Sunteți pe pagina 1din 206

1

Farmacologia sistemului nervos somatic




Siatemul nervos este format din totalitatea formaiunilor, a cror structura de baz este
reprezentat de esutul nervos.
Sistemul nervos:
coordoneaz funcia tuturor organelor;
are rol n reglarea funciilor n relaiile organismului cu mediul;
rol de integrare;
este sediul multor efecte medicamentoase.
Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din
aproximativ 100 de miliarde de neuroni.

Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic:
- SNC- ( nevrax) sistem nervos central- reprezint partea principal a sistemului nervos i
se ocup cu prelucrarea informaiei venit de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) -
este format din mduva spinrii i encefal (protejate de coloana vertebral i cutia
cranian)
- SNP sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase i a ganglionilor
cu aezare extranevraxial ,dar n strns legtur cu acestea. Aceste fibre intr n
alctuirea nervilor spinali -31 de perechi i a nervilor cranieni 12 perechi

Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcional:
Sistemul nervos este mprit n dou componente:.
-Sistemul nervos somatic- sau al vieii de relaie, cu rol n a stabili relaiile dintre
organism i mediul extern prin dou modaliti senzitivosenzorial sau somatosenzitiv,
respectiv somatomotorie voluntar sau automat.Sistemul nervos somatic este asociat cu
controlul voluntar al micrilor prin aciunea muchilor scheletici ct i recepia stimulilor
externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format din fibre aferente care duc informaiile
de la surse externe spre SNC i fibre eferente care duc impulsurile nervoase de la SNC la
muchi.
-Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordoneaz i se
dirijeaz activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitiv, cu rol n percepia
informaiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor specifici, i o
modalitate viscero-motorie ,autonom care moduleaz funciile organelor
interne.Sistemul nervos vegetativ coordoneaz aciunile care nu se afl sub control
contient.El controleaz funciile vitale ca : respiraia,, btile inimii,dilatarea sau
contracia pupilei, digestia ...Se mparte n sistemul nervos simpatic i sistemul nervos
parasimpatic.
Funciile sistemului nervos (vezi anul III curs )
- Funcia reflex se realizeaz prin actul reflex, al crui substrat anatomic este arcul
reflex,. realizeaz legtura ntre prile componente ale organismului precum i ntre
organism i mediu .Este coordonat de ctre centrii nervoi din substana cenuie.
- Funcia de conducere- se realizeaz prin substana alb , care formeaz ci lungi
ascendente i descendente dar i ci scurte.
2

Anestezicele locale


Anestezicele locale sunt - medicamente care introduse n imediata apropiere a
formaiunilor nervoase n concentraie potrivit - produc pierderea reversibil a
sensibilitii dureroase ntr-o zon delimitat mpiedicind excitabilitatea i
conductibilitatea elementelor nervoase cu care ajung n contact, procesul de
excitaie-conducere, fr lezarea fibrelor nervoase.
Aceasta duce la o diminuare a permeabilitii membranelor neuronale sau
nervoase pentru ioni de Na cu stabilizare membranar consecutiv, ca urmare a
creterii pragului de excitabilitate i mpiedic depolarizarea.(sau micoreaz
depolarizarea).
Aciunea lor este temporar i complet reversibil
Anestezicele locale - nu produc pierderea cunotiinei.
Se folosesc n:
- intervenii chirurgicale mici
- manevre endoscopice
- privarea temporar a unor structuri periferice de controlul nervos
- calmarea temporar a unor dureri localizate.

Mecanismul molecular de aciune- este corelat cu structura chimic.
Structura chimic cuprinde 3 pri eseniale:
- grupare hidrofil (aminic)
- grupare lipofil (radical aromatic)
- lan intermediar ,anesteziofor- acesta fiind de 2 tipuri:
- ester- ( procain, tetracain,cloroprocain,oxibuprocain, benzocain,
cocain, proparacain.)
- amid ( lidocain, bupivacain, levobupivacain, mepivacain,
prilocain, articain, ropivacain, etidocain).
Anestezicele locale conin constant n structura lor un rest aromatic lipofil i o
grupare amino hidrofil separate printr-o caten de 6-9 A
n funcie de natura catenei de legtur pot fi amide sau esteri.







n funcie de gruparea amino terminal pot exista att sub form ionizat ct i
sub form neionizat. Raportul celor dou forme, care coexist depinde pKa-ul i de
pH-ul soluiei. Forma neionizat este mult mai liposolubil i ptrunde uor prin
membrane.


ESTER
AMIDA
SAU X N
H
R
R
3

Mecanism de actiune:
- Diminuarea permeabilitatii membranei fibrei nervoase,la ionii de sodiu, prin
blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente; ambele forme contribuie la
nchiderea canalelor de Na.
- Forma neionizat a moleculei - liposolubil - difuzeaz cu uurin prin membran,
n funcie de gradientul de concentraie ntre mediul intracelular i extracelular.
Moleculele de anestezic nchid canalele membranare pentru ionii de Na+ ( n
principal forma ionizata)
Moleculele neionizate, ptrunse n membran, ar comprima canalele de Na+,
fie direct,
fie ca urmare a modificrii conformaiei macromoleculelor lipoproteice
din constituia membranei
Anestezicele locale stabilizeaz n acest mod membrana fibrelor nervoase,
crescnd pragul excitabilitii i micornd procesul de depolarizare.

- Scderea pH-ului tisular , de exemplu n esuturile inflamate diminu
proporia formelor liposolubile, neionizate, ntrziind instalarea anesteziei i
diminund intensitatea ei.


Majoritatea anestezicelor locale au un pKa cuprins ntre 8-9 prezentnd n soluie,
la pH-ul mediului intern, molecule neionizate n proporie relativ mic, dar suficient
pentru a asigura aciunea anestezic.
Lidocaina are pKa=7,9 i prezint o proporie mare de molecule neionizate la pH-
ul fiziologic , de aceea difuzeaz cu usurin i produce repede anestezie.
Procaina are pKa=8,9 i proporia moleculelor neionizate mai mic, de aceea
difuziunea este mai slab i anestezia se instaleaz relativ lent.
Injectarea anestezicului n esuturile inflamate, cu un pH sczut diminueaz
cantitatea de molecule neionizate micornd eficacitatea.

Baze farmacocinetice
Administrarea local - dup injectarea unei soluii apoase de anestezic local,
pentru apariia aciunii este necesar parcurgerea a patru etape:
1) difuziunea, care se produce ntr-o perioad variabil n funcie de structura
chimic i aciunea vascular a substanei
2) hidroliza sri n mediul intracelular, slab alcalin cu apariia bazei liposolubile,
capabil s ptrund n fibra nervoas. Aceast faz nu se produce n mediul acid
4
existent n focarele inflamatorii i de aceea anestezicele locale sunt slab active
aici.
3) Ptrunderea n nerv a anestezicului sub form bazic liposolubil
4) Stabilizarea membranei fibrei nervoase i mpiedicarea depolarizrii, cu pierderea
capacitii de conducere a influxului nervos.

Absorbia, distribuia
Anestezicele locale se absorb n general proporional cu concentraia
soluiilor folosite i cu vascularizaia local. Ele se leag n proporie variabil de
proteinele plasmatice, amidele mai mult dect esterii.
Se distribuie preferenial n esuturile bogat vascularizate (creier, plmni,
ficat, rinichi), de unde sunt total redistribuite spre esutul adipos i muscular.
Absorbia influenat de fluxul sangvin local
Pentru meninerea la locul administrrii se asociaz cu adrenalin.
avantaje:
- prelungete aciunea local a anestezicului
- ferete organismul de efectele generale ale anestezicului
Metabolizarea
Compuii esterici (procaina) sunt metabolizai rapid prin hidroliz de
ctre colinesteraze, n plasma sangvin de ctre esteraza nespecific ,ceea ce
determin o durat relativ scurt a anesteziei i o toxicitate redus.
Compuii amidici- sunt metabolizai mai lent de ctre enzimele
microzomale hepatice prin N-dezalchilare, conjugare i hidroliz. Acestea
contribuie la durata mai lung a efectului i explic toxicitatea mai mare, ca i
riscul toxic sporit.
. O parte se elimin renal nemetabolizat. .
Eliminarea urin

Anestezicele locale pot fi clasificate dup poten n urmtoarele grupe:

1.- compui cu poten mare i aciune prelungit 3h - bupivacaina.
2.- compui cu poten i durat de aciune medie (1-2h), de ex. lidocaina,
mepivacaina.
3.- compui cu poten mic i durat de aciune scurt (20 - 60'), de ex. procaina


Efecte:
-inhib n ordine diferitele tipuri de fibre nervoase
-fibrele cu diametrul mic sunt mai susceptibile (care au suprafa de contact mare)
-cel mai repede acioneaz fibrele sensibilitii dureroase de tip C, care sunt fibre
amielinizate,
-apoi fibrele vegetative simpatice preganglionare de tip B mielinizate slab,
-apoi fibrele sensibilitii termice si tactile de tip A delta ,cu mielinizare moderata,
-fibrele proprioceptive (fus muscular) de tip A gama, cu mielinizare moderata,
-fibrele sensibilitii tactile i de presiune de tip A beta, ultimele fiind-
5
-fibrele motorii A alfa, care conduc impulsurile la musculatura striat i care sunt
cele mai putin susceptibile ,cu mielinizare masiv,
-corespunztor apare la nceput senzaie de cldur datorit paraliziei fibrelor
simpatice vasoconstrictoare, apoi dispar pe rnd senzaiile termice, dureroas,
propriocepiunea, senzaia tactil i de presiune, funcia motorie.
Rezult c vasodilataia i analgezia apar deci naintea suspendrii altor tipuri de
sensibiliti i a funciei motorii .

Ordinea blocrii diferitelor fibre nervoase de ctre
anestezicele locale i consecinele funcionale
Ordinea
blocrii
impulsului
nervos
Tipul fibrelor
nervoase Caracteristicile
Funcia
fibrelor
Diametru()
nervoase
Mielinizarea
Consecinele
blocrii
impulsului
nervos
1.
B
fibrele
amielinice
Vegetativ
impulsuri
vasoconstricto
are
1-3
slab senzaie de
cldur
2. C
Ao
senzaie de
durere i
termic
0,1-1
nul pierderea
senzaiilor de
durere i
termic
3. A
propriocepiun
e
moderat
5-10
pierderea
propriocepiuni
i
4. A|
senzaie tactil
i de presiune
moderat
5-12
5. Ao
motorie
12-20
marcat paralizie
motorie



Anestezicele locale pot avea i efecte sistemice n anumite situaii -
-administrarea de soluii concentrate n volum mare- risc toxic crescut-
- aciunea vasodilatatoare a anestezicului (ex. Procaina)
- aplicare pe mucoase congestionate,
- administrarea ntr-un esut bogat vascularizat
- administrarea n spaiul epidural poate duce la absorbia n circulaia general.

La administrare sistemic pot produce : efecte generale (postresorbtive)
- 3 tipuri de efecte sistemice :
central-nervoase - stimulare SNC- doz dependent- cu hiperexcitabilitate
,tremurturi, pn la convulsii, urmate de deprimare intens,
stare confuzional, excitaie motorie
com
paralizia centrilor respiratori- moarte-
vegetative periferice - produc eliberarea de substante neurotransmitoare, -
aciune ganglioplegic
aciune vasodilatatoare cu hipotensiune arterial,
6
- aciune antispastic la nivelul musculaturii netede- cu relaxare (procaina)
- efect simpatomimetic la cocain -(stimulare cu tahicardie i HTA )
cardiovasculare
deprimarea miocardului prin inhibarea excitabilitii
aritmii cardiace - (stop cardiac )


Tipuri de anestezie local:
1) Anestezia de suprafa sau de contact-
- prin aplicarea pe piele intact anestezicele locale sunt ineficace, neputnd
difuza pn la terminaiile nervoase,
-aplicarea pe mucoase sau pe piele lezat conduce la paralizia terminaiilor
fibrelor senzitive,
-utilizare in ORL,oftalmologie,dermatologie,gastroenterologie.
2) Anestezia de infiltraie.
- se face injectarea soluiei anestezice n esut strat cu strat, medicamentul de
elecie fiind Lidocaina, realiznd anestezia local a unor nervi.
3) Anestezia de conducere sau regional.
- injectarea se face n apropierea unei formaiuni nervoase care poate fi un
nerv periferic (anestezie troncular) sau un plex nervos (anestezie plexal).
4) Anestezia rahidian - care poate fi:
anestezie prin injectare intratecal n spaiul subarahnoidian (LCR)
epidural sau peridural n jurul rdcinilor nervilor, n afara
meningelui.
Rahianestezia este o alternativ la anestezia general in interveniile
chirurgicale, pe abdomenul inferior i membrele inferioare.
Durata anesteziei depinde de liposolubilitatea anestezicului, de doza folosit i de
intensitatea circulaiei locale. Un flux sanguin abundent datorat vasodilataiei sau
unui proces inflamator, antreneaz anestezicul de la locul aplicrii ctre circulaia
general scurtnd astfel durata anesteziei locale.

.
Indicaii terapeutice:
n anestezia de suprafa,n ORL, stomatologie,oftalmologie,
-n anesteziologie , n intervenii chirurgicale fr pierderea cunotiinei
-tehnici de investigaie invazive ( puncie lombar,cateterizare i.v.)
-n prevenirea durerilor locale,
-n entorse,
-n blocaje terapeutice n prevenirea spasmelor vasculare
Alte indicaii : - lidocaina se utilizeaz ca antiaritmic prin administrare i.v., iar
procaina se poate utiliza ca spasmolitic.





7


Anestezice locale -Esteri-

Cocaina
-este un alcaloid cu structur esteric din Erytroxylon coca ,ester al
pseudotropinei (forma trans).
- biotransformare prin hidroliz ,de ctre esterazele plasmatice,
-este un anestezic local de suprafa foarte bun, n conc. de 4-10 %, durata aciunii
30-45 minute, prelungind aciunea local datorit vasoconstriciei locale,
-are efect vasoconstrictor , - acionnd simpatomimetic prin mpiedicarea
recaptrii noradrenalinei cu creterea concentraiei mediatorului la nivelul
sinapselor conducnd la efecte simpaticotone generale:
hipertensiune arterial,
tahicardie,
spasme vasculare,
hiperglicemie
-la nivelul ochiului produce midriaz ( prin contracia muchiului radial al
irisului)
-se aplic pe mucoase n soluie 4-5 %, doza maxim este de 30 mg o dat, 60
mg pe 24 de ore, conform FRX.
-euforizant, stupefiant, cu potenial toxicomanogen ndeosebi dependen
psihic,
-stimulant SNC la doze mici, deprimant SNC la doze mari,
Efecte secundare:
-efecte de tip adrenergic
-efecte resorbtive periferice: paloare, palpitaii,
-la nivel central produce excitaie motorie,
-n doze mari produce convulsii epileptiforme cu paralizia centrului respirator
-la om produce efectul psihic caracteristic: stare de bine, dependen psihic.
Este un stupefiant ceea ce i limiteaz utilizarea terapeutic.
Atenie !!! Ca stupefiant - produce cocainomanie- cu dependen psihic mare
dar cu toleran i dependen fizic reduse - la oprirea brusc nu se instaleaz
sindrom de abstinen malign precum la opioide necesitnd doar medicaie
simptomatic.
- prin prizare nazal - poate duce la leziuni ale septului nazal (perforare i
gangren datorit vasoconstriciei i tulburrilor trofice prelungite )
Intoxicaia acut se manifest prin : -stimulare SNC, pn la convulsii, moarte
prin deprimare bulbar, cu colaps i stop respirator.
Intoxicaia cronic similar amfetaminei- cu dependen psihic intens,
toleran i dependen fizic reduse.
Oprirea brusc a cocainei necesit - medicaie simptomatic- , nu se instaleaz
un sindrom de abstinen semnificativ.
Utilizri:
-n anestezia de suprafa,
-n ORL,
8
-n stomatologie,
-n oftalmologie,
-nu se injecteaz pentru c produce vasoconstricie.
Potena anestezic este de 5 ori mai mare dect a novocainei

Anestezina (Benzocaina)
-este un ester al acidului p- amino- benzoic cu alcoolul etilic
-este un anestezic local puin solubil n ap cu efect topic
-se utilizeaz ca anestezic de suprafa,cu absorbie lent i efect lung
-are o poten mai mic dect Cocaina
-se utilizeaz local sub form de crme, pomezi, emulsii, sup. n hemoroizi, pudr
-se utilizeaz n gastralgii per os, sub form de soluii, n afeciuni laringiene.

Procaina
-este un ester al acidului p-.amino- benzoic (PAB) cu dietil-aminoetanol
-nu se folosete n anestezia de suprafa (datorit inactivrii rapide)
-se folosete n anestezia de infiltraie 1-2%, troncular 2-4% i rahianestezie 8%.
-durata de aciune este de 15-45 minute apoi este scindat de pseudocolinesteraza
-inactivarea rapid ( hidroliza rapid n snge explic i toxicitatea redus)
-produce vasodilataie,se asociaz cu adrenalina n proporie de 1/50.000 sau
1/200.000 la soluia anestezic.
Efecte:
-analgezie
-deprimarea miocardului,
- proprieti antiaritmice, prelungeste perioada refractar a miocardului,
-scderea tensiunii arteriale prin vasodilataie
-amelioreaz troficitatea tisular i pot ntrzia procesele de mbtrnire,
efecte favorabile la persoanele n vrst.
Alte aciuni prin administrare i.v.
- aciune relaxant a muchilor netezi, (mecanism musculotrop)
- vasodilataie, coronarodilataie, hipotensiune arterial,
- combate vasoconstricia renal reflex,
- aciune antispastic, spasmolitic, ganglioplegic, antifibrilant ( prelungirea
perioadei refractare a miocardului, ntrzierea conducerii n fascicolul His)
- aciune miorelaxant, antiinflamatoare, antihistaminic,
- trofic tisular !!! ntrzie procesul de mbtrnire,
Farmacotoxicologie:
Atenie ! Potenial mare alergizant la aplicare local pe tegumente sau mucoase.
Persoanele alergice la procain pot face oc anafilactic- dup o singur injecie.
Efecte secundare - de stimulare SNC: agitaie tremor,tahipnee, convulsii, urmat
de deprimare SNC cu deprimarea centrilor bulbari respirator, vasomotor i com.
- hipotensiune arterial cu tahicardie compensatorie,
-intensitatea efectelor depinde de calea de administrare, concentraia soluiei,
sensibilitatea individual.
Utilizri:
Infiltraiile cu procain se practic i n scop terapeutic n:
9
spasme vasculare,
anurie reflex,
contracturi musculare,
leziuni traumatice ale aparatului locomotor.
- anestezie de infiltraie soluii 1%( nevralgii,artralgii, mialgii) i de conducere
troncular ,soluii 1-2%, epidural , soluii 2%, rahianestezie ,soluii 8%.
-n blocaje terapeutice n jurul plexurilor simpatice,
-combaterea contracturii musculare, avnd i aciune analgezic de natur central
n perfuzii 1/1000
- i.v. antispastic, vasodilatator periferic util n boala Raynaud,
-n geriatrie ca eutrofic prin: ameliorarea viabilitii celulelor, aciune nootrop.
-supradozarea - produce tulburri de echilibru, urmate de convulsii, deprimarea i
paralizia centrului respirator (injectarea de Neostigmin-mpiedic hidroliza
procainei de ctre colinesteraze ducnd la acumularea procainei)
-poate produce fenomene de tip alergic cu toi derivaii din aceast categorie.
-are efect antagonist fa de sulfamide prin acidul PAB - ( procaina
hidrolizeaz rapid n snge ,la Acid para-amino benzoic (PAB) i
dietilaminoetanol sub aciunea procainesterazei i a esterazelor sintetizate n
ficat).
Contraindicaii:
-alergie la procain,
-insuficien hepatic,
-hipotensiune arterial, oc,
-miastenie, epilepsie, rahianestezie n cazuri de septicemie sau meningit,
-infiltraii n esut infectat (metabolitul procainei Ac.PAB este factor de cretere
pentru microorganisme )

Tetracaina
- debut lent , durat de aciune lung,
- are aciune anestezic local, de suprafa, de infiltraie, conducere,
- are o poten de 25 de ori mai mare dect procaina,
- se folosete ca anestezic de suprafa n oftalmologie 0,5 %i n ORL n
concentraie de 2%
-metabolizarea este mai lent
-toxicitatea este foarte mare motiv pentru care nu se prea utilizeaz dect n cazuri
foarte rare, se prefer bupivacaina.

Oxibuprocaina
-anestezic local de suprafa, utilizat n oftalmologie,soluie oftalmic 0,4 %.

Anestezice locale Amide-

Lidocaina(Xilina)
- anestezic local cu structur amidic,
-are o activitate de 4 ori mai mare n anestezia de suprafa i troncular,
-raportul ntre toxicitate i activitate este ceva mai bun
10
-se metabolizeaz la nivelul ficatului prin enzimele microzomiale 70-80%,prin N-
dezalchilare urmat de hidroliz.
-T1/2 plasmatic este scurt 1or i 1/2 2 ore, dar poate crete foarte mult n
insuficien hepatic,
-durata de aciune - medie de aproximativ -2 ore
- Aciune anestezic local: debut rapid ,durat medie
-se folosete n toate tipurile de anestezie,- de suprafa acioneaz mai slab
dect cocaina: in anestezie de contact se utilizeaz n concentraii de 2-4%, n
anestezie de infiltraie 0,5-1%, n anestezie de conducere 1-2% efect mai
intens dect procaina ,iar n rahianestezie n concentraii mai mari 4%.
n stomatologie se utilizeaz n concentraii de 2%.
- Alte aciuni:
- aciune antiaritmic foarte activ (i.v)fiind utilizat sistemic ca antiaritmic n
combaterea tahiaritmiilor ventriculare,
-efect antiadrenergic ,
-analgezic slab,
-efect parasimpatolitic,
-Utilizri:
-anestezie local de toate tipurile,
-aritmii ventriculare (adm i.v.)
- tinitus sau acufene (iuit in urechi),
Efecte secundare-
-nu prezint alergie ncruciat cu Procaina i numrul alergiilor este mai mic,.
-deprim miocardul - fiind un blocant al canalelor de sodiu , de aceea se evit
asocierea cu deprimante miocardice ( beta blocante de tip Verapamil, Diltiazem).
Se evit la cei cu insuficien cardiac decompensat sau n tulburri de
conducere atrio-ventriculare.
-poate produce vasodilataie , hipotensiune arterial, colaps,
-utilizat n timpul tratamentului cu digitalice impune prudena din cauza riscului
de bradicardie sever i a tulburrilor de conducere atrio-ventriculare.
-produce hipotensiune arterial, are aciune antiaritmic prin blocarea canalelor
de sodiu( deprim depolarizarea i deprim i repolarizarea).
Poate produce reacii adverse hipertermie malign- de tip idiosincrazic-
Toxicitatea lidocainei poate fi crescut n asociere cu inhibitori enzimatici
(cimetidin), sau deprimante cardiace.
Xilina intr n unele preparate compuse de uz stomatologic, dermatologic.

Mepivacaina
-are durat de aciune mai lung comparativ cu lidocaina,efect mai durabil (3 ore)
-se utilizeaz n anestezie de infiltraie 1%, anestezie epidural 2%, n
rahianestezie 3%,
- atenie ! poate produce bloc motor la concentraii peste 2%.
- nu se utilizeaz n anestezie de suprafa- nu este eficace-
-prezint toxicitate relativ mare la nou nscut,fiind C.I. la nou nscut ,datorit
pH-ului mai sczut din sngele neonatal, care permite realizarea unei proporii
11
semnificative de form neionizat, lipofil, deci mai uor difuzabil n SNC i alte
esuturi ale nou nscutului.

Bupivacaina
-are o aciune de mai lung durat 4-8 ore, asocierea cu adrenalina prelungete
periculos durata anesteziei, peste 24 de ore , de aceea nu este indicat,
- se administreaz pentru efecte prelungite,n doze mari are aciune deprimant
cardiac,
- induce mai mult bloc senzitiv (anestezia fibrelor sensib.) dect bloc motor
(anestezia fibrelor motorii),
- are poten mare dar i toxicitate mare,
-prezint toxicitate cardiac mai mare dect celelalte anestezice locale, poate duce
la colaps cardiovascular,
-toxicitatea cardiac marcat se datoreaz efectului deprimant cardiac intens ,
bazat pe blocare rapid n sistol i prelungit n diastol a canalelor de sodiu
miocardice,
-clinic cardiotoxicitatea se manifest prin deprimare cardiac i aritmii
ventriculare severe,(la administrare i.v. doze mari)
-are toxicitate neonatal mai redus.
- se administreaz n anestezia de infiltraie i bloc nervos periferic n conc. de
0,25-0,75%, n anestezia epidural n conc. de 0,5-0,75% n rahianestezie n conc.
de 0,5%.
- se utilizeaz n interveniile chirurgicale laborioase, avnd durat de aciune
lung, se poate utiliza i n obstetric .

Ropivacaina-
- are proprieti asemntoare bupivacainei- efect durabil,dar poten mai
sczut ,comparativ cu bupivacaina.
-are aciune vasoconstrictoare proprie, prelungete anestezia local,
- toxicitatea sistemic i cardiac sunt mai reduse fa de bupivacain,
-util n chirurgie 0,75- 1 %, operaii de cezarian 0,75 %, n farmacoterapia
durerii , reduce dozele necesare de analgezice opioide.

Cincocaina(Percaina)
-este anestezicul local cel mai puternic,difuzeaz bine,are aciune durabil peste 3
ore,
-datorit toxicitii se utilizeaz extern n leziuni cutanate pruriginoase,
-intoxicaia cronic este asemntoare intoxicaiei cu Amfetamin
-produce dependen psihic puternic.
Etidocaina- are poten foarte mare,efect durabil,capacitatea de a bloca nervii
motori este mare.
Articaina- ( Ultracain) efect rapid 1-3 minute,se menine 1 or, utilizat n
stomatologie.
Prilocaina este asemntoare lidocainei.


12

SUBSTANE EXCITANTE CENTRALE


Excitantele SNC la doze terapeutice, cresc activitatea anumitor segmente i centrii ai
sistemului nervos central.
Caracteristici generale :
Efectul EXCITANT CENTRAL (doz-dependent), stimuleaz marcat
SRAA. ( sistemul reticulat activator ascendent)
Efectul ANOREXIGEN (utilizat n practic doar pentru derivaii
amfetaminei);
Efect NEUROSIMPATOMIMETIC;
TOLERAN instalat relativ rapid;
DEPENDEN PSIHIC GRAV, DEPENDEN FIZIC redus
Aciunea stimulant
Este nespecific, neselectiv, fiind dependent de doz.
-la doze terapeutice stimularea este predomunant asupra anumitor segmente, centrii i
funcii ale SNC;
-la doze mai mari, excitarea se extinde i la segmente supra- sau subadiacente, putnd
cuprinde ntreg SNC.
La doze supramaximale, toxice i letale, prin excitarea supramaximal, aciunea
stimulant se transform n aciune inhibitoare (prin epuizare), cu com i moarte.
Excitantele centrale au efect psihostimulator, sunt excitante psihomotorii deoarece
stimuleaz activitatea mintal i motorie. Au aciune analeptic prin stimularea centrilor
vitali din bulb.

Clasificare
n funcie de segmentul SNC stimulat i de tipul de aciune, la doze
terapeutice sunt:

1. Stimulante corticale
(stimulante psihomotorii)
Amfetamina i anorexigenele centrale;
Cafeina
2. Stimulante bulbare
(analeptice respiratorii):
cu mecanism reflex, la nivelul chemoreceptorilor nicotinici din glomusul
carotidian (lobelina, pimeclona ;
cu mecanism direct la nivelul centrului respirator bulbar (bemegrid(;
cu mecanism mixt, reflex i direct (doxapram=
3. Stimulante medulare:
blocante ale receptorilor glicinici spinali (stricnina)




13
Stimulante corticale- Psihostimulante
( stimulante psihomotorii )

Efecte:
-stimulante psihomotorii - efectul apare dup o or i dureaz cinci ore.
-la animalele de experien produc creterea motilitii- hipermotilitate,
(manifestri noradrenergice). Hipermotilitatea este nsoit de micri stereotipe:
micri ale capului, smiorcial (manifestri dopaminergice la nivelul corpului
striat)
-au efect de trezire, combate somnolena, adormirea. Efectul se datoreaz excitrii
directe a scoarei cerebrale sau prin intermediul sistemului reticulat ascendent
activator (SRAA)
-la om influeneaz procesul de gndire, asocierea de idei, vorbirea, combate
oboseala, crete capacitatea de munc, poate accelera activitatea zilnic dar nu-i
crete randamentul.
-stimulantele psihomotorii-sunt substane care stimuleaz activitatea mintal i pe
cea motorie,pot ameliora performanele diminuate de oboseal.
- cresc tonusul funcional cortical, stimuleaz predominant centrii corticali,
-favorizeaz starea de vigilitate, cresc activitatea mintal,
-cresc rezistena la efortul intelectual i fizic
-activitatea psihomotorie rmne coordonat chiar i la doze mari, modificrile
electroencefalografice sunt asemntoare reaciei de trezire.
-stimularea psihomotorie i ndeprtarea oboselii se datoreaz excitrii scoarei
cerebrale direct sau prin intermediul sistemului reticulat ascendent activator
(SRAA).
-funciile neuronilor sunt crescute dar metabolismul lor nu este ameliorat,
rezervele acestora se epuizeaz, iar cataboliii rezultai se acumuleaz ceea
ce determin caracterul nociv al abuzului de stimulante psihomotorii.

Amfetamina
-are o structur asemntoare simpatomimeticelor, este fenilizopropilamina
-este un compus stabil, lichid volatil, solubil, ptrunde n SNC
-n periferie se comport ca un simpatomimetic,
Mecanism de aciune:
-direct: - la nivelul SNC favorizeaz transmisia noradrenergic i dopaminergic
prin stimularea receptorilor adrenergici i dopaminergici centrali.
-indirect: - favorizeaz eliberarea de noradrenalin i adrenalinei n sinapsele
adrenergice ducnd la efecte neurosimpatomimetice , -
(NEUROSIMPATOMIMETIC )
- favorizeaz eliberarea dopaminei i inhib i recaptarea acesteia
ducnd la efect euforizant ( EUFORIE- n. accumbens) , i efect anorexigen ,
(ANOREXIGEN, -inhib centrul foamei la nivel hipotalamic )
-prin aceste mecanisme crete cantitatea de mediatori noradrenalin , adrenalin
i dopamin n sinapsele centrale.

14
efect EXCITANT CENTRAL (doz-dependent), stimuleaz marcat SRAA.
efect ANOREXIGEN (utilizat n practic doar pentru derivaii amfetaminei);
efect NEUROSIMPATOMIMETIC;
TOLERAN instalat relativ rapid;
DEPENDEN PSIHIC GRAV, DEPENDEN FIZIC redus
Caracteristici generale

Mecanism de aciune

Amfetamina
ACIUNE INDIRECT:
favorizeaz eliberarea
adrenalinei i noradrenalinei n
sinapsele adrenergice = EFECTE
NEURO-SIMPATO-MIMETICE;
favorizeaz eliberarea
dopaminei i i inhib slab
recaptarea = EUFORIE (n.
accumbens), EFECT
ANOREXIGEN (inhib centrul
foamei la nivel hipotalamic);
ACIUNE DIRECT:
stimuleaz receptorii adrenergici
i dopaminergici centrali.


Efecte:
a). La nivelul SNC
-stimularea psihomotorie corespunde creterii activitii SRAA i favorizeaz
procesul de vigilena.
-crete activitatea psihic (iniiativa, sigurana, capacitatea de lucru)
randamentul nu este mbuntit (volumul activittii crete, dar cresc i numrul
erorilor)
-starea de alert - (locomoie exagerat) este n legtur cu aciunea asupra
neuronilor noradrenergici cu eliberare de noradrenalin la unele sinapse
centrale.
-euforia - i alte simptome cu caracter emoional -arat eliberarea de
dopamin la nivelul sistemului limbic
-anorexia - se datorete eliberrii de dopamin sau de serotonin la nivelul
centrului alimentaiei din hipotalamus, cu diminuarea impulsurilor care comand
actul de a mnca i apariia senzaiei de saietate.
Acioneaz asupra afectivitii generale producnd - stare de bine, veselie,
- apare toleran la aproximativ o lun , apoi dependena.
- face parte din categoria stupefiantelor,.
-antagonizeaz inhibiia produs de deprimantele SNC (de aceea se numete i
amin de trezire)
-stimuleaz centrul respirator, mai ales n caz de deprimare (indicaie n
intoxicaia cu deprimante SNC: narcotice, barbiturice)
-la om produce stare de bine care poate duce la dependen de aceea este inclus
n categoria stupefiantelor.


15
b).Efecte simpatomimetice
- la nivel cardio-vascular produce tahicardie,vasoconstricie, cu creterea tensiunii
arteriale , HTA.
c).Efecte metabolice
-crete metabolismul bazal ( cu 10-15%)
-crete termogeneza, crete temperatura corpului,
Farmacotoxicologie: reaciile adverse / efecte secundare apar prin stimulare
exagerat a SNC.
-are i aciune psihotoxic i psihotomimetic n doze mari ceea ce duce la stri
confuzionale, agitaie , anxietate, insomnie i agresivitate.
Produce dependen psihic intens : este - STUPEFIANT
Utilizri:
-n neuropsihiatrie n combaterea narcolepsiei
-adjuvant n parkinsonism, epilepsie (are aciune slab anticonvulsivant;
poteneaz anticonvulsivantele; se poate asocia cu fenobarbitalul caruia i
antagonizeaz efectul sedativ)
-are caracter de stupefiant i este interzis pentru dopaj,
!!!- utilizat n ADHD ( attention deficit hyperactivity disorder) n sindromul
hiperkinetic al copiilor n care apare un deficit de atenie (sindrom de deficit de
atenie ,de disfuncie cerebral minim) la colari.
-n enurezis nocturn refractar la alte tratamente (prim mecanism complex central
de reducere a profunzimii somnului )
Amfetamina crete atenia i ameliorez procesul de nvare.
Efectul anorexigen- se datoreaz n principal unei aciuni specifice de tip
dopaminergic sau serotoninergic la nivelul centrilor alimentaiei sau saietii din
hipotalamus, cu diminuarea consecutiv a impulsurilor ce comand actul de a
mnca i apariia mai rapid a senzaiei de saietate.
Efecte secundare/ reacii adverse :
-folosirea clinic este nsoit de efecte nedorite datorit stimulrii centrale
excesive, se produce: anxietate, tremurturi, insomnie,agresivitate, somn
neodihnitor, psihotoxicitate.
-alte efecte simpatomimetice: HTA, palpitaii, dureri anginoase, constipaie
-abuzul cronic dezvolt tolerana i dependena-
-stimularea simpatic favorizeaz apariia hipertermiei.
Contraindicaii:
-insuficien cardiac, insuficien coronarian, hipertensiune arterial,
hipertiroidism, glaucom,
-sportivi (dopaj)
-schizofrenie
- psihoze (psihoza maniacodependent )
Dexamfetamiana- amfetamin dextrogir , stimulant psihomtor de 2-4 ori mai intens
-efecte simpatomimetice mai slabe.

Metilfenindat ( Concerta cp. )- similar amfetaminei ,dar cu efecte mai reduse
- stimulant psihomotor mai slab
- efecte simpatomimetice reduse
16
Indicaii: narcolepsie i sindromul hiperkinetic la copii., efecte favorabile n ADHD
administrat sub form de comprimate de 5mg .Doza maxima admisa 60 mg pe zi -


ANOREXIGENE CU MECANISM CENTRAL

Anorexigenele sunt medicamente ce reduc pofta de mncare, prin mecanism central i
sunt utilizate n obezitate cu diet restrictiv, hipocaloric, permit scderea progresiv a
greutii.
Clasificare:
-grupul Amfepramonei amfepramona,fenmetrazina, sibutramina ???
-grupul Fenfluraminei - fenfluramina, dexfenfluramina

Mecanismul aciunii anorexigene:
Central - la nivelul centrilor foamei (alimentaiei) sau saietii din hipotalamus, prin
efecte de tip dopaminergic sau serotoninergic, datorit eliberrii de dopamin sau
serotonin.
Grupul Amfepramonei: stimuleaz eliberarea de dopamin la nivelul hipotalamusului ,
deprimnd centrul foamei, astfel scade senzaia de foame. (dopamina eliberat
acioneaz pe Rp. D2)
Grupul Fenfluraminei: stimuleaz eliberarea de serotonin la nivelul hipotalamusului ,
serotonina eliberat acioneaz pe Rp. 5-HT2C stimulnd astfel centrul saietii, ceea
ce va duce la creterea senzaiei de saietate .
Farmacotoxicologie
-Tolerana apare dup 1-2 luni de tratament; consecina fiind creterea consumului de
alimente i revenirea la greutatea iniial.
-potenial de farmacodependen psihic, cu risc de abuz (mai slab dect Amfetamina,
absent la Fenfluramin)
-efecte secundare de tip simpatomimetic (n special HTA)-slabe la Amfepramon,
absente la Fenfluramin i Dexfenfluramin.
Indicaii
- n toate tipurile de obezitate , de menopauz, constituional, psihogen,
medicamentoas (ex. Corticosteroizi)
Eficacitatea aciunii anorexigene: slbire rapid (aprox, 0,5 kg pe zi)
Cura este de 3-6 sptmni, urmate de pauze (pentru evitarea dezvoltrii toleranei i
farmacodependenei)

Substane cu aciune anorexigen
- Grupa amfepramonei - :
Fenmetrazina
-are efect anorexigen bun favorizeaz eliberarea dopaminei- ducnd la
deprimarea centrului foamei la nivel hipotalamic-
- favorizeaz eliberarea serotoninei ducnd la stimularea centrului saietii la
nivel hipotalamic, iar efectele neurosimpatomimetice i de stimulare central sunt mult
mai slabe dect n cazul amfetaminei,
Amfepramona( Regenon cp. 25 mg)
17
-are efect anorexigen puternic- prin inhibarea central a senzaiei de foame.
-spre deosebire de amfetamin , efectele stimulante psihomotorii sunt moderate
iar efectele de tip simpatomimetic sunt slabe.
-contraindicat la bolnavii cardiovasculari, cu glaucom, sau cu hipertiroidie
-posologie : 50 mg de dou ori pe zi, nu se va administra seara datorit
fenomenelor stimulante centrale.
!!! Sibutramina ( Reductil cp. 10 mg, 15 mg ) proprieti asemntoare
amfepramonei, risc de HTA,etc.S-a administrat persoanelor cu BMI > 30
Anul acesta s-a retras de pe pia..

Substane cu aciune anorexigen

- Grupa fenfluraminei-
Fenfluramina
-efect anorexigen marcat,(senzaie de saietate)
-acioneaz prin stimularea centrului de saietate din hipotalamus prin mecanism
serotoninergic- prin stimularea eliberrii de serotonin ,
Potenial de farmacodependen i risc de abuz slab,
Contraindicaii: glaucom, depresie, psihoze.
Dexfenfluramina
-nu dezvolt farmacodependen
- este forma dextrogir a fenfluraminei,
- efectele de tip simpatomimetic, hipertensiv (la doze terapeutice ) sunt foarte
slabe sau chiar absente, de asemenea efectele de tip psihostimulant sunt foarte
slabe sau absente.
Cu toate aceste avantaje i de a nu dezvolta dependen foarte repede
Fenfluramina i dexfenfluramina au fost retrase n unele ri datorit semnalrii
unor cazuri grave de HTA, HT pulmonar i valvulopatii.


METILXANTINELE

Metilxantinele au proprietai stimulante psihomotorii, stimulante miocardice,
diuretice i bronhodilatatore diferite ca intensitate n funcie de compus.

Cafeina
-este un alcaloid purinic - 1,3,7 trimetilxantina din boabele de cafea (Coffea arabica)
i frunzele de ceai (Thea sinensis, Camelia sinensis)
Farmacocinetica:
-aciunea se menine 8 ore
-se absoarbe bine din intestin
-se distribuie n tot organismul, prin intermediul barierei hematoencefalice n creier,prin
bariera placentar la ft i prin singe lapte n laptele matern

18


-realizeaz concentraii mari n creier
-timpul de njumtire este de 4 ore
-metaboliii sunt: acidul- 1 metiluric i 1- metil xantina
-se elimin urinar.


Mecanism de aciune:

1.-la nivel celular acioneaz prin creterea cantitii de AMPc prin inhibarea
fosfodiesterazei (PDE)
2.-blocheaz receptorii purinergici situai pre - i postsinaptic i care au ca i liganzi
endogeni ATP i adenozina. Cafeina antagonizeaz competitiv aciunea adenozinei.
-adenozina este agonist al receptorilor purinergici P1( subtipul A2a), avnd efect -sedativ,
anxiolitic, anticovulsivant endogen, analgezic, deprimant cardiac, bronhoconstrictor,(prin
favorizarea eliberrii de histamin), efect antidiuretic, (scade filtrarea
glomerular,vasoconstricie renal), particip la modularea secreiei gastrice.
Cafeina prin blocarea receptorilor purinergici duce la efecte inverse - adenozinei -
3-determin eliberarea de Ca din citoplasma reticolului sarcoplasmic-
(rigiditate muscular la nivelul musculaturii striate)

Aciuni farmacodinamice:
a) -la nivelul sistemului nervos central
efect stimulant psihomotor moderat.
Stimuleaz, n funcie de doz, n ordine: scoara cerebral (cortex) >mai puin bulb
i mai puin, maduva spinrii , numai la doze foarte mari cu hiperexcitabilitate
reflex,
- la nivelul scoarei cerebrale - intensific activitatea psihic; faciliteaz efortul
intelectual; stimuleaz activitatea motorie, scade oboseala;
b)- la nivel periferic- inhib neselectiv izoformele fosfodiesterazei PDE, cu efecte la
nivelul diferitelor aparate:
-aparat cardio-vascular
- efectele finale sunt variabile n funcie de tonusul funcional cardio-vascular individual
i rezult din cele dou tipuri de efecte cardiovasculare ale cafeinei:
-centrale (stimularea centrului vasomotor i centrului vagal)
-periferice (stimulare cardiac i vasodilataie)
La doze terapeutice:
19
-asupra inimii, predomin efectul periferic, cu stimularea tuturor funciilor i creterea
debitului cardiac
-asupra diametrului vascular aciunea este diferit,
-crete rezistena vascular cerebral, cu scderea fluxului sanguin cerebral i diminuarea
presiuni LCR, efectul fiind util n cefalee,
-TA crete la hipotensivi prin stimularea centrului vasomotor
- aparatul respirator
-crete amplitudinea i frecvena micrilor respiratorii (prin stimularea centrului
respirator bulbar)
-bronhodilataie, crete capacitatea vital,
-aparat digestiv
-stimuleaz secreia gastric (HCl i pepsin)
-aciune ulcerigen la doze mari
- aparat renal- vasodilataie marcat la nivel renal ,cu creterea RGF (ratei de
filtrare glomerular). consecina -aciune diuretic -
- la nivelul musculaturii striate-
- stimulare, cu creterea capacitii de efort fizic (prin mecanism central)
- stimulare pn la rigiditate, la doze mari (prin efect periferic musculotrop)- eliberare de
Calciu din reticolul sarcoplasmatic -
- efecte metabolice
-crete metabolismul bazal (10-20%),
- stimuleaz lipoliza ,
-crete temperatura corpului (cu 1-1,5
0
C)
Utilizri:
- antihipotensor i analeptic n stri de colaps (n colaps, lein, stri hipotensive
pentru c stimuleaz concomitent cordul,)
- ca antialgic n tratamentul cefaleelor n asociere cu analgetice,
- ca stimulent n stri de deprimare central (cu alcool); n intoxicaii cu buturi
alcoolice
-n tratamentul migrenei,
-ca butur stimulent pentru munc intelectual i fizic;
- pentru stimularea secreiei gastrice;
-are efect diuretic datorit vasodilataiei i reabsoriei Na la nivel renal
-la nivelul bronhiilor relaxeaz musculatura neted de aceea se folosete ca adjuvant n
astmul bronic
-la nivelul tubului digestiv stimuleaz secreia gastric i crete peristaltismul gastro-
intestinal
-la nivelul musculaturii striate crete contracia i diminueaz senzaia de oboseal
-se folosete n tratamentul migrenei alturi de Ergotamina n preparatul Cofedol
-se utilizeaz sub form de sruri: cofein natriu-benzoic, cofein citric, cu coninut n
cafein de 50%.
Doze:100-200 mg
Cofeina are un indice terapeutic foarte bun !!!
Supradozarea:
-doze mari peste 1000 mg-2000 mg pot provoca reacii adverse i efecte secundare
datorit SNC i antagonizrii adenozinei,
20
-anxietate , agitaie,
-tremurturi ale extremitilor , insomnie,
-palpitaii cardiace, tahicardie, extrasistole, dureri anginoase, grea, vom
-n doze mari produce convulsii tonico-clonice
-diurez crescut.
Contraindicaii : - cardiopatie ischemic, aritmii cardiace, ulcer, la copii, in
hiperexcitabilitate nervoasa, insomnie, epileptici, persoanelor- la care produce un efect
excitant marcant.


Analeptice bulbare (stimulante bulbare)

Caracteristici generale :
Mecanism de aciune
(analeptice respiratorii):
cu mecanism reflex, la nivelul chemoreceptorilor nicotinici din glomusul
carotidian (lobelina, pimeclona);
cu mecanism direct la nivelul centrului respirator bulbar (pentetrazol,
bemegrid);
cu mecanism mixt, reflex i direct ( doxapram)
Bemegrida(Ahypnon)
-are efect de trezire marcat
-se utilizeaz n intoxicaii cu hipnotice i somnifere
Pimeclon(Karion)
-stimuleaz respiraia prin chemoreceptorii glomusului carotidian, se utilizeaz n asfixia
nou-nscutului n perfuzie i.v.
Doxapram
-stimuleaz respiraia prin mecanism direct i reflex
Utilizri:
-dup anestezia general, pentru grbirea trezirii i stimularea respiraiei deprimate , se
va administra i.v.
-n BPOC, pentru combaterea insuficienei respiratorii acute,
-n bronite cronice obstructive cu insuficien respiratorie cronic.


Stimulante medulare
Stricnina
-alcaloid din seminele speciei Strychnos nux vomica
-stimuleaz reflectivitatea, produce hiperexcitabilitate reflex,fiind un antagonist selectiv
al receptorilor glicinergici,( transmisia glicinergic transmisie inhibitoare cu localizare
n mduva spinrii i trunchiul cerebral).
-crete tonusul funcional al muchilor striai , uureaz rspunsul reflex,
-se utilizeaz n pareze,
-indicele terapeutic este mic
-n doze mari produce convulsii tonice (contracia simultan a muchilor extensori i
flexori) cu tablou asemntor tetanusului.
21
Mecanism de aciune:
blochez receptorii glicinei n sinapse la nivel spinal (receptori cuplai cu
canale de clorur) = blocarea transmiterii influxului inhibitor de la
celula Renshaw la motoneuroni (coarnele anterioare medulare) =
HIPERREFLECTIVITATE MEDULAR (la doze toxice convulsii
tonico-clonice, deces!)
- Glicina este un neurotransmitor cu rol inhibitor la nivel central.
- Transmisia glicinergic este o transmisie inhibitoare,cu localizare n mduva
spinrii i trunchiul cerebral,
- Inhibarea inervaiei reciproce se datoreaz neuronilor Renschau care sunt
neuroni cu rol inhibitor asupra altor neuroni.
- La nivel bulbar stimuleaz centrii vitali,
- Crete excitabilitatea zonelor corticale senzitivo- senzoriale, scade pragul de
excitabilitate al tuturor simurilor, dar poate provoca creterea sensibilitii
dureroase, apare hiperreflectivitate medular, cu cresterea tonusului muchilor
striati, la doze mari pot apare covulsii, tetanice ,coma i moarte.
- Receptorul glicinei are ca sistem efector un canal de clor ( care este o
proteina pentamerica,constituit din subunitati alfa si beta ,ce formeaz un
canal pentru ionul de clorur. Subunitatea alfa conine situsuri pentru glicina
si ali agoniti fiziologici, pe cnd subunitatea beta are rol determinant in
conductan a canalului de clor.

Mecanismde aciune
STRICNINA

Utilizri:
-atonii musculare, pareze, paralizii, incontinen urinar injectabil- fiole 1-2 s.c.
Doze toxice : injectabil cteva miligrame, DL inj. 50mg
22
Tratamentul intoxicaiei : diazepam 10 mg i.v. repetat.
-preparatele galenice se utilizeaz datorit gustului amar pentru creterea poftei de
mncare: Tinctura nux vomica i Tinctura stricni.

Doze: 1-4 mg pe zi


Neurotonice, Substane nootrope

(neurotrope, activatoare ale metabolismului neuronal)

Sunt medicamente activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral i ale
proceselor biochimice neuronale, mai ales cnd acestea sunt afectate de suferine
cerebrale acute sau cronice, produse prin hipoxie, involuie sau traumatisme.
Aciuni farmacodinamice :
-influeneaz favorabil procesele biochimice cerebrale,
-efectul este evident n cazurile n care metabolismul neuronal este afectat
(suprasolicitare, surmenaj, tulburri circulatorii cerebrale, anorexie, intoxicaii,
traumatisme cerebrale)
- pot proteja creierul de agresiuni,
- amelioreaz activitile intelectuale , - pot mbuntii procesele cognitive, uurnd
nvarea, memorizarea, mrind performanele psihice ca urmare a ameliorarii
funcionalitii conexiunilor intercorticale i corticosubcorticale.

Utilizri:
Suferine neuronale, de orice cauz, la orice vrst,
-tulburri cerebrale acute (hemoragie cerebral , com traumatic sau toxic)
- -suferine psihice toxice (post-traumatice, de involuie)
-tulburri metabolice cerebrale-
-tulburri funcionale cerebrale dup accidente cerebrale-
- Astenie, surmenaj psihic, convalescen
- Tulburri de concentrare i memorie
- Dezvoltare psihomotorie deficitar la copii,

Mecanism de aciune:

- ameliorarea captrii glucozei i a utilizrii ei n neuroni;
- stimularea sintezei de ATP i de fosfolipide;
- stimularea sintezei de neuromediatori, mai ales de acetilcolina,

Principalii reprezentanti:
Acidul glutamic- sistemul acid glutamic-glutamin este implicat n fixarea amoniacului
toxic, pentru neuron.
Meclofenoxat
Piracetam-derivat ciclic al GABA
23
Piritinol- derivat de piridoxin
Lecitine-fosfolipide din vegetale sau ou
Hidrolizat din creier- conine aminoacizi liberi i peptide
Hemopreparat deproteinizat- preparat deproteinizat din snge de viel, coninnd
peptide cu GM mic i derivai de acizi nucleici

Piracetam (Pyramen)Nootropil
-este un derivat ciclic al acidului GABA
Mecanism de aciune:
-crete activitatea sistemelor adrenergic i colinergic
-favorizaez utilizarea glucozei, si a oxigenului la nivel cerebral ( neuronal ), favorizeaz
formarea compuilor macroergici celulari, ca ATP, stimuleaz sinteza de ATP,
-inhib activitatea neuropeptidazelor cerebrale i favorizeaz creterea nivelului de
peptide implicate n memoria de lung durat , mrete turnoverul ATP,faciliteaz sinteza
fosfolipidelor i ARN-ului . La doze mari are si activitate antiagregant plachetar,
modific proprietile reologice ale sngelui.
Efecte:
-crete rezistena creierului la diferite agresiuni i amelioreaz procesele de memorizare
i nvare ,
-faciliteaz transferul de informaii la nivelul emisferelor cerebrale
-crete metabolismul cerebral, mbuntete metabolismul neuronal,
Doze: 1,2-1,6 g de trei ori pe zi, comprimate de 400 mg ,800mg,1200mg. La copii 30-50
mg /zi i Kg corp fr a depi de 3x 400 mg
Utilizri: n general se utilizeaz n tratamentul geriatric dar se poate utiliza la orice
vrst., pentru ameliorarea tulburrilor cognitive.
Pramiracetam neurotonic i antidepresiv moderat
Precauii n cazul conductoriloe auto- poate produce ameeli-
Indicaii- n tulburri de memorie i concentrare la vrstnici, n demen senil.
Doze 600 mg x2 ,efectul clinic se nregistreaz dup 1-2 luni,
Piritinol
-este nrudit chimic cu piridoxina (vitamina B6)
-crete atenia i concentrarea administrat n doz de 100- 200 mg / de trei ori pe zi
-are efect antidepresiv,
-se utilizeaz i n poliartrita reumatoid n doz de 600 mg pe zi administrat n
tratament de lung durat,ca antireumatic, produce reacii adverse frecvent uneori
severe: excitaie cortical,cu agitaie i insomnie, erupie alergic cutanat, tulburri
sanguine (leucopenie, trombocitopenie), tulburri musculare (miastenie, polimiozit),
proteinurie.
C.I. n insuficien renal , nefropatie, insuficien hepatic, tulburri hematologice,
miastenia gravis.
Doze: oral 100- 200 mg de 2- 3 ori pe zi, comprimate de 100 mg
Meclofenoxat
-conine n molecul acid p. clorfenoxiacetic si dimetilaminoetanol,
-crete vigilena la btrni
Mecanism de aciune: amelioreaz metabolismul glucidic neuronal i mrete rezistena
neuronilor la hipoxie.
24
-amelioreaz procesul de memorizare
-neurotonic,psihostimulant slab,
-vasodilatator cerebral,
Indicat : n suferinele cerebrale acute i cronice, n cazuri acute se poate administra i.v.
sau n perfuzie.
Doze: 0,6-1,2 g pe zi la aduli
Extractul de ginko-biloba
-protector al metabolismului cerebral
-vasoreglator, antiedematos,
-psihostimulant,
Utilizri :
-surmenaj psihic, tulburri de memorie i de atenie;
-sindrom vertiginos; tulburri circulatorii retiniene;
-insuficien circulatorie cerebral,
- arteriopatii.


