Sunteți pe pagina 1din 27

Anemiile megaloblastice

Definitie
Sinteza deficitara a ADN-ului, ce induce
diviziune celulara lenta, care afecteaza celulele
cu turnover rapid, in special maduva
hematogena si epiteliul gastrointestinal.
Megaloblastii celule de talie mare,
caracterizate prin sinteza deficitara a ADN-ului,
in timp ce sinteza de ARN este normala tipic:
asincronism nucleo-citoplasmatic: nucleu imatur,
mare, cromatina fina; citoplasma matura, normal
incarcata cu hemoglobina.
Anemii macrocitare hiporegenerative
Clasificarea anemiilor
Volumul eritrocitar:
Microcitara VEM < 80fl
Normocitara VEM = 80-100fl
Macrocitara VEM > 100fl
Raspunsul medular:
Regenerativa (maduva compenseaza deficitul
reticulocitoza)
Aregenerativa (raspuns medular deficitar)
Anemia megaloblastica
diagnostic etiologic
1. Deficitul de vitamina B12
2. Deficitul de acid folic
3. Deficitul combinat de vitamina B12 si
acid folic
4. Deficit congenital de sinteza a ADN-ului
5. Tulburari dobandite de sinteza a ADN-
ului (medicamente, toxine)
Notiuni de biochimie
Acidul folic
Forma intracelulara principala tetrahidrofolat (THF)
Rol transfera grupari de 1 atom de carbon (metilen,
forminino), in circuite interconvertibile, revenind la
forma THF
Implicat in sinteza:
Purinelor atomii C2 si C8
dTMP (rezulta DHF redus de THF de catre dihidrofolat
reductaza)
Metioninei (din homocisteina)
Notiuni de biochimie
Vitamina B12
Compus organometalic complex, continand un atom
de cobalt hexacoordinat, intr-o structura
asemanatoare hem-ului
Absorbtia necesita legarea de Factorul Intrinsec
produs de celulele parietale gastrice (deficitar in caz
de atrofie a mucoasei)
Doua forme active:
Metilcobalamina: cofactor in sinteza metioninei din
homocisteina deficitul de cobalamina induce deficit tisular
de folat, capcana folatilor
adenosilcobalamina: sinteza succinil CoA (din metilmalonil
CoA). Deficitul lipide neuronale cu numar nefiziologic de
atomi de carbon complicatii neurologice.
Notiuni de fiziologie
Acidul folic Vitamina B12
Necesar 50 g 2.5 g
Absorbtie Jejun proximal Ileon distal
Depozit
5-20 mg
(jumatate in ficat)
4 mg
(jumatate in ficat)
Concentratie serica 6-20 ng/ml 200-900 pg/ml
Deficitul clinic 3-6 luni 3-6 ani
Deficit de vitamina B12
I. Aport inadecvat: vegetarieni (rar)

II. Malabsorbtie
A. Productie inadecvata de factor intrinsec (FI)
1. Anemie pernicioasa
2. Gastrectomie
3. Absenta congenitala sau anomalia functionala a FI (rar)
B. Afectiuni ale ileonului terminal
1. Enterita regionala
2. Rezectii intestinale
3. Neoplasm si boli granulomatoase (rar)
4. Malabsorbtie selectiva a cobalaminei (sindromul Imerslund-Grasbeck) (rar)
C. Competitie pentru cobalamina
1. Infestatie cu Diphilobotrium latum
2. Bacterii: sindrom de ansa oarba
D. Medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicina, neomicina

