost demonstrat eficiena Capecitabinei n linia II sau III de
tratament, prin diminuarea simptomelor maladiei cu o toxicitate minim i fr impact
substanial asupra calitii vieii pacientelor [216, 309]. Studiul nostru a inclus 32 paciente,
ce au administrat 104 cicluri chimioterapice, n mediu 3,25 cicluri citostatice.
Combinaia dintre Cisplatin + Xeloda a permis obinerea unei rate de rspuns de
43,8%, cu regresiuni complete n 2 (6,3%) cazuri i regresiuni pariale n 12 (37,5%)
cazuri. Trebuie de menionat, c acest regim a fost eficient n metastaze viscerale, astfel s-a
obinut rspuns obiectiv n metastaze hepatice n 53% cazuri, metastaze osoase n 44%
cazuri, n avansri locale (metastaze n esuturi moi, intracutanate i recidive locale) n
40% cazuri i n metastaze pulmonare n 38% cazuri. Beneficiul clinic a constituit 65,6%,
apreciindu-se stabilizri ale procesului n 21,8% cazuri. Timpul pn la progresie constituie
5,2 luni (n intervalul de la 1 la 14 luni), iar mediana supravieuirii constituie 9 luni. Cum a
fost menionat, Capecitabina posed un profil sigur de toxicitate. Adiia Cisplatinului a
modificat toxicitatea relatat, totui menionm c tratamentul aplicat a fost bine tolerat, iar
reaciile adverse atestate au fost medii. La pacientele cu cancer mamar metastatic pretratat
chimioterapic capacitatea de restabilire a mduvei osoase dup expunerea la citostatice este
diminuat. De aceea, este remarcabil c mielotoxicitate de grad III IV nu a fost
nregistrat. Leucopenie gradul I - II a fost apreciat la 59,4% paciente, trombocitopenie de
gradul I - II la 15,6% paciente. Deci, combinaia posed o toxicitate redus asupra
leucocitelor i trombocitelor. O alt complicaie hematologic dezvoltat la administrarea
ndelungat a Cisplatinului este anemia. n studiul nostru anemia de gradul I II a fost
apreciat la 12,5% paciente. Cea mai frecvent form de toxicitate a fost cea non-
hematologic, reprezentat de grea i vom. Greaa a fost apreciat la 68,8% paciente, iar
voma - la 18,8%, ambele complicaii nedepind gradul II. Alte reacii adverse raportate n
acest grup au fost stomatita 9,4% cazuri, neuropatia periferic 12,5% cazuri, diareea
12,5% cazuri, bilirubinemia postcitostatic 6% cazuri.
Studiul ce a apreciat eficacitatea i toxicitatea regimului Cisplatin + Paclitaxel a inclus
30 paciente cu CGMM pretratat cu antracicline. Au fost aplicate 92 cicluri policitostatice, n
88

mediu fiecare pacient a administrat 3,1 cicluri. Paclitaxelul posed mecanism de aciune
diferit de Cisplatin, lipsete rezistena ncruciat ntre aceste II citostatice, iar combinaia a
demonstrat o eficien de 40 70% n cteva studii de faz I i II [21, 107, 180, 282, 307].
n urma aplicrii acestui regim am obinut o rat de rspuns de 46,7%, din ele regresiuni
complete n 2 (6,7%) cazuri, regresiuni pariale n 12 (40%) cazuri. Stabilizarea
procesului a fost obinut la 8 (26,7%) paciente, deci beneficiul clinic al schemei propuse
reprezint 73,4%. Combinaia a fost eficient n metastazele osoase n 38% cazuri,
metastaze pulmonare n 46%, n recidive locale, metastaze n esuturile moi i ganglionii
limfatici regionali n 43%, n metastaze hepatice n 42%. Analiznd ntregul grup de
paciente, am obinut c timpul pn la progresie constituie 5,3 luni (n intervalul cuprins de
la 1 la 14 luni). Toxicitatea hematologic a fost reprezentat de leucopenie n 33% cazuri,
trombocitopenie n 10% cazuri, anemie 3% cazuri. Toxicitatea non-hematologic a fost
mai frecvent, fiind exprimat prin grea n 53% cazuri, vom 20% cazuri, neuropatie
periferic 7% cazuri. Totui, menionm c tratamentul a fost tolerat bine, toate toxicitile
nu au depit gradul II, fiind remise sub tratament uzual.
Grupul retrospectiv a inclus 32 paciente, care au administrat Cisplatin + Vinblastin,
acesta fiind i grupul de control. Au fost administrate n total 108 cure de tratament,
numrul mediu de cure aplicate fiecrei paciente fiind de3,4. Rata rspunsului pozitiv a
constituit 31,3 %, din care regresiune complet n 2 (6,3 %) cazuri, regresiune parial n
8 (25 %) cazuri. Un numr important de paciente au prezentat stabilizarea procesului - 12
(37,5%) cazuri, deci beneficiul clinic al schemei propuse ctre evaluare a fost 68,8%.
Rspuns obiectiv s-a obinut n metastaze pulmonare n 50%, metastaze hepatice n 44%,
metastaze n esuturile moi, recidive locale i metastaze n ganglionii limfatici regionali n
29%, metastaze osoase 21%. Totui, timpul pn la progresie a fost destul de modest,
constituind 4,5 luni (n intervalul cuprins ntre 1 i 12 luni), iar mediana supravieuirii a
alctuit 11 luni. Toxicitatea regimului studiat a fost exprimat prin reacii adverse gastro-
intesinale i hematologice. n majoritatea cazurilor manifestrile au fost de gradul I II,
fiind cupate repede, nu au necesitat spitalizare. A predominat toxicitatea non-hematologic,
fiind exprimat prin grea n 78% cazuri, vom 50% cazuri. Leucopenie de gradul I - II a
fost atestat la 41% paciente, iar trombocitopenie de gradul I la 9 % paciente. La 18%
paciente s-a dezvoltat neuropatie periferic, manifestat prin parestezie senzoreal. n toate
89

cazurile toxicitatea postchimioterapic s-a remis sub tratament uzual. Schema studiat
manifest un profil de toxicitate acceptabil, fapt important, innd cont de aplicarea ei la o
categorie grav de paciente.
Rezultatele comparative ale studiului sunt reprezentate n tabelul 28, diagrama 5.
Tabelul 28
Eficiena combinaiilor citostatice cu includerea Cisplatinului

Combinaia N RC
(%)
RP
(%)
BS
(%)
BP
(%)
TPP
(luni)
SG
(luni)
Cisplatin + Etopozid 32 9,4 28,1 37,5 25 5,5 14
Cisplatin + Xeloda 32 6,3 37,5 21,8 34,4 5,2 9
Cisplatin + Paclitaxel 30 6,7 40 26,7 26,6 5,3 -
Cisplatin + Vinblastin 32 6,3 25 37,5 31,2 4,5 11

Diagrama 5
Supravieuirea pacientelor cu CGMM n toate 4 grupuri de studiu












Comparnd regimul Cisplatin + Etopozid cu regimul Cisplatin + Vinblastin, am
observat c rata rspunsurilor obiective a primei combinaii este mai nalt, fiind respectiv
de 37,5% comparativ cu 31,3% (p=0,4). Diferena este statistic nesemnificativ. Combinaia
Cisplatin + Etopozid s-a dovedit a fi mai activ n aa sedii metastatice cum ar fi plmni,
oase, metastaze n esuturile moi i ganglionii limfatici, fiind respectiv 57,2%, 28,5% i 30%,
0 10 20 30 40
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Cisplatin+Vinblastin
Cisplatin+Etopozid
Cisplatin+Xeloda
Cisplatin+Paclitaxel
luni
%

s
u
p
r
a
v
i
e
t
u
i
r
i
i

90

iar n grupul de control 50%, 21,4% i 28,6%. Excepie prezint metastazele hepatice, care
au prezentat rspuns obiectiv n 44,4% n grupul Cisplatin + Vinblastin, iar n grupul
Cisplatin + Etopozid nu s-a nregistrat nici un caz de rspuns pozitiv. S-a nregistrat o
tendin spre creterea perioadei pn la progresie: 5,5 luni versus 4,5 luni (p=0,03) i a
supravieuirii generale pentru pacientele care au administrat combinaia Cisplatin +
Etopozid versus Cisplatin + Vinblastin: mediana supravieuirii fiind de 14 luni n raport cu
11 luni (p=0,28).
Rata rspunsurilor obiective n al II-lea regim citostatic evaluat Cisplatin + Xeloda a
fost mai nalt 43,8% comparativ cu 31,3% n grupul de control, care a administrat Cisplatin
+ Vinblastin (p=0,2). Diferen la fel statistic nesemnificativ. Ambele combinaii i-au
demonstrat eficiena n principalele sedii metastatice, totui schema Cisplatin + Xeloda s-a
dovedit a fi mai activ n metastaze hepatice 53,3% vs. 44,4% n grupul de control, n
metastaze n ganglionii limafici regionali, intracutanate i esuturi moi 40% vs. 28,6%,
precum i n metastazele osoase 34% vs. 21,4%. Metastazele pulmonare au reacionat mai
bine la combinaia Cisplatin + Vinblastin n 50% vs. 38,5% n grupul Cisplatin + Xeloda.
S-a constatat cretere nesemnificativ a timpului pn la progresie n grupul de studiu 5,2
luni vs. 4,5 luni (p=0,3). Iar mediana supravieuirii a fost mai nalt n grupul de control,
constituind 11 luni vs. 9 luni (p=0,8). Acest fapt poate fi explicat prin prezena unui numr
mai mare de paciente cu metastaze viscerale (hepatice) n grupul de studiu 15, iar n cel de
control 9 paciente. De asemenea n grupul Cisplatin + Xeloda a fost un numr mai mare
de paciente cu 3 sedii metastatice 7 paciente, comparativ cu 3 paciente din grupul
Cisplatin + Vinblastin.
n grupul de paciente ce au administrat Cisplatin + Paclitaxel s-a apreciat cea mai
nalt rat de rspuns - 46,7%, comparativ cu grupul de control 31,3%
(Cisplatin+Vinblastin) (p=0,16). Combinaia evaluat a fost mai activ n metastazele
osoase - 37,5%, comparativ cu 21,4% n grupul de control; n metastazele n ganglionii
limfatici, intracutanai, recidive locale n 42,8% vs. 28,6%. Metastazele viscerale au
reacionat mai bine la combinaia Cisplatin+Vinblastin, astfel n acest grup s-a obinut
rspuns obiectiv n metastazele pulmonare n 50% vs. 46,2% n grupul de studiu, n
metastazele hepatice 44,4% vs. 33,3%. Timpul pn la progresie a nregistrat o tendin de
cretere n grupul de studiu constituind 5,3 luni vs. 4,5 luni (p=0,14).
91

