Guide Interactions Médicamenteuses Edition 2014 PDF

RDACTION
DE CE SUPPLMENT AU N 362
Ce supplment au n 362 a t ralis avec lensemble des
moyens de lquipe Prescrire.
Responsable de ce supplment: Elisabeth Veyriac, avec Sophie Pilon
Autres rdacteurs ayant particulirement contribu ce suppl-
ment : Catherine Alexandre, velyne Mouret, Chantal Oliric, Cline
Roussel, Jrme Sclafer, Bruno Toussaint
Et aussi: Nadine Adan, Anne Aubert, Karine Bgnaud, Sophie Bel,
Alain Burtscher, Sophie Chalons, Ayah Hakim, Aurlie Jamet, Sophie
Logerot, Jeanne Maritoux, Philippe Mura, Ann Pariente, Eve Parry,
Annie Pcresse
Finitions : Christine Badiane, Sophie Bel
RDACTION
Les membres de la Rdaction signent chaque anne une
dclaration personnelle dabsence de conit dintrts, en
cohrence avec la Charte Non merci... ; ils sont libres de tout
intrt contraire aux objectifs de lAssociation Mieux Prescrire
(dclaration et charte sont en libre accs sur le site internet
www.prescrire.org).
Publier des synthses ables, adaptes aux besoins, faciles utiliser, ncessite des
procdures dlaboration complexes dont les membres de la Rdaction sont les
initiateurs et les ma tres duvre. Ils dnissent les objectifs, coordonnent les travaux
de documentation, dcriture et dexpertise, organisent les contrles de qualit
internes et externes, et mettent au point la mise en forme nale des textes. Chaque
projet est soumis, avant publication, la critique dun nombre lev de relecteurs.
Directeur de la publication : Pierre Chirac
ASSOCIATION MIEUX PRESCRIRE
uvrer, en toute indpendance, pour des soins de
qualit, dans lintrt premier des patients (...)
(article 1 des statuts de lAssociation Mieux Prescrire).
La revue Prescrire est un mensuel publi par lAssociation
Mieux Prescrire, organisme de formation (n 11 751 711 075),
association indpendante but non lucratif (loi 1901) dont le
bureau est compos de : Pierre Chirac (prsident) ; Sverine Carr-
Ptraud (vice-prsidente) ; Antoine Grandvuillemin (trsorier) ;
Jean-Marc Mollard (trsorier adjoint) ; Bernard Topuz (secrtaire
gnral) ; Drte Gunthert (secrtaire gnral adjoint).
Directeur ditorial : Bruno Toussaint
Conseil ditorial : Jos Aguilar, Sverine Carr-
Ptraud, Pierre Chirac, Valentine de Belleroche,
Jacques Juillard, Hlne Merlin, Jrme Robert,
Philippe Schilliger, Jrme Sclafer
Secrtariat de direction : Martine Divet
Dveloppement : Shirley Decupre avec Vronique
Beauzel, Bernardin Dilou, Sarah Hembert, Mlody
Royreet Vanessa Sumyuen ; Houria Farhi (Algrie)
Ressources humaines : Valentine de Belleroche
avec Laetitia Luyeye Kinioko et Huynh Dieu
Nguyen
Comptabilit : Tanguy Goblet avec Martine
Kowanski
Services gnraux, accueil, expdition : Astou
Badji, Sverine Bgnes, Ibrahima Daff et Grald
Pierre
Diffusion et Relations Abonns : Christine
Barraud avec Aleksandra Debon, Ccile Gai, Corinne
Kramer, Patricia Mdioni, Ccile Monteil et
Stphanie Traca
Informatique : Xavier Martin-Legeay, Bilog, Damien
Donnet, Dokeos, les Artisans numriques, Samu-
Informatique, OpenBridge, Pierre-Franois Laporte
Actions publiques : Florence Vandevelde avec
Teresa Alves, Pierre Chirac, Olivier Huyghe,
Christophe Kopp
Direction artistique : Martine Talent
Atelier de PAO : Nathalie Froment avec Sandrine
Guillaume, Genevive Lamagdelaine, Catherine
Marriette, Sandrine Praud, Jennifer Ribeiro-Marta et
Trias Consulting Mise en pages multimdia :
Catherine Marriette
Responsable de la Rdaction : Jrme Sclafer (g-
nraliste) Conseil rdactionnel : Jos Aguilar,
Marie Babin, Pierre Chirac, Gilles Mignot
Rdacteurs responsables de rubrique :
ditorial : Jacques Juillard (mdecin) Gam-
berges : Jos Aguilar (mdecin) Rayon des nou -
veauts : Sverine Carr-Ptraud (pharmacien) ;
Sbastien Hardy (pharmacien) ; Gilles Mignot (phar-
macologue) Vigilance : lisabeth Veyriac (phar-
macologue) Stratgies : Marie Babin (mdecin bio-
logiste) ; Marc Legrelle (diabtologue) Signes la
loupe : Jos Aguilar (mdecin) Re pres : Juliette
Barthe (gnraliste) Ides-Forces Prescrire :
Cline Martin (pharmacien) et Philippe Mura (gn-
raliste) Fiches Infos- Patients : Christine Guilbaud
(pharmacien) Ouvertures : Pierre Chirac (pharma-
cien) ; Bndicte Connault (mdecin) Lu pour vous
et Histoire(s) : Pierre Frouard (gnraliste)
Au crible : Jean-Pierre Noiry (gnraliste) avec
Marine Barillot (pharmacien) Test de lecture :
Christian Bouret (gnraliste) Take it easy :
Christophe Kopp (gnraliste) Forum : Odile
Burrus (inrmire) Prescrire en questions : Ccile
Poilpr (pharmacien) lectronique : Hlne Merlin
(pharmacien)
Documentation :
Unit rmes et agences : Olivier Huyghe avec
Ayah Hakim, Nathalie Deleau, Sophie Ginolhac,
Ccile Loubeyre-Unique, Samia Nabi, Jean-Yves
Rolland Documentation gnrale : Marine
Barillot, Ccile Loubeyre-Unique, Minata Traor,avec
Astou Badji, Nathalie Hayes, et Hortense Sanon
Finitions : Christine Badiane avec Sophie Bel
Rdacteurs : Nadine Adan (chirurgien dentiste) ;
Laurence Aimard (ing nieur agronome) ; Catherine
Alexandre (mdecin) ; Anne Americh (pharmacien) ;
Anne Aubert (pharmacien) ; Stphane Broud (gn-
raliste) ; Angle Bouquet (pharmacien) ; Delphine
Bourneau-Martin (pharmacien) ; Isabelle Breton (m-
decin) ; Clarisse Briand (sant publique) ; Jean
Bruneton (pharmacognoste) ; ric Cerqueira (pharma-
cien) ; Sophie Chalons (pharmacien) ; Florence
Chapelle (pharmacien) ; Michel Coletti (gnraliste) ;
Nina Degrell (pharmacien) ; Nathalie Deleau (pharma-
cien) ; Aurlie Delpine (mdecin) ; Claude Demange
(pharmacien) ; Jean Doubovetzky (gnraliste) ;
Emmanuelle Espieussat (pharmacien) ; Houria Farhi
(mdecin) ; Aldo Fari (biologiste) ; Nathalie Franois-
Moliner (pdiatre) ; Hlne Frouard (histoire sociale) ;
Philippe Gabri (mdecin) ; Ghyslaine Galhaud-Costes
(pharmacien) ; Sophie Ginolhac (pharmacien) ; Marie-
France Gonzalvez (pharmacien) ; Antoine Grandvuil-
lemin (pharmacien) ; Drte Gunthert (griatre) ;
Batrice Guyard-Boileau (gynco-obsttricien) ; Ayah
Hakim (pharmacien) ; Ghislaine Henry (gnraliste) ;
Olivier Huyghe (pharmacien) ; Fabienne Jourdan (ur-
gentiste) ; Laurence Le Quang Trieu (pharmacien) ;
Sophie Logerot (pharmacien) ; Ccile Loubeyre-
Unique (pharmacien) ; Nadjat Loumi (pharmaco-
logue) ; Jeanne Maritoux (pharmacien) ; Odile
Martinet (griatre) ; Marie-Anne Mengeot (journa-
liste) ; Denis Millis- Lacroix (gnraliste) ; Laure
Misrahi (pharmacien) ; Agns Monchovet-Godard
(mdecin) ; Didier Morre (pharmacien) ; velyne
Mouret (pharmacien) ; Clotaire Nanga (phar macien) ;
Angelina Nguyen- Tramond (mde cin) ; Chantal
Oliric (pharmacien) ; Ann Pariente (mdecin) ;
Franois Pillon (pharmacien) ; Sophie Pilon (pharma-
cien) ; Sonia Prot-Labarthe (pharmacien) ; Didier Rod
(mdecin) ; Jean-Yves Rolland (chirurgien dentiste) ;
Cline Roussel (pharmacien) ; Bernard Rueff (mde-
cin) ; tienne Schmitt (pharmacien) ; Christoph
Steffen (mdecin) ; Nht Thao Tran Thanh (gnra-
liste); Bernard Topuz (mdecin) ; Florence Vandevelde
(pharmacien) ; Maryse Vron (inrmire) ; Cyril Vidal
(chirurgien dentiste)
Illustration : Olivier Huyghe
Illustrateurs : Jos David; La Lord; Alain Savino
Atelier conditionnement : Olivier Huyghe avec
Samia Nabi (pharmacien)
Indexation : Marie Babin, Mlanie Hardy, Hlne
Merlin avec Sandrine Parmentier, Annie Mura (illus-
trations)
Missions : Mireille Didier ; Fabrice Mailly ; Didier
Rod
Rdacteurs adjoints : Philippe Adrien ; Karine
Bgnaud; Alain Burtscher ; Ouardia Hadjour ; Mla-
nie Hardy; Aurlie Jamet; Eve Parry; Annie Pcresse
Groupes de relecteurs : Laure Misrahi
Adaptation Belgique et Suisse : Sophie Chalons
avec Marie-Louise Boufoux, Dominique Leyh
(Agence fdrale des mdicaments et des produits
de sant), et Catherine Delafontaine (pharmaSuisse,
Socit suisse des pharmaciens)
Traduction : Marie-Andre Bernard ; Annick
Pijnenburg ; Karin Raton; Eva Stille
Secrtariat de la Rdaction : Christelle Sissokho
avec Hlne Declerck et Huynh Dieu Nguyen
Prescrire International : Christophe Kopp ;
Christine Badiane ; Karen Albrecht ; traduction :
David Young; Helen Genevier; Ros Schwartz
Bibliothque lectro nique : Hlne Merlin avec
Sandrine Parmentier
Sites internet : Philippe Schilliger et Karen Albrecht
Correspondance avec les Abonns : Anne
Americh, Nolwenn Clech, Jacques Juillard, Annie
Pcresse
Programmes de Formations et dAmlioration
des pratiques professionnelles :
Conseiller pdagogique : Philippe Schilliger
Responsables pdagogiques : Anne Aubert ;
Christian Bouret; Frdrique Digonnet; Marie-France
Gonzalvez; Jacques Juillard; Odile Martinet; Hlne
Merlin ; tienne Schmitt ; Maryse Vron Organi-
sation : Hlne Merlin Atelier Question de Pra-
tiques : ric Bel ; Christine Guilbaud valuation :
Michel Coletti; Sandrine Parmentier Agrments :
Ghyslaine Galhaud-Costes
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Reproduction interdite, sauf pour les abonns
individuels dans le cas dune diffusion limite,
en petit nombre, but non commercial.
Autres cas : solliciter laccord crit de la
Direction.
Relecteurs pour ce supplment au n 362 : Hlne Auger (pharmacie - 79) ; Anne-Laure
Bedat-Millet (neurologie - 76) ; Imene Beghriche (pharmacovigilance - Algrie) ; Jacques
Bouget (urgences - 35) ; Batrice Brembilla-Perrot (cardiologie - 54) ; Delphine Carr-
Gislard (dermatologie - 76) ; Simone Casel (pneumo-allergologie - Luxembourg) ;
Christophe Chiny (mdecine gnrale - 13) ; Jean-Marie Courbin (pharmacie - 33) ; Michel
Damagnez (pharmacien conseil - 11) ; Philippe Deguiral (cancrologie - 44) ; Jean-Louis
Devoize (neurologie - 16) ; Sylvie-Georgina Gatt (pharmacie - 13) ; Stphane Gayet (mdecine
interne - 13) ; Franois Gueyfer (cardiologie - 69) ; Emmanuelle Herlem (pharmacovigilance
- 51) ; Annie-Pierre Jonville-Bera (pharmacologie - 37) ; Jean-Claude Kuhn (mdecine
gnrale - 29) ; Herv Le Naour (cardiologie - 29) ; Nicole Mabs (pharmacie hospitalire -
45) ; Florent Mace (pharmacie - 21) ; ric Marchesseau (mdecine gnrale - 66) ; Christian
Merlin (pharmacie - 91) ; Alexandre Merlo (mdecine gnrale - 75) ; Jean-Louis Montastruc
(pharmacologie - 31) ; Alain Pinzani (cardiologie - 34) ; Jean Poirriez (biologie mdicale -
59) ; ric Priou (pharmacie - 44) ; Catherine Remblier (pharmacie hospitalire - 86) ; Arnaud
Ribier (cardiologie - 71) ; Olivier Rozand (mdecine gnrale - 34) ; Issam
Salouage (pharmacovigilance - Tunisie) ; Yannis Scrivener (dermatologie - 67) ; Audrey
Soulie (pharmacie - 87) ; Laurent Thiriet (pharmacie hospitalire - 08) ; Dominique Tingaud
(pharmacie - 94) ; Marie-Madeleine Trassart (mdecine gnrale - 54)
Impression :
Imprimerie Mordacq -
62120 Aire-sur-la-Lys
Prescrire participe activement lISDB,
rseau international de revues indpendantes
de formation en thrapeutique.
Site internet : isdbweb.org
Les effets nocifs des mdicaments font
de nombreuses victimes tous les jours.
Une dmarche mthodique simple per-
met de prvoir un grand nombre de ces
effets, et de les viter. Elle est prsente,
et mise en uvre, dans ce Guide 2014.
En commenant avec le patient.
Quattend-il du traitement ? Quels sont
ses principaux troubles de sant, passs
et prsents, y compris ceux lis des
mdicaments ? Quel est son mode de
vie ? Quelle est son autonomie dans la
gestion du traitement? Etc.
Ensuite, se pose la question des mdi-
caments de choix dans la situation du
patient. Quels sont les mdicaments dont
la balance bnfices-risques est connue
comme favorable dans cette situation ?
Tous les mdicaments ne se valent pas,
loin sen faut. Autant oser carter ceux
qui ne rendront pas grand service.
Mieux vaut aussi avoir quelques connais-
sances simples du devenir de ces mdi-
caments dans le corps humain, et de leur
profil deffets indsirables. Connaissances
simples, car, de mme quil ny a pas
besoin dtre mcanicien chevronn pour
conduire une automobile, il ny a pas
besoin dtre pharmacologue pour grer
les mdicaments bon escient.
Rapprocher ces donnes suffit prvoir
les effets auxquels le patient est expos
par la prise du mdicament, et de deux
mdicaments.
Ce guide applique cette dmarche
mthodique pour une srie de situations.
Chaque chapitre rappelle dabord trs
brivement les performances et les limites
du traitement de laffection en question,
et fait le tri entre les mdicaments de
choix et les autres.
Ensuite, pour chaque mdicament, les
lments dterminants de son devenir
dans le corps humain sont rsums en
quelques lignes: ses modalits dabsorp-
tion, ses principales voies de transforma-
tion (enzymatique, par exemple) et dli-
mination (rnale, par exemple). Suit une
liste trs synthtique de ses effets ind-
sirables, pondre par gravit et par fr-
quence.
Fort de cette analyse, les interactions
deviennent prvisibles : entre mdicament
et affection, et entre deux mdicaments.
Par addition, ou par antagonisme deffets.
Par augmentation, ou par diminution de
la prsence du mdicament dans le corps
humain. Aprs ce tour dhorizon, il reste
choisir avec le patient la solution la plus
adapte sa situation.
Pour comprendre, et dcider, pas besoin
dapprendre par cur des listes intermi-
nables. Il suffit de suivre une dmarche
simple mais mthodique, et de sappuyer
sur une documentation fiable.
Prescrire
D I T O R I A L
Une dmarche simple
PAGE 1
Interactions mdicamenteuses - Comprendre et dcider - 2014
Sommaire
PAGE 2
LA REVUE PRESCRIRE DCEMBRE 2013/TOME 33 N 362 (SUPPL. INTERACTIONS MDICAMENTEUSES)

Interactions mdicamenteuses
2014: le mode demploi 10-11
Une dmarche pour viter
les effets indsirables par
interactions mdicamenteuses 12-14
7 principes pour une bonne pratique face
aux risques dinteractions mdicamenteuses 15-16
Objectifs des traitements : partager
avec les patients 17-18
Les nouveauts de ldition 2014 19
Tlchargez ce Guide
1 - Cancrologie
1-1 Patients sous anticancreux (gnralits)
1-1-1 Profil deffets indsirables des cytotoxiques 20
1-1-2 Des interactions communes aux cytotoxiques 21
1-2 Patientes ayant un cancer du sein
1-2-1 Des mdicaments exposent au cancer du sein
1-2-2 Patientes sous cyclophosphamide 24
1-2-3 Patientes sous doxorubicine 25
1-2-4 Patientes sous pirubicine 26
1-2-5 Patientes sous fluorouracil 26
1-2-6 Patientes sous paclitaxel ou doctaxel 27
1-2-7 Patientes sous vinorelbine > voir 1-4-2
1-2-8 Patientes sous capcitabine > voir 1-3-4
1-2-9 Patientes sous gemcitabine 29
1-2-10 Patientes sous ixabpilone 29
1-2-11 Patientes sous mitoxantrone 30
1-2-12 Patientes sous bvacizumab > voir 1-3-7
1-2-13 Patientes sous trastuzumab 30
1-2-14 Patientes sous lapatinib 31
1-2-15 Patientes sous ribuline 32
1-2-16 Patientes sous antiestrogne : tamoxifne,
tormifne, fulvestrant 35
1-2-17 Patientes sous inhibiteur de laromatase :
anastrozole, exmestane, ltrozole 37
1-2-18 Patientes sous agoniste de la gonadorline 38
1-2-19 Patientes sous diphosphonate > voir 20-2-4
1-2-20 Patientes sous miltfosine 38
1-3 Patients ayant un cancer colorectal
1-3-1 Patients sous fluorouracil > voir 1-2-5
1-3-2 Patients sous irinotcan 40
1-3-3 Patients sous oxaliplatine 41
1-3-4 Patients sous tgafur + uracil ou
sous capcitabine 41
1-3-5 Patients sous raltitrexed 42
1-3-6 Patients sous ctuximab 43
1-3-7 Patients sous bvacizumab 43
1-3-8 Patients sous panitumumab 45
1-4 Patients ayant un cancer bronchique
non petites cellules
1-4-1 Patients sous cisplatine 48
1-4-2 Patients sous vinorelbine ou vindsine 49
1-4-3 Patients sous doctaxel ou paclitaxel > voir 1-2-6
1-4-4 Patients sous gemcitabine > voir 1-2-9
1-4-5 Patients sous pmtrexed 51
1-4-6 Patients sous ifosfamide 52
1-4-7 Patients sous gfitinib ou erlotinib 52
1-4-8 Patients sous crizotinib 53
1-4-9 Patients sous bvacizumab > voir 1-3-7
1-4-10 Patients sous porfimre 55
1-5 Patients ayant un cancer de la prostate
1-5-1 Des mdicaments exposent au dveloppement
du cancer de la prostate 58
1-5-2 Patients sous agoniste ou antagoniste de
la gonadorline 58
1-5-3 Patients sous antiandrogne non strodien:
flutamide, nilutamide, bicalutamide 58
1-5-4 Patients sous cyprotrone 60
1-5-5 Patients sous abiratrone 60
1-5-6 Patients sous dithylstilbestrol 63
1-5-7 Patients sous doctaxel > voir 1-2-6
1-5-8 Patients sous cabazitaxel 63
1-5-9 Patients sous mitoxantrone > voir 1-2-3 et 1-2-11
1-5-10 Patients sous estramustine 65
1-10 Patients sous antimtique
1-10-1 Patients sous dexamthasone 67
1-10-2 Patients sous stron 68
1-10-3 Patients sous mtoclopramide ou autre
neuroleptique 71
1-10-4 Patients sous aprpitant ou fosaprpitant 71
1-11 Patients sous facteur de croissance
hmatopotique
1-11-1 Patients sous facteur de croissance granulocytaire 73
1-11-2 Patients sous potine 74
2 - Cardiologie
2-1 Patients hypertendus
2-1-1 Des mdicaments modifient la pression artrielle 78
2-1-2 Patients sous diurtique 79
2-1-3 Patients sous inhibiteur de lenzyme de
conversion (IEC) ou antagoniste
de langiotensine II (sartan) 83
2-1-4 Patients sous inhibiteur calcique 85
2-1-5 Patients sous btabloquant 89
2-1-6 Patients sous aliskirne 93
2-1-7 Patients sous moxonidine, clonidine ou autre
antihypertenseur central 93
2-1-8 Patients sous alphabloquant 94
2-1-9 Patients sous minoxidil 94
2-1-10 Associations dantihypertenseurs 94
PAGE 3
2-2 Patients insuffisants cardiaques
2-2-1 Des mdicaments provoquent ou aggravent
linsuffisance cardiaque 95
2-2-2 Patients sous inhibiteur de lenzyme
de conversion (IEC) ou antagoniste
de langiotensine II (sartan) 96
2-2-3 Patients sous diurtique thiazidique
ou diurtique de lanse 96
2-2-4 Patients sous spironolactone ou plrnone 96
2-2-5 Patients sous digoxine 96
2-2-7 Patients sous ivabradine 99
2-3 Patients ayant un angor
2-3-1 Des mdicaments interagissent avec langor 102
2-3-2 Patients sous driv nitr 103
2-3-4 Patients sous inhibiteur calcique 103
2-3-5 Patients sous nicorandil 104
2-3-6 Patients sous ivabradine 104
2-3-7 Patients sous ranolazine 106
2-3-8 Patients sous trimtazidine 109
2-3-9 Asssociation dantiangoreux 110
2-4 Patients en arythmie cardiaque
2-4-1 Fibrillation auriculaire 112
2-4-2 Autres arythmies 113
2-4-3 Les mdicaments antiarythmiques 114
2-4-4 Interactions lies leffet arythmogne
des antiarythmiques 114
2-4-5 Interactions lies aux troubles de la
conduction induits par les antiarythmiques 115
2-4-6 Interactions lies au risque dinsuffisance
cardiaque induite par les antiarythmiques 115
2-4-7 Patients sous amiodarone ou drondarone 115
2-4-8 Patients sous vernakalant 119
2-4-9 Patients sous quinidine ou hydroquinidine 122
2-4-10 Patients sous disopyramide 124
2-4-11 Patients sous cibenzoline 125
2-4-12 Patients sous flcanide 126
2-4-13 Patients sous propafnone 127
2-4-14 Patients sous lidocane injectable 128
2-4-15 Patients sous mexiltine 128
2-4-16 Patients sous ibutilide 129
2-4-17 Patients sous vrapamil ou diltiazem> voir 2-1-4
2-4-18 Patients sous btabloquant> voir 2-1-5
2-4-19 Patients sous sotalol 129
2-4-20 Patients sous phnytone> voir 12-1-7
2-4-21 Patients sous adnosine 130
2-4-22 Patients sous atropine 130
2-4-23 Patients sous isoprnaline 130
2-4-24 Associations dantiarythmiques 130
2-5 Patients risque de thromboses artrielles
ou veineuses lev
2-5-1 Des mdicaments augmentent le risque
thrombotique 132
hmorragique 132
2-5-3 Patients sous antivitamine K 132
2-5-4 Patients sous dabigatran 135
2-5-5 Patients sous rivaroxaban, apixaban 136
2-5-6 Patients sous hparine 137
2-5-7 Patients sous driv de lhirudine 138
2-5-8 Patients sous aspirine 138
2-5-9 Patients sous clopidogrel, prasugrel
ou ticlopidine 139
2-5-10 Patients sous dipyridamole 140
2-5-11 Patients sous abciximab, eptifibatide
ou tirofiban 140
2-5-12 Patients sous ticagrlor 140
2-5-13 Patients sous thrombolytique 143
2-5-14 Associations dantithrombotiques 143
2-6 Patients ayant une hyperlipidmie
2-6-1 Des mdicaments entranent
une hyperlipidmie 145
2-6-2 Patients sous statine 146
2-6-3 Patients sous fibrate 149
2-6-4 Patients sous colestyramine 150
2-6-5 Patients sous ztimibe 150
2-6-6 Patients sous acides gras omga-3
polyinsaturs 151
2-6-7 Patients sous acide nicotinique 151
2-6-8 Associations dhypolipidmiants 151
3 - Dermatologie
3-1 Patients ayant une acn
3-1-1 Des mdicaments entranent ou aggravent
des ruptions acniformes 154
3-1-2 Patients sous peroxyde de benzoyle 154
3-1-3 Patients sous acide azlaque 154
3-1-4 Patients sous rtinode topique 154
3-1-5 Patients sous antibiotique topique 154
3-1-6 Patients sous cycline 155
3-1-7 Patients sous rythromycine > voir 16-1-11
3-1-8 Patients sous isotrtinone 157
3-1-9 Associations dantiacniques 158
Sommaire
Sommaire
PAGE 4

4 - Diabtologie - endocrinologie
4-1 Patients diabtiques
4-1-1 Des mdicaments modifient la glycmie 160
4-1-2 Patients sous insuline 163
4-1-3 Patients sous metformine 164
4-1-4 Patients sous sulfamide hypoglycmiant 165
4-1-5 Patients sous acarbose ou miglitol 166
4-1-6 Patients sous exnatide ou liraglutide 167
4-1-7 Patients sous glitazone 168
4-1-8 Patients sous rpaglinide 169
4-1-9 Patients sous sitagliptine, vildagliptine,
saxagliptine ou linagliptine 170
4-1-10 Associations dhypoglycmiants 172
4-1-11 Utilisation du glucagon 172
4-2 Patients hypothyrodiens
des hypothyrodies 173
4-2-2 Patients sous lvothyroxine 174
5 - Douleur
5-1 Patients traits par antalgique
non spcifique
5-1-1 De nombreux mdicaments entranent
des douleurs 178
5-1-2 Patients sous paractamol 178
5-1-3 Patients sous AINS, dont laspirine 179
5-1-4 Patients sous opiode 182
5-1-5 Patients sous nfopam 186
5-1-6 Associations dantalgiques 187
6 - Gastro-entrologie-hpatologie
6-1 Patients ayant un reflux gastro-
sophagien
6-1-1 Des mdicaments aggravent le reflux
gastro-sophagien 190
6-1-2 Patients sous antiacide 190
6-1-3 Patients sous inhibiteur de la pompe protons 191
6-1-4 Patients sous antihistaminique H2 193
6-1-5 Patients sous modificateur de la motricit 195
6-2 Patients constips
6-2-1 Des mdicaments provoquent ou
aggravent une constipation 198
6-2-2 Les effets indsirables de lutilisation
des laxatifs et les situations risques 199
6-2-3 Patients sous laxatif de lest 200
6-2-4 Patients sous laxatif osmotique dit sucr
ou sous macrogol 200
6-2-5 Patients sous laxatif lubrifiant 201
6-2-6 Patients sous laxatif stimulant 202
6-2-7 Patients sous laxatif osmotique salin base
de sels de magnsium 203
de phosphate de sodium 204
6-2-9 Patients sous laxatif par voie rectale 204
6-2-10 Patients sous prucalopride 205
6-2-11 Patients sous mthylnaltrexone 205
6-2-12 Associations de laxatifs 206
8 - Gyncologie - contraception
8-1 Patientes sous contraceptif hormonal
8-1-1 lments du mtabolisme des estrognes
et des progestatifs 207
8-1-2 Profil deffets indsirables des estrognes
et des progestatifs 207
8-1-3 Des mdicaments diminuent lefficacit
des contraceptifs hormonaux 207
8-1-4 Les contraceptifs hormonaux antagonistes
de leffet dautres mdicaments 208
8-1-5 Addition deffets indsirables 209
8-1-6 Les contraceptifs hormonaux modifient leffet
dautres mdicaments par interaction dordre
pharmacocintique 210
8-1-7 Drospirnone : risque dhyperkalimie 210
8-2 Patientes mnopauses
8-2-1 Des mdicaments aggravent les symptmes
de la mnopause 211
8-2-2 Patientes sous hormonothrapie substitutive
de la mnopause 211
8-2-3 Patientes sous tibolone 212
8-2-4 Patientes sous phytoestrognes: soja et trfle 212
8-2-5 Patientes sous Cimicifuga 212
8-2-6 Autres 212
10 - Immunodpression
10-1 Patients greffs
10-1-1 Effets indsirables communs
aux immunodpresseurs 214
10-1-2 Interactions communes
aux immunodpresseurs 214
10-1-3 Patients sous ciclosporine ou tacrolimus 215
10-1-4 Patients sous corticode > voir 18-1-3
10-1-5 Patients sous azathioprine 221
10-1-6 Patients sous acide mycophnolique 222
10-1-7 Patients sous basiliximab ou daclizumab 223
10-1-8 Patients sous immunoglobulines
antilymphocytes 224
10-1-9 Patients sous sirolimus ou vrolimus 224
10-1-10 Patients sous blatacept 228
10-1-11 Patients sous muromonab-CD3 230
10-1-12 Associations dimmunodpresseurs
chez les patients greffs 230
PAGE 5
11 - Maladies infectieuses
11-1 Patients infects par le HIV
11-1-1 Des mdicaments aggravent
limmunodficience humaine acquise 232
11-1-2 Profil deffets indsirables communs
aux antirtroviraux 232
11-1-3 Patients sous inhibiteur nuclosidique ou
nuclotidique de la transcriptase inverse 232
11-1-4 Patients sous inhibiteur de la protase du HIV 237
11-1-5 Patients sous inhibiteur non nuclosidique
de la transcriptase inverse 245
11-1-6 Patients sous enfuvirtide 250
11-1-7 Patients sous maraviroc 251
11-1-8 Patients sous raltgravir ou elvitgravir 251
11-1-9 Patients sous cobicistat 252
11-1-10 Associations dantirtroviraux 252
11-2 Patients tuberculeux
11-2-1 Des mdicaments majorent le risque
de tuberculose 254
11-2-2 Patients sous rifampicine 255
11-2-3 Patients sous isoniazide 256
11-2-4 Patients sous pyrazinamide 259
11-2-5 Patients sous thambutol 260
11-2-6 Patients sous rifabutine 261
11-2-7 Patients sous aminoside 262
11-2-8 Patients sous fluoroquinolone 263
11-2-9 Patients sous acide para-aminosalicylique 263
11-2-10 Patients sous cyclosrine 263
11-2-11 Associations dantituberculeux 264
11-5 Patients infects par le virus
de lhpatite C
11-5-1 Des mdicaments aggravent ouexposent
une hpatite C 266
11-5-2 Patients sous interfron alfa (pgyl ou non) 266
11-5-3 Patients sous ribavirine 271
11-5-4 Patients sous bocprvir ou tlaprvir 273
11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie
du paludisme
11-7-1 Patients sous atovaquone 280
11-7-2 Patients sous proguanil 281
11-7-3 Patients sous mfloquine 282
11-7-4 Patients sous chloroquine 286
11-7-5 Patients sous doxycycline 290
11-7-6 Associations des mdicaments
de la prvention du paludisme 290
11-8 Patients atteints de mycose superficielle
des mycoses 292
11-8-2 Patients sous antifongique azol 292
11-8-3 Patients sous ciclopirox 292
11-8-4 Patients sous amorolfine 293
11-8-5 Patients sous sulfure de slnium 293
11-8-6 Patients sous acide undcylnique 293
11-8-7 Patients sous amphotricineB orale 293
11-8-8 Patients sous nystatine 293
11-8-9 Patients sous terbinafine 293
11-8-10 Patients sous grisofulvine 295
11-9 Patients atteints de mycose invasive
des mycoses 298
11-9-2 Patients sous antifongique azol 298
11-9-3 Patients sous amphotricine B injectable 304
11-9-4 Patients sous chinocandine 306
11-9-5 Patients sous flucytosine 307
11-9-6 Association dantifongiques 308
12 - Neurologie
12-1 Patients pileptiques
12-1-1 Des mdicaments abaissent le seuil
de convulsion 310
12-1-2 Certains antipileptiques sont inducteurs
enzymatiques 311
aux antipileptiques 311
12-1-4 Des mdicaments modifient labsorption
digestive des antipileptiques 312
12-1-5 Patients sous carbamazpine 312
12-1-6 Patients sous acide valproque 315
12-1-7 Patients sous phnytone ou fosphnytone 316
12-1-8 Patients sous phnobarbital ou primidone 319
12-1-9 Patients sous lamotrigine 320
12-1-10 Patients sous topiramate ou zonisamide 321
12-1-11 Patients sous gabapentine ou prgabaline 322
12-1-12 Patients sous lvtiractam 322
12-1-13 Patients sous oxcarbazpine ou
eslicarbazpine 323
12-1-14 Patients sous thosuximide 324
12-1-15 Patients sous felbamate 325
12-1-16 Patients sous tiagabine 325
12-1-17 Patients sous vigabatrine 326
12-1-18 Patients sous clonazpam, clobazam ou
diazpam 326
12-1-19 Patients sous stiripentol 326
12-1-20 Patients sous rufinamide 326
12-1-21 Patients sous lacosamide 327
12-1-22 Patients sous rtigabine 327
12-1-24 Associations dantipileptiques 329
Sommaire
Sommaire
PAGE 6

12-2 Patients migraineux
12-2-1 Des mdicaments dclenchent des crises
migraineuses ou entretiennent des cphales 332
12-2-2 Patients sous paractamol> voir 5-1-2
12-2-3 Patients sous aspirine ou autre AINS> voir 5-1-3
12-2-4 Patients sous triptan 332
12-2-5 Patients sous driv vasoconstricteur
de lergot de seigle 334
12-2-6 Patients sous btabloquant> voir 2-1-5
12-2-7 Patients sous acide valproque > voir 12-1-6
12-2-8 Patients sous topiramate > voir 12-1-10
12-2-9 Patients sous flunarizine, oxtorone,
indoramine ou pizotifne 334
12-2-10 Patients sous antimtique > voir 19-1
12-2-11 Associations dantimigraineux 335
12-4 Patients parkinsoniens
12-4-1 Des mdicaments exposent aux troubles
extrapyramidaux 338
12-4-2 Additions deffets sdatifs 339
12-4-3 Patients sous lvodopa 339
12-4-4 Patients sous agoniste dopaminergique 340
12-4-5 Patients sous amantadine 342
12-4-6 Patients sous apomorphine 342
12-4-7 Patients sous entacapone ou tolcapone 342
12-4-8 Patients sous atropinique 343
12-4-9 Patients sous slgiline ou rasagiline 344
12-4-10 Associations dantiparkinsoniens 345
12-5 Patients ayant une maladie dAlzheimer
12-5-1 Des mdicaments aggravent les troubles
cognitifs 347
12-5-2 Patients sous anticholinestrasique 348
12-5-3 Patients sous mmantine 352
12-5-4 Patients sous Ginkgo biloba 353
12-5-5 Patients sous neuroleptique 353
13 - Nutrition - obsit
13-1 Patients obses
13-1-1 Des mdicaments entranent des prises
de poids 356
13-1-2 Patients en cours de traitement amaigrissant 356
13-1-3 Patients sous orlistat 356
13-1-4 Patients sous sibutramine 356
15 - Ophtalmologie
15-1 Patients ayant un glaucome angle ouvert
15-1-1 Des mdicaments augmentent la pression
intraoculaire 359
15-1-2 Patients sous collyre base de btabloquant 359
15-1-3 Patients sous collyre base de latanoprost,
travoprost, bimatoprost ou tafluprost 360
15-1-4 Patients sous collyre base de dorzolamide
ou brinzolamide 360
15-1-5 Patients sous brimonidine 360
15-1-6 Patients sous dipivfrine 360
15-1-7 Patients sous pilocarpine 360
15-1-8 Patients sous actazolamide 360
15-1-9 Patients sous apraclonidine 362
15-2 Patients ayant un angle iridocornen troit
15-2-1 Des mdicaments entranent des crises
de glaucome aigu 363
15-2-2 Patients sous actazolamide 364
15-2-3 Patients sous pilocarpine > voir 12-5 et 15-1
16 - ORL
16-1 Patients ayant une infection ORL courante
16-1-1 Patients sous antalgique non spcifique 367
16-1-2 Patients sous vasoconstricteur
dcongestionnant 367
16-1-4 Patients prenant des antiseptiques locaux 368
16-1-5 Patients prenant des anesthsiques locaux 368
16-1-6 Patients prenant des drivs terpniques 368
16-1-7 Patients sous expectorant mucolytique 368
16-1-8 Patients sous antitussif 368
16-1-9 Patients sous amoxicilline 369
16-1-10 Patients sous pnicilline V 370
16-1-11 Patients sous macrolide 370
16-1-12 Patients sous sulfamthoxazole
+ trimthoprime 374
PAGE 7
18 - Pneumologie
18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques
chroniques
18-1-1 Des mdicaments provoquent
des bronchospasmes 378
18-1-2 Patients sous bta-2 stimulant 378
18-1-3 Patients sous corticode 380
18-1-4 Patients sous bronchodilatateur atropinique 384
18-1-5 Patients sous thophylline ou driv 385
18-1-6 Patients sous cromone 387
18-1-7 Patients sous montlukast 387
18-1-8 Patients sous ktotifne 387
18-1-9 Patients sous omalizumab 387
18-1-10 Patients sous almitrine 387
18-1-11 Patients sous roflumilast 388
18-1-12 Associations de mdicaments
antiasthmatiques 389
18-2 Patients ayant une pneumopathie
bactrienne
des pneumopathies bactriennes 392
18-2-2 Patients sous amoxicilline > voir 16-1-9
18-2-3 Patients sous macrolide > voir 16-1-11
18-2-4 Patients sous cphalosporine 393
18-2-5 Patients sous fluoroquinolone > voir 22-2-2
18-2-6 Patients sous aminoside > voir 22-2-9
18-2-7 Patients sous vancomycine ou ticoplanine 394
18-2-8 Patients sous cycline > voir 3-1-6
18-2-9 Patients sous linzolide 395
19 - Psychiatrie et troubles psychiques
19-1 Patients psychotiques
19-1-1 Des mdicaments induisent ou aggravent
des troubles psychotiques 398
19-1-2 lments du mtabolisme des neuroleptiques 399
19-1-3 Profil deffets indsirables
des neuroleptiques 399
19-1-4 Addition deffets indsirables neuropsychiques 399
19-1-5 Addition deffets indsirables cardiovasculaires 400
19-1-6 Addition de risques de constipation et dilus 402
19-1-7 Addition dautres effets indsirables 403
19-1-8 Antagonisme deffets 404
19-1-9 Quelques interactions dordre
pharmacocintique 405
19-1-10 Associations de neuroleptiques 406
19-2 Patients bipolaires
des manies ou des dpressions 407
19-2-2 Patients sous lithium 408
19-2-3 Patients sous acide valproque ou driv > voir 12-1-6
19-2-4 Patients sous carbamazpine > voir 12-1-5
19-2-5 Patients sous lamotrigine > voir 12-1-9
19-3 Patients dprims
19-3-1 Des mdicaments exposent aux dpressions
ou aux ides suicidaires 414
19-3-2 Addition deffets srotoninergiques :
syndrome srotoninergique 414
19-3-3 Addition deffets sdatifs 415
19-3-4 Patients sous antidpresseur imipraminique 415
19-3-5 Patients sous antidpresseur inhibiteur dit
slectif de la recapture de la srotonine (IRS) 418
19-3-6 Patients sous venlafaxine 421
19-3-7 Patients sous milnacipran 421
19-3-8 Patients sous duloxtine > voir 22-1-3
19-3-9 Patients sous miansrine ou mirtazapine 422
19-3-10 Patients sous tianeptine 422
19-3-11 Patients sous antidpresseur IMAO 423
19-3-12 Patients sous millepertuis 424
19-3-13 Patients sous agomlatine 425
19-3-14 Associations et successions
dantidpresseurs 425
19-4 Patients insomniaques
19-4-1 Des mdicaments gnent le sommeil 427
19-4-2 Patients sous benzodiazpine ou apparent 428
19-4-3 Patients sous antihistaminique H1 > voir 24-1-2
19-4-4 Patients sous mlatonine ou ramelton 430
19-4-5 Patients sous mprobamate 430
19-4-6 Patients sous barbiturique > voir 12-1-8
19-5 Patients en cours de sevrage tabagique
19-5-1 Patients encore tabagiques 431
19-5-2 Patients sous nicotine 432
19-5-3 Patients sous varnicline 432
19-5-4 Patients sous bupropione 434
19-6 Patients anxieux
19-6-1 Des mdicaments entranent des manifestations
danxit 438
19-6-2 Patients sous benzodiazpine > voir 19-4-2
19-6-3 Patients sous buspirone 438
19-6-4 Patients sous antidpresseur > voir 19-3
19-6-5 Patients sous antipileptique > voir 12-1-11
19-6-6 Patients sous btabloquant > voir 2-1-5
19-6-7 Patients sous neuroleptique > voir 19-1
19-6-8 Patients sous antihistaminique H1 > voir 24-1-2
19-6-9 Patients sous mprobamate > voir 19-4-5
19-6-10 Patients sous tifoxine ou captodiame 441
Sommaire
Sommaire
PAGE 8

19-7 Personnes qui consomment de lalcool
et patients alcoolodpendants
19-7-1 Personnes qui consomment de lalcool 444
19-7-2 Patients en cours de sevrage alcoolique 450
19-7-3 Patients sous acamprosate 453
19-7-4 Patients sous naltrexone 453
19-7-5 Patients sous disulfirame 455
19-7-6 Patients sous topiramate 458
19-7-7 Patients sous baclofne 459
20 - Rhumatologie
20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatode
20-1-1 Des mdicaments entranent des exacerbations
de polyarthrite rhumatode 462
20-1-2 Patients sous paractamol > voir 5-1-2
20-1-3 Patients sous AINS > voir 5-1-3
20-1-4 Patients sous mthotrexate 462
20-1-5 Patients sous anti-TNF alpha 466
20-1-6 Patients sous anakinra 468
20-1-7 Patients sous lflunomide 469
20-1-8 Patients sous hydroxychloroquine 471
20-1-9 Patients sous sulfasalazine, msalazine
ou olsalazine 473
20-1-10 Patients sous abatacept 473
20-1-11 Patients sous rituximab 474
20-1-12 Patients sous tocilizumab 475
20-1-13 Patients sous ciclosporine > voir 10-1-3
20-1-14 Patients sous azathioprine > voir 10-1-5
20-1-15 Patients sous cyclophosphamide > voir 1-2-2
20-1-16 Patients sous pnicillamine ou tiopronine 475
20-1-17 Patients sous sels dor 476
20-1-18 Associations de traitements
antirhumatismaux 476
20-2 Patients ayant une ostoporose
20-2-1 Des mdicaments entranent une ostoporose
ou des fractures 479
20-2-2 Patients sous vitamine D 479
20-2-3 Patients sous calcium 480
20-2-4 Patients sous diphosphonate 481
20-2-5 Patientes sous raloxifne, bazdoxifne
ou lasofoxifne 483
20-2-6 Patients sous triparatide ou hormone
parathyrodienne recombinante 484
20-2-7 Patients sous strontium 486
de la mnopause 488
20-2-9 Patients sous calcitonine 488
20-2-10 Patients sous dnosumab 488
20-3 Patients goutteux
une hyperuricmie 492
20-3-2 Patients sous AINS > voir 5-1-3
20-3-3 Patients sous colchicine 492
20-3-5 Patients sous allopurinol 495
20-3- 6 Patients sous fbuxostat 496
20-3-7 Patients sous probncide 497
20-3-8 Patients sous rasburicase 498
22 - Uronphrologie
22-1 Patients ayant une incontinence durine
les incontinences durine 499
22-1-2 Patients sous mdicament atropinique 500
22-1-3 Patients sous duloxtine 501
22-2 Patients ayant une infection urinaire
22-2-1 Des mdicaments exposent aux cystites non
infectieuses ou aux infections urinaires 504
22-2-2 Patients sous fluoroquinolone 504
+ trimthoprime> voir 16-1-12
22-2-4 Patients sous sulfamthizol 507
22-2-5 Patients sous fosfomycine 507
22-2-6 Patients sous nitrofurantone 507
22-2-7 Patients sous acide pipmidique ou flumquine 509
22-2-8 Patients sous btalactamine > voir 16-1-9 et 18-2-3
22-2-9 Patients sous gentamicine ou autre aminoside 509
22-2-10 Patients sous jus de cranberry 510
22-3 Patients ayant une nursie nocturne
des nursies nocturnes 511
22-3-2 Patients sous desmopressine 511
22-3-3 Patients sous antidpresseur imipraminique
> voir 19-3-4
22-4 Patients gns par une hypertrophie
bnigne de la prostate
22-4-1 Des mdicaments aggravent les troubles causs
par une hypertrophie bnigne de la prostate 513
22-4-2 Patients sous alpha-1 bloquant 514
22-4-3 Patients sous inhibiteur de
la 5-alpha-rductase 515
22-4-4 Patients sous extraits de Pygeum africanum
ou de Serenoa repens 516
22-4-5 Associations de mdicaments de lhypertrophie
bnigne de la prostate 516
PAGE 9
Sommaire
22-5 Patients ayant une insuffisance
de la fonction rectile
22-5-1 Des mdicaments entranent des insuffisances
de la fonction rectile 518
22-5-2 Addition de risques drection prolonge
ou de priapisme 519
22-5-3 Patients sous vasodilatateurs inhibiteurs
de la phosphodiestrase de type 5 519
22-5-4 Patients sous alprostadil 522
22-5-5 Patients sous yohimbine 523
24 - Autres situations
24-1 Patients allergiques
24-1-1 Des mdicaments augmentent
les ractions allergiques 526
24-1-3 Patients sous cromoglicate de sodium 531
24-1-5 Dsensibilisation par extraits allergniques 532
24-1-6 Patients sous adrnaline 532
Fiches
Biologie
B1 Hyperuricmies mdicamenteuses en bref 533
B2 Hyperkalimies mdicamenteuses en bref 533
B3 Hypokalimies mdicamenteuses en bref 534
B4 Hyponatrmies mdicamenteuses en bref 535
B5 Hypercalcmies mdicamenteuses en bref 536
B6 Anmies mdicamenteuses en bref 537
Effets indsirables
E2a Insuffisances cardiaques mdicamenteuses
en bref 539
E2b Angors mdicamenteux en bref 541
E2c Thromboses et embolies mdicamenteuses
en bref 543
E2d Torsades de pointes mdicamenteuses
en bref 544
E2e Bradycardies mdicamenteuses en bref 545
E3a Photosensibilisations mdicamenteuses
en bref 546
E6a Hpatites aigus mdicamenteuses en bref 547
E12a Mdicaments qui abaissent le seuil
de convulsion en bref 548
E12b Neuropathies mdicamenteuses en bref 549
E12c Crampes musculaires mdicamenteuses
en bref 550
E12d Rhabdomyolyses mdicamenteuses en bref 551
E18a Pneumopathies interstitielles
mdicamenteuses en bref 552
E22a Rtentions durine mdicamenteuses en bref 553
Mcanismes
M1 Le syndrome atropinique en bref 554
M2 Les sympathomimtiques en bref 555
M3 Le syndrome srotoninergique en bref 557
Pharmacocintique
P1 Le cytochrome P450 en bref 558
P1a Inhibiteurs et substrats de CYP 3A4 559
P1b Inhibiteurs et substrats de CYP 2D6 560
P1c Inhibiteurs et substrats de CYP 1A2 561
P1d Inhibiteurs et substrats de CYP 2C9 561
P1e Inhibiteurs et substrats de CYP 2C19 562
P1f Inhibiteurs et substrats de CYP 2C8 562
P1g Inhibiteurs et substrats de CYP 2B6 563
P1h Inhibiteurs et substrats de CYP 2E1 563
P1i Inhibiteurs et substrats de CYP 3A5 564
P2 Les inducteurs enzymatiques en bref 565
P3 Fixation de substances et formation
de complexes en bref 566
P4 Rein et mdicaments en bref 567
P5 La glycoprotine P en bref 568
P6 Des systmes de transport danions
ou de cations organiques en bref 570
P7 Glucuroconjugaison des mdicaments en bref 571
Index des DCI 572
Il faut laisser lexprience sa libert : cest
la tenir captive que de nen montrer que le ct
qui prouve, et que den voiler le ct qui contredit.
Denis Diderot
Chapitres prvus pour les futures
ditions
Divers domaines de la thrapeutique ne sont pas
tudis spcifiquement dans cette dition 2014.
De nouveaux chapitres et sections seront progressi -
vement ajouts au fil des futures ditions, tels que :
4-3 Patients hyperthyrodiens
7 Griatrie
9 Hmatologie
14 Odontostomatologie
21 Urgences
23 Toxicologie, Soins aux toxicomanes
Cependant, certains groupes de mdicaments tudis
dans ldition 2014 sont communs plusieurs
domaines : lindex des dnominations communes inter-
nationales (DCI) plac en fin douvrage (pages 572-
576) permet de trouver le chapitre ou la section o ils
sont dj dtaills.
C
e Guide Interactions mdica-
menteuses- Comprendre et dci-
der de Prescrire vise rpondre
deux besoins exprims rgulirement
par les abonns Prescrire :
comprendre les mcanismes qui sous-
tendent les interactions mdicamen-
teuses, de faon adopter une
dmarche et des attitudes appropries
en pratique quotidienne ;
disposer dun aide-mmoire opra-
tionnel listant lessentiel de ce quil est
ncessaire de savoir pour faire face aux
situations dlicates, sans sencombrer
la mmoire par des numrations fas-
tidieuses.
Comme tous les travaux mis en
uvre par la Rdaction de Prescrire,
ce Guide a t ralis grce une pr-
paration collective soigneuse, prolon-
ge, trs do cumente.
Il fait lobjet de mises jour annuelles
mthodiques, et donc damliorations
permanentes.
Priorit ce qui est utile
pour soi gner correctement
La liste des interactions mdicamenteuses
retenues a t volontairement limite aux
interactions qui ont un impact clinique tan-
gible, avr ou vraisemblable, compte tenu
des donnes disponibles et des incertitudes
qui les entourent. Nous navons pas retenu
les diverses interactions mdicamenteuses
consquence purement pharmacocin-
tique, sans impact clinique prvisible.
Nous abordons aussi quelques cas fla-
grants dides fausses qui perdurent
parfois: par exemple, en ralit, associer
un anti-inflammatoire non strodien (AINS)
avec un dispositif intra-utrin (strilet) ne
diminue pas lefficacit contraceptive.
Le patient au centre
des proccupations
Le patient, ses caractristiques, le(les)
trouble(s) pour lequel(lesquels) il est trait,
sont au centre de la dmarche globale de
prvention des effets indsi rables par inter-
actions mdicamenteuses.
Et de ce fait, les principaux chapitres
abordent les interactions par types de
patients atteints de telle ou telle affection
(pages 20 532).
Trois brefs chapitres initiaux prsentent
des concepts et des principes de base
(pages 10 19), et dautre part des fiches
apportent des lments explicatifs com-
muns diverses interactions (pages 533
571).
Une prsentation
standardise des chapitres
Face un patient en particulier, la
dmarche interactions exige un raison-
nement en plusieurs tapes avant dajouter,
ou dter, un mdicament ceux que le
patient prend dj, sur pres cription ou en
automdication, ou avant dexaminer une
ordonnance au moment de la dispensation.
Chaque chapitre est donc structur de
manire identique, de faon faciliter cette
dmarche.
Lintroduction prsente schmatiquement
les problmes qui se posent : le type de
patients concerns ; le retentissement de
laffection ; les mdicaments habituellement
utiliss dans le traitement, en mettant en
avant ceux dont la balance bnfices-
risques est la plus favorable.
Sont ensuite exposs les mdicaments
qui interagissent avec laffection elle-mme,
et influencent le traitement mme en lab-
sence dinteraction avec un autre mdica-
ment. Cet aspect du problme est un l-
ment important de ladaptation du
traitement.
Les lments dterminants
pour comprendreet prvoir
Chaque groupe de mdicaments con-
cerns est ensuite tudi. Sont exposs
dabord les lments qui permettent de
comprendre et danticiper les risques din-
teractions, car les consquences cliniques
des interactions dcoulent toujours soit
dune diminution ou dune augmentation
de lactivit thrapeutique du ou des
mdicaments considrs, soit dune addi-
tion deffets indsirables.
lments-cls
du mtabolisme
prendre en compte
Pour permettre de prvoir les principaux
risques dinteraction dordre pharmacocin-
tique, une premire section mentionne
dabord les lments-cls du mtabolisme
connu du mdicament consi dr.
Elle mentionne ensuite, le cas chant,
les effets du mdicament consi dr sur les
systmes enzymatiques ou de transport
impliquant dautres mdicaments.
Profil deffets
indsirables
Une deuxime section rsume
le profil deffets indsirables du mdicament
pour prvoir les risques dinteraction
pharmacodynami que, par exemple les addi-
tions deffets indsi rables, et les cons -
quences cliniques des interactions.
Priorit aux interactions
les plus importantes
Les interactions prsentes sont classes
selon le mcanisme, dans la mesure o il
est connu. Les paragraphes senchanent
dans un ordre adapt chaque mdica-
ment, de faon mettre en avant les inter-
actions aux effets les plus importants. Exem-
ple : addition deffets indsirables ; puis
diminution ou augmentation de leffet du
mdicament associ ; puis diverses inter-
actions dordre pharmacocintique.
Pour chaque affection, les mdicaments
sont prsents de prfrence dans un ordre
de pertinence clinique, en commenant
par les mdicaments dont le rle est impor-
tant, le mieux prouv, et en terminant par
les mdicaments ayant un rle secondaire
voire non tay dans laffection.
Puis sont exposs les risques lis des
associations de mdicaments couramment
ralises pour traiter laffection considre :
par exemple, les associations de mdica-
ments du diabte sucr, ou de lasthme.
Pour exprimer les mesures prendre, ont
t pris en compte le bnfice clinique de
ces associations, et le stade de laffection
auquel il est justifi de raliser ces associa-
tions; les associations qui nont pas de raison
dtre, ainsi que les associations qui exposent
des risques majeurs, sont signales.
Interactions mdicamenteuses 2014 :
le mode demploi
Mode demploi
PAGE 10

PAGE 11
Mode demploi
Rfrences solides,
mais non affiches
Ce Guide est une synthse concise. Pour
faciliter la lecture, nous avons choisi de ne
pas faire figurer prcisment les rfrences
de chaque assertion. Mais les assertions
sont tires de Prescrire (jusquau
numro357), du Martindale, ou du Stock-
ley consults via internet (lire ci-contre).
Ces sources permettent de retrouver les
donnes primaires, via leurs index, et de
sy reporter.
Tout en DCI
La dnomination commune internationale
(DCI) est la seule utilise ; les noms com-
merciaux ne fi gurent pas. Les abonns
peuvent retrouver les noms commerciaux
dans Prescrire ou dans des catalogues
appropris, par exemple pour la France,
dans la section bleue du dbut du Diction -
naire Vidal (a).
Les mdicaments retenus sont princi-
palement ceux commercialiss en France
mi-2013, ou dont larrive sur ce march
est annonce. Certains mdicaments non
commercia liss en France sont cits sils
sont utiliss dans des pays voisins. Des
mdicaments qui ne sont plus commer-
cialiss en France restent cits pour
mmoire, dautant quils sont parfois encore
commercialiss ailleurs.
Mesure prendre,
au cas par cas
Face une possible interaction, il y a
peu de certitudes. Les donnes dvaluation
clinique comparative sont quasi absentes.
Les mesures prendre dpendent du bn-
fice prvisible de lassociation mdica-
menteuse envisage, du niveau de risque
deffets indsirables encouru (gravit,
frquence), et de facteurs lis au patient
ou son entourage. Certains risques sont
acceptables, si le patient, son entourage,
les soignants sont en mesure dassurer une
surveillance efficace, de dceler les premiers
signes cli niques ou paracliniques, et dagir
en consquence. Ce nest pas toujours le
cas, et cet lment doit tre pris en compte.
Cest chaque soignant quil revient de
concevoir les mesures prendre, cas par
cas, avec les patients et en tenant compte
de lincertitude qui entoure lampleur de la
plupart des interactions.
Dans un certain nombre de situations,
la Rdaction a nanmoins exprim des
conseils, sous la forme de Mesure pren-
dre, conus comme des propositions po -
sitives, et pas seulement comme des mes-
sages dvitement ou des interdictions.
Les composantes de ces mesures sont
en fait peu nombreuses :
linformation du patient relative aux pro -
blmesposs ;
la surveillance clinique ou paraclinique
mettre en place, en particulier en cas de
dsquilibre par arrt dune association
quilibre;
le choix dun autre mdicament, en tenant
compte non seulement du moindre risque
dinteractions, mais aussi de la balance
bnfices-risques du mdicament dans laf-
fection traite.
Ces Mesures prendre proposes par
la Rdaction sont exposes divers niveaux
des chapitres : soit globalement, pour un
type dinteraction ou une classe pharma-
cologique ; soit ponctuellement, pour une
interaction prcise entre deux mdicaments.
Peu de rptitions au sein
de chaque chapitre
Ce guide est conu pour faire face aux
difficults rencontres chez des patients
souvent soigns en pratique courante.
Chaque chapitre est en outre conu pour
permettre une lecture continue. Mais pour
viter un trop grand nombre de rptitions,
des renvois signalent les entres pour les
mdicaments ou groupes de mdicaments
utiliss aussi dans dautres affections et
dtaills dans un autre chapitre.
Dautres renvois concernent des
consquences cliniques communes de
nombreux mdicaments (tels que les
hypokalimies, les hyperkalimies, les
hyponatrmies, le syndrome atropinique,
etc.), et conduisent aux fiches qui figurent
en fin de Guide, pages 533 571. Seules
les listes des mdicaments en cause sont
ventuellement rappeles, titre daide-
mmoire.
Exploiter le sommaire gnral
et lindex des DCI
Plusieurs situations cliniques nont pas
encore t traites dans cette dition2014:
ainsi par exemple, vous ny trouverez pas
de chapitre Griatrie. Cependant, les
mdicaments de la maladie dAlzheimer
sont tudis dans un chapitre spcifique
(12-5), les mdicaments de lostoporose
sont tudis dans le chapitre 20-2, etc. La
lecture du Sommaire gnral permet ainsi
de situer des groupes de mdicaments qui
sont utiliss dans plusieurs domaines
thrapeutiques.
Un index des DCI, plac en toute fin
douvrage (pages 572 576), permet de
trouver la principale section du Guide o
est tudie chaque substance.
Amliorer les ditions
annuelles suivantes
Chaque interaction signale dans cette
dition sera rexamine dans le cadre de
la prparation des ditions ultrieures. Nous
remercions donc lavance les utilisateurs
qui signaleront les manques et les imper-
fections de cette dition 2014.
Bonne tude et bons soins.
Prescrire
a- Pour la Belgique, le site internet du Centre belge
dinformation pharmacothrapeutique www.cbip.be
permet de connatre un grand nombre de noms commer -
ciaux partir des DCI. Pour la Suisse, il en est de mme
avec le site du Compendium suisse des mdicaments, en
particulier ladresse www.compendium.ch/search/fr
pour les DCI en franais.
D
epuis de nombreuses annes, la Rdac-
tion de Prescrire effectue en permanence
une veille documentaire dans le domaine
des effets indsirables lis aux interactions
mdicamenteuses. De nombreuses informa-
tions ponctuelles et des synthses sont
publies sur ces sujets dans Prescrire (a).
Le Martindale - The complete drug refe-
rence, ouvrage britannique en anglais, est
une autre source documentaire remarquable
dans le domaine de la pharmacologie cli-
nique (b). Parmi les multiples informations
runies dans cet ouvrage exceptionnel, on
trouve lessentiel des effets indsirables des
mdicaments, y compris par interactions
mdicamenteuses. Une version lectronique
mthodi quement mise jour plusieurs fois par
an est disponible sur le site www.medicines
complete.com (accs payant).
Le Stockley, ouvrage britannique en
anglais, est aussi une source de rfrence
dans le domaine des interactions mdica-
menteuses. Linformation que dlivre cet
ouvrage est pondre, taye par des rf-
rences prcises. Une version lectronique
mise jour plusieurs fois par an est disponible
sur le site www.medicinescomplete.com
(accs payant).
Pour raliser Interactions mdicamen-
teuses - Comprendre et dcider, la Rdaction
de Prescrire sappuie principalement sur ces
3 sources documentaires majeures(c). Cette
mthode permet deffectuer de nombreux
recoupements entre ces sources, et dautres
bases de donnes ne citant pas les rfrences
les tayant : le Thsaurus des interactions
mdicamenteuses mis en ligne par lAgence
franaise du mdicament (ansm.sante.fr), et
le British National Formulary, disponible sur
le site www.medicinescomplete.com (accs
payant).
Prescrire
a- Les abonns intresss par ces textes peuvent les
retrouver sur le site www.prescrire.org (et dans la
Bibliothque lectronique Prescrire).
b- La 34
e
dition a t prsente en dtail dans le
n259 de Prescrire, pages229-230.
c- Dans quelques rares cas, nous avons prcis certains
points partir des rsums des caractristiques des
mdicaments.
Sources documentaires
O
n parle dinteraction mdica-
menteuse quand ladminis -
tration simultane de deux
mdi caments, ou plus, conduit
potentialiser ou opposer les effets
dsirs ou indsi rables dau moins un
de ces mdicaments.
Certaines interactions mdica-
menteuses ont des consquences cli -
niques graves. Dautres nont que des
effets anodins.
En vue dadopter des attitudes pra-
tiques simples qui minimisent le risque
dinteractions dltres, quelques don-
nes de base mritent dtre connues.
Nous nabordons pas ici, ni dans le
reste du Guide, les associations qui
renforcent leffet positif global. Cet
effet peut tre renforc par une inter-
action dordre pharmacocintique.
Cest par exemple ce qui est recherch
lorsque lon associe de faibles doses
de ritonavir avec un autre inhibiteur
de la protase du HIV. Le ritonavir
inhibe le mtabolisme et augmente la
biodisponibilit de la substance asso-
cie, do un effet antirtroviral accru.
Leffet thrapeutique peut aussi tre
renforc par une interaction dordre
pharmacodynamique. Cest ce qui se
passe quand on associe inhibiteur de
la transcriptase inverse du HIV et
inhibiteur de la protase du HIV, le
traitement visant inhiber deux
enzymes diffrentes du virus.
Deux mcanismes
dinteraction
Les interactions mdicamenteuses
relvent de deux mcanismes: lun phar-
macodynamique, lautre pharmacocintique.
Interaction pharmacodynamique :
effets divergents ou additions deffets
convergents. Les interactions dordre phar-
macodynamique sont plus ou moins com-
munes aux substances dun mme groupe
thrapeutique. Elles concernent des
mdicaments ayant des proprits phar-
macodynamiques ou des effets indsirables
communs, complmentaires ou antago-
nistes vis--vis dun mme systme phy -
siologique.
Ces interactions sont relativement prvi -
sibles en fonction des connaissances des
principaux effets des mdicaments. Il sagit
par exemple:
de laddition deffets indsirables
atropiniques ;
de laddition deffets bradycardisants
communs de nombreux mdicaments
(antiarythmiques, btabloquants, digi-
taliques, inhibiteurs de la cholinestrase,
etc.), majorant la possibilit de torsades
de pointes quand il existe un autre facteur
de risque, notamment une hypokalimie;
de laugmentation du risque hmorra -
gique en cas de prise conjointe de plusieurs
mdicaments qui ont des actions diffrentes
mais additives sur la coagulation;
de laddition des effets indsirables mus-
culaires des statines et des fibrates;
de lantagonisme daction des antihyper-
tenseurs et des anti-inflammatoires non
strodiens (AINS) sur la pression artrielle;
etc.
Interaction pharmacocintique: per-
turbation du devenir de certains mdica-
ments. Les diverses tapes du devenir
dun mdicament dans lorga nisme dun
patient dpendent des capa cits du patient
dabsorption, de distribution, de mtabo-
lisme (hpatique et autre), dli mination
rnale, etc.
Ces capacits sont trs variables dune
personne lautre, notamment selon
lquipement enzymatique et selon lge.
Certains patients se trouvent ainsi plus
exposs que dautres.
Les interactions dordre pharmacocin-
tique dpendent des caractristiques
physicochimiques propres chaque sub-
stance mdicamenteuse. On ne peut pas
les gnraliser dune substance une autre
lintrieur dun mme groupe pharmaco -
thrapeutique.
Elles peuvent survenir toutes les tapes
du devenir du mdicament dans lorga -
nisme.
Absorption perturbe. Les
interactions dordre pharmaco -
cintique concernant labsorp-
tion conduisent parfois une
modification de la bio -
disponibilit dun mdicament, soit par
modi fication de la vitesse dab sorption, soit
par mo dification de la quantit totale
absorbe.
Certains mdicaments inuencent lab-
sorption dautres mdicaments. Certains
entranent la formation de complexes moins
solubles (chlation du mdicament) ; cer-
tains perturbent le transit ; les inhibiteurs
de la glycoprotine P augmentent l'absorp-
tion intestinale des substrats de ce trans-
porteur ; les inhibiteurs des transporteurs
d'anions organiques (OAT ou OATP) dimi-
nuent l'absorption intestinale des substrats
de ces transporteurs, ce qui entrane des
consquences cliniques surtout avec les
substrats qui sont peu mtaboliss dans
l'organisme.
Distribution perturbe. Une
substance mdica menteuse
circule dans le sang sous deux
formes : une forme lie aux
protines plasmatiques, inac-
tive, et une forme libre, dissoute dans le
plasma, seule active. Par comptition, cer-
tains m dicaments peuvent dplacer
dautres mdicaments de leur liaison aux
protines plasmatiques, augmentant ainsi
la quantit de leur forme libre, et donc leur
acti vit. Mais dautres phnomnes (aug-
mentation du mtabolisme ou de llimina-
tion) compensent souvent leffet du dplace-
ment de la liaison protique, qui dautre
part est attnu en cas de grand volume
de distribution.
En pratique, les mdicaments dont une
modification de la liaison aux protines
plasmatiques a un effet clinique tangible
sont trs peu nombreux.
Une dmarche pour viter les effets indsirables
par interactions mdicamenteuses
Dmarche
PAGE 12

