FARMACOLOGIE

CURS 3
FARMACOTOXICOLOGIA reprezint o parte a farmacologiei care
studiaz reac iile adverse i efectele nedorite ale medicamentelor .
Reac iile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru
s n tate, care apar la dozele obinuite folosite n terapeutic . Ele
trebuiesc deosebite att de efectele nedorite de ordin farmacodinamic,
care nu sunt d un toare s n t ii ( de ex. usc ciunea gurii provocat
de atropin ) , ct i de fenomenele de intoxica ie acut , care sunt
manifest ri nocive care apar la doze foarte mari, ce dep esc pe cele
utilizate n terapeutic . Intoxica iile cu substan e cimice nu intr n
studiul farmacologiei, ci al toxicologiei ! pot interveni n mod accidental
( intoxica ia cu nicotin ) , n scop criminal, sau n cazurile de suicid
( de ex. coma barbituric ).
"nele reac ii adverse pot duce la moarte, altele la infirmit i sau pot
genera o ntreag patologie ( patologie iatrogen ). #rice reac ie
advers la medicamente este foarte variat n func ie de $
medicament, tipul de reac ie advers , nivelul de preg tire al doctorilor,
posibilitatea de supravegere a bolnavului . %recven a reac iilor
adverse depinde de grupa terapeutic a medicamentului ! cela mai
frecvente reac ii adverse se nregistreaz la medicamentele
anticanceroase, medicamentele cardiovasculare (la cele
cardiovasculare, frecven a este de peste &'( ). %recven a reac iilor
depinde i de tipul reac iilor adverse, adic unele sunt mai frecvente.
)nd frecven a este relativ mare, acestea sunt depistate naintea
introducerii medicamentelor n terapeutic . )ele cu frecven mai
mic de *+*''' nu pot fi decelate dect ulterior printr,un sistem de
supravegere continuu a produselor medicamentoase . -cest sistem se
numete farmacovigilen . .n cadrul s u, fiecare doctor are obliga ia
de a semnala orice reac ie advers .
Exemplu $ )loramfenicolul produce aplazie medular , cu mortalitate de
aprox. /' ( ! frecven a acestei reac ii adverse este de & 0 1 cazuri la
*'' ''' de pacien i trata i .
2e apreciaz c un medicament este bine definit cam la 5 ani de la intrarea n uz .
.n func ie de mecanismele de producere , exist 3 categorii de reac ii
adverse $
A. Reac ii adverse toxice
B. Reac ii adverse idiosincrazice
C. Reac ii adverse alergice
4a acestea se adaug toxico mania i dependen a .
A. Reac ii adverse toxice 0 sunt reac ii dependente de doz ! sunt cu
att mai frecvente i mai grave cu ct dozele sunt mai mari .
1
-cestea reac ii adverse sunt cele care pot fi depistate nainte de
introducerea n terapeutic , respecti v din faza de cercetare e animale de
lab!rat!r .
)ea mai sever reac ie de tip toxic este moartea . 5e o popula ie de
animale se poate decela o rela ie doz 0 efect ! sensibilitatea
animalelor se distribuie dup curba lui 6auss . 5entru evaluarea
toxicit ii acute se determin doz letal 7' ( 847' ) " este doza
care omoar 9um tate din animalele de laborator .
84 7' este un parametru prin care se determin toxicitatea unei
substan e . Este important compararea lui 847' cu 8E 7' , i se
calculeaz , cu a#ut!rul cel!r $% un indice terapeutic ( este raportul dintre
847' i 8E7' ) .
:ormele interna ionale stabilesc ca indicele terapeutic s fie mai
mare dect *' , adic , dac doza letal este de cel pu in de *' ori
mai mare, dect doza eficace medicamentele se pot folosi n
terapeutic . 5entru medicamentele anticanceroase, se accept
indici ; *' . Exist situa ii cnd nu se poate determina 847' , i
atunci se calculeaz al i parametrii ! doza letal minim 84* ( doza
care omoar *( dintre animale ) i doza letal maxim 84 << ( doza
care omoar << ( dintre animale ). 2e determin i limitele
mortalit ii ( 84* 0 84<< ) care permite aprecierea pantei curbei lui
6auss, astfel ob inndu,se informa ii despre riscurile
medicamentelor .
