5/23/2014 11

FUNCIA
GENEI
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 2
A. CONCEPIA CLASIC
REFERITOARE LA FUNCIA GENEI .

B. CONCEPIA ACTUAL
REFERITOARE LA FUNCIA GENEI .
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 3
A. CONCEPTI A CLASIC REFERI TOARE LA FUNCTI A GENEI
1. Generaliti

2. Poligenia

3. Pleiotropia

4. Interaciunile genice

5. Eterogenitatea genetic
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 4
A.1. GENERALI TATI
Relaia "o gen un caracter




Excepii de la regula "o gen un caracter:
Poligenie;
Pleiotropie;
Interaciuni genice;
Eterogenitatea genetic
O GEN UN CARACTER FENOTIPIC
BOAL
FUNCTIE GENIC
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 5
A.2. POLIGENIA
unele caractere sunt determinate prin
aciunea conjugat a mai multor perechi de
gene alele, care ocup loci diferii;
fiecare pereche de gene are efecte
cantitative mici i aditive




abaterea de la regula "o gen un
caracter" este aparent, deoarece fiecare
gen determin o parte din caracter

MAI MULTE
GENE

UN CARACTER
FENOTIPIC
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 6
A.2. POLIGENIA

distribuia caracterului n populaie
corespunde unei curbe de tip
Gaussian (distribuie continu);

genele implicate acioneaz
independent, iar expresia lor este
influenat de factori de mediu
caractere multifactoriale

5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 7
Caractere poligenice normale:
talia,
tensiunea arterial,
culoarea pielii,
inteligena,
dermatoglifele
A.2. POLIGENIA
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 8
Caractere poligenice anormale:
bolile comune ale adultului ulcerele
gastrice i duodenale, astmul bronic,
schizofrenia, diabetul zaharat
malformaiile congenitale izolate piciorul
strmb congenital, luxaia congenital de
old, anomaliile congenitale cardiace izolate
unele forme de cancer
A.2. POLIGENIA
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 9
efecte fenotipice multiple determinate de
o singur gen mutant (dominant) sau
o pereche de gene mutante (recesive);

dou tipuri de pleiotropie:
pleiotropie relaional
pleiotropie nerelaional
A.3. PLEIOTROPIA
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 10
Pleiotropie relaional
corelaie patogenic mutaia genic
efectele fenotipice;
exemple:
sindromul Marfan,
osteogenesis imperfecta,
fibroza chistic
albinismul

A.3. PLEIOTROPIA
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 11
Sindromul Marfan
Inciden 1/10.000 de nou-nscui
Tip de transmitere dominant autosomal
Genetic mutaia genei fibrilinei
Patogenie prezena unei fibriline anormale determin modificri ale esutului
conjunctiv din sistemul osteoarticular, pereii vasculari i ligamentul suspensor al
cristalinului.
Diagnostic clinic se bazeaz pe evidenierea a trei categorii de semne i
simptome:
-oculare miopie, ectopie cristalinian;
-scheletice membre lungi i subiri (dolicostenomelie) deformri sternale
(pectus excavatum sau carinatum) scolioz, degete lungi i subiri
(arahnodactilie) i hipermobilitate articular (luxaii frecvente);
-cardiovasculare regurgitaie a sngelui din ventricolul n atriul stng datorit
prolapsului de valv mitral i dilataii ale peretelui aortic (anevrisme) care
induc o insuficien ventricular stng.
Diagnostic paraclinic radiografii scheletice, ecografie cardiac, aortografie,
examene oculare.
Prognostic risc crescut de moarte subit prin ruptura peretelui aortic i risc de
moarte prin insuficien cardiac.
Tratament corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari,
medicaie -blocant pentru a reduce fora contraciei cardiace.
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 12
Pleiotropie nerelaional
Nu exist corelaie patogenic mutaia
genic efectele fenotipice;
exemplu:
sindromul Moon - Bardet Biedl:
polidactilie
obezitate,
surditate,
hipogonadism,
retinit pigmentar
retard mintal
A.3. PLEIOTROPIA
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 13