Mtabolisme perturb :
inducteurs et inhibiteurs
enzymatiques. Des inter -
actions dordre pharmaco -
cintique peuvent intervenir
entre mdicaments mtaboliss par les
mmes systmes enzymatiques. En cas
de comptition mtabolique entre deux
mdicaments, il existe un risque daccu-
mulation de lun ou des deux mdicaments,
avec apparition de signes de surdose.
Certains mdicaments ou certaines sub-
stances sont inhibiteurs enzymatiques.
Ils freinent le mtabolisme dautres mdica-
ments, ce qui entrane une accumulation
de ces mdicaments, et augmente le risque
deffets indsirables lis la dose.
Mais quand le mdicament pharmaco-
logiquement actif est un mtabolite, les
inhibiteurs freinent la formation de ce mta-
bolite actif : lefcacit diminue.
Les inhibiteurs enzymatiques sont
souvent spcifiques dune ou plusieurs
enzymes ou isoenzymes, dont ils
dimi nuent lactivit. En prsence dun inhi-
biteur enzymatique, un mdicament suit
parfois une ou des voie(s) de mtabolisation
jusque-l secondai re(s) ; on parle de voie(s)
de compensation.
+Lire la che P1 Le cytochrome P450 en
bref.
Certains mdicaments sont inducteurs
enzymatiques. Ils acclrent le mta -
bolisme dautres mdicaments, et dimi -
nuent de ce fait leurs effets. Mais quand le
mtabolite est la forme pharmacologique-
ment active du mdicament, ou est toxique,
les inducteurs augmentent les effets ind-
sirables lis la dose du mdicament sen-
sible leffet des inducteurs.
Le plus souvent, les inducteurs enzyma-
tiques ne sont pas spcifiques dune isoen-
zyme, mais activent de trs nombreux sys-
tmes enzymatiques.
+Lire la che P2 Les inducteurs enzyma-
tiques en bref.
Transports cellulaires per-
turbs. La glycoprotine P est
de plus en plus souvent
implique dans le mca nisme
dinteractions mdicamenteu -
ses. Cette glycoprotine joue un rle de
pompe, situe dans les membranes cel-
lulaires, qui expulse certains mdicaments
vers lextrieur de la cellule et, en particulier,
diminue leur absorption intestinale. Les
pompes de ce type sont encore relative-
ment mal connues.
+Lire la che P5 La glycoprotine P en
bref.
Des systmes de transport des anions
ou des cations organiques (nomms en
abrg OAT, OATP, OCT) sont aussi impli-
qus dans des interactions mdicamen-
teuses ; ils facilitent lentre du mdicament
dans la cellule : par exemple, au niveau
intestinal, ils facilitent labsorption ; au niveau
rnal, ils facilitent llimination urinaire.
Ce mcanisme explique probablement
certaines des interactions dordre pharmaco -
cintique observes, dont aucun mca -
nisme na t mis en vidence jusque-l.
Rduction de llimination
rnale. Des interactions dor-
dre pharmacocintique peu-
vent intervenir lors des deux
tapes de llimination rnale:
la filtration glomrulaire, et surtout lexcrtion
tubulaire active.
+Lire la che P4 Rein et mdicaments
en bref.
Au niveau tubulaire rnal, des protines
de transport (OAT, OATP, OCT) favorisent
lexcrtion du mdicament dans la lumire
tubulaire, permettant son limination uri-
naire. Elles sont sources dinteractions
mdicamenteuses, notamment par com-
ptition entre substrats.
Connatre les mdicaments
et les situations risques
deffets indsirables par
interactions
De nombreuses interactions potentielles
sont dcrites partir dtudes in vitro, mais
seules quelques-unes dentre elles com-
portent des consquences cli niques tangi-
bles, indsirables, tablies par des obser-
vations de patients.
Retenir par cur des listes alphabtiques
dinter actions mdicamenteuses, mme
rduites aux interactions mdi camen teuses
cliniquement significatives et classes selon
le niveau de risque, est quasi impossible
sans risque derreur, en particulier en situ-
ation de soins.
Il vaut mieux avoir lesprit alert dans
les circonstances risques accrus deffets
indsirables par interactions : face une
situation clinique risques; lors de la pres -
cription ou de la dispensation de mdica-
ments risques.
Des groupes pharmacothrapeutiques
risques deffets indsirables par inter-
actions. Dans certains groupes pharmaco -
thrapeutiques, la plupart des substances
exposent des effets indsi rables par inter-
actions.
Ce sont notamment : les anti-
aryth miques, les anticoagulants, les anti -
pileptiques, les antirtroviraux, les anti-
dpresseurs, les sulfamides hypoglyc -
miants, les btabloquants, les digitaliques,
les sympathomimtiques, les drivs vaso-
constricteurs de lergot de seigle, les trip-
tans, les anti-inflammatoires non strodiens
(AINS), les hypolipidmiants, les anti-
fongiques azols, les antituberculeux, les
immuno dpresseurs, etc.
Les risques spcifiques
de certains mdicaments
isols. lintrieur dun
groupe thrapeutique nappar-
tenant pas la liste des
groupes risques, certaines substances
peuvent exposer un risque particulier
deffets indsirables par interactions.
Le mdicament risques, quon serait
susceptible de prescrire, peut souvent tre
remplac par un autre mdicament, qui -
valent mais avec un risque moindre dinter -
actions. Par exemple, parmi les antibiotiques
macrolides, le risque dinteractions dordre
pharmacocintique est moindre avec la
spiramycine.
En pratique de dispensation, le pharma-
cien nest pas lorigine du choix de la
substance dlivrer. Il a par contre intrt
dvelopper sa propre formation profes-
sionnelle et sa vigilance, ainsi que celles
de toute son quipe, pour reprer les
risques importants dans le but daler ter
le(s) prescripteur(s) et le patient(a).
Connatre les situations
risques. Au-del des mdica-
ments risques qui carac -
trisent des situations clini -
ques exposant des effets
indsirables par interactions mdica-
menteuses (pilepsie, migraine, tubercu-
lose, etc.), il existe des circonstances de
prescription ou de dispensation au cours
desquelles les risques augmentent.
Polymdicamentation. La
polymdicamentation est la
situation risque la plus vi-
dente: le risque dinteractions
augmente de manire rapide
avec le nombre de substances consom-
mes.
Pour le soignant, la lutte contre la
polymdicamentation passe par la hirar-
chisation des objectifs thrapeutiques (en
sachant quil est parfois illusoire, voire dan-
gereux, de chercher tout traiter en mme
temps), puis par une rvaluation rgulire
de la balance bnfices-risques de la pour-
suite de chaque mdicament de lordon-
nance. Lorsque lobjectif thrapeutique est
atteint, et quil peut tre maintenu sans
laide du (ou des) mdicament(s), il est
inutile dexposer plus longtemps le patient
aux effets indsirables, y compris par inter-
actions.
lofficine, la lutte contre la polymdica-
mentation passe par linformation des
patients en matire dautomdication, par
un usage rationnel des mdicaments dits
de conseil, et par la vrification de lensem-
ble des ordonnances en cours, manant
de diffrents prescripteurs pour un mme
patient.
PAGE 13
Dmarche
a- Dans le cas de mdicaments impliqus dans de
nombreuses interactions, un moyen simple et utile, en
plus ou la place des dispositifs informatiques, consiste
les reprer par une technique de rangement adapte
(du type pastille de couleur sur le rayon par exemple).
Patients gs. Les poly-
pathologies frquentes chez
les patients gs motivent sou-
vent la prescription conjointe
de plusieurs mdicaments. Les
principales tapes du devenir des mdica-
ments dans lorganisme sont souvent modi -
fies en raison du vieillissement. Les
patients gs sont ainsi souvent atteints
dune insuffisance rnale patente ou latente,
valuer, surveiller rgulirement, et
prendre en compte (b).
La sensibilit aux effets indsirables des
mdicaments augmente souvent avec lge,
notamment les effets indsi rables neuro -
psychiques.
La moins grande souplesse des mca -
nismes physiologiques de compensation
rend en outre plus graves les consquences
dun effet indsirable considr comme
bnin chez des adultes jeunes: par exem-
ple, chez les patients gs, une
simple hypotension orthostatique peut
entraner une chute, elle-mme lorigine
dune fracture.
Insuffisance rnale, insuf -
fisance hpatique. Toutes les
affections susceptibles de
modifier les paramtres phar-
macocintiques des mdica-
ments administrs augmentent les risques
deffets indsirables lis des interactions
mdicamenteuses.
Cest le cas de linsuffisance rnale et
de linsuffisance hpatique.
Gare aux aides la dcision
Lintrt bien pens des patients est que
la prescription et la dispensation des
mdicaments risques deffets indsi rables
par interactions, ou plus gnralement la
prescription et la dispensation des mdica-
ments dans des situations risques, soient
peu frquentes, et quelles saccompagnent
en tous cas dune grande vigilance collec-
tive.
Se mfier des livres et des
bases de donnes non
jour et inexactes. Les livres
concernant les interactions
mdicamenteuses et rdigs
en franais sont rares. Les bases de don-
nes informatises fournies sous forme de
logiciels ou accessibles par internet sont
plus nombreuses. Leurs performances sont
ingales.
Aucune procdure de validation avant
diffusion de ces instruments nest obli -
gatoire. Lutilisateur est rduit explorer,
tester et choisir loutil qui lui convient le
mieux ; et le tester rgulirement en
matire de mise jour.
Lentretien thrapeutique est
indispensable. viter les
effets indsirables par inter-
actions mdica men teuses doit
tre lune des proccupations
quand on constitue son propre rpertoire
de mdicaments, rgulirement mis jour.
En limitant volontairement ses pres -
criptions quelques dizaines de mdica-
ments couvrant lensemble des troubles
rencontrs dans lexercice quotidien, il est
possible de bien connatre ceux que lon
prescrit, ainsi que leurs risques dinter -
actions.
Le problme devient plus compliqu ds
que les patients sont suivis simultanment
par plusieurs mdecins. Il lest aussi pour
les pharmaciens qui doivent connatre
lensemble des mdicaments quils sont
susceptibles dtre amens dlivrer ou
conseiller.
Lentretien thrapeutique, par les prescrip -
teurs et par les pharmaciens, est indispen-
sable pour connatre lensemble des
mdicaments que les patients consomment
sur prescription mdicale, sur conseil phar-
maceutique ou en automdication.
Cet entretien avec le patient (ou parfois
son entourage) permet aussi de reprer
les situations cliniques, les mdicaments
et les groupes pharmacologiques risques.
Rflchir avant dagir
et agir sur mesure
Avant dajouter un nime mdicament
une ordonnance, mieux vaut mettre en
balan ce, avec le patient, les risques encou-
rus et les bnfices prvisibles, ainsi que
les autres solutions possibles (pour la
dmarche, fondamentale, de dtermination
des objectifs d'un traitement, lire pages 17-
18). Et dans ce cadre, penser interactions
est une ncessit.
Ne pas ajouter trop vite, ne pas retirer
trop vite. Lerreur la plus vidente est bien
sr de prescrire ou dispenser sans le
savoir, et sans surveillance, deux mdica-
ments risque dinteraction majeure.
Mais une autre erreur, parfois tout aussi
nfaste, est le dsquilibre brutal dun traite-
ment polymdicamenteux jusque-l quili-
br et satisfaisant, la suite du retrait dun
mdicament, sous le prtexte quil est
retrouv dans une liste de mdicaments
risque dinteractions.
Peser chaque fois le
pour et le contre. La
prvention des effets
indsirables par interac-
tions ne se rsume pas
non plus ne prescrire et ne dispenser
que des mdicaments sans risque dinter-
action connue, mais dont lefficacit nest
pas dmontre. La prvention des cons -
quences clini ques ngatives des interac-
tions ne se rduit pas des comportements
du type tout ou rien traduisibles par une
machine informatique.
Quelquefois, finalement assez rarement,
il faut absolument viter une association
dont les dangers dpassent largement les
bnfices prvisibles.
Beaucoup plus souvent, le risque nest
pas majeur, mais comme le jeu nen vaut
pas la chandelle, il vaut mieux viter las-
sociation.
Quelquefois, lassociation est justifiable,
condition de la mettre en uvre sous
une surveillance rapproche.
Cest pour cela que la gestion des risques
des interactions mdicamenteuses relve
surtout des neurones des professionnels
de sant, et des neurones des patients
concerns, qui ont tout intrt tre infor-
ms et associs au processus et que
cette gestion ne relve gure des puces
des ordinateurs.
Prescrire
b- cet gard, pour valuer la fontion rnale, il vaut
mieux se rfrer la clairance de la cratinine qu la
cratininmie, souvent plus trompeuse.
Malgr ses limites et la marge dincertitude qui entoure
ses rsultats, la formule de Cockcroft permet une esti-
mation souvent utile. Pour le calcul, on utilise la cra-
tininmie (en mg/l), lge (en annes) et le poids (en
kg). La clairance est approche par la formule sui vante,
chez lhomme:
clairance = ,
et chez la femme: idem x 0,85.
Quand la cratininmie est exprime en micromol/l,
7,2 doit tre remplac par 0,814.
Lire la che P4 Rein et mdicaments en bref.
(140-ge) x poids
7,2 x cratininmie
Dmarche
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PAGE 15
7 principes
7 principes pour une bonne pratique face aux risques
dinteractions mdicamenteuses
Les consquences cliniques dune interaction mdicamenteuse
sont en rapport avec les effets dsirs (thrapeutiques) ou indsi -
rables dun des deux mdicaments concerns, ou des deux. Et
cela dans tous les cas : que le mca nisme soit dordre pharmaco-
dynamique (addition deffets ou antagonisme deffets), ou quil
soit dordre pharmacocintique (augmentation ou diminution de la
prsence du mdicament dans lorga nisme).
Lexcs des effets thrapeutiques ou des effets indsirables
est la consquence la plus frquente et la plus proccupante.
Limportance des consquences cliniques lies lintroduction
dun mdicament aux cts dun mdicament dj install, est
fonction de nombreux facteurs:
lampleur de linteraction prvisible ;
les consquences cliniques dune augmentation des effets de
ces mdicaments ;
la nature de leurs effets indsirables dose-dpendants ;
diverses caractristiques du patient : ge, pathologies associes,
etc.
Le mcanisme est soit une addition deffets, et on parle dinter-
action dordre pharmacodynamique; soit une augmentation de la
prsence dun des mdicaments, et on parle dinteraction dordre
pharmacocintique.
Voici quelques exemples.
Leffet hypoglycmiant de certains mdicaments sajoute celui
des sulfamides hypoglycmiants utiliss en traitement des patients
diabtiques, par interaction dordre pharmacodynamique.
Lrythro mycine (un antibiotique) dimi nue llimination du disopy-
ramide (un antiarythmique), par interaction dordre pharmacocin-
tique, do une tendance la surdose de disopyramide, et donc
une augmentation de ses effets atropiniques, entre autres.
Les effets indsirables rnaux sadditionnent lors de lassociation
dun anti-inflammatoire non strodien (AINS) avec un diurtique
ou un inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC).
Les consquences cliniques dune perte defficacit sont
tout autant envisager. Les effets indsirables dune association
peuvent tre la consquence dune perte dactivit de lun ou
lautre des mdicaments. Limportance des consquences cliniques
est l encore fonction de nombreux facteurs:
lampleur de linteraction prvisible ;
les consquences cliniques de la perte de lactivit du mdica-
ment concern ;
la gravit de la pathologie initialement traite ;
diverses caractristiques du patient (ge, pathologies associes,
etc.).
La rsurgence des symptmes initiaux qui ont motiv la prise
dun mdicament doit ainsi faire rechercher lintroduction rcente
dun mdicament susceptible de diminuer lefficacit du traitement
en cours.
Le mcanisme est soit un antagonisme deffets (interaction
dordre pharmacodynamique), soit une diminution de la prsence
du mdicament (interaction dordre pharmacocintique).
Ajouter un mdicament inducteur enzymatique augmente lli -
mi nation de nombreux mdicaments et diminue leur effet par
inter action dordre pharmacocintique, par exemple la rifampicine
(un antituberculeux) diminue lefficacit dun contraceptif hormonal.
Un anti-inflammatoire non strodien (AINS) diminue leffet dun
antihypertenseur, quel quil soit, en raison dune interaction dordre
pharmacodynamique (antagonisme deffet).
Quand on arrte un mdicament qui tait lorigine dune inter-
action dordre pharmacocintique, mais avec lequel on avait su
trouver un quilibre, il faut sattendre devoir trouver un nouvel
quilibre pour le mdicament restant: diminution de la dose, si on
a arrt un inducteur enzymatique ; augmentation de la dose, si
on a arrt un inhibiteur enzymatique.
Exemple : lorsquun traitement anti coagulant par antivitamine K
est en cours et quilibr de faon satisfaisante, larrt dun inducteur
enzymatique associ entrane une diminution du mtabolisme de
lantivitamine K, son accumulation, une surdose et un risque
hmorragique augment.
Quand un traitement install est satisfaisant, il est rarement
justifi de le dsquilibrer en introduisant un mdicament risque
dinteractions. Un mdicament risque dinteractions peut le plus
souvent tre remplac par un autre mdicament moindre risque
dinteractions, et ayant une activit thrapeutique proche.
>
Principe n 1
Les consquences cliniques dune
interaction mdicamen teuse sont
en rapport avec les effets cliniques
des mdicaments impliqus
>
Principe n 2
Les consquences cliniques dune
interaction se manifestent non seulement
lors de lajout dun mdicament, mais
aussi lors de son arrt
>
Principe n 3
Pour prvenir les consquences nfastes
des interactions, mieux vaut viter
les associations risques
Choisir une alternative revient alors faire un compromis entre
les mdicaments les mieux valus dans une famille pharmaco -
t hrapeutique et les risques dinteractions.
Parmi les antihistaminiques H2, la rani tidine nest pas moins
value que la cimtidine, et elle expose moins de risques
dinter actions dordre pharmacocintique.
Le dossier dvaluation clinique de la spiramycine (un antibiotique
du groupe des macrolides) est moins toff que celui de lry-
thromycine, mais la spiramycine expose beaucoup moins din-
teractions dordre pharmacocintique que lrythromycine.
Une association risques est envi sageable deux conditions.
Il faut tout dabord sassurer que lassociation est vraiment per-
tinente sur le plan thrapeutique, car il nest pas justifi dexposer
un patient des risques dinteractions mdicamenteuses quand
les mdicaments utiliss nont pas de bnfice tangible.
En outre, les consquences doivent tre matrisables: symptmes
avant-coureurs de perte defficacit ou dapparition dun effet
indsirable reconnais sables par le patient inform, ou par le
soignant ; et/ou surveillance possible, surveillance clinique ou
biologique, en particulier dosage de la concentration plasmatique
du mdicament concern.
Quand le traitement ajout est un traitement au long cours, il
est alors possible dadapter les doses du traitement dj install
ou du traitement ajout, de faon obtenir un nouvel quilibre.
Laugmentation de leffet anticoagulant des antivitamine K est
reprable par la surveillance de lINR. Laugmentation de leffet
sdatif dune benzodiazpine peut tre gre quand le patient est
prvenu.
Dans les cas o un effet indsirable grave peut survenir inopin-
ment, et quaucune surveillance clinique ou autre ne permet de
lanticiper, il est prfrable de ne pas associer un mdicament
Exemple : lassociation dun mdicament inducteur enzymatique
avec une contraception hormonale expose une inefficacit con-
traceptive, sans moyen de surveillance pouvant alerter avant la
survenue dune grossesse; dans ce cas, il vaut mieux choisir une
contraception insensible linteraction, ou ajouter une contraception
complmentaire pendant la priode de linteraction, ou utiliser un
autre traitement, non inducteur enzymatique.
Le contexte du patient influence la prise en charge des cons -
quences clini ques lies une interaction mdicamenteuse : les
pathologies associes, les capacits du patient et de son entourage
prendre en charge un ventuel effet indsirable, etc.
Lapparition dune somnolence est acceptable dans la mesure
o le patient est inform du risque, et quil peut surseoir des
activits ncessitant une bonne vigilance pendant la priode
dadaptation du traitement (conduite automobile, conduite de
machines, plonge sous-marine, etc.).
Le risque dhypo glycmie peut tre gr par un patient diabtique
de type 1 qui a lhabitude de surveiller ses glycmies et de ragir
aux symptmes dalerte; mais ce risque ne peut gure tre gr
efficacement par un patient qui ne ressent pas les symptmes,
na pas lhabitude de surveiller sa glycmie, etc.
La dure de la priode risques dtermine limportance de la
surveillance du patient.
La dure de la priode risques dpend du mcanisme de lin-
teraction et des substances en cause.
Les interactions dordre pharmacocintique par ralentissement
de llimination au niveau rnal surviennent, en gnral, en
quelques jours.
La cintique de la mise en place dune interaction est par contre
de lordre de quelques semaines dans le cas dun inducteur enzy-
matique.
La dure de la priode risques dpend aussi de la demi-vie
dlimination plasmatique du mdicament concern, le dlai de
stabilisation des concentrations plasmatiques dun mdicament
nouvellement pris tant de lordre de 5 demi-vies.
Exemple : lamiodarone (un antiarythmique) a une demi-vie
dlimination plasmatique de plusieurs semaines ; il faudra donc
plusieurs mois pour stabiliser lINR chez un patient trait par
antivitamine K, chez lequel on introduit ou on arrte lamiodarone.
Les patients qui prennent au long cours des mdicaments
risque dinteractions doivent tre prvenus et avertis prcisment
de ce risque.
Leur vigilance est alors la premire garantie de prvention: y
compris vis--vis des prescriptions par un prescripteur nouveau
(urgence, etc.) et vis--vis de lauto mdication. En cas dassociation
justifie mais risque dinteractions, les patients sont aussi en
premire ligne pour surveiller les signes dalerte et aider ajuster
les doses.
Prescrire
>
Principe n 4
Certaines associations risque
dinteractions sont acceptables,
condition de pouvoir organiser
la gestion des consquences cli niques
>
Principe n 5
Certains patients sont plus risques que
dautres
>
Principe n 6
La dure de la priode risques nest pas
uniforme
>
Principe n 7
Les patients doivent tre informs
pour mieux participer la prvention
de la gestion des interactions
7 principes
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PAGE 17
Objectifs des traitements
M
ieux vaut partager avec les
patients les objectifs dun trai-
tement, avant mme lexa-
men de sa balance bnfices-risques.
Les soignants distinguent habituel-
lement des traitements vise prven-
tive, curative, symptomatique ou pal-
liative.
Des promoteurs de la mdecine fon-
de sur les niveaux de preuves ont for-
mul des objectifs plus concrets : gurir,
prvenir une rcurrence ou une com-
plication, limiter une dtrioration,
soulager une dtresse, rconforter, per-
mettre de mourir dans le confort et la
dignit.
Dautres objectifs sont parfois trs
importants pour les patients, comme
des objectifs financiers, esthtiques,
sexuels, de russite de projets person-
nels ou de loisirs, etc. Il est utile aussi
de sinterroger sur les bnficiaires indi-
rects des traitements.
Ces diffrentes approches combines
entre elles aident dterminer et hi-
rarchiser, avec le patient, les objectifs
dun traitement.
Quels bnfices le patient attend-il dun
traitement ? Quels sont les objectifs quil
lui fixe ? Et parmi ces objectifs, lesquels
lui semblent prioritaires?
Avant de choisir et de proposer un trai-
tement, mieux vaut tenter de rpondre
ces questions, afin de sassurer que le ou
les traitements envisags contribueront
atteindre les objectifs souhaits par le pa-
tient (a,b). La balance bnfices-risques
des traitements envisags ne sexamine
valablement que dans un second temps,
en fonction de ces objectifs.
Dterminer les objectifs dun traitement
est fondamental. Le but du texte qui suit
nest pas den faire une description tho-
rique et exhaustive. Ce texte vise apporter
des lments de rflexion pour un meilleur
dialogue entre soignants et patients, et une
meilleure prise en compte des besoins des
patients. Il naborde ni le dcryptage de la
demande dun patient, ni les aspects sp-
cifiquement relationnels entre soignants et
patients (c).
Prventif, curatif, etc. :
une vision traditionnelle
des soignants
Pour les soignants, il est habituel de dis-
tinguer les traitements vise prventive,
curative, symptomatique ou palliative.
Lobjectif dun traitement prventif est de
diminuer le risque dapparition dune affec-
tion pour un patient. La prvention primaire
concerne des personnes qui nont jamais
t atteintes de laffection en question. La
prvention secondaire vise viter une
nouvelle atteinte ou une autre affection en
lien avec la premire (par exemple, un
infarctus du myocarde chez un patient ayant
eu un accident vasculaire crbral isch-
mique).
Lobjectif dun traitement curatif est dob-
tenir une gurison, dacclrer lvolution
dune maladie vers la gurison, ou de dimi-
nuer le risque dune volution dfavorable.
Cest par exemple le cas des traitements
antibiotiques dans certaines infections uri-
naires.
Les traitements symptomatiques ne
visent pas influencer le cours de la mala-
die causale, mais diminuer lintensit ou
la dure des symptmes. Cest par exemple
le cas des traitements qui visent diminuer
la fivre ou les douleurs pharynges au
cours des angines. La distinction entre trai-
tement curatif et traitement symptomatique
nest pas toujours vidente. Par exemple,
le traitement dune dpression par un mdi-
cament antidpresseur est difficile situer
dans cette classification.
La signification du terme palliatif a volu
dans le temps. Dans le sens initial, les trai-
tements palliatifs visent retarder une vo-
lution inluctable : le plus souvent, la
mort. Depuis plusieurs annes, le terme
palliatif se rattache lensemble des traite-
ments symptomatiques, physiques et psy-
chiques, proposs en cas de maladie grave
et volutive, ou chez les patients en fin de
vie, et qui ont pour objectif de maintenir la
meilleure qualit de vie possible et la dignit
des patients. Les soins palliatifs prennent
aussi en compte des aspects sociaux, voire
spirituels.
Pas de hirarchie de valeur. Lintrt
dun traitement ne dpend pas de sa nature
prventive, curative, symptomatique ou pal-
liative, mais des bnfices concrets esprs
pour un patient considr, et des risques
deffets indsirables.
Mieux vaut prvenir que gurir ou
mieux vaut traiter la cause que les cons-
quences ne sont pas des vrits
constantes. Par exemple, certains traite-
ments anticancreux vise curative pro-
poss en fin de vie sont en ralit des trai-
tements palliatifs aux bnfices potentiels
faibles et peu probables, et aux effets ind-
sirables frquents, pnibles et parfois
graves. Leur prfrer modestement un trai-
tement symptomatique efficace est souvent
une meilleure option pour le patient.
Des objectifs plus concrets
Des promoteurs de la mdecine fonde
sur les niveaux de preuves ont propos de
substituer aux objectifs traditionnels des
objectifs plus concrets et plus prcis. Ces
objectifs, seuls ou combins, reprsentent
pour ces auteurs les objectifs ultimes de
traitement :
gurir : par exemple, en liminant un
agent infectieux ou en retirant une tumeur ;
viter une rcurrence : par exemple, en
donnant des antibiotiques titre prophy-
lactique dans certaines infections urinaires
rcidivantes, ou des neuroleptiques aprs
une hospitalisation pour schizophrnie ;
limiter une dtrioration structurelle ou
fonctionnelle : par exemple, par un traite-
ment thrombolytique en cas dinfarctus du
myocarde ; par une chirurgie reconstructive
aprs un accident ; ou par une intervention
kinsithrapique ;
prvenir une complication ultrieure : par
exemple, en proposant des diurtiques en
cas dhypertension artrielle asymptoma-
tique pour viter une complication cardio-
vasculaire ;
soulager une dtresse : par exemple
avec des antalgiques en cas de douleurs,
ou avec un bronchodilatateur en cas de
crise dasthme ;
Objectifs des traitements: partager avec les patients
a- Dans ce texte, le terme traitement se rfre une
intervention thrapeutique prcise dans une situation pr-
cise. Par exemple, traitement de la vre en cas dangine,
traitement par chimiothrapie chez un patient atteint dun
cancer. Il peut aussi sagir dune intervention chirurgicale,
dun conseil de modication du mode de vie (dittique ou
autre), etc.
b- Les objectifs des traitements sont distinguer des motifs
de consultation, du point de vue du patient. Le motif de
consultation dsigne gnralement lvnement de sant
que le patient prsente comme ayant motiv sa dcision de
consulter. Par exemple, un mal au dos, une anxit non
gre, un renouvellement de traitement.
c- titre dexemple, un mdecin est parfois en dsaccord
avec un traitement prescrit antrieurement par un autre
mdecin. Nanmoins, il dcide de renouveler tout ou partie
de ce traitement, dont il nattend aucun bnce. Le trai-
tement lui-mme na alors aucun objectif propre, alors
que la prescription de ce traitement vise tablir une rela-
tion de conance avec le patient.
Objectifs des traitements
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rconforter : expliciter le diagnostic, don-
ner linformation dun pronostic ;
permettre de mourir dans le confort et la
dignit.
Cette liste dobjectifs affine et complte
la classification prcdente. Mais elle
demeure incomplte, car elle naborde pas
les objectifs non mdicaux, comme les
objectifs financiers, professionnels, sociaux,
spirituels, de loisirs, etc.
Prendre en compte aussi
des objectifs non mdicaux
Sintresser des travaux raliss par
des non-soignants enrichit la rflexion sur
les objectifs dun traitement.
Par exemple, un groupe de juristes fran-
ais a labor une nomenclature des pr-
judices corporels dans un but de rparation
juridique. Rflchir partir de cette nomen-
clature amne dfinir des objectifs de
traitement non mdicaux lis la situation
personnelle et sociale dun patient, ce qui
impose de prendre en compte son avis et
ses valeurs personnelles.
Diminuer les consquences de la
maladie. Du point de vue du patient, en
particulier quand il est inform de lvolution
naturelle de la maladie et des limites des
traitements, lobjectif principal dun traite-
ment nest pas forcment de soigner une
maladie ou de soulager un symptme. Il
est parfois plus important pour un patient
dagir sur les consquences de la maladie.
Par exemple, diminuer le risque, lintensit
ou la dure des dficits fonctionnels qui
entranent une perte de qualit de vie et
() des joies usuelles de la vie courante
est un objectif possible de traitement.
Il en est de mme quand on vise dimi-
nuer le risque, lintensit ou la dure : des
souffrances endures (physiques ou psy-
chiques) ; des atteintes esthtiques, do
le recours par exemple, la chirurgie
reconstructive ; des troubles sexuels, par
perte du dsir, du plaisir, de la capacit
physique raliser lacte sexuel, ou par
impossibilit ou difficult procrer ; delim-
possibilit de pratiquer rgulirement une
activit sportive ou de loisirs ; de limpos-
sibilit de raliser un projet de vie, familial
ou professionnel ; etc.
Des objectifs dits patrimoniaux, cest--
dire ayant une valeur financire directe,
comme les dpenses de sant, les pertes
de gains professionnels, ou ladaptation du
cadre de vie, sont aussi prendre en
compte.
Des pistes de rexion originales.
Dans la rflexion sur les objectifs dun trai-
tement, mieux vaut faire une place la
douleur, au problme esthtique, au pro-
blme sexuel, la prservation des revenus
professionnels, des activits sociales et
des loisirs, etc. Ces considrations sont
mme de modifier la balance bnfices-
risques dun traitement pour un patient
donn.
Des objectifs indirects
ou altruistes
Certains traitements ont comme objectif
de prserver des personnes autres que
celles qui reoivent le traitement. Cest
notamment le cas de la vaccination des
soignants contre la grippe pour protger
les personnes ges, et de la vaccination
des enfants contre la rubole pour diminuer
la frquence de cette maladie chez les
femmes enceintes.
Sinterroger sur les bnficiaires indirects
des traitements conduit souvent se poser
des questions thiques. Par exemple, les
parents des jeunes enfants vaccins contre
la rubole sont-ils correctement informs
des objectifs du traitement?
Parfois, la situation est encore plus com-
plexe, et le patient profite par ricochet de
soins visant surtout des bnficiaires indi-
rects. Par exemple, un traitement administr
un patient dit agit vise parfois soulager,
en premier lieu, lentourage familial ou le
voisinage. Le patient trait nest alors pas
le premier bnficiaire du traitement. Pour-
tant, viter lpuisement moral et physique
des aidants est une des conditions du main-
tien du patient dans son environnement
familial, do un bnfice potentiel indirect
pour le patient.
Dans quels cas un tel traitement est-il
thique ou non ? La question est parfois
difficile trancher.
En pratique : partager
les objectifs des traitements
Sinterroger sur les objectifs des traite-
ments est un pralable lexamen de leur
balance bnfices-risques. Sans chercher
tre exhaustif, nous avons dress une
liste de questions se poser pour dter-
miner les objectifs dun traitement (lire en
encadr ci-contre).
Envisager et hirarchiser avec un patient
les diffrents objectifs cliniques, fonction-
nels, sociaux, ou autres dun traitement
contribue mieux tenir compte de son
point de vue.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2012 ; 32 (345) : 544-546.
Quelques questions se poser pour prciser
les objectifs dun traitement
Cette liste, ni exhaustive, ni hirarchi-
se, vise clarifier avec un patient les
objectifs attendus dun traitement.
La situation clinique et non clinique
est-elle suffisamment comprise par les
soignants et par le patient pour dterminer
les objectifs atteindre avec le
traitement ?
Les objectifs du patient, ceux de son
entourage et ceux du soignant sont-ils
convergents?
Le traitement envisag est-il vise
prventive, curative, symptomatique et/ou
palliative?
Le traitement envisag vise-t-il pro-
longer la dure de la vie, soulager une
dtresse, limiter une dtrioration,
prvenir une complication, rconforter
le patient ?
Le traitement envisag vise-t-il dimi-
nuer un risque ou lintensit ou la dure
dun dficit fonctionnel avec altration de
la qualit de la vie? Vise-t-il diminuer
un risque ou lintensit ou la dure dune
souffrance?
Le traitement envisag a-t-il des objec-
tifs esthtiques, temporaires ou perma-
nents?
tifs en rapport avec la vie professionnelle,
sociale ou familiale du patient ?
tifs en termes de capacits de loisir ou
dagrment ? De capacits sexuelles ?
Le traitement envisag a-t-il pour objec-
tif damliorer les chances de russite de
projets personnels ?
tifs financiers ?
Le bnficiaire principal du traitement
envisag est-il le patient? Si non, lui ou
ses reprsentants en sont-ils conscients?
Le traitement est-il thique?
Ces rflexions sont partager avec le
patient. Dans la mesure du possible, les
objectifs sont choisir avec le patient ou
ses reprsentants.
Prescrire
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Nouveauts
Les nouveauts de ldition 2014
Ldition 2014 du Guide Prescrire viter les effets indsirables par interactions
mdicamenteuses est destine remplacer intgralement ldition 2013.
Celle-ci a t compltement rvise, mise jour, et augmente (selon les
mthodes et les sources prsentes pages 10 et 11). Il est inutile de conserver
ldition 2013 pour travailler, car elle est devenue obsolte.
Une prsentation plus claire des fiches,
rparties en quatre groupes : B comme
Biologie, E comme Effets indsirables,
M comme Mcanismes, P comme
Pharmacocintique. Trois fiches ont t
ajoutes dans cette dition.
Rhabdomyolyses
mdicamenteuses en bref
Crampes mdicamenteuses
en bref
Pneumopathies interstitielles
E-12d
E-12c
E-18a
Deux nouveaux chapitres,
avec 18 substances
nouvellement tudies
en dtail
11 - Maladies infectieuses
11-8 Patients atteints de mycose
superficielle
Dans ce chapitre, 7 substances sont
dsormais tudies en dtail :
le ciclopirox ;
lamorolfine ;
le sulfure de slnium ;
lacide undcylnique ;
la nystatine ;
la terbinafine ;
la grisofulvine.
Les antifongiques azols sont aussi
abords, succinctement, avec renvoi
vers le chapitre 11-9 pour les dtails.
11-9 Patients atteints de mycose
invasive
Dans ce chapitre, 11 substances sont
dsormais tudies en dtail :
le fluconazole ;
litraconazole ;
le posaconazole ;
le voriconazole ;
le miconazole ;
le ktoconazole ;
lamphotricine B ;
la caspofungine ;
lanidulafungine ;
la micafungine ;
la flucytosine.
8 autres substances
nouvellement tudies
en dtail
En plus des substances tudies
en dtail dans les nouveaux chapitres,
8 substances sont nouvellement tudies
en dtail dans ldition 2014 :
le crizotinib, un cytotoxique, dans
le chapitre 1-4 Patients ayant un cancer
bronchique non petites cellules ;
la pitavastatine, une statine,
dans le chapitre 2-6 Patients ayant
une hyperlipidmie ;
la linagliptine, une gliptine, dans
le chapitre 4-1 Patients diabtiques ;
le cobicistat, un inhibiteur
enzymatique utilis pour augmenter
leffet de certains antirtroviraux, dans
le chapitre 11-1 Patients infects par
le HIV ;
la pristinamycine, un antibiotique
apparent aux macrolides, dans le
chapitre 16-1 Patients ayant une
infe ction ORL courante ;
la fsotrodine, un atropinique,
dans le chapitre 22-1 Patients ayant
une incontinence durine ;
le sulfamthizol, un antibiotique
sulfamide, et la flumquine, une
ancienne quinolone, dans le chapitre 22-2
Patients ayant une infection urinaire.
Nouvelles fiches
Abonns Prescrire,
tlchargez ce Guide
partir de janvier 2014, inscrivez-vous
sur le site www.prescrire.org
(si ce nest pas dj fait), et tlchargez
ldition 2014 du Guide au format PDF
ou ePUB.
Le format PDF
Le format PDF
prserve la mise en
forme de la version
imprime. Il est adapt
la lecture sur lcran dun ordinateur,
ou dune tablette de grand format.
Dans ldition 2014 du Guide,
des signets et des liens facilitent
la navigation entre chapitres et fiches,
et au sein des chapitres.
Le format ePUB
Le format ePUB est
le format standard
des livres numriques.
Il est adapt la lecture
sur tablette ou sur smartphone. Il
permet doptimiser la mise en page
selon lcran de lecture, et de modifier
la taille et la police de caractres.
Pour tlcharger ldition 2014
du Guide Prescrire viter les effets
indsirables par interactions
mdicamenteuses :
www.prescrire.org/guideinteractions
PDF
ePUB
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1-1-1 Profil deffets indsirables des cytotoxiques
1-1-2 Des interactions communes aux cytotoxiques
1 Cancrologie
U
n patient trait pour un cancer
est gnralement expos des
mdicaments cytotoxiques et,
outre les traitements de pathologies
chroniques prexistantes au cancer,
divers autres traitements:
des mdicaments pour traiter les
effets indsirables des anticancreux,
tels que des antimtiques, des trai-
tements de lanmie et des neutrop-
nies, des antalgiques, des anti-infec-
tieux, des traitements de linsuffisance
cardiaque, etc.;
des traitements vise hormonale
pour certains cancers;
des radiothrapies;
des traitements chirurgicaux.
Les anticancreux cytotoxiques agis-
sent surtout en endommageant lin-
tgrit des capacits reproductives des
cellules. Pour la plupart dentre eux,
leur site daction se situe au moins en
partie au niveau de lADN.
Plus rcemment, des anticorps
monoclonaux ont t dvelopps pour
se fixer des protines ou des rcep-
teurs de surface permettant au sys-
tme immunitaire de reconnatre et
dattaquer les cellules tumorales.
De plus en plus danticancreux per-
turbent langiogense ou la production
de certaines cellules tumorales.
1-1-1
Profil deffets indsirables
des cytotoxiques
Les effets indsirables aigus fr-
quents des cytotoxiques sont des
nauses et vomissements, parfois
trs svres. La plupart des cyto-
toxiques administrs par voie veineuse sont
irritants au niveau du site dadministration
et produisent une douleur locale, une irri-
tation et une inflammation. Lextravasation
produit des ulcrations et des ncroses.
Des effets indsirables moyen terme
des cytotoxiques sont une consquence
directe de leur effet cytotoxique, qui nest
pas limit aux cellules cancreuses mais
affecte aussi dautres cellules qui se divisent
rapidement. En consquence, les tissus
les plus affects sont:
les tissus hmatopotiques: neutrop-
nies et agranulocytoses, thrombopnies
puis plus tardivement, anmies;
la muqueuse digestive : stomatites et
mucites, diarrhes;
les cheveux: alopcies;
les gonades : azoospermies, mno-
pauses prcoces.
Les effets cliniques se manifestent parfois
aprs plusieurs jours ou plusieurs semaines,
selon la vitesse de renouvellement du tissu
concern, et sont parfois cumulatifs.
Leffet indsirable souvent le plus svre
et dose-limitant est la dpression de lh-
matopose et ses consquences immuni-
taires, avec une augmentation du risque
dinfections svres.
La destruction rapide dun grand nombre
de cellules par le traitement et la libration
de grandes quantits de produits de leur
dgradation conduisent un syndrome de
lyse tumorale associant une hyperuricmie
et des troubles hydrolectrolytiques (hyper-
kalimie, hyperphosphormie, hypocalc-
mie) avec des consquences varies,
notamment une insuffisance rnale aigu
ou des troubles du rythme cardiaque ven-
triculaire.
Les thromboses veineuses sont une com-
plication du cancer lui-mme mais les cyto-
toxiques en augmentent le risque.
Les cytotoxiques freinent les processus
de cicatrisation.
Ils causent des troubles de lapptit, de
la soif, un amaigrissement et des altrations
du got.
Certains ont une toxicit particulire pour
un organe, par exemple: cardiotoxicit des
anthracyclines, nphrotoxicit du cisplatine
et du mthotrexate, toxicit pulmonaire de
la blomycine, effets sur la vessie du cyclo-
phosphamide et de lifosfamide, neurotoxi-
cit des vinca-alcalodes.
Certains ont une toxicit lie la dose
cumule: cardiotoxicit des anthracyclines,
nphrotoxicit du cisplatine.
trs long terme, les patients qui ont
reu une chimiothrapie anticancreuse
dveloppent parfois un autre cancer: des
cytotoxiques sont eux-mmes cancro-
gnes.
La leucmie, particulirement la leucmie
myloblastique aigu, parfois prcde
dune mylodysplasie, est le plus frquent
des cancers secondaires.
Les cytotoxiques sont mutagnes et tra-
tognes. Les risques pour lenfant natre
dpendent de la dose et de la dure dex-
position. Les cytotoxiques exposent des
avortements et des malformations quand
ils sont utiliss au premier trimestre de la
grossesse. Aux deuxime et troisime tri-
mestres de la grossesse, les risques sont
des retards de croissance intra-utrins, des
prmaturits, des morts ftales, des mylo -
dpressions ftales, et des consquences
distance mal cernes telles que des can-
cers.
PAGE 21
Patients sous anticancreux (gnralits) 1-1
1-1-2
Des interactions communes
aux cytotoxiques
Antivitamine K. Des augmentations de
lINR chez des patients sous antivitamine K
surviennent sous diverses chimiothrapies
anticancreuses cytotoxiques. Le mca-
nisme nest pas connu. Souvent, on ne
parvient pas identifier le cytotoxique impli-
qu car le patient est trait par une asso-
ciation.
+Lire la section 2-5-3 Patients sous anti-
vitamine K.
Mesure prendre. Pour les
patients traits par des cytotoxiques
pour lesquels une anticoagulation
est justifie, mieux vaut choisir une hpa-
rine, plutt quun antivitamine K. Si un anti-
vitamine K est nanmoins choisi, mieux
vaut surveiller de prs lINR au dcours de
la chimiothrapie et ajuster les doses de
lantivitamine K selon les rsultats.
Phnytone et fosphnytone. La sur-
venue de convulsions par diminution des
concentrations plasmatiques de phnytone
est dcrite avec la blomycine, le busulfan,
le carboplatine, la carmustine, le cisplatine,
la daunorubicine, la doxorubicine, le mtho-
trexate, la vinblastine, la vincristine.
Un mcanisme plausible est une dimi-
nution de labsorption intestinale de ph-
nytone lie leffet des cytotoxiques sur
la muqueuse intestinale.
+Lire la section 12-1-7 Patients sous ph-
nytone ou fosphnytone.
La phnytone, par son effet inducteur
enzymatique, expose la diminution def-
ficacit du cytotoxique ou la majoration
de la neurotoxicit de certains cytotoxiques
(busulfan, ifosfamide). La phnytone aug-
mente le mtabolisme de ces cytotoxiques
avec formation de mtabolites toxiques.
tiques en bref.
Le fluorouracil et ses drivs (capcita-
bine, tgafur + uracil) augmentent la toxicit
de la phnytone.
Mesure prendre. Mieux vaut ne
pas utiliser la phnytone pour pr-
venir leffet convulsivant des anti-
cancreux. En cas de traitement antipi-
leptique antrieur la chimiothrapie, il
parat plus prudent dinformer le patient du
risque de moindre efficacit de la phny-
tone et dajouter temporairement une ben-
zodiazpine.
Mdicaments par voie orale. En altrant
la muqueuse digestive, les cytotoxiques
modifient labsorption de mdicaments pris
par voie orale. Ainsi, une moindre biodis-
ponibilit de la digoxine en comprims a
t mise en vidence.
Vaccins vivants attnus. Les cyto-
toxiques causent une immunodpression
et exposent une maladie infectieuse inva-
sive lors dune vaccination avec un vaccin
vivant attnu. Les cytotoxiques sont aussi
susceptibles de rduire la rponse immu-
nitaire aux vaccins quels quils soient.
Mesure prendre. Mieux vaut
viter les vaccins vivants attnus
durant la chimiothrapie cytotoxique.
Pour les autres vaccins, il est prfrable
de vacciner avant la chimiothrapie ou de
diffrer la vaccination.
Addition dimmunodpression. Les
cytotoxiques ont un effet immunodpres-
seur. Leur association avec un autre mdi-
cament immunodpresseur majore le risque
dinfections et de cancers, notamment de
lymphomes.
Les mdicaments qui ont un effet immu-
nodpresseur sont surtout:
les anticancreux cytotoxiques;
dautres anticancreux : le thalidomide,
le lnalidomide ;
des immunodpresseurs utiliss contre
les rejets de greffe : la ciclosporine, le
tacrolimus, lazathioprine, lacide mycoph-
nolique, le sirolimus, lvrolimus, les
immunoglobulines antilymphocytes, le basi-
liximab, le daclizumab, le blatacept, le
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
un mdicament utilis dans la broncho -
pneumopathie chronique obstructive
(BPCO): le roumilast ;
un mdicament utilis dans la brose
pulmonaire: la pirfnidone ;
les anti-TNF alpha: ltanercept, linixi-
mab, ladalimumab, le golimumab, le cer-
tolizumab ;
dautres antirhumatismaux ou mdica-
ments du psoriasis: le lunomide, lana-
kinra, le mthotrexate, labatacept, le rituxi-
mab, le tocilizumab, lustkinumab ;
des immunodpresseurs utiliss dans la
sclrose en plaques: le ngolimod, le nata-
lizumab ;
un immunodpresseur utilis dans le
lupus rythmateux dissmin: le blimu-
mab ;
un immunodpresseur utilis dans le syn-
drome hmolytique et urmique: lculizu-
mab ;
des anticorps anti-interleukine 1: le cana-
kinumab et le rilonacept ;
etc.
Dautres mdicaments ont un effet immu-
nodpresseur moins intense:
un mdicament utilis dans lostopo-
rose: le dnosumab ;
des hypoglycmiants : la sitagliptine, la
vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine,
avec lesquelles des augmentations din-
fections sont apparues dans les essais cli-
niques;
les anti-inammatoires non strodiens
(AINS);
des immunodpresseurs faibles ayant
une activit antipaludique : lhydroxychlo-
roquine, la chloroquine ;
etc.
Les inhibiteurs de la pompe protons
exposent aux pneumopathies bactriennes.
Les mdicaments qui exposent aux agra-
nulocytoses, exposent par ce mcanisme
une immunodpression.
+Lire le chapitre 10-1 Patients greffs.
+Lire le chapitre 20-1 Patients ayant une
polyarthrite rhumatode
Addition de risques datteinte hma-
tologique. Les cytotoxiques exposent aux
agranulocytoses. Une augmentation du
risque est prvoir en cas dassociation
avec un autre mdicament ayant cet effet.
nulocytoses sont surtout:
les cytotoxiques;
des antibiotiques : le chloramphnicol,
lassociation sulfamthoxazole + trimtho-
prime (alias cotrimoxazole), la vancomycine,
la ticoplanine, le linzolide ;
des antifongiques: la terbinane, la gri-
sofulvine, le posaconazole, la ucytosine ;
un antiparasitaire: la pyrimthamine ;
une activit antipaludique: la chloroquine,
lhydroxychloroquine ;
divers immunodpresseurs: lacide myco-
phnolique, lazathioprine, le sirolimus,
lvrolimus, le mthotrexate, les anti-TNF
alpha (ltanercept, liniximab, ladalimu-
mab, le golimumab, le certolizumab), le
lunomide ;
dautres mdicaments utiliss notamment
dans la polyarthrite rhumatode ou les
colites inammatoires: lanakinra, la pni-
cillamine, les sels dor, la sulfasalazine,
lolsalazine, la msalazine ;
(AINS), la noramidopyrine ;
des psychotropes: la carbamazpine, la
clozapine, la miansrine ;
des mdicaments de la goutte : la col-
chicine, lallopurinol;
des chlateurs : la dfriprone, le df-
rasirox ;
les antithyrodiens;
un antiagrgant plaquettaire : la ticlopi-
dine ;
un antirtroviral: la zidovudine ;
les inhibiteurs de lenzyme de conversion
(IEC), rarement;
etc.
viter dassocier des cytotoxiques
avec un autre mdicament ayant
une toxicit hmatologique.
Addition de risques de troubles de la
cicatrisation. Les cytotoxiques gnent les
processus de cicatrisation. Lassociation
avec un autre mdicament ayant cet effet
indsirable augmente le risque.
Les mdicaments qui interfrent avec
les processus de cicatrisation sont princi-
palement:
PAGE 22

les cytotoxiques;
des immunodpresseurs;
la pnicillamine ;
les corticodes;
(AINS);
les anesthsiques locaux;
les anticoagulants;
les diphosphonates;
etc.
Addition de risques de thrombose.
Les cytotoxiques exposent un risque de
thrombose. Lassociation avec un autre
mdicament ayant cet effet augmente le
risque.
Les mdicaments qui augmentent le
risque de thromboses sont principalement:
les contraceptifs hormonaux et lhormo-
nothrapie substitutive de la mnopause;
le danazol ; certains antiestrognes tels
que le raloxifne, le bazdoxifne, le laso-
foxifne, le tamoxifne, le tormifne et le
fulvestrant ; les inhibiteurs de laromatase:
lexmestane, le ltrozole et lanastrozole ;
le dithylstilbestrol ;
les cytotoxiques, le thalidomide, le lna-
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
des immunodpresseurs : le sirolimus,
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
(AINS) coxibs et certains AINS classiques,
mais laspirine a un effet antiagrgant pla-
quettaire;
leltrombopag ;
un hypoglycmiant: la dapagliozine (li
une hypovolmie);
les immunoglobulines intraveineuses;
un immunodpresseur, utilis dans
lasthme : lomalizumab ;
un antibrinolytique : lacide tranexa-
mique ;
etc.
+Lire la che E2c Thromboses et embo-
lies mdicamenteuses en bref
Inducteurs et inhibiteurs enzyma-
tiques: perturbation des effets du cyto-
toxique. Les inducteurs enzymatiques, en
acclrant le mtabolisme de divers cyto-
toxiques, exposent une diminution de
lefficacit du traitement anticancreux. Les
inhibiteurs enzymatiques, en ralentissant
le mtabolisme de divers cytotoxiques,
exposent une surdose, avec augmentation
des effets indsirables.
bref.
Addition de risques de troubles dus
la lyse tumorale. Les cytotoxiques pro-
voquent la destruction rapide dun grand
nombre de cellules et la libration de pro-
duits de leur dgradation, avec notamment
hyperkalimie, hyperuricmie et hyperphos-
phormie accompagne dhypocalcmie.
Lassociation avec un autre mdicament
qui expose un de ces effets majore le
risque.
Les mdicaments hyperkalimiants sont
principalement:
les sels de potassium ;
les diurtiques hyperkalimiants : lami-
loride, la spironolactone, lplrnone, la
canrnone, le triamtrne ;
(IEC), les antagonistes de langiotensine II
alias sartans, laliskirne, la digoxine, en
cas de surdose surtout;
des immunodpresseurs: la ciclosporine,
le tacrolimus, les immunoglobulines anti-
lymphocytes, le blatacept ;
les hparines;
les potines;
(AINS);
un progestatif: la drospirnone ;
un antibiotique: le trimthoprime ;
un antiparasitaire: la pentamidine ;
certains mdicaments contiennent du
potassium dans les excipients, notamment
les formes effervescentes. Par exemple,
Transilane poudre pour suspension buva-
ble, un laxatif de lest base de psyllium,
contient 272 mg de potassium par sachet;
un comprim effervescent de Veinobiase,
un veinotonique, contient 391 mg de
potassium soit 10 mmol;
etc.
+Lire la che B2 Hyperkalimies mdi-
camenteuses en bref
Les principaux mdicaments hyperuri-
cmiants sont:
les cytotoxiques, du fait de la lyse des
cellules tumorales;
des mdicaments cardiovasculaires: liva-
bradine, laliskirne, lacide nicotinique ;
les diurtiques de lanse tels que le furo-
smide, le bumtanide, le pirtanide ; les
diurtiques thiazidiques tels que lhydro-
chlorothiazide ; le triamtrne;
un antiagrgant plaquettaire: le ticagr-
lor ;
lhormone parathyrodienne et le tripa-
ratide ;
des antituberculeux: lthambutol, le pyra-
zinamide ;
des antirtroviraux : le ritonavir, le lopi-
navir, la didanosine;
un antifongique: lamphotricine B ;
un chlateur: lacide dtique ;
un hyperglycmiant: le diazoxide ;
des immunodpresseurs: la ciclosporine
et le tacrolimus ;
les enzymes pancratiques;
laspirine, mme faible dose, et autres
salicyls;
un bronchodilatateur: la thophylline ;
un antiparkinsonien: la lvodopa ;
les facteurs de croissance granulocy-
taire;
etc.
+Lire la che B1 Hyperuricmies mdi-
camenteuses en bref
Les mdicaments qui exposent la sur-
venue dune hyperphosphatmie sont prin-
cipalement:
les laxatifs et les prparations coliques
base de phosphate et plus gnralement
les phosphates en surdose;
la vitamine D en surdose;
un anticorps monoclonal: le rituximab ;
les potines;
un antibiotique: la ttracycline ;
un antiviral: le foscarnet ;
un diphosphonate: lacide tidronique ;
les mdicaments qui exposent une
insufsance rnale;
+Lire la che P4 Rein et mdicament en
bref.
les mdicaments qui augmentent la lib-
ration de phosphate des cellules; les mdi-
caments cytotoxiques qui provoquent un
syndrome de lyse tumorale ; les mdica-
ments qui entranent des hmolyses, des
rhabdomyolyses, des acidoses;
les mdicaments qui entranent une hypo-
calcmie.
Les mdicaments hypocalcmiants sont
principalement:
les diphosphonates;
les diurtiques de lanse: le furosmide,
le bumtanide, le pirtanide ;
des antibiotiques: les aminosides, lacide
fusidique ;
des cytotoxiques : la dactinomycine, le
cisplatine, lalemtuzumab, le rituximab, le
ctuximab, le panitumumab, le vandtanib,
la capcitabine ;
les laxatifs base de phosphate de
sodium ;
le charbon activ;
les benzoates;
etc.
Synthse labore collectivement
par la Rdaction,
sans aucun conflit dintrts
Prescrire
PAGE 23
1-2-1 Des mdicaments exposent
au cancer du sein
1-2-2 Patientes sous cyclophosphamide
1-2-2-1 lments du mtabolisme du cyclophosphamide
1-2-2-2 Profil deffets indsirables du cyclophosphamide
1-2-2-3 Les interactions communes aux cytotoxiques
1-2-2-4 Addition de cardiotoxicits
1-2-2-5 Addition deffets indsirables pulmonaires
1-2-2-6 Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques
1-2-2-7 Et aussi
1-2-3 Patientes sous doxorubicine
1-2-3-1 lments du mtabolisme de la doxorubicine
1-2-3-2 Profil deffets indsirables de la doxorubicine
1-2-3-5 Inhibiteurs de la glycoprotine P : effets
de la doxorubicine augments
1-2-3-6 Stavudine: effets diminus par la doxorubicine
1-2-3-7 Dexrazoxane: plusieurs interactions
1-2-3-8 Paclitaxel: effets de la doxorubicine augments
1-2-3-9 Ciclosporine: effets des anthracyclines augments
1-2-4 Patientes sous pirubicine
1-2-5 Patientes sous fluorouracil
1-2-5-1 lments du mtabolisme du fluorouracil
1-2-5-2 Profil deffets indsirables du fluorouracil
1-2-5-4 Diminution du mtabolisme du fluorouracil
1-2-5-5 Addition deffets indsirables
1-2-5-6 Acide folique, acide folinique: augmentation
des effets du fluorouracil
1-2-5-7 Allopurinol : effets du fluorouracil diminus
1-2-5-8 Paclitaxel: effets diminus par le fluorouracil
1-2-5-9 Phnytone : effets indsirables augments
1-2-6 Patientes sous paclitaxel ou doctaxel
1-2-6-1 lments du mtabolisme du paclitaxel et du doctaxel
1-2-6-2 Profil deffets indsirables du paclitaxel et du doctaxel
1-2-6-4 Addition de risques de neuropathie priphrique
1-2-6-5 Addition de risques de neuropathie optique
1-2-6-7 Fluorouracil: effets du paclitaxel diminus
1-2-6-8 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C8 : accumulation
de paclitaxel
1-2-6-9 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4 : accumulation
de doctaxel
1-2-6-10 Inhibiteurs de la glycoprotine P : accumulation
de paclitaxel
1-2-7 Patientes sous vinorelbine
1-2-8 Patientes sous capcitabine
1-2-9 Patientes sous gemcitabine
1-2-9-1 lments du mtabolisme de la gemcitabine
1-2-9-2 Profil deffets indsirables de la gemcitabine
1-2-9-4 Addition de risques de pneumopathie interstitielle
1-2-10 Patientes sous ixabpilone
1-2-11 Patientes sous mitoxantrone
1-2-12 Patientes sous bvacizumab
1-2-13 Patientes sous trastuzumab
1-2-13-1 lments du mtabolisme du trastuzumab
1-2-13-2 Profil deffets indsirables du trastuzumab
1-2-13-3 Addition deffets indsirables cardiaques
1-2-13-4 Addition deffets indsirables hmatologiques
1-2-14 Patientes sous lapatinib
1-2-15 Patientes sous ribuline
1-2-16 Patientes sous antiestrogne: tamoxifne,
tormifne, fulvestrant
1-2-16-1 lments du mtabolisme du tamoxifne,
du tormifne et du fulvestrant
1-2-16-2 Profil deffets indsirables du tamoxifne,
du tormifne et du fulvestrant
1-2-16-3 Antivitamine K: effet anticoagulant augment
1-2-16-4 Addition deffets thrombotiques
1-2-16-5 Addition deffets hypercalcmiants
1-2-16-6 Addition de risques de crampes
1-2-16-7 Estrognes: antagonisme deffet
1-2-16-8 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4 et inducteurs
enzymatiques : effets du tamoxifne et du tormifne
modifis
1-2-16-9 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A5 : effets
du tormifne augments
1-2-16-10 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP2D6: effets
du tamoxifne diminus
1-2-16-11 Addition de risques de torsades de pointes pour
le tormifne
1-2-17 Patientes sous inhibiteur de laromatase:
anastrozole, exmestane, ltrozole
1-2-17-1 lments du mtabolisme de lanastrozole,
de lexmestane et du ltrozole
1-2-17-2 Profil deffets indsirables de lanastrozole,
de lexmestane et du ltrozole
1-2-17-3 Estrognes: antagonisme deffet
enzymatiques : effets de lexmestane et de
lanastrozole modifis
de lanastrozole augments
1-2-17-6 Inhibiteurs de la glucuroconjugaison : effets
1-2-18 Patientes sous agoniste de la gonadorline
1-2-19 Patientes sous diphosphonate
1-2-20 Patientes sous miltfosine
Patientes ayant un cancer du sein 1-2
1 Cancrologie
L
es cancers du sein sont les can-
cers les plus frquents chez les
femmes. Rares avant lge de
25ans, leur incidence augmente avec
lge. Ils sont htrognes et leur vo-
lution clinique est trs variable.
Le traitement repose sur la chirur-
gie: ablation de la tumeur ou du sein,
avec parfois une exrse ganglionnaire
suivie dune radiothrapie.
Chez les patientes ayant un cancer
du sein localement avanc, un traite-
ment cytotoxique noadjuvant dimi-
nue la taille de la tumeur et augmente
la possibilit de chirurgie. Des traite-
ments cytotoxiques adjuvants sont
souvent proposs, aprs lintervention
chirurgicale.
Les protocoles cytotoxiques les plus
courants comportent gnralement
une anthracycline, par exemple fluo-
rouracil + pirubicine + cyclophosphamide
(FEC).
Le paclitaxel et le doctaxel sont utiliss
en deuxime ligne. Les alternatives
sont la capcitabine, la gemcitabine, la
vinorelbine, notamment. La mitoxan-
trone, apparente aux anthracyclines,
est parfois aussi utilise. Lribuline est
propose aussi. Le bvacizumab a une
balance bnfices-risques dfavorable.
Le trastuzumab est envisager chez
les femmes dont le cancer surexprime
la protine HER-2. Ajout au traite-
ment adjuvant, il augmente d'environ
5 % la survie 5 ans quand le cancer
na pas mtastas. Au stade mtastas,
le trastuzumab augmente de quelques
mois la dure de survie. Le lapatinib
ne semble pas plus efficace que le tras-
tuzumab.
Un traitement hormonal du cancer
du sein est utilis quand la tumeur
porte des rcepteurs hormonaux : il
s'agit le plus souvent du tamoxifne,
un antiestrogne, comme le tormifne
et le fulvestrant. Sont aussi utiliss des
inhibiteurs de laromatase: lanastrozole
et le ltrozole, de structure non stro-
dienne, et lexmestane, de structure
strodienne. Un agoniste de la gona-
dorline est parfois associ.
En cas de mtastases osseuses, un
diphosphonate est parfois utile vise
symptomatique.
Lapplication cutane de miltfosine
provoque une rgression au moins par-
tielle des mtastases cutanes chez
certaines patientes.
Chez les hommes, les cancers du sein
sont beaucoup moins frquents ; les
principes de traitement sont similaires.
1-2-1
Des mdicaments exposent
au cancer du sein
Certains mdicaments augmentent lin-
cidence des cancers du sein. Il sagit des
traitements hormonaux substitutifs de la
mnopause, et, avec un moindre niveau
de preuves, des contraceptifs estroproges-
tatifs ; le risque apparat li surtout la
composante progestative. Le glatiramre
est peut-tre aussi impliqu.
1-2-2
Patientes sous
cyclophosphamide
Le cyclophosphamide est un agent alky-
lant utilis comme anticancreux ou comme
immunodpresseur selon la dose.
Cest un cytotoxique de base dans le
traitement des cancers du sein.
1-2-2-1
lments du mtabolisme
du cyclophosphamide
Le cyclophosphamide est actif
aprs avoir t mtabolis au niveau hpa-
tique. Il est aussi dgrad par diverses iso-
enzymes du cytochrome P450 dont le
CYP3A4, le CYP 2B6 et le CYP2C9.
Le cyclophosphamide est excrt prin-
cipalement dans les urines sous forme
mtabolise et sous forme active.
1-2-2-2
du cyclophosphamide
Le profil deffets indsirables du
cyclophosphamide est principalement
constitu de:
effets indsirables communs aux cyto-
toxiques; latteinte hmatologique est dose-
limitante ;
+Lire le chapitre 1-1 Patients sous anti-
cancreux (gnralits).
alopcies, qui surviennent chez environ
20% des patientes faible dose et dbutent
aprs 3 semaines de traitement ; la
repousse apparat aprs 3mois;
hyperpigmentations des plantes des
pieds, des paumes et des ongles;
mucites;
syndromes de scrtion inapproprie
dhormone antidiurtique avec hyperhydra-
tation;
visions troubles et myopies transitoires
lies lhyperhydratation intraoculaire ;
diabtes de type 1, hyper- ou hypogly-
cmies;
insuffisances gonadiques avec parfois
strilit ;
hypersensibilits.
forte dose:
alopcies, pratiquement constantes;
cystites hmorragiques;
fibroses pulmonaires interstitielles;
cardiotoxicits.
1-2-2-3
Les interactions communes
aux cytotoxiques
Au sujet des interactions avec les mdi-
caments qui exposent des atteintes hma-
tologiques, des troubles de la cicatrisation
ou des thromboses ; les mdicaments
immunodpresseurs ; les vaccins vivants
attnus; les antivitamine K; la phnytone
et la fosphnytone ; et de nombreux mdi-
caments pris par voie orale :
1-2-2-4
Addition de cardiotoxicits
fortes doses, le cyclophosphamide
expose une augmentation du risque de
cardiotoxicit chez les patientes qui ont
dj reu dautres anticancreux cardio-
toxiques, notamment la doxorubicine et
dautres anthracyclines dont la mitoxan-
trone, le trastuzumab, mais aussi le doc-
taxel, le paclitaxel, etc.
+Lire la che E2a Insufsances car-
diaques mdicamenteuses en bref.
1-2-2-5
Addition deffets indsirables
pulmonaires
Le cyclophosphamide expose un risque
de pneumopathie interstitielle et de fibrose
pulmonaire.
La possibilit daddition deffets indsirables
et les consquences cliniques des pneu-
mopathies interstitielles conduisent, par pru-
dence, viter dassocier le cyclophospha-
mide avec un autre mdicament qui expose
un risque de pneumopathie interstitielle.
Les mdicaments qui exposent aux pneu-
mopathies interstitielles voluant parfois
vers une fibrose pulmonaire sont principa-
lement:
des mdicaments vise cardiovascu-
laire : lamiodarone (volution chronique,
lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la
drondarone ;
des mdicaments utiliss en cancrologie
tels le mthotrexate (volution aigu parfois
fibrosante), la blomycine (dose-dpendant
et cumulatif), le busulfan (pneumopathies
insidieuses parfois fibrosantes souvent plu-
sieurs annes aprs le traitement, le risque
augmentant avec la dure du traitement),
le crizotinib ;
des facteurs de croissance granulocy-
taire: le filgrastim et le lnograstim ;
des drivs de lergot de seigle antimi-
graineux, tels quelergotamine, la dihydroer-
gotamine, le mthysergide ; des agonistes
PAGE 24

PAGE 25
dopaminergiques utiliss dans la maladie
de Parkinson, tels que la bromocriptine, le
lisuride ; et aussi la dihydro ergotoxine ;
un antagoniste opiode: la naltrexone ;
des antiandrognes non strodiens tels
le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ;
des antibiotiques : la nitrofurantone, la
minocycline ;
la paraffine orale en cas de fausse route
(pneumopathies huileuses);
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
laire: le flcanide, des inhibiteurs de len-
zyme de conversion (IEC), des btablo-
quants, des statines ;
des mdicaments antiagrgants plaquet-
taires : le clopidogrel, le prasugrel et la
ticlopidine ;
tels que la carmustine, le ctuximab, le
chlorambucil, le cisplatine, le cyclophos-
phamide, lerlotinib, la gemcitabine, le gfi-
tinib, limatinib, lirinotcan, le lapatinib, le
melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le
doctaxel, lribuline, la procarbazine, loxa-
liplatine, le panitumumab, le topotcane, le
temsirolimus, le sorafnib, le vandtanib ;
des antiestrognes : le tamoxifne, le
tormifne et le fulvestrant ;
des antidpresseurs: des inhibiteurs dits
slectifs de la recapture de la srotonine
(IRS) tels que la fluoxtine ; des imiprami-
niques ; la venlafaxine ;
un amphtaminique : la bupropione (alias
amfbutamone);
un antipileptique: la carbamazpine ;
un antipaludique: la mfloquine ;
un hypo-uricmiant: lallopurinol;
lvrolimus, lacide mycophnolique ;
des interfrons;
des mdicaments utiliss notamment en
rhumatologie: la pnicillamine, les sels dor,
des anti-TNF alpha (ltanercept, linfliximab,
ladalimumab, le golimumab et le certolizu-
mab), le lflunomide, le rituximab, la sulfa-
salazine, la msalazine et lolsalazine ;
un rtinode: lisotrtinone ;
etc.
1-2-2-6
Inhibiteurs et inducteurs
enzymatiques
tique du cyclophosphamide sont mal
connues.
Son mtabolisme par plusieurs isoen-
zymes du cytochrome P450 fait prvoir des
interactions avec les inducteurs enzyma-
tiques, conduisant une diminution des
effets du cyclophosphamide, et avec des
inhibiteurs enzymatiques, conduisant une
accumulation de cyclophosphamide.
Les antifongiques azols par exemple
sont inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450 et exposent une
accumulation du cyclophosphamide.
bref.
tiques en bref.
1-2-2-7
Et aussi
Il est probable que lassociation du cyclo-
phosphamide avec un mdicament nphro-
toxique expose un risque daccumulation
et daugmentation de ses effets indsira-
bles.
Il existe une interaction mdicamenteuse
favorable avec le mesna, qui diminue la
frquence et la gravit des effets indsira-
bles du cyclophosphamide sur les voies
urinaires.
1-2-3
Patientes sous doxorubicine
La doxorubicine est un cytotoxique du
groupe des anthracyclines.
1-2-3-1
de la doxorubicine
La doxorubicine est limine par
voie hpatobiliaire sous forme inchange
et de mtabolites. Llimination rnale est
faible, de lordre de 5 % de la dose, sous
forme inchange.
La doxorubicine est un substrat de la
glycoprotine P.
1-2-3-2
de la doxorubicine
Le prol deffets indsirables de
la doxorubicine est principalement constitu
de:
toxiques, latteinte hmatologique est dose-
limitante court terme ;
effets indsirables cardiaques court
terme, troubles du rythme et de la conduc-
tion ; et des effets long terme qui aug-
mentent avec la dose cumule reue et
conduisent parfois une insufsance car-
diaque. La cardiotoxicit est la principale
toxicit limitante des anthracyclines;
effets indsirables digestifs, stomatites,
sophagites;
conjonctivites, larmoiements;
alopcies;
colorations des urines en rouge.
1-2-3-3
aux cytotoxiques
Au sujet des mdicaments qui exposent
des atteintes hmatologiques, des trou-
bles de la cicatrisation ou des thromboses;
les mdicaments immunodpresseurs; les
vaccins vivants attnus ; les anti -
vitamine K; la phnytone et la fosphny-
tone, et de nombreux mdicaments pris
par voie orale :
1-2-3-4
La doxorubicine expose une augmen-
tation du risque de cardiotoxicit chez les
patientes qui ont dj reu ou vont recevoir
ensuite dautres traitements anticancreux
cardiotoxiques, notamment la radiothrapie,
le trastuzumab, le cyclophosphamide, le
doctaxel, le paclitaxel, etc.
+Lire la che E2a Insufsance cardiaque
mdicamenteuse en bref.
1-2-3-5
Inhibiteurs de la glycoprotine P:
effets de la doxorubicine augments
La doxorubicine est un substrat de la
glycoprotine P. Une augmentation de sa
concentration plasmatique est prvisible
en cas dassociation avec un inhibiteur de
la glycoprotine P.
Les inhibiteurs de la glycoprotine P sont
principalement:
des inhibiteurs calciques : le diltiazem,
le vrapamil, la nicardipine, le bpridil ;
des antiarythmiques : lamiodarone, la
drondarone, lhydroquinidine, la quinidine,
la propafnone ;
une statine: latorvastatine ;
des antiagrgants plaquettaires: le dipy-
ridamole, le ticagrlor ;
un antiangoreux: la ranolazine ;
des antibiotiques macrolides : la clari-
thromycine, lrythromycine, la daxomi-
cine ;
des antifongiques azols: litraconazole,
le ktoconazole ;
des antirtroviraux: le ritonavir, le saqui-
navir, la rilpivirine ; ainsi quun inhibiteur
enzymatique parfois associ avec des anti-
rtroviraux, le cobicistat ;
des antiviraux: le tlaprvir, le bocpr-
vir ;
un immunodpresseur: la ciclosporine ;
des anticancreux: le lapatinib, lribuline,
le vandtanib, le vmurafnib, laxitinib, le
crizotinib ;
un antipileptique: la rtigabine ;
un mdicament utilis dans la mucovis-
cidose: livacaftor.
La plupart des inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des
inhibiteurs de la glycoprotineP.
PAGE 26

