(12) DEMANDE INTERNATIONALE PUBLI EN MATIERE DE BREVE (19) Organisation Mondiale de la Propriété Intellectuelle Bureau international (43) Date de la publication internationale 26 octobre 2006 (26.10.2006) $PCr) (10) Numéro de publication internationale WO 2006/111653 Al (61) Classification internationale des brevets : AGIK 31/165 (200601) AGP 25/18 2006.01) AGLP 25/00 (206.01) ABEP 25/24 (2006.01) 21) Numéro de ta demande internationale PCT/FR2006/000859 (22) Date de dépat international: 19 asi! 2006 (19.04.2006) as) Langue de dép frangais (26) Langue de publication : frangats (30) Données relatives la priorité (0503937 ‘20 avril 2005 (20.04.2005) FR (71) Déposant (pour tous les Luats désignés sauf US) LABORATOIRES SERVIER [FR/FRJ; 12, place de La Défense, F-92415 Courhevoie Cedex (FR) (72) Inventeurss et (75) InventeurvDéposants (pour US seulement) : DE BODINAT, Ch [FRIFR]; 210 bis, boulevard do la République, F-92210 SsintCloud (FR). MO- ‘CAER, Elisabeth (FR/FR]; 32, rue Chauveau, F-92200 [Newilly-Sur-Seine (FR), m4) Représentant commun : LES LABORATOH SERVIER; 12, place de La Détense, F-92415 Courbovoie Fats désignés(sauf indication contraire pour tout ttre de rovection nationale disponible) + AB, AG, AL, AM, AT, ‘AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BW, BY, BZ, CA, CH,CN, CO. cR.cu, tats désignés (sauf indication contrate, pour tu tire dle protection résionale disponible) ARIPO (BW, Gil GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, $2, 'TZ, UG, 2M, 2W), eurasien (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, T, TM). européen (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, FE, ES, Fl FR, GB, GR, HU, IE, 18,11, LE-1.U, LV, MC, NL, PL, PT RO, SE. SI, SK, TR), OAPI (BE, BJ, CF, CG, C1, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TS). Publige = avec rapport de recherche Inemationale — avant Fespiration du délai prévu pour la modification des revendications, sera republige si des modifications sont re- cues En ce qui concerne les codes a deve lestres et autres abrévia. tions, se référer aux "Notes explicatves relatives awe codes et ‘abréviaions” figurant au début de chaque munéro onlinaire de The invention relates tothe use of agomelatine or N-[2-(7-methoxy-I-naphthyD ethyl] acetamide alone or in asoct aa = om % G cso 18 + AGOMELATINE FOUR LOBTENTION DE MEDICAMENTS = = S 67 amin & Soom an oes oralpon fr oaing matics doen tpt dso muy pean pel pl nnd sprain Br a © 7) Abrig La présente invention conceme Ftlsaton de agométatine ow N-[2-(7-méthoxy--naphty}) éthyl] acétamide seule ‘owen association avec des sels de lithium ou le valproate pour lobiention de médicaments destinés au ttement des troubles bipo- Iaires, notamment des troubles bipolsites de types Tet TI, et plus paticuliérement des troubles bipoaires de type L.10 15 20 WO 2006/111653 PCT/FR2006/000859 -1- UTILISATION DE L?AGOMELATINE POUR L'OBTENTION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES TROUBLES BIPOLAIRES La présente invention conceme Iutilisation de lagomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-1- naphtyl)éthylJacétamide de formule (1) ‘NHCOMe CO : ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d’addition & un acide ou & une base pharmaceutiquement acceptable, seule ou en association pour lobtention de médicaments destinés au traitement des troubles bipolaires, notamment des troubles bipolaires de types I et Ul ot plus particuligrement des troubles bipolaires de type I. L’agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-I-naphtyl)éthylJacétamide présente 1a double particularité d°étre d’une part agoniste sur les récepteurs du systéme mélatoninergique et autre part antagoniste du récepteur 5-HTac. Ces propriétés lui conférent une activité dans le systme nerveux central et plus particuligrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonniéres, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du systéme digestif, des insomnies et fatigues dues aux écalages horaires, des troubles de l'appétit et de l’obésité. ‘L’agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP 1 564 202. La demanderesse a présentement découvert que l’agomélatine ou N-(2-(7-méthoxy-1- naphtyl)éthylJacétamide, ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d’addition & un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, utilisée seule ou en association, possédait des propriétés intéressantes permettant de T’utiliser dans le traitement des10 15 20 WO 2006/111653 PCT/FR2006/000859 ‘troubles bipolaires, notamment des troubles bipolaires de types I et Il, et plus particuliérement dans les troubles bipolaires de type I. Les désordres bipolaires sont un état psychopathologique ayant un impact des plus sévéres sur la vie des patients, tant sur le plan social, familial que professionnel. Ils sont caractérisés par la survenue généralement répéiée d’épisodes dépressifS, maniaques, hypomanes ou mixtes séparés par des périodes au cours desquelles les sujets sont a priori indemnes de dysfonctionnement psychique majeur. En d’autres termes, les patients souffrant de troubles bipolaires sont marqués par une vulnérabilité a présenter des ‘fluctuations marquées de I’humeur de manidre récurrente. Les caractéristiques des accés et eur évolution dans Je temps permet de distinguer plusieurs formes cliniques : le trouble bipolaire de type I est le plus typique et se caractérise par un ou plusieurs épisodes maniaques ou mixtes habituellement accompagnés d’épisodes dépressifs majeurs ; le trouble bipolaire de type II quant & lui conceme Vassociation d’au moins un épisode dépressif majeur et d’un épisode d’hypomanie, forme atténuée de la manie. Le risque de suicide de patients bipolaires est tres élevé : 25 & 50 % d’entre eux ont fait au moins une tentative de suicide. Il n’existe pas actucllement de traitement satisfaisant et reconmu pour les troubles bipolaires. Les traitements de premiére intention sont généralement les stabilisateurs de Vhumeur ou thymorégulateurs, mais ces traitements sont souvent incapables de soulager les symptémes dépressifs (J. Clin. Psychiatry, 2004, 65(4), 569-579). La prescription concomitante d’un antidépresseur, bien que fréquemment utilisée, est une pratique tres controversée car ces deriers peuvent déclencher ou aggraver les états maniaques et les états mixtes, et doivent étre arrétés lors de la survenue d’épisode maniaque. Les antidépresseurs sont en particulier réputés pour favoriser l'induetion ou l’accélération des cycles hyperthymiques, pour favoriser deux A trois fois plus la survenue d’un virage maniaque ou hypomaniaque, et enfin leur utilisation prolongée semble mener & une augmentation du nombre d’épisodes dépressifs et maniaques,10 15 20 25 WO 2006/111653 PCT/FR2006/000859 La demanderesse a présentement découvert que, de fagon surprenante, l'agomélatine pouvait étre utilisée dans le traitement des troubles bipolaires, notamment des troubles bipolaires de types I et Il, et plus particuliérement dans les troubles bipolaires de type I, scule ou en association. Les effets attendus de Lutilisation de Pagomélatine dans les troubles bipolaires et plus particulidrement dans les troubles bipolaires de type I étaient, du fait méme de son activité dans la dépression, ceux des antidépresseurs décrits dans la littérature comme la paroxétine par exemple. De fagon surprenante, Pagomélatine ne se comporte pas comme un antidépresseur classique, ainsi que cela a pu étre observé an cours dune étude clinique menée auprés de patients souffiants de troubles bipolaires de type I. Ces résultats permettent d’envisager son utilisation, méme prolongée, dans les troubles bipolaires, notamment les troubles bipolaires de types I t I, et plus particuliérement dans les troubles bipolaires de type I. Linvention conceme donc l'utilisation de agomélatine, ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d’addition & un acide ou A une base pharmaceutiquement acceptable, seule ou en association, pour lobtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles bipolaires, notamment des troubles bipolaires de type 1 et Il, et plus particuliérement des troubles bipolaires de type I. L'invention conceme également association entre ’agomélatine et un stabilisateur Chumeur ou thymorégulateur pour lobtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles bipolaires, notamment des troubles bipolaires de types I et Il, et plus particuliérement des troubles bipolaires de type I. Les stabilisatours d’humeur ou thymorégulateur selon l'invention