Boli multifactoriale

Introducere
Multe caractere normale/anormale sunt agregate
familial
Cauze posibile
Factori genetici
Factori din mediu
Poligenic: mai multe gene
Multifactorial: mai multe gene + factori din mediu
Factorii genetici predispun, nu determin
Exist i factori genetici i din mediu care protejeaz
Introducere
Risc sczut
Risc
crescut
Interaciunea gene-mediu i boal
GENETICI MEDIU
Distrofia
muscular
Duchenne
Hemofilia
Osteogenesis imperfecta
Stenoza piloric
Luxaia congenital de old
Cancerul de sn
Diabetul zaharat
Tuberculoza
Fenilcetonuria
Galactozemia
Spina bifida
Boala ischemic cardiac
Scorbutul
Gene vs. mediu
Ulcerul peptic
Considerat mult timp o boal genetic
60-90% se datoreaz Helicobacter pylori
Cancerul de sn
Pn la identificarea genei BRCA, factorii genetici au
fost considerai nesemnificativi
95% din cazuri se datoreaz factorilor de mediu
(fumat, alimentaie, hormoni, ture de noapte)
5% din cazuri au o puternic (90%) component
genetic (ex. BRCA1, BRCA2)
Factori care sugereaz o component
genetic (1)
Mai muli indivizi nrudii afectai de aceeai
boal sau tulburare, mai ales dac aceasta
este rar
Boala apare bilateral (de ex. ambii ochi, rinichi
amd)
Moarte cardiac subit la un individ aparent
sntos
3 sau mai multe sarcini pierdute
Probleme medicale la prini consanguini

Factori care sugereaz o component
genetic (2)
Debut al unor boli mai devreme dect este n
mod obinuit
Cancer de sn <45-50 ani (premenopauz)
Cancer de colon <45-50 ani
Cancer de prostat <50-60 ani
Cancer uterin <50 ani
Cecitate <55 ani
Surditate <50-60 ani
Demen <60 ani
AVC <60 ani
Boal cardiac <40-50 ani

Stabilirea naturii genetice a unui
caracter familial (1)
Riscul familial - exemple
Grad de rudenie Inciden (%) Risc (%)
Copii 12,3 15,4
Frai 8,5 10,6
Nepoi 2,8 3,5
Veri primari 2,9 3,6
Unchi/mtui 2,0 2,5
Populaia general 0,8 1
Strachan i Read, 1999
Grad de rudenie Tipul 1 (%) Tipul 2 (%)
Copii 4 10
Frai 7,1 10
Gemeni MZ 16.6 50
Populaia general 0,3 Variabil
Schizofrenie
Diabet zaharat
Stabilirea naturii genetice a unui
caracter familial (2)
Concordana unor caractere sau
afeciuni (%)
Caracter MZ DZ
nlime 95 52
Numr creste digitale 95 49
Psoriazis 72 15
Astm bronic 47 24
Luxaie congenital de old 40 3
Despictur labio-palatin 38 8
Artrit reumatoid 34 7
Hipertensiune arterial 25 7
Stenoz piloric 15 2
Cancer (acelai tip) 7 3
Emery and Rimoin, 1997
Heritabilitatea unor afeciuni (%)
Caracter Frecvent (%) Heritabilitate
Schizofrenie
Astm bronic
Despicturi labialepalatine
Stenoz piloric
Spondilit anchilozant
Picior strmb
Boal coronarian
Hipertensiune esenial
Luxaie congenital de old
Anencefalie i spina bifida
Ulcer peptic
Boala congenital de cord
1,0
4,0
0,1
0,3
0,2
0,1
3,0
5,0
0,1
0,3
4,0
0,5
85
80
76
75
70
68
65
62
60
60
37
35
Emery and Rimoin, 1997
Stabilirea naturii genetice a unui
caracter familial (3)
Studii de adopie
Se compar rata de mbolnvire la copii adoptai
ai unor prini afectai cu cea a copiilor adoptai
de prini neafectai
Ex.
prini schizofrenie 8-10%
Prini fr schizofrenie 1%
Studii de migraie

Trsturile bolilor multifactoriale
Pot s apar izolat, la copii provenind din prini
neafectai
Deseori exist agregare familial, dar nu exist o
transmitere mendelian clar
Ratele de concordan MZ/DZ contrazic
proporiile mendeliene
Factorii din mediu cresc sau scad riscul apariiei
bolii
Apar mai frecvent la unul dintre sexe
Apar mai frecvent la grupuri etnice specifice
Caractere cu agregare familial
Normale Anormale
culoarea pielii i a prului despictura labiopalatin
culoarea ochilor malformaiile congenitale de cord
nlimea luxaia congenital de old
dermatoglifele schizofrenia
coeficientul de inteligen boala coronarian
fizionomia feei diabetul zaharat
personalitatea individului cancerul de sn
etc etc
Predispoziia unui caracter
multifactorial

