Sunteți pe pagina 1din 22

1

9.1. AFECTAREA RENAL N PARAPROTEINEMII



I. Definiie. Diagnostic. Clasificare
Imunoglobulinele (Ig) monoclonale se definesc prin structura unic, att a lanului
greu, ct i a lanului uor i a specificitii idiotipice. Ele sunt rezultatul unei proliferri
monoclonale limfocitare B, benigne sau maligne.
Existena unei Ig monoclonale poate fi depistat n serul sau/i n urina
pacienilor, prin electroforeza proteinelor.
Electroforeza proteinelor serice este indicat fie cu ocazia unui bilan biologic
sistematic, fie n prezena unei VSH crescute, aparent neexplicate, fie ntr-un anumit
context clinic. Ea relev o band (pic sau spike) monoclonal (foarte ngust) n regiunea
, sau
2
. Imunoelectroforeza i/sau imunofixarea sunt mai sensibile i permit, n plus,
identificarea Ig monoclonale (care se mai numete protein sau component M sau
paraprotein); n peste 70% din cazuri, aceast paraprotein este de tip IgG sau IgA.
Electroforeza proteinelor urinare este adesea indicat n faa unei proteinurii
recent descoperite, mai ales la un subiect n vrst de peste 50 ani. Aceasta relev
vrful monoclonal, iar imunoelectroforeza/imunofixarea evideniaz fie o Ig
monoclonal complet, fie doar lanuri uoare monoclonale ( sau ). Aceast
proteinurie cu lanuri uoare este denumit proteinurie Bence-Jones. (De menionat c,
adesea, bandeletele urinare nu detecteaz acest tip de proteinurie!).
Paraproteinemiile (gamapatii monoclonale) se clasific astfel:
A. Benigne (70%)
Reacionale
o Deficite imunitare (congenitale, SIDA etc),
o Boli infecioase, n special virale (VHB, VHC, EBV, CMV, HIV),
o Boli autoimune (sdr. Sjgren, PR, LES),
o Hepatit cronic activ,
o Boli de stocaj (Gaucher)
De natur (semnificaie) nedeterminat (monoclonal gammopathy of
undetermined significance, MGUS) se caracterizeaz prin:
o component M n cantitate mic,
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
2
o plasmocite medulare <10%,
o absena leziunilor litice osoase,
o absena anemiei i a trombocitopeniei,
o absena afectrii renale,
o evoluie imprevizibil: transformarea malign (mielom) este posibil!
(24% n 30 ani), de unde necesitatea supravegherii bianuale.
B. Maligne (30%)
Mielomul multiplu,
Boala Waldenstrm,
Leucemia limfoid cronic i limfoame maligne cu celule B.

II. Mielomul multiplu
Este o proliferare malign monoclonal de plasmocite n mduva osoas, care
secret o Ig monoclonal. Etiologia bolii este necunoscut.
MM reprezint cea mai frecvent tumor malign osoas a adultului i a doua
hemopatie malign, dup LLC. Incidena este de 3-4 cazuri/100.000 loc./an. Vrsta
medie a diagnosticului este 65 ani. Se ntlnete mai frecvent la rasa neagr i la sexul
masculin.

1. Patogeneza MM (fig. 1) este iniiat de un factor necunoscut, care induce
anomalii cromosomiale ntr-o celul B. Aceste anomalii se asociaz cu proliferarea
necontrolat a unei clone de plasmocite imature (celula mielomatoas), care se
acumuleaz n mduva osoas. Consecinele acestei proliferri plasmocitare sunt
urmtoarele:
Celulele disemineaz prin circulaia sangvin, invadnd mduva mai multor
oase (de unde denumirea de mielom multiplu) i, uneori, i alte organe (rinofaringe, ficat,
rinichi etc). Invazia mduvei determin insuficien medular, manifestat prin anemie,
leucopenie i trombocitopenie.
Plasmocitele maligne secret IL-6 (care acioneaz ca un hormon autocrin,
stimulnd proliferarea tumoral), precum i alte citokine (IL-1, TNF, TGF), ce induc
activarea osteoclastelor. n plus, celulele tumorale inhib osteoblastele i osteocalcina.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
3
Ca urmare, se produce o distrucie osoas, ce se traduce prin osteoporoz, leziuni litice
osoase, fracturi, tasri vertebrale i hipercalcemie.
Clona plasmocitar secret o Ig monoclonal (format dintr-un lan greu de
tip , , sau i un lan uor de tip sau ), care poate fi complet i funcional, sau
anormal, cu lanuri uoare n exces (50%) sau exclusiv lanuri uoare (pn la 20% din
cazuri). Prezena masiv a acestei paraproteine n snge se asociaz cu hiperproteinemie,
hipervolemie i hipervscozitate. Dar consecinele cele mai importante rezult din
depunerea sa n diverse esuturi i organe n special la nivelul rinichilor.

