1

FarmacoCinetica I
FarmacoGenetica
USMF NicolaeTESTEMITANU
Catedra farmacologie &
farmacologie clinic
Lucia URCAN
Dr. Med., conf. universitar

2
Continutul Lectiei
Definitii si discutii cu referire la
parametrii FC
Factorii ce influenteaza :
* absorbtia
* distributia
* metabolismul
* excretia
Cum acestea influenteaza efectul
terapeutic. / Farmacogenetica

FARMACOCINETICA
(PHARMACON medicament, KINEO a mica)
este o ramur a farmacologiei care se ocup cu studiul
proceselor ce asigur micarea i transformarea
medicamentelor prin mediile biologice ale organismului
viu i anume, ea caracterizeaz mecanismele de absorbie,
distribuie i depozitare, biotransformare i eliminare a
medicametelor din organism, studiind dependena de
aceste procese a eficacitii i gradului de tolerare a lor.
Doza medicamentului
Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate
n felul urmtor:
Calea de administrare
Concentraia plasmatic
a medicamentului
Concentraia tisular
a medicamentului
Concentraia medicamentului
la locul de aciune
cile de eliminare
a medicamentului
metabolizarea hepatic
i tisular
absorbia
biotransformarea
distribuia
eliminarea
6
Farmacocinetica :termeni
Calea de administrare
Absorption /Cp
Distribution/ Vd
Metabolismul/Biotransformarea
Legarea de Proteinele plasmatice
Excretia/Clearance-ul
T1/2 (Half-life)
Toxicitatea, etc.....
7
Distribution
Metabolism
Excretion
Absorption
Absorbia.

Pentru a influena asupra
organismului medicamentele, ca
regul, trebuie s treac printr-un ir
de membrane biologice: pielea,
mucoasele, pereii capilarelor,
structurile celulare.
9
Absorption
Route
Enteral
Parenteral
IV
Topical
transdermal inhalation
oral sublingual
Distribution
Systemic circulation
Absorption Absorption





drug in tissues

metabolites in tissues



Drug at the site of Administration
1 .
ABSORPTION
(INPUT)
Drug in plasma
2.
DISTRIBUTION
3. METABOLISM
4. ELIMINATION
(OUTPUT)
Drug & metabolites in urine, feces, or bile
Cile de administrare a medicamentelor
Medicamentele pot fi introduse in
organism prin diverse ci de
administrare, n dependen de
proprietile lor i scopul teapiei. Calea
de administrare n mare msur
determin viteza apariiei efectului,
durata i puterea lui, spectrul i gradul
de exprimare a efectelor adverse. i n
genere de calea de administrare n mare
msur depinde va ajunge medicamentul
la locul de aciune sau nu.
Se deosebesc urmatoarele ci de administrare a medicamentelor:
Fr afectarea cutanat:
A. prin tubul digestiv (enterale)
oral (per os)
sublingual
rectal
intrabucal
B. topic
cutanat
ocular
n ductul auditiv extern
C. intracavitare
inhalatorie
intranazal
intrauretral
intravaginal
Cu afectarea cutanat:
A.intravasculare
intravenos
intraarterial
intracardiac
B.extravasculare
intramuscular
subcutnat
intrasternal
C.intracavitare
intraperitoneal
intrapleural
intrapericardiac
intraarticular
intraventricular
subarahnoidian

Routes of Drug Administration
- Determined
primarily by the
properties of the
drug

