Farmacogenomica

De asemenea este esenial s evalum prezena multiplelor copii de *2, pentru a nelege rspunsul dozelor de
substrat CYP2D6 la caucazieni si african-americani.
Pentru CYP2C19, Anderson a menionat c, msurnd numai *2 i *3 putem cuprinde 84%,>99% i 90% a
vriaiei genotipurilor CYP2C19 la popilaiilor caucaziene, asiatice si african americane. Prin adugarea de *4,5, si
6 vom cuprinde i 92% din variaiile alelelor ale populaiei caucaziane.
Pentru CYP2C, milos a sugerat evaluarea alelelor *4,5 i *6, n plus faa de *2 ...

Tabelul 7. Efectul unor genotipuri cu privire la gradul de interaciuni medicamentoase (Huang et al., 2006 56 )
Substrat (enzime) Inhibitor sau inductor

Rezultat (schimbri n
concentraia plasmei AUC
sau concentraia
substratului)
Referin
Atomoxetine (CYP2D6) fluoxetin, paroxetin AUC crete de la 6 panala la
8 ori in EM, nici o schimbare
n PM
Etichetare FDA (1)
Metoprolol (CYP2D6) difenhidramin Inhibare ridicat in EM fa
de PM
( 2 )
Tamoxifen (CYP2D6) paroxetin Reducere mai mare a
concentraiilor plasmatice
de endoxifen (metabolitul
activ al
tamoxifen format prin
CYP2D6) n EM homozigot
fa de pacienii cu cel puin
o alel variant
( 3 )
Diazepam (CYP2C19) omeprazol Nici o inhibare in PM ( 4 )
Omeprazol (CYP2C19) fluvoxamin AUC crete de la 3 pana la 6
ori n EM, nici o modificare
ain PM
( 5 )
Omeprazol (CYP2C19) Gingko Bloba Inducie mai mare in EM ( 6 )
1 FDA Atomoxetine clinical pharmacology review, 2002; 2 Hamelin BA, et al. Clin Pharmacol Ther 2000;
67:466477; 3 Stearns V, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95:17581764; 4 Andersson T, et al. Clin Pharmacol
Ther 1990; 47:7985; 5 Yasui-Furukori N, et al. Br J Clin Pharmacol 2004; 57:487494; 6 Yin OQ, et al.
Pharmacogenetics 2004; 14:841850










----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------
Tabelul 2. Biomakeri de ADN ale unor activiti enzimatice considerai biomarkeri valizi.
Enzima Model de
medicament
Msuri luate dupa rezultat Rezultatul
studiului
Referine
CYP2C9 warfarina Doz de ntreinere
Momentul dozrii stabile
Pacienii cu *2
i*3 au meninut
doze mici, si au
necesitat timp
mai mult pentru
a ajunge la doze
stabile.

(13)
VKORC1 warfarina Doz de ntreinere

Pacienii cu
1639A > C s-au
meninut cu doze
mici



CYP2C19 Inhibitorii pompei
de protoni
Concentraiile plasmice a PH-ului gastric
Rata vindecrii refluxului
gastroesofagian
Nivel ridicat n
PM (20mg)
Dozele
ridicate(40mg) nu
au prezentat
diferene

( 4 , 13 )
CYP2D6 Codeina

Atomoxetina
Formarea Morfinei
Efectele analgezice
Msuri farmacocinetice
Nivel ridicat EM
Nivel ridicat n
UM
PM ridicat de
AUC(de 10 ori)

( 5 , 6 )
Etichetare
FDA
UGT1A1 irinotecan Grad neutropenie
Parametrii farmacocinetici (AUC
n raport de SN38G/SN38)
UGT1A1 7/7 i
6/7 mai recvent
decat 6/6
UGT1A1*28 i *6
cu raporturi
reduse

( 7 , 14 )

( 8 , 9 )
TPMT 6-MP toxicitate hematopoietic, limitarea
dozei
Mai mult n
deficiena TPMT
sau
heterozigotivitate

(1012)
Not: Uridin difosfat glucuronozil transferaza 1A1, TPMT - transferaz Thiopurine S-metil, SN-38 un metabolit
activ al ironotecanului, SN-38G un metabolit glucuronid al SN-38, VKORC1 Complex reductaza Vitamina K
epoxid 1, EM metabolizare extensiv, PM metabolizare slab, UM metabolizare ultra rapid

1 Hill MA, et al. Pharmacogenetics 2004; 4: 539547; 2 Peyvandi F, et al. Clin Pharmacol Ther 2004; 75:
198203; 3 Higashi MK, et al. JAMA 2002; 287:16901698; 4 Furuta T, et al. Pharmacogenomics 2004;
5:181202; 5 Eckhardt K, et al. Pain 1998; 76:2733; 6 Kirchheiner J, et al. Pharmacogenomics J 2007;
7:257265; 7 Rouits E, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:51515159; 8 Sai K, et al. Clin Pharmacol Ther 2004;
75:501515; 9 Iyer L, et al. Pharmacogenomics J 2002; 2:4347; 10 Evans WE, et al. J Clin Oncol 2001;
19:22932301; 11 Evans WE, et al. Ther Drug Monit 2004; 26:186191; 12 Weinshilboum R. Drug Metab Dispos
2001; 29:601605; 13 Gaedigk A, et al. Clin Pharmacol Ther 2002; 72:7689; 14 Innocenti F, et al. Clin Oncol
2004; 22:13821388.