+Lire la che P1a Inhibiteurs et substrats
de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450.
bref.
1-2-3-6
Stavudine: effets diminus par
la doxorubicine
La doxorubicine inhibe la phosphorylation
de la stavudine en son mtabolite actif.
Elle expose une diminution de lefcacit
de la stavudine.
1-2-3-7
Dexrazoxane: plusieurs interactions
Chez des patients adultes traits par
anthracycline (doxorubicine ou pirubicine),
lajout de dexrazoxane rduit modrment
le risque de survenue dune insufsance
cardiaque symptomatique. Mais il augmente
la toxicit hmatologique des chimiothra-
pies, et une diminution de leur efcacit
antitumorale a t observe.
Le dexrazoxane est utilis par voie intra-
veineuse chez les patients ayant une extra-
vasation danthracycline. Il nest pas dmon-
tr que son efcacit soit suprieure celle
du dimthylsulfoxyde par voie locale pour
prvenir les ncroses tissulaires ou les
squelles.
1-2-3-8
Paclitaxel: effets de la doxorubicine
augments
Le paclitaxel augmente les concentrations
plasmatiques de doxorubicine et sa car-
diotoxicit.
administrer le paclitaxel au moins
24heures aprs la doxorubicine.
1-2-3-9
Ciclosporine: effets
des anthracyclines augments
La ciclosporine augmente les concen-
trations plasmatiques des anthracyclines
telles que la doxorubicine, lpirubicine, la
mitoxantrone.
1-2-4
Patientes sous pirubicine
Lpirubicine est proche de la doxorubi-
cine. Son mtabolisme est similaire, et son
prol deffets indsirables est voisin. Elle
parat moins cardiotoxique. Elle expose aux
mmes interactions.
+Lire la section 1-2-3 Patientes sous
doxorubicine.
1-2-5
Patientes sous fluorouracil
Le uorouracil est un antimtabolite, ana-
logue de la pyrimidine uracile.
1-2-5-1
du fluorouracil
La plus grande partie du uorou-
racil est inactive dans le foie et catabolise
par la dihydropyrimidine dshydrognase
selon le mme mtabolisme que luracile
endogne.
Environ 15 % du uorouracil administr
par voie intraveineuse sont limins inchan-
gs dans les urines.
1-2-5-2
du fluorouracil
Le prol deffets indsirables du
uorouracil est principalement constitu
de :
toxiques ;
les effets indsirables dose-limitants sont
hmatologiques, et digestifs : stomatites,
ulcrations et saignements digestifs, diar-
rhes ; avec une perfusion lente, latteinte
hmatologique est moindre quavec une
injection en bolus, mais pas latteinte diges-
tive;
rythrodysesthsies palmoplantaires
(alias syndrome mains-pieds) particulire-
ment lors de perfusions lentes;
irritations oculaires et rosions ou ulc-
rations cornennes;
alopcies;
effets indsirables neurologiques cen-
traux, notamment ataxies crbelleuses,
neuropathies optiques;
ischmies myocardiques, troubles du
rythme cardiaque;
atteintes cutanes dont photosensibili-
sation.
1-2-5-3
aux cytotoxiques
vaccins vivants attnus ; les anti -
vitamine K; la phnytone et la fosphny-
tone, et de nombreux mdicaments pris
par voie orale :
1-2-5-4
Diminution du mtabolisme
du fluorouracil
Le uorouracil est inactiv en grande
partie dans le foie, ce qui expose des
interactions dordre pharmacocintique.
Cimtidine: augmentation des effets
indsirables du uorouracil. La cimtidine
augmente les concentrations plasmatiques
de uorouracil et expose une augmenta-
tion de ses effets dose-dpendants.
Mesure prendre. Mieux vaut uti-
liser un autre mdicament du reux
et de lulcre gastroduodnal que
la cimtidine. Il na pas t observ din-
teraction avec dautres antihistaminiques
H2 tels que la ranitidine ou avec un inhibi-
teur de la pompe protons tel que lom-
prazole.
Mtronidazole : augmentation des
effets indsirables du uorouracil. Le
mtronidazole diminue llimination du uo-
rouracil et expose une augmentation des
effets dose-dpendants du uorouracil.
Interfron alfa : augmentation des
effets indsirables du uorouracil. Lin-
terfron alfa (pgyl ou non) diminue la
clairance du uorouracil et expose une
augmentation des effets dose-dpendants
du uorouracil.
1-2-5-5
Addition deffets photosensibilisants.
Le uorouracil est photosensibilisant.
Lassociation du uorouracil avec un autre
mdicament ayant cet effet majore le
risque.
Les mdicaments photosensibilisants
sont principalement:
les psoralnes;
des agents photosensibilisants utiliss
pour le traitement de certains cancers: la
tmoporne et le pormre ;
un agent utilis pour majorer leffet du
laser dans certaines dgnrescences
maculaires lies lge: la vertporne ;
des antibiotiques: les cyclines et les uo-
roquinolones notamment, et aussi les sul-
famides;
des antifongiques : la grisofulvine, la
terbinane, le voriconazole ;
des antiviraux : la ribavirine, le tiprana-
vir ;
des mdicaments de la lpre: la clofazi-
mine, la dapsone;
un antihelminthique: le pyrvinium ;
des antituberculeux : le pyrazinamide,
lisoniazide ;
laire: lamiodarone, la quinidine, le furos-
mide, lhydrochlorothiazide, le triamtrne,
lactazolamide notamment; et aussi: les
inhibiteurs de lenzyme de conversion
(IEC) et certains sartans; la nifdipine, le
PAGE 27
diltiazem ; le nicorandil ; le canide ; le
bzabrate, le fnobrate; le ticagrlor ;
des psychotropes : les phnothiazines,
le millepertuis notamment ; et aussi des
antidpresseurs : la uoxtine, la venla-
faxine ; des antipileptiques: la carbama-
zpine, la lamotrigine ;
des mdicaments utiliss en cancrolo-
gie: le mthotrexate notamment, et aussi
le uorouracil, le utamide, le vandtanib,
le vmurafnib ;
des antimtiques : laprpitant, et son
prcurseur le fosaprpitant ;
des mdicaments utiliss en rhumatolo-
gie: des anti-inammatoires non strodiens
(AINS) par voie orale, ou en application
cutane, notamment le ktoprofne, les
sels dor ;
des mdicaments des colites inamma-
toires: la sulfasalazine, la msalazine, lol-
salazine ;
un antipaludique: la quinine ;
une activit antipaludique, utiliss aussi
dans les lucites: la chloroquine, lhydroxy-
chloroquine ;
des antiacniques: le peroxyde de ben-
zoyle, lacide azlaque ;
les rtinodes: lisotrtinone, ladapalne,
la trtinone, lalitrtinone, le tazarotne ;
des mdicaments utiliss en urologie: le
vardnal, la duloxtine ;
etc.
+Lire la che E3a Photosensibilisations
Addition de risques dulcration cor-
nenne. Le fluorouracil expose des ulc-
rations cornennes. Lassociation du fluo-
rouracil avec un autre mdicament ayant
cet effet majore le risque.
Les mdicaments qui exposent aux ulc-
rations cornennes sont principalement:
des anticancreux: le panitumumab, le
ctuximab, lerlotinib, le gtinib, le uo-
rouracil ;
le nicorandil ;
certains anti-inammatoires non stro-
diens (AINS) en collyre;
etc.
Addition de risques de neuropathie
optique. Le fluorouracil expose aux neu-
ropathies optiques. Son association avec
un autre mdicament ayant cet effet majore
le risque.
Les mdicaments qui exposent aux neu-
ropathies optiques sont surtout :
des anticancreux : le paclitaxel, le doc-
taxel, le cisplatine, le uorouracil, la vin-
cristine, le bortzomib;
des immunodpresseurs: les anti-TNF-
mab, le golimumab, le certolizumab);
des anti-infectieux: le chloramphnicol, le
sulfamthoxazole, le linzolide, le voricona-
zole, la quinine, lthambutol, lisoniazide, la
streptomycine, linterfron alfa (pgyl ou
non), la didanosine;
(AINS);
un mdicament cardiovasculaire: lamio-
darone ;
les diphosphonates;
un antabuse: le disulrame ;
un inducteur de lovulation: le clomifne ;
un antipileptique: la vigabatrine ;
des mdicaments des troubles de l'rec-
tion: le sildnal, le tadalal, le vardnal ;
etc.
Il en est de mme pour lalcool en prise
chronique.
1-2-5-6
Acide folique, acide folinique:
augmentation des effets
du fluorouracil
Lacide folique ou folinique augmente les
effets du uorouracil, notamment les effets
indsirables digestifs, mais aussi ses effets
cytotoxiques. Lassociation est ralise dans
certains protocoles de chimiothrapie dans
le cancer colorectal. Il en est de mme
pour lacide lvofolinique, lisomre actif.
1-2-5-7
Allopurinol : effets du fluorouracil
diminus
Une diminution de lefcacit du uorou-
racil a t observe lors de lassociation
avec lallopurinol.
viter dassocier lallopurinol avec
le uorouracil.
1-2-5-8
Paclitaxel: effets diminus par
le fluorouracil
Un prtraitement par le uorouracil dimi-
nue leffet cytotoxique du paclitaxel, pro-
bablement en empchant les cellules tumo-
rales dentrer dans une phase du cycle
cellulaire sensible au paclitaxel. Il en est
de mme quand les deux cytotoxiques sont
administrs ensemble.
1-2-5-9
Phnytone : effets indsirables
augments
Le uorouracil et ses drivs (capcita-
bine, tgafur uracil) augmentent la toxicit
de la phnytone.
1-2-6
Patientes sous paclitaxel
ou doctaxel
Le paclitaxel et le doctaxel sont des
cytotoxiques du groupe des taxanes.
1-2-6-1
du paclitaxel et
du doctaxel
Le paclitaxel est mtabolis par le sys-
tme du cytochrome P450, notamment
lisoenzyme CYP 2C8 ; lisoenzyme
CYP 3A4 a un rle moins important. Le
paclitaxel est un substrat de la glycopro-
tine P.
Le doctaxel est mtabolis par lisoen-
zyme CYP3A4 du cytochrome P450.
1-2-6-2
du paclitaxel et
du doctaxel
Le prol deffets indsirables du paclitaxel
est principalement constitu de :
toxiques ; latteinte hmatologique est dose-
limitante ;
arthralgies et myalgies, syndromes dou-
loureux aigus;
neuropathies priphriques svres
devenant parfois dose-limitantes;
ractions dhypersensibilit avec dys-
pnes, angidmes, hypotensions art-
rielles, prvenues par une prmdication
par corticode; lhuile de ricin polyoxythy-
lne, excipient du paclitaxel, est en cause
dans certains cas;
bradycardies, anomalies de la conduc-
tion, hypertensions artrielles, thromboses,
infarctus du myocarde;
troubles digestifs, stomatites, rares ilus
paralytiques;
dystrophies des ongles;
lvations des transaminases, atteintes
hpatiques;
pneumopathies interstitielles;
troubles neurologiques centraux: enc-
phalopathies, crises convulsives, neuropa-
thies optiques.
Le prol deffets indsirables du doctaxel
est proche de celui du paclitaxel auquel
sajoutent quelques particularits:
anmies frquentes et svres;
atteintes cutanes et ractions dhyper-
sensibilit frquentes et svres;
rtentions liquidiennes, avec dmes,
ascites, panchements pricardiques et
pleuraux et prises de poids frquentes.
Une prmdication par un corticode rduit
la rtention liquidienne et les ractions
dhypersensibilit;
ototoxicits;
PAGE 28

larmoiements lis une stnose du canal
lacrymal.
1-2-6-3
aux cytotoxiques
mdicaments inducteurs et inhibiteurs enzy-
matiques ; les vaccins vivants attnus ;
les antivitamineK; la phnytone et la fos-
phnytone, et de nombreux mdicaments
pris par voie orale :
1-2-6-4
priphrique
Le risque de neuropathie priphrique
du paclitaxel et du doctaxel est major
en cas dassociation avec un mdicament
ayant aussi cet effet.
ropathies priphriques sont principale-
ment:
des anticancreux : le thalidomide, le
lnalidomide, le bortzomib, le cisplatine,
loxaliplatine, le doctaxel, le paclitaxel, le
cabazitaxel, lribuline, lixabpilone, la vino-
relbine, la vindsine, la vincristine, la vin-
unine, la tasonermine, la cladribine, la
nlarabine, la capcitabine, le sorafnib,
le bvacizumab, la brentuximab vdotine,
le trioxyde darsenic, le crizotinib ;
des anti-infectieux : la dapsone, la
nitrofurantone, les uoroquinolones, le
mtronidazole, la pentamidine, le linzolide,
lisoniazide, lthambutol, lassociation sul-
famthoxazole + trimthoprime (alias cotri-
moxazole), litraconazole, la grisofulvine,
lamphotricine B, la ucytosine, la telbi-
vudine;
des antirtroviraux: les inhibiteurs nuclo-
sidiques ou nuclotidiques de la transcrip-
tase inverse du HIV notamment la stavu-
dine, des inhibiteurs de la protase du HIV,
ltravirine, lenfuvirtide ;
linterfron alfa (pgyl ou non);
laire: le canide, lamiodarone, les sta-
tines;
des mdicaments utiliss dans certaines
inammations: le lunomide, les sels dor,
la sulfasalazine, la msalazine, lolsalazine ;
des mdicaments utiliss dans la goutte:
la colchicine, lallopurinol ;
le tacrolimus ;
un hypoglycmiant : la metformine, car
elle cause une carence en vitamine B12;
la vitamine B6 (alias pyridoxine) fortes
doses;
lalmitrine ;
un mdicament utilis dans la maladie
de Gaucher: le miglustat ;
les crmes adhsives dentaires contenant
du zinc;
etc.
Il en est de mme avec lalcool en prise
chronique.
+Lire la che E12b Neuropathies mdi-
camenteuses en bref.
1-2-6-5
optique
Le doctaxel et le paclitaxel exposent
aux neuropathies optiques. Leur association
majore le risque.
des anti-infectieux: le chloramphnicol,
le sulfamthoxazole, le linzolide, le vori-
conazole, la quinine, lthambutol, lisonia-
zide, la streptomycine, linterfron
alfa(pgyl ou non), la didanosine;
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
etc.
chronique.
1-2-6-6
Le doctaxel et le paclitaxel exposent
une augmentation du risque de cardiotoxi-
cit chez les patientes qui reoivent dautres
anticancreux cardiotoxiques, notamment
la doxorubicine ou dautres anthracyclines
dont la mitoxantrone, le trastuzumab et le
cyclophosphamide.
Le paclitaxel augmente les concentrations
plasmatiques de doxorubicine et sa car-
diotoxicit.
administrer le paclitaxel au moins
24heures aprs la doxorubicine.
1-2-6-7
Fluorouracil: effets du paclitaxel
diminus
Un traitement par le uorouracil diminue
leffet cytotoxique du paclitaxel administr
ensuite, probablement en empchant les
cellules tumorales dentrer dans une phase
du cycle cellulaire sensible au paclitaxel. Il
en est de mme quand les deux cyto-
toxiques sont administrs simultanment.
1-2-6-8
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C8 :
accumulation de paclitaxel
Le paclitaxel est mtabolis par lisoen-
zyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Les
mdicaments qui inhibent lisoenzyme CYP
2C8 du cytochrome P450 diminuent le
mtabolisme du paclitaxel et exposent au
risque daccumulation et daugmentation
de ses effets dose-dpendants.
Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C8
du cytochrome P450 sont principalement:
un brate: le gembrozil ;
lor ;
des anticancreux: le sorafnib, le lapa-
tinib, le pazopanib ;
un chlateur: le dfrasirox ;
un inhibiteur de la protase du HIV: lata-
zanavir ;
etc.
bref.
1-2-6-9
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4 :
accumulation de doctaxel
Compte tenu du mtabolisme du doc-
taxel, des interactions avec des inhibiteurs
P450 sont probables.
Les mdicaments qui inhibent lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450 expo-
sent laccumulation du doctaxel et daug-
mentation de ses effets dose-dpendants.
Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4
des mdicaments cardiovasculaires :
lamiodarone, la drondarone, le diltiazem,
le vrapamil, la ranolazine ;
des antibiotiques: la plupart des macro-
lides, dont la tlithromycine, sauf la spira-
mycine ; lassociation dalfopristine + quinu-
pristine ; et probablement lacide fusidique ;
des antifongiques azols: le uconazole,
litraconazole, le ktoconazole, le micona-
zole, le posaconazole, le voriconazole ;
un antiparasitaire: le triclabendazole ;
des antirtroviraux: latazanavir, le daru-
navir, la dlavirdine, le fosamprnavir, lin-
dinavir, le nelnavir, le ritonavir, le tipranavir ;
ainsi que des inhibiteurs enzymatiques
parfois associs : le cobicistat ;
des antiviraux: le bocprvir, le tlapr-
vir ;
PAGE 29
un antihistaminique H2: la cimtidine ;
des anticancreux: limatinib, le lapatinib,
le nilotinib, le pazopanib et probablement
lribuline ;
un antiandrogne non strodien: le bica-
lutamide ;
un androgne: le danazol probablement;
des antipileptiques : le stiripentol, le
lacosamide ;
lor ;
le jus de pamplemousse;
et un moindre degr, un antidpresseur:
la uoxtine ;
etc.
bref.
viter dassocier un inhibiteur de
lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450 avec le doctaxel. Sinon, lors
de lintroduction de linhibiteur enzymatique,
informer le patient et surveiller une ven-
tuelle apparition de symptmes de sur-
dose.
1-2-6-10
Inhibiteurs de la glycoprotine P :
accumulation de paclitaxel
Le paclitaxel est un substrat de la glyco-
protine P. Une augmentation de sa concen-
tration plasmatique est prvisible en cas
dassociation avec un inhibiteur de la gly-
coprotine P.
bref.
1-2-7
Patientes sous vinorelbine
La vinorelbine est un cytotoxique du
groupe des vinca-alcalodes.
+Lire la section 1-4-2 Patients sous vino-
relbine ou vindsine.
1-2-8
Patientes sous capcitabine
La capcitabine est un prcurseur du
uorouracil, un antimtabolite, analogue
de la pyrimidine uracile, qui est administr
par voie orale.
+Lire la section 1-3-4 Patients sous tgafur
+ uracil ou sous capcitabine.
1-2-9
Patientes sous gemcitabine
La gemcitabine est un cytotoxique anti-
mtabolite proche de la cytarabine.
1-2-9-1
de la gemcitabine
La gemcitabine est mtabolise
par la cytidine daminase localise dans
de nombreux tissus.
1-2-9-2
de la gemcitabine
la gemcitabine est principalement constitu
de:
toxiques ;latteinte hmatologique est dose-
limitante ;
atteintes hpatiques;
atteintes rnales;
dmes;
syndromes pseudogrippaux frquents,
ruptions cutanes dont des syndromes
de Lyell, bronchospasmes et rares ana-
phylaxies;
syndromes urmohmolytiques et pur-
puras thrombopniques;
dyspnes frquentes et rares pneumo-
pathies interstitielles;
insufsances cardiaques, thromboses
artrielles (avec ischmies crbrales,
coliques, myocardiques, et des extrmits)
et troubles du rythme cardiaque.
1-2-9-3
aux cytotoxiques
attnus; les antivitamineK; la phnytone
et la fosphnytone, et de nombreux mdi-
1-2-9-4
Addition de risques
de pneumopathie interstitielle
La possibilit daddition deffets indsira-
bles et les consquences cliniques des
pneumopathies interstitielles conduisent,
par prudence, viter dassocier la gemci-
tabine avec un autre mdicament qui expose
lement:
drondarone ;
le crizotinib ;
graineux, tels que lergotamine, la dihy-
droergotamine, le mthysergide ; des ago-
nistes dopaminergiques utiliss dans la
maladie de Parkinson, tels que la bromo-
criptine, le lisuride ; et aussi la dihydro -
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
liplatine, le panitumumab, le topotcane,
le temsirolimus, le sorafnib, le vandta-
nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
rhumatologie : la pnicillamine, les sels
dor, des anti-TNF alpha (ltanercept, lin-
fliximab, ladalimumab, le golimumab et le
certolizumab), le lflunomide, le rituximab,
PAGE 30

la sulfasalazine, la msalazine et lolsala-
zine ;
etc.
1-2-10
Patientes sous ixabpilone
Lixabpilone est un analogue de lpo-
thilone, stabilisant des microtubules, comme
les taxanes, le paclitaxel ou le doctaxel.
Elle a t propose en monothrapie ou
en association avec la capcitabine chez
des patientes ayant un cancer du sein
mtastas ou localement avanc en situa-
tion dchec de plusieurs cytotoxiques, sans
allongement dmontr de la dure de sur-
vie.
La balance bnces-risques de lixa-
bpilone a t juge dfavorable et son
dveloppement arrt dans lUnion euro-
penne.
1-2-10-1
de lixabpilone
Lixabpilone est mtabolise par
lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.
Sa demi-vie dlimination plasmatique est
denviron 52 heures.
1-2-10-2
de lixabpilone
lixabpilone est principalement constitu
de:
limitante ;
neuropathies priphriques dose-limi-
tantes;
ractions dhypersensibilit ; lhuile de
ricin polyoxythylne, excipient de lixa-
bpilone, est en cause dans certains cas;
troubles digestifs, anorexies, troubles du
got;
myalgies, arthralgies;
alopcies;
troubles du rythme cardiaque;
dyspnes, toux;
ruptions cutanes, rythrodysesthsies
palmoplantaires, hyperpigmentations, dys-
trophies des ongles;
larmoiements.
1-2-10-3
aux cytotoxiques
+Lire le chapi tre 1-1 Patients sous anti-
1-2-10-4
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP3A4:
accumulation dixabpilone
Lixabpilone est mtabolise par liso-
enzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.
Les mdicaments qui inhibent lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent
le mtabolisme de lixabpilone, et exposent
au risque daccumulation et daugmentation
bref.
1-2-10-5
Inducteurs enzymatiques :
effets de lixabpilone diminus
Les mdicaments inducteurs enzyma-
tiques augmentent le mtabolisme de lixa-
bpilone et diminuent ses effets. Larrt de
linducteur expose une surdose.
tiques en bref.
1-2-10-6
priphrique
de lixabpilone est major en cas dasso-
ciation avec un mdicament qui expose
des neuropathies priphriques.
1-2-11
Patientes sous mitoxantrone
La mitoxantrone est un cytotoxique appa-
rent aux anthracyclines, structurellement
proche de la doxorubicine. Leurs prols
deffets indsirables et dinteractions sont
voisins.
+Lire la section 1-2-3 Patients sous doxo-
rubicine.
La mitoxantrone expose un risque de
leucmie secondaire probablement plus
lev quavec les anthracyclines.
1-2-12
Patientes sous bvacizumab
Le bvacizumab est un anticorps mono-
clonal dirig contre le facteur de croissance
endothlial vasculaire (VEGF) impliqu
dans langiogense.
Lassociation du bvacizumab avec le
paclitaxel augmente le dlai avant aggra-
vation du cancer du sein, au prix deffets
indsirables graves.
+Lire la section 1-3-7 Patients sous bva-
cizumab.
1-2-13
Patientes sous trastuzumab
Le trastuzumab est un anticorps mono-
clonal dirig contre la protine de surface
cellulaire HER-2, proche du rcepteur du
facteur de croissance pidermique. Cette
protine est surexprime dans environ 25%
des cancers du sein. Ajout au traitement
adjuvant des cancers oprs non mtas-
tass, le trastuzumab augmente denviron
5 % la survie 5 ans. Au stade mtastas,
le trastuzumab augmente la dure mdiane
de survie de quelques mois au prix deffets
indsirables cardiaques.
Ses interactions sont mal connues.
1-2-13-1
du trastuzumab
La demi-vie dlimination du tras-
tuzumab est denviron 25 jours. Le trastu-
zumab persiste parfois dans la circulation
sanguine pendant 20 semaines environ.
1-2-13-2
du trastuzumab
trastuzumab est principalement cons -
titude:
ractions au cours de la perfusion,
graves, parfois mortelles: dyspnes, hypo-
tensions, hypertensions, tachycardies, rac-
tions anaphylactiques, urticaires et angi-
dmes;
troubles pulmonaires, dont des insuf-
sances respiratoires aigus;
insufsances cardiaques;
diarrhes chez un quart des patientes;
autres effets indsirables frquents: fris-
sons, vres, cphales, arthralgies, myal-
gies, ruptions cutanes;
leucopnies, thrombopnies et anmies
rares.
PAGE 31
1-2-13-3
cardiaques
Anthracyclines : insufsances car-
diaques. La cardiotoxicit est un effet ind-
sirable limitant lutilisation des anthracyclines
dont la mitoxantrone. Elle augmente avec
la dose cumule. Lutilisation concomitante
du trastuzumab et dune anthracycline aug-
mente les risques dinsufsance cardiaque.
Le risque persiste plusieurs semaines aprs
larrt du trastuzumab, qui a une demi-vie
trs longue.
doxorubicine.
pas associer le trastuzumab avec
une anthracycline. Il est prfrable
dviter les anthracyclines pendant la
priode o le trastuzumab persiste dans
la circulation (environ 20semaines).
Cyclophosphamide, doctaxel, pacli-
taxel : insufsances cardiaques. Lutili-
sation de trastuzumab et de cyclophos-
phamide ou de doctaxel ou de paclitaxel
augmente les risques dinsufsance car-
diaque.
1-2-13-4
hmatologiques
Le trastuzumab augmente la frquence
des leucopnies, thrombopnies et anmies
induites par les chimiothrapies antican-
creuses, alors quil expose lui-mme rare-
ment des effets indsirables hmatolo-
giques.
1-2-14
Patientes sous lapatinib
Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine
kinases lies aux rcepteurs HER-2
(comme le trastuzumab) et aux rcepteurs
du facteur de croissance pithlial (en
anglais Epidermal Growth Factor Receptor
EGFR). Il est propos pour tre associ
avec la capcitabine aprs chec de trai-
tements ayant inclus une anthracycline, un
taxane et le trastuzumab chez les femmes
atteintes dun cancer du sein mtastas.
Lajout du lapatinib la capcitabine a per-
mis dallonger de 6semaines 9 semaines
le dlai avant aggravation du cancer.
1-2-14-1
du lapatinib
Le lapatinib pris par voie orale
est absorb de faon variable et incomplte.
Le lapatinib est mtabolis par les iso-
enzymes CYP 3A4, CYP 3A5, CYP 2C19,
CYP 2C8 du cytochrome P450. Llimination
rnale est ngligeable. La demi-vie dli-
mination aprs une seule dose orale est
denviron 14 heures. Une accumulation
aprs doses rptes aboutit une demi-
vie denviron 24 heures.
Le lapatinib est un inhibiteur des isoen-
zymes CYP 3A4 et CYP 2C8 du cyto-
chrome P450. Le lapatinib est un substrat
et un inhibiteur de la glycoprotineP.
Ces proprits font prvoir de nom-
breuses interactions.
1-2-14-2
du lapatinib
lapatinib est principalement constitu de:
troubles digestifs, stomatites, diarrhes
parfois svres et dose-limitantes;
troubles cutans, ruptions et rythro-
dysesthsies palmoplantaires;
dformations des ongles ;
diminutions de la fraction djection ven-
triculaire gauche;
allongements de lintervalle QT de llec-
trocardiogramme;
dyspnes;
pneumopathies interstitielles ;
douleurs des extrmits, douleurs dor-
sales.
1-2-14-3
Mdicaments qui induisent
des torsades de pointes
Le lapatinib allonge lintervalle QT de
llectrocardiogramme, et expose un
risque de troubles du rythme ventriculaire
graves, notamment des torsades de pointes.
Les mdicaments qui allongent linter-
valle QT de llectrocardiogramme et expo-
sent aux torsades de pointes sont princi-
palement:
des antiarythmiques de diverses classes;
classe I : la cibenzoline, le disopyramide,
le canide, lhydroquinidine, la quinidine ;
classe III : lamiodarone, la drondarone,
le doftilide, libutilide, le sotalol ; le bpridil ;
et aussi: ladnosine ; le vernakalant ;
des vasodilatateurs: le cilostazol, la ktan-
srine ;
les neuroleptiques, y compris la domp-
ridone, le cisapride, le dropridol, le ser-
tindole ;
des uoroquinolones, particulirement la
moxioxacine ;
des macrolides, notamment par voie intra-
veineuse, y compris la spiramycine ;
lassociation antibiotique dalfopristine +
quinupristine, la clindamycine peut-tre;
navir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivi-
rine;
vir ;
des antihistaminiques H1, notamment
les phnothiazines, tels que la mquitazine,
la mizolastine et lbastine, et peut-tre la
rupatadine ;
des antipaludiques : lhalofantrine, la
moquine, la quinine, lartmther + lum-
fantrine, lartnimol + pipraquine ;
des antiparasitaires : la pentamidine, le
triclabendazole ;
des antifongiques : le uconazole, le
posaconazole, le voriconazole ;
des atropiniques utiliss: dans linconti-
nence urinaire tels que le trospium, la tol-
trodine, la fsotrodine, la solifnacine ;
ou dans les bradycardies des nourrissons:
le diphmanil;
des mdicaments des troubles de lrec-
un chlateur du phosphore: le lanthane ;
des opiodes, en particulier la mtha-
done ;
des antipileptiques : le runamide, la
rtigabine ;
des antidpresseurs : la venlafaxine, le
citalopram, lescitalopram, des antidpres-
seurs imipraminiques;
un stabilisant de lhumeur: le lithium;
un inhibiteur de la recapture de la nor -
adrnaline utilis dans les hyperactivits
avec dcit de lattention: latomoxtine ;
les bta-2 stimulants : de courte dure
daction tels que le salbutamol, la terbutaline
et le fnotrol, et ceux daction prolonge
tels que le salmtrol, le formotrol, linda-
catrol ; ainsi que le bambutrol et la rito-
drine ;
un antitussif daction centrale : la pen-
toxyvrine;
des antimtiques : londanstron, le
dolastron, le granistron, le palonostron,
le tropistron ;
des anticancreux: le sunitinib, le sora-
fnib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib,
le pazopanib, le vandtanib, le vmurafnib,
le crizotinib, le trioxyde darsenic, la vinu-
nine, lribuline, le tormifne ;
un stimulant respiratoire utilis chez le
nouveau-n: le doxapram ;
des produits de contraste pour limagerie
par rsonance magntique tels que le gado-
butrol ;
un agoniste des rcepteurs de la sroto-
nine 5-HT4 autoris dans la constipation:
le prucalopride ;
de Cushing: le pasirotide ;
etc.
+Lire la che E2d Torsades de pointes
mdicamenteuses en bref.
PAGE 32

1-2-14-4
Addition de risques dinsuffisance
cardiaque
Le lapatinib expose un risque dinsuf-
sance cardiaque. Ce risque sadditionne
avec celui dautres mdicaments: ceux qui
causent une rtention en eau et en sel,
ceux qui contiennent du sel notamment
les comprims effervescents, ceux qui ont
un effet inotrope ngatif ou altrent la fonc-
tion cardiaque par divers mcanismes.
1-2-14-5
Lapatinib : sensible aux inducteurs
enzymatiques
tiques augmentent le mtabolisme du lapa-
tinib et diminuent ses effets. Larrt de lin-
ducteur enzymatique expose une surdose.
tiques sont principalement:
des antipileptiques: la carbamazpine,
la fosphnytone, le phnobarbital, la ph-
nytone, la primidone, le runamide ;
des antibactriens: la rifabutine, la rifam-
picine ;
des antirtroviraux, y compris quelques-
uns qui ont aussi un effet inhibiteur de cer-
taines isoenzymes du cytochrome P450:
lfavirenz, ltravirine, le lopinavir, le nel-
navir, la nvirapine, le ritonavir ; lelvitgravir
est un inducteur faible du CYP 2C9;
un antidpresseur: le millepertuis ;
un vasodilatateur: le bosentan.
Et un moindre degr:
des antipileptiques : loxcarbazpine,
leslicarbazpine, le lacosamide ;
un psychostimulant: le modanil ;
un sdatif: le mprobamate;
un anticancreux: le vmurafnib (indui-
sant notamment lisoenzyme CYP 3A4);
un antifongique: la grisofulvine ;
des antimtiques : laprpitant et son
etc.
Le tabac est un inducteur enzymatique.
Il induit notamment lisoenzyme CYP 1A2
du cytochrome P450. Lalcool en prise chro-
nique est inducteur enzymatique.
tiques en bref.
1-2-14-6
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4:
surdose de lapatinib
Le lapatinib est mtabolis par lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les
mdicaments qui inhibent cette isoenzyme
diminuent le mtabolisme du lapatinib, et
exposent laccumulation et daugmenta-
bref.
1-2-14-7
Mdicaments mtaboliss par
lisoenzyme CYP3A4: accumulation
sous leffet du lapatinib
Le lapatinib inhibe lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450. Il entrane laccumu-
lation de mdicaments mtaboliss par
cette isoenzyme.
bref.
1-2-14-8
surdose de lapatinib
zyme CYP 3A5 du cytochrome P450.
Les mdicaments substrats ou inhibiteurs
de lisoenzyme CYP 3A5 du cytochro -
me P450 sont tous aussi respectivement
des substrats ou des inhibiteurs de liso-
enzyme CYP3A4. Pour la majorit dentre
eux, la voie mtabolique principale est liso-
enzyme CYP3A4.La voie mtabolique de
lisoenzyme CYP3A5 est une voie minori-
taire et/ou une voie de substitution quand
la voie mtabolique principale par lisoen-
zyme CYP3A4 est inhibe.
+Lire la cheP1i Inhibiteurs et substrats
P450.
1-2-14-9
lisoenzyme CYP 2C8: accumulation
sous leffet du lapatinib
Le lapatinib est un inhibiteur de lisoen-
zyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Il
entrane laccumulation de mdicaments
mtaboliss par cette isoenzyme, tels que
la rosiglitazone, la pioglitazone, le rpagli-
nide, le paclitaxel, la carbamazpine, etc.
bref.
1-2-14-10
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C8:
accumulation de lapatinib
zyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Les
diminuent le mtabolisme du lapatinib avec
un risque daccumulation et daugmentation
lor ;
zanavir ;
etc.
bref.
1-2-14-11
Glycoprotine Pet lapatinib
Le lapatinib est un substrat de la glyco-
coprotine P.
Le lapatinib est un inhibiteur de la glyco-
protine P et expose une augmentation
des concentrations plasmatiques des mdi-
caments substrats de la glycoprotine P,
dont la digoxine.
bref.
1-2-14-12
Antihistaminiques H2, inhibiteurs
de la pompe protons:
effets du lapatinib diminus
La solubilit du lapatinib dpend du pH.
Les mdicaments qui augmentent le pH
gastrique tels que les antihistaminiques H2
et les inhibiteurs de la pompe protons
exposent une diminution de labsorption
digestive du lapatinib.
1-2-15
Patientes sous ribuline
Lribuline est utilise chez les femmes
atteintes dun cancer du sein localement
avanc ou mtastas, lourdement prtrai-
tes, en chec des anthracyclines et des
taxanes.
Lribuline est un inhibiteur des microtu-
bules, comme les taxanes mais par un
mcanisme diffrent.
1-2-15-1
de lribuline
Lribuline est surtout limine
sous forme inchange dans lintestin par
excrtion biliaire. Les transporteurs impli-
qus sont lOATP, la glycoprotine P, la
MRP (multiresistant drug protein), etc.
La voie rnale est mineure, moins de
10 % de la dose administre.
Un effet inhibiteur de lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450 est probable.
PAGE 33
1-2-15-2
de lribuline
lribuline est proche de celui des taxanes
et principalement constitu de :
limitante ;
neuropathies priphriques ;
ractions dhypersensibilits (lribuline
est formule sous forme de solution hydro-
alcoolique sans excipient connu pour pro-
voquer des ractions dhypersensibilit) ;
alopcies ;
anorexies, dyspepsies, troubles du got,
stomatites ;
pertes de poids ;
syndromes polyalgiques, arthralgies,
myalgies, douleurs lombaires ;
trocardiogramme ;
larmoiements, conjonctivites ;
hypokalimies, hypomagnsmies, hypo-
phosphatmies ;
dystrophies des ongles, hyperhidroses,
rythrodysesthsies palmoplantaires ;
atteintes hpatiques ;
dysuries, hmaturies, protinuries, insuf-
sances rnales.
1-2-15-3
aux cytotoxiques
bles de la cicatrisation ou des thromboses ;
les mdicaments immunodpresseurs ;
les vaccins vivants attnus ; les antivita-
mineK ; la phnytone et la fosphnytone ;
et de nombreux autres mdicaments :
1-2-15-4
priphrique
Lribuline expose aux neuropathies pri-
phriques. Lassociation avec un autre mdi-
cament ayant cet effet majore ce risque.
ment:
vudine;
des mdicaments vise cardiovasculaire:
le canide, lamiodarone, les statines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
1-2-15-5
Addition de risques de torsades
de pointes
Lribuline allonge lintervalle QT de llec-
trocardiogramme, et expose des troubles
du rythme ventriculaire graves, notamment
des torsades de pointes. Lassociation avec
ce risque.
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
PAGE 34

1-2-15-6
Addition de risques dhypokalimie
Lribuline est hypokalimiante. Lassocier
majore le risque.
Dautre part, lhypokalimie majore le
risque de torsades de pointes.
Les mdicaments hypokalimiants sont
principalement:
des mdicaments qui augmentent les
pertes urinaires de potassium:
les diurtiques hypokalimiants tels que
les diurtiques de lanse, les thiazidiques
et apparents, lactazolamide ;
un antifongique : lamphotricine B intra-
veineuse;
les corticodes, le ttracosactide ;
certains antibiotiques tels que les ami-
nosides;
un inhibiteur de la synthse des andro-
gnes : labiratrone, par hyperaldostro-
nisme;
pertes digestives de potassium: les laxatifs,
notamment les laxatifs stimulants, les cyto-
toxiques mtisants;
des mdicaments qui font entrer le potas-
sium dans les cellules:
lvrolimus, le temsirolimus, le lunomide,
le blatacept;
daction, tels que le salbutamol, la terbuta-
line et le fnotrol, et ceux daction prolon-
ge, tels que le salmtrol, le formotrol,
lindacatrol, ainsi que le bambutrol et la
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
et dautres, par un mcanisme peu ou
pas connu:
vir ;
les antifongiques azols; les chinocan-
dines : la caspofungine, lanidulafungine,
la micafungine ; la ucytosine;
un anticancreux: lribuline.
La rglisse et lalcool sont hypokali-
miants.
+Lire la che B3 Hypokalimies mdica-
menteuses en bref.
1-2-15-7
Interactions pharmacocintiques
mal connues
Lribuline est surtout limine sous forme
inchange dans lintestin par excrtion biliaire.
Une vigilance particulire est prudente avec
les inhibiteurs de lOATP, de la glycoprotine
P, de la MRP (multiresistant drug protein).
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
Les mdicaments inhibiteurs des trans-
porteurs danions organiques (OAT et
OATP) sont surtout:
un mdicament utilis dans la goutte : le
probncide ;
un mdicament cardiovasculaire: la dro-
ndarone ;
un agoniste de la thrombopotine: lel-
trombopag ;
un antibiotique macrolide : lrythromy-
cine ;
un driv de lergot de seigle: la dihydro -
ergotoxine;
un antituberculeux: la rifampicine;
un inhibiteur enzymatique parfois associ
avec des anti rtroviraux: le cobicistat ;
un mdicament utilis dans les troubles
de lrection: le sildnal ;
etc.
Le jus de pamplemousse exerce un effet
inhibiteur des OAT.
+Lire la che P6 Des systmes de trans-
port danions ou de cations organiques en
bref.
1-2-15-8
de lisoenzyme CYP 3A4 : effets
augments par lribuline
Lribuline est un inhibiteur de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450.
Elle expose une accumulation des
nombreux mdicaments mtaboliss par
cette isoenzyme et une augmentation de
leurs effets dose-dpendants.
bref.
viter dassocier lribuline avec un
mdicament dont le mtabolisme
dpend fortement de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450, particulirement
quand sa marge thrapeutique est troite
ou quand il expose des effets indsirables
dose-dpendants graves. Cest le cas des
mdicaments qui exposent aux troubles
du rythme cardiaque par allongement de
lintervalle QT de llectrocardiogramme
tels que lhalofantrine, la lumfantrine, la
mizolastine, la quinidine, le pimozide, le
sertindole. Si des associations risque
sont nanmoins ralises, une surveillance
soigneuse est justie.
1-2-15-9
ribuline : sensible aux inducteurs
enzymatiques
Lribuline est sensible aux inducteurs
enzymatiques, avec une diminution de ses
effets pendant lassociation avec un induc-
teur enzymatique et une augmentation de
ses effets aprs larrt de linducteur.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
PAGE 35
1-2-16
Patientes sous antiestrogne:
tamoxifne, tormifne,
fulvestrant
Le tamoxifne est le traitement hormonal
antiestrogne de premire intention dans
le cancer du sein. Le tormifne na pas
davantage dmontr sur le tamoxifne.
Le fulvestrant est un antiestrogne admi-
nistr sous la forme dune injection intra-
musculaire mensuelle.
1-2-16-1
du tamoxifne, du
tormifne et du fulvestrant
Le tamoxifne et le tormifne sont mta-
boliss principalement par lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450.
Le tormifne est mtabolis par liso-
Le tamoxifne est mtabolis en un mta-
bolite actif par lisoenzyme CYP 2D6 du
cytochrome P450.
1-2-16-2
du tamoxifne, du
tormifne et du fulvestrant
Le tamoxifne a un effet antiestrogne
par comptition avec lestradiol au niveau
de ses rcepteurs, et un effet estrognique
sur lendomtre, los et les lipides san-
guins.
Le prol deffets indsirables du tamoxi-
fne et du tormifne est principalement
constitu de:
symptmes de la mnopause tels que
des bouffes de chaleur;
rtentions hydrosodes;
nauses, troubles digestifs;
mtrorragies;
ruptions cutanes;
troubles neuropsychiques : sensations
vertigineuses, cphales, dpressions,
confusions, fatigues, crampes;
thromboses veineuses profondes et
embolies pulmonaires, excs daccidents
cardiovasculaires ischmiques;
douleurs au niveau de la tumeur;
hypercalcmies en cas de mtastases
osseuses;
troubles oculaires: visions troubles, opa-
cits cornennes, atteintes rtiniennes et
cataractes;
hypertriglycridmies et rares pancra-
tites;
cancers de lendomtre et anomalies
endomtriales, kystes fonctionnels ova-
riens;
rares pneumopathies interstitielles.
Des allongements de lintervalle QT de
llectrocardiogramme ont t rapports
avec le tormifne.
Le prol deffets indsirables du fulves-
trant ne semble pas diffrent de celui du
tamoxifne et du tormifne, mais il est
moins bien connu.
1-2-16-3
Antivitamine K: effet anticoagulant
augment
Le tamoxifne et le tormifne augmen-
tent le risque hmorragique li aux antivi-
tamineK.
vitamine K.
1-2-16-4
Addition deffets thrombotiques
Le tamoxifne, le tormifne et le ful-
vestrant augmentent le risque thrombotique.
Leur association avec un autre mdicament
ayant cet effet majore le risque.
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
un antibrinolytique: lacide tranexamique ;
etc.
lies mdicamenteuses en bref.
1-2-16-5
Addition deffets hypercalcmiants
Lassociation dun antiestrogne avec un
autre mdicament hypercalcmiant expose
un risque accru dhypercalcmie en cas
de mtastases osseuses.
Les mdicaments hypercalcmiants sont
principalement:
des mdicaments qui augmentent le taux
dhormone parathyrodienne:
le triparatide et lhormone parathyro-
dienne recombinante ;
un stabilisant de lhumeur: le lithium ;
des mdicaments qui augmentent lab-
sorption intestinale du calcium :
la vitamine D et ses drivs: le calcipo-
triol, le calcitriol, le tacalcitol ;
des mdicaments qui apportent du cal-
cium :
le calcium ;
les antiacides base de carbonate de
calcium ;
une rsine changeuse dions: le poly -
styrne sulfonate de calcium ;
des mdicaments qui diminuent la phos-
phatmie:
des chlateurs du phosphore: le lanthane
(carbonate), lactate de calcium ;
des mdicaments qui augmentent la
rsorption osseuse:
la vitamine A et les rtinodes;
des mdicaments qui diminuent llimi-
nation urinaire du calcium :
les diurtiques thiazidiques et apparen-
ts ;
et aussi:
des anticancreux : lestramustine, la
capcitabine ;
un bronchodilatateur: la thophylline en
surdose;
la testostrone et autres andrognes;
les agonistes de la gonadorline en cas
de mtastase, le dithylstilbestrol, le tamoxi-
fne, le tormifne, etc.
+Lire la che B5 Hypercalcmies mdi-
1-2-16-6
Addition de risques de crampes
Le tamoxifne, le tormifne et le ful-
vestrant exposent aux crampes. Leur asso-
ciation avec un autre mdicament ayant
Les mdicaments qui exposent aux
crampes par perturbation hydrolectroly-
tique sont :
les diurtiques, notamment les thiazi-
diques et apparents, et les diurtiques de
lanse, du fait de lhyponatrmie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
Certains mdicaments qui provoquent
des crampes exposent aux rhabdomyo-
lyses.
+Lire la che E12d Rhabdomyolyses en
bref.
crampes par divers autres mcanismes
sont:
la lvothyroxine et autres hormones thy-
rodiennes, gnralement en cas de sur-
dose, car les crampes sont un symptme
de lhyperthyrodie;
des mdicaments de lasthme et de la
bronchopneumopathie chronique obstruc-
tive (BPCO) : les sympathomimtiques
bta-adrnergiques (alias bta-2 agonistes),
quils soient de demi-vie courte tels le sal-
butamol, la terbutaline et le fnotrol, ou
PAGE 36

de demi-vie longue tels le salmtrol, le
formotrol, lindacatrol, le bambutrol et
la ritodrine ;
des mdicaments cardiovasculaires: les
btabloquants, les inhibiteurs de lenzyme
de conversion (IEC) et les sartans, liva-
bradine ;
des drivs vasoconstricteurs de lergot
de seigle : la bromocriptine, le mthyser-
gide ;
tormifne, le fulvestrant ;
des mdicaments de lostoporose: les
agonistes/antagonistes des estrognes tels
le raloxifne, le bazdoxifne et le laso-
foxifne ; le strontium ;
un antibiotique: la tlithromycine ;
des anticancreux: le raltitrexed, le nilo-
tinib, le lnalidomide, le bortzomib, loxa-
liplatine ;
des anticholinestrasiques utiliss dans
la myasthnie telle la nostigmine en cas
de surdose, ou dans la maladie dAlzheimer
tel le donpzil ;
un antihistaminique H1: le pizotifne;
un inhibiteur de la monoamine oxydase
(IMAO) B antiparkinsonien: la slgiline ;
un antagoniste des rcepteurs de len-
dothline: le bosentan ;
loxybate de sodium;
la toxine botulique ;
des hypoglycmiants : les glitazones;
etc.
+Lire la che E12c Crampes mdicamen-
teuses en bref.
1-2-16-7
Estrognes: antagonisme deffet
Les substances ayant un effet estrog-
nique diminuent leffet thrapeutique anti-
estrogne du tamoxifne, du tormifne et
du fulvestrant.
1-2-16-8
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4
et inducteurs enzymatiques : effets
du tamoxifne et du tormifne
modifis
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450 dimi-
nuent le mtabolisme du tamoxifne et du
tormifne, et exposent au risque daccu-
mulation et daugmentation de ses effets
dose-dpendants.
bref.
Les inducteurs enzymatiques augmentent
le mtabolisme du tamoxifne et du tor-
mifne, et diminuent leurs effets.
tiques en bref.
1-2-16-9
effets du tormifne augments
Le tormifne est mtabolis par liso-
Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent
une augmentation des effets du tormi-
fne.
P450.
1-2-16-10
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2D6:
diminution des effets du tamoxifne
Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450 diminuent la trans-
formation du tamoxifne en un de ses mta-
bolites actifs rduisant son efcacit.
lamiodarone, la drondarone, la propaf-
none, la quinidine, lhydroquinidine, le ver-
nakalant, la ranolazine, le ticagrlor ;
des antidpresseurs: le citalopram, les-
citalopram, la uoxtine, la paroxtine, la
sertraline, la venlafaxine, la duloxtine ;
un antimigraineux: le rizatriptan ;
un amphtaminique utilis dans le
sevrage tabagique : la bupropione (alias
amfbutamone);
des neuroleptiques: lhalopridol, las-
napine ;
un antihistaminique H1: la diphnhydra-
mine ;
un antipileptique: le stiripentol ;
un hypouricmiant: le fbuxostat ;
un calcimimtique pour le traitement de
lhyperparathyrodie secondaire de linsuf-
sance rnale: le cinacalcet ;
des anti-infectieux : la quinine, la lum-
fantrine, la tlithromycine, la terbinane ;
les inhibiteurs enzymatiques parfois asso-
cis avec des antirtroviraux: le ritonavir,
le cobicistat ;
dine ;
des anticancreux: le sorafnib, limatinib,
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
un anti-inammatoire non strodien: le
clcoxib ;
etc.
bref.
Mesure prendre. Avec le tamoxi-
fne mieux vaut ne pas associer un
inhibiteur de lisoenzyme CYP2D6
du cytochrome P450, surtout pour des trai-
tements longs, comme cest le cas notam-
ment avec les antidpresseurs. Si la prise
dun inhibiteur de lisoenzyme CYP 2D6
est justie par ailleurs, mieux vaut envi-
sager de remplacer le tamoxifne par lanas-
trozole.
1-2-16-11
de pointes pour le tormifne
Le tormifne allonge lintervalle QT de
grave, notamment des torsades de pointes.
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
PAGE 37
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
1-2-17
Patientes sous inhibiteur
de laromatase: anastrozole,
exmestane, ltrozole
Les inhibiteurs de laromatase agissent
principalement en bloquant la conversion
des andrognes en estrognes dans les
tissus autres que les ovaires. Ils ne bloquent
pas la synthse des estrognes par les
ovaires et ne sont donc utiles que chez les
femmes mnopauses.
Lanastrozole et le ltrozole sont de struc-
ture non strodienne. Lexmestane est de
structure strodienne.
Les inhibiteurs de laromatase soit dem-
ble, soit en relais du tamoxifne, ont une
efcacit similaire au tamoxifne en termes
de survie globale, mais diffrent par leurs
effets indsirables. Lanastrozole semble
avoir un lger avantage en termes de rcidive
et expose les patientes moins de cancers
de lendomtre, dischmies crbrovascu-
laires, de thromboses veineuses profondes
que le tamoxifne mais davantage de frac-
tures, arthralgies et hypercholestrolmies.
Laminoglutthimide nest plus utilis,
du fait de ses effets indsirables, et nest
plus commercialis: il entrane une insuf-
fisance surrnalienne, prvenir par un
corticode.
1-2-17-1
de : anastrozole,
exmestane et ltrozole
Lanastrozole, lexmestane et le ltrozole
sont mtaboliss au niveau du foie.
Lexmestane est mtabolis par plu-
sieurs voies, dont lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450.
Lanastrozole est mtabolis par les iso-
enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto-
chrome P450, et glucuroconjugu.
1-2-17-2
de lanastrozole, de
lexmestane et du ltrozole
Le prol deffets indsirables de lanas-
trozole, de lexmestane et du ltrozole est
principalement constitu de:
symptmes de la mnopause tels que
des bouffes de chaleur, troubles trophiques
vaginaux;
mtrorragies;
troubles digestifs : anorexies, nauses,
vomissements et diarrhes;
arthralgies, myalgies, fractures osseuses,
ostoporoses. Les symptmes musculos-
quelettiques sont plus frquents sous ex-
mestane que sous tamoxifne ;
asthnies;
sensations vertigineuses, somnolences,
cphales;
ruptions cutanes;
thromboses veineuses;
hypercholestrolmies pour lanastrozole
et le ltrozole.
1-2-17-3
Estrognes: antagonisme deffet
Lassociation avec une substance ayant
un effet estrognique diminue leffet des
inhibiteurs de laromatase.
1-2-17-4
de lexmestane et de lanastrozole
modifis
Lexmestane et lanastrozole sont mta-
boliss en partie par lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450.
Les mdicaments qui sont mtaboliss
par lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450 pourraient entrer en comptition avec
lexmestane ou lanastrozole. Les mdi-
caments qui inhibent lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome diminuent le mtabolisme
de lexmestane et de lanastrozole, et
exposent au risque daccumulation et daug-
bref.
tiques augmentent le mtabolisme de lex-
mestane et de lanastrozole, et diminuent
leurs effets.
tiques en bref.
1-2-17-5
effets de lanastrozole augments
Lanastrozole est mtabolis par lisoen-
P450.
1-2-17-6
Inhibiteurs de la
glucuroconjugaison : effets
Lanastrozole est glucuroconjugu. Les
mdicaments inhibiteurs de la glucurocon-
jugaison augmentent les concentrations
plasmatiques danastrozole et ses effets
dose-dpendants.
Les mdicaments inhibiteurs des UDP-
glucuronyltransfrases sontprincipalement:
un immunodpresseur: le tacrolimus;
des antibiotiques macrolides : lrythro-
mycine, la clarithromycine ;
un mdicament utilis dans la goutte: le
probncide ;
des anticancreux: le dasatinib, limatinib,
lerlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le sora-
fnib ;
des antifongiques azols : le ktocona-
zole, le uconazole ;
des hypolipidmiants : le gembrozil,
lztimibe ;
des anti-inammatoires non strodiens
(AINS) : le naproxne, lindomtacine,
lacide mfnamique, lacide niumique ;
un antiparasitaire: latovaquone ;
etc.
+Lire la che P7 Glucuroconjugaison des
mdicaments en bref.
PAGE 38

1-2-18
Patientes sous agoniste
de la gonadorline
Un agoniste de la gonadorline, la gos-
rline ou la leuprorline, est parfois associ
avec le traitement antiestrogne pour les
cancers avancs chez des femmes mno-
pauses.
Les donnes concernant leur mtabo-
lisme ne font gure prvoir des interactions
dordre pharmacocintique. Cependant, la
gosrline est limine par voie rnale, et
une insufsance rnale expose son accu-
mulation.
Le prol deffets indsirables des ago-
nistes de la gonadorline est principalement
constitu de:
troubles digestifs: nauses et douleurs
abdominales;
bouffes de chaleur et troubles sexuels;
gyncomasties;
pousses hypertensives;
accidents cardiovasculaires ;
diabtes ;
dmes des membres infrieurs;
infarctus hypophysaire en cas dadnome
hypophysaire;
ostoporoses.
+Lire la section 1-5-2 Patients sous ago-
niste ou antagoniste de la gonadorline.
1-2-19
Patientes sous diphosphonate
Un diphosphonate chez les patientes
ayant un cancer du sein mtastas vise
prvenir les complications des mta stases
osseuses.
+Lire la section 20-2-4 Patients sous
diphosphonate.
1-2-20
Patientes sous miltfosine
La miltfosine est commercialise pour
le traitement local des mtastases cutanes
des cancers du sein.
Ses principaux effets indsirables sont
locaux au niveau du site dapplication.
Aucune interaction nest connue.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 39
1-3-1 Patients sous fluorouracil
1-3-2 Patients sous irinotcan
1-3-2-1 lments du mtabolisme de lirinotcan
1-3-2-2 Profil deffets indsirables de lirinotcan
1-3-2-4 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP3A4 : augmentation des effets de lirinotcan
1-3-2-5 Inducteurs enzymatiques : effets de lirinotcan diminus
1-3-2-6 Atazanavir, sorafnib: augmentation des effets de lirinotcan
1-3-3 Patients sous oxaliplatine
1-3-3-1 lments du mtabolisme de loxaliplatine
1-3-3-2 Profil deffets indsirables de loxaliplatine
1-3-3-3 Les interactions communes avec le cisplatine
1-3-4 Patients sous tgafur + uracil ou sous capcitabine
1-3-4-1 lments du mtabolisme du tgafur + uracil et de la capcitabine
1-3-4-2 Profil deffets indsirables du tgafur + uracil et de la capcitabine
1-3-4-4 Les interactions communes avec le fluorouracil
1-3-4-5 Mdicaments qui diminuent la fonction rnale : augmentation des effets
indsirables de la capcitabine
1-3-5 Patients sous raltitrexed
1-3-5-1 lments du mtabolisme du raltitrexed
1-3-5-2 Profil deffets indsirables du raltitrexed
1-3-5-4 Acide folique, acide folinique
1-3-5-5 Addition deffets indsirables rnaux
1-3-6 Patients sous ctuximab
1-3-6-1 lments du mtabolisme du ctuximab
1-3-6-2 Profil deffets indsirables du ctuximab
1-3-6-3 Prvoir des additions deffets indsirables
1-3-7 Patients sous bvacizumab
1-3-7-1 lments du mtabolisme du bvacizumab
1-3-7-2 Profil deffets indsirables du bvacizumab
1-3-8 Patients sous panitumumab
1-3-8-1 lments du mtabolisme du panitumumab
1-3-8-2 Profil deffets indsirables du panitumumab
Patients ayant un cancer colorectal 1-3
1 Cancrologie
L
e cancer colorectal est lun des
cancers les plus frquents chez
les adultes. En gnral, les
lsions malignes sont prcdes par
des polypes adnomateux, tats pr-
cancreux susceptibles dtre dpists
et rsqus. Souvent cependant, le
diagnostic est fait un stade tardif et
la survie est abrge.
La chirurgie est le traitement de
premire ligne du cancer colorectal
quel que soit le stade.
Aux stades non mtastass, la chi-
miothrapie adjuvante vise rduire
la frquence des rechutes. La rfrence
est une association fluorouracil +acide
folinique pendant 6mois. Au stade III
(atteinte ganglionnaire mais pas de
mtastase), elle augmente la survie
globale 5ans denviron 12 %, ce qui
porte le taux de survie 5 ans envi-
ron 60 %. Son efficacit nest pas ta-
blie au stade II (ni atteinte ganglion-
naire, ni mtastase); la survie globale
est alors denviron 80 % 5 ans. Y
ajouter loxaliplatine augmente le dlai
avant survenue dun vnement
pathologique li au cancer denviron
5 % 3 ans, et semble apporter un
faible gain en termes de survie globale,
au prix deffets indsirables neurolo-
giques et digestifs plus nombreux.
Au stade mtastas, la chimioth-
rapie cytotoxique prolonge la survie
globale de quelques mois par rapport
des soins palliatifs adapts. Les mdi-
caments de rfrence sont fluorouracil
+ acide folinique, irinotcan et oxalipla-
tine.
Deux prcurseurs du fluorouracil, la
capcitabine et le tgafur + uracil, se
prennent par voie orale.
Lemploi du raltitrexed a t remis
en question pour des raisons deffets
indsirables.
Le bvacizumab, le ctuximab et le
panitumumab ont une balance bn-
fices-risques dfavorable.
PAGE 40

1-3-1
Patients sous fluorouracil
Le traitement cytotoxique de rfrence
du cancer colorectal est lassociation fluo-
rouracil + acide folinique. Dans les cancers
non mtastass au stade III, elle augmente
denviron 12 % le taux de survie 5 ans
par rapport la chirurgie seule, ce qui
porte le taux de survie environ 60%.
+Lire la section 1-2-5 Patients sous uo-
rouracil.
1-3-2
Patients sous irinotcan
Lirinotcan est un inhibiteur de la topo-
isomrase I. Cest un des cytotoxiques de
base des cancers colorectaux mtastass.
1-3-2-1
de lirinotcan
Avant dtre actif, lirinotcan est
mtabolis. Ensuite plusieurs voies mta-
boliques participent son limination, dont
celle faisant intervenir lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450, et celle faisant
intervenir la glucuronidase UGT1A1.
tique sont mal connues.
1-3-2-2
de lirinotcan
Le profil deffets indsirables de
lirinotcan est principalement constitude:
toxiques ; les effets indsirables dose-limi-
tants sont la neutropnie et la diarrhe ;
syndromes cholinergiques aigus pr-
coces, lis leffet inhibiteur de la choli-
nestrase de lirinotcan, associant une
diarrhe, une sudation, une hypersalivation,
une congestion nasale, des douleurs abdo-
minales, un larmoiement et un myosis,
amliors par latropine ;
diarrhes svres et prolonges, tardives,
survenant plus de 24 heures aprs une
administration, et parfois mortelles;
alopcies et ruptions cutanes;
hypertensions artrielles;
pneumopathies interstitielles.
1-3-2-3
aux cytotoxiques
immunodpresseurs ; les mdicaments
inducteurs et inhibiteurs enzymatiques ;
les vaccins vivants attnus; les antivita-
mine K; la phnytone et la fosphnytone,
et de nombreux mdicaments pris par voie
orale :
1-3-2-4
augmentation des effets de
lirinotcan
Lirinotcan est mtabolis par lisoen-
diminuent le mtabolisme de lirinotcan,
et exposent au risque daccumulation et
daugmentation des effets dose-dpendants
de lirinotcan.
mycine ; lassociation dalfopristine + qui-
nupristine ; et probablement lacide
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
1-3-2-5
Inducteurs enzymatiques : effets de
lirinotcan diminus
le mtabolisme de lirinotcan et diminuent
ses effets. Larrt de linducteur expose
une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
1-3-2-6
Atazanavir, sorafnib: augmentation
des effets de lirinotcan
Latazanavir et le sorafnib inhibent la
glucuronidase UGT1A1 qui intervient dans
la mtabolisation de lirinotcan. Latazanavir
et le sorafnib exposent une augmentation
des effets dose-dpendants de lirinot-
can.
1-3-2-7
Addition de risques de
pneumopathie interstitielle
La possibilit daddition deffets indsi-
rables et les consquences cliniques des
par prudence, viter dassocier lirinotcan
avec un autre mdicament qui expose aussi
lement:
drondarone ;
PAGE 41
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
tinib, limatinib, le lapatinib, le melphalan,
la mitomycine, le paclitaxel, le doctaxel,
lribuline, la procarbazine, loxaliplatine,
le panitumumab, le topotcane, le temsi-
rolimus, le sorafnib, le vandtanib ;
amfbutamone);
des interfrons;
zine ;
etc.
1-3-3
Patients sous oxaliplatine
Loxaliplatine est un cytotoxique driv
du platine, similaire au cisplatine. Cest un
des cytotoxiques de base des cancers colo-
rectaux mtastass.
1-3-3-1
de loxaliplatine
Loxaliplatine est fortement
mtabolis. Aucune interaction dordre
pharmacocintique nest cependant
dcrite.
1-3-3-2
de loxaliplatine
loxaliplatine, similaire celui du cisplatine,
est principalement constitu de:
toxiques;
effets indsirables de loxaliplatine
proches de ceux du cisplatine mais les
nauses et vomissements, la nphrotoxicit
et les atteintes hmatologiques sont moins
svres;
+Lire le chapitre 1-4-1 Patients sous cis-
platine.
effets indsirables neurotoxiques, qui
atteignent environ 90 % des patients, par
toxicit cumulative et dose-limitante: neu-
ropathies priphriques, sensitives, exa-
cerbes par le froid, symptmes de striction
laryngopharynge avec difficults la
dglutition et la respiration, convulsions,
agueusies, neuropathies optiques, ccits
centrales, dmes papillaires;
troubles lectrolytiques, particulirement
hypocalcmies et hypomagnsmies;
pneumopathies interstitielles.
1-3-3-3
avec le cisplatine
Les interactions mdicamenteuses sont
similaires celles du cisplatine.
+Lire la section 1-4-1 Patients sous cis-
platine.
1-3-3-4
par prudence, viter dassocier loxali-
platine avec un autre mdicament qui
expose aussi un risque de pneumopathie
interstitielle.
+Lire la che E18a Pneumopathies inter-
stitielles en bref.
1-3-4
Patients sous tgafur + uracil
ou sous capcitabine
Le tgafur + uracil et la capcitabine sont
des prcurseurs du fluorouracil, un antim-
tabolite, analogue de la pyrimidine uracile.
Ils se prennent par voie orale ce qui permet
de proposer une alternative au fluorouracil
chez les patients prfrant cette voie plutt
que des perfusions intraveineuses.
1-3-4-1
du tgafur + uracil et
de la capcitabine
Le tgafur + uracil est transform en
fluorouracil. Le rein intervient peu ou pas
dans llimination du tgafur + uracil ou de
ses mtabolites.
La capcitabine est transforme en 5-
doxy-5-fluorocytidine puis en 5-doxy-5-
fluorouridine et ensuite en fluorouracil.
En cas dinsuffisance rnale, une accu-
mulation de 5-doxy-5-fluorouridine survient
et une augmentation de la gravit des effets
indsirables semble corrle la fonction
rnale. La dose de capcitabine est adap-
ter selon la clairance de la cratinine, et la
capcitabine est viter en cas dinsuffi-
sance rnale svre.
rouracil.
1-3-4-2
du tgafur + uracil et
de la capcitabine
Le profil deffets indsirables du tgafur
+ uracil et de la capcitabine est similaire
celui du fluorouracil, auquel sajoutent
quelques particularits.
rouracil.
Avec le tgafur + uracil :
la toxicit digestive est souvent dose-
limitante;
les rythrodysesthsies palmoplantaires
sont rares;
les hyperbilirubinmies sont plus fr-
quentes que sous fluorouracil ; des hpa-
tites fulminantes ont t rapportes;
les troubles neurologiques centraux sont
plus frquents que sous fluorouracil ;
des dmes priphriques et des dys-
pnes sont frquents;
les neutropnies graves et les stomatites
sont moins frquentes que sous fluorouracil.
PAGE 42