2 MAJOR ROUTES
OF DRUG
ADMINISTRATION
1. Enteral
2. Parenteral
ENTERAL ROUTS

A. ORAL
B. SUBLINGUAL





C. RECTAL






PARENTERAL routes
SC /
subcutaneous
IM /
intramuscular
IV /
intravascular
Administrarea medicamentelor pe cale oral
Avantajele:
este cea mai comod i fiziologic cale de administrare pentru
pacient (din punct de vedere al autoadministrarii).
este util pentru asigurarea unui tratament de durat.
pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase
(comprimate, pulberi, drajeuri, soluii, emulsii, tincturi etc.).
pot fi administrate medicamente cu aciune iritant.
Dezavantaje:
nu este calea cea mai avantajoas in cazul strilor de urgen
(efectul apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoas).
biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabil (fiind
influenat de aciditatea gastric, enzimele digestive i hepatice,
alimente, starea mucoasei tubului digestiv i activitatea
peristaltismului etc).
Nu este posibil la paciei aflai n stri comatoase, cu vom, cu
crize convulsive i la sugari.
La administrarea sublingual efectul se
instaleaz rapid, substanele medicamentoase
nimeresc direct n circuitul sistemic evitnd
primul pasaj hepatic i influena asupra lor a
enzimelor i aciditii gastrice.
Un neajuns al acestei ci de administrare este
nghiirea unei cantiti mici de substan
medicamentoas datprat salivaiei permanente.
Pe cale rectal se administreaz substanele n
cazurile imposibilitii administrrii lor pe cale
peroral (afeciuni grave ale tubului digestiv,
stri de vom, convulsii, com)
Pe cale rectal, datorit vascularizrii specifice a
aceste regiuni,substanele medicamentoase
preponderent evit pasajul hepatic nimerind
direct n circuitul sistemic.
Routes of Drug
Administration
1. ENTERAL
A. ORAL
- most common route of administration
- Most variable
- most complicated pathway
- Cheapest
- Non - invasive
[NOTE: most drugs are absorbed in the GIT &
encounter the liver before they are distributed into
the general circulation]

Routes of Drug
Administration
1. Enteral
B. SUBLINGUAL
- Placement under the tongue
- Allows the drug to diffuse into the
capillaries & therefore to enter the
systemic circulation
Advantage: the drug bypasses the
intestine & liver & thus avoids 1
st

pass metabolism

Routes of Drug
Administration
1. Enteral
c. Rectal
- Useful if the drug induces vomiting if given
orally or if the patient is already vomiting
- Drainage of the rectal region bypasses the
portal circulation
- Similar to the sublingual route, it prevents the
destruction of the drug by intestinal enzymes
or by the low pH in the stomach
[note: commonly used to administer anti emetic
agents]


PARENTERAL routes
SC /
subcutaneous
IM /
intramuscular
IV /
intravascular
Routes of Drug Administration
3. Others
a. Inhalation
- Provides a rapid
delivery of a drug
across a large
surface area of the
mucus membranes
of the respiratory
and the pulmonary
epithelium
- Effect is as rapid
as IV injection
- For gaseous drugs
Routes of Drug
Administration
3. Others
b. Intranasal
- Through the nose

eg. : desmopressin,
salmon calcitonin,
cocaine

Routes of Drug Administration
. Others
c. Intrathecal,
intraventricular
- Introducing drugs directly
into the cerebrospinal
fluid / CSF
Eg., amphotericin B
Routes of Drug Administration
3. Others
d. Topical
- Is used when a local
effect of a drug is
required


- Eg., clotrimazole,
atropine
Routes of Drug Administration
3. Others
e. Transdermal
- This route of
administration achieves
systemic effects by
application of drugs to the
skin, usually by using a
transdermal patch.
- Rate of absorption varies
markedly
- Eg., nitroglycerin
Injectabil sunt administrate substanele
medicamentoase care nu se absorb sau se
descompun n tubul digestiv. Aceste cai de
administrare sunt utile n strile excepionale
pentru acordarea unui ajutor de urgen. Toate
soluiile preconizate administrrii prin injecie
trebuie sa corespund urmtoarelor cerine:
s fie sterile;
s fie ct mai apropiate de izotonice;
s fie apirogene;
s posede un grad nal de stabilitate.