ANESTEZICE GENERALE ( NARCOTICE )


Anestezicele generale sunt substane care produc deprimarea descendent i
reversibil ( la doze terapeutice ) a diferitelor segmente ale SNC (scoara, nucleii
bazali, FR, mduva spinrii, bulb ) cu suprimarea temporar a celor mai multe funcii
ale SNC- Are loc pierderea cunotiinei, abolirea senzaiei dureroase, inhibarea
micrilor voluntare, scderea tonusului muscular , dar cu pstrarea funciilor vitale:
circulaie, respiraie, metabolism.
Pot produce efect inhibitor la nivelul tuturor celulelor (narcoza biologic), dar
celula nervoas are cea mai mare susceptibilitate.
Anestezicele generale inhib procesul de eliberare a mediatorilor chimici din
terminaiile presinaptice concomitent cu diminuarea reactivitii structurilor
postsinaptice. Pierderea cunotiinei este datorat deprimrii conducerii n sistemul
reticular activator ascendent.(SRAA )
Mecanism de aciune. Explicaia neurofiziologic a anesteziei generale i a
fazelor ei const n deprimarea SNC cu afectarea difereniat a diverilor neuroni sau ci
neuronale. Analgezia iniial este atribuit deprimrii neuronilor substanei gelatinoase
din coarnele dorsale ale mduvei spinrii, care sunt foarte sensibili, consecutiv este
ntrerupt transmiterea senzaiei nociceptive la nivelul cii spino-talamice. Fenomenele
de excitaie se datoresc dezinhibrii provocate prin deprimarea i a altor neuroni cu
funcii inhibitoare.
Electrofiziologic anestezicele generale provoac hiperpolarizare cu micorarea
excitabilitaii i inhibiia neuronilor din multe zone ale SNC. Din punct de vedere al
mecanismului ionic hiperpolarizarea este determinat de activarea curenilor de K la
nivelul membranelor neuronale. S-a descris o micorare a duratei strii deschise a
canalelor pentru Na+ i K+, respectiv stabilizarea acestor canale n stare nchis.
Unele anestezice favorizeaz deschiderea canalelor de clorur, ceea ce provoac
hiperpolarizare i inhibiie.
25
Mecanismul molecular nu este precizat. Interesarea canalelor ionice se datoreaz
fie interaciunii directe cu moleculele de anestezic, fie modificrii indirecte a funciilor
canalelor, ca urmare a creterii fluiditii membranelor i deranjarii moleculelor
fosfolipidice prin dizolvarea anestezicului n grsimile membranare.
Teoria lipidic sau teoria elaborat de Overton Meyer
Teoria lipidic evideniaz legtura ntre solubilitatea n lipide i activitatea
anestezic. Exist o corelaie direct ntre potena anestezicului i solubilitatea n lipide
a compuilor organici anestezici. Solubilitatea n lipide este exprimat prin coeficientul
de partiie lipide / ap,respectiv lipide /gaz.
Teoria proteic- susine c anestezicele generale pot interaciona nu numai cu
lipidele membranare ci i cu domeniile hidrofobe ale proteinelor membranare
funcionale , de la nivelul canalelor ionice membranare modulate de receptori.
S-a descris inhibarea receptorilor excitatori pentru glutamat, acetilcolin, sau
stimularea receptorilor inhibitori pentru GABA i Glicin
Biochimic n timpul anesteziei generale s-a evideniat deprimarea proceselor
oxidative i a formrii fosfailor macroergici. Aceste modificri ar putea fi consecina
aciunii primare fizico-chimice.

n funcie de proprietile fizico-chimice i modul de administrare deosebim
dou tipuri de anestezice generale :
1) Narcotice inhalatorii
-volatile: eteri i hidrocarburi halogenate
-gazoase: protoxidul de azot i hidrocarburi nesaturate
2) Narcotice i.v.
-barbiturice: Hexobarbital, Tiopental, Tiobutabarbital, Metohexital
-substane cu structur sterolic: Hidroxidiona
-compui cu structur diferit: Midazolam, Ketamina, Propanidid , Propofol, Etomidat

Desfaurarea narcozei:
Clinic se disting 3 perioade:
A. perioada de inducie
(de la administrare pn la instalarea somnului).
B. narcoza chirurgical (anestezie general).
C. perioada de trezire
Farmacodinamic deosebim 4 faze:
Perioada de inducie
1. stadiul de analgezie iniial. Are loc pierderea sensibilitii dureroase cu
pstrarea contiinei
2. stadiul de excitaie. Este consecina inhibiiei centrilor corticali i eliberarea de
sub control a centrilor motorii subcorticali Are loc dispariia funciilor inhibitorii
cu: excitaie psihic i motorie, creterea tonusului muscular, tulburri vegetative,
tahicardie, midriz, grea, vom, micri ale globilor oculari.
Perioada de anestezie general propriu -zis
- stadiul de anestezie chirurgical
-gradul 1. este faza de somn superficial- deprimarea cuprinde centrii subcorticali
si se extinde spre maduva spinarii, respiraia i circulaia se normalizeaz, pupila
26
scade n diametru, reflexul conjunctival se stinge, dar o incizie brusc poate provoca
tahicardie i creterea presiunii arteriale. Concentraia alveolar minim (CAM)
reprezint concentraia la care la 50% din indivizi este posibil incizia cutanat fr
modificri reflexe ale circulaiei i respiraiei.
-gradul 2- este faza de somn profund deprimarea cuprinde maduva spinarii ,cu
abolirea unor reflexe, cnd are loc ngustarea pupilei dispariia reflexului cornean,
dispariia treptat a reflexelor i relaxarea musculaturii.
-gradul 3- este o faz de alarm - cnd ochii devin fici, reflexul fotomotor dispare,
scade respiraia i tensiunea arterial
-gradul 4. faza de paralizie bulbar faza toxic- are loc paralizie bulbar i
insuficien respiratorie, cu oprirea respiraiei, hTA, colaps, toate reflexele abolite,
relaxarea sfincterelor,cu golirea vezicii urinare i rectului,
- automatismul inimii se pstreaz cteva minute dup oprirea respiraiei,
- dup oprirea respiraiei moartea apare la 2-5 minute. Trebuie s se intervin
rapid cu respiraie artificial.
n timpul anesteziei generale se pot produce accidente precum :
-tulburri de respiraie (laringospasm), scderea tonusului muscular, cderea limbii i
astuparea laringelui,
-complicaii circulatorii,
-voma ca fenomen reflex i bolnavul poate aspira lichidul,
-termoreglarea devine mai puin activ,
-tulburri metabolice
-excitaia produce acidoz.

Cerine fundamentale pentru narcotice :
- zona narcotic maniabil adic diferena dintre concentraia narcotic i cea
toxic s fie mare,
- s fie lipsit de efecte secundare toxice. Cloroformul este puternic toxic,
hepatotoxic i cardiotoxic- motiv pentru care nu se utilizeaz.
- narcoza s fie uor controlabil adic concentraia s poat fii modificat
rapid,
- s nu fie inflamabil i explozibil,
- s produc narcoz i trezirea rapid,
Un narcotic ideal nu exist i de obicei se utilizeaz n combinaie.

Farmacocinetica:
variaz n funcie de proprietile fizico-chimice, care imprim anumite particulariti
privind calea de administrare, ptrunderea n organism, captarea tisular i eliminarea .
- Anestezicele generale inhalatorii - sunt lichide volatile sau gaze care se
administreaz pe cale respiratorie prin: circuit deschis (prin masc), prin insuflaie (n
gur, faringe, trahee), prin aparate cu circuit seminchis sau nchis. Ptrunderea n
organism este n funcie de:
-concentraia anestezicului n aerul inspirit,
-concentraia anestezicului n aerul alveolar, care deseori difer de cea din aerul
inspirat
-ritmul i profunzimea respiraiei
27
-concentraia anestezicului n sngele arterial pulmonar, determinate de
coeficientul de partiie snge/aer, adic de solubilitatea anestezicului n snge
comparativ cu cea din aerul alveolar i de debitul cardiac care condiioneaz volumul
de snge n echilibru cu aerul alveolar.
Dintre aceti factori coeficientul de partiie snge/aer este determinant pentru
inducia anestezic, acesta fiind cu att mai rapid cu ct coeficientul este mai mic,
respectiv anestezicul este mai puin solubil n snge, deci un narcotic puin solubil n
snge satureaz repede sngele i se repartizeaz la esuturi. n acest caz inducia
este mai scurt .
MAC- concentraia minim alveolar- reprezint concentraia anestezicului din
aerul alveolar,care permite la 50% din indivizi incizia chirurgical- fr rspuns
motor i fr modificri reflexe ale respiraiei i circulaiei.
O serie de factori pot influena realizarea unei concentraii eficace, cum ar fi:
deprimarea respiraiei, volumul de aer rezidual care diminueaz cantitatea de
anestezic care ajunge la locul de absorie.
Dintre factorii care influeneaz difuziunea prin membrana alveolo-capilar este
important mrimea moleculei anestezicului. Astfel dintre anestezicele gazoase cele
care au molecula mic difuzeaz cu mult uurin, ceea ce contribuie la rapiditatea
efectului.
Distribuia depinde de: debitul cardiac, lipofilia esuturilor, vascularizaia
organelor, coninutul n lipide. Captarea tisular este n funcie de raportul dintre
solubilitatea n snge i solubilitatea n mediul tisular, ca i de valoarea circulaiei
locale. Datorit afinitii mari pentru grsimi, anestezicele se acumuleaz iniial n
esutul nervos, care este i foarte bogat vascularizat. Ulterior, pe msura recirculrii,
survine redistribuirea ctre esutul adipos care este bogat n grsimi, dar slab
vascularizat.
Eliminarea se face pe cale respiratorie-
Viteza de trezire depinde de:
-debitul circulator
-ventilarea pulmonar
-solubilitatea n lipide i n snge
-punctul de fierbere al narcoticului
- Anestezice generale i.v. - sunt n general electrolii reactivi chimic, care n organism
pot fi metabolizai. Barbituricele i.v. se leag n proporie mare de proteinele
plasmatice. Moleculele libere difuzeaz rapid. Aciunea lor este rapid i fr
fenomene neplcute din cauza introducerii direct n circulaie i a acumulrii iniiale
n creier. Revenirea din anestezie se face n timp scurt datorit mai ales redistribuirii
cu repeziciune de la creier spre esutul muscular i adipos.
Narcoza combinat (anestezia potenat)
n practica anesteziologic naintea anesteziei generale se administreaz anumite
medicamente care:
-scad excitabilitatea SNC i SNV
-scurteaz perioada de inducie, diminu excitaia iniial
-micoreaz doza de anestezic
-poate corecta unele efecte secundare ale anestezicului.

28
n acest scop se utilizeaz un cocktail litic. Acesta este o asociere de medicamente care
diminu nivelul metabolic al organismului prin inhibiia SNV, deoarece la persoanele cu
metabolism bazal crescut inducia este lung, dificil i necesit doze mari de anestezic.
Scznd metabolismul bazal prin cocktail litic se administreaz numai doze suficiente
pentru pierderea sensibilitii dureroase sau a cunotinei. Se utilizeaz: neuroleptice
fenotiazinice, analgezice (Petidina) i curarizante (Tubocurarina sau Galamina).
Medicaia adjuvant anestezicelor generale:
Se pot utiliza: sedative benzodiazepine utilizate n profilaxia anxietii n special,
hipnotice - barbiturice pentru inducia rapid a nesteziei, tranchilizante,
neuroleptice, analgezice morfinomimetice- opioide n scopul reducerii sensibilitii
dureroase i poteneaz aciunea analgezic a anestezicului general,
parasimpatoliticele numite i anticolinergice pentru a previni hipersecreia salivar
i bronic, antagonizeaz efectele nedorite cardiovasculare ale anestezicelor generale
,previn greaa i voma postchirurgicala;
-miorelazante sau curarizante pentru relaxarea muculaturii striate pe parcursul
actului chirurgical, n cazul n care anestezicul utilizat nu induce o miorelaxare
suficient.

Farmacotoxicologie

n cazul anestezicelor generale inhalatorii ntlnim:
Reacii adverse/ efecte secundare : - cardiovasculare, produse de anestezicele
halogenate:
-deprimare cardiovascular, cu reduceea debitului cardiac i hTA, consecina unei
aciuni directe deprimant miocardic (halotan)
-aritmii cardiace, prin sensiilizare la adrenalina (halotan)
-deprimare respiratorie cu creterea Pco
2
arterial produc toate anestezicele inhalatorii
halogenate.
Toxicitate hepatic (halotan, enfluran)- apare la cteva zile de la anestezie (febr,
grea, vom, icter, necroz hepatic, deces) i se datoreaz unor metabolii rezultai
din biotransformarea oxidativ a halotanului. Etiologia poate fi de natur
idiosincrazic.
Hipertermia malign- poate fi provocat de ctre anestezicele halogenete
(halotan,enfluran) i se manifest prin creterea dramatic a temperaturii, acidoz i
rigiditate muscular, cu evoluie posibil spre letalitate. Tratamentul se face cu
dandrolen (blocant al canalelor de calciu).
Toxicitatea renal, la nivelul tubilor renali, este provocat de metaboliii fluorurai
rezultai prin metabolizarea anestezicelor fluorurate (halotan, metoxifluran).
Manifestri clinice: poliurie, deshidratare, hipernatriemie, hipercreatinemie i
creterea ureei n snge.

Narcotice volatile

Derivai nehalogenai
Eterul etilic ( foarte puin utilizat)
-este un lichid cu miros ptrunztor, iritant
29
-este destul de instabil, sub influena luminii i a oxigenului se formeaz peroxizi
toxici
-are solubilitate mare n snge, coeficientul de partaj =15
Farmacocinetica:
-toxicitatea este relativ mic, doza care oprete respiraia (180-200mg /100ml snge)
fiind dubl fa de cea anestezic (90-100 mg /100ml snge)
-valoarea MAC =2 vol%
-se folosete n concentraii de 3-5% ce corespunde dozei de 100mg/100ml snge
-nu afecteaz respiraia i circulaia n doze terapeutice,
-produce o simpaticotonie (stimulare simpaticoadrenergic)
-relaxarea muscular este aproape complet,
Dezavantaje:
-are o solubilitate bun n snge - deci inducia va fi lung -
-prin iritarea mucoasei respiratorii determin hipersalivaie, creterea secreiilor
bronice, determin bronhospasm, cu posibilitatea apariiei bronhopneumoniei
-tendina la acidoz
-hiperglicemie
-grea vom, senzaie de sufocare
-este inflamabil i explozibil, ---=-are utilizare limitat-
Contraindicaii:
-n afeciuni bronhopulmonare
-diabet, afeciuni cardiace, tensiune intracranian

Hidrocarburi halogenate
Clorura de etil
-are punct de fierbere 12
-este toxic
-n anestezia local prin refrigerare suspend sensibilitatea n zonele tratate
-apare excitaie periculoas, convulsii i bronhospasm.

Halotan (Fluotan, Narcotan)
-este mai favorabil dect eterul pentu c este mai puin solubil n snge i deci
inducia este mai scurt, revenirea la normal este mai scurt
-are poten medie, MAC=0,75 vol%
-se utilizeaz n concentraie 0,5-2 vol%
-analgezia este slab, iar relaxarea muscular incomplet, fapt pentru care este
necesar asocierea cu protoxidul de azot, opiacee i curarizante-
Efecte secundare:
-dozele de anestezic scad tensiunea arterial, produc bradicardie, scad fora
contractil a miocardului i rezistena periferic total. Aceste fenomene se datoreaz
deprimrii directe a miocardului i a musculaturii vasculare ct i a unei aciuni
simpatolitice
-relaxeaz muchii netezi bronici fiind util la astmatici.
-produce dilatarea vaselor cerebrale cu creterea presiunii intracraniene
-sensibilizeaz miocardul la aciunea aritmogen a catecolaminelor, putnd aparea =
aritmii grave
30
-poate afecta ficatul la administrri repetate
Utilizarea de elecie: n pediatrie deoarece, nu prezint hepatotoxicitate la copil i are
miros plcut,
Contraindicaii:
-la bolnavii cardiaci i hepatici
-un accident rar este hipertemia malign, un sindrom de natur idiosincrazica n care
se produce creterea temperaturii i rigiditate muscular

Anestezice halogenate
Metoxifluran (Penthrane)
- anestezic foarte activ, cu poten mare, solubilitatea este asemntoare eterului.
-inducia este de lung durat (10-15 min)-se prefer injectarea iniial de Tiopenthal
se folosete dup o narcoz de inducie, analgezia este de bun calitate
- se recomand asocierea curarizantelor.
- efecte secundare toxice mai ales la nivelul rinichiului.
Enfluran
-este un eter halogenat cu inducie scurt i solubilitate mic n snge
-este neinflamabil
-se aseaman cu Halotanul, dar produce i blocarea neuromuscular prin mecanism
asemntor eterului
-are o inducie rapid, cu excitaie minim, are tendin la convulsii,
- poate produce hipertermie malign rar, sindrom grav ce se manifest prin creterea
dramatic a temperaturii, acidoz i rigiditate muscular, cu evoluie spre letalitate.
Izofluran
Este un izomer al Enfluranului, care nu deprim miocardul i nu l sensibilizeaz la
aciunea catecolaminelor, poate produce o cretere a presiunii intracraniene, poate
potena blocarea neuromuscular. Toxicitate hepatic i renal sczut, nu prezint
potenial pentru crize epileptiforme, precum enfluranul ,prezentnd avantaj fa de
enfluran.
Desfluran
Se comport asemntor izofluranului, datorit unei inducii rapide i revenirea tot
rapid- comparabil cu protoxidul de azot. Poate produce iritarea tractului respirator
,cu tuse i bronhospasm.
Sevofluran
Are solubilitate slab n snge, i alte esuturi, instalarea anesteziei se face foarte
rapid. Se utilizeaz pentru instalarea anesteziei la copii,fiind bine tolerat pentru c
nu irit cile respiratorii.Inducerea anesteziei se face rapid utiliznd conc. de 2% sau
4% sevofluran.
Narcotice gazoase

Protoxidul de azot (Oxid nitros, gaz ilariant)
- este insolubil n snge i alte esuturi de aceea anestezia se instaleaz foarte rapid,
-are coeficient de solubilitate snge/gaz 0,47, produce narcoz n 3-4 minute
-trezirea este rapid
-este un gaz netoxic
31
-inhalarea gazului produce imediat anestezia, dar pentru a evita hipoxia trebuie
adugat 20% oxigen. Pentru meninerea anesteziei se folosete un amestec 65vol%
Protoxid de azot i 35% oxigen. La aceast concentraie bolnavii se gsesc n faz de
delir, de aceea completarea anesteziei se face cu Halotan, barbiturice i.v., opiacee i
curarizante
-asociat cu anestezice halogenate efectul vasodilatator la nivelul vascularizaiei
cerebrale este uor redus, cind se administreaz mpreun cu opioide scade
presiunea arterial i debitul cardiac.
-poate produce efecte nedorite la personalul medical: anemie, leucopenie, malformaii
congenitale
-la nivel renal, hepatic, gastrointestinal, -nu se cunoate c ar produce schimbri -
patologie .
Xenon gaz inert , utilizat ca agent anestezic, fiind insolubil n snge sau alte
esuturi, producnd o inducie rapid. Se utilizeaz n anestezie general asociat cu
30% oxigen. Are efecte locale minime, nu influeneaz debitul cardiac, ritmul
cardiac, rezistena vascular, nu afecteaz fucia pulmonar. Nu are toxicitate renal
sau hepatic.
Narcotice injectabile i.v.

-sunt somnifere cu aciune rapid i foarte scurt datorit redistribuirii n organism i
metabolizrii lor
-dup injectarea i.v. efectul se produce n minut, fr excitaie, cu inducie rapid,
dar necontrolabil
-dozarea necesit precauii
Barbiturice
Tiopentalul sodic (Pentothal)
-este un derivat tiobarbituric larg utilizat, cu aciune ultrascurt
-determin pierderea cunotiinei n 10-20 de secunde
-trezirea se face dup 20 de minute
-se prepar ex-tempore
-are aciune analgezic i miorelaxant slab.
Tiobutabarbital (Inactin, Brevinarcon)
-este indicat n narcoza de inducie,
-nu produce excitaie
-durata narcozei este de circa 20 de minute i se continu cu alte narcotice
-are poten mai mare dect Tiopentalul, nu produce relaxare muscular complet
-durata scurt a anesteziei se datorete redistribuirii: iniial n creier, apoi n esutul
muscular
-metabolizarea este hepatic, n circa 24 de ore se elimin
-narcoza nu poate fi repetat n aceeai zi,
Efecte adverse:
-deprim cordul, deprim respiraia
-hiperexecitabilitatea reflexelor vagale care duc la bronhospasm, laringospasm,
acestea se previn cu Atropin.
Hexobarbital (Evipam)
-este un derivat barbituric N-metilat mai putin avantajos dect Tiopentalul
32
-potena este mai mic dect a Tiopentalului
-are utilizare limitat
Metohexital
- se utilizeaz 10 mg /ml n soluie apoas, are un timp de injumataire de 4 ore ,
se leag de proteinele plasmatice n proporie de 85%.
- - este mai potent i are durat de aciune mai mare dect tiopentalul.
Compui cu structur diferite
Hidroxidiona (Viadril)
-este un compus cu structur steroidic lipsit de efecte hormonale
-induce lent un somn anestezic cu deprimare circulatorie i respiratorie moderat (2-3
ore)
-este indicat n anestezia chirurgical, obstetrical, examen endoscopic,
-utilizare limitat.
Althesin
-are aciune rapid, scurt
-se folosete n narcoza de inducie
Propofol
- se utilizeaz n sarcin, fiind considerat sigur, se poate asocia cu tiopental , se
administreaz la bolnavii cu mare risc .Utilizat frecvent n endoscopii. Administrat n
doze mari i n combinaii cu catecolamine sau corticosteroizi poate produce Propofol
infusion syndrom cu potenial letal.
Propanidid (Epontol)
-are aciune rapid 5 minute
-produce un somn anestezic superficial
-deprim respiraia i scade tensiunea arterial
Benzodiazepine
Diazepam, Lorazepam, Midazolam (Dormicum)
-se administeraz i.v. 0,5 mg/kg corp pentru narcoza de baz
-relaxeaz musculatura prin aciune central
-Midazolamul este mai puin iritant,

Alte structuri:
Etomidat
-derivat de imidazol mai bine tolerat
-analgezia lipsete de aceea se asociaz cu un opioid
Ketamina (Ketalar)
-nrudit chimic cu Petidina
-injectat i.v. produce inducie scurt , pierderea cunotiinei cu analgezie marcat.
Analgezia se menine aproximativ 40 de minute.
Mecanism de actiune:
-antagonist al receptorilor NMDA ( N-metil-D-aspartat) aceti receptori fiind
acionai de ctre acidul glutamic ,neuromediator cu rol excitator cerebral.
-are activitate simpatomimetic indirect (stimulez cordul ,crete tensiunea arterial)
-injectat i.v. n 3-4 minute produce pierderea cunotiinei cu analgezie marcat.
-durata de aciune este scurt 10-15 minute, dar analgezia se menine 40 de minute,
33
-deprimarea SNC este deosebit de restul anestezicelor generale este denumit
anestezie disociativ caracterizat prin desprinderea de mediu, urmat de somn
superficial, cu analgezie marcat.
-este indicat n intervenii de scurt durat, care nu necesit relaxare muscular, n
inducerea anesteziei, suplimentarea anesteziei,
-nu deprim cordul,- dimpotriv stimuleaz cordul,
- crete debitul cardiac i tensiunea arterial.
-la trezire produce amnezie,bolnavul nu-i amintete nimic din cele ntmplate,
-nu deprim respiraia,
-se folosete la bolnavii cu risc mare de deprimare a funciilor vitale,
Contraindicaii:
-n hipertensiune arterial,
- accident vascular cerebral,
-n obstretic poate produce deprimarea respiraiei la copii

Neuroleptanalgezia

Este o tehnic de anestezie pe cale i.v.care realizeaz o anestezie vigiln care :
- starea de cunotin este pstrat,
-cu pierderea sensibilitii dureroase i a reaciei la durere,
-cu o stare de indiferen -
-reprezint realizarea unei stri de linite, indiferen, i analgezie complex prin
asocierea a dou medicamente: un neuroleptic foarte activ i un opioid ,
Droperidol i Fentanil n raport 50:1.
-Droperidolul este o butirofenon nrudit cu Haloperidolul
-Fentanilul este un analgezic opioid puternic, nrudit d.p.v. chimic cu Petidina,
-circulaia este puin afectat, poate apare o bradicardie ce poate fi evitat prin
atropinizare n prealabil
Indicaia neuroleptanalgeziei: - n chirurgia modern la toate vrstele,
Precauie la copii mici, astmatici, n cazul operaiei de cezarian!! impus de
deprimarea respiratorie indus de analgezicul morfinomimetic.
-funcia respiratorie poate fi puternic deprimat, necesitnd asistarea respiraiei.


Hipnotice, sedative, anxiolitice

Medicamentele descrise n acest capitol sunt medicamente utilizate n:
- tulburri de somn,
- tulburri emoionale ,
- nervozitate, tensiune psihic,
- stri de agitaie exagerat i n stri anxioase.
Se mai numesc i tranchilizante minore, ataractice sau psihosedative, dar nici
una din denumirile date nu cuprinde cu adevrat largul lor profil farmacologic i
multiplele utilizri terapeutice ale acestor substane.
n funcie de doz au efect hipnotic, care const n favorizarea instalrii unui
somn asemntor celui fiziologic.
34
n doz mai mic dect cea somnifer au efect sedativ, care se manifest prin
combaterea sau diminuarea excitaiei psihomotorii, cu linitire i micorarea
performanelor, uneori cu somnolen.
Prin creterea dozei i mai mult unele pot produce narcoz necontrolat- n
cazul barbituricelor.
Pentru narcoz se folosesc numai acelea cu aciune de durat foarte scurt.
n doz i mai mare produc paralizia centrilor vitali i com.
Efectul anxiolitic-tranchilizant este caracterizat prin atenuarea strii de
anxietate, nltur senzaia de team, fric nemotivat.
Anxioliticele au o aciune oarecum selectiv asupra afectivitii i emotivitii.
Somnul este o stare de repaus a organismului, alternnd periodic cu starea de
veghe i contribuie la restaurarea organismului i psihicului.( bioritm veghe- somn)
Somnul este necesar la toate vrstele, pentru contribuia sa n:
-meninerea echilibrului psiho-fiziologic i sntii ,
-procesul de cretere la copii;
-activitatea normal din starea de veghe.
Somnul este influenat n mod particular de strile anxioase respectiv de
nervozitate.
n timpul somnului fiziologic cele mai multe funcii se gsesc la nivel bazal.
Modificrile diferitelor funcii n timpul somnului fiziologic:
- Toate funciile fiziologice se afl la nivel bazal,
- Starea de contien este suprimat, funcioneaz subcontientul,
- Suprimarea micrilor voluntare,
- Motilitatea reflex este diminuat; pragul reflexelor este crescut; excitaiile
externe nu pot fi recepionate sub o anumit intensitate;
- Muchii striai sunt uor relaxai;
- Scade tonusul centrului termoreglator, cu hipotermie uoar;
- Scade excitabilitatea centrului respirator; bradipnee cu acumularea de CO2 n
snge i instalarea acidozei;
- Creterea tonusului vegetativ parasimpatic , cu bradicarbie i creterea timpului
de repaus cardiac (diastol);
- Scderea metabolismului bazal
Revenirea la starea de vigilen se face:
- Spontan, la comand fiziologic;
- Fie forat, la intervenia unor stimului de intensitate relativ mare, interni
(comaruri, dureri interne) sau externi (zgomote, etc)
Activitatea electroencefalografic difereniaz dou tipuri sau faze ale
somnului fiziologic care n mod normal se succed periodic.
- Somnul lent sau ortodox - care ocup 80% din totalul somnului i se
caracterizeaz pe EEG prin unde lente de tip delta. n somnul lent (NREM =
non rapid eye movement)
- nu apar vise, reflexele sunt sczute, scade i frecvena respiratorie i cardiac.
Durata este de 1-2 ore i pragul de trezire este sczut.
- Pe durata unei nopi exist 4 cicluri a cte 1-2 ore de somn lent ceea ce
(corespunde la 6-8 ore de somn la adult)
Acesta este ntrerupt de un stadiu de somn paradoxal .
35
- Somnul paradoxal sau desincronizat este somnul cu perioadele de REM.
- acest somn paradoxal ocup aproximativ 20 % din totalul somnului i se
caracterizeaz prin prezena unor unde frecvente i de voltaj mic, care paradoxal sunt
caracteristice strii de veghe, cu frecven asemntoare celor beta, n pofida
pragului crescut de trezire. Aceste perioade de somn paradoxal cu perioade de REM
apar brusc , pe un fond de somn lent n faze de circa 15-20 de minute, intercalate
ntre ciclurile somnului lent. Ele totalizeaz n timpul nopii circa 80 sau maxim 100
de minute i ocup mai mult timp la copii. Este faza de somn n care apar visele.
Este un somn reechilibrator i stabilizator psihic, contibuind la:
-mrirea autocontrolului;
-scderea reaciilor impulsive i agresivittii;
-diminuarea sensibilitii la stres.
Somnul este un proces activ reglat printr-un mecanism complex.
La baza somnului stau mecanisme active ce includ anumite circuite neuronale.
Starea de veghe este meninut de Sistemul Reticulat Activator Ascendent (SRAA).
Somnul poate fi provocat experimental prin simularea unor regiuni din
hipotalamus i nucleul caudat.
Zonele hipnogene sunt zonele din poriunea bulbar i pontin.
Rol n producerea somnului s-a atribuit unor arii ale nucleului fascicolului solitar i
nucleilor rapheului trunchiului cerebral.
Nucleii rapheului i locus coeruleus favorizeaz somnul cu perioade de REM, deci
are loc inhibarea Sistemului Reticulat Activator Ascendent sau activarea zonelor
hipnogene.
Atonia muscular poate avea la baz conexiuni cu Formaiunea Reticulat
Descendent (FRD) inhibitoare a motoneuronilor spinali.
Neurotransmitorii implicai n somn i veghe sunt:
-serotonina care are rol n apariia somnului lent,
-fasciculele noradrenergice, adrenergice i dopaminergice ce provin din locus
coeruleus - produc trezirea cortical prin conexiuni cu SRA(sistemul reticulat
activator)
Somnul medicamentos-
-nu este identic cu cel fiziologic,
-somniferele se consider c acioneaz prin deprimarea SRAA cu micorarea
consecutiv a procesului de vigilen difuz, care asigur starea de veghe
-arhitectura EEG a somnului medicamentos difer de somnul fiziologic prin lipsa
perioadelor de REM,
-substanele hipnogene se folosesc n insomnii n care adormirea este ngreunat sau
trezirea este precoce.
Tulburrile de somn pot fi:
-hipersomnii,
-hiposomnii,
Insomnia adevrat este extrem de rar.
Hiposomnia poate s apar:
-rar i de durat scurt, la oameni sntoi, datorit unor factori externi, temporali;
-frecvent, n boli psihiatrice (schizofrenie, stri depresive) i medicale (nsoite de
durere, etc.).
36
Efectele descrise la aceste clase de compui - hipnotice, sedative, anxiolitice-
-efectul sedativ se manifest la animalele de experien prin diminuarea motilitii,
tulburri de coordonare, el putnd atinge i centrii vegetativi. Se folosete 1/3-1/5 din
doza hipnotic.
-efectul tranchilizant se manifest printr-un efect linititor.
-reducerea consecinelor supresive ale pedepsirii asupra comportamentului,
-calmarea agesivitii
-linitirea strii de agitaie provocat de unele substane,
-deprimarea comportamentului de explorare,
-relaxarea musculaturii striate,
-antagonizarea covulsiilor provocate de Pentetrazol,
-prelungirea somnului barbituric,
-dovedirea efectului tranchilizant la om este dificil, datorit lipsei unei determinri
clare, sigure a sindromului de anxietate, caracterul su subiectiv precum i
interferenele de ordin placebo.
-mecanismul efectului antianxios nu este dect parial cunoscut. n afara deprimrii
nespecifice a SRAA este important i o aciune la nivelul sistemului limbic, care are
drept consecin protejarea scoarei de influene emoionale excesive.
-tranchilizantele au i un efect sedativ, efect care poate contribui la beneficiul
terapeutic, dar care apare i ca nedorit (diminuarea performanelor psihomotorii)
-fa de hipnotice, tranchilizantele minore deregleaz mai puin somnul fiziologic,
-tranchilizantele sunt capabile s relaxeze musculatura striat, fenomenul fiind
evident n condiii de tensiune psihic, care de multe ori este nsoit de fenomenul de
tensiune muscular.
-efect hipnotic- instalat la doze terapeutice , foreaz sau favorizeaz instalarea unui
somn asemntor celui fiziologic.
-poteneaz efectul altor deprimante centrale
-potenialul de a produce dependen n condiiile utilizrii cronice a
benzodiazepinelor , este mai mic dect cel al hipnoticelor barbiturice sau altele.


Clasificare:

Tranchilizante (anxiolitice)
a) anxiolitice benzodiazepinice
b) anxiolitice nebenzodiazepinice
Hipnotice:
a) sedato-hipnotice barbiturice
b) sedato-hipnotice nebarbiturice
c) hipnotice benzodiazepinice
d) hipnotice cu profil asemanator BZD
e) hipnotice cu alte structuri
f) alte hipno- sedative



37
Anxiolitice (tranchilizante)
Anxietatea este o stare afectiv patologic, caracterizat prin:
-nelinite psiho-motorie, team nedesluit, fr obiect sau motiv real;
-team legat de o presupus posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent;
-reacii vegetative multiple, care pot nsoii aceast stare patologic,
Aciunea tranchilizant const n :
-diminuarea anxietii, reducerea strii de tensiune psihic;
-calmarea excitabilitii psiho-motorii,temperarea reaciilor emoionale;
- echilibrarea comportamentului afectiv;
-absena influenrii vigilitii, facultilor intelectuale, funciilor senzoriale;
Dovedirea efectului tranchilizant la om este dificil,datorit lipsei unei delimitri nete
a sindromului de anxietate, caracterul su subiectiv, influenele de ordin placebo,
precum i evoluia acestei tulburri cu caracter emoional.
Mecanismul efectului antianxios nu este dect parial cunoscut. n afara deprimrii
nespecifice a SRA este important o aciune la nivelul sistemului limbic, care are
drept consecin protejarea scoarei de influene emoionale excesive.




Alte aciuni ale anxioliticelor - pe lng aciunea anxiolitic:
-miorelaxant (diazepam)
-anticonvulsivant (diazepam, clonazepam)
-hipnoinductoare (midazolam, nitrazepam, flunitrazepam)
-inductoare a anesteziei generale (midazolam).
Farmacotoxicologie: - reacii adverse comune tranchilizantelor:
-somnolen, tulburri de coordonare motorie, datorit aciunii miorelaxante,
-obinuin i dependen fizic, cu sindrom de abstinen redus
38





Benzodiazepinele

-cuprind un nucleu benzenic condensat i un heterociclu cu apte atomi dintre care
doi atomi de azot n poziiile 1 i 4
-sunt caracteristici substituenii 5-aril, 7-clor, CF
3
sau NO
2

Proprieti farmacologice:
-- efect anxiolitic, combate senzaia de anxietate, aciune anticonflict,
- efect miorelaxant
- poteneaz narcoza prin aciune central,
- diminuarea reaciilor exagerate ale sistemului nervos vegetativ i ale sistemului
endocrin prin aciune central,
- efect anticonvulsivant, antiepileptic
- la doze mari au efect hipnotic, somnifer, scurtarea latenei
- nu deprim n aceeai msur fazele REM- precum alte hipnotice,
- doza care deprim centrii vitali este de 30-100 de ori mai mare,fa de doza
terapeutic, avnd un indice terapeutic foarte bun, mult mai mare dect al
barbituricelor,
- poteneaz efectul altor deprimante centrale,
- potenialul de a provoca dependen ,n condiiile utilizrii cronice este mai mic
dect n cazul barbituricelor,
- poteneaz efectul buturilor alcoolice, producnd o deprimare marcat a
performanelor psihomotorii.

39

Mecanism de aciune:
-benzodiazepinele afecteaz sistemele polisinaptice. Deprimarea central nu are
caracter global, ci realizeaz protejarea scoarei fa de stimuli senzoriali i
emoionali perturbatori.
-deprim sistemul reticulat mezencefalic, acioneaz asupra sistemului limbic i
conexiunilor sale cu hipotalamusul i scoara cerebral.
1. -mecanism de aciune - principal- acioneaz asupra unor receptori
specifici din creier situai la nivelul neuronilor n scoara cerebral, sistemul
limbic i cerebel.
-n bulb i maduva spinrii densitatea receptorilor este mai mic ceea ce explic
aciunea slab asupra centrilor vitali,
-aceti receptori sunt organizai ntr-un complex supramolecular mpreun cu
receptorii GABA
A
i canalele membranare pentru ionii de clor,
-GABA este neurotransmitorul cu rol inhibitor cel mai important din SNC
-receptorii GABA
A
fac parte dintr-un complex proteic.
- Agonitii GABA
A
activeaz aceti receptori i duc la deschiderea canalului de
clorur . Creterea concentraiei citoplasmatice n anion duce la o hiperpolarizare
a membranei neuronale cu apariia potenialului post sinaptic inhibitor PPSI n
practic aceasta traducndu-se prin inhibie-
-funcia principal a complexului este deschiderea canalului nchis n repaus
-benzodiazepinele poteneaz inhibiia presinaptic i postsinaptic GABA-ergic,
datorat unor modificri conformaionale, cu deschiderea canalelor pentru ionii de
clorur, influxul acestor ioni, hiperpolarizarea membranei neuronale ducnd la
scderea excitabilitii sistemelor neuronale respective,
-acionarea receptorilor benzodiazepinici provoac modificri alosterice ale
complexului supramolecular favoriznd inhibiia GABA-ergic-
-complexul supramolecular format din glicoproteine conine locuri de legare
pentru liganzii receptorilor GABA i benzodiazepinici, precum i pentru
substane ca barbituricele sau picrotoxina care se fixeaz direct pe receptori
specifici situai n jurul canalelor de clorur.
-se pare c acest complex este un heteropentamer a crui subuniti formeaz un
canal ionic care prin slabe deplasri reciproce se nchide sau se deschide.
2. -ca mecanism secundar benzodiazepinele inhib recaptarea adenozinei n
neuroni i glie. Astfel concentraia adenozinei crete, ea acionnd pe receptori
specifici , purinergici, are aciune inhibitoare asupra sistemului nervos central,
fiind un neuromediator cu rol inhibitor.
-este posibil ca la efectul tranchilizant s contribuie i mecanisme independente
de GABA.
Farmacocinetica:
-sunt substane puternic liposolubile, se leag n proporie mare de proteinele
plasmatice 85-90%
-difuzeaz bine n creier, trec bariera placentar i n lapte,
-se distribuie n substana cenuie din creier, apoi n cea alb i n esutul adipos
-redistribuirea de la creier la alte esuturi este important pentru terminarea
efectului,
40
-sunt metabolizate n ficat prin: demetilare, hidroxilare i glucuronoconjugare
-unele formeaz metabolii activi cu timp de injumtire lung. Ex: Diazepamul
care formeaz prin metabolizare Nordazepam sau Nordiazepamul prin
dealkilare oxidativ, un metabolit cu aciune de lung durat, iar prin hidroxilare
urmat de glucuronoconjugare formez Oxazepamul- metabolit activ-
Medazepamul este- biotransformat la- Diazepam---Nordazepam--Oxazepam-
-eliminarea se face pe cale renal i mai puin pe cale biliar,
-timpul de njumtire variaz :
- scurt 3-10 ore (Midazolam, Oxazepam, Lorazepam)
- mediu 10-40 ore (Nitrazepam, Flunitrazepam, Clonazepam)
- lung 30-90 ore realiznd concentraii plasmatice constante abia dup o
sptmn (Diazepam, Clordiazepoxid, Clorazepat)
Efecte secundare / adeverse :
- somnolena este cea mai frecvent reacie secundar a BZD,necesitnd precauii
n tratamentul ambulatoriu cu benzodiazepine.
-stare confuzional la trezire, cu ataxie,
-scderea performanelor psihomotorii, poate duce la accidente,
-indiferen emotional,
-scade creativitatea ,
-dezvoltarea toleranei , farmacodependena- apare mai trziu, la administrarea de
doze mari ,timp ndelungat,
!!!-sindromul de sevraj apare mai trziu la BDZ cu timp de njumtire lung i se
declaneaz brusc la BZD cu timp de njumtire scurt.
-antidot n intoxicaie acut cu benzodiazepine : Flumazenil-
-nu sunt enzimoinductoare
-toxicitatea este mai mic
- administrate n primul trimestru de sarcin- au efecte teratogene (fisuri labio-
palatine).
Contraindicaii:
-n miastenie.
-conductorilor auto.
Preparate :
Clordiazepoxid (Napoton)
Utilizri:
-se utilizeaz ca anxiolitic la bolnavii nevrotici,
-n preanestezie cu o zi nainte sau cu o or inainte de anestezie.
-are afinitate mai mic fa de receptori, doza fiind de 10 mg,
-timp de injumtire 10-30 ore
-metabolitul su activ, Nordazepam are T
1/2=90
ore
Medazepam (Rudotel)
-are afinitate mic pentru receptori
-doza=10mg de dou ori pe zi
-efectele hipnotic-sedativ, miorelaxant i anticonvulsivantsunt foarte slabe.
-se utilizeaz n nevroze, hiperemotivitate.
Diazepam
-are caracter lipofil puternic, se absoarbe per os rapid i aproape complet.
41
-are afinitate mare fat de proteinele plasmatice,
-se distribuie rapid n creier dup care urmeaz redistribuia n esutul adipos.
Atenie: la obezi posologia se stabilete n funcie de greutatea real, numai n
tratamentul de scurt durat. n tratamentul de lung durat este posibil cumularea n
esutul adipos, cu efecte de supradozare.!!!( se impune ajustarea dozei )
-T
1/2
=20-40 ore
- prin metabolizare hepatic are doi metabolii activi: Nordazepam (cu T1/2 de
90h) i Oxazepam cu T1/2 scurt,
T1/2 este crescut la nou-nscui, vrstnici, in insuficien hepatic, consum de
alcool.
-T1/2 mai scurt la fumtori.
Variabilitatea individual este mare i n consecin se impune individualizare
terapiei cu atenie.
-are afinitate medie pentru receptori,
-doza=2-10mg pe zi pn la 40 mg . Nu se va depi doza de 40 mg /zi, peste
aceast doz poate produce confuzie mintal, uitare .!!!
Efecte:
- are aciune anxiolitic intens, util n terapia sindromului anxios,
- aciune miorelaxant intens,utilizat pentru combaterea contracturilor i
strilor spastice musculare,
- aciune anticonvulsivant- indicat n stri convulsive, de diferite cauze i n
starea de ru epileptic,
- efect sedativ-hipnoinductor, indicat n hiposomnia din nevroze sau psihoze,
- n preanestezie este util pe cale i.v. n doz de 0,5 mg / kg.corp.
Utilizri:
- miorelaxant, antiepileptic, hipnotic, sedatic,anxiolitic,
-se utilizeaz i n prenarcoz,
-n tulburri hiperkinezice,
Reacii adverse/ efecte secundare:
-somnolen,
-incoordonare motorie, contraindicat- in miastenia gravis
-deprimare respiratorie la injectare rapid pe cale i.v. ,contraindicat n
insuficien respiratorie
-teratogenitate n primul trimestru de sarcin (fisuri labio-palatine), contraindicat
la gravide n primul trimestru i n perioada alptrii.
- nu se asociaz cu alcool-
-intoxicaia acut este rar-
Bromazepam
-asemntor Diazepamului ns cu poten mai mare
-se utilizeaz ca anxiolitic, sedato-hipnotic i miorelxant.
Clonazepam (Rivotril, Klonopin)
-benzodiazepin cu efect anxiolitic ,anticonvulsivant, hipnotic ,relaxant muscular
-poate fi utilizat ca medicament de a doua linie n tratamentul epilepsiei,
-are aciune antiepileptic bun, motiv pentru care se i utilizeaz n tratamentul
epilepsiei, tulburri de panic, anxietate, stri spastice.
- se utilizeaz n doze de 0,5 mg- 2,0 mg
42
- utilizarea pe termen lung poate duce la depresie, dezinhibiie, disfuncii
sexuale
Clorazepat (Tranxene)
- clorazepat dikalii ( DCI) axiolitic benzodiazepinic, cu aciune anticonvulsivant
i miorelaxant central.
-utilizat n stri de anxietate sever,
- pentru prevenie i tratament n delirium tremens, sau a altor manifestri ale
sindromului de abstinen la bolnavii cu alcoolism cronic, tendin de suicid, crize de
excitaie psihic, cu agresivitate, tetanos,anestezie i.v.
- se utilizeaz n doz de 5-10 mg.
- asemntor diazepamului, inactiv ca atare , biotransform. n mediul acid gastric,
- crete efectul neurolepticelor i miorelaxantelor centrale.
-ntreruperea tratamentului trebuie fcut treptat pentru a prevenii sindromul
rebound.
Oxazepam
-anxieolitic, miorelaxant, sedativ, cu aciune de durat scurt,
-doza=10mg, poten medie,
-T
1/2
=7 ore
Lorazepam
- are avantajul unei potene mai nalte, se utilizeaz ca hipnotic n doz de 1-2
mg mai ales , dat fiind faptul c are un timp de njumtire mai lung.
Este de regul bine suportat.
Alprazolam ( Xanax)
-este anxiolitic foarte potent, tranchilizant, nu are efect sedato-hipnotic,
-avantaj: are efect antidepresiv, echivalent aminelor triciclice ,dar cu durat de
aciune mult mai rapid,
-doza=0,25- 0,5 1,0 1,5 mg n funcie de gravitatea cazului, dozele pot fi
crescute pn la 3-4 mg/zi,
-se utilizeaz n depresia anxioas, atac de panic,
- dup utilizare pe termen lung , la ntrerupere brusc- apare sindrom de sevraj
sever- datorit duratei scurte de aciune.
Tofisopam
- benzodiazepin cu timp de injumtire scurt durat de aciune scurt,
!!!-nu are efect miorelaxant, hipnotic, anticonvulsivant, de aceea
- este - medicaie de elecie la miastenici i miopatici.
- indicat ca anxiolotic per os, n doze de 50 mg de 3 ori /zi,
- poate produce uneori somnolen-
Flumazenil
Mecanism de aciune: antagonist competitiv al BZD, pentu situsul de legare situat
pe complexul receptor GABA.
Se utilizeaz n intoxicaia acut cu BZD i pentru antagonizarea sedrii
benzodiazepinice din anestezia general calea de administrare este i.v. n doze crescnde
-n intoxicaii acute se administraz 0,2 mg n 30 de secunde ....apoi 0,3mg
..0,5mg.. se crete doza treptat pn la 3 sau 5 mg dac este nevoie. Dac apare excitaie
la nivel SNC se administreaz midazolam i.v. lent
43
Atentie! Administrat la indivizii cu dependen la BZD hipnotice sau
tranchilizante (n afara intoxiciei acute) declaneaz un sindrom de sevraj, cu
simptomatologie de stimulare SNC pn la convulsii.
Tranchilizante agoniti 5-HT 1A-( serotoninergici )presinaptici
Buspirona- d.p.d.v. chimic- azaspirodecandion - agonist al receptorilor
5-HT 1A- presinaptici , cu diminuarea eliberrii i favorizarea recaptrii serotoninei.
- anxiolitic util n anxietatea cronic,datorit instalrii lente a efectului,
- este ineficace n atacurile de panic,
- doza maxim este de 60 mg/zi.
- sedarea este slab, potenarea deprimrii SNC la asociere cu alcool este mai
puin grav, comparativ cu benzodiazepinele.

Axiolitice nebenzodiazepinice
Meprobamat (Andaxin)
-carisoprodol- prodrug-
-se absoarbe bine
-este antianxios, miorelaxant intens
-n sociere cu alcool produce deprimare SNC pn la com,
C.I. n miastenia gravis, copii sub 3 ani,
- supradozarea poate produce hipotensiune arterial sever, deprimare
respiratorie , moarte.
-produce inducie enzimatic moderat
-doza=400-1600mg pe zi
-se utilizeaz i n pregatirea narcozei
-T
1/2
=6-16 ore
Hidroxizin (Atarax)
-derivat fenilmetanic
-are proprieti tranchilizante slabe, antiemetice, antihistaminice, antiserotoninice
-doza=25-100mg pe zi
-este metabolizat complet
- are aciune analgezic i antispastic musculotrop ,anticolinergic,
- este bine tolerat de ctre bolnavi
Benzoctamina (Tacitin)
-are prorpieti antianxioase, sedative, hipnotice
-doza p.o.=10 mg de trei ori pe zi sau i.v. lent 10-20 mg
-T
1/2
=2-3 ore

Hipnotice i sedative

Hipnoticele se mpart n:
-hipnocoercitive: care foreaz somnul,
-hipnoinductoare sau hipnogene : care favorizeaz sau induc somnul.
Hipnocoercitivele :
-sunt deprimante SNC neselective, care inhib difuz diferitele segmente ale SNC
(scoara cerebral, formaiunea reticulat, talamus, hipotalamus, etc.)
-efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz-dependente:
44
-sedare-somn hipnotic-somn narcotic-com-moarte.
-foreaz somnul la indivizii sntoi care nu sufer de insomnie;
-intrarea n somnul hipnotic forat de hipnocoercitive este precedat de somnolen,
iar trezirea se face cu dificultate i este precedat de somnolen rezidual;
-modific EEG-ul nocturn;
-reduc durata somnului paradoxal REM i o cresc pe cea a somnului lent;
-produc obinuin, cu tendin de mrire a dozelor;
- produc dependen fizic, cu sindrom de abstinen, manifestat prin simptome de
excitaie SNC, pn la convulsii;
-la oprirea brusc a tratamentului, se declaneaz efectul rebound cu vise neplcute;
- !!!!!supradozarea poate fi utilizat n scop de sinucidere.
n funcie de structura chimic hipnocoercitivele se clasific n :
- barbiturice hipnotice ( fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital ,pentobarbital,
secobarbital ,
-piperidindione - ( glutetimida, metilprilona)
-aldehide ,alcooli ( cloralhidrat,paraldehida, triclofos )
- alkinoli- ( metilpentinol)
- chinazolone ( metaqualona )
Hipnoinductoarele :
-deprimarea SNC nu este gradat doz- dependent; nu produc somn narcotic nici la
doze foarte mari;
-acioneaz selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul
GABA-ergic);
-efectul hipnogen este mai evident n hiposomnii;
-intrarea i ieirea din somn sunt nsoite de somnolen incipient, respectiv rezidul
de intensitate redus;
-trezirea din somn este uoar;
-nu reduc durata de somn REM, cu vise, i nu produc efecte rebound cu vise
neplcute;
-efectele asupra SNV, circulaiei i respiraiei sunt reduse sau absente;
-dezvolt slab sau nu dezvolt obiniun sau farmacodependen;
Supradozerea nu poate fi utilizat n scop suicid.
n funcie de structura chimic hipnoinductoarele se mpart n:
- benzodiazepine - nitrazepam,flunitrazepam,midazolam, triazolam, flurazepam,
- imidazopiridine - zolpidem,
- ciclopirolone - zopiclona
Hipnotice barbiturice

-sunt derivai ai acidului barbituric, care este un heterociclu format prin
condensarea acidului malonic cu urea,
-n urma condensrii se formeaz malonilureea care nu are efect asupra SNC
-compuii activi din punct de vedere farmacologic sunt cei care au n poziia 5 la
carbon un radical alifatic sau aromatic,
-dac cei doi radicali sunt diferii activitatea crete
-cei doi radicali trebuie s nsumeze 6-8 atomi de carbon,
-ramificarea catenei alchil i caracterul nesaturat crete durata aciunii,
45
-obinerea unor derivai N-metilai prin ataarea unei grupri metil la azot duce la
o durat de aciune mai scurt,
-nlocuirea oxigenului cu sulf duce la obinerea derivaiilor tiobarbiturici cu
aciune de durat scurt,.
-Fenobarbitalul i ali derivai cu un substituent la C
5
au proprieti
anticonvulsivante folosite n epilepsie.

Derivaii acidului barbituric : ,
Durata aciunii hipnotice este sczut prin biotransformare nalt , la compuii cu
substitueni ramificai, la compii cu duble sau triple legturi.
Efecte:
-efect sedativ n doze mici ntre 1/3 i 1/5. se folosesc n combaterea nelinitii
psihice, diminuarea excitabilitii centrilor vegetativi ,
-efect hipnotic :- ele influeneaz n mare msur somnul fiziologic, reduc
perioadele de REM. Dup oprire poate apare fenomenul rebound cu comaruri-
-efectul narcotic nu este controlabil, din acest motiv nu se utilizeaz dect
derivaii cu aciune scurt sau ultra scurt,
-nu produc analgezie ci pot avea chiar efect hiperalgezic, totui pot figura n
preparate compuse pentru a contracara efectele excitante ale compuilor pirazolonici.
-aciunea anticonvulsivant este evident , mai ales la compuii cu radical arilic
n molecul. Exist i derivai care au aciune convulsivant
-toxicitatea hipnoticelor este mult mai mare ca la benzodiazepine.