2. Manifestrile clinice ale MM sunt polimorfe i constau n:
Manifestri osoase: dureri (lombare, costale, ale membrelor, craniului,
bazinului); fracturi patologice (costale, vertebrale, de col femural care pot reprezenta
modalitatea de debut a bolii n 30% din cazuri); modificri radiologice: lacune fr
osteocondensare marginal (la nivelul craniului, coastelor, bazinului), demineralizare
osoas difuz (n special rahidian), tasri vertebrale (dorsale sau lombare).
Manifestri renale (vezi mai jos).
Manifestri neurologice: compresie medular (paraplegie); neuropatie
periferic (secundar amiloidozei AL, depozitelor de lanuri uoare non-fibrilare sau
depozitelor de Ig n vasa nervorum); sindrom de hipervscozitate confuzie, torpoare,
com (reversibil dup scderea protidemiei); meningit (prin infiltraie plasmocitar);
sindrom de canal carpian (prin amiloidoz).
Manifestri hemoragice, care rezult din: reducerea adezivitii plachetare
(mai ales n cazul unei hiperproteinemii severe), alungirea timpului de trombin
(deoarece Ig monoclonal poate afecta polimerizarea fibrinei), trombocitopenie (n cadrul
insuficienei medulare), deficit de factor X (care este absorbit pe substana amiloid).
Amiloidoza (20%) este de tip AL (format din lanuri uoare de Ig).
Localizarea sa este n special muscular, neurologic, articular, cutanat i cardiac, mai
rar hepatic i renal. Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt: sindromul de canal
carpian, macroglosia, hipotensiunea ortostatic i cardiomiopatia restrictiv.

Loc pentru Fig. 1
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
4
Complicaiile infecioase sunt secundare deficitului de Ac i deficitului
cantitativ i calitativ al neutrofilelor. Imunitatea celular este conservat (cu excepia
tratamentului imunosupresor). Infecia clasic asociat MM este pneumonia
pneumococic. Se mai pot ntlni infecii stafilococice, streptococice, cu Haemophilus
influenzae sau herpes zoster.
Manifestrile cutanate sunt polimorfe: noduli (prin infiltrarea plasmocitar a
pielii), xantomatoz, piodermit gangrenoas, necroz papuloas, lichen amiloid etc.
Simptomele de hipervscozitate sangvin sunt relativ rare n MM, spre
deosebire de macroglobulinemia Waldenstrm (cu IgM), unde apar n circa 50%.
Constau n sngerri (purpur, echimoze, epistaxis, hemoragii digestive) i tulburri
neurologice (tulburri vizuale, cefalee, insomnie, semne de ischemie cerebral).
Semne de hipercalcemie (30%): astenie, sete, grea.

3. Explorri paraclinice:
Hematologice: anemie, leucopenie, trombocitopenie, tulburri de coagulare,
prezena de plasmocite monoclonale circulante sau chiar leucemie cu plasmocite.
Mielograma evideniaz plasmocite n procente variabile (din cauza repartiiei
neomogene a proliferrii), care pot fi normale morfologic sau distrofice.
Proteinograma seric arat hiperprotidemie total (80150 g/l) i pic monoclonal
la electroforez (localizat n regiunea , sau
2
). Imunoelectroforeza i/sau
imunofixarea identific paraproteina. Aceasta poate fi, cel mai frecvent, de tip IgG (50-
60%), IgA (20-25%) sau lan uor (10%, mai frecvent de tip ). Prezena IgM (12%) este
caracteristic macroglobulinemiei Waldenstrm. Foarte rar se ntlnesc: IgD (2%), IgE
(0,01%), lan greu exclusiv (< 1%), 2 paraproteine (2%) sau nici o paraprotein (MM
nesecretant, 1%).
Se asociaz adesea: hipoalbuminemie, creterea 2-microglobulinei, a CRP i a
IL-6.
Explorarea osoas relev: hipercalcemie, hipercalciurie, creterea fosfatazei
alcaline, leziuni osoase radiologice osteoporoz difuz (cel mai frecvent), leziuni litice
multiple (93%) sau solitare (3%), tasri vertebrale, fracturi. Scintigrafia osoas poate fi
util pentru screening-ul leziunilor.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
5
Anomalii urinare: proteinurie Bence-J ones, adesea insuficien renal cronic sau
acut, uneori albuminurie pn la sindrom nefrotic, excepional sindrom Fanconi.

4. Diagnosticul MM necesit cel puin dou criterii din urmtoarele patru:
Plasmocitoz medular 20% (sau < 20% dac este monoclonal),
Paraprotein monoclonal seric,
Lanuri uoare monoclonale n urin,
Leziuni litice osoase radiologice.