Avec la capcitabine:
les rythrodysesthsies palmoplantaires
sont plus frquentes que sous fluoroura-
cil ;
les hyperbilirubinmies sont plus fr-
quentes que sous fluorouracil ;
les neutropnies graves sont moins fr-
quentes que sous fluorouracil ;
des hypocalcmies et des hypercalc-
mies ont t rapportes.
1-3-4-3
aux cytotoxiques
et des thromboses; les mdicaments immu-
nodpresseurs ; les mdicaments induc-
teurs et inhibiteurs enzymatiques; les vac-
cins vivants attnus; les antivitamine K;
la phnytone et la fosphnytone, et de
nombreux mdicaments pris par voie orale :
1-3-4-4
avec le fluorouracil
Les interactions mdicamenteuses du
tgafur + uracil et de la capcitabine sont
similaires celles du fluorouracil.
rouracil.
1-3-4-5
Mdicaments qui diminuent
la fonction rnale : augmentation
des effets indsirables de la
capcitabine
De trs nombreux mdicaments ont des
effets sur la fonction rnale qui exposent
une augmentation des effets indsirables
de la capcitabine.
Certains mdicaments exposent une
insufsance rnale fonctionnelle. Les diu-
rtiques, les anti-inammatoires non st-
rodiens (AINS), les inhibiteurs de lenzyme
de conversion (IEC), les sartans et laliski-
rne exposent une insufsance rnale
fonctionnelle par divers mcanismes.
Les diurtiques provoquent une natriu-
rse leve qui expose une hypovolmie
et ainsi une insufsance rnale fonction-
nelle.
Les AINS, par leur effet inhibiteur de la
synthse des prostaglandines, diminuent
la perfusion rnale chez les personnes
dont la perfusion glomrulaire est dpen-
dante de leffet vasodilatateur des prosta-
glandines: en cas par exemple dhypovo-
lmie, de dshydratation, dinsufsance
cardiaque, de stnose de lartre rnale.
Les IEC, les sartans et laliskirne inhi-
bent la rgulation de la perfusion glomru-
laire.
De trs nombreux mdicaments exposent
une insufsance rnale organique, dont
surtout:
des anti-infectieux : les aminosides, la
vancomycine, la ticoplanine, la cfalotine,
les polymyxines telles que la colistine, les
uoroquinolones, lamphotricine B, laci-
clovir, le valaciclovir, le tnofovir, la rilpivi-
rine, ladfovir, le ganciclovir, le cidofovir,
la pentamidine, le foscarnet, le voricona-
zole ;
des anticancreux : le mthotrexate, le
carboplatine, le cisplatine, loxaliplatine,
lifosfamide, le raltitrexed, le sorafnib, lri-
buline, le cabazitaxel, laldesleukine ;
le tacrolimus, le sirolimus, lvrolimus ;
des chlateurs : le dfrasirox, la df-
roxamine ;
un agent osmotique: le mannitol ;
les produits de contraste iods;
lor ;
des hypolipidmiants: les brates;
des hypoglycmiants: lexnatide, le lira-
glutide ;
etc.
en bref.
viter la capcitabine en cas din-
suffisance rnale et prfrer le fluo-
rouracil voire, avec prudence, en surveillant
de prs les effets indsirables, le tgafur +
uracil.
1-3-5
Patients sous raltitrexed
Le raltitrexed est un cytotoxique du
groupe des antimtabolites antifoliques.
Son emploi a t remis en question en
raison dun excs deffets indsirables et
de dcs, la suite dun essai clinique
versus fluorouracil + acide folinique.
1-3-5-1
du raltitrexed
Le raltitrexed est mtabolis pour
tre actif. Une partie est limine sous
forme inchange et une partie sous forme
mtabolise. Linsuffisance rnale prolonge
sa demi-vie dlimination.
Le raltitrexed est transport au niveau
intracellulaire par un transporteur de lacide
folique.
1-3-5-2
du raltitrexed
raltitrexed est principalement constitu de:
toxiques;
diarrhes parfois svres, hmorragies
digestives;
insuffisances rnales: le raltitrexed expose
aux insuffisances rnales, notamment en
cas de diarrhe causant une dshydrata-
tion;
dmes priphriques;
ruptions cutanes, alopcies, conjonc-
tivites;
fivres, douleurs, cphales, fatigues,
arthralgies, crampes.
1-3-5-3
aux cytotoxiques
attnus; les antivitamine K; la phnytone
et la fosphnytone, et de nombreux mdi-
1-3-5-4
Acide folique, acide folinique
Lacide folique et lacide folinique (ainsi
que lisomre lacide lvofolinique) diminuent
lefficacit du raltitrexed, qui est transport
au niveau intracellulaire par un transporteur
de lacide folique.
prendre aucune prparation base
dacide folique ou dacide folinique
(ou lvofolinique) pendant un traitement
par le raltitrexed.
1-3-5-5
Addition deffets indsirables rnaux
une diminution de lexcrtion rnale du ral-
titrexed ou une addition deffets indsirables
rnaux.
Parmi les plus utiliss, les diurtiques, les
anti-inflammatoires non strodiens (AINS),
(IEC), les sartans et laliskirne exposent
un risque dinsuffisance rnale fonctionnelle.
Dautres exposent un risque dinsuffi-
sance rnale organique.
en bref.
PAGE 43
Mesure prendre. Les mdica-
ments risque dinsuffisance rnale
justifient en eux-mmes et encore
plus particulirement sils sont associs,
une surveillance de la fonction rnale et
de la kalimie.
1-3-6
Patients sous ctuximab
Le ctuximab est un anticorps monoclo-
nal dirig contre le rcepteur du facteur de
croissance pidermique (EGFR), commer-
cialis pour le cancer colorectal mtastas
exprimant ce rcepteur.
1-3-6-1
du ctuximab
Les lments connus du mta-
bolisme du ctuximab ne font pas prvoir
dinteractions mdicamenteuses dordre
pharmacocintique.
1-3-6-2
du ctuximab
ctuximab est principalement constitu de:
toxiques ;
atteintes cutanes chez la plupart des
patients, une acn le plus souvent;
croissances anormales des cheveux, des
poils, des cils et des sourcils;
dystrophie des ongles;
troubles cardiaques;
hypomagnsmies, hypocalcmies,
hypokalimies;
ractions en cours de perfusion parfois
graves avec bronchospasme, hypotension
artrielle.
1-3-6-3
Prvoir des additions deffets
indsirables
Mieux vaut connatre le profil deffets
indsirables pour surveiller lapparition
dventuelles interactions du ctuximab,
faute de donnes spcifiques.
1-3-7
Patients sous bvacizumab
endothlial vasculaire (en anglais: vascular
endothelial growth factor, VEGF), impliqu
dans langiogense. Il est commercialis
notamment pour le cancer colorectal mtas-
tas, en association avec fluorouracil +
acide folinique, avec ou sans irinotcan.
Dans cette situation, le bvacizumab na
pas apport un gain dmontr en termes
de dure de survie, alors quil provoque
un surcrot deffets indsirables graves.
1-3-7-1
du bvacizumab
Les lments connus du mta-
bolisme du bvacizumab ne font pas prvoir
dinteractions mdicamenteuses dordre
pharmacocintique.
1-3-7-2
du bvacizumab
bvacizumab est principalement constitu
de:
toxiques ;
thromboses artrielles et veineuses, acci-
dents cardiovasculaires (accidents vascu-
laires crbraux, infarctus du myocarde);
insuffisances cardiaques;
hmorragies dont des hmorragies pul-
monaires et des hmorragies lies la
tumeur et aux mtastases;
atteintes hmatologiques, neutropnies;
neuropathies priphriques sensitives;
stomatites, diarrhes, perforations diges-
tives et fistules;
pistaxis et perforations du septum nasal;
ostoncroses des mchoires ;
protinuries, syndromes nphrotiques;
leucoencphalopathies postrieures
rversibles associant convulsions, hyper-
tension artrielle, ccit bilatrale, cpha-
les et confusion;
retards de cicatrisation des plaies.
1-3-7-3
indsirables
indsirables du bvacizumab pour surveiller
lapparition dventuelles interactions telles
que laddition deffets avec des mdica-
ments qui exposent des insuffisances
cardiaques dont les anthracyclines, des
thromboses, des hypertensions artrielles,
des hmorragies, etc.
Addition de troubles de la cicatrisa-
tion. Le bvacizumab expose des troubles
de la cicatrisation. Son association avec
le risque.
palement:
les cytotoxiques;
la pnicillamine ;
les corticodes;
(AINS);
les anticoagulants;
les diphosphonates;
etc.
attendre aprs chirurgie que l'inci-
sion soit compltement cicatrise
avant de commencer le bvacizumab.
Addition d'insuffisances cardiaques.
Le bvacizumab expose des insuffi-
sances cardiaques. Son association avec
le risque.
Les mdicaments qui causent ou aggra-
vent une insufsance cardiaque sont rangs
en plusieurs groupes selon leur mode dac-
tion nfaste au coeur.
Rtention hydrosode. Certains mdi-
caments causent une rtention deau et
de sodium. Ce sont notamment:
(AINS), dont laspirine forte dose;
des corticodes: le ttracosactide ;
des hypoglycmiants: la rosiglitazone et
la pioglitazone ;
des antiandrognes: le utamide, le bica-
lutamide, le nilutamide, labiratrone ;
des cytotoxiques: lestramustine, le doc-
taxel, limatinib ;
un mdicament utilis dans la thrombo-
cytmie: lanagrlide ;
un vasodilatateur: le minoxidil ;
les inhibiteurs de la phosphodiestrase
de type 5: le sildnal, le tadalal, le var-
dnal ;
etc.
Dautre part, certains mdicaments
contiennent des quantits de sodium dont
il faut tenir compte dans le rgime hypo-
sod, notamment les formes effervescentes.
Par exemple, un comprim dEfferalgan
500 mg ( base de paractamol) contient
412 mg de sodium, un sachet de Spagulax
poudre effervescente ( base dispaghul)
contient 120 mg de sodium.
Diminution de la contractilit du mus-
cle cardiaque. Les mdicaments inotropes
ngatifs qui augmentent le risque dinsuf-
sance cardiaque sont principalement:
des antiarythmiques : la cibenzoline, le
PAGE 44

disopyramide, la propafnone, la mexiltine,
lhydroquinidine, la quinidine, le canide ;
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
Larrt de ces mdicaments est en gn-
ral suivi dune disparition de leffet inotrope
ngatif avec restauration de la contractilit
myocardique.
Altration du muscle cardiaque. Cer-
tains mdicaments altrent la fonction car-
diaque par divers mcanismes, notamment:
les interfrons;
drondarone ;
des anticancreux : les anthracyclines
dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide,
lifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine,
le uorouracil, la capcitabine, le trastuzu-
mab, le lapatinib, le rituximab, limatinib, le
dasatinib, le nilotinib, le sorafnib ;
les hormones thyrodiennes;
un neuroleptique: la clozapine ;
un antipileptique: la prgabaline ;
dAlzheimer: la mmantine ;
un antiparkinsonien et antiviral proche
de la mmantine : lamantadine ;
linterleukine 2;
un antifongique: litraconazole ;
les immunodpresseurs anti-TNF
alpha:ltanercept, liniximab, ladalimu-
mab, le golimumab, le certolizumab ;
etc.
Larrt de ces mdicaments est suivi en
gnral dune restauration lente, parfois
incomplte, de la fonction cardiaque.
+Lire le chapitre 2-2 Patients insufsants
cardiaques.
Pour certains mdicaments tels que le
pramipexole, le mcanisme nest pas connu.
Dautres mdicaments augmentent le
travail du muscle cardiaque, tels que les
mdicaments tachycardisants ou ceux qui
exposent laugmentation de la pression
artrielle.
Addition d'hmorragies. Le bvacizu-
mab expose des hmorragies dont des
hmorragies pulmonaires et des hmorra-
gies de la tumeur et des mtastases. Son
association avec un autre mdicament
Diffrents mdicaments exposent aux
hmorragies digestives hautes, en exposant
soit aux ulcres gastroduodnaux, soit aux
hmorragies en gnral.
ulcres gastroduodnaux sont principale-
ment:
(AINS);
les diphosphonates;
lacide nicotinique ;
les anticholinestrasiques;
un myorelaxant, utilis aussi dans
lalcoolo dpendance : le baclofne ;
et probablement les mucolytiques.
Il en est de mme pour le tabac et lal-
cool.
La ralit dun risque accru dulcrations
gastroduodnales sous corticodes a t
discute; sil existe, ce risque est faible, et
le risque dhmorragie digestive haute li
aux corticodes est faible aussi.
Des mdicaments utiliss dans diverses
indications exposent aux hmorragies. Ce
les anticoagulants et antiagrgants pla-
quettaires; les antivitamine K, le rivaroxa-
ban, lapixaban, le dabigatran, les hpa-
rines, les drivs de lhirudine, le
clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le
dipyridamole, labciximab, leptibatide, le
tiroban, le ticagrlor, les thrombolytiques;
laspirine, les anti-inammatoires non st-
rodiens (AINS);
certaines prostaglandines: le braprost,
lpoprostnol, liloprost, le trprostinil ;
la pnicilline forte dose, les cphalo -
sporines;
un antipileptique: lacide valproque ;
certains produits de contraste iods;
le dextran ;
lasparaginase ;
la drotrcogine alfa ;
les cytotoxiques, notamment le gtinib,
lerlotinib, le vandtanib ;
les acides gras omga-3 polyinsaturs;
les antidpresseurs inhibiteurs dits slec-
tifs de la recapture de la srotonine; ainsi
que la venlafaxine, la duloxtine, le milna-
cipran ;
un amphtaminique: la sibutramine ;
un antirtroviral: le tipranavir ;
un chlateur du fer: le dfrasirox ;
un immunodpresseur: le tocilizumab ;
le laropiprant ;
un diurtique: la spironolactone ;
cytmie : lanagrlide qui a un effet anti-
agrgant plaquettaire;
etc.
Addition de thromboses veineuses et
artrielles. Le bvacizumab expose des
thromboses veineuses et artrielles dont
des accidents vasculaires crbraux et des
infarctus du myocarde. Son association
majore le risque.
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
Addition d'hypertensions artrielles.
Le bvacizumab expose des hyperten-
sions artrielles. Son association avec un
autre mdicament ayant cet effet majore
le risque.
Les mdicaments qui augmentent la
pression artrielle, selon divers mca-
nismes, sont surtout:
(AINS), y compris les coxibs et laspirine
forte dose, les corticodes, le ttracosactide
entranent une rtention hydrosode. Dau-
tre part, les AINS sopposent aux prosta-
glandines qui ont des effets vasodilata-
teurs;
des psychotropes: la venlafaxine, le mil-
nacipran, la duloxtine ; des amphtami-
niques tels que la sibutramine, la
bupropione (alias amfbutamone), le
mthylphnidate ; la buspirone ; les anti-
dpresseurs inhibiteurs de la monoamine
oxydase (IMAO); latomoxtine ;
les potines;
rodiennes;
les antiandrognes non strodiens : le
utamide, le bicalutamide, le nilutamide ;
gnes : labiratrone ;
un estrogne de synthse : le dithyl -
stilbestrol ;
le tacrolimus, lvrolimus, le lunomide,
le blatacept ;
la nicotine ;
des anticancreux: le sorafnib, le suni-
tinib, laxitinib, le pazopanib, etc.;
ainsi que les mdicaments vasoconstric-
teurs et ceux qui exposent une rtention
hydrosode.
Les mdicaments vasoconstricteurs sont
surtout:
les triptans;
certains drivs de lergot de seigle vaso-
constricteurs : lergotamine, la dihydroer-
gotamine ;
des agonistes dopaminergiquestels que
la bromocriptine ;
les sympathomimtiques vasoconstric-
teurs utiliss comme dcongestionnants
tels que la pseudophdrine, loxymtazo-
line, lphdrine, le tuaminoheptane, la
naphazoline, la phnylphrine ;
PAGE 45
un sympathomimtique alpha: la mido-
drine ;
la desmopressine, la vasopressine ;
etc.
Certains mdicaments causent une
rtention deau et de sodium (lire page 43
Rtention hydrosode). Lalcool en prise
chronique et lacide glycyrrhizique contenu
dans la rglisse entranent des hyperten-
sions artrielles.
+Lire le chapitre 2-1 Patients hyperten-
dus.
Addition d'ostoncroses des
mchoires. Le bvacizumab expose des
ostoncroses des mchoires. Son asso-
ostoncroses de la mchoire sont princi-
palement:
les anticancreux cytotoxiques, notam-
ment les inhibiteurs de langiogense tels
que le sunitinib ;
les corticodes;
les diphosphonates;
rose: le dnosumab ;
etc.
Sunitinib : anmie hmolytique
microangiopathique. Outre l'addition d'os-
toncroses de la mchoire, associer le
bvacizumab avec le sunitinib expose
des anmies hmolytiques microangiopa-
thiques ainsi qu des hypertensions art-
rielles, des insuffisances rnales et des
troubles neurologiques.
Sels de platine ou taxanes : neutro-
pnies svres et infections. Associer le
bvacizumab avec des sels de platine ou
des taxanes expose une augmentation
de lincidence des neutropnies svres,
des neutropnies fbriles et des infections
avec ou sans neutropnie svre parfois
mortelles.
1-3-8
Patients sous panitumumab
Le panitumumab est un anticorps mono-
clonal dirig contre le rcepteur du facteur
de croissance pithlial (en anglais : epi-
dermal growth factor receptor, EGFR)
comme le ctuximab, utilis aprs chec
des protocoles Folfox et Folfiri en mono-
thrapie du cancer colorectal mtastas
exprimant ce rcepteur et qui prsente le
gne KRAS non mut, de type sauvage
ainsi quen premire ligne associ avec le
protocole Folfox et en deuxime ligne asso-
ci avec le protocole Folfiri.
Il naugmente pas la dure de survie
des patients, mais provoque des effets
indsirables, parfois graves, chez la quasi-
totalit des patients.
1-3-8-1
du panitumumab
Le mtabolisme connu du pani-
tumumab ne fait pas prvoir dinteractions
dordre pharmacocintique. Sa demi-vie
dlimination plasmatique est denviron
7,5jours.
1-3-8-2
du panitumumab
panitumumab, proche de celui du ctuxi-
mab, est principalement constitu de:
ractions dhypersensibilit au cours de
la perfusion;
atteintes cutanes chez la plupart des
patients, se compliquant parfois dinfections
dont des abcs et des sepsis, mortels dans
certains cas;
atteintes oculaires, conjonctivites, lar-
moiements, kratites, ulcrations cor-
nennes;
dystrophies des ongles;
embolies pulmonaires;
hypomagnsmies et hypocalcmies
associes.
1-3-8-3
indsirables
indsirables pour surveiller lapparition
dventuelles interactions du panitumumab,
faute de donnes spcifiques.
Lassociation du panitumumab avec un
autre anticancreux augmente le risque
de diarrhes graves. Son association avec
le bvacizumab expose un excs de mor-
talit.
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PAGE 46

PAGE 47
1-4-1 Patients sous cisplatine
1-4-1-1 lments du mtabolisme du cisplatine
1-4-1-2 Profil deffets indsirables du cisplatine
1-4-1-3 Interactions communes aux cytotoxiques
1-4-1-4 Addition deffets nphrotoxiques
1-4-1-5 Accumulation dautres mdicaments limination rnale
1-4-1-6 Addition deffets ototoxiques
1-4-1-9 Mdicaments abaissant le seuil de convulsion
1-4-1-10 Phnytone: rendue inefficace par le cisplatine
1-4-1-11 Addition deffets hypocalcmiants
1-4-1-12 Mthotrexate : accumulation provoque par le cisplatine
1-4-2 Patients sous vinorelbine ou vindsine
1-4-2-1 lments du mtabolisme de la vinorelbine et
de la vindsine
1-4-2-2 Profil deffets indsirables de la vinorelbine et
de la vindsine
1-4-2-4 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4: surdose de
vinorelbine et de vindsine
1-4-2-5 Inducteurs enzymatiques : effets de la vinorelbine et
de la vindsine diminus
1-4-2-6 Mitomycine C : augmentation de sa toxicit pulmonaire
1-4-2-8 Addition dototoxicits
1-4-3 Patients sous doctaxel ou paclitaxel
1-4-4 Patients sous gemcitabine
1-4-5 Patients sous pmtrexed
1-4-5-1 lments du mtabolisme du pmtrexed
1-4-5-2 Profil deffets indsirables du pmtrexed
1-4-5-4 Mdicaments diminuant llimination rnale
du pmtrexed : surdose
1-4-5-5 Addition deffets mtisants
1-4-5-6 Acide folique et vitamine B12
1-4-6 Patients sous ifosfamide
1-4-7 Patients sous gfitinib ou erlotinib
1-4-7-1 lments du mtabolisme du gfitinib et de lerlotinib
1-4-7-2 Profil deffets indsirables du gfitinib et de lerlotinib
1-4-7-3 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4: surdose de
gfitinib et derlotinib
1-4-7-4 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP1A2: surdose derlotinib
1-4-7-5 Inducteurs enzymatiques : effets du gfitinib et
de lerlotinib diminus
1-4-7-6 Inhibiteurs de la glycoprotine P : surdose derlotinib
1-4-7-7 Antivitamine K: saignements
1-4-7-8 Anti-inflammatoires non strodiens: saignements
1-4-7-10 Addition de risques dulcration cornenne
1-4-7-11 Inhibiteurs de la pompe protons et antihistaminiques H2 :
diminution des effets du gfitinib et de lerlotinib
1-4-8 Patients sous crizotinib
1-4-9 Patients sous bvacizumab
1-4-10 Patients sous porfimre
Patients ayant un cancer bronchique non petites cellules 1-4
1 Cancrologie
1-4 Patients ayant un cancer bronchique
non petites cellules
E
nviron 80 % des cancers bron-
chiques sont des cancers bron-
chiques dits non petites cel-
lules.
Le traitement de premire intention
du cancer bronchique non petites cel-
lules est la chirurgie. En dpit de la chi-
rurgie, environ la moiti des patients
dcdent dans les deux premires
annes et, globalement pour lensemble
des cancers oprs, seulement un tiers
environ des patients survivent 5 ans.
La survie 5ans est de 4% 8% en cas
de tumeur localement tendue, et de
moins de 1% en cas de mta stases.
Dans plus de deux tiers des cas, le
diagnostic est pos un stade locale-
ment avanc, ne permettant pas une
exrse chirurgicale, voire un stade
mtastas.
La radiothrapie est utilise en cas
de contre-indication la chirurgie ou
bien vise palliative en cas de cancer
dissmin.
La chimiothrapie cytotoxique nest
envisager quen complment de la
chirurgie, ou en cas de tumeur inop-
rable. Elle seffectue en gnral en
associant avec le cisplatine soit la vino-
relbine, soit le paclitaxel, soit le doctaxel,
soit la gemcitabine, soit le pmtrexed. Il
ny a pas dassociation de rfrence.
En situation adjuvante, par rapport
la chirurgie seule, ajouter une chi-
miothrapie base de sels de platine
augmente le taux de survie denviron
5% 5 ans.
En deuxime ligne dans les cancers
volus ou mtastass, aprs chec
dune premire chimiothrapie, les
cytotoxiques utiliss sont le doctaxel,
la gemcitabine, le pmtrexed. Le doctaxel
et le pmtrexed ont t associs une
amlioration de la dure de survie de
quelques mois au prix deffets indsi-
rables nombreux et parfois graves. Le
gfitinib napporte pas davantage en
termes de survie par rapport aux soins
palliatifs, et expose des effets ind-
sirables graves.
Lefficacit de lerlotinib parat trop
modeste par rapport ses effets ind-
sirables nombreux et frquents.
Lifosfamide est aussi commercialis
pour le traitement du cancer bron-
chique non petites cellules.
Lajout de bvacizumab une chimio-
thrapie base de sel de platine expose
les patients atteints de cancer bron-
chique trop deffets indsirables, par
rapport au bnfice au mieux modr
en termes de survie.
Le porfimre est un agent photosen-
sibilisant qui, associ une lumire
laser, permet un traitement local en
cas dobstruction bronchique.
1-4 Patients ayant un cancer bronchique non petites cellules
PAGE 48

1-4-1
Patients sous cisplatine
Le cisplatine est un driv du platine.
Cest un cytotoxique de base pour le trai-
tement du cancer bronchique non petites
cellules.
1-4-1-1
du cisplatine
Le cisplatine est principalement
limin par le rein sous forme inchange.
1-4-1-2
du cisplatine
cisplatine est principalement constitu de:
effets indsirables gnraux des cyto-
toxiques ; les nauses et vomissements
sont svres ; leffet indsirable dose-limi-
tant est latteinte hmatologique ;
insuffisances rnales et ototoxicits lies
la dose et cumulatives;
troubles lectrolytiques, particulirement
hypocalcmies et hypomagnsmies;
neuropathies priphriques, aphasies,
encphalopathies, agueusies, convulsions;
dysautonomies avec hypotensions
orthostatiques;
neuropathies optiques, dmes papil-
laires, ccit centrale;
troubles cardiaques;
hypersensibilits.
1-4-1-3
Interactions communes
aux cytotoxiques
tologiques, des troubles de la cicatrisation,
des thromboses; les mdicaments immu-
nodpresseurs ; les vaccins vivants att-
nus; les antivitamine K; la phnytone et
la fosphnytone, et de nombreux mdica-
ments pris par voie orale :
1-4-1-4
Addition deffets nphrotoxiques
Lassociation de cisplatine avec un autre
mdicament nphrotoxique augmente le
risque datteinte rnale.
nelle.
laire.
surtout:
zole ;
carboplatine, loxaliplatine, lifosfamide, le
raltitrexed, le sorafnib, lribuline, le caba-
zitaxel, laldesleukine ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
1-4-1-5
Accumulation dautres mdicaments
limination rnale
Lassociation du cisplatine avec un mdi-
cament limination rnale expose lac-
cumulation du mdicament associ, avec
une augmentation de ses effets indsirables.
En particulier, la blomycine, qui est li-
mine pour plus de la moiti par le rein,
saccumule en association avec le cispla-
tine, et expose une toxicit pulmonaire
accrue.
1-4-1-6
Addition deffets ototoxiques
Lassociation du cisplatine avec un autre
mdicament ototoxique augmente le risque
datteintes auditives et vestibulaires.
Les mdicaments ototoxiques sont prin-
cipalement:
des antibiotiques : les aminosides ; le
cfuroxime, la vancomycine, la ticopla-
nine;
des antifongiques: lamphotricine B, la
grisofulvine ;
les diurtiques de lanse;
les cytotoxiques drivs du platine, le
doctaxel, la vinblastine, la vindsine et la
vinorelbine ;
un anticancreux: le thalidomide ;
etc.
Les inhibiteurs de la phosphodiestrase
de type 5 utiliss dans les troubles de
lrection tels que le sildnal, le tadalal
et le vardnal exposent aux surdits bru-
tales. Les lsions sont parfois irrversibles.
Lifosfamide, mme sil nest pas lui-
mme ototoxique, augmente la frquence
des atteintes auditives lies au cisplatine.
1-4-1-7
optique
Le cisplatine expose des neuropathies
optiques. Lassocier avec un autre mdica-
ment ayant cet effet majore le risque.
taxel, le uorouracil, la vincristine, le bor-
tzomib;
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
un mdicament effet antabuse: le disul-
rame ;
etc.
chronique.
PAGE 49
1-4-1-8
priphrique
du cisplatine est major en cas dassocia-
tion avec un autre mdicament qui expose
aux neuropathies priphriques.
ment:
lnalidomide, le bortzomib, loxaliplatine,
le doctaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel,
lribuline, lixabpilone, la vinorelbine, la
vindsine, la vincristine, la vinunine, la
tasonermine, la cladribine, la nlarabine,
la capcitabine, le sorafnib, le bvacizu-
mab, la brentuximab vdotine, le trioxyde
darsenic, le crizotinib ;
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
1-4-1-9
Abaissement du seuil de convulsion
Le cisplatine expose aux convulsions.
Toute personne bien portante peut
convulser dans certaines circonstances.
La susceptibilit individuelle est variable.
Le seuil de convulsion dpend de facteurs
endognes (notamment gntiques) et exo-
gnes, tels que la vre, ou de nombreux
mdicaments. Laddition de facteurs qui
abaissent le seuil de convulsion peut aboutir
une crise convulsive. Les patients ayant
des antcdents pileptiques ont un seuil
de convulsion bas.
Les mdicaments qui diminuent le seuil
de convulsion sont principalement des psy-
chotropes. Dautres mdicaments qui ont
des effets indsirables neurologiques cen-
traux sont impliqus aussi.
+Lire la che E12a Mdicaments qui
abaissent le seuil de convulsion en bref.
1-4-1-10
Phnytone : rendue inefficace
par le cisplatine
Le cisplatine diminue les concentrations
plasmatiques de phnytone, ce qui conduit
ne pas utiliser la phnytone avec le cis-
platine et prfrer une benzodiazpine
temporairement.
1-4-1-11
Addition deffets hypocalcmiants
Lassociation de cisplatine avec un autre
mdicament hypocalcmiant expose un
risque accru dhypocalcmie.
principalement:
les diphosphonates;
fusidique ;
des cytotoxiques : la dactinomycine,
lalemtuzumab, le rituximab, le ctuximab,
le panitumumab, le vandtanib, la capci-
tabine ;
sodium ;
le charbon activ;
les benzoates;
etc.
1-4-1-12
Mthotrexate : accumulation
provoque par le cisplatine
Les patients qui ont reu prcdemment
du cisplatine sont exposs une augmen-
tation des risques deffets indsirables lors
dun traitement par le mthotrexate. Chez
ces patients, la clairance du mthotrexate
est diminue et son accumulation expose
ses effets indsirables dose-dpendants.
Mesure prendre. Quand il est
justifi dutiliser le mthotrexate chez
un patient qui a t prcdemment
trait par du cisplatine, mieux vaut surveiller
et rechercher les effets indsirables et
mesurer les concentrations plasmatiques
de mthotrexate.
1-4-2
Patients sous vinorelbine
ou vindsine
La vinorelbine est un des cytotoxiques
du groupe des vinca-alcalodes. Elle est
souvent associe avec le cisplatine pour
traiter le cancer bronchique non petites
cellules. La vindsine est aussi utilise
dans une moindre mesure.
1-4-2-1
de la vinorelbine
et de la vindsine
La vinorelbine et la vindsine sont mta-
bolises au niveau du foie, notamment par
lisoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
1-4-2-2
de la vinorelbine
et de la vindsine
Le profil deffets indsirables de la vino-
relbine ou de la vindsine est principalement
constitu de:
toxiques; latteinte hmatologique est dose-
limitante ;
stomatites et hmorragies gastroduod-
nales;
constipations et ilus paralytiques;
toxicit neurologique centrale et priph-
rique, irrversible en cas de surdose, sur-
dits, troubles de lquilibre;
atteintes cutanes, alopcies;
ischmies cardiaques, hypertensions
artrielles;
dyspnes et bronchospasmes;
douleurs osseuses et tumorales;
syndromes de scrtion inapproprie
dhormone antidiurtique.
1-4-2-3
aux cytotoxiques
des thromboses, les mdicaments immu-
nodpresseurs, les mdicaments inducteurs
enzymatiques, les vaccins vivants attnus,
les antivitamine K, la phnytone et la fos-
phnytone, et de nombreux mdicaments
pris par voie orale :
PAGE 50

1-4-2-4
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP3A4 :
surdose de vinorelbine et
de vindsine
La vinorelbine et la vindsine sont mta-
bolises par lisoenzyme CYP3A4 du cyto-
chrome P450. Les mdicaments qui inhi-
bent cette isoenzyme diminuent leur
mtabolisme et exposent une accumula-
tion et une augmentation de leurs effets
dose-dpendants.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
pas introduire dinhibiteur enzyma-
tique chez les patients traits par la
vinorelbine ou la vindsine.
1-4-2-5
effets de la vinorelbine et
de la vindsine diminus
tiques augmentent le mtabolisme de la
vinorelbine et de la vindsine et diminuent
leurs effets. linverse, larrt de linducteur
expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
1-4-2-6
Augmentation de la toxicit
pulmonaire de la mitomycine C
Lassociation de vinorelbine ou de vin-
dsine avec la mitomycine C expose une
augmentation des effets indsirables pul-
monaires: dyspne, bronchospasme, pneu-
mopathie interstitielle et fibrose pulmonaire.
1-4-2-7
priphrique
de la vinorelbine ou de la vindsine est
major en cas dassociation avec un mdi-
cament qui expose aux neuropathies pri-
phriques.
ment:
cabazitaxel, lribuline, lixabpilone, la vin-
cristine, la vinunine, la tasonermine, la
cladribine, la nlarabine, la capcitabine,
le sorafnib, le bvacizumab, la brentuximab
vdotine, le trioxyde darsenic, le crizoti-
nib ;
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
1-4-2-8
Addition dototoxicits
La vinorelbine et la vindsine exposent
des surdits. Leur association avec un
le risque.
cipalement:
nine;
grisofulvine ;
doctaxel, la vinblastine ;
etc.
tales. Les lsions sont parfois irrversi-
bles.
PAGE 51
1-4-3
Patients sous doctaxel
ou paclitaxel
Le doctaxel est un des cytotoxiques uti-
liss en premire et deuxime ligne pour
les cancers du poumon non petites cel-
lules, en association avec le cisplatine.
Le paclitaxel est aussi utilis dans une
moindre mesure.
Pour les interactions mdicamenteuses
avec le doctaxel ou le paclitaxel :
+Lire le chapitre 1-2-6 Patientes sous
paclitaxel ou doctaxel.
1-4-4
Patients sous gemcitabine
La gemcitabine est utilise associe avec
le cisplatine dans les cancers localement
avancs ou mtastass, ou seule en trai-
tement palliatif.
+Lire le chapi tre 1-2-9 Patientes sous
gemcitabine.
1-4-5
Patients sous pmtrexed
Le pmtrexed est un antifolique proche
du mthotrexate et du raltitrexed.
Il est utilis en deuxime ligne dans le
cancer bronchique non petites cellules,
sans effet dmontr sur la dure de sur-
vie.
1-4-5-1
du pmtrexed
Le pmtrexed est trs peu mta-
bolis. Il est limin principalement sous
forme inchange dans les urines par excr-
tion tubulaire.
Cest un substrat des transporteurs
danions organiques.
1-4-5-2
du pmtrexed
pmtrexed est principalement constitu
de:
toxiques : latteinte hmatologique est leffet
indsirable dose-limitante ;
ruptions cutanes;
accidents cardiovasculaires graves, dont
des infarctus du myocarde et des accidents
vasculaires crbraux;
atteintes rnales;
neuropathies priphriques;
atteintes hpatiques.
1-4-5-3
aux cytotoxiques
ments pris par voie orale :
1-4-5-4
Des mdicaments diminuent
llimination rnale du pmtrexed,
avec risque de surdose
Le pmtrexed est limin principale-
ment sous forme inchange par voie rnale.
Il subit une excrtion tubulaire. Une dimi-
nution de la fonction rnale entrane une
accumulation de pmtrexed, et donc
expose ses effets indsirables dose-
dpendants.
Diurtiques, AINS, IEC, sartans et alis-
kirne : surdose de pmtrexed. Certains
mdicaments exposent une insufsance
rnale fonctionnelle. Les diurtiques, les
anti-inammatoires non strodiens (AINS),
une insufsance rnale fonctionnelle par
divers mcanismes.
nelle.
laire.
Mdicaments nphrotoxiques. De trs
nombreux mdicaments exposent une
insufsance rnale organique, dont sur-
tout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
Mdicaments excrtion tubulaire.
Le pmtrexed est un substrat des trans-
porteurs danions organiques (OAT). Las-
sociation avec un mdicament inhibiteur
des OAT expose une accumulation de
pmtrexed.
OATP) sont surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
etc.
inhibiteur des OAT.
bref.
1-4-5-5
Addition deffets mtisants
Cisplatine : dshydratation. Le pm-
trexed augmente le risque de vomissements
lis au cisplatine, dj trs mtisant, et
expose un risque de dshydratation.
1-4-5-6
Addition d'effets antifoliques
Le pmtrexed est un antifolique. Las-
socier avec un autre mdicament antifolique
augmente les risques deffets indsirables,
hmatologiques notamment.
Les mdicaments qui ont un effet antifo-
lique sont principalement:
PAGE 52

un cytotoxique immunodpresseur : le
mthotrexate ;
des anti-infectieux: le trimthoprime, la
pyrimthamine, le proguanil, la dapsone ;
un anti-inammatoire: la sulfasalazine ;
des cytotoxiques: le raltitrexed ;
un diurtique: le triamtrne ;
un hypolipidmiant: la colestyramine;
de nombreux antipileptiques: la carba-
mazpine, la phnytone, la lamotrigine, la
primidone, lacide valproque, le phnobar-
bital ;
un gaz anesthsique : le protoxyde
dazote.
1-4-6
Patients sous ifosfamide
Lifosfamide est proche du cyclophos-
phamide. Ses effets indsirables sur lap-
pareil urinaire sont plus frquents et plus
graves que ceux du cyclophosphamide et
touchent aussi le rein en plus de la vessie
exposant des insuffisances rnales.
Lifosfamide expose des encphalopa-
thies : confusions, hallucinations, convul-
sions, coma.
Dautre part, lifosfamide, mme sil nest
pas par lui-mme ototoxique, augmente la
frquence des atteintes auditives lies au
cisplatine.
cyclophosphamide.
1-4-7
Patients sous gfitinib
ou erlotinib
Le gfitinib et lerlotinib sont des inhibi-
teurs de lactivit tyrosine kinase du rcep-
teur du facteur de croissance pithlial (en
anglais : epidermal growth factor receptor,
EGFR), proposs pour le traitement de
certains cancers bronchiques non petites
cellules.
1-4-7-1
du gfitinib et de lerlotinib
Le gfitinib et lerlotinib sont mta-
boliss par le foie surtout par lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450. Lerlotinib
est aussi mtabolis par lisoenzyme
CYP 1A2 du cytochrome P450. Cela fait
prvoir un risque important dinteractions
mdicamenteuses.
La demi-vie dlimination plasmatique
de lerlotinib est denviron 36 heures.
1-4-7-2
du gfitinib et de lerlotinib
gfitinib et de lerlotinib est principalement
constitu de:
toxiques ;
troubles digestifs, perforations diges-
tives;
ruptions cutanes chez les trois quarts
des patients;
troubles oculaires: amblyopies, conjonc-
tivites, rosions ou ulcrations cornennes;
insuffisances hpatiques;
pneumopathies interstitielles parfois mor-
telles;
1-4-7-3
surdose de gfitinib et derlotinib
Le gfitinib et lerlotinib sont mtaboliss
P450. Les mdicaments qui inhibent liso-
enzyme CYP 3A4 du cytochrome P450
diminuent le mtabolisme du gfitinib et
de lerlotinib, et exposent une accumula-
tion et une augmentation des effets dose-
dpendants.
des antiviraux: bocprvir, tlaprvir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ; etc.
bref.
1-4-7-4
surdose derlotinib
Lerlotinib est mtabolis par lisoenzyme
CYP 1A2 du cytochrome P450. Les inhibi-
teurs de lisoenzyme CYP 1A2 du cyto-
chrome P450 exposent une accumulation
de lerlotinib et une augmentation de ses
effets dose-dpendants.
des uoroquinolones telles que la cipro-
oxacine, la noroxacine, lnoxacine,
looxacine, la poxacine ;
la plupart des macrolides;
un antidpresseur: la uvoxamine ;
des anticancreux: le vmurafnib, laxi-
tinib ;
etc.
bref.
1-4-7-5
Inducteurs enzymatiques : effets du
gfitinib et de lerlotinib diminus
le mtabolisme du gfitinib et de lerlotinib
et diminuent leurs effets. linverse, larrt
de linducteur expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
PAGE 53
1-4-7-6
surdose derlotinib
Lerlotinib est un substrat de la glycopro-
tine P.
Les inhibiteurs de la glycoprotine P
diminuent llimination de lerlotinib et expo-
sent une augmentation de ses effets
dose-dpendants.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
1-4-7-7
Antivitamine K : saignements
Des lvations de lINR et des hmorra-
gies ont t observes chez des patients
traits par antivitamine K lors de lassocia-
tion avec le gfitinib ou avec lerlotinib.
1-4-7-8
Anti-inflammatoires
non strodiens : saignements
Des hmorragies, en particulier diges-
tives, ont t observes chez des patients
traits par erlotinib lors dune association
avec un anti-inflammatoire non strodien.
1-4-7-9
Addition de risques
par prudence, viter dassocier le gfitinib
ou lerlotinib avec un autre mdicament qui
expose aussi des pneumopathies inter-
stitielles.
lement:
drondarone ;
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
phamide, lerlotinib, la gemcitabine, lima-
tinib, lirinotcan, le lapatinib, le melphalan,
lribuline, la procarbazine, loxaliplatine,
le panitumumab, le topotcane, le temsi-
rolimus, le sorafnib, le vandtanib ;
amfbutamone);
des interfrons;
zine ;
etc.
1-4-7-10
Addition de risques dulcration
cornenne
Le gfitinib et lerlotinib exposent aux
ulcrations cornennes. Lassociation avec
le risque.
ctuximab, lerlotinib, le uorouracil ;
le nicorandil ;
etc.
1-4-7-11
Inhibiteurs de la pompe protons
et antihistaminiques H2 :
diminution des effets du gfitinib et
de lerlotinib
Les mdicaments qui augmentent
le pH gastrique, tels que les inhibiteurs
de la pompe protons ou les anti -
histaminiques H2, diminuent labsorption
de gfitinib et derlotinib.
1-4-8
Patients sous crizotinib
Le crizotinib est un inhibiteur de tyrosine
kinases ALK. Chez les patients atteints de
cancer bronchique non petites cellules
aux stades avancs ou mtastas avec
surexpression de la tyrosine kinase ALK en
chec dune chimiothrapie, le crizotinib
augmente de quelques mois le dlai avant
aggravation du cancer ou dcs mais ses
effets indsirables graves sont avrs.
PAGE 54

1-4-8-1
Elments du mtabolisme
du crizotinib
Le crizotinib est utilis par voie
orale. Sa demi-vie dlimination est denviron
42 heures. Il est mtabolis surtout par les
isoenzymes CYP 3A4 et CYP3A5 du cyto-
chrome P450. Cest un substrat et un inhi-
biteur de la glycoprotineP.
1-4-8-2
du crizotinib
crizotinib est principalement constitu de :
pneumopathies interstitielles, dyspnes,
insuffisances respiratoires aigus, hmor-
ragies pulmonaires ;
allongement de lintervalle QT de llectro -
cardiogramme ;
neutropnies, thrombopnies ;
troubles visuels ;
neuropathies priphriques.
1-4-8-3
Inhibiteurs des isoenzymes CYP 3A4
et 3A5 : effets du crizotinib
augments
Le crizotinib est mtabolis par les iso-
chrome P450. Les mdicaments qui inhibent
cette isoenzyme diminuent le mtabolisme
du crizotinib, et exposent au risque daccu-
mulation et daugmentation des effets dose-
dpendants du crizotinib.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
1-4-8-4
Substrats de la glycoprotine P :
effets augments
Le crizotinib est un inhibiteur de la gly-
coprotine P et expose une augmentation
caments substrats de la glycoprotine P,
dont la digoxine.
bref.
1-4-8-5
Additions de risques deffets
indsirables
Addition de risques dallongement de
lintervalle QT. Le crizotinib expose un
allongement de lintervalle QT de llectro-
cardiogramme. Lassociation avec un autre
mdicament ayant cet effet majore le risque.
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
navir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
le trioxyde darsenic, la vinunine, lribuline,
le tormifne ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Addition de risques de pneumopathie
interstitielle. Le crizotinib expose des
pneumopathies interstitielles. Lassociation
majore le risque.
mopathies interstitielles voluant parfois vers
une fibrose pulmonaire sont principalement:
drondarone ;
gie tels le mthotrexate (volution aigu
parfois fibrosante), la blomycine (dose-
dpendant et cumulatif), le busulfan (pneu-
mopathies insidieuses parfois fibrosantes
souvent plusieurs annes aprs le traite-
ment, le risque augmentant avec la dure
du traitement) ;
PAGE 55
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
etc.
Addition de risques dagranulocytose.
Le crizotinib expose des neutropnies.
ayant cet effet majore le risque dagranu-
locytose.
les cytotoxiques;
phnolique, lazathioprine, le sirolimus, lv-
rolimus, le mthotrexate, les anti-TNF alpha
(ltanercept, liniximab, ladalimumab, le
golimumab, le certolizumab), le lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
priphrique. Le crizotinib expose aux
neuropathies priphriques. Lassociation
majore le risque.
ropathies priphriques sont principalement:
le trioxyde darsenic ;
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
1-4-9
Patients sous bvacizumab
endothlial vasculaire (VEGF), qui semble
impliqu dans langiogense.
Lajout de bvacizumab une chimioth-
rapie base de sel de platine expose les
patients atteints de cancer bronchique trop
deffets indsirables, par rapport au bnfice
au mieux modr en termes de survie.
+Lire le chapitre 1-3 Patients ayant un
cancer colorectal.
1-4-10
Patients sous porfimre
Le porfimre est un agent photosensibi-
lisant qui se concentre prfrentiellement
dans les cellules cancreuses. Il permet
un traitement local qui vise dtruire les
cellules cancreuses en exposant la tumeur
une lumire laser de longueur donde
activant le porfimre et aboutissant la
ncrose tissulaire.
Lvaluation du porfimre en cas dobs-
truction bronchique est insuffisante.
Ses effets indsirables sont principale-
ment locaux, dont des risques de perforation
bronchique. Le porfimre expose une
photosensibilisation conduisant se pro-
tger du soleil pendant et environ 1mois
aprs le traitement. Lassociation avec un
autre agent photosensibilisant accrot ce
risque.
les psoralnes;
tmoporne ;
PAGE 56

famides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC)
et certains sartans; la nifdipine, le diltia-
zem ; le nicorandil ; le canide ; le bza-
brate, le fnobrate; le ticagrlor ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 57
1-5-1 Des mdicaments exposent au
dveloppement du cancer de la prostate
1-5-2 Patients sous agoniste ou antagoniste
de la gonadorline
1-5-2-1 lments du mtabolisme des agonistes et
des antagonistes de la gonadorline
1-5-2-2 Profil deffets indsirables des agonistes et
des antagonistes de la gonadorline
1-5-3 Patients sous antiandrogne non strodien:
flutamide, nilutamide, bicalutamide
1-5-3-1 lments du mtabolisme des antiandrognes
non strodiens
1-5-3-2 Profil deffets indsirables des antiandrognes
non strodiens
1-5-3-3 Bicalutamide: accumulation de mdicaments
mtaboliss par lisoenzyme CYP 3A4
1-5-3-4 Antivitamine K : effets augments
1-5-3-6 Addition de risques de gyncomastie
1-5-4 Patients sous cyprotrone
1-5-4-1 lments du mtabolisme de la cyprotrone
1-5-4-2 Profil deffets indsirables de la cyprotrone
1-5-4-3 Inducteurs enzymatiques : effets de la cyprotrone
diminus
1-5-4-4 Interactions des progestatifs
1-5-5 Patients sous abiratrone
1-5-5-1 lments du mtabolisme de l'abiratrone
1-5-5-2 Profil deffets indsirables de labiratrone
1-5-5-4 Interactions dordre pharmacocintique
1-5-6 Patients sous dithylstilbestrol
1-5-6-1 lments du mtabolisme du dithylstilbestrol
1-5-6-2 Profil deffets indsirables du dithylstilbestrol
1-5-6-3 Inducteurs enzymatiques : effets du dithylstilbestrol
diminus
1-5-6-4 Interactions des estrognes
1-5-6-5 Et aussi
1-5-7 Patients sous doctaxel
1-5-8 Patients sous cabazitaxel
1-5-8-1 lments du mtabolisme du cabazitaxel
1-5-8-2 Profil deffets indsirables du cabazitaxel
1-5-8-5 Addition de risques de fibrillation auriculaire
1-5-8-6 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4
1-5-8-7 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A5
1-5-8-8 Inducteurs enzymatiques : effets du cabazitaxel diminus
1-5-9 Patients sous mitoxantrone
1-5-10 Patients sous estramustine
1-5-10-1 lments du mtabolisme de lestramustine
1-5-10-2 Profil deffets indsirables de lestramustine
1-5-10-4 Et aussi
Patients ayant un cancer de la prostate 1-5
1 Cancrologie
L
a lenteur de lvolution des can-
cers de la prostate, et lge sou-
vent avanc au moment du
diagnostic, font que les patients
atteints meurent souvent dautres
affections, sans avoir souffert de com-
plication du cancer prostatique.
Cancers localiss. En cas de cancer
localis, les options sont la prostatec-
tomie radicale, la radiothrapie, une
surveillance sans traitement demble.
Les formes peu diffrencies, enva-
hissant les deux lobes de la prostate
et avec une concentration sanguine
de PSA suprieure 20 ng/ml sont
risque lev d'volution dfavorable.
Un traitement demble semble justifi
chez ces patients.
linverse, chez les patients dont
le cancer de la prostate na pas ces cri-
tres, souffrant dun tat de sant
dgrad avec une faible esprance de
vie, mieux vaut ne pas les exposer aux
effets indsirables des traitements. La
balance bnfices-risques des traite-
ments hormonaux utiliss seuls est
dfavorable en cas de cancer localis
de la prostate.
Cancers localement avancs. En
cas de cancer localement avanc, la
surveillance sans traitement demble
est aussi une option, mais la radioth-
rapie, et peut-tre la chirurgie, ont un
effet favorable sur la survie. Lajout
dune dpression andrognique par
ablation des testicules ou agoniste de
la gonadorline augmente la survie.
Le choix se fait en tenant compte de
limportance quaccorde le patient
lefficacit des traitements, leurs
effets indsirables et leur rversibi-
lit.
Cancers mtastass. En cas de
cancer mtastas, lhormonothrapie
par la gosrline, un agoniste de la gona-
dorline, ou lablation des testicules
soulagent initialement environ 80 %
des patients.
Les antiandrognes non strodiens
tels que le flutamide, le nilutamide ou
le bicalutamide paraissent moins effi-
caces, et exposent plus deffets ind-
sirables, notamment digestifs mais
moins de troubles sexuels. Le blocage
PAGE 58

andrognique maximum associant
dpression andrognique chirurgicale
ou chimique + antiandrogne pour
sopposer la scrtion surrnalienne
dandrognes naugmente le taux de
survie globale 5 ans que denviron
3 % par rapport la dpression andro-
gnique seule.
Lactate de cyprotrone, un progestatif
avec un effet antiandrogne, est utilis
en traitement palliatif quand les autres
traitements hormonaux ne sont plus
efficaces. Les estrognes ne sont pas
plus efficaces que la dpression andro-
gnique, et ont plus deffets indsira-
bles, cardiovasculaires notamment.
En cas dhormonorsistance, le doc-
taxel associ avec la prednisone permet
un gain de survie globale de quelques
semaines. Aprs chec de cette asso-
ciation, il ny a pas de chimiothrapie
cytotoxique de 2e ligne de rfrence.
Labiratrone qui freine la synthse
dandrognes, des testicules, des sur-
rnales et des tissus prostatiques
tumoraux, augmente denviron 4 mois
la dure mdiane de survie aprs chec
du doctaxel.
Lassociation mitoxantrone + predni-
sone est utilise, sans preuve deffica-
cit en termes de dure de
survie. Lefficacit du cabazitaxel, un
taxane, sur la survie est incertaine et
ses effets indsirables graves sont fr-
quents. Une chimiothrapie base
destramustine na pas defficacit
dmontre en termes de dure de sur-
vie globale.
En cas de mtastases osseuses, outre
la radiothrapie, un diphosphonate
est parfois utilis vise symptoma-
tique.
Le traitement symptomatique inclut
aussi des antalgiques et la leve dobs-
tacles urtroprostatiques.
1-5-1
au dveloppement du cancer
de la prostate
Certains mdicaments exposent au dve-
loppement du cancer de la prostate. Il sagit
notamment des andrognes : landrosta-
nolone, la nandrolone, la testostrone, le
danazol ; et de la vitamine E. Ils sopposent
aux traitements des cancers de la pros-
tate.
1-5-2
Patients sous agoniste
ou antagoniste
de la gonadorline
Les agonistes de la gonadorline (alias
LH-RH, alias Gn-RH, alias FSH-RF) auto-
riss en France pour bloquer la production
dandrognes chez des patients ayant un
cancer de la prostate localement avanc
sont la busrline, la gosrline, lhistrline,
la leuprorline, la triptorline. Lajout de la
gosrline, la mieux tudie, la radio-
thrapie augmente le taux de survie 5ans
sans aggravation de la maladie.
Un antagoniste de la LH-RH, le dgarlix,
est propos aussi. Il provoque une dpres-
sion andrognique plus rapide, sans avan-
tage clinique dmontr.
En cas de cancer mtastas, ils consti-
tuent la base du traitement, en alternative
lorchidectomie. Environ 80% des patients
y rpondent au moins initialement. Le taux
de survie 5ans des patients atteints de
cancers de la prostate mtastass traits
par hormonothrapie est denviron 25 %.
Aprs une dure variable (mdiane 18 mois
environ), un chappement survient, partir
duquel la dure mdiane de survie est de
moins de 1 an.
1-5-2-1
des agonistes et des anta-
gonistes de la gonadorline
Les donnes disponibles concernant le
mtabolisme des agonistes et des anta-
gonistes de la gonadorline font prvoir
peu dinteractions dordre pharmacocin-
tique.
Cependant, la gosrline, la busrline
et le dgarlix sont limins par voie rnale,
et une insuffisance rnale expose leur
accumulation.
1-5-2-2
des agonistes et antagonistes
de la gonadorline
Le profil deffets indsirables des ago-
nistes de la gonadorline est principalement
constitu de:
troubles digestifs: nauses et douleurs
abdominales;
bouffes de chaleur et troubles sexuels;
gyncomasties;
prises de poids ;
pousses hypertensives ;
accidents cardiovasculaires ;
diabtes ;
hyperlipidmies ;
dmes des membres infrieurs;
infarctus hypophysaire en cas dadnome
hypophysaire;
ostoporoses ;
acns, scheresses de la peau ;
modications des cheveux et des poils ;
modications de lhumeur, nervosit.
En dbut de traitement avec les ago-
nistes, une stimulation initiale de la scrtion
dandrognes survient, lorigine:
dune activation initiale de la tumeur,
avec un risque de rtention urinaire;
dexacerbations des douleurs osseuses
lies des mtastases et de compressions
mdullaires en cas de mtastases vert-
brales.
Des antiandrognes priphriques tels
que le flutamide ou la cyprotrone sont uti-
liss pendant les premires semaines de
traitement pour sopposer ces effets ind-
sirables chez les patients risques.
Le dgarlix permet dobtenir rapidement
une dpression andrognique sans passer
par une phase transitoire daugmentation
de la testostronmie, mais sans que cela
se traduise par une volution diffrente du
cancer de la prostate, ni par moins deffets
indsirables.
1-5-2-3
tique des agonistes et des antagonistes
de la gonadorline semblent rares. Leur
profil deffets indsirables permet de prvoir
certaines de leurs interactions par addition
1-5-3
Patients sous antiandrogne
non strodien: flutamide,
nilutamide, bicalutamide
En cas de cancer mtastas, les antian-
drognes non strodiens tels que le fluta-
mide, le nilutamide ou le bicalutamide
paraissent moins efficaces quun agoniste
de la gonadorline ou que lablation des
testicules, et exposent plus deffets ind-
PAGE 59
sirables, notamment digestifs mais moins
de troubles sexuels. Le flutamide a le profil
deffets indsirables le plus favorable des
trois.
Pour les cancers de la prostate locale-
ment avancs non mtastass, le bicalu-
tamide naugmente pas la dure de survie
globale et sa balance bnfices-risques
est dfavorable.
1-5-3-1
des antiandrognes
non strodiens
Le flutamide est mtabolis. Le mtabolite
principal (2 hydroxy flutamide) est actif. La
demi-vie dlimination plasmatique du mta-
bolite est de 6 heures. Llimination est
rnale.
Le bicalutamide est mtabolis. Lnan-
tiomre R actif est oxyd. Lnantiomre S
inactif est glucuroconjugu. Les mtabolites
sont limins dans les urines. La demi-vie
dlimination plasmatique de lnantio-
mre R actif est denviron 1 semaine.
Le nilutamide est mtabolis glucuro et
sulfoconjugu. Llimination est rnale. La
demi-vie dlimination plasmatique
du nilutamide est de lordre de 40
50 heures.
Le bicalutamide inhibe diverses isoen-
zymes du cytochrome P450, notamment
lisoenzyme CYP 3A4, ce qui fait prvoir
de nombreuses interactions dordre phar-
macocintique. Ce nest pas le cas du flu-
tamide ni du nilutamide.
1-5-3-2
des antiandrognes
non strodiens
Le profil deffets indsirables des anti-
andrognes non strodiens est principa-
lement constitu de:
bouffes de chaleur, gyncomasties, dou-
leurs mammaires, troubles sexuels;
troubles digestifs: nauses, diarrhes;
atteintes hpatiques, dont des hpatites
fulminantes;
de Lyell;
anmies, hmolyses, mthmoglobin-
mies;
troubles visuels, particulirement avec
le nilutamide ;
pneumopathies interstitielles et fibroses
pulmonaires, particulirement avec le nilu-
tamide ;
photosensibilisations lies au flutamide ;
colorations des urines en jaune vert lies
au flutamide et ses mtabolites;
effets antabuses du nilutamide.
Il existe un doute sur un surcrot de
dcs de causes cardiovasculaires avec
le bicalutamide.
1-5-3-3
Bicalutamide: accumulation
de mdicaments mtaboliss par
lisoenzyme CYP 3A4
De trs nombreux mdicaments sont
mtaboliss par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450. Le bicalutamide expose
leur accumulation avec des consquences
cliniques, notamment quand la marge th-
rapeutique est troite.
bref.
Mesure prendre. Parmi les anti-
andrognes non strodiens, le choix
se porte sur le flutamide, car le
risque dinteraction dordre pharmacocin-
tique est plus faible quavec le bicalutamide,
et le profil deffets indsirables est plus
favorable que celui du nilutamide.
1-5-3-4
Antivitamine K : effets augments
Lassociation de flutamide, de bicaluta-
mide ou de nilutamide avec un traitement
par un antivitamine K expose un risque
daugmentation de lINR et de saignements.
vitamine K.
1-5-3-5
Par prudence, mieux vaut viter dasso-
cier le flutamide, le nilutamide ou le bicalu-
tamide avec un autre mdicament qui
expose un risque de pneumopathie inter-
stitielle.
drondarone ;
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
etc.
1-5-3-6
Addition de risques
de gyncomastie
Les antiandrognes non strodiens
exposent aux gyncomasties. Lassociation
avec un autre mdicament qui expose
cet effet majore ce risque.
Certains mdicaments exposent aux
gyncomasties:
la digoxine ;
les inhibiteurs calciques;
les neuroleptiques;
les inhibiteurs de la 5-alpha-rductase:
le nastride, le dutastride;
les agonistes et les antagonistes de la
gonadorline ;
un antiandrogne : la cyprotrone ;
lestramustine, le dithyl stilbestrol ;
des inhibiteurs de la pompe protons
tels que lomprazole, lsomprazole, le
lansoprazole :
PAGE 60

des diurtiques pargneurs de potas-
sium: la spironolactone, lplrnone ;
un antituberculeux: lisoniazide ;
lor ;
etc.
De mme, lalcool expose aux gynco-
masties.
1-5-4
Patients sous cyprotrone
Lactate de cyprotrone, un progestatif
avec un effet antiandrogne, est commer-
cialis pour le traitement palliatif du cancer
de la prostate quand les autres traitements
hormonaux classiques ont chou.
1-5-4-1
de la cyprotrone
La cyprotrone est mtabolise
par le foie et sensible des inducteurs et
inhibiteurs enzymatiques.
1-5-4-2
de la cyprotrone
la cyprotrone chez les hommes est prin-
cipalement constitu de:
inhibitions de la spermatogense, infer-
tilits;
gyncomasties frquentes, galactorrhes
et nodules bnins du sein rares;
somnolences et dpressions;
ractions cutanes, hypersensibilits,
modications des cheveux;
prise de poids;
hyperglycmies;
anmies;
atteintes hpatiques, hpatites cytoly-
tiques, cholestases;
ostoporoses;
thromboses veineuses profondes.
1-5-4-3
la cyprotrone diminus
cyprotrone et diminuent ses effets. lin-
verse, larrt dun inducteur expose une
surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
1-5-4-4
Interactions des progestatifs
Divers mdicaments diminuent leffet des
progestatifs. Certaines associations avec
un progestatif exposent aux interactions
pharmacodynamiques par addition deffets,
thromboemboliques notamment.
+Lire le chapitre 8-1 Patientes sous
contraceptif hormonal.
1-5-4-5
Addition de risques de gyncomastie
La cyprotrone expose des gynco-
masties. Lassociation avec un autre mdi-
cament ayant cet effet majore le risque.
gyncomasties:
la digoxine ;
les neuroleptiques;
gonadorline;
lansoprazole :
lor ;
etc.
masties.
1-5-5
Patients sous abiratrone
Chez les hommes atteints de cancer de
la prostate en chec d'une castration puis
d'une chimiothrapie, dans un essai
comparatif de bonne qualit l'abiratrone
par voie orale a augment d'environ 4 mois
la dure mdiane de survie aux prix
d'effets indsirables parfois graves mais
souvent acceptables condition d'une
surveillance minutieuse.
L'abiratrone inhibe une enzyme,
CYP17, ncessaire la biosynthse des
andrognes au niveau des testicules, des
glandes surrnales et des tissus tumoraux
prostatiques. Le blocage andrognique est
maximal par un mcanisme diffrent de
celui de la cyprotrone. Labiratrone est
utilise en association avec un corticode,
destin au rtrocontrle ngatif de la
scrtion accrue d'aldostrone.
1-5-5-1
de l'abiratrone
L'abiratrone est mtabolise
par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450.
Sa demi-vie d'limination plasmatique
est denviron 12 heures 15 heures.
Par ailleurs, elle inhibe l'isoenzyme CYP
2D6 du cytochrome P450.
1-5-5-2
Profil d'effets indsirables
de l'abiratrone
Le profil d'effets indsirables de
l'abiratrone est principalement constitu
de :
troubles lis un hyperaldost ro nis me :
hypertensions artrielles, hypo ka li mies,
rtentions hydrosodes et d mes ;
troubles cardiaques dont des insuf fi -
sances cardiaques, angors, troubles du
rythme cardiaque, fibrillations auricu laires
et tachycardies ;
fractures osseuses ;
insuffisances surrnales lies au corti-
code ajout pour freiner la scrtion d'al-
dostrone, particulirement lors de l'arrt
du corticode ;
rares atteintes hpatiques.
1-5-5-3
Additions d'effets indsirables
Addition de risques d'hypertension
artrielle. L'abiratrone expose des
hypertensions artrielles. Son association
majore le risque.
PAGE 61
entranent une rtention hydrosode. Dautre
part, les AINS sopposent aux prostaglan-
dines qui ont des effets vasodilatateurs;
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
tinib, laxitinib, le bvacizumab, le pazopa-
nib, etc.;
teurs et ceux qui causent une rtention
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
rtention deau et de sodium (lire ci-contre).
Lalcool en prise chronique et lacide
glycyrrhizique contenu dans la rglisse
entranent des hypertensions artrielles.
dus.
Additions d'hypokalimies. L'abirat-
rone expose des hypokalimies. Son
principalement:
veineuse;
nosides;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
Addition de rtentions hydrosodes.
L'abiratrone expose des rtentions
hydrosodes. Son association avec un autre
rtention deau et de sodium. Ce sont
notamment:
des corticodes ; le ttracosactide ;
la pioglitazone ;
lutamide, le nilutamide ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
Addition d'insuffisances cardiaques.
L'abiratrone expose des insuffisances
cardiaques. Son association avec un autre
de sodium (lire ci-contre).
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
diaque par divers mcanismes, notam-
ment:
les interfrons;
drondarone ;
mab, le lapatinib, le rituximab, le bvacizu-
mab, limatinib, le dasatinib, le nilotinib, le
sorafnib ;
linterleukine 2;
etc.
cardiaques.
pramipexole, le mcanisme nest pas
connu.
artrielle.
Addition de risques de fibrillation auri-
culaire. L'abiratrone expose des fibril-
lations auriculaires. Son association avec
le risque.
PAGE 62

venue de brillations auriculaires sont prin-
cipalement:
un psychotrope : la bupropione (alias
amfbutamone);
des agents utiliss en photothrapie avec
un laser: la vertporne, le pormre ;
un antifongique: le voriconazole ;
diphosphonates, de faon plausible, le
dnosumab;
la mexiltine ;
des antidpresseurs : la miansrine, la
mirtazapine ;
le sumatriptan et les autres triptans;
(AINS);
les corticodes;
certains dcongestionnants ORL;
un antiangoreux: livabradine ;
catrol, ainsi que le bambutrol et la rito-
drine ;
un vasodilatateur: le cilostazol ;
la lvodopa ;
des anticancreux : le lnalidomide, le
thalidomide, le cabazitaxel, le vmuraf-
nib ;
rodiennes:
un antiviral: losltamivir ;
un mdicament du sevrage tabagique :
la varnicline ;
la nicotine en surdose;
etc.
+Lire la section 2-4-1 Fibrillation auricu-
laire.
Addition de risques de tachycardie.
L'abiratrone expose des tachycardies.
Son association avec un autre mdicament
Les mdicaments qui augmentent la fr-
quence cardiaque et augmentent le travail
du muscle cardiaque sont principalement:
la cafine ;
les sympathomimtiques bta-adrner-
giques (alias bta-2 stimulants) de courte
dure daction tels que le salbutamol, la
terbutaline et le fnotrol, et ceux daction
prolonge, tels que le salmtrol, le for-
motrol, lindacatrol, ainsi que le bambu-
trol et la ritodrine;
naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
des vasodilatateurs : le buomdil, le
cilostazol, le minoxidil ;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
un antifongique: la caspofungine ;
des immunodpresseurs: le tacrolimus,
le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab,
les immunoglobulines antilymphocytes ;
des anticancreux: le rituximab, le pacli-
taxel, le doctaxel, le cabazitaxel, le bva-
cizumab, le bortzomib, limatinib, la clo-
farabine ;
un sdatif: le mprobamate ;
les amphtaminiques tels que la bupro-
pione (alias amfbutamone), la sibutramine ;
la venlafaxine, les antidpresseurs imi-
praminiques;
la buspirone ;
un antalgique: le nfopam ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
Lalcool aussi expose aux tachycardies.
1-5-5-4
Interactions d'ordre
pharmacocintique
du cytochrome P450 : surdose d'abira-
trone. L'abiratrone est mtabolise par
l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.
L'association de l'abiratrone avec un inhi-
biteur de cette isoenzyme expose une
surdose d'abiratrone et une augmentation
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Abiratrone : sensible aux inducteurs
enzymatiques. L'abiratrone est sensible
aux inducteurs enzymatiques qui augmen-
tent son mtabolisme et diminuent ses
effets. linverse, larrt dun inducteur
expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Mdicaments mtaboliss par l'iso-
enzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 :
effets augments. L'abiratrone est un
inhibiteur de l'isoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450. Elle expose une accumu-
lation des mdicaments mtaboliss par
leurs effets dose-dpendants. Elle expose
une diminution de lefficacit des mdi-
caments qui sont transforms en mtabolite
actif par lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450.
Les mdicaments mtaboliss par liso-
enzyme CYP 2D6 du cytochrome P450
un anticancreux: le bortzomib ;
des antiarythmiques : le canide, la
propafnone, la mexiltine, le vernakalant ;
des btabloquants: le mtoprolol, le car-
vdilol, le nbivolol, le propranolol ;
un vasodilatateur: le buomdil ;
PAGE 63
des antihistaminiques H1: la loratadine,
la mquitazine ;
des opiodes: la codine, la dihydroco-
dine, loxycodone, le tramadol, le dextro-
mthorphane ;
un antimigraineux: lalmotriptan ;
des antidpresseurs : lamitriptyline, la
nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ;
la duloxtine ; le moclobmide;
adrnaline utilis dans lhyperactivit avec
dcit de lattention: latomoxtine ;
des neuroleptiques: laripiprazole, la per-
phnazine, le pimozide, la rispridone, le
sertindole, la thioridazine, lhalopridol ;
des mdicaments de la maladie dAlz-
heimer: le donpzil, la galantamine ;
un alphabloquant utilis en urologie: la
tamsulosine ;
un antipaludique: la lumfantrine ;
un psychotrope utilis en urologie et en
neuropsychiatrie: la duloxtine ;
des atropiniques utiliss dans l'inconti-
nence urinaire: la toltrodine, la fsotro-
dine ;
un inhibiteur dit slectif de la recapture
de la srotonine utilis dans ljaculation
prmature: la dapoxtine ;
etc.
cytochrome P450.
La rispridone est mtabolise en pali-
pridone, un mtabolite actif, par lisoen-
zyme CYP 2D6 du cytochrome P450.
bref.
1-5-6
Patients sous dithylstilbestrol
Le dithylstilbestrol est un estrogne de
synthse non strodien utilis pour le trai-
tement palliatif du cancer de la prostate. Sa
balance bnces-risques est dfavorable.
1-5-6-1
du dithylstilbestrol
Le dithylstilbestrol est mtabo-
lis au niveau du foie, par glucuroconju-
gaison principalement.
1-5-6-2
du dithylstilbestrol
dithylstilbestrol chez les hommes est prin-
thromboses veineuses et artrielles
(infarctus du myocarde, accidents vascu-
laires crbraux);
hyperglycmies, diabtes, prises de
poids;
gyncomasties, atrophies testiculaires,
impuissances;
dpressions;
hypercalcmies ;
adnomes hyalins, ictres, lithiases
biliaires.
1-5-6-3
Inducteurs enzymatiques : effets
du dithylstilbestrol diminus
tiques augmentent le mtabolisme du di-
thylstilbestrol et diminuent ses effets.
linverse, larrt dun inducteur expose
une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
1-5-6-4
Interactions des estrognes
Divers mdicaments diminuent leffet des
estrognes. Certaines associations avec
un progestatif exposent aux interactions
pharmacodynamiques par addition deffets,
hypertenseurs notamment.
1-5-6-5
Et aussi
Ciclosporine : effets augments. Le
dithylstilbestrol augmente les concentra-
tions plasmatiques de ciclosporine et aug-
mente ses effets doses-dpendants.
1-5-7
Patients sous doctaxel
Le doctaxel est un cytotoxique proche
du paclitaxel.
+Lire la section 1-2-6 Patientes sous pacli-
taxel ou doctaxel.
1-5-8
Patients sous cabazitaxel
Le cabazitaxel, un taxane, comme le
paclitaxel ou le doctaxel, est autoris dans
le cancer de la prostate mtastas hormo-
norsistant, en chec dun traitement
base de doctaxel, sur la base dun seul
essai clinique aux rsultats incertains.
1-5-8-1
du cabazitaxel
Le cabazitaxel est mtabolis par
les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du
cytochrome P450, et dans une moindre
mesure par lisoenzyme CYP 2C8.
est longue de lordre de 95 heures.
1-5-8-2
du cabazitaxel
cabazitaxel est voisin de celui des taxanes,
et principalement constitu de :
toxiques : latteinte hmatologique est dose-
limitante.
neuropathies priphriques :
ractions dhypersensibilits ;
alopcies ;
diarrhes, anorexies, dyspepsies, troubles
du got, stomatites ;
pertes de poids ;
syndromes polyalgiques, arthralgies,
myalgies, douleurs lombaires ;
troubles du rythme cardiaque, notamment
des tachycardies et des brillations auri-
culaires ;
hypo- et hypertensions artrielles ;
insufsances rnales :
larmoiements ;
dysuries.
1-5-8-3
aux cytotoxiques
caments qui induisent des atteintes hma-
PAGE 64

attnus ; les antivitamine K ; la phnytone
et la fosphnytone, et de nombreux autres
mdicaments :
1-5-8-4
priphrique
Le cabazitaxel expose aux neuropathies
priphriques. Lassociation avec un autre
mdicament ayant cet effet majore ce risque.
ment:
loxaliplatine, le doctaxel, le paclitaxel,
lribuline, lixabpilone, la vinorelbine, la
vindsine, la vincristine, la vinunine, la
tasonermine, la cladribine, la nlarabine,
la capcitabine, le sorafnib, le bvacizu-
mab, la brentuximab vdotine, le trioxyde
darsenic, le crizotinib ;
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
1-5-8-5
Addition de risques de fibrillation
auriculaire
Le cabazitaxel expose aux brillations
auriculaires. Lassociation avec un autre
cipalement:
amfbutamone);
dnosumab;
la mexiltine ;
mirtazapine ;
(AINS);
les corticodes;
drine ;
la lvodopa ;
thalidomide, le vmurafnib ;
gnes: labiratrone ;
rodiennes:
la varnicline ;
etc.
laire.
1-5-8-6
Le cabazitaxel est mtabolis par liso-
le mtabolisme du cabazitaxel et exposent
son accumulation et augmentation de
ses effets dose-dpendants.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
1-5-8-7
Le cabazitaxel est mtabolis par lisoen-
P450.
1-5-8-8
du cabazitaxel diminus
Le cabazitaxel est sensible aux inducteurs
teur enzymatique et une augmentation de
picine ;
PAGE 65
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
1-5-9
Patients sous mitoxantrone
La mitoxantrone, dans le cancer de la
prostate mtastas, est sans bnce cli-
nique dmontr.
Son prol deffets indsirables est large-
ment commun aux anthracyclines.
mitoxantrone.
1-5-10
Patients sous estramustine
Lestramustine est une combinaison des-
tradiol et de normustine, un cytotoxique.
Elle a des proprits estrogniques plus
faibles que celles de lestradiol et des pro-
prits cytotoxiques plus faibles que celles
des autres alkylants.
Lestramustine est commercialise pour
le traitement des cancers de la prostate
saggravant sous hormonothrapie, sans
bnce clinique dmontr.
1-5-10-1
de lestramustine
Lestramustine est administre
par voie orale. Les lments connus de
son mtabolisme ne font pas prvoir din-
teraction dordre pharmacocintique.
1-5-10-2
de lestramustine
lestramustine est principalement constitu
de:
toxiques: leffet indsirable dose-limitant
court terme est latteinte hmatologique.
effets indsirables des estrognes chez
les hommes : gyncomasties, rtentions
hydrosodes et aggravation dinsufsance
cardiaque, troubles sexuels, effets indsi-
rables cardiovasculaires dont des throm-
boses veineuses profondes;
troubles digestifs, atteintes hpatiques;
ractions dhypersensibilit, angidmes;
exacerbations de diabte;
hypercalcmies.
1-5-10-3
aux cytotoxiques
caments qui induisent des atteintes hma-
ments pris par voie orale:
1-5-10-4
Et aussi
Sels de calcium: diminution de lab-
sorption digestive de lestramustine. La
prise concomitante de sels de calcium dimi-
nue labsorption digestive destramustine.
Acide clodronique: effets de lestra-
mustine augments. Lacide clodronique
destramustine.
IEC et sartans : aggravations dan-
gidmes. Lestramustine expose un
risque dangidme et dhypersensibilit.
Les inhibiteurs de lenzyme de conversion
(IEC) et les sartans sont susceptibles dag-
graver les ractions dhypersensibilit et
dangidme dautre origine, dont celles
dues lestramustine.
pas associer lestramustine avec un
IEC ou un sartan.
Hypoglycmiants: antagonisme def-
fets. Lestramustine augmente les glycmies
et soppose aux traitements du diabte.
Estrognes: addition deffets. Lestra-
mustine comporte une composante estro-
gnique. Lutilisation concomitante destro-
gnes expose une addition deffets
indsirables.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 66