Mecanism de aciune:
-deprim activitatea SRAA din nucleii nespecifici din talamus, mpiedicnd
meninerea vigilitii , este un mecanism nespecific,
-efectul se extinde i la nivelul scoarei cerebrale n sistemul limbic, talamus,
hipotalamus
- mecanism specific :- la doze hipnotice i sedative poteneaz neurotransmisia
inhibitoare mediat prin GABA,
-mecanismul molecular: exist o asemnare cu benzodiazepinele, adic
poteneaz efectele pre i post sinaptice ale GABA-
-la doze mari deschid canalul de clor chiar n absena neuromediatorului GABA,
-barbituricele blocheaz receptorii neurotransmitori excitatori, de exemplu
glutamat i acetilcolina i canalele dependente de potenialul membranar, mai ales canalul
de Na+ rapid dar i canalul de Ca2+ lent.
-inhib activitatea a numeroase enzime,
- biochimic : - barbituricele-
- blochez enzimele flavoproteice din lanul de oxido-reduceredeprimarea
respiraiei celulare,
- inhib oxidarea glucozei, a piruvatului, decupleaz fosforilarea oxidativ,
- blocheaz sinteza ATP i participarea acestuia la sinteza acetilcolinei.
-n membrana neuronilor canalul de clorur este n contigen cu diferite proteine
,GABA
-la efectul barbituricelor contribuie i stabilizarea membranei neuronale,
-interfer cu transportul de electroni la nivelul citocrom P450
46
-scade consumul de oxigen al esutului cerebral
-picrotoxina inhib efectul GABA i a barbituricelor asupra canalului de clorur.
Farmacocinetica
- absorbie bun, pe toate cile,
-derivaii cu liposolubilitate mare se fixeaz intens de proteinele plasmatice,
-se fixeaz bine de nevrax,
-difuziune bun n esuturi prin bariera hemato-encefalic i prin placent,
-acidifierea favorizeaz absoria,
-metabolizarea se face la nivelul enzimelor microzomiale din ficat prin
hidroxilare, oxidare i glucuronoconjugare. Metabolizarea se face n ficat unde compuii
liposolubili sunt transformai n derivai solubili, care sunt inactivi i se elimin renal
-enzimele care intervin sunt enzime specifice-
-n insuficiena hepatic metabolizarea se face mai lent, ceea ce determin
prelungirea aciunii i creterea toxicitaii-
-influeneaz funcia enzimelor hepatice,
-au aciune enzimoinductoare, cresc propria metabolizare, grbesc
metabolizarea altor medicamente de exemplu: anticoagulante orale, antihistaminice,
griseofulvina, hormonii steroizi.
!!!- Fenobarbitalul crete metabolizarea srurilor biliare - are aciune coleretic,
putnd fi folosit n colestaz.
Este indicat i n hiperbilirubinemie neconjugat i n icter nuclear,
-eliminarea: - se face la nivel renal ,
-dac pH-ul este favorabil are loc reabsorbia la nivelul tubilor contori ,
-prin alcalinizarea urinei scade reabsoria lor la nivel renal i se favorizeaz
eliminarea.
Aciuni farmacodinamice:
la doze terapeutice :
- deprimare SNC , de intensitate gradat, doz-dependent,n funcie de substan
i de doze,
- aciune hipnocoercitiv,
- aciune anticonvulsivant, util n tratamentul epilepsiei (fenobarbitalul)
la doze mari:
- deprimare SNC intens com,
- deprimarea ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici;
- deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea ureterelor, vasodilataie
(consecine ale deprimrii SNC i ganglionar);
- deprimarea centrului termoreglator, cu hipotermie, scderea metabolismului
bazal;
- diminuarea formrii glicogenului n ficat, cu hiperglicemie tranzitorie;
- abolirea reflexului ocular la lumin, n stare de com;
- deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator i vasomotor, cu colaps i oprirea
respiraiei; scderea sensibilitii centrului respirator la CO
2
.
- Barbituricele- produc obinuin, cu tendin de mrire a dozelor- !!!
- produc dependen fizic, cu sindrom de abstinen, manifestat prin simptome
de excitaie SNC, pn la convulsii;

47
Clasificare:
- derivai cu aciune lung
-n doz hipnotic produc un somn mai mare de 8 ore
-produc buimaceal la trezire-
Barbitalul (Acidul dietilbarbituric)
-sarea sodic este Medinalul
-doza hipnotic 300-500 mg
-metabolizare 25%
-T
1/2
=120-150 ore, are tendin de cumulare
-nu se folosete n terapeutic doar n preparate compuse.
Fenobarbitalul
-barbituric hipnocoercitiv cu laten i durat lung ( 8-12h ) rar indicat ca hipnotic
deoarece produce somnolen la trezire i sedare rezidual marcat.
-se utilizeaz i sarea sodic,
-T
1 2
=24-120 ore
-viteza de eliminare este n funcie de capacitatea de metabolizare
-doza sedativ 15-30 mg ca psihosedativ, doza hipnotic 100 mg -
-efect anticonvulsivant, antiepileptic indicat n epilepsie,
-are aciune enzimoinductoare
-crete sinteza enzimelor n hiperbilirubinemii,favoriznd metabolizarea bilirubinei
prin glucuronoconjugare,util n tratamentul icterului congenital cronic cu bilirubin
neconjugat( n doze de 160-180 mg/zi)
- se utilizeaz i n tratamentul icterului neonatal (n doz de 10mg/kg corp/zi)
Contraindicat n porfiria hepatic.
- derivaii cu aciune medie i scurt
-au T
1/
2=8-16 ore
-se produce mai usor dependena
-sunt compui solubili n grsimi, se leag de proteinele plasmatice n proporie de
35-45%
-se distribuie repede n creier, apoi n alte esuturi,
Amobarbital
-barbituric hipnocoercitiv cu durat medie,indicat n insomnii intermitente,
- se utilizeaz pe termen scurt pentru a preveni apariia dependenei fizice.
-se utilizeaz n prescrpii magistrale, de asemenea intr n compoziia preparatelor
compuse - Distonocalm
Pentobarbital
-doza hipnotic 100-200mg
-doza sedativ 30mg
Ciclobarbital
-doza hipnotic 100-200mg
- derivai cu aciune ultrascurt
Tiopental (Pentothal)
Tiobutabarbital (Inactin, Brevinarcon)
Hexobarbital (Evipam)
Indicaii:
- n insomnia de hiperexcitabilitate nervoas, pe termen scurt,
48
- ca sedative, n doze mici,
- n epilepsie,
- n preanestezie, barbituricele cu durat medie,
- n anestezia general, barbiturice narcotice- utilizate i.v.
Efecte adverse:
-buimaceal la trezire
-reacie paradoxal de excitaie la btrni i copii
-efecte enzimo-inductoare
-la oprirea brusc a tratamentului fenomene rebound
-potenial de a produce dependen
-la unii indivizi senzaii euforice ca i la alcool -
-dependen ncruciat la benzodiazepine sau alcool
-la bolnavii de porfirie - provoac crize acute-
Contraindicaii:
-porfirie hepatic
Intoxicaia acut cu barbiturice - se manifest prin :
- deprimarea respiraiei , cianoza tegumentelor,
- hipotermie, delir,
- scade contractibilitatea cardiac , mioz, hTA pn la colaps, anurie,
- stare de oc, com i moarte ( prin oprirea respiraiei)
Dozele toxice sunt aproximativ de 5 ori mai mari dect dozele hipnotice,iar dozele
letale cca de 10 ori mai mari.
Tratament:
-impiedicarea absoriei prin alcalinizarea urinei cu perfuzie de bicarbonat
-diurez forat
-dac este nevoie hemodializ
-administrarea unor substane cu aciune excitant n anumite situaii
Intoxicaia cronic:
-se manifest prin ataxie, tulurri de echilibru
-tulburri de memorie i orbire
-dezorientare, apatie,
- insomnie, convulsii

Hipnotice benzodiazepinice
Nitrazepam
-are afinitate medie pentru receptori
-este inductor al somnului,hipnotic modern,induce somn asemntor celui
fiziologic, anticonvulsivant,
- indicat n : insomnii, preanestezie, epilepsie.
-doza=5mg
-T
1/2
=20-24ore
Flunitrazepam
-are afinitate mare pentru receptori, are poten mai mare,
-este utilizat ca hipnotic,
- n preanestezie se administreaz i.m.n asociere cu un analgezic opioid.
-doza=1-2mg/ml
49
-T
1/2
=20-24ore
Midazolam (Dormicum)
-se administreaz p.o. pentru instalarea somnului
- n preanestezie se administreaz i.m. sau i.v.
-are afinitate mare fa de receptori
-doza=7,5-15mg
-T
1/2
=2ore
Lorazepam
- este benzodiazepin cu un timp de njumtire mai lung,
- are avantajul unei potene mai nalte, se utilizeaz ca hipnotic n doz de 1-2 mg

Derivai cu profil asemntor BZD

Zopiclona (Imovane)
- din punct de vedere chimic face parte din clasa ciclopirolone
- este asemntoare benzodiazepinelor privind mecanismul de aciune, precum i
profilul farmacodinamic asemntor,
-nu produce inducie enzimatic
!! Atenie: provoac somnolen diurn.
Induce obinuin i farmacodependen manifestate prin sindrom de sevraj sau
fenomen rebound cu stare de insomnie agravat, la ntreruperea brusc a unui
tratament de lung durat,
-su utilizeaz n insomnii tranzitorii sau cronice.
Intoxicaia acut nu produce depresie respiratorie grav, se poate administra
flumazenil (dac este cazul).
Zolpiden (Stilnox)
-acioneaz asemntor benzodiazepinelor prin GABA dei nu are structur
benzodiazepinic,
- din punct de vedere chimic face parte din clasa imidazopiridine-
- prezint aciune sedato-hipnotic , utilizat ca hipnotic nu produce somnolen
diurn- nu prezint celelalte aciuni ale BZD: anxiolitic, miorelaxant,
anticonvulsivant.
-se utilizeaz n insomnii tranzitorii sau cronice.

Sedato-hipnotice cu alt structur
Glutetimida (Doriden, Noxiron)
- este un compus cu structur de piperidindion,
-are durat medie de aciune 4-8 ore
-doza= 250-500 mg ca hipnotic, ca sedativ se folosete din doza hipnotic
-este enzimo-inductor
-produce dependen ca i barbituricele.
!!! Hidratul de cloral (Cloralhidratul)
-menine cel mai bine structura EEG a somnului, deprim foarte puin perioadele de
REM
- se utilizeaz n clisme la copii pentru a face EEG, n depistarea eventualei epilepsi,
-este hipnotic sigur, se absoarbe repede, dup trezire nu produce buimceal
50
-dezavantajul este efectul iritant local asupra mucoaselor , mucoasei gastrice,
-unii metabolii au efect toxic asupra organelor parenchimatoase
-contraindicat la bolnavii hepatici i renali
-doza 2g ca anticonvulsivant i 1g ca hipnotic
-este transformat n ficat sub influena unei dehidrogenaze n Tricloretanol, metabolit
activ utilizat ca hipnotic-

Medicamente sedative
Droguri vegetale:
Valeriana
-are efect sedativ datorit coninutului n iridoide, valepotriai, uleiuri volatile
-se utilizeaz n stri anxioase ,
-se folosete n tinctura de rdcin de valeriana 20-30 picturi pe zi
-n preparatul Extraveral
Passiflora plante cu efect sedativ
Crataegus sp.,Leonurus sp.,Origanum sp.,....



Medicamentele antiepileptice

Antiepilepticele sunt substane anticonvulsivante, capabile s mpiedice specific
crizele de epilepsie.
Epilepsia este un sindrom neurologic caracterizat prin episoade repetate de disfuncie
cerebral manifestate prin alterri stereotipe ale comportamentului.
Crizele rezult din descrcri sincrone repetate ale unor grupe de neuroni situai la
nivelul scoarei cerebrale sau subcortical (apar contracii violente i repetate ale
muchilor striai, localizate sau generalizate).
Medicamentele antiepileptice acioneaz simptomatic.
Criza are trei componente:
- pierderea cunotiinei
- apariia senzaiei de excitaie senzitivo-senzorial
- apariia excitaiei motorii (convulsiile tonico-clonice)
EEG va avea un tablou caracteristic.
Se disting urmtoarele forme de epilepsie n funcie de extinderea descrcrilor
neuronale ( EEG ) i manifestarea clinic :
1. epilepsia generalizat. Simultan este cuprins tot organismul, focarul este
centr-encefalic cu extindere asupra ntregii scoare. Se disting:
- crize majore - marele ru epileptic (grand mal) - spasm tonic al
musculaturii scheletice =cdere = convulsii clonice generalizate,
pierderea cunotinei.
- crize minore - micul ru epileptic (petit mal, absene) pierderea
cunotinei de scurt durat , +/- activitate motorie, modificri EEG; fr
convulsii.
2 epilepsia de focar de tip Jackson.(localizat n lobul temporal) Descrcarea
este limitat la o mic poriune, focarul este localizat n lobul temporal. Au loc crize
51
mioclonice i akinetice, fr pierderea cunotinei.(crize Jacksoniene motorii sau
senzoriale).
3 status epilepticus sau - starea de ru epileptic- care amenina viaa
bolnavului. Crizele se repet des cu atacuri subintrante de marele ru epileptic peste
30 de minute, cu o mortalitate de 15%. Are loc spasm tonic maximal al musculatirii
striate al ntregului corp i pierderea cunotiinei.,convulsii clonice generalizate,
reprezint o urgen medical.

Formele de epilepsie n funcie de etiologie:
Epilepisie primar (idiopatic);
Epilepsie secundar (postraumatic, tumori cerebrale)
Substrat biologic
dezechilibru ntre neurotransmitorii excitatori (Glu) i inhibitori (GABA)

Fiziopatologia epilepsiei este puin cunoscut,se presupun mecanisme GABA-ergice
deficitare.





S UBS TRATUL NE URONAL AL
E PIL E PS IE I
Creier
Sinaps
Canale ionice/Receptori
ioni

52
MECANISMELE CELULARE ALE EPILEPSIEI
Brody et al., 1996)



Mecanism de aciune:
-anticonvulsivantele modific capacitatea creierului de a rspunde la diferii
stimuli provocatori de accese convulsive,
-ele produc stabilizarea membranei neuronilor, diminu tendina la descrcri
repetate i la iradierea n suprafa a descrcrilor convulsive,
-acioneaz asupra neuronilor modificai patologic, diminund sau mpiedicnd
descrcarea excesiv asupra neuronilor normali, ridicnd pragul excitabilitii i
mpiedicnd modificarea tonusului lor de ctre descrcri excesive (mpiedic difuzarea
accesului convulsiv)
Aciunea anticonvulsivant cost n:
- stabilizarea membranei neuronale,
- ridicarea pragului de excitabilitate i a pragului convulsivant,
- diminuarea tendinei de descrcri repetate, a neuronilor modificai patologic,
- diminuarea tendinei la iradiere a excitaiei n afara focarului epileptogen.
Scopuri:
Blocarea descrcrii neuronale repetitive
Blocarea sincronizrii
Blocarea propagrii impulsurilor nervoase
Pentru a minimaliza efectele adverse se recomand alegerea antiepilepticului cel
mai indicat n funcie de leziune
MONOTERAPIA ESTE RECOMANDABIL !!!

Mecanismul de aciune la nivel molecular const n mpiedicarea depolarizrii
sau hiperpolarizarea membranei neuronale prin:
1.Modificarea conductanei ionice la nivelul canalelor ionice:
53
-blocarea canalelor de Na (carbamazepin, fenitoin, acid valproic, lamotrigin,
topiramat,zonisamid, lidocain)
-blocarea canalelor de Ca de tip T (trimetadion, etosuximid, zonisamid)
-blocarea canalelor de Ca voltaj-senzitive (gabapentin , pregabalin)
-blocarea canalelor de Ca de tip L- (riluzole mpiedic i eliberarea
glutamatului)
2.Potenarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice:
-deschiderea canalelor de Cl, prin activarea complexului receptorial GABA-A
(fenobarbital, clonazepam, topiramat)
-creterea nivelului GABA n creier, prin inhibarea ireversibil a enzimei GABA-
aminotransferaz, ce degradeaz GABA (vigabatrin, acid valproic)
-favorizarea eliberrii GABA (gabapentin)
-inhibarea selectiv a recaptrii GABA (tiagabin)
3. Inhibarea transmisiei excitatoare glutamat-ergice :
-mpiedicarea eliberrii neuromediatorului excitator glutamat (lamotrigin,riluzole)
- blocarea situsului glicinei la nivelul receptorilor NMDA (felbamat);
- blocarea receptorilor AMPA , inhibarea CA (topiramat) ,
4. Alte mecanisme :
-inhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida, sultiam, topiramat)




Mec anis mele implic ate n ac iunea
antiepileptic (I)
Modificarea conductanei ionice la
nivelul canalelor ionice

bloc area c analelor de Na


+
(carbamazepina, fenitoina, acidul
valproic);
bloc area c analelor de C a
2+
de tip T
(trimetadiona, etosuximida)
Potenarea transmisiei
inhibitoare GABA-ergice

des c hiderea c analelor de C l


-
prin
ac tivarea c omplexului receptorial
GABA
A
(barbiturice fenobarbital,
benzodiazepine - clonazepam);
inhibarea GABA-trans aminazei
(vigabatrina, acidul valproic);
c re terea eliberrii GABA n fanta
sinaptic (gabapentina);
inhibarea rec aptrii GABA (tiagabina)




54
Mec anis mele implic ate n ac iunea
antiepileptic (II)
Inhibarea transmisiei excitatoare
glutamat-ergice

mpiedic area eliberrii glutamatului


(lamotrigina);
bloc area s itus ului glicinei la nivelul
rec eptorilor NMDA (felbamat);
bloc area rec eptorilor AMPA ,
inhibarea carboanhidrazei (topiramat).
Alte mecanisme

inhibarea c arboanhidrazei (sultiam,


acetazolamida)
Mg
++
Na
+
AGONISTS
GLU
Ca
2+
K
+
GLY





C las ific area medic aiei n func ie de s pec trul
ac iunii antiepileptic e
Medicamente active n marele ru
epileptic i n epilepsia psihomotorie

barbituric e (fenobarbital);
hidantoine(fenitoin);
pirimidindione (primidon);
dibenzazepine(carbamazepin);
acid valproic
Medicamente active n micul ru
epileptic

s uc cinimide (etosuximida,
morsuximida);
oxazolidindione (trimetadiona);
ac etazolamida;
acid valproic
Medicamente active n
status epilepticus

benzodiazepine i.v.
(diazepam,
clonazepam);
Medicamente active n
epilepsia parial,
focal

s ultiam;
vigabatrina;
lamotrigina.




55
Medicamente utilizate n crize majore
Fenobarbitalul
- realizeaz concentraii plasmatice constante la 14- 15 zile, cu variaii mari
individuale,
Indicaii:
-este activ n crizele majore i n epilepsia de tip Jacksonian, neinfluennd crizele
minore , activ n starea de ru epileptic,
-este de elecie la copii mici n marele ru epileptic, la care fenitoina provoac
frecvent reacii adverse,
- efecte secundare- dup administrare ndelungat, n tratament cronic:
- somnolen, mers ataxic,
- tulburri de utilizare a unor vitamine,
- anemie megaloblastic (tratament cu acid folic),
- osteomalacie (tratament cu vitamina D).
- la ntreruperea brusc a tratamentului cronic, apare sindrom de sevraj cu
convulsii tonico-clonice, ca urmare a sensibilizrii receptorilor glutamat-ergici,
- oprirea tratamentului nu se face brusc, iar trecerea la alt medicament se face
treptat pentru a preveni status epilepticus.
Atenie! La doze mari, este un puternic inductor enzimatic (al SOMH); induce
toleran dobndit ncruciat cu alte medicamente posibil asociate, care vor prezenta
eficacitate redus la dozele obinuite;
Ex: asocierea cu anticoagulante orale cumarinice, contraceptive orale, digitoxin,
lidocain, fenitoin, glucocorticoizi, etc.
Primidona
-parial se transform n Fenobarbital n organism, dar d i alt metabolit
-produce somnolen
-nu are aciune hipnotic
-se folosete n epilepsia grand mal i petit mal
Derivai de hidantoin
Fenitoina
-se folosete n crizele majore
-este mai selectiv, nu produce somnolen
-nrutete starea, n crizele minore
-activ n crizele electroconvulsive, (dar experimental nu este activ fa de
crizele produse de Pentetrazol)
Farmacocinetica:
-are absorie bun, lent, se leag de albumina plasmatic,
-inactivare prin biotransformare la nivel hepatic prin hidroxilare
Aceast cale de metabolizare poate fi saturat relativ uor.!!!
n consecin la doze terapetice mici sau medii, fenitoina nu satureaz aceast cale
de metabolizare iar viteza de biotransformare urmeaz o cinetic de ordin I, dependent
linear de concentraie.
La doze terapeutice mari, ce depesc capacitatea de epurare a sistemului, viteza
de biotransformare urmeaz o cinetic de tip Michaelis-Menten. n aceast etap,
creteri mici ale dozelor antreneaz creteri mari ale concentraiei plasmatice.

56

-T
1/2
=6-24 de ore (datorit particularitii farmacodinamice)
-interacioneaz cu alte medicamente ce se metabolizeaz la nivelul enzimelor
microzomiale hepatice.
Mecanism de aciune:
-stabilizarea membranei celulare care impiedic depolarizarea fiind blocant al
canalelor de sodiu.
Indicaii:
-epilepsie de tip marele ru epileptic ,crize majore, epilepsia psihomotorie,
-n nevralgia de trigemen
-n aritmii cardiace, fiind un antiaritmic din clasa I b ( deprim depolarizarea i
scurteaz repolarizarea).
Fenitoina are un potenial farmacotoxicologic ridicat!!!
Efecte secundare/ adverse:
-hiperplazie gingival,
-tulburri hematopoetice, -anemie megaloblastic- prin lipsa de acid folic (datorit
interferenei cu vitamina B12)
-tulburri nervoase (nervozitate, confuzie, halucinaii, ataxie, disartrie = articulare
defectoas a cuvintelor )
-tulburri de vedere, nistagmus, diplopie,
-distensie abdominal, pn la ileus paralitic letal
-hiperglicemie i glicozurie, prin inhibarea secreiei de insulin
-sindrom lupoid,
-hirsutism - (hirsutus pros ) - dezvoltarea precoce a corpului ,cu tulburri n
sfera sexual, obezitate i tulburri endocrine constnd ntr-o cretere exagerat a prului,
datorate - unei tumori a corticalei glandelor suprarenale - , la femei se observ
apariia caracterelor secundare de tip masculin, creterea mustilor , voce groas .
-efecte teratogene manifestate prin sindromul hidantoinic (fisuri palatine,
anomalii cardiace, cretere retardat, deficit mental)
- la doze mari ,i.v. rapid poate declana :
- hipotensiune arterial, deprimare respiratorie,
- fibrilaie ventricular ,n caz de tahicardie ventricular,
- oprirea inimii,
Contraindicaii: -insuficien cardiac ,insuficien renal,insuficien hepatic.
57
Carbamazepina (Stazepin, Finlepsin, Tegretol)
-este blocant al canalelor de Na, posibile i alte aciuni , GABA
- se metabolizeaz pe CYP 450 , utiliz. CYP 3 A 4 , este un inductor enzimatic,
crete metabolizarea unor medicamente ,ducnd la ineficien terapeutic,
Utilizri:
-are aciune anticonvulsivant marcat, n crize majore i epilepsia temporal
-nevralgie de trigemen
- este util - n diabet insipid hipofizar
- poate fi utilizat n depresie bipolar , ADHD, schizofrenie, ca tratament nu de
prim alegere ( nu de prim linie ),
Efecte adverse:
-acuze gastrice, tulburri neurologice, retenie de ap,
-hepatotoxicitate grav , care impune monitorizarea funciei hepatice,
-depresie respiratorie i com la administrare cronic,
-efecte teratogene ( spina bifida i malformaii cardiace)
-este un inductor enzimatic,crete metabolizarea unor medicamente ,scznd
eficacitatea acestora,
- la administrare mpreun cu fenitoin, sau fenobarbital, primidon, scade
concentratia plasmatic a carbamazepinei.
Oxcarbazepina, un analog al carbamazepinei,inductor enzimatic mai slab dect
carbamazepina, se poate utiliza n crize pariale, la adult dar i la copii peste 4 ani.
Topiramat- (Topomax)
- introdus n terapie din 1979,
- mecanismul de aciune nu este bine elucidat - proprietile lui presupun -
- blocant al canalelor de sodiu,i calciu voltaj dependente,
- crete activitatea GABA,
- inhib anhidraza carbonic, i
- acioneaz antagonist la nivelul unor subtipuri de receptori AMPA/ kainate ai
glutamatului.
- se utilizeaz n doze de 25,100,200 mg
- este un anticovulsivant , se utilizeaz n epilepsia copilului i la aduli,
- !!! cercetri recente arat c se poate utiliza i n alte patologii:- durere
neuropatic, migren, bulimia nervoas, tulburri obsesive-compulsive.
- efecte secundare / reacii adverse : parestezii, infectii ale tractului respirator,
diaree, anorexie, tulburri de memorie, confuzie .

Medicamente utilizate n crize minore
Derivai de oxazolidindion
Trimetadiona (Trepal)
-se folosete numai n crize minore, este activ i fa de Pentetrazol
-efecte secundare: tulburri de vedere, neurologice, hematopoetice
Derivai de succinimid
Etosuximida (Suxilep)
-este un preparat cu spectru ngust
-se utilizeaz n crize minore i combate crizele Pentetrazolice
Derivai cu structur diferit:
58
Acidul valproic
- util n toate formele de epilepsie !!!!
-se folosete valproatul de Na,
- bolnavul se evalueaz clinic- pentru c nu exist o corelare bun ntre
concentraiile plasmatice i efectele terapeutice ale acidului valproic,
-se utilizeaz n crizele minore dar i n crize majore, crizele mioclonice
Mecanism de aciune:
-interfereaz cu recaptarea i metabolizarea GABA, crete cantitatea de GABA la
nivelul fantei sinaptice, inhib i canalele de Na voltaj dependente,
- se administreaz - doze ntre 500- 3000 mg la aduli, iar la copii 30-40 mg / kg
corp / zi, la sugari 30 mg / kg corp /zi.
-efecte secundare multiple: efecte teratogene spina bifida ( defect congenital
care implic dezvoltarea incomplet a tubului neural sau a oaselor care l acoper-
traducere din latin inseamn coloan rupt-) ,malformaii la nivelul degetelor,
malformaii cardio-vasculare, orofaringiene.
- poate produce hepatotoxicitate ,rar dar foarte grav de aceea se impune
monitorizarea funciei hepatice.
Acetazolamida
- este un inhibitor de carboanhidraz
- este eficace n crize minore , dar are alte utilizri !!!
Gabapentin
- blochez canalele de calciu voltaj dependente, astfel poate s scad eliberarea
neurotransmiatorului glutamat ,
- creste concetraia de GABA,
- se utilizeaz frecvent n dureri neuropate ,n diferite stri de anxietate.

Alte medicamente antiepileptice
Sultiam
-inhibitor de carboanhidraz
-activ n crizele psihomotorii, crize Jacksoniene i crize generalizate
-unul din metabolii are proprieti antiepileptice.
Vigabatrina
Indicaii:
- n convulsiile tonico-clonice i
- n marele rau epileptic.
!! Nu are efect in micul rau epileptic
-este eficace n crizele pariale
-mecanism de aciune: inhib ireversibil GABA- aminotransferaza, enzima ce
degradeaz GABA- crescnd concentraia neuromediatorului.
Lamotrigin
-se folosete n crize partiale
-mecanism de aciune: impiedic eliberarea glutamatului, un neurotransmitor cu
rol excitator .
Levetiracetam
- bine tolerat, mecanismul de aciune nu este elucidat nc, dar nu acioneaz prin
blocarea canalelor de Na ,mecanism gabaergic, ori glutamat. Se utilizeaz n
59
crize pariale,refractare la alte medicamente,sau asociat cu alte
antiepileptice.n monoterapie nu s-a dovedit a fi eficace.
Tiagabin - crete concentraia de GABA (inhib recaptarea gabei) util n crize
pariale, refractare la alte antiepileptice.
Zonisamid- bine tolerat dar insuficient pentru monoterapie.
Felbamat
- blocarea receptorilor NMDA( N-methyl-D-Aspartat) , funcioneaz ca
antagonist al acestor receptori glutamat-ergici,
- se utilizeaz n monoterapie la aduli n crize pariale i la copii n crize pariale
i generalizate asociate cu sindromul Lennox Gastant (sindrom neurologic epilepsie
sever la copii,cu mioclonie ).
Diazepamul
-se folosete n starea de ru epileptic
Clonazepam (Antelepsin)
-benzodiazepin cu aciune antiepileptic marcat, este activ n toate formele de
epilepsie precum i n starea de ru epileptic,
Nitrazepam
- benzodiazepin , cu efect miorelaxant.
Lorazepam,- benzodiazepin cu afinitate bun pentru receptorii BZD, cu efect
sedativ, hipnotic cu aciune prin mecanism gabaergic.

Miorelaxante centrale

Strile spastice ale muchilor striai pot avea diferite cauze:
- traumatisme directe ale aparatului locomotor, musculare i osoase
- afeciuni reumatismale, boli cronice reumatice, lumbago, mialgii, miozite
- tulburri neurologice de origine piramidal, extrapiramidal, medular
- boli convulsivante infecioase: tetanus sau intoxicaii cu Stricnin
Miorelaxantele centrale diminu tonusul muchilor striai i inhib contractura
acestora acionnd la nivelul SNC. Ele blocheaz neuronii de asociaie din mduva
spinrii, trunchiul cerebral i centrii subcorticali, diminu sau abolesc reflexele
polisinaptice.
Neurotransmitorii spinali implicai:
- neuromediatorii excitatori ( acidul glutamic, acidul aspartic)
- substana P
- neuromediatori inhibitori - glicina-
-GABA ( acidul gama- amino-butiric) care asigur inhibiia presinaptic i
postsinaptic acionnd receptorii GABA B2 din heterosinapsele inhibitoare presinaptice
i receptorii GABA B1 din heterosinapsele inhibitoare postsinaptice.
La doze terapeutice influeneaz numai strile de hipertonie muscular, nu i
motilitatea voluntar. Ele pot impiedica aciunea convulsivant a Stricninei. Nu sunt
analgezice dect indirect, prin diminuarea contracturii.
Mecanisme de aciune:
-blocarea neuronilor de asociaie din centrii subcorticali, trunchiul cerebral,
mduva spinrii
60
-diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono- i polisinaptice (baclofen,
clorzoxazon)
-facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (BZD benzodiazepine.)
-agonist pe Rp. GABA
B
(baclofen)
-deprimarea neuro- receptorilor din fusul muscular , - mecanism periferic de
decuplare a procesului de excitaie-contracie, prin favorizarea reinerii calciului n
reticolul endoplasmatic (dandrolen)
Aciuni farmacodinamice:
-miorelaxant
-sedativ (slab, egal sau mai mare dect cea miorelaxant)
-efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii.
Indicaii:
-stri spastice dureroase ale muchilor striai indiferent de etiologie,
-miorelaxante n chirurgie, mai ales n chirurgia ortopedic,
Contraindicaii:
-miastenia gravis
-hipotonie
Preparate:
Guaiafenezina (Trecid)
-doza=200 mg
-este decontractant n afeciuni ale aparatului locomotor.
Clorzoxazona
-doza=250-500mg de trei ori pe zi
-are aciune decontracturant, miorelaxant
-inhib reflexele polisinaptice, dar nu inhib reflexele monosinaptice (reflexul
rotulian)
-indicat n stri spastice ale muchilor striai de etiologie divers,
- n spasme post-traumatice, (fracturi, luxaii, rupturi musculare ),sechele
traumatice, neurologice, reumatice, spasme reactive reumatice,
Posologie- 250-500 mg de 3 ori pe zi,la adult.
Tolperison (Mydocalm)
-doza 50-100mg de trei ori pe zi
-acioneaz la nivelul formaiunii reticulate
- inhib reflexele spinale via- blocarea canalelor de sodiu i calciu voltaj
dependente
-are efect nicotinolitic la nivelul receptorilor N colinergici din SNC
- se utilizeaz n tratamentul spasticitii i a spasmelor musculare.
Baclofen (Lioresal)
-preparat agonist GABA-ergic de tip B, la nivelul mduvei inhib reflexele
polisinaptice i monosinaptice,
-inhib eliberarea substanei P algice, la nivel spinal, prin mecanism agonist
GABA-ergic
- are aciune miorelaxant i analgezic,
-indicat n stri de spasticitate, sughi rebel.
-o alt indicaie este boala coreea Huntington-boal neurodegenerativ,
(distrugerea unor pri din creier sau degenerarea acestora),
61
-doza=5-10mg de patru ori pe zi
Supradozarea provoac: ataxie, dispnee, hTA intens, com.
Diazepam
-este un miorelaxant bun n stri de tensiune psihic nsoit de hipertonie
muscular, dar i n stri spastice de natur neurologic,
-inhib reflexele spinale mono- i polisinaptice
-aciunea se exercit asupra substanei reticulate, dar mai ales asupra mduvei
-se presupune c efectul miorelaxant s-ar datora aciunii GABA mimetic
indirect, adic mrete afinitatea pentru GABA a receptorilor GABA de tip A. Aceasta
duce la influx de clor i hiperpolarizarea membranei neuronale
-doza=2mg de 2 ori pe zi i se ajunge treptat la 10 mg de trei ori pe zi.
Oxazepam
- benzodiazepin cu timp de njumtire scurt, cu efect anxiolitic bun dar i cu
efect miorelaxant relativ bun-
Tetrazepam
-are proprieti asemntoare Diazepamului
Indicaii : -contracturi dureroase de diverse cauze, traumatisme, lombalgii, se
asociaz kinetoterapiei,
Posologie : p.o. 50 mg seara la culcare, sau doze uor crescnde de la 25 mg
treptat pn la 100 mg pe zi n trei prize.
- reacii adverse :
-hipotonie muscular
-somnolen, senzaie de beie (precauie la conductorii auto)
-la vrstnici, paradoxal, iritabilitate, agitaie, agresivitate.
Contraindicaii : - miastenie, insuficien respiratorie, insuficien hepatic ,
insuficien renal sever, sarcin primul trimestru, risc teratogen, alptare.
Nu se asociaz cu alcool.
Meprobamat
-miorelaxant bun, vezi hipno-sedative.
Carizoprodol
-este mai activ ,este un prodrug,
-este un relaxant muscular cu aciune central,
- alte efecte : analgezic, anxiolitic, dar nu se utilizeaz n tratamentul acut al
durerii, doza 350mg de 3-4 ori pe zi .
Dantrolenum
- acioneaz prin mecanism periferic de decuplare a proceselor de excitaie
contracie, la nivelul musculaturii striate, prin favorizarea reinerii calciului n reticolul
endoplasmatic, - scznd concentraia de calciu intracelular.
-este activ n spasme musculare traumatice, n scleroza multipl,
-acioneaz direct asupra musculaturii striate.
-poate produce efecte adverse : -centrale- depresie, confuzii, halucinaii, insomnii,
- la nivel gastro-intestinal anorexie, vom, crampe abdominale, diaree.
Tizanidina
-este utilizat n stri spastice asociate cu scleoz multipl, poate cauza hTA
(agonist alfa 2 adrenergic central), inhibitor enzimatic pe CYP 1A2 - utilizarea
concomitent cu fluvoxamina - conc.plasmatic ,fluorochinolonele..
62

MEDICAIA ANTIPARKINSONIAN

BOALA PARKINSON

1. Consideraii generale
Baze fiziopatologice:
hipofuncie dopaminergic n sistemul nigro-striatal, nsoit de o
hiperfuncie colinergic (dezechilibru ntre neuromediatori = DEFICIT de
DOPAMIN vs. EXCES relativ de ACETILCOLIN);
Etiologie:
parkinsonism secundar (postencefalitic, aterosclerotic, iatrogen);
parkinsonism idiopatic (boala Parkinson paralizia agitant)
- HIPERACTIVITATEA COLINERGIC = tremor, rigiditate, sialoree ;
- HIPOACTIVITATEA DOPAMINERGIC = tremor, rigiditate
2.Manifestri clinice
3 tulburri motorii caracteristice:
TREMOR al extremitilor;
HIPERTONIE (= rigiditate);
HIPOKINEZIE (consecina rigiditii).
simptome asociate;
SIALOREE (simptomatologie vegetativ de tip colinergic);
tulburri psihice (= pot evolua spre psihoze sau demen);

Alte simptome asociate:
- tulburri de echilibru;
- dureri ale muchilor scheletici (consecina hipertoniei);
- poate apare i ca sindrom n urma unor encefalopalii virusale.
n boala Parkinson - au loc - distrugeri de neuroni dopaminergici n substana
neagr, cu degenerescena fasciculului nigrostriat i reducerea nivelelor de dopamin,
nsoit de hipoactivitate dopaminergic, n corpul striat i alte zone subcorticale
motorii din sistemul extrapiramidal, ce controleaz funcia musculaturii striate.
- neuronii dopaminergici- elibereaz dopamin - exercitnd un efect inhibitor
asupra neuronilor colinergici (care au punct de pornire c. striat ).
- consecina - este tulburarea dintre sistemele dopaminergic i colinergic, cu
instalarea unei hiperactiviti colinergice.
Medicaia anticolinergic amelioreaz bine starea bolnavilor parkinsonieni.
Medicaia dopaminergic ( dopamina fiind mediatorul n transmisia dopaminergic.)a
fost iniiat n 1960 pe baza constatrilor c n corpul striat al bolnavilor cantitatea de
dopamin este foarte redus.
Tipuri de parkinsonism:
parkinsonism secundar (postencefalitic, aterosclerotic,toxic,
medicamentos prin neuroleptice- care acioneaz predominant prin
blocarea receptorilor dopaminergici D
2
);
parkinsonism idiopatic (boala Parkinson paralizia agitant)

63








Pe plan neurochimic n toate formele sindromului parkinsonian exist o scdere a
dopaminei n locus niger, corpul striat (nucleu caudat, putamen) i alte zone subcorticale.
Manifestrile bolii reflect tulburarea echilibrului normal ntre sistemele colinergic i
dopaminergic, prin carena n dopamin i excesul relativ al acetilcolinei (micorarea
controlului dopaminergic inhibitor cu creterea controlului colinergic excitator).
- Hiperactivitatea colinergic a neuronilor striatali determin rigiditate i tremurturi,
- Carena dopaminei duce la akinezie, lentoare, deprimarea psihicului.
Experimental cercetarea antiparkinsonienelor este mai dificil dect a
anticonvulsivantelor.
Nicotina, inj. i.v. produce tremurturi ale extremitilor i rigiditate, urmate de
convulsii tonico- clonice. Substanele care antagonizeaz efectul nicotinei sunt active n
parkinson.


64
F armac ologia trans mis iei
dopaminergic e
Sinteza dopaminei

Dopamina provine din tirozin


via DOPA (sub aciunea
succesiv a tirozin-hidroxilazei i a
DOPA-decarboxilazei);
DOPA-dec arboxilaza are o
specificitate de substrat redus
(aromatic L -aminoacid
dec arboxilaza)
Eliberarea i
interaciunea cu
receptorii

dup eliberare, dopamina acioneaz 2 tipuri de receptori:


D
1-like
(D
1
i D
5
) (c uplai c u G
s
) sensibili la concentraii micromolare de
dopamin;
D
2-like
(D
2
, D
3
i D
4
) (c uplai c u G
i
) - sensibili la concentraii nanomolare
de dopamin;




F armac ologia trans mis iei
dopaminergic e (II)
Inactivarea dopaminei

are loc pe 2 ci:


prin metabolizare:
sub aciunea MAO, izoenzima MAO-B
(monoaminooxidaza B din mitocondrii) i a COMT
(catecol-orto-metil-transferaza din citoplasm) ;
prin recaptare de neuronii dopaminergici
pres inaptici.





65
1.Medicaia dopaminergic

a).Medicamente ce influeneaz pozitiv metabolismul dopaminei
- medicaie de substituie - nlocuirea dopaminei deficitare.
LEVODOPA pentru c DOPAMINA nu poate ptrunde n SNC
- inhibitor al MAO B localiz. selectiv n neuronii dopaminergici.
SELEGILINA, SAFINAMIDA ( care ar aciona i prin inhibarea recaptrii dopaminei i
a eliberrii de glutamat) reprezint o speran n tratamentul bolii Parkinson.
- inhibitori selectivi ai COMT(TOLCAPON, ENTACAPON)
- crete eliberarea Dopaminei (cantitatea de Dopa care mai exist n creier)
- posibil - antagonist al Rp. NMDA (N metil D-aspartat); are capacitatea de a favoriza
eliberarea dopaminei n striatum avnd i proprieti anticolonergice - slab agonist
dopaminergic AMANTADINA (Viregyt), MEMANTADINA, RIMANTADINA

b).Agoniti dopaminergici D2
-derivai semisintetici i sintetici ai alcaloizilor din ergot
- DIHIDROERGOCRIPTINA, BROMOCRIPTINA ,
- PERGOLID ( PERMAX ),
- LISURID ,
- LERGOTRIL,
- CABERGOLINA ( DOSTINEX )
- derivai piperazinici - PIRIBEDIL -
- derivai nonergolinici- PRAMIPEXOL (MIRAPEXIN ) , ROPINIROL (REQUIR )

2.Medicaia anticolinergic
-anticolinergice centrale:
-TRIHEXIFENIDILIUM (ROMPARKIN ),
-BENZTROPINE MESYLATE ( COGENTIN),
-DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE (BENADRYL)- este i un
antihistaminic H1 blocant din prima generaie cu proprieti anticolinergice marcate.
- BIPERIDEN (AKINETON ) - agent anticolinergic
- METIXEN (TREMARIL) metixen ( tremaril )- cu efect anticolinergic

3.Alte antiparkinsoniene
- DIETAZINA (DIPARKOL, DIPARKIN) dietazina (diparkol, diparkin )
- BUDIPINA - (BUDIPINE ) un nou agent antiparkinsonian- al crui
mecanism nu este cunoscut, s-au propus mai multe mecanisme, aciune
anticolinergic, aciune dopaminergic indirect, prin creterea eliberrii de
dopamin n veziculele presinaptice, precum i inhibiie selectiv a MAO-B.



66
O H
O H
C
H
2
C
H
NH
2
COOH
O H
O H
C
H
2
C
H
2
NH
2
O H
O H
C
H
2
C
H
2
CHO
O H
C
H
2
C
H
NH
2
H
3
CO
COOH
C
H
2
C
H
2
O H
O H COOH
L-DOPA
3 metoxi-L-DOPA
DOPAMINA
3,4-dihidroxi-feniletilaldehida acid 3,4-dihidroxi-fenilpropionic
DOPA-decarboxilaza
COMT
MAO-B
TOLCAPON
ENTALCAPON
BENSERAZID
CARBIDOPA
SELEGILINA
(-)
(-)
(-)


1.LEVODOPA I ALTE STIMULANTE ALE SISTEMULUI DOPAMINERGIC

Antagonizeaz hipokinezia i rigiditatea.
LEVODOPA-
- este precursorul fiziologic al dopaminei n reaciile de biosintez a catecolaminelor,
- dopamina ca medicaie de substituie- nu este eficace , deoarece nu traverseaz
bariera hemato-encefalic,
- se absoarbe bine , este parial inactivat prin decarboxilare se transform n
DOPAMIN dar numai o mic parte ajunge la creier.
- levodopa traverseaz bariera hemato-encefalic.
- inhib secreia hipofizar de prolactin,consecina stimulrii dopaminergice,la nivel
hipotalamic
- se administreaz n doz mare, aproximativ 3g/zi ;
- efecte secundare : Levodopa este greu de mnuit terapeutic !
Efecte secundare:
- obinuin cu diminuarea intensitii i duratei efectului,
- efecte centrale: insomnie, tulburri neuropsihice, fenomene hiperkinetice,
grea.
- produce obinuin cu diminuarea intensitii i duratei efectului, la tratament
ndelungat (cca 2 ani)
- are efect on off (fluctuaii mari ale strii bolnavului, pe parcursul unei zile),
care se intensific treptat, devenind excesiv i fcnd tratamentul inoperant,
- micri anormale de tip coreiform, consecin a manifestrii unei hiperfuncii
dopaminergice n putamen (clipire, deschiderea gurii, rotaii spontane ale
trunchiului, membrelor i capului, cu nclinarea lui; dispnee prin diskinezia
67
muchilor respiratori); efecte care pot apare dup 2 ani de tratament, se
manifest la 1-4 ore de la administrare i limiteaz creterea dozelor .
! tratamentul nu se ntrerupe brusc, ci prin reducerea dozelor treptat pentru a
preveni efectul rebound akinetic sever.
- disconfort, grea , anorexie, vom, constipaie,
- hipotensiune,tahiaritmii, ameeli chiar lipotimie, tulburri de somn, micri
anormale involuntare.
- Levodopa- acioneaz n parkinsonismul aterosclerotic, are o aciune mai slab n
parkinsonismul postencefalic ,
- Levodopa - este - ineficace n parkinsonismul medicamentos !!!
- efectele sunt mai intense n primii ani de tratament, eficiena se manifest dup 5-6 ani
de tratament,
- nu mpiedic progresiunea bolii !!!

- sintetizarea unor inhibitori periferici ai dopa decarboxilazei care inactiveaz enzima n
esuturile periferice i mpiedic transformarea DOPEI n DOPAMIN n periferie este
mai redus , astfel o cantitate de Dopa devine disponibil pentru refacerea depozitelor de
dopamin din creer.
Inhibitorii de dopadecarboxilaz utilizai sunt : benserazida i carbidopa.
Preparate.: - benserazid (MADOPAR prep. = levodopa + benserazid)
100mg 25mg
- carbidopa ( SINEMET prep. = levodopa + carbidopa)
0,25g 0,025g

-activi numai n periferie, protejnd levodopa , de degradarea la nivel periferic.
Inhibitoare de dopa decarboxilaz, poteneaz levodopa.
Contraindicaii : n afeciuni cardiovasculare grave, psihonevroze, psihoze, leucopenie,
ulcer gastroduodenal, sarcin, insuficien renal, hepatic, cardiac, infarct recent.
- influeneaz rigiditatea i akinezia, mai puin tremorul.
- procesul degenerativ progreseaz NU mpiedic progresiunea bolii.
Interaciuni: - sinergism: cu simpatomimeticele-risc de aritmii-
- cu IMAO criz de HTA,datorit creterii nivelului de catecolamine,
-antagonism: cu piridoxina efectul levodopei diminuat ,datorit stimulrii
biotransformrii n periferie.
SELEGILINA JUMEX, L- DEPRENYL,
- se asociaz cu Levodopa.
Prin biotransformare se transform n amfetamin i metamfetamin, fr efecte de tip
amfetaminic la doze terapeutice.
Doze= 5mg pn la 10mg.
n cazuri mai uoare se administreaz singur, protejeaz cantitatea de DOPA.
Inhibitor selectiv al MAO tip B - care diminu metabolizarea dopaminei prin
dezaminarea oxidativ .
Crete tonusul dopaminergic, nu influeneaz Rp.dopaminergici.
Avantaje:
-tratamentul precoce cu selegilin ntrzie cu 6-9 luni nevoia tratamentului cu levodopa;
68
-asocierea selegilinei n tratamentul cu levodopa, amelioreaz unele efecte secundare ale
levodopei: obinuina i efectul on-off
Atenie !!! a nu se depi dozele zilnice uzuale 5mg de 2 ori pe zi,pentru a preveni
efectele de tip amfetaminic.
n caz de supradozare apar efectele de tip amfetaminic: agitaie psihomotorie, anxietate,
insomnii, halucinaii.
Administrarea combinaiei Selegilin i inhibitori ai recaptrii serotoninei pare a fi bine
tolerat la pacienii cu boal Parkinson- cu toate acestea administrarea concomitent - a
acestor medicamente trebuie fcut cu precauie-
TOLCAPON, ENTACAPON
- sunt inhibitori de COMT,ce metabolizeaz levodopa i dopamina n periferie,
mpiedicnd conversia levodopei la 3-O- methyl DOPA , crescnd astfel concentraia
plasmatic a levodopei care ajunge apoi n SNC.
- se indic n boala Parkinson - n asociere cu levodopa i inhibitorii de dopa-
decarboxilaz ducnd la reducerea dozei de levodopa.
Tolcapon- prezint hepatotoxicitate ca i reacie advers, de aceea se prescrie numai
pacienilor care nu rspund la alte terapii,dar cu monitorizarea funciei hepatice.
Entacapon- nu prezint astfel de reacii adverse, este disponibil i n combinaii de doze
fixe mpreun cu levodopa/carbidopa/entacapone ( STALEVO ).
AMANTADINA
- elibereaz cantitatea de Dopa stocat la nivel cerebral , favorizeaz eliberarea
dopaminei n striatum , are i proprieti anticolonergice-
- se asociaz cu Levodopa pentru c acioneaz sinergic;
- are aciune pe virusul gripal de tip A.
- favorizeaz sinteza presinaptic i eliberarea dopaminei (DA)
- acioneaz antagonist pe Rp. NMDA (N- metil- D- aspartat)
- se utilizeaz n doze de : 100mg x 2-3ori / zi.
- are i efect analgezic util n durerea neuropat.
-efecte secundare / adverse : efecte centrale datorate activitii dopaminergice i
adrenergice , includ: nervozitate, anxietate , agitaie, insomnie, dificulti n concentrare,
foarte rar s-a descris sindrom Steven Johnson,sau tendin de suicid.
BROMOCRIPTINA PARLODEL,
(bromo-2-ergocriptina)
-antiparkinsonian, un agonist al Rp. dopaminergici activarea Rp. dopaminergici
- inhib secreia de prolactin din hipofiz,
- scade hiperprolactinemia fiziologic ( sarcina, alptare )
- scade hiperprolactinemia patologic, inhib secreia de STH la acromegali,
Indicaii: n boala Parkinson, n suprimarea lactaiei, n acromegalie, amenoree,
galactoree,
- n boala Parkinson are -efecte comparabile cu LEVODOPA, ac. 6 -8 ore
Contraindicaii.: ulcer gastro-duodenal.
LISURIDUM , LYSENIL, derivat ergotic semisintetic cu efecte dopaminergice i
serotoninergice postsinaptice. Util n doze de 5mg/zi asociat cu Levodopa.
PERGOLIDUM derivat ergotic sintetic.
Doza de 1mg este echiactiv cu 10mg bromocriptin.
Efecte bune la 2-4mg/zi asociat cu levodopa.
69
Agonist dopaminergic Rp. D
1
, D
2
.
PRAMIPEXOLE (MIRAPEXIN)
medicament nou introdus, agonist al receptorilor D2, D3, D4 dopaminergici.
- de asemenea este agonist slab al receptorilor serotoninergici, i alfa 2 adrenergici.
- se mai utilizeaz i ca antidepresiv, n depresie bipolar,
Efecte secundare: dureri de cap, oboseal neobinuit, hiperalgezie, vom, sedare sau
somnolen, scderea apetitului,cu scderea n greutate, hipotensiune ortostatic, uneori
halucinaii.
2. MEDICAIA ANTICOLINERGIC
Combate rigiditatea, tremorul, sialoreea.
Nu influeneaz hipokinezia (lipsa micrilor spontane).
Extr. belladon, Atropina.
Anticolinergice centrale.
TRIHEXIFENIDIL ROMPARKIN 2-10 mg/zi.
- antagonizeaz intens hipertonia, moderat tremorul i slab hipokinezia,
- sialorea este antagonizat, diminuat foarte mult,
Indicaii:
- n forme incipiente de Parkinson, mai ales cnd predomin hipertonia,
- n asociere cu Levodopa, pentru reducere dozelor,
-n sindromul extrapiramidal indus de medicaia neuroleptic, cnd necesit doze mai
mari
-are tolerabilitate mai bun dect stimulantele sistemului dopaminergic, dar eficacitate
inferioar,
Efecte secundare:
- de tip anticolinergic periferic - uscciunea gurii, constipaie, tulburri de miciune,
cicloplegie cu tulburri de vedere.
La parkinsonieni produce efecte pozitive n 50 75% din cazuri scznd rigiditatea
muscular, ameliornd mersul i starea general; diminueaz secreia salivar.
- este mai activ n parkinsonismul postencefalic dect n cel aterosclerotic.
- efectele periferice sunt asemntoare atropinei, dar mai slabe
- 1/2 din aciunea antispastic a atropinei.
- 1/3 din aciunea midriatic; 1/8 din aciunea hiposecretorie.
- este indicat bolnavilor n general - sub vrsta de 65 de ani
Contraindicaii.: glaucom, adenom de prostat, epilepsie.
ATROPINA
- este eficace n doze mari, mai ales contra hipertoniei, dar amelioreaz
hipokinezia,sialoreea i comportarea bolnavilor, fr a modifica evoluia bolii.
Posologia: se ncepe cu doze mici 1/4mg pn la 5- 10mg/zi, la aceste doze aprnd
efecte adverse tipice.
BENZATROPINE MESYLATE ( COGENTIN)- compus cu aciune anticolonergic,
antihistaminic central , antagonizeaz efectele acetilcolinei, reechilibrnd uor balana
acetilcolina/dopamin
-se utilizeaz n parkisonism i dystonie ( tulburare n reglarea inervaiei tonice a
musculaturii netede sau striate , musculatur deformant) .
DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE (BENADRYL)- este i un
antihistaminic H1 blocant din prima generaie cu proprieti anticolinergice marcate.
70
BIPERIDEN (AKINETON ) - agent anticolinergic
- antiparkinsonian cu aciune central predominant pe Rp.M1 pe care i blocheaz,
cu aciune predominant anticolinergic, indicat n parkinsonism idiopathic,
postencefalitic i arterosclerotic.
- contraindicat n glaucom, ileus, tahicardie.
METIXEN (TREMARIL) este o tioxanten cu efect anticolinergic .

3 . ALTE ANTIPARKINSONIENE
DIETAZINA DIPARKOL
Clorfenoxamina (antihistaminic)-miorelaxant central, util n parkinson.
Amfetaminele, elibereaz DA i NA presinaptic i elimin recaptarea dopaminei;
amelioreaz starea general, energia, somnul, efect slab asupra rigiditi.
- in parkinsonismul idiopatic produc ameliorri 20%.
- datorit dependenei nu sunt utile terapeutic.




NEUROLEPTICE

Sunt psihofarmaconi cu ajutorul crora se obine remisiune n boli mintale (psihoze).
Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburari de ordin calitativ ale proceselor
psihice.
! Bolnavul nu este contient de boala sa.
Efecte:
- efect antipsihotic
- au efecte neurovegetative marcate ( spre deosebire de anxiolitice care au efecte
neurovegetative mai reduse)
- la doze mari produc tulburri motorii extrapiramidale (parkinsonism medicamentos).
In etiologia psihozelor, respectiv a schizofreniei, sunt implicate:

1. Hiperreactivitatea transmisiei dopaminergice, in special din sistemul frontal
mezocortical i mezolimbic, mediat de creterea densitii receptorilor dopaminergici
D2 ,asociat cu simptomele floride ale schizofreniei :
-excitaie psihomotorie
-tulburri de gndire
-halucinaii
-delir.
2. Hiperreactivitatea transmisiei serotoninergice, n sistemul mezolimbic,mediat de
receptorii 5-HT2A , este - asociat cu simptomele negative ale schizofreniei:
-apatie
-izolare
-lentoare in vorbire



71

Psihozele (bolile mintale) pot fi:
endogene (ereditatea are rol marcant), schizofrenia fiind cea mai frecvent.
psihoze exogene sau organice cnd tulburrile psihotice apar datorit unor
tulburri organice (ex. sifilisul, alcolism,dependen de droguri..)
Schizofrenia- boal psihic cu evoluie de obicei progresiv,caracterizat prin disocierea
psihicului, autism, gndire paralogic, idei delirante ,automatism mintal, halucinaii
auditive,tulburri catatonice- cu - evoluie ctre o stare demenial.
Clasificarea psihozelor:
schizofrenii(dezorganizat, paranoic, nedifereniat,..)
tulburri paranoide (iluzionale,... predominante iluziile de persecuie)
tulburri schizofreniforme (similare cu schizofrenia dar de durat mai scurt)
tulburri schizoafective
psihoze atipice,
psihozele vrstelor naintate(pe fond de anomalii cerebrale peste 60 de ani )
tulburri psihotice reactive,de scurt durat,consecin a stresului psihologic.
n fiziopatogenia psihozelor sunt incriminate hiperfunciile :
--dopaminergic i serotoninergic.

Transmisia dopaminergic: - neuromediatorul chimic dopamina-
Receptorii dopaminergici se difereniaz n funcie de sistemul efector-
- familia D1-cuplat cu AC prin proteina Gs (receptori post sinaptici D1,D5)
ceea ce va duce la creterea de AMPc intracelular , Calciu,
- familia D2- cuplat cu AC negativ prin proteina Gi (receptori post i
presinaptici D2, D3, D4 ) cu scderea intracelular de AMPc, amplificarea
curenilor de potasiu.
Afinitatea dopaminei este mai mare pentru receptorii D2 comparativ cu receptorii D1.
Distribuia receptorilor dopaminergici n creier:
- D1 se gsesc n neocortex, striatum
- D2 - striatum, SN substana nigra, glanda pituitar(hipofiza),
- D3 - nucleul accumbens, tuberculul olfactiv, hipotalamus,
- D4 - cortexul frontal, medulla, creier,
- D5 - hippocampus, hipotalamus













72

- Cile dopaminergice centrale







Transmisia serotoninergic :
- neuromediatorul chimic serotonina- sau 5- hidroxitriptamina,
Se cunosc 7 tipuri de receptorii serotoninergici 5- HT 1 - 5-HT7 fiecare dintre acetia
avnd i subtipuri de receptori.
Receptorii 5- HT 2A sunt implicai n tulburrile psihomotorii.
Distibuia receptorilor serotoninergici n creier:
Receptorii 5- HT 2A se gsesc n nevrax scoara cerebral-
- Sunt receptori membranari cuplai cu proteinele Gq
- Stimularea Rp. 5-HT 2A duce la creterea activitii PLC , care va favoriza
hidroliza fosfatidil inozitol difosfatului ( PIP2) n inozitol trifosfat (IP3) i
diacilglicerol (DAG). Inozitol trifosfatul va elibera Ca din reticolul
sarcoplsmatic (RS) .