Interaciuni alelice;

Interaciuni non-alelice;

Interaciuni cu mediul.
A.4. INTERACTIUNI GENICE
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 14
Interaciuni alelice;
Dominan-recesivitate.
A
1
>0 sau B > 0

A.4. INTERACTIUNI GENICE
A
1
> 0
Genotip Fenotip
Antigen Anticorpi Grup
sanguin
A
1
A
1

A
1
0
A
1
i anti-H A
1

00 H i 0
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 15
Interaciuni alelice;
Codominan.
A
1
= B

A.4. INTERACTIUNI GENICE
A
1
= B
Genotip Fenotip
Antigen Anticorpi Grup sanguin
A
1
A
1
A
1
i anti-H A
1

A
1
B A
1
i B anti-H A
1
B
BB B i anti-H B
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 16
Interaciuni alelice;
Semidominan.
G > g
A.4. INTERACTIUNI GENICE
G > g
Genotip Fenotip
GG Gusttor Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la concentraii
infime
Gg Gusttor Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la concentraii
mari
gg Negusttor Percepe feniltiocarbamida ca o substan insipid
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 17
Interaciuni non-alelice;
epistazie.
Expresia fenotipic a unei perechi de gene alele
poate fi influenat de aciunea altor perechi de
gene alele, care ocup loci diferii de pe acelai
cromosom sau de pe cromosomi diferii;
lanuri metabolice > enzime (gene diferite)
caracter fenotipic:
mutaia oricrei gene caracter anormal
A.4. INTERACTIUNI GENICE
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 18
Interaciuni cu mediul

Modificarea aciunii unor gene de ctre
factori de mediu.
Expresivitate variabil

Penetran incomplet
A.4. INTERACTIUNI GENICE
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 19
Interaciuni cu mediul



Expresivitate variabil
manifestarea variabil a aceleiai boli la indivizi afectai
din aceeai familie sau din familii diferite;

expresivitatea variabil poate interesa:
spectrul de semne manifeste,
severitatea afeciunii,
vrsta de debut a bolii
A.4. INTERACTIUNI GENICE
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 20
Boal HUNTINGTON
EXPRESIVITATE VARIABIL - ANTICIPAIE
mutaia genei huntingtinei amplificarea secveneI trinucleotidice CAG;
> 40 repetiii boal
amplificare n spermatogenez severitate + debut
degradare cortical progresiv
pierderea progresiv a controlului micrilor musculare, tulburri de vorbire,
modificri comportamentale demen exitus
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 21
PENETRAN INCOMPLET
Penetran - complet toi heterozigoii = bolnavi p =1;
Penetran incomplet unii heterozigoi = sntoi p < 1
Exemple de boli cu penetran incomplet:
exostoza multipl p = 60%,
otoscleroza p = 50%,
retinoblastomul p= 80%
osteogenesis imperfecta p = 90%.
Penetrana - noiune cantitativ
evideniat n bolile dominante
raportul nmulit cu 100 dintre
numrul de indivizi care
manifest boala i numrul de
purttori ai genei mutante A
III.1 100
An + AA
B
= p
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 22



fenotipuri identice (asemntore) mutaii genice
diferite

Tipuri:
eterogenitate de locus sau nonalelic,
eterogenitate alelic
eterogenitate clinic ;