concement le lithium, les antiépileptiques, comme par exemple la carbamazépine, le valproate et la lamotrigine . Plus particuligrement, le stabilisateur d’humeur ou thymorégulateur de association selon Tinvention sera le lithium ou le valproate. Lorsque l’agomélatine est associée 4 un stabilisateur d’humeur, elle pourra étre administrée avant, pendant ou aprés le stabilisatcur d’humeur, pourvu que Vintervalle de temps entre10 45 20 WO 2006/111653 PCT/FR2006/000859 les deux administrations permette d’obtenir l’effet synergique attendu sur le systtme nerveux central. Lors d’une administration simultanée des deux composants de association selon invention, on préférera une composition pharmaceutique contenant Vagomélatine et agent stabilisateur @’humeur, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques seront présentées sous des formes convenant aux administrations par voie orale, parentérale, transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, et notamment sous forme de préparations injectables, comprimés, comprimés sublinguaux, slossettes, gélules, capsules, tablettes, suppositoires, crémes, pommades, gels dermiques, etc. Outre Vagomélatine et Je stabilisateur d’humeur qui lui est éventuellement associé, les compositions pharmaceutiques selon finvention contiennent un ou plusieurs exeipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc.. A titre d’exemple et de maniére non limitative, on peut citer : + pour les diluanis : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycerine, * pour les lubrifianis : ta silice, le tale, acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthyléne glycol, pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, Ia gélatine, Ia tragacanthe, la méthyleellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, pour les désintégrants : Yagar, Yacide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents.10 15 20 28 WO 2006/111653 PCT/FR2006/000859 La posologie utile varie selon le sexe, lage et le poids du patient, Ia voie d'administration, Ja nature de affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 mg et 50 mg d’agomélatine par 24 heures. De maniére préférentielle, 1a dose journaliére d’agomélatine sera de 25 mg pat jour. Composition pharmaceutique : Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés & 25 mg : N-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthylJacétamide. 2g Lactose monohyérate.. Stéarate de Magnésium... Povidone.... Silice collofdale anhydre ..... 038 Cellulose sodium glycolate... 30g Acide stéarique. 2.68 Cotte étude a été réalisée sur 21 patients souftrants de troubles bipolaires de type I, traités depuis au moins 6 mois par du lithium (n= 14), ou du valproate (n = 7). Un traitement de 6 semaines par l’agomélatine (25 mg/jour) a été réalisé. Parmi les patients, 19 ont continué le traitement au-delé des 6 semaines de traitement aig, et 11 d’entre eux ont poursuivi le traitement jusqu’é 1 an. Les résultats obtenus ont montré que 81% des patients avaient répondu positivement au traitement, avec environ 50% au bout d’une seule semaine de traitement. Seulement trois épisodes maniaques ou hypomaniaques ont été observés aprés les 6 semaines de traitement, taux tout a fait compatible avec ceux rencontrés avec un stabilisateur humeur, démontrant bien que Vaction positive de Pagomélatine sur les patients bipolaires de type I n’est pas corrélée & une augmentation des incidences ‘maniaques et/ou hypomaniaques méme sur une longue durée de traitement.10 15 20 & ta Ip WO 2006/111653 PCT/FR2006/000859 REVENDICATIONS Utilisation de ’agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy- aphtyl)éthylJacétamide ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d’addition a un acide ou A une base pharmaceutiquement acceptable, pour Tobtention d'un médicament destiné an traitement des troubles bipolaires. Utilisation de Pagomélatine ou N-{2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthylJacétamide ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d’addition & un acide ou A une base pharmaceutiquement acceptable, pour Yobtention d'un médicament destiné au traitement des troubles bipolaires de type I. Compositions pharmaceutiques contenant de 'agomélatine ou un de ses hydrates, formes