PAGE 67
1-10-1 Patients sous dexamthasone
1-10-2 Patients sous stron
1-10-2-1 lments du mtabolisme des strons
1-10-2-2 Profil deffets indsirables des strons
1-10-2-3 Addition de risques de constipation et dilus
1-10-2-4 Mdicaments qui induisent des torsades de pointes
1-10-2-5 Mdicaments bradycardisants
1-10-2-6 Mdicaments hypokalimiants
1-10-2-7 Addition de troubles extrapyramidaux
1-10-2-8 Mdicaments qui abaissent le seuil de convulsion
1-10-2-9 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2D6: effets
du tropistron et du dolastron augments
1-10-2-10 Mdicaments nphrotoxiques: effets du dolastron et
du tropistron augments
1-10-2-11 Inducteurs enzymatiques : effets des strons diminus
1-10-2-12 Tramadol: diminution de leffet antalgique
1-10-2-13 Et aussi
1-10-3 Patients sous mtoclopramide ou autre
neuroleptique
1-10-4 Patients sous aprpitant ou fosaprpitant
1-10-4-1 lments du mtabolisme de laprpitant et
du fosaprpitant
1-10-4-2 Profil deffets indsirables de laprpitant et
du fosaprpitant
1-10-4-3 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4: accumulation
daprpitant
1-10-4-4 Diminution des effets de mdicaments associs
1-10-4-5 Accumulation des mdicaments mtaboliss par
lisoenzyme CYP 3A4
1-10-4-6 Inducteurs enzymatiques : effets de laprpitant diminus
1-10-4-7 Corticodes : effets augments
Patients sous antimtique 1-10
1 Cancrologie
L
es nauses et vomissements sont
des effets indsirables frquents
des chimiothrapies anticanc-
reuses et, pour beaucoup de patients,
elles reprsentent un inconfort
redout. Aprs une premire exp-
rience, des vomissements anticipa-
toires surviennent parfois la seule
vue dun personnel soignant ou dune
aiguille.
Le dlai de survenue et lintensit
des nauses et vomissements varient
dun cytotoxique un autre. Les nau-
ses qui surviennent dans les 24 heures
suivant la chimiothrapie sont dites
aigus. Les nauses qui surviennent
partir du 2e jour sont dites retardes.
Pour la prvention des nauses-
vomissements aigus aprs une chimio-
thrapie hautement mtisante de
type cisplatine dose suprieure ou
gale 50 70 mg/m2, le traitement
de rfrence est lassociation dun cor-
ticode, notamment la dexamthasone,
et dun stron, tel que londanstron.
Les vomissements aigus sont ainsi vi-
ts chez 65 % 90 % des patients.
Laprpitant est moins efficace quun
stron, mais son ajout lassociation
dexamthasone + stron diminue un peu
le risque de vomissements le jour de
la chimiothrapie.
Pour la prvention des nauses-
vomissements retards qui surviennent
chez 60% 90 % des patients traits
par cisplatine, on utilise ds le lende-
main de la chimiothrapie lassociation
dexamthasone + mtoclopramide. Un tel
traitement ne prvient compltement
les nauses-vomissements que chez un
patient sur 2 environ. Lintrt des
strons est controvers dans cette
situation.
1-10-1
Patients sous dexamthasone
La dexamthasone est le corticode de
rfrence en association avec londanstron
ou le mtoclopramide pour la prvention
des nauses et vomissements des chimio-
thrapies fortement mtisantes.
La dexamthasone partage les interac-
tions communes des corticodes.
+Lire la section 18-1-3 Patients sous cor-
ticode.
Sy ajoutent des interactions dordre phar-
macocintique car elle est mtabolise par
bref.
PAGE 68

1-10-2
Patients sous stron
Les strons utiliss sont principalement
londanstron, le dolastron, le granistron,
le tropistron, le palonostron.
Londanstron a amlior la prise en
charge des patients traits par des chimio-
thrapies fortement mtisantes, telles que
celles base de cisplatine. Londanstron
est le traitement de premire ligne en asso-
ciation avec la dexamthasone pour la pr-
vention des nauses et vomissements aigus
sous chimiothrapie fortement mtisante.
Les strons sont des antagonistes des
rcepteurs 5HT3 de la srotonine.
1-10-2-1
des strons
La plupart des strons sont mta-
boliss par plusieurs voies enzymatiques.
Linhibition dune voie enzymatique est en
gnral compense par une autre voie, et
peu dinteractions par ce mcanisme sont
prvoir. Mais les inducteurs enzymatiques
exposent une augmentation de llimina-
tion des strons.
Londanstron est mtabolis dans le
foie par diverses isoenzymes du cyto-
chrome P450, dont CYP 3A4, CYP 2D6 et
CYP 1A2. Peu dinteractions aboutissant
des consquences cliniques sont dcrites.
Il est probable que lexistence de voies
multiples de mtabolisation permette une
compensation en cas dinhibition de lun
ou lautre des isoenzymes.
Le dolastron est rapidement mtabolis
en un mtabolite actif, lhydrodolastron,
par une enzyme non saturable. Lhydrodo-
lastron est mtabolis par les isoenzymes
CYP 2D6 et CYP 3A4. Environ la moiti
de lhydrodolastron est limin sous forme
inchange dans les urines. Une insuffisance
rnale expose une surdose de dolas-
tron.
Le granistron est mtabolis par de
nombreuses voies enzymatiques et peu
dinteractions par inhibition enzymatique
sont prvoir. Il est nanmoins sensible
aux inducteurs enzymatiques.
Le tropistron est mtabolis par liso-
enzyme CYP 2D6 et limin par le rein.
Des interactions sont prvoir avec des
inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2D6, et en
cas dinsuffisance rnale. Il est sensible
Le palonostron a une longue demi-vie
dlimination plasmatique, de lordre de
40 heures. Il est mtabolis par diverses
voies enzymatiques et expose peu din-
teractions par inhibition enzymatique.
1-10-2-2
des strons
Le profil deffets indsirables des
strons est principalement constitu de:
cphales;
bouffes de chaleurs;
hoquets;
constipations;
rares hypersensibilits, ruptions cuta-
nes, anaphylaxies;
douleurs thoraciques, troubles du
rythme cardiaque, allongements de linter -
valle QTde llectrocardiogramme ; hypo-
tensions artrielles;
sensations de vertiges et visions trou-
bles;
convulsions;
troubles extrapyramidaux type de dys-
tonies, dyskinsies et crises oculogyres;
lvations transitoires des transaminases
hpatiques.
1-10-2-3
Addition de risques de constipation
et dilus
Les strons exposent aux constipations.
Lassociation dun stron avec un autre
risque.
Les mdicaments qui aggravent une
constipation voire exposent une occlusion
ou un ilus sont principalement: les mdi-
caments qui ralentissent le pristaltisme
intestinal, ceux qui entranent une altration
de linnervation intestinale, ceux qui expo-
sent une obstruction du tube digestifet
ceux qui exposent une dshydratation.
Ralentissement non atropinique du
pristaltisme intestinal. Les mdicaments
non atropiniques qui ralentissent le pri -
staltisme intestinalsont principalement:
les opiodes: antalgiques tels que la mor-
phine, la codine, le tramadol, etc. ; anti-
diarrhiques tels que le lopramide ; anti-
tussifs tels que le dextromthorphane, la
pholcodine ; la papavrine ; les mdica-
ments du traitement substitutif opiode tels
que la buprnorphine, la mthadone, etc.;
le raccadotril, un inhibiteur des enk-
phalinases, enzymes qui dgradent les
opiodes endognes, expose aussi des
constipations ;
des agonistes alpha-2 adrnergiques :
la moxonidine, la clonidine, etc.
les inhibiteurs calciques : lamlodipine,
le diltiazem, le vrapamil, la nifdipine ;
etc.
Atropiniques. Les mdicaments atropi-
niques, alias anticholinergiques, ralentissent
le pristaltisme intestinal.
Les mdicaments dont leffet atropinique
est exploit en thrapeutique, sont princi-
palement:
latropine et la scopolamine ;
certains antiparkinsoniens atropiniques,
tels que le bipridne, le trihexyphnidyle,
la tropatpine, et dans une moindre mesure
lamantadine ;
les antispasmodiques atropiniques utiliss
dans diverses douleurs tels que le timo-
nium, le clidinium ;
dans les incontinences urinaires par imp-
riosit, tels que loxybutynine, le avoxate,
la solifnacine, la toltrodine, la fsotro-
dine, le trospium;
des bronchodilatateurs tels que lipratro-
pium, le tiotropium ;
des antitussifs antihistaminiques H1 :
lalimmazine, la chlorphnamine, loxo-
mmazine, le pimthixne, la promtha-
zine ;
des mydriatiques en collyre : latropine,
le cyclopentolate ;
etc.
Les mdicaments dont les effets atropi-
niques sont non dsirs et gnants appar-
tiennent des classes thrapeutiques
varies. Ce sont:
les antidpresseurs imipraminiques;
la plupart des antihistaminiques H1 sda-
tifs;
un antiarythmique: le disopyramide ;
des antimtiques neuroleptiques ou anti-
histaminiques H1;
de nombreux neuroleptiques, notamment
la plupart des phnothiazines et la cloza-
pine, la loxapine, le pimozide (par contre,
lhalopridol a un effet atropinique faible);
dAlzheimer: la mmantine;
etc.
+Lire la che M1 Le syndrome atropinique
en bref.
Altration de linnervation intestinale.
Certains mdicaments exposent une alt-
ration de linnervation intestinale.
Les mdicaments qui exposent des
neuropathies priphriques sont principa-
lement:
vudine;
PAGE 69
gie: le lunomide, les sels dor, la sulfa-
salazine, la msalazine, lolsalazine ; des
mdicaments utiliss dans la goutte : la
colchicine, lallopurinol ;
le tacrolimus ;
elle induit une carence en vitamine B12;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
Obstruction intestinale. Certains mdi-
caments exposent aux obstructions du tube
digestif du fait de leur volume. Ce sont
principalement:
des laxatifs de lest tels que le son de
bl, lispaghul, le psyllium, le sterculia;
des xateurs des phosphates: le sv-
lamer, le lanthane;
un xateur du potassium: le polystyrne
sulfonate de calcium ou de sodium.
Dshydratation. Certains mdicaments
exposent une dshydratation, do une
constipation. Ce sont principalement:
les diurtiques;
les laxatifs stimulants en cas dabus;
lirinotcan ;
etc.
Hypokalimie. Lhypokalimie expose
des ilus.
menteuses en bref.
Et aussi :
le sucralfate ;
les sels et lhydroxyde daluminium ;
les sels de fer, les sels de calcium ;
les sels de magnsium en surdose (le
magnsium cause des diarrhes dose
usuelle);
les antiparkinsoniens: la lvodopa et les
agonistes dopaminergiques tels que la bro-
mocriptine, le lisuride, le pergolide, le pra-
mipexole, le ropinirole, la rotigotine ;
des antispasmodiques : lalvrine, la
mbvrine;
un hypoglycmiant: lacarbose ;
rose: le dnosumab ;
etc.
+Lire le chapitre 6-2 Patients constips.
1-10-2-4
Les facteurs qui augmentent le risque
de torsades de pointes sont: un intervalle
QT de llectrocardiogramme long cong-
nital ou acquis; une association de mdi-
caments dont chacun peut induire des tor-
sades de pointes. Ainsi que : une
hypokalimie (ou un mdicament associ
hypokalimiant) ; une bradycardie (ou un
mdicament associ bradycardisant) ; un
inhibiteur du mtabolisme du mdicament
exposant au risque de surdose, avec tor-
sades de pointes.
Les strons allongent lintervalle QT de
llectrocardiogramme, et exposent un
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
des opiodes, en particulier la mthadone ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
1-10-2-5
Mdicaments bradycardisants
Les strons allongent lintervalle QT de
llectrocardiogramme et exposent un
risque de torsades de pointes. La bradycar-
die majore le risque de torsades de pointes.
Les mdicaments bradycardisants sont
principalement:
le canide, la lidocane, la mexiltine, la
propafnone, lhydroquinidine, la quinidine ;
le doftilide, libutilide, le sotalol ; et aussi
ladnosine; le vernakalant ;
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
des antiangoreux: livabradine, la rano-
lazine ;
des inhibiteurs calciques bradycardisants:
le diltiazem, le vrapamil, le bpridil;
des antihypertenseurs : la clonidine, la
moxonidine, la mthyldopa, la guanfacine,
la rilmnidine, la rserpine ;
un antiglaucomateux: la brimonidine, un
alpha-2 stimulant proche de la clonidine ;
un antipaludique: la moquine ;
un stabilisantde lhumeur: le lithium ;
des opiodes : la mthadone, le fenta-
nyl ;
PAGE 70

les anticholinestrasiques utiliss dans
la maladie dAlzheimer tels que le donpzil,
la galantamine, la rivastigmine, ou utiliss
dans la myasthnie tels que lambnonium,
la nostigmine, la pyridostigmine ;
des cholinergiques : lactylcholine, la
pilocarpine ;
un antipileptique: la fosphnytone ;
un driv de lergot de seigle : la dihy-
droergotoxine ;
des mdicaments utiliss en cancro -
logie: le thalidomide, laprpitant ;
un immunodpresseur: le ngolimod ;
les sels de magnsium ;
etc.
+Lire la che E2e Bradycardies mdica-
menteuses en bref.
1-10-2-6
Mdicaments hypokalimiants
Les strons allongent lintervalle QTde
llectrocardiogramme et exposent un
risque de torsades de pointes. Lhypoka-
limie majore le risque de torsades de
pointes.
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
La rglisse et lalcool sont hypokalimiants.
menteuses en bref.
1-10-2-7
Addition de troubles
extrapyramidaux
Les strons exposent aux troubles extra-
pyramidaux. Lassociation dun stron avec
un autre mdicament qui cause ou aggrave
des troubles extrapyramidaux majore ce
risque.
vent des troubles extrapyramidaux sont
principalement:
les neuroleptiques antipsychotiques;
les neuroleptiques cachs proposs
comme antiallergiques tels que lalimma-
zine, la promthazine, comme traitement
des migraines tels que la unarizine,
comme traitement des troubles du sommeil
tels que lacpromtazine ;
les neuroleptiques antimtiques tels que
le mtoclopramide, lalizapride et la mto-
pimazine ;
certains antidpresseurs notamment les
inhibiteurs dits slectifs de la recapture de
la srotonine (IRS);
un anxiolytique: la buspirone ;
la trimtazidine ;
la maladie dAlzheimer;
des inhibiteurs calciques notamment le
diltiazem, le vrapamil, lamlodipine ;
un immunodpresseur faible ayant une
activit antipaludique: la chloroquine ;
etc.
1-10-2-8
Mdicaments qui abaissent le seuil
de convulsion
Les strons exposent aux convulsions.
ayant cet effet majore ce risque.
gnes, tels que la fivre, ou de nombreux
une crise convulsive.
Les mdicaments qui abaissent le seuil
chotropes:
les neuroleptiques;
les antihistaminiques H1 sdatifs tels que
la dexchlorphniramine ;
les antidpresseurs imipraminiques et
inhibiteurs de la monoamine oxydase
(IMAO); les antidpresseurs inhibiteurs dits
slectifs de la recapture de la srotonine;
les antidpresseurs inhibiteurs de la recap-
ture de la srotonine et de la nor adrnaline:
la venlafaxine, le milnacipran, la duloxtine ;
et aussi: la miansrine, la mirtazapine ;
les sympathomimtiques; le mthylph-
nidate ;
les opiodes, tout particulirement le tra-
madol et le dextropropoxyphne ;
heimer: les anticholinestrasiques (le don-
pzil, la galantamine, la rivastigmine) et la
mmantine ;
les atropiniques;
des antispastiques: le baclofne (utilis
aussi dans lalcoolodpendance), la fam-
pridine ;
des aides au sevrage tabagique: la bupro-
pione (alias amfbutamone), la varnicline,
des antimigraineux: les triptans, des dri-
vs de lergot de seigle tels que lergota-
mine, etc.;
certains antipileptiques aggravent ou
provoquent parfois des crises convulsives;
avec dcit de lattention: latomoxtine.
Il en est de mme pour le sevrage brutal
de benzodiazpine.
Dautres mdicaments qui ne sont pas
des psychotropes mais ont des effets ind-
sirables neurologiques centraux sont aussi
impliqus:
des antipaludiques : la moquine, la
quinine et rarement le proguanil ;
des antibiotiques : les quinolones, les
btalactamines fortes doses, les carba-
pnmes;
un antirtroviral: lfavirenz ;
les interfrons;
ucytosine ;
des bronchodilatateurs : la thophylline
et laminophylline;
certains anticancreux tels que le busul-
fan, la carmustine, le chlorambucil, la chlor-
mthine, le cisplatine, la dacarbazine, lhy-
droxycarbamide (alias hydroxyure),
lifosfamide, le mthotrexate, le paclitaxel,
la procarbazine, la vinblastine, la vincristine,
la vindsine ;
des immunodpresseurs tels que la ciclo -
sporine et le tacrolimus ;
des vasodilatateurs: le buomdil, le naf-
tidrofuryl ;
dnal ;
un antiarythmique: le canide ;
des antihypertenseurs : laliskirne, la
moxonidine, la clonidine ;
(AINS) tels que lindomtacine ;
les corticodes;
un diphosphonate : lacide pamidronique ;
des drivs terpniques: camphre, euca-
lyptol, menthol, niaouli en particulier chez
les jeunes enfants;
PAGE 71
des produits de contraste tels que le
gadopenttate de mglumine.
Lalcool abaisse le seuil de convulsion,
de mme que son sevrage brutal.
abaissent le seuil de con vulsion en bref.
1-10-2-9
effets du tropistron et
du dolastron augments
Le tropistron et le mtabolite actif du
dolastron sont mtaboliss par lisoenzyme
CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibi-
teurs de lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450 exposent leur accumulation
et une augmentation de leurs effets dose-
dpendants.
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
1-10-2-10
Mdicaments nphrotoxiques:
effets du dolastron et
du tropistron augments
Le mtabolite actif du dolastron et le
tropistron sont limins par voie rnale.
Une diminution de la fonction rnale
entrane leur accumulation et donc exposent
leurs effets indsirables dose-dpen-
dants.
De nombreux mdicaments exposent
une insufsance rnale.
Parmi les plus utiliss, les diurtiques,
(AINS), les inhibiteurs de lenzyme de
conversion (IEC), les sartans et laliskirne
exposent une insufsance rnale fonc-
tionnelle par divers mcanismes.
une insufsance rnale organique.
+Lire la che P4 Rein et mdicaments en
bref.
1-10-2-11
des strons diminus
tiques augmentent le mtabolisme des
strons et diminuent leurs effets. Larrt de
linducteur enzymatique expose une sur-
dose de stron.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
1-10-2-12
Tramadol: diminution de leffet
antalgique
Les strons diminuent leffet antalgique
du tramadol. Les strons semblent sop-
poser leffet du tramadol, qui nest pas
un opiode pur. Le tramadol rduit la trans-
mission de la douleur par des voies sro-
toninergiques, alors que les strons sont
des antagonistes des rcepteurs 5HT3 de
la srotonine.
opiode.
1-10-2-13
Et aussi
Atnolol: surdose de dolastron. Lat-

nolol expose une augmentation des
concentrations plasmatiques du mtabolite
actif du dolastron, lhydrodolastron,
et de ses effets indsirables dose-
dpendants.
1-10-3
Patients sous mtoclopramide
ou autre neuroleptique
Le mtoclopramide est un neuroleptique
antimtique. Cest le mdicament de pre-
mire ligne en association avec la dexa-
mthasone pour la prvention des nauses
et vomissements retards de certaines chi-
miothrapies. Lalizapride est un benzamide
substitu proche du mtoclopramide.
La mtopimazine est un neuroleptique
phnothiazinique utilis comme antim-
tique. Son profil deffets indsirables nest
pas favorable. La dompridone est un neu-
roleptique aussi.
+Lire le chapitre 19-1 Patients psycho-
tiques.
1-10-4
Patients sous aprpitant
ou fosaprpitant
Laprpitant est un antagoniste des rcep-
teurs de la neurokinine NK1 de la subs-
tance P, un neuromdiateur.
Chez les patients soumis une chimio-
thrapie hautement mtisante, ajouter
laprpitant oral au traitement antimtique
par lassociation ondanstron + dexam-
thasone, diminue un peu le risque de vomis-
sements le jour de la chimiothrapie, sans
effet sur les nauses; mais les contraintes
et incertitudes dues aux nombreuses inter-
actions contrebalancent ce modeste bn-
fice.
Le fosaprpitant est un prcurseur de
laprpitant. Il permet une administration
par voie intraveineuse.
PAGE 72

1-10-4-1
de laprpitant et
du fosaprpitant
Le fosaprpitant est un prcurseur de
laprpitant.
Laprpitant est mtabolis par lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Cest
la fois un inhibiteur de lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450, et un inducteur
enzymatique. Leffet inducteur enzymatique
sinstalle plus lentement que linhibition
enzymatique. Les effets de laprpitant sur
dautres mdicaments varient avec le temps.
Ainsi, lors de la prise pendant 3 4 jours
daprpitant, lexposition aux mdicaments
substrats de lisoenzyme 3A4 du cyto-
chrome P450 augmente, puis, aprs larrt
de laprpitant, leffet inducteur devient pr-
pondrant.
Laprpitant expose de nombreuses
interactions mdicamenteuses, mal
connues. Une prise unique daprpitant a
probablement un effet relativement faible.
1-10-4-2
de laprpitant
et du fosaprpitant
Le profil deffets indsirables de lapr-
pitant est principalement constitu de :
cphales, fatigues, sensations vertigi-
neuses, anxits;
constipations, diarrhes, dyspepsies,
anorexies, hoquets, ructations, douleurs
abdominales, troubles du got;
frquentes augmentations des transami-
nases ;
photosensibilisations.
Le fosaprpitant expose aux mmes
effets indsirables, auxquels sajoutent des
effets indsirables aux sites dinjections et
des ractions dhypersensibilit lies un
excipient, le polysorbate 80.
1-10-4-3
accumulation daprpitant
Laprpitant est mtabolis par lisoen-
3A4 du cytochrome P450 diminuent le
mtabolisme de laprpitant et exposent
des effets dose-dpendants.
des antibiotiques : la plupart des macro-
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
1-10-4-4
Diminution des effets
de mdicaments associs
Les mdicaments mtaboliss par des
systmes enzymatiques notamment par
les isoenzymes du cytochrome P450, sont
sensibles leffet inducteur de laprpitant,
qui acclre leur limination. Les inducteurs
enzymatiques tels que laprpitant peuvent
ainsi diminuer leffet thrapeutique de mdi-
caments comme des cytotoxiques, les
contraceptifs hormonaux avec risque de
grossesse, les antivitamine K avec risque
de thrombose, les inhibiteurs de la protase
du HIV, des inhibiteurs calciques, des cor-
ticodes, la mthadone, des antipileptiques,
la thophylline, etc. Larrt de linducteur
enzymatique expose une surdose du
mdicament associ.
tiques en bref.
1-10-4-5
Accumulation des mdicaments
mtaboliss par lisoenzyme CYP 3A4
Laprpitant est un inhibiteur de lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il
expose une accumulation des nombreux
mdicaments mtaboliss par lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450 et une
augmentation de leurs effets dose-dpen-
dants.
bref.
viter dassocier laprpitant avec
un mdicament dont le mtabolisme
dpend fortement de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450, particulirement si
sa marge thrapeutique est troite ou sil
expose des effets indsirables dose-
dpendants graves. Cest le cas des mdi-
caments qui exposent aux troubles du
rythme cardiaque par allongement de lin-
tervalle QT de llectrocardiogramme tels
que le cisapride, lhalofantrine, la lumfan-
trine, la mizolastine, la quinidine, le pimo-
zide, le sertindole. Quand une association
risque est nanmoins ralise, une sur-
veillance soigneuse est ncessaire.
1-10-4-6
laprpitant diminus
Laprpitant est sensible aux inducteurs
enzymatiques. Ses effets diminuent pendant
lassociation avec un inducteur enzymatique
et augmentent aprs larrt de linducteur.
tiques en bref.
1-10-4-7
Corticodes : effets augments
Laprpitant est un inhibiteur enzymatique.
Il augmente les effets des corticodes.
Cependant, du fait de son effet inducteur,
plus lent apparatre, les concentrations
plasmatiques du corticode diminuent
ensuite, avec un maximum deffet inducteur
2 semaines aprs le dbut de la prise de
laprpitant.
Mesure prendre. En cas das-
sociation avec laprpitant, mieux
vaut diminuer la dose de dexam-
thasone par voie orale denviron 50 % ; et
mieux vaut diminuer la dose de mthyl-
prednisolone denviron 25 % quand elle
est administre par voie intraveineuse, ou
denviron 50 % quand elle est prise par
voie orale.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 73
1-11-1 Patients sous facteur de croissance
granulocytaire
1-11-1-1 lments du mtabolisme des facteurs de croissance
granulocytaire
1-11-1-2 Profil deffets indsirables des facteurs de croissance
granulocytaire
1-11-1-3 Cytotoxiques concomitants: accentuation de
la mylodpression
1-11-1-4 Blomycine, cyclophosphamide et autres: addition
de risques de pneumopathie interstitielle
1-11-2 Patients sous potine
1-11-2-1 lments du mtabolisme des potines
1-11-2-2 Profil deffets indsirables des potines
1-11-2-3 Ciclosporine: variation de la ciclosporinmie
1-11-2-4 Addition deffets hypertenseurs
1-11-2-5 Addition deffets thromboemboliques
1-11-2- 6 Addition deffets hyperkalimiants
1-11-2-7 Addition deffets convulsivants
Patients sous facteur de croissance hmatopotique 1-11
1 Cancrologie
1-11 Patients sous facteur de croissance
hmatopotique
L
es atteintes de la moelle osseuse
avec diminution de la produc-
tion de cellules sanguines sont
des effets indsirables frquents des
chimiothrapies cytotoxiques anti-
cancreuses.
Quand toutes les lignes sont trs
affectes, latteinte aboutit une pan-
cytopnie. Mais le plus souvent, la
toxicit prdomine sur une ligne. Du
fait de la dure de vie courte des neu-
trophiles et des plaquettes dans la cir-
culation sanguine, les atteintes sont
par ordre de frquence dcroissante :
les neutropnies, puis les thrombo-
pnies, puis les anmies.
Lintensit et la dure de la dpres-
sion mdullaire varient considrable-
ment selon les substances. Cette
dpression est le principal effet ind-
sirable dose-limitant des mdicaments
anticancreux, conduisant des modi-
fications des cycles de chimiothrapie
ultrieurs, avec espacement des
sances ou diminution des doses,
rduisant parfois lefficacit antican-
creuse.
Les neutropnies exposent un
risque infectieux, qui augmente avec
la profondeur et la dure de la neu-
tropnie. La prvention et le traite-
ment des neutropnies fbriles moti-
vent dans certaines situations
lutilisation dun facteur de croissance
granulocytaire.
Les thrombopnies exposent aux
saignements. La prvention et le trai-
tement des thrombopnies motivent
dans certaines situations des transfu-
sions de plaquettes.
Lanmie contribue lasthnie,
la dyspne deffort, et la dtriora-
tion de la qualit de vie des patients
atteints dun cancer. Le traitement
spcifique dune cause curable dan-
mie est privilgier. Le traitement
symptomatique fait appel aux trans-
fusions et une potine.
1-11-1
Patients sous facteur de
croissance granulocytaire
Les facteurs de croissance granulocy-
taire, alias Granulocyte Colony Stimulating
Factor (G-CSF), filgrastim, pegfilgrastim
et lnograstim, stimulent la production de
neutrophiles. Ils rduisent la dure de la
neutropnie induite par les chimiothrapies
et les infections, mais nont pas deffet
dmontr sur la survie.
1-11-1-1
des facteurs de croissance
granulocytaire
du filgrastim aprs injection sous-cutane
est de lordre de 3 heures. Celle de la
forme pgyle est de 15 80 heures.
Son limination augmente avec laug-
mentation du nombre des neutrophiles, de
1-11 Patients sous facteur de croissance hmatopotique
PAGE 74

telle sorte que la demi-vie diminue parall-
lement la correction de la neutropnie.
du lnograstimaprs injection sous-cutane
est de lordre de 3 4 heures. Elle diminue
en cas dinjections rptes.
1-11-1-2
des facteurs de croissance
granulocytaire
Le profil deffets indsirables des facteurs
de croissance granulocytaire est principa-
lement constitu de:
symptmes pseudogrippaux;
ractions aux points dinjections;
douleurs osseuses et articulaires;
dysuries;
splnomgalies, ruptures de rate;
ractions dhypersensibilit;
hyperuricmies;
vascularites cutanes et syndromes de
Sweet (rares).
In vitro, les facteurs de croissance gra-
nulocytaire stimulent la croissance de cel-
lules mylodes; on ne sait pas dans quelle
mesure cet effet a des consquences chez
les patients atteints daffection maligne ou
prmaligne.
1-11-1-3
Cytotoxiques concomitants:
accentuation de la mylodpression
Les cellules souches stimules par un
facteur de croissance granulocytaire se
divisent rapidement et sont particulirement
sensibles leffet des cytotoxiques, avec
accentuation de la mylodpression.
administrer les facteurs de crois-
sance granulocytaire distance,
aprs la chimiothrapie cytotoxique.
1-11-1-4
Blomycine, cyclophosphamide et
autres: addition de risques
Les facteurs de croissance granulocytaire
exposent aux pneumopathies interstitielles.
lement:
drondarone ;
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
zine ;
etc.
1-11-2
Patients sous potine
Les potines sont des facteurs de crois-
sance rythrocytaire analogues de lry-
thropotine naturelle. Les potines alfa,
bta, la darbpotine, etc. diffrent par leur
glycosylation.
En clinique, toutes les potines sont
semblables en termes defficacit et deffets
indsirables.
1-11-2-1
des potines
La demi-vie dlimination plas-
matique des potines est de lordre de
24 heures. Elle est allonge en cas din-
suffisance rnale.
1-11-2-2
des potines
potines est principalement constitu de:
hypertensions artrielles, avec risque
dencphalopathies hypertensives et de
crises convulsives;
thromboses artrielles et veineuses et
embolies dautant plus quil y a un excs
de correction de lanmie : infarctus du
myocarde, accidents vasculaires crbraux,
thromboses veineuses profondes, embolies
pulmonaires, etc.;
augmentations du nombre de plaquettes;
crises convulsives;
rythroblastopnies;
hyperkalimies, hyperphosphatmies;
augmentations du risque de dveloppe-
ment des cancers et hmopathies malignes.
Les potines augmentent la mortalit
des patients cancreux ou insuffisants
rnaux. La mortalit est corrle laug-
mentation de lhmoglobinmie.
1-11-2-3
Ciclosporine:
variation de la ciclosporinmie
La ciclosporine est lie aux globules
rouges et sa concentration plasmatique est
susceptible de varier avec lhmatocrite.
La variation est lente, parallle la correc-
tion de lanmie.
surveiller la ciclosporinmie de plus
prs pendant un traitement par
potine, et pendant les variations de lan-
mie.
PAGE 75
1-11-2-4
Addition deffets hypertenseurs
Les potines exposent une augmen-
tation de la pression artrielle, parfois
jusqu provoquer une encphalopathie
hypertensive.
Dautre part, les potines sopposent
aux traitements hypotenseurs.
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
teurs et ceux qui induisent une rtention
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
lutamide, le nilutamide, labiratrone :
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
Lalcool en prise chronique et lacide gly-
cyrrhizique contenu dans la rglisse entra-
nent des hypertensions artrielles.
+Lire le chapitre 2-1 Patients hypertendus.
1-11-2-5
Addition deffets
thromboemboliques
Les potines exposent aux accidents
thromboemboliques. Lassociation avec un
le risque.
Dautre part, les potines diminuent lef-
ficacit des mdicaments antithrombotiques.
+Lire le chapitre 2-5 Patients risque de
thromboses artrielles ou veineuses lev.
lidomide ;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
un antibrinolytique: lacide tranexamique ;
etc.
1-11-2-6
Addition deffets hyperkalimiants
Les potines exposent aux hyperkali-
mies. Lassociation avec un autre mdica-
principalement:
les hparines;
(AINS);
etc.
1-11-2-7
Addition deffets convulsivants
Les potines exposent un risque de
convulsions. Lassociation avec un autre
mdicament qui abaisse le seuil de convul-
sions augmente le risque de convulsions.
Toute personne bien portante peut convul-
ser dans certaines circonstances. La sus-
ceptibilit individuelle est variable. Le seuil
de convulsion dpend de facteurs endo-
gnes (notamment gntiques) et exo-
Dautre part, les potines sopposent
aux traitements antipileptiques.
chotropes:
les neuroleptiques;
Patients sous facteur de croissance hmatopotique 1-11
1-11 Patients sous facteur de croissance hmatopotique
PAGE 76

nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
certains anticancreux tels que le busulfan,
la carmustine, le chlorambucil, la chlorm-
thine, le cisplatine, la dacarbazine, lhydro-
xycarbamide (alias hydroxyure), lifosfamide,
le mthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine,
la vinblastine, la vincristine, la vindsine ;
des antimtiques: les strons;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 77
2-1-1 Des mdicaments modifient
la pression artrielle
2-1-1-1 Les mdicaments qui diminuent la pression artrielle
augmentent leffet des antihypertenseurs
2-1-1-2 Les mdicaments qui augmentent la pression artrielle
sopposent aux antihypertenseurs
2-1-2 Patients sous diurtique
2-1-2-1 lments du mtabolisme des diurtiques
2-1-2-2 Profil deffets indsirables des diurtiques
2-1-2-4 Addition deffets indsirables hydrolectrolytiques
2-1-2-5 Addition dautres effets indsirables
2-1-2-6 Antagonismes deffets
2-1-2-7 Mdicaments dont llimination rnale est diminue
2-1-2-8 Interactions dordre pharmacocintique avec
lplrnone
2-1-2-9 Et aussi
2-1-3 Patients sous inhibiteur de lenzyme de
conversion (IEC), ou sous antagoniste de
langiotensine II, alias sartan
2-1-3-1 lments du mtabolisme des IEC ou des sartans
2-1-3-2 Profil deffets indsirables des IEC et des sartans
2-1-3-4 Mdicaments dont llimination rnale est diminue
2-1-3-5 Antagonisme deffets
2-1-3-6 Et aussi
2-1-4 Patients sous inhibiteur calcique
2-1-4-1 lments du mtabolisme des inhibiteurs calciques
2-1-4-2 Profil deffets indsirables des inhibiteurs calciques
2-1-4-3 Addition deffets cardiaques
2-1-4-6 Et aussi
2-1-5 Patients sous btabloquant
2-1-5-1 lments du mtabolisme des btabloquants
2-1-5-2 Profil deffets indsirables des btabloquants
2-1-5-3 Addition deffets cardiovasculaires
2-1-5-5 Rduction des mcanismes de compensation deffets
indsirables dautres mdicaments
2-1-5-6 Antagonisme dautres mdicaments
2-1-5-7 Interactions dordre pharmacocintique mal connues
2-1-5-8 Et aussi
2-1-6 Patients sous aliskirne
2-1-6-1 lments du mtabolisme de laliskirne
2-1-6-2 Profil deffets indsirables de laliskirne
2-1-6-3 Addition de risques dinsuffisance rnale
2-1-6-4 Addition de risques de reflux gastro-sophagien
2-1-6-5 Addition deffets hyperuricmiants
2-1-6-6 Addition deffets hyperkalimiants
2-1-6-9 Et aussi
2-1-7 Patients sous moxonidine, clonidine ou autre
antihypertenseur central
2-1-7-1 lments du mtabolisme de la moxonidine,
de la clonidine et autres antihypertenseurs centraux
2-1-7-2 Profil deffets indsirables de la moxonidine,
de la clonidine et autres antihypertenseurs centraux
2-1-7-3 Antiparkinsoniens : effets altrs par
les antihypertenseurs centraux
2-1-7-4 Antidpresseurs : crises hypertensives
2-1-7-6 Addition deffets bradycardisants
2-1-7-7 Addition deffets sdatifs
2-1-7-9 Addition de risques de dpression
2-1-7-10 Mdicaments nphrotoxiques : surdose
de moxonidine et de clonidine
2-1-7-11 Et aussi
2-1-8 Patients sous alphabloquant
2-1-9 Patients sous minoxidil
2-1-10 Associations dantihypertenseurs
Patients hypertendus 2-1
2 Cardiologie
PAGE 78

L
hypertension artrielle est un

facteur de risque de compli-
cation cardiovasculaire large-
ment rpandu chez les adultes.
Lefficacit des traitements mdica-
menteux de lhypertension artrielle
doit tre juge sur leur capacit pr-
venir au long cours ces complications
cardiovasculaires, avec une balance
bnfices-risques favorable long
terme, et pas seulement sur les chiffres
tensionnels. Lefficacit prventive de
certains mdicaments antihyperten-
seurs sur la morbimortalit a t prou-
ve par des essais comparatifs rando-
miss avec des seuils de 160/95mmHg
chez les patients sans diabte ni com-
plication, et de 140/80 mm Hg chez
les patients diabtiques ou aprs acci-
dent vasculaire crbral.
Les nombreuses donnes disponibles
convergent pour faire de certains diu-
rtiques thiazidiques (en particulier
la chlortalidone, et dfaut lhydrochlo-
rothiazide) le premier choix pour la
majorit des patients hypertendus.
Viennent ensuite certains inhibiteurs
de lenzyme de conversion (IEC), cer-
tains inhibiteurs calciques, certains
antagonistes de langiotensine II (alias
sartans) et certains btabloquants, qui
ont une efficacit tablie en prven-
tion cardiovasculaire sur des critres
cliniques.
Llvation de la pression artrielle
pendant la grossesse est parfois le signe
dune maladie du placenta : la pr -
clampsie, dont les complications sont
graves.
Pendant la grossesse, le labtalol, la
nifdipine, et la mthyldopa sont les anti-
hypertenseurs pour lesquels on dis-
pose de donnes rassurantes quant
leur utilisation au cours de la grossesse,
mme au cours du premier trimestre.
Les inhibiteurs de lenzyme de conver-
sion (IEC), les sartans et laliskirne
sont bannir tout au long de la gros-
sesse en raison de divers risques,
notamment malformatifs.
2-1-1
Des mdicaments modifient
la pression artrielle
Des mdicaments qui diminuent ou aug-
mentent la pression artrielle exposent
des interactions avec les traitements de
lhypertension artrielle.
2-1-1-1
Les mdicaments qui diminuent
la pression artrielle augmentent
leffet des antihypertenseurs
Les mdicaments qui diminuent par eux-
mmes la pression artrielle, entranent
une majoration de leffet hypotenseur des
mdicaments antihypertenseurs, et expo-
sent une hypotension orthostatique.
Certains de ces mdicaments sont utili-
ss pour le traitement de lhypertension
artrielle.
Pour dautres mdicaments, lhypotension
est un effet indsirable:
les alphabloquants tels que le moxisylyte
ou ceux utiliss dans lhypertrophie bnigne
de la prostate: lalfuzosine, la doxazosine,
la prazosine, la silodosine, la tamsulosine,
la trazosine ;
les drivs nitrs;
un antiarythmique: le vernakalant ;
lalcoolo dpendance: le baclofne ;
la lvodopa et les agonistes dopaminer-
giques : lapomorphine, la bromocriptine,
la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le
pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ;
des inhibiteurs de la mono amine oxydase
(IMAO) B: la slgiline, la rasagiline ;
un hypoglycmiant: la dapagliozine de
par son effet hypovolmiant;
les neuroleptiques de par leur effet alpha-
bloquant;
tion, vasodilatateurs: des inhibiteurs de la
phosphodiestrase de type 5: le sildnal,
le tadalal, le vardnal ; une prostaglan-
dine: lalprostadil ;
prmature: la dapoxtine;
des drivs des prostaglandines : lilo-
prost, lpoprostnol, le trprostinil ;
des vasodilatateurs : le bosentan, le
sitaxentan, lambrisentan;
les opiodes;
la nicotine ;
un antiglaucomateux alpha-2 stimulant:
la brimonidine ;
un antiagrgant plaquettaire : le dipyri-
damole ;
ladnosine ;
les anesthsiques gnraux;
laldesleukine, le cabazitaxel ;
un mdicament utilis dans la xrostomie
post radique: lamifostine.
Lalcool en prise aigu, les poppers abais-
sent la pression artrielle.
2-1-1-2
Les mdicaments qui augmentent
la pression artrielle sopposent
aux antihypertenseurs
Certains mdicaments augmentent la
pression artrielle. En cas dassociation,
ils diminuent ainsi leffet des mdicaments
antihypertenseurs.
teurs;
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
PAGE 79
la pioglitazone ;
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
cyrrhizique contenu dans la rglisse causent
des hypertensions artrielles.
dus.
2-1-2
Patients sous diurtique
Les diurtiques thiazidiques sont les
mdicaments de premier choix pour le trai-
tement de lhypertension artrielle. Certains
ont une efficacit dmontre en prvention
daccidents cardiovasculaires: le bendro-
flumthiazide, la chlortalidone, lhydrochlo-
rothiazide, les associations hydrochloro-
thiazide + amiloride ou + triamtrne ; ainsi
que lindapamide avec un moins bon niveau
de preuves.
Dautres diurtiques sont aussi utiliss.
Les diurtiques hyperkalimiantssont lami-
loride, le canrnone, le canrnoate de
potassium(un mtabolite de la spironolac-
tone), lplrnone, le spironolactone, le
triamtrne. Les diurtiques de lansesont
le bumtanide, le furosmide, le pirtanide,
le torasmide.
Les diurtiques inhibiteurs de lanhydrase
carbonique tels que lactazolamide ne
sont pas des traitements de lhypertension
artrielle.
2-1-2-1
des diurtiques
Ce que lon sait du mtabolisme
enzymatique des diurtiques ne fait pas
prvoir dinteractions dordre pharmacoci-
ntique, except pour lplrnone qui est
mtabolise par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450.
2-1-2-2
des diurtiques
Le profil deffets indsirables
communs aux diurtiques est principale-
ment constitu de:
troubles lectrolytiques: hyponatrmies,
dshydratations;
douleurs musculaires et crampes;
hypotensions artrielles;
insuffisances rnales;
troubles digestifs;
cphales, sensations vertigineuses,
paresthsies;
rares ractions dhypersensibilit.
Au cours de la grossesse, les diurtiques
exposent des dsquilibres hydrolec-
trolytiques et une hypoperfusion placen-
taire avec des consquences dltres
pour lenfant natre.
Thiazidiques et diurtiques de lanse.
Les effets indsirables propres aux diur-
tiques thiazidiques et aux diurtiques de
lanse sont principalement:
hypokalimies;
troubles mtaboliques: hyperglycmies,
hyperuricmies avec crises de goutte;
alcaloses hypochlormiques;
photosensibilisations;
lithiases rnales.
Particularit des diurtiques thiazi-
diques : diminution de lexcrtion urinaire
du calcium.
Particularits des diurtiques de
lanse : augmentation de lexcrtion urinaire
du calcium, hypocalcmie et nphrocalci-
nose; acouphnes et surdit.
Diurtiques hyperkalimiants. Les
effets indsirables propres aux diurtiques
hyperkalimiants sont surtout:
hyperkalimies et leurs consquences
cardiaques;
gyncomasties, troubles menstruels, trou-
bles sexuels avec la spironolactone, le can-
rnoate de potassium, la canrnone et
lplrnone du fait de leur effet antiandro-
gne;
lithiases des voies urinaires, hyperuric-
mies avec le triamtrne;
effet antifolique avec le triamtrne ;
hmorragies digestives hautes avec la
spironolactone.
2-1-2-3
Une grande partie des interactions mdi-
camenteuses des diurtiques sont lies
aux troubles lectrolytiques et linsuffi-
sance rnale auxquels ils exposent.
Insuffisance rnale fonctionnelle. Cer-
tains mdicaments exposent une insuf-
sance rnale fonctionnelle. Les diurtiques,
nelle.
laire.
La survenue dune insuffisance rnale
expose une surdose de certains mdica-
ments limination rnale.
+Lire la section 2-1-2-7 Mdicaments
dont llimination rnale est diminue.
Mesure prendre. Les associa-
tions IEC ou sartan + diurtique jus-
tifient la mme surveillance de la
clairance de la cratinine et de la kalimie
quun traitement par diurtique seul. Quand
un mdicament antalgique ou antipyrtique
est souhaitable, mieux vaut viter dajouter
un AINS, et utiliser plutt un autre antal-
gique, ou sinon, surveiller de plus prs.
Insuffisance rnale organique. De trs
tout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
PAGE 80

2-1-2-4
hydrolectrolytiques
Addition deffets hyponatrmiants. Le
risque dhyponatrmie commun tous les
diurtiques est prendre en compte en
particulier chez les patients gs, et lors
de lassociation de mdicaments connus
pour exposer ce trouble.
Les mdicaments hyponatrmiants sont
principalement:
les diurtiques thiazidiques et apparents,
y compris lindapamide ; les diurtiques de
lanse; les diurtiques hyperkalimiants;
un analogue de lhormone antidiurtique :
la desmopressine ;
tifs de la recapture de la srotonine : le
citalopram, lescitalopram, la uoxtine, la
uvoxamine, la paroxtine, la sertraline ;
les antidpresseurs inhibiteurs de la
recapture de la srotonine et de la nor -
adrnaline non imipraminiques : la venla-
faxine, le milnacipran, la duloxtine ;
des antipileptiques tels que la carba-
mazpine, loxcarbazpine, leslicarbaz-
pine et la lamotrigine ;
les sulfamides hypoglycmiants.
Sont plus rarement cits:
des anticancreux tels que le cyclophos-
phamide, la vinblastine et la vincristine ;
des antidpresseurs imipraminiques;
des neuroleptiques;
des inhibiteurs de la pompe protons;
des inhibiteurs de lenzyme de conversion
(IEC);
(AINS);
etc.
+Lire la che B4 Hyponatrmies mdica-
menteuses en bref.
Mesure prendre. Une hypona-
trmie est un effet indsirable dins-
tallation progressive, facilement
dcelable par un dosage biologique simple.
Mieux vaut informer le patient, rechercher
dautres causes dhyponatrmie, nassocier
des mdicaments effets hyponatrmiants
que sils sont justifis par ailleurs, et sur-
veiller la natrmie, mme si le rythme opti-
mal de cette surveillance nest pas tabli.
Addition deffets hypokalimiants. Les
diurtiques thiazidiques et de lanse expo-
sent un risque dhypokalimie. Lasso-
ciation avec un autre mdicament hypoka-
limiant augmente ce risque.
Lhypokalimie est un facteur de risque
de troubles du rythme ventriculaire, dont
les torsades de pointes.
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
informer le patient de surveiller la
kalimie, et traiter une ventuelle
hypokalimie. Il est prfrable daugmenter
la surveillance en cas dassociation avec
un traitement digitalique, un mdicament
allongeant lintervalle QT de llectrocar-
diogramme ou un mdicament bradycardi-
sant, dont les effets indsirables cardiaques
sont potentialiss par une hypokalimie.
Addition de risques de torsades de
pointes. Les diurtiques thiazidiques et de
lanse exposent aux hypokalimies, facteur
de troubles du rythme ventriculaire, dont les
torsades de pointes. Lassociation avec un
mdicament qui allonge lintervalle QT de
llectrocardiogramme augmente ce risque.
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
PAGE 81
etc.
Diurtiques hyperkalimiants: addition
deffets hyperkalimiants. Les diurtiques
hyperkalimiants exposent un risque dhy-
perkalimie, facile valuer par un dosage
simple, mais qui est un trouble grave, parfois
mortel. Lassociation avec un autre mdica-
ment hyperkalimiant augmente ce risque.
principalement:
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
rechercher les autres causes dhy-
perkalimie, vrifier labsence dhy-
perkalimie avant dassocier des mdica-
ments risques, puis surveiller la kalimie
mme si le rythme optimal de cette sur-
veillance nest pas tabli.
2-1-2-5
Addition dautres effets indsirables
avec les diurtiques thiazidiques. Les
diurtiques thiazidiques sont hypercalc-
miants. Leur association avec un autre
principalement:
cium :
le calcium ;
calcium ;
phatmie:
rsorption osseuse:
ts ;
et aussi:
capcitabine ;
surdose;
nassocier ces mdicaments que
sils sont justifis par ailleurs,
condition de surveiller la calcmie, mme
si le rythme optimal de cette surveillance
nest pas tabli.
Addition dototoxicit avec les diur-
tiques de lanse. Le risque dototoxicit
des diurtiques de lanse est major en
cas dinsuffisance rnale ou dassociation
avec un autre mdicament ototoxique.
cipalement:
des antibiotiques: les aminosides; le cfu-
roxime, la vancomycine, la ticoplanine;
grisofulvine ;
vinorelbine ;
etc.
viter de telles associations oto-
toxiques et nphrotoxiques, y com-
pris en remplaant le diurtique de lanse
par un diurtique thiazidique quand le mdi-
cament associ ototoxique parat non rem-
plaable. Sinon, surveiller lhydratation, et
surveiller la fonction rnale et la fonction
cochlovestibulaire, mme si le rythme
optimal de ces surveillances nest pas tabli.
Addition deffets hyperuricmiants.
Lutilisation des diurtiques thiazidiques ou
des diurtiques de lanse expose un
risque dhyperuricmie. Lassociation avec
un autre mdicament hyperuricmiant aug-
mente ce risque.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
Addition de risques de crampes. Les
diurtiques exposent aux crampes. Leur
ayant cet effet indsirable majore ce risque.
tique sont :
des laxatifs ;
les corticodes.
lyses.
bref.
sont:
de lhyperthyrodie;
quils soient de demi-vie courte tels le
PAGE 82

salbutamol, la terbutaline et le fnotrol,
ou de demi-vie longue tels le salmtrol,
le formotrol, lindacatrol, le bambutrol
et la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
teuses en bref.
2-1-2-6
Antagonismes deffets
Pas de restriction lassociation des
diurtiques avec des mdicaments hypo-
glycmiants. Les diurtiques thiazidiques
augmentent la glycmie, mais peu aux
doses habituelles (par exemple 12,5 mg
par jour dhydrochlorothiazide).
Au cours dessais cliniques, le taux dhy-
pertendus initialement non diabtiques
ayant sous traitement une hyperglycmie
jeun (> 1,26 g/l) a t plus lev sous
diurtique thiazidique que sous IEC ou
inhibiteur calcique.
Mais en pratique, lutilisation dun diur-
tique thiazidique chez des patients diab-
tiques traits a t tudie dans de vastes
essais cliniques ayant dmontr un bnfice
sur la morbimortalit. En labsence de
microalbuminurie, leffet prventif cardio-
vasculaire des thiazidiques est comparable
ou suprieur celui dautres antihyperten-
seurs. Aucune restriction lie leffet hyper-
glycmiant des diurtiques thiazidiques
nest justifie chez les diabtiques.
Les diurtiques de lanse exposent aussi
au risque dhyperglycmie.
Phnytone : effets du furosmide
diminus. Une diminution de leffet diur-
tique du furosmide pouvant atteindre 50%
est observe sous phnytone.
Svlamer: effets du furosmide dimi-
nus. Une diminution de leffet diurtique
du furosmide est observe en association
avec le svlamer.
Mitotane: effets diminus par la spi-
ronolactone. La spironolactone diminue
les effets du mitotane.
Mesure prendre. Avec un trai-
tement par le mitotane, mieux vaut
ne pas associer la spironolactone
et prfrer par exemple le triamtrne.
2-1-2-7
Mdicaments dont llimination
rnale est diminue
De trs nombreux mdicaments sont li-
mins par voie rnale. Les diurtiques ont
des effets sur la fonction rnale qui entra-
nent une diminution de lexcrtion rnale
de ces mdicaments. Parmi ces mdica-
ments, certains exposent des cons-
quences cliniques graves lors dune alt-
ration de la fonction rnale.
Lithium: surdose par les diurtiques.
Augmentation de la lithmie, par diminution
de llimination rnale du lithium, avec
risque de surdose.
+Lire le chapitre 19-2-2 Patients sous
lithium.
patients hypertendus sous lithium,
mieux vaut ne pas associer lithium
avec diurtique ni un IEC, ni un sartan,
tant donn le risque de surdose grave et
choisir un antihypertenseur avec risque
dinteraction moins grave : amlodipine, bta-
bloquant, par exemple. Sinon informer le
patient de surveiller de prs les signes de
surdose de lithiumet la lithmie pour ajuster
sa posologie, par exemple deux fois par
semaine jusqu obtention dune lithmie
satisfaisante.
Mthotrexate: surdose par les diur-
tiques. Les diurtiques exposent une
augmentation des effets indsirables,
notamment hmatologiques, du mtho-
trexate, par diminution de son limination
rnale.
Metformine: acidose lactique. Lacidose
lactique due la metformine est parfois
dclenche par une insuffisance rnale fonc-
tionnelle. Les diurtiques exposent un
risque dinsuffisance rnale fonctionnelle.
Mesure prendre. Un traitement
par metformine justifie toujours de
surveiller la fonction rnale, de faon
arrter rapidement la metformine quand
une insuffisance rnale apparat, pour
rduire le risque dacidose lactique.
Produits de contraste iods: insuffi-
sance rnale aigu par les diurtiques.
Le risque dinsuffisance rnale aigu auquel
exposent les produits de contraste iods
est major par la dpltion hydrosode lie
aux diurtiques. Mieux vaut assurer une
hydratation abondante avant les examens
radiologiques de ce type.
Certains antiarythmiques : surdose
par les diurtiques. Linsuffisance rnale
fonctionnelle cause par les diurtiques
expose un risque daccumulation de cer-
tains antiarythmiques limins par voie
rnale tels que la cibenzoline, le di -
sopyramide, le flcanide, le sotalol, la qui-
nidine, lhydroquinidine, la propafnone, la
mexiltine, etc.
+Lire le chapitre 2-4 Patients en arythmie
cardiaque.
Fibrates: surdose par les diurtiques.
entrane une accumulation des fibrates.
brate.
2-1-2-8
Interactions dordre
pharmacocintique avec
lplrnone
Lplrnone est mtabolise par liso-
effets de lplrnone augments. Les
3A4 du cytochrome diminuent le mtabo-
lisme de lplrnone, et exposent au risque
daccumulation et daugmentation des effets
dose-dpendants.
+Lire la cheP1 Le cytochrome P450 en
bref.
viter une telle association. Si cette
association est nanmoins ralise,
mieux vaut diminuer la dose dplrnone
et surveiller de prs, notamment la kalimie
et la fonction rnale, mme si le rythme
optimal de cette surveillance nest pas ta-
bli.
plrnone : sensible aux inducteurs
enzymatiques. Les inducteurs enzyma-
tiques augmentent le mtabolisme de lpl-
rnone et diminuent ses effets. linverse,
larrt de linducteur expose une surdose.
tiques en bref
PAGE 83
2-1-2-9
Et aussi
Spironolactone ou canrnone : dosa -
ges de digoxine brouills. La spirono-
lactone et la canrnone perturbent parfois
le dosage de la digoxine, ce qui brouille
linterprtation des rsultats. De plus, la
spironolactone diminue llimination de la
digoxine et expose son accumulation.
Diurtiques hypokalimiants : aug-
mentation des effets indsirables de la
digoxine. Lhypokalimie due aux diur-
tiques aggrave les consquences cliniques
dune intoxication digitalique.
Hydrochlorothiazide : augmentation
des concentrations plasmatiques de
topiramate. Lhydrochlorothiazide entrane
une augmentation des concentrations plas-
matiques de topiramate et de ses effets
dose-dpendants.
Addition ou antagonisme deffets sur
la pression artrielle.
+Lire la section 2-1-1 Des mdicaments
modient la pression artrielle.
2-1-3
Patients sous inhibiteur de
lenzyme de conversion (IEC),
ou sous antagoniste de
langiotensine II, alias sartan
Certains inhibiteurs de lenzyme de
conversion de langiotensine (IEC) ont une
efficacit tablie dans le traitement de lhy-
pertension artrielle, en prvention cardio-
vasculaire sur des critres cliniques, avec
une moindre efficacit que les diurtiques
thiazidiques sur le risque daccident vas-
culaire crbral: le captopril, lnalapril, le
lisinopril, le prindopril, le ramipril. Certains
sont utiles aussi dans linsuffisance car-
diaque. Chez les patients hypertendus insuf-
fisants rnaux, certains IEC, tels que le
captopril ou lnalapril, ralentissent lvo-
lution de linsuffisance rnale, sans effet
sur la mortalit.
Les sartans ayant une efficacit tablie
dans lhypertension artrielle en prvention
cardiovasculaire, sur des critres cliniques,
sont le losartan et le valsartan. Certains sont
utiles aussi dans linsuffisance cardiaque.
2-1-3-1
des IEC ou des sartans
Les caractristiques du mtabo-
lisme des IEC et des sartans sont mal
connues. Certains sont mtaboliss.
Les isoenzymes CYP 2C9 et CYP 3A4
du cytochrome P450 interviennent dans la
transformation du losartan en un mtabolite
actif.
Lirbsartan est mtabolis notamment
par lisoenzyme CYP 2C9 du cytochrome
P450.
2-1-3-2
des IEC et des sartans
IEC est principalement constitu de:
sensations vertigineuses, fatigues, cpha-
les, paresthsies;
troubles digestifs;
hyperkalimies, hyponatrmies;
atteintes cutanes, photosensibilits;
angidmes;
toux;
hypoglycmies;
troubles du got;
crampes;
rares neutropnies, agranulocytoses,
thrombopnies et anmies;
rares stomatites, pancratites, atteintes
hpatiques.
Le profil deffets indsirables des sartans
est peu diffrent de celui des IEC. La toux
semble moins frquente.
Un surcrot de cancers est apparu dans
une mta-analyse dessais cliniques ayant
valu des sartans.
Un surcrot de mortalit cardiovasculaire
est apparu dans 2 essais cliniques long
terme chez des diabtiques de type 2 traits
par lolmsartan versus placebo.
Les mdicaments agissant directement
sur le systme rnine-angiotensine tels que
les IEC, les sartans ou laliskirne ont des
effets indsirables ftaux tablis au cours
des deux derniers trimestres de la gros-
sesse: hypotension artrielle, anurie, insuf-
fisance rnale, oligoamnios, mort ftale.
2-1-3-3
Augmentation du risque dinsuffisance
rnale : AINS et diurtiques. Certains
divers mcanismes.
Les diurtiques provoquent une natriurse
leve qui expose une hypovolmie et
ainsi une insufsance rnale fonctionnelle.
laire.
Mesure prendre. Les associa-
tions IEC, sartan ou aliskirne +
diurtique justifient la mme sur-
veillance de la clairance de la cratinine et
de la kalimie quun traitement par IEC ou
sartan seul. Mieux vaut viter dajouter un
AINS (y compris en automdication), et
choisir un autre antalgique ou antipyrtique,
ou, sinon, assurer une surveillance plus
rapproche, mme si son rythme optimal
nest pas tabli.
risque dhyponatrmie est prendre en
compte, en particulier chez les patients
gs et lors de lassociation de plusieurs
mdicaments connus pour causer parfois
ce trouble, et en cas de diarrhe.
principalement:
la desmopressine ;
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
Mieux vaut en informer le patient, recher-
cher dautres causes dhyponatrmie, nas-
socier les mdicaments effets hypona-
trmiants que sils sont justifis par ailleurs
et surveiller la natrmie, mme si le rythme
bli.
PAGE 84

Addition deffets hyperkalimiants.
Lutilisation des IEC et des sartans expose
un risque dhyperkalimie. Lassociation
avec un autre mdicament hyperkalimiant
augmente ce risque.
principalement:
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
rechercher les autres causes dhy-
perkalimie, vrifier labsence dhy-
perkalimie avant dassocier les mdica-
ments risques, puis assurer une
surveillance de la kalimie, mme si son
rythme optimal nest pas tabli.
Addition deffets hypoglycmiants.
Les IEC causent rarement des hypoglyc-
mies.
Cependant, lassociation avec un autre
mdicament hypoglycmiant expose un
risque accru dhypoglycmie.
Les mdicaments hypoglycmiants sont
principalement:
les mdicaments du diabte;
lacide actylsalicylique forte dose;
(IEC);
des antiarythmiques tels que la cibenzo-
line, le disopyramide, lhydroquinidine et la
quinidine ;
la quinine ;
des opiodes faibles : le tramadol, le
dextro propoxyphne;
les brates;
les antidpresseurs IMAO non slectifs;
la testostrone ;
des sulfamides;
des uoroquinolones;
la mcasermine ;
etc.
Il en est de mme pour lalcool.
Certains mdicaments exposent selon
les circonstances aux hypoglycmies ou
aux hyperglycmies:
des antibiotiques: les uoroquinolones;
des analogues de la somatostatine : le
lanrotide et loctrotide ;
un antihypertenseur daction centrale :
la clonidine ;
un cytotoxique: le cyclophosphamide.
+Lire le chapitre 4-1 Patients diabtiques.
Aggravation dangidmes. Les IEC
et les sartans exposent un risque dan-
gidme, alias dme de Quincke. Ils
sont susceptibles daggraver des ractions
dhypersensibilit et des angidmes dau-
tres origines, par exemple des mdicaments
ou des dsensibilisations par venin dhy-
mnoptre.
IEC et les sartans exposent aux crampes.
ayant cet effet, tel un diurtique, majore ce
risque. Les mdicaments qui exposent aux
tique sont :
des laxatifs ;
les corticodes.
lyses.
bref.
sont:
de lhyperthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
teuses en bref.
Azathioprine : addition de risques
danmie et dagranulocytose. Lassocia-
tion dazathioprine avec un IEC augmente
le risque danmie et dagranulocytose.
+Lire la section 10-1-5 Patients sous aza-
thioprine.
2-1-3-4
Mdicaments dont llimination
rnale est diminue
De trs nombreux mdicaments sont li-
mins par voie rnale. Les IEC et les sar-
tans ont des effets sur la fonction rnale
qui entranent une diminution de lexcrtion
rnale de ces mdicaments. Parmi ces
mdicaments, on peut en citer quelques-
uns qui exposent des consquences cli-
niques graves lors dune altration de la
fonction rnale.
Lithium : surdose par les IEC et les
sartans. Les IEC et les sartans exposent
une augmentation de la lithmie, par
diminution de llimination rnale du lithium,
avec risque de surdose.
lithium.
pas associer IEC ou sartan avec le
lithium, tant donn le risque de
surdose grave. Pour les patients sous
lithium, choisir un autre antihypertenseur
sans risque dinteraction : amlodipine, bta-
bloquants par exemple.
Digoxine: surdose par les IEC et les
sartans. IEC et sartans exposent aux sur-
doses de digoxine par diminution de lli-
mination rnale.
PAGE 85
lactique due la metformine est parfois
dclenche par une insuffisance rnale
fonctionnelle. Les IEC et les sartans expo-
sent un risque dinsuffisance rnale fonc-
tionnelle.
Mesure prendre. Un traitement
par metformine justifie toujours de
surveiller la fonction rnale, de faon
arrter rapidement la metformine quand
une insuffisance rnale apparat.
Certains antiarythmiques : surdose
par les IEC et les sartans. Linsuffisance
rnale fonctionnelle cause par les IEC et
les sartans expose un risque daccumu-
lation de certains antiarythmiques limins
par voie rnale. Cest le cas de: la ciben-
zoline, le di sopyramide, le flcanide, le
sotalol, la quinidine, lhydroquinidine, la
propafnone, la mxiltine, etc.
cardiaque.
Fibrates : surdose par les IEC et les
sartans. Une diminution de la fonction
rnale entrane une accumulation des
fibrates.
brate.
2-1-3-5
Antagonisme deffets
potines : diminution de leffet hma-
topotique par les IEC et les sartans.
Chez certains patients insuffisants rnaux
chroniques, en particulier les dialyss, les
IEC et les sartans exposent une baisse
de lhmoglobinmie, conduisant aug-
menter la consommation dpotine (qui
expose elle-mme une augmentation de
la pression artrielle).
augmenter la dose dpotine sous
surveillance attentive de la pression
artrielle et de la kalimie pour limiter le
risque dhypertension artrielle et dhyper-
kalimie.
2-1-3-6
Et aussi
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C9
du cytochrome P450. Les inhibiteurs de
lisoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450
diminuent la transformation du losartan en
un mtabolite actif. Il est possible que son
effet soit diminu.
bref.
Ces inhibiteurs entranent une accumu-
lation de lirbsartan et une augmentation
Sels dor. Des ractions associant des
bouffes vasomotrices, des nauses, des
sensations vertigineuses, des hypotensions
artrielles surviennent parfois lors de lajout
dun IEC chez les patients prenant des
sels dor .
sels dor.
2-1-4
Patients sous inhibiteur
calcique
Certains inhibiteurs calciques ont une
efficacit tablie dans lhypertension art-
rielle en prvention cardiovasculaire sur
des critres cliniques, avec une moindre
efficacit que les diurtiques thiazidiques
sur le risque dinsuffisance cardiaque: lam-
lodipine, le diltiazem, la nitrendipine, le
vrapamil.
Les inhibiteurs calciques antihyperten-
seurs commercialiss sont nombreux :
dune part, le diltiazem, le vrapamil, et
dautre part des dihydropyridines: lamlo-
dipine, la flodipine, lisradipine, la lacidipine,
la lercanidipine, la manidipine, la nicardi-
pine, la nifdipine, la nitrendipine. La nimo-
dipine est utilise dans certaines hmor-
ragies crbrales.
Le bpridil, utilis dans langor, a aussi
les proprits des antiarythmiques de la
classe I de Vaughan Williams et en partage
les interactions dordre pharmacodyna-
mique.
cardiaque.
2-1-4-1
des inhibiteurs calciques
Tous les inhibiteurs calciques sont
fortement mtaboliss et sont sensibles
Le diltiazem, la lercanidipine, la flodipine,
lisradipine, la nifdipine, la nimodipine, le
vrapamil, et probablement la manidipine,
sont mtaboliss par lisoenzyme CYP3A4
du cytochrome P450; ce qui conduit pr-
voir des interactions avec des inhibiteurs
de cette isoenzyme. Le vrapamil est mta-
bolis par lisoenzyme CYP 3A5 du cyto-
chrome P450.
Par ailleurs, le vrapamil, le diltiazem et
un moindre degr la nifdipine sont des
inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450.
Le vrapamil, le diltiazem, la nicardipine,
le bpridil sont des inhibiteurs de la glyco-
protine P.
bref.
2-1-4-2
des inhibiteurs calciques
inhibiteurs calciques est principalement
constitu de:
troubles lis la vasodilatation priph-
rique surtout pour les dihydropyridines :
cphales, sensations vertigineuses, bouf-
fes de chaleur, dmes des chevilles,
prises de poids, hypotensions artrielles;
troubles digestifs, reflux gastro-sopha-
giens, constipations;
troubles de la conduction intracardiaque,
blocs auriculoventriculaires, bradycardies,
insuffisances cardiaques particulirement
pour le diltiazem et le vrapamil ;
angors, infarctus du myocarde et acci-
dents vasculaires crbraux lis une
hypotension excessive;
tachycardies pour certaines dihydropy-
ridines; bradycardies pour le diltiazem et
le vrapamil ;
accroissements des gencives;
atteintes cutanes (dont ruptions acni-
formes avec le diltiazem);
rares atteintes hpatiques;
troubles mictionnels;
gyncomasties;
rares syndromes parkinsoniens ;
crampes avec la nifdipine.
Le bpridil a aussi les effets indsirables
des antiarythmiques de classe I.
2-1-4-3
Addition deffets cardiaques
Addition deffets bradycardisants. Le
bpridil, le diltiazem et le vrapamil ont un
effet bradycardisant. Lassociation avec un
le risque.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
nyl ;
PAGE 86

pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
Mesure prendre. Lassociation
btabloquant +diltiazemou + vra-
pamil est particulirement viter
du fait de laddition deffets bradycardisants,
deffets dfavorables sur la conduction et
deffets inotropes ngatifs.
Addition deffets sur la conduction.
Le bpridil, le diltiazem et le vrapamil
ralentissent la conduction intracardiaque:
ils exposent une aggravation de troubles
de la conduction tels quun bloc auriculo-
ventriculaire. Leur association avec un autre
Les mdicaments qui ralentissent la
conduction intracardiaque, allongent lin-
tervalle PR de llectrocardiogramme ou
provoquent ou aggravent des blocs auri-
culoventriculaires sont principalement:
des antiarythmiques tels que le disopy-
ramide, le canide, lhydroquinidine, la
cibenzoline, la mexiltine, la phnytone
intraveineuse, la propafnone, la quinidine,
la quinine, ladnosine, le bpridil, lamio-
darone, la drondarone, le sotalol, libutilide,
le vernakalant ;
des antihypertenseurs centraux tels que
la moxonidine, la clonidine ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
un antiagrgant plaquettaire apparent
ladnosine : le ticagrlor;
des inhibiteurs de la cholinestrase tels
que le donpzil, la galantamine, la rivas-
tigmine ;
loxcarbazpine, leslicarbazpine, le laco-
samide ;
le cisapride ;
un hypoglycmiant: la vildagliptine ;
la lidocane ;
des antirtroviraux: latazanavir, le lopi-
navir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs
enzymatiques parfois associs : le ritonavir,
le cobicistat ;
un antipaludique : la moquine ;
etc.
Addition deffets inotropes ngatifs.
Le vrapamil, le diltiazem et le bpridil ont
un effet inotrope ngatif, et exposent une
aggravation dune insuffisance cardiaque.
Les mdicaments inotropes ngatifs qui
augmentent le risque dinsufsance car-
diaque sont principalement:
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
pointes. Le bpridil a des effets antiaryth-
miques facteurs de torsades de pointes.
Le diltiazem et le vrapamil ont des effets
bradycardisants facteurs de torsades de
pointes. Lassociation avec un autre mdi-
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Mdicaments hypokalimiants. Le
bpridil expose un risque de torsades de
pointes. Lhypokalimie est aussi un facteur
de torsades de pointes.
principalement:
veineuse;
nosides;
PAGE 87
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
surveiller la kalimie, et traiter une
ventuelle hypokalimie. Il est pr-
frable de raliser une surveillance plus
rapproche en cas dassociation avec un
traitement digitalique, un mdicament allon-
geant lintervalle QT de llectrocardio-
gramme ou un mdicament bradycardisant,
dont les effets indsirables cardiaques sont
potentialiss par une hypokalimie.
Btabloquants. Plusieurs effets des
btabloquants et des inhibiteurs calciques
sont additifs : diminution de la pression
artrielle, effet inotrope ngatif avec risque
daggravation dinsuffisance cardiaque,
ralentissement de la conduction. Lasso-
ciation dun btabloquant avec le diltiazem
ou avec le vrapamil expose un risque
daddition excessive deffets bradycardi-
sants.
Dautre part, les tachycardies causes
par certains inhibiteurs calciques sont dimi-
nues par les btabloquants.
Dantrolne. Chez lanimal, des collapsus
cardiovasculaires mortels ont t observs
en cas dassociation dantrolne + inhibiteur
calcique.
pas associer le dantrolne avec un
inhibiteur calcique. Des alternatives
telles que des diurtiques nexposent pas
un tel risque.
2-1-4-4
Addition de risques daccroissement
gingival. Les inhibiteurs calciques exposent
aux accroissements gingivaux. Lassociation
majore le risque. Les mdicaments qui
exposent aux accroissements des gencives
un antipileptique: la phnytone ;
lacide mycophnolique ;
les inhibiteurs calciques, en particulier la
nifdipine ;
etc.
Addition de risques de gyncomastie.
Les inhibiteurs calciques exposent aux
gyncomasties. Lassociation avec un autre
gyncomasties:
la digoxine ;
les neuroleptiques;
gonadorline;
lansoprazole :
lor ;
etc.
masties.
2-1-4-5
Interactions dordre
pharmacocintique
Tous les inhibiteurs calciques sont lar-
gement mtaboliss.
Inhibiteurs calciques: sensibles aux
inducteurs enzymatiques. Tous les inhi-
biteurs calciques sont sensibles aux induc-
teurs enzymatiques avec diminution de
leurs effets en prsence de linducteur, et
augmentation de leurs effets larrt de
linducteur.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
informer le patient de prolonger la
surveillance. Les consquences cli-
niques des interactions mdicamenteuses
par induction enzymatique surviennent par-
fois distance de la modification du traite-
ment. Linduction enzymatique se dveloppe
lentement et peut mettre 2 3 semaines
pour se dvelopper totalement. Elle persiste
pendant un laps de temps du mme ordre
quand linducteur enzymatique est arrt.
Larrt de linducteur enzymatique expose
une surdose.
Vrapamil et diltiazem: augmentation
des concentrations plasmatiques des
trs nombreux mdicaments mtaboli-
ss par lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450. Le vrapamil et le diltiazem
sont des inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450. Ils aug-
mentent les concentrations plasmatiques
des trs nombreux mdicaments mtabo-
liss par cette isoenzyme.
des anticancreux : le bortzomib, le
cyclophosphamide, le doctaxel, le pacli-
taxel, le cabazitaxel, limatinib, lerlotinib,
le nilotinib, le gtinib, le lapatinib, le sora-
fnib, le sunitinib, laxitinib, le crizotinib, le
dasatinib, le pazopanib, lirinotcan, la vin-
dsine, la vinorelbine, la vincristine, la vin-
blastine, la vinunine, ltoposide, lixab-
pilone, le temsirolimus, la trabectdine ;
tormifne, lanastrozole, lexmestane ;
un antiandrogne: le bicalutamide ;
drondarone, le disopyramide, lhydroqui-
nidine, la quinidine, la mexiltine, la lido-
cane ;
la flodipine, lisradipine, la lercanidipine,
la nifdipine, la nimodipine, le vrapamil et
probablement la manidipine ;
PAGE 88

des antiangoreux : livabradine, la rano-
lazine ;
un sartan: le losartan ;
des statines: latorvastatine, la simvas-
tatine ;
un diurtique: lplrnone ;
un antihypertenseur inhibiteur de la
rnine: laliskirne ;
sitaxentan, le cilostazol ;
des anticoagulants : le rivaroxaban,
lapixaban ;
des antiagrgants plaquettaires: le tica-
grlor, le prasugrel, transform en mta-
bolite actif;
gnes: labiratrone ;
des hypoglycmiants: le rpaglinide, la
pioglitazone, la sitagliptine, la saxagliptine,
la linagliptine ;
un anorexigne: la sibutramine ;
(AINS): ltoricoxib, le parcoxib ;
des opiodes : lalfentanil, la buprnor-
phine, le fentanyl, le lopramide, la mtha-
done, loxycodone, le tramadol, le dextro-
propoxyphne, etc.;
des mdicaments utiliss en gastro-ent-
rologie: laprpitant, le cisapride, la dom-
pridone, et dans une certaine mesure
lomprazole et les autres inhibiteurs de la
pompe protons; un agoniste des rcep-
teurs de la srotonine 5-HT4 utilis dans
la constipation: le prucalopride ;
les progestatifs notamment la drospir-
none ; lulipristal ;
le zonisamide ;
des antimigraineux: lergotamine, la dihy-
droergotamine, lltriptan, et dans une
moindre mesure lalmotriptan ;
des agonistes dopaminergiques drivs
de lergot de seigle : la bromocriptine, le
lisuride ;
des neuroleptiques : laripiprazole, lha-
lopridol, le pimozide, le sertindole, la qu-
tiapine, le dropridol ;
des benzodiazpines et apparents: lal-
prazolam, le clorazpam, le diazpam, les-
tazolam, le urazpam, le midazolam, le
triazolam, le zolpidem, la zopiclone ;
des antidpresseurs: lamitriptyline, limi-
pramine ; la sertraline ; la venlafaxine ; la
mirtazapine ;
un psychostimulant non amphtaminique:
le modanil ;
un mdicament utilis dans la goutte: la
colchicine ;
des bta-2 stimulants : le salmtrol et
lindacatrol ;
des corticodes: le budsonide, la dexa-
mthasone, la uticasone, la mthylpred-
nisolone, la prednisone ;
un rtinode: lalitrtinone ;
la mizolastine, lbastine, la rupatadine ;
des inhibiteurs de la 5 alpha-rductase:
le dutastride et le nastride ;
des atropiniques: loxybutynine, la tolt-
rodine, la fsotrodine, la solifnacine ;
des alphabloquants: lalfuzosine, la doxa-
zosine, la silodosine, la tamsulosine ;
des antirtroviraux: le lopinavir, lataza-
navir, le fosamprnavir, lindinavir, le saqui-
navir, le tipranavir, lfavirenz, la nvirapine,
ltravirine, la rilpivirine, le maraviroc, lel-
vitgravir ;
cis avec des antirtroviraux : le ritonavir
et le cobicistat, mais dont leffet inhibiteur
de lisoenzyme CYP 3A4 est si intense
quil est prvisible que leur association avec
un autre inhibiteurde cette isoenzyme na
gurede consquence perceptible;
des antiviraux : le bocprvir et le tla-
prvir ;
des antibiotiques : la rifabutine, la tli-
thromycine, la clarithromycine, lrythro-
mycine :
des antifongiques azols tels que litra-
conazole, le voriconazole, le ktoconazole,
etc.;
un antagoniste de la vasopressine hyper-
natrmiant: le tolvaptan ;
des antiparasitaires: la moquine, lha-
lofantrine, lartmther, la lumfantrine, le
praziquantel, le triclabendazole, la quinine,
lalbendazole ;
cidose: livacaftor ;
etc.
bref.
viter une telle association en utili-
sant un autre mdicament deffica-
cit voisine mais avec moins de risques
dinteraction. Si cette association est nan-
moins ralise, mieux vaut assurer une
surveillance rapproche.
Vrapamil: augmentation des concen-
trations plasmatiques des substrats de
la glycoprotine P. Le vrapamil est un
inhibiteur de la glycoprotine P, et expose
une augmentation des concentrations
plasmatiques des mdicaments substrats
de la glycoprotine P, tels que la colchicine.
bref.
du cytochrome P450: effets de certains
inhibiteurs calciques augments. Les
mdicaments qui inhibent lisoenzyme
CYP3A4 du cytochrome P450 diminuent
le mtabolisme du diltiazem, de la nifdi-
pine, de lisradipine, de la nimodipine, de
la flodipine, de la lercanidipine et du vra-
pamil, et exposent au risque daccumulation
et daugmentation des effets dose-dpen-
dants.
nupristine ; et probablement lacide fusi-
dique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
viter une telle association. Si cette
association est nanmoins ralise,
mieux vaut assurer une surveillance rap-
proche.
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP3A5
du cytochrome P450 : effets du vrapa-
mil augments. Le vrapamil est mtabo-
lis par lisoenzyme CYP 3A5 du cyto-
chrome P450.
de lisoenzyme CYP 3A5 du cyto chro -
PAGE 89
taire et/ou une voie de substitution lorsque
P450.
Digoxine: surdose de digoxine. Cer-
tains inhibiteurs calciques augmentent la
concentration plasmatique de la digoxine
avec risque de surdose : le vrapamil, le
diltiazem, le bpridil et aussi probablement
les autres inhibiteurs calciques.
digoxine.
Phnytone: surdose de phnytone.
Nifdipine et diltiazemaugmentent les effets
de la phnytone.
Micafungine: surdose de nifdipine.
La micafungine expose une accumulation
de nifdipine et une augmentation de ses
effets indsirables.
2-1-4-6
Et aussi
Quinidine, hydroquinidine : la nifdi-
pine diminue les concentrations plasma-
tiques de la quinidine et de lhydroquinidine.
+Lire la section 2-4-9 Patients sous qui-
nidine ou hydroquinidine.
Ciclosporine : la lercanidipine et la nicar-
dipine augmentent la concentration plas-
matique de ciclosporine. La ciclosporine
de lercanidipine.
Tacrolimus : la flodipine, la nicardipine
et la nifdipine augmentent les concentra-
tions plasmatiques de tacrolimus.
Lithium : lassociation de vrapamil et
de lithium expose un risque dapparition
de symptmes neuropsychiques. Quelques
observations ont aussi t rapportes avec
le diltiazem.
+Lire le chapi tre 19-2-2 Patients sous
lithium.
Alcool : le vrapamil expose une aug-
mentation lalcoolmie.
2-1-5
Patients sous btabloquant
Dans le traitement de lhypertension art-
rielle, certains btabloquants ont une effica-
cit dmontre sur des critres cliniques de
prvention cardiovasculaire, avec une moin-
dre efficacit en premire intention que les
diurtiques thiazidiques ainsi que les IEC et
inhibiteurs calciques: latnolol, le mtoprolol,
loxprnolol, le pindolol, le propranolol.
Les btabloquants ne sont pas des anti-
hypertenseurs de premier choix chez les
patients gs de plus de 60 ans en raison
dune moindre protection vis--vis du risque
daccident vasculaire crbral par compa-
raison dautres antihypertenseurs.
Le labtalol est lantihypertenseur de
premier choix pendant la grossesse.
2-1-5-1
des btabloquants
Le mtabolisme des btablo-
quants est souvent mal connu.
Certains btabloquants sont mtaboliss,
tels que notamment le bisoprolol, le carv-
dilol, le mtoprolol, le propranolol. Le car-
vdilol, le mtoprolol, le nbivolol et le pro-
pranolol sont mtaboliss par lisoenzyme
CYP2D6 du cytochrome P450. Le propra-
nolol est mtabolis aussi par lisoenzyme
CYP1A2.
Du fait de la diffusion dans lorganisme
aprs ladministration oculaire de collyres
btabloquants, les possibilits dinter action
sont envisager aussi pour cette voie dad-
ministration.
2-1-5-2
des btabloquants
btabloquants est principalement constitu
de:
insuffisances cardiaques, ralentissements
de la conduction, bradycardies, hypoten-
sions artrielles;
bronchospasmes, lis au blocage des
rcepteurs B2 des muscles lisses bron-
chiques, exposant les patients asthmatiques
ou atteints dun syndrome obstructif une
dyspne svre voire mortelle;
extrmits froides, exacerbations dun
phnomne de Raynaud;
troubles digestifs, dont des diarrhes;
rares hypoglycmies, modifications lipi-
diques;
cphales, asthnies, dpressions, sen-
sations vertigineuses, hallucinations voire
troubles psychotiques, confusions, troubles
du sommeil y compris des cauchemars;
troubles de lrection;
rares paresthsies, neuropathies pri-
phriques, arthralgies, crampes, atteintes
musculaires;
rares pneumopathies, fibroses pulmo-
naires, pleursies;
au sevrage brutal: angors, morts subites.
Le sotalol, du fait de proprits particu-
lires, partage aussi les risques dinterac-
tions des antiarythmiques et nest pas un
mdicament de lhypertension artrielle.
+Lire la section 2-4-19 Patients sous sota-
lol.
2-1-5-3
Addition deffets cardiovasculaires
Les btabloquants sont bradycardisants.
Ils causent des troubles de la conduction
et exposent un risque dinsuffisance car-
diaque. Ces effets indsirables sont majors
en cas dassociation avec un autre mdi-
cament ayant un de ces effets.
Mdicaments bradycardisants. Outre
le risque de bradycardie excessive, la bra-
dycardie est un facteur de risque de tor-
sades de pointes.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
nyl ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
PAGE 90

btabloquant + diltiazem ou vra-
pamil est particulirement viter
Mdicaments qui induisent des tor-
sades de pointes. Les facteurs qui aug-
mentent le risque de torsades de pointes
sont : un intervalle QT de llectrocardio-
gramme long congnital ou acquis ; une
association de mdicaments qui exposent
aux torsades de pointes; une hypokalimie
ou un mdicament associ hypokalimiant;
une bradycardie ou un mdicament brady-
cardisant associ. Sur les nombreux mdi-
caments qui allongent lintervalle QT de
llectrocardiogramme.
Mdicaments hypokalimiants. Lhy-
pokalimie est un facteur de risque majeur
des troubles du rythme ventriculaire, notam-
ment des torsades de pointes.
menteuses en bref.
Addition deffets sur la conduction.
Les btabloquants ralentissent la conduction
intracardiaque, ce qui limite leur utilisation
en cas de troubles de la conduction tels
quun bloc auriculoventriculaire. Ils exposent
un risque daddition deffets en cas das-
sociation avec un autre mdicament qui
ralentit la conduction.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
Les btabloquants ont un effet inotrope
ngatif, ce qui limite troitement leur utili-
sation en cas dinsuffisance cardiaque. Ils
exposent un risque daddition deffets en
association entre eux ou avec un autre
mdicament ayant un effet inotrope ngatif
avec risque dinsuffisance cardiaque.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
2-1-5-4
btabloquants exposent aux crampes. Las-
sociation avec un autre mdicament ayant
tique sont :
des laxatifs ;
les corticodes.
lyses.
bref.
sont:
de lhyperthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
teuses en bref.
Drivs de lergot de seigle vasocons-
tricteurs, en particulier antimigraineux:
risque de spasme artriel. Les btablo-
quants sont susceptibles daggraver des
phnomnes de Raynaud. Des cas de
spasme artriel avec ischmie des extr-
mits ont t observs en association avec
un driv de lergot de seigle vasocons-
tricteurs, par addition deffets vasculaires.
driv vasoconstricteur de lergot de sei-
gle.
Mesure prendre. Quand un
btabloquant est par ailleurs justifi,
mieux vaut viter les drivs de ler-
got de seigle antimigraineux. Si un driv
de lergot est nanmoins utilis, mieux vaut
informer le patient et assurer une surveil-
lance clinique renforce, en particulier pen-
dant les premires semaines de lassocia-
tion, la recherche de signes dischmie
des extrmits.
PAGE 91
2-1-5-5
Rduction des mcanismes de
compensation deffets indsirables
dautres mdicaments
Choc anaphylactique sous bta -
bloquant. En cas de choc ou dhypotension,
les ractions cardiovasculaires de com-
pensation sont diminues par les btablo-
quants. La plupart des mdicaments (ou
leurs excipients), y compris des mdica-
ments de phytothrapie, exposent des
ractions allergiques, dont des chocs, chez
certains patients. En cas de choc anaphy-
lactique, la rponse ladrnaline est per-
turbe et diminue. Certains mdicaments
exposent plus souvent que dautres des
ractions allergiques.
pas utiliser de btabloquant chez les
patients aux antcdents dallergies
graves. Les alternatives sont nombreuses.
Symptmes dhypoglycmie masqus.
Les btabloquants peuvent masquer cer-
tains symptmes de lhypoglycmie, trem-
blements et tachycardie, chez les patients
diabtiques traits par hypoglycmiants,
notamment linsuline, des sulfamides, le
rpaglinide.
+Lire la section 4-1-1-4 Des mdicaments
aggravent les consquences dune hypo-
glycmie.
Adrnaline. Leffet hypertenseur de
ladrnaline ou de la dobutamine peut tre
perturb et finalement trs augment chez
des patients traits par btabloquant, avec
un risque de raction hypertensive majeure
associe une bradycardie.
2-1-5-6
Antagonisme dautres mdicaments
Les btabloquants sopposent aux trai-
tements de lasthme et de la broncho -
pneumopathie chronique obstructive.
+Lire le chapitre 18-1 Patients asthma-
tiques ou bronchitiques chroniques.
2-1-5-7
Interactions dordre
pharmacocintique mal connues
Mtoprolol, nbivolol, propranolol :
effets augments par les inhibiteurs de
lisoenzyme CYP 2D6. Les mdicaments
qui inhibent lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450 diminuent le mtabolisme du
mtoprolol, du nbivolol, et du propranolol,
avec un risque daccumulation et daug-
mentation des effets dose-dpendants.
bref.
+Lire la che P1b Inhibiteurs et substrats
de lisoenzyme CYP2D6 du cytochrome
P450.
Propranolol : effets augments par
les inhibiteurs de lisoenzyme CYP 1A2.
du cytochrome P450 diminuent le mta-
bolisme du propranolol avec un risque
daugmentation des effets dose-dpen-
dants.
bref.
+Lire la che P1c Inhibiteurs et substrats
de lisoenzyme CYP1A2 du cytochrome
P450.
Carvdilol: effets augments par les
inhibiteurs des isoenzymes CYP 2D6 et
CYP 2C9 du cytochrome P450. Le car-
vdilol est mtabolis au niveau hpatique
par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP2C9
du cytochrome P450.
Les inhibiteurs de ces isoenzymes expo-
sent une augmentation des concentrations
plasmatiques de carvdilol et ses effets
indsirables dose-dpendants.
+Lire la cheP1 Le cytochrome P450 en
bref.
Bisoprolol, carvdilol, cliprolol, mto-
prolol, propranolol: effets diminus par
les inducteurs enzymatiques. Les induc-
teurs enzymatiques augmentent le mta-
bolisme du bisoprolol, du carvdilol, du
cliprolol, du mtoprolol et du propranolol
et donc leur vitesse dlimination plasma-
tique. linverse, larrt dun inducteur
expose une surdose.
tiques en bref .
Propranolol, nadolol : surdose de li-
docane. Le propranolol, le nadolol et peut-
tre le mtoprolol et dautres btabloquants
augmentent les taux plasmatiques de lido-
cane, et exposent des effets indsirables
cardiaques et neurologiques de surdose
de lidocane.
Propranolol et chlorpromazine: accu-
mulation des deux mdicaments. Le pro-
pranolol et la chlorpromazine inhibent
mutuellement leurs mtabolismes, avec
accumulation des deux mdicaments.
Propranolol : effets diminus par la
colestyramine. La colestyramine perturbe
labsorption de nombreux mdicaments
dont le propranolol.
+Lire la che P3 Fixation de substances
et formation de complexes en bref.
Propranolol, mtoprolol : effets aug-
ments par la propafnone. La propaf-
none augmente les concentrations plas-
matiques de mtoprolol et de propranolol.
Carvdilol: surdose de digoxine. Une
augmentation de la digoxinmie est obser-
ve lors de lassociation avec le carvdilol.
2-1-5-8
Et aussi
Propranolol : effets diminus sous
miglitol.
+Lire la section 4-1-5 Patients sous acar-
bose ou miglitol.
Propranolol: augmente les effets du
rizatriptan.
+Lire la section 12-2-4 Patients sous trip-
tan.
2-1-6
Patients sous aliskirne
Laliskirne est un inhibiteur de la rnine.
Il inhibe la conversion de langiotensinogne
en angiotensine 1 et inhibe ainsi la formation
dangiotensine 2 et daldostrone.
Ses effets sur les chiffres tensionnels et
ses effets indsirables ne sont pas plus
favorables que ceux dautres antihyperten-
seurs. En 2011, un essai clinique versus
placebo chez des patients diabtiques de
type 2 traits aussi par un IEC ou un sartan
a t arrt du fait dun excs de troubles
cardiovasculaires et dinsuffisances rnales
parfois mortelles.
2-1-6-1
de laliskirne
Laliskirne est peu absorb par
voie orale. La biodisponibilit est denviron
2,5%. Environ 25 % de la dose absorbe
est excrte dans les urines sous forme
inchange.
Laliskirne est un substrat de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450 mais le
mtabolisme parat trs faible. Laliskirne
est un substrat de la glycoprotine P.
Sa demi-vie dlimination plasmatique
est denviron 24 heures 40heures.
2-1-6-2
de laliskirne
laliskirne est principalement constitu de:
troubles digestifs dose-dpendants: diar-
rhes, douleurs abdominales, reflux gas-
tro-sophagiens;
fatigues;
douleurs dorsales;
toux;
ruptions cutanes;
hyperuricmies, gouttes;
PAGE 92

lithiases rnales;
angidmes;
crises convulsives;
hyperkalimies;
anmies dose-dpendantes;
Les mdicaments agissant directement
sur le systme rnine-angiotensine ont des
effets indsirables ftaux bien tablis au
cours des deux derniers trimestres de la
grossesse: hypotensions artrielles, anu-
ries, insuffisances rnales, oligoamnios,
morts ftales.
2-1-6-3
rnale
Laliskirne expose un risque dinsuffi-
sance rnale. De trs nombreux mdica-
ments ont des effets sur la fonction rnale
qui exposent une addition deffets rnaux.
en bref.
2-1-6-4
Addition de risques de reflux
gastro-sophagien
Laliskirne expose aux reflux gastro-
sophagiens. Lassociation avec un autre
mdicament qui expose au mme effet
indsirable majore ce risque.
vent le reux gastro-sophagien sont prin-
cipalement:
la thophylline ;
les drivs nitrs;
laliskirne ;
la nicotine ;
glutide ;
le triparatide ;
les substances ayant un effet atropinique.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
des antitussifs antihistaminiques H1: lali-
mmazine, la chlorphnamine, loxom-
mazine, le pimthixne, la promthazine ;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
Lalcool aussi expose aux reux
gastro-sophagiens.
reux gastro-sophagien.
2-1-6-5
Addition deffets hyperuricmiants
Laliskirne expose un risque dhyper-
uricmie. Lassociation avec un autre mdi-
cament hyperuricmiant augmente ce
risque.
2-1-6-6
Lutilisation de laliskirne expose un
risque dhyperkalimie. Lassociation avec
un autre mdicament hyperkalimiant aug-
mente ce risque.
2-1-6-7
Mdicaments abaissant le seuil
de convulsion
Laliskirne expose un risque de convul-
sions. Lassociation avec un autre mdica-
ment qui abaisse le seuil de convulsion
augmente ce risque.
Laliskirne soppose aux effets des trai-
tements antipileptiques.
2-1-6-8
Interactions dordre
pharmacocintique
Le ktoconazole et litraconazole, des
inhibiteurs puissants de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450 et de la
glycoprotine P, augmentent la biodispo-
nibilit de laliskirne. On ne connat pas
les effets dautres inhibiteurs de lisoenzyme
CYP3A4 du cytochrome P450.
bref.
Laliskirne est mtabolis. On peut
dduire que les inducteurs enzymatiques
exposent une augmentation de llimina-
tion de laliskirne et une diminution de
son efficacit avec linverse une aug-
mentation de ses effets larrt de linduc-
teur.
tiques en bref.
La ciclosporine, la quinidine, le vrapamil,
des inhibiteurs puissants de la glycopro-
tine P, augmentent la biodisponibilit de
laliskirne et ses effets indsirables. Il en
est de mme de latorvastatine, etc.
bref.
viter dassocier la ciclosporine, la
quinidine ou le vrapamil avec lalis-
kirne. Quand laliskirne est associ avec
un autre inhibiteur de la glycoprotine P,
une surveillance particulire est justifie.
2-1-6-9
Et aussi
On peut dduire des interactions connues
des autres mdicaments agissant sur le
systme rnine-angiotensine tels les IEC
et les sartans, que laliskirne expose :
des aggravations dangidmes et de
ractions dhypersensibilit dautres origines
par exemple des mdicaments ou des ds-
ensibilisations de venin dhymnoptre;
un antagonisme de leffet des po-
tines, car laliskirne cause des anmies
dose-dpendantes.
PAGE 93
2-1-7
Patients sous moxonidine,
clonidine ou autre
antihypertenseur central
La moxonidine est un antihypertenseur
central comme la clonidine, la guanfacine,
la mthyldopa, la rilmnidine. La moxonidine
comme la clonidine stimulent les rcepteurs
centraux limidazoline pour rduire le
tonus sympathique et cest aussi un ago-
niste des rcepteurs alpha-2 adrnergiques.
On ne dispose pas de rsultat dessais
cliniques comparatifs ayant montr leur
efficacit en prvention des accidents car-
diovasculaires. Une mortalit accrue a t
observe chez des insuffisants cardiaques
sous moxonidine sous forme libration
prolonge, forte dose.
2-1-7-1
de la moxonidine,
de la clonidine et autres
hypertenseurs centraux
10% 20% de la moxonidine ingre
sont mtaboliss. La moxonidine et ses
mtabolites sont limins en quasi-totalit
par voie rnale. La demi-vie moyenne dli-
mination plasmatique est denviron 2heures
et demie.
La clonidine et ses mtabolites sont li-
mins dans les urines.
2-1-7-2
de la moxonidine,
de la clonidine et
autres antihypertenseurs centraux
Le profil deffets indsirables de la moxo-
nidine, de la clonidine et dautres antihy-
pertenseurs centraux est principalement
constitu de:
bouches sches, constipations dont des
ilus, nauses, anorexies, douleurs paroti-
diennes;
dpressions, anxits, fatigues, sda-
tions, troubles du sommeil, rves anor-
maux; la sdation est moins marque avec
la moxonidine que la clonidine ;
impuissances, troubles de la libido;
troubles urinaires, incontinences ou rten-
tions;
hypotensions orthostatiques;
sensations de brlures et picotements
des yeux, scheresses oculaires;
bradycardies;
convulsions;
hypo et hyperglycmies, diminutions des
symptmes dhypoglycmie ;
rares hpatites aigus ou chroniques
avec la mthyldopa.
2-1-7-3
Antiparkinsoniens : effets altrs
par les antihypertenseurs centraux
Les antihypertenseurs centraux altrent
les effets antiparkinsoniens de la lvodopa
et ses effets indsirables.
2-1-7-4
Antidpresseurs : crises
hypertensives
Les antidpresseurs imipraminiques, la
miansrine et la mirtazapine exposent au
risque de diminution des effets hypoten-
seurs et de crises hypertensives en asso-
ciation avec la moxonidine, la clonidine, la
rilmnidine, la guanfacine, la mthyldopa.
2-1-7-5
et dilus
La moxonidine, la clonidine causent des
constipations. Lassociation avec un autre
mdicament qui constipe majore ce risque.
+Lire la section 6-2-1 Les mdicaments
qui provoquent ou aggravent une consti-
pation.
2-1-7-6
Addition deffets bradycardisants
La moxonidine, la clonidine exposent
aux bradycardies. Lassociation avec un
autre mdicament bradycardisant majore
ce risque. Outre la bradycardie excessive,
la bradycardie en elle-mme est un facteur
de risque de torsades de pointes.
cardiaque.
2-1-7-7
Addition deffets sdatifs
La moxonidine, la clonidine, la guanfa-
cine, la mthyldopa et la rilmnidine ont
des effets sdatifs.
Les sdatifs associs entre eux majorent
les risques de somnolence. Laltration de
la vigilance peut rendre dangereuses cer-
taines activits, dont lutilisation de
machines et vhicules.
Les mdicaments sdatifs sont princi-
palement:
les opiodes (antalgiques, antitussifs et
traitements de substitution);
les antipileptiques;
les neuroleptiques, dont lindoramine ;
les hypnotiques, les benzodiazpines et
apparents, le ramelton ;
les anxiolytiques non benzodiazpines,
tels que les carbamates, la buspirone ;
les antidpresseurs et plus particulire-
ment ceux qui ont des effets sdatifs mar-
qus : lamitriptyline, la clomipramine, la
doxpine, la maprotiline, la miansrine, la
mirtazapine, la trimipramine, mais aussi
les inhibiteurs dits slectifs de la recapture
de la srotonine;
les antihistaminiques H1 sdatifs, dont
le pizotifne ;
les antihypertenseurs centraux, tels que
la clonidine, la guanfacine, la mthyldopa,
la moxonidine ;
des myorelaxants: le dantrolne, la tiza-
nidine, le mthocarbamol, le baclofne (uti-
lis aussi dans lalcoolodpendance);
un anticancreux : le thalidomide ;
etc.
De plus, opiodes, benzodiazpines, oxy-
bate de sodium, exposent aux dpressions
respiratoires.
2-1-7-8
Mdicaments abaissant le seuil
de convulsion
La moxonidine, la clonidine, la guanfacine,
la mthyldopa et la rilmnidine exposent
aux convulsions. Lassociation avec un autre
sion augmente le risque de convulsion.
Dautre part, la moxonidine, la clonidine,
la guanfacine, la mthyldopa et la rilmni-
dine sopposent aux effets des traitements
antipileptiques.
2-1-7-9
Addition de risques de dpression
La moxonidine et les autres antihyper-
tenseurs centraux exposent aux dpres-
ment ayant cet effet majore ce risque.
exposent aux dpressions ou aux ides
suicidaires.
2-1-7-10
Mdicaments nphrotoxiques :
surdose de moxonidine et
de clonidine
La moxonidine et la clonidine sont limi-
nes par voie rnale. Une diminution de la
fonction rnale entrane une accumulation,
et donc expose leurs effets indsirables
dose-dpendants.
en bref.
2-1-7-11
Et aussi
Ciclosporine. La clonidine augmente
les concentrations plasmatiques de ciclo-
sporine.
PAGE 94

2-1-8
Patients sous alphabloquant
Les alphabloquants sont des antihyper-
tenseurs vasodilatateurs, en particulier la
prazosine et lurapidil. Ils nont pas deffet
dmontr dans lhypertension artrielle sur
des critres cliniques de morbimortalit.
Lessai dit Allhat a t arrt prmatur-
ment pour les patients traits par la doxa-
zosine (un alphabloquant), devant lincidence
des insuffisances cardiaques, nettement
plus leve quavec le diurtique.
Les principales interactions sont lies
des additions ou des antagonismes deffets
sur la pression artrielle.
alpha-1 bloquant.
2-1-9
Patients sous minoxidil
Le minoxidil est un vasodilatateur dont
les effets cardiovasculaires sont similaires
ceux de lhydralazine. Ses effets indsi-
rables sont surtout : des tachycardies
rflexes, des rtentions hydrolectrolytiques
induisant des cphales, des dmes,
des prises de poids et des insuffisances
cardiaques. Une hypertrichose apparat
chez la plupart des patients, ce qui a conduit
au dveloppement de formes pour appli-
cations cutanes utilises dans lalopcie.
Ses autres effets indsirables sont: des
pricardites, des gyncomasties, des
atteintes cutanes dont des syndromes de
Stevens-Johnson, des thrombopnies.
Le minoxidil est utilis entre autres
comme antihypertenseur sans efficacit
dmontre sur des critres cliniques de
morbimortalit.
Ses interactions mdicamenteuses sont
dordre pharmacodynamique, lies notam-
ment son effet vasodilatateur et hypo-
tenseur.
2-1-10
Associations
dantihypertenseurs
Les monothrapies dantihypertenseurs
et les associations doses fixes hydrochlo-
rothiazide + amiloride ou triamtrne sont
beaucoup mieux values que les autres
associations dantihypertenseurs. Elles
conviennent une majorit de patients
hypertendus pendant des annes. Cepen-
dant, au fil du temps, il est souvent justifi
dutiliser une association dantihypertenseurs
de familles diffrentes pour matriser les
chiffres tensionnels.
Lassociation btabloquant + diltiazem
ou + vrapamil est particulirement viter,
Les associations diurtiques hyperkali-
miants + IEC ou + sartan (ou aliskirne)
sont aussi gnralement viter chez des
patients qui ne sont pas insuffisants car-
diaques, du fait du risque dhyperkalimie
grave. Chez certains patients insuffisants
cardiaques, une association avec un diu-
rtique de lanse est justifie, sous surveil-
lance troite de la kalimie.
Sous btabloquant, le risque de rebond
de lhypertension larrt de la clonidine
est major.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 95
2-2-1 Des mdicaments provoquent ou aggravent
linsuffisance cardiaque
2-2-2 Patients sous inhibiteur de lenzyme
de conversion (IEC) ou antagoniste
de langiotensine (sartan)
2-2-3 Patients sous diurtique thiazidique ou
diurtique de lanse
2-2-4 Patients sous spironolactone ou plrnone
2-2-5 Patients sous digoxine
2-2-5-1 lments du mtabolisme de la digoxine
2-2-5-2 Profil deffets indsirables de la digoxine
2-2-5-3 Interactions lies leffet arythmogne de la digoxine
2-2-5-4 Addition de risques de troubles de la conduction
2-2-5-5 Mdicaments altrant la fonction rnale:
surdose de digoxine
2-2-5-6 Autres mdicaments augmentant la digoxinmie
2-2-5-7 Mdicaments diminuant la digoxinmie
2-2-5-8 Colchicine : effets indsirables augments
2-2-7 Patients sous ivabradine
Patients insufsants cardiaques chroniques 2-2
2 Cardiologie
2-2 Patients insuffisants cardiaques chroniques
L
insuffisance cardiaque chro-

nique est frquente, surtout
chez les personnes ges. Ses
manifestations cliniques ont une
intensit variable: latence complte,
dyspne deffort, dyspne de repos,
dme priphrique, dme aigu du
poumon, choc cardiognique. Lvo-
lution se fait vers des hospitalisations
frquentes et le dcs survient par
aggravation progressive ou par mort
subite.
Inhibiteur de lenzyme de conver-
sion (IEC) en premire ligne. Lin-
suffisance cardiaque fait le plus sou-
vent suite une coronaropathie ou
une hypertension artrielle.
Quelle quen soit la cause, laltra-
tion de la fonction cardiaque provoque
une activation du systme rnine-
angiotensine-aldostrone et du sys-
tme sympathique, qui dclenchent
une vasoconstriction et une rtention
hydrosode.
Le traitement de premire ligne de
linsuffisance cardiaque chronique est
un inhibiteur de lenzyme de conver-
sion (IEC).
Un diurtique de lanse ou certains
thiazidiques sont utiles en cas de dys-
pne ou ddmes priphriques.
Leur effet sur la mortalit parat plutt
favorable.
Sauf contre-indication, lorsquune
stabilit clinique est obtenue, il est
justifi dessayer dintroduire progres-
sivement et petite dose certains bta-
bloquants.
En cas daggravation, spirono-
lactone sous condition. En cas din-
suffisance cardiaque volutive avec
persistance ou rcidive de la dyspne
ou des dmes, lajout de la spirono-
lactone lassociation IEC + diurtique
de lanse rduit la mortalit condi-
tion dune surveillance troite de la
kalimie. Lplrnone, est un diur-
tique hyperkalimiant proche de la
spironolactone. La digoxine rduit parfois
les symptmes, mme en labsence de
fibrillation auriculaire.
La place des antagonistes de langio-
tensine II, alias sartans, est limite aux
cas o les effets indsirables des IEC
conduisent leur arrt. Il ny a pas lieu
dassocier un sartan avec un IEC.
Livabradine a une balance bnfices-
risques dfavorable.
Le contexte clinique et les compli-
cations sont prendre en compte pour
les choix thrapeutiques, en particu-
lier: lhypotension artrielle, linsuf-
fisance rnale, lhyperkalimie, la
fibrillation auriculaire, les troubles du
rythme ventriculaire et les effets ind-
sirables des mdicaments.
en rapport avec le traitement de lhy-
pertension artrielle ou de lhypercho-
lestrolmie sont aussi prendre en
compte.
dus.
hyperlipidmie.
2-2-1
Des mdicaments
provoquent ou aggravent
linsuffisance cardiaque
Des mdicaments interagissent avec lin-
suffisance cardiaque plus quavec les mdi-
caments eux-mmes et sont susceptibles
de provoquer ou daggraver linsuffisance
cardiaque.
Ces mdicaments sont ceux qui dimi-
nuent la contractilit ou altrent le muscle
cardiaque quel que soit le mcanisme,
mais aussi ceux qui augmentent le travail
cardiaque: ceux qui causent une rtention
hydrosode, une tachycardie ou une hyper-
tension artrielle.
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
2-2 Patients insufsants cardiaques chroniques
PAGE 96

dnal ;
etc.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
ment:
les interfrons;
drondarone ;
sorafnib ;
linterleukine 2;
etc.
cardiaques.
connu.
Dautres mdicaments augmentent le tra-
vail du muscle cardiaque, tels que les mdi-
caments tachycardisants ou ceux qui expo-
sent laugmentation de la pression artrielle.
2-2-2
Patients sous inhibiteur de
lenzyme de conversion (IEC)
ou antagoniste de
langiotensine II (sartan)
Certains inhibiteurs de lenzyme de
conversion (IEC), notamment lnalapril,
rduisent la mortalit et le risque daggra-
vation de linsuffisance cardiaque. Ils consti-
tuent le premier choix de traitement de lin-
suffisance cardiaque.
Les antagonistes de langiotensine II, alias
sartans, sont rserver aux cas o les
effets indsirables des IEC sont trop gnants,
notamment la toux. Les sartans les mieux
valus dans linsuffisance cardiaque sont
le candsartan et le valsartan. Associer un
IEC avec un sartan dans linsuffisance car-
diaque expose un risque accru dinsuffi-
sances rnales et dhyperkalimies, sans
diminution de la mortalit.
+Lire la section 2-1-3 Patients sous inhi-
biteur de lenzyme de conversion (IEC), ou
sous antagoniste de langiotensine II, alias
sartan.
2-2-3
Patients sous diurtique
thiazidique ou diurtique
de lanse
Les diurtiques diminuent les symptmes
de rtention hydrosode lie linsuffisance
cardiaque: la dyspne et les dmes pri-
phriques. Dans une minorit de cas, larrt
du diurtique est possible aprs rgression
de la dyspne et des dmes, sans rap-
parition des symptmes de linsuffisance
cardiaque, mais le patient rcidive parfois.
En cas dinsuffisance cardiaque volutive,
un diurtique de lanse forte dose est
souvent justifi.
Le diurtique le plus tudi chez les
patients insuffisants cardiaques est le furo-
smide. Un autre diurtique de lanse, le
bumtanide, a une efficacit voisine. Un
thiazidique, lhydrochlorothiazide, ou la
chlortalidone, est parfois utile quand il ny
a ni dyspne invalidante, ni dme pri-
phrique important, ni insuffisance rnale.
Sauf contre-indication, un IEC est associ
avec le diurtique.
Sur leurs interactions mdicamenteuses :
+Lire la section 2-1-2 Patients sous diu-
rtique.
2-2-4
Patients sous spironolactone
ou plrnone
La spironolactone, dose modre,
rduit la gne fonctionnelle, la mortalit et
le risque daggravation chez les patients
en insuffisance cardiaque svre sous IEC
et diurtique, et sans insuffisance rnale
svre ni hyperkalimie. Mais ce rsultat
nest obtenu qu condition dune surveil-
lance troite de la kalmie, car la spirono-
lactone expose un risque frquent et
grave dhyperkalimie, dautant plus quelle
est associe avec un IEC.
Lplrnone est proche de la spirono-
lactone.
rtique.
2-2-5
Patients sous digoxine
La digoxine rduit la gne fonctionnelle
et le risque daggravation en cas dinsuffi-
sance cardiaque en rythme sinusal, sans
modifier la mortalit. Elle diminue aussi la
gne en cas dinsuffisance cardiaque avec
tachycardie par fibrillation auriculaire.
La digoxine est utilise aussi pour rduire
ou ralentir des tachycardies supraventri-
culaires, des fibrillations auriculaires ou
des flutters auriculaires.
2-2-5-1
de la digoxine
La digoxine est surtout limine
par le rein sous forme inchange. Une alt-
ration de la fonction rnale entrane une
accumulation avec risque dintoxication. La
dose doit tre calcule selon lge, le poids,
le sexe et la fonction rnale.
de la digoxine est de lordre de 1,5 jour
2 jours. Lquilibre des concentrations plas-
matiques se faisant dans un dlai de
5 demi-vies, il faut environ 7 jours pour
atteindre un nouvel quilibre aprs un chan-
gement de dose de digoxine, et davantage
en cas dinsuffisance rnale.
La digoxinmie habituellement vise chez
les adultes est situe entre 0,5 ng/ml et
0,8 ng/ml. Son augmentation a parfois des
consquences cliniques graves voire mor-
telles. La digoxine est un mdicament
marge thrapeutique troite.
La digoxine est un substrat de la glyco-
protine P.
PAGE 97
2-2-5-2
de la digoxine
La plupart des effets indsirables
de la digoxine sont des signes de surdose.
Ils sont recherchs au cours de la surveil-
lance du traitement sans attendre lappari-
tion des effets indsirables cardiaques qui
sont les plus graves:
troubles digestifs: anorexies, diarrhes,
douleurs abdominales, nauses, vomisse-
ments;
troubles neuropsychiques : asthnies,
cphales, fatigues, faiblesses, sensations
vertigineuses, confusions, dsorientations,
hallucinations, convulsions, voire troubles
psychotiques en cas de surdose;
visions troubles, altrations de la vision
des couleurs, les objets apparaissant jaunes
ou plus rarement verts, rouges, bruns, bleus
ou blancs;
hyperkalimies en cas de surdose sur-
tout;
gyncomasties, cancers du sein;
troubles cardiaques aggravs en cas
dhypokalimie et parfois mortels: aggra-
vations dune insuffisance cardiaque, trou-
bles du rythme cardiaque supraventriculaire
ou ventriculaire, troubles de la conduction;
bradycardies.
Des ruptions cutanes, des thrombo-
pnies ont t rapportes aussi.
Mesure prendre. La digoxine est
un mdicament marge thrapeu-
tique troite. Une augmentation de
la digoxinmie peut avoir des consquences
cliniques graves. La prvention des surdoses
repose sur la surveillance de la fonction
rnale et la diminution de la posologie de
digoxine en cas de situation risque :
patient g ou en mauvais tat gnral
(dshydratation, infection, etc.), insuffisance
rnale, hypothyrodie, associations mdi-
camenteuses risque dinteractions.
Il vaut mieux informer le patient et son
entourage des symptmes de surdose pour
quils puissent les reconnatre prcocement
et tre alerts. Une surveillance clinique
rapproche et un dosage de la digoxinmie
sont justifis lorsque des effets indsirables
ou une modification de la fonction rnale
apparaissent, ou bien lors dune association
2-2-5-3
Interactions lies leffet
arythmogne de la digoxine
Les effets arythmognes de la digoxine
augmentent dans plusieurs circonstances:
hypokalimie, bradycardie, hypercalcmie,
etc.
Mdicaments hypokalimiants : effets
arythmognes de la digoxine augmen-
ts. Les mdicaments hypokalimiants sont
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
Mdicaments bradycardisants : effets
ts. La bradycardie est, en elle-mme, un
facteur de risque de torsades de pointes.
principalement:
la digoxine ;
des antiarythmiques de diverses
classes; classe I: la cibenzoline, le diso-
pyramide, le flcanide, la lidocane, la
mexiltine, la propafnone, lhydroquini-
dine, la quinidine ; classe III: lamiodarone,
la drondarone, le doftilide, libutilide, le
sotalol ; et aussi ladnosine; le vernaka-
lant ;
lor ;
les btabloquants;
lazine ;
nyl ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
Mdicaments hypercalcmiants :
effets arythmognes de la digoxine aug-
ments. Lhypercalcmie augmente la toxi-
cit de la digoxine.
principalement:
cium :
le calcium ;
calcium ;
phatmie:
rsorption osseuse:
ts ;
et aussi:
capcitabine ;
surdose;
Mesure prendre. Il vaut mieux
ne pas utiliser les sels de calcium
par voie intraveineuse chez un
2-2 Patients insufsants cardiaques chroniques
PAGE 98

patient prenant de la digoxine. Si lasso-
ciation de sels de calciumpar voie orale et
de digoxine est ralise, il vaut mieux infor-
mer le patient et assurer une surveillance
clinique et de la calcmie, mme si le
rythme optimal de cette surveillance nest
pas tabli.
sades de pointes : effets arythmognes
de la digoxine augments. Les mdica-
ments qui allongent lintervalle QT de llec-
trocardiogramme et exposent aux torsades
de pointes sont nombreux.
Antithyrodiens: effets arythmognes
de la digoxine augments. Lhypothyrodie
augmente les risques de troubles du rythme
cardiaque de la digoxine.
Lhypothyrodie est parfois la cons-
quence dun manque ou dun excs diode.
Un excs diode peut tre li une prise
diode sous la forme dun sel iod, ou dun
mdicament contenant de liode, tel que
lamiodarone.
Dautres mdicaments exposent une
hypothyrodie:
linterleukine-2 ;
vir ;
des cytotoxiques: limatinib, le sorafnib,
le sunitinib, laxitinib, le vandtanib ;
une hormone de croissance recombi-
nante: la somatropine ;
des analogues de la somatostatine: loc-
trotide, le lanrotide, le pasirotide ;
la duloxtine ;
un hypo-uricmiant: le fbuxostat ;
les antithyrodiens utiliss dans le traite-
ment de lhyperthyrodie.
+Lire le chapitre 4-2 Patients hypothyro-
diens.
Suxamthonium, pancuronium: effets
ts. Le suxamthonium et le pancuronium
(des agents curarisants utiliss en adjuvant
danesthsie gnrale ou en soins intensifs)
augmentent le risque darythmie cardiaque
grave auquel expose la digoxine. Le mca-
nisme nest pas tabli.
Et aussi:
cardiaque.
2-2-5-4
Addition de risques de troubles
de la conduction
La digoxine expose un risque daddition
deffets quand elle est associe avec un
autre mdicament ralentissant la conduc-
tion.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
2-2-5-5
Mdicaments altrant la fonction
rnale: surdose de digoxine
La digoxine est limine principalement
sous forme inchange par voie rnale. Une
diminution de la fonction rnale entrane
une accumulation de digoxine avec un
risque de surdose grave.
Diurtiques, AINS, IEC, sartans, alis-
kirne : surdose de digoxine. Certains
divers mcanismes.
nelle.
laire.
Mesure prendre. Lemploi des
diurtiques, des AINS, des IEC, des
sartans ou de laliskirne expose
une altration de la fonction rnale, ce qui
justifie une surveillance de la fonction
rnale, de la kalimie et de la digoxin-
mie.
Mdicaments nphrotoxiques : dimi-
nution de llimination rnale de la
digoxine. Dautres mdicaments exposent
un risque dinsuffisance rnale orga-
niqueet une surdose de digoxine.
surtout:
clovir, le valaciclovir, le tnofovir, la rilpivirine,
ladfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pen-
tamidine, le foscarnet, le voriconazole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
2-2-5-6
Autres mdicaments augmentant
la digoxinmie
Des augmentations de la digoxinmie
ont t observes lors de lassociation avec
de nombreux mdicaments. Beaucoup de
ces mdicaments sont des inhibiteurs de
la glycoprotine P.
principalement:
la propafnone ;
PAGE 99
des antibiotiques macrolides: la clarithro-
mycine, lrythromycine, la daxomicine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
Amiodarone, drondarone, hydroqui-
nidine, quinidine, propafnone, vrapa-
mil, diltiazem, carvdilol : surdose de
digoxine. Une augmentation de digoxin-
mie est observe lors de lassociation avec
lamiodarone, la drondarone, lhydroqui-
nidine, la quinidine, la propafnone, le vra-
pamil, le diltiazem, le bpridil, et aussi pro-
bablement les autres inhibiteurs calciques,
le carvdilol.
Macrolides: surdose de digoxine. Une
ve en prsence de certains macrolides:
lazithromycine, la clarithromycine, lry-
thromycine, la josamycine, la roxithromycine
et la tlithromycine.
Cette interaction existe probablement
avec dautres antibiotiques, en particulier
les cyclines et le trimthoprime.
Chloroquine, hydroxychloroquine, qui-
nine : surdose de digoxine. Une aug-
mentation de la digoxinmie est observe
avec la chloroquine, lhydroxychloroquine,
la quinine.
Itraconazole, posaconazole: surdose
de digoxine. Une augmentation de la
digoxinmie est observe sous itraconazole
ou posaconazole, des antifongiques.
Spironolactone, canrnone : dosage
de la digoxine brouill. La spironolactone
et la canrnone perturbent parfois le dosage
de la digoxine, ce qui brouille linterprtation
des rsultats. De plus, la spironolactone
diminue llimination de la digoxine et
expose son accumulation.
rtique.
Antidpresseurs IRS : surdose de
digoxine. Les antidpresseurs inhibiteurs
dits slectifs de la recapture de la sroto-
nine, notamment la paroxtine qui est un
inhibiteur de la glycoprotine P, exposent
aux augmentations de la digoxinmie et
des signes de surdose. Cette interaction
est mal tablie mais la prudence est de
mise.
Et aussi. Divers mdicaments exposent
une surdose de digoxine : lomprazole,
le ritonavir, la prazosine, lalprazolam, le
diazpam, la ciclosporine, latorvastatine,
le lnalidomide, la sitagliptine, ltravirine,
le tolvaptan.
2-2-5-7
Mdicaments diminuant
la digoxinmie
De trs nombreux mdicaments dimi-
nuent la digoxinmie. Certains sont des
inducteurs de la glycoprotine P.
La consquence est une diminution des
effets de la digoxine et donc de son effica-
cit. Devant cette diminution deffet, on peut
tre amen augmenter la dose et des
symptmes de surdose risquent dappa-
ratre lors de larrt du mdicament associ
lorigine de linteraction.
Charbon, colestyramine, kaolin, sucral-
fate, topiques gastro-intestinaux: dimi-
nution de la digoxinmie. De nombreux
mdicaments daction locale sur la
muqueuse digestive diminuent labsorption
digestive de la digoxine.
Phnytone: diminution de la digoxi-
nmie. La phnytone diminue les concen-
trations plasmatiques de digoxine. Par ail-
leurs, la phnytone est aussi un
antiarythmique de classe I.
Et aussi. De nombreux mdicaments
diminuent la digoxinmie : un antidpres-
seur, le millepertuis ; des antibiotiques, la
rifampicine, la nomycine, la pnicillamine ;
un hypoglycmiant, lacarbose ; un bta-2
stimulant, le salbutamol ; des anti-inflam-
matoires, la sulfasalazine, la msalazine,
lolsalazine ; un laxatif stimulant, le bisaco-
dyl ; les laxatifs de lest ; divers cytotoxiques.
2-2-5-8
Colchicine : effets indsirables
augments
Lassociation de la digoxine avec la col-
chicine augmente le risque de myopathies
et de rhabdomyolyses lies la colchicine.
2-2-6
Certains btabloquants rduisent la mor-
talit et le risque daggravation de linsuffi-
sance cardiaque. En cas dinsuffisance car-
diaque stabilise par IEC et diurtique, le
carvdilol, le bisoprolol et le mtoprolol,
condition dune posologie trs spcifique,
diminuent la mortalit globale et le risque
daggravation de linsuffisance cardiaque.
Le nbivolol na pas dintrt prouv en
termes de diminution de la mortalit glo-
bale.
Mais ils peuvent aggraver les manifes-
tations dinsuffisance cardiaque en dbut
de traitement : mieux vaut introduire le
btabloquant trs faible dose, aprs
quelques semaines de stabilit clinique, et
laugmenter trs progressivement.
+Lire la section 2-1-5 Patients sous bta-
bloquant.
2-2-7
Patients sous ivabradine
Livabradine a une balance bnfices-
risques dfavorable. Pour les effets indsi-
rables et les interactions de livabradine.
+Lire la section 2-3-6 Patients sous iva-
bradine.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 100

PAGE 101
2-3-1 Des mdicaments interagissent avec langor
2-3-2 Patients sous driv nitr
2-3-2-1 lments du mtabolisme des drivs nitrs
2-3-2-2 Profil deffets indsirables des drivs nitrs
2-3-2-3 Addition deffets hypotenseurs
2-3-4 Patients sous inhibiteur calcique
2-3-5 Patients sous nicorandil
2-3-6 Patients sous ivabradine
2-3-6-1 lments du mtabolisme de livabradine
2-3-6-2 Profil deffets indsirables de livabradine
2-3-6-4 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4 : effets de
livabradine augments
2-3-6-5 Inducteurs enzymatiques : effets de livabradine
diminus
2-3-7 Patients sous ranolazine
2-3-7-1 lments du mtabolisme de la ranolazine
2-3-7-2 Profil deffets indsirables de la ranolazine
2-3-7-3 Mdicaments qui induisent des torsades de pointes
la ranolazine augments
2-3-7-5 Inhibiteurs de la glycoprotine P : effets de la ranolazine
augments
2-3-7-6 Inducteurs enzymatiques : effets de la ranolazine
diminus
2-3-7-7 Mdicaments mtaboliss par lisoenzyme CYP 3A4 :
effets augments par la ranolazine
2-3-7-8 Substrats de la glycoprotineP : concentrations
plasmatiques augmentes par la ranolazine
2-3-7-9 Mdicaments mtaboliss par lisoenzyme CYP2D6 :
concentrations plasmatiques augmentes par
la ranolazine
2-3-7-10 Mdicaments inhibiteurs de lisoenzyme CYP2D6 :
effets de la ranolazine augments
2-3-7-11 Mdicaments nphrotoxiques : effets de la ranolazine
augments
2-3-8 Patients sous trimtazidine
2-3-8-1 lments du mtabolisme de la trimtazidine
2-3-8-2 Profil deffets indsirables de la trimtazidine
2-3-8-3 Addition deffets extrapyramidaux
2-3-8-4 Addition de risques de syndrome des jambes sans
repos
2-3-9 Patients sous association dantiangoreux
Patients ayant un angor 2-3
2 Cardiologie
O
n appelle angor une douleur
lie un apport insuffisant en
oxygne au niveau du myo-
carde (ischmie myocardique).
On distingue plusieurs types dan-
gor : angor stable, angor instable, angor
de Prinzmetal. Langor instable est
lapparition rcente dun angor dem-
ble svre ou laggravation dun angor
stable. Langor de Prinzmetal est sou-
vent li un spasme coronaire. Cer-
taines ischmies myocardiques sont
indolores.
Le traitement dpend du type dan-
gor. Il comporte un versant sympto-
matique (soulagement de la crise, pr-
vention des rcidives douloureuses)
et un versant prventif (prvention
des accidents cardiaques et des dcs).
Le soulagement de la douleur angi-
neuse aigu repose sur le repos et les
drivs nitrs daction rapide.
Pour la prvention des crises dou-
loureuses, certains btabloquants tels
que latnolol, le mtoprolol ou le pro-
pranolol constituent le premier choix.
Leur efficacit symptomatique est un
peu suprieure celle des inhibiteurs
calciques et ils rduisent la mortalit
aprs infarctus du myocarde.
Les inhibiteurs calciques constituent
un deuxime choix. Le vrapamil et
lamlodipine semblent prfrables. Les
drivs nitrs daction prolonge ont
une efficacit symptomatique incer-
taine.
Le nicorandil na quune efficacit
symptomatique alors quil a des effets
indsirables graves. La balance bn-
fices-risques de livabradine et de la
ranolazine nest pas favorable. Lintrt
de la trimtazidine dans langor nest
pas dmontr. Sa balance bnfices-
risques est dfavorable.
Les angioplasties coronaires, avec
ou sans pose dendoprothse (alias
stent), et le pontage aortocoronaire
sont les autres options.
Les antithrombotiques sont utiliss
dans les angors instables.
Langor est en gnral une manifes-
tation dathrosclrose. Les mesures
long terme pour rduire les risques
cardiovasculaires incluent, selon les
cas, des mesures hyginodittiques,
des antiagrgants plaquettaires, des
statines, certains inhibiteurs de len-
zyme de conversion (IEC).
+Lire le chapi tre 2-6 Patients ayant une
hyperlipidmie.
dus.
PAGE 102

2-3-1
Des mdicaments
interagissent avec langor
Divers mdicaments interagissent avec
la pathologie coronarienne plus quavec
les mdicaments eux-mmes.
Les mdicaments qui exposent aux crises
dangor sont principalement: les mdica-
ments qui diminuent la pression artrielle,
les vasodilatateurs, les vasoconstricteurs,
et ceux qui entranent une tachycardie et
augmentent le travail cardiaque.
Les mdicaments qui exposent linsuf-
sance coronarienne chronique sont prin-
cipalement: les mdicaments qui augmen-
tent le risque de thromboses, ceux qui
augmentent la cholestrolmie, ceux qui
augmentent la pression artrielle.
Hypotension artrielle. Les mdica-
ments qui diminuent par eux-mmes la
pression artrielle, entranent une majora-
tion de leffet hypotenseur des mdicaments
antihypertenseurs, et exposent une hypo-
tension orthostatique.
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
tion: des inhibiteurs de la phosphodiest-
rase de type 5: le sildnal, le tadalal, le
vardnal ; une prostaglandine: lalprosta-
dil;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
postradique: lamifostine.
dus.
Vasodilatation. Les mdicaments vaso-
dilatateurs sont surtout:
dnal;
les drivs nitrs tels que la trinitrine ;
un antiangoreux: le nicorandil ;
un antihypertenseur: le minoxidil ;
les prostaglandines telles que liloprost,
lpoprostnol, le latanoprost, le bimato-
prost, le travoprost ;
des antagonistes des rcepteurs de len-
dothline: le bosentan, le sitaxentan, lam-
brisentan;
rame ;
ladnosine ;
la phentolamine ;
le moxisylyte;
etc.
Vasoconstriction. Les mdicaments
vasoconstricteurs sont surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
Tachycardie. Les mdicaments qui aug-
mentent la frquence cardiaque et aug-
mentent le travail du muscle cardiaque sont
principalement:
la cafine ;
giques (alias bta-2 stimulants) quils soient
de courte dure daction tels que le salbu-
tamol, la terbutaline et le fnotrol, ou dac-
tion prolonge, tels que le salmtrol, le
formotrol, lindacatrol, ainsi que le bam-
butrol et la ritodrine;
naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
farabine ;
un antiandrogne: labiratrone ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
Thromboses. Les mdicaments qui aug-
mentent le risque de thromboses sont prin-
cipalement:
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
un antihmorragique : leltrombopag ;
une hypovolmie);
lomalizumab ;
mique ;
etc.
Dyslipidmies. Les mdicaments qui
exposent aux dyslipidmies sont surtout:
les andrognes; certains antiestrognes
tels que le tamoxifne, le tormifne, le
PAGE 103
fulvestrant ; les contraceptifs estroproges-
tatifs; les traitements hormonaux substitutifs
de la mnopause ; les agonistes de la
gonadorline;
des rtinodes : lisotrtinone, lalitrti-
none ;
des anticancreux : le bexarotne, le
mitotane, la capcitabine, le temsirolimus ;
linterfron alfa (pgyl ou non) ;
sporine, le tacrolimus, le sirolimus, lv-
rolimus, les corticodes, le tocilizumab, le
dnosumab, un mdicament utilis dans
lostoporose;
tase inverse du HIV, les inhibiteurs de la
protase du HIV;
des neuroleptiques, notamment certains
neuroleptiques dits atypiques tels que lolan-
zapine ;
des hypoglycmiants: la pioglitazone, la
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
Hypertension artrielle. Les mdica-
ments qui augmentent la pression artrielle,
selon divers mcanismes, sont surtout:
teurs;
les potines;
rodiennes;
labiratrone ;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
Sy ajoutent:
le sevrage de btabloquant;
des antiviraux: le maraviroc, le darunavir ;
losltamivir ;
taxel, le doctaxel, le bvacizumab, le
pmtrexed, le bortzomib, limatinib ;
des hypoglycmiants : la rosiglitazone,
la pioglitazone.
2-3-2
Patients sous driv nitr
Les drivs nitrs daction rapide sont
utiliss au cours des pisodes de douleurs
aigus pour leur activit antalgique. Ils sont
parfois utiliss titre prventif avant une
activit ou une circonstance susceptible
de prcipiter une crise dangor. Les drivs
nitrs libration prolonge ou demi-vie
longue sont commercialiss pour la pr-
vention des crises.
Les drivs nitrs nont pas deffet
dmontr sur la mortalit ni sur le risque
dinfarctus.
Les modalits de prise sont dterminer
avec le patient selon lhoraire des crises et
de leur frquence. Lefcacit prventive
parat faible; au l du temps, elle diminue
et pour un mme effet symptomatique, les
patients sont conduits augmenter leur
consommation. De ce fait, un traitement
ne couvrant pas les 24heures est prf-
rer.
Les drivs nitrs vise anti-angoreuse
sont la trinitrine ; lisosorbide dinitrate; liso-
sorbide mononitrate, et la molsidomine, un
driv nitr longue demi-vie, mtabolise
entre autres en linsidomine.
2-3-2-1
des drivs nitrs
matique de la trinitrine et de lisosorbide
dinitrate est trs courte, de lordre de
quelques minutes. La trinitrine et ses mta-
bolites sont limins par voie rnale.
Des formes libration modie et la
molsidomine permettent une demi-vie
dlimination plus longue.
2-3-2-2
des drivs nitrs
Le prol deffets indsirables des
drivs nitrs est principalement constitu
de:
bouffes de chaleur lies la vasodila-
tation cutane,
sensations vertigineuses;
hypotensions artrielles, tachycardies
rexes et syncopes;
cphales.
En cas de surdose apparaissent : des
vomissements, une agitation, une vision
trouble, une hypotension artrielle, parfois
svre, des syncopes, et rarement une
cyanose, et une mthmoglobinmie, des
troubles respiratoires puis une bradycar-
die.
2-3-2-3
Addition deffets hypotenseurs
Sildnal, tadalal, vardnal : hypo-
tension artrielle brutale, syncopes, acci-
dents coronariens. Lassociation dun
driv nitr avec un inhibiteur de la phos-
phodiestrase 5 (sildnal, tadalal ou var-
dnal) expose un risque dhypotension
artrielle brutale qui aggrave les troubles
cardiaques ischmiques, et provoque des
syncopes et des accidents coronariens.
Mesure prendre. Mieux vaut infor-
mer les patients angoreux des
risques auxquels expose la prise
concomitante de drivs nitrs et de sild-
nal, tadalal ou vardnal. Mieux vaut que
les soignants impliqus dans ladministration
de drivs nitrs, y compris la molsidomine
et la linsidomine, interrogent au pralable
les patients sur une ventuelle prise rcente
de sildnal, tadalal ou vardnal.
Mdicaments hypotenseurs : hypo-
tension artrielle. Les mdicaments qui
diminuent la pression artrielle exposent
une majoration de cet effet en cas dasso-
ciation avec les drivs nitrs. Certains
sont utiliss pour traiter lhypertension art-
rielle. Pour dautres, lhypotension est un
effet indsirable.
dus.
2-3-3
Les btabloquants sont des mdicaments
de premier choix dans langor stable lorsquil
ny a ni insufsance cardiaque en pousse
ni trouble ventilatoire obstructif. Latnolol,
le mtoprolol et le propranolol sont les
mieux tudis. Ils diminuent les symptmes,
et une rduction de la mortalit a t
dmontre chez certains patients ayant eu
un infarctus du myocarde.
Pour les interactions des btabloquants:
bloquant.
2-3-4
calcique
Certains inhibiteurs calciques sont une
alternative pour le traitement de langor
stable, particulirement aux btabloquants.
Les inhibiteurs calciques sont le traitement
de choix de langor de Prinzmetal. Lamlo-
dipine et le vrapamil sont les mieux tudis.
Lamlodipine modie peu la frquence car-
diaque. Le vrapamil et le diltiazem expo-
sent un risque daggravation dune insuf-
sance cardiaque. En cas dinsufsance
PAGE 104

ventriculaire gauche, aprs infarctus du
myocarde, le diltiazem augmente la mor-
talit.
Des essais cliniques ayant compar cer-
tains inhibiteurs calciques versus btablo-
quant nont pas mis en vidence de diff-
rence importante en ce qui concerne les
symptmes angoreux ou les vnements
cardiovasculaires. Le diltiazem et le vra-
pamil diminuent la frquence cardiaque et
sont mieux adapts que la nifdipine, qui
acclre la frquence cardiaque et risque
daggraver langor. La nifdipine ne doit
pas tre utilise en dehors dune association
avec un btabloquant dans langor instable.
La nifdipine libration immdiate a t
associe avec une augmentation de la
mortalit et il vaut mieux ne pas lutiliser.
biteur calcique.
+Lire la section 2-3-9 Patients sous asso-
ciations dantiangoreux.
2-3-5
Patients sous nicorandil
Le nicorandil est un vasodilatateur. Il a
une composante nitre susceptible dex-
pliquer en partie son effet; il entrane une
ouverture des canaux potassiques.
Dans un essai de grande ampleur, le
nicorandil na pas modi le risque din-
farctus du myocarde ou de dcs par coro-
naropathie. Il ne fait pas partie des antian-
goreux de meilleur choix.
Le nicorandil expose aux effets indsi-
rables des drivs nitrs. Sy ajoutent des
ulcrations chroniques douloureuses diges-
tives, en particulier buccales, intestinales,
anales, vaginales voire cornennes parfois
graves, des myalgies, des ruptions cuta-
nes, des angidmes et des atteintes
hpatiques.
Les risques dinteractions du nicorandil
sont ceux des drivs nitrs.
2-3-6
Patients sous ivabradine
Livabradine est chimiquement drive
du vrapamil, mais de mcanisme daction
suppos diffrent.
Sa balance bnces-risques est moins
favorable que celle de latnolol et il nest
pas dmontr que livabradine ait un intrt
au moins quivalent celui de lamlodipine
ou du vrapamil. Il ny a pas de raison de
choisir livabradine alors quon dispose
dautres traitements, valus avec des
rsultats favorables.
2-3-6-1
de livabradine
Livabradine est mtabolise par
2-3-6-2
de livabradine
livabradine est principalement constitu
de:
troubles visuels: clairs lumineux (phos-
phnes), visions troubles ; effets sur la
fonction rtinienne dont les consquences
ne sont pas connues ;
bradycardies parfois svres, troubles
de la conduction, blocs auriculoventricu-
laires ;
des extrasystoles ventriculaires et supra-
ventriculaires et brillations auriculaires;
autres troubles du rythme cardiaque ;
troubles digestifs: nauses, constipations,
diarrhes;
cphales, sensations vertigineuses;
dyspnes;
crampes;
hyperuricmies, osinophilies, augmen-
tations de la cratininmie.
2-3-6-3
sades de pointes. Les facteurs qui aug-
mentent le risque de torsades de pointes
sont : un intervalle QT de llectrocardio-
gramme long congnital ou acquis ; une
association de mdicaments dont chacun
expose des torsades de pointes. Certains
facteurs associs exposent aux torsades
de pointes: une hypokalimie (ou un mdi-
cament associ hypokalimiant); une bra-
dycardie (ou un mdicament associ bra-
dycardisant); un inhibiteur du mtabolisme
du mdicament exposant au risque de sur-
dose, avec torsades de pointes.
Livabradine expose un risque de trou-
bles du rythme. Lassociation avec des
mdicaments qui allongent lintervalle QT
augmente ce risque.
mdicamenteuses.
Mesure prendre. La gravit des
torsades de pointes justie des
mesures prventives. Mieux vaut
rechercher les autres facteurs de risques
de torsades de pointes, et viter livabra-
dine.
Addition de risques de bradycardie.
Outre le risque de bradycardie li liva-
bradine, la bradycardie en elle-mme est
un facteur de risque de torsades de pointes.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
des antiangoreux: la ranolazine ;
des opiodes: la mthadone, le fentanyl ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
Addition deffets dpresseurs de la
conduction intracardiaque. Livabradine
ralentit la conduction, ce qui est dfavorable
en cas de troubles de la conduction tels
quun bloc auriculoventriculaire. Cela expose
un risque daddition deffets, en cas das-
ralentit la conduction.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
PAGE 105
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
Livabradine expose aux hyperuricmies.
hyperuricmiant augmente ce risque.
cmiants sont:
cellules tumorales;
laliskirne, lacide nicotinique ; les diur-
tiques de lanse tels que le furosmide, le
bumtanide, le pirtanide ; les diurtiques
thiazidiques tels que lhydrochlorothiazide ;
le triamtrne;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
les facteurs de croissance granulocytaire;
etc.
Addition de risques de crampes. Liva-
bradine expose des crampes. Lassocia-
tion avec un autre mdicament ayant cet
effet majore le risque.
tique sont :
des laxatifs ;
les corticodes.
lyses.
bref.
crampes par divers autres mcanismes sont:
de lhyperthyrodie;
la ritodrine ;
de conversion (IEC) et les sartans ;
gide ;
des anticancreux: le raltitrexed, le nilotinib,
le lnalidomide, le bortzomib, loxaliplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
teuses en bref.
nenne. Le nicorandil expose des ulc-
rations cornennes. Lassocier avec un
le risque.
rouracil ;
le nicorandil ;
etc.
2-3-6-4
effets de livabradine augments
Livabradine est mtabolise par lisoen-
mdicaments qui inhibent cette iso enzyme
diminuent le mtabolisme de livabradine,
et exposent son accumulation et laug-
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Mesure prendre. Mieux vaut vi-
ter dassocier un mdicament inhi-
biteur de lisoenzyme CYP3A4 du
cytochrome P450 avec livabradine, du fait
du risque deffets indsirables doses-dpen-
dants graves, notamment cardiaques.
PAGE 106