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 23
Eterogenitatea de
locus

fenotipuri identice
(asemntore)
mutaii diferite n
gene diferite

A.5. ETEROGENITATEA
GENETIC
Boal Caracteristici clinice Loci
Retinit pigmentar Retinopatie progresiv cu pierderea
vederii
20 de
loci
Osteogenesis
imperfecta
Fracturi la traumatisme minore,
surditate, sclere albastre
7, 17
Boala Charcot-
Marie-Tooth
Neuropatie periferic 1, 5, 8,
11, 17,
X
Boala Alzheimer Demen senil progresiv 1, 14,
19, 21
Melanomul familial Tumori maligne derivate din
melanocite
1, 9
Hemofilia Tulburri de coagulare, sngerri
masive, hemoragii interne i
intraarticulare
X
Cancerul colorectal
nonpolipozic
ereditar
Cancer colorectal cu transmitere
dominant autosomal
2p, 2q,
3, 7
Cancer de sn
dominant autosomal
Debut precoce al cancerului de sn i
ovarian
13, 17
Scleroza tuberoas Crize comiiale, angiofibroame faciale,
macule tegumentare hipopigmentate,
retard mental
9, 16
Boala polichistic
renal a adultului
Chiti diseminai n ambii rinichi
insuficiene renale cronice
4, 16
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 24

Eterogenitatea alelic

mutaii genice diferite n aceeai gen boli
diferite

exemplu mutaii n gena distrofinei:
Distrofia muscular Duchenne;

Distrofia muscular Becker
A.5. ETEROGENITATEA GENETIC
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 25
DISTROFIA DUCHENNE DISTROFIA BECKER
I nciden 22/100.000 nou-nscui biei; I nciden 3,8/100.000 biei;
Transmitere recesiv legat de cromosomul X; Transmitere recesiv legat de cromosomul X;
Genetic deleia genei distrofinei (localizat Xp21)
determin absena sintezei distrofinei
Genetic mutaia genei distrofinei determin sinteza
unei proteine anormale;
Patogenie absena distrofinei determin: leziuni
membranare ale fibrei musculare i anomalii ale jonciunii
sinaptice; fibrele musculare sunt nlocuite cu esut
conjunctiv;
Patogenie prezena distrofinei anormale are efecte
mai reduse asupra fibrei musculare dect absena
complet a proteinei;
Diagnosticul clinic se bazeaz pe:
-apariia de slbiciune muscular la nivelul membrelor
inferioare, asociat cu probleme de mers (urcatul scrilor)
i greuti la ridicatul de pe scaun, ncepnd cu vrsta de 3
ani;
-paralizie a membrelor inferioare ncepnd cu vrsta de 10
12 ani;
-deces la 20 de ani prin insuficien respiratorie sau
cardiac;
Diagnosticul clinic:
-apariia tardiv (dup 20-25 de ani) a slbiciunii
musculare la nivelul membrelor inferioare;
-paralizia membrelor inferioare poate fi absent sau
apare tardiv;
-rareori decesul se produce prin insuficien
respiratorie sau cardiac;
Diagnostic paraclinic nivel crescut de 50-100 de ori al
creatininei serice, absena distrofinei n muchi,
identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului;
Diagnostic paraclinic nivel crescut al creatininei
serice, prezena unei cantiti reduse de distrofin n
muchi, identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a
ADN-ului;
Prognostic deces la 20-25 de ani; Prognostic deces la 50-60 de ani;
Tratament nu exist tratament. Tratament nu exist tratament.
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 26

Eterogenitatea clinic

mutaii genice diferite n aceeai gen
manifestri clinice de severitate diferit

exemplu mutaii n gena -L-iduronidazei:
Sindrom Hurler;

Sindrom Scheie
A.5. ETEROGENITATEA GENETIC
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 27

Importana fenomenului de eterogenitate

Tratament de ex. hemofilia A i B (eterogenitate de
locus) diagnostic terapie corect:
Hemofilie A - tratament substitutiv cu factor de coagulare VIII;
Hemofilie B tratament substitutiv cu factor de coagulare IX.
Prognostic boli cu eterogenitate alelic sau clinic
diagnostic corect estimare evoluie:
distrofie muscular Duchenne deces la 20-25 ani;
distrofie muscular Becker deces dup 50-60 ani.
Sfat genetic boli cu eterogenitate de locus diagnostic
corect calculare risc de recuren:
forme dominant autosomale - risc 50%;
forme recesiv autosomal risc 25%
forme recesive legate de X risc 25% (50% din biei bolnavi)
A.5. ETEROGENITATEA GENIC
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 28
B. CONCEPTI A ACTUAL REFERI TOARE LA FUNCTI A GENEI
1. Genele controleaz sinteza proteinelor