N
u
m

r
u
l

p
e
r
s
o
a
n
e
l
o
r

Factori de risc pentru recurena bolii
multifactoriale
Grad de rudenie apropiat
Mai mult de un membru al familiei afectat
Severitate crescut sau debut precoce
Bolnavul este de sexul mai puin afectat
Heritabilitate crescut
Boli multifactoriale cu distribuie
inegal pe sexe i riscul de recuren
Boala Rata sexului (M/F)
Stenoz piloric 5:1
Boal Hirschprung 3:1
Luxaie congenital de old 1:6
Artrit reumatoid 1:3
Relaia Frecvena(%) Risc crescut
Brbat rud a unui pacient brbat 5 X10
Femeie rud a unui pacient brbat 2 X20
Brbat rud a unui pacient femeie 17 X35
Femeie rud a unui pacient femeie 1 X70
Exemplu pentru Stenoza piloric
Boli multifactoriale
boala coronarian
hipertensiunea arterial
diabetul zaharat
astmul bronic
ulcerul peptic
schizofrenia
obezitatea
cancerul .a
Boli comune
adultului
defectele de tub neural
despicturile labiale i/sau
palatine
malformaiile congenitale de
cord
stenoza piloric
piciorul strmb congenital
luxaia congenital de old .a
Malformaii
congenitale
izolate
Boala coronarian
Leziuni aterosclerotice la
nivelul arterelor coronare
obstrucie
aterom
acumulare de lipoproteine
Boala coronarian
Factori genetici Factori din mediu
LDLR (LDL)
APOA1 (HDL)
APOB (LDL)
APOE (LDL)
LPA (colesterol)
CETP (HDL)
ITGB3 (plachete)
ELN (elastin)
PTGIS (plachete)
ACE (angiotensina)
Alimentaia bogat n grsimi
Fumatul
Consumul de alcool
Sedentarismul
Hipertensiunea arterial
Diabetul zaharat
Hiperlipidemii
Boala coronarian
Mai afectat sexul masculin
Rudele de grad I au risc de 5-7x mai mare
Rudele de grad I ale femeilor bolnave au risc i
mai mare
Risc crescut dac debutul este <55 ani la brbai
i <65 ani la femei
Risc mai mare cu 50% dac debutul <55 ani la
ambii prini
Unele genotipuri:
nu rspund la modificri ale dietei
influeneaz negativ rspunsul la tratament
favorizeaz ateroscleroza la fumtori
Hipertensiunea arterial esenial
Prevalen 15%
Factor de risc major pentru boli cardiace,
renale, oculare i cerebrale
Valori:
<80/119 normal
<89/139 prehipertensiune
90-99/140-159 hipertensiune stadiul 1
>100/160 hipertensiune stadiul 2

Un model multifactorial
Hipertensiune
arterial
(HTA)
Factori
genetici de
risc
Factori de
mediu
Factori
genetici de
protecie
Sex
Diet
Vrst
Index de
mas
corporal
Hipertensiunea arterial esenial
Factori genetici Factori din mediu
29 variante Vrsta (90% din cei >90 ani)
Sexul (M<45 ani, F>65 ani)
Ingestie crescut de sodiu
Fumat activ/pasiv
Sedentarism
Stres
Obezitate
Apnee obstructiv n somn
Heritabilitatea este 30-60% la rudele de grad I i riscul
de 3-4x mai mare dect in populaia general
Calcularea riscului de boal
cardiovascular
Cardiosmart
https://www.cardiosmart.org/healthwise/te79/50
/te7950
Pentru persoane >20 ani i fr diabet sau boal
cardiovascular
Reynoldriskscore.org
Formul mai complex
https://familyhealthlink.osumc.edu/
http://www.yourdiseaserisk.wustl.edu/

Diabetul zaharat
Grup eterogen de afeciuni caracterizat de
hiperglicemie cronic (>126mg/dl)
Factor de risc major pentru boli
cardiovasculare, cerebrale, renale,
oftalmologice
Tipul 1(insulino-dependent sau juvenil)
Tipul 2 (noninsulinodependent sau al
adultului)

Diabetul zaharat de tip 1
Deficien absolut n secreia de insulin
Are loc distrugerea autoimun a celulelor beta
insulare ale pancreasului
Prevalena este de circa 1 la 200 persoane, fiind
mai frecvent la copii i adolesceni
Cel puin 20 gene implicate, mai importante sunt
alele HLA de clas II DR3 i/sau DR4, DQ beta
(prezente la circa 95% din bolnavii europeni)
Factorul din mediu este probabil o infecie viral