III. Altele - Protoxid de azot
Deficit de acid folic
I. Aport inadecvat: dieta necorespunzatoare (frecvent la
alcoolici, adolescenti, unii sugari)
II. Necesitati crescute
A. Sarcina
B. Copilarie
C. Neoplazie
D. Hematopoieza crescuta (anemii hemolitice cronice)
E. Afectiuni exfoliative cronice ale tegumentului
F. Hemodializa
III. Malabsorbtie
A. sprue tropical si nontropical
B. Medicamente: fenitoina, barbiturice, alcool (malabsorbtie,
afectare metabolism, aport inadecvat)
C. Rezectie intestinala extensiva, in special la nivelul ileonului
Deficit combinat de acid folic si
vitamina B12
Sprue tropical si non-tropical (enteropatia
sensibila la gluten)
Capcana folatilor
Deficitul unei vitamine induce malabsorbtia
celei de-a doua prin alterarea epiteliului
intestinal
Deficit congenital de sinteza a
ADN-ului
Aciduria orotica
Sindromul Lesch-Nyhan
Anemia megaloblastica responsiva la tiamina
Deficite enzimatice ereditare:
metiltetrahidrofolat reductaza, dihidrofolat
reductaza, formininotransferaza,
Deficit ereditar de transcobalamina II
Homocistinuria si aciduria metilmalonica
Tulburari dobandite de sinteza a
ADN-ului
I. Medicamente care interfera cu metabolismul ADN
A. Antagonisti purinici: 6-mercaptopurina, azatioprina etc.
B. Antagonisti pirimidinici: 5-fluorouracil, citozinarabinozida, etc.
C. Altele: procarbazina, hidroxiuree, aciclovir, zidovudina

II. Inhibitori ai dihidrofolatreductazei: metotrexat (inhibitor
puternic), pirimetamina, triamteren, pentamidina,
trimetoprim (inhibitori slabi)

III. Anemii megaloblastice de etiologie necunoscuta
A. Anemia megaloblastica refractara
B. Eritroleucemia - Sindromul Di Guglielmo
C. Anemia congenital diseritropoietica
Anemia pernicioasa
Cea mai frecventa cauza de anemie megaloblastica; tipic peste 60
de ani.

Atrofia mucoasei gastrice deficit FI lipsa absorbtiei vitaminei
B12

Boala autoimuna 90% au anticorpi anticelula parietala, 60%
anticorpi antifactor intrinsec; asociere cu tiroidita autoimuna, boala
Graves, vitiligo, etc

Debut insidios, anemie lent instalata, care poate fi severa, dar
surprinzator de bine tolerata pacientii se prezinta cu Ht 15-20%

Alterare megaloblastoida a epiteliului gastric, hipergastrinemie,
aclorhidrie pentagastrin-refractara; risc 2x mai mare pentru cancer
gastric
Diagnosticul clinic al anemiei
megaloblastice deficit vitamina B12
Hematologic: anemie, purpura
Simptome: astenie, ameteli, vertij, tinitus, palpitatii, angina, manifestari
de insuficienta cardiaca
Semne: paloare sclerotegumentara, (sub)icter, tahicardie, suflu sistolic,
cardiomegalie

Gastrointestinal: anorexie, arsuri ale limbii (limba este neteda,
depapilata, rosie), diaree, malabsorbtie, scadere in greutate

Neurologic pot fi ireversibile!
Demielinizare moartea axonului moartea neuronului
Afectare nervi periferici, maduva spinarii, encefal
Neuropatie, parestezii, ataxie, tulburari sfincteriene, semnele Romberg
si Babinski pozitive, reflexe alterate
Iritabilitate, hipomnezie dementa, psihoza

Tablou clinic asemanator, cu exceptia
tulburarilor neurologice caracteristice
deficitului vitaminei B12!

Gastrointestinal: ocazional mai sever diaree frecventa,
cheilita, glosita.

Hematologic similar.
Anemia megaloblastica prin deficit de
acid folic
Diagnostic paraclinic
sange periferic
Hemograma: macrocitoza (tipic, VEM > 110fl),
pancitopenie
Frotiul de sange periferic:
Seria rosie anizocitoza, poikilocitoza marcate
Macroovalocite eritrocite mari, ovalare, normal incarcate cu
Hb
Eritrocite cu punctatii bazofile, nucleate (eritroblasti)
Reticulocite -
Seria granulocitara neutrofile hipersegmentate 6-8
lobi (modificare foarte caracteristica!), deviere la
stanga rare mielocite, nesegmentate.
Seria trombocitara anomalii de forma si numar.
Diagnostic paraclinic
maduva hematogena
Maduva hipercelulara, cu predominanta seriei rosii
imature (bazofila maduva albastra), bogata in fier.
Precursorii eritroizi sunt distrusi excesiv medular (90%),
crescand celularitatea, dar productia de eritrocite este
scazuta eritropoieza ineficienta
Seria rosie precursori de talie mare (megaloblasti), cu
asincronism nucleo-citoplasmatic (nucleu imatur comparativ cu
citoplasma), cromatina dispersata; mitoze anormale eritroblasti
binucleati, cu nucleu inmugurit, cu punctatii bazofile
Seria granulocitara precursori de talie mare, nesegmentate si
metamielocite gigante, granulocite hipersegmentate.
Seria megakariocitara megakariocite scazute, atipice,
hiperlobulate.
Diagnostic diferential
VEM>100fl diagnostic diferential cu:
Anemii hemolitice, posthemoragice (cresterea
numarului de reticulocite)
Alcoolismul,
Afectiuni hepatice,
Hipotiroidismul,
Anemia aplastica
Mielodisplazii;