5. Clasificarea MM, n funcie de masa tumoral (dup Durie i Salmon):
Stadiul I: MM cu mas tumoral redus (< 0,6
12
celule/m
2
) necesit toate
criteriile urmtoare:
o Hb >10 g/dl
o Calcemie <12 mg/dl (3 mmol/l)
o Absena leziunilor osoase i a tumorilor plasmocitare
o Nivel sczut al paraproteinei: IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, proteine Bence-
J ones urinare <4 g/24 h.
Stadiul II: MM cu mas tumoral intermediar implic absena unuia dintre
criteriile stadiului I, dar i absena criteriilor stadiului III.
Stadiul III: MM cu mas tumoral mare (> 1,2
12
celule/m
2
) necesit cel
puin unul dintre criteriile urmtoare:
o Hb <8,5 g/dl
o Calcemie >12 mg/dl (3 mmol/l)
o Leziuni osoase multiple
o Nivel ridicat al paraproteinei: IgG >70 g/l, IgA >50 g/l, proteine Bence-
J ones urinare >12 g/24 h.
Subclasificare:
A. creatinina < 2 mg/dl
B. creatinina 2 mg/dl

6. Prognosticul MM depinde de:
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
6
Stadiul clinic, conform clasificrii de mai sus. Supravieuirea pacienilor
tratai cu Melfalan este > 5 ani n stadiul I i doar 20 luni n stadiul III.
Vrsta pacientului
2-microglobulina > 3 mg/l semnific un prognostic nefavorabil.
CRP (se coreleaz direct cu activitatea IL-6) > 6 mg/l indic de asemenea un
prognostic negativ.
Tipul histologic al MM: plasmocitar, plasmoblastic sau mixt.

7. Complicaiile MM sunt: renale, osoase, neurologice, hematologice, infecioase,
la care se adaug riscul de leucemie asociat chimioterapiei. Dintre aceste complicaii,
riscul cel mai mare de mortalitate se asociaz cu infeciile i cu insuficiena renal.

8. Tratament
a) Terapiile uzuale
Schema Melfalan + Prednison (M/P), numit i cura Alexanian, a fost
introdus n 1970 i rmne i astzi tratamentul clasic (standardul de aur) pentru
majoritatea pacienilor. Doze: Melfalan 0,2 mg/kg/zi + Prednison 2 mg/kg/zi, 4 zile,
odat pe lun, timp de 12 luni. Are avantajul de a fi simpl, necostisitoare, se poate
administra ambulator i pe cale oral. n loc de Melfalan se poate folosi Ciclofosfamida,
n aceeai doz. Un rspuns la tratament se obine la 60% dintre pacieni, dar remisiune
complet numai la 3%.
Polichimioterapiile VMCP-VBAP i ABCM (V = vincristina, C =
ciclofosfamida, A =adriamicina, B =BCNU) au avantaje discutabile n raport cu M/P.
Ar putea fi superioare la pacienii cu elemente de prognostic negativ.
Schemele VAD i VAMP (V = vincristina, A = adriamicina, D =
dexametazona n doze mari, MP =metilprednisolon n doze mari) au avantajul unei
inducii mai rapide a remisiunii i al unei toxiciti medulare reduse, ce permite ulterior
administrarea unei terapii intense. Totui, fa de M/P, nu prelungesc supravieuirea.
Regimul mixt M/D combin avantajele M/P i VAD. Dexametazona n doz
mare, administrat pe cale oral, permite o inducie rapid i nu este mielotoxic, dar
crete riscul infecios (se asociaz cu antibioterapie profilactic).
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
7
b) Terapiile intense
Melfalan I.V. 140 mg/m
2
determin remisiune complet la 20-30% dintre
pacieni, amelioreaz calitatea vieii i produce remisiuni acceptabile la pacienii care nu
rspund la chimioterapia uzual. Dezavantajele sunt: mielosupresia sever, uneori
ireversibil (asociat cu o mortalitate de 10-20%) i probabilitatea redus de a crete
supravieuirea, dat fiind c majoritatea pacienilor nu realizeaz remisiune complet.
Iradierea corporal total (ICT) se utilizeaz mpreun cu chimioterapia
intens, nainte de grefa meduloosoas.
Grefa de mduv osoas sau de celule-su medulare se practic fie dup o
chimioterapie de inducie rapid VAD sau VAMP (la cei care rspund), fie dup o
chimioterapie intens asociat cu ICT. Exist dou tipuri de gref: autogrefa (de celule-
su medulare sau de celule-su recoltate din sngele periferic prin citaferez) i
alogrefa (transplant de mduv de la un donator sntos nrudit sau nenrudit, dar
histocompatibil HLA). Efectuat precoce (MM stadiul I), determin rezultate bune: 30%
dintre pacienii la care se obine remisiune complet se menin astfel i dup 6 ani.
Asocierea terapie de inducie + terapie intens + autogref determin remisiune complet
la 30-50% din cazuri i prelungirea supravieuirii. Pe de alt parte, este o terapie toxic,
grevat de o mortalitate ridicat: 20-30%. Pentru accelerarea restaurrii hematopoiezei, se
pot asocia dup gref G-CSF sau GM-CSF. n concluzie, grefa medular rmne totui
un tratament costisitor, de nalt specialitate, aplicabil, de regul, doar la pacieni relativ
tineri (< 55 ani), cu stare general bun i fr insuficien renal.
c) Interferonul-alfa se poate utiliza n trei circumstane: a) n faza de platou dup
terapia de inducie, la pacienii responderi, (situaie n care permite ntrzierea recderilor
i amelioreaz calitatea vieii); b) n faza de inducie, mpreun cu chimioterapia (crete
durata remisiunii i supravieuirea); c) n monoterapie, ca tratament de inducie la
pacienii cu mielom indolent, stadiul I.
d) Radioterapia local este indicat pentru controlul durerii i a leziunilor osoase
locale.
e) Bifosfonaii (precum pamidronatul) sunt inhibitori poteni ai resorbiei osoase.
Se indic pentru tratamentul leziunilor osoase constituite, pentru prevenirea apariiei unor
noi leziuni, ca i pentru prevenirea i tratarea hipercalcemiei. Tratamentul cu bifosfonai
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
8
permite reducerea complicaiilor osoase (fracturi, compresie medular), ameliorarea
durerilor i a calitii vieii.
f) Eritropoietina este indicat pentru tratamentul anemiei.