Analiznd datele obinute, am observat eficiena schemelor propuse spre evaluare n

anumite sedii metastatice, fapt caracterizat n tabelele 14, 17, 20, 23. Astfel, putem meniona
combinaia Cisplatin + Etopozid ca fiind mai activ n metastazele pulmonare ale cancerului
mamar. n studiul prezentat rata rspunsurilor obiective (regresiuni complete i pariale) n
acest sediu este de 57%. Combinaia Cisplatin + Xeloda a fost mai activ n metastazele
hepatice, demonstrnd o rat de rspuns de 53%. Combinaia Cisplatin + Paclitaxel este
eficient n metastaze osoase (cu o rat de rspuns de 37%), dar i n procese metastatice n
esuturile moi, ganglionii limfatici regionali (rat de rspuns fiind de 43%).
Cercetrile efectuate prezint un studiu comparativ de apreciere a eficienei
Cisplatinului n diverse combinaii n calitate de tratament de linia a II n cancerul mamar
metastatic. Rezultatele obinute denot o rat de rspuns de 31 47%, timpul mediu pn la
progresie fiind de 4,5 5,5 luni, mediana de supravieuire constituind 9 14 luni. Prin
prisma toxicitii medii a combinaiilor utilizate i lipsa complicaiilor hematologice severe,
chimioterapia cu includerea derivailor de platin reprezint o posibilitate de tratament
pentru acest contingent de paciente, considerate pn n prezent incurabile.
n contextul toxicitii tratamentului chimioteratic unul din obiectivele propuse n
lucrare a fost studierea posibilitilor de reducere a complicaiilor postcitostatice prin
aplicarea remediului BioR. Preparatul BioR reprezint un extras din biomasa algei cianofite
Spirulina platensis, obinut prin extragere succesiv, fracionare i purificare. Este un
preparat cu un spectru larg de aciune: citoprotector, antiinflamator, hepatoprotector,
imunomodulator, antivirotic, antidiabetic. Posed aciune antioxidativ i de stabilizare a
membranelor celulare i lizozomale prin normalizarea metabolismului glutationului i
meninerea la un nivel optim a echilibrului dintre sistemele de oxidare peroxidic a lipidelor
i cel antioxidant. n componena lui sunt prezeni aminoacizi, oligopeptide, microelemente
Mn, Fe, Zn, Cu, Se, Cr, care influeneaz pozitiv asupra imunitii celulare i humorale.
Studiul de apreciere a eficienei preparatului BioR n calitate de tratament de suport a
inclus 50 paciente cu cancer mamar metastatic, care au administrat tratament citostatic cu
includerea derivailor de platin. Grupul de studiu a inclus 25 paciente, care au administrat
tratament citostatic mpreun cu BioR, iar n grupul de control au fost incluse, respectiv, 25
paciente care au administrat tratament citostatic fr BioR. Toate pacientele au fost evaluate
pentru toxicitate. n urma aplicrii tratamentului citostatic au fost apreciate reacii adverse n
92

ambele grupuri, totui gradul i durata acestora au fost diferite n fiecare grup studiat. n
grupul de studiu, care a administrat tratament citostatic i preparatul BioR, s-a constatat
diminuarea reaciilor adverse, nu doar n gradul de toxicitate, dar i n durata persistrii. La
pacientele care au administrat Cisplatin + Etopozid aa toxicitate non-hematologic cum ar
fi greaa (destul de frecvent ntlnit n cazurile administrrii Cisplatinului), a fost stabilit
n grupul de control n 77%, pe cnd n cazul administrrii preparatului BioR acest indice a
constituit 54%. Voma a fost prezent n 15% cazuri n grupul de studiu i n 38% cazuri n
cel de control, unde s-a constatat i vom de gradul II (n 8 %). Alte reacii adverse non-
hematologice stomatita, neuropatia periferic de asemenea au fost mai frecvente n
grupul de control, reprezentnd, respectiv, cte 8 % cazuri, pe cnd n grupul de studiu
aceste complicaii nu au fost prezente. La pacientele care au administrat Cisplatin + Xeloda
greaa a fost prezent n 42% - grupul de studiu i n 75% - grupul de control, din care
grea de gradul II a fost stabilit n 8 i, respectiv, 17% cazuri. Voma s-a constatat la 8% i,
respectiv, 17% paciente.
Toxicitatea hematologic a fost evaluat prin studierea indicilor de laborator
leucocite, inclusiv formula leucocitar, trombocite, hemoglobin. La pacientele care au
administrat regimul citostatic Cisplatin + Etopozid cu preparatul BioR - leucopenie a fost
stabilit la 31% paciente, din ele leucopenie de gradul I s-a constatat la 23%, iar de gradul II
la 8 %. n grupul de control aceast complicaie a fost prezent la 54% cazuri, din care
leucopenie de gradul I s-a constatat n 39 % cazuri, iar de gradul II n 15 % cazuri. La
pacientele care au administrat Cisplatin + Xeloda cu BioR leucopenia a fost stabilit n 33%
cazuri (de gradul I n 25% cazuri, gradul II 8% cazuri), iar n grupul de control n 59%
cazuri (de gradul I n 34% cazuri, gradul II - 25% cazuri). Trombocitopenia a fost stabilit la
8% paciente n grupul ce a administrat Cisplatin + Etopozid cu BioR, fiind de gradul I i,
respectiv, n grupul de control - 16% (n 8% cazuri de gradul I, 8% cazuri gradul II). n
grupul care a administrat Cisplatin + Xeloda trombocitopenia a fost constatat n 8% n lotul
de studiu i n 16% lotul de control.
Analiznd rezultatele obinute, am observat diminuarea att a toxicitii hematologice,
ct i a toxicitii non-hematologice n grupul de studiu, comparativ cu cel de control.
93

CONCLUZII:
1. Combinaia Cisplatin + Etopozid n tratamentul de linia II-a al cancerului glandei
mamare metastatic rezistent la antracicline prezint o rat de rspuns de 37,5% (n
intervalul de confiden de 95%: 22,9-54,7%) i posed o toxicitate medie. Timpul
pn la progresie constituie 5,5 luni, iar mediana supravieuirii - 14 luni.

2. Regimul Cisplatin + Xeloda n tratamentul de linia II-a al cancerului glandei mamare
metastatic rezistent la antracicline a demonstrat o rat de rspuns de 43,8% (n
intervalul de confiden de 95%: 28,1-60,6%) i toxicitate moderat. Timpul pn la
progresie a constituit 5,2 luni, iar mediana supravieuirii - 9 luni.

3. Schema citostatic Cisplatin + Paclitaxel n tratamentul de linia II-a al cancerului
mamar metastatic rezistent la antracicline prezint o rat de rspuns de 46,7% (n
intervalul de confiden de 95%: 30,2-63,9%), fiind bine tolerat. Timpul pn la
progresie constituie 5,3 luni. Mediana supravieuirii nu a fost atins.

4. Combinaia Cisplatin + Vinblastin n calitate de tratament de linia II-a n cancerul
mamar metastatic rezistent la antracicline a demonstrat o rat de rspuns de 31,3%
(n intervalul de confiden de 95%: 17,9-48,6%) i toxicitate acceptabil. Timpul
pn la progresie a constituit 4,5 luni, iar mediana supravieuirii - 11 luni.

5. Aplicarea n studiul dat a preparatului BioR ca remediu de suport a permis
diminuarea toxicitii hematologice i non-hematologice, sporind tolerana
tratamentului citostatic administrat.
94

RECOMANDRI PRACTICE:
n urma analizei rezultatelor aplicrii schemelor de tratament elaborate n medicaia
citostatic de linia II a cancerului metastatic al glandei mamare rezistent la antracicline se
recomand:
n metastazele pulmonare ale cancerului mamar a fi utilizat schema Cisplatin +
Etopozid;
n metastazele hepatice ale cancerului mamar regimul Cisplatin + Xeloda;
n metastazele osoase a fi utilizate schemele Cisplatin + Xeloda (cu o rat de
rspuns de 44%) sau Cisplatin + Paclitaxel (rata de rspuns fiind de 37%);
n metastazele loco-regionale a fi aplicat combinaia Cisplatin + Paclitaxel (rat
de rspuns fiind de 43%), dar i Cisplatin + Xeloda (rata de rspuns 40%).
Cu scopul diminurii reaciilor adverse prezente n tratamentul citostatic poate fi
aplicat preparatul BioR.
95

Bibliografie
1. ABRAMS, JS, VENA, DA, BALTZ, J, et al. Paclitaxel activity in heavily pretreated breast
cancer: a National Cancer Institute Treatment Referral Center trial. J. Clin. Oncol., August 1995,
vol. 13, p. 2056-2065.
2. ACKLAND, SP, ANTON, A, BREITBACK, GP, et al. Dose-intensive epirubicin-based
chemotherapy is superior to an intensive intravenous cyclophosphamide, methotrexate, and
fluorouracil regimen in metastatic breast cancer: a randomized multinational study. J. Clin. Oncol.,
February 2001, vol. 19, p. 943953.
3. AHMAN, FR, JONES, SE, MOON, T. The effect of prior adjuvant chemotherapy on survival in
metastatic breast cancer. J. Surg. Oncol., February1988, vol. 37, no. 2, p. 116-122.
4. AHN, JH, KIM, SB, SOHN, HJ, LEE, JS. Docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in
metastatic breast cancer patients with previous exposure to anthracyclines. Breast, Aug 2005, vol.
14, no. 4, p. 304-9.
5. AIROLDI, M., CATTEL, L. Gemcitabine and oxaliplatin in patients with metastatic breast
cancer resistant to or pretreated with both anthracyclines and taxanes: clinical and pharmacokinetic
data, Am. J. Clin. Oncol, October 2006, vol. 29, no. 5, p. 490-4.
6. AISNER, J, WEINBERG, V, PERLOFF, M, et al. Chemotherapy versus chemoimmunotherapy
(CAF v CAFVP v CMF each MER) for metastatic carcinoma of the breast: a CALGB study.
Cancer and Leukemia Group B., J. Clin. Oncol, October 1987, vol. 5, p. 15231533.
7. ALBAIN, KS, NAG, S, CALDERILLO-RUIZ, G, et al. Global phase III study of gemcitabine
plus paclitaxel (GT) vs paclitaxel (T) as frontline therapy for metastatic breast cancer (MBC): First
report on overall survival. J. Clin. Oncol., February 2004, vol. 22, p. 510.
8. ANDERSSON, M, MADSEN, EL, OVERGAARD, M. Doxorubicin versus methotrexate both
combined with cyclophosphamide, 5-fluorouracil and tamoxifen in postmenopausal patients with
advanced breast cancer: a randomised study with more than 10 years follow-up from the Danish
Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Eur. J. Cancer., January 1999, vol. 35, p. 3946.
9. ANDO, M, WATANABE, T, NAGATA, K, NARABAYASHI, M, ADACHI, I, KATSUMATA,
N. Efficacy of docetaxel 60 mg/m2 in patients with metastatic breast cancer according to the status of
anthracycline resistance. J. Clin. Oncol., January 2001, vol. 19, no. 2, p. 336-42.
10. ANTONIOU, A, PHAROAH, PD, NAROD, S, et al. Average risks of breast and ovarian
cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for
family history: a combined analysis of 22 studies. Am. J. Hum. Genet., May 2003, vol. 72, no.
5, p.1117-1130.
96

11. ARCHER, DL, GLINSMANN, WH. Intestinal infection and malnutrition initiate AIDS.
Nutr. Res, April 1985, vol. 5, p. 19.
12. ARDAVANIS, A, MAVROUDIS D., KALBAKIS K. et al. Pegylated liposomal doxorubicin
in combination with vinorelbine as salvage treatment in pretreated patients with advanced
breast cancer: A multicentre phase II study. Cancer Chemother Pharmacol, December 2006,
vol. 58, no. 6, p. 742748.
13. ATHANASSIADES, P, BACOYIANNES H. Etoposide (VP-16-213) and cis-
dichlorodiammineplatinum (DDP) in advanced breast carcinoma resistant to previous
chemotherapy, Chemioterapia, April 1986, vol. 5, no. 2, p.125-7.
14. ATIENZA, DM, VOGEL, CL, et al. Phase II study of oral etoposide for patients with
advanced breast cancer. Cancer, 1995, vol. 12, p. 24852490.
15. BAOJIANG, G. Study on effect and mechanism of polysaccharides of Spirulina platensis on
body immune functions improvement. Second Asia Pacific Conference on Algal
Biotechnology, 1994, Book of Abstracts, p. 24.
16. BARLOW, WE, WHITE, E, BALLARD-BARBASH, R, et al. Prospective breast cancer risk
prediction model for women undergoing screening mammography. Journal of the National
Cancer Institute. September 2006, vol. 98, no.17, p. 1204-1214.
17. BELAY A, Current knowledge on potential health benefits of Spirulina. J. Appl. Phycol.
March 1993, vol. 5, p.235-241.
18. BELAY A, The potential application of Spirulina as a nutritional and therapeutic supplement in
health management. The journal of the american nutraceutical association, Spring 2002, vol.5, no.2,
p.27-49.
19. BENDICH, A. Antioxidant Micronutrients and Immune Responses. Micronutrients and
Immune Functions. Edited by New York Academy of Sciences, New York, 1990, 175 p.
20. BERGERAT, JP, GREEN, C, DREWINKO, B. Combination chemotherapy in vitro. IV.
Response of human colon carcinoma cells to combinations using cis-
diamminedichloroplatinum. Cancer Biochem. Biophys. 1979, vol. 3, p. 173180.
21. BERNARD, A, ANTOINE, EC et al. Docetaxel and cisplatin in anthracycline-pretreated
advanced breast cancer: results of a phase II pilot study. Proc Am Soc Clin Oncol, 1998, vol.
17, p. 128a, abstr 491.
22. BERRY, J, EROST, A, EL-WARITH, A et al. Sequential taxol/platinum: pilot study in metastatic
breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, May 1995, vol. 14, p. 136.
97