La administrarea intravenoas efectul apare
imediat. Este posibil administrarea
preparatelor n stri de urgen i incontien.
Este posibil administrarea a unor cantiti
mari de substan medicamentoas.
Nu se administreaz intravenos: soluiile uleioase
(embolie grsoas), suspenziile (tromboz),
soluiile hipotonice (hemoliz) Mai des apar
reaciile adverse.
Intramusular se poate de administrat soluiile
uleioase, suspenziile, soluile hipotonice. Nu se
adminitreaz soluiile hipertonice (necroza
esuturilor) i soluiile iritante.
Mecanismele de transport a medicamentelor prin
membranele celulare:
Transportul simplu (pasiv) are loc fra utilizarea
mecanismelor de transport i fr consum de
energie.
Transportul specializat (activ) care decurge cu
ajutorul mecanismelor de transport i uneori cu
consum de energie.
La rndul sau transportul simplu este divizat n:
filtrare, difuziune simpl
iar transportul specializat n: difuziune facilitat,
difuziunea de schimb, transportul activ,
pinocitoza.
Filtrarea - trecerea cu apa, a
moleculelor de medicament (hidrosolobile
cu mas molecular mic), prin porii
membranari, n direcia gardientului de
concentraie, fr utilizarea mecanismelor
de transport i fr consumul de energie.
Difuziunea simpl - trecerea
moleculelor de medicament
(liposolubile, neionizate) prin stratul
bilipidic membranar, n direcia
gardientului de concentraie, fr
utilizarea mecanismelor de transport
i fr consumul de energie.
1. Passage of an uncharged drug through
a membrane:
A drug passes through membranes
more readily if it is uncharged.
A.Diffusion of the non-
ionized form of a
weak acid through a
lipid membrane.

B.Diffusion of the
nonionized form of a
weak base through a
lipid membrane.
Difuziunea facilitat - trecerea
moleculelor de medicament prin
stratul bilipidic membranar, n
direcia gardientului de concentraie,
cu utilizarea mecanismelor de
transport, dar fr consumul de
energie.
Difuziunea de schimb -
transportul n celul a unei substane,
iar din celul a altei, folosind acela
sistem transportor.
Transportul activ - trecerea
moleculelor de medicament (ionizate)
prin stratul bilipidic membranar, n
sens opus direciei gardientului de
concentraie, cu utilizarea
mecanismelor de transport, i cu
consum de energie.
Pinocitoza - nglobarea
(endocitoza) de catre vezicolele
membranare a (picaturilor mari) de
substane medcamenoase cu
transportarea lor catre partea opus
a membranei i eliminarea (exocitoza)
n spaiul citoplasmatic al celulei
Factorii ce influeneaz
absorbia medicamentelor:
Dependeni de subsana medicamentoas
sructura chimic
masa molecular
constanta pKa i gradul de ionizare
gradul de liposolubilitate
doz
proprietile fizico-chimice.

- pH mediului
- timpul utilizrii alementelor, componena i
cantitatea i calitatea lor
- starea fiziologic a tubului digestiv (starea
secretelor i fermenilor digestivi)
- starea peristaltismului intestinal
- prezena patologiilor tubului digestiv i
organismului
- starea vascularizrii tubului digestiv
- utilizarea asciat a medicamentelor cu influen
asupra funciilor tubului digestiv
- vrst.
Dependeni de pacient
tiind prorietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase
i caracteristica ptrunderii xenobioticului prin diferite bariere
tisulare, se poate de prevzut, cum unul sau alt preparat se va
absorbi n snge, distribui n organe i esuturi i elimina din
organism.
Prin cercetri speciale a fost determinat ca nivelul disocierii
(ionizrii) substanelor se poate determina cu ajutorul formulei lui
Henderson-Hasselbah:

pentru acizi slabi: lg

b. pentru baze slabe: lg



Dup cum vedei, tiind pH-ul mediului i pKa substanelor (sunt tabele
speciale) putem dup logaritmul calculat s determinm gradul de
ionizare a medicamentului, iar aceasta nseamn, gradul lui de
absorbie din tubul digestiv i eliminarea lui prin rinichi la diferite
nivele a pH-ului urinei.
pH pKa
ionizata forma
neionizata forma