III. Afectarea renal n proliferrile limfoplasmocitare
Paraproteinele se depun la nivelul rinichilor, sub forme diferite (fig. 2),
determinnd o mare varietate de leziuni tubulare, glomerulare i interstiiale (tabel 1), cu
manifestri clinice diverse (tabel 2). Polimorfismul acestor depozite depinde att de
anumite proprieti fizico-chimice ale lanurilor uoare monoclonale, ct i de
caracteristicile mediului intrarenal. La afectarea renal contribuie, n plus, i ali factori,
precum deshidratarea sau hipercalcemia.






1. Tubulopatia mielomatoas (TM, nefropatia mielomatoas sau nefropatia cu
cilindri de lanuri uoare) este cea mai important i frecvent form de afectare renal
n MM. Se ntlnete la aproape jumtate dintre pacienii cu MM i la peste 2/3 dintre cei
cu MM i insuficien renal.
Factorii de risc pentru TM sunt:
Stadiul (masa tumoral): 15-20% dintre pacienii n stadiul II B, 70-80%
dintre cei n stadiul III B;
Proteinuria Bence-Jones: 7% din cazurile cu PBJ <0,5 g/24 h, 40% din
cazurile cu PBJ >2 g/24 h;
Tipul paraproteinei: IgD > = > IgA >IgG
Patogeneza TM (fig. 3) este explicat astfel:
Lanurile uoare de Ig monoclonal, avnd o mas molecular mic (22 kD), sunt
filtrate glomerular liber, dup care ajung n lumenul tubului proximal, unde sunt
reabsorbite i catabolizate. Capacitatea tubului proximal de a absorbi i metaboliza
Loc pt Fig. 2
Loc pt. Tabel 1
Loc pt. Tabel 2
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
9
lanurile uoare este ns depit de cantitatea mare de paraproteine i afectat de
leziunile tubulare induse de acestea. n consecin, un debit important de lanuri uoare
ajunge la nivelul tubilor distali. Aici, ele se agreg cu proteina Tamm-Horsfall, pentru a
forma cilindri mielomatoi. (Proteina Tamm-Horsfall este o protein glicozilat acid,
sintetizat de celulele ramurii ascendente a ansei Henle, ce reprezint proteina principal
a urinii normale i componenta fundamental a tuturor cilindrilor urinari). Cilindrii
mielomatoi astfel formai precipit i obstrueaz tubii distali. De asemenea, ei
determin leziuni tubulare directe i leziuni interstiiale. Consecina acestor leziuni este
insuficiena renal.



Factorii ce pot precipita TM sunt:
Hipercalcemia care induce deshidratare (prin vrsturi sau/i prin diabet
insipid nefrogen), nefrocalcinoz i creterea toxicitii tubulare a lanurilor uoare i a
agregrii acestora cu proteina T-H;
Deshidratarea ce poate surveni ca urmare a vrsturilor, diareei sau unei
stri febrile;
Infeciile urinare;
Produii de contrast iodai (favorizeaz precipitarea cilindrilor);
Medicamentele nefrotoxice (AINS, aminoglicozide).
Din punct de vedere anatomo-patologic, n microscopie optic, cilindrii
mielomatoi sunt voluminoi, adesea numeroi, predomin n tubii distali i colectori.
Sunt policromatofili la coloraia tricromic Masson, deni, fracturai i nconjurai de o
reacie giganto-celular (foarte caracteristic). Imunofluorescena identific lanuri uoare
sau , asociate cu proteina T-H. Tubii distali i proximali prezint leziuni degenerative,
atrofia epiteliului i rupturi ale membranei bazale tubulare. n interstiiu se gsete o
reacie celular inflamatorie, edem i fibroz. Glomerulii sunt, de regul, normali.
Manifestrile clinice ale TM sunt (pe lng semnele caracteristice MM: dureri
osoase, anemie etc): insuficiena renal, proteinuria Bence-Jones i albuminuria minim
(<1 g/24 h), fr hematurie.
Loc pt Figura 3
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
10
Prognosticul TM este rezervat, att din punct de vedere renal, ct i al
supravieuirii pacienilor. Insuficiena renal este ireversibil n jumtate din cazuri.
Supravieuirea medie a pacienilor cu MM i insuficien renal este 17 luni (fa de 30-
40 luni n absena insuficienei renale). Dac insuficiena renal este reversibil,
supravieuirea medie este 2 ani; n schimb, dac aceasta este ireversibil, supravieuirea
se reduce la numai 5 luni!