23. BESLIJA, S, OBRALIC, N, BASIC, H et al. Randomized trial of sequence vs. combination of
capecitabine and docetaxel: XT vs T followed by X after progression as first line therapy for
patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. June 2006, vol. 24, no.18S, p. 571.
24. BHAT, VB, MADYASTHA, KM. C-phycocyanin: a potent peroxyl radical scavenger in
vivo and in vitro. Biochem Biophys Res Commun, August 2000, vol. 275, no.1, p. 20-25.
25. BISHOP, JF, DEWAR, J, TONER, GC, et al. Taxol Investigational Trials Group ANZ. Initial
paclitaxel improves outcome compared with CMFP combination chemotherapy as front-line
therapy in untreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol, August, 1999, vol.17, no.8, p.2355-65.
26. BLUM, JL, JONES, SE, BUZDAR, AU et al. Multicenter phase II study of capecitabine in
paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol February 1999, vol. 17, p.485-493.
27. BLUMENSCHEIN, GR, CARDENAS, JO, FREIREICH, EJ, et al FAC combination
chemotherapy for metastatic breast cancer. Proc Am Assoc Cancer Res, 1974, vol. 15, p. 193.
28. BONADONNA, G, BERETTA, G, TANCINI, G, et al: Adriamycin (NSC-123127) studies at
the Istituto Nazionale Tumori, Milan. Cancer Chemother Rep, March 1975, vol. 6, p.231-245.
29. BONNETERRE, J, MERCIER, M. Response to chemotherapy after relapse in patients with or
without previous adjuvant chemotherapy for breast cancer. The French Epirubicin Studs Group.
Cancer Treat. Rev., 1993; vol. 19, no. suppl B, p. 21-30.
30. BONNETERRE, J, ROCHE, H, MONNIER, A, et al. Taxotere (TXT) versus 5-fluorouracil +
Navelbine (FUN) as second-line chemotherapy (CT) in patients (pts) with metastatic breast
cancer (MBC) (preliminary results). Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, vol. 16, no.162a, abstr 564.
31. BONNETERRE, J, SPIELMAN, M, GUASTALLA, JP, et al. Efficacy and safety of docetaxel
(Taxotere) in heavily pretreated advanced breast cancer patients. The French compassionate use
programme experience. Eur J Cancer, 1999, vol. 35, p. 1431-9.
32. BONTENBAL, M, PLANTING, AS, VERWEIJ, J, Second-line chemotherapy with long-
term low-dose oral etoposide in patients with advanced breast cancer, Breast Cancer Res Treat.
May 1995, vol. 34, no. 2, p.185-9.
33. BOZEC, I, NABHOLTZ, J-M, DIERAS, V, et al. Docetaxel in combination with
doxorubicin and with cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer.
High activity and absence of cardiotoxicity. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1997, vol.
16, abstract 566.
34. BRAYBROOKE, J, LEVITT, N, Pharmacokinetic Study of Cisplatin and Infusional Etoposide
Phosphate in Advanced Breast Cancer with Correlation of Response to Topoisomerase II
Expression. Clinical Cancer Research, October 15, 2003, vol. 9, p. 46824688.
98

35. BULL, JM, TORMEY, DC, LI, SH, et al. A randomized comparative trial of adriamycin
versus methotrexate in combination drug therapy. Cancer, May 1978, vol. 41, p.16491657.
36. BURCHENAL, JH, KALAHER, K, DEW, K. et al.Rationale for development of platinum
analogs. Cancer Treat Rep, 1979, vol. 63, p. 14931498.
37. C. MA, P. STEEN.

A phase II trial of a combination of pemetrexed and gemcitabine in
patients with metastatic breast cance: an NCCTG study. Annals of Oncology, 2006, vol. 17,
no.2, p.226-231.
38. CALVERT, AH, LIND, MJ, Long-term oral etoposide in metastatic breast cancer: clinical
and pharmacokinetic results, Cancer Treat Rev, 1993, vol. 19, no. Suppl C, p.27-33.
39. Canellos GP, Pocock SJ, Taylor SG III, et al: Combination chemotherapy for metastatic
breast cancer. Cancer 38: 1882-1886, 1976
40. CANOBBIO, L, BOCCARDO, F, PASTORINO, G et al. Phase II study of Navelbine in
advanced breast cancer. Semin Oncol, 1989, vol. 16, no. suppl 4, p.33-36.
41. CAREY, L, RUGO, H. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added to carboplatin
in metastatic triple-negative (basal-like) breast cancer. J Clin Oncol, May 20 2008, vol. 26, no.
suppl, abstr 1009.
42. CARMICHAEL, J, POSSINGER, K, PHILLIP, P, et al. Advanced breast cancer: a phase II trial
with gemcitabine. J Clin Oncol, 1995, vol.13, p.2731-2736.
43. CARMO-PEREIRA, J, DITTRICH, C, KEIZER, J, et al. Phase II trial of carboplatin in
carcinoma of the breast. Ann Oncol, 1990, vol. 1, p. 3-33.
44. CARRICK S, GHERSI D, Platinum containing regimens for metastatic breast cancer, The
Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library, 2008, no.2, p. 48
45. CARRICK, S, PARKER, S, WILCKEN, N, GHERSI, D, MARZO, M, SIMES, J. Single agent
versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev.
Apr.2005,vol. 18, no.2, CD00337.
46. CARTER, SK: Integration of chemotherapy into combined modality treatment of solid tumors.
Adenocarcinoma of the breast. Cancer Treat Rev, 1976, vol.3, p.141-174.
47. CARUBA, T, COTTU, PH, Gemcitabine-oxaliplatin combination in heavily pretreated metastatic
breast cancer: a pilot study on 43 patients. Breast J. Mar-Apr 2007, vol. 13, no.2, p.165-71.
48. CECI, G, BISAGNI, G, COCCONI, G. Cisplatin and VP16 in metastatic breast carcinoma as
a third-line chemotherapy: a randomized study comparing low versus high doses of cisplatin.
Tumori, Jul-Aug 1995, vol.81, no.4, p.241-4.
49. CHAMORRO, G. Toxicological research on the alga Spirulina. Report: United Nations
International Development Organization (UNIDO) UF/MEX/78/048, 1980, 48 p.
99

50. CHAN, S, FRIEDRICHS, K, NOEL, D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus
doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1999, vol.17, p. 23412354.
51. CHAN, S, ROMIEU, G, HUOBER J, et al. Gemcitabine plus docetaxel versus capecitabine plus
docetaxel for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer patients: Results of a European
phase III study. J Clin Oncol, 2005, vol. 23, p.581.
52. CHANDRA, K. Nutrition and immune responses. Institute of Medicine. Military Strategies
for Sustainment of Nutrition and Immune Function in the Field. National Academy Press,
1999, p. 205-220.
53. CHANG, AY, HUI, L. Ifosfamide, carboplatin and etoposide (ICE) in metastatic and
refractory breast cancer, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Volume 44, Supplement 1 /
November 1999, p. S 26-28.
54. CHANG, AY, BOROS, L, ASBURY, R, et al. Dose-escalation study of weekly 1-hour
paclitaxel administration in patients with refractory cancer. Semin Oncol, 1997, vol. 24, no.
Suppl 17, p. S17-69-S17-71.
55. CHAUVERGNE, J, MAURIAC, L, DURAND, M, et al: Relay chemotherapy using
continuous perfusion of cisplatin and fluorouracil in advanced cancer of the breast. Analysis of
a series of 50 cases. Rev Fr Gynecol Obstet, 1990, vol. 85, p. 211219.
56. CHEN, G, JAFFREZOU, JP., FLEMING, WH, et al. Prevalence of multidrug resistance related
to activation of the mdr1 gene in human sarcoma mutants derived by single-step doxorubicin
selection. Cancer Res, September 1994, vol. 54, p. 4980-4987.
57. CHITAPANARUX, I, LORVIDHAYA, V Gemcitabine plus cisplatin (GC): a salvage
regimen for advanced breast cancer patients who have failed anthracycline and/or taxane
therapy. Gan To Kagaku Ryoho, Jun;2006, vol. 33, no. 6, p.761-6.
58. CHOI, BH. Oxygen, antioxidants and brain dysfunction. Yonsei Med J, 1993, vol. 34, no.1, p.10.
59. CIACCIO, M, VALENZA, M, TESOURURE, L, BONGIORNO, A, ALBIERO, R. Vitamin
A inhibits doxorubicin induced membrane lipid peroxidation in rat tissues in vivo. Arch
biochem, April 1993, vol. 302, no. 1, p. 103-108.
60. CLEMONS, M, LEAHY, M, VALLE, J et al. Review of recent trials of chemotherapy for
advanced breast cancer: the Taxanes. Eur J Cancer, 1997, vol. 33, p. 21832193.
61. COCCONI, G, MAMBRINI, A, VASINI, G, et al. Vinorelbine combined with paclitaxel, infused
over 96-hour for pacients with metastatic breast carcinoma. Cancer, June 2000, vol. 88, no.12,
p.2731-2738.
100

62. COCCONI, G, TONATO, M, Platinum and etoposide in chemotherapy refractory metastatic

breast cancer. A phase II trial of the Italian oncology group for clinical research (G.O.I.R.C.).
European Journal of Cancer and Clinical Oncology, July 1986, vol. 22, no. 7, p. 761-764.
63. COCCONI, G., BISAGNI, G. Cisplatin and etoposide as first-line chemotherapy for
metastatic breast carcinoma: a prospective randomized trial of the Italian Oncology Group for
Clinical Research. Journal of Clinical Oncology, 1991, vol. 9, p. 664-669.
64. COOPER, RG. Combination chemotherapy in hormone resistant breast cancer. Proc Am Assoc
Cancer Res, 1969, vol.10, p.15.
65. CORTES, JE, PAZDUR, R. Docetaxel. J Clin Oncol, 1995, vol.13, p.2643-2655.
66. COX, EB, BURTON, CV. Cisplatin etoposide: an effective treatment for refractory breast
carcinoma. Am J Clin Oncol, 1989; vol.12, p. 53-56.
67. CROWN, J, PEGRAM, M, Platinum-taxane combinations in metastatic breast cancer: an
evolving role in the era of molecularly targeted therapy, Breast Cancer Res Treat, 2003, vol.79, no.
Suppl 1, p.11-8.
68. CROWN, J. Adjuvant systemic chemotherapy of patients with node-positive breast cancer. Perry M
(Edit). American Society of Clinical oncology, Educational book, Alexandria, VA, 2004, p.28-35.
69. CROWN, J, DIERAS, V, KAUFMANN, M, et al. Chemotherapy for metastatic breast cancer
report of a European expert panel. Lancet Oncol, 2002, vol. 3, p. 719-727.
70. CROWN, JP. The platinum agents: a role in breast cancer treatment? Semin Oncol, Feb
2001, vol.28, no.1, Suppl 3, p.28-37.
71. CUMMINGS, FJ, GELMAN, R, HORTON, J, et al. Comparison of CAF versus CMFP in
metastatic breast cancer: analysis of prognostic factors. J Clin Oncol, 1985, vol.3, p.932940.
72. DE MAVROUDIS, MALAMOS,

N. Salvage chemotherapy in anthracycline-pretreated
metastatic breast cancer patients with docetaxel and gemcitabine: A multicenter phase II trial.
Annals of Oncology, 1999, vol. 10, p.211-215.
73. DE LAGO, L, DEMONTY, G, CARDOSO, F, PICCARD, M. Treatment of advanced breast
cancer: New standarts of care in 2004. Proceeding book, 15-th International Congress on
Anticancer treatment. 9-12 Feb 2004, Paris-France, p. 91-94.
74. DE MULE MC, DE CAIRE G, DE CANO M. Bioactive substances from Spirulina platensis
(Cyanobacteria). Int J Experiment Bot, 1996, vol.58, p.93-96.
75. DEAN-COLOMB, W, ESTEVA, F, Emerging agents in the treatment of anthracycline- and
taxane-refractory metastatic breast cancer. Semin Oncol, Apr 2008, vol.35, no.2, Suppl 2,
p.S31-8.
101