cristallines et sels d’addition A un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, utiles pour la fabrication d’un médicament pour le traitement des troubles bipolaires. Compositions pharmaceutiques contenant de I’agomélatine ou un de ses hydrates, formes cristallines et sels d’addition 4 un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, utiles pour la fabrication d’un médicament pour le traitement des troubles bipolaires de type I. Associations contenant de l’agomélatine ou un de ses hydrates, formes cristallines et sols d’addition & un acide ou 4 une base pharmaceutiquement acceptable, et un agent thymorégulateur. Associations selon la revendication 5 dans laquelle l’agent thymorégulateur est le lithium.10 WO 2006/111653 PCT/FR2006/000859 Je Associations selon la revendication 5 dans laquelle l'agent thymorégulateur est le valproate, 8 Compositions pharmaceutiques contenant une association selon l'une des. revendications 5 & 7 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. ‘Compositions pharmaceutiques selon ta revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour Ie traitement des troubles bipolaires. 10 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des troubles bipolaires de type 1. 11 Utilisation d’une association selon lune des revendications 5 47 pour l’obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles bipolaires. 112 Utilisation d’une association selon l'une des revendications 5 4 7 pour Pobtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles bipolaires de type I.INTERNATIONAL SEARCH REPORT International application No PCT/FR2006/000859 INV. *REIKSI7ies— AG1P25/00 —AG1P25/18 —_-ABIP25/24 Aesorang to inemiona Patent Clasfizallon (PO) orto bon nalonalGassifcalion and PO . FIELDS SEARCHED Tnimure documentation Sarched (Sarason oystamTolowod by casalzalon SyTbOB) AGIK AGIP ‘Dosurantalon searched obor Tan nurs Gocumeniain To We exon Tal such dosuroni ae elded ate Tels searched locas daa base coneiod dg he WaTnslonal search (ama Gla bass and, Wate WaGleal Soach ars EPO-Internal, CHEM ABS Data, EMBASE, BIOSIS, WPI Data (©. BOCUNENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT (atag0%7* | Giaton of docunent, with ndcaton, whore appropriate of he elvan passages ‘Retovant to dain No. x CHILNAN-BLAIR K ET AL: "AGOMELATINE. 1-58-12 ANTIDEPRESSANT TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER MELATONIN AGONUST/S-HT20 ANTAGONIST" DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 28, no. 1, January 2003 (2003-01), pages 7-13, XP009036058 ISSN: 0377-8282 i abstract; table 2 1-12 page 11, column 2, paragraph 6 - page 12, column 1, paragraph 1 X] Furier documents ae tstedin the continuation of Box, DK] see patent tamty annex eee “7 ater document pubised are itematona ag cate ‘rorty dala noth est wan ihe appeaten ut Besiotncriand i pee any age "documento pariulr relevance the chimed lnvonion “AY document ting the gener! tt ofthe at whch not ‘conouered io bea paticlravarce, “E* cater document bul pushed on or ater the intational ‘tg cate ‘cannot bs coelred novel or sal be conacored fo, “L* docaront wtih may tro doubs on pony cl) ot Imvava an vente sop when th docu akan lone ‘thick feces ees fe pubscalon dat of aneee *Y epeument of parulr relevance; the claimed invention Elation or ther special aso fas spectec) ‘no be conicced fo ole an iver Slop When the tn an oa dscosur, vse, exon oF ‘dca comained vn one ore sir sen coed {Tes sch combinaon ong ov fo pore sae ”* rtharie patp daa eine onl rasa 8° document member ofthe same patent farily Date oe aru compton afte aralora sear ‘Date of aling ofthe wlematonal soar Tapow 7 August 2006 16/08/2006 Tame and maiing across ofthe BA | Auoriod moor European Patel Orie, P5618 Patentinan 2 Now 2200 HV Fa Tal (gteT0) 940-2040, Te. 31 651 spo Frat (e31-70) 340-3016 A. Jakobs Foss PETISNETO ana) APT) page 1 of 2INTERNATIONAL SEARCH REPORT International epliation No| PCT/FR2006/000859 ‘iSontiualiony BOCUNENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category" | Cian of dacoment, with nscale, where aperoprae, ofthe relvant passages tract cle No, vi GRAUL AI: "ANNUAL UPDATE 2003: DRUGS FOR 1-12 PSYCHIATRIC DISORDERS AND SUBSTANCE ABUSE* DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 