73
Interrelaii dopamin/serotonin
la nivel SNC


Simptomatolgia psihozelor:
. n domeniul percepiilor apar:
- vedenii stranii,
- halucinaii auditive, vizuale.
- n domeniul gndirii pot apare :
- idei delirante,
- obsesii,
- idei rupte de realitate.
-tulburri privind orientarea i contiena
bolnavul este dezorientat n timp i spaiu,
- iar contiina poate fi degradat pn la incontien.
- tulburri de afectivitate
-team, fric,
-alteori starea euforic, stare maniacal,
-stare depresiv cu apatie, cu sentimente de ur, cruzime.
- tulburri comportamentale
- agitaie psihomotorie, stare agitat a bolnavului;
- manifestri de agresivitate,
- comportament caracterizat prin inhibiie psihomotorie,
- autism (stare de negativism)
Neurolepticele combat toate aceste simptomele .
Demena ns nu poate fi combtut de ctre neuroleptice.

74

Efectele generale ale neurolepticelor :

1.Efect deprimant psihomotor
- produc o scdere marcat a activitii motorii
- cu pstrarea echilibrului i coordonrii micrilor
- comportamentul agresiv este inhibat de neuroleptice - inhibarea reflexelor
condiionate
- fr a modifica reacia necondiionat,
- inhibarea activitii de explorare (reflex condiionat nscut)
- apariia catalepsiei (pstrarea poziiei bizare, incomode)
- scderea dinamogenezei (scade lentoarea gndirii, prezint dezinteres pentru mediu)
- diminuarea afectivitii (reacii sentimentale sunt estompate i au efect antianxios)
- scderea vigilitii (nu sunt hipnotice i nu produc narcoz nici n doze foarte foarte
mari)
- pe EEG- se nregistreaz - unde- cu amplitudine mare i frecven sczut unde
caracteristice perioadei adormirii.
Interaciuni cu ali ageni:
- antagonismul fa de amfetamin,
- antagonismul fa de amine biogene neurotransmitoare,
- poteneaz deprimantele centrale.

2. Efectul antipsihotic
- efect calmant linititor fa de bolnavii cu agitaie psihomotorie.
- remisiunea se obine dup 10-20 zile de tratament (pentru ca n aceast perioad
gndirea patologic a bolnavului s se restructureze )
- meninerea remisiunii necesit un tratament permanent, ce permite reintegrarea
bolnavului n societate.

3. Efecte neurovegetative
- vasodilataie periferic cu scderea T.A., accentuat n ortostatism
- frecvena cardiac crete prin deconexiune vegetativ
- produc uscciunea gurii, constipaie,
- cresc pofta de mncare,
- tulburri de vedere.
- efectul antivomitiv (combat greaa produs prin stimulul chimic, anticanceroase)
- combt sughiul,
- deprim capacitatea de termoreglare a organismului,
- individul poate fi refrigerat-
- cu neuroleptice se poate realiza - hibernaie artificial - scad capacitatea de
termoreglare o organismului prin alterarea mecanismelor termoreglatoare din
hipotalamus.

4. Efecte endocrine
- crete secreia de prolactin
- galactoree
75
- scade secreia hormonilor gonadotropi producnd tulburri menstruale
- mobilizarea de ACTH prin ageni stresori ( stress) este atenuat, ACTH ul
- inhib secreia de hormon tireotrop.
.
5.Efecte neurologice:
Tulburri motorii
Neurolepticele n doze mari necesare n psihiatrie - produc - tulburri motorii, diferite
n funcie de clasa de compui -
Tulburrile motorii pot fi ncadrate n 4 grupe:
A. Fenomene parkinsoniene sau Sindromul Parkinsonian: apare dup administrare
prelungit mai ales a neurolepticelor clasice butirofenone,fenotiazine piperazinice...
- tulburri extrapiramidale
- rigiditate, hipertonie, hipokinezie,
- tremor, facies imobil.
O tulburare nrudit cu parkinsonismul este tremorul perioral (sindromul iepurelui) care
poate apare dup mai multe luni de tratament cu neuroleptice ca : -haloperidol,
fluphenazin, pimozid- (atenuat prin medicaie antiparkinsonian - anticolinergice).
B. Acatisia - se caracterizeaz prin nelinite i agitaie motorie, este o tulburare
extrapiramidal manifestat prin hiperkinezie ( cu tendin de micare continu).
Apare n cursul primelor 2 luni de tratament.
C. Reacii distonice acute manifestate prin:
-spasme tonice,
-grimase faciale,
-crize oculogire.
D. Diskineziile tardive reprezint o complicaie grav.
Apar dup o administrare ndelungat afectnd 40% din bolnavii tratai cronic.
Apar:
-micri de masticare,
-micri ale limbii,
-grimase faciale.
Anumii bolnavi dezvolt sub tratament neuroleptic sindromul neuroleptic malign,
caracterizat prin:
rigiditate muscular,catatonie, stare cataleptic,
hipertermie,transpiraie cu deshidratare,
stare confuziv,status mental alterat,
disfuncii vegetative
mortalitate ridicat peste 10%,
Se impune oprirea tratamentului.
Se manifest de obicei la supradozare.
Semnele clinice sunt : HTA sau hTA , tahicardie, transpiraii, rigiditate generalizat,
instabilitatea fuciilor vegetative, deshidratare.
Factori de risc - utilizarea concomitent a unor medicamente ce pot s creasc riscul:
litiul,sau ageni . ???? (prometazina, metoclopramida, clozapina, risperidona,olanzapina)
Tratamentul cu Dandrolen sau Bromocriptin ( agoniti dopaminergici) poate fi util
,sau benzodiazepine (lorazepam ,clonazepam), carbamazepina.

76
Mecanism de aciune:
Au aciune antidopaminergic prin blocarea Rp. dopaminergici.
Rp.D1 cuplati cu proteine Gs cu cresterea AMPc.
Rp.D2 cuplai cu proteine Gi. , stimularea lor induce o scdere a AMPc n neuronii
postsinaptici
Apomorfina stimuleaz Rp. D2 i D1 dopaminergici, iar Sulpiridul antagonizeaz Rp.
D2 dopaminergici.

Neurolepticele:

I. Blocheaz Rp.D2 dopaminergici de la nivelul a 3 sisteme dopaminergice:
a) - Sistemul mezocortical-mezolimbic , ceea ce explic efectul antipsihotic
-efect ANTIPSIHOTIC- este deci - corelat cu blocarea receptorilor D
2
-dopaminergici de
la nivel mezolimbic - mezocortical;
- acioneaz predominant asupra simptomelor pozitive floride: halucinaii, delir;
b) - Sistemul nigrostriatal, - blocarea Rp.D2 la acest nivel duce la
tulburri motorii extrapiramidale, akatizie, crize oculogire, grimase faciale ( la iniierea
tratam.)
c) - Sistemul tuberoinfundibular situat n hipotalamus, blocarea Rp. D2
produc efecte endocrine, efecte neuro-vegetative marcate;
prolactinemiei sindrom amenoree-galactoree;
ginecomastie, tulburri de dinamic sexual (inhibarea ejaculrii,
impoten)
- efectul antiemetic - corelat cu blocarea receptorilor D
2
-dopaminergici de la
nivelul chemoreceptorilor zonei chemodeclanatoare a vomei din bulb (trigger
zone)
Antagonitii predominant D2 acioneaz- n special pe simptomele floride ,ale
schizofreniei halucinaii, delir...
Blocarea receptorilor dopaminergici trebuie s aib o durat de 20 zile pentru obinerea
remisiunii.
n acelai timp crete turnoverul Dopaminei (crete sinteza, eliberarea Dopaminei ).
-produc creterea numrului de receptori dopaminergici.
Pe lng Rp. dopaminergici inhib i alte sisteme neurotransmitoare de la nivelul
sistemului nervos central.
II.Blocheaz receptorii alpha adrenergici- din substana reticulat activatoare bulbar,
Blocarea receptorilor alfa adrenergici se face la nivel central i periferic.
- produc sedare, somnolen prin blocarea receptorilor alfa adrenerg. de la nivel central
- hipotensiune ( hTA cu caracter ortostatic) - prin blocarea receptorilor din periferie.
III. Blocheaz parial i receptorii colinergici
- uscciunea gurii, hiposalivaie,constipaie, dificultti de miciune, tulburri de vedere.
- scderea vigilitii datorit blocrii Rp. colinergici din formaiunea reticulat,
- aciunea anticolinergic- antimuscarinic, diminu efectul nedorit extrapiramidal,
datorit unei dominane funcionale colinergice consecutive blocajului dopaminergic.
IV.Blocheaz receptorii serotoninici- cu influenarea centrilor vegetativi din
hipotalamus, cu creterea poftei de mncare (efect orexigen),
- blocarea receptorilor 5-HT2, la nivel central are ca urmare efect antipsihotic,
77
Antagonitii predominant 5-HT 2A- acioneaz mai ales pe simptomele negative
ale schizofreniei apatie, izolare, greutate n vorbire.
V.Blocheaz receptorii histaminici rezultnd efect:
antivomitiv,
deprimant al vigilitii,
antialgic,
sedativ.
Pot avea aciune membran-stabilizatoare nespecific, biochimic scznd sinteza i
utilizarea ATP-ului n celule.
Utilizri terapeutice:
- n psihiatrie, psihoze agitate, schizofrenii, paranoia, stri maniaco-depresive,
la bolnavi excitai, bolnavi nevrotici, n tulburri neurologice cu hipermotilitate,agitaie,
- n anesteziologie ca premedicaie, anestezie potenat
- asociate cu antidepresive, n strile maniaco-depresive
- n sindroame dureroase ( potenarea analgezicelor).
- n cokteiuri litice (cu aciune mpotriva ocurilor).
Contraindicaii:
- n stri de intoxicaie cu substane deprimante centrale,
- la bolnavii cu afeciuni hepatice, renale,
- n tulburri de hematopoez.

Au un indice terapeutic bun deci o toxicitatea mic.
I.T. >100
n caz de supradozare apare hipotensiune .
Se administreaz noradrenalin sau cafein.
Efecte adverse:
hipotensiune,
somnolen,
tulburri digestive,
tulburri de vedere,
tulburri extrapiramidale,
tulburri endocrine;
icter colestatic poate apare la fenotiazine;
leucopenia complicaie periculoas;
tulburri de pigmentaie (la nivelul corneei, retinei);
tulburri cutanate (alergii, fotosensibilizare, depigmentaie).

CLASIFICARE

Din punct de vedere chimic:
1. Derivai de fenotiazin
- alifatice : Clorpromazina, Triflupromazina,Levomepromazina
- piperidinice: Tioridazina, Periciazina, Pipotiazina
- piperazinice: Trifluoperazina, Tioproperazina, Flufenazina, Perfenazina
2. Derivai de tioxantene
- Clorprotixen,
78
- Clopentixol,
- Flupentixol,
- Tiotixen
3. Derivai de butirofenone
- Haloperidol,
- Trifluperidol,
- Droperidol,
- Benperidol
- Fluanison
4 . Derivai difenil-butilpiperidinici
- Pimozid
- Fluspirilen,
- Penfluridol,
5 Derivai de benzamid i compui nrudii
-Sulpirid,
- Tiapirid
- Amisulpirid ,
6. Neuroleptice moderne
- Clozapina , Olanzapina, Loxapina, Clotiapina,
- Risperidona,
- Molindona, Oxipertina
7. Reserpina - se utilizez doar experimental-

Relatii structur chimic activitate biologic :
- nucleul fenotiazinic nu confer activitate







.
EX: Clorpromazina: R1 -CH2-CH2-CH2-NH-(CH2)2
- Distana de 2 atomi este caracteristic fenotiazinelor antihistaminice.
- R2 influeneaz doar intensitatea aciunii.
Acetia pot fi Cl, Br, CF3 sau metoxi.
Fenotiazinele cu caten piperazinic (R1) au poten mare
Deriv. de tioxanten:
- prezint C n loc de N iar catena lateral se leag prin dubl legtur (R1).
- efectele adverse sunt mai atenuate.





N
S
R2
R1
CH-R
S
R
79

Butirofenonele:




n funcie de aciune distingem:
1. Neuroleptce sedative cu efecte antiadrenergice mai puternice, prin blocarea
receptorilor alfa adrenergici, efectul antipsihotic mai slab,
-au efect linititor marcat, fiind indicate n stri de agitaie psihomotorie acut.
-efect secundar : somnolen, hipotensiune.
2. Neuroleptice incisive la care efectul antipsihotic este accentuat,intens fiind active
asupra simptomelor floride ale schizofreniei i n sindromul maniacal,
-sunt active n autism, indiferen afectiv,
-produc tulburri extrapiramidale;
- au efect sedativ foarte slab.

Descrierea principalilor compui

1.Derivai de fenotiazin

Fenotiazine alifatice: (neuroleptice sedative)
Clorpromazina Clordelazin, Plegomazin (inj.)
-Acioneaz mai puin pe receptorii dopaminergici i mai mult pe cei alpha adrenergici
-Se utilizeaz n psihoze, schizofrenie, la bolnavii agitai
D: 500mg/zi
-Se mai poate utiliza in preanestezie sau n cocteiluri litice,
Efecte secundare:
-hTA, somnolen, tulburri de vedere, tulburri endocrine, icter colestatic
-fotosenibilizare, depigmentaie.
Levomepromazina (Nozinan)
-are proprieti marcante sedative.
- are efect antianxios, util n psihoze i la bolnavii nevrotici
- are i un efect analgezic propriu
- produce rar tulburri extrapiramidale, somnolen
- se folosete n doze mari la bolnavii psihotici
D: o dat 25mg 300mg.
Doza pe zi la nevrotici: 2mg 5mg
Triflupromazina util n psihoze cronice- n doze de 100-200 mg , pn la 250 mg
Fenotiazine piperidinice: la doze mici sunt neuroleptice sedative-
Tioridazina (Melleril), efect sedativ marcat
La doze mici poate fi utilizat la bolnavii nevrotici.
-are proprieti anticolinergice intense, activitate ce contracareaz apariia tulburrilor
extrapiramidale.
La doze mari poate produce tulburri extrapiramidale, tulburri de pigmentaie mai ales
la nivelul corneei i retinei.
COC
H
2
C
H
2
C
H
2
F N
R
R
80
- se utilizeaz n tratamente cronice, doza /zi 600- 800mg/zi
- doza de ntreinere 200 300mg/zi.
- efect antianxios 5mg pn la 10mg/zi sau 2 3 ori/zi.
Periciazina efect sedativ marcat,util n tulburri de comportament.
Pipotiazina (utilizat sub form de palmitat)
-are efect antipsihotic marcat i de lung durat.
Fenotiazine piperazinice efect antipsihotic marcat, produc tulburri extrapiramidale
frecvente-
Trifluoperazin (Stelazine) 10-60mg/zi
-are proprieti anxiolitice, tip polivalent
Tioproperazina antipsihotic activ-
Flufenazina (LYOGEN, MODITEN)
antipsihotic foarte activ cu poten mare; 3-40mg/zi, doza de ntreinere 2-3mg/zi
Perfenazina
-antipsihotic marcat, anxiolitic activ, poten mare;
8-60mg/zi;
- ca antivomitiv 4mg de 3x pe zi

2. Neuroleptice tioxantenice:

-au efecte asemntoare cu fenotiazinele,
-efect antipsihotic mai intens dect n cazul fenotiazinelor,
-efecte adverse vegetative mai slabe,
-sindrom extrapiramidal prezent la cele incisive,
Clorprotixen (TRACTAN)
-neuroleptic sedativ util in doze :150-200mg/zi n delir cronic.
-Util n psihoze, insomnii severe
Clopentixol
D:75-100mg,
-are efect sedativ marcat
-produce tulburri motorii i reacii vegetative.
Flupentixol Fluanxol
antipsihotic polivalent, anxiolitic,n doze de 6-12mg.
Tiotixenul neuroleptic incisiv, antipsihotic marcat,(sindrom extrapiramidal)
D: 20-30mg/zi
- indicat n schizofrenie acut i cronic

3.Neuroleptice butirofenonice

-au poten mare, la dozele terapeutice efectele secundare fiind mai mici dect la
derivai fenotiazinici piperazinici.
-aciune antidopaminergic puternic,aciune neuroleptic dezinhibitoare incisiv,
-efect antipsihotic,antihalucinator foarte intens, antiautistic moderat,
-tulburri extrapiramidale foarte intense,
-efect sedativ slab,
Droperidol neuroleptic analgezic utilizat n neuroleptanalgezie.
81
Haloperidol antipsihotic de baz
-incisiv, utilizat n stri de autism,
-efectele neurovegetative sunt slabe;
-produce tulburri de vedere, tulburri motorii extrapiramidale;
-are efect antianxios, util n nevroze;
-are efect antiemetic marcat.
Doze=2-15mg/zi, doze mari n psihoze
- n nevroze 1mg de 2-3x/zi.
Trifluperidol
-are efecte vegetative nedorite,
-are potena cea mai mare,
-este antipsihotic marcat.
Doze=0,5-6mg/zi.
Benperidol, derivat de butirofenon, asemntor haloperidolului, utilizat n tratamentul
schizofreniei.
Fluanison, butirofenon cu efecte predominant sedative n stri de agitaie psihomotorie.


4.Deriv. difenil- butil piperidine

-neuroleptice apropiate d.p.v.chumic i farmacologic de butirofenone,
-antipsihotice polivalente, foarte potente i de durat lung,
-efect antihalucinator intens, efect antimaniacal i antiautistic moderat,
-tulburri extrapiramidale moderate,
-efect sedativ foarte slab,
Pimozid (ORAP), antipsihotic activ
-are proprieti antidopaminergice selective.
Doza = 5-20mg.
-Are proprieti antipsihotice durabile.
Penfluridol (SEMAP), neuroleptic incisiv,
-are proprieti antidelirante, antiautiste marcate.
Are efect de lung durat (1 sptmn).
Doza =10-40mg o dat/sptmn.
Fluspirilen (IMAP), durat lung,
- se administreaz o dat pe sptmn, 6mg-8mg-10mg i.m.
- i 2-6mg doza de ntreinere n schizofrenie.

5.Derivai de benzamid

-antagonist selectiv D2, neuroleptic dezinhibitor incisiv foarte puternic
-efect antipsihotic moderat,
-efect antiautistic foarte intens,
-efect antidepresiv,
-sindrom extrapiramidal moderat,
-efecte vegetative i sedative foarte slabe.
Sulpirid
82
- din punct de vedere structural - chimic - nrudit cu metoclopramida.
-se utilizeaz n tulburri nevrotice,
-mai mult n formele autiste
Se ncadreaz la limita medicaiei neuroleptice !
Amisulpirid
- antipsihotic atipic, este un antagonist al receptorilor D2 i D3, utilizat n tratamentul
psihozelor n schizofrenie, n tratamentul maniei bipolare, n doze mici se utilizeaz i n
depresii.

6. Neuroleptice moderne sau neuroleptice atipice

acioneaz preponderent prin blocarea receptorilor 5-HT2 serotoninergici i
n mod secundar a celor D2-dopaminergici , D1 sau D4 (n concordan cu
ipoteza serotoninergic a schizofreniei);
raportul afinitilor i a capacitii de blocare 5-HT2 /D2 este n general
superior valorii 10 /1
Se caracterizeaz / (deosebesc) fa de neurolepticele clasice prin:
inciden redus a reaciilor adverse extrapiramidale;
inciden redus a hiperprolactinemiei (cu excepia risperidonei )
efect sedativ redus,
Dezavantaj:
reacii adverse hematologice, inclusiv agaranulocitoz (mai ales la clozapin);
pre de cost ridicat!
-prin urmare produc mult mai rar fenomene extrapiramidale ns pot produce reacii
hematopoetice.
Aripiprazol (Abilify)- anpsihotic atipic- agonist parial pe receptorii D2, agonist parial
pe receptorii serotoninei 5HT-1A, dar i antagonist al receptorilor 5HT2A.-utilizat n
tratamentul schizofreniei, depreiei majore bipolare, iritabilitate asociat cu autism ,se
utilizeaz n boli psihiatrice grave i la copii cu autism.
Loxapina (Loxitane) ( dibenzoxazepine) antipsihotic polivalent, se metabolizeaz prin
N-demetilare la Amoxapin, un antidepresiv tetraciclic
-D: 50-150 mg
Clotiapina ( dibenzotiazepine) sedativ, anxiolitic, antidepresiv polivalent
Clozapina ( Leponex)( dibenzodiazepine) -util n schizofrenie i stri anxioase
-are aciune slab pe receptorii dopaminergici dar bun pe cei adrenergici, serotoninergici
i histaminergici.
- cu poten de 2 ori mai mare ca clorpromazina,
- n timpul tratamentului se va urmrii analiza sngelui, pericol agranulocitoz!!!
Olanzapina (Zyprexa) antipsihotic foarte bun, linititor, anxiolitic,
- acioneaz prin blocarea Rp. 5-HT 2 i mai slab pe Rp D2, influeneaz i Rp .alfa
adrenergici, poate da efecte secundare , sedare i hipotensiune ortostatic, la brbai
produce impoten.Crete nivelul de trigliceride, poate induce cetoacidoz diabetic.
Quetiapina (Seroquel ) mecanism asemntor neurolepticelor atipice , blocheaz Rp.
5-HT 2 , mai puin Rp. D2 , alfa adrenergici , acioneaz slab i Rp. H histaminergici.
83
Risperidona ( Rispolept ) utilizat n schizofrenie, depresie bipolar, autism, blochez
Rp. 5HT 2c , produce cretere n greutate,i Rp 5-HT2 A n urma cruia rezult efectul
antipsihotic,
- produce o serie de efecte adverse: akatisie, sedare disforie, disfuncii sexuale,
photosensibilitate, hiperprolactinemie,alte efecte.
Molindona (Moban) antipsihitic atipic, utilizarea este asociat cu scderea n greutate,
-neuroleptic polivalent cu poten mare 50-75mg/zi oral crescnd doza pn la100mg la
3-4 zile1
Ziprasidona(Geodon)- are un mecanism complex - indicat n tratamentul schizofreniei i
a strilor maniacale.


MEDICAIA ANTIDEPRESIV

TIPURI DE DEPRESII

1.Sindromul depresiv se distinge prin urmtoarele simptome:
- diminuarea tonusului neuro-psihic;
- stare depresiv (tristee, melancolie, deprimare);
- inhibiia proceselor gndirii (gndire greoaie, lips de imaginaie, scderea
concentrrii i memoriei);
- idei obsesive (pesimiste, de suicid);
- astenie psihomotorie (oboseal, adinamie, vorbire monoton);
- sau agitaie - neastmpr motor, uneori cu atitudine plngrea, abordnd subiecte cu
preocupri ipohondre ( n limba greac- hypochondria, fr. hypocondre- sindrom
caracterizat prin idei de imbolnvire cu caracter obsesiv ).
Simptome asociate:
-psihice: descurajare, insatisfacie, sentiment de vinovie
-tulburri de somn (hiposomnie intermitent i terminal)
-tulburri somatice:
dureri: cefalee, nevralgii, mialgii, dureri de tip reumatic
cardiace: palpitaii, dureri anginoase
respiratorii: dispnee, senzaie de constricie toracic
uro-genitale: dereglri menstruale, diminuarea libidoului etc.

2.Depresia tardiv, se distinge prin manifestarea fenomenelor depresive dup vrsta de
65 ani. Printre fenomenele clinice de depresie la vrstnici se menioneaz melancolia de
involuie, melancolia tardiv, depresiile psihogene, depresiile simptomatice.
3.Depresia mascat (ascuns) este termenul folosit pentru strile depresive manifestate
n principal prin acuze somatice.
Din punct de vedere biochimic, turnoverul catecolaminelor este sczut n strile
depresive, inclusiv n cele datorate abuzului de amfetamin (mai ales pentru
Noradrenalin i Serotonin) i este crescut n fazele maniacale.
Coninutul n catecolamine al trunchiului cerebral este mai sczut la bolnavii cu
depresie endogen, dect la normali.
Metabolismul serotoninei este sczut n fazele depresive i n fazele dintre ele.
84

n funcie de manifestrile psihomotorii distingem:
- depresie agitat
- depresie inhibat (ncetinirea gndirii), un fel de negativism.
n funcie de etiologie starea depresiv poate fi:
- depresie primar de tip endogen, de natur psihotic endogen (datorat unor
tulburri biochimice genetice, cu incapacitatea de a face fa stresului obinuit)
- depresie secundar sau reactiv (ca reacie la stres, suprri, boli)
- psihoz bipolar (maniacal )
Forme psihotice delirante necesit neuroleptice.

Antidepresivele (timoanalepticele) influeneaz pozitiv starea timic (tonusul afectiv,
dispoziia), ameliornd depresia.

Medicamente antidepresive:
- clasificare n funcie de mecanismul de aciune-

MECANISM PRINCIPAL
inhib recaptarea noradrenalinei i serotoninei prin deprimarea transportului
membranar specifiv care asigur trecerea Noradrenalinei i Serotoninei din fanta
sinaptic n citoplasma terminaiilor adrenergice = disponibilul de NA i
Serotonin la nivelul neuronilor postsinaptici.= down regulation cu scderea
compensatorie a activitii receptorilor (n timp)
MECANISME ACCESORII:
o scdere a capacitii de legare a receptorilor -adrenergici
unele pot bloca i receptorii 1 postsinaptici (= hTA)
s-a pus n eviden o blocare parial a unor receptori colinergici (= efecte
anticolinergice

1.-Inhibitoare ale recaptrii noradrenalinei (NA) i/sau serotoninei (5-HT)
-inhiitoare neselective: nortriptilina, imipramina, amitriptilina, doxepina.
-inhibitoare selective ale recaptrii NA: dezipramina, maprotilina, oxaprotilina, reboxetin.
-inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei ( ISRS ): citalopram, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, setralina.
2-.blocante moderne ale receptorilor alpha-2 presinaptici: mirtazapina,
-blocheaz neselectiv i Rp. 5-HT i Rp. H 1
3-.IMAO ( Inhibitorii de monoaminoxidaz )
-neselective i ireversibile: fenelzina, nialamina, tranilcipromina.
-selective i reversibile: moclobemid.
- MAO-A este subtipul de monoaminoxidaz care metabolizeaz specific NA i 5-HT.
4.Sruri de Litiu (influeneaz comportarea maniacal).

Antidepresivele triciclice i atipice inhib recaptarea NA i 5-HT,prin deprimarea
transportului membranar specific care asigur trecerea NA i 5-HT din fanta sinaptic n
citoplasma terminaiilor adrenergice, astfel crete disponibilul de neurotransmitor la
nivelul neuronilor postsinaptici.
85
In timp se produc fenomene de down regulation cu scderea compensatorie a activitii
receptorilor.
- micorarea hipersensibilitii receptorilor adrenergici din sistemul limbic,
- NA (exces) 2 presinaptici elib. NA
Aciunea se manifest cu o laten de 3-4 sptmni,
- activarea ATP-azei cerebrale, cu eliberarea de energie provenind din
legturile macroergice ale ATP-ului.

Antidepresivele sunt numite i timoanaleptice.
Din punct de vedere terapeutic se disting 2 grupe de timoanaleptice:
-timoleptice- derivai triciclici, cu efect de redresare a dispoziiei (stri timice).
-timeretice- au comun capacitatea inhibitorie a MAO, cu efect dezinhibitor,
psihostimulant, energizant.
Proprietile antidepresivelor timoleptice:
-Potenarea aminelor ndeosebi a Noradrenalinei asupra SNC i periferic.
-Antagonism fa de reserpin (inhib ptoza i hipotermia induse de reserpin, produc
excitaie la animalele tratate cu reserpin).
-Efect anticataleptic- pot antagoniza efectul cataleptic al neurolepticelor.
-Potenarea aciunii amfetaminei asupra SNC.
-Efect anticolinergic periferic i central, antagonizarea efectului periferic al Ach.,
convulsiile produse de nicotin;
- Efect hiopotensiv, pot afecta inima.
-Efect sedativ central, la doze mari cu diminuarea activitii spontane, antagonizarea
excitantelor centrale.
- efect asupra sistemului cardiovascular:
doze mici nu modific presiunea arterial;
dozele medii i mari produc tahicardie, creterea debitului cardiac.
dozele mari, toxice - produc cardiotoxicitate, tulburri de ritm cardiac, scade
contractibilitatea, -- insuficien cardiac.
- Efecte neurovegetative:
uscciunea gurii, constipaie datorit efectului anticolinergic.
hipotensiunea arterial, dar i tulburrile de ritm cardiac pot favoriza retenia de
urin.
Farmacocinetica antidepresivelor:
- absorbie bun dup administrare oral sau parenteral,dar variabil,
- metabolizare presistemic nalt,cu o biodisponibilitate sub 50%,
- volumul de distribuie foarte mare, (afinitate tisular)
- se leag de structura membranelor tisulare, se acumuleaz intens n diferite
esuturi, traverseaz placenta;
- distribuirea este larg, se fixeaz n diferite esuturi bogat vascularizate
- concentraia plasmatic nerelevant,
- se nregistreaz variaii mari pentru aceeai doz;
- unele se metabolizeaz hepatic cu formarea unui metabolit activ:
- amitriptilin = nortriptilin;
- imipramin = desipramin.
eliminare renal dependent de pH.
86
Farmacoterapie:
- formele uoare de depresie nu se trateaz cu antidepresive ( psihoterapie...)
- antidepresivele se indic n depresia endogen moderat i sever,
- n depresia anxioas ,antidepresivele se asociaz cu axiolitice benzodiazepinice,
- n depresia sever de elecie sunt antidepresivele triciclice, administrate seara.
- la vrstnici, aminele triciclice produc frecvent reacii adverse de tip
anticolinergic.
- n strile depresive post-partum,se administreaz antidepresive triciclice.( trec n
laptele matern!!!)
Farmacotoxicologie:
- antidepresivele tipice- timolepticele clasice se caracterizeaz prin:
- reacii adverse cardio-vasculare evidente ( hTA ortostatic, tahicardie, aritmii,
bloc A-V)
- reacii anticolinergice- uscciunea gurii, constipaie,retenie urinar,glaucom.
- antidepresivele atipice- timoleptice moderne, se difereniaz prin lipsa efectelor
adverse cardio-vasculare i lipsa efectelor anticolinergice .
n caz de supradozare
-devin cardiotoxice, produc tulburri de ritm cardiac, scad contractibilitatea,
- tahicardie, artmii,
- hipotensiune,
- fenomene cardiovasculare stop cardiac
- fenomene atropinice,
nlturarea tulburrilor psihice necesit 10 20 zile.
Contraindicaii:
glaucom,
hipertrofia prostatei,
epilepsie,
insuficien renal,
gravide

1.Antidepresive triciclice:

Mecanism de aciune:
-inhib recaptarea noradrenalinei i serotoninei prin deprimarea transportului membranar
specifiv care asigur trecerea NA i serotoninei din fanta sinaptic n citoplasma
terminaiilor adrenergice.
Prin urmare crete disponibilul de NA i serotonin la nivelul neuronilor postsinaptici.
-s-a pus n eviden o scdere a capacitii de legare a receptorilor -adrenergici
-unele pot bloca i receptorii 1 postsinaptici ( hTA)
-s-a pus n eviden o blocare parial a unor receptori colinergici ( efecte
anticolinergice)
-s-au observat i efecte antihistaminice, blocarea Rp. H1
-acioneaz antagonist neselectiv asupra receptorilor serotoninergici
n timp se produc fenomene de down regulation cu scderea compensatorie a
activitii receptorilor.
Imipramina (descoperit n 1958) ANTIDEPRIN.
87
-efect antidepresiv, amelioreaz dispoziia, activ n depresii melancolice.
- se obin la 1/3 din bolnavii depresivi, nevroze astenice.
Farmacocinetic:
- Vd (volum de distribuie ) este foarte mare ,
- se leag de structura membranelor tisulare, se acumuleaz intens n diferite
esuturi, traverseaz placenta,
- distribuirea este larg se fixeaz n diferite esuturi bogat vascularizate.
- concentraia plasmatic este puin relevant conc. tisular depind concentraia
plasmatic.
- Se nregistreaz variaii mari pentru aceeai doz.
- Se metabolieaz hepatic cu formarea unui metabolit activ: DESIMIPRAMINA
sau Desmetilimipramina Desipramina
-are efect sedativ, efecte anticolinergice mai slabe.
T1/2=18 ore
Indicaii:
-tratament ambulatoriu al strilor depresive : 25-75mg/zi 150-200mg/zi.
-n enurezis nocturn la copii mai mari de 5 ani ,10-25mg.
Efecte secundare:
- fenomene atropinice uscciunea gurii, tulburri de vedere, tremor ameeli,
hipotensiune, oboseal, insomnie, anxietate, stare confuz;
Oprirea brusc produce sindrom de abstinen cu grea, vom, anxietate;
Alergia la imipramin i ali compui reprezint o contraindicaie.
Intoxicaia cu imipramin: accidental sau voluntar se caracterizeaz prin:
- agitaie, hipertonie, tahicardie, tulburri EKG,
- hipotensiune arterial ,
- efecte anticolinergice.
Tratamentul intoxicaiei:
- spltur gastric i la 18-24 ore de la intoxicare, control EKG,
- diurez osmotic cu ser gluconat i manitol;
Amitriptilina
-are efect anxiolitic i sedativ
-tratament: 25mg de 2X pe zi pn la 150mg
-se metabolizeaz cu formare de nortriptilin (analogul metilat al amitriptilinei)
Nortriptilina
-antidepresiv sedativ, anticolinergic activ.
Biodisponibilitate 51%.
Doxepina
-efect sedativ marcat, anxiolitic, anticolinergic (bine suportat)
Clomipramina (Anafranil)
inhib marcat recaptarea serotoninei, slab sedativ.
Protriptilina
-antidepresiv stimulant cu proprieti sedative minime.
Doze: 30-40mg/zi, 75-100mg pn la 300mg n spital.



88

2.Antidepresive atipice

Avantajele antidepresivelor atipice comparativ cu cele tipice ( clasice)
- nu au proprieti anticolinergice ( uscciunea gurii, constipaie, retenie urinar,
glaucom ).
- profil farmacotoxicologic cardiovascular aproape nul adic nu prezint efecte
cardiovasculare evidente precum hipotensiune arterial ortostatic,, aritmii, bloc A-V.
Amoxapina
- inhibitor al recaptrii NA, blocheaz receptorii D2 (compus triciclic) cu apariia
fenomenelor extrapiramidale,
-are efect antidepresiv,
Indicat n depresii cu fenomene psihotice.
Maprotilina (Ludiomil),
-derivat tetraciclic, inhib recaptarea noradrenalinei, bine tolerat n doze 25-75mg folosit
de 2 ori pe zi,
-cu rezultate bune (proprieti anticolinergice foarte slabe).
Mianserina, tetraciclic (antidepresiv marcat)- efectul apare repede-
-experimental se deosebete de aminele triciclice, prin aceea c inhib efectele
stimulatoare ale amfetaminei, spre deosebire de aminele triciclice care poteneaz
amfetamina.Mecanisme posibile; antagonist al receptorilor 5-HT3 serotoninergici,
(favoriznd eliberarea serotoninei) ,antagonist alfa -2 presinaptic i antagonist H1.
Viloxazina-are proprieti antidepresive marcate,
- fr efecte sedative.
Trazodona- antagonist al receptorilor 5-HT2, agonist parial al receptorilor 5-HT1A
- efect antidepresiv ,efect sedativ marcat, slab anxiolitic
- compus diciclic, util n stri anxioase la persoane n vrst: amelioreaz dispoziia,
comportamentul.
-efecte secundare puine i interaciuni doar cu alcoolul(potenare)
Alprazolam, benzodiazepin cu efect anxiolitic i cu proprieti antidepresive.
Alte antidepresive atipice:
Mirtazapina antidepresiv tetraciclic, cu aciune hipnotic, anxiolitic,blocant modern
al Rp. alfa 2 presinaptici, antagonist al Rp.5- HT3( ducnd la creterea eliberrii
neurotransmitorului), H1blocant . Se utilizeaz n tratamentul depresiilor majore ,n
tulburri obsesive-compulsive, tulburri de panic, tulburri de anxietate, tulburri post-
traumatice.In tratament ndelungat diminu apetitul,duce la scdere n greutate.
- Esmirtazapina este enantiomerul S- al mirtazapinei utilizat n tratamentul insomniei i
al unor simptome din menopauz.
Milnacipran - inhibitor al recaptrii 5_HT i al NA, efecte superioare imipraminei,
este indicat n tulburri majore,n tratamentul depresiilor majore. Se adm. n doze de 100
mg pe zi. Interacioneaz cu o serie de substane ( Clonidina, alcool)
Bupropiona ( Amfebutamona . denumirea iniial n 1974- iar n 2000 , INN
propune denumirea de Bupropion- antidepresiv atipic care inhib selectiv recaptarea
Dopaminei dar i a Noradrenalinei ,se utilizeaz la fumtori pentru a preveni sindromul
de abstinen la nicotin.( INN- International Nonproprietary Names for Pharmaceutical
Substances )-
89
Nefazodona (Nefadar) antagonist al Rp. 5-HT 2A , are afinitate moderat i pe Rp.
Alfa 1 adrenergici i 5 HT 1A, afinitate foarte slab pentru Rp. D2.
-prezint avantaj c nu perturb somnul, nu produce disfuncii sexuale, poate produce
hepatotoxicitate , rar dar foarte sever !!! inciden de 1: 250.000 necesitnd transplant
hepatic.Este un potent inhibitor CYP 3A4.
Venlafaxina inhibitor al recaptrii serotoninei- noradrenalinei- dopaminei,
interacioneaz cu receptorii opioizi miu, kappa, delta. Se utilizeaz n depresii,tulburri
de anxietate,tulburri de panic, simptome vasomotorii . Poate produce glaucom,
hipertensiune pulmonar.
Tianeptina descoperit n 1960, de ctre Soc. Francez de Cercet.Medicale, - are
structur asemntoare antidepresivelor triciclice, dar cu proprieti farmacologice
diferite. Poteneaz recaptarea serotoninei SSRE ( selective serotonin reuptake enhancer)
n opoziie cu ISRS. Reduce efectele serotoninei n sistemul limbic i n cortexul
frontal.Cercetri recente indic efecte anticovulsivante , analgezice, posibile interaciuni
cu receptorii adenozinei A1. Are proprieti antidepresive i anxiolitice bune, se
utilizeaz i n tulburri de panic.
C.I. copiilor sun 15 ani, gravidelor, n lactaie i persoanelor sub tratament cu IMAO.

3. Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS)

-sunt utilizai n depresiile tinerilor
-stri de panic
-stri de bulimie nervoas.
Cresc concentraia de serotonin n fanta sinaptic.
Nu influeneaz presiunea arterial, nu au efect cardiotoxic, nu au efecte anticolinergice.
Fluoxetina
-duce la dependen
-oprirea tratamentului trebuie fcut treptat
D:20-80mg/zi
Fluvoxamina, la fel.
Paroxetina-utilzat n stri depresive i de panic
Sertralina-n stri depresive mai ales la tineri
Citalopram - inhibitor selectiv al recaptrii srotoninei, FDA admite tratarea depresiilor
majore la persoanele n vrst. Reduce simptomele din neuropatia diabetic i ejacularea
precoce, produce disfuncii sexuale,crete rata de suicid.
Escitalopram- enatiomerul S al citalopramului nu produce prelungirea undei QT.

Reacii adverse caracteristice ISRS:
-stimulare SNC, cu anxietate, insomnie sau somnolen (5-HT1);
-grea, vom (5-HT3) i diaree;
-anorexie cu pierdere n greutate (5-HT2);
-disfuncii sexuale;
-cefalee vascular, ameeli, tremor;
-supradozarea poate provoca convulsii;
-erupii cutanate.

90

4. Inhibitorii MAO

mecanismul de aciune este neprecizat.
-MAO sunt enzime ce descompun aminele biogene i regleaz cantitatea de catecolamine
intraneuronal.

Inhibarea lor duce la creterea cantiti de catecolamine intraneuronal cu apariia aciunii
antidepresive.
IMAO efect antidepresiv de intensitate mai mic i se instaleaz dup 10-20 zile de
tratament.
Sunt considerate ca medicamente de a-II-a alegere, n stri depresive.
Produc la btrni o ateroscleroz avansat, hipotensiune ortostatic.
Din punct de vedere chimic pot fi:
- derivai hidrazinici Nialamida ( FENELAZINA)- toxic hepatic-
- derivai nehidrazinici Tranilcipromina (20-30mg/zi).
Aciunea este neselectiv atingnd MAO A i B sau enzimele microzomiale de la nivel
hepatic (oxidazele microzomiale hepatice).
Toxicitatea lor destul de mare, hidrazinele hepatotoxicitate.
- poteneaz aciunea hipertensoare, vasoconstrictoare a aminelor biogene prezente n
brnzeturi (tiramina) i bere.
- nu se utilizeaz n terapie dect foarte rar.
Moclobemida
-este un IMAO-A selectiv, nu are aceleai efecte secundare.
la doze terapeutice inhib reversibil MAO tip A , neatingnd MAO de tip B, iar MAO
B rmne liber s metabolizeze excesul de tiramin.
- este bine suportat.

Interaciuni medicamentoase:
- antidepresivele poteneaz efectele amfetaminei,
- antidepresivele poteneaz efectele analgezicelor,
- antidepresivele poteneaz efectul hipertensiv al catecolaminelor
- asocierea antidepresive triciclice - IMAO provoac efecte secundare
puternice,de tip atropinic cu HTA,stimulare SNC, tremor, delir,febr
,convulsii,com. Un tratament cu antidepresive triciclice se face numai dup 14
zile de la ntreruperea tratamentului cu IMAO.
- Asocierea ISRS cu IMAO prezint risc de sindrom serotoninergic, cu potenial
letal, trecerea de la ISRS la IMAO necesit o pauz de 6 sptmni .
- IMAO neselective la indivizi ce consum alimente bogate n tiramin,( branzeturi
fermentate, pete afumat, ficat de pui, vin rou) provoac crize hipertensive.-
tiramina induce eliberarea de cantiti mari de ctecolamine din depozitele axonale
,cu tahicardie HTA, aritmii,AVC .
- Sindromul serotoninergic- poate apare la asocierea ISRS cu IMAO sau alte
medicamente (tramadol,opioide, trazadona,mirtazapina, etc) cu crterea
concentraiei de serotonin, care poate produce efecte precum:
- -dureri de cap, agitaie, confuzie, halucinaii, com i chiar moarte,
91
- hipertermie, HTA, tahicardie, diaree, transpiraii, frisoane,myoclonus (spasme
musculare) tremor.
- Tratamentul- const n :
ntreruperea medicaiei i administrarea de antagoniti serotoninergici -
ciproheptadina
- controlul hipertermiei, benzodiazepine pentru spasmele musculare,
- controlul HTA cu antihipertensive cu aciune de durat scurt- nitroprusiat de
sodiu, Esmolol

5.Sruri de Litiu

- efecte psihotrop marcat.
- n psihoza afectiv bipolar maniaco- depresiv previne forma maniacal.
- produc remisiune n psihoze maniaco-depresive.
- monitorizarea concentraiilor plasmatice la Litiu, sptmnal apoi lunar la adm. per os.
Mecanismul de aciune este neprecizat.
- Li ptrunde prin canalele de Na+ iar eliminarea prin pomp este mai lent
- se presupune c- interfereaz cu substanele neurotransmitoare care cresc AMPc.
- interfereaz cu sinteza PID2 ,scznd disponibilul de fosfatidil din membrane.
Efecte adverse:
- zon de siguran ngust , indice terapeutic mic -
- tulburri digestive, tulburri hematopoetice.tulburri neurologice ,tremurturi,
- tulburri renale (diabet insipid nefrogen), retenie de Na,
- crete secreia de aldosteron,
- la gravide la nceputul sarcinii au efect teratogen.



MEDICAIA ANALGEZIC

ANALGEZICE MORFINOMIMETICE

n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algie i analgezie, sunt
implicate dou mari categorii de sisteme:
-sistemul opioid endogen (antalgic), n corelaie cu sistemul substanei P (algic) i alte
peptide
-sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic).
Durerea poate declana:
reflexe intense,
tulburri respiratorii ,
ocuri.
Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acioneaz la diferite nivele ale
cilor i perceperii durerii :
a) mpiedicarea formrii impulsului nervos n terminaiile senzitive :
anestezice locale,
miorelaxante,
92
antispastice,
vasodilatatoare sau vasoconstrictoare,
antianginoase,
antiinflamatoare ;
b) mpiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibre senzitive : anestezice locale ;
c) mpiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare :
- neselectiv: anestezice generale;
- selectiv: prin
influenarea percepiei: analgezice antipiretice;
influenarea percepiei i a reaciei la durere : analgezice morfinomimetice.

OPIOIDELE

Se caracterizeaz prin patru trsturi fundamentale :
1. Analgezice puternice (cresc pragul de sensibilizare al durerii atenueaz componenta
afectiv chinuitoare).
2. Pe plan psihic produc euforie, produc dependen
3. Aciune deprimant puternic asupra respiraiei.
4. Aciune pe un sistem de receptori specifici receptori opioizi avnd ca liganzi
endogeni neuropeptide peptide.
La nivel spinal, inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P algic, prin mecanismul
denumit "de poart" (gate control).

Durerea :

Durerea - experien senzorial i emoional dezagreabil, provocat de o leziune
tisular veritabil sau potenial sau de ali stimuli care sunt recepionai similar de
organism (IASP)

- este iniiat de stimularea unor receptori senzitivi specializai :nociceptori,
- se transmite ctre mduv prin fibre aferente nociceptive (fibre subiri mielizate de tip A
i fibre nemielizate C)
Neuronii din coarnele posterioare ale mduvei spinrii primesc informaia nociceptiv,
venit din neuronii ganglionilor spinali i o difuzeaz pe trei ci care asigur :
reflexe spinale motorii
reflexe simpatice
transmisia ctre creier (pe calea ascendent)
Pot interveni i neuronii intercalari inhibitori (la nivel spinal)
Anumite formaiuni centrale :
- substana cenuie periapeductal,
- formaiunea reticulat lateral a mezencefalului (locus coeruleus)
- nucleii rafeului median
-----exercit un control inhibitor asupra neuronilor din coarnele posterioare ale
mduvei implicai n senzaia dureroas-.
Deci:
locus coeruleus,
93
corpii striai,
talamusul, hipotalamusul,
formaiunile limbice
sunt importante pentru reaciile centrale induse de durere.
n fiziopatologia durerii - deosebim :

Segmentul de recepie

+ Aciunea unui stimul supraliminar (cu sau fr leziune tisular);
+ Eliberarea de substane algogene /histamin, serotonin, eicosanoide, citokine,
ADP, NO);
+ Activarea nociceptorilor i propagarea stimului dureros;

Segmentul de conducere

+ Fibre Ao (mielinice);
+ Fibre C (amielinice, subiri);
+ Corp celular la nivelul ganglionilor spinali, sinaps n coarnele posterioare ale
mduvei spinrii cu deutoneuronul cii nociceptive;
+ Cale spino-talamic i paleospino-talamic

Segmentul de integrare

+ Formaiunea reticulat bulbo-pontin i mezencefalic;
+ Nuclei talamici cu eferene la nivelul nucleilor bazali ;
+ Nivel cortical arii senzitive

Biochimismul senzaiei dureroase, este complex.
La nivelul nociceptorilor intervin stimulator:
- mediatori periferici precun:
serotonina (5-HT)
histamina ( H )
bradikinina ( BK )
substana P
neurochinine A i B
acetilcolina
ionii de K+ cu proprieti algogene i favorizeaz inflamaia generatoare de
durere.
Prostaglandinele ( PGE )1 poteneaz efectul acestor mediatori ai
nociceptorilor
- mediatori centrali care intervin stimulator precum:
neurotransmitori excitatori
aminoacizi,
oxid nitric.
- neurotransmitori inhibitori :
- peptide opioide endogene
94
- somatostatina
- neuromediatori cu rol inhibitor : glicina , GABA,
- amine biogene: noradrenalina , dopamina, setotonina (5-HT )
Modularea central a senzaiei dureroase implic o serie de neuropeptide
endorfine,
substana P,
amine biogene serotonina, noradrenalina.

SISTEMUL OPIOD ENDOGEN MECANISM FIZIOLOGIC DE PROTECIE
FA DE DURERE

Transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive este controlat de 3 categorii
sisteme:
SISTEMUL ALGIC (substana P, nociceptina, CGRP- calcitonin gene related
peptide-);
SISTEMUL ANTALGIC (opioide endogene - enkefaline, endorfine, dinorfine
i canabinoide endogene - anandamida, arahidonil-glicerolul);
SISTEME MODULATOARE ALE DURERII (sistemul monoaminergic
spinal)

Sub denumirea de peptide opioide sau opioide endogene sunt cunoscute trei grupe de
opioide, ce provin din precursori cu greutate mlecular mare:
enkefaline din proenkefaline (proenkefalina A)
endorfine din pro-opio-melancortina
dinorfine- din prodinorfine (proenkefalina B)
Ele sunt localizate n:
mduv (lama I-II a substanei gelatinoase),
substana cenuie periapeductal,
bulb,
locus coeruleus,
hipocamp,
scoara cerebral.
Aceste formaiuni sunt importante pentru percepia senzaiei dureroase.

BIOSINTEZA OPIOIDELOR ENDOGENE

provin din precursori polipeptidici cu molecul mare;
scindarea lor implic intervenia unor peptidaze specifice;








95
PRECURSORI

PRO-OPIO-MELANOCORTINA

cuprinde n molecul :
- MSH(melanocyte-stim.hormon),
- ACTH,
- | i - lipotropin,
- |-endorfin ,
- met-enkefalin;
localizare:
+ hipofiz (lob anterior);
+ nucleul arcuat, sistemul limbic;
+ nucleul tractului solitar

PROENKEFALINE

cuprinde n molecul:
- met-enkefalina ,
- leu-enkefalina,
localizare:
+ cortex, hipocamp, amigdal, locus coeruleus, substana cenuie
periapeductal, mduv;
+ periferic: suprarenale, glomus carotidian, celule glandulare

PRODINORFINE

cuprinde n molecul:
- dinorfinele A, B
- leu-enkefalin;
localizare:
+ hipotalamus, hipo-camp, corpii striai, hipofiz, substana cenuie
periapeductal


96
SISTEMUL OPIOD ENDOGEN - MECANISM
FIZIOLOGIC DE PROTECIE FA DE DURERE
Transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive este controlat de 3 categorii sisteme:
SISTEMUL ALGIC (substana P, nociceptina, CGRP calcitonin gene related peptide);
SISTEMUL ANTALGIC (opioide endogene - enkefaline, endorfine, dinorfine i canabinoide endogene -
anandamida, arahidonil-glicerolul);
SISTEME MODULATOARE ALE DURERII (sistemul monoaminergic spinal)
PRECURSORI
BIOSINTEZA OPIOIDELOR ENDOGENE
provin din precursori polipeptidici cu molecul mare;
scindarea lor implic intervenia unor peptidaze specifice;
PROOPIO-
MELANOCORTINA
PRODINORFINE
cuprinde n molecul
MSH(melanocyte-stim.hormon),
ACTH, | i - lipotropin, |-
endorfin i met-enkefalin;
localizare:
+hipofiz (lob anterior);
+nucleul arcuat, sistemul
limbic;
+nucleul tractului solitar
PROENKEFALINE
cuprinde n molecul met-
enkefalina i leu-enkefalina;
localizare:
+cortex, hipocamp, amigdal,
locus coeruleus, substana
cenuie periapeductal,
mduv;
+periferic: suprarenale, glomus
carotidian, celule glandulare
cuprinde n molecul
dinorfinele A, B i leu-
enkefalin;
localizare:
+hipotalamus, hipo-
camp, corpii striai,
hipofiz, substana
cenuie periapeductal;
97






ENKEFALINE ENDORFINE DINORFINE
PEPTIDELE OPIOIDE ENDOGENE
PRECURSORI
BIOSINTEZA I INACTIVAREA OPIOIDELOR ENDOGENE
pentapeptide: Met Met- -enkefalina, enkefalina,
Leu Leu- -enkefalina enkefalina
localizare: - mduva spinrii
- bulb, locus coeruleus
- amigdal
- hipocamp, cortex
|-endorfina structur
polipeptidic (31aa)
localizare: aria POMC
dinorfinele A (17 aa) i B
(13 aa)
localizare: -hipocamp
- hipofiz
- hipotalamus
INACTIVARE ENZIMATIC
Enkefalinaza Aminopeptidaza N
PEPTIDE INACTIVE



Polipeptidele opioide, reprezint un mecanism fiziologic de protecie fa de durere.
Durerea cronic - poate fi asociat cu deficiena sistemului peptidelor opioide, iar
analgezia se datorete aciunii receptorilor acestor peptide.
Enkefalinele acioneaz att presinaptic ct i post sinaptic inhib eliberarea i
mpiedic aciunea mediatorilor chimici excitatori, implicai n transmiterea senzaiei
dureroase (subst.P)

A fost descris facilitarea unor mecanisme serotoninergice inhibitoare, care coboar de la
nucleii rafeului la mduv.
Un rol important este atribuit activrii sistemului serotoninergic n regiunea nucleului
magnus al rafeului, att prin mecanism antinociceptiv ct i prin potenarea efectului
morfinei, crete pragul percepiei dureroase i aciunea analgezic a morfinei.
98
Peptidele opioide endogene sub aciunea potenialului de aciune (influx nervos)
antreneaz depolarizarea membranei , intrarea calciului n celul,care produce la rndul
su eliberarea peptidei n fanta sinaptic prin exocitoz. Odat eliberat n fanta
sinaptic, peptida poate aciona pe receptorii post-sinaptici i astfel transmite informaia
de la neuron la neuron sau poate fi degradat prin diferite peptidaze inainte sau dup
aciunea cu receptorii.n cadrul peptidelor neurotransmitoare, nu a fost demonstrat
fenomenul de recaptare neuronal,nici interaciunea cu autoreceptorii situai la nivel
presinaptic, precum la neurotransmitorii clasici.
Mecanismul analgeziei opiaceelor n general s-ar datora interaciunii acestora cu
receptori specifici numii,, receptori morfinicicare sunt receptori naturali ai unor
substane endogene numite ,,morfin- likesau endorfine.
Opioidele - se comport ca agoniti endorfinici.
Opioidele endogene i celelalte endorfine se fixeaz de receptori specifici a cror
acionare este responsabil de multiplele efecte ale acestor peptide fiziologice.
Au fost descrise mai multe tipuri de receptori opioizi.
Afinitatea diverselor peptide de tip endorfinic pentru unul sau altul dintre aceti receptori
este inegal -



Tipuri de receptori Aciuni

(miu) - analgezie supraspinal
- analgezie spinal
- euforie,
- dependen fizic
- sedare slab
- deprimare respiratorie (miu2)
- scderea motilitii intestinale
(inhibarea micrilor peristaltice,
creterea tonusului fibrelor
circulare netede)

K (kappa) - analgezie spinal
- disforie /
efecte psihotomimetice
- sedare
- mioz
- dependen fizic slab
- deprimare respiratorie slab
- efect anorexigen

(delta) - analgezie spinal slab
- analgezie supraspinal slab
- deprimare respiratorie
- efecte endocrine ???
99


Acionarea receptorilor endorfinici determin micorarea activitii adenilat-ciclazei
membranare specifice, cu scderea de AMPc n neuronii respectivi.