76. DECATRIS, MP, SUNDAR, S, O'BYRNE, KJ. Platinum-based chemotherapy in metastatic

breast cancer: current status. Cancer Treat Rev, Feb 2004, vol. 30, no.1, p.53-81.
77. DECATRIS, MP, SUNDAR, S, Platinum-based chemotherapy in metastatic breast cancer:
the Leicester (U.K.) experience. Clin Oncol (R Coll Radiol), Jun 2005, vol.17, no. 4, p.249-57.
78. DEDIU, M. Actualiti privind tratamentul sistemic i stadializarea cancerului mamar. Satu-Mare,
Daya, 2005, 285 p.
79. DEGARDIN, M, BONNETERRE, J, HECQUET, B, et al. Vinorelbine (navelbine) as a salvage
treatment for advanced breast cancer. Ann Oncol, 1994, vol.5, p.423-426.
80. DELANTY, N, DICHTER, MA. Oxidative injury in the nervous system. Acata Neurol.
Scand, 1998, vol. 98, p.145-153.
81. DELOZIER, T, GUASTALLA, JP, A phase II study of an oxaliplatin/vinorelbine/5-
fluorouracil combination in patients with anthracycline-pretreated and taxane-pretreated
metastatic breast cancer. Anticancer Drugs, Oct 2006, vol.17, no.9, p.1067-73.
82. DESANTIS, C., SIEGEL, R, JEMAL, A. American Cancer Society. Breast Cancer Facts &
Figures 2007-2008. Atlanta: American Cancer Society, Inc, 34 p.
83. DIERAS, V, MARTY, M, TUBIANA, N, et al. Phase II randomized study of paclitaxel versus
mitomycin in advanced breast cancer. Semin Oncol, 1995, vol. 22, no.Suppl 8, p. 3339.
84. DIERAS, V. Review of docetaxel/doxorubicin combination in metastatic breast cancer.
Oncology (Huntingt), 1997, vol.11, p.31-3.
85. DM VAN DER KOLK, VRIES, EG, KONING, JA, et al. Activity and expression of the multidrug
resistance proteins MRP1 and MRP2 in acute myeloid leukemia cells, tumor cell lines, and normal
hematopoietic CD34+ peripheral blood cells. Clin Cancer Res, 1998, vol.4, p. 1727-1736.
86. DONADIO, M, ARDINE, M, Weekly cisplatin plus capecitabine in metastatic breast cancer
patients heavily pretreated with both anthracycline and taxanes. Oncology, November 2005,
vol. 69, no.5, p.408-13.
87. DUVAL, C, POELMAN, M. Scavenger effect of vitamin E and derivatives on free radicals
generated by photo irradiated phenomelanin. J Pharm Sci, 1994, vol. 84, p.107-110.
88. Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an
overview of the randomized trials. Lancet, 1998, vol.352, p. 930-942.
89. Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group: 2000 analysis overview results. Fifth meeting
of Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group, Oxford, U.K., 21-23 Sept., 2000.
90. ELLIS, MJ, HAYES, DF, LIPPMAN, ME. Treatment of metastatic breast cancer. In: Harris
JR, Lippman ME, Morrow M et al., eds. Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2000, 749 p.
102

91. ELSAID, A, ELKERM, Y. Trastuzumab plus gemcitabine and cisplatin chemotherapy for
HER2/neu-overexpressing breast cancer with visceral metastasis, J Clin Oncol, May 2008, vol.
26, no. 20, abstr 1109.
92. ENGELSMAN, E, KLIJN, JC, RUBENS, RD, et al. Classical CMF versus a 3-weekly
intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer. An EORTC
Breast Cancer Co-operative Group Phase III Trial (10808). Eur J Cancer, 1991, vol.27, p.966-70.
93. EVETS, LB, BELOOKAYA, T, LYALIKOV, S, OREHOV, SD, SHIPULIN, E. Means to
normalize the levels of immnoglobulin E. Russian Federation Committee of Patents and Trade.
Patent Number 19, RU (11)20005486 C1 (51) 5 A 61K35/80. 1994.
94. EXTRA, JM, ESPIE, M, CALVO, F et al. Phase I study of oxaliplatin in patients with
advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 1990, vol. 25, p. 299303.
95. FALKSON, G, TORMEY, DC, CAREY, P, et al. Long-term survival of patients treated with
combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Eur J Cancer, 1991,p. 27:973977.
96. FERNANDEZ HIDALGO, O, GONZALEZ, F, GIL, A, et al. 120 hours simultaneous infusion
of cisplatin and fluorouracil in metastatic breast cancer. Am J Clin Oncol, 1989, vol. 12, p. 397401.
97. FISHERMAN, JS, COWAN, KH, NOONE, M, et al. Phase I/II study of 72-hour infusional
paclitaxel and doxorubicin with granulocyte colony-stimulating factor in patients with
metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1996, vol.14, p.774-82.
98. FOCAN, C, ANDRIEN, JM. Dose-response relationship of epirubicin-based first-line
chemotherapy for advanced breast cancer: a prospective randomized trial, Journal of Clinical
Oncology, 1993, Vol 11, p.1253-1263.
99. FORASTIERE, AA, HAKES, TB, WITTES, JT, et al. Cisplatin in the treatment of
metastatic breast cancer. Am J Clin Oncol, 1982, vol.5, p.243-247.
100. FOSSATI, R, CONFALONIERI, C, APOLONE, G, et al. Does a drug do better when it is new?.
Ann Oncol, 2002, vol.13, p.470-473.
101. FOSSATI, R, CONFALONIERI, C, TORRI, V et al. Cytotoxic and hormonal treatment for
metastatic breast cancer: a systematic review of published randomised trials involving 31,510
women. J Clin Oncol, 1998, vol.16, p.34393460.
102. FOUNTZILAS, G, ATHANASSIADES, A, PAPADIMITRIOU, V, et al. Paclitaxel and
carboplatin as first-line chemotherapy for advanced breast cancer. Oncology, 1998, vol. 12,
no.suppl 1, p.45-48.
103. FOUNTZILAS, G, ATHANASSIADIS, A, KALOGERA-FOUNTZILA, A, et al. Paclitaxel by
3-h infusion and carboplatin in anthracycline resistant advanced breast cancer. A phase II study
conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Eur J Cancer, 1997, vol.33, p.1893-1895.
103

104. FOUNTZILAS, G, DIMOPOULOS, A, PAPADIMITRIOU, CH, et al. First-line chemotherapy

with paclitaxel by three-hour infusion and carboplatin in advanced breast cancer (final report):
A phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol, 1998,
vol. 9, p. 10311034.
105. FOUNTZILAS, G, KALOFONOS, HP, Paclitaxel and epirubicin versus paclitaxel and
carboplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced breast cancer: a phase III study
conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Annals of Oncology, 2004, vol. 15, p.
15171526.
106. FRANCISCO J. ESTEVA, VALERO, V, PUSZTAI, L, et.al. Chemotherapy of Metastatic Breast
Cancer: What to Expect in 2001 and Beyond. The Oncologist, April 2001, vol. 6, no. 2, p.133-146.
107. FRASCI, G, COMELLA, P, D'AIUTO, G, BUDILLON, A, et al. Weekly paclitaxel
cisplatin administration with G-CSF support in advanced breast cancer. A phase II study.
Breast Cancer Res Treat, May 1998, vol.49, no.1, p.1326.
108. FRASCI, G, DAIUTO, G. Cisplatin-epirubicin-paclitaxel weekly administration in
advanced breast cancer: a phase I study of the Southern Italy Cooperative Oncology Group,
Breast Cancer Res Treat, August 1999, vol. 56, no.3, p.239-52.
109. French Epirubicin Study Group, A prospective randomized phase III trial comparing
combination chemotherapy with cyclophosphamide, fluorouracil, and either doxorubicin or
epirubicin, Journal of Clinical Oncology, 1988, vol. 6, p.679-688.
110. French Epirubicin Study Group, Epirubicin-Based Chemotherapy in Metastatic Breast
Cancer Patients: Role of Dose-Intensity and Duration of Treatment, Journal of Clinical
Oncology, September 2000, vol 18, no. 17, p. 3115-3124.
111. FRIED, G, STEIN, M; HAIM, N. Clinical activity of cisplatin and prolonged oral
administration of etoposide in previously treated, anthracycline-resistant, metastatic breast cancer
patients: a phase II study. Medical and pediatric oncology, January 2000, vol. 34, no. 1, p. 10-3.
112. FUKINO, H, TAKAGI, Y, YAMANE, Y. Effect of Spirulina (S platensis) on the renal
toxicity induced by inorganic mercury and cisplatin. Eisei Kagaku, 1990, vol.36, p.5.
113. FUMOLEAU, P, BASTIT, P, HORNER, D, et al: Phase II trial as 2nd line chemotherapy
with 5-fluorouracil and cisplatin (5FU-CDDP) for advanced breast cancer. Bull Cancer, 1990,
vol. 77, p. 805810.
114. FUMOLEAU, P, CHEVALLIER, B, KERBRAT, P, et al. First line chemotherapy with
Taxotere in advanced breast cancer. A phase II study of the EORTC Clinical Screening Group.
Proc Am Soc Clin Oncol, 1993, vol.12, p.56.
104

115. GARUTI, C, NISTICO, C, BRIENZA, S, et al. Oxaliplatin (L-OHP) activity in

anthracycline-resistant metastatic breast cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol, 1997,
vol.16, p.170, abstr 595.
116. GEHL, J, BOESGAARD, M, PAASKE, T, et al. Combined doxorubicin and paclitaxel in
advanced breast cancer. Effective and cardiotoxic. Ann Oncol, 1996, vol.7, p.687-93.
117. GELMON, KA, O'REILLY, SE, TOLCHER, AW, et al. Phase I/II trial of biweekly paclitaxel
and cisplatin in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1996, vol.14, p.1185-91.
118. GENNARI, A, AMADORI, D. Maintenance Paclitaxel Does Not Delay Progression of Metastatic
Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, August 2006, vol. 24, p. 3912-18.
119. GENNARI, A, BRUZZI, P, ORLANDINI, C, et al. Activity of first-line epirubicin and
paclitaxel in metastatic breast cancer is independent of type of adjuvant therapy. Br J Cancer
2004, vol.90, p.962967.
120. GIACCONE, G, DONADIO, M. Cisplatin and etoposide in chemotherapy-refractory
advanced breast cancer, Tumori, 30 Apr 1988, vol.74, no.2, p.191-3.
121. GIANNI, L, MUNZONE, E, CAPRI, G, et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination
with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer. High antitumor
efficacy and cardiac effects in a dose-finding and sequence-finding study. J Clin Oncol, 1995,
vol.13, p.2688-99.
122. GLEESON, M, CRIPPS, A, CLANCY, R. Modifiers of the human immune system.
Immunol Cell Biol, 1995, vol.73, p.397-404.
123. GONZALEZ, F, ANTON-APARICIO, L, DY, C, et al. 120 hours simultaneous infusion of
cisplatin and fluorouracil in drug resistant metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol,
1986, vol. 5, p. 59.
124. GUARNERI, VALENTINA, PIER FRANCO CONTE, The curability of breast cancer and
the treatment of advanced disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular
Imaging, June 2004, vol. 31, supplement 1.
125. GUERRERO, A, RODRIGUEZ-LESCURE, A, Phase I-II study of IV vinorelbine and
oxaliplatin every two weeks in metastatic breast cancer: Interim results of the phase II trial, J
Clin Oncol, May 2008, vol. 26, no.20 suppl, abstr 1104.
126. GUTTERIDGE, J, HALLIWELL, B, The measurement and mechanism of lipid peroxidation
in biological systems. Trends Biochem Sci, 1992, vol. 15, p.129-135.
127. HALDAR, S, BASU, A, CROCE, CM. Bcl2 is the guardian of microtubule integrity. Cancer Res,
1997, vol.57, p.229-233.
105