pH pKa
neionizata forma
ionizata forma

Distribuia substanelor
medicamentose
Dup absorbie substanele
medicamentoase nimeresc, de regul, n
circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt
distribuite n organe i esuturi. Caracterul
distribuiei substanelor medicamentase
este determinat de o mulime de factori,
n dependen de care medicamentele vor
fi distribuite uniform sau neuniform.
41
Distribution
Factors affecting
Absorption
Metabolism
Low albumin
Problems with:
Heart
Circulation
Diabetes
Bound drugs are pharmacologically inactive because the drug-
protein complex is unable to cross cell membranes.
n sistemul sanguin majoritatea substanelor
medicamenoase formeaz complexe
medicament+protein de diferit duritate. Mai
impportante sunt legturile cu albuminele
plasmatice i n msur mai mic cu alfa-
glicoproteide.
n rezultatul acestor legturi substanele
medicamentoase vor circula cu sngele sub dou
fracii: legate cu proteinele plasmatice i
fracia liber. Fracia legat a substanelor
medicamentoase formeaz un depou temporar
(rezervor) aa numit extracelular. Substanele
legate sunt lipsite de capacitatea de a traversa
membranele biologice.
Numai sub form liber substanele
medicamentoase vor ajunge la locul de aciune a
lor i vor declana efectele specifice.
Liposolubilitatea substanelor medicamentoase determin
capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice.
Substanele neionizate liposolubile uor penetreaz prin
membranele biologice i sunt distribuite n toate mediile
lichide ale organismului.
Penetrarea multor substane prin bariera hematoencefalic
este destul de dificil, din cauza particularitilor de
structur a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai
nti de toate endoteliul este lipsit de pori iar prezena
elementelor gliale de pe suprafaa extern a endoteliului
joac rolul unei membrane lipidice suplimentare.
Permiabilitatea barierei hematoencefalice crete n uneile
stri patologice (creterea presiunii osmotice a plasmei
sanguine, procese inflamatorii la acest nivel).
Deaceea viteza apariiei i amplitud efectului
depind de gradul de legare dintre medicamente i
proteine i duritatea acestor legturi
exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina),
care se leag cu proteinele plasmatice la 97%.
Dup utilizarea acestui medicament intern el i
manifest aciunea tocmai dup 5-7 ore. i invers,
un alt glicozid (strofantina) slab se leag de
proteinele plasmatice i efectul se instaleaz
peste cteva minute.
Factorii ce influeneaz
distribuia medicamentelor
gradul de liposolubilitate a substanelor
medicamentoase;
prezena barierelor histohematice;
gradul de legare cu proteinele plasmatice;
intensitatea circuitului sanguin regionar;
prezena strilor patologice ale organismului;
proprietile fizico-chimice a medicamentelor i
afinitatea lor fa de esuturile specifice
(depozitarea).
utilizarea unor medicamente n asociere
Dup distribuie medicamentele pot:
inretaciona cu locurile de aciune i provoca
apariia complexului de efecte farmacologice;
pot fi metabolizate sub aciunea fermenilor
adecvai;
s se modifice spontan, transformndu-se n alte
substane active.
pot s se elimine din organism n stare
neschimbat.
n organismul uman majoritatea
substanelor medicamentoase sunt supuse
unor modificri sau biotransformrii.
Termenul biotransformare (sau
metabolizare, sau transformare) cuprinde
un complex de modificri fizico-chimice i
biochimice ale substanelor
medicamentoase, care asigur
transformarea lor n compui mai simpli,
ionizai, mai polari i respectiv
hidrosolubili, care mai uor sunt eliminai
din organism.
Se deosebesc 2 tipuri de reacii de
biotransformare a substanelor
medicamentoase n organism:
nesintetic (transformarea metabolic)
asigurat de reaciile de oxidare,
reducere, hidroliz.
Sintetic asigurat de reaciile de
cohjugare, acetilare i metilare.
Remediu
medicamentos
Transformarea
metabolic
cu acidul glucuronic
cu acidul sulfuric
cu aminoacizii
cu glutationul
metilare
acetilare
Conjugarea
oxidare
reducere
hidroliz
Metabolii i conjugai