=oxicitatea cronic 0 se determin pe animale de laborator astfel $
se administreaz zilnic substan a de cercetat pe o anumit perioad
de timp ( perioad corelat cu durata tratamentului la om ) . 8ac
se prevede tratamentul la om pe timp nedefinit, se vor realiza
experien e pe cel pu in & specii de animale ( dintre care una nu
trebuie s fie roz toare). -nimalele se vor examina periodic i se
studiaz func ionarea diverselor aparate i sisteme . -poi se
sacrific i examineaz organele anatomopatologic . -stfel de
cercet ri trebuiesc confirmate i la om, deoarece se pot ntlni
efecte toxice la persoanele tratate, care nu au fost decelate la
animalele de experien .
Mecanisme de r!ducere &
1. Exagerarea efectului terapeutic, n urma ac iunii medicamentului
prin acelai mecanism i asupra acelorai receptori ca n cazul
efectului terapeutic .
8e ex. medicamentele care scad frecven a cardiac , folosite la
tratarea taicardiei ! la doze foarte mari apar reac ii adverse,
sc znd tensiunea arterial sub valoarea normal .
2. Medicamentele care ac ioneaz prin intermediul acelorai
receptori , dar n alt organ dect cel vizat de tratament .
8e ex. medicamentele care stimuleaz receptorii adrenergici
produc bronodilata ie ( folosite n astmul bronic ) ! acestea
ac ioneaz i asura recet!ril!r adrener'ici de la nivelul c!rdului% cresc(nd
$
c!nsumul de O
$
i activitatea inimii i putnd produce cardiopatie
iscemic sau miocardit acut .
3. >edicamente care produc reac ii adverse printr,un alt mecanism
dect cel prin
care r!duce efect teraeutic .
8e ex. aminoglicozidele 0 ( 2treptomicina, ?anamicina ) pot fi
toxice pentru rinici i pentru nervul @III.
Explica ii de apari ie a toxicit ii $
a. Exist persoane mai sensibile la medicamente . "n organ
bolnav este mai sensibil dect unul s n tos ! de aceea nu
administreaz medicamente care sunt pot fi toxice pentru
anumite organe bolnave ( nu se administreaz medicamente
care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu insuficien
epatic ) .
b. > rirea dozei pentru a ob ine un efect mai intens . 5ot ap rea
probleme de ordin farmacocinetic care s creasc nivelul
plasmatic al medicamentului ( administrarea unui
medicament la un bolnav c ruia i este afectat organul de
excre ie pentru medicamentul respectiv, duce la creterea
nivelului seric al medicamentului ! de asemenea, dac organul
afectat este ficatul, scad proteinele plasmatice, i crete
forma liber a medicamentelor care se leag de acestea ) .
# reac ie de tip toxic se trateaz , iar tratamentul este acelai cu
tratamentul intoxica iei respective . 2e iau urm toarele m suri $
1. #prirea tratamentului i nl turarea toxinei. 8ac substan a este
ingerat i ingestia s,a realizat n mai pu in de / ore, se provoac
v rs turi sau se fac sp l turi gastrice . -cestea nu se realizeaz
pentru ingerarea de substan e caustice.
2. Administrarea de ur'ative entru eliminarea mai rapid prin scaun.
3. -dministrarea de c rbune medicinal, care absoarbe
medicamentul ! precede sp l tura gastric .
4. -dministrarea de antidoturi medicamente care ac ioneaz
invers dect toxicul , prin mecanism antagonist competitiv .
4egarea antidotului, fiind competitiv , nl tur toxicul de pe
receptori .
8e ex. n intoxica ia cu organofosforice crete nivelul acetilcolinei
! de aceea se administreaz un blocant al receptorilor colinergici
0 atropina . 2au, n intoxica ia cu atropin , se administreaz
5ilocarpin .
2e mai pot administra substan e care inactiveaz cimic
medicamentul toxic $ n supradozarea de eparin , se
administreaz protamin.
5. 6r birea elimin rii toxicului din organism 0 se realizeaz prin
creterea diurezei ( se administreaz diuretice ). 2e poate
modifica pA,ul urinei pentru gr birea elimin rii $ pentru o baz
slab (amfetamina) se acidific urina.