2. Relaia o gen protein

3. Complexitatea relaiei o gen o
protein

4. Interaciunile genice n concepia
actual

5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 29
B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR
Genetica clasic:
O gen un caracter fenotipic
Descifrarea erorilor nscute de metabolism:
O gen o protein
O gen un polipeptid
Introducerea tehnicilor de genetic
molecular:
O gen un produs funcional
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 30
B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR
GENA ESTE SEGMENTUL DE
ADN CARE CONINE
INFORMAIA GENETIC
NECESAR SINTEZEI UNUI
PRODUS FUNCIONAL.

Genele care codific proteine sunt
considerate gene structurale
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 31
B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

A fost descifrat pe baza studiului
efectelor mutaiilor

Exemplu: drepanocitoza (sicklemia,
anemia cu hematii n form de secer)
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 32
B.2. RELAIA O GEN PROTEIN
DREPANOCITOZA

Transmitere recesiv autosomal.
Incidena bolii - 1/400 1/600 de nou-
nscui la populaiile originare din Africa,
bazinul mediteranean, Orientul mijlociu i
India.
Incidena crescut avantaj selectiv al
heterozigoilor Na = imunitate natural la
malarie.
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 33
B.2. RELAIA O GEN PROTEIN
DREPANOCITOZA

se manifest la homozigoiii aa
anemie hemolitic sever.
dureri la diverse niveluri (mini, picioare,
abdomen splin, mezenter, ficat, pancreas)
microinfarcte obstrucia capilarelor.
hemoliza cronic splenomegalie pierderea
funciei imune a splinei susceptibilitate la
infecii bacteriene cauza principal de deces.
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 34
B.2. RELAIA O GEN PROTEIN
DREPANOCITOZA

Mecanism patogenic:
1949 - Pauling n sicklemie hemoglobina S (migrare
electroforetic diferit de HbA).
1956 - Ingram - HbS - catena a globinei (poziia 6)
valin acid glutamic
HbS afinitate N pt. O
2
n condiii normale de oxigenare
n hipoxie (microcirculaia capilar) 50% afinitate
O
2
solubilitate Hb precipitare bastonae
hematii n secer
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 35
B.2. RELAIA O GEN PROTEIN
DREPANOCITOZA

Mecanism patogenic:
Hematii n secer lezarea membranei eritrocitare
(capilare) + blocarea microcirculaiei
(microtrombusuri).
Lezarea membranei distrugerea hematiilor anemie
hemolitic
microtrombozele dureri cronice n diverse organe
1975 - secvenierea genei -globinei.
sicklemie - mutaie punctiform = substituia adeninei cu
timina codon 6 lan -globin GAGGTG acid glutamic
valin
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 36
B.2. RELAIA O GEN PROTEIN
DREPANOCITOZA
concluzii:
genele = secvene de nucleotide informaia genetic
pentru asamblarea specific a aminoacizilor.
Mutaiile genice schimbarea secvenei de nucleotide
sinteza de proteine anormale boal molecular
gena are trei categorii de efecte:
efectul primar la nivel molecular n sicklemie substituia
acidului glutamic cu valina n poziia 6 a -globinei, cu apariia
HbS;
efectul secundar la nivel celular n sicklemie modificarea
formei hematiei (din disc biconcav n secer)
efectul teriar la nivel de organ sau organism (semne i
simptome) n sicklemie: anemie hemolitic cronic, dureri de
tip infarctic, infecii recurente.