Tipuri de observaii si argumente
Sponsorul va folosii reultatul testelor n etichetarea medicamentului. (Fig 2)
Rezultatele studiilor PG
animale sau umane


Y
ntlnete 1 Observaii complete
Sub? de data la NDA/BLA



N Y
ntlnete 2 Raport prescurtat
sau 3 sub? pentru NDA/BLA


N

Sinopsis de 1. Destinate a fi utilizate n etichetarea medicamentelor
CND / BLA; VGDS , sau pentru aprobarea medicamentelor
2. Este un biomarker valid cunoscut.
3. Este probabil un biomarker valid.

Figura 2. Diagrama ilustreaz dac datele genomice sunt necesare pentru a fi prezentate ca rapoarte complete
sau abreviate sau ca depuneri voluntare recomandate pentru aplicaii CND i BLA. PG: Farmacogenomica, CND:
noi aplicatii de medicamente, BLA: Aplicaii Biologics License (Huang et al., 2006 56 )


Tabelul 3 Gene care codifica enzime metabolizatoare/ transportatori ce sunt considerate biomarkeri
exploratori















Tabelul 3. Gene care codific enzime metabolizatoare/ transportatoare considerate biomarkeri exploratori
Enzima/
transportatorul
Medicamentul
model
Masuri luate dupa rezultat Rezultatul
Studiului
Referine
CYP3A4
Testosteron Rata metabolismului in
vitro
*17 activitate
sczut n timp ce
*18 activitate
ridicat
( 1 )
CYP3A5
Tacrolimus
Ciclosporina
Parametrii farmacocinetici
*3 (nonexpresor)
asociat cu
concentraii
plasmatice ridicate

( 2 , 3 )
CYP2B6
Efavirez Parametrii farmacocinetici
*6 homozigot
asociat cu
concentraii
plasmatice ridicate

( 4 )
CYP2C8
Repaglinida Parametrii farmacocinetici
*3 asociat cu
concentraii
plasmatice sczute

( 5 )
CYP2A6
Nicotin Parametrii farmacocinetici
*7, *10 asociate cu
concentraii
plasmatice ridicate
de nicotin i
sczute de cotinin

( 6 )
ABCB1 ( MDR1 ) Digoxin
Fexofenadina
Nelfi navir
Efavirenz
Medicamente
antiepileptice
Parametrii farmacocinetici
Parametrii farmacocinetici
Parametrii farmacocinetici
i recuperarea imunitar
Raspunsul clinic
TT homozigot
,C3435T asociat cu
concentraii
plasmatice ridicate.
TT homozigot,
C3435 asociat cu
concentraii
plasmatice sczute.
TT homozigot,
C3435 asociat cu
concentraii
plasmatice sczute,
si o cretere a
rspunsului CD4.
CC homozigot,
C3435 asociat cu
epilepsie rezistent
la medicaente
( 7 )
( 8 )
( 9 )

( 10 )
ABCA1
Atorvastatin,
Simvastatin,
Pravastatina
Scderea LDL-
colesterolului

O modificare a
mediei la anumii
markeri HAP
( 11 )
OATP-C
Pravastatina Parametrii farmacocinetici
*15 limpezime
sczut
( 12 )
OCT
Metformin Raspunsul clinic
Alele cu funcie
redus asociate cu
glucoza AUC
ridicat

( 13 )
OCTN1
Gabapentina Parametrii farmacocinetici
L503F homozigot
asociat cu nici o
secreie renal
activ


( 14 )
Not: ABCB1ATP- legarea familiei Cassette (ABC) subfamilia B1, ce reprezint Rezisten la Medicamente Multiple 1 ( MDR1 ), gene
ce codific glicoproteina- P, un transportator de flux, OATP-Canion organic transportnd polipeptida C- transportator asimilator OCT
transportator cation organic - transportator asimilator

1 Dai D, et al. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299: 825831; 2 Haufroid V, et al. Pharmacogenetics 2004; 14:147154; 3 Zheng H, et al. J Clin
Pharmacol 2004; 44:135140; 4 Tsuchiya K,
et al. Biochem Biophys Res Commun 2004; 319:13221326; 5 Niemi M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003; 74:380387; 6 Xu C, et al. Biochem
Biophys Res Commun 2002; 290:
318324; 7 Hoffmeyer S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:34733478; 8 Kim RB, et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 189199; 9
Fellay J, et al. Lancet 2002; 359:3036;
10 Siddiqui A, et al. N Engl J Med 2003; 348:14421448; 11 Ruano G, et al. XIV International Symposium on Drugs Affecting Lipid
Metabolism, July 12, 2003; abstract in 52nd Annual
American College of Cardiology (Scientifi c Session) March 30April 2, 2003, Chicago, IL; 12 Nishizato Y, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;
73:554565; 13 Shu Y, et al., J Clin
Invest 2007; 117:14221431; 14 Urban TJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2008; 83:416421.