Excreia

1.Biotransformarea substanelor medicamentoase

Reaciile transformrii metabolice sunt
prezentate ca I faz a biotransformrii a
substanele medicamentoase dup care ele
-i pierd radicalii activi i devin inactive.
n stare inactiv ele trec n a II-a faz a
biotransformrii- conjugarea
. n procesul de conjugare particip o serie
de enzime: glucuroniltransferaze,
sulfotransferaze, metiltransferaze,
glutationil-S-transferaze care asigur
reaciile de metilare, acetilare, sulfatare
etc.
n urma transforrii metabolice i conjugrii,
substanele medicamentoase, de regul, i
pierd activitatea biologic, devin polare i
hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a
penetra prin membranele biologice i ca
rezultat sunt eliminate din organism prin
diverse ci de eliminare.

A fost observat c, sub aciunea unor substane
medicamentoase se dezvolt o inducie (cretere)
sau o depresie (diminuare) a sintezei proteinelor
enzimatice a ficatului.
n calitate de inductori sunt cunoscute peste 200
de substane medicamentoase: barbituricele
(fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul,
nicotina, neurolepticele, difenhidramina,
chinina, niketamid, rifampicina, grizeofulvina,
diazepam, fenilbutazona o mulime de compui
clorurai pesticide i insecticide.
Inhibitori sunt: anestezicele locale,
remediile antiaritmice beta-blocante
(propranololul, pindolol), cimetidina,
cloramfenicolul, eritromicina, paracetamol,
acid acetilsalicilic, metronidazol,
izoniazida, clofibrat, disulfiram, remediile
anticolinesterazice, inhibitorii MAO.
Aceste medicamene utilizate n asociere
vor prelungi efectele medicamentelor.
Cile de baz a excreiei
medicamentelor sunt: rinichii,
ficatul, tubul digestiv, plmnii,
pielea, glandele salivare, glandele
sudoripare, laptele matern. n plan
clinic mai important este calea
renal de eliminare.
55
Excreia
Drugs are primarily excreted by the
kidneys
In order for drugs to be excreted
they need to become hydrophilic
Excretion of drugs can be affected
by the urinary pH
How the drug is excreted can
influence prescribing decisions
Which BNF appendix relates to patients ability to excrete?
Asupra vitezei de eliminare a substanelor
medicamentoase pot influena un ir de factori:
pH urinei
prezena unei patologii renale sau patologiilor
asociate cu dereglri hemodinamice sistemice i
hidroelectrolitice (insuficiena cardiac, ciroza
hepatic),
gradul de cuplare cu proteinele plasmatice,
proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase (liposolubilitatea i gradul de
ionizare a lor),
vrsta pacienilor,
utilizarea asociat a unor substane
medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid).
Parametrii farmacocinetici
Biodisponibilitatea reflec
cantitatea de substan activ
nemodificat ajuns n circuitul
sanguin din doza iniial de
medicament, administrat pe o
anumit cale de administrare i
viteza acestui proces.
2. Concentraia plasmatic reflect
fracia liber de medicament ajuns
la locul de aciune capabil s
provoace efectele farmacologice.
3. Volumul aparent de disribuie
este un volum ipotetic (imaginar) de
lichid n care substana
medicamentoas este distribuit
uniform avnd concentraie egal cu
cea plasmatic.
4. Timpul de njumtire este
timpul n care concentraia
plasmatic a substanei
medicamentoase se micoreaz la
50% din cantitatea de medicament
introdus.
61
T1/2 Half Life of Drugs
Drug excretion is commonly expressed in terms of
half life (t1/2)
This is the time required for the concentration of
the drug in the plasma to decrease by one-half of
its initial value
Drug half life is variable and can be long or short
Subsequent doses are given to raise the
concentration levels to a peak
In theory, the optimal dosage interval between
drug administration is equal to the half-life of the
drug