)
2e poate gr bi metabolizarea epatic a medicamentului . 8e ex.
n intoxica ia cu metanol se administreaz cantit i crescute de
etanol pentru inactivarea competitiv a enzimei alcool
deidrogenaz , care transform metanolul n formaldeid .
2e mai poate apela i la dializ , pentru medicamentele care se
leag pu i n de r!teinele lasmatice .
2e mai pot administra anticorpi specifici care fixeaz
medicamentul . 8e ex. digoxina, digitoxina .
6. 2us inerea func iilor vitale ( respira ie artificial , etc.) i
tratamentul specific manifest rilor intoxica iei respective. *e e+. n
c!nvulsii se dau antic!nvulsivante.
-ceste m suri se aplic n intoxica iile propriu,zise.
B. Reac ii adverse idiosincrazice 0 apar de obicei la doze mici, dar
numai la anumite persoane care prezint o sensibilitate crescut
( responsivitate ) la anumite substan e. 8e regul , aceast
sensibilitate este determinat genetic . .n func ie de defectul
genetic se pot manifesta ca i o intoxica ie cu medicamente , sau se
pot manifesta complet diferit .
)ele care se manifest ca o intoxica ie se datoreaz unui deficit de
enzim care intervine n metabolismul medicamentului . 8e ex.
,u+amet!niu folosit n anestezie , este metabolizat de colinesteraz !
deficitul ei produce paralizie muscular striat .
"nele medicamente se metabolizeaz prin acetilare . .n func ie de
viteza de acetilare ( metabolizare ) a medicamentului indivizii se
mpart n acetilori len i i acetilori rapizi . 4a cei len i apar intoxica ii
la doze terapeutice .
5ot ap rea reac ii adverse i la deficitul de glucozo B fosfat
deidrogenaza ( enzim implicat n men inerea formei ematiei ) .
-stfel, pot ap rea anemii emolitice la multe medicamente .
C. Reac ii alergice 0 sunt efecte nocive datorate interven iei unor
mecanisme imune. se produc la doze foarte mici de medicament dac
persoana a fost sensibilizat la medicamentul respectiv . -ceste
reac ii implic un mecanism imun anti'en - antic!r . A'/Ac 0 .
8e regul , medicamentele nu sunt antigenice . )el mai adesea ele
func ioneaz ca aptene , cuplndu,se cu proteinele organismului i
modificndu,le structura astfel nct nu mai sunt recunoscute ca
self ( devin antigene ) . -ceste proteine modificate determin
sinteza de -c . )a apten poate func iona i un metabolit al
medicamentului respectiv .
Reac ia alergic nu se produce la primul contact cu medicamentul,
dar se produce o sensibilizare generatoare de -c . 4a un nou
contact, dac -c sunt n exces se produce o reac ie alergic .
-lergia la medicamente este ncruciat pe grupe cimice de
medicamente $ cine este alergic la un medicament este alergic la
mai mul i produi nrudi i structural din 'ruul resectiv . 1entru dezv!ltarea
aler'iei trebuie ca medicamentul s formeze con9uga i rin le'area
2
covalent cu o protein sau un !lietid din !r'anism .
Reac iile alergice pot ap rea prin cele 1 mecanisme imunologice $
1. Mecanism de ti I - anafilactic - presupune formarea de -c Ig E care se
fixeaz pe suprafa a mastocitelor i bazofilelor ! cnd -g
( medicamentul ) se cupleaz cu -c. , aceste celule elibereaz o
serie de substan e tisular active . 3istamina% leuc!triene% r!st'landine
etc. 0 care provoac simptome caracteristice .
>anifest rile clinice sunt variate $ apar leziuni urticariene, febr
medicamentoas , bronospasm. )el mai sever este ocul
anafilactic care se manifest prin $sc derea tensiunii arteriale
mult sub valoarea normal ( colaps ), bronospasm sever, edem
laringotraeobronic, cianoz , dispnee acut . Evolu ia este letal
dac nu se face n timp util tratamentul adecvat. Cocul anafilactic
impune administrarea de adrenalin i cortizon .