Tratamentul TM are urmtoarele obiective:
Reducerea precipitrii urinare a lanurilor uoare
Scderea produciei de lanuri uoare
Tratamentul de epurare extrarenal (dializa)
Reducerea precipitrii urinare a lanurilor uoare se realizeaz prin:
Hidratarea pacientului (urmrind obinerea unei diureze > 3 l/24 h);
Alcalinizarea urinii (obiectiv: pH urinar 7) crete solubilitatea proteinei T-
H i diminueaz agregarea acesteia cu lanurile uoare de Ig;
Oprirea administrrii de medicamente nefrotoxice (AINS, aminozide etc);
Tratarea infeciilor urinare;
Colchicina (?)
Aceste msuri terapeutice sunt suficiente pentru ameliorarea funciei renale la
majoritatea pacienilor cu MM care se prezint cu insuficien renal.
Chimioterapia:
Schema M/P este de elecie, dar are, totui, ca dezavantaje efectul antitumoral lent
i necesitatea reducerii dozelor de Melfalan, care se elimin pe cale renal.
Schema VAD are drept avantaje remisiunea mai rapid i metabolizarea hepatic
a medicamentelor. Procentul de remisiuni este mai mare, dar durata remisiunii i a
supravieuirii sunt echivalente cu cele obinute cu schema M/P. Schema VAD este
eficace pentru tratamentul recderilor (se obin remisiuni n 40% din cazuri) i al MM
refractare (remisiuni n 25%). Dezavantajul principal este toxicitatea ridicat.
Interferonul 2b recombinant se administreaz simultan cu chimioterapia sau ca
tratament de ntreinere. Toxicitatea renal este rar, dar posibil.
Loc pt. Tabel 3
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
11
Tratamentele intense chimioterapia n doze mari iradierea corporal total
grefa de mduv/celule-su sunt indicate pentru pacienii tineri, fr insuficien renal
sau cu insuficien renal ameliorat rapid dup chimioterapia uzual.
Plasmafereza se poate asocia chimioterapiei i celorlate msuri terapeutice.
Reduce rapid concentraia sangvin a lanurilor uoare, dar eficacitatea pe termen mai
lung este neclar.
Dializa este indicat tuturor pacienilor cu MM i insuficien renal acut sau
cronic terminal, cu excepia cazurilor refractare la chimioterapie. Trebuie iniiat
precoce, pentru a se evita complicaiile uremiei. Dializa peritoneal are o eficacitate
similar hemodializei i este, teoretic, capabil s epureze mai bine lanurile uoare de Ig;
pe de alt parte, riscul de peritonit este relativ ridicat (din cauza leucopeniei i
imunosupresiei induse de chimioterapie). Supravieuirea n dializ a pacienilor cu MM
este redus: 50% la 1 an i 25% la 2 ani. Totui, ameliorarea funciei renale este posibil
chiar dup cteva luni de dializ.

2. Sindromul Fanconi este expresia unei disfuncii tubulare proximale, care, n
forma complet, const n: glucozurie normoglicemic, aminoacidurie total i
hiperfosfaturie cu hipofosfatemie (care se poate complica cu osteomalacie). Mai rar, se
pot asocia: acidoz tubular de tip II (prin pierdere de bicarbonai), hipouricemie,
hipokaliemie, hipocalcemie.
Sindromul Fanconi se ntlnete rar n MM, dei alterrile tubulare proximale
anatomo-patologice sunt frecvente. n patogeneza acestui sindrom sunt implicate lanuri
uoare de Ig cu proprieti fizico-chimice particulare (regiunea V rezistent la proteoliz).
Aceste lanuri sunt endocitate n reticulul endoplasmic i n lizozomii celulelor tubulare
proximale, dar, fiind rezistente la proteoliz, se acumuleaz sub form de cristale, care
provoac, la rndul lor, alterri tubulare structurale i funcionale.
Examenul histologic evideniaz prezena cristalelor (ce se coloreaz cel mai bine
cu albastru de toluidin) n celulele tubulare proximale, uneori i n lumenul tubilor,
precum i n celulele tubulare distale i n cilindrii mielomatoi. Se asociaz leziuni
degenerative ale celulelor tubulare (vacuolizare, pierderea marginii n perie, descuamare
parial), atrofii tubulare segmentare, infiltrate celulare i fibroz interstiial focal.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
12
Examenul n imunofluorescen al cristalelor evideniaz lanuri uoare de Ig
monoclonale (n special de tip ). n microscopie electronic, cristalele apar de form
romboid, hexagonal sau ascuit.