EFECTE FARMACODINAMICE N URMA STIMULRII
RECEPTORILOR OPIOIZI

- analgezie supraspinal;
- analgezie spinal;
- inhibarea miscrilor peristaltice gastro-
intestinale (creterea tonusului fibrelor
circulare netede);
- euforie;
- dependen fizic;
- deprimare repiratorie (
2
).
k
- analgezie spinal;
- disforie/efecte psihotomimetice;
- mioz;
- dependen fizic slab;
- deprimare repiratorie slab;
- sedare.
o
- analgezie spinal i
supraspinal (slab);
- deprimare repiratorie;
OBSERVAIE:
receptorii o nu sunt considerai receptori
opioizi;
derivaii de benzomorfan (dextrometorfan,
pentazocina) sunt agoniti o-ergici efecte
psihotomimetice;
ali agoniti: ketamina;
antagoniti: butirofenone, fenotiazine, p-F-
fenil-butil-piperidine

- analgezie supraspinal;
- analgezie spinal;
- inhibarea miscrilor peristaltice gastro-
intestinale (creterea tonusului fibrelor
circulare netede);
- euforie;
- dependen fizic;
- deprimare repiratorie (
2
).


A fost descris de asemenea o diminuare a concentraiei Ca2+ n creier.
Grupa analgezicelor opioide sau morfinice cuprinde Morfina i diferii compui de
semisintez i sintez cu aciune analgezic puternic intens.
Analgezicele opioide, se comport agonist la nivelul unor receptori specifici
receptori opioizi care corespund peptidelor opioide endogene.
Analgezia produs de Mo i alte opioide este caracteristic: opioidele influeneaz
slab pragul la durere, dar cresc tolerana la aceasta.
Efectul analgezic al opioidelor este mai relevant pentru durerile continue surde cu
componen emoional marcat, dar la dozele terapeutice mari ele pot fi eficace de orice
durere.
100
Morfina i opioidele acioneaz la nivelul mecanismelor fiziologice centrale, care
controleaz senzaia i suferina dureroas, implicnd sistemele peptidelor opioide
serotoninergic i noradrenergic.
Aciunea opioidelor asupra receptorilor specifici este Na-dependent:
- legarea agonitilor este Na dependent-.


RECEPTORII OPIOIZI I CUPLAREA CU MECANISMELE
EFECTOARE CELULARE
TIP: receptori membranari cuplai
cu proteine G (G
I/
G
O
)
SUBTIPURI:
(OP
3
) cu subtipurile
1
i
2
;
k (OP
2
) cu subtipurile k
1
, k
2
i k
3
o (OP
1
)
EFECTORI CELULARI:
A.C. (adenilat ciclaza) prin
intermediul unei proteine G
i
;
canalele de Ca
2+
prin
intermediul unei proteine G
o
;
canalele de K
+
(deschidere)
MODULAREA TRANSMISIEI OPIOIDE:
inhibarea eliberrii transmisiei substanei
P la nivel spinal;
heteroreglarea prin intermediul sistemului
monoaminergic spinal;
activarea unui sistem descendent cu
originea n trunchiul cerebral prin intermediul
receptorilor CB
1
;
concentraia ionilor de Na
+
: legarea
agonitilor este Na
+
dependent.
Agonist
o |

|
GDP
o
GTP
Receptor
Enzim
membranar
Membrana
citoplasmatic Canal ionic
(Ca
2+
)
Mesager
secund


Mecanism de aciune:
Mecanismul molecular nu este cunoscut.
Au fost descrise:
o cretere a conductanei pentru ionii K+ (cu hiperpolarizare membranar),
blocarea canalelor de Na+ i Ca2+,
scderea de AMPc n celulele afectate.
La nivel spinal opioidele produc inhibiia presinaptic enkefalinic a funciei
axonilor provenii din ganglioni spinali, mpiedicnd eliberarea de substan P , la
terminaiile acestora, respectiv blocnd transmisia impulsului algogen ctre neuronii
din coarnele posterioare.
Aceasta determin de asemenea deprimarea reflexelor spinale nociceptive.
Modificrile dispoziiei afective produse de opioide sunt atribuite acionrii receptorilor
pentru opioidele endogene din locus coerulens i alte formaiuni centrale importante
pentru afectivitate.
101
locus coerulens = zon adrenergic cu efect inhibitor asupra nivelului mduvei.
La ntreruperea tratamentului apare sindrom de abstinen caracterizat prin:
depresie psihic,
tremurturi
creterea tuturor secreiilor
grea
dureri abdominale, articulare
tulburri vasomotorii colaps.

MECANISMUL INSTALRII TOLERANEI I DEPENDENEI FIZICE

TOLERANA stare de hiporeactivitate (rezisten aparent la un medicament)
care necesit creterea progresiv a dozei pentru apariia unui efect farmacodinamic
de aceeai intensitate).
MECANISMUL INSTALRII TOLERANEI:
de tip farmacodinamic:
reglare descendent a receptorilor (down regulation);
inactivarea receptorilor opioizi prin fosforilare
internalizarea receptorilor.
DEPENDENA FIZIC fenomen patologic datorat modificrilor adaptative ca
urmare a consumului cronic al unei substane, manifestat prin SINDROM DE
ABSTINEN la ntrerupere.
MECANISMUL INSTALRII DEPENDENEI FIZICE i a SEVRAJULUI:
modificri adptative la nivelul sistemului opiod endogen;
apariia fenomenului de compensare prin contrareglare la nivelul
transmisiei adrenergice (heteroreglare) cu creterea consecutiv a
activitii adenilat-ciclazei.

TRATAMENTUL DEPENDENEI INDUSE DE OPIOIDE

SIMPTOMATOLOGIA SEVRAJULUI
rinoree, lcrimare, transpiraie,
piloerecie, nelinite psihomotorie
midriaz
hipertermie
dureri musculare, spasme musculare,
anxietate,dureri severe,(lombar n membrele inferioare)
HTA , tahicardie, tahipnee(frecvena respiratorie crescut)
posibil EXITUS
TRATAMENT
substituie cu metadon;
tratament sinptomatic cu clonidin;
tratament de susinere cu antagoniti orali -naltrexon;
la irecuperabili - metadon sub control medical


102
TRATAMENTUL INTOXICAIEI ACUTE
SIMPTOMATOLOGIE
deprimarea respiraiei;
com profund;
TRATAMENT
NALOXON 1 mg i.v.,repetat la 10 min.;;
NALORFIN 5-10 mg, la 10-15 min. i.v.;


MORFINA

Efectele morfinei:

Efecte centrale
1. Aciunea analgezic, considerat etalon pentru substanele care combat durerea
(dureaz 4-6 ore)
- influeneaz slab pragul senzaiei la durere, dar crete tolerana la aceasta; suprim
reaciile psihoafective la durere.
- aciunea analgezic este potenat de simpatomimetice si amfetamin.
la animale de experien crete pragul de sensibilitate prin aplicarea unor stimuli nocivi
chimici, termici. .
2. Efecte psihice
- aciune sedativ, linititoare, tranchilizant- anxiolitic;
- doze mari produc somnolen.
- aciunea euforizant, vizeaz afectivitatea, starea de plcere.
la aproximativ 30% din bolnavi produce disforie (stare neplcut) dar la doze repetate
produce euforie.
- la doze mari , foarte mari au efect psihotoxic: halucinaii, fenomene de dezorientare.
3 Efect deprimant asupra centrului respirator
- la doze mici 3-5mg inferioare celor analgezice, ncepe s deprime centrul respirator
bulbar aciune potenat de barbiturice i antagonizat parial de atropina, scopolamin,
analeptice i total de nalorfin.
- scade frecvena respiraiei.
- scade amplitudinea respiraiei.
- La doze toxice ritmul respirator poate deveni neregulat i periodic (Cheyene Stokes),
bradipnea se accentueaz pn la oprirea respiraiei.
- Efectul deprimant respirator este atribuit stimulrii receptorilor 2 i n msur mai
mic receptorilor K i .
- Dozele mari de opioide provoac bronhospasm, probabil prin aciune histamino-
eliberatoare.
- Centrul bulbar al tusei este deprimat, dar efectul antitusiv dei puternic, este puin
folosit din cauza riscului dependenei.
! - Mo inhib motilitatea ciliar la nivelul mucoasei traheo-bronice ngreunnd
eliminarea expectoraiei, fiind duntor la bolnavii cu bronhoree.
Respiraii patologice:

103
a.. Respiraia tip Biot amplitudinea egal urmat de apnee.



b.Respiraia tip Cheyene-Stokes: amplitudine inegal urmat de apnee.


4. Efecte asupra funciei motorii
- produce hipermotilitate, stare de agitaie ,
- la oareci ridicarea cozii prin contracia muchilor paravertebrali n form literei S.
- la pisic produc o stare de furie.
- n doz mare produc o stare de contractur a musculaturii striate care face dificil
respiraia.
5. Mioz
-se datorete stimulrii nucleului parasimpatic (Edinger-Westphal) al nervului oculo-
motor.
Mioza (contracia sfincterului pupilei) este un indiciu important pentru diagnosticul
morfinomaniei.
6. Creterea presiunii LCR
-opioidele dilat vasele cerebrale prin intermediul CO2, care se acumuleaz datorit
deprimrii respiraiei.
- corespunztor crete presiunea lichidului cefalorahidian.
Vasele cutanate sunt de asemenea dilatate, congestia pielii fiind nsoit uneori de prurit
i sudoraie.
7.Aciune asupra centrului vomei
- Dozele mari Mo deprim centrul vomei.
- Dozele mici de opioide,stimuleaz centrul vomei,
- Mo n doz terapeutic provoac la 40% din indivizi, grea i vom.
- Efectul se datoreaz stimulrii zonei chemoreceptive specifice din bulb (Trigger zone
CTZ) capabile s stimuleze centrul vomei.
- Apomorfina, un agonist dopaminergic este cel mai puternic stimulent chimic al (CTZ),
fiind folosit ca emetic n tratamentul intoxicaiilor.
104
8. Stimulare vagal
-Mo produce stimulare vagal direct cu bradicardie.
9. Dozele mari opioide provoac deprimarea centrului termoreglator cu tendin la
hipotermie, datorit influenrii unor receptori opioizi hipotalamici.
10. Activitatea secretorie a adenofizei este modificat la tratamentul prelungit cu Mo.
- Secreia de hormon luteinizat (LH) i foliculostimulant scade (FSH), corticotrofina,
tirotrofina sunt sczute,
- micorarea activitii sexuale la brbai,
- Aciunea opioidelor asupra sistemului hipotalamo-hipofizar este atribuit unor
mecanisme dopaminergice reglatoare, ca urmare a acionrii receptorilor opioizi locali.
- Dozele mari de Mo cresc glicemia consecutiv stimulrii printr-un mecanism central, a
eliberri de catecolamine din MSR.
Alte aciuni ale Mo asupra SNC
- La doze mari , Mo i derivaii si pot induce convulsii datorit inhibrii interneuronilor
inhibitori ducnd la dezinhibarea neuronilor principali ai hipocampului zise ,,celule
piramidale.
- Aceste convulsii induse prin morfin sunt antagonizate prin naloxon.

Efectele periferice:
1.La nivel gastro-intestinal predomin activitatea spastic:
crete tonusul regiunii antrale i al pilorului,
golirea stomacului este ntrziat,
undele propulsive peristaltice sunt micorate sau abolite (scade peristaltismul)
Secreiile digestive scad -gastric, biliar, pancreatic sunt mult diminuate.
Toi aceti factori, la care se adaug inhibarea reflexului de defecaie determin efectul
constipant al opioidelor de cele mai multe ori nedorit.
Mecanismul aciunii spastice este n mare parte periferic, au fost descrise aciuni de tip
colinergic, serotoninergic i opioid asupra neuronilor din plexurile intramurale i asupra
musculaturii netede.
Morfina i alte opioide provoac frecvent spasmul sfincterului Oddi i mresc presiunea
n cile biliare colic biliar.
Fenomenul este simit sub form de durere, chiar colic biliar.
Aciunea spastic se evideniaz i la nivelul tractului urinar crete tonusul muchiului
detrusor i al sfincterului vezical, ngreuneaz eliminarea urinii.
2. Aciunea cardio-vascular
-Mo i alte opioide provoac vasodilataie arteriolar i venoas i deprim reflexele
circulatorii.
Efectul vasodilatator este de natur central i periferic.
- uneori apare hipotensiune arterial, cu caracter predominant ortostatic.
- n doze mari produce bradicardie i deprimarea conducerii atrio-ventriculare.
Mo are aciune histamino-eliberatoare aprnd reacii de tip histaminic n caz de
intoxicare:
prurit,
urticarie.


105
Farmacocinetic:
Morfina
-are absorbie bun pe toate cile (oral, rectal, parenteral)
-Biotransformarea intens la nivelul primului pasaj hepatic, cu formare de metabolii:
3 glucuronid-morfina metabolit principal inactiv,i 6 glucuronid morfina ,mai activ cu
T1/2 mai mare ,dar difuziune lent la nivelul BHE.
-Difuziune n toate esuturile, trece prin placent n circulaia fetal.
-Excreie predominant renal (90%), dar i n fecale, saliv, lapte.
T1/2 = 2 4 ore.
Opioidele -
-se absorb bine din tubul digestiv dar sunt inactivate la nivelul I-pasaj hepatic ( n msur
mai mare sau mai puin ) n funcie de compus ,de structura chimic;
- prin injectare absorbia este rapid.
La doze echiactive efectul este mai lent, de intensitate mic i mai durabil pe cale oral.
- n plasm se leag de proteine n proporie diferit.
- Forma liber (nelegat) difuzeaz repede n esuturi.
- Traverseaz bariera hematoencefalic inegal.
- Traverseaz bariera placentar.
Epurarea se face prin metabolizare hepatic:
- prin glucuronoconjugare (derivaii conjugai se elimin prin urin relativ repede), o
mic parte sunt secretai biliar ajung n intestin unde sunt hidrolizai i se reabsorb intrnd
n ciclul enterohepatic.
Pericolul principal la folosirea opioidelor este dezvoltarea dependenei, dependena
psihic, tolerana, dependena fizic, psihotoxicitatea. Dependena fizic se manifest
prin apariia sindromului de abstinen, la ntreruperea administrrii medicamentului.
Tolerana la opioide este predominant de tip farmacodinamic datorit unor intervenii
adaptative.
Tratamentul ndelungat cu analgezice opioide provoac un deficit de opioide
endogene.Acest deficit devine evident la ncetarea administrrii medicamentului sau
drogului, de aceea simptomele de abstinen caracteristice reprezint o imagine n oglind
a efectelor medicamentului / drogului respectiv.
Tratamentul dependenei la opioide este foarte dificil.
Pentru a evita sindromul de abstinen grav, morfina sau celelalte opioide asemntoare,
poate fi nlocuit cu metadona ( T1/2 plasmatic =35ore, tolerana se instaleaz mai lent,
sindromul de abstinen benign).
Se acumuleaz n esuturi inclusiv n creier, epurarea este lent ceea ce explic creterea
duratei efectului analgezic la administrare cronic.
Dezvoltarea toleranei se face mai ncet, fiind n parte mascat de creterea efectului prin
acumulare.
Toxicitatea acut la opioide este mare, iar indicele terapeutic este mic.
!!!! Atenie deosebit la doze, pentru o dat ,respectiv pentru 24 de ore.

Indicaii:
Opioidele sunt indicate ca analgezice pentru calmarea durerii:
- la bolnavii neoplazici (efect antianxios i euforizant sunt avantajoase n aceste situaii).
106
- n durerile acute cu un diagnostic corect (colici biliare i nefrotice se ncearc cu
antispastic sau opioide n asociere cu antispastice).
- dureri post operatorii- analgezia preemptiv- tratament anticipat preoperator ,n
scopul reducerii intensitii i duratei durerii postoperatorii, prevenirii durerii cronice.
Mecanism:-analgezia iniial , naintea aplicrii stimulului nociv, previne declanarea
hiperexcitabilitii medulare i hiperalgiei induse de sistemul glutamat/NMDA-NO,
intervenind mai eficient, comparativ cu analgezia indus post operator.
- n durerile acute ale infarctului miocardic, datorit efectului analgezic, influenrii unor
factori hemodinamici.
- n edemul pulmonar acut ( - forma clinic grav de manifestare a insuficienei
ventriculare stngi caracterizat prin - umplerea alveolelor cu un transsudat seros,eliminat
prin expectoraie abundent ) opioidele favorizeaz. : linitirea individului, calmarea
anxieti, micorarea dispneei acute, ( scade post sarcina, scade staza pulmonar )
- foarte rar - pentru linitirea perisaltismului intestinal (diaree acut excesiv)
- fracturi, arsuri, neoplasme
- preanestezie, adjuvant la anestezicele generale
- dureri cronice- mai ales la btrni n funcie de mecanismul producerii,
- nevralgii, nevralgia de trigemen , dac nu cedeaz la alte tratamente.

Contraindicaii:
- la copii mai mici de 3 ani, btrni peste 85 ani , nu se administreaz pentru c deprim
centrul respirator.
- n traumatisme craniene pentru c cresc presiunea LCR
- insuficien hepatic, adenom de prostat, abdomen acut;
- afeciuni respiratorii emfizem, astm, afeciuni convulsivante;
-gravide nainte de travaliu NU se administreaz prelungete travaliul.
Preparate:
Mo cu atropin (20mg + 1mg atropin)
pulbere de opiu 10% Mo;
extract opiu 20% Mo;
pulbere de opiu (Dover)
Posologie: 10-20mg s.c.
T1/2=2-4 ore
Doze max. FR X 20mg o dat, 60mg/24h.
Intoxicaia acut
-doza acut 60mg s.c. 120mg oral ( doze toxice mortale)
Se produce inhibiia intens a SNC
com profund,
- paralizia respiratorie, pupila punctiform, TA scade, tahicardie,
- diurez sczut.
Se administreaz antidoturi cu efect antagonist.
Intoxicaia cronic, morfinomania-se caracterizeaz prin:
- degradare psihic,
- alterri somatice,
- scade capacitatea de aprare a organismului,
107
Datorit dezvoltrii toleranei este necesar creterea dozei, tolerana fiind de origine
farmacodinamic.
Nu se instaleaz toleran pentru:
efectul constipant,
miotic.
-anorexie, uoar anemie ,efect analgezic sczut.
Dependena este de natur psihic i fizic cu apariia sindromului de abstinen la
intreruperea brusc a tratamentului.
Tratament: se administreaz agoniti opioizi cu T1/2 lung: METADONA

RELAII STRUCTUR CHIMIC ACTIVITATE FARMACODINAMIC
Fixarea de receptorii opioizi este condiionat de prezena unui atom de C central, n
apropiere un nucleu aromatic i un N-metilat (structur comun).
Condiii structurale : - prezena unui nucleu aromatic situat la o distan de 2 atomi
de C, de un centru de bazicitate ( N teriar)
- N aminic teriar substituit ( cu un radical puin voluminos -CH3 )

RELAII STRUCTUR-ACTIVITATE N SERIA
DERIVAILOR DE MORFINAN Agoniti puternici
Modificri
care duc la
creterea
aciunii
analgezice:
Esterificarea gruprilor hidroxil:
N
CH
3
O
O H
OH
Morfina D: 10 mg
parenteral
N
CH
3
O
O
O
C
O
C H
3
C
O
CH
3
Diacetilmorfina
(heroina, diamorfina) D: 5 mg
parenteral (nu se utilizeaz!)
Oxidarea hidroxilului
enolic:
N
CH
3
O
O H
O
Hidromorfona
D: 1,5 mg parenteral;
7,5 mg oral
Oxidarea
hidroxilului enolic i
a nucleului morfinan:
N
CH
3
O
O H
O
OH
Oximorfona
D: 1,5 mg parenteral;
6 mg oral
N
CH
3
O
O
O
OH
C H
3
Oxicodona
D: 30 mg p.o.
(uzual:
4,5 mg p.o.)


108

Scderea efectului se poate obine prin:


RELAII STRUCTUR-ACTIVITATE N SERIA
DERIVAILOR DE MORFINAN - Agoniti slabi
Modificri
care duc la
scderea
aciunii
analgezice:
Eterificarea gruprii fenolice:
N
CH
3
O
O H
OH
Morfina
D: 10 mg parenteral
N
CH
3
O
RO
OH
R: -CH
3
, -CH
2
CH
3
Codeina
Dionina (codetilina, etilmorfina)
D: 120-150 mg p.o.



- ataarea radicalului alilic duce la dispariia activitii intrinseci i apariia aciunii
antagoniste sau agonist-antagoniste.


109




RELAII STRUCTUR-ACTIVITATE N SERIA
DERIVAILOR DE MORFINAN Antagoniti
Modificri
care duc la
modificarea
tipului de
efect:
Substituii la N aminic i
oxidarea nucleului morfinanic:
Morfina
D: 10 mg parenteral
N
CH
2
O
O H
O
OH
N
CH
3
O
O H
OH
AGONITI i k
ANTAGONITI
I k
NALOXONA
antagonist pur
N
CH
2
O
O H
O
CH CH
2
OH
NALTREXONA
antagonist pur










110

Analgezicele opioide de sintez


RELAII STRUCTUR-ACTIVITATE N SERIA
DERIVAILOR DE MORFINAN Agoniti-antagoniti
Modificri
care duc la
modificarea
tipului de
efect:
Substituii la N aminic i
la nivelul nucleului morfinanic:
Morfina
D: 10 mg parenteral
N
CH
3
O
O H
OH
AGONITI i k
N
CH
2
O O H OH
OH
NALBUFINA
agonist k
antagonist
D: 10 mg
parenteral
N
CH
2
O
O H
OH
CH CH
2
ANTAGONITI
AGONITI k
NALORFINA
antagonist
agonist parial k
N
CH
2
O O H O
CH
3
C
CH
3
C
CH
3
CH
3
CH
3
OH
AGONITI
ANTAGONITI k
BUPRENORFINA
agonist parial
antagonist k

Clasificarea opioidelor :

n funcie de structura chimic i proprietile farmacodinamice:
1. Opioide naturale i semisintetice cu aciune agonist pe receptorii opioizi:
a) Derivai cu aciune puternic: eficacitatea i potena depete morfina.
b) Derivai cu aciune mai slab (moderat) dect morfina.
2. Opioide sintetice cu aciune agonist
3. Opioide cu aciune agonist-antagonist
4. Opioide antagoniste

1. Opioide semisintetice cu aciune agonist:
a) Cu poten >morfina
Hidromorfona, (DILAUDEN, soluie 0,02% ),
- dihidrogenat i oxidat n ceton are o poten de cinci ori mai mare dect Mo. ,
-durata de aciune este mic: 2-3 ore.
Doza obinuit 2 4 mg
111
Efectele sunt asemntoare cu cele ale morfinei.
Biodisponibilitate 50-60% .
Se d mai bine parenteral T1/2=2-4ore.
10mg Mo echianalgezic cu 1,5mg hidromorfon.
Se asociaz cu parasimpatoliticele pentru diminuarea efectului vagal (atropin i
scopolamin).
Oximorfona, compus semisintetic de tip Mo, poten de zece ori mai mare,
eficacitate asemntoare.
D= 1-2mg i.m.
10 mg Mo= 1mg oximorfin)
Heroina, (diacetil morfina), are efect rapid i durat mai scurt;
4-5mg Heroin =10mg Mo.
Deprimare respiratorie, efect euforizant foarte puternic.
Cele dou legturi esterice se scindeaz n organism cu formare de Morfin.
Accidentele mortale pot aprea la depirea dozei.
Traverseaz cel mai bine bariera hematoencefalic ptrunde rapid n SNC.


DERIVAI DE MORFINAN AGONITI PUTERNICI
N
CH
3
O O H O
Farmacocinetic:
BD - cca. 50-60% (se
administreaz de regul
parenteral);
laten 20-30 min;
durat scurt (2-3 h)
Farmacodinamie:
profil farmaco-dinamic
similar cu al morfinei);
poten de 5 ori mai
mare dect morfina
Farmacotoxicologie:
reacii adverse i
contrainindicaii similare
cu ale morfinei;
Farmacoterapie:
dureri acute severe (postoperator, fracturi, IMA, edem pulmonar);
colici renale, biliare (asociat cu scopolamina sau atropina);
dureri cronice invalidante (neoplasm);
HIDROMORFONA
SEMI-
SINTETICE
Hidromorfon fiole 2 mg (1 ml) s. c. 1-4 mg;
Hidromorfon-atropin fiole 0,2% hidromorfon; 0,03% atropin;
Hidromorfon-scopolamin - fiole 0,2% hidromorfon; 0,03% scopolamin
N
CH
3
O O H O
OH
OXIMORFONA
mai potent dect
hidromorfona (1 mg
corespunde la 10
mg morfin)
N
CH
3
O O O C C H
3
O
C CH
3
O
HEROINA
ilicit!
N
CH
3
O H
OH
LEVORFANOL
poten de 10 mai mare
dect morfina;
1-2 mg

Levorfanol derivat sintetic, compus cu poten mare , de 10 ori mai potent dect
morfina , se administreaz 1-2 mg.
112

b) Derivai cu activitate moderat i slab
Codeina (metil morfina) fosfat, clorhidrat utilizat n terapie;
alcaloid nrudit chimic cu Mo.
-Aciunea analgezic i euforizant este mai redus.
-Potena analgezic 1/6 din Mo.
- Efectul antitusiv 1/3 din efectul Mo.
Efect maxim ce se poate realiza este mai slab dect la grupa precedent.
- Se poate asocia cu analgezice neeuforizante.
Efectul antitusiv, nu scade n aceeai msur, nu deprim respiraia n msura Mo.
Efecte secundare:
-Produce constipaie,
- efect central sedativ.
- La doza toxice provoac convulsii.
Farmacocinetic:
- biodisponibilitate mai mare 60-70% pe cale oral
- nu avem preparate injectabile.
- n organism circa 10% sufer demetilare se transform n Mo.
- dependena este rar, potenial de dependen mic.
- doza=10-60mg pentru odat.
Dionina (Etilmorfina), analgezic semisintetic, are un profil asemntor, eficacitatea
ceva mai mare.
- chiar n durerile canceroilor pn la o anumit limit este eficient.
- n dispnee cardiac marcat.
- local n oftalmologie ( pentru creterea circulaiei lichidiene la nivelul corneei)
- d= 10-50 mg.
- poate apare i n tipizate
Dihidrocodeinona (HIDROCODONA)
Hidrocodona Dicodid ,
- are efect analgezic moderat,
- antitusiv mai puternic dect codeina,
- n unele rii este supus legislaiei stupefiantelor.
Oxicodona, analgezic de tip morfinic
-produce dependen.
-se administreaz sun form de comprimate retard de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg.
- se combin cu compui cu aciune rapid cu care se iniiaz tratamentul.
Doza de 30 mg oral echivalent cu 10 mg Morfin administrat i.m.
Se folosete n doze 5 mg n asociere cu analgezic antipiretic sau cu alte medicamente
antialgice.



113
DERIVAI DE MORFINAN AGONITI MEDII i SLABI
N
CH
3
O
O OH
CH
3
Farmacocinetic:
absorbie digestiv bun;
demetilare hepatic (10%)
morfin;
glucuronoconjugarea hidroxilului
fenoilic eliberat;
T1/2 =2-4 h
Farmacodinamie:
agonist slab;
efect antitusiv 1/3 din
cel al morfinei, analgezic
1/6;
risc de dependen mic;
Farmaco-
toxicologie:
efect
constipant;sedare;
deprimare
respiratorie redus;
convulsii (copii)
Farmacoterapie:
dureri moderate, n asociere cu analgezice neoipiode (15-60 mg la 4-6 ore);
ca antitusiv (tuse neproductiv, iritativ) (15 mg, la 6 ore - max 120 mg/24 h)
CODEINA
N
CH
3
O
O OH
CH
2
CH
3
DIONINA
profil farmacologic
similar cu al codeinei;
prescripie
magistral;
N
CH
3
O
O O
CH
3
HIDROCODONA
N
CH
3
O
O O
CH
3
OH
OXI-
CODONA
analgezic moderat;
antitusiv mai potent
dect codeina;
BD 60-80%; T1/2=4-5 h;
10 mg oxicodon corespund
la 20 mg morfin p.o.;
Oxicontin - cpr. Retard 10;
20; 40; 80 mg;
DIHIDROCODEINA
analgezic slab;
antitusiv moderat;
30 mg la 4-6 h p-o.
SEMI-
SINTETICE
NATURAL


2 Opiacee sintetice cu aciune agonist
Se leag de aceeai receptori opioizi.
Derivai de morfinan=(unde lipsete puntea de oxigen din molecul).
- s-a observat o activitate superioar
LEVORFANOL, derivat morfinomimetic . Doza=1-2 mg poten asemntoare
oximorfinei.
Derivai de difenil metan
METADON, ( Sintalgon ) derivat de difenil metan
-areT1/2-lung(40-45ore)ceea ce duce la tendina de acumulare cu apariia sindrom de
abstinen benign (simptome moderate)
-aceste proprieti permit folosirea METADONEI pentru substituirea Morfinei sau
altor opioide n vederea evitrii sindromului de abstinen grav.
- potena de aproximativ 4 ori mai mare dect Morfina, efect analgezic intens ce
dureaz 4-6 ore.
Doza = 2,5-7,5 mg; comprimate = 2,5mg.
- stupefiant, euforizant, deprimant al respiraiei
114
- mai puin activ la periferie comparativ cu Morfina.
- n cure de dezintoxicaie se nlocuiete Heroina cu Metadona (utilizat n
psihiatrie).
Farmacocinetic:
- biodisponibilitate 90%, durat de aciune superioar 6-48 ore; T1/2=35 ore (val.
medie 10-80 ore).
- prezint tendin la acumulare (esuturi, creier) de aceea, nu trebuie mrit doza,ca
i n cazul celorlalte opiode, apoi eventual pot fi mrite intervalele dintre doze.
- crete durata efectului analgezic (datorit tendinei de acumulare).

DEXTROMORAMIDA PALFIUM
- aparine n aceeai grup chimic cu METADONA;
- are efect euforizant.
Doza = 5 mg echivalent cu 10 mg Morfin.
-Se utilizeaz pentru combaterea durerilor intense.
-Analgezic cu aciune intens i poten mare ,
- poate produce hipotensiune.
PIRITRAMIDA DIPIDOLOR
Fiole de 10ml cu 15 mg Piritramid.
- aciune mai lung dect Morfina i mai intens.
-se administreaz parenteral pre i post operator.
- inhib slab respiraia, nu are aciune constipant ca i opioidele (este mai slab)
PROPOXIPHEN
- din punct de vedere structural- este legat de metadon- efectul analgezic este pus
n eviden la izomerul D (dextro-propoxiphen), iar izomerul L (levo-
propoxiphen) prezint aciune antitusiv.
Propoxiphenul- dei mai puin selectiv dect morfina ,se leag n pricipal de
receptorii opioizi miu, producnd analgezie i alte efecte SNC similare opioidelor.
Administrat oral propoxiphene hydrochloride n doz de 90, 120 mg este echiactiv cu
60 mg codein privind aciunea analgezic.
DEXTROPROPOXIPHEN
- acioneaz receptorii miu ,fiind un agonist slab dar are i unslab efect de inhibitor al
recapytrii serotoninei.
- derivat cu efect analgezic mai redus, utilizat ca i codeina.
- doza =65-130mg, egal cu D=650mg AAS ( Acid acetil salicilic)
- n dureri cronice poate fi asociat cu analgezice antipiretice.
- nu este indicat pacienilor cu anxietate, panic ,adicie ori tendin de suicid.






115
DERIVAI DE DIFENILPROPILAMIN (DIFENILMETAN)
AGONITI PUTERNICI i MEDII
Farmacocinetic:
absorbie foarte bun (95%);
metabolizare prin N-demetilare;
legare nalt de proteine (90%);
T1/2 = 35-40 h (!);
Farmacodinamie:
poten de 2-4 ori mai
mare dect morfina;
euforizant i
toxicomanogen slab (
sindrom de abstinen
benign);
tendin la cumulare (fals
efect retard)
Farmacotoxicologie:
sindrom de sevraj temperat, cu
debut lent (la 36-72 h);
deprimare respiratorie la
supradozare;
Farmacoterapie:
dureri de intensitate mare;
tratamentul morfinomaniei i heroinomaniei;
C
C CH
2
CH
3
O
CH
2
CH
CH
3
N
CH
3
CH
3
METADONA
Sintalgon

- cpr. 2,5 mg;


5-10 mg la 6-8 h;
DEXTROPROPOXIFEN
absorbie digestiv foarte bun;
T1/2 mediu (4-12 h);
analgezic mediu;
50-100 mg de 2-3 ori/zi
(Darvon N cp. 50 mg)
PIRITRAMIDA
analgezic mai potent dect
morfina;
toxicomanogen slab,
deprimare respiratorie
redus, nu este constipant;
Dipidolor 15 mg i.m.
DEXTROMORAMIDA
analgezic mai potent dect
morfina (5 mg 10 mg
morfin);
euforizant, deprimare
respiratorie, hTA;
Palfium 2,5 -5 mg



Derivai de fenilpiperidin
PETIDINA MIALGIN MEPERIDINA,
fiole 100mg (stupefiant)
- activitate stupefiant
- are i activitate anticolinergic- produce midriaz.
- spasmul Sf. Oddi este mai puin important.
- dozele uzuale 50mg-100mg.
- potena de 6-8 ori mai mic dect la morfin.
Avantaje : are efect analgezic, efect euforizant, deprim mai puin respiraia (avantaje
n anestezie).
- molecula are o activitate anticolinergic avantaj fa de morfin (de a nu crete
spasmele).
Farmacocinetic:
- biodisponibilitate 30-50%;
- biotransformare n 80%
116
- produce euforie mai rar dect morfina.
- preparat injectabil.
- durata de aciune 2-4 ore T1/2=2-4 ore.
Metabolitul Norpetidin are efect convulsivant la supradoze ( excitant SNC).
- utilizat n anesteziologie, ca premedicaie i postoperator .
FENTANYL
- potena 50-100 ori mai mare dect morfina, dozele mai mici; Doze=0,4mg-0,1mg
- durata aciunii -1h (datorit redistribuiei pentru c T1/2=6-7 ore).
- util n neuroleptanalgezie;
- deprim respiraia, produce hipersecreie, transpiraie;
- se combin cu preparate simpatolitice;
- se combin cu DROPERIDOL , poteneaz efectul analgezic, confer o linite
sufleteasc bolnavului;- stabilizare vegetativ meninerea constiinei bolnavului;
Efecte adverse:
-tonusul muscular poate fi accentuat (nu se indic la parkinsonieni )
-proporia de Droperidol / Fetanil 50:1.
Compui asemntori :
SUFENTANIL, ALFENTANIL , REMIFENTANIL

DERIVAI DE FENILPIPERIDIN AGONITI PUTERNICI i MEDII
Farmacocinetic:
BD p.o. cca. 50%;
metabolizare : demetilare hepatic
norpetidin (metabolit toxic);
hidroliz (acid meperidinic);
T1/2=2-4 h (petidina); 15-20 h
(norpetidina)
Farmacodinamie:
agonist mediu (de 10 ori mai slab dect
morfina);
parasimpatolitic avantaj! (midriaz, efect
spasmogen redus fa de alte opioide);
excitant SNC (norpetidina)
Farmacotoxicologie:
deprimare respiratorie (redus fa de
morfin);
excitaie SNC, convulsii;
toleran i dependen;
hTA i colaps (adm. i.v. rapid)
Farmacoterapie:
dureri moderate (postopertaor,
neoplasm);
preanestezie;
analgezie obstetrical
N
R2
R3
R1
Structur
general
PETIDINA (MEPERIDINA) Mialgin fiole 100 mg
FENTANIL
de 50-100 ori mai
potent dect
morfina;
analgezic forte;
neuroleptanalgezie
Fentanyl - sol. inj. 0, 05 mg/ml;
asociere cu droperidol 1:50
(neurolepanalgezie);
Durogesic
(sistem transdermic 5 mg/10 cm
2
)
ALI COMPUI:
SUFENTANIL
ALFENTANIL
RAMIFENTANIL
CARFENTANIL
nu se utilizeaz n
medicina uman



117
Preparate cu activitate slab:
- Difenoxilat
- Loperamid utilizat datorit efectului benefic n cazul unui peristaltism intestinal
accentuat.
3. Opiacee cu aciune agonist-parial, Agonist-Antagonist

- aceste substane se pot comporta pe un anumit tip de receptori agonist, iar pe alii
antagonist.
- aciunea deprimant a respiraiei este mic.
- dependena apare mai rar.
Derivati de benzomorfan
PENTAZOCIN FORTRAL, f=30mg, cp.=50mg.
- antagonist miu, agonist K- declaneaz sindromul de abstinen la morfinomani,
- efect analgetic mai mic de 3 ori dect Mo.
- efect euforizant- potenial euforizant slab,
- dei dependena la unii indivizi poate apare, potenialul de dependen este redus,
- pe plan psihic apare sedare, disforie, halucinaii.
- aciunile circulatorii, de tip stimulator se manifest prin creterea presiunii
arteriale, pulmonare i a efortului inimii,
- dozele mari produc tahicardie i hipertensiune arterial.
- aciunea spastic la nivelul tractului gastro-intestinal i cilor biliare este mai slab
dect a morfinei.
- la un morfinoman nu poate nlocui Morfina n cadrul dependenei
- deprim respiraia mai slab.
- sindromul de abstinen nu poate fi combtut datorit aciunii antagoniste pe Rp.
- scade efectul euforizant i analgezic, administrat concomitent cu Mo.
- se comport antagonist pe receptorii miu i agonist pe k, delta.
- Farmacotoxicologie:- poate produce tulburri la nivel SNC, halucinaii, disforie,
datorit acionrii receptorilor sigma - este un agonist sigma-ergic.
- T1/2=2-3 ore.
- Este utilizat ca analgetic, n tratamentul de lung durat.
Farmacocinetic:
- biodisponibilitate asemntoare morfinei,
- T1/2=2-3 ore durata de aciune asemntoare morfinei.
- doza pe cale oral mai mare de 50mg, parenteral i.m.=30mg.
Efecte asupra circulaiei :
crete presiunea arterial datorit descrcrii NA n organism;
- crete tensiunea arterial.
Derivai de morfinan
BUTORFANOL (Moradol f 2mg/ml)
- crete tensiunea arterial i frecvena cardiac.
agonist kappa, pe receptorii miu, slab antagonist.
- deprimare respiratorie slab, sedare, disforie,
- doze : 1-4 mg, administrare parenteral,
NALBUPHIN
- derivat semisintetic al morfinei,agonist Kappa, antagonist miu,
118
- slab euforizant producnd sedare, disforie, deprim puin respiraia.
- nu nlocuiete morfina, poate declana fenomene secundare,
- nu crete presiunea arterial,
- se administreaz n doze de 10- 20 mg, n dureri moderate i severe.
BUPRENORPHIN - agonist parial pe receptorul miu, la doze mici i medii, 0,2-0,4
mg, - la morfinomani declaneaz sindromul de abstinen- acioneaz antagonist.
- poten foarte mare, de 25-30 ori mai mare ca Morfina
- are afinitate mai mare fa de receptorii miu dect morfina,
Doza = 0,2 0,4 mg
- agonist parial miu,
- liposolubilitate foarte mare (chiar sublingual) 0,4mg
- administrare : sublingual, parenteral, epidural,
- T1/2=6-12 ore ,mediu- lung
- aciune analgezic intens, efect lent durabil.
- farmacotoxicologie : - deprimare respiratorie frecvent de durat mai mare dect
morfina, (antagonizare incomplet cu naloxon),
- sedare,
- sindrom de sevraj moderat.
Indicaii : n dureri moderate i severe, neoplasme.
Administrare sublingual, parenteral.
Derivai de fenilpiperidin
TILIDIN,suprim sindromul de abstinen la morfin;
- produce dependen;
- doza = 50mg zilnic.
4. Opiacee cu efect antagonist
NALORFINA- N-alil morfina,
- Are efect analgezic, tip morfinic;
- proprietate antagonist;
- are aciune antagonist pe receptorii miu combate deprimarea respiraiei
declannd sindromul de abstinen,
- influeneaz receptorii endorfinici;
- agonist (parial) pe receptorii K, are aciune analgezic, sedare slab;
- agonist deplin pe receptorii delta produce disforie psihotomimetic
- n intoxicaia acut se poate administra 5-10mg i.v. repetat pn la 40mg.
NALOXONA- derivat alilic al oximorfonei (N-alil oximorfon);
- antagonist pur la toate cele 4 tipuri de receptori;
- poate antagoniza efectele tuturor opioidelor;
- Doze = 0,4-2mg pe cale parenteral, i.v. declaneaz sindromul de abstinen, apoi
i.m., nu se d pe cale oral (datorit metabolizrii rapide la nivelul ficatului).
- la morfinomani declaneaz sindromul de abstinen periculos.
- se poate asocia cu metadona:
1mg Naloxon, 10mg Metadon.
NALTREXON
- durata de aciune mai lung i o biodisponibilitate mare;
- blocheaz prelungit receptorii morfinici.
CICLAZOCINA derivat de benzomorfon, nrudit cu pentazocina;
119
- se utilizeaz la fotii morfinomani dup dezintoxicare pentru a evita recderile;
- diminueaz efectele opioidelor dup doze mari timp ndelungat pot provoca
dependena = sindrom de abstinen benign.


SUBSTANE ANTIDOT N SUPRADOZAREA ACUT A OPIOIDELOR
AGONITI k - ANTAGONITI
N
CH
2
O O H OH
CH CH
2
NALORFI NA
antagonist
agonist partial k
antagonizeaz deprimarea respiratorie n cazul supradozrii acute
a agonitilor totali opioizi;
nu antagonizeaz efectul opioidelor cu efect agonist-antagonist;
la toxicomani declaneaz sindromul de abstinen;
Nalorphine fiole 5 mg/ml; se adm. i.v. 5-10 mg, repetat;
N
CH
2
O O H O
OH
CH CH
2
NALOXONA
antagonist pur
antagonist pur: antagonizeaz deprimarea respiratorie n cazul
supradozrii acute a agonitilor totali opioizi i a derivailor de tip
agonist-antagonist;
util n obstetric, pentru combaterea deprimrii respiratorii induse de
de opioide;
NALORFINA
NALOXONA
NALTREXONA
antagonist pur- aciune de durat lung
utilizat rar;
Narcanti fiole 0,4 mg/ml; se
adm. i.v. 0,1-0,2 mg, repetat
pn la 10 mg;
CICLAZOCINA
ANTAGONITI PURI
SUBSTANE POST-CUR de
dezintoxicare

5.Substane cu mecanism complex
(opioid i monoamimergic spinal)
TRAMADOL (Tramal, Mabron)cp.50 mg
Un opioid cu efect analgezic comparabil cu cel al Codeinei i dextropropoxifenului.
-Efectul se instaleaz repede i dureaz 4-7 ore.
-Acioneaz agonist fa de receptorii opioizi cu afinitate mic.
-In durerile acute post operator s.c. , i.m. 50-100mg.
-dozele uzuale nu deprim respiraia
-are absorbie p.o. foarte bun (90%), fapt ce permite o rat a dozelor eficiente pe
cile enteral/parenteral aproximativ unitar.
-biotransformare pe dou ci: dezalchilare oxidativ i glucuronoconjugare.
-biotransformarea oxidativ catalizat de SMOH dependente de CYP450 izoforma
CYP2D6 metabolit activ,CYP 3A4- interact. cu inductoare enzim. -- scad efectul
-eliminare renal.
120
Atenie! Dozele se ajusteaz n insuficienele hepatic i renal, precum i la
vrstinici.
Mecanism de aciune:
-agonist opioid central (agonist total slab al receptorilor , k, );
-mecanism monoaminergic spinal, la nivelul cilor descendente inhibitoare ale
durerii, prin inhibarea recaptrii serotoninei,
-inhib recaptarea NA, ( stimuleaz Rp. adrenergici 2 presinaptici) i induce
analgezie.
Apariia toleranei este mai redus dect la ceilali agoniti opioizi.
Efecte secundare de tip opioid:
-grea, vom;
-depresie respiratorie, sedare, constipaie.
Mai pot apare:
-ameeli, confuzie, convulsii, halucinaii.
-reacii alergice datorit eliberrii de serotonin.
Indicaii: -dureri moderate, acute i cronice,
-durere ce nu rspunde la analgezice neopioide
-la pacienii la care AINS sunt contraindicate.
Contraindicaii:-epilepsie.
D: 50 mg -100mg, repetat la 6 ore (doza de 100 mg se folosete cu pruden)


ANALGEZICE ANTIPIRETICE

(ANALGEZICE NEOPIOIDE, NEEUFORIZANTE)

Homeostazia termic este rezultanta echilibrului dintre:
-termogenez producere de cldur : 3000 cal./24 h, la adult
-termoliz --- pierdere de cldur :3000 cal/24 h, la adult.
Reglarea temperaturii are la baz un arc reflex ce implic:
1. Receptori termici cutanai (Ruffini pentru cald i Krause pentru rece)
2. Ci nervoase aferente
3. Centrii termoreglatori
4. Ci nervoase eferente
5. Mecanisme efectoare ( mecanism energetic tisular,mai ales din muchi i din
ficat, transpiraia, tahipnee, reglarea diametrului vascular cutanat, etc.)
Centrii termoreglrii controleaz:
-termogeneza: centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior
-termoliza: centrul simpatic din hipotalamusul anterior.
Febra reprezint:
-creterea temperaturii corpului, datorit funcionrii centrilor termoreglrii la un nivel
superior celui normal, fiziologic, dar cu pstrarea echilibrului dintre fenomenele de
termogenez i termoliz;
-este o reacie nespecific de aprare a organismului fa de un agent nociv;
-este un pericol pentru desfurarae normal a proceselor biologice (aparat
cardiovascular, SNC) cnd are valori prea ridicate..
121
Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminu sau suprim durerea i combat
febra.
Au aciune analgezic, antipiretic, antiinflamatoare.

Efectul analgezic este mai slab
- n dureri viscerale nu sunt eficiente,
- cresc doar pragul sensibiliti dureroase,
- componenta psihoafectiv lipsete.
Mecanism de aciune:
- Central, la nivel talamic, ridicnd pragul perceperii durerii;
- Periferic, analgezic i antiinflamator, de inhibare a biosintezei de PG
implicate n nocicepie i inflamaie.
- Sunt utile n cefalee, dureri provenite din aparatul locomotor care au la baz
o inflamaie.
- Efectul analgetic este sinergic cnd se combin ntre ele sau cu codein.
- Asocierea cu barbiturice n doze mici favorizeaz sedarea i somnul-
- Nu suprim complet durerea.
Efectul antipiretic-
- scad temperatura ridicat;
- nu scad temperatura normal doar cea ridicat!
- aciunea asupra febrei este nespecific i se produce n mod direct, prin mecanism
central.
- febra mare n primele 4-6 sptmni ale sarcini duce la consecine nedorite,
malformaii fetale anorexie fetal.

Mecanism de aciune:
- Readuc la normal nivelul funcional ridicat al centrilor termoreglatori;
- Consecina este stimularea mecanismelor de termoliz (transpiraie,
vasodilataie periferic,etc)
Mecanism molecular: inhibarea sintezei de PGE2, cu efect pirogen la nivel
central hipotalamic.
- Febra este produs de substane pirogene-exogene (de natur lipo-
polizaharidic) care n organism acioneaz asupra leucocitelor i
macrofagelor din care se pun n libertate pirogene endogene: interlenkina 1
(substana pirogen cea mai important).
- Aceasta acioneaz la nivelul hipotalamusului unde deregleaz centrul
termoreglrii, producnd o scdere a cedrii de cldur i o cretere a
produciei de cldur.
- Febra - ridicat - poate induce convulsii la copii mici.
Aciunea antiinflamatoare
Mecanism de aciune:
Inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea enzimei ciclooxigenaz.
- COX1 este izoforma constitutiv, prezent n toate esuturile, intervine n
sinteza prostaglandinelor cu rol fiziologic de protecie, PGI2 ( anti-
aterosclerotic, citoprotectoare, antiagregant plachetar), PGE2
(bronhodilatatoare, citoprotectoare gastric ).
122
- COX2 este izoforma constitutiv numai n unele esuturi (plmni, rinichi,
mduva spinrii) COX2 este ins inductibil n toate esuturile n prezena
unor stimuli proinflamatorii, fiind implicat n biosinteza unor
prostaglandine cu rol inflamator i hiperalgic la nivel medular i n periferie.
Reacii adverse:
- iritarea mucoasei gastrice ulcer.
- accidente hemoragice.
- afectarea rinichiului.
Aciune antispastic: - prin mecanism musculotrop
.Farmacotoxicologie:
-nu produc euforie, toleran, farmacodependen, toxicomanie, deprimare
respiratorie;
-sensibilizarea i reaciile alergice sunt ncruciate n grupele analgezicelor-
antipiretice i antiinflamatoare nesteroidiene.

Derivaii de p- aminofenol

Paracetamolul, acetaminofen,
- este metabolitul activ al fenacetinei
Mecanism de aciune:
-inhibarea ciclo-oxigenazei (COX) preferenial la nivel central i anume
inhibarea izoformei COX3 , la nivel central
paracetamolul probabil - favorizeaz un control inhibitor asupra neuronilor
serotoninergici implicai n durere .
- Nu are efect antiinflamator;
- se utilizeaz frecvent pentru efect antipiretic n doze de 500mg, sup. 250mg la
copii
- n doze mai mari de 0,5 g 1,0 g se utilizeaz ca analgezic,
- Se administreaz la copii, sugari, sub form de suspensie ,
- T1/2=2-3 ore , administrarea se face de 4 ori pe zi.
- se metabolizeaz hepatic pe 3 ci :
- N-dezacetilare o prim cale,
- conjugare la gruparea fenolic (glucurono i sulfoconjugare) !!!! atenie
-la copii sub 2 ani , glucuronoconjugarea este lent i incomplet.
- oxidare de ctre SOMH la N-acetil-benzochinon-imin , metabolit
foarte reactiv, responsabil de toxicitatea hepatic i renal.
- acest metabolit este inactivat de ctre glutation , prin legarea de gruprile
- SH ale glutationului.
!!! la doze mari de paracetamol , capacitatea de detoxifiere a glutationului este
depit, i metabolitul toxic se leag covalent de gruprile - SH ale proteinelor
hepatice, inducnd citoloz hepatic.
Farmacotoxicologie-
- paracetamolul administrat n doze foarte mari poate produce.
- efect methemoglobinizant slab,
- trombocitopenie rar,
123
- rabdomiolize (distrucii ale musculaturii striate, - mioliz distrucia esutului
muscular- )
- toxicitate hepatic -este caracteristic o citoliz hepatic masiv- la doze mari
valoarea transaminazelor crete, pot aprea icter, fenomene de encefalopatie,
com.
- prin administrri repetate, n doze mari, poate da efecte nefrotoxice, nefrit
. interstiial, necroz tubular, insuficien renal cronic.
- erupii cutanate ,eritem ,prurit.
Intoxicaia acut se manifest prin:
- vom, hemoragii digestive, leziuni hepatice
- necroz tubular renal
- acetilcistein- surs de glutation pentru ficat.
n intoxicaii grave se recomand i.v. N-acetilcistein 150mg/kgc.- antidot
specific- administrat in primele 12 ore.
Contraindicaii .-n insuficiena renal grav;
- n insuficiena hepato-celular i deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz.
- abuzul de alcool mrete riscul accidentelor hepatice.
- efectele Diazepamului (scade eliminarea) sunt crescute de Paracetamol.
Glutationul detoxific organismul de metabolitul toxic -

Pirazolonele
Antipirina (Phenazona) nu este antiinflamator;
- nu se mai folosete sistemic , soluia se utilizeaz doar pentru efecte locale
pentru efect vasoconstrictor i hemostatic (sol. 5-20%), efect antihemoragic-
oprete hemoragiile capilare.

Metamizol Noramidopirin Algocalmin-
- hidrosolubilitate bun;
- nu produce nitrozamine;
- are toxicitate mai mic dect ali compui ,
- efectul analgetic marcat, chiar i n dureri spastice ale organelor viscerale
- efect antipiretic foarte bun- utiliznd tablete sau supozitoare cu metamizol .
- efect antiinflamator foarte slab, nesemnificativ,
- Indicaii : - dureri moderate i intense de toate tipurile ( nevralgii, mialgii,
cefalee, dismenoree, colici renale i biliare)
- dureri mari-postoperatorii,
Doza = 0,5-1g o dat oral, maxim 3 g/ zi,
0,5- 1g i.m.. de 1-3 ori pe zi la aduli
- la copii 0,125 mg sup.de 2 ori pe zi,
Farmacocinetic:
- se absoarbe bine, T1/2=7 ore.
- se administreaz att per os ct i injectabil
- i.v. poate da oc (1g. subst.)- la injectare-
Farmacotoxicologie :
- risc de agranulocitoz!
124
Propifenazona - profil asemntor aminofenazonei -avantaj: nu este incriminat
n inducerea cancerului gastric.

