FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI
Importanta problemei

In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza
colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte
rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu
determinism genetic in tot mai multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in
practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea
semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala
cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a
propune eventuale masuri preventive
Notiuni de genetica
Genotip = totalitatea materialului genetic;
reprezinta formula ereditara stabilita in momentul
fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip
si factorii de mediu
Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi
gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la
nivelul locusului sunt identice individul este numit
homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt
diferite, individul este numit heterozigot.
Cancere cu determinare genetica
Frecventa : 5 - 10%
Cancerele cu determinare genetica:
-Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea
cancerelor.
- Cancere cu predispozitie familiala;
Caracteristicile cancerelor cu determinism
genetic sunt:
frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral
Cancere ereditare
In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,
nefroblastom, neuroblastom)
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat
de malignizare(polipoza adenomatoasa familiala;
neurofibromatoza)
transmiterea de neoplazii endocrine multiple
Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce
predispun la cancer; localizarea cromozomiala
exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa
cunoscute in putine cazuri
Cancere ereditare(2)
In general are loc modificarea unei gene
functionale (protooncogena) care devine
oncogena (mai ales sub actiunea factorilor
de risc exogeni)
Modificarile cromozomiale survenite pot fi
deletii, cromozomi inelari, inversii,
translocatii, care preced si predispun la
aparitia unor forme de cancer
Cancere ereditare(3)
Sunt posibile doua situatii:
cand gena cauzala este dominanta (este suficient ca una din
cele doua alele sa fie modificata); exista o agregare
familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un
numar restrans de tipuri de cancer
Cand gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie
modificate pentru a determina boala) caracterul familial al
bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac
boala; riscul este mai degraba individual prin
suprapunerea altor factori care nu au determinism
ereditar.
Sindroame de predispozitie
genetica neoplazica
Transmitere: autosomal dominant:
retinoblastom
polipoza colica multipla familiala
nefroblastom
melanom multiplu atipic familial
neurofibromatoza
sindroame de tumori endocrine multiple
sindroame de cancere familiale
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(anomalii constitutionale si/sau
citogenetice)
SISTEME GENICE
CANCERE FAMILIALE
EREDITARE

Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului, de
regula cu acelasi tip histopatologic si cu
aceeasi localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei
stari precanceroase
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Entitati
cancere colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine
multiple
cancere familiale pediatrice
neurofibromatoza
sindromul Li-Fraumeni
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor
colonice
Principalele sindroame ereditare ce determina risc
crescut de cancer colorectal sunt:
polipoza adenomatoasa familiala
cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
polipoza colica familiala juvenila
sindromul Peutz-Jegers
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
Polipoza adenomatoasa familiala
transmitere autosomal dominanta
gena responsabila este localizata pe cromozomul 5q
se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri
(de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar inaintea varstei de
35 ani)
riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la
40 ani si ajunge la 100% la 60 ani
exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este
mai redus, acestea aparand la varste mai mari (35 - 40 ani),
cu malignizare mai intarziata (55 ani)
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
transmitere autosomal dominanta
sunt afectate gene responsabile de repararea ADN
afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere
colonice sincrone sau metacrone; au supravietuire mai buna;
tip histologic mucinos mai frecvent
varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani
asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac,
ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract
hepatobiliar, pancreas, piele (tumori sebacee)
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
Polipoza colica familiala juvenila
polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali,
14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire), cu
risc crescut de malignizare (in special cancer colorectal sau
gastric)
50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii
diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza
polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex.
sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori
tiroidiene, mamare, uterine si cutanate
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
Sindromul Peutz-Jegers
transmitere autosomal dominanta
gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p
sunt prezenti polipi hamartomatosi pe intreg tractul
gastrointestinal, in special la nivelul intestinului subtire
dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivel esofagian;
pot fi prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare
prezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a
mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor
se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere:
intestin subtire, pancreas, stomac, plaman, ovar, san, uter
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Melanom multiplu atipic familial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si
nevi displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta
crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice
si a neoplaziilor in general
reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancer mamar ereditar
Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste
cel putin trei situatii distincte:
cancerul mamar ereditar
cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale
multiple
agregarea familiala a cancerului mamar
Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite
autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din
adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau
secvential)
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Sindroame familiale de neoplazii endocrine
multiple (MEN)
Caracteristici:
prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne
simultane la acelasi individ
tumorile sunt hipersecretante
prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
transmitere autosomal dominanta
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Principalele cancere ereditare intalnite in
pediatrie sunt:
retinoblastomul ereditar
nefroblastomul ereditar
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar

tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene
embrionare reziduale
20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape
toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q;
in forma familiala una din alele se transmite tuturor
celulelor, fiind necesara o singura mutatie somatica (la
nivelul retinoblastelor); in forma sporadica sunt
necesare mutatii somatice ale ambelor alele
s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la
mamele acestor copii
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Nefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un
sindrom malformativ particular, sindromul WAGR:
nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare +
retard mental;
sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea
cancer, in special leucemii sau limfoame
in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen
este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce
asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait
gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q
o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din
creasta neurala si o a doua la nivel somatic, asemanator cu
retinoblastomul
10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar
feocromocitom sau cancere cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza
neurinom de acustic bilateral si meningioame
gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q
exista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie
inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 ani si unul
moderat (Gardner), ce apare mai tarziu si are supravietuire
mai lunga
pacientii prezinta risc de tumori ale SNC
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Sindroame de cancere familiale
Sindromul Li-Fraumeni
transmitere autosomal dominanta
aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe
cromozomul 17p
asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii,
limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer
suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule
germinale, cancer pancreatic, prostatic
Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer
mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene
Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian
CANCERE DE GRUP
FAMILIAL
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Caracteristici
Incidenta mai mare decat in populatia generala a
unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea
comuna la anumiti carcinogeni exogeni

CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Exemple
Cancere colonice
caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia
genetica
poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni
riscul relativ fata de normal este 2 - 4
Adenocarcinom mamar
riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in
familie este de 2 - 4
in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau
ovarian (se dubleaza)
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Exemple
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si
uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(ANOMALII CONSTITUTIONALE
SI/SAU CITOGENETICE)
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau
citogenetice si metabolice se asociaza cu risc
crescut de cancer, in special in copilarie dar si la
varsta adulta
Nu se asociaza cu cresterea riscului general de
cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a
anumitor cancere
Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv
de predispozitie la cancer
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Aberatii cromozomiale
constitutionale
Trisomia 21
risc crescut de leucemii
Sindromul Klinefelter
risc crescut de cancer mamar si de
disembrioame mediastinale
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala
Comporta un risc crescut de cancer
Au transmitere autosomal recesiva
Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul
limfocitelor sau fibroblastelor
Se caracterizeaza prin cresterea numarului de
anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata
de expunerea la anumiti factori exogeni
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate cromozomiala
Sindromul Bloom
gena la nivelul cromozomului 15q
retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% risc de
leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene, pulmonare,
colonice, esofagiene, mamare, cervicale
Anemia Fanconi
asociaza anomalii ale scheletului (radius), pete caf au lait, aplazie
medulara
risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale
jonctiunilor cutaneo-mucoase
anomaliile sunt amplificate de expunerea la agenti alkilanti sau
raze X


PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala
Ataxie - teleangiectazie
asociaza ataxie cerebeloasa progresiva, teleangiectazii
oculare si cutanate, imunodeficienta
risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric,
meduloblastoame, glioame; femeile heterozigote au risc
crescut de cancer mamar
sensibilitate crescuta la radiatii ionizante
Xeroderma pigmentosum
sensibilitate crescuta la ultraviolete
risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale
SISTEME GENICE
SISTEME GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o
gena normala, protooncogena, se transforma intr-o
oncogena, care poate declansa transformarea maligna a
celulelor suse)
Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice
dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau
recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei
pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de
interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura
oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce
duc la formarea tumorii.
SISTEME GENICE
Oncogene
Antioncogene
Gene care controleaza capacitatea invaziva
si metastatica a tumorii
Alte sisteme genice
sisteme de reparare a leziunilor ADN
gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogenele au in general caracter dominant
favorizand proliferarea celulara. Sunt forme
aberante structural sau functional ale proto-
oncogenelor.
Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica
proteine cu rol in cresterea, proliferarea si
diferentierea celulara normala.
Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente
genice) pentru aparitia fenotipului canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura
mai mute oncogene
SISTEME GENICE
Oncogene
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex
cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica
fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei
proto-oncogene, activand-o)
SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-abl leucemie mieloida cronica
c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame
c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac
c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian
c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
c-myc cancer pulmonar, san, col uterin
c-L-myc cancer pulmonar
c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom
SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom
c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon
c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-K-sam cancer gastric
c-sis - glioame
c-src cancer colonic
c-trk - cancer tiroidian
SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)
Principala lor functie este inhibarea proliferarii
celulare
Au in general caracter recesiv
Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci
cand ambele alele sunt inactivate.

SISTEME GENICE
Antioncogene
Perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2
mecanisme:
o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este
trecuta descendentilor; risc crescut pentru cancer
mostenit deoarece este suficienta o singura mutatie
pentru a inactiva a doua alela supresoare
inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica
(inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea alelei
normale de pe celalalt cromozom omolog si replicarea
cromozomului ce contine alela modificata).
SISTEME GENICE
Antioncogene
Principalele cancere sau conditii precursoare la a
caror aparitie contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici gena p53
polipoza colica familiala gena FAP
neurofibromatoza tip II gena NF2
tumori endocrine multiple tip I gena MEN I
nefroblastomul ereditar gena WT1
cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC
retinoblastom gena RB
sindrom Li-Fraumeni gena p53
cancer mamar gena p53
Concluzii

Caracterizarea riscului genetic in cancer
30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic
Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la
acelasi individ
Aplicatii in preventie:
- eradicarea leziunilor precanceroase
- protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu
susceptibilitate genetica
- tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice
predispozante la cancere