2. Mecanism de ti II - cit!t!+ic / medicamentul se cupleaz de anumite
proteine de pe suprafa a celulelor , le modific i le transform n
-g . -cest fapt duce la sinteza de -c I'. G mpotriva celulelor
respective . -stfel se produc anemii, leucopenii, lupus eritematos
difuz, poliartrit reumatoid . 8e ex. Aidralazina .
"n caz particular este cel al reac iilor c it!toxice autoimune, n
care sub influen a unor medicamente se formeaz -c fa de -g
nativi de pe suprafa a unor celule. -cesta este meca nismul anemiei
3em!litice r!duse de metild!a % sau al 3eatitei cr!nice active r!duse de
fenilbutazon , sulfamide, izoniazid .
3. Mecanism de ti III - resuune f!rmarea de complexe imune -g
( medicament ) ,-c , ce se depun la nivelul vaselor de dimensiuni
mici de la nivelul rinicilor, articula iilor. 2e activeaz
complementul care determin fenomene inflamatorii. Aceste
c!mle+e imune r!duc vasculite% 'l!merul!nefrite% b!ala serului% urticarie% edem
4uin5e.
4. >ecanism de tip I@ 0 const n sensibilizarea limfocitelor ,
producndu,se reac ii adverse de tip ntrziat. Manifestele sunt de
!bicei cutanate% cea mai caracteristic fiind dermatita de contact,
provocat de exemplu de antibiotic e cu alicare local ( ex.
neomicin , gentamicin ).
:u toate persoanele dezvolt alergii, ci exist persoane susceptibile
( atpice 0 .
:u toate medicamentele sunt alergizante . 5rintre cele mai
alergizante sunt penicilinele i sulfamidele .
Aler'ia se poate dezvolta dup orice cale de administrare ( cea mai
sensibilizant este cea cutaneo,mucoas 0 de aceea nu se
administreaz medicamente alergizante pe aceast cale ).
)alea de prevenire a alergiilor o reprezint anamneza minu ioas $
dac a venit n contact cu medicamentul i cum l,a suportat $
/ a venit n contact de mai multe ori cu medicamentul i l,a
suportat bine
5
/ a venit n contact , dar a f cut alergie
/ a venit n contact o singur dat cu medicamentul i l,a suportat
bine. -cesta poate fi primul c!ntact sensibilizant.
/ nu a luat niciodat medicamentul respectiv ( dar poate s ia
contact cu un medicament din aceeai grup ). 8e aceea se
impune pruden , iar prima administrare trebuie s se fac n
prezen a medicului.
=oxicomania i dependen a sunt cazuri particulare de reac ii adverse
toxice.
.n general, presupun 1 tipuri de manifest ri $
1. 8ependen psiic
2. 8ependen fizic
3. =oleran
4. 1si3!t!+icitate
:u n toate cazurile se dezvolt toate 1 manifest rile, iar intensitatea
manifest r il!r deinde de caz .
8ependen a este o stare de intoxica ie cronic . 2ubstan ele capabile
s provoace dependen au de cele mai multe ori ac iuni
psiofarmacologice ( euforizant , alucinogen , stimulant
psiomotorie ) . 5rincipalele medicamente sau substan e toxice, care
dau dependen sunt $ morfina, opioidele, cocaina, amfetaminele,
barbituricele, trancilizantele, 428, alcoolul, i n mai mic m sur
nicotina i cafeina.
1. Dependen a psihic , este determinat de interac iunea unui
complex de factori de ordin farmacologic, psiologic i social.
8ependen a psiic este influen at i de o serie de manifest ri
patologice nl turate prin administrare . Efectul pl cut, direct sau
indirect ( consecutiv calm rii unor simptome nepl cute ca durerea sau
anxietatea ) , l oblig pe toxicoman s recurg la repetarea
administr rii drogului respectiv.%oarte frecvente sunt efectele pl cute
i favorabile pe care le are drogul .
Ex . amfetaminele nl tur oboseala i d o slab senza ie de bun ,
dispozi ie ! benzodiazepinele dau o stare de linite .