3. Amiloidoza imunoglobulinic este constituit din lanuri uoare de Ig
(amiloidoz AL), n special de tip (de 2-3 ori mai frecvent dect de tip ) i, foarte rar,
din lanuri grele (amiloidoz AH). Poate fi asociat MM (5-10% din cazurile de MM),
mai rar altor boli limfoproliferative (Waldenstrm, LLC, limfoame B) sau primitiv cel
mai frecvent, fr o proliferare plasmocitar malign evident (vezi capitolul
Amiloidoza renal). Afectarea cardiac i renal sunt predominante, dar pot fi afectate
i alte organe: tub digestiv, piele, aparat respirator, sistem nervos periferic etc. Durata
medie de supravieuire este de 4 15 luni.
Afectarea renal este caracterizat histologic prin depozite predominant
glomerulare, localizate n mezangiu (depozite amorfe nodulare) i n pereii capilarelor,
ducnd la obliterarea progresiv a glomerulilor. De asemenea, se pot ntlni depozite
tubulare (n membrana bazal tubular), interstiiale i vasculare (arteriole, vasa recta).
Clinic, se manifest prin proteinurie neselectiv, adesea cu sindrom nefrotic.
Hematuria lipsete, iar HTA este moderat. Se poate complica cu tromboza venei renale.
Evoluia ctre IRC terminal se produce n cteva luni pn la civa ani. Particularitile
IRC asociate amiloidozei sunt: persistena unei proteinurii importante (chiar nefrotice) i
a unor dimensiuni renale normale sau crescute. Hemodializa este prost tolerat la
pacienii cu afectare cardiac i/sau neuropatie autonom. Transplantul renal se asociaz
cu un risc de recuren a amiloidozei pe grefonul renal de 30%.

4. Boala depozitelor de Ig monoclonale (BDIM) a fost descris de Antonovych i
Randall (1973, 1976). Exist trei entiti, similare din punct de vedere clinic i histologic:
Boala depozitelor de lanuri uoare
Boala depozitelor de lanuri uoare i grele
Boala depozitelor de lanuri grele (excepional)
Afectarea renal se caracterizeaz, histologic, prin:
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
13
Leziuni tubulare ntlnite constant, sub forma unor depozite n band,
eozinofile, PAS pozitive, situate pe versantul extern al membranei bazale tubulare (n
special la nivelul tubilor distali i ai ansei Henle);
Leziuni glomerulare glomeruloscleroza nodular este cea mai caracteristic,
dar inconstant, asemntoare celei diabetice;
Leziuni vasculare depozite localizate n pereii vaselor (artere, arteriole,
capilare peritubulare).
n IF, depozitele sunt constituite din lanuri uoare de Ig monoclonale (de tip n
80% din cazuri), iar n microscopie electronic, depozitele apar dense, granulare, fine sau
grosiere.
Clinic, se manifest prin proteinurie variabil: sindrom nefrotic n 25 67% din
cazuri, proteinurie tubular n 25%. Adesea, se asociaz hematurie i HTA. Insuficiena
renal este frecvent, precoce i cu evoluie rapid.
Manifestrile extrarenale sunt n special hepatice (hepatomegalie, alterarea
testelor biologice hepatice, mai rar insuficien hepatocelular sau hipertensiune portal)
i cardiace (cardiomegalie, insuficien cardiac, tulburri de ritm i de conducere). Mai
pot fi afectate: sistemul nervos central sau periferic, ganglionii limfatici, tubul digestiv,
pancreasul, tiroida, suprarenalele etc.
MM se afl la originea majoritii cazurilor. Rareori, boala poate fi secundar
altori sindroame limfoproliferative maligne (Waldenstrm, limfoame) sau unor gamapatii
monoclonale benigne, ori poate fi aparent primitiv (15-30%) n absena unei Ig
monoclonale serice sau urinare detectabile (secreie redus? depozitare tisular rapid?).
Trsturile comune i diferenele dintre BDIM i amiloidoza AL sunt descrise n
tabelul 4:


Supravieuirea pacienilor cu BDIM este foarte variabil, de la o lun la 10 ani.
Supravieuirea medie la 5 ani este de 70%.
Tratamentul n cazurile asociate MM const n chimioterapia acestuia. n absena
malignitii, chimioterapia este indicat n cazurile cu insuficien renal moderat
(pentru prevenirea/ncetinirea evoluiei acesteia) sau n cazurile cu insuficien renal
Loc pt. Tabel 4
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
14
sever i manifestri extrarenale. Transplantul renal este excepional practicat. Recidiva
bolii pe rinichiul transplantat este regul.