5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 37
B.3. COMPLEXITATEA RELAIEI O GEN O POLIPEPTID
Relaia o gen mai multe polipeptide
structura discontinu a genei (exoni + introni)
preARNm matisare difereniat peptide
diferite.
exemplu: matisarea difereniat a preARNm
genei calcitoninei:
tiroid matisare exoni 2 + 3 + 4 calcitonin;
hipotalamus matisare exoni 2 + 3 + 5 CGRP
(calcitonin gene-related peptide)
rearanjarea exonilor unei gene proteine cu
funcii noi
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 38
B.3. COMPLEXITATEA RELAIEI O GEN O POLIPEPTID
Relaia > gene o protein
proteine policatenare = fiecare lan peptidic
informaa genetic > gene diferite.
exemplu: hemoglobina = 2 lanuri + 2 lanuri + 4
grupri hem:
Lan gena cromosom 16;
Lan gena cromosom 11.
exemplu: imunoglobuline = 2 lanuri H + 2 lanuri L:
Lan H familia genelor lanului H cromosom 14q32 237 de
alele pt. 4 domenii proteice;
Lan L 2 familii de gene L:
Cromosomul 2p13 106 alele pentru 3 domenii ale lanului L;
Cromosomul 22q11 106 alele pentru 3 domenii ale lanului L
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 39
EXCEPII DE LA REGULA O GEN O PROTEIN













O GEN UN PRODUS
FUNCIONAL


UNITATE TRANSCRIPIONAL I
DE MUTAIE

> tipuri de ARNm sintetizate prin
clivarea unitii transcripionale
FOLOSIREA DE PROMOTORI
ALTERNATIVI

ISOFORME
(distrofine diferite n creier, cerebel i
muchi
CLIVAJ POSTRANSLAIONAL

POLIPEPTIDE NRUDITE
FUNCIONAL
MATISARE ALTERNATIV

calcitonin/ CRP
POLIADENILARE ALTERNATIV
TRANSLAII REPETATE
ALE ACELEIAI
MOLECULE DE ARNm
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 40
B.4. INTERACTIUNILE GENICE N CONCEPTIA ACTUALA
Interaciuni alelice
la nivel molecular toate genele sunt
manifeste fenotipic.
mutaiile genice pot genera mai multe
categorii de aciuni:
gene amorfe;
gene hipomorfe;
gene izomorfe
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 41
B.4. INTERACTIUNILE GENICE N CONCEPTIA ACTUALA
Interaciuni nealelice
epistazia este rezultatul aciunii seriate a mai
multor enzime, codificate de gene diferite, la
nivelul unui lan metabolic.
exemplu: sinteza antigenelor AB0 este
condiionat de intervenia a 3 enzime:
H-secretaza transform substana precursoare n
antigen H;
n absena H-secretazei substana precursoare rmne
nemodificat absena antigenelor
A-transferaza transform antigenul H n antigen A;
B-transferaza transform antigenul H n antigen B;
n absena A-transferazei sau B-transferazei antigenul H
rmne nemodificat;
5/23/2014 Genetica Medicala Iasi 42




TEORIA CLASIC

BOAL GEN

O GEN UN CARACTER

EXCEPII

MAI MULTE GENE UN
CARACTER
POLIGENIE


O GEN MAI MULTE
CARACTERE
PLEIOTROPIE
RELAIONAL
NERELAIONAL













TEORIA ACTUAL

GEN BOAL

O GEN UN PRODUS FUNCIONAL
PROTEIN
ARN

SECVEN SECVEN
NUCLEOTIDIC DE AMINOACIZI


MODIFICAREA SECVENEI NUCLEOTIDICE

MODIFICAREA SECVENEI DE AMINOACIZI
(EFECT PRIMAR)

PROTEIN ANORMAL
(EFECT SECUNDAR)

ANOMALII ORGANICE SAU ALE ORGANISMULUI
(EFECT TERIAR)

EXEMPLU: SICKLEMIA

FUNCIA GENEI