PRODUII METABOLICI AI CICLOOXIGENAZELOR I
ROLUL LOR BIOLOGIC

PGE
1
i PGE
2
sunt implicate n mai multe procese fiziologice:
Citoprotecie gastric (sinteza de mucus i HCO
3
-
) ;
Vasodilataie;
Stimularea diurezei i a natriurezei, creterea secreiei de renin
(efecte importante pentru homeostazia la nivel renal i
meninerea filtrrii glomerulare);
Contracia musculaturii netede gastro-intestinale i uterine;
I nducerea febrei la nivel hipotalamic PGE
2
, a crei sintez este
stimulat de citokine proinflamatoare de tipul IL
6
produce
hiperpirexie;
Co-transmittori la nivelul neurotransmisiei adrenergice PGE
2

are un rol modulator, favoriznd inhibiia presinaptic;
Aciune pro-inflamatoare prin vasodilataie, febr, activarea
fagocitozei, efect chemotactic, efect algogen.
PGD
2
intervine la nivel central (somn) i favorizeaz degranularea mastocitar;
PGF2o are multiple efecte fiziologice:
Stimularea musculaturii netede (vaso- i bronhoconstricie, stimularea
contraciilor uterine);
Scderea secreiei umorii apoase i favorizarea scurgerii acesteia pe
calea uveoscleral;

Prostaciclina PGI
2
acioneaz pe receptori specifici, aparinnd familiei receptorilor
membranari cuplai cu proteine Gs; efecte :
Vasodilataie
Efect antiagregant plachetar;
Efect proinflamator
Prostaciclina PGI
2
acioneaz i la nivelul receptorilor nucleari PPAR|/o (peroxysome
proliferator activated receptor |/o ) :
Favorizarea impalntrii uterine a embrionului;
Angiogenez i proliferarea musculaturii netede;
Efect reglator i modulator al proceselor de apoptoz;
Cancerogenez
Tromboxanii se produc n cantiti sporite la nivelul trombocitelor avnd efect
vasoconstrictor putenic, pro-agregant plachetar fiind implicai n procesul de hemostaz
i modularea sensibilitii dureroase prin:
Creterea sensibilitii terminaiilor nervoase libere la aciunea
mediatorilor endogeni;
Favorizarea procesului inflamator;
Efecte chemotactice i modificarea activitii imunocitelor;
Favorizarea proceselor de distrucie celular (necrotice).
125



SUBSTANE TISULAR ACTIVE. AUTACOIDE


Substanele tisular active ( STA ) sau autacoide, sunt substane implicate n procesele
inflamatorii.
n esuturi se produc substane active numite hormoni locali sau tisulari care particip la
reglarea unor funcii ale organismului dar avnd rol important i n procesele
inflamatorii, respectiv n procesele alergice.
Hormonii tisulari i exercit activitatea n vecintatea esutului avnd funcie paracrin.
Uneori aceste substane ajung n concentraii mari i i pot exercita i efecte sistemice.
Clasificarea substanelor autacoide:

1. amine biogene: histamina, serotonina
2. lipide: acid arahidonic, prostaglandine, prostacicline,
tromboxani, leucotriene, factori de activare plachetar
3. peptide - chinine plasmatice: bradikinina, neuropeptide,
4. alte categorii de substane active ale organismului, de mare
importan n desfurarea proceselor inflamatori:
citokine,factori de cretere,etc..



fosfolipide membranare
acid arahidonic
endoperoxizi intermediari
prostaciclina
PGI2
prostaglandine
PGE2 PGF2 PGD2 etc.
TxA2 TxB2
leucotriene
acid epoxi-eicosatetraenoic
acid hidroxi-eicosatetranoic
COX
LOX
CYP450
fosfolipaza A2

Inflamaia - este reacia de aprare a organismului n urma producerii unor leziuni, sau
a unei stimulri celulare excesive sau anormale .
Poate fi :
- neimunogen: poate rezulta dintr-un traumatism, iradiere, penetrarea agentilor
patologici, etc.
- imunogen: rezultat din reacii antigen-anticorp.
126
Inflamaia se caracterizeaz prin:
-roea (rubor),
-cldur (calor),
-tumefacie (tumor),
-durere (dolor),
- functio laesa (lezarea esuturilor ).
Secvena n care apar aceste manifestri:
-faza tisular i plasmatic: datorit spasmului vascular se produce vasodilataia vaselor
i capilarelor (rubor)
-n teritoriile respective se intensific metabolismul local ceea ce duce la creterea
temperaturii locale (calor)
-alterarea unor capilare duce la eliberare de histamin, serotonin, bradikinin ceea ce are
drept consecin vasodilataia capilar cu creterea permeabilitii capilare i extravazare
plasmatic care mpreun cu elementele celulare formeaz un exudat inflamator (tumor)
-diferenierea i proliferarea celulelor duc la disfuncia esutului cu liza celulelor care
invadeaz focarul inflamator i care duce la lezarea funciilor.
Forme ale inflamaiei:
1. Inflamaii alterative: predomin fenomenul de degenerescen cu necroz. Cel mai
frecvent la nivelul organelor parenchimatoase: ficat, rinichi etc.
Ex: hepatit, nefrit, encefalit.
2. Inflamaii exudativ-infiltrative: predomin fenomenele exudative i de migrare a
celulelor.
Exudatul poate fi: seros, hemoragic sau purulent.
3. Inflamaii proliferative: caracterizate prin proliferarea intens a celulelor i apar n
infecii cronice..
Ex: tuberculoz, sifilis.
Inflamaia poate evolua de la faza acut la subacut sau cronic. n inflamaiile acute
predomin fenomenele vasculare exudative iar n cele cronice fenomenele proliferative.


127
ROLUL LIPIDELOR BIOLOGIC ACTIVE N PROCESUL
INFLAMATOR
Lizo-PAF
FOSFOLIPIDE MEMBRANARE
ACID ARAHIDONIC
Calea ciclooxigenazei
PGG
2
LTA
4
Calea lipoxigenazei
Prostaglandine
- creterea permabilitii
vasculare;
- vasodilataie;
- chemotaxia neutrofilelor
Tromboxani
- vasoconstricie;
- agregare plachetar
Leucotrienele
C
4
, D
4
, E
4
(SRS-A)
- bronhoconstricie
Leucotrienele B
4


- chemotaxia
neutrofilelor
PAF


- agregare plachetar;
- chemotaxia
eosinofilelor;
- activarea neutrofilelor
ROLUL CITOKINELOR N PROCESUL INFLAMATOR
IL
1
citokin cu rol proinflamator,
intervine prin intermediul unor factori de
transcripie specifici, la cretrea expresiei
COX
2
;
TNF
o
(tumor necrosis factor) implicat n
procese inflamatorii, de difereniere celular
(prin intermediul unor factori de transcripie) i
n apoptoz (prin intermediul caspazelor);


Tipuri de boli reumatice i colagenoze
Bolile reumatice sunt boli ale aparatului locomotor cu repercusiuni asupra ntregului
organism.
La nivel biochimic se constat modificri ale spectrului proteic, n ficat predominnd
proteinele fazei acute cu creterea VSH-ului.
Reumatismul poliarticular acut - RBS ( Reumatism Bouillaud- Sokolski)- numit si
febra reumatic, este o complicaie a unei infecii streptococice, i apare dup
desfurarea unui proces inflamator (ex.amigdalit streptococic netratat corect).
Complexele antigen-anticorp se depun n articulaii, la nivelul valvelor cardiace,la nivelul
membranei glomerulare.
Apare febra reumatoid cu inflamaii articulare, cea mai periculoas fiind inflamarea
vaselor cardiace, miocardului i cu fenomene generale.

128
Tipuri de boli reumatice
boli inflamatorii articulare
Reumatismul poliarticular acut - boala
Sokolski Bouillaud (febra reumatic)
post-infecie streptococic (Streptococcus
pyogenes gr. A);
complexele antigen-anticorp se depun n
articulaii, la nivelul valvelor cardiace, la nivelul
membranei glomerulare
Poliartrita reumatoid
boal de sistem a esutului conjunctiv (1-3%
din populaie);
afectarea articulaiilor deforamare,
extindere la artculaiile mari (centripet),
manifestri periarticulare);
prezena anticorpilor antinucleari (cca.50%),
a factorului reumatoid (80%)



Poliartrita reumatoid PCR-( Poliartrita cronic evolutiv) : este o boal general a
esutului conjunctiv, cu manifestri predominante ale aparatului locomotor. Are caracter
progresiv, anchilozant i deformant.
- este un proces autoimunitar n care organismul bolnav produce anticorpi mpotriva
propriilor sale esuturi (celule proprii alterate).
Prezena anticorpilor antinuclear - aproximativ 50%.

Spondilita anchilopoetic ( Boala Bechterew )- : este o boal a adultului tnr care se
manifest la nivelul articulaiei sacro-iliace cu tendin de anchiloz osoas.Se numete i
spondilit anchilozant.


129
Tipuri de boli reumatice boli inflamatorii
articulare
Spondilita anchilopoetic - boala
Bechterew
inflamaie cronic a articulaiilor sacro-
iliace, a simfizei pubiene, articulaiilor
intervertebrale i ale extremitilor;
boal a adultului tnr (aparie ntre 15-
30 ani)
Sindrom Reiter
poliartrit simetric,,
spondilartrit, artrit sacro-
iliac nsoit de uretrit,
leziuni cutanate sau
mucoase;
adesea, post-infecie cu
Chlamydia, Mycoplasma;
Tipuri de boli reumatice boli
degenerative articulare
distrugere mecanic a suprafeei
cartilajului articular, prin dezechilibru ntre
sarcin i rezisten la solicitri;
exemple:
atroza deformant (coxartroza,
gonatroza)
spondilartroza;
poliartrozele degetelor minii;
periartropatia scapulo-humeral.
.
Reumatismul degenerativ (artroze,spondiloze )
Artrozele- sunt artropatii cronice, care se datorez uzurii articulaiilor care apar odat
cu vrsta, manifestate prin leziuni distructive ale cartilajelor i fibrocartilajelor - la care
se adaug modificri proliferative sau excrescene osoase care apar la marginea
cartilajelor . Reumatismul degenerativ are o evoluie lent, cu fenomene inflamatorii.
Spondiloza: sau reumatismul vertebral degenerativ care apare la nivelul coloanei
vertebrale; manifestare vertebral a reumatismului degenerativ, caracterizat prin
osteofitoz,(osteofit vertebral- apariia ciocului de papagal) degenerescena discului
intervertebral cu durere.
Lumbago- dureri i contractur n masa muscular lombar,datorit unei afeciuni
neuromusculare locale,fie unor stri patologice ale coloanei vertebrale lombare
(discopatii, spondiloz, spondilit )
Reumatismul abarticular: este inflamaia prilor moi : periartrite, bursite, tendinite.
Colagenozele: sunt rezultatul unor autoagresiuni respectiv producerii de anticorpi
antinucleari (fa de proprii nuclei).


130
Alte boli de colagen:
scleroza sistemic (fibroscleroz a
pielii, oragnelor interne i vaselor);
periarterita nodoas (inflamaie
generalizat a vaselor, mai ales a
arterelor mici i medii)
polimiozita, dermatomiozita;
Tipuri de boli reumatice boli de
colagen
Lupusul eritematos sistemic
(lupusul eritematos diseminat)
boal autoimun a pielii i a esutului
conjuctiv;
atingere articular, eritem n fluture pe
fa, modificri pigmentare,
hiperkeratoz;
afectare renal, SNC etc.


Lupus eritematos diseminat- LED-
- boal autoimuna a pielii si a tesutului conjunctiv,apar leziuni cutanate,
vasculare,seroase i sinoviale,
- din punct de vedere morfologic-pe lng degenerescena fibrinoid, a
substanei fundamentale,conjunctive,se gsesc alteraii ale nucleului celular,ca
expresie a unui proces imunologic n care se produc anticorpi-antinucleari.
Poliartrita nodoas: este un proces degenerativ care afecteaz pereii arterelor, mici i
mijlocii avnd de obicei evoluie mortal.
Dermatomiozit- leziuni progresive ale pielii i muchilor striai scheletici.
Sclerodermia- colagenoz, cu ngroarea generalizat sau localizat a pielii i a
esutului subcutanat, urmat de leziuni atrofice i pigmentri; pot apare tulburri
viscerale.


ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE


Se utilizeaz n inflamaii acute i cronice.
Mecanism de aciune: mecanismul AINS, incomplet cunoscut cuprinde:
a) diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX1,
COX2).
COX este o enzim ce exist n dou izoforme:
-COX-1 constitutiv
-COX-2 constitutiv i inductibil.
COX-1 este izoforma constitutiv, prezent n toate esuturile i care intervine n
biosinteza de Pg cu roluri fiziologice benefice, de protecie. Astfel sunt:
131
PGI2-anti-trombogen, anti-aterosclerotic, citoprotectoare.
PGE2-bronhodilatatoare, citprotectoare gastric, natriuretic.
Inhibarea COX-1 reprezint un mecanism generator de efecte secundare nedorite.
COX-2 este izo-form constitutiv numai n unele esuturi(plmni, rinichi, mduva
spinrii). COX-2 este ns i inductibil n toate esuturile, n prezena unor stimuli
externi proinflamatori (microorganisme, citokine i leziuni tisulare). COX-2
inductibil este implicat n biosintezade Pg cu rol inflamazor i hiperalgic, att la
nivel periferic, ct i la nivel medular.
Astfel sunt: PgF1, PgE1.
Inhibarea COX-2 reprezint mecanismul aciunii antiinflamatoare a analgezicelor
antipiretice i a AINS.
b) Variate AINS au, posibil, mecanisme adiionale de aciune incluznd:
-inhibarea activrii celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonuclearele neutrofile)
cu diminuarea formrii de endoperoxizi i radicali liberi;
-diminuarea formrii i aciunii moleculelor de adeziune de ctre celulele endoteliale,
leucocite, plachete;
-inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii;
-reglarea down a producerii de interleukin-1;
-interferarea cu unele fenomene celulare mediate de calciu;
-inhibarea i a lipooxigenazei (indometacina, diclofenac, ketoprofen).


AINS mecanism de aciune (I)
1
5 6 9 8
12 14 11 15
LEGEND:
HPETE - acid hidroxi-peroxi-
eicosatetraenoic
HETE - acid hidroxi-
eicosatetraenoic
EET - acid epoxi-
eicosatetraenoic
fosfolipide membranare
fosfolipaza A
2
acid arahidonic
( acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
ciclooxigenaza
( COX)
lipoxigenaze
5- lipoxigenaza 12- lipoxigenaza 15- lipoxigenaza
5-HPTE12-HPTE15-HPTE
LTA
4
LTB
4
LTC
4
LTD
4
LTE
4
leucot riene
citocrom P
450

( CYP
450
)
EET HETE
PGG
2

PGH
2
PGE
2
PGD
2
PGF
2o
prost aglandine
PGI
2
prost a-
ciclin
TXA
2
t rombo-
xan

( 11-HPETE
)
inhibit ie
AINS

132



Clasificare:
a. Antiinflamatoare nesteroidiene- AINS- . Sunt substane care fac parte din
grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomin efectul
antiinflamator, fiind utilizate n scop antiinflamator i analgezic. Ca antireumatice
au efect imediat, dar de durat scurt dup intreruperea administrrii. Au aciune
simptomatic-patogenic, diminund sau nlaturnd unele simptome i semne ale
inflamaiei n bolile reumatice cronice, dar nemodificnd evoluia procesului
patologic.
b. Antireumatice specifice sau antireumatice de fond: au aciune lent fr efect
antiinflamator. Se utilizeaz ca terapie de baz n poliartrita reumatoid. Efectul
acestora apare dup 2-3 luni de tratament i persist luni sau ani , dup
ntreruperea administrrii, influennd unele componente patogenice i
modificnd evoluia procesului reumatic. Din pcate acestea pot fi mai toxice
dect agenii antiinflamatori nesteroidieni.


AINS (clasificare dupa Pavelescu- Tratat A.N.Cristea)
I.Antiinflamatoere nesteroidiene clasice (generaia I)
a. Acizi carbxilici: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.
- Derivai de acid acetic:
-derivai de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac;
-derivai de acizi carbociclici i heterociclici acetici: indometacina, sulindac,
tolmetina, lanozolac, ketorolac;
- Derivai de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen,
dexketoprofen;
- Derivai de acid fenamic: ac. flufenamic, ac. mefenamic, ac.
meclofenamic, ac. niflumic, ac. tolfenamic, etofenamat;
b. Acizi enolici:
-pirazolone: fenilbutazona;
-oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam;
II.Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2
(generaia a II-a):
- Blocante selective: meloxicam, nalbumetona, etodolac, nimesulid;
- Blocante specifice (coxibi): celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib.




133
INDUCEREA COX
2
DE CTRE IL
1
I TNFo


ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE CLASIFICARE

n funcie de structura chimic:

1. Derivai de acid salicilic:
Acid acetilsalicilic
Diflunisal
Benorilat
2. Derivai de pirazolidin-3,5-dion
Fenilbutazona
Oxifenbutazona
Cetofenilbutazona
3. Derivai aril-acetici i indol-acetici:
Indometacina
Sulindac
Diclofenac sodic
4. Derivai de acid propioinic
Ibuprofen
134
Ketoprofen
Naproxen

5. Oxicami:
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam

6. Coxibe:
Celecoxib
Valdecoxib
Parecoxib
Etoricoxib
7. Alte structuri;
Fenamai (acid mefenamic, acid tolfenamic)
Nimesulid
Nabumeton

n funcie de selectivitatea fa de izoenzimele COX
1
/COX
2
:

inhibitoare nelectiveCOX
1
i COX
2
marea majoritate AINS;
inhibitoare prefereniale COX
2
, dar care inhib intr-o anumita proportie i
izoenzima COX
1
: nimesulid, meloxicam, etodolac
inhibitoare selective COX
2
: coxibi (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
etoricoxib);

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ( AINS )

FARMACOCINETIC:
Diversitatea chimic a AINS are drept consecin o gam larg de caracteristici
farmacocinetice. Dei exist multe deosebiri n cinetica AINS acestea posed unele
proprieti generale comune:
Absorbie :
bun, nc de la nivel gastric (acizi organici slabi);
metabolizare hepatic, glucurono-conjugare, circuit entero-hepatic;
legare de proteinele plasmatice n proporie mare (peste 98%) interaciuni
de depasare cu antidiabeticele orale, anticoagulantele orale;
eliminare renal.
-aproape toi compuii sunt acizi organici slabi;
-cele mai multe sunt bine absorbite din tubul digestiv iar alimentele nu le modific
substanial biodisponibilitatea;
-sunt metabolizate n proporie ridicat unele prin mecanisme de faz I i II, iar altele
numai prin glucuronoconjugare direct (faza a II-a);
-dei excreia renal este cea mai important cale de eliminare, aproape toate sufer
variate grade de excreie biliar i reabsorbie (ciclul enterohepatic);
135
-cea mai mare parte sunt legate n proporie mare de proteinele plasmatice (peste 98%),
de obicei de albumine.
Clasificare n funcie de T
1/2
:
1. Cu durat scurt de aciune (T1/2 sub 6 ore)
Ketoprofen
Ibuprofen
Diclofenac sodic
2. Cu durat medie de aciune (T1/2 intre 6 24 ore):
Indometacin
Sulindac
Naproxen
Diflunisal
Etodolac
Meloxicam
3. Cu durat lung de aciune (T1/2 peste 24 ore):
Fenilbutazona
Piroxicam
Tenoxicam
pentru AINS cu timp de njumtire scurt exist forme farmaceutice cu cedare
prelungit sau controlat .
FARMACODINAMIE:
AINS prezint urmtoarele aciuni:
-aciune antiinflamatoare (relativ mai redus dect antiinflamatoarele steroidiene)
-aciune analgezic: comparabil cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului
-aciune antipiretic ( util terapeutic la unii compusi)
-aciune antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic, indometacin, )
-inhibarea contraciilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacin, )
-favorizarea nchiderii canalului arterial la nou nscut .
FARMACOTOXICOLOGIE:
AINS -pot provoca o serie de efecte adverse:
LA NIVEL DIGESTIV
epigastralgii, gastrit hemoragic, ulcer gastro-duodenal, ulcer esofagian (risc
diminuat la inhibitorii cu selectivitate preferenial pe COX
2
);
afectare hepatic (creterea GOT, a fosfatazei alcaline) pn la hepatit, chiar
necroz (nimesulid preparat -aulin)
LA NIVEL APARATULUI RESPIRATOR
bronhospasm, agravarea astmului bronic (prin favorizarea sintezei LTC
4
i
LTD
4
SRS-A);
LA NIVEL APARATULUI RENAL
insuficien renal acut (prin reducerea sintezei PGE
1
i PGE
2
cu rol
vasodilatator la nivelul filtrrii glomerulare, mai ales n condiii favorizante:
insuficien cardiac congestiv, depleie electrolitic, ciroz, boli de colagen);
insuficien renal funcional ,
LA NIVEL CENTRAL
vertij, cefalee, tinitus (salicilai), vom
LA NIVEL HOMEOSTAZIEI HIDROELECTROLITICE
hiperkaliemie (prin hipoaldosteronism, prin inhibarea secreiei de renin)
136
LA NIVELUL SNGELUI I A ORGANELOR HEMATO-FORMATOARE
inhibarea agregrii plachetare, prelungirea timpului de sngerare;
anemie hemolitic, trombocitopenie, agranulocitoz, aplazie medular (rar - prin
mecanism imunoalergic)
LA NIVEL CUTANAT
prurit, urticarie, edem angio-neurotic, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyelll,
eritem pigmentar fix
EFECTE LA NIVELUL APARATULUI GENITAL, DE TIP TERATOGEN I DISMORFOGEN
efect tocolitic (tratament alternativ n cazul n care |
2
-stimulatoarele sunt
contraindicate sau ineficiente; tratamentul se face sub strict supraveghere !);
risc teratogen n primul trimestru de sarcin, toxicitate cardiopulmonar
pentru ft prin hipertensiune pulmonar datorit nchiderii premature a
canalului arterial n trimestrul III;
utilizarea AINS n trimestrul II expune ftul la leziuni renale;
-accidente severe rareori: sindrom Lyell,Reye, Steven Johnson.
FARMACOTERAPIE
Efecte utile terapeutic:
antiinflamator-antireumatic, in afeciuni reumatice in tratamente de scurt
durat,artroze,tendinite,lumbago, inflamaii posttraumatice;
analgezic;
antipiretic;
Efecte utile sau nedorite n funcie de situaie:
antiagregant plachetar;
tocolitic;
nchiderea canalului arterial;
hiporeninemie, hipoaldosteronism
Efecte nedorite:
aciunea ulcerigen;
retenie hidrosalin;
afectare renal;
micorarea fertilitii masculine.
Principii de utilizare:
-alegerea AINS in funcie de indicaii,
-principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinic,
-administrare de doze mai mari la inceput, apoi doze mai reduse,
- protecie gastric pentru AINS clasice ,
- nu se prea utilizeaz pe cale injectabil.

Derivai de acid salicilic

Acidul acetilsalicilic (AAS)
Se absoarbe bine p.o., n majoritate la nivelul stomacului i a duodenului superior. Se
absoarbe bine chiar i de pe tegumente.
absorbie digestiv bun (65-70%;
biodisponibilitatea p.o.este in funcie de forma fizic si forma farmaceutic.
AAS se gsete sub 2 forme polimorfe : I- cristalizat din etanol, care realizeaz
concentraii plasmatice duble fata de forma II- cristalizat din n-hexan.
137
hidroliz plasmatic la acid salicilic, metabolizare prin hidroxilare ( acid
gentisic), glucurono-conjugare, sulfo-conjugare ( acid saliciuric);
T
1/2
=2-8 h (la doze mici i medii eliminare dup o cinetic de ordinul I);
T
1/2
=15-30 h (la doze mari) eliminare dup o cinetic de ordinul 0;
eliminare urinar; pH-ul alcalin favorizeaz eliminarea

Biotransformarea are loc n ficat, pe trei ci:
-prioritar prin glicinoconjugare, la acid saliciluric;
-glucuronoconjugare la fenol-glucuronid i acil-glucuronid;
-n mic masur, hidroxilare la acid gentizic, metabolitul activ..
Transportul n snge al AAS se face fie liber, fie legat de proteinele plasmatice, n
proporii relativ egale (de cca. 50%).
Metabolitul salicilat este legat de proteinele plasmatice ntr-un procent nalt: 80-95%.
Difuziunea i distribuia au loc la nivelul tuturor esuturilor, dar inegal. Difuziunea prin
bariera hematoencefalic este semnificativ, dar lent.
Eliminarea se face pe cale renal (filtrare glomerular i secreie tubular activ), sub
form de metabolii.
- pH-ul acid favorizeaz redifuziunea salicilailor nemetabolizai n timp ce alcalinizarea
urinii favorizeaz eliminarea salicilailor.
Aciuni:
-Analgezic moderat (mecanism central talamic i periferic de inhibare a biosintezei de
PGE1, ce contribuie la durerea din inflamaie prin sensibilizarea terminaiilor nervoase
aferente, la aciunea algogen a histaminei i bradikininei);
-antipiretic moderat (mecanism hipotalamic);
-antiinflamator, antireumatic doar n doze mari,
-antiagregant plachetar, la doze mici, (inhibare a biosintezei plachetare de TXA2,
proagregant, prin acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);
-uricozuric, prin inhibarea reabsorbiei tubulare active a acidului uric;
hipocolesterolemiant; hipoglicemiant.
- efect tocolotic util n ginecologie.
Doze:
-50-100 mg- antiagregant plachetar ( se utilizeaz aspirina cardio n doz de - 81 mg-)
-500 mg-1 g de 3 ori pe zi- analgezic i antipiretic
-2-3g de 3 ori pe zi-antiinflamator, antireumatic.
Efecte secundare / reacii adverse :
Aparat digestiv:
-efect ulcerigen, prin hipersecreie gastric acid i scderea cantitii de mucus protector
(mecanism de inhibare a biosintezei de PgI2 i respectiv PGE2 citoprotectoare)
-microhemoragii gastrice (la 1-3g /zi)
Snge:
-hipocoagulare (antiagregant la doze mici i hipoprotrominizant la doze mari), cu
favorizarea microhemoragiilor i anemiei.
-hiperagregare plachetar la doze foarte mari antiinflamatoare pe durat lung(inhibarea
biosintezei de PGI2 antiagregante), cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator:
138
-bronhoconstricie, cu agravarea astmului bronic ( mecanism de inhibare a biosintezei de
PGE2 bronhodilatatoare), favorizarea sintezei leucotrienelor bronhoconstrictoare.
Aparat renal:
-reducerea filtrrii glomerulare (inhibarea biosintezei de PGE2 vasodilatatoare), i
retenie hidrosalin.
SNC i analizatori:
-euforie
-tulburri de echilibru i auditive ; acufene (zgomote n urechi),
-la doze mari- beie salicilic- ameeli, surditate parial, tulburri de vedere, tulburri
neuropsihice.
- poate produce hiperkalemie prin scderea Pg, scade eliberarea de renin cu
hipoaldosteronism, atenie !- la cei care iau sruri de K ca supliment ,sau diuretice care
rein potasiu.
- AINS- pot produce insuficien renal acut, la bolnavii cu concentraii serice crescute
de angiotensin II, NA, ADH, prin inhibarea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare.
Reacii alergice
- erupii cutanate, purpur, porfirie.
- edem angioneurotic i laringean; oc anafilactic.
Sindrom Reye (hepatit fulminant i edem cerebral) frecvent fatal, la copii sub 4 ani,
tratai cu AAS ca antipiretic n infecii virale (grip, varicel, hepatit).
Intoxicaia acut:
-iniial, alcaloz respiratorie (prin stimularea centrului respirator, cu hiperventilaie)
-ulterior, acidoz metabolic (prin paralizia centrului respirator, cu acumulare de CO2)
- tulburri neuropsihice, halucinaii, convulsii, delir, hipoacuzie, tinitus, tulburri de
echilibru (beie salicilic)
-necroz papilar renal;
-deces la copii (la 10g AAS).
Tratamentul intoxicaiei: hemodializa, perfuzie bicarbonatat,pentru alcalinizarea urinii,
diureza forat.
Contraindicaii
-ulcer gastro-duodenal
-astm bronic
-diatez hemoragic
-sarcin (ntrzie travaliul, sngerare postpartum)
-alergie la salicilai
-naintea unei intervenii chirurgicale este contraindicat (cu min.o sptamn nnainte)
Indicaii:
-algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee, etc)
-febr de etiologie divers (procese inflamatorii, infecii microbiene i virale acute)
-afeciuni reumatismale inflamatorii,
-afeciuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului miocardic)
Diflunisal-derivat fluorurat al acidului salicilic
-antiinflamator, analgezic, slab antipiretic
Benorilat-esterul acetilsalicilic al paracetamolului,
-reaciile adverse sunt asemntoare celor produse de aspirin, dar riscul sngerrilor este
mai sczut.
139
Metilsalicilatul
-utilizat doar local datorit efectului revulsiv (produce hipertermie).

Derivai de acid fenil acetic

Diclofenac ( Voltaren)
-este unul dintre cele mai active AINS cu tolerabilitate clinic deosebit.
-are aciune moderat i pe COX2, aciune i pe lipooxigenaz, scznd formarea de
leucotriene.
-se absoarbe repede i complet dar are BD doar de 52 % datorit primului pasaj hepatic
-aciune antiinflamatoare activ fa de fenomenele exudative i granulomatoase.
Efecte secundare:
-uneori tulburri gastrointestinale (grea, diaree, dureri epigastrice)
-sngerri degestive minore
-ocazional erupii cutanate
-posibile reacii anafilactoide
utilizri:
-poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoetic, osteoartrit,
-artroze, reumatism extrarticular,
-dismenoree,
-crize de gut,
- n ginecologie n anexite,
-stri inflamatorii dureroase postoperatorii post-traumatice-, scade edemul
-dureri dup extracii dentare,
-inflamaii dureroase n sfera genital,
Se poate combina cu opioide dac este necesar, n dureri puternice.
Alclofenac cu eficacitate clinic comparabil cu a indometacinei


Derivaii de acizi carbociclici i heterociclici acetici

Indometacina
-inhib ireversibil sinteza de PG,
-are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator,
Utilizri:
- afeciuni reumatice, poliartrit reumatoid,spondilit ankilopoetic, periartrite, bursite,
- artrit gutoas, are efecte similare cu colchicina inhib migrarea leucocitelor PMN,
- febr asociat cu durere,
- dismenoree,
- osteoartrite, artrit psoriazic,
- n ginecologie se utilizeaz ca tocolitic (n iminen de avort),
-la nou nscut cu canal arterial deschis ajut la nchiderea canalului arterial,
-are BD bun: 90% p.o. i 80% rectal
Efecte secundare:
140
-reduce activitatea reninei plasmatice i nivelul de aldosteron, crete retenia de potasiu,
poteneaz efectele vasopresinei, toate acestea ducnd la : edeme, hiperkalemie,
hipernatremie, hipertensiune arterial,
-tulburri digestive
-ulcer
-tratamentul ndelungat poate duce la tulburri de vedere prin formarae de depozite
corneene, ducnd la lezarea retinei.
-poate produce cefalee (efect secundar central nervos)
-la btrni poate produce: ameeli, confuzie, erupii cutanate.
Contraidicaii:
-la persoanele hipersensibile
-boal ulceroas
-copii, gravide
-pruden la btrni, parkinsonieni, epileptici
Sulindac
-prodrug al indometacinei
-aciune uor mai slab ca indometacina, dar de durat mai mare,
-se administreaz o dat pe zi
-nu se utilizeaz la copii.
Tolmetina
-are proprieti antiinflamatoare, analgezice i antipiretice ( cu o poten mi mare dect a
acidului acetilsalicilic dar ceva mai mic dect a fenilbutazolei i indometacinei).
-efectul este rapid si de scurta durata.
Lanazolac
-antiinflamator i analgezic.

Derivai de acid propionic

Ibuprofen
-are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator moderat,
- inhib COX1 ,moderat i COX2 ,este un inhibitor neselectiv COX
-are tolerabilitatea cea mai bun !
-efectele secundare digestive apar cu o frecven mai redus dect la acidul
acetildsalicilic,
Utilizri :
- n procesele inflamatorii posttraumatice, ginecologie, antidismenoreic
- artrit reumatoid, procese inflamatorii - toate tipurile,
- febr, durere,
Efecte adverse: -epistaxis, dispepsii, diaree/ sau constipaie, priapism, retenie de sare si
lichide , hipertensiune, mai rar hiperkalemie, bronhospasm.
iniial: 1,6-1,8 g/ zi
max: 2,4g/zi
doza de intreinere: 0,8-1,6 g/zi,doua tablete de 800mg pe zi.
Flurbiprofen indicat n afeciuni reumatice.


141
Naproxen
-este un antiinflamator activ, n poliartrita reumatoid eficacitatea terapeutic este
apropiat de cea a indometacinei,
- are un timp de njumtire mai lung 14-15 ore ,administrare de 2 ori pe zi,
Utilizri:
-este indicat n diferite afeciuni reumatice articulare i extraarticulare, osteoartrit,
- artrit gutoas acut, se administreaz in doz de 750 mg,
- stri inflamatorii (stomatologie, ORL, pneumologie),
- dismenoree, spondilit ankilopoetic, colici renale,
Efecte secundare: - grea, diaree, sgerri,cefalee, ameeli, erupii cutanate.
Se adm.oral 500 mg iniial, apoi 250-500mg la 8 sau 12 ore.
Ketoprofen
-are efecte antiinflamatorii i antipiretice marcate, comparabile cu ale indometacinei.
Mecanism de aciune: se presupune ca inhib att ciclooxigenaza ct i lipooxigenaza.
- este antagonist al bradikininei i inhib sinteza de prostaglandine.
-utilizat n poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoetic, episoade inflamatoare acute
ale artrozelor, discopatii,reumatism extra-articular, artrite acute.
-150-200 mg/zi in doua prize.
Fenoprofen
-are proprieti antireumatice asemntoare ketoprofenului.


Derivai de acid fenamic (fenamai)

Acid flumfenamic
-sufer o absorbie lent n tractul gastrointestinal, se leag n proporie mare de
proteinele plasmatice, este n majoritate metabolizat,. Timpul de njumtire biologic
este de aproximativ 9 ore.
-este antiinflamator i antipiretic cu poten mare,
-analgezic slab,
-reaciile adverse intereseaz sub 10%din bolnavi i sunt rareari severe,
Indicaii: PAR, afeciuni reumatice inflamatorii sau degenerative, tromboflebite
superficiale.
-600mg/zi n 3 prize
Acid mefenamic
-efect analgezic, antipiretic, antiinflamator slab,
-reacii adverse: diaree, erupii cutanate, glomerulonefrit alergic, rareori reacii
sanguine (trombocitopenie, anemie hemolitic, leucopenie)
-indicat n boli reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice, dentare,
combaterea cefaleei, a durerilor postoperatorii, dismenoreei sau febrei.
Acid meclofenamic-utilizat n PAR i n artroz , osteoartrit.
Acid niflumic- afeciuni reumatice, gut, dureri traumatice, afeciuni inflamatorii n sfera
ORL i ginecologie, tromboflebite.
Acizi enolici
Pirazolone
Fenilbutazona ( nu se administreaz oral)
142
- se utilizeaza n experimente pe animale de laborator !!! n diferite modele
experimentale.
-administrat oral se absoarbe n proporie de 80-100%
-se leag de proteinele plasmatice n proporie mare (90-98%)
-se metabolizeaz n ficat cu formarea a doi metabolii activi:
oxifenbutazona- antiinflamator
gama-hidroxifenilbutazona- uricozuric
-T1/2 este de circa72 ore (cel mai mare T1/2)
-administrarea se face doar topic (local ) sub form de unguent 4% datorit toxicitii
hepatice.
- mai rar se poate utiliza sub forma de supozitoare.


Oxicami

Caracteristicile generale ale clasei
-absorbie digestiv rapid i aproape complet;
- T
1/2
lung (>20 h; n general 48-72 h) o administrare/zi;
- legare de proteine nalt (99%) risc crescut de interaciuni de deplasare; scad
eliminarea Litiului ;
- toleran bun, dar reacii adverse frecvente la tratament ndelungat (excepie
meloxicam) mai ales la nivel digestiv;
Indicaii: poliartrita reumatoid, spondilit anchilopoetic, criz acut de gut;
Contraindicaii: sarcin, alergie la alte AINS.

Piroxicam (Felden)
- Inhibitor neselectiv COX, cu proprieti analgezice, antipiretice,
-dup administrare p.o. se absoarbe rapid i aproape complet
-se leag de proteinele plasmatice 99%, iar timpul de njumtaire este de 48 ore, ceea ce
permite administrarea unei singure doze pe zi.
-are proprieti antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un analgezic i antipiretic
activ,
-se utilizeaz n PAR, artroze, spondilit anchilopoetic, reumatisme extra-articulare,
artrit gutoas acut.
Doza uzual este de 20 mg pe zi, doza de ntreinere 10 mg pe zi dar n diferite situaii
acute ( criza de gut) se pot utiliza 40 mg /zi intr-o priz, timp de 2 zile apoi 20 mg de 2
ori pe zi timp de 4-6 zile.
Feldene cp.10 mg, fiole 20 mg/ml
Efecte secundare: gastro-intestinale, tinitus, prurit, mai rar poate produce , sindrom
Steven-Johnson i necroz epidermal,
Piroxicam--ciclodextrin
-absorbie p.o. bun, cu biodisponobilitate complet solubilizare foarte bun, efect
direct asupra mucoasei gastrice minim.
-antiinflamator i analgezic intens.
Tenoxicam (Tilcotil)
-oral se absoarbe complet, se leag n proporie de 99% de proteinele plasmatice.
143
-este metabolizat aproape n totalitate, timpul mediu de njumtire este de 72 ore.
-inhib ciclooxigenaza i inhib formarea de oxigen activ n focarul inflamator.
Utilizri afeciuni reumatice ( PAR, spondilit anchilopoetic) , articulare i extra-
articulare, gut.
Doza uzuala este de 20 mg odata pe zi, oral sau injectabil.In criz de guta se
administreaz 40 mg odata pe zi oral,timp de 2 zile ,apoi se continu cu 20 mg pe zi timp
de 5 zile.
Posologie 10-20 mg/zi (o priz); 40 mg (criza de gut);
Tilcotil cpr.20 mg, pulb. inj.20 mg

AINS blocante prefereniale sau selective a COX-2

Blocante COX-2 prefereniale

Meloxicam (Movalis)
- inhib puin selectiv COX-2; nu interfer (sau intefer puin n funcie de doz) cu
agregarea plachetar
blocheaz preferenial COX-2, are efecte reduse de inhibare a COX-1 efecte
adverse gastro-intestinale minime;
interfer puin cu agregarea plachetar (nu este antiagregant, dar nici
protrombotic!)
T
1/2
=16-24 h (cca. 20 h);
Movalis -cpr. 7,5 mg, 15
-reacii adverse: diaree, dispepsie, grea,
-se utilizeaz n : artroz (osteoartrit), PAR, spondilit anchilopoetic.
Se administreaza oral 7,5 mg pe zi ntr-o priz, sau 15 mg pe zi.
Meloxicamul crete concentraia litiului.
Nabumetona inhibitor selectiv de COX-2,
-metabolitul este mai activ dect compusul parental -
- se utilizeaz n : artroze, PAR
Se administreaz n doze de 1 g pe zi, priza unic.
Etodolac
-este mai selectiv, indicele de inhibare COX-2:COX-1 fiind de 10:1
Este indicat in poliartrita reumatoida, artroze, in doze de 400-1600 mg pe zi, administrat
in mai multe prize.
Nimesulid
-absorbie digestiv rapid, metabolizare hepatic (principalul metabolit fiind activ)
-inhibitor selectiv de COX-2 avnd aciune antiinflamatoare, analgezic i antipiretic,
-indicaii: inflamaii articulare i extraarticulare (ale esuturilor moi), dureri i febr n
inflamaiile acute ale cilor respiratorii superioare, cavitii bucale, apratului excretor,
dismenoree.
-100-200mg de 2ori/zi
Efecte secundare / adverse poate produce hepatit fulminant, la nivel gastro-intestinal
produce ulcer asemntor indometacinei, motiv pentru care in unele ri este retras de
pe pia!!!

144
Blocante COX-2 selective


Caracteristicile generale ale clasei blocante selective ale COX-2
- inhibarea selectiv COX-2, toleran digestiv bun .inclusiv in tratament
indelungat,
- sunt indicate in: poliartita reumatoid, spondilit anchilopoetic,
Containdicaii: sarcin ,astm,insuficiena hepatic, afeciuni cardio-vasculare.
NU au efect antiagregant plachetar !
Pe termen lung favorizeaza procesele trombotice!
Risc crescut de infarct miocardic sau AVC

Se vor lua precauii speciale n prescrierea blocantelor specifice de COX-2 n cazul
bolnavilor cu afeciuni cardivasculare n antecedente.
Rofecoxib a fost retras de ctre firma productoare datorit numeroaselor efecte
secundare cardio-vasculare.
Celecoxib (Celebrex):
-alimentele bogate n lipide- ntezie absorbia acestuia,
-femeile peste 65 ani realizeaz concentraii plasmatice duble. La fel se ntmpl i n
cazul insuficienei hepatice.
-se utilizeaz n boal artrozic, PAR, analgezic n dureri de intensitate moderat sever,
dismenoree primar.
-se administreaza oral in doza de 200 mg/zi in artroze, osteoartrit, n PAR se
administreaz 400 mg /zi n dou prize.
La vrstnici se recomand doza pe jumatate, la fel in caz de insuficien hepatic.
Parecoxib (Dynastat) :
- este un prodrug , dup administrare injectabil este rapid hidrolizat enzimatic la nivelul
ficatului formndu-se valdecoxib cu aciune farmacodinamic.
-se utilizeaz n dureri postoperatorii (tratament scurt).Se administreaz 40 mg i.v. sau
i.m. profund, apoi doze de 20 mg la 6-12 ore.La vrstnici se reduce doza
Valdecoxib (Bextra):
-este un antiinflamator nesteroidian, inhibitor COX2 selectiv, utilizat per os n
osteoartrite, artrit reumatoid, dureri menstruale.Poate favoriza apariia accidentelor
vasculare cerebrale, infarct miocardic, conform datelor din literatura de specialitate.
Etoricoxib ( Arcoxia):
Se utilizeaz frecvent per os, n conc. de 60 mg, 90 mg, 120 mg n boal artrozic,
PAR, boli inflamatorii diverse.
Important este - ca aceti compui COX 2 selectivi- s se administreze n doze eficiente
dar ct mai mici i pe o perioad ct mai scurt, pentru a preveni efectele secundare
periculoase.






145
Selectivitatea AINS fa de izoformele
ciclooxigenazei
COX
1
COX
2
constitutiv
inductibil
citokine
endotoxine
mitogene
-
-
PIROXICAM
INDOMETACIN
ASPIRIN
DICLOFENAC
NAPROXEN
IBUPROFEN
NIMESULID
MELOXICAM
ETODOLAC
- -
- -
CELECOXIB
ROFECOXIB
+
ACID ARAHIDONIC
Prostaglandine






Declaraia public EMEA referitoare la sigurana
cardiovascular a AINS selective
Comitetul pentruMedicamente de uz uman(Committee for Human
Medicinal Products CHMP) a Ageniei Europene a
Medicamentului(EMEA) n 2005
Dup evaluarea dovezilor disponibile referitoare la riscul trombotic n
special IMA i acccidentul vascular cerebral
CHMP- recomand- utilizarea AINS n tratamentul artritei i a altor
afeciuni dureroase , preciznd posibilii factori de risc individuali,
doze ct mai mici i timp ct mai scurt.
Pruden la Nimesulid, Nabumeton, Naproxen, Indometacin,
Ketoprofen, Etodolac, Diclofenac.
COX-2 selective cresc riscul de reacii adverse cardio -vasculare
trombotice, cum sunt IMA i accidentul vascular cerebral.


146

Antireumatice specifice
Antireumatice de fond

Se utilizeaz n PAR, colagenoze, fiind ineficiente n modelele experimentale de
inflamaie acut.
Aceste medicamente modificatoare ale bolii, au urmtoarele caracteristici:
-Administrate cronic n PAR produc o remisiune care const n :
- micorarea durerii, reducerea inflamaiei articulare;
-atenueaz manifestrile extraarticulare (nodulii reumatoizi);
-scade viteza de sedimentare a hematiilor i titrul factorului reumatoid;
-amelioreaz prognosticul bolii, opresc temporar progredierea bolii
-eficacitatea se evideniaz lent -dup cteva luni ( 4-6 luni ) de tratament

- Antireumatice specifice- clasificare
- Compui de aur: aurotiomalat de sodiu, auranofin,
- Antimalarice de sintez: clorochina, hidroxiclorochina;
- Derivai tiolici: penicilamina;
- Imunostimulatoare: levamisol
- Imunodepresive: metotrexat, ciclosporina;
- Sulfasalazina

Compui de aur

Consideratii generale-
Se utilizeaz n PAR n diferite stadii ale bolii atunci cnd AINS nu sunt eficiente. Dau
rezultate bune dac boala evolutiv este de mai puin de 2 ani (tratamentul trebuie nceput
naintea distrugerii esutului cartilaginos si a apariiei derformrilor osoase).
Aceti compui sunt preluai de sistemul reticulo-endotelial, se concentreaz n ganglionii
limfatici i macrofage unde rmn timp ndelungat n celulele sinoviale.
Farmacocinetic:
- Aurul se desface din molecul i se acumuleaz n sistemul reticulo-endotelial i
organele parenchimatoase (mduva hematopoetic, ficat, rinichi), unde poate da efecte
secundare nedorite.
Articulaiile bolnave conin o cantitate dubl de aur fa de cele sntoase.
Cele mai bune rezultate se obin cnd boala este evolutiv de mai puin de 2 ani, nainte
de apariia distrugerii esutului cartilaginos i apariia deformitilor.
Eliminarea se face lent, datorit captrii intracelulare. T1/2 fiind de aproximativ 200 zile.
Mecanism de aciune:
-inhibarea activitii fagocitare i a migrrii macrofagelor i leucocitelor
polimorfonucleare n zonele inflamate.
-se presupune o deprimare a proceselor imune prin inhibarea transformrii i proliferrii
limfocitelor, inhibarea funciei limfocitelor T i B.
-modificarea colagenului prin creterea numrului de legturi ncruciate, ca urmare a
fixrii aurului, de precursorii colagenului,
147
-interaciunea srurilor de Au cu lizozomii leucocitelor PMN i fagocitelor n care se
concentrez i inhibarea progresiv a activitii unor enzime (hidrolaze) ceea ce duce la
scderea eliberrii de radicali liberi toxici. Acest lucru fiind n beneficiul terapiei.

Aurotiomalatul de sodiu
-conine 50% aur
-administrat i.m. realizeaz concentraie plasmatic maxim dup 4-6 ore.
-eficacitatea apare dup 10-20 sptmni
-concentrai plasmatice eficiente se obin dup 5 sptmni de tratament. Tratamentul se
ncepe cu doze mici dup care se cresc dozele , apoi intervalul dintre doze.
Tratamentul se ncepe cu 10 mg n prima spt. apoi 20-25 mg n spt. a doua,i a treia
apoi 50 mg pe spt., apoi la 2 saptmni apoi la 1 lun.
Reacii adverse : importante care necesit ntreruperea tratamentului: prurit, erupii
cutanate, stomatit, proteinurie, eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie, aplazie
medular, modificri hepatice, pulmonare, digestive, oculare.
Contraindicaii: nefropatii, insuficien hepatic, renal, cardiac, alterri hematologice,
stomatit, gust metalic, lupus eritematos sistemic, dermatoze evolutive, sarcin, alptare.
Auranofin
-conine 29% aur,
-BD dup administrare oral este de 15-35%
-T1/2 este de 60-80 zile
- se administreaz oral zilnic 6 mg, n dou prize, este mai bine suportat iar eficacitatea
terapeutic n PAR este similar cu cea a preparatelor injectabile.
Efectele adverse : apar la circa 30% i severe la aproximativ 10% din persoanele tratate.
Cele mai frecvente sunt:
- manifestri cutanate ( prurit, erupii cutanate, dermatit, exeme----oprirea
tratamentului)
- stomatit, gust metalic,
- tulburri la nivelul sngelui, trombocitopenie imun, leucopenie,
agranulocitoz,anemie aplastic, aplazie medular.
- rinichi afectat, la nceput proteinurie urmat de hematurie, sau poate dezvolta
un sindrom nefrotic.
- alte reacii adverse, cefalee, encefalit, nevrit, infiltrate pulmonare.
n timpul tratamentului cu compui de aur se face control obligatoriu cu examinarea
pielii, a urinei, tabloului sanguin din 2 n 2 sptmni.
Se pot combina cu glucocortucoizii.

Antimalarice de sintez
Clorochina
-derivai 4-aminochinolinici-
-mecanismul de aciune - ar implica alterarea funciei fagocitare a fagocitelor
mononucleare , inhibarea eliberarii interleukinei-1 (IL-1) de ctre monocite
- se acumuleaz n limfocite respectiv lizozomi, stabilizeaz membrana lizozomal,
prevenind eliberarea de enzime i formarea de radicali liberi toxici, pot influena sinteza
de ADN.
- administrat oral are o BD de 90%
148
Tratamentul prelungit produce efecte secundare / adverse :
-tulburri digestive, prurit, erupii cutanate, pigmentarea crmizie a unghiilor i
mucoaselor, decolorarea prului, tulburri de auz, tulburri neurologice.
La cei cu deficit de G-6P-DH poate produce anemie hemolitic.
Retinopatia (efectul secundar cel mai frecvent) poate fi ireversibil i poate progresa i
dup ncetarea tratamentului, de aceea este necesar control oftalmologic periodic.
- indicaii: - n PAR, cazuri uoare de lupus eritematos sistemic i alte forme de boli de
colagen.
- contraindicaii: -psoriazis , porfirie, sugari, retinopatii, gravide.
- tratamentul se face oral : 300 mg zilnic, doza obinuit, care poate fi crescut pn la
600 mg pe zi.
Hidroxiclorochina
-considerat mai eficace n PAR dect clorochina i mai bine suportat, efectele apar
dup 3-6 luni de tratament.
-retinopatia este foarte rar, s-au semnalat cteva cazuri de tulburri psihice,
-poate produce tulburri hematologice afectnd diferitele elemente figurate ale sngelui,
necesitnd control periodic hematologic, examen oftalmologic.
La cei cu deficit de glucozo -6 fosfat dehidrogenaza se impune pruden.
-contraindicaii: -retinopatii,sarcina.
- se administreaz oral n doze de :200-400 mg pe zi , doze obinuite.

Derivai tiolici

D- Penicilamina (Metalcaptase)
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, se distribuie n toate esuturile (n special la
nivelul colagenului i a fibrelor elastice)
-la bolnavii cu PAR produce ameliorarea strii clinice i a probelor de laborator ,
beneficiul terapeutic, dup 4- 6 luni de tratament.
Mecanism de aciune:
- inhibarea direct a funciei limfocitelor T, fr a produce nici o alterare a funciei
fagocitare a mononuclearelor.
- indicaii: - forme severe evolutive, vechi, de poliartrit reumatoid la care tratamentul
cu alte medicamente ( ex.compui de aur) este ineficace sau chiar contraindicat -
-oral se ncepe cu doze mici (150 mg), doza se crete treptat pn la 900 mg/zi
-efecte secundare / adverse - nedorite n majoritatea cazurilor de natur imunologic-
erupii cutanate, stomatite, afeciuni ale rinichiului, grea, vom, diaree, tulburri
hematologice, miastenie, sindrom lupoid, febr, ntrzierea cicatrizrii plgilor,
teratogenitate, nefropatie, polimiozite.
-pe tot parcursul tratamentului se face controlul hemogramei, a pielii, a funciei renale.
-Contraindicaii:- nefropatii, lupus eritematos sistemic, miastenia gravis, dermatoze
severe, sarcin ,alaptare.
Imunostimulatoare
Levamisol
-n PAR ameliorarea se observ dup 3 luni de tratamment,
-administrarea se face o dat pe zi dup care dozele se scad treptat pn se ajunge la
administrarea o dat pe sptmn.
149
Poate produce: leucopenie, agranulocitoz.

Imunodepresive

Metotrexatul
-antifolic cu proprieti citotoxice i imunodepresive,
-mecanism de aciune: interfer cu capacitatea organismului de a rspunde la agresiunea
imunologic prin afectarea celulelor imunocompetente.
Se utilizeaz n PAR.
-7,5 mg oral o dat pe sptmn, sau 3 prize a 2,5 mg la interval de 12 ore.
- administrat in doze mici,timp indelungat realizeaz beneficii terapeutice la bolnavii cu
poliartrit reumatoid, asemanatoare celor produse de compuii de aur.
Riscurile i contraindicaiile sunt cele uzuale pentru medicaia anticanceroas.
Ciclosporina
-aciunile sale n PAR par a fi mediate prin influenarea funciilor limfocitelor T.
Ciclosporina inhib transcripia genic a unor citokine, IL-2, IL-3, interferonul i ali
factori produi de celulele T stimulate prin antigen.
-se utilizeaz n poliartrita reumatoid,cazuri de boala sever care nu a rspuns la
tratament cu metrotrexat.
- se administreaz n doze de 3-5 mg pe zi
Reaciile adverse: nefrotoxicitate, hiperglicemie, hiperlipidemie, osteoporoz, HTA,
parestezii, hipertrofie gingival, hiperuricemie, edeme, hirsutism.
Entanercept
-proteina- conceput- pentru a bloca activitatea din organism a unui mesager din TNF
factor de necroz tumoral,(produs prin tehnologia ADN recombinat-)TNF este un
modulator al inflamaiei, moduleaza rspunsul imunitar.
utilizat n PAR juvenil cronic care nu a rspuns la tratamentul cu metotrexat, se poate
asocia cu acesta.
Infliximab anticorp monoclonal uman-murin (IgG1)
-se leag de TNF- i inhib activitatea biologic a acestuia.
-poate produce: infecii virale, (TNF- este necesar pentru combaterea infeciilor
intracelulare) micotice, boli de colagen, anemie, depresie, confuzie, agitaie, amnezie,
apatie, somnolen, cefalee, ameeli.
-utilizat n PAR forma activ cnd tratamentul administrat nu este eficient, boala Crohn
(inflam. Colonului),la adulti si copii, spondilita anchilopoetic.
- se administreaza in perfuzie i.v. in doza de 5 mg pe Kg corp, la 2 si la 6 sptmini, se
urmreste evoluia ,dac reapar semnele bolii administrarea se repet dup 14 sptmini.

Sulfasalazina (salazosulfapiridina)

-sulfamid antibacterian care se absoarbe n cantiti foarte mici administrat p.o.
-n colon sub influenta enzimelor bacteriene se descompune n acid-5-amino salicilic i
sulfapiridin care se absoarbe din intestin, avnd aciune antireumatic.(mecanism
necunoscut)
- actiunea antireumatic este atribuit sulfapiridinei care se absoarbe din intestin,
-este mai bine suportat, eficacitatea fiind comparabil cu cea a compuilor de aur
150
-se utilizeaz n PAR, PAR juvnil, spondilit anchilopoetic.
- poate produce : grea , vom,diminuarea apetitului, cefalee, eruptii cutanate febr ,
hipersensibilizare,
-doze: oral 0,5 g odat pe zi, doza se crete treptat pn la 2-3g/zi,administrat fracionat
in cteva prize.
Pare a fi singura substan care ar putea fi utilizat n caz de sarcin, in cazul n care
boala nu permite intreruperea tratamentului.