5. Glomerulopatiile cu depozite organizate monotipice se caracterizeaz prin
depozite fibrilare (GN fibrilare) sau microtubulare (GN imunotactoide) n mezangiu i n
pereii capilarelor glomerulare. Spre deosebire de amiloid, fibrilele sunt de dimensiuni
mai mari, nu au structur beta-plisat i nu se coloreaz cu rou de Congo.

GN fibrilare GN imunotactoide
M.O.
Depozite mezangiale, hipercelularitate mezangial i ngroarea pereilor
capilari
I.F.
Depozite liniare sau granulare
n mezangiu i n MBG. Foarte
rar, depozitele sunt constituite
din lanuri uoare de Ig
monoclonale.
Depozite granulare, subendoteliale sau
subepiteliale i mezangiale. Depozitele
sunt formate, de obicei din Ig
monoclonale.
Asociere cu
boli limfo-
proliferative
Rar Aproape constant (LLC, limfoame B)

6. Glomerulonefrita cu depozite intracapilare de IgM este specific bolii
Waldenstrm, n care reprezint tipul cel mai frecvent de afectare renal, alturi de
amiloidoz. Se caracterizeaz prin depozite sub-endoteliale de material amorf, PAS
pozitiv i rou Congo negativ, ntr-un numr variabil de capilare, care, n IF, este
constituit din IgM (monoclonale). Uneori, aceste depozite sunt foarte abundente i
voluminoase, formnd trombi, ce obstrueaz lumenele capilare.

7. Crioglobulinemia asociat maladiilor limfoproliferative poate fi de tip I sau de
tip II (vezi Crioglobulinemiile, n cadrul capitolului Afectarea renal n vasculitele M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
15
sistemice). Se ntlnete n 5-10% din cazurile cu MM i n 15-20% din cele cu boal
Waldenstrm. Tipul I (crioglobulinemia monoclonal pur) este reprezentat de o Ig
monoclonal complet sau numai dintr-un lan uor (aproape ntotdeauna de tip ). Tipul
II (crioglobulinemie mixt) este constituit dintr-un component monoclonal (cel mai
frecvent, de tip IgM) i un component policlonal (IgG), componentul monoclonal
comportndu-se ca un factor reumatoid anti-IgG.
Afectarea renal este, din punct de vedere histologic, o GN membrano-
proliferativ sau o GN endocapilar difuz. n M.O. se observ infiltraie monocitar,
depozite (trombi) de-a lungul MBG i intraluminal i ngroarea MBG. n
crioglobulinemia tip II se poate asocia o vasculit a vaselor de calibru mic i mediu. n
IF, se constat depozite de Ig (tipul I) sau IgM, IgG i C3 (tipul II). n M.E., aceste
depozite sunt constituite din structuri organizate (fibrile, tubuli) sau cristaline.
Clinic, se manifest prin proteinurie, pn la sindrom nefrotic, HTA, hematurie
microscopic i insuficien renal.

Bibliografie
Baur-Chaubert A, Delacrtaz F, Schmidt PM. Mylome multiple. Schweiz Med Forum 2005;
5:309316
Berden J HM, Assmann KJ M. Chapter 11: Renal involvement in collagen vascular diseases
and dysproteinemias. In Atlas of diseases of the kidney, Schrier RW series ed., volume 4, Klahr S, volume
ed. http://www.kidneyatlas.org/book4/adk4-11.pdf
Gertz MA. Managing myeloma kidney. Ann Intern Med 2005;143:835-837.
Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004; 351:1860-1873
Mougenot B, Ronco P. La biopsie rnale dans les dysprotinmies et les cryoglobulinmies.
En La biopsie rnale, Droz D & Lantz B, eds. Editions Inserm, 1996
Ronco PM, Acouturier P, Mougenot B. Kidney involvement in plasma cell dyscrasias. In
Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3
rd
edition. Davison, Cameron, Grnfeld et al, eds. Oxford
University Press, New York, 2005
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
16
Figura 1. Patogeneza mielomului multiplu


?
Anomalii crs intr-un LB
Clona de plasmocite imature (celula mielomatoasa)
Proliferare continua si acumulare in M.O.
Invazia M.O.
INSUFICIENTA
MEDULARA
Anemie
Leucopenie
Trombocitopenie
sange
Diseminare
medulara
MM
Alte tesuturi
(rinofaringe,
ficat, rinichi)
Leucemie
cu plasmocite
IL-6 IL-1, TNF, TGF
Activarea
osteoclastelor
Inhibarea osteoblastelor
si a osteocalcinei
DISTRUCTIE
OSOASA
osteoporoza
leziuni litice
fracturi, tasari
hipercalcemie
Ig
MONOCLONALA

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
17
Figura 2. Forme de afectare renal n MM