VEM>110fl sugereaza cu tarie anemia megaloblastica
Teste paraclinice suplimentare
Biochimie (eritropoieza ineficienta):
Bilirubina indirecta crescuta
LDH crescut (izoenzima 1)
Profilul seric al fierului: turnover crescut cu sideremie
mare si incorporare scazuta in eritrocitele circulante

Obiectivarea deficitului vitaminic:
Nivelul seric al vitaminei B12 scazut, sub 100pg/ml
Nivelul seric al acidului folic scazut, sub 4ng/ml (poate fi
modificat de aportul alimentar recent); folatul intraeritrocitar
scazut
Homocisteina serica crescuta (in deficitul de folat si de
cobalamina)
Acid metilmalonic crescut (in deficitul de cobalamina)
Teste paraclinice complementare
Testul Schilling absorbtia cobalaminei administrata oral; se
administreaza oral cobalamina marcata radioactiv si intramuscular
cobalamina nemarcata; se masoara proportia cobalaminei
radioactive in urina pe 24ore
Testul este anormal in deficitul de FI (tulburare de absorbtie orala), si
se va normaliza daca se administreaza concomitent FI anemie
Biermer
Lipsa de corectie dupa administrarea FI sugereaza alte cauze
patologie ileala, proliferare bacteriana, etc

Anemia Biermer:
anticorpi anti celula parietala si anti factor intrinsec,
atrofie gastrica la EDS,
hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin refractara.
Tratament
o Deficit vitamina B12:
100g/zi injectabil intramuscular in prima saptamana, apoi
frecventa poate fi redusa, astfel incat sa se ajunga la 2000g
in primele 6 saptamani
Tratament de intretinere permanent (toata viata) cu
100g/luna
Se pot administra 1000g la 2-4 luni risc mai mare de
recadere
Poate fi necesar initial suplimentarea aportului de acid folic si
de fier.
Manifestari neurologice severe se incepe cu 1000g
Reactii adverse hipokaliemie, retentie hidrosalina,
trombocitoza
Anemie severa, greu tolerata transfuzie masa eritrocitara
(atentie la precipitarea insuficientei cardiace prin
supraincarcare de volum! anemie lent instalata, cu adaptare
hemodinamica, care afecteaza de obicei varstnicul)

Tratament
o Deficit de acid folic:
1 mg/zi oral
Malabsorbtie 5mg ac folic/zi oral
Suplimentare permanenta in caz de
persistenta a cauzei anemii hemolitice
congenitale
Sarcina suplimentare acid folic pentru
prevenirea defectelor de tub neural la fat

Tratament
Raspuns spectaculos la tratament cresterea rapida a fortei,
apetitului, ameliorarea starii generale, uneori chiar dupa prima
injectie
Modificarea morfologiei medulare in cateva ore
Reticulocitoza incepe la 4-5 zile varf la 7zile (confirmarea
diagnosticului)
Lipsa reticulocitozei deficit concomitent de cobalamina si acid folic
(suplimentarea numai a unei vitamine), hipotiroidism, infectie

Atentie! Acidul folic in cantitate mare poate ameliora anemia
datorata deficitului vitaminei B12, dar nu va ameliora niciodata
manifestarile neurologice!!!
Prognostic
Remisiunea rapida a manifestarilor clinice
corectarea anemiei in cateva saptamani
Manifestarile neurologice pot fi ireversibile!
Tratament cu vitamina B12 permanent,
toata viata (in anemia Biermer); oprirea
tratamentului recadere!
Anemia Biermer urmarirea pentru
detectia precoce a cancerului gastric (risc
2x)