128. HALDAR, S, JENA, N, CROCE, CM. Inactivation of Bcl-2 by phosphorylation. Proc Natl Acad
Sci USA, 1995, vol.92, p.4507-4511.
129. HALLIWELL, B, GUTTERIDGE, JM. Free Radicals in Biology and Medicine. Oxford
Sciene Publications. Oxford, 1989, 231 p.
130. HAMILTON, A, HORTOBAGYI, G. Chemotherapy: What Progress in the Last 5 Years?, J
Clin Oncol, March 2005, vol.23, no. 8, p.1760-1775.
131. HARTMANN, LC, SELLERS, TA, et al. Benign breastdisease and the risk of breast cancer.
N Engl J Med, Jul 2005, vol. 353, no.3, p.229-237.
132. HASHEM, T, KAMAL AL-DIN, K. Cisplatin navelbine versus cisplatin capecitabine in the
treatment of metastatic breast cancer, J Clin Oncol, May 2008, vol. 26, no. 20 suppl, abstr 12015.
133. HEINEMANN, V, STEMMLER, HJ, WOHLRAB, A, BOSSE, D, et al. High efficacy of
gemcitabine and cisplatin in patients with predominantly anthracycline- and taxane-pretreated
metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol, May 2006, vol. 57, no.5, p.640-6.
134. HENDERDSON, IC. Chemotherapy for metastatic disease. In.: Harris JR, Hellman S, Henderson
IC, et al. Breast diseases. Phyladelphia:J B, Lippincot Company, 1991, p:604-665.
135. HENRIKSEN, R. Earth food Siprulina. Cited from Recolina Ltd. Ronore enterprises Inc.
Launa Beach, California. 1989, p. 27-65.
136. HOLMES, F, WALTERS ,R, THERIAULT, R, et al. Phase II trial of taxol, an active drug in the
treatment of metastatic breast cancer. J.Natl.Cancer Inst., 1991, vol.83, p.1797-1805.
137. HOLMES, FA, VALERO, V, WALTERS, RS, et al. The M. D. Anderson Cancer Center
experience with Taxol in metastatic breast cancer. J Nat. Cancer Inst Monogr, 1993, vol.15, p.161-169.
138. HOLMES, FA, VALERO, V, WALTERS, RS, et al. Paclitaxel by 24-hour infusion with
doxorubicin by 48-hour infusion as initial therapy for metastatic breast cancer. Phase I results.
Ann Oncol, 1999, vol.10, p.403-11.
139. HOOGSTRATEN, B: Adriamycin (NSC-123127) in the treatment of advanced breast cancer:
Studies by the Southwest Oncology Group. Cancer Chemother Rep, 1975, vol.6, p.329-334.
140. HORTOBAGYI, GN, CHANTAL, BM, CARDOSO, F. Non-endocrine systemic therapies in
advanced breast cancer. Eur J Cancer, 2003, vol.1, p.287-298.
141. HORTOBGYI, GN, PICCART-GEBHART, MJ. Current management of advanced breast
cancer. Semin Oncol, 1996, vol.23, no.suppl 11, p.15.
142. HORTOBAGYI, GN. Paclitaxel-based combination chemotherapy for breast cancer.
Oncology (Huntingt), 1997, vol.11, p.29-37.
143. HORTOBGYI, GN. Treatment of breast cancer. N Engl J Med, 1998, vol.339, p.974984.
106

144. HORTOBAGYI,GN. Endocrine treatment of breast cancer, in Becker KL (ed): Principles and
Practice of Endocrinology and Metabolism (ed 2). Philadelphia, PA, J.B.Lippincott, 1995, p.
1868-1975.
145. HOUSTON, S, RICHARDS, M, BENTLEZ, A, et al. The influence of adjuvant chemotherapy on
outcome after relapse for patients with breast cancer. Eur J.Cancer, 1993, vol. 29, p.1513-1518.
146. HUDIS, CA, SEIDMAN, AD, CROWN, JP, et al. Phase II and pharmacologic study of
docetaxel as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1996, vol.14, p.58-65.
147. ICLI, F, AKBULUT, H, Cisplatin plus oral etoposide combination is more effective than
paclitaxel in patients with advanced breast cancer pretreated with anthracyclines: a randomised
phase III trial of Turkish Oncology Group, British Journal of Cancer, 2005, vol.92, p. 639644.
148. ICLI, F, GUNEL, N, Cisplatin plus VP-16 combination chemotherapy in advanced refractory
breast cancer, Journal of Surgical Oncology, 1992, vol. 50, no. 4, p.251253.
149. ICLI, F, DEMIRKAZIK, A. Cisplatin and oral etoposide in heavily pretreated patients with
advanced breast cancer. Proc ASCO, 1998, vol. 17, p. 560.
150. IMOLY, JA, LINN, S. DNA damage and oxygen radical toxicity, Science, 1988, vol.240, p.
1302-1309.
151. ISHII, K, KATOH, T, OKUWAKI, Y, HAYASHI, O. Influence of dietary Spirulina platensis on
IgA level in human saliva. J Kagawa Nutr Univ, 1999, vol.30, p.27-33.
152. Italian Multicentre Breast Study with Epirubicin. Phase III randomized study of fluorouracil,
epirubicin, and cyclophosphamide v fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide in advanced
breast cancer: an Italian multicentre trial. Journal of Clinical Oncology, 1988, vol 6, p.976-982.
153. J. LAREDO, HUYNH, A, MULLER, C, et al. Effect of the protein kinase C inhibitor
staurosporine on chemosensitivity to daunorubicin of normal and leukemic fresh myeloid cells.
Blood, 1994, vol. 84, p. 229-237.
154. JAIN, KK, CASPER, ES. A prospective randomized comparison of epirubicin and doxorubicin
in patients with advanced breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 1985, vol 3, p.818-826.
155. JEMAL, A, SIEGEL, R, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. Jan-Feb 2007, vol. 57,
no.1, p.43-66.
156. JOHNSTON, S., STEBBING, J. Breast cancer: metastatic. Clin.evid, 2002, vol.7, p.1579-1602.
157. JONES, S, ERBAN, J, OVEREMOYER, B, et al: Randomized trial comparing docetaxel and
paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2004, vol. 82, no. 1
suppl., pag.59.
107

158. JONES, V, FINUCANE, D, RODRIGUEZ, R, et al. Phase II study of weekly paclitaxel and
liposomal doxorubicin in patients with locally advanced and metastatic breast cancer. Proc Am Soc
Clin Oncol, 2000, vol.19, p. 113a.
159. KARDINAL, C, COLE, J. Chemotherapy of breast cancer, in Perry m (editor), The chemotherapy
source book, Williams&Wilkins, Baltimore, 1997, p.1125-1183.
160. KARDINAL, C, PERRY M, KORZUN, A et al. Responses to chemotherapy or chemohormonal
therapy in advanced breast cancer patients treated previously with adjuvant chemotherapy. A subset
analysis of CALGB Study 8081. Cancer, 1988, vol.61, p.415 419.
161. KAREN, G, CHAN, A, HARBECKC, N. The Role of Capecitabine in First-Line Treatment for
Patients with Metastatic Breast Cancer. The Oncologist, 2006, vol.11, no.suppl 1, p.4251.
162. KLAASSEN, U, WILKE, H, HARSTRICK, A, SEEBER, S. Fluorouracil-based combinations in
the treatment of metastatic breast cancer. Oncology (Huntingt), 1998, vol.12, p.31-5.
163. KOLARIC, K, ROTH, A. Phase II clinical trial of cis-dichlorodiammine platinum for
antitumorigenic activity in previously untreated patients with metastatic breast cancer. Cancer
Chemother Pharmacol, 1983, vol. 11, p.108-112.
164. KOLARIC, K, VUKAS, D. Carboplatin activity in untreated metastatic breast cancer patients
results of a phase II study. Cancer Chemother Pharmacol, 1991, vol.27, p.409-412.
165. KRINSKY, N, DENEKE, S. Interaction of oxygen and oxyradicals with carotenoids. J. Nat.
Cancer Inst, 1982, vol. 69, p. 205 - 210.
166. KROOK, J, LOPRINZI, C. Evaluation of the continuous infusion of etoposide and cisplatin in
metastatic breast cancer: a collaborative North central cancer Treatment group Mayo clinic phase
II study. Cancer, 1990, vol. 65, p. 418-421.
167. KUCUK, O, PANDYA, K, SKEEL, R, et al. Phase II study of cisplatin and 5-fluorouracil in
previously treated metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study (PA
185). Breast Cancer Res Treat, 1999, vol. 57, p. 201206.
168. KULKARNI, A, BYCZKOWSKI, J. Introduction to biochemical toxicology, 2nd ed. Appleton
and Lange, Connecticut.1994, p 103- 105.
169. LEUNG, P, TANNOCK, I, OZA, A, et al. Cost-utility analysis of chemotherapy using paclitaxel,
docetaxel, or vinorelbine for patients with anthracycline-resistant breast cancer. J Clin Oncol, 1999,
vol.17, p.3082-90.
170. LEVI, F, MISSET, J, BRIENZA, S, et al. A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-
fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.
High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer. Cancer, 1992, vol. 69, p. 893
900.
108

171. LI, B, GAO, M, ZHANG, X, CHU, X. Molecular immune mechanism of C-phycocyanin from
Spirulina platensis induces apoptosis in HeLa cells in vitro . Biotechnol Appl Biochem. 2006, vol.
43, p.155-164.
172. LI, B, ZHANG, X, GAO, M, CHU, X. Effects of CD59 on antitumoral activities of phycocyanin
from Spirulina platensis. Biomed Pharmacother. 2005, vol.59, no.10, p.551-560.
173. LIN, YC, CHANG, HK. A phase II randomized study of two taxanes and cisplatin for
metastatic breast cancer after anthracycline: a final analysis. Jpn J Clin Oncol, January 2007, vol.
37, no.1, p.23-9.
174. LIU, L, GUO, B, RUAN, J, DAI, X, CHEN, L, WU, B. Study on effect and mechanism of
polysaccharides on Spirulina platensis on body immune functions improvement. Marine Sci, 1991,
vol.6, p.44-49.
175. LIU, X, ZHANG, H. Effect of polysaccharide from Spirulina platensis on hematopoietic cells
proliferation, apoptosis and Bcl-2 expression in mice bearing tumor treated with chemotherapy,
Yao Xue Xue Bao, August 2002, vol.37, no.8, p.616-20.
176. LOESCH, D, ROBERT, N, ASMAR, L, et al. Phase II multicenter trial of a weekly paclitaxel
and carboplatin regimen in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol, 2002, vol.20,
p.3857-3864.
177. LOFFLER, TM. Is there a place for dose-dense weekly schedules of the taxoids? Semin
Oncol, 1998, vol.25, p.32-34.
178. LUXIA, AS, MONICA, S, ORNELLA, C, PLIZZALA, B, et al. Effect of betacarotene on
cellcycleprogression of human fibroblasts. Mutagenesis, 1996, vol.17, p. 2395 - 2401.
179. MABEL, JA, LITTLE, AD. Therapeutic synergism in murine tumors for combination of
cisdiammine-dichloroplatinum with VP16-213 or BCNU. Proc AACR-ASCO, 1981, vol. 22, p. 357.
180. MAICHE, AG, JEKUNEN, AP, KALEVA-KEROLA, J, BLANCO-SEQUEIROS, G. High
response rate with a lower dose of paclitaxel in combination with cisplatin in heavily pretreated
patients with advanced breast carcinoma. Cancer, 2000, vol. 88, p.18638.
181. MAO, TK, VAN DE WATER, J, GERSHWIN, ME. Effect of Spirulina on the secretion of
cytokines from peripheral blood mononuclear cells. J Medicinal Food, 2000, vol.3, p.135-140.
182. MARTIN, M, DIAZ-RUBIO, E, CASADO, A, et al. Carboplatin: an active drug in metastatic
breast cancer. J Clin Oncol, 1992, vol.10, p.433-437.
183. MARTIN, M, GARCIA-DONAS, J, CASADO, A et al. Phase II study of pegylated liposomal
doxorubicin plus vinorelbine in breast cancer with previous anthracycline exposure. Clin Breast
Cancer, 2004, vol. 5, p.353357.
109