Diabetul zaharat de tip 2
Secreia inadecvat de insulin de ctre
celulele beta
Rezistena la aciunea insulinei n esuturile
periferice (muchi, adipocite) i n celulele
beta
modificri ale receptorilor de insulin sau ale altor
molecule implicate n fixarea, transportul
intracelular i metabolizarea glucozei

Diabetul zaharat de tip 2
Factori genetici Factori din mediu
Peste 30 gene
Genotipuri diferite n
populaii diferite
Vrsta
Alimentaia
Obezitatea
Inactivitatea fizic
Un procent mic de cazuri (2-5%) de este produs prin
mutaii monogenice: forma cu debut la maturitate
(MODY Maturity-Onset Diabetes of Youth)
Caracteristici DZ tipul I DZ tipul II
Prevalen 1 la 200 persoane 3 la 100 persoane
% din toate cazurile
de diabet zaharat
15-25% 75-85%
Vrsta de debut De obicei sub 40 de
ani
De obicei peste 40
de ani
(excepie tipul
MODY)
Secreia de insulin Zero Prezent, dar redus
Rezistena la insulin NU DA
Autoimunitate DA NU
Asocierea cu HLA DA NU
Obezitate Foarte rar Frecvent
Concordana la
gemenii MZ
35-50% 90%
Risc de recuren n
fratrie
1-6% 10-15%
Riscul n diabetul zaharat
Bolnav de DZ Rude cu risc Tipul 1 Tipul 2
Mama Copii 3% 15%
Tatl Copii 6-9% 15%
Ambii prini Copii 30% 75%
Alt membru al
familiei
Fraii sau surorile
sale
6-10% 10%
Frate geamn MZ
Frate geamn DZ
35-50%
20%
90%
10%
Fraii sau surorile
sale dac sunt
HLA DR3/DR4
20% -
Copii si 10% 33%
Astmul bronic
boal pulmonar obstructiv reversibil care
se asociaz cu hiperactivitate bronic
(bronhospasm) i cu inflamaia cilor aeriene
Incidena astmului variaz n diferite populaii
(ntre 5-10% ) fiind mai frecvent la copii
Astmul bronic
Factori genetici Factori din mediu
Peste 25 de gene implicate
n rspunsul imun i
inflamaie
Hipersensibilitate la
alergeni (atopie)
Alergeni
Poluani
Infecii virale
Risc de 2-5x mai mare la rude
Heritabilitate 30-70%
Unele genotipuri influeneaz
rspunsul la medicaie
Malformaii congenitale
Tipul de malformaie Incidena ()
la natere
Heritabilitatea
(%)
Riscul de
recuren (%)
Defectele de tub neural
Anencefalia
Spina bifida
2-10
variabil
variabil
60 5
#

Hidrocefalia 0,7 42 2-4
Malformaiile congenitale de
cord
Defectul septal ventricular
Persistena canalului arterial
Defectul septal atrial
Stenoza aortic
4-8
1,7
0,5
1,0
0,5
35 1-4
Despicturile labiale cu/fr
despicturi palatine
Despicturi palatine
0,4-1,7

0,4
76 4

2
Stenoza piloric 1,5-3 75 2-10*
Luxaia congenital de old 1-5 60 2-11*
Piciorul strmb congenital 1-3 68 3


Prevenia bolilor multifactoriale
Adresarea factorilor din mediu
Suplimente de acid folic (vitamina B
9
) nainte
i n prima parte a sarcinii
0,4mg/zi reduc riscul de apariie al defectelor de
tub neural
Risc sczut de toxicitate
Multe ri au programe naionale de fortificare a
finii de gru
Farmacogenetic
Administrare medicamentul ajunge n organism
Absorbie medicamentul ajunge n circulaia sanguin
Distribuie medicamentul ajunge la organele int
Excreie medicamentul este eliminat din organism
Metabolizarea
Provoac modificri ale moleculelor,
favoriznd eliminarea
Micoreaz sau anuleaz activitatea
farmacologic
Rol important: ficatul i citocromul P450
Exist diferene interindividuale n
metabolizarea substanelor
Factori genetici
care afecteaz metabolizarea
Variante ale CYP (citocromul P450) influeneaz
rspunsul la medicamente
Metabolism Normal Lent Accelerat
Enzim Normal Puin Mult
Efecte Normal Acumulare de
medicament i
apariia de
reacii adverse
Medicamentul
este degradat
rapid, rspunsul
terapeutic e
slab
Consecine
pentru
tratament
Doze obinuite Reducere doze Cretere doze
Exemplu
Warfarina (antagonist al vitaminei K)
Un anticoagulant
33% dintre pacieni rspund diferit la doze
identice
CYP2C9: metabolizare
VKORC1: eficacitate
Concluzii testarea genetic
informaii
despre risc
optimizarea
terapiei
controlul pe
termen lung al
unei boli