.n anumite situa ii, factorii sociali pot fi importan i . 5entru unele
toxice, ale c ror ac iuni pot avea ini ial un caracter predominant
disforic ( nepl cut ), este necesar nv area componentei pl cute a
efectului psiic f cnd abstrac ie de reac iile nepl cute ! de exemplu,
tutunul dezvolt dependen , dei provoac ini ial fenomene nepl cute
. # contribu ie important o au $ influen ele de grup, nivelul cultural,
dezvoltarea social i acceptarea social a drogului res ectiv.
2. Dependen a fizic , const n apari ia unui sindrom caracteristic
fiec rui drog la oprirea brusc a administr rii . 5rocesul este favorizat
de prezen a continu a unor concentra ii mari de substan activ la
nivelul esuturilor. #prirea administr rii este urmat de sindromul de
abstinen care const n manifest ri clinice zgomotoase, severe, care
pot avea urm ri periculoase . 2indromul de abstinen este
6
caracteristic pentru fiecare grup de medicamente care dezvolt
dependen . >a9oritatea si mt!mel!r c!resund un!r efecte inverse dec(t cele
r!v!cate de dr!' .
Exemple$ la alcool i barbiturice, sindromul de abstinen se manifest
prin $ tremor, delir, convulsii ! la benzodiazepine prin anxietate
sever ! la amfetamine prin oboseal exagerat i iperfagie ! la
opioide, manifest rile sunt severe producnd colaps i ciar moartea.
). Toleran a , experimente pe animale i cercet ri pe om au ar tat c
toleran a i dependen a fizic ncep s se dezvolte de la primele doze
i se m resc progresiv n decurs de zile , s pt mni sau luni , n func ie
de cantiatea de medicament i de frecven a administr rii . %enomenul
prezint specificitate de grup cimic , dar mai ales
farmacodinamic . =oleran a apare mai ales pentru efectele nervos,
centrale cu caracter subiectiv, i mai pu in pentru efectele periferice .
=oleran a poate avea o explica ie farmacocinetic . -stfel,
administrarea repetat de alcool, barbiturice i alte ipnotice face ca
aceeai doz s realizeze progresiv, concentra ii sanguine mai mici
datorit stimul rii procesului de metabolizare a medicamentului
respectiv, prin autoinduc ie enzimatic . 8e regul , ns , toleran a este
n principal de natur farmacodinamic , se produce o sc dere a
reactivit ii neuronilor respectivi, ca urmare a interven iei unor
mecanisme adptative . 8eci, aceleai concentra ii de medicament
produc progresiv r spunsuri mai slabe . )omponenta farmacodinamic
explic apari ia sindromului de abstinen . 8rogul determin efecte
prin care organismul se opune ac iunillor lui! cnd administrarea lui se
oprete brusc, mecanismle opuse sunt n exces i determin
manifest rile legate de sindromul de abstinen .
4. !"i#t$icitatea , se manifest prin tulbur ri de comportament, uneori
cu aspect psiotic, care apar n cazul folosirii ndelungate de substan e
care dezvolt dependen a . 5siotoxicitatea determin modificarea
grosolan a ierariei valorilor, mergnd pn la acte antisociale.
=ratamentul dependen ei este foarte dificil ! urm rete & aspecte $
A. Asectul si3!s!cial
D. -spect medical , se refer la n turarea utiliz rii drogului f r
riscuri . f r apari ia sindromului de abstinen ) .
2unt necesare m suri profilactice $ ac iuni educative, folosirea
9udicioas a medicamentelor cu poten ial de dependen , reglement ri
care s previn abuzul de medicamente . =ratamentul curativ al
depende ei se face n cond ii de spitalizare, cu supravegere medical
strict , utiliznd medicamente simptomatice i psioterapie .
2e utilizeaz diverse metode $
, sc derea progresiv a dozelor
, nlocuirea unui drog cu altul, la a c rui oprire sindromul de
abstinen este mai blnd, mai pu in zgomotos ( ex. morfina , eroina
se nlocuiete cu metadon ) .
, tratament de aversiune , utilizeaz medicamnte care fac
7
nepl cut folosirea unor toxice ( ex. terapia cu disulfiram la alcoolici ) .
, utilizarea de medicamente sedative, stimulante, sau
antidepresive, care contribuie la nl turarea unor simptome ce
motiveaz folosirea toxicului .

8