184. MARTIN, M, LLUCH, A. Paclitaxel plus vinorelbine: An active regimen in metastatic breast
cancer patients with prior anthracycline exposure. Annals of Oncology, 2000, vol.11, p.85-89.
185. MARTN, M, LLUCH, A. Clinical activity of chronic oral etoposide in previously treated
metastatic breast cancer, J Clin Oncol, October 1994, vol.12, no.10, p.2235.
186. MARTIN, M. Platinum compounds in the treatment of advanced breast cancer. Clin Breast
Cancer, 2001, vol.2, p. 190208.
187. MARTINO, S, SAMAL, BA, SINGHAKOWINTA, A, et al. A phase II study of
cisdiamminedichloroplatinum (II) for advanced breast cancer. Two dose schedules. J Cancer Res
Clin Oncol, 1984, vol. 108, p.354-356.
188. MARTY, M, EXTRA, JM, DIERAS, V, et al. A review of the antitumour activity of vinorelbine
in breast cancer. Drugs, 1992, vol.44, no.suppl 4, p.29-35.
189. MATHEW, B, SANKARNARAYANAN, R, NAIR, PP, et al. Evaluation to chemoprevention
of oral cancer with spirulina fusiformis. Nutr. Cancer,1995, vol. 24, p.194 -202.
190. MCCASKILL - STEVENS, W, ANSARI, R, et al. Phase II study of biweekly cisplatin and
paclitaxel in the treatment of metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, 1996, vol.15, p.120.
191. MCCASKILL-STEVENS, WJ, FOX, S, HARLAN, J, SLEDGE, GW. Phase I/II study of
biweekly paclitaxel and carboplatin in the treatment of patients with stage IV breast carcinoma
Proc. Ann. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol, 1997, vol.16, p.A 639.
192. MCKEAGE, K, PERRY, CM. Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic
breast cancer overexpressing HER2. Drugs, 2002, vol.62, no.1, p.209-43.
193. MICHELOTTI, A, GENNARI, A, SALVADORI, B, et al. Paclitaxel in combination with
vinorelbine in pretreated advanced breast cancer patients. Semin Oncol, 1996, vol.23, p.38-40.
194. MILLER, KD, SLEDGE, GW. Taxanes in the treatment of breast cancer. A prodigy comes of
age. Cancer Invest, 1999, vol.17, p.121-36.
195. MILLER, KD, WANG, M, GRALOW, J, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus
paclitaxel plus bevacizumab as first line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: A
trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100). Breast Cancer Res Treat,
2005; vol.94, no.suppl 1, p.S6.
196. MILLWARD, MJ, ZALCBERG, J, BISHOP, JF, WEBSTER, LK, et al. Phase I trial of
docetaxel and cisplatin in previously untreated patients with advanced non-small cell cancer. J Clin
Oncol, 1997, vol.15, p. 7508.
197. MIRON, L, Chimioterapia cancerului, Editura Kolos ,2005, p. 323-373.
110

198. MISSET, JL, KIDANI, Y, GASTIABURU, J, et al. Oxaliplatinum: experimental and clinical
studies. In Howell SB (ed): Platinum and Other Metal Coordination Compounds in Cancer
Chemotherapy. New York, NY: Plenum Press, 1991, p.369375.
199. MORABITO, A, GATTUSO, D, STANI, SC, et al. Safety and activity of the combination of
pegylated liposomal doxorubicin and weekly docetaxel in advanced breast cancer. Breast Cancer
Res Treat, 2004, vol.86, p.249 257.
200. MOURIDSEN, HT, PALSHOF, T, BRAHM, M, et al. Evaluation of single drug versus
multiple-drug chemotherapy in the treatment of advanced breast cancer. Cancer Treat Rep, 1977,
vol.61, p.47-50.
201. MUNZONE, E, CAPRI, G, FULFARO, F, et al. Paclitaxel by 3 h schedule in relapsed breast
cancer resistant to anthracyclines. Ann Oncol, 1994, vol.5, p.42.
202. MUSS, H, WHITE, D, RICHARD, S, et al: Adriamycin versus methotrexate in five drug
combination chemotherapy for advanced breast cancer: A randomized trial. Cancer, 1978, vol.42,
p. 2141-2148.
203. NABHOLTZ, JM, GELMON, K, BONTENBAL, M et al. Multicenter, randomized comparative
study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1996,
vol.14, p.1858-1867.
204. NABHOLTZ, JM, SENN, HJ, BEZWODA, WR et al. Prospective randomized trial of docetaxel
versus mitomycin plus vinblastine in patients with MBC progressing despite previous
anthracycline-containing chemotherapy. J Clin Oncol, 1999, vol. 17, p. 14131424.
205. NABHOLTZ, JM, THUERLIMANN, B, BEZWODA, WR, et al. Taxotere versus mitomycin C
+ vinblastine in patients with metastatic breast cancer who have failed an anthracycline containing
regimen. Preliminary results of a randomized phase III study. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol
1997, vol.16, p.A519.
206. NICHOLSON, B, PAUL, D, SHYR, Y, et al. Paclitaxel/5-fluorouracil/leucovorin in metastatic
breast cancer. A Vanderbilt Cancer Center phase II trial. Semin Oncol, 1997, vol.24, no.suppl.
11, p.S20-3.
207. NISTICO, C, GARUFI, C, MILELLA, M, et al. Weekly schedule patients. Breast Cancer Res
Treat, 2000, vol.59, p.223.
208. NORRIS, B, PRITCHARD, KI, JAMES, K et al. Phase III comparative study of vinorelbine
combined with doxorubicin alone in disseminated metastatic/recurrent breast cancer: National
Cancer Institute of Canada Trials Group Study MA8. J Clin Oncol, 2000, vol. 18, p. 23852394.
209. NORTON, L. Salvage chemotherapy of breast cancer. Semin Oncol, 1994, vol. 21, p.1924.
111

210. OBRIEN, ME, TALBOT, DC, SMITH, IE. Carboplatin in the treatment of advanced breast
cancer: a phase II study using a pharmacokinetically guided dose schedule. J Clin Oncol, 1993,
vol.11.p.2112-2117.
211. OSHAUGHNESSY, J, On behalf of the Xeloda Breast Cancer Study Group. Results of a large
phase III trial of Xeloda/taxotere combination therapy vs taxotere monotherapy in metastatic breast
cancer (MBC). Breast Cancer Res Treat, 2000, vol. 64, abstr 381.
212. OSHAUGHNESSY, J, TWELVES, C, MATTI, A. Treatment for Anthracycline-Pretreated
Metastatic Breast Cancer, The Oncologist, December 2002, Vol. 7, Suppl 6, p.412.
213. O'REILLY, SM, MOISEYENKO, VM, TALBOT, DC, et al. A randomized phase II study of
Xeloda (capecitabine) vs paclitaxel in breast cancer patients failing previous anthracycline therapy.
Proc Am Soc Clin Oncol, 1998, vol.17, p.627a.
214. O'SHAUGHNESSY, J, MILES, D, VUKELJA, S, et al. Superior survival with capecitabine plus
docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer:
phase III trial results. J Clin Oncol, 2002, vol. 20, p.28122823.
215. O'SHAUGHNESSY, J, MOISEYENKO, VM, BELL, D, et al. A randomized phase II study of
Xeloda (capecitabine) vs CMF as first line chemotherapy of breast cancer in women aged 55 years.
Proc Am Soc Clin Oncol, 1998, vol.17, p.398a.
216. P. REICHARDT, VON MINCKWITZ, G. Multicenter phase II study of oral capecitabine
(Xeloda
"
) in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxane-
containing therapy. Annals of Oncology, 2003, vol. 14, p.1227-1233.
217. PACILIO, C, MORABITO, A, NUZZO, F, et al. Is epirubicin effective in first-line
chemotherapy of metastatic breast cancer (MBC) after an epirubicincontaining adjuvant treatment?
A single centre phase III trial. Br J Cancer, 2006, vol.94, p.12331236.
218. PALACIO, I, BUESA, JM, BARON, FJ, et al: Inefficiency of cisplatin plus 5-FU as second- or
third-line treatment in advanced breast cancer. Ann Oncol, 1991, vol. 2, p. 521.
219. PALOMBO, H, ESTAP, J, Chronic oral etoposide in advanced breast cancer, Cancer
Chemother Pharmacol, 1994, vol.33, no.6, p527-9.
220. PARADA, JL, DE CAIRE, G, DE MULE, MC, DE CANO, MM. Lactic acid bacteria growth
promoters from Spirulina platensis. Int J Food Microbiol. 1998, vol.45, p.225-228.
221. PARIDAENS, R, BIGANZOLI, L, BRUNING, P, et al. Paclitaxel versus doxorubicin as first-line
single-agent chemotherapy for metastatic breast cancer: a European Organization for Research and
Treatment of Cancer randomized study with cross-over. J Clin Oncol, 2000, vol.18, p.724-733.
112

222. PARIDAES, R, DIRIX, L, LOHRISCH, C, et al. Mature results of a randomized phase II

multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first line hormone therapy for postmenopausal
women with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2003, vol. 14, p.1391-1398.
223. PARK, SH, CHO, EK, BANG, SM, et al. Docetaxel plus cisplatin is effective for patients with
metastatic breast cancer resistant to previous anthracycline treatment: a phase II clinical trial. BMC
Cancer. February 2005, vol. 22, no.5, p.21.
224. PECTASIDES, D, PECTASIDES, M, Oxaliplatin plus high-dose leucovorin and 5-fluorouracil in
pretreated advanced breast cancer: a phase II study, Ann Oncol, April 2003, vol.14, no.4, p.537-42.
225. PENTHEROUDAKIS, G, RAZIS, E Paclitaxel-carboplatin combination chemotherapy in
advanced breast cancer: accumulating evidence for synergy, efficacy, and safety, Med Oncol 2006;
vol.23, no.2, p.147-60.
226. PEREZ, EA, Carboplatin in combination therapy for metastatic breast cancer, Oncologist, 2004,
vol.9, no.5, p.518-27.
227. PEREZ, EA, HARTMANN, LC. Paclitaxel and carboplatin for advanced breast cancer. Semin
Oncol, 1996, vol.23, p.41-5.
228. PEREZ, EA, HILLMAN, DW, STELLA, PJ, et al. A phase II study of paclitaxel plus
carboplatin as first-line chemotherapy for women with metastatic breast carcinoma. Cancer 2000,
vol.88, p.124-131.
229. PEREZ, EA, VOGEL, CL, IRWIN, DH et al. Multicenter phase II trial of weekly paclitaxel in
women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2001, vol.19, p.4216-4223.
230. PICCARD, M, BERNARD-MARTY, C, CARDOSO, F. Non-endocrine systemic therapies in
advanced breast cancer. Eur J Cancer, 2003, vol. 1, p.287-298.
231. PICCART, MJ, RAYMOND, E, AAPRO, M, et al. Cytotoxic agents with activity in breast
cancer patients previously exposed to anthracyclines: current status and future prospects. Eur J
Cancer, 1995, vol. 31A, no.Suppl 7, p. S1S10.
232. PIERGA, JY, ASSELAIN, B, JOUVE, M, et al. Effect of adjuvant chemotherapy on outcome in
patients with metastatic breast carcinoma treated with first-line doxorubicin-containing
chemotherapy. Cancer, 2001, vol.91, p.1079 1089.
233. PIVOT, X, ASMAR, L, HORTOBAGYI, GN. The efficacy of chemotherapy with docetaxel and
paclitaxel in anthracycline-resistant breast cancer. Int J Oncol, 1999, vol.15, p.381-6.
234. POUILLART, P, FUMOLEAU, P, ROMIEU, G. Final results of a phase II parallel study of
doxorubicin/cyclophosphamide and doxorubicin/Taxol (paclitaxel) as neoadjuvant treatment of
local-regional breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, vol.18, p.73a.
113

235. PRESCOT, GW. How to know the fresh water algae? 3rd ed., WC. Brownn Company
Publishers, Iowa, U.S.A. 1978. 182 p.
236. RAGAZZONI, S, PESCE, G. Low dose continuous intravenous infusion of 5- fl uorouracil for
metastatic breast cancer. Ann Oncol, 1996, vol. 7,p. 807813.
237. RANI, TH, CHANDRAVADANA, Y, Influence of Spirulina on the sodium valproate induced
hepatotoxicity and oxidative stress. Pharmacologyonline, 2008, vol. 2, p. 265-281.
238. RANSON, MR, CARMICHAEL, J, O'BYRNE, K, et al. Treatment of advanced breast cancer
with sterically stabilized liposomal doxorubicin: results of a multicenter phase II trial. J Clin Oncol,
1997, vol.15, p.3185-3191.
239. RAVDIN, PM, BURRIS, HA, COOK, G, et al. Phase II trial of docetaxel in advanced
anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer. J Clin Oncol, 1995, vol.13,
p.2879-2885.
240. RAVDIN, PM. Docetaxel (Taxotere) for the treatment of anthracycline-resistant breast cancer.
Semin Oncol, 1997, vol.24, no.suppl 10, p.S18-21.
241. RAY-COQUARD, I, BIRON, P. Vinorelbine and cisplatin (CIVIC regimen) for the treatment of
metastatic breast carcinoma after failure of anthracycline- and/or paclitaxel-containing regimens,
Cancer, January 1998, vol. 82, no. 1, p.134-40.
242. REICHMAN, BS, SEIDMAN, AD, CROWN, JP, et al. Paclitaxel and recombinant human
granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin
Oncol, 1993, vol.11, p.1943-51.
243. REMICK, SC, CHMURA, M, BROMBERG, C. Concurrent 72-hour continuous infusion of
etoposide and cisplatin in metastatic breast cancer, Am J Clin Oncol, April 1996, vol.19, no.2,
p.125-31.
244. RICCARDI, F, ROSATI, G, BIGLIETTO, M et al. Phase II trial of paclitaxel (P) and cisplatin
(CDDP) in patients with advanced breast cancer refractory to anthracycline (A) therapy. Eur J
Cancer, 1997, vol.33, suppl 8, p.S160.
245. RIVERA, E, VALERO, V, ARUN, B et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin in
combination with gemcitabine in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2003, vol. 21,
p.3249 3254.
246. ROMAY, C, ARMESTO, J, REMIREZ, D, et al. Antioxidant and anti-inflammatory properties
of C-phycocyanin from blue-green algae. Inflamm Res,1998, vol.47, p. 36- 41.
247. ROMAY, C, GONZALEZ, R. Phycocyanin is an antioxidant protector of human erythrocytes
against lysis by peroxyl radicals. J Pharm Pharmacol, 2000, vol.52, p.367-368.
114