2-3-6-5
effets de livabradine diminus
Livabradine est sensible aux inducteurs
enzymatiques. Ils augmentent son mta-
bolisme et diminuent ses effets. Larrt dun
inducteur enzymatique expose une sur-
dose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
2-3-7
Patients sous ranolazine
La ranolazine est un antiangoreux, selon
un mcanisme mal connu, et dont la
balance bnces-risques nest pas favo-
rable.
2-3-7-1
de la ranolazine
La ranolazine est mtabolise
par les isoenzymes CYP3A4 et CYP 2D6
du cytochrome P450, et limine dans les
urines.
Cest un substrat et un inhibiteur de la
glycoprotine P.
Cest aussi un inhibiteur des isoenzymes
CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450.
2-3-7-2
de la ranolazine
la ranolazine est principalement constitu
de:
troubles digestifs: nauses, constipations,
bouches sches, douleurs abdominales;
sensations vertigineuses, cphales,
acouphnes, visions troubles, paresthsies,
hallucinations;
palpitations, bradycardies, hypotensions
artrielles, allongements de linter-
valle QT de llectrocardiogramme dose-
dpendants;
dmes priphriques;
dyspnes;
hmaturies.
2-3-7-3
de torsades de pointes sont : un inter -
valle QT de llectrocardiogramme long
congnital ou acquis; une association de
mdicaments dont chacun expose des
torsades de pointes. Ainsi que: une hypo-
kalimie (ou un mdicament associ hypo-
kalimiant); une bradycardie (ou un mdi-
cament associ bradycardisant) ; un
inhibiteur du mtabolisme du mdicament
exposant au risque de surdose, avec tor-
sades de pointes.
La ranolazine allonge lintervalle QT de
qui allonge lintervalle QT de llectrocar-
diogramme augmente ce risque.
palement:
pyramide, le flcanide, lhydroquinidine,
la quinidine ; classe III: lamiodarone, la
drondarone, le doftilide, libutilide, le
sotalol ; le bpridil ; et aussi: ladnosine ;
le vernakalant ;
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
ter dassocier la ranolazine avec un
autre mdicament qui expose un
cardiogramme et un risque de torsades de
pointes.
PAGE 107
2-3-7-4
La ranolazine est mtabolise par liso-
le mtabolisme de la ranolazine, et expo-
sent au risque daccumulation et daug-
le vrapamil ;
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
ter dassocier la ranolazine avec un
mdicament qui inhibe lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450, car laccu-
mulation de ranolazine expose des effets
indsirables graves notamment cardiaques
dont des troubles du rythme grave.
2-3-7-5
La ranolazine est un substrat de la gly-
coprotine P. Une augmentation de sa
la glycoprotine P.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
2-3-7-6
de la ranolazine diminus
le mtabolisme de la ranolazine et dimi-
nuent ses effets. Larrt de linducteur enzy-
matique expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
2-3-7-7
lisoenzyme CYP3A4 : effets
augments par la ranolazine
La ranolazine est un inhibiteur de liso-
Elle expose une accumulation des trs
nombreux mdicaments mtaboliss par
lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450
et une augmentation de leurs effets dose-
dpendants.
le nilotinib, le gfitinib, le lapatinib, le
sorafnib, le sunitinib, laxitinib, le crizoti-
nib, le dasatinib, le pazopanib, lirinotcan,
la vindsine, la vinorelbine, la vincristine,
la vinblastine, la vinflunine, ltoposide,
lixabpilone, le temsirolimus, la trabec-
tdine ;
cane ;
des antiangoreux : livabradine ;
tatine ;
rnine: laliskirne ;
lapixaban ;
bolite actif;
gnes: labiratrone ;
la linagliptine ;
propoxyphne, etc.;
PAGE 108

le zonisamide ;
lisuride ;
mirtazapine ;
le modanil ;
colchicine ;
lindacatrol ;
vitgravir ;
prvir ;
mycine :
etc.;
lalbendazole ;
etc.
bref.
2-3-7-8
Substrats de la glycoprotine P:
concentrations plasmatiques
augmentes par la ranolazine
La ranolazine est un inhibiteur de la gly-
coprotine P et expose une augmentation
caments substrats de la glycoprotine P.
Les mdicaments substrats de la glyco-
protine P sont surtout:
des anticancreux: la daunorubicine, la
doxorubicine, ltoposide, le paclitaxel, la
vinblastine, la vincristine, lerlotinib, le nilo-
tinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabec-
tdine, lribuline, le vmurafnib, le crizo-
tinib ;
un antibiotique: la daxomicine ;
colchicine ;
saxagliptine, la linagliptine ;
des mdicaments cardiovasculaires : la
digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le
ticagrlor, laliskirne, lapixaban ;
navir, le maraviroc ;
vir ;
un alphabloquant: la silodosine ;
des antihistaminiques H1 : la fexofna-
dine, la bilastine ;
un antifongique: le posaconazole ;
un bta-2 stimulant: lindacatrol ;
un opiode: le lopramide ;
un neuroleptique: la palipridone ;
nine 5-HT4 utilis dans la constipation: le
prucalopride.
Beaucoup de mdicaments substrats de
sont aussi des substrats de la glycopro-
tineP.
bref.
2-3-7-9
lisoenzyme CYP2D6:
concentrations plasmatiques
augmentes par la ranolazine
La ranolazine est un inhibiteur de liso-
enzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.
Elle expose laccumulation de mdica-
ments mtaboliss par lisoenzyme CYP
2D6 du cytochrome P450 et une aug-
mentation de leurs effets dose-dpendants.
Elle expose une diminution de l'efcacit
des mdicaments qui sont transforms en
mtabolite actif par l'isoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450.
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
dine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
PAGE 109
2-3-7-10
Mdicaments inhibiteurs
de lisoenzyme CYP2D6:
La ranolazine est partiellement mtabo-
lise par lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450. Les inhibiteurs de cette iso-
enzyme diminuent le mtabolisme de la
ranolazine, et exposent laccumulation
et laugmentation de ses effets dose-
dpendants.
nakalant, le ticagrlor ;
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
2-3-7-11
La ranolazine est limine par voie rnale.
entrane son accumulation et donc une
augmentation de la frquence de ses effets
dose-dpendants.
une diminution de llimination rnale de
la ranolazine.
insuffisance rnale fonctionnelle. Les diu-
rtiques, les anti-inflammatoires non st-
rodiens (AINS), les inhibiteurs de len-
zyme de conversion (IEC), les sartans
et laliskirne exposent une insuf-
fisance rnale fonctionnelle par divers
mcanismes.
nelle.
laire.
surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
2-3-8
Patients sous trimtazidine
La trimtazidine est une substance aux
proprits pharmacologiques incertaines
qui ont t prsentes de faon variable
au cours du temps.
Lintrt de la trimtazidine dans langor
nest pas dmontr. Sa balance bnces-
2-3-8-1
de la trimtazidine
La trimtazidine est limine prin-
cipalement par voie urinaire, surtout sous
forme inchange.
2-3-8-2
de la trimtazidine
la trimtazidine est principalement constitu
de:
troubles digestifs ;
troubles extrapyramidaux, syndromes
parkinsoniens;
syndromes des jambes sans repos;
hallucinations;
thrombopnies et purpuras thrombop-
niques, anmies hmolytiques;
troubles cutans : prurits, ruptions, urti-
caires, angidmes, pustuloses exanth-
matiques aigus gnralises;
malaises, vertiges, acouphnes, bouffes
vasomotrices, cphales, hypotensions
artrielles, palpitations, saignements;
hpatites cytolytiques.
2-3-8-3
Addition deffets extrapyramidaux
La trimtazidine cause ou aggrave des
syndromes extrapyramidaux. Lassociation
augmente le risque.
principalement:
pimazine ;
des antimtiques : les strons;
la srotonine (IRS);
etc.
PAGE 110

2-3-8-4
Addition de risques de syndrome
des jambes sans repos
La trimtazidine cause ou aggrave des
syndromes des jambes sans repos. Las-
Certains mdicaments causent ou aggra-
vent des syndromes des jambes sans
repos, notamment:
mirtazapine, les inhibiteurs dits slectifs
de la recapture de la srotonine, la venla-
faxine ;
des neuroleptiques;
giques, parfois aprs au contraire une
priode damlioration modre;
un myorelaxant: le baclofne ;
etc.
2-3-9
Patients sous association
dantiangoreux
Pour lassociation dun inhibiteur calcique
avec un driv nitr, le vrapamil ou le dil-
tiazem sont prfrables aux dihydropyri-
dines qui, comme les drivs nitrs, causent
une tachycardie rexe, une hypotension
et des cphales.
Lassociation dun inhibiteur calcique avec
un btabloquant amliore la tolrance
leffort mais lassociation de vrapamil ou
de diltiazem avec un btabloquant est
viter car elle expose une addition de
risques de troubles de la conduction, de
bradycardies et dinsufsances cardiaques.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 111
2-4-1 Fibrillation auriculaire
2-4-1-1 Des mdicaments entranent des fibrillations
auriculaires
2-4-1-2 Patients sous antithrombotique
2-4-1-3 Patients sous btabloquant
2-4-1-4 Patients sous vrapamil ou diltiazem
2-4-1-5 Patients sous digoxine
2-4-1-6 Patients sous amiodarone ou drondarone
2-4-1-7 Patients sous autre antiarythmique
2-4-2 Autres arythmies
2-4-3 Les mdicaments antiarythmiques
2-4-4 Interactions lies leffet arythmogne
des antiarythmiques
2-4-5 Interactions lies aux troubles
de la conduction induits par
les antiarythmiques
2-4-6 Interactions lies au risque dinsuffisance
cardiaque induite par les antiarythmiques
2-4-7 Patients sous amiodarone ou drondarone
2-4-7-1 lments du mtabolisme de lamiodarone et
de la drondarone
2-4-7-2 Profil deffets indsirables de lamiodarone et
de la drondarone
2-4-7-3 Augmentation de la concentration plasmatique dautres
mdicaments
2-4-7-4 Diminution des effets dautres mdicaments
2-4-7-5 Augmentation des effets de lamiodarone et
de la drondarone par les inhibiteurs
de lisoenzyme CYP 3A4
2-4-7-6 Diminution des effets de lamiodarone et
de la drondarone
2-4-8 Patients sous vernakalant
2-4-9 Patients sous quinidine ou hydroquinidine
2-4-9-1 lments du mtabolisme de la quinidine et
de lhydroquinidine
2-4-9-2 Profil deffets indsirables de la quinidine et
de lhydroquinidine
2-4-9-3 Augmentation de la concentration plasmatique
de la quinidine et de lhydroquinidine
2-4-9-4 Diminution de la concentration plasmatique
de la quinidine et de lhydroquinidine
2-4-9-5 La quinidine et lhydroquinidine augmentent
les effets dautres mdicaments
2-4-9-6 La quinidine et lhydroquinidine diminuent
les effets dautres mdicaments
2-4-9-8 Addition deffets photosensibilisants
2-4-10 Patients sous disopyramide
2-4-10-1 lments du mtabolisme du disopyramide
2-4-10-2 Profil deffets indsirables du disopyramide
du disopyramide augments
du disopyramide diminus
2-4-10-5 Addition deffets atropiniques
2-4-10-6 Addition deffets hypoglycmiants
2-4-10-9 Des mdicaments diminuent llimination rnale
du disopyramide
2-4-10-10 Et aussi
2-4-11 Patients sous cibenzoline
2-4-11-1 lments du mtabolisme de la cibenzoline
2-4-11-2 Profil deffets indsirables de la cibenzoline
de la cibenzoline
de la cibenzoline
2-4-12 Patients sous flcanide
2-4-12-1 lments du mtabolisme du flcanide
2-4-12-2 Profil deffets indsirables du flcanide
du flcanide
2-4-13 Patients sous propafnone
2-4-13-1 lments du mtabolisme de la propafnone
2-4-13-2 Profil deffets indsirables de la propafnone
de propafnone
2-4-13-4 Diminution des effets de la propafnone
2-4-13-5 Des mdicaments dont les effets sont augments par
la propafnone
2-4-14 Patients sous lidocane injectable
2-4-15 Patients sous mexiltine
2-4-15-1 lments du mtabolisme de la mexiltine
2-4-15-2 Profil deffets indsirables de la mexiltine
2-4-15-3 Augmentation des concentrations plasmatiques
de mexiltine
2-4-15-4 Diminution de la concentration plasmatique de
la mexiltine
2-4-15-5 Augmentation des effets de la thophylline et
de la cafine
Patients en arythmie cardiaque 2-4
2 Cardiologie
PAGE 112

2-4-1
Fibrillation auriculaire
La fibrillation auriculaire est un trouble
du rythme frquent, caractris par une
activit lectrique anarchique et rapide
situe au niveau de loreillette, et qui se
substitue au rythme cardiaque rgulier phy-
siologique dit sinusal.
La fibrillation auriculaire est parfois tran-
sitoire survenant lors dune infection pul-
monaire, dune intoxication alcoolique aigu,
dune affection cardiaque aigu, de lhy-
perthyrodie. Une fibrillation auriculaire per-
manente est un trouble du rythme cardiaque
frquent chez les personnes ges. Elle
est le plus souvent associe dautres
cardiopathies dorigine ischmique ou
hypertensive et linsuffisance cardiaque.
La fibrillation auriculaire est souvent
asymptomatique. Elle provoque parfois des
palpitations ou une dyspne deffort. long
terme, elle augmente la morbimortalit. La
tachycardie expose linsuffisance car-
diaque. Les modifications hmodynamiques
provoques par la fibrillation auriculaire
exposent la formation de thrombi et leur
embolisation sous forme daccidents vas-
culaires crbraux et dembolies artrielles.
La prsence dune fibrillation auriculaire
est un indicateur dun risque accru de
dcs.
Lorsque la fibrillation auriculaire est
rcente, la probabilit de restauration dun
rythme sinusal spontane est leve, mais
les rcidives sont frquentes.
Le traitement de la fibrillation auriculaire
vise diminuer les symptmes et viter
les complications.
La prvention des embolies repose sur
un traitement anticoagulant ou antiagrgant
plaquettaire.
Pour ralentir la frquence cardiaque, un
btabloquant ou un inhibiteur calcique bra-
dycardisant, comme le vrapamil ou le dil-
tiazem, sont habituellement le premier choix.
La digoxine est utilise notamment en cas
dinsuffisance cardiaque, ou associe pour
son effet bradycardisant avec un btablo-
quant ou un inhibiteur calcique, car il nest
pas rare quune association de mdica-
ments soit ncessaire pour obtenir une fr-
quence cardiaque adquate. Lamiodarone
est utilise rarement quand les symptmes
ne sont pas contrls par un btabloquant
ou un inhibiteur calcique associ avec la
digoxine. Une ablation par cathter radio-
frquence du tissu conducteur auriculo-
ventriculaire, associe avec un stimulateur
cardiaque, est propose en cas dinefficacit
des mdicaments.
Un traitement visant rduire la fibrillation
auriculaire et rtablir un rythme sinusal est
parfois propos en cas de fibrillation auri-
culaire rcente, mal tolre et chez les
patients jeunes: le choc lectrique externe
ou les mdicaments antiarythmiques.
Lamiodarone par voie orale est alors le
premier choix. Les alternatives sont la qui-
nidine, le flcanide, la propafnone, les-
molol. Libutilide est insuffisamment valu.
Le vernakalant a une balance bnfices-
risques dfavorable.
Les rcidives de fibrillations auriculaires
sont trs frquentes. Certains mdicaments
diminuent ce risque : lamiodarone, la qui-
nidine, le disopyramide, le flcanide, le
sotalol, mais leur utilisation est restreindre
en raison de leurs effets indsirables,
notamment de leurs effets arythmognes.
2-4-1-1
Des mdicaments entranent
des fibrillations auriculaires
cipalement:
amfbutamone);
dnosumab;
la mexiltine ;
mirtazapine ;
(AINS);
les corticodes;
drine ;
la lvodopa ;
nib ;
gnes: labiratrone ;
rodiennes:
la varnicline ;
etc.
2-4-1-2
Patients sous antithrombotique
Un antivitamine K, en particulier le mieux
prouv, la warfarine, est utilis dans la
brillation auriculaire quand le risque throm-
botique est lev. Chez les patients gs,
la warfarine a une meilleure balance bn-
ces-risques que laspirine condition dac-
cepter les contraintes spciques. Le dabi-
gatran est une alternative la warfarine
lorsquil nest pas possible de maintenir
durablement lINR dans la fourchette sou-
haite.
2-4-16 Patients sous ibutilide
2-4-16-1 lments du mtabolisme
de libutilide
2-4-16-2 Profil deffets indsirables
de libutilide
cardiaques
2-4-17 Patients sous vrapamil ou
diltiazem
2-4-19 Patients sous sotalol
du sotalol
du sotalol
2-4-19-3 Les interactions
mdicamenteuses du sotalol
cardiaques
2-4-19-5 Des mdicaments diminuent
llimination rnale du sotalol
2-4-20 Patients sous phnytone
2-4-21 Patients sous adnosine
2-4-22 Patients sous atropine
2-4-23 Patients sous isoprnaline
2-4-24 Associations
dantiarythmiques
L
es arythmies cardiaques sont
des dsordres du rythme car-
diaque. Les types en sont nom-
breux et les consquences en sont trs
diverses, allant de troubles objectivs
par l'lectrocardiogramme mais
asymptomatiques et bnins, des
troubles affectant la capacit du cur
maintenir la circulation sanguine :
insuffisances cardiaques, syncopes, col-
lapsus, morts subites. Certaines aryth-
mies augmentent la frquence des
accidents thromboemboliques.
Les palpitations sont une perception
des battements cardiaques et sont res-
senties normalement dans des situa-
tions telles que lmotion, leffort, le
stress, mais elles sont parfois associes
des arythmies.
PAGE 113
Laspirine est utilise dans la brillation
auriculaire en particulier quand le risque
thrombotique est faible, ou en cas de risque
hmorragique lev.
La balance bnces-risques de lasso-
ciation aspirine vise antiagrgante +
antivitamine K parat en gnral dfavorable
en raison du risque hmorragique. Elle
nest justie que dans certaines situations
prcises o elle a t bien value: chez
certains patients ayant une prothse val-
vulaire mcanique en cas de facteurs de
risque embolique.
2-4-1-3
Les btabloquants font partie des traite-
ments de premier choix pour diminuer la
frquence cardiaque des patients en bril-
lation auriculaire.
bloquant.
2-4-1-4
Patients sous vrapamil ou diltiazem
Le vrapamil et le diltiazem sont des
inhibiteurs calciques bradycardisants. Ils
font partie des traitements de premier choix
pour diminuer la frquence cardiaque des
patients en brillation auriculaire.
biteur calcique.
2-4-1-5
Patients sous digoxine
La digoxine vise ralentir la frquence
cardiaque. La digoxine nest plus considre
comme premier choix dans la brillation
auriculaire, sauf insufsance cardiaque
associe.
digoxine.
2-4-1-6
Patients sous amiodarone ou
drondarone
Lamiodarone est souvent utilise en
France par voie orale pour rduire la bril-
lation auriculaire et rtablir un rythme sinu-
sal.
Lamiodarone est rarement utilise
pour ralentir la frquence cardiaque quand
les symptmes ne sont pas contrls
par un btabloquant ou un inhibiteur cal-
cique bradycardisant, tel que le vrapamil
ou le diltiazem, seul ou associ avec la
digoxine.
La drondarone est chimiquement proche
de lamiodarone, mais ne contient pas
diode.
Chez les patients atteints de brillation
auriculaire, la balance bnces-risques
de la drondarone est dfavorable. Elle est
moins efcace que lamiodarone et expose
des effets indsirables graves.
+Lire la section 2-4-7 Patients sous amio-
darone ou drondarone.
2-4-1-7
Patients sous autre antiarythmique
Pour rduire la brillation auriculaire, les
antiarythmiques autres que lamiodarone
sont la quinidine, le canide, la propaf-
none, lesmolol. Libutilide est trop peu va-
lu.
En prvention de rcidive aprs cardio-
version, la quinidine, le disopyramide, le
canide, le sotalol sont dutilisation res-
treinte en raison de leurs effets indsirables,
notamment de leurs effets arythmognes.
antiarythmiques.
2-4-2
Autres arythmies
Les arythmies cardiaques sont classes
en bradyarythmies et tachyarythmies, selon
la frquence cardiaque (respectivement
infrieure la normale ou suprieure la
normale). Elles sont aussi classes en
supraventriculaires (atriales ou jonction-
nelles) et ventriculaires, selon lorigine pr-
sume du trouble.
Les foyers ectopiques, les extrasystoles
et les contractions prmatures sont dori-
gines auriculaires ou ventriculaires; le plus
souvent, ils sont sans consquence clinique
importante, bien que les patients en res-
sentent des symptmes bnins tels que
des palpitations.
Les bradyarythmies sont souvent lies
un trouble du nud sinusal. Les blocs
auriculoventriculaires, troubles de la conduc-
tion auriculoventriculaire, sont un facteur
de bradycardie. Chez certains patients, des
priodes de tachycardie et de bradycardie
se succdent.
Flutter auriculaire. Le flutter auriculaire
est proche de la fibrillation auriculaire avec
un rythme rapide, mais le rythme auricu-
laire est davantage organis et rgulier,
avec une augmentation du rythme ventri-
culaire en rapport. Les consquences cli-
niques sont peu diffrentes de celles de
la fibrillation auriculaire, et le traitement
est voisin.
Les autres troubles du rythme auriculaire
sont des tachycardies auriculaires et des
contractions prmatures de loreillette.
Tachycardies supraventriculaires
paroxystiques. Les tachycardies supra-
ventriculaires paroxystiques sont dues
des rentres de linux lectrique.
Physiologiquement, linux lectrique
dclenchant une contraction myocardique
(cest--dire une systole) nat dans le nud
sinusal, situ dans la paroi dune oreillette,
et chemine de faon univoque jusquau
myocarde ventriculaire.
En cas de rentre, une partie de linux
chemine aussi en suivant un trajet acces-
soire qui remonte jusqu la jonction auri-
culoventriculaire, dclenchant le dpart
dun inux supplmentaire vers les ventri-
cules.
Les tachycardies supraventriculaires
paroxystiques sont souvent rsolutives
spontanment ou aprs une manuvre
vagale. En cas de symptmes gnants
associs un rythme cardiaque rapide
persistant, les options sont ladnosine
intraveineuse, ou le diltiazem ou le vra-
pamil, ou un btabloquant. En cas de non-
rponse, ou de complexe QRS de llec-
trocardiogramme large avec un diagnostic
incertain, la propafnone, le canide, le
procanamide, le sotalol, lamiodarone ou
libutilide sont parfois utiliss. Souvent,
lablation du faisceau accessoire est le trai-
tement de choix.
Le syndrome de Wolff-Parkinson-White
est une anomalie congnitale caractrise
par un faisceau accessoire de conduction
auriculoventriculaire, qui induit des prex-
citations ventriculaires. Souvent asympto-
matique, ce syndrome cause parfois des
brillations auriculaires ou des tachycardies
supraventriculaires paroxystiques avec un
risque de brillation ventriculaire. Lablation
du faisceau accessoire est le traitement
de choix, et les antiarythmiques sont
manier avec prudence.
Tachycardies ventriculaires. Les tachy-
cardies ventriculaires sont gnralement
des arythmies par rentre et sont souvent
associes des cardiopathies sous-
jacentes : infarctus du myocarde ou car-
diomyopathies. Elles sont aussi causes
par des mdicaments qui allongent linter-
valle QT de llectrocardiogramme ou par
des intoxications la digoxine, des inter-
valles QT de llectrocardiogramme longs
congnitaux ou des syndromes de Brugada.
Les tachycardies ventriculaires sont sou-
vent paroxystiques et spontanment rso-
lutives. Elles sont alors parfois asympto-
matiques, ou sources de palpitations. Elles
ont parfois des consquences cliniques
graves telles que des troubles hmodyna-
miques lorigine dtats de choc ou une
progression vers la brillation ventriculaire
et larrt cardiaque. Cest une des causes
les plus frquentes de mort subite appa-
remment inexplique.
Le traitement dpend des symptmes
cliniques, allant de la dbrillation par choc
lectrique aux antiarythmiques par voie
intraveineuse.
En prvention des rcidives, un dbril-
lateur implantable rduit la mortalit plus
efcacement que les antiarythmiques.
PAGE 114

2-4-3
Les mdicaments
antiarythmiques
Les mdicaments antiarythmiques sont
une classe de mdicaments htrognes,
globalement mal valus en termes de
morbimortalit dans leur utilisation dans
les troubles du rythme cardiaque, alors
que leurs effets indsirables font redouter
une balance bnces-risques dfavorable
dans de nombreuses situations.
Attention la balance bnces-
risques. Traditionnellement, la plupart des
mdicaments antiarythmiques sont rangs
en 4 catgories selon un systme bas
sur des effets lectrophysiologiques in vitro,
dit classication de Vaughan Williams:
classe I: des mdicaments qui freinent
la dpolarisation de la membrane cellulaire
(stabilisateur de membrane) en bloquant
le ux entrant de sodium dans les cellules
cardiaques. Ils ont des proprits anesth-
siques locales: cibenzoline, disopyramide,
canide, hydroquinidine, lidocane, mexi-
ltine, phnytone, propafnone, quinidine.
Ces mdicaments ont des effets percep-
tibles sur llectrocardiogramme, mais avec
aucun dentre eux il na t dmontr un
bnce en termes de mortalit. Au
contraire, dans un essai randomis en dou-
ble aveugle versus placebo (essai dit CAST)
chez des patients atteints de troubles du
rythme ventriculaire asymptomatiques aprs
infarctus du myocarde, certains antiaryth-
miques ont t associs une augmenta-
tion de la mortalit et des arrts cardiaques
ranims;
classe II : des mdicaments btablo-
quants;
classe III: des mdicaments qui prolon-
gent la phase de repolarisation: amioda-
rone, doftilide, ibutilide, sotalol ;
classe IV: des mdicaments qui ont des
proprits dinhibiteurs calciques: diltiazem,
vrapamil.
Actions complexes. Laction des anti-
arythmiques sur lactivit lectrique car-
diaque est gnralement complexe. Cer-
tains antiarythmiques ont des proprits
correspondant plusieurs classes, ce qui
aboutit, selon les sources, des position-
nements dans des classes diffrentes pour
le mme mdicament.
Au total, cette classication nest pas
corrle laction thrapeutique sur laryth-
mie dun patient donn.
Dun point de vue clinique, certains mdi-
caments agissent la fois sur les troubles
du rythme ventriculaire et supraventriculaire,
tels que lamiodarone, les btabloquants,
le disopyramide, lhydroquinidine et la qui-
nidine ; certains agissent surtout sur les
arythmies ventriculaires, tels que la lido-
cane, la mexiltine, la phnytone ; certains
agissent surtout sur les troubles du rythme
supraventriculaire, tels que le vrapamil.
En pratique, on peut retenir que globa-
lement les mdicaments des classes I et
III de Vaughan Williams sont particulire-
ment risque deffets indsirables ryth-
miques graves.
Tous les antiarythmiques ont en commun
des effets indsirables cardiaques : effet
arythmogne, troubles de la conduction,
insufsance cardiaque. Ils sont peu mania-
bles, leurs interactions mdicamenteuses
sont nombreuses et exposent des effets
indsirables graves plus ou moins frquents.
2-4-4
Interactions lies leffet
arythmogne des
antiarythmiques
Les mdicaments utiliss pour traiter les
arythmies ont tous des effets indsirables
arythmognes : ils exposent des aryth-
mies de divers types, dont des torsades
de pointes mortelles.
de torsades de pointes sont: un intervalle
QT de llectrocardiogramme long cong-
nital ou acquis; une association de mdi-
caments dont chacun expose des tor-
sades de pointes. Le risque de torsades
de pointes est augment par : une hypo-
kalimie (ou un mdicament hypokali-
miant); une bradycardie (ou un mdicament
bradycardisant); un inhibiteur du mtabo-
lisme du mdicament exposant au risque
de surdose, avec torsades de pointes.
sades de pointes. Les mdicaments qui
allongent lintervalle QT de llectrocardio-
gramme et exposent aux torsades de
pointes sont principalement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Mdicaments hypokalimiants. Lhy-
pokalimie est un facteur de risque majeur
des troubles du rythme ventriculaire, notam-
ment des torsades de pointes.
principalement:
veineuse;
PAGE 115
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
Mdicaments bradycardisants. La bra-
dycardie en elle-mme est un facteur de
risque de torsades de pointes.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
2-4-5
Interactions lies aux
troubles de la conduction
induits par les
antiarythmiques
conduction. Les antiarythmiques ralentis-
sent la conduction, ce qui est malvenu en
cas de troubles de la conduction tels quun
bloc auriculoventriculaire.
Le risque est major en cas dassociation
avec un autre mdicament qui ralentit la
conduction.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
2-4-6
Interactions lies au risque
dinsuffisance cardiaque
induite par les
antiarythmiques
La plupart des antiarythmiques ont un effet
inotrope ngatif, dfavorable en cas din-
sufsance cardiaque.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
2-4-7
Patients sous amiodarone ou
drondarone
Selon des proprits tudies in vitro,
on situe lamiodarone dans la classe III
des antiarythmiques. Elle est utilise dans
des troubles du rythme ventriculaire et
supraventriculaire.
La drondarone est chimiquement proche
de lamiodarone. Elle est moins efcace
que lamiodarone en termes de rcidive
de brillations auriculaires. La balance
bnces-risques de la drondarone est
dfavorable.
Toutes deux exposent aux risques gn-
raux dinteractions des antiarythmiques
dcrits en sections 2-4-1-1 et 2-4-3. Elles
exposent aussi de nombreuses interac-
tions, en particulier dordre pharmacocin-
tique.
PAGE 116

2-4-7-1
de lamiodarone et
de la drondarone
Lamiodarone a une demi-vie dlimination
plasmatique trs longue, de lordre de
50jours. Elle saccumule dans de nombreux
tissus, notamment les muscles et les
graisses. Ses effets pharmacologiques
sexercent pendant plusieurs mois aprs
larrt de sa prise.
Lamiodarone est mtabolise par les
isoenzymes CYP3A4 et CYP2C8 du cyto-
chrome P450. Elle est sensible aux inhibi-
teurs et aux inducteurs de ces isoenzymes.
Par ailleurs, lamiodarone est un inhibiteur
disoenzymes du cytochrome P450, dont
CYP 3A4 et CYP2D6, et un inhibiteur de
la glycoprotine P. Elle diminue le mtabo-
lisme de nom breux mdicaments dont la
surdose est nfaste.
de la drondarone est denviron 15 heures.
Elle est largement mtabolise, surtout par
Par ailleurs, la drondarone est un inhi-
biteur des isoenzymes CYP 3A4 et
CYP 2D6 du cytochrome P450 et de la
glycoprotineP.
La drondarone est aussi un inhibiteur
des transporteurs danions organiques (OAT
et OATP) et des cations organiques (OCT).
Son prol dinteractions est moins bien
connu que celui de lamiodarone.
2-4-7-2
de lamiodarone et
de la drondarone
Le prol deffets indsirables de lamio-
darone est principalement constitu de:
bradycardies, arrts sinusaux et troubles
de la conduction;
troubles du rythme ventriculaire et rares
torsades de pointes;
hypothyrodies ou hyperthyrodies;
pneumopathies interstitielles et broses
pulmonaires;
dpts cornens;
photosensibilits, colorations bleu-gris
de la peau;
hypertensions intracrniennes bni gnes,
neuropathies priphriques, paresthsies,
myopathies, ataxies, tremblements, sen-
sations vertigineuses, cauchemars, cpha-
les, insomnies, fatigues;
neuropathies optiques ;
hpatites et cirrhoses;
anmies hmolytiques, aplasies mdul-
laires;
nauses, vomissements, gots mtal-
liques;
pididymites.
Le prol deffets indsirables de la dro-
ndarone semble proche de celui de lamio-
darone mais qualitativement diffrent: plus
de troubles digestifs et probablement hpa-
tiques mais moins de troubles thyrodiens,
de troubles neurologiques. Il est moins
connu du fait du plus faible recul dutilisa-
tion.
Un essai clinique dans la brillation auri-
culaire permanente versus placebo a t
arrt du fait dun excs de mortalit et
dvnements cardiovasculaires sous dro-
ndarone (notamment les accidents vas-
culaires crbraux et les insufsances car-
diaques).
2-4-7-3
Augmentation de la concentration
plasmatique dautres mdicaments
Lamiodarone et la drondarone sont des
inhibiteurs disoenzymes du cytochrome
P450, dont CYP3A4 et CYP2D6, et dimi-
nuent donc llimination de nombreux mdi-
caments dont la surdose est nfaste.
bref.
Lamiodarone et la drondarone sont des
inhibiteurs de la glycoprotine P. Lorsque
lactivit de la glycoprotine P est inhibe,
matiques des mdicaments substrats est
prvisible par augmentation de labsorption
intestinale ou diminution de llimination
rnale ou hpatique. Des signes de surdose
de ces mdicaments surviennent alors par-
fois.
bref.
La drondarone est un inhibiteur des
transporteurs danions organiques (OAT et
OATP) et de cations organiques (OCT), ce
qui expose une accumulation des mdi-
caments limins via ces transporteurs.
bref.
La stabilisation des concentrations plas-
matiques de lamiodarone se fait sur plu-
sieurs mois. Les concentrations plasma-
tiques du mdicament associ voluent
sur plusieurs mois aprs lintroduction de
lamiodarone et aprs son arrt.
Antivitamine K et dabigatran : effet
anticoagulant augment. Lassociation de
lamiodarone ou de la drondarone avec
un antivitamine K ou avec le dabigatran
expose une augmentation de leffet anti-
coagulant et du risque hmorragique.
Mesure prendre. Si lassociation
antivitamine K + amiodarone ou dro-
ndarone est ralise, mieux vaut
informer le patient de surveiller lINR de
prs pendant le traitement par lamiodarone,
et pendant plusieurs mois aprs son arrt.
L'absence de test de surveillance de l'effet
anticoagulant du dabigatran rend son utili-
sation impossible dans cette situation.
Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus :
effets augments par lamiodarone et
la drondarone. Lamiodarone et la dro-
ndarone augmentent les concentrations
plasmatiques de ciclosporine, du tacrolimus
et du sirolimus, et leurs effets indsirables,
notamment linsufsance rnale.
ciclosporine ou tacrolimus avec
amiodarone ou drondarone est ra-
lise, il vaut mieux informer le patient das-
surer une surveillance prolonge de la fonc-
tion rnale et de la ciclosporinmie, jusqu
plusieurs mois aprs larrt de lamioda-
rone.
Digoxine: effets augments par lamio-
darone et la drondarone. Lamiodarone
et la drondarone augmentent la digoxi-
nmie, par diminution de llimination de
la digoxine du fait dune inhibition de la
glycoprotineP.
Des risques de bradycardie excessive,
et de troubles de la conduction auriculo-
ventriculaire sont lis laddition des effets
bradycardisants de lamiodarone et de la
digoxine.
digoxine + amiodarone ou dron-
darone est ralise, mieux vaut infor-
mer le patient dassurer une surveillance
clinique la recherche de signes de sur-
dose en digoxine et ventuellement des
concentrations plasmatiques de digoxine,
prolonge pendant plusieurs mois aprs
larrt de lamiodarone.
digoxine.
Phnytone : effets augments par
lamiodarone. Lamiodarone augmente les
concentrations plasmatiques de phnytone,
avec des signes de surdose, en particulier
neurologiques, par diminution du mtabo-
lisme hpatique de la phnytone.
Dautre part, du fait de son effet inducteur
enzymatique, la phnytone diminue des
concentrations plasmatiques de lamioda-
rone et de la drondarone.
phnytone + amiodarone est rali-
se, mieux vaut informer le patient
et assurer une surveillance clinique et ven-
tuellement des concentrations plasmatiques
de phnytone, prolonge plusieurs mois
aprs larrt de lamiodarone.
Simvastatine : effets augments par
lamiodarone et la drondarone.
Lamiodarone et la drondarone exposent
un risque daugmentation des concen-
trations plasmatiques de simvastatine par
inhibition de son mtabolisme, avec aug-
mentation de ses effets dose-dpendants,
notamment les rhabdomyolyses. Lamioda-
rone expose aussi un risque dhypothy-
rodie, elle-mme facteur de risque de rhab-
domyolyse sous statine.
Mesure prendre. Le risque sem-
ble moindre avec la pravastatine qui
apparat un meilleur choix.
PAGE 117
plrnone : effets augments par
lamiodarone. Lamiodarone expose un
risque daugmentation des concentrations
plasmatiques dplrnone par inhibition
de son mtabolisme par lisoenzyme
CYP 3A4, et ainsi deffets indsirables
dose-dpendants, notamment les hyper-
kalimies.
2-4-7-4
Diminution des effets dautres
mdicaments
Agalsidase alfa et bta. Lamiodarone
inhibe lactivit intracellulaire de lalphaga-
lactosidase et soppose aux effets de lagal-
sidase alfa ou bta dans la maladie de
Fabry.
2-4-7-5
Augmentation des effets de
lamiodarone et de la drondarone
par les inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 3A4
nuent le mtabolisme de lamiodarone et
de la drondarone, et exposent au risque
daccumulation et daugmentation de leurs
des mdicaments cardiovasculaires : le
diltiazem, le vrapamil, la ranolazine ;
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
2-4-7-6
Diminution des effets de
lamiodarone et de la drondarone
Amiodarone et drondarone : sensi-
bles aux inducteurs enzymatiques. Les
induc teurs enzymatiques augmentent le
mtabolisme de lamiodarone et de la dro-
ndarone et donc leur vitesse dlimination.
linverse, larrt dun inducteur expose
une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Mesure prendre. Si une telle
association est choisie, mieux vaut
informer le patient et prolonger la
surveillance, du fait de la longue demi-vie
de lamiodarone. De plus, linduction enzy-
matique se dveloppe lentement et peut
mettre 2 3semaines pour se dvelopper
totalement. Elle persiste pendant un laps
de temps du mme ordre quand linducteur
enzymatique est arrt.
une surdose damiodarone. En cas das-
sociation dj existante, mieux vaut ne pas
cesser sans surveillance linducteur, mais
adapter la dose damiodarone ou de dro-
ndarone en assurant une surveillance par-
ticulire.
Lorlistat diminue labsorption de
lamiodarone. Lorlistat diminue labsorption
digestive de nombreux mdicaments, dont
lamiodarone.
2-4-7-7
Addition de bradycardies. Lamiodarone
et la drondarone sont bradycardisantes.
Lassocier avec un autre mdicament ayant
brady cardisants.
menteuses en bref.
association est choisie malgr les
risques, il vaut mieux informer le
patient et assurer une surveillance prolon-
ge, clinique et par llectrocardiogramme.
Addition de troubles de la conduction.
aux troubles de la conduction. Les associer
majore le risque.
la quinine, ladnosine, le bpridil, le sotalol,
libutilide, le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
Addition dinsuffisance cardiaque.
aux insuffisances cardiaques. Ce risque
sajoute celui dautres mdicaments qui
exposent cet effet indsirable. Ces mdi-
PAGE 118

caments sont ceux qui diminuent la contrac-
tilit ou altrent le muscle cardiaque quel
que soit le mcanisme, mais aussi ceux qui
augmentent le travail cardiaque : ceux qui
entranent une rtention hydrosode, une
tachycardie ou une hypertension artrielle.
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
ment:
les interfrons;
sorafnib ;
linterleukine 2;
etc.
cardiaques.
connu.
artrielle.
Lithium: troubles thyrodiens, troubles
cardiaques. Addition deffets indsirables
thyrodiens (hypothyrodie ou hyperthyro-
die) et deffets indsirables cardiaques.
+Lire le chapitre 19-2 Patients bipolaires.
lithium + amiodarone est ralise,
mieux vaut informer le pa tient et
assurer une surveillance prolonge, clinique
et par dosage de la TSH.
Lamiodarone est photosensibilisante. Son
association avec un autre mdicament pho-
tosensibilisant majore le risque.
les psoralnes;
famides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
laire: la quinidine, le furosmide, lhydro-
chlorothiazide, le triamtrne, lactazola-
mide notamment; et aussi: les inhibiteurs
de lenzyme de conversion (IEC) et certains
sartans; la nifdipine, le diltiazem; le nico-
randil ; le canide ; le bzabrate, le fno-
brate; le ticagrlor ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
priphrique. Lamiodarone expose des
neuropathies priphriques. Ce risque est
major en cas dassociation avec un autre
mdicament ayant cet effet.
ment:
vudine;
laire: le canide, les statines;
PAGE 119
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
optique. Lamiodarone expose des neu-
ropathies optiques. Lassocier avec un autre
(AINS);
les diphosphonates;
rame ;
etc.
chronique.
interstitielle. Lamiodarone expose des
pneumopathies interstitielles, avec une vo-
lution chronique, lente et insidieuse, parfois
brosante. Son association avec un mdi-
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
tels que la carmustine, le ctuximab, le chlo-
rambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide,
lerlotinib, la gemcitabine, le gfitinib, lima-
lribuline, la procarbazine, loxaliplatine, le
panitumumab, le topotcane, le temsirolimus,
le sorafnib, le vandtanib ;
amfbutamone);
des interfrons;
zine ;
etc.
Addition de risques dhyperthyrodie.
Lamiodarone expose des hyperthyro-
dies. Son association avec un mdicament
vent des hyperthyrodies sont principale-
ment:
rodiennes;
un antiviral : linterfron alfa (pgyl ou
non);
etc.
2-4-7-8
cardiaques
Pour les interactions lies leffet aryth-
mogne des antiarythmiques :
+Lire la section 2-4-4 Interactions lies
leffet arythmogne des antiarythmiques.
Pour les interactions lies aux troubles de
la conduction induits par les antiarythmiques :
aux troubles de la conduction induits par
les antiarythmiques.
2-4-8
Patients sous vernakalant
Le vernakalant intraveineux est propos
pour la rduction rapide d'une brillation
auriculaire rcente. Sa balance bnces-
2-4-8-1
du vernakalant
Le vernakalant est mtabolis
par l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome
P450 puis glucuroconjugu.
Sa demi-vie d'limination est denviron
3 heures 6 heures selon l'quipement
enzymatique du patient.
Par ailleurs, le vernakalant est un inhibi-
teur de lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450.
2-4-8-2
du vernakalant
Le prol d'effets indsirables du
vernakalant est encore mal connu. Il semble
principalement constitu de :
bradycardies ;
utters auriculaires ;
troubles de la conduction, blocs auricu-
loventriculaires ;
tachycardies ventriculaires ;
allongement du complexe QRS et de l'in-
tervalle QT de l'lectrocardiogramme ;
hypotensions artrielles ;
hypersudations ;
troubles du got, bouches sches ;
prurits ;
toux, dyspnes, troubles respiratoires ;
ternuements ;
paresthsies.
Les arythmies ventriculaires et hypoten-
sions artrielles sont plus frquentes chez
les patients insufsants cardiaques.
PAGE 120

2-4-8-3
de la conduction
Le vernakalant expose des troubles
de la conduction intracardiaque. Lassocier
majore le risque.
darone, la drondarone, le sotalol, libuti-
lide ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
2-4-8-4
Le vernakalant expose des bradycar-
dies. Lassocier avec un autre mdicament
principalement:
ladnosine;
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
nyl ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
2-4-8-5
Addition de risques de troubles
du rythme ventriculaire
du rythme ventriculaire. Il allonge le com-
plexe QRS et l'intervalle QT de l'lectro-
cardiogramme. Lassocier avec un autre
palement:
et aussi: ladnosine ;
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
PAGE 121
2-4-8-6
du rythme ventriculaire. L'hypokalimie
majore ce risque.
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
2-4-8-7
Mdicaments hypotenseurs
Le vernakalant expose des hypoten-
sions artrielles. Lassocier avec un autre
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
dus.
2-4-8-8
Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 2D6 :
effets du vernakalant augments
Le vernakalant est mtabolis par liso-
Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent
son accumulation et une augmentation
none, la quinidine, lhydroquinidine, la rano-
lazine, le ticagrlor ;
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
2-4-8-9
lisoenzyme CYP 2D6 : effets
augments par le vernakalant
Le vernakalant est un inhibiteur de liso-
enzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Il
et les effets indsirables dose-dpendants
des mdicaments mtaboliss par cette
isoenzyme. Il expose une diminution de
l'efcacit des mdicaments qui sont trans-
forms en mtabolite actif par l'isoenzyme
CYP 2D6 du cytochrome P450.
propafnone, la mexiltine ;
la mquitazine ;
mthorphane ;
des neuroleptiques : laripiprazole, la
perphnazine, le pimozide, la rispridone,
le sertindole, la thioridazine, lhalopri-
dol ;
tamsulosine ;
PAGE 122

des atropiniques utiliss dans l'incontinence
urinaire: la toltrodine, la fsotrodine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
2-4-9
Patients sous quinidine ou
hydroquinidine
on situe la quinidine et lhydroquinidine
dans la classe I des antiarythmiques. Elles
sont utilises dans les troubles du rythme
ventriculaire et supraventriculaire.
La quinidine et lhydroquinidine exposent
aux risques gnraux dinteractions des
antiarythmiques.
au risque dinsufsance cardiaque induite
par les antiarythmiques.
Elles exposent aussi de nombreuses
2-4-9-1
de la quinidine et
de lhydroquinidine
La quinidine et lhydroquinidine sont
mtabolises au niveau du foie, principa-
lement par lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450.
Elles sont limines par voie rnale. Lex-
crtion urinaire de la quinidine est dpen-
dante du pH urinaire.
Par ailleurs, la quinidine et lhydroquini-
dine sont des inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 2D6 du cytochrome P450 et de la
glycoprotine P.
bref.
2-4-9-2
de la quinidine et
de lhydroquinidine
Les prols deffets indsirables de la qui-
nidine et de lhydroquinidine sont principa-
lement constitus de:
troubles digestifs : nauses, vomisse-
ments et diarrhes;
ractions dhypersensibilit avec des trou-
bles cutans, respiratoires, purpuras, throm-
bopnies, vres, anaphylaxies, hpatites,
pseudolupus;
cinchonismes dose-dpendants, mais
survenant chez certains patients avec des
doses faibles; le cinchonisme associe des
acouphnes, des troubles auditifs, des trou-
bles visuels, des cphales, une confusion,
des vertiges, des vomissements et des
douleurs abdominales;
trocardiogramme ; arythmies, dont des tor-
sades de pointes; hypotensions artrielles;
blocs auriculoventriculaires, blocs de
branche;
dpts cornens, rares uvites;
ulcrations et stnoses sophagiennes ;
hypoglycmies;
2-4-9-3
plasmatique de la quinidine et
de lhydroquinidine
du cytochrome P450: effets de la qui-
nidine et de lhydroquinidine augments.
le mtabolisme de la quinidine et de lhy-
droquinidine, avec un risque daccumulation
et daugmentation des effets indsirables
dose-dpendants, notamment les hypo-
glycmies, les troubles du rythme car-
diaque.
bref.
Alcalinisants urinaires, topiramate,
actazolamide: effets de la quinidine et
de lhydroquinidine augments. Les
mdicaments qui augmentent le pH urinaire
augmentent les concentrations plasma-
tiques de quinidine et dhydroquinidine.
urinaire sont surtout:
le bicarbonate de sodium ;
les antiacides;
les inhibiteurs de lanhydrase carbonique:
lactazolamide, le dorzolamide, le topira-
mate, le zonisamide ;
etc.
viter dassocier quinidine ou hydro-
quinidine + un mdicament qui en
augmente les effets, tant donn les risques
de cinchonisme, et choisir soit une alter-
native ce mdicament, soit larrt de cet
antiarythmique.
Des mdicaments diminuent llimi-
nation rnale de la quinidine et de lhy-
droquinidine. Les mdicaments qui expo-
sent un risque dinsufsance rnale,
quelle soit fonctionnelle tels que les anti-
inammatoires non strodiens (AINS), les
diurtiques, les inhibiteurs de lenzyme de
conversion (IEC), les sartans ou laliskirne,
ou organique, exposent une surdose de
quinidine et dhydroquinidine.
en bref.
2-4-9-4
Diminution de la concentration
plasmatique de la quinidine et
de lhydroquinidine
Quinidine et hydroquinidine : sensi-
bles aux inducteurs enzymatiques. Lin-
troduction dun inducteur enzymatique dimi-
nue la concentration plasmatique de
quinidine et dhydroquinidine. linverse,
larrt dun inducteur expose une sur-
dose.
Sur les principaux mdicaments induc-
teurs enzymatiques:
tiques en bref.
Mesure prendre. Lors de lin-
troduction de linducteur enzyma-
tique, mieux vaut informer le patient
et surveiller une ventuelle diminution de
lefcacit de la quinidine et de lhydroqui-
nidine. Larrt de linducteur enzymatique
expose une surdose de quinidine et dhy-
droquinidine, avec apparition de signes de
surdose. En cas dassociation dj exis-
tante, ne pas interrompre sans surveillance
la prise de linducteur, mais adapter la dose
de la quinidine et de lhydroquinidine en
surveillant lapparition dune ventuelle sur-
dose.
Linduction enzymatique se dveloppe
pour agir totalement. Elle persiste pendant
un laps de temps du mme ordre quand
linducteur enzymatique est arrt.
Nifdipine. La nifdipine diminue les
concentrations plasmatiques de la quinidine
et de lhydroquinidine. Les alternatives ne
manquent pas, telle lamiodarone.
Sn. Une diminution denviron 25 %
des concentrations plasmatiques de quini-
dine a t observe lorsque le sn tait
associ avec la quinidine. Le mcanisme
de cette interaction nest pas connu.
PAGE 123
2-4-9-5
La quinidine et lhydroquinidine
augmentent les effets dautres
mdicaments
Diabtiques: risque dhypoglycmie.
Leffet hypoglycmiant de la quinidine ou
lhydroquinidine, dose-dpendant, saddi-
tionne celui des hypoglycmiants. Les
patients gs ou insufsants rnaux sont
particulirement exposs du fait dun allon-
gement de la demi-vie dlimination plas-
matique du mdicament.
pas associer quinidine ou hydroqui-
nidine avec un hypoglycmiant tant
donn les risques dhypoglycmies graves.
Curarisants : effet curarisant accru.
La quinidine et lhydroquinidine altrent la
transmission neuromusculaire. Elles aug-
mentent leffet des curarisants par addition
deffets. Lassociation avec un autre mdi-
Certains mdicaments entranent un blo-
cage de la plaque neuromusculaire. Ce
les curarisants tels que le suxamtho-
nium, le rocuronium ;
les antibiotiques aminosides;
des antiarythmiques: la propafnone, la
cibenzoline ;
etc.
Risque de surdose de digoxine. La
quinidine et lhydroquinidine augmentent
les concentrations plasmatiques de
digoxine. De plus, les effets indsirables
cardiaques de la digoxine et de lhydroqui-
nidine ou de la quinidine sadditionnent.
ne pas associer quinidine ou hydro-
quinidine + digoxine, vu les risques
cardiaques.
Antivitamine K: risque hmorragique.
La quinidine augmente lactivit anticoa-
gulante des antivitamine K, probablement
en diminuant leur mtabolisme, en plus
dun effet hypoprothrombinmique.
Effets du dextromthorphane augmen-
ts. La quinidine et lhydroquinidine aug-
mentent les concentrations plasmatiques
de dextromthorphane, qui est mtabolis
par lisoenzyme CYP2D6 du cytochrome
P450, avec risques deffets indsirables.
Surdose de buomdil avec convul-
sions, etc. La quinidine et lhydroquinidine
tiques du buomdil, qui est mtabolis
par lisoenzyme CYP2D6 du cytochrome
P450, avec risques deffets indsirables,
notamment de convulsions.
Augmentation des effets des mdica-
ments mtaboliss par lisoenzyme
CYP2D6 du cytochrome P450. La quini-
dine et lhydroquinidine sont des inhibiteurs
de lisoenzyme CYP 2D6 du cytochrome
P450. Elles exposent laccumulation des
mdicaments mtaboliss par cette isoen-
zyme. Il expose une diminution de lef-
cacit des mdicaments qui sont transfor-
ms en mtabolite actif par lisoenzyme
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
Augmentation des effets des mdica-
ments substrats de la glycoprotine P.
La quinidine et lhydroquinidine sont des
inhibiteurs de la glycoprotine P. Lorsque
lactivit de la glycoprotine P est inhibe,
matiques des mdicaments substrats est
prvisible par augmentation de labsorption
intestinale ou diminution de llimination
rnale ou hpatique. Des signes de surdose
du mdicament associ surviennent alors
parfois.
tinib ;
colchicine ;
ticagrlor, la ranolazine, laliskirne, lapixa-
ban ;
vir ;
prucalopride.
tineP.
bref.
2-4-9-6
La quinidine et lhydroquinidine
diminuent les effets dautres
mdicaments
Codine, dihydrocodine: effets antal-
giques diminus. Les effets antalgiques de
la codine, de la dihydrocodine sont dimi-
nus par la quinidine. La transformation de
la codine et de la dihydrocodine en mta-
bolites antalgiques actifs dont la morphine
est sous la dpendance de lisoenzyme
CYP2D6 du cytochrome P450, dont la qui-
nidine et lhydroquinidine sont des inhibiteurs.
utiliser un autre mdicament def-
cacit voisine mais avec moins de
risques dinteraction. En cas de besoin dun
antalgique opiode, prfrer la morphine,
qui nest pas affecte. Une augmentation
de labsorption digestive de la morphine a
nanmoins t observe.
Nostigmine, pyridostigmine, amb-
nonium : effets diminus. La quinidine
et lhydroquinidine ont un effet de blocage
de la transmission neuromusculaire. La qui-
nidine et lhydroquinidine aggravent les
troubles myasthniques et sopposent
leffet de leurs traitements.
PAGE 124

Tamoxifne : effets diminus par la
quinidine. La quinidine est un inhibiteur
de lisoenzyme CYP 2D6 du cytochro -
me P450. Elle diminue la transformation
du tamoxifne en un de ses mtabolites
actifs.
pas associer la quinidine avec le
tamoxifne car on ne connat pas
les consquences cliniques de cette inter-
action en termes de perte defcacit du
tamoxifne.
2-4-9-7
cardiaques
Pour les risques gnraux dinteractions
des antiarythmiques:
2-4-9-8
Addition deffets
photosensibilisants
La quinidine et lhydroquinidine sont pho-
tosensibilisantes. Lassociation avec un
autre mdicament photosensibilisant majore
le risque.
2-4-10
Patients sous disopyramide
on situe le disopyramide dans la classe I
des antiarythmiques. Il est propos dans
des troubles du rythme ventriculaire et
supraventriculaire.
Il expose aux risques gnraux din -
teractions des antiarythmiques et diverses
interactions plus spciques.
2-4-10-1
du disopyramide
Le disopyramide est limin par
le rein, dont 50 % sous forme inchange.
Le disopyramide est en partie mtabolis
au niveau hpatique par lisoenzyme
Llimination du disopyramide est dimi-
nue chez les patients gs, les patients
insufsants rnaux ou hpatiques.
2-4-10-2
du disopyramide
disopyramide est principalement constitu
de:
effets indsirables atropiniques dose-
dpendants ;
en bref.
ments, douleurs abdominales;
hypoglycmies;
vertigineuses, cphales, fatigues, fai-
blesses musculaires, insomnies et dpres-
sions, troubles psychotiques;
arythmies dont des torsades de pointes,
trocardiogramme, hypotensions artrielles,
troubles de la conduction (blocs auriculo-
ventriculaires, blocs de branche);
rares agranulocytoses, thrombopnies,
atteintes hpatiques, ruptions cutanes.
2-4-10-3
effets du disopyramide augments
Le disopyramide est mtabolis par liso-
Les mdicaments qui inhibent cette isoen-
zyme diminuent le mtabolisme du diso-
pyramide avec un risque daccumulation
dose-dpendants, notamment les hypogly-
cmies, les troubles du rythme cardiaque,
les effets indsirables atropiniques.
bref.
+Lire la section 2-4-7-5 Augmentation
des effets de lamiodarone et de la dron-
darone par les inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 3A4.
pas associer le disopyramide avec
un inhibiteur de lisoenzyme
CYP3A4 du cytochrome P450, tant donn
les risques de surdose, et choisir soit une
alternative cet inhibiteur, soit larrt du
disopyramide.
2-4-10-4
du disopyramide diminus
tiques augmentent le mtabolisme du diso-
pyramide et diminuent ses effets. linverse,
larrt dun inducteur expose une surdose.
tiques en bref.
lefcacit du disopyramide. Larrt de lin-
ducteur enzymatique expose une surdose
de disopyramide. En cas dassociation dj
existante, mieux vaut ne pas interrompre
sans surveillance la prise de linducteur,
mais adapter la dose de disopyramide en
dose.
lentement et peut mettre 2 3 semai nes
2-4-10-5
Addition deffets atropiniques
Les mdicaments ayant des effets atro-
piniques (alias anticholinergiques) sont trs
nombreux. Les effets atropiniques portent
sur de nombreux organes et fonctions.
Leurs effets priphriques sont une vision
trouble, une mydriase, une bouche sche,
une constipation, une difcult uriner,
une diminution de la transpiration, une
tachycardie et parfois une exacerbation
dun glaucome par fermeture de langle.
Les effets atropiniques centraux sont une
confusion, une dsorientation, des halluci-
nations visuelles, une agitation, une irrita-
bilit, un dlire, des troubles mnsiques,
une agressivit.
Lassociation de ces mdicaments entre
eux majore le risque.
Les patients gs sont plus sensibles
aux effets indsirables centraux des atro-
piniques. Les patients ayant une cause de
rtention urinaire telle quun adnome de
la prostate, ceux ayant des troubles du
transit intestinal, ceux ayant un angle iri-
docornen troit risquent une aggravation
sous atropinique.
en bref.
2-4-10-6
Addition deffets hypoglycmiants
Le disopyramide expose aux hypoglyc-
mies aux consquences cliniques graves.
Elles sont dose-dpendantes. Les patients
gs ou insufsants rnaux, diabtiques
ou non, sont particulirement exposs du
fait dun allongement de la demi-vie dli-
mination du disopyramide. Leffet hypogly-
PAGE 125
cmiant du disopyramide sajoute celui
des hypoglycmiants utiliss en traitement
du diabte.
informer le patient et viter dasso-
cier disopyramide + hypoglycmiant,
tant donn le risque dhypoglycmie grave.
2-4-10-7
cardiaques
2-4-10-8
Le disopyramide expose aux dpressions.
Les principaux mdicaments qui expo-
sent aux dpressions ou des ides suici-
daires sont surtout:
des mdicaments utiliss en neuro -
psychiatrie : le piractam ; les antipilep-
tiques ; les neuroleptiques ; le baclofne ;
la ttrabnazine ; la rasagiline, la slgiline ;
les anticholinestrasiques tels que le don-
pzil, la rivastigmine, la galantamine ; lin-
doramine, la unarizine ; la varnicline ;
latomoxtine ; linterfron bta ;
un mdicament effet antabuse : le disul-
rame ;
des mdicaments du maintien de labsti-
nence alcoolique : lacamprosate, la nal-
trexone ;
des mdicaments anti-infectieux: les uo-
roquinolones, linterfron alfa (pgyl ou
non), la ribavirine, lenfuvirtide, lfavirenz,
la rilpivirine, et dautres antirtroviraux, la
moquine, la cyclosrine ;
sofulvine;
nastride, le dutastride, le utamide, le
nilutamide, le bicalutamide, le dithyl -
stilbestrol ;
laire : le canide, des btabloquants, la
nifdipine, le diltiazem, la clonidine, la moxo-
nidine, la guanfacine, la rilmnidine, la
mthyldopa ;
des mdicaments ayant un effet hormo-
nal: des progestatifs, lexmestane, la tibo-
lone, le raloxifne, le tamoxifne ;
le triparatide, lhormone parathyrodienne
recombinante ;
un hypoglycmiant: la sitagliptine;
(AINS);
les corticodes;
un mdicament utilis dans lasthme: le
montlukast ;
un mdicament de la bronchopneumo-
pathie chronique obstructive (BPCO) : le
roumilast ;
none ;
un diurtique: lactazolamide ;
etc.
Des comportements suicidaires ont t
rapports avec losltamivir, le mthylph-
nidate, etc.
Les antidpresseurs, y compris ceux uti-
liss dans des indications non psychia-
triques tels que la duloxtine, exposent aux
ides suicidaires notamment chez les
enfants, les adolescents et les adultes
jeunes.
+Lire le chapitre 19-3 Patients dprims.
2-4-10-9
llimination rnale du disopyramide
Les mdicaments qui exposent un
risque dinsufsance rnale, tels que les
les diurtiques, les inhibiteurs de lenzyme
de conversion (IEC), les sartans ou lalis-
kirne, exposent une surdose de disopy-
ramide.
en bref.
2-4-10-10
Et aussi
Pour les interactions entre antiaryth-
miques et antivitamine K:
2-4-11
Patients sous cibenzoline
La cibenzoline est utilise dans des trou-
bles du rythme ventriculaire et supraven-
triculaire. Selon des proprits tudies in
vitro, on situe la cibenzoline dans la classe I
des antiarythmiques, mais elle a aussi cer-
taines proprits des classesIII et IV.
Elle expose notamment aux risques
gnraux dinteractions des antiaryth-
miques.
2-4-11-1
de la cibenzoline
La cibenzoline est limine sous
forme inchange dans les urines pour envi-
ron 60% de la dose. Son limination rnale
et non rnale est diminue chez les patients
gs. Sa demi-vie dlimination plasmatique
moyenne est denviron 7 heures entre
20ans et 30 ans, et denviron 10,5heures
entre 70 ans et 80ans.
2-4-11-2
de la cibenzoline
la cibenzoline est principalement constitu
de:
troubles neurologiques: sensations ver-
tigineuses, tremblements, asthnies, trou-
bles visuels;
ments, diarrhes;
hypoglycmies;
arythmies, dont des torsades de pointes;
hypotensions artrielles ; blocs auriculo-
ventriculaires, blocs de branche, allonge-
ments de lintervalle QT de llectrocardio-
gramme;
insufsances cardiaques.
La prsence de cibenzoline dans lurine
expose une raction faussement positive
si la protinurie est recherche par un
ractif au bromophnol.
2-4-11-3
La cibenzoline expose aux hypoglyc-
mies aux consquences cliniques graves.
Elles sont dose-dpendantes. Les patients
gs ou insufsants rnaux, diabtiques
ou non, sont particulirement exposs du
fait dun allongement de la demi-vie dli-
mination de la cibenzoline. Cet effet hypo-
glycmiant sajoute celui des hypoglyc-
miants utiliss en traitement du diabte.
informer le patient, et viter dasso-
cier cibenzoline + hypoglycmiant,
vu le risque dhypoglycmie grave.
2-4-11-4
plasmatique de la cibenzoline
La cimtidine augmente les effets de la
cibenzoline. Il existe de nombreuses alter-
natives la cimtidine. Les inhibiteurs de
la pompe protons nont pas cet effet.
PAGE 126

2-4-11-5
llimination rnale de la cibenzoline
Les mdicaments qui exposent aux insuf-
sances rnales, quelles soient fonction-
nelles, tels que les anti-inammatoires non
strodiens (AINS), diurtiques, IEC, sar-
tans, aliskirne, etc. ou organiques exposent
une surdose de cibenzoline.
en bref.
2-4-11-6
cardiaques
mogne, aux troubles de la conduction et
au risque dinsufsance cardiaque induits
par les antiarythmiques :
2-4-12
Patients sous flcanide
on situe le canide dans la classe I des
antiarythmiques.
Il est utilis dans des troubles du rythme
ventriculaire et supraventriculaire.
Il expose notamment aux risques gn-
raux din teractions des antiarythmiques.
2-4-12-1
du flcanide
Le canide est limin princi-
palement par le rein, sous forme de mta-
bolites dont certains sont actifs, et 30 %
environ sous forme inchange.
Le canide est en partie mtabolis
au niveau hpatique par lisoenzyme
CYP2D6 du cytochrome P450.
2-4-12-2
du flcanide
canide est principalement constitu de:
vertigineuses, troubles visuels, cphales,
tremblements, ataxies, neuropathies pri-
phriques, paresthsies, hallucinations,
amnsies, confusions, dpressions, dys-
arthries, dyskinsies et convulsions;
ments;
arythmies; blocs auriculoventriculaires,
blocs de branche, bradycardies; hypoten-
sions artrielles;
ruptions cutanes;
dpts cornens;
pneumopathies, broses pulmonaires
lors de traitement de longue dure.
2-4-12-3
plasmatique du flcanide
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450: effets du canide
augments. Les mdicaments qui inhibent
lisoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450
diminuent le mtabolisme du canide,
avec un risque daccumulation et daug-
mentation des effets indsirables dose-
dpendants.
Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP
2D6 du cytochrome P450 sont principa-
lement:
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
pas associer le canide avec un
inhibiteur de lisoenzyme CYP2D6
du cytochrome P450, et choisir soit une
alternative cet inhibiteur, soit larrt du
canide.
actazolamide: effets du canide aug-
ments. Les mdicaments qui augmentent
le pH urinaire augmentent les concentra-
tions plasmatiques de canide.
les antiacides;
etc.
pas associer le canide avec un
mdicament augmentant le pH uri-
naire, et choisir soit une alternative ce
mdicament soit larrt du canide.
Cimtidine: effets du canide aug-
ments. La cimtidine augmente les effets
du canide. Les inhibiteurs de la pompe
protons nont pas cet effet.
Des mdicaments nphrotoxiques :
effets du canide augments. Les mdi-
caments qui exposent un risque dinsuf-
sance rnale, quelle soit fonctionnelle tels
que les anti-inammatoires non strodiens,
les diurtiques, les IEC, les sartans ou
laliskirne, ou organique, exposent une
surdose de canide.
en bref.
2-4-12-4
priphrique. Le canide expose aux
neuropathies priphriques. Le risque est
major en cas dassociation avec un autre
mdicament qui expose aux neuropathies.
Addition de risques de dpression.
Le canide expose aux dpressions. Son
PAGE 127
rame ;
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
laire: le disopyramide, des btabloquants,
la nifdipine, le diltiazem, la clonidine, la
moxonidine, la guanfacine, la rilmnidine,
la mthyldopa ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
Addition de risques de convulsions.
Le canide expose aux convulsions. Son
interstitielle. Le canide expose aux
pneumopathies interstitielles. Son associa-
effet majore ce risque.
stitielles mdicamenteuses en bref.
2-4-12-5
cardiaques
mogne, aux troubles de la conduction, au
risque dinsufsance cardiaque induits par
les antiarythmiques:
2-4-13
Patients sous propafnone
La propafnone est propose dans des
troubles du rythme ventriculaire et supra-
ventriculaire. Selon des proprits tudies
in vitro, on la situe dans la classe I des
antiarythmiques, elle a aussi des proprits
btabloquantes.
miques.
2-4-13-1
de la propafnone
La propafnone est limine par
le rein. Elle est en partie mtabolise au
niveau hpatique par lisoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450.
Par ailleurs, la propafrone inhibe cette
isoenzyme.
2-4-13-2
de la propafnone
la propafnone est principalement constitu
de:
ments, bouches sches, troubles du got;
vertigineuses, troubles visuels, cphales,
fatigues, convulsions, troubles psycho-
tiques;
insufsances cardiaques lies un effet
inotrope ngatif;
arythmies, bradycardies, blocs auriculo-
ventriculaires, blocs de branche, hypoten-
sions artrielles;
aggravations dasthme lies leffet bta-
bloquant;
rares agranulocytoses, atteintes hpa-
tiques, lupus rythmateux, ruptions cuta-
nes, troubles de lrection;
pneumopathies, broses pulmonaires
lors de traitements de longue dure.
2-4-13-3
plasmatique de propafnone
du cytochrome P450: effets de la pro-
pafnone augments. Les mdicaments
qui inhibent lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450 diminuent le mtabolisme de
la propafnone avec un risque daccumu-
lation et daugmentation de ses effets dose-
dpendants.
bref.
pas associer la propafnone avec
un inhibiteur de lisoenzyme
CYP2D6 du cytochrome P450, et choisir
soit une alternative cet inhibiteur, soit
larrt de la propafnone.
nation rnale de la propafnone. Les
mdicaments qui exposent un risque din-
sufsance rnale, quelle soit fonctionnelle
tels que les anti-inammatoires non st-
rodiens (AINS), les diurtiques, les IEC,
les sartans ou laliskirne, ou organique,
exposent une surdose de propafnone.
2-4-13-4
de la propafnone
Propafnone: sensible aux inducteurs
propafnone et diminuent ses effets. lin-
verse, larrt dun inducteur expose une
surdose.
Sur les principaux inducteurs enzyma-
tiques:
tiques en bref.
tique, informer le patient et surveiller
une ventuelle diminution de lefcacit de
la propafnone. Lors de larrt de linducteur
enzymatique, il existe un risque daugmen-
tation de la concentration plasmatique de
propafnone, avec apparition de signes de
surdose de propafnone. En cas dasso-
ciation dj existante, il vaut mieux ne pas
interrompre sans surveillance la prise de
linducteur, mais adapter la dose de pro-
pafnone en surveillant lapparition dune
ventuelle surdose.
PAGE 128