5. Clearance-ul exprim rata de excreie a substanelor
medicamentoase din plasma sanguin pe o anumit cale de
eliminare ntru-un anumit interval de timp. Se evideniaz
clearance-ul renal, plasmatic, total.
Temenul de eliminare a substanelor medicamentoase include
ambele procese: biotransformarea i excreie. Pentru o mulime
de substane medicamentoase viteza de eliminare depinde de
concentraia plasmatic a lor (cu ct concentraia plasmatic
este mai mic cu att viteza de eliminare este mai mic). Un aa
tip de eliminare a medicamentelor corespunde unei cinetici de
ordinul I (ntr-o unitate de timp se elimin o anumit
cantitate de medicament). Un numr mai mic de medicamente
(etanolul, fenitoina) se elimin dup o cinetic de ordinul 0.
Viteza eliminrii dup o aa cinetic nu depinde de concentraia
plasmatic a substanelor medicamentose, ntr-o unitate de timp
se elimin o cantitate stabil de medicament (de exemplu timp
de 1 or se elimin 7-10 g de etanol curat). Acest lucru apare din
cauza saturrii organismului cu fermenii ce metabolizeaz
aceste substane.
TEST!
A patient with renal impairment,
taking a renally excreted drug, will
require which ONE of the following?
Dose reduction
Dose increase
Same dose
63
TEST!
Care din urmtoarele enunuri
descrie biodisponibilitatea ?
C m ajuns n circuitul sanquin
sistemic
Cm care a trecut primul pasaj hepatic
Cm absorbit din TGI
64
Farmacogenetica
este un compartiment al farmacologiei care studiaz
influena factorilor eriditari asupra reactivitii
organismului ca rezultat la aciunea substanelor
medicamentoase administrate.
Cu alte cuvinte este un compartiment al farmacologie care
studiaz aciunea medicamentelor asupra organismului n
prezena unor dereglri enzimatice congenitale
(enzimopatii).
Enzimopatie este o dereglare anomalic congenital (lips,
diminuare sau accelerare) a activitii unor enzime ale
organismului.
Insuficiena congenital a colinesterazei plasmatice.
Ca rezultat este diminuat metabolizarea unei substane
medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu).
n condiii obinuite suxametoniul, ca rezultat al relaxrii
diafragmei i muchilor intercostali, provoac o apnee
timp de 5-7 minute. n rezultatul metablizrii
insuficiente a lui durata apneei se prelungete pn la 4-6
ore i mai mult.
Dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei,
apare o eritroliz intravascular la utilizarea remediilor
antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului
acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului,
furazolidonei etc. Dificitul enzimei date provoac o
scdere a cantitii glutationului redus din structura
membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai
fragile la aciunea substanelor sus numite.
.
FG
Insuficiena catalazelor din esuturile organismulului la
unele persoane, provoac lipsa efectului specific (de
formare a spumei pentru curirea plgilor) la
prelucrarea plgilor cu peroxidul de hidrogen.
Insuficiena N-acetiltransferazei hepatice ca rezultat
este diminuat metabolizarea remediului - antituberculos
hidrazidei acidului isonicotinic (isoniazid). Persoanele cu
astfel de enzimopatie sunt numii acetilizatori leni. Ca
rezultat dup o singur administrare a isoniazidei, cu
urina se elimin 6-7% din cantitatea medicamentului
administrat. La aceti pacieni apar: ameeli, cefalee,
greuri, vom, dureri retrosternale, iritabilitate,
insomnie, tahicardie, polineurit
V mulumesc pentru
atenie i.......
SPOR LA MUNC!!!