248. ROMERO, A, RABINOVICH, MG, VALLEJO, CT, et al. Vinorelbine as first-line chemotherapy
for metastatic breast carcinoma. J Clin Oncol, 1994, vol.12, p.336-341.
249. RON ILAN, G, VISHNE, T. Phase II Study of Carboplatin and Etoposide as Salvage Treatment
for Patients With Metastatic Breast Cancer, American Journal of Clinical Oncology, Cancer
clinical trials February 1999, vol. 22, no.1, p.35-37.
250. ROSATI, G, RICCARDI, F. A phase II study of paclitaxel/cisplatin combination in patients with
metastatic breast cancer refractory to anthracycline-based chemotherapy. Tumori, May-Jun 2000,
vol. 86, no.3, p.207-10.
251. RUDIC, V. BioR studii biomedicale i clinice, Chiinu, 2007, 376 p.
252. RUIZ, M, SALVADOR, J. Multicenter study of weekly trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin
followed by a week of rest every 28 days in patients with HER2+ metastatic breast cancer. J Clin
Oncol, May 2008, vol. 26, suppl 20, abstr 1080.
253. SE, JONES, ERBAN, J, OVERMOYER, B. Randomized Phase III Study of Docetaxel
Compared With Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer J. Clin. Oncol. August 2005, vol. 23, no.24,
p. 5542 5551.
254. SAEKI, T, TSURUO, T, SATO, W, NISHIKAWSA, K. Drug resistance in chemotherapy for
breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol, November 2005, vol. 56, suppl 1, p.84-9.
255. SAEKI, Y, MATSUMOTO, M, HAYASHI, A, AZUMA, I. The effect of Spirulina hot water
extract to the basic immune activation. Summary of paper presented at the 30
th
Annual Meeting of
the Japanese Society for Immunology. November 14-16, 2000.
256. SAEKI, Y, MATSUMOTO, M, HAYASHI, A, SEYA, T. Innate immunotherapy for cancer: anti-
tumor effects of BCG-CWS in implanted tumor model. Summary of a paper presented at the 59th
Annual Meeting of the Japanese Cancer Association. 4-6 October, 2000.
257. SANCHEZ-ESCRIBANO, MR. Low dose gemcitabine plus cisplatin in a weekly-based regimen
as salvage therapy for relapsed breast cancer after taxane-anthracycline-containing regimens, Clin
Transl Oncol, July 2007, vol.9, no.7, p.459-64.
258. SCHIFF, P, FANT, J, HOROWITZ, S. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol.
Nature, 1979, vol.227, p.665-667.
259. SCHWARTZ, J, SHKLAR, G, REID, S, TRICKLER, D. Prevention of experimental oral cancer
by extracts of Spirulina-Dunaliella algae. Nutr Cancer, 1988, vol.11, no.2, p.127-134.
260. SCHWARTZ, J , SHKLAR, G. Regression of experimental hamster cancer by beta carotene and
algae extracts . J Oral Maxillofac Surg, 1987, vol.45, no.6, p.510-515.
261. SEIDMAN, AD, BERRY, D, CIRRINCIONE, C, et al. CALGB 9840: Phase III study of weekly
(W) paclitaxel (P) via 1-hour (h) infusion versus standard (S) 3h infusion every third week in the
115

treatment of metastatic breast cancer (MBC), with trastuzumab (T) for HER2 positive MBC and
randomized for T in HER2 normal MBC. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, vol. 22, no.14 suppl, p.6s.
262. SEIDMAN, AD, HUDIS, CA, ALBANEL, J, et al. Dose-dense therapy with weekly 1-hour
paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1998, vol.16, p.3353-61.
263. SEIDMAN, AD, REICHMAN, BS, CROWN, JP et al. Paclitaxel as second and subsequent
therapy for metastatic breast cancer: activity independent of prior anthracycline response. J Clin
Oncol, 1995, vol. 13, p. 11521159.
264. SEO, JH, CHOI, CW. Phase II study of a gemcitabine and cisplatin combination regimen in
taxane resistant metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol, February 2007, vol. 59,
no.2, p.269-74.
265. SESHADRI, CV, UMESH, BV, MANOHARAN, R. Beta carotene studies in Spirulina. Bio Res
Tech, 1991, vol. 38, p.111-113.
266. SHAMSEDDINE, A, KHALIFEH, M, CHEHAL, A, A clinical phase II study of cisplatinum and
vinorelbine in advanced breast carcinoma. Am J Clin Oncol, August 2005, vol.28, no.4, p.393-8.
267. SHAMSEDDINE, AI, OTROCK, ZK. A clinical phase II study of a non-anthracycline
sequential combination of cisplatin-vinorelbine followed by docetaxel as first-line treatment in
metastatic breast cancer. Oncology 2006, vol.70, no.5, p.330-8.
268. SHKLAR, G, SCHWARTZ, J. Tumor necrosis factor in experimental cancer regression with
alphatocopherol, beta-carotene, canthaxanthin and algae extract. Eur J Cancer Clin Oncol, 1988,
vol.24, no.5, p.839-850.
269. SIROHI, B, ARNEDOS, M. Platinum-based chemotherapy in triple-negative (TN) breast cancer.
J Clin Oncol, May 2008, vol.26, 20 suppl, abstr 1051.
270. SJSTRM, J, BLOMQVIST, C, MOURIDSEN, H, et al. Docetaxel compared with sequential
methotrexate and 5-fluorouracil in patients with advanced breast cancer after anthracycline failure:
A randomised phase III study with crossover on progression by the Scandinavian Breast Group.
Eur J Cancer, 1999, vol. 35, p.1194 1200.
271. SJOSTROM, J, MOURIDSEN, H, PLUZANSKA, A, et al. Taxotere versus methotrexate-5-
fluorouracil in patients with advanced anthracycline-resistant breast cancer. Preliminary results of a
randomized phase III study by Scandinavian Breast Cancer Group. Proc Am Soc Clin Oncol 1998,
vol.17, p.111a.
272. SLAMON, DJ, CLARK, GM, WONG, SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and
survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science,1987, vol. 235, p. 177-182.
273. SLEDGE, GW. Etoposide in the management of metastatic breast cancer, Cancer, January 1991,
vol. 1. no.67, suppl.1, p.266-70.
116

274. SLEDGE, G, LOEHRER, P. Cisplatin as First-Line Therapy for Metastatic Breast Cancer. Clin
Oncol, 1988, vol. 6, p. 1811-1814.
275. SLEDGE, GW, ROTH, BJ. Cisplatin in the management of breast cancer, Semin Oncol, August
1989, vol.16, no.4, suppl. 6, p.110-5.
276. SLEDGE, GW, Jr. Cisplatin and platinum analogues in breast cancer. Semin Oncol, 1992, vol.
19, no. suppl 2, p.7882.
277. SLEDGE, GW, NEUBERG, D, BERNARDO, P, et al: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel,
and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast
cancer: An intergroup trial (E1193). J Clin Oncol, 2003, vol. 21, p.588-592.
278. SLEDGE, GW, ROBERT, N, GOLDSTEIN, LJ, et al. Phase I trial of Adriamycin + Taxol in
metastatic breast cancer. Eur J Cancer, 1993, vol.29A, p.S81.
279. SLEDGE, GW, NEUBERG, D, INGLE, J, et al. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs
doxorubicin + paclitaxel (A + T) as first-line therapy for metastatic breast cancer. An intergroup
trial. Proc Annual Meet Am Soc Clin Oncol, 1997, vol.16, p.A2.
280. SOTO, C, TORRECILLAS ,S, REYES, S, et al. Capecitabine (X) and taxanes in patients with
anthracycline-pretreated metastatic breast cancer : Sequential vs. combined therapy results from a
MOSG randomized phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 2006, vol.24, no.18 suppl, p.20s.
281. SPARANO, JA. Taxanes for breast cancer: an evidence-based review of randomized phase II and
phase III trials. Clin. Breast Cancer, April 2000, vol.1, no.1, p.32-40.
282. SPARANO, JA, NEUBERG, D, GLICK, JH, et al. Phase II trial of biweekly paclitaxel and
cisplatin in advanced breast carcinoma: an Eastern Cooperative Group study. J Clin Oncol, 1997,
vol.15, p.1880-1884.
283. SPARANO, JA, BROWN, DL, WOLFF, AC. Predicting cancer-therapy induced cardiotoxicity:
the role of troponins and other markers. Drug Saf, 2002, vol. 25, p.301311.
284. SPIELMAN, M, LIOMBART-CUSSAC, A, KALLA , S, et al. Single agent gemcitabine is
active in previously treated metastatic breast cancer. Oncology, 2001, vol. 60, no.4, p.303-307.
285. STRAUSS, G, SCHWARTZ, J, NICKERSON, J, et al: Continuous infusion (CI) 5-fl uorouracil
(5-FU) with or without cisplatin as third-line therapy for metastatic breast cancer. Proc Am Soc
Clin Oncol, 1988, vol. 7, p. 39.
286. SZATKOWSKA, L, MAZURKIEWICZ, M. Cisplatin and vinorelbine therapy of previously
treated advanced breast cancer (preliminary studies), Pol Merkur Lekarski, March 2001, vol. 10,
no.57, p.148-9.
117

287. TABERNERO, J, CLIMENT, MA, LLUCH, A, et al. A multicentre, randomised phase II study
of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2004,
vol.15, p.1358 1365.
288. TAS, F, GUNEY, N. Biweekly administration of gemcitabine and cisplatin chemotherapy in
patients with anthracycline and taxane-pretreated metastatic breast cancer, Invest New Drugs.
August 2008, vol. 26, no. 4, p. 363-8.
289. THOMAS, E, PEREZ, EA, MUKHOPADHYAY, P, et al. Phase II trial of ixabepilone in
patients with metastatic breast cancer (MBC) who are resistant to an anthracycline, a taxane and
capecitabine. Proc Am Soc Clin Oncol, 2006; vol. 24, no. 18 suppl, p. 42s.
290. TORMEY, DC. Adriamycin (NSC-123127) in breast cancer: An overview of studies. Cancer
Chemother Rep, 1975, vol.6, p. 319-327.
291. TRUDEAU, ME, EISENHAUER, E, LOFTERS, W, et al. Phase II study of Taxotere as first
line chemotherapy for metastatic breast cancer. A National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group Study. Proc Am Soc Clin Oncol, February 1993; vol. 12, p. 64.
292. TSUCHIHASHI, N, WATANABE, T, TAKAI, Y. Effect of Spirulina platensis on caecum
content in rats. Bulletin Chiba Hygiene College, February 1987, vol. 5, p. 27-30.
293. TSUCHIYA, M, SCITA, G, THOMPSON, DFT, KAGAN, VE. Retinoids and carotenoids are
peroxyl radical scavengers in Retinoids-Progress in research and clinical applications. Livrea, MA
and Packer, L (eds). New York, Marcel Dekker, 1993, 525 p.
294. UZIEL,YB, JEFFERS, S, ISACSON, R, et al. Liposomal doxorubicin: antitumor activity and
unique toxicities during two complementary phase I studies. J Clin Oncol, July 1995, vol. 13,
p.1777-1785.
295. VAHDAT, LT, THOMAS, E, LI, R, et al. Phase III trial of ixabepilone plus capecitabine
compared to capecitabine alone in patients with metastatic breast cancer (MBC) previously treated
or resistant to an anthracycline and resistant to taxanes. Proc Am Soc Clin Oncol 2007, vol. 25, 18
suppl, p. 33s.
296. VALENTINA GUARNERI, PIER FRANCO CONTE, The curability of breast cancer and the
treatment of advanced disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging,
June 2004, vol. 31, Supplement 1.
297. VALERIO, M, CICERO, G, et al. Gemcitabine in pretreated breast cancer. Proc Am Soc Clin
oncol, 2001, vol. 20, no. 51b, abstr 1953.
298. VALERO, V, HOLMES, FA, WALTERS, RS, et al. Phase II trial of docetaxel. A new, highly
effective, antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic
breast cancer. J Clin Oncol, December 1995, vol. 13, p. 2886-94.
118