MEDICAIA HIPERURICEMIILOR I A GUTEI

Acidul uric :
este metabolitul final al bazelor azotate purinice la om;
are o solubilitate redus, mai sczut dect a precursorilor si xantina i hipoxantina;
valorile normale ale uricemiei:
< 6 mg/100 ml (femei)
< 7 mg/100 ml (brbai)

Guta i hiperuricemiile sunt stri patologice definite prin creterea concentraiei sanguine
de acid uric peste limitele normalului: 7 mg% la brbai i 6 mg% la femei.
Aceast situaie poate apare :
- Ca urmare a creterii produciei de acid uric (datori unor anomalii enzimatice
sau secundar degradrii crescute a acizilor nucleici )
- Printr-un deficit de eliminare a acidului uric (excreie renal i intestinal
ineficient)
- Sau prin combinaia ambelor procese.
Nu toate persoanele cu hiperuricemie dezvolt obligatoriu gut. Apariia acesteia este
corelat direct cu nivelul hiperuricemiei i cu vechimea ei.
Acidul uric este o substan care rezult parial din degradarea acizilor nucleici alimentari
dar mai ales, din sinteza i ulterior degradarea acizilor nucleici din organism. El este
ultimul produs de degradare al bazelor purinice.


151

Guta
hiperuricemie, hiperuricozurie;
debut: inflamarea articulaiei
metatarsofalangiene I (haluce);
apariia tofilor gutoi
Afeciuni articulare metabolice
Condrocalcinoza (pseudoguta)
evoluie cronic;
depuneri de pirofosfat de calciu n articulaii,
calcificarea carrtilajelor i a tendoanelor


Acidul uric este ulterior eliminat din organism predominant pe cale renal i n proporie
mai redus pe cale digestiv. n cursul pasajului su renal, acidul uric este filtrat
glomerular i ulterior reabsorbit activ la diverse nivele tubulare (reabsorbia tubular a
acidului uric este crescut de hipernatremie i sczut de salicilaii administrai n doze
mari i de probenecid).
Atunci cnd titrul de acid uric crete peste limita normalului el va precipita sub form de
cristale de urat (predominant urat monosodic) depozitate n diferite esuturi.
Polimorfonuclearele neutrofile i mastocitele repereaz aceste cristale de urat, strine
organismului, i au tendina de a le distruge prin fagocitoz.
n cursul fagocitozei, veziculele lizozomale ale polimorfonuclearelor, fiind lezate de ctre
cristalele de acid uric, elibereaz enzime proteolitice care produc autodigestia fagocitelor.
Pe de alt parte, mastocitele atrase de ctre cristalele de urat, vor elibera prostaglandine,
152
histamin i leucotriene cu rol proinflamator. Toi aceti factori conduc la crearea unei
reacii inflamatorii intense care va determina apariia crizei de gut.
Hiperuricemia poate crea trei tipuri de probleme:
1. Criza acut de gut: se manifest sub form de durere articular foarte intens, ce
afecteaz preferenial articulaia metatorsofalangian a halucelui i este nsoit de
tumefiere, eritem local i reacie cutanat (hiperestezie). n absena
tratamentului, episoadele artritice, survenite imprevizibil, tind s devin
poliarticulare, mai intense i mai durabile;
2. Litiaz urinar : responsabil de apariia crizelor renale;
3. Tofii gutoi: asociai gutei netratate dup aproximativ 10 ani de evoluie a bolii; ei
reprezint acumularea tisular a unor depozite de urat monosodic, localizate la
nivelul cartilajului articular, tendoanelor, membranei sinoviale i a esuturilor
moi. Dei nedureroi , tofii gutoi determin prin prezena lor diminuarea
mobilitii articulare precum i deformarea articulaiei afectate.


CLASIFICAREA MEDICAIEI ANTIGUTOASE

n funcie de MECANISMUL DE ACIUNE

O MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE, ACTIVE N CRIZA ACUT DE
GUT: eficiente n criza de gut, care au drept obiectiv stoparea ct mai rapid a
atacului gutos i prevenirea reapariiei sale:

COLCHICINA- medicaie specific
AINS (INDOMETACIN, IBUPROFEN, DICLOFENAC SODIC,
OXICAMI) medicaie de alternativ
O MEDICAMENTE CARE MODIFIC CINETICA DEGRADRII ACIDULUI
URIC: ( medicamente hipouricemiante)
URICOINHIBITOARE (inhibitoare ale xantin-oxidazei XO)
ALOPURINOL
URICOZURICE (cresc eliminarea urinar a acidului uric)
PROBENECID
SULFINPIRAZONA
BENZBROMARONA
URICOLITICE (descompun acidul uric)
URAT-OXIDAZA


Medicamente utile n criza de gut

COLCHICINA
-are absorbie digestiv rapid
-T1/2 scurt (1-1,5ore)
-fixare tisular larg (mucoasa digestiv, ficat, splin, rinichi)
153
-eliminare lent, prin fecale (70%) i prin urin (20-30%) mai ales sub form
nemetabolizat,
administrat la bolnavii cu acces de gut, are aciune antiinflamatoare specific puseului
de artrit acut gutoas.
Mecanism de aciune:
Ea blocheaz activitatea polimorfonuclearelor neutrofile, inhibnd polimerizarea
tubulinei prin fixarea sa pe aceasta. Tubulina este o protein ce intr n componena
microtubulilor celulari, ce sunt implicai n mai multe funcii ale polimorfonuclearelor, de
exemplu diapedez i fagocitoz.
La doze mari este toxic al fusului de diviziune, mpiedicnd mitoza n metafaz.
Efectele antiinflamatorii ale colchicinei se manifest prin:
- Inhibarea migrrii leucocitelor spre teritoriul inflamat,
- Reducerea fagocitrii cristalelor de acid uric,
- Deprimarea metabolismului polimorfonuclearelor din zona afectat,
- mpiedicarea eliberrii enzimelor lizozomale i a mediatorilor proinflamatori.
Odat cu scderea infiltratului granulocitar se produce scderea concentraiei locale
de acid lactic ceea ce duce la creterea pH-ului tisular, favoriznd rmnerea uratuli
n soluie (reduce precipitarea sa).
Colchicina are efect antiinflamator- , nu are efect analgezic i nu modific valoarea
uricemiei sau uricozuriei.
n afara aciunii antiinflamatorii-antigutoase mai are i alte aciuni, fr semnificaie
clinic:
- Deprimarea centrului respirator,
- Stimuleaz peristaltismul intestinal favoriznd apariia diareei,
- Vasoconstricie cu HTA,
- Scade temperatura corporal,
- Poteneaz efectul deprimantelor centrale.
Reacii adverse:
- Tulburri funcionale digestive, legate direct de posologie i de susceptibilitatea
individului: greuri, vrsturi, colici abdominale, diaree.
- Mai rar pot apare:
-accidente hematologice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoz, anemie aplastic.
-azoospermie, cicluri anovulatorii,
-erupii cutanate pruriginoase,
-alopecie,
Intoxicaia acut:
- Fenomene de gastroenterit sever: vrsturi, diaree hemoragic, dureri
abdominale intense,
- Deshidratare rapid, stare de oc, anurie,
- Deprimare respiratorie, precedat de convulsii.
Utilizri:
1.Tratamentul crizei de gut, fiind considerat cel mai activ medicament n cursul puseului
acut gutos.
Dup 8-12 ore de la administrare durerea, tumefacia i eritemul local se reduc
semnificativ i dispar n 48-72ore, la peste 90% dintre pacieni.
Doze: n prima zi 1 mg de 3 ori pe zi, in ziua 2 i 3, 1 mg de 2 ori/zi, din ziua 4,
154
1 mg/24 ore, seara.
2. Prevenirea crizei de gut. La bolnavii cu gut cronic, se utilizeaz profilactic pentru
prevenirea declanrii unei noi crize pe perioada iniierii tratamentului pe termen lung cu
un uricoinhibitor sau uricozuric.
0,5- 1mg seara
Alte indicaii: artrit acut la bolnavii cu sarcoidoz, sclerodermie, PAR (cazuri
selecionate).

AINS

Sunt medicamente eficiente n cursul crizei de gut i constituie o alternativ terapeuti la
bolnavii care prezint intoleran digestiv la colchicin.
Efectul favorabil se datoreaz:
- Inhibrii COX i mpiedicrii eliberrii de Pg, cu rol proinflamator,
- Reducerii procesului de fagocitoz macrofagic a cristalelor de urai
Se utilizeaz Indometacina 50 mg la 6 ore,Naproxen 500 de 2 ori pe zi , Ibuprofen
800 mg de 2 ori pe zi , Piroxicam 40 mg pe zi .



MEDICAMENTE ACTIVE N CRIZA ACUT DE GUT
Farmacocinetic:
absorbie digestiv rapid, dar incomplet;
eliminare biliar, circuit entero-hepatic;
distribuie preferenial n ficat, rinichi, splin;
eliminarea renal i prin fecale; T
1/2
scurt (1,5 h)
Farmacodinamie:
aciune specific n criza acut de gut;
inhib migrarea leucocitelor n focarul
inflamator;
reducerea fagocitrii cristalelor de acid uric;
mpiedicarea eliberrii enzimelor lizozomale
(hidolaze) n focarul inflamator;
Farmacotoxicologie:
diaree (= crete peristaltismul intestinal);
grea, vom (frecvent);
tulburri hematologice: leucopenie, agranulocitoz,
anemie plastic (rar);
alopecie, azoospermie, cicluri anovulatorii (=
colchicina are aciune citotoxic- toxic al fusului)
CONTRAINDICAII:
sarcin (= citotoxic!), alptare;
insuficien renal, hepatic;
leucopenie
COLCHICINA alcaloid extras din Colchicum
autumnale (brndua de toamn) fam. Liliaceae
!
INTOXICAIA ACUT (doza toxic ~ 10
mg/24h; DL~ 40 mg
tulburri gastro-intestinale severe:
gastroenterit; diaree hemoragic, colici;
deshidratare;
deprimarerespriratorie
convulsii
Colchicin cpr. 1mg;
iniial 1 mg, apoi 0,5mg la 2-3 ore (uzual 4 mg);
profilactic 1 mg seara
AINS medicaie de alternativ
Indometacina 50 mg la 6 ore;
Ibuprofen 800 mg/zi, fracionat;
Naproxen 3 X 250 mg/zi
Piroxicam 40 mg/zi


155

URICOINHIBITOARE

Sunt medicamente ce reduc uricemia prin inhibarea sintezei de acid uric n organism
.
ALOPURINOLUL

-are absorbie digestiv rapid
-concentraia plasmatic maxim se atinge n 60-90 min de la administrare -
biotransformare hepatic n aloxantin sau oxipurinol (metabolit activ). Dei are aciune
slab de inhibare a xantin-oxidazei, aloxantina persist n organism un timp ndelungat
t1/2 de 18-30ore), ceea ce permite administrarea medicamentului n priz unic.
Alopurinolul se elimin urinar sub form netransformat n proporie de 20%, aloxantina
se elimin lent prin urin, ca urmare a reabsorbiei sale tubulare importante.
Alopurinolul este un compus de sintez analog hipoxantinei (precursor al acidului uric)
al crui efect hipouricemiant se datoreaz inhibrii xantin-oxidazei, enzim ce catalizeaz
ultimele dou etape ale catabolismului purinelor.
Inhibarea biosintezei acidului uric conduce la diminuarea concentraiei plasmatice a
acestuia i a excreiei sale urinare. Scznd uricemia este facilitat dizolvarea tofilor
gutoi, previne instalarea artritei gutoase cronice, inhib formarea calculilor de acid uric,
i previne dezvoltarea nefropatiei gutoase.


MEDICAMENTE URICOINHIBITORII
Farmacocinetic:
absorbie digestiv bun;
metabolizare hepatic = oxipurinol,
metabolit activ
T
1/2
scurt (1 h) pentru alopurinol,
mediu-lung pentru oxipurinol (18-30 h)
Farmacodinamie:
inhib xantinoxidaza =
+ uricemia;
+ uricozuria;
Farmacotoxicologie:
grea, vom, diaree;
tulburri hematologice;
hepatotoxicitate, erupii cutanate
ALOPURINOL compus de
sintez, analog al hipoxantinei
Alopurinol Milurit

, Zyloric

cpr. 100 mg;


200-400 mg/zi n hiperuricemia primar din
gut i secundar (dup citostatice,
radioterapie); profilaxia litiazei urice;
N H
N
N
NH
O
N H
N
N
NH
O
Hipoxantina - substratul
natural al xantinoxidazei
Alopurinolul - inhibitor al
xantinoxidazei
(similariti structurale
cu hipoxantina)



156
Se administrez i n hiperuricemia produs de distrugerea tisular masiv n bolile
canceroase la administrare de citostatice.
Reacii adverse:
- Tulburri digestive:epigastralgii, grea, diaree,
- Erupii cutanate papulo-eritematoase pruriginoase; ele impun opirea
tratamentului.
- Rar pot apare :
-reacii de hipersensibilitate: febr, erupii cutanate, adenopatii, artralgii, eozinofilie;-
-alopecie
-ginecomastie
-creterea tranzitorie a transaminazelor
-cefalee,vertij.
Contraindicaii:
- Criza de gut
- Sarcin (efect teratogen), perioada de alptare
- Insuficien renal i hepatic sever.
Medicaia uricoinhibitoare nu va debuta niciodat n timpul accesului acut de artrit
gutoas (determin prelungirea acestuia prin mobilizarea cristalelor de urai din esuturi).
Tratamentul cu alopurinol va fi iniiat la distan de minim 15 zile de la linitirea crizei
acute de gut, sub protecie cu colchicin sau un AINS timp de cteva luni, pentru a evita
declanarea unui nou acces de gut.
Doza: 200-400mg/zi n priz nic, dup mas.

Acidul orotic
3g/zi n 3 prize

URICOZURICE

Sunt medicamente care cresc eliminarea urinar a acidului uric prin inhibarea reabsorbiei
sale n tubul proximal renal.
PROBENECID
-absorbie digestiv bun dup administrare oral
-concentraia plasmatic maxim se obine dup 2-4 ore de la administrare.
-se leag n proporie mare de proteinele plasmatice (85%) n special de albumine.
-este secretat tubular i reabsorbit n mare parte.
T1/2 variaz n funcie de doz ntre 4-8 ore.
Efectul uricozuric al probenecidului este mai redus comparativ cu al benzbromaronei, iar
aciunea sa uricozuric diminu semnificativ sau dispare cnd clearance-ul renal scade
sub 75 ml/min.
Administrat concomitent cu penicilina G ntrzie eliminarea antibioticului, cu creterea
concentraiei plasmatice a antibioticului i prelungirea efectului antibacterian.
Reacii adverse:
- Tulburri digestive: grea, anorexie, epigastralgii;
- Erupii cutanate;
- Risc de litiaz uric i colici renale n cazul nerespectrii creterii progresive a
posologiei, alcalinizrii urinei i hidratrii necorespunztoare a bolnavului;
157
- Riscul declanrii puseelor acute gutoase, la debutul tratamentului, prin
mobilizarea depozitelor tisulare de acid uric (se previn prin asociere cu colchicin
sau AINS);
- Anemie hemolitic la cei cu deficit de G-6-P DH.
Datorit riscului de cristalizare a acidului uric n cile urinare i apariie litiazei urice
nsoit de colici renale, terapia cu probenecid va fi limitat doar pentru:
- Tratamentul de fond al gutei cronice;
- Stri de hiperuricemie simptomatic cu deficit de eliminare renal a acidului uric;
- Adjuvant al penicilinoterapiei, la bolnavii cu endocardit bacterian streptococic.

SULFINPIRAZONA

Este metabolitul activ al fenilbutazonei, cu aciune uicozuric puternic prin inhibarea
reabsorbiei tubulare a acidului uric.
Efectul su este de 4-5 ori mai puternic dect al probenecidului.
Alturi de aciunea uricozuric are i efect antiagregant plachetar.
-este mai bine tolerat dect probenecidul.
Reacii adverse:
- iritaie gastric
- reacii alergice cutanate
- risc mai crescut de nefrolitiaz uric comparativ cu probenecidul.
Este recomandat n tratamentul de fond al gutei cronice, la bolnvii cu uricozurie sczut
i funcie renal neafectat.
Tratamentul se ncepe cu 50 mg de 2 ori/zi, dup care se crete doza cu cte 100 mg n
fiecare lun pn se ajunge la 400mg/zi.

BENZBROMARONA

Se activeaz prin metabolizare hepatic rezultnd benzarona (metabolitul activ).
Este un uricozuric cu efect prelungit timp de 24-48 ore i puternic, care induce rapid
scderea uricemiei, cu aproximativ 50-60% ca urmare a inhibrii reabsorbiei tubulare a
acidului uric.
-spre deosebire de celelalte uricozurice se poate administra i la pacienii cu insuficien
renal.
Efecte secundare:
- Risc de precipitare a urailor n cile urinare i dezvoltarea litiazei urice
- Diaree
- Reacii alergice cutanate
- Declanarea acceselor de gut, la inceputul tratamentului prin mobilizarea
depozitelor tisulare de acid uric.



158
MEDICAMENTE URICOZURICE
Caracteristicile generale ale GRUPEI
CRESC ELIMINAREA acidului uric prin INHIBAREA
REABSORBIEI sale din tubul contort distal;
cresc iniial nr. crizelor acute de gut! ( =
mobilizarea acidului uric tisular n vederea eliminrii
=se asociaz colchicin profilactic);
uricozuria crescut favorizeaz apariia litiazei
urice (se alcalinizeaz urina, se administreaz
lichide)
PROBENECID
T
1/2
cca. 4-8 h;
scade urucemia, crete uricozuria;
scade eliminarea penicilinelor
administrate concomitent (= competiie
pentru eliminarea prin secreie tubular la
nivel renal, crete concentraia plasmatic a
acestora efect util n terapie);
provoac frecvent erupii cutanate, tulburri
digestive;
500 mg de 2 ori/zi
SULFINPIRAZONA
asemnare structural cu metabolitul
II (obinut prin hidroxilare alifatic) al
fenilbutazonei;
legare nalt de proteine;
efect uricozuric de 5 ori mai intens
dect al probenecidului;
C.I. sarcin, ulcer, insuficien
hepatic, renal;
BENZBROMARONA
absorbie complet, metabolizare
hepatic = benzarona, metabolit activ;
efect uricozuric prelungit (48 h) i
marcat = risc crescut de criz acut
de gut i de litiaz uric;
C.I. : sarcin, litiaz uric
MEDICAMENTE URICOLITICE
URATOXIDAZA
enzim proteolitic de origine fungic;
descompune acidul uric n alantoin solubil;
risc crescut de reacii alergice!



URICOLITICE

URAT-OXIDAZA
Preparat din Aspergillus flavus, este o enzim proteolitic ce reduce n mod rapid i
prelungit uricemia prin transformarea acidului uric n alantoin solubil, uor de eliminat
renal.
Poate produce:
- Reacii alergice de toate tipurile
- Crize acute de gut (se asociaz cu colchicina)
Se utilizeaz n tratamentul de urgen al hiperuricemiei severe i tranzitorii survenite n
cursul:
- Hemopatiilor maligme cu citostatice
- La bolnavii cu insuficien renal ce fac dializ
- Gut sever tofacee.
Se administreaz doar parenteral i.m. sau i.v. 1 fiol (1ml/1000 unit.)/zi timp de 12 zile







159
HISTAMINA I ANTIHISTAMINICELE H1 BLOCANTE


Histamina sau imidazol-5--etilamina este un neuromediator n sinapsele histaminergice
centrale, dar este implicat i n periferie fiind o substan tisular activ (autacoid) cu rol
important n etiopatogenia reaciilor imunoalergice, i a proceselor inflamatorii, fiind
considerat unul dintre cei mai importani mediatori ai inflamaiei i alergiei.
Este o amin biogen prezent ntr-o varietate de esuturi, (histos= esut ) de aici
provenind i denumirea de histamin.
Este o molecul hidrofil, larg distribuit n regnul animal,vegetal, veninuri, bacterii.
Anumite sue de bacterii produc uor histamin, prin decarboxilarea histidinei, ceea ce
sugereaz posibilitatea apariiei reaciilor inflamatorii n jurul zonelor infectate.
Astfel colonizarea tractului respirator sau gastro-intestinal cu anumite sue de bacterii pot
fi productoare de amine cu rol inflamator.
Creteri plasmatice sau tisulare ale histaminei s-au gsit n urticarie,anafilaxie,
bronhospasm natural sau provocat , mastocitoz (denumire generic pentru afeciuni n
care mastocitele joac un rol important, ex. urticaria pigmentar)


FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE
OSinteza histaminei
histamina provine din histidin sub aciunea histidin-decarboxilazei;
sinteza are loc n neuronii histaminergici presinaptici, precum i la nivel local (histamina ca
autacoid)
N NH
CH
2
CH C
NH
2
O
OH
N NH
CH
2
CH
2
NH
2
Histidina
histidin-
decarboxilaz
Histamina
OStocarea histaminei
n neuronii histaminergici presinaptici, n vezicule;
la nivelul mastocitelor, n form granular, inactiv (alturi de ATP i histamin)
mastocitele sunt foarte bogat reprezentate n esuturile care au contact cu mediul extern
(piele, mucoas bronic, mucoasa gastro-intestinal)
OEliberarea histaminei i interaciunea cu receptorii
eliberare n urma propagrii potenialului de aciune (prin creterea Ca
2+
intracelular);
eliberare n urma degranulrii mastocitare sub aciunea complexelor antigen IgE (reacii
alergii de tip I anafilactic);
aciune la nivelul unor receptori specifici receptorii histaminergici
N NH
CH
2
CH C
NH
2
O
OH
N NH
CH
2
CH
2
NH
2
Histidina
histidin-
decarboxilaz
Histamina


Histamina se sintetizeaz prin decarbozilarea amonoacidului histidin sub influena
histidindecarboxilazei, enzim dependent de piridoxal fosfat. Deoarece
histidindecarboxilaza este o enzim inductibil, capacitatea de formare a histaminei n
160
locurile mastocitare este reglat de diferii factori. Cea mai mare cantitate de histamin
este sub form legat, biologic inactiv preformat i depozitat n granulele
citoplasmatice ale mastocitelor n esuturi i ale bazofilelor n snge.
Mastocitele sunt abundente ndeosebi n organele de oc, implicate n bolile alergice ca:
piele, mucoasa tractului respirator superior i inferior, mucoasa gastro-intestinal.
Eliberarea histaminei din granulele mastocitare poate fi indus de o varietate de stimuli
prin creterea calciului intracelular. Aceti stimuli permit histaminei libere s i exercite
aciunile de hormon local sau autacoid asupra esuturilor nconjurtoare.
Factori eliberatori ai histaminei:
1. Factori imunologici:
-reacia Ag-Ac IgE, de tip I
-anafilatoxine- peptide cu greutate molecular mic clivate din sistemul
complementului
-cytokine: IL-1, IL-3, IL-8
-substana P - implicat n inflamaie.
2. Factori chimici: morfina, endorfine, d-tubocurarina, dextran, substane de
contrast, polimixina B etc.
3. Factori fizici: vibraii, cldura, frigul, lumina solar, traumatisme.
Funciile histaminei endogene:
- Histamina este unul dinte mediatorii preformai care se elibereaz din mastocite ca
rezultat al interaciunii antigenilor cu anticorpii IgE de pe suprafaa mastocitelor.
Stimularea receptorilor IGE activeaz fosfolipaza A2, producndu-se astfel i ali
mediatori ca: factorul de activare plachetar (PAF), metabolii ai acidului arahidonic.
Aceast varietate de mediatori eliberai n rspunsul alergic explic ineficacitatea terapiei
focalizate pe un singur mediator.
- Histamina intervine i n rspunsul inflamator acut, unde n esutul inflamat, lezat,
produce vasodilataie local i extravazare de plasm ce conine mediatori ai inflamaiei
acute, anticorpi i celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, mastocite i
limfocite)
- Histamina joac rol de neuromediator la nivelul sistemului nervos central-
Metabolizarea se face prin: N-metilare, urmat n parte de dezaminare oxidativ sub
influena MAO cu formare de acid N-metil imidazol acetic.Metabolizarea se face repede
,ceea ce explic durata scurt a aciunii. n cazul administrrii orale,- este practic n
ntregime inactivat de ctre flora intestinal, n mucoasa intestinului i la nivelul
primului pasaj hepatic.
Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici:
H1, H2 i H3.




161
FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (II)
TIPURI DE RECEPTORI HISTAMINERGICI
permeabilitatea
capilarelor
H
1
(endoteliu vascular)
G
s
Ca
2+
GMPc G.C. Ca
2+
-ATP-aza
(extruzie)
vasodilataie

H
1
(muschi netezi bronhici,
mastocite, limfocite, retin, SNC)
G
q
PIP
2
IP
3
DAG
eliberare de Ca
2+
din depozite contracie
proteinkinaza C
meninerea rspunsului
contractil
H
2
(celule parietale gastrice,
SNC, adipocite, musculatur
neted vascular)
G
s
Ca
2+
AMPc A.C. Ca
2+
-ATP-aza
(extruzie)
vasodilataie
cresterea secreiei
gastrice)
Efecte
bronhoconstricie (mediat prin receptorii H
1
);
creterea peristaltismului intestinal (mediat prin receptorii H
1
);
vasodilataie, creterea permeabilitii capilare (mediat prin receptorii H
1
i H
2
);
creterea secreiei gastrice (mediat prin receptorii H
2
);

Rp H1 sunt localizai n:
-endoteliul vascular, creier, retin,ficat,limfocite,muchi netezi,mastocite.
Mecanism de aciune:
GMPc,Ca extruzie, vasodilatatie
IP3, DAG.
Aciuni:
-bronhoconstricie, vasodilataie, crete permeabilitatea capilarelor, prurit,
-scderea timpului de conducere n nodul atrio-ventricular
RpH2 sunt localizai n:
-mucoasa gastric, miocard,creier, adipocite,bazofile, musculatura neted vascular.
Mecanism de aciune:
Gs, AMPc,
Aciuni:
-stimuleaz secreia gastric, crete secreia de mucus n cile aeriene,
-deprim inima, vasodilataie.
RpH3 sunt localizai n: SNC, tractul gastro-intestinal, arborele pulmonar i sistemul
cardiovascular.Ca
2+

Aciuni:
-reglarea eliberrii unor neurotransmitori ,
- control neuroendocrin, termoreglare.



162

Efectele histaminei la diferite nivele:
1. La nivelul musculaturii netede- contracii, bronhoconstricie.
2. La nivel cardiovascular:
-dilat vasele mici,
-n anumite teritorii produce vasoconstricie, n altele vasodilataie, n funcie de ariile
vasculare.
-dup administrare sistemic produce : dilatarea vaselor mici, creterea debitului
cardiac, cu scderea presiunii arteriale, cu tahicardie reflex, dilatarea i creterea
permeabilitii capilare oc histaminergic.
3. Crete presiunea n LCR cu apariia cefaleei datorit vasodilataiei cerebrale.
4. La nivel cutanat apare tripla reacie a lui Lewis:
-n prim faz apare o roea circumscris datorit vasodilataiei
-apoi o papul, respectiv o intumescen alb datorit extravazrii de plasm,
-apoi un halou purpuriu datorit vasodilataiei arteriolare prin reflex de axon.
5. La nivelul terminaiilor nervoase senzitive apare: durere, urticarie, prurit.
6. La nivelul stomacului are rol secreto-stimulator.
7. Se declaneaz o descrcare de Adrenalin ca fenomen de contrareglare ca
urmare a eliberrii de Histamin.



FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (III)
TIPURI DE RECEPTORI HISTAMINERGICI. Efectele histaminei
La injectare intradermic histamina
determin tripla reacie a lui Lewis
macul (vasodilataie);
papul (extravazarea plasmei);
halou (reflex de axon)


163
FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (IV)
OInactivarea histaminei
histamina este metilat, apoi oxidat sub aciunea MAO;
histamina este direct oxidat sub aciunea DAO;
OReglarea eliberrii histaminei
prin receptorii histaminergici H
3
;
N NH
CH
2
CH
2
NH
2
N N
CH
2
CH
2
NH
2
CH
3
N N
CH
2
C
CH
3
O
OH
Histamina
metiltransferaz
(S-adenozil-
metionin)
MAO
Metilhistamin
Acid 3N-metil-
imidazol-acetic
N NH
CH
2
CH
2
NH
2
N NH
CH
2
C
O
OH
Histamina
DAO
Acid
imidazol-acetic
H
3
(SNC, tract digestiv
i respirator, vase)
Ca
2+

(extruzie)
down-reglarea eliberrii
histaminei
inhibiia transmisiei
simpatice


Antagonitii H1 - din I- generatie
- mai vechi posed efecte farmacologice care nu sunt cauzate de blocarea
aciunii histaminei ci din cauza asemnrii lor structurale cu unele
medicamente anticolinergice i anestezice locale:
- Aciuni anticolinergice: uscciunea gurii, mucoaselor nasului i gtului (utile
n rinoreea nonalergic), retenie urinar i tulburri de vedere.
Aceste efecte ar explica eficacitatea unor antagoniti H1 n suprimarea simptomelor
parkinsoniene datorate unor medicamente antipsihotice.
- Anestezie local: unele au efect anestezic local, stabiliznd membranele
excitabile prin blocarea canalelor de Na. Sunt i analgezice, sugernd astfel
implicarea histaminei n nocicepie.
- Sedarea: majoritatea antihistaminelor clasice au efect sedativ, fiind utilizate
pentru favorizarea apariiei somnului, fiind numite i antihistaminice de
noapte. Poteneaz efectul deprimant central al tranchilizantelor, buturilor
alcoolice, al deprimantelor centrale. Nu se recomand n timpul zilei.
Antagonitii H1 - din generaia a 2-a nu traverseaz bariera hematoencefalic,
fiind slab lipofile, nu sunt sedative.
- efect antihistaminic H
1
blocant;
- lipsa efectului sedativ ptrund slab n SNC;
- lipsa efectului anticolinergic;
- T
1/2
lung, necesitind o singura administrare pe zi.
164
.
Indicaii terapeutice:
- Rinite i conjunctivite alergice din cadrul febrei de fn,
- Astm bronic, dar nu se recomanda ca terapie unica,efectele fiind limitate,
- Dermatoze alergice: urticarie acuta, dermatit atopic, dermatit de contact,
nepturi de insecte, n alergii provocate de atingerea plantelor etc.
- n prevenirea rului de micare trebuiesc administrate cu o ora inainte.

Farmacotoxicologie:
- sedarea efect care apare doar la I generatie,uneori fiind efect benefic, alteori
nedorit,
- excitaia si convulsiile la copii,
- hipotensiune postural poate apare,
- diskinezie, spasme musculare faciale,
- activarea focarului epileptogen, iritabilitate, tremor,
- aritmii cardiace , la compuii din generatia II,ce pot fi cauzate de interaciunea
cu inhibitorii enzimatici, rar pot provoca prelungirea intervalului QT ducnd la
tahicardie ventricular (torsada vrfurilor).
- perturbri gastro-intestinale,
- posibile efecte cancerigene ( in studii pe animale de laborator) la compuii din
generatia II,astemizol , loratadina, dar ..? rezultatele obinute la rozatoare nu
sunt direct aplicabile la om.

Intoxicaia acut:
-Antihistaminicele H1 blocante- provoac efecte excitante centrale,halucinaii
incoordonare, convulsii, pupile dilatate, fixe ,tahicardie sinusal,retenie urinar,
uscciunea gurii, com , colaps cardio-respirator si moarte ( simptome asemntoare
intoxicaiei cu atropina),
Antagonitii H1 sunt baze azotate ce conin o caten alifatic care se aseamn cu
histamina printr-o structur central comun de etilamin substituit, esenial
pentru antagonismul H1.

X C C N
R1
R2
AR
2
AR
1
N
N H
C
H
2
C
H
2
NH
2
formula general pt. antagonistii H1 histamina




La gruparea etilamin sunt ataate unul sau dou inele ciclice sau heterociclice care pot
fi: piridin, piperidin, pirolidin, piperazin, fenotiazin sau chiar imidazol (AR1 i
AR2).
Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X care poate fi N, C sau O.
165
Prezena numeroaselor inele aromatice sau heterociclice la aceti agoniti H1 contribuie
la proprietile lor lipofile, n contrast cu histamina i antagonitii H2 care sunt compui
hidrofili.

Clasificarea antihistaminicelor H1 n funcie de structura chimic:
Etilendiamine (X=N): cloropiramina, mepiramina, antazolin.
Etanolamine (X=O): clorfenoxamina, clemastina, bromazin.
Propilamine, (X=C) :feniramina,clorfeniramina
Fenotiazine ( X= C ) C situat pe nucleul fenotiazinic :prometazina, alimemazina,
oxomemazina, mequitazina.
Piperazine: meclozina, cetirizina, levocetirizina
Piperidine: tenalidin.
Alte structuri: astemizol, terfenadina, loratadina, azelastina, desloratadina,
ciproheptadina, ketotifen.


ANTIHISTAMINICE H
1
-BLOCANTE
ANTIHISTAMINICELE H
1
-blocante
sunt cu o punte de 2 atomi de carbon
care unete un N aminic disubstituit i
un atom care poate fi :
N (= derivai de etilendiamin);
C (= propilamine)
O (= etanolamine);
poate face parte dintr-un
heterociclu (fenotiazine, piperazine,
piperidine) ;
CH
2
CH
2
N X (Heterociclu)
R
R
1
2
Structura antihistaminicelor
H
1
-blocante
CLASIFICAREA
ANTIHISTAMINICELOR H
1
-
BLOCANTE
O
n funcie de STRUCTURA CHIMIC:
etilendiamine
CLOROPIRAMINA
MEPIRAMINA
etanolamine
CLORFENOXAMINA
CLEMASTINA
propilamine
FENIRAMINA
CLORFENIRAMINA
fenotiazine
PROMETAZINA
piperazine
CETIRIZINA
MECLOZINA
alte structuri
ASTEMIZOL
LORATADINA


Antihistaminice din prima generaie

Mecanism de aciune: blocarea competitiv a receptorilor H1,la nivel SNC produc
deprimare de tip sedato-hipnotic, implicarea unei componente anticolinergice.
Clorfeniramina
-unul dintre cele mai puternice antihistaminice, cu durat de aciune de 4-6 ore. Are efect
sedativ moderat ce persist a doua zi dup administrare n seara precedent.
166
Cloropiramina
Are uor efect sedativ.
D:25mg
Clorfenoxamina
Are aciune antihistaminic de 3-6 ore, efecte sedative marcate, miorelaxant central,
anticolinergic.
Este contrainicat n glaucom, adenom de prostat, conductori auto. Se va evita consumul
de buturi alcoolice i asocierea cu alte deprimante centrale.
Difenhidramina ( Benadryl)
Efect sedativ marcat, antivomitiv marcat, uor efect anestezic local, util in tulburari de
echilibru ,vertij.
Cloropiramina
Are aciune antihistaminic ce dureaz 4-6 ore i aciune sedativ relativ redus.
Clemastina (Tavegyl)
Are poten mare, se utilizeaz n doze de 1-2 mg, efect prelungit (8-12 ore), cu efecte
sedative reduse, cu efect antivomitiv bun. Este preparatul care face trecerea la cea de-a
2 a generaie Se utilizeaz per os, dar i i.m. n urgene.
Se administreaza in rinite alergice, boala serului,eczeme,edem Quincke,prurit.
Prometazina
Este un derivat de fenotiazin, introdus n terapie n 1949,nrudit chimic cu
neurolepticele, este un antihistaminic foarte activ,
Cu durat lung de aciune, 8-12ore.
Trece prin bariera hematoencefalic si placentar. Prezint efecte sedato-hipnotice
importante, anticolinergice, analgezice i anestezice locale.Poteneaz narcoza, n doz de
50 mg i.m., antivomitiv eficace administrat oral sau i.m..



167
ANTIHISTAMINICE H
1
-BLOCANTE Generaia I
Caracteristicile clasei:
efect antialergic de scurt durat (necesit 2-3 administrri/zi);
efect sedativ, uneori marcat;
efect anticolinergic important (= contraindicaii n glaucom, adenom de prostat)
Clorfeniramina cpr. 4 mg; administrare de
3 ori/zi;
efect sedativ moderat;
aciune de scurt durat (4-6 ore);
Dimetinden-Fenistil

-sol. oral, gel 0,1%;


Clorfenoxamina cpr. 20 mg; administrare
de 3 ori/zi;
efect sedativ marcat, efect anticolinergic;
aciune de scurt durat (3-6 ore);
Cloropiramina cpr. 25 mg Nilfan

;
administrare de 3 ori/zi;
efect sedativ marcat, efect anticolinergic;
aciune de scurt durat (4-6 ore);
Prometazina - Romerganl

-sirop, sol.
Inj. 25mg/ml, drajeuri 30 mg%;
efect sedativ foarte marcat, efect
anticolinergic puternic;
aciune de scurt medie (8-12 ore);
Clemastina - Tavegyll

-cpr. 1mg;
efect sedativ slab, efect anticolinergic
absent;
aciune de scurt medie (8-12 ore);
cel mai potent antihistaminic;
face trecerea ntre cele 2 generaii.
REPREZENTANI


Antihistaminice H1 din a doua generaie

Au avantajul c :
- sunt lipsite de efectele anticolinergice
- lipsa efectului sedativ
- au aciune rapid, de lung durat, cel puin 24 ore, deci se administreaz doar o dat
pe zi.
Astemizolul
Administrarea se face pe stomacul gol, alimentele ntrziind absorbia lui.
Se leag puternic de proteinele plasmatice i trece greu bariera hematoencefalic.
Se metabolizeaz hepatic cu formarea unui metabolit activ: desmetilastemizol. Fiind
metabolizat de ctre sistemul enzimatic microzomial P450, izoforma CYP3A4,
administrarea concomitent cu substante inhibitoare ale CYP3A4 (ex: eritromocin,
ketoconazol) poate duce la creterea concentraiilor plasmatice de astemizol care poate
avea semnificaie clinic.
Ocazional s-au observat efecte secundare cardiace (torsada virfurilor).
Se administreaz n doz de 10mg/zi
Terfenadina
Absorbia sa nu este influenat de alimente.
Este rapid metabolizat de ctre izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic.
168
Asocierea cu inhibitori ai ai CYP3A4 poate duce la apariia aritmiilor cardiace cu
prelungirea intervalului QT ( torsada vrfurilor).
Se administreaz 60mg la 12 ore sau 120 mg la 24 ore.
Cetirizina (Zyrtec)
Se metabolizeaz puin, ea fiind metabolitul carboxilat al hidroxizinei.
-utilizat n tratamentul alergiilor, febrei de fn , angioedem, urticarie, in doza de 5-10 mg
o dat pe zi.
- se poate asocia cu pseudoephedrina hydrocloric ca decongestionant .
Loratadina
Este metabolizat intens cu formare de descarbo-etoxiloratadin
Este metabolizat de izoenzima CYP3A4, dar n prezena inhibitorilor de CYP3A4 este
metabolizat pe calea CYP2D4 ceea ce explic lipsa efectelor secundare.
Se administreaza in doza de 10 mg o dat pe zi in rinit sezonier,dermatoze alergice.
Desloratadina
- antihistaminic ,metabolitul activ al loratadinei.
Azelastina
Este aproape complet metabolizat prin oxidare hepatic la un metabolit activ-
demetilazelastin.
Inhib sinteza i aciunea leucotrienelor antagoniznd bronhospasmul intens.
De asemenea inhib efectele PAF.
Se utilizeaz ca spray nazal (0,14mg/doz) sau comprimate (2mg) n rinit alergic.
Poate da somnolen ,modific percepia gustului.
Ebastin
Are aciune prelungit, se administreaz 10mg/zi, nu produce sedare,nu d efecte
cardiovasculare, util in urticarie cronic rinite alergice.
Levocabastin
Spray nazal sau colir (0,5 mg/ml) sunt recomandate de 2-4 ori pe zi.
Acrivastina
La bolnavii cu astm, o doz de 8 mg protejeaz fa de bronhoconstricia indus de
histamin.







169
ANTIHISTAMINICE H
1
-BLOCANTE Generaia II
Caracteristicile clasei:
efect antialergic de lung durat (au T
1/2
lung);
efect sedativ minim(ptrund limitat n SNC);
lipsa efectuluii anticolinergic
ASTEMIZOl cpr. 10 mg; administrare
1dat/zi;
TERFENADINA cpr. 60 mg; administrare de
2ori/zi (durat de aciune de 12 h);
LORATADINA cpr. 25 mg Claritine

;
administrare de 1 dat/zi;
metabolizare hepatic = desloratadina
(metabolit activ utilizat ca medicament
Aerius

5 mg ;
CETIRIZINA -Zyrtec

-cpr. 10 mg;
LEVOCITIRIZINA Xyzal cpr. 5mg
levocitirizina are afinitate dubl fa de
receptorii H
1
;
aciune de scurt medie (8-12 ore);
Alte antihistaminice din generaia a II-a:
ACRIVASTINA;
EBASTINA;
AZELASTINA
REPREZENTANI




SEROTONINA



Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) este o substan cu structur indolic, un
neurotransmitor care acioneaz att la nivel central, ct i periferic, fiind implicat ntr-
o serie de procese fiziologice.
Serotonina se formeaz n neuronii serotoninergici precum i n celulele enterocromafine
pornind de la triptofan, aminoacid esenial furnizat de alimentaie.
Serotonina nu traverseaz bariera hematoencefalic, la nivel central ea fiind
- sintetizat- in situ de neuroni,
- n periferie sinteza are loc n celulele enterocromafine intestinale
.



170
N
H
C
H
2
C
H
C
O
OH
NH
2
N
H
C
H
2
C
H
C
O
OH
NH
2
O H
N
H
C
H
2
C
H
2
O H
NH
2
TRIPTOFAN
SEROTONINA
5-hidroxi-triptofan
5-triptofan
hidroxilaz
5-hidroxi-triptofan
decarboxilaz



Se formeaz din triptofan prin hidroxilare i decarboxilare.
Stocarea
- Serotonina se depoziteaz n veziculele din terminaiile nervoase i celulele
cromafine cu ajutorul unor sisteme de transport. Alturi de serotonin,
veziculele pot conine i ali neuromediatori (peptidul intestinal vasoactiv VIP,
substana P etc.).
- O cale serotoninergic descendent important n SNC este cu originea n
nucleii rafeului (raphe magnus )
Eliberarea
Eliberarea mediatorului are loc n urma declanriii potenialului de aciune:
depolarizarea membranei neuronale produce influx de calciu la nivelul canalelor de Ca
2+

voltaj-dependente, care iniiaz exocitoza veziculelor. Substana P crete eliberarea
serotoninei. O parte a serotoninei eliberate de ctre terminaiile nervoase difuzeaz la
nivelul capilarelor n plasm, de unde este preluat de ficat, biotransformat sau
transferat la nivelul trombocitelor n care este depozitat n form granular.
-acioneaz la nivelul unor receptori specifici receptorii serotoninergici 5-HT (5-
HT
1
, 5-HT
2,
5-HT
3
, 5-HT
4
, 5-HT
5
,

5-HT
6
,

5-HT
7
;




Serotonina este distribuit n :
- mucoasa peretelui intestinal n celulele entero-cromafine cu rol n
stimularea motilitii intestinale,
- n SNC- unde o serie de sisteme neuronale, sunt serotoninergice (hipotalamus,
nucleii rafeului),intervine n reglarea ritmului somn-veghe, modularea
senzaiei dureroase, afectivitate.
171
- n trombocite ( plachete sanguine)- se acumuleaz serotonina captat din
plasm.

Serotonina intervine n:
- Modularea senzaiei dureroase prin sistemul serotoninergic ( poteneaz efectele
morfinei)
- Reglarea ritmului somn- veghe,
- Afectivitate
- Modularea senzaiei poftei de mncare acionnd la nivelul centrului saietii din
hipotalamus
- Termoreglare
- Reglarea presiunii arteriale

Acionarea pe receptori

FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE (II)
TIPURI DE RECEPTORI SEROTONINERGICI
cei mai importani din punct de vedere farmacologic sunt 5-HT
1
, 5-HT
2,,
5-HT
3
, 5-HT
4
,
5-HT
1
(5-HT
(1A, 1B, 1D)
)
G
i
A.C. AMPc receptorii 5-HT
1A
i 5-HT
1B
sunt pre- i
postsinaptici;

5HT
2
(muschi netezi,
trombocite, SNC)
G
q
PIP
2
IP
3
DAG
eliberare de Ca
2+
din depozite
contracie
agregare plachetar
proteinkinaza C
meninerea rspunsului
Na
+

5HT
3
SNC- aria postrema,
sistem limbic -, nervi
senzitivi periferici
(deschiderea canalelor ionice) depolarizare PPSE
receptorii 5-HT
3
sunt implicai n emez;


Serotonina acioneaz pe receptori specifici. Se cunosc 7 tipuri de receptori:
5-HT1A
Localizare :
-pre- i post-sinaptic
-nevrax (hipotalamus, nucleii rafeului, sistemul limbic)
Mecanism de aciune:
172
Gi: AC, AMPc
Go: K+
Efecte :
-anxietate
-efect antidepresiv
-inhibarea eliberrii mediatorului la nivelul nucleului raphe magnus
-inhibarea eliberriide acetilcolin
5-HT1B
Localizare:
-pre- i post-sinaptic
-nevrax (substana neagr, globus palidus, ganglioni bazali)
Mecanism de aciune:
Gi: AC, AMPc
Efecte :
-diminuarea eliberrii mediatorului.
5-HT1D
Localizare:
-nerax (sistem limbic, nucleii bazali)
Mecanism de aciune :
Gi/Go: AC, AMPc
Efecte :
-vasoconstricie la nivel central, efect antimigrenos.
5-HT1E, 5-HT1F
-efecte necunoscute
5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C
Localizare:
-nevrax (scoara cerebral)
-musculatura neted
-trombocite
Mecanism de aciune:
Gq: PLC, IP3. DAG, Ca2+
Efecte:
-contracia musculaturii netede (vase, bronhii)
-agregare plachetar
-efecte excitatorii
5-HT3
Localizare:
-nevrax (aria postrema, sistem limbic, cortex)
-nervi senzitivi periferici
Mecanism de aciune:
Na+, Ca2+
Efecte:
-emez,
-favorizarea eliberrii NA respectiv a

173
FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE (III)
5-HT
4
(SNC, plex mienteric)
G
s
AMPc A.C.
receptorii 5-HT
4
cresc
secreiile i peristaltismul
intestinal
tumorile secretante de
serotonin sindrom
carcinoid se manifest
prin tranzit accelerat,
flushing, bronhoconstricie
Efectele serotoninei:
hipo-, apoi hipertensiune;
creterea peristaltismului intestinal, creterea secreiilor;
implicare n ciclul veghe somn (transmisia cu originea n nucleii rafeului);
implicare n comportamentul alimentar (= anorexie) i sexual (= inhibiie);
efecte psihotomimetice(implicare n schizofrenie prin receptorii 5-HT
2
centrali)
emez;
efect algogen periferic, dar analgezic central (modularea transmisiei opioide,
inhibarea eliberrii de substan P);
este precursorul melatoninei;

5-HT4
Localizare:
-nevrax (scoara cerebral, hipocamp)
Mecanism de aciune:
-Gs: AC, AMPc
Efecte:
-creterea secreiilor i motilitii gastrointestinale.
5-HT5- efecte psihomimetice

5-HT6, sunt receptori membranari cuplai cu proteinele G
Localizare :- n nevrax
Mecanism de aciune:
Gs: AC, AMPc
Efecte psihomimetice.

5-HT7
-sunt localizai n nevrax
Mecanism de aciune:
Gs: AC, AMPc
Efecte psihomimetice.


174
Inactivarea serotoninei e face sub aciunea MAO de tipA. O cale accesorie de
metabolizare conduce la melatonin.


N
H
C
H
2
C
H
2
O H
NH
2
N
H
C
H
2
C
H
O H
O
N
H
C
H
2
C
H
2
O H
N
H
C O
CH
3
N
H
C
H
2
C
O H
O
OH
N
H
C
H
2
C
H
2
O C H
3
N
H
C
CH
3
O
SEROTONINA
acetil-serotonina
melatonina
acid-5-hidroxi-indol acetic
5-hidroxi-indol-acetaldehida
MAO-A
acetil-transferaz
hidroxi-indol-
o-metiltransferaz
aldehid-dehidrogenaz


Serotonia acioneaz ca agonist pe toate tipurile de receptori dnd efecte diferite n
funcie de teritoriu:
Rolul analgezic este atribuit activrii sistemului serotoninergic prin mecanism
antinociceptiv prin potenarea efectului morfinei, crescnd pragul percepiei la durere.
- Este responsabil de fenomenul de saietate
- Unii agoniti au aciune anorexigen.
Efectele cardiovasculare .
La administrare i.v.:
1.-n prim faz - rapid- datorit stimulrii Rp. 5-HT3 apare hipotensiune - hTA cu
bradicardie
2-urmeaz o faz de hipertensiune - HTA cu tahicardie datorit stimulrii Rp. 5-HT2
(explicat prin mecanism direct pe receptori ct i prin potenarea aciunii
vasoconstrictoare a adrenalinei i angiotensinei II)
3-apoi datorit stimulrii Rp. 5-HT1 apare hTA prelungit (datorit vasodilataiei).
- n teritoriile vasculare cerebrale , serotonina produce:
-vasoconstricie pe anumite teritorii i mai ales pe vasele cu diametru superior 200m
-vasodilataie la nielul vaselor cu diametru inferior 70m.
- n funcie de ariile vasculare serotonina ngusteaz vasele renale cu scderea
diurezei.

175
n patologie, Serotonina intervine n:
1. Migren (prin vasodilataia vaselor mici),
2. Procese inflamatorii i alergice, fiind o substan autacoid,
3. n sindromul Dumping ( reacii vegetative datorit ptrunderii brute a
alimentelor la bolnavii gastrectomizai )
4. n sindromul Carcinoid (tumoare secretoare de serotonin).

Modaliti de influenare a neurotransmisiei serotoninrgice. Importana farmacologic
Activarea direct a receptorilor postsinaptici
- agoniti, agoniti pariali serotoninergici utilizai ca analgezice, antimigrenoase,
anorexigene i prokinetice.
Favorizarea neurotransmisiei
- Inhibarea recaptrii serotoninei: antidepresive selective sau neselective.
- mpiedicarea inactivrii serotoinei: antidepresive.
- Favorizarea eliberrii serotoninei: anorexigene centrale, neurosimpatolitice de tip
amfetaminic.
mpiedicarea neurotransmisiei
1. Blocarea receptorilor postsinaptici:
- Blocante 5-HT2:
-antihipertensive
-antiagregante plachetare
-antimigrenoase de fond
-orexigene centrale
-unele neuroleptice moderne
- Blocante 5-HT3:
-antiemetice n voma indus de chimio- i radioterapie
- Blocante 5-HT6:
-neuroleptice de tip clozapin
2. mpiedicarea sintezei serotoninei
3. mpiedicarea liberrii serotoninei
4. Depleia stocurilor de serotonin.


AGONISTI SEROTONINERGICI

Agoniti ai Rp. 5-HT 1 TRIPTANII-
SUMATRPTAN, sunt agoniti ai Rp.5-HT 1B , 1D, att postsinaptic,ct i
presinaptic-prin autoreceptori- avnd efect modulator n eliberarea neurotransmitorului.
Sumatriptanul are efect agonist pe Rp .5-HT 1 D- utilizat n crizele de migren.
Zolmitriptan, Rizatriptan, Elitriptan.- utilizate n tratamentul migrenei.
Triptanii reprezinta medicatia majora in crizele de migren rebele, fiind indicati in
tratamentul acut al crizelor migrenoase, nlatur durerea greaa, fotofobia , fonofobia
(fono= voce, teama de a vorbi generat de tulburari psihice sau de durere)
Agonist parial al Rp. 5-HT 1 A- Buspirona- utilizat n anxietate i depresie.


176



AGONITI serotoninergici 5-HT
1B
i 5-HT
1D
(TRIPTANI)
MIGRENA
cefalee vascular spasmul
vascular iniial determin
vasodilataie, cu fenomene
inflamatorii i extravazarea
plasmei;
Triptanii -caracteristicile clasei:
agoniti selectivi aiautoreceptorilor
presinaptici 5-HT
1B
i 5-HT
1D
);
sunt medicamente active n criz, nu
profilactic!
Sumatriptan - Imigran

-cpr. 50, 100


mg, fiole 3mg;
absorbie digestiv rapid, BD redus
(14%- prim pasaj hepatic);
C.I: HTA, angin pectoral; AVC
parenteral max. 12 mg;
Naratriptan -Naramig

-cpr. 2,5 mg;


absorbie digestiv rapid, BD rmare
(>65%);
mai potent dect sumatriptan (100
mg sumatriptan = 2,5 mg naratriptan) .
Ali triptani:
RIZATRIPTAN;
ELITRIPTAN


ANGONITI serotoninergici 5-HT
4


CISAPRIDA Agonist al Rp 5-HT4
- este un agent gastroprokinetic, se utilizeaz n boala de reflux gastro-esofagian,
(BRGE ) n constipaii severe.
S-a retras din unele ri datorit cardiotoxicitii- QT long syndrom, cu predispoziii la
aritmii.
stimuleaz receptorii 5-HT
4
;
elibereaz Ach n plexul mienteric
INDICAII STRICTE hipomotilitate a tubului digestiv la bolnavi cu leziuni
medulare; n Romnia retras de pe pia!
reacii adverse aritmii, uneori letale (fibrilaie ventricular!)

ANTAGONITI SEROTONINERGICI

METISERGID (Desernil)
-1 methyl-Dlysergic acid butanolamide,
- derivat de ergot-
177
- se utilizeaz n dureri de cap,n prevenia migrenei, profilaxia migrenei, nu este
eficient n criz acut, este util i n sindromul carcinoid.
absorbie digestiv rapid, BD mare, metabolizare la metilergometrin ( =
ocitocic)
vasoconstricie de durat n teritoriul carotidian - agonist parial o- i agonist-
antagonist n funcie de doz - 5-HT
2A
5-HT2B i 5-HT
2C



indicat n tratament de fond al migrenei , nu n criz .
C.I: HTA, angin pectoral; AVC, sarcin;
Este un agonist antagonist: mai ntt stimuleaz receptorii, apoi i blocheaz.
Efecte secundare:
-tulburri ischemice cerebrale i periferice,
-administrat timp ndelungat produce produce tulburri ischemice grave
(fibroz peritoneal, pleuropulmonar)
ERGOTAMINA
absorbie digestiv rapid, BD redus ( prim pasaj hepatic); cafeina i crete BD!
vasoconstricie de durat n teritoriul carotidian - agonist parial o- adrenergic i
antagonist serotoninergic neselectiv ,cu afinitatea cea mai mare pe 5-HT
1D.