Proliferare monoclonal limfocitar B
Hiperproducie i secreie de Ig monoclonale
sau de fragmente de Ig
Depozite renale de Ig monoclonale
Fibrile Cristale Cilindri Depozite granulare Structuri organizate
Tubuli, fibrile
Amiloidoz
AL
Sindrom
Fanconi
Tubulopatie
mielomatoas
Boala depozitelor
- de lanuri uoare
- de lanuri grele
- mixte
Paraproteine
Crioglobuline
GN imunotactoide
GN fibrilare

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
18
Tabel 1: Leziuni renale n bolile limfoproliferative
++ ++
- -
- -
++ ++
- -
- -
+(exceptional) +(exceptional)
+ +
+ +
INTERSTITIALE
Infiltrate de celule tumorale
Nefrocalcinoza
Pielonefrite
+ +
- -
+ +
++ ++
- -
+ +
+ +
+ +
- -
++ ++
+ +
+ +
++ ++
++ ++
- -
+ +
- -
+ +
GLOMERULARE
Amiloidoza AL (sau AH)
Boala depozitelor de lanturi de Ig
monoclonale
Glomerulopatii cu depozite organizate
(fibrilare si imunotactoide)
Crioglobulinemii de tip I si II
Depozite intracapilare de IgM
Altele (GNEC, GNLM)
- -
- -
- -
- -
- -
- -
+++ +++
+ +
+ +
TUBULARE
Tubulopatia mielomatoasa
Leziuni tubulare proximale
Sdr. Fanconi
LLC
LimfoameB
Boala
Waldenstrom
Mielom
multiplu
LEZIUNI RENALE
++ ++
- -
- -
++ ++
- -
- -
+(exceptional) +(exceptional)
+ +
+ +
INTERSTITIALE
Infiltrate de celule tumorale
Nefrocalcinoza
Pielonefrite
+ +
- -
+ +
++ ++
- -
+ +
+ +
+ +
- -
++ ++
+ +
+ +
++ ++
++ ++
- -
+ +
- -
+ +
GLOMERULARE
Amiloidoza AL (sau AH)
Boala depozitelor de lanturi de Ig
monoclonale
Glomerulopatii cu depozite organizate
(fibrilare si imunotactoide)
Crioglobulinemii de tip I si II
Depozite intracapilare de IgM
Altele (GNEC, GNLM)
- -
- -
- -
- -
- -
- -
+++ +++
+ +
+ +
TUBULARE
Tubulopatia mielomatoasa
Leziuni tubulare proximale
Sdr. Fanconi
LLC
LimfoameB
Boala
Waldenstrom
Mielom
multiplu
LEZIUNI RENALE

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
19
Tabel 2: Forme de prezentare clinic a afectrii renale n MM

Forma de prezentare Cauze
Insuficien renal acut (5-10%)

Deshidratare
Hipercalcemie
Tubulopatie mielomatoas
GN extracapilar
Insuficien renal cronic (45-75%)
Tubulopatie mielomatoas ireversibil
Amiloidoz AL
Infiltraie plasmocitar (rar)
Proteinurie i sindrom nefrotic (50-80%)
Amiloidoz AL
Boala depozitelor de Ig monoclonale
Crioglobulinemie
Sindrom Fanconi (1%) Tubulopatie proximal
Leziuni secundare
Pielonefrit
Nefrocalcinoz
Nefropatie hiperuricemic
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
20
Fig. 3: Patogeneza tubulopatiei mielomatoase
MM Lanturi usoare de Ig monoclonala Filtrare glomerulara
Reabsorbtie si catabolizare in tubul proximal
Capacitate depasita/redusa
Leziuni tubulare induse de LU rezistente la proteoliza
Debit crescut de LU in tubii distali
Agregarea LU cu THP
THP sintetizata de celulele tubulare
ale ramului ascendent al ansei Henle
Precipitare si formarea de cilindri mielomatosi
Obstructie tubulara
INSUFICIENTA RENALA
Leziuni tubulare Leziuni interstitiale
Deshidratarea
(flux tubular )
Hipercalcemia

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
21
Tabel 3: Factori de prognostic negativ n TM

Pentru funcia renal:
Sexul feminin
Leziunile interstiiale
Atrofia tubular
Numrul cilindrilor
Creatininemia iniial
Rspunsul la chimioterapie
Pentru supravieuire:
Stadiul MM
Fibroza interstiial
Atrofia tubular
Ireversibilitatea insuficienei renale
Rspunsul la chimioterapie
Hipercalcemia
Infeciile
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
22
Tabel 4: Diagnostic diferenial BDIM vs amiloidoza

BDIM Amiloidoza AL
Prezentare Afectare predominant renal sau afectare multivisceral
Afeciuni
subiacente
Proliferri limfoplasmocitare maligne, n special MM; uneori
proliferri benigne; posibil, forme primitive
Ultrastructura
depozitelor
Granulare, neorganizate Fibrilare, structur beta-plisat
Proprieti
tinctoriale
Rou Congo Rou Congo +
IF Predominant Predominant

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e