299. VALERO, V, JONES, SE, VON HOFF, DD, et al. A phase II study of docetaxel in patients with
paclitaxel-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol, October 1998, vol. 16, p. 3362-3368.
300. VALERO, V. Docetaxel as single-agent therapy in metastatic breast cancer. Clinical efficacy.
Semin Oncol, 1997, vol. 24, Suppl 13, p. S11-18.
301. VASSILOMANOLAKIS, M, KOUMAKIS , G, BARBOUNIS, V, et al. Vinorelbine and
cisplatin in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracyclines. Ann Oncol,
2000, vol. 11, p.1155-60.
302. VASSILOMANOLAKIS, M, KOUMAKIS, G. Vinorelbine and cisplatin for metastatic breast
cancer: a salvage regimen in patients progressing after docetaxel and anthracycline treatment,
Cancer Invest, 2003, vol. 21, no. 4, p. 497-504.
303. VENTURINI, M, BRUZZI, P, DEL MASTRO, L, et al. Effect of adjuvant chemotherapy with
or without anthracyclines on the activity and efficacy of first-line cyclophosphamide,
epidoxorubicin, and fluorouracil in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1996,
vol.14, p. 764 773.
304. VERWEIJ, J, CLAVEL, M, CHEVALLIER, B. Paclitaxel (Taxol) and Docetaxel (Taxotere): not
simply two of a kind. Ann Oncol, 1994, vol.5, p. 495-505.
305. WANG, M, FANG, ZY. Clinical characteristics of bilateral primary breast cancer: a report of
100 cases. Ai Zheng, September 2005, vol. 24, no. 9, p. 1115-7.
306. WARDLEY, ANDREW. Capecitabine: Expanding Options for the Treatment of Patients with
Early or Locally Advanced Breast Cancer. The Oncologist, September 2006, Vol. 11, No. Suppl. 1,
p. 20-26.
307. WASSERHEIT, C, FRAZEIN, A. Phase II trial of paclitaxel and cisplatin in women with
advanced breast cancer: an active regimen with limiting neurotoxicity. Journal of Clinical
Oncology, December 1996, vol. 14, no. 12, p.3175.
308. WELT, A, G. VON MINCKWITZ. Phase I/II study of capecitabine and vinorelbine in pretreated
patients with metastatic breast cancer. Annals of Oncology, 2005, vol. 16, no. 11, p. 64-69.
309. WILLIAM B. ERSHLER. Capecitabine Monotherapy: Safe and Effective Treatment for
Metastatic Breast Cancer. The Oncologist, April 2006, Vol. 11, No. 4, p. 325-335.
310. WINER, E, VOGEL, C, et al. Randomized comparison of vinorelbine and melphalan in
anthracycline-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol, 1995, vol.13, p. 25672574.
311. WINER, EP, MORROW, M, OSBORNE, CK, HARRIS, J. Cancer: Principles and Practice of
Oncology. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Sixth Edition. Philadelphia. Lippincott-
Raven, 2000.
119

312. XU, B, ZHAO, L. Docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in Chinese patients with
anthracycline-resistant advanced breast cancer, J Clin Oncol, May 2008, vol. 26, suppl. 20, abstr.
12018.
313. YAMADA, Y, AIBA, K, HORIKOSI, N, et al: Pilot study of continuous low-dose 5-fluorouracil
and cisplatin (FP regimen) for the treatment of metastatic breast cancer. Int J Clin Oncol, 2000; no. 5,
p. 1821.
314. Y. Yamane, H. Fukino, T. Icho, , Kato, T, H. Shimamatsu, Effect of Spirulina (Spirulina
platensis) on the renal toxicity induced by inorganic mercury and para-aminophenol. 108th
Conference of the Pharmaceutical Society of Japan, 1998, Summary of Abstracts, p. 58.
315. YANG, H, LEE, E, KIM, H. Spirulina platensis inhibits anaphylactic reaction. Life Sciences,
1997, vol. 61, p. 1237-1244.
316. YAP, HY, SALEM, P, HORTOBAGYI, GN, et al. Phase II study of cis-
dichlorodiammineplatinum in advanced breast cancer. Cancer Treat Rep, 1978, vol. 62, p. 405-408.
317. YI, S, UHM, J. Clinical outcomes of metastatic breast cancer patients with triple-negative
phenotype who received platinum-containing chemotherapy. J Clin Oncol, May 2008 , vol. 26,
suppl. 20, abstr 1008.
318. ZELEK, L, BARTHIER, S. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with
anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma. Cancer, 2001, vol. 92, no. 9, p. 2267-72.
319. ZELEK, L. Phase II study of oxaliplatin and fluorouracil in taxane- and anthracycline-pretreated
breast cancer patients, J Clin Oncol, May 2002, vol. 15, no.20 (10), p.2551-8.
320. ZHANG, HQ, LIN, AP, SUN, Y, DENG, YM. Chemo- and radio-protective effects of
polysaccharide of Spirulina platensis on hemopoietic system of mice and dogs, Acta Pharmacol
Sin., December 2001, vol. 22, no 1212, p. 1121-4.
321. ZOLI, W, FLAMIGNI, A, FRASSINETI, GL, BAJORKO, P, et al. In vitro activity of taxol and
taxotere in comparison with doxorubicin and cisplatin on primary cell cultures of human breast
cancers. Breast Cancer Res Treat, 1995, vol.34, p. 639.
322. , , , .
2004 .,
.. , 2006, 17, 3, . 1.
323. , . O , , 2006, 503 .
324. , , , .
. , , 2002. .207.
325. , . .
, 2005, .254-271.
120

Rezumat
Chimioterapia combinat cu Cisplatin n tratamentul cancerului mamar
metastatic rezistent la antracicline
Cancerul mamar este situat pe primul loc ca inciden n cadrul neoplasmelor specifice
sexului feminin, astfel se individualizeaz ca prioritate pe plan mondial. Cancerul mamar
metastatic rmne a fi, n esen, o maladie incurabil, cu o median de supravieuire de
aproximativ 2 ani. Tratamentul citostatic cu antracicline a demonstrat cea mai nalt
activitate n acest maladie, iar dezvoltarea rezistenei la acestea a condiionat un numr
mare de studii clinice de apreciere a eficacitii altor remedii citostatice n linia a II de
tratament.
Scopul lucrrii a fost ameliorarea rezultatelor tratamentului pacientelor cu cancer
mamar metastatic rezistent la antracicline. A fost evaluat eficiena a patru regimuri
citostatice cu includerea Cisplatinului n tratamentul de linia a II a cancerului mamar
metastatic. n studiu au fost incluse 126 paciente cu cancer mamar metastatic pretratat cu
antracicline. Grupul prospectiv include trei subgrupuri: I (32 paciente) a administrat
Cisplatin + Etopozid; II (32 paciente) a administrat Cisplatin + Xeloda; III (30 paciente)
a administrat Cisplatin + Paclitaxel. Grupul retrospectiv (32 paciente) a administrat schema
Cisplatin + Vinblastin, servind totodat i drept lot de control. Cu scopul aprecierii
posibilitii diminurii reaciilor adverse a fost administrat preparatul BioR, extras din
biomasa de Spirulina platensis.
Combinaia Cisplatin + Etopozid a demonstrat o rat de rspuns de 37,5% i o
toxicitate medie. Timpul pn la progresie n acest subgrup constituie 5,5 luni, iar mediana
supravieuirii - 14 luni. Regimul Cisplatin + Xeloda a demonstrat o rat de rspuns de
43,8% i toxicitate moderat. Timpul pn la progresie constituie 5,2 luni, iar mediana
supravieuirii - 9 luni. Schema citostatic Cisplatin + Paclitaxel prezint rata de rspuns de
46,7%, toleran acceptabil. Timpul pn la progresie constituie 5,3 luni. Combinaia
Cisplatin + Vinblastin n calitate de tratament de linia II n cancerul mamar metastatic
rezistent la antracicline prezint rate de rspuns de 31,3 % i toxicitate acceptabil. Timpul
pn la progresie a constituit 4,5 luni, iar mediana supravieuirii - 11 luni.
Aplicarea n studiul dat a preparatului BioR ca remediu de suport a permis diminuarea
toxicitii hematologice i non-hematologice.
121

Summary
Cisplatin combined chemotherapy in the treatment of metastatic mammary
cancer resistant to anthracyclines
The mammary cancer has the highest incidence in women neoplasms, thus becoming a
global problem. Metastatic mammary cancer is still incurable in its essence with an average
survival of 2 years. The cytostatic treatment with anthracyclines is being proven the most
effective in this disease, and the developed resistance conditioned the carrying out of a high
number of clinical studies to appreciate the efficacy of other second line chemotherapy.
The objective of this paper was to improve the results of the treatment in patients with
mammary cancer resistant to anthracyclines. The efficacy of 4 cytostatic schemes, which
included Cisplatin in the second line treatment of metastatic mammary cancer, has been
studied. The research included 126 patients with metastatic mammary cancer previously
treated with anthracyclines. The prospective group consisted of 3 subgroups: the first
subgroup, which included 32 patients, followed Cisplatin and Etoposid; the second,
including 32 patients, followed Cisplatin and Xeloda; while the third subgroup, including 30
patients, followed Cisplatin and Paclitaxel. The retrospective group, including 32 patients,
followed Cisplatin and Vinblastin representing, at the same time, the control group. BioR
remedy extracted from Spirulina platensis has been used to test the possibility to diminish
side-effects.
Cisplatin and Etoposid combination showed an efficacy of 37.5% and a medium
toxicity. Progression ensued in 5.5 months, with a median survival of 14 months. Cisplatin
and Xeloda combination showed an efficacy of 43.8% and a moderate toxicity. Progression
ensued in 5.2 months with a median survival of 9 months. Cisplatin and Paclitaxel scheme
showed an efficacy of 46.3% and an acceptable tolerance. Progression ensued in 5.3
months. Cisplatin and Vinblastin combination, used as a second line treatment in mammary
cancer resistant to anthracyclines, showed an efficacy of 31.3% and an acceptable toxicity.
Progression ensued in 4.5 months with an average survival of 11 months.
Usage of BioR helped to diminish hematological and non-hematological toxicity
increasing the tolerance to cytostatic treatment.
Key-words: metastatic mammary cancer, chemotherapy, resistance of anthracyclines,
Cisplatin, response rate, median survival, toxicity, BioR.
122

,
. () ,
, , 2- .

,

II- .

. , 4-
II-
. 126 -
2-
. 3- : I (32 )
+ ; II (32 ) +
; III (30 ) + . (32
) + ,
.
BioR - Spirulina platensis.
( )
+ 37,5% .
5,5 , - 14 .
+ 43,8%,
. - 5,2 , - 9
. +
46,7% , ,
- 5,3 . +
31,3% , .
- 4,5 , - 11 .
BioR
,
.
: (),
, , , ,
, , BioR.
123

Abrevieri:

BC - beneficiul clinic
BP - boal progresiv
BS - boal staionar
CGMM - cancerul glandei mamare metastatic
DR - durata rspunsului
ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group
G/l - ganglioni limfatici
Mt - metastaze
OMS - Organizaia Mondial a Sntii
PCT - polichimioterapie
RC - remisiune complet
RG - rspuns global
RP - remisiune parial
RR - rata de rspuns
SG - supravieuire general
TPP - timpul pn la avansarea procesului (TTP - time to progression).