Ocitocic (efect 1adrenergic);
Se administreaza in criza de migren, asocierea cu cofeina permite reducerea dozei
prin creterea biodisponibilitii.
C.I: HTA, angin pectoral; AVC, sarcin.
CIPROHEPTADINA - Peritol

-cpr. 4 mg, sirop pediatric
efecte antiserotoninice (predominant anti 5-HT
2C
) = antagonizeaz
vasoconstricia, agregarea plachetar induse de serotonin;
are efect antihistaminic H
1
-blocant (= antialergic);
orexigen util n pediatrie;
util n sindrom carcinoid;
sedativ uor, poteneaz alte deprimante centrale
Pe lng efectul antiserotoninergic are i efect antihistaminic i anticolinergic.
Se d n creterea poftei de mncare la copii.
Indicat n anorexie la copii, util in profilaxia migrenei, p.o. 4mg de 1-4 ori pe zi.
Exist sub form de comprimate de 4 mg sau sirop 0,04%.
KETANSERINA
Este un antagonist al Rp. 5-HT2
Se utilizeaz n HTA datorit vasodilataiei produse, cu scderea TA,
Are i efect antiagregant plachetar.
LISURIDUL (Lysenyl)
Comprimate de 0,025 mg
Este un antagonist dopaminergic i serotoninergic utilizat n profilaxia migrenei,
amenoree, boala Parkinson.
OXETORON cpr .20 mg
Antiserotoninergic, antihistaminergic, antiemetic, analgezic, neuroleptic slab, sedativ.
Se utilizeaz n migren , n profilaxia migrenei severe i alte cefalei vasculare.
Precauii: conductori auto, asocierea cu alcool.
.

178

ANTAGONITI SEROTONINERGICI SELECTIVI

Antagoniti serotoninergici 5-HT
3
(SETRONI)
Setroni -caracteristicile clasei:
antagoniti selectivi receptorilor 5-HT
3
la nivel central (zona
chemodeclanatoare a vomei din bulb- trigger zone) i periferic (la nivelul
tubului digestiv);
sunt medicamente antimetice foarte active, utilizate n voma produs de medicaia
citostatic i radioterapia cancerului ( citostaticele elibereaz serotonin central n
ZCD i periferic din celulele enterocromafine ).

ONDANSETRON - Zofran

-cpr. 4 mg, 8 mg, fiole inj. 2 mg/ml;
BD 60-75% (prim pasaj hepatic), T
1/2
scurt (cca. 4 h);
se administreaz naintea radio-sau chimioterapiei , apoi post-terapie
(8 mg oral, 8 mg i.v. n bolus sau perfuzie scurt);
produce frecvent cefalee, bufeuri, constipaie
Ali setroni:
GRANI SETRON (Kytril

; cpr. 1 mg; 2 mg, fiole 3mg/3ml);
TROPI SETRON (Navoban

- cp. 5 mg)
DOLASETRON (Amzemez
-
- cpr. 200 mg; fiole inj. 100 mg/5 ml T
1/2

scurt 10 min!)


Efecte secundare:
-constipaie sau diaree
-senzaie de cldur la cap i epigastic
-cefalee

Antagoniti serotoninergici 5-HT
2
centrali

NEUROLEPTICELE MODERNE blocheaz preferenial receptorii 5-HT
2
i mai
puin D
2
(raport 1-10) risperidona, clozapina, clotiapina, olanzapina;
att agonitii serotoninergici, ct i antagonitii pot avea la nivel central
efecte psihotomimetice (psihedelice sinestezie, halucinaii, depersonalizare);

Inhibitori ai recaptrii serotoninei (ISRS)

Cresc concentraia de serotonin la nivel central fiind utilizai n obezitate i depresii
severe.(vezi capitolul antidepresive )
Exemple:
CLOMIPRAMINA (Anafranil)- antidepresiv triciclic-
FENFLURAMINA- utilizat n obezitate sever-
FLUVOXAMINA- antidepresiv, ISRS,util n depresi majore,, tulburri de panic,
interaciuni medic.- inhib metabolim. Diazepam i fenitoinei.
FLUOXETINA (Prozac)
SERTRALINA (Zoloft)
PAROXETINA(Paroxetina,Oxetine,Deroxat,Paroxat...)
179

GLUCOCORTICOIZII

Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortozonul (cortizol), n organism se gsete
n cantiti mai mici i cortizon. La aceti glucocorticoizi se adaug numeroi compui de
sintez.
n condiii fiziologice normale corticosuprarenala secret zilnic 20 mg cortizon i 25
mg hidrocortizon. Cantitatea cea mai mare (70%) este secretat ntre orele 0-10 AM., cu
un maxim nte orele 5-9 AM i un minim n timpul nopii (cu pusee secretorii n timpul
meselor). n situaii de agresiune asupra organismului biosinteza i secreia poate crete
de cteva ori.

O H
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
C H
3
Colesterol
Pregnenolon
Progesteron
Dezoxicorticosteron()
Corticosteron()
11-dezoxicortizol
(cortizon)
GESTAGENI
GLUCORTICOIZI
Cortizol
(hidrocortizon)
MINERALCORTICOIZI
Aldosteron()
ANDROGENI
DHEA
Androsteron()
Testosteron()
ESTROGENI
Estradiol
CONSIDERAII GENERALE PRIVIND ACTIVITATEA
SECRETORIE A CORTICOSUPRARENALEI (I)
Corticosuprarenala secret:
glucocorticoizi (hidrocortizon zona fasciculat);
mineralcorticoizi (aldosteron zona glomerular);
androgeni (dehidroepiandrosteron zona reticular)
REGLAREA SECREIEI:
glucorticoizi i androgeni suprarenalieni prin axul
hipotalamo (CRH)-hipofizo (ACTH)-suprarenalian
mineralcorticoizi prin sistemul renin-
angiotensin-aldosteron
RITMUL CIRCADIAN al secreiei de glucorticoizi:
minim ora 24; maxim orele 5 9;
!



180




CONSIDERAII GENERALE PRIVIND ACTIVITATEA
SECRETORIE A CORTICOSUPRARENALEI (II)
Secreia zilnic ~ 25 mg hidrocortizon
TULBURRI DE SECREIE a glucocorticoizilor:
HIPOSECREIE (boala Addison) apatie, fatigabilitate, hiperpigmentare,
hipotensiune, sete redus (pentru evitarea pierderilor de sare); insuficiena
corticosuprarenal acut criza addisonian risc vital!
HIPERSECREIE (boala Cushing) grsime troncular, fa n lun plin, ceaf
de taur, echimoze, vergeturi, seboree, hirsutism, depresie
Aspect normal al CSR
CSR atrofic (boal Addison)
CSR hipertrofic (boal Cushing)




181
Mecanism de aciune:
Hormonii ptrund n celul, se fixeaz pe receptorii intracitoplasmatici, complexul
hormon-receptor ptrunde n nucleu, se leag de ADN i cromatin i determin sinteza
unui ARN mesager care duce la sinteza unor proteine specifice la nivel ribozomal.
Aceste proteine specifice numite anexine= lipocortine (macrocortine i lipomoduline)
blocheaz PLA2 , mpiedicnd transformarea fosfolipidelor membranare n acid
arahidonic.
Alte mecanisme: - stabilizarea membranelor lizozomale i mpiedicarea eliberrii
enzimelor litice (hidrolaze);


-inhibarea producerii de citokine (IL
1
, IL
6
, TNFo ) i interferoni ;


Aciunea glucocorticoizilor se instaleaz lent ,n aprox. 30 min, timp necesar sintezei de
anexine = lipocortine, care apoi blocheaz PLA2.





R
H
R H
Fosfolipide membranare
Acid arahidonic
PLA2
Pg, Pc, Tx
LT
Ali
compui
mARN
ribozomi
mARN
lipocortine
(-)
COX
LOX
CYP450






182
MECANISMUL DE ACIUNE A CORTICOSTEROIZILOR
datorit caracterului lipofil marcat, CS traverseaz uor membrana celular i
ptrund n citoplasm unde se leag de receptori specifici citosolici;
complexul receptor citosolic - corticosteroid traverseaz membrana
nuclear, iar aici se leag de ADN i cromatin ( de un situs specific GRE
glucocorticoid responsive element) i determin procese de transcripie
ARNm, care apoi este supus unui proces de translaie la nivel ribozomal cu
formare de proteine specifice - anexine (lipomoduline formate n limfocite i
macrocortine n macrofage);
lipomodulinele inhib activitatea catalitic a fosfolipazei A
2
Corticosteroid
Proteine
specifice
Inhibarea PLA
2
O


MECANISMUL DE ACIUNE A CORTICOSTEROIZILOR (II)
1
5 6 9 8
12 14 11
CH
3
15
CH
3
LEGEND:
HPETE - acid hidroxi-peroxi-
eicosatetraenoic
HETE - acid hidroxi-
eicosatetraenoic
EET - acid epoxi-
eicosatetraenoic
fosfolipide
fosfolipaza A
2
acid arahidonic
(acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
ciclooxigenaza
(COX)
lipoxigenaze
5-lipoxigenaza 12-lipoxigenaza 15-lipoxigenaza
5-HPTE 12-HPTE 15-HPTE
LTA
4
LTB
4
LTC
4
LTD
4
LTE
4
leucotriene
citocrom P
450
(CYP
450
)
EET HETE
PGG
2

PGH
2
PGE
2
PGD
2
PGF
2o
prostaglandine
PGI
2
prosta-
ciclin
TXA
2
trombo-
xan

(11-HPETE)
inhibitie
LIPOMODULINE
stabilizarea membranelor lizozomale i mpiedicarea eliberrii enzimelor
litice (hidrolaze);
O
O
inhibarea producerii de citokine (IL
1
, IL
6
, TNFo ) i interferoni ;


183
REGLAREA SECREIEI DE GLUCOCORTICOIZI
-
CRH
ACTH
Corticosteroizi
-
+
+
Hipotalamus
Gland
periferic
Hipofiz
reglare prin axul hipotalamo-
hipofizo-corticosuprarenalian (CRH
hipotalamic stimuleaz secreia de
ACTH hipofizar, care la rndul lui
crete secreia de de hidrocortizon la
nivelul suprarenalei;
controlul activitii secretorii prin
feed-back negativ (concentraia
crescut de hidrocortizon scade
eliberarea de ACTH la nivel hipofizar
i de CRH hipotalamic);





HIPOFIZA ANTERIOAR
CORTICOSUPRARENAL
CORTIZON
HIDROCORTIZON
ACTH
HIPOTALAMUS
CORTICOTROFIN-RH
(-)



184

GLUCOCORTICOIZI - Farmacocinetic

Absorbie :
bun, dup administrare oral sau injectabil (formele solubile dau concentraii
plasmatice nalte, cu pic plasmatic rapid; suspensiile i.m. dau concentraii mai
mici, persistente);
administrarea local, sub pansament oclusiv risc de efecte sistemice;
Distribuie
legare de proteinele plasmatice n proporie mare;
legare predonderent de o o-globulin specific (transcortina sau CBG
corticosteroid binding globuline), secundar de albumin;
distribuie larg n majoritatea esuturilor;
Metabolizare
la nivel hepatic (reducerea dublei legturi C
4
-C
5
, a gruprii ceto de la C
3
, urmat
de conjugare);
compuii cu grupare ceto la C
11
(cortizon, prednison) sunt pro-droguri (devin
activi numai dup 11-cetoreducere la derivai 11-hidroxi)



























15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
R
R
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
R
R
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O H
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
R
R
Reactii ale fazei I
11-cetoderivat (inactiv)
11-hidroxiderivat (activ)
cetoreducere
Reactii ale fazei II
(conjugri la -OH
de la C
3
)
185
Eliminare la nivel renal ,metaboliii hidroxilai i cei conjugai avnd o polaritate
crescut se elimin prin urin.

Aciunile glucocorticoizilor

Aciuni farmacologice specifice:
1. Au aciune antiinflamatoare:
Au aciune antiinflmatoare mai intens dect AINS. Principalele caracteristici ale
aciunii ntiinflamatoare a glucocorticoizilor:
- intensitatea aciunii este dependent de doz;
- reduc inflamaia indiferent de natura agentului cauzal: fizic, chimic, biologic.
- Sunt activi n toate fazele inflamaiei: exudativ, necrotic, proliferativ;
- Se acumuleaz n esutul inflamat unde:
Inhib migraraea leucocitelor i procesul de fagocitoz;
Inhib vasodilataia la locul inflamaiei,
Inhib extravazarea plasmatic- prin scderea formrii unor
mediatori,inhibnd i degranularea mastocitelor,
Stabilizeaz capilarele i le mpiedic permeabilizarea;
Diminueaz formarea edemului local;
Scade capacitatea fagocitar, scade formarea de derivai toxici ai
oxigenului,scade formarea de radicali liberi,
n inflamaii cronice scade formarea esutului de granulaie,
Menine rspusul presor al vaselor la catecolamine.
- inhib fenmenele de regenerare n faza proliferativ a inflamaiei prin:
reducerea numrului fibroblatilor i a proliferrii lor;
reducrea formrii colagenului;
limitarea proliferrii capilare
.Putem concluziona:
aciune antiinflamatoare mai marcat dect AINS, doz-dependent n toate
fazele inflamaiei (exsudativ, necrotic, proliferativ);
scderea formrii de prostaglandine, prostaciclin, tromboxani i
leucotriene (prin inhibarea PLA
2
);
inhibarea procesului de fagocitoz i a migrrii leucocitelor;
stabilizarea membranei lizozomale ( scade eliberarea de enzime litice de
tipul hidrolazelor), a membranei mastocitare ( eliberarea de histamin);
inhibarea formrii de citokine proinflamatorii (IL
1
, IL
6
, TNFo);
inhibarea activrii componentei C3 a complementului;

2. Aciune imunodepresiv:
Glucocorticoizii au aciune imunodepresiv prin:
inhibarea eliberrii de IL
2
de ctre limfocitele T activate;
inhibarea formrii de citokine (IL
1
, TNFo) (acestea fiind proteine care
intervin n reglarea sistemului imun, a limfocitelorT, B, i a monocitelor)
activate de antigen i scderea componentei inflamatorii a reaciilor alergice;
scderea producerii de anticorpi i a eliberrii de histamin;
liza esutului limfatic
186
Prin urmare produc modificri importante n metabolismul limfocitelor.
Inhib proliferarea limfocitelor i transformarea lor n celule
imunocompetente, astfel c la nivelul limfocitelor se observ o scdere att a
numrului acestora ct i a funciilor lor.

Prin urmare rezult o imunitate mediat celular afectat grav!!!

Datorit acestor proprieti se utilizeaz n boli autoimune (ex.LED- unde scade producia
de anticorpi mpotriva propriilor celule).
Datorit deprimrii generale, cortizonii scad aprarea organismului la infecii.
Vindecarea esuturilor lezate,cicatrizarea se fac cu ntrziere, deoarece proliferarea
tisular, formarea substanei fundamentale i a fibrelor de colagen, sunt deficitare.
Sub tratament cortizonic, crete frecvena i gravitatea multor infecii.
Folosirea lor n stri infecioase impune pruden! Protecie cu antibiotice sau
chimioterapice.
Sunt contraindicai n:
-infecii virotice grave,
-infecii micotice grave,
-tuberculoz,
-alte tipuri de leziuni: sifilis.
Important!!! toate contraindicaiile glucocorticoizilor sunt relative- ei se vor utiliza
cnd viaa bolnavului este n pericol i necesit glucocorticoizi-

3. Aciune antialergic:
Este consecina deprimrii procesului imun i a aciunii antiinflamatoare.
Aciunea antinflamatoare nespecific a glucocorticoizilor prin combaterea componentei
inflamatorii a reaciilor alergice este o participare important la aciunea antialergic.
Sunt utili n toate cele patru tipuri de reacii alergice ( R. Anafilactice, R. Citotoxice, R.
Cu formarea complementului ,R. de tip celular), , fiind indicai ca medicaie de prim
alegere!!!
De asemenea cresc efectul catecolaminelor , scade eliberarea de histamin.
Sunt indispensabili nainte i dup transplant de organ.
La doze mari scad producia de anticorpi.
Se dau doze de ntreinere timp ndelungat, n profilaxia reaciilor de respingere.

Aciuni metabolice

Metabolismul glucidic.
Glucocorticoizii au o aciune complex asupra metabolismului glucidic prin:

stimularea gluconeogenezei (facilitarea transformrii aminoacizilor n glucoz)
hiperglicemie (pot produce diabet steroidic);
stimularea formrii i depozitrii glicogenului hepatic (activarea glicogen-
sintetazei);
scderea utilizrii glucozei n periferie, cu creterea glicemiei.

187

-asigur meninerea glicemiei fiziologice i aprovizionarea cu glucoz a esuturilor
glucozo-dependente (creier, inim, etc)
-rezultatul acestor aciuni este creterea glicemiei ceea ce poate duce la instalarea
diabetului steroidic. Diabetul steroidic de novo- este de obicei uor reversibil.

Metabolismul proteic
Glucocorticoizii determin n timp bilan azotat negativ prin:
stimularea catabolismului proteic (proteinele sunt degradate la aminoacizi, care
sunt utilzai pentru sinteza de glucoz) miopatie cortizonic, scderea
matricei proteice osoase ( osteoporoz), scderea formrii de colagen (
striuri, vergeturi, atrofia pielii), liza esutului limfatic (aciune limfolitic);
stimularea captrii aminoacizilor la nivel hepatic (utilizai att pentru sintez
proteic, dar i degradai cu formare de glucoz) .

Metabolismul lipidic.
Favorizeaz procesele de lipoliz ducnd la creterea cantitii de acizi grai din plasma
sanguin . Acest lucru duce la creterea sintezei de colesterol n ficat, este favorizat
esterificarea i depozitarea lipidelor
aciune permisiv pentru efectul lipolitic al catecolaminelor ( favorizarea
proceselor de lipoliz n adipocite); ac. grai n plasm, favorizeaza
esterificarea si depozitarea lipidelor,
redistribuirea caracteristic a esutului adipos, la administrare pe timp
ndelungat depunere de grsime n zone de elecie (grsime trocular, facies
lunar, ceaf de bizon) , cu aspect Cushingoid.
.
Metabolismul hidrosalin.
n afara aciunii glucocorticoidice propriu-zise au i aciune mineralo-corticoid: rein
Na+ i ap.
Efect de tip mineralocorticoid (mai slab dect al aldosteronului) - retenie de Na
+
i
H
2
O, eliminare de K
+
i H
+
(glucorticoizii naturali - cortizon(a), hidrocortizon(a), unii
sintetici prednison(a), prednisolon(a), metilprednisolona.
Ceilali compui nu prezint efect mineralocorticoid.
Favorizeaz apariia HTA, respectiv agravarea ei, apar edeme, scade diureza, produc
cretere ponderal.
Se poate instala hipopotasemie (manifestat prin astenie, mialgii, modificri EKG,
favorizeaz aritmiile ectopice).

Metabolismul calciului.
-scad absorbia intestinal a calciului prin antagonism fa de calciferol;
-favorizeaz eliminarea urinar a calciului- duce la pierderea calciului-
-inhib activitatea osteoblastelor (efect imunodepresor) i favorizeaz activitatea
osteoclastelor ducnd la scderea calciului.
Crete procesul de catabolizare a matricei osoase cu apariia osteoporozei.


188
Efecte asupra diferitelor aparate i sisteme

Asupra tabloului sanguin:
- n seria alb scderea limfocitelor ( limfopenie), monocitelor, eozinofilelor i
bazofilelor (redistribuire spre esutul limfatic);
-n seria roie crete nr. de hematii i durata vieii acestora;
- cresc numrul eritrocitelor, trombocitelor, granulocitelor, polimorfonuclearelor;
- scad numrul eozinofilelor, bazofilelor, monocitelor
>>> limfopenie
La nivelul circulaiei sanguine: au efect permisiv pentru catecolamine, mai ales n
condiii de stres, oc sau agresiune, favoriznd efectele Adrenalinei i Noradrenalinei
edogene.
n felul acesta - n condiii de stres - glucocorticoizii- au un efect bun prin :
- meninerea debitului cardiac ,
- meninerea tensiunii arteriale,
- meninerea microcirculaiei tisulare prin capilare
- n oc endotoxinic au efect membran-stabilizator ( protecie fa de mediatorii ce
se elibereaz).
Creterea tensiunii arteriale se datoreaz i efectului mineralocorticoid.

La nivelul esutului muscular- datorit hipokaliemiei apare senzaia de oboseal,
datorit catabolismului proteic scade masa muscular>>> apare miopatia cortizonic,
striaiuni, vergeturi cutanate (datorit scderii masei musculare).

La nivelul stomacului:
-crete secreia clorhidro-peptic,
-este inhibat sinteza de Pg (ce formeaz mucusul protector)
>>> apare ulcer
La nivel SNC:
-scad concentraia GABA ,prin urmare cresc excitabilitatea neuronal.
Apar:
-nervozitate,
-hiperexcitabilitate, crize convulsive,
-sunt favorizate crizele epileptice,
-stres,
-insomnie.
Toate acestea pot duce la instalarea psihozei cortizonice.

Efecte endocrine_
La nivelul sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian: administrai timp
ndelungat , acioneaz inhibitor asupra acestuia, determinnd micorarea secreiei
factorului de eliberare a corticotrofinei, i a secreiei de corticotrofin, instalndu-se o
insuficien funcional a corticosuprarenalei.
Nu se adminisreaz:
-la copii, deoarece inhib hormonul somatotrop,
-la gravide , deoarece au efecte teratogene.
189

Indicaii:
1. Medicaie de substituie
Insuficiena suprarenal cronic (boala Addison)


boal caracterizat prin deficit de gluco- i mineralcorticoizi (datorit unor
leziuni la nivelul suprarenalelor insuficien suprarenal primar, mai rar la
nivel hipofizar (deficit de ACTH - insuficien suprarenal secundar) sau
hipotalamic (deficit de CRH - insuficien suprarenal teriar);
se administreaz n mod obligatoriu corticosteroizi care au i efect
mineralcorticoid (hidrocortizon, cortizon, prednison, prednisolon sau
metilprednisolon); restul glucocorticoizilor sintetici sunt inactivi;
se asociaz un mineralcorticoid (dezoxicorticosteron sau fludrocortizon) i o
diet bogat n sare;
Insuficiena corticosuprarenal acut. n mod obinuit apare pe fondul unei
insuficiene renale cronice n situaii de criz a organismului, la oprirea brusc a unui
tratament cortizonic de lung durat sau n urma suprarenalectomiei.
Fiind o situaie de urgen se administreaz preparate i.v de hidrocortizon sau
preparate i.m. de cortizon i glucoz 5% n soluie de ser fiziologic, n perfuzie i.v.; la
nevoie se administreaz adrenalin.
Hiperplazia congenital a suprarenalelor
Face parte din grupul afeciunilor datorit tulburrilor genetice prin deficit enzimatic
al biosintezei corticosteroizilor. Deficitul de hidrocortizon i/sau aldosteron determin
secreie crescut de ACTH (prin feedback negativ) i/sau de angiotensin II;
suprarenalele sintetizeaz cantiti crescute de steroizi androgeni, cu efecte
virilizante.
Se administreaz hidrocortizon sau cortizon, la nevoie i fludrocortizon acetat, care
au aciune supresiv asupra secreiei de ACTH; se normalizez i secreia de
androgeni.
La bolnavii cu sindrom Cushing n timpul i dup rezecia chirurgical a unei tumori
secretoare de hidrocortizon. Se administreaz doze mari de hidrocortizon.
2.n scop diagnostic-
Diagnosticul bolii Cushing
-
testul de supresie la dexametazon (datorit T
1/2
lung 36-72 h produce n mod
normal scderea marcat a secreiei de ACTH, prin feed-back negativ); lipsa efectului
supresor suspiciune de boal Cushing
Glucocorticoizii cu poten mare, de obicei dexametazona, sunt folosii pentru inhibarea
secreiei de ACTH, necesar diagnosticrii sindromului Cushing (eliminarea urinar de
metabolii ai hidrocortizonului nu scade), i diferenierii hipercorticismului de origine
hipofizar de cel prin cancer suprarenal (n cancer nu are loc modificarea eliminrii
urinare de corticosteroizi).
3.Indicaii ca ageni farmacologici (n boli neendocrine)
Indicaii corespunztoare aciunii antiinflamatoare
Boli inflamatorii severe
-poliartrita reumatoid. n cazuri grave care nu rspund la medicaia specific.
Administrarea glucocorticoizilor se face oral sau prin injectare intraarticular n situaiile
n care sunt afectate un numr mic de articulaii printr-o inflamaie persistent.
190
-reumatism poliarticular acut, doar n cazuri grave care nu rspund la tratamentul
sprecific. Se administreaz sistemic, la nceput doze mari, dup care se scad dozele.
-artrit acut gutoas, n unele cazuri glucocorticoizii pot fi utili n puseele acute, sau n
asociere cu colchicina n prevenirea recderilor.
Colagenoze.Diferite tipuri de colagenoze pot rspunde favorabil la doze mari de
cortizoni: lupus eritematos diseminat acut, nefrit lupic, lupus nervos-central,
polimiozit, poliarterit nodos, etc.
Dermatoze grave(tratament sistemic)


Psoriazis sever;
Dermatite i eczeme de contact
n afeciuni uoare sau moderate (eczeme, arsuri gradul I, lichen plan, mucturi de
insecte, prurit se administreaz local)
Edem cerebral acut (postraumatic, postchirurgical)
Boli hepatice i digestive
n general se recomand doze mari, care apoi se scad progresiv sau doze relativ mici pe
termen lung: necroz hepatic subacut, hepatit cronic activ, forme grave de hepatit
alcoolic, cazuri selecionate de ciroz, ileit (boala Crohn), colit ulceroas.
Boli renale: glomerulo-nefrit rapid progresiv, sindrom nefrotic (cazuri selecionate). n
unele cazuri este favorabil asocierea cu citotoxice ,ciclofosfamid, azatioprin,
clorambucil.
Stri infecioase
Medicaia cortizonic este util, chiar necesar n cazuri selecionate de infecii grave,
acionnd favorabil prin creterea capacitii organismului fa de starea de criz i
efectul antiinflamator. Acoperirea prin antibiotice i chimioterapice specifice infeciei
respective, este obligatorie n: febr tifoid grav cu complicaii viscerale, infecii grave
nsoite de oc, tromboflebit toxic, forme grave de TBC pulmonar acut a seroaselor i
n meningita tuberculoas, encefalite virotice.
4.Indicaii corelate cu efectul antiinflamator -antialergic
Astmul bronic
inhibarea PLA2 scderea formrii de leucotriene LDC
4
LTD
4
LTE
4
care
formeaz SRS-A (substana lent reactiv a anafilaxiei), implicat n patogenia
astmului bronic;
efectul antiinflamtor reducerea inflamaiei bronice;
Corticosteroizii se folosesc n cazurile moderate de astm (asociate cu |
2
-
stimulatoare) sub form inhalatorie (beclometazon dipropionat, budesonid,
flunisonid, fluticazon, triamcinolon, mometazon);
n formele grave (stare de ru astmatic, astm sever) se administreaz
corticoizi sistemici
Natere prematur
Stri de oc-colaps
Edem cerebral se vor administra corticosteroizi cu aciune antiinflamatoare marcat.

5.Indicaii corelate cu efectul antialergic
Reacii alergice grave :ocul anafilactic , edem quincke, edem laringian,


se administreaz corticoizi sistemici i.v. (hemisuccinat de hidrocortizon
doze mari dup administrare de adrenalin i.v. care acioneaz simptomatic)
191
Rinite alergice, reacii alergice ale pielii, mucturi de insecte,
administrare local (spray-uri nazale, unguente)
Reacii alergice la medicamente, fenomenul Herxheimer,

6.Indicaii corespunztoare aciunii imunodepresive
Boli autoimune
Anemie hemolitic autoimun;
Purpur trombocitopenic;
Hepatit cronic autoimun;
Transplant de organe, Sindrom nefrotic.

7.Indicaii corelate cu efectul limfolitic
liza esutului limfatic;
suprimarea mitozei n limfocite.
leucemie limfoblastic acut (LLA)
limfoame maligne (limfom Hodgkin i non-Hodgkin)

Se utilizeaz n hemopatii maligne: leucemie acut la copii, limfoame maligne.
Medicaia cortizonic se asociaz medicaiei citotoxice specifice.


GLUCOCORTICOIZI - REACII ADVERSE

1. HIPERCORTICISM EXOGEN
apare la administrarea de doze mari, timp ndelungat manifestri
asemntoare cu cele din sindromul de tip Cushing fiind ns de natur exogen,
redistribuia etului adipos (obezitate troncular, facies lunar);
hirsutism, acnee; diabet steroidic, osteoporoz
scderea rezistenei la infecii, miopatie, retenie hidrosalin

2. HIPOCORTICISM ENDOGEN CORTICODEPENDEN
administrarea de doze mari de corticosteroizi exogeni inhibarea secreiei de ACTH
(la nivel hipofizar) i de CRH (la nivel hipotalamic) scderea marcat a secreiei de
corticosteroizi endogeni (cortizon, hidrocortizon) hipoplazia, chiar atrofia
corticosuprarenalei
la oprirea brusc a medicaiei sau n condiii de agresiune (infecii, intervenii
chirurgicale) insuficien suprarenal acut (criz addisonian)
dup tratamente de durat, mai ales cu glucorticoizi cu T
1/2
lung
corticodependen;
evitare: tratamente de scurt durat, administrarea medicaiei dimineaa,
ntreruperea treptat a tratamentului



192


3. DIABET STEROIDIC

datorit efectului hiperglicemiant
diabet steroidic de novo (reversibil la ntreruperea medicaiei);
agravarea diabetului preexistent;

4. OSTEOPOROZ
scderea matricei proteice osoase (catabolism proteic);
scderea absorbiei i creterea eliminrii Ca
2+,

osteonecroza (necroz aseptic osoas)- apare mai rar- cel mai frecvent este
afectat capul femural.

5. MIOPATIE CORTIZONIC
-scderea masei musculare (catabolism proteic), fatigabilitate

6. DISEMINAREA INFECIILOR
efect imunosupresor scderea rezistenei la infecii( antiinfecioase) risc
de diseminare a unei infecii localizate;
n timpul tratamentului cu glucocorticoizi este obligatorie asocierea unei
medicaii antiinfecioase specifice!

7. INTRZIEREA CRETERII LA COPII
catabolism proteic, scderea sintezei de colagen ntrzierea, limitarea creterii
la copii;
8. ATROFIA PIELII
-aplicarea local ( scderea sintezei de colagen), ndelungat determin:
a. striuri, vegeturi, echimoze;
b. favorizarea infeciilor bacteriene i micotice

9. ULCER GASTRIC I DUODENAL
-scderea formrii PGE
2
cu rol citoprotector
193
- creterea secreiei de HCl;
- lipsa inflamaiei poate masca evoluia grav a ulcerului;

10. PSIHOZ CORTIZONIC
-excitaie central ( GABA) insomnie, excitaie, favorizarea crizelor
epileptice, - psihoz cortizonic

11.GLAUCOM CORTIZONIC, cataract subcapsular posterioar
tratament sistemic ndelungat sau local (sptmni) presiunii intraoculare
(glaucom cortizonic reacie advers de tip idiosincrazic)
tratament local prelungit cataract supcapsular posterioar;
12.TERATOGENITATE
trimestrul I risc teratogen;
pe toat durata sarcinii risc de insuficien suprarenal la nou nscut;

13. RETENIE HIDROSALIN
- Apariia edemelor determinate de retenia de sodiu,consecina efectului
mineralocorticoid .Crete tensiunia arterial, dezavantaj n HTA i insuficien
cardiac.
- Produc pierderi de K+. Aceast hipokaliemie poate fi nsoit de alcaloz datorit
eliminrii secundare a H+..
- Cresc pofta de mncare datorit creterii sintezei clorhidropeptice i inhibarea
sintezei de prostaglandine. Acest lucru are drept consecin creterea n greutate,
apariia obezitii (sindrom Cusching iatrogen).
14. HIPERCOAGULABILITATE
Fenomen rar,caracterizat prin reducerea timpului de coagulare,favorizarea
fenomenelor tromboembolice, de aceea se recomand asocierea cu anticoagulante
,la bolnavii cu risc crescut de tromboz.

Contraindicaii:
ulcer gastro-duodenal;
insuficien cardiac, HTA;
osteoporoz, osteonecroz, distrofii musculare,
diabet zaharat;
psihoze;
sarcin;
boli infecioase fr tratament specific
infecii virotice grave

!!!!! Toate contraindicaiile sunt relative n condiiile n care glucocorticoizii
sunt utilizai ca medicaie de urgen.!!!!!!





194
Clasificare:
1. Dup poten:

n funcie de potena aciunii antiinflamatoare (doze echivalente cu 20 mg
hidrocortizon);
Cu poten mic
HIDROCORTIZON() - 20 mg
(poten relativ ~ 1 - etalon);
CORTIZON() - 25 mg
(poten relativ ~ 0,8);
Cu poten medie
PREDNISON() - 5 mg
(poten relativ ~ 4);
PREDNISOLON() - 5 mg
(poten relativ ~ 4);
METILPREDNISOLON() - 4 mg
(poten relativ ~ 5);
TRIAMCINOLON() - 4 mg
(poten relativ ~ 5);
Cu poten mare, aciune marcat
PARAMETAZONA - 2 mg
(poten relativ ~ 10);
DEXAMETAZONA- 0,75 mg
(poten relativ ~ 25);
BETAMETAZONA- 0,75 mg
(poten relativ ~ 25
.
2. n funcie de raportul dintre efectul glucoreglator (antiinflamator)/
mineralcorticoid (de retenie hidrosalin):

Corticosteroizi cu efect glucorticoid (antiinflamator) i mineralcorticoid:
HIDROCORTIZON() 1 : 1;
CORTIZON() 1 : 0,8
PREDNISON() 1 : 0,8
PREDNISOLON() 1 : 0,8
METILPREDNISOLON() 1 : 0,5

Corticosteroizi cu efect glucorticoid (antiinflamator) marcat, dar lipsii de efect
mineralcorticoid :
TRIAMCINOLON()
PARAMETAZON;
DEXAMETAZON;
BETAMETAZON;



195
3. n funcie de timpul de njumtire biologic (n esuturi, nu n plasm!):
timp de njumtire scurt (8-12 h)
HIDROCORTIZON()
CORTIZON()
timp de njumtire mediu (12-36 h)
PREDNISON()
PREDNISOLON()
METILPREDNISOLON()
TRIAMCINOLON()36 h
timp de njumtire lung (36-72 h)
PARAMETAZONA
DEXAMETAZONA
BETAMETAZONA

Compuii cu T1/2 lung se preteaz n procesele inflamatorii acute i nu se utilizeaz n
tratamentul de lung durat pentru c determin deprimarea marcat a sistemului
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal ducnd la risc de insuficiena funcional a
corticosuprarenalei.
Corticosteroizii de tip 11-OH sunt activi ca atare, ei putnd fi administrai att topic ct i
sistemic.
Cortizonul, prednisonul nu sunt activi ca atare, ei avnd nevoie de activare hepatic prin
hidroxilare.


RELAII STRUCTUR ACTIVITATE N SERIA CORTICOSTEROIZILOR
















Condiii necesare pentru aciune de tip glucocorticoid/mineralcorticoid:
nucleu sterolic cu 21 de atomi de carbon;
prezena unei grupri ceto la C
3
;
prezena unei grupri ceto sau -OH la C
11
pentru efect de tip glucorticoid;

mineral-corticoizii nu necesit acest tip de substituent;
15
16
17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
15
16
17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
Cortizon()
11-cetoreducere
Hidrocortizon()
GLUCOCORTICOIZI NATURALI
196
prezena unei grupri -OH la C
21
pentru efect de tip mineral-corticoid;

pentru efect glucocorticoid nu este necesar acest substituent;
prezena unei grupri -OH la C
17
libere sau esterificate





















compuii cu grupare ceto la C
11
sunt inactivi local; dup administrare
sistemic sunt redui prin metabolizare la formele 11-hidroxi, active
farmacologic;

compuii cu grupare ceto la C
11
sunt inactivi local; dup administrare
sistemic sunt redui prin metabolizare la formele 11-hidroxi, active
farmacologic;
apariia unei duble legri C
1
-C
2
(A
1
) crete de cca. 4-5 ori aciunea
antiinflamatoare (glucocorticoid) i prelungete T
1/2
;













15
16
17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
15
16
17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
15
16
17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
15
16
17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
Cortizon()
11-cetoreducere
Hidrocortizon()
Prednison()
Prednisolon()
11-cetoreducere
Compui inactivi local
(grupare ceto la C
11
)
Compui activi local
(grupare hidroxi la C
11
)
Creterea efectului gluco-
corticoid i a T
1/2
(dubl legtur C
1
-C
2
: A
1
)
197






























introducerea unui atom de F (dexametazon, triamcinolon, betametazon)
sau de clor (beclometazona) la C
9
crete efectul antiinflamator i prelungete
T
1/2
;


introducerea unui substituent CH
3
(dexametazon, beclometazona,
betametazon) sau -OH (triamcinolon) la C
16
duce la dispariia efectului
mineral-corticoid.


nlocuirea gruprii OH de la C
21
cu un atom de halogen (F, Cl) duce la
creterea marcat a lipofiliei i scderea T1/2 (creterea potenei la utilizare
local/sistemic compui utilizai exclusiv local (unguente, creme, aerosoli)
mometazona, clobetasol, fluticazona (aceti compui prezint n mod
obligatoriu grupare OH la C
11
)

15
16
17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
CH
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
CH
2
OH
F
CH
3
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
F
CH
3
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
CH
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
CH
2
OH
F
OH
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
CH
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
CH
2
OH
Cl
CH
3
Hidrocortizon()
Betametazon
Creterea efectului gluco-
corticoid i a T
1/2
(atom de F la C
9
)
Dexatametazon
Triamcinolon()
o
|
Disparitia efectului mineral-
corticoid (substituent -CH
3

sau -OH la C
16
)
|
Beclometazon
Creterea efectului gluco-
corticoid i a T
1/2
(atom de Cl la C
9
)
198




























Cortizon
Este un glucocorticoid fiziologic, este inactiv ca atare, n oraganism prin metabolizare
hepatic trece in hidrocortizon .Pentru administrare extern ,local este inactiv.
Se utilizeaz i sub form de acetat.
-Administrat oral se absoarbe uor;
-injectat i.m. ca suspensie, se absoarbe lent (Cp maxim dup 2-4 ore);
-la nivel hepatic este bioactivat n hidrocortizon n 30-60 minute.
Se utilizeaz ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal.
Doz atac: 200-400mg
Doza de ntreinere:25-75 mg
Hidrocortizon
Este principalul glucocorticoid fiziologic; se utilizeaz ca atare i sub form de esteri.
-administrat oral, se absoarbe uor;
se utilizeaz local i sistemic;
Are aciune antiinflamatoare de referin pentru glucocorticoizi.
Produce retenie salin marcat, de referin pentru corticosteroizi.
Se utilizeaz exclusiv n insuficiena corticosuprarenal cronic (boala Addison), oral,
20-60 mg/zi, la copii, 0,25-0,5 mg/zi.
15
16
17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
OH
O
OH
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
CH
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
Cl
O
O
Cl
CH
3
C
O
O
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
CH
3
18
CH
3
19
O H
C
20
CH
2
21
Cl
O
OH
Cl
CH
3
S CH
2
F
15
16 17
14
13
12
11
8
9
6
7
5
10
1
2
3
4
O
C H
3
18
CH
3
19
O H
C
20
O
F
CH
3
F
O C
O
CH
2
CH
3
Hidrocortizon()
Mometazon furoat
Corticoizi de uz local (creterea gradului de lipofilie, scdereaT
1/2
)

Clobetasol
(furoat)
Fluticazon propionat
(propionat)
199
Hidrocortizonul acetat:
-antiinflamator, antialergic i antipruriginos local; se administreaz prin injectare local
sau topic.
n preparate pentru administrare local se mai utilizeaz: hidrocortizon butamirat, HC-
valerat, HC-alcool (neesterificat).
Hidrocortizon succinat de sodiu
Ester hidrosolubil, este administrat i.v. lent sau n perfuzie. Este inactiv local, prin
hidroliz metabolic devine activ prin hidrocortizoul eliberat.
Se utilizeaz n:
-stri de oc, edem Quicke, edem laringian, edem pulmonar toxic, insuficien
respiratorie acut, ru astmatic, stri septice grave, com, encefalite i meningite acute,
criz addisonian.
-n strile de oc se administreaz 10-20 mg/kg, o dat; n rest 100-200mg, la nevoie,
dozele se repet dup 4-6 ore.
Nu se recomand asocierea hidrocortizonului henisuccinat n perfuzie cu alte
medicamente existnd numeroase incompatibiliti.
Produi de semisintez
Prednison ( delta 1 cortizon )
-ineficace local.
-potena antiinflamatoare este mai mare dect a hidrocortizonului (4X);
-efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul (5X).
Forma activ biologic este prednisolonul.
Se utilizeaz n aceleai patologii ca i ceilali corticoizi..
Doza: 30-60 mg/zi, Doza de ntreinere: 5-10mg/zi
Prednisolon ( delta 1 hidrocortizon ) se administreaz topic (oftalmologie,
dermatologie- unguente, colir) i sistemic.
Prednisolon acetat- se utilizeaz rar pentru aciuni sistemice.
Prednisolon succinat de sodiu i prednisolon fosfat de sodiu- utilizai i.v. n cazuri de
criz.
Metilprednisolon
-derivatul 6-metil-al prednisolonului, cu proprieti apropiate cu acesta.
-gruparea CH3 duce la creterea potenei i aciunii antiinflamatoare.
Metilprednisolon acetat. Suspensie apoas cu caracter retard.
-se injecteaz i.m.
metilprednisolon succinat de sodiu. Forma hidrosolobil a metilprednisolonului. Se
utilizeaz n urgene.
Triancinolon
-derivatul 9 alfa -fluor 16 alfa hidroxi a prednisolonului
-restul de fluorur din poziia 9 duce la creterea activitii antiinflamatorii i scderea
efectului mineralocorticoid.
-datorit T1/2 lung nu se preteaz n tratamentul de substituie.
Efecte adverse: miopatie cortizonic.
Doza de atac: 8-30 mg, Doza de ntreinere: 4-8 mg
Parametazona
-6-fluor, 16 alfa-metil prednisolon
-poten mare i efect de lung durat
200
inhib marcat axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal (nu se recomand pentru
tratamente prelungite).
Doza de atac: 6-12 mg, Doza de ntreinere: 2-6 mg
Dexametazona
-9--fluor, 16--metil prednisolon
-are aciunea antiinflamatoare cea mai mare (30Xmai mare dect hidrocortizonul)
-0,75 mg este echivalent cu 5 mg prednison sau 20 mg hidrocortizon.
-nu determin retenie hidrosalin
-are aciune diabetogen mai intens dect restul glucocorticoizilor
-poate produce aritmii prin hipopotasemie i alcaloz.
Are T1/2 de 72- 78 ore, prin urmare nu se utilizeaz n tratamentul de substutuie.
Are aciune frenatoare asupra secreiei de ACTH, fiind utilizat pentru diagnosticarea
hiperfunciei CSR.
Doza de atac: 2-6 mg, Doza de ntreinere: 0,5-1 mg
Se utilizeaz n cure de scurt durat:
-dexametazon acetat- suspensie apoas
-dexametazon fosfat de sodiu-derivat hidrosolubil.
Betametazona
Izomerul dexametazonei (16-metil-), cu proprieti similare.
Se utilizeaz:
-ca atare local;
-betametazon dipropionat i valerat (local);
-betametazon fosfat de sodiu (i.v.).
-asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau dipropionat; aceaste
asocieri au avantajul unei aciuni cu instalare rapid (prin componenta hidrosolubil) i
de lung durat ( prin suspensie)
.
Glucocorticoizi utilizai exclusiv local:

Glucocorticoizii utilizai n dermatologie sunt utili datorit aciunii lor antiinflamatoare,
antialergice i antipruriginoase i sunt clasificai n 4grupe n funcie de intensitatea
aciunii lor antiinflamatoare.
1. cu aciune slab: hidrocortizon acetat 1%, prednisolon acetat 0,5%, dexametazon
0,1%;
2. cu aciune medie: betametazon valerat 0,05%, clobetazol butirat 0,05%, desonid
0,05%, fluocinolon acetonid 0,025%, fluocortolon caproat 0,25%, triamcinolon
acetonid 0,025% etc.
3. cu aciune intens: betametazon dipropionat 0,05%, betametazon valerat 0,1%,
budesonid 0,025%, fluocinolon acetonid 0,2%, hidrocortizon butamirat 0,1%,
metilprednisolon acetat 0,1%, mometazon furoat 0,1%;
4. cu aciune foarte intens: betametazon dipropionat 0,05%, clobetasol propionat
0,05%.
n oftalmologie:
Se utilizeaz: hidrocortizon, hidrocortizon acetat 1%, prednison acetat sau fosfat de sodiu
0,1-1%, prednisolon 0,5%, triamcinolon acetonid 0,1%, desonid 0,25%, dexametazon sau
201
dexametazon fosfat de sodiu 0,1%, betametazon 0,1%, fluorometalon 0,1-0,25%,
medrison 1%.
Se condiioneaz sub form de soluii, suspensii, unguente simple sau n asociaie cu
antibiotice i/sau antiseptice.
Preparatele inhalatorii utilizate n astm bronic conin: beclometazon dipropionat,
budesonid, dexametazon izonicotinat, flunisolid, fluticazon i triamcinolon acetonid.
Produsele otologice conin: hidrocortizon, dexametazon sau dexametazon fosfat,
fluocinolon acetonid sub form de soliii sau suspensii. Se administreaz n caz de otite .


MINERALOCORTICOIZII

Mineralocorticoizii sunt sintetizai n zona glomerular a corticosuprarenalei, principalul
hormon fiind adosteronul.
Rol fiziologic reglarea metabolismului electroliilor i al apei;
retenie de Na
+
i H
2
O, eliminare de K
+
i H
+;


principalul mineralcorticoid natural ALDOSTERON(A)

Mecanism de aciune : similar cu al glucocorticoizilor
datorit caracterului lipofil marcat, mineralcorticoizii traverseaz uor membrana
celular i ptrund n citoplasm unde se leag de receptori specifici citosolici;
complexul receptor citosolic - mineralcorticoid traverseaz membrana nuclear,
iar aici se leag de ADN i cromatin i determin procese de transcripie
ARNm specific, care apoi este supus unui proces de translaie la nivel ribozomal
cu formare de proteine specifice care activeaz i cresc numrul moleculelor de
Na
+
, K
+
-ATP-az de la nivelul tubului contort distal i tubului colector .
Na
+
, K
+
-ATP-aza stimuleaz reabsorbia Na
+
la schimb cu K
+
i H
+


Mineral Proteine Na+/ K+- ATP-aza Na+ H2O
Corticoid specifice
K+ H+



Secreia zilnic de aldosteron , n condiii normale, este de aproximativ 0,125 mg.
Reglarea secreiei se face n funcie de volemie (prin sistemul renin-angiotensin), bilan
sodic i bilan potasic.
Produce retenie de sodiu i ap, cu eliminare de K+ i H+. Prin retenie de sodiu i ap
duce la meninerea volemiei i a masei circulante.
Receptorii pentru aldosteron se gsesc la nivelul tubului contort distal al rinichiului.Ca i
la ali steroizi se fixeaz pe Rp intracitoplasmatici specifici .





202




REGLAREA SECREIEI DE
MINERALCORTICOIZI


REGLAREA SECREIEI:
prin sistemul renin-angiotensin-aldosteron;
secundar ACTH hipofizar stimuleaz uor secreia de mineral-corticoizi
creia de mineralocorticoizi








TULBURRI DE SECREIE a MINERALCORTICOIZILOR


boala Addison - deficit de gluco- i mineralcorticoizi;

boala Conn hipersecreie de mineralcorticoizi (hiperaldosteronism
primar):
HTA;
hipokaliemie, hipernatremie, alcaloz;
astenie muscular


Tumoare secretant de aldosteron (boal Conn)


.
+
+
+
Aldosteron
Angiotensin II
Angiotensinogen
Angiotensin I
Enzima de conversie
a angiotensinei
Renina
203
Hiperaldosteronism Sindrom Conn ,sau boala Conn.
Adosteronul practic nu se utilizeaz n terapie.


Reacii adverse specifice mineralcorticoizilor:
retenie hidrosalin, edeme, HTA;
hipokaliemie

DEZOXICORTICOSTERON(A) acetat (DOCA)
- mineralocorticoid fiziologic, cu poten mic, secretat n cantiti mult mai mici
dect aldosteronul.
Ca medicament se obine prin sintez i se utilizeaz sub form de suspensie apoas sau
soluie uleioas.
Farmacocinetic:
absorbie i.m. (suspensie apoas sau soluie uleioas) lent;
Farmacodinamie:
efecte exclusiv mineralcorticoide
Farmacoterapie:
utilizat rar n boala Addison (insuficiena corticosuprarenal cronic) 5 mg
zi i.ml a 2-3 zile;
n criza addisonian 5 mg i.m. la 12 ore (asociat cu hidrocortizon sau
cortizon);
n hipotensiune arterial esenial, deshidratri

Preparat . MINCORTID f, 10,20 mg
Crete tendina la edeme.

FLUDROCORTIZON(A) este 9o fluor-hidrocortizon(a)
Mineralocorticoid cu efect marcat ,iar efectul glucocorticoid este foarte slab.
Farmacocinetic:
absorbie digestiv oral bun; se poate administra i parenteral (suspensie i.m)

Farmacodinamie:
efect mineralcorticoid marcat;
efect glucocorticoid redus.
Farmacoterapie:
boala Addison (oral 0,1-0,2 mg/zi) asociat cu hidrocortizon sau prednison;
n hipotensiune arterial esenial, deshidratri , sindrom ortostatic.
Preparat : ASTONIN H compr. 0,1 mg;.
Fludrocortizon acetat. Suspensie apoas, se utilizeaz ca antiinflamator prin injectare
intra- sau periarticular sub form de soluii sau unguente.





204
HORMONUL ADRENOCORTICOTROP
(CORTICOTROPINA, CORTICOTROFINA, ACTH)


ACTH- hormon adenofipofizar care stimuleaz secreia de glucocorticoizi
(zona fasciculat a corticosuprarenalei) i, n msur redus, de mineralcorticoizi
(zona glomerular aflat sub controlul direct al sistemului renin-angiotensin
aldosteron prin prezena unor receptori pentru angiotensina II);
secreia de ACTH este sub control hipotalamic (CRH)
CRH hipotalamic este secretat sub influena unor factori endogeni (ritm
somn-veghe, hipoglicemie) i exogeni (stres);
CRH acioneaz pe receptori specifici cuplai cu proteine Gs










205
MECANISMUL DE ACIUNE AL ACTH
: acioneaz specific asupra unor receptori membranari a cror stimulare comand
activitatea adenilatciclazei, cu creterea cantitii de AMPc; acesta stimuleaz
steroidogeneza n corticosuprarenal prin mobilizarea colesterolului din mitocondrii.

ACTH actioneaz pe receptori specifici membranari cuplai cu proteine Gs









PRODUSE FARMACEUTICE

CORTICOTROFINA (ACTH) Corticotrophinum, Corticotropin
Este un hormon secretat de celulele corticotrope ale hipofizei anterioare,are structur
peptidic liniar cu o secven de 39 de aminoacizi,
este hormonul natural, obinut prin extracie;
are 39 de aminoacizi, primii 24 indispensabili pentru aciune, restul cu
specificitate de specie (imprim aciune antigenic);
dozare n u.i.
Controlul activitii secretorii a adenohipofizei se realizeaz de ctre hormonul eliberator
al corticotropinei CRH care este produs de hipotalamus i secretat n sistemul
porthipofizar( corticotrofin- releasing factorCRH)
Farmacocinetic:
administrare i.m. sau n perfuzie i.v.;
T
1/2
scurt (15-20 min.)
Farmacodinamie:
acioneaz prin stimularea secreiei de hidrocortizon de ctre suprarenal
Farmacoterapie:
toate indicaiile glucorticoizilor (corticoterapie indirect);
n scop diagnostic, explorarea capacitii funcionale a corticosuprarenalei
(ACTH nu este activ cnd CSR nu este funcional!)
- n insuficien corticosuprarenal determinat de hipofuncia hipofizar
- n afeciuni inflmatorii.
- are aceleai indicaii ca i glucocorticoizii,
Prezint toate contraindicaiile corticosteroizilor (risc de corticodependen mai mic), dar
i reacii de tip alergic (inclusiv oc anafilactic)
Efectele ACTH-ului sunt de fapt efectele hidrocortizonului a crui secreie i sintez o
stimuleaz.
ACTH-ul ca medicament
-se dozeaz n U.I.
AMPc
A.C.
Rp. specifici
mobilizarea colesterolului
(mitocondrii de la nivelul
celulelor din corticosuprarenal)
Steroidogenez
(glucocorticoizi)
Gs
206
-se administreaz prin injectare i.m. sau i.v. n perfuzie (este inactivat la administrare
oral- are structur peptidic),
Reaciile adverse sunt aceleai ca i pentru hidrocortizon, n plus se adaug reaciile
alergice care pot aprea datorit structurii sale proteice.
TETRACOSACTID
este peptid semisintetic, cuprinde primii 24 de aminoacizi indispensabili
pentru aciune din structura ACTH;
dozare n mg (1 mg 100 u.i. ACTH)
. Are aceleai indicaii, caracteristici farmacocinetice i farmacodinamice ca i
ACTH
-are aceleasi indicaii ca i ACTH-ul
-riscul reaciilor alergice este mai redus.
Produs : Cortrosyn

dpt, Synachten dpt,


fiole 1 mg/ml;
produse retard, permit administrarea de 2ori pe sptmn a 0,5-1 mg

- Se utilizaz i.m . n afeciuni reumatice, procese inflamatorii, colagenoze, n
tratamentul insuficienei CSR cnd aceasta se datorete hipopituitarismului.


ANTICORTICOIZII

Sunt :--substane inhibitoare ale biosintezei i aciunii steroizilor corticosuprareneli,
--substane toxice directe asupra celulelor corticosuprarenale
METIRAPONUL inhib citocrom P450 ,respectiv biosinteza hidrocortizonului i
biosinteza aldosteronului.
Se utilizeaz n hipercorticism,prin neoplasm suprarenal,sau prin tumori secretoare de
ACTH., n scop diagnostic ,pentru testarea capacitii secretorii de ACTH a
adenohipofizei.
Reacii adverse: hirsutism prin creterea sintezei de androgeni, HTA.
AMINOGLUTETIMIDA- inhib citocrom P450,limiteaz biosinteza steroizilor
corticosuprarenali,inhib i aromataza enzim care catalizeaz conversia androgenilor n
estrogeni,avnd i aciune antiestrogenic.
Se utilizeaz- pentru scderea secreiei de hidrocortizoni n tratamentul unor tumori
hormonosensibile ( cancer de prostat, cancer mamar).
KETOCONAZOL substan antimicotic, care n doze mari inhib citocrom P450, 17
alfa, inhibnd sinteza steroizilor corticosuprarenali i testiculari.
Se utilizeaz n sindromul Cushing i unele tumori secretoare de steroizi.
MITOTAN- are structur apropiat cu cea a DDT(clorofenotanului)- avnd aciune
citotoxic asupra celulelor corticosuprarenale normale sau neoplazice.
Se utilizeaz n cancer suprarenal inoperabil.
MIFEPRISTON- este un antagonist al receptorilor progesteronului, fiind un
anticorticoid. La doze mari , inhib i receptorii glucocorticoizilor,blocnd astfel reglarea
de tip feedback a axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenal, determinat de creterea
nivelului endogen de ACTH i hidrocortizon.
Antagonitii mineralocorticoizilor - diuretice antialdosteronice cap. Diuretice.