28, no. 11, 2003, pages 1103-1144, xP008030818 TSSN: 0377-8282 page 1111, column 2, paragraph 3 ~ page 1112, column 1, paragraph 5; table 8 X,P WO 2005/063297 A (SEPRACOR INC; BARBERICH, 3-5, 7-10 TINOTHY, J) 14 July 2005 (2005-07-14) abstract; claims 1,5,8 Flas POTASH ein cose aan SN) page 2 of 2INTERNATIONAL SEARCH REPORT Information on patent family members Tnterational applcaion No PCT/FR2006/000859 atont document Publeation| Patent farly| Publeation | ‘ed in search report cate member(s) ale WO 2005063297 A Fan POT/SRETO ay nn orRAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE Demande Internationale n*| PCT/FR2006/000859 Egy SERENE BRET OE PRINS ‘00 INV. AGIK3i/165 — A6LP25, AG1P25/18 —AG1P25/24 Salona cesetictn nematonale dos brevets (CI) ou Aa le slon a clssietlon nationale la CIB ' DOWAINES SUR LESQUELS LA RECHERCHE A PORTE, ‘Dezumentaon mininao cosulde (tome do Glasscalion su Gos eyrbaee Ge Gasseman) AGIK AGIP ‘Goamorialion Goauide aura que docamaniaton nine dana a has ou coe dooumons lBVON dob Gomes Sr osquels& pone ‘eoherehe Hs conisCOnSINGS a Sure oO WoTnavOns ern Ga Ta Bava Go Gono, oe cla Ga ata ras de 3) EPO-Internal, CHEM ABS Data, EMBASE, BIOSIS, WPI Data (. DOCUNENTS CONSIDERES COMME PERTINENTS. ‘Garégorie” | Wenincation des documents clés, vec, le cas échéant,Fncicalion des passages petnents Ir ‘des revenclcations visées x CHILMAN-BLAIR K ET AL: "AGOMELATINE. 1-5,8-12 ANTIDEPRESSANT TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER MELATONIN AGONUST/S-HT20 ANTAGONIST" DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 28, no. 1, janvier 2003 (2003-01), pages 7-13, XP009036058 ISSN: 0377-8282 Y abrégé; tableau 2 1-12 page 11, colonne 2, alinéa 6 - page 12, colonne 1, alinéa 1 X] Vora site ae acre C pours de iste des documents [iC] 12s cocumente efits de tovets sont inequde on annexe 7” Galegaiosapsones ds Soca es eee 7 eooumant utéou pub techs gainers ence tatheote contin is bas de fiveion ladle de dst rgmatona ova oar pass aa oa *A* documgn dniseaan état gineral ea echrique, non ‘Gonclers cone parieaeemnon ponent “E> document anléraur, mals pubs aa te de dpa itemational document sat “> cocumont partculeement patient: ven on vendaase ne peut Soares a ie ceo come naurele os comme tpn une sce LE docunat pont oe un dots sur une even fiers pa epgo ss dos omar erat ‘part ot te pour colon fate oo pubaeaion SuNe [Sure claton ob pooruno ralsonspecale ote quia) "0° document se rtrat& une cgation ore, “ cscuren pavarenent patna ven lon revendavée ne peut tre corsideree comme piquant une ache hvenshe Feraqon le documrt oa cvodé stn ou pusurs aon apotian outa aes myers ‘Gunoris & mame nai, cote Conbinason tant ions “P* decent ps want in ai de pinentlon al feuranepeeone Snel. ‘aaeraufement smal de pase revenoaes <2 ceearent iat pare de mim fail bevels ‘Date taqooe a echerce iteralonats aa efeciemant acheves ‘Date Toxpion i prise apport a roche hlaraonale 7 aodt 2006 16/08/2006 Tom et crores posal de Facnnisation charge del recherche mlmationsle | Fonctonaie arise (fee Euopden des Brovte, Pf 5818 Patensan 2 N= 200 aot eponl (491=70) Hon2040, Tx 31 651 po Fane (o1-70) 20-2006 A. dJakobs Faerave POTATO ona oe) PED) page 1 de 2RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE Demande internationale n? PCT/FR2006/000859 ‘Claute) DOCUMENTS CONSIBERES COMME PERTINENTS Ccatégone" ‘lentiteation des document ce, aes, le ae Gehdant,lnsleation des passages pertinents no, des rvendicatlon vistas y XP GRAUL_A I: "ANNUAL UPDATE 2003: DRUGS FOR PSYCHIATRIC DISORDERS AND SUBSTANCE ABUSE" DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 28, no. 11, 2003, pages 1103-1144, xP008030818 ISSN: 0377-8282 page 1111, colonne 2, alinéa 3 - page 1112, colonne 1, alinga 5; tableau 8 WO 2005/063297 A (SEPRACOR INC; BARBERICH, TIMOTHY, J) 14 juillet 2005 (2005-07-14) abrégé; revendications 1,5,8 1-12 3-5,7-10 Fayre USN a a are oe 20) page 2 de 2RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE ‘Demand Internationale n> Fenaclgnements relat stx membros do famlles do brovate pcT/FR2006/000859 ‘Document brevet até Date de Membres) eta Date do au rapport do eoherche publication faite de brevet(s) publioation WO 2005063297 A 14-07-2005 AUCUN Fears POTASARTO (a as oar) or 2D)