Lorlistat diminue labsorption de la
propafnone. Lorlistat diminue labsorption
digestive de nombreux mdicaments, dont
la propafnone.
2-4-13-5
Des mdicaments dont les effets
sont augments par la propafnone
Ciclosporine, digoxine, thophylline:
effets augments par la propafnone.
La propafnone augmente les concentra-
tions plasmatiques de ciclosporine, de
digoxine et de thophylline.
Mesure prendre. Mieux vaut uti-
liser un autre mdicament defca-
cit voisine mais avec moins de
risques dinteraction. Si cette association
est nanmoins ralise, la prudence est
de surveiller et ventuellement doser les
concentrations plasmatiques du mdica-
ment associ avec la propafnone.
Antivitamine K: effets augments par
la propafnone. La propafnone augmente
lactivit anticoagulante des antivitamineK,
probablement en diminuant leur mtabolisme.
Mesure prendre. Si cette asso-
ciation est ralise, mieux vaut infor-
mer le patient de surveiller de prs
lINR.
Mtoprolol, propranolol : effets aug-
ments par la propafnone. La propaf-
none augmente les concentrations plas-
matiques de mtoprolol et de propranolol.
Autres mdicaments mtaboliss par
lisoenzyme CYP 2D6 du cytochrome
P450: effets augments par la propaf-
none. La propafnone est un inhibiteur de
lisoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.
Elle augmente les concentrations plasma-
tiques de mdicaments mtaboliss par
cette isoenzyme.
bref.
de lisoenzyme 2D6 du cytochrome P450.
2-4-13-6
Antagonisme deffets
Nostigmine, pyridostigmine, amb-
nonium: effets diminus par la propa-
fnone. La propafnone a un effet de blo-
cage de la transmission neuromusculaire.
ayant cet effet majore le risque. La propa-
fnone aggrave les troubles myasthniques
et soppose leffet de leurs traitements.
des antiarythmiques: la cibenzoline ; la
quinidine et lhydroquinidine ;
etc.
2-4-13-7
cardiaques
2-4-14
Patients sous lidocane
injectable
Les anesthsiques locaux seront tudis
dans une dition ultrieure de ce Guide, y
compris la lidocane utilise comme anti-
arythmique.
2-4-15
Patients sous mexiltine
La mexiltine a t propose dans des
troubles du rythme ventriculaire. Elle est
proche de la lidocane, et selon des pro-
prits tudies in vitro, on situe la mexil-
tine dans la classe I des antiarythmiques.
Elle est propose aussi dans les syn-
dromes myotoniques.
miques.
2-4-15-1
de la mexiltine
La mexiltine est mtabolise au
niveau hpatique par les isoenzymes CYP
2D6, CYP1A2 et CYP3A4 du cytochrome
P450. Elle est limine par voie urinaire
principalement sous forme de mtabolites.
est augmente en cas dinsufsance hpa-
tique ou dinsufsance rnale svres.
2-4-15-2
de la mexiltine
la mexiltine est principalement constitu
de:
ments, constipations, diarrhes;
troubles neuropsychiques: tremblements,
confusions, sensations vertigineuses, acou-
phnes, troubles visuels, troubles du som-
meil, troubles du langage, convulsions;
bradycardies, troubles du rythme car-
diaque dont des brillations auriculaires,
blocs de branche, blocs auriculoventricu-
laires;
ruptions cutanes, syndromes de Ste-
vens-Johnson;
atteintes hpatiques, thrombopnies,
broses pulmonaires.
2-4-15-3
Augmentation des concentrations
plasmatiques de mexiltine
Inhibiteurs enzymatiques : effets de
la mexiltine augments. Compte tenu
du mtabolisme hpatique par diverses
isoenzymes du cytochrome P450, des inter-
actions dordre pharmacocintique sont
probables mais non dcrites en clinique.
actazolamide : effets de la mexiltine
augments. Les mdicaments qui aug-
mentent le pH urinaire tels que le bicarbo-
nate de sodium, certains antiacides et les
inhibiteurs de lanhydrase carbonique (lac-
tazolamide, le topiramate) augmentent les
concentrations plasmatiques de la mexil-
tine.
nation rnale de la mexiltine. Les mdi-
caments qui exposent un risque dinsuf-
sance rnale, quelle soit fonctionnelle tels
que les anti-inammatoires non strodiens
(AINS), les diurtiques, les inhibiteurs de
lenzyme de conversion (IEC), les sartans
ou laliskirne, ou organique, exposent
une surdose de mexiltine.
en bref.
PAGE 129
2-4-15-4
Diminution de la concentration
plasmatique de la mexiltine
Mexiltine : sensible aux inducteurs
enzymatiques. Les mdicaments induc-
bolisme de la mexiltine et diminuent ses
effets. linverse, larrt dun inducteur
expose une surdose.
+Lire la che P2 Les inducteurs enzy-
matiques en bref.
lefcacit de la mexiltine. Larrt de lin-
ducteur enzymatique expose une surdose
de mexiltine. En cas dassociation dj
mais adapter la dose de la mexiltine en
dose.
Linduction enzymatique peut mettre 2
3 semaines pour se dvelopper totalement.
Elle persiste pendant un laps de temps du
mme ordre quand linducteur enzymatique
est arrt.
Opiodes, atropiniques : effets de la
mexiltine diminus. Labsorption digestive
de la mexiltine est retarde sous leffet
des opiodes et des atropiniques.
Acidiants urinaires: effets de la mexi-
ltine diminus. Llimination urinaire de
la mexiltine augmente lorsque les urines
sont acides.
2-4-15-5
Augmentation des effets de
la thophylline et de la cafine
La mexiltine augmente la concentration
plasmatique de la thophylline et de la
cafine.
2-4-15-6
cardiaques
mogne des antiarythmiques:
Pour les interactions lies aux troubles
de la conduction induits par les antiaryth-
miques:
2-4-16
Patients sous ibutilide
Libutilide est utilis dans des troubles
du rythme supraventriculaire. Selon des
proprits tudies in vitro, on le situe dans
la classe III des antiarythmiques.
raux din teractions des antiarythmiques.
2-4-16-1
de libutilide
Libutilide est mtabolis au
niveau hpatique, probablement par le cyto-
chrome P450. On nen connat pas le mta-
bolisme exact.
Des interactions dordre pharmacocin-
tique sont donc probables, mais non
dcrites en clinique.
2-4-16-2
de libutilide
libutilide est principalement constitu de:
ments;
hypertensions artrielles, bradycardies,
troubles de la conduction, troubles du
rythme cardiaque dont des torsades de
pointes, hypotensions artrielles.
2-4-16-3
cardiaques
miques:
2-4-17
Patients sous vrapamil ou
diltiazem
Le diltiazem et le vrapamil sont surtout
utiliss dans langor et lhypertension art-
rielle, mais ont aussi un effet antiarythmique
de classe IV utilis dans des arythmies
supraventriculaires.
Ils exposent notamment aux risques
miques.
Pour les interactions du vrapamil et du
diltiazem :
biteur calcique.
2-4-18
Les btabloquants sont surtout utiliss
dans lhypertension artrielle, langor, et
certains dentre eux dans linsufsance car-
diaque, mais ont aussi un effet antiaryth-
mique, principalement en attnuant les
effets du systme sympathique sur lauto-
maticit et la conduction intracardiaque.
on situe les btabloquants dans la classe
II des antiarythmiques, sauf le sotalol qui
a aussi des proprits de la classeIII.
Ils exposent notamment aux risques
miques.
Pour les interactions des btabloquants:
bloquant.
2-4-19
Patients sous sotalol
Le sotalol est un btabloquant commer-
cialis pour des troubles du rythme ventri-
culaire. Selon des proprits tudies in
vitro, on situe le sotalol dans la classe III
des antiarythmiques.
raux dinteractions des antiarythmiques.
PAGE 130

2-4-19-1
du sotalol
Le sotalol est limin sous forme
inchange par voie rnale. Linsufsance
rnale expose une surdose.
2-4-19-2
du sotalol
sotalol est celui des btabloquants, auquel
sajoutent un allongement de lintervalle
QT de llectrocardiogramme et des tor-
sades de pointes.
bloquant.
Le sotalol expose des troubles du
rythme cardiaque frquents et graves.
2-4-19-3
du sotalol
Les interactions mdicamenteuses du
sotalol sont dabord celles des btablo-
quants.
bloquant.
Sy ajoutent des risques particuliers lis
lallongement de lintervalle QT de llec-
trocardiogramme et les torsades de pointes.
pas utiliser le sotalol. Si le sotalol
est nanmoins choisi malgr les
risques et linformation du patient, ce ne
peut tre quaccompagn dune surveillance
rapproche, notamment de la kalimie et
de llectrocardiogramme, et une rvision
rgulire de la balance bnces-risques.
2-4-19-4
cardiaques
Pour les interactions lies aux troubles de
la conduction induits par les antiarythmiques:
Pour les interactions lies au risque din-
sufsance cardiaque induit par les anti-
arythmiques:
2-4-19-5
llimination rnale du sotalol
Les mdicaments qui exposent un
risque dinsufsance rnale, quelle soit
fonctionnelle tels que les anti-inammatoires
non strodiens (AINS), les diurtiques, les
inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC),
les sartans ou laliskirne, ou organique,
exposent une surdose de sotalol.
en bref.
2-4-20
Patients sous phnytone
La phnytone est un antiarythmique de
classe I.
Pour ses interactions:
2-4-21
Patients sous adnosine
Ladnosine est un antiarythmique utilis
par voie intraveineuse dans les tachycardies
jonctionnelles. Elle ralentit la conduction
travers le nud auriculoventriculaire.
Aprs administration intraveineuse, la
demi-vie dlimination plasmatique de lad-
nosine dure moins de 10secondes.
Le prol deffets indsirables de lad-
nosine est principalement constitu de:
cphales, douleurs thoraciques, dys-
pnes, ushs, nauses;
bronchospasmes;
hypotensions artrielles,
troubles cardiaques: arythmies dont des
torsades de pointes, bradycardies, blocs
auriculoventriculaires, blocs de branche,
pauses ventriculaires prolonges, infarctus
du myocarde.
Les effets indsirables de ladnosine durent
gnralement moins dune minute du fait
de sa courte demi-vie dlimination plas-
matique.
Le dipyridamole augmente les effets de
ladnosine, do un risque de bradycardie
et de pauses ventriculaires prolonges.
La cafine et la thophylline ont un effet
antagoniste sur les rcepteurs cellulaires
de ladnosine et sont susceptibles dinhiber
laction de ladnosine.
miques:
2-4-22
Patients sous atropine
Latropine est utilise dans le traitement
des bradycardies.
Ses effets indsirables et ses interactions
sont directement lis ses effets pharma-
cologiques anticholinergiques: antagonisme
deffets avec les parasympathomimtiques,
addition deffets avec les anticholinergiques.
en bref.
2-4-23
Patients sous isoprnaline
Lisoprnaline est un sympathomimtique
utilis dans le traitement des bradycardies.
+Lire la che M2 Les sympathomim-
tiques en bref.
2-4-24
Associations
dantiarythmiques
Lassociation dantiarythmiques de
classes I et III nest que trs exceptionnel-
lement indique, et de maniement trs dli-
cat du fait de laddition des effets indsira-
bles, notamment du danger deffets
arythmognes, mais aussi du fait dinter-
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 131
thrombotique
hmorragique
2-5-3 Patients sous antivitamine K
2-5-3-1 lments du mtabolisme des antivitamine K
2-5-3-2 Profil deffets indsirables des antivitamine K
2-5-3-3 Des mdicaments augmentent leffet anticoagulant
des antivitamine K
2-5-3-4 Des mdicaments modifient leffet anticoagulant
des antivitamineK
2-5-3-5 Des mdicaments diminuent leffet anticoagulant
des antivitamine K
2-5-3-6 Addition deffets indsirables hmorragiques
2-5-3-7 Et aussi
2-5-4 Patients sous dabigatran
2-5-4-1 lments du mtabolisme du dabigatran
2-5-4-2 Profil deffets indsirables du dabigatran
2-5-4-3 Addition de risques hmorragiques
du dabigatran
2-5-4-5 Inhibiteurs de la glycoprotine P : effets du dabigatran
augments
2-5-4-6 Inducteurs enzymatiques : effets du dabigatran diminus
2-5-4-7 Et aussi
2-5-5 Patients sous rivaroxaban ou apixaban
2-5-5-1 lments du mtabolisme du rivaroxaban et
de lapixaban
2-5-5-2 Profil deffets indsirables du rivaroxaban et
de lapixaban
du rivaroxaban et de lapixaban
2-5-5-5 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP3A4 : effets
du rivaroxaban et de lapixaban augments
2-5-5-6 Inhibiteurs de la glycoprotine P : effets du rivaroxaban
et de lapixaban augments
2-5-5-7 Inducteurs enzymatiques : effets du rivaroxaban et
de lapixaban diminus
2-5-5-8 Et aussi
2-5-6 Patients sous hparine
2-5-6-1 lments du mtabolisme des hparines
2-5-6-2 Profil deffets indsirables des hparines
des hparines
2-5-6-6 Addition de risques dostoporose et de fractures
2-5-6-7 Et aussi
2-5-7 Patients sous driv de lhirudine
2-5-8 Patients sous aspirine
2-5-9 Patients sous clopidogrel, prasugrel
ou ticlopidine
2-5-9-1 lments du mtabolisme du clopidogrel, du prasugrel
et de la ticlopidine
2-5-9-2 Profil deffets indsirables du clopidogrel, du prasugrel
2-5-9-3 Clopidogrel: effets de la phnytone augments
2-5-9-4 Omprazole: effets du clopidogrel et probablement
du prasugrel diminus
2-5-9-5 Autres inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C19: effets
du clopidogrel et probablement du prasugrel diminus
2-5-9-6 Atorvastatine, simvastatine: effets du clopidogrel
et probablement du prasugrel diminus
2-5-9-7 Ktoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole :
effets du clopidogrel diminus
2-5-9-8 Clopidogrel et prasugrel : effets de la bupropione
augments
2-5-9-9 Ticlopidine: effets de la thophylline augments
2-5-9-10 Ticlopidine: effets de la ciclosporine diminus
2-5-9-11 Et aussi
2-5-10 Patients sous dipyridamole
2-5-10-1 lments du mtabolisme du dipyridamole
2-5-10-2 Profil deffets indsirables du dipyridamole
2-5-10-3 Effets de ladnosine augments
2-5-10-4 Effet hypotenseur des btabloquants major
2-5-10-5 Effets de la fludarabine diminus
2-5-10-6 Diminution deffets du dipyridamole
2-5-10-7 Et aussi
2-5-11 Patients sous abciximab, eptifibatide
ou tirofiban
2-5-11-1 lments du mtabolisme de labciximab,
de leptifibatide et du tirofiban
2-5-11-2 Profil deffets indsirables de labciximab,
de leptifibatide et du tirofiban
2-5-11-3 Des interactions dordre pharmacodynamique
2-5-12 Patients sous ticagrlor
2-5-12-1 lments du mtabolisme du ticagrlor
2-5-12-2 Profil deffets indsirables du ticagrlor
2-5-12-4 Antagonisme daction avec les mdicaments
de lasthme et de la BPCO
2-5-12-5 Des mdicaments augmentent les effets du ticagrlor
2-5-12-6 Ticagrlor: sensible aux inducteurs enzymatiques
2-5-12-7 Augmentation des effets dautres mdicaments
2-5-12-8 Et aussi
2-5-13 Patients sous thrombolytique
2-5-14 Associations dantithrombotiques
Patients risque de thromboses lev 2-5
2 Cardiologie
2-5 Patients risque de thromboses artrielles
ou veineuses lev
2-5 Patients risque de thromboses lev
PAGE 132

L
es patients sont traits par un
mdicament anticoagulant, un
antithrombotique, antiagrgant,
ou un thrombolytique en cas de risque
thrombotique lev.
Les anticoagulants utiliss pour le
traitement et la prophylaxie des
thromboses veineuses, artrielles ou
dorigine cardiaque sont les antivita-
mine K, les hparines et hparinodes,
les drivs de lhirudine, le dabigatran,
un inhibiteur direct de la thrombine
comme lhirudine mais se prenant par
voie orale, le rivaroxaban et lapixaban,
des inhibiteurs du facteur Xa de la
coagulation, pris aussi par voie orale.
Les antiagrgants plaquettaires sont
utiliss en prvention primaire car-
diovasculaire, ou en prvention secon-
daire des accidents cardiovasculaires
chez des patients qui ont eu un infarc-
tus du myocarde, un accident vascu-
laire crbral (AVC) ischmique, un
angor instable. Ils sont utiliss aussi
pour la prvention de la rocclusion
ou la restnose vasculaire aprs angio-
plastie, ou chirurgie coronaire ou art-
rielle, avec ou sans endoprothse (alias
stent).
Les principales interactions mdi-
camenteuses auxquelles ces patients
sont exposs ont pour consquence
clinique une augmentation de leffet
du traitement avec un risque hmor-
ragique, ou une diminution de son
effet avec rapparition du risque
thrombotique.
2-5-1
Des mdicaments
augmentent le risque
thrombotique
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
2-5-2
Des mdicaments
augmentent le risque
hmorragique
indications, en dehors de lhmostase,
exposent aux hmorragies.
Aspirine. Laspirine par voie orale, quelle
que soit la dose, et dautres salicyls, cau-
sent des lsions digestives susceptibles
de saigner. Les salicyls ont aussi un effet
antiagrgant plaquettaire.
Laspirine faible dose, en prvention
cardiovasculaire, associe avec la warfarine,
apporte un bnce chez certains patients,
mais le risque de saignement est augment.
Une interaction avec un salicyl en appli-
cation cutane est envisager car lab-
sorption percutane est relle.
Mesure prendre. Les risques
de lassociation aspirine forte dose
+ anticoagulant sont disproportion-
ns par rapport aux bnces prvisibles.
Laugmentation de lINR nest pas un signe
dalerte able dans cette situation. Le mieux
est de ne pas raliser cette association, et
de choisir des antalgiques ayant un moindre
risque dinteractions tels que le paracta-
mol, la codine ou la morphine selon lin-
tensit de la douleur.
Associer aspirine faible dose + antivi-
tamine K nest justi que dans certaines
situations prcises bien values.
Dans tous les cas, il est important din-
former les patients, dautant que laspirine
est en vente sans prescription.
Anti-inammatoires non strodiens
(AINS). Certains AINS ont un effet anti-
agrgant plaquettaire, laspirine notamment.
Mais la plupart ont un effet thrombogne.
Tous causent des lsions digestives sus-
ceptibles de saigner.
Certains AINS exposent, en outre, une
augmentation de lINR, notamment la ph-
nylbutazone, le clcoxib.
Les formes topiques dAINS ne mettent
pas labri de leurs effets indsirables
gnraux.
dun AINS avec un anticoagulant
nest pas grable. Laugmentation
de lINR nest pas un signe dalerte sufsant
lors dassociation avec un antivitamine K,
car certaines hmorragies surviennent sans
augmentation de lINR. Les lsions diges-
tives sont susceptibles de saigner sans
signe dalerte pralable. Le mieux est den
informer les patients, de ne pas raliser
cette association, et de choisir des antal-
giques ayant un moindre risque dinterac-
tions tels que le paractamol, la codine
ou la morphine selon lintensit de la dou-
leur.
Certaines prostaglandines. Certaines
prostaglandines, telles que le braprost,
lpoprostnol, liloprost, le trprostinil ont
un effet antiagrgant plaquettaire.
Pnicilline forte dose. Les fortes
doses de pnicilline allongent le temps de
saignement et entranent des anomalies
de la fonction plaquettaire.
Cphalosporines. Certaines cphalos-
porines entranent une hypoprothrombin-
mie et des anomalies de la fonction pla-
quettaire.
Acide valproque. Lacide valproque a
plusieurs effets qui favorisent parfois les
saignements : diminution du brinogne,
allongement du temps de saignement,
thrombopnie dose-dpendante, inhibition
de lagrgation plaquettaire.
Certains produits de contraste radio-
logiques. Certains produits de contraste
radiologiques, particulirement les produits
de contraste ioniques, ont une activit anti-
coagulante.
PAGE 133
Dextran. Les perfusions de dextran
entranent une dilution des facteurs de
coagulation. Le temps de saignement est
parfois augment, surtout chez les patients
recevant de grands volumes de dextran.
Asparaginase. Lasparaginase diminue
la synthse de certains facteurs de la
coagulation.
Drotrcogine alfa. Les hmorragies sont
un des effets indsirables avrs de la dro-
trcogine alfa.
Cytotoxiques. Les cytotoxiques causent
souvent des thrombopnies, avec un risque
de saignements.
Acides gras omga-3 polyinsaturs.
+Lire le chapitre 2-6-6 Patients acides
gras omga-3 polyinsaturs.
Certains antidpresseurs. Les inhibi-
teurs dits slectifs de la recapture de la
srotonine (IRS) augmentent le risque dh-
morragies notamment digestives, ainsi que
la venlafaxine, la duloxtine et le milnaci-
pran.
Anagrlide. Lanagrlide a un effet anti-
agrgant plaquettaire par inhibition de lAMP
cycline phosphodiestrase III.
Et aussi: la sibutramine ; le tipranavir ;
le dfrasirox ; le tocilizumab et certaines
plantes telles que lail ou le Ginkgo biloba.
2-5-3
Patients sous antivitamine K
Les antivitamine K commercialiss en
France sont drivs soit de la coumarine
(acnocoumarol, warfarine), soit de linda-
nedione (uindione). On considre en gn-
ral que les interactions sont communes
tous les antivitamine K, ce qui nest pourtant
pas certain pour lensemble des interactions
dordre pharmacocintique.
Lantivitamine K le plus utilis dans le
monde et le mieux valu est la warfarine.
En pratique, pour les autres, dans le doute
et du fait des consquences cliniques poten-
tielles majeures, lattitude de prvention
est la mme.
Les antivitamine K agissent en perturbant
la synthse de certains facteurs de la
coagulation, synthse effectue notamment
partir de la vitamine K, prsente en quan-
tit variable dans les aliments, notamment
les vgtaux.
Leffet anticoagulant des antivitamine K
est surveill par un test sanguin appel
INR (International Normalized Ratio),
expression du TP (taux de prothrombine),
qui tient compte du ractif utilis pour la
mesure du TP.
2-5-3-1
des antivitamine K
Les antivitamine K commerciali-
ss en France sont mtaboliss par le foie
par plusieurs systmes enzymatiques
notamment le cytochrome P450, dont les
isoenzymes CYP 2C9, CYP 1A2, CYP
2C19, et sensibles de nombreuses inter-
2-5-3-2
des antivitamine K
antivitamine K est principalement constitu
de:
saignements et hmorragies;
accidents immunoallergiques atteignant
divers organes, surtout avec la uindione ;
ncroses cutanes localises;
rares vascularites et atteintes hpatiques.
Les symptmes de surdose sont des
hmorragies dintensits trs diverses, allant
decchymoses ou dpistaxis, des hmor-
ragies mortelles.
Mesure prendre. Toute modi-
cation des conditions cliniques,
maladie intercurrente, insufsance
rnale ou hpatique, introduction dun mdi-
cament et arrt dun mdicament (y compris
de phytothrapie), changement de rgime
alimentaire chez un patient trait par anti-
vitamine K justie une surveillance parti-
culire de lINR.
Les listes de mdicaments risque din-
teractions avec les antivitamine K ne sont
pas exhaustives. Pour de nombreux mdi-
caments, des observations isoles ou
contradictoires sont rapportes. Sont cits
ici seulement les principaux mdicaments
connus pour interagir avec les antivita-
mine K. Dautre part, pour des mdicaments
rcemment commercialiss, le recul est
insufsant pour tre pleinement rassurant.
Les interactions mdicamenteuses qui
conduisent une modication de lINR sont
facilement gres par la surveillance de
lINR. Il nen est pas de mme pour des
interactions qui conduisent des vne-
ments imprvisibles tels quune hmorragie
lie un ulcre provoqu par un AINS.
Il est gnralement conseill, chaque
fois quun autre mdicament est dbut,
modi ou supprim, de mesurer lINR
3jours 4 jours aprs chaque modication.
Pour la plupart des mdicaments, il est
conseill une autre mesure de lINR 8jours
aprs si cette modication est larrt dun
mdicament. Parfois, les consquences
sur lINR se manifestent aprs un plus long
dlai : cest le cas des mdicaments
longue demi-vie dlimination plasmatique
tels que lamiodarone, cest aussi le cas
des inducteurs enzymatiques dont linduc-
tion est lente se mettre en place et dis-
paratre; leffet inducteur est variable selon
la puissance de linducteur, il peut mettre
2 3semaines pour se dvelopper pleine-
ment, et de mme pour rgresser aprs
larrt de la prise.
tiques en bref.
2-5-3-3
Des mdicaments augmentent leffet
anticoagulant des antivitamine K
Les mdicaments qui augmentent leffet
anticoagulant des antivitamine K, augmen-
tent lINR, et ainsi le risque dhmorragie.
Les mcanismes voqus sont multiples
et souvent hypothtiques.
Mesure prendre. Il est rarement
justi de risquer de dsquilibrer
un traitement satisfaisant en intro-
duisant un mdicament risque dinterac-
tions. Ces mdicaments risque sont le
plus souvent remplaables par un mdica-
ment ayant un effet thrapeutique voisin
mais des risques dinteractions diffrents.
Nanmoins, si un de ces mdicaments
est introduit, il vaut mieux dabord informer
le patient. Une surveillance clinique et une
surveillance rapproche de lINR permettent
de guider une adaptation ventuelle des
doses dantivitamine K, lintroduction du
nouveau mdicament risque dinterac-
tions, et aussi son arrt. La dure de la
surveillance rapproche dpend de la demi-
vie dlimination plasmatique du mdica-
ment ajout.
Tramadol : effet des antivitamine K
augment. Le tramadol est un opiode qui
expose aux saignements sous antivita-
mine K.
opiode.
Mesure prendre. Le paractamol
est le mdicament antalgique de
choix chez les patients sous anti-
coagulant, mme si quelques observations
isoles et quelques tudes ont montr une
certaine augmentation du risque hmorra-
gique lors de traitements rguliers de longue
dure. La codine et la morphine sont sans
danger particulier de ce point de vue.
Certains AINS : effet des antivita-
mine K augment. Certains AINS entra-
nent une augmentation de lINR, notamment
la phnylbutazone, le clcoxib.
augmentent le risque hmorragique.
Antidpresseurs inhibiteurs de la
recapture de la srotonine (IRS) et ven-
lafaxine: effet des antivitamine K aug-
ment. Des augmentations de lINR ont
t rapportes lors de lassociation dun
antivitamine K et dun antidpresseur inhi-
biteur dit slectif de la recapture de la sro-
tonine (IRS) ou de la venlafaxine. Dans
certaines observations, des saignements
sont survenus alors que lINR ntait pas
modi. Des saignements ont aussi t
PAGE 134

observs chez des patients traits par un
antidpresseur inhibiteur dit slectif de la
recapture de la srotonine sans autre fac-
teur de risque de saignements. Le mca-
nisme voqu est un trouble de la fonction
plaquettaire provoqu par lIRS, additionn
leffet anticoagulant de lantivitamine K.
Antidpresseurs imipraminiques: effet
des antivitamine K augment. De rares
observations de saignements ont t rap-
portes avec lamitriptyline et aussi avec
dautres imipraminiques.
Certains antipileptiques : effet des
antivitamine K augment. Pour lacide
valproque :
Le felbamate a t impliqu dans la sur-
dose dantivitamine K.
Entacapone, ropinirole : effet des anti-
vitamine K augment.
entacapone ou tolcapone.
Amiodarone, drondarone et autres
antiarythmiques : effet des antivita-
mine K augment. Du fait de la longue
demi-vie dlimination plasmatique de
lamiodarone, lquilibration des concen-
trations plasmatiques de lamiodarone est
lente, sur plusieurs mois. Linteraction est
dose-dpendante. La surveillance de lINR
doit tre prolonge aprs lintroduction de
lamiodarone, ou un changement de sa
posologie, ou son arrt.
La drondarone, la propafnone, la qui-
nidine et le disopyramide augmentent le
risque hmorragique des antivitamine K.
cardiaque.
Pentoxifylline : effet des antivitamine K
augment. La pentoxifylline expose un
risque daugmentation de lINR en asso-
ciation avec les antivitamine K.
Hypolipidmiants: effet des antivita-
mine K augment. Lassociation dune sta-
tine, dun brate ou de lztimibe avec un
antivitamine K expose des augmentations
de lINR avec un risque de saignements.
Antibactriens divers: effet des anti-
vitamine K augment. De nombreux anti-
biotiques ont t impliqus dans des inter-
actions avec les antivitamine K, lorigine
de saignements : des sulfamides dont le
trimthoprime + sulfamthoxazole (alias
cotrimoxazole) ; des btalactamines dont
certaines cphalosporines ayant une activit
antivitamine K ; des macrolides et appa-
rents, sauf la spiramycine ; des quinolones
dont les uoroquinolones ; ainsi que des
cyclines, la nomycine, lisoniazide, le chlo-
ramphnicol.
Les mcanismes sont divers, et pas tou-
jours bien connus. Sont envisags : des
modications de labsorption digestive de
lantivitamine K lies une modication de
la ore intestinale, des dplacements de
liaisons aux protines, un effet propre de
lantibiotique sur la coagulation (pour cer-
taines btalactamines), une inhibition enzy-
matique (pour les macrolides); etc.
Antifongiques azols et nystatine :
effet des antivitamine K augment. La
nystatine et tous les antifongiques azols
sont impliqus: le miconazole, lconazole,
le uconazole, litraconazole, le ktocona-
zole, le posaconazole, le voriconazole. Lad-
ministration vise locale sous forme de
gel buccal, ou par voie vaginale ou appli-
cation cutane est suivie dune certaine
absorption avec une grande variabilit inter-
individuelle et selon les conditions au
moment de lapplication. Cela expose
des effets indsirables distance, de fr-
quence variable selon les patients et les
situations. Cela expose de la mme faon
des interactions mdicamenteuses.
Antiparasitaires nitroimidazols: effet
des antivitamine K augment. Mtroni-
dazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole
Interfrons alfa et bta: effet des anti-
vitamine K augment. Les interfrons alfa
et bta, pgyls (alias peginterfrons) ou
non, augmentent leffet des antivitamineK.
Sulfamides hypoglycmiants et ex-
natide : effet des antivitamine K aug-
ment. Augmentation possible de lINR
produite par lassociation de certains sul-
famides hypoglycmiants ou de lexnatide
avec lantivitamine K.
Hormones thyrodiennes : effet des
antivitamine K augment. La fonction thy-
rodienne inuence la rponse aux antivi-
tamine K. Une augmentation de leffet anti-
coagulant de lantivitamine K au dbut du
traitement par des hormones thyrodiennes
ou lors dune augmentation de la dose est
observe.
Cytotoxiques: effet des antivitamineK
augment. Des observations daugmen-
tation de lINR, parfois accompagne de
saignements, ont t rapportes lors de
lassociation de cytotoxiques avec un anti-
vitamine K: la capcitabine, le carboplatine,
la chlormthine, le cyclophosphamide, la
doxorubicine, lerlotinib, ltoposide, le uo-
rouracil, le gtinib, la gemcitabine, lifos-
famide + mesna, le mthotrexate, la pro-
carbazine, le tgafur + uracile, la vincristine,
la vindsine, etc.
Les cytotoxiques exposent aux throm-
bopnies qui augmentent le risque de sai-
gnements.
Dautre part, limatinib inhibe lisoenzyme
CYP 2C9 du cytochrome P450 qui mta-
bolise les antivitamine K, do augmentation
de lINR et des saignements.
patients traits par cytotoxiques pour
lesquels une anticoagulation est jus-
tie, il vaut mieux choisir une hparine
non fractionne ou une HBPM plutt quun
antivitamine K. Si un antivitamine K est
nanmoins choisi, il vaut mieux surveiller
de prs lINR dans les suites de la chimio-
thrapie et ajuster les doses de lantivita-
mine K selon les rsultats.
Hormones et antihormones sexuelles:
effet des antivitamine K augment. Le
tamoxifne, le tormifne et le raloxifne,
la tibolone, le utamide, le bicalutamide,
certains andrognes dont la testostrone
et le danazol, augmentent le risque hmor-
ragique des antivitamine K.
Certaines plantes. Certaines plantes
ont t impliques dans des surdoses
danti vitamine K telles que lail, le Ginkgo
biloba, le Serenoa repens, le ginseng, le
cranberry (canneberge), les baies de goji,
le pamplemousse.
Et aussi. De nombreux mdicaments
ont t impliqus dans des surdoses dan-
tivitamine K : lallopurinol, la cimtidine, le
cisapride, lomprazole, la colchicine, le
disulrame, le lunomide, lorlistat, le pira-
ctam, la sibutramine, la duloxtine, la
noscapine, la vitamine E, le lactulose, la
glucosamine, le proguanil.
2-5-3-4
Des mdicaments modifient leffet
anticoagulant des antivitamineK
Corticodes : effet des antivitamineK
modi. Des augmentations ou des dimi-
nutions de lINR sont observes, associes
de fortes doses de corticodes. Linterac-
tion est moins bien taye pour les doses
faibles ou modres.
ticode.
Antirtroviraux : effet des antivita-
mine K modi. Certains inhibiteurs de la
protase du HIV, ainsi que lfavirenz et la
nvirapine, augmentent ou diminuent lINR
selon les situations.
Estroprogestatifs: effet des antivita-
mine K modi.
Alcool: effet des antivitamine K modi-
. Lalcool a un effet variable sur la warfa-
rine.
Une consommation modre dalcool
chez un patient ayant une fonction hpa-
tique normale nest gnralement pas consi-
dre comme un problme.
En cas de consommation leve rgu-
lire, une baisse de leffet anticoagulant
PAGE 135
est parfois observe, impute un effet
inducteur enzymatique de lalcool.
En cas datteinte hpatique lie lalcool,
le risque hmorragique est augment par
diminution du mtabolisme de la warfarine
et par une moindre capacit de synthse
des facteurs de coagulation.
Une intoxication alcoolique aigu aug-
mente leffet de la warfarine.
+Lire le chapitre 19-7 Patients qui
consomment de lalcool et patients alcoo-
lodpendants.
2-5-3-5
Des mdicaments diminuent leffet
anticoagulant des antivitamine K
Les mdicaments qui diminuent lINR,
diminuent leffet anticoagulant des antivi-
tamine K, et augmentent le risque throm-
botique.
Antivitamine K : sensible aux induc-
teurs enzymatiques. Les antivitamine K
sont sensibles aux inducteurs enzyma-
tiques, qui diminuent leur effet. linverse,
larrt dun inducteur expose une sur-
dose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Mesure prendre. En pratique,
une surveillance clinique et de lINR
permet dadapter la dose dantivi-
tamine K, lors de lintroduction et de larrt
dun mdicament diminuant leffet des anti-
vitamine K. En cas dassociation fortuite,
mieux vaut ne pas interrompre brutalement
sans surveillance le mdicament en cause,
mais adapter la dose de lantivitamine K
en surveillant une ventuelle surdose.
Colestyramine, sucralfate : effet des
antivitamine K diminu. La colestyramine
et sucralfate diminuent labsorption digestive
de divers mdicaments dont les antivita-
mineK.
Certains anticancreux: effet des anti-
vitamine K diminu. Quelques cas de
diminution de lINR sont rapports lors de
lassociation dun antivitamine K avec laza-
thioprine, le cyclophosphamide, la mercap-
topurine, le mitotane.
Vitamine K : antidote des antivita-
mine K. La vitamine K est lantidote des
antivitamine K. Elle soppose leur effet
anticoagulant.
2-5-3-6
hmorragiques
provoquent une modication de lINR pr-
visible et facilement mesurable sont relati-
vement matrisables. Mais certains mdi-
caments augmentent le risque de
saignements par un mcanisme diffrent
dune action sur la coagulation. Cet effet
sajoute leffet de lantivitamine K sur la
coagulation et nest pas mesurable. Les
interactions de ce type aboutissent des
saignements inopins qui ne sont pas ma-
trisables. Cest particulirement le cas de
laspirine et des anti-inammatoires non
strodiens.
2-5-3-7
Et aussi
Des mdicaments augmentent le
risque thrombotique.
augmentent le risque thrombotique.
Les associations danticoagulants ou
dantiagrgants plaquettaires, ou de
thrombolytiques.
+Lire la section 2-5-14 Associations dan-
ticoagulants ou dantiagrgants ou de
thrombolytiques.
2-5-4
Patients sous dabigatran
Le dabigatran est un inhibiteur direct de
la thrombine utilis par voie orale. Cest
une alternative la warfarine quand il nest
pas possible de maintenir durablement
lINR dans la zone thrapeutique.
2-5-4-1
du dabigatran
Le dabigatran texilate pris par
voie orale est rapidement mtabolis en
son mtabolite actif, le dabigatran. Le dabi-
gatran est un substrat de la glycoprotine P.
La demi-vie dlimination plasmatique du
dabigatran est denviron 12 17 heures.
Le dabigatran est limin par voie urinaire
sous forme inchange. Linsufsance rnale,
mme lgre, est un facteur de surdose.
Louverture des glules augmente la bio-
disponibilit du dabigatran de prs de 75 %.
Le dabigatran perturbe les rsultats dau-
tomesure de lINR.
2-5-4-2
du dabigatran
dabigatran est principalement constitu de:
saignements: on ne connat pas danti-
dote du dabigatran ;
lvations des transaminases hpa-
tiques;
scrtions des plaies ;
surcrot dinfarctus du myocarde par rap-
port la warfarine.
2-5-4-3
Addition de risques hmorragiques
Le dabigatran expose aux hmorragies.
ayant cet effet majore le risque ; cest par-
ticulirement le cas de laspirine et des
anti-inammatoires non strodiens (AINS).
thrombolytiques.
2-5-4-4
llimination rnale du dabigatran
une diminution de llimination rnale du
dabigatran et donc une augmentation de
la frquence des effets dose-dpendants,
les hmorragies notamment.
PAGE 136

nelle.
laire.
surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
surveiller troitement la fonction
rnale des patients prenant du dabi-
gatran.
2-5-4-5
effets du dabigatran augments
Le dabigatran est un substrat de la gly-
coprotine P. Une augmentation de sa
la glycoprotine P.
bref.
Cest particulirement le cas pour la qui-
nidine, lamiodarone et la drondarone.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
viter dassocier le dabigatran avec
des inhibiteurs de la glycoprotine P
tels que la quinidine, lamiodarone ou la
drondarone du fait du risque de saigne-
ments.
2-5-4-6
du dabigatran diminus
Le dabigatran est sensible aux inducteurs
teur enzymatique, et une augmentation de
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
2-5-4-7
Et aussi:
2-5-5
Patients sous rivaroxaban
ou apixaban
Le rivaroxaban et lapixaban sont des
inhibiteurs du facteur Xa utiliss par voie
orale.
2-5-5-1
du rivaroxaban
et de lapixaban
Le rivaroxaban est mtabolis entre
autres par les isoenzymes CYP 3A4 et
CYP 2J2 du cytochrome P450. Cest un
substrat de la glycoprotine P. Un tiers du
rivaroxaban est limin dans les urines
sous forme inchange, surtout par excrtion
tubulaire active. Sa demi-vie dlimination
plasmatique est denviron 7 11 heures.
Linsufsance rnale est un facteur de sur-
dose.
Lapixaban est principalement mtabolis
par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5
du cytochrome P450 et cest un substrat
de la glycoprotine P. Environ un quart de
lapixaban est limin dans les urines sous
forme inchange. La demi-vie dlimination
plasmatique de lapixaban est denviron 12
heures. Linsufsance rnale est un facteur
de surdose.
PAGE 137
2-5-5-2
du rivaroxaban et
de lapixaban
Le prol deffets indsirables du riva-
roxaban et de lapixaban est principalement
constitu de:
saignements: on ne connat pas danti-
dote du rivaroxaban, ni de lapixaban;
nauses, vomissements, constipations,
diarrhes, bouches sches ;
augmentations des transaminases hpa-
tiques, ictres;
ruptions cutanes et prurits;
hypotensions artrielles, tachycardies;
dmes;
insufsances rnales;
thrombocytoses;
syncopes;
douleurs des extrmits, cphales, sen-
sations vertigineuses;
scrtions de la plaie opratoire.
Des tudes chez lAnimal ont montr
une toxicit embryoftale.
2-5-5-3
Le rivaroxaban et lapixaban exposent
aux hmorragies. Lassociation avec un
le risque ; cest particulirement le cas de
laspirine et des anti-inammatoires non
strodiens (AINS).
thrombolytiques.
2-5-5-4
llimination rnale du rivaroxaban
et de lapixaban
Le rivaroxaban et lapixaban sont limins
par voie rnale. Une diminution de la fonc-
tion rnale entrane une accumulation de
rivaroxaban ou dapixaban et donc une
augmentation de la frquence des effets
dose-dpendants.
rivaroxaban ou de lapixaban.
Dautre part, le rivaroxaban et lapixaban
exposent un risque dinsufsance rnale.
Ce risque sajoute celui dautres mdi-
caments nphrotoxiques.
laire.
surtout:
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
2-5-5-5
effets du rivaroxaban et
de lapixaban augments
Le rivaroxaban et lapixaban sont mta-
boliss par lisoenzyme CYP3A4 du cyto-
bent lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450 diminuent le mtabolisme du riva-
roxaban et de lapixaban, et exposent au
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
viter dassocier le rivaroxaban et
lapixaban avec un mdicament inhi-
biteur de lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450, du fait du risque dhmorra-
gies.
2-5-5-6
effets du rivaroxaban et
de lapixaban augments
Le rivaroxaban et lapixaban sont des
substrats de la glycoprotine P. Une aug-
mentation de leur concentration plasmatique
est prvisible en cas dassociation avec un
inhibiteur de la glycoprotine P.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
PAGE 138

P450.
bref.
2-5-5-7
du rivaroxabanet de lapixaban
diminus
tiques augmentent le mtabolisme du riva-
roxaban et de lapixaban et diminuent leurs
effets. Larrt de linducteur expose une
surdose du mdicament associ.
tiques en bref.
2-5-5-8
Et aussi
2-5-6
Patients sous hparine
Les hparines actuellement commercia-
lises sont des hparines non fractionnes,
des hparinodes tels que le danaparode,
et des hparines fractionnes dites de bas
poids molculaire (HBPM) et le fondapari-
nux, utilis comme une HBPM.
2-5-6-1
des hparines
Les hparines sont mtabolises
par le foie, puis limines par voie rnale,
sous forme de mtabolite ou sous forme
inchange. Linsufsance rnale est un fac-
teur de surdose.
2-5-6-2
des hparines
hparines est principalement constitu de:
hmorragies;
thrombopnies de type I, modres, sur-
venant gnralement avant le 5
e
jour de
traitement, et de type II, graves, associes
des thromboses;
thrombocytoses;
rares ncroses cutanes au lieu dinjec-
tion;
rares manifestations dhypersensibilit;
hyperkalimies par hypoaldostronisme;
lvations des transaminases;
priapismes;
ostoporoses lors dun traitement pro-
long.
hmorragies.
2-5-6-3
Les hparines exposent aux hmorragies.
ayant cet effet majore le risque ; cest par-
ticulirement le cas de laspirine et des
anti-inammatoires non strodiens (AINS).
thrombolytiques.
2-5-6-4
llimination rnale des hparines
En cas dinsufsance rnale, la clairance
des hparines est diminue. Les HBPM
saccumulent et le risque de saignement
augmente.
Des mdicaments augmentent le risque
dinsufsance rnale et donc de surdose
dhparine.
Insufsance rnale fonctionnelle. Cer-
nelle.
laire.
Insufsance rnale organique. De trs
tout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
Mesure prendre. La prudence
est de mise quand la clairance de
la cratinine, si besoin estime
laide de la formule de Cockcroft, est situe
entre 30 et 60 ml/minute. Mieux vaut ne
pas utiliser dHBPM au-dessous de
30 ml/minute; dans ce cas, il est prfrable
dutiliser une hparine non fractionne avec
une surveillance biologique systmatique
de la coagulation par le temps de cphaline
active (TCA).
2-5-6-5
Lassociation dune hparine avec un
autre mdicament hyperkalimiant majore
les risques dhyperkalimie.
principalement:
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
PAGE 139
2-5-6-6
Addition de risques dostoporose
et de fractures
Lutilisation dune hparine expose un
risque dostoporose lors dun traitement
prolong. Lassociation avec un autre mdi-
cament qui expose une ostoporose ou
des fractures augmente le risque.
ostoporose, principalement : les corti-
codes, les inhibiteurs de l'aromatase :
l'anastrozole, l'exmestane et le ltrozole ;
les agonistes et antagonistes de la gona-
dorline : busrline, gosrline, leupro-
rline, triptorline ; un antiandrogne :
labiratrone ; le mthotrexate ; et les hpa-
rines.
Et dans une moindre mesure: les hor-
mones thyrodiennes, les antipileptiques,
les antidpresseurs inhibiteurs dits slectifs
de la recapture de la srotonine, les neu-
roleptiques, les inhibiteurs de la pompe
protons.
La rosiglitazone et la pioglitazone aug-
mentent le risque de fractures distales des
membres chez les femmes. Un risque accru
de fractures osseuses est vraisemblable
sous saxagliptine. Lorlistat augmente le
risque de fractures chez les adolescents.
Les diphosphonates exposent aux fractures
atypiques.
La dapagliozine semble exposer un
excs de fractures.
ostoporose.
2-5-6-7
Et aussi
2-5-7
Patients sous driv
de lhirudine
Les drivs de lhirudine principalement
utiliss sont la dsirudine, commercialise
pour la thromboprophylaxie aprs chirurgie
orthopdique, et la bivalirudine, commer-
cialise pour les interventions coronaires
percutanes. Des extraits de sangsue,
apparents aux hirudines, sont contenus
dans des spcialits pour application cuta-
ne et sont utiliss dans des troubles vas-
culaires priphriques.
Les drivs de lhirudine sont mtaboli-
ss, puis limins par voie rnale sous
forme de mtabolite ou inchange. Linsuf-
sance rnale est un facteur de surdose.
Le prol deffets indsirables des drivs
de lhirudine est principalement constitu
dhmorragies et de manifestations dhy-
persensibilit. Les symptmes de surdose
sont des hmorragies.
augmentent le risque de saignements expo-
sent les patients des saignements inopi-
ns. Cest particulirement le cas de las-
pirine et des anti-inammatoires non
strodiens.
thrombolytiques.
dinsufsance rnale et donc de surdose.
en bref.
linverse, des mdicaments augmentent
le risque thrombotique.
2-5-8
Patients sous aspirine
Laspirine vise antiagrgante est un
antiagrgant plaquettaire de rfrence dans
le traitement et la prvention des accidents
cardiovasculaires ischmiques et les acci-
dents vasculaires crbraux.
Laspirine est un inhibiteur irrversible
de la cyclo-oxygnase plaquettaire.
Laspirine est utilise des doses faibles
qui ne mettent pas labri des effets ind-
sirables et des interactions de laspirine.
+Lire la section 5-1-3 Patients sous AINS,
dont laspirine.
2-5-9
Patients sous clopidogrel,
prasugrel ou ticlopidine
Le clopidogrel est utilis en prvention
daccidents ischmiques chez des patients
ayant une maladie vasculaire ischmique
symptomatique et en association avec las-
pirine aprs certains accidents coronariens
aigus. Le clopidogrel est une alternative
laspirine en cas deffet indsirable excessif
ou de contre-indication laspirine.
Le prasugrel est proche du clopidogrel.
Son recul dutilisation est beaucoup moins
important.
Le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopi-
dine interfrent avec les rcepteurs des
plaquettes ladnosine.
Il ny a pas de raison de prescrire de
nouveaux traitements par la ticlopidine, du
fait de ses effets indsirables.
2-5-9-1
du clopidogrel, du prasugrel
Le clopidogrel est transform en un mta-
bolite actif par plusieurs isoenzymes du
cytochrome P450, dont lisoenzyme CYP
2C19. Ce mtabolite actif est mtabolis
par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 3A5 et
CYP 2B6.
Par ailleurs, le clopidogrel ou son mta-
bolite actif est un inhibiteur de lisoenzyme
CYP2C9 et probablement de lisoenzyme
CYP 2B6.
Le prasugrel est rapidement mtabolis
en son mtabolite actif principalement par
les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2B6 et
dans une moindre mesure par les isoen-
zymes CYP 2C9 et CYP 2C19.
Par ailleurs, le prasugrel est un inhibiteur
faible de lisoenzyme CYP 2B6 du cyto-
chrome 450.
La ticlopidine est un inhibiteur des iso-
enzymes CYP 2C19, CYP 2B6 et CYP 2D6
du cytochrome P450.
Ces donnes font prvoir de trs nom-
breuses interactions dordre pharmacoci-
ntique, qui ont t peu tudies. Certains
inhibiteurs enzymatiques diminuent la for-
mation des mtabolites actifs du clopidogrel
ou du prasugrel, dautres aboutissent
une accumulation du clopidogrel ou du pra-
sugrel avec risque de surdose. Il existe
beaucoup dincertitudes sur les cons-
quences cliniques de ces interactions.
PAGE 140

2-5-9-2
du clopidogrel, du prasugrel
Le prol deffets indsirables du clopi-
dogrel et de la ticlopidine est principalement
constitu de:
troubles digestifs surtout type de diar-
rhes, troubles du got;
de Stevens-Johnson;
hmorragies;
troubles hmatologiques : agranulocy-
toses, aplasies mdullaires, neutropnies,
purpuras thrombopniques thrombotiques,
thrombopnies;
maladies sriques;
hpatites.
Le prol deffets indsirables du prasugrel
est moins bien connu que celui du clopi-
dogrel dont il est trs proche.
La ticlopidine a un prol deffets indsi-
rables moins favorable que le clopidogrel
notamment en termes hmatologiques. Il
ny a pas de raison de prescrire de nou-
veaux traitements par la ticlopidine.
2-5-9-3
Clopidogrel: effets de la phnytone
augments
Lassociation de clopidogrel (ou de ticlo-
pidine) avec la phnytone expose un
risque daugmentation des concentrations
plasmatiques de la phnytone, par inhibi-
tion du mtabolisme de la phnytone.
2-5-9-4
Omprazole: effets du clopidogrel
et probablement du prasugrel
diminus
Lomprazole, et les autres inhibiteurs
de la pompe protons, en inhibant lisoen-
zyme CYP 2C19 du cytochrome P450,
diminuent la transformation du clopidogrel
en son mtabolite actif et diminuent son
activit antiagrgante. Les consquences
cliniques ne sont pas connues. Lisoenzyme
CYP 2C19 du cytochrome P450 intervient
aussi dans la transformation du prasugrel
en son mtabolite actif. Ceci fait prvoir
que lomprazole diminue aussi leffet du
prasugrel.
2-5-9-5
Autres inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 2C19: effets du clopidogrel et
probablement du prasugrel
diminus
Puisque le clopidogrel est transform en
son mtabolite actif en partie par lisoen-
zyme CYP 2C19 du cytochrome P450, il
est prvisible que son association avec un
inhibiteur de cette isoenzyme expose
une diminution des effets du clopidogrel.
Le prasugrel aussi est mtabolis pour
devenir actif notamment par les isoenzymes
CYP 3A4, CYP 2B6, CYP 2C9 et
CYP 2C19.
dine ;
des antidpresseurs: la uoxtine, la u-
voxamine, le moclobmide ;
lansoprazole ;
des antifongiques: le uconazole, le vori-
conazole ;
des antirtroviraux : le fosamprnavir,
ltravirine ;
un antibiotique: la ciprooxacine ;
un anticancreux: le sorafnib ;
leslicarbazpine, le stiripentol ;
etc.
bref.
2-5-9-6
Atorvastatine, simvastatine: effets
du clopidogrel et probablement
du prasugrel diminus
Latorvastatine, et peut-tre la simvasta-
tine, mtabolises par lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450, empchent la
transformation du clopidogrel en son mta-
bolite actif et diminuent son activit anti-
agrgante.
Les consquences cliniques ne sont pas
connues.
Lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450 intervient aussi dans la transformation
du prasugrel en son mtabolite actif. Ceci
fait prvoir que latorvastatine ou la sim-
vastatine diminuent aussi leffet du prasugrel
ainsi que dautres mdicaments inhibiteurs
ou mtaboliss par lisoenzyme CYP3A4
du cytochrome P450.
bref.
2-5-9-7
Ktoconazole, fluconazole,
itraconazole, voriconazole : effets
du clopidogrel diminus
Le ktoconazole, le uconazole, litraco-
nazole et le voriconazole diminuent les
actif du clopidogrel et diminue son effet
antiagrgant plaquettaire.
2-5-9-8
Clopidogrel et prasugrel : effets
de la bupropione augments
La bupropione est mtabolise en son
principal mtabolite (moins actif quelle)
par lisoenzyme CYP 2B6 du cytochrome
P450. Le clopidogrel et le prasugrel dans
une moindre mesure sont des inhibiteurs
de cette isoenzyme et interfrent avec le
mtabolisme de la bupropione.
+Lire le chapitre 19-5 Patients en cours
de sevrage tabagique.
2-5-9-9
Ticlopidine: effets de la thophylline
augments
Laugmentation des concentrations plas-
matiques de thophylline sous ticlopidine
est lie une diminution du mtabolisme
de la thophylline.
2-5-9-10
Ticlopidine: effets de la ciclosporine
diminus
La ticlopidine expose un risque de
diminution des concentrations plasmatiques
de ciclosporine.
2-5-9-11
Et aussi
thrombotique et sopposent leffet des
antiagrgants plaquettaires.
hmorragique.
thrombolytiques.
2-5-10
Patients sous dipyridamole
Le dipyridamole inhibe la recapture de
ladnosine. Son efcacit clinique est mal
cerne.
2-5-10-1
du dipyridamole
Le dipyridamole est un inhibiteur
de la glycoprotine P mais il semble y avoir
peu dinteractions ayant des consquences
cliniques avec la digoxine.
bref.
PAGE 141
2-5-10-2
du dipyridamole
dipyridamole est principalement constitu
de:
troubles digestifs: diarrhes, troubles du
got, nauses, vomissements;
ruptions cutanes et autres symptmes
dhypersensibilit;
troubles cardiovasculaires: douleurs tho-
raciques, aggravations dangor, hypoten-
sions;
lithiases biliaires.
Des troubles du rythme cardiaque ont
t observs lors de lutilisation du dipyri-
damole par voie intraveineuse dans lima-
gerie cardiaque.
2-5-10-3
Effets de ladnosine augments
La dose dadnosine utilise en particulier
en exploration cardiaque doit tre rduite
chez les patients traits par le dipyridamole.
2-5-10-4
Effet hypotenseur
des btabloquants major
Le dipyridamole majore leffet hypoten-
seur des btabloquants.
2-5-10-5
Effets de la fludarabine diminus
Le dipyridamole soppose leffet de la
udarabine.
2-5-10-6
Diminution deffets du dipyridamole
Thophylline et cafine. La thophylline
et la cafine diminuent leffet vasodilatateur
du dipyridamole.
Omprazole et antihistaminiques H2.
tels que lomprazole et les antihista -
miniques H2 diminuent les concentrations
plasmatiques de dipyridamole.
2-5-10-7
Et aussi
hmorragique.
thrombolytiques.
2-5-11
Patients sous abciximab,
eptifibatide ou tirofiban
Les antagonistes des rcepteurs glyco-
protiques de la famille des intgrines
dnomms GP IIb/IIIa, tels que labciximab,
leptibatide et le tiroban, sont utiliss
dans langor instable et dans les revascu-
larisations.
2-5-11-1
de labciximab, de
leptifibatide et du tirofiban
Le tiroban est limin dans les urines
sous forme inchange. Leptibatide et lab-
ciximab sont limins pour partie dans les
urines.
2-5-11-2
de labciximab, de
leptifibatide et du tirofiban
Le prol deffets indsirables de labcixi-
mab, de leptibatide et du tiroban est
hmorragies;
thrombopnies;
rares troubles digestifs, symptmes dhy-
persensibilit, vres, hypotensions art-
rielles.
2-5-11-3
Des interactions dordre
pharmacodynamique
hmorragique.
thrombolytiques.
2-5-12
Patients sous ticagrlor
Le ticagrlor est un antiagrgant pla-
quettaire dont la structure est proche de
celle de ladnosine. Il appartient une
famille chimique diffrente de celle du clo-
pidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine,
mais son mcanisme daction antiagrgante
est le mme : inhibition rversible des
rcepteurs plaquettaires de ladnosine
diphosphate.
2-5-12-1
du ticagrlor
Le ticagrlor est actif sans mta-
bolisation pralable.
Et il est transform en mtabolite actif
P450 et dans une moindre mesure par
lisoenzyme CYP 3A5.
Le ticagrlor est un inhibiteur des isoen-
zymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto-
chrome P450. Un mtabolite actif du tica-
grlor est un inhibiteur des isoenzymes
CYP 3A4, CYP 2B6, CYP 2C8 du cyto-
chrome P450. Le ticagrlor et son mta-
bolite actif sont aussi des substrats et des
inhibiteurs de la glycoprotine P.
Le ticagrlor et certains de ses principaux
mtabolites sont aussi des inhibiteurs des
transporteurs de lacide urique.
Tous ces lments font prvoir de trs
nombreuses interactions mdicamenteuses.
2-5-12-2
du ticagrlor
ticagrlor est mal connu. Sa structure chi-
mique proche de ladnosine fait prvoir
des dyspnes avec des broncho spasmes,
des ralentissements de la conduction intra-
cardiaque auriculoventriculaire, des effets
vasodilatateurs.
Ce prol est principalement constitu de:
hmorragies ;
dyspnes, bronchospasmes ;
pauses cardiaques, bradycardies ;
cphales ;
hyperuricmies ;
augmentations de la cratininmie ;
hyperbilirubinmies ;
gyncomasties ;
Des tumeurs ont t observes chez
des rats exposs au ticagrlor.
2-5-12-3
Addition deffets bradycardisants. Le
ticagrlor est bradycardisant. Lassociation
majore le risque.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
PAGE 142

nyl ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
Addition de risques dinsufsance
rnale. Le ticagrlor augmente la cratini-
nmie. Lassociation avec un autre mdi-
bref.
Addition deffets hyperuricmants. Le
ticagrlor expose des hyperuricmies
parfois symptomatiques. Lassocier avec
ce risque.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
2-5-12-4
Antagonisme daction avec
les mdicaments de lasthme
et de la BPCO
Le ticagrlor expose des dyspnes.
Son effet soppose celui des mdicaments
de lasthme et de la bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO).
2-5-12-5
Des mdicaments augmentent
les effets du ticagrlor
Le ticagrlor est encore mal connu, faute
de long recul aprs commercialisation. Les
donnes in vitro font prvoir de trs nom-
breuses interactions mdicamenteuses.
du cytochrome P450 : effets du ticagrlor
augments. Le ticagrlor est mtabolis
P450. Les mdicaments qui inhibent cette
isoenzyme, diminuent le mtabolisme du
ticagrlor et exposent son accumulation
et laugmentation de ses effets dose-
dpendants.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
informer et viter dassocier le tica-
grlor avec un inhibiteur de lisoen-
du cytochrome P450 : effets du ticagrlor
augments. Le ticagrlor est mtabolis
par lisoenzyme CYP 3A5 du cytochro -
me P450.
taire et/ou une voie de substitution lorsque
P450.
effets du ticagrlor augments. Le tica-
grlor est un substrat de la glycoprotine P,
ce qui fait prvoir une accumulation quand
il est associ avec un inhibiteur de la gly-
coprotine P.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
PAGE 143
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
2-5-12-6
Ticagrlor: sensible aux inducteurs
enzymatiques
Le ticagrlor est sensible aux inducteurs
enzymatiques qui diminuent ses effets. Lar-
rt de linducteur expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
2-5-12-7
Augmentation des effets dautres
mdicaments
Mdicaments mtaboliss par liso-
enzyme CYP 3A4 du cytochrome P450:
effets augments par le ticagrlor. Le
ticagrlor est un inhibiteur de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450. Il expose
une accumulation des mdicaments mta-
boliss par lisoenzyme CYP 3A4 et
une augmentation de leurs effets dose-
dpendants.
cane ;
lazine ;
tatine ;
rnine: laliskirne ;
lapixaban ;
bolite actif;
gnes: labiratrone ;
la linagliptine ;
propoxyphne, etc.;
le zonisamide ;
lisuride ;
mirtazapine ;
le modanil ;
colchicine ;
lindacatrol ;
vitgravir ;
prvir ;
mycine :
etc.;
lalbendazole ;
etc.
bref.
Mdicaments substrats de la glyco-
protine P: effets augments par le tica-
grlor. Le ticagrlor est un inhibiteur de la
glycoprotine P. Il expose une accumu-
PAGE 144

lation des mdicaments substrats de la
glycoprotine P et une augmentation de
tinib ;
colchicine ;
ban ;
vir ;
prucalopride.
tineP.
bref.
2-5-12-8
Et aussi
hmorragique.
thrombolytiques.
2-5-13
Patients sous thrombolytique
Les thrombolytiques principalement uti-
liss en France sont laltplase, la rtplase,
la streptokinase, la tnectplase, luroki-
nase.
Ils activent le plasminogne pour former
la plasmine, une enzyme protolytique qui
dgrade la brine et produit une dissolution
des caillots constitus.
thrombotique.
Dautres augmentent le risque hmorra-
gique.
thrombolytiques.
2-5-14
Associations
dantithrombotiques
Les associations de mdicaments anti-
coagulants ou antiagrgants ou thrombo-
lytiques ont un effet antithrombotique aug-
ment mais exposent une augmentation
du risque hmorragique.
Antivitamine K + hparine. Au moment
du relais dun traitement dhparine par un
antivitamine K, le risque hmorragique est
augment. En raison du temps de latence
de laction anticoagulante des antivita-
mine K, lhparine doit tre maintenue
dose inchange jusqu ce que lINR soit
dans la zone thrapeutique recherche
durant 2 jours conscutifs.
Anticoagulant + antiagrgant plaquet-
taire ou thrombolytique. Ces associations
augmentent le risque hmorragique par
addition deffets.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 145
une hyperlipidmie
2-6-2 Patients sous statine
2-6-2-1 lments du mtabolisme des statines
2-6-2-2 Profil deffets indsirables des statines
2-6-2-3 Addition deffets indsirables musculaires
2-6-2-4 Des mdicaments augmentent les effets des statines
2-6-2-5 Les statines augmentent les effets dautres
mdicaments
2-6-2-6 Inducteurs enzymatiques : effets de certaines statines
diminus
2-6-2-7 Et aussi
2-6-3 Patients sous fibrate
2-6-3-1 lments du mtabolisme des fibrates
2-6-3-2 Profil deffets indsirables des fibrates
2-6-3-3 Addition deffets indsirables musculaires avec
les statines
2-6-3-4 Les fibrates augmentent les effets dautres mdicaments
2-6-3-5 Insuffisance rnale: effets indsirables des fibrates
augments
2-6-4 Patients sous colestyramine
2-6-4-1 lments du mtabolisme de la colestyramine
2-6-4-2 Profil deffets indsirables de la colestyramine
2-6-4-3 Diminution de labsorption de mdicaments
par la colestyramine
2-6-4-4 Diminution accrue de labsorption des vitamines
liposolubles
2-6-4-6 Acarbose: effets augments par la colestyramine
2-6-5 Patients sous ztimibe
2-6-5-1 lments du mtabolisme de lztimibe
2-6-5-2 Profil deffets indsirables de lztimibe
2-6-5-4 Et aussi
2-6-6 Patients sous acides gras omga-3
polyinsaturs
2-6-7 Patients sous acide nicotinique
2-6-7-1 lments du mtabolisme de lacide nicotinique
2-6-7-2 Profil deffets indsirables de lacide nicotinique
2-6-7-3 Surtout des interactions dordre pharmacodynamique
2-6-7-4 Interactions prvoir avec le laropiprant
2-6-8 Associations dhypolipidmiants
Patients ayant une hyperlipidmie 2-6
2 Cardiologie
E
n cas dhypercholestrolmie,
plusieurs interventions de pr-
vention cardiovasculaire sont
envisager: lutte contre la sdentarit,
conseils dittiques, sevrage du tabac,
traitement de lhypertension artrielle
et du diabte, mdicaments hypocho-
lestrolmiants.
Plusieurs essais comparatifs ont
montr une diminution tangible de la
morbimortalit avec certaines sta-
tines en particulier la pravastatine et
la simvastatine. Une diminution de la
morbidit a t dmontre avec lator-
vastatine sans baisse de la mortalit.
Ces donnes justifient une attitude
interventionniste en prvention secon-
daire et chez certains patients risque
lev.
La pravastatine et la simvastatine
constituent les mdicaments hypo-
cholestrolmiants de premier choix.
En second choix, seuls ou associs
avec une statine deffet jug insuffi-
sant, les mdicaments ayant une effi-
cacit clinique dmontre au-del de
la simple action sur la cholestrolmie
sont la colestyramine, une rsine, et le
gemfibrozil, le seul fibrate avec lequel
un bnfice sur le risque dinfarctus
du myocarde (mortel ou non) a t
dmontr, sans effet sur la mortalit
globale.
Lztimibe, un inhibiteur de labsorp-
tion intestinale du cholestrol et des
phytostrols apparents, permet des
rsultats biologiques; mais sans rsul-
tat clinique tabli, et ses effets indsi-
rables long terme ne sont pas connus.
Les acides gras omga-3 polyinsatu-
rs et lacide nicotinique ( libration
prolonge) nont pas defficacit cli-
nique prventive dmontre.
2-6-1
une hyperlipidmie
Les mdicaments qui causent des hyper-
lipidmies interagissent avec les traitements
de lhyperlipidmie.
Les mdicaments qui exposent aux dys-
lipidmies sont surtout:
fulvestrant ; les contraceptifs estropro-
gestatifs; les traitements hormonaux subs-
titutifs de la mnopause ; les agonistes
de la gonadorline;
none ;
linterfron alfa (pgyl ou non):
lostoporose;
PAGE 146

protase du HIV;
un antifongique: le uconazole ;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
2-6-2
Patients sous statine
Les statines principalement utilises
sont latorvastatine, la fluvastatine, la pra-
vastatine, la rosuvastatine, la simvasta-
tine. La simvastatine, la pravastatine et la
pitavastatine ont lavantage dune efficacit
dmontre en termes de morbidit et
de mortalit chez certains patients. La
pravastatine expose moins dinteractions
dordre pharmacocintique que la simvas-
tatine.
Latorvastatine vient en second choix,
aprs la pravastatine et la simvastatine.
Son efcacit est dmontre en termes de
morbidit.
2-6-2-1
des statines
Latorvastatine et la simvastatine
sont mtabolises par lisoenzyme CYP
La uvastatine est principalement mta-
bolise par lisoenzyme CYP 2C9 du cyto-
chrome P450.
La pravastatine, la rosuvastatine et la
pitavastatine ne sont que peu ou pas mta-
bolises par le systme du cytochrome
P450. La rosuvastatine est partiellement
mtabolise par lisoenzyme CYP 2C9 du
cytochrome P450.
Latorvastatine est un inhibiteur de la gly-
coprotine P.
Les statines sont des substrats des trans-
porteurs danions OATP.
La pitavastatine est glucuroconjugue.
2-6-2-2
des statines
statines est principalement constitu de:
troubles digestifs frquents;
insomnies, visions troubles, troubles du
got ;
crampes, atteintes musculaires, rhabdo-
myolyses, tendinites;
augmentations des transaminases, jus-
tiant un bilan hpatique avant traitement
et une surveillance pendant le traitement
jusqu 1 an aprs la dernire augmentation
de dose, rares hpatites;
ruptions cutanes;
diabtes avec la rosuvastatine ;
rares pancratites, polyneuropathies pri-
phriques, pneumopathies interstitielles et
broses pulmonaires;
ractions dhypersensibilit.
Il existe un doute sur un surcrot dinsuf-
sances rnales avec la rosuvastatine.
Quelques observations de malformations
congnitales alertent sur un effet tratogne
des statines.
2-6-2-3
musculaires
La consquence clinique la plus proc-
cupante dune interaction avec une statine
est une atteinte musculaire telle quune
rhabdomyolyse. Toutes les statines ont des
effets musculaires dose-dpendants: myal-
gies, lvations de lactivit cratine kinase
srique dorigine musculaire (CPK), voire
destructions musculaires massives parfois
mortelles ou laissant des squelles, notam-
ment une insufsance rnale.
Au vu des essais cliniques comparatifs
et dun recul de commercialisation grande
chelle, il napparat pas de diffrence tan-
gible de risque musculaire entre latorvas-
tatine, la uvastatine, la pravastatine, la
simvastatine et la rosuvastatine.
La crivastatine a t retire du march
en 2001 du fait dun nombre lev dat-
teintes musculaires mortelles.
Les principaux facteurs datteintes mus-
culaires sous statine sont: une dose quo-
tidienne leve, une insufsance rnale
ou hpatique, une pathologie musculaire
prexistante, une hypothyrodie, une
consom mation excessive dalcool, un ge
avanc, et lassociation avec certains mdi-
caments.
Rhabdomyolyse mdicamenteuse :
gare linteraction statine + brate. Les
mdicaments qui exposent aux atteintes
musculaires sont principalement: les mdi-
caments qui exposent aux rhabdomyolyses
(c'est--dire aux destructions des cellules
musculaires), ou des myopathies, ou aux
crampes, ou qui bloquent la plaque neuro-
musculaire, o l'inux nerveux stimule le
muscle. Certains mdicaments se trouvent
dans plusieurs de ces groupes.
Les mdicaments qui exposent aux rhab-
domyolyses sont principalement:
des hypolipidmiants: les fibrates, lz-
timibe, lacide nicotinique;
les neuroleptiques; notamment lors dun
syndrome malin, mais aussi parfois de
manire isole;
un anesthsique: le propofol;
un curarisant dpolarisant utilis en anes-
thsie: le suxamthonium ;
des anticancreux: limatinib, le sunitinib,
le dasatinib, la trabectdine ; la nlarabine;
Et aussi:
nifdipine, le losartan, loxprnolol, la strep-
tokinase ;
des rtinodes : lisotrtinone, lacitr-
tine ;
un antalgique; le ziconotide ;
un antagoniste morphinique : la nal-
trexone ;
les inhibiteurs de la pompe protons;
le tacrolimus;
des antibiotiques: les fluoroquinolones,
la daptomycine, le linzolide;
divers antirtroviraux, en particulier les
inhibiteurs nuclosidiques ou nuclotidiques
de la transcriptase inverse, les inhibiteurs
de la protase du HIV, les inhibiteurs non
nuclosidiques de la transcriptase inverse,
le raltgravir, le maraviroc ;
les interfrons;
un antifongique: la terbinafine ;
des antipileptiques: la gabapentine, la
prgabaline, la lamotrigine, le zonisamide ;
les antiparkinsoniens inhibiteurs de la
catchol-O-mthyl-transfrase (COMT) pri-
phrique: lentacapone, la tolcapone;
des amphtaminiques: la dexamftamine,
la mtamftamine; la phnylpropanolamine,
la bupropione alias amfbutamone;
des antidpresseurs : lamoxapine, la
venlafaxine, lagomlatine;
des antihistaminiques H1: la doxylamine,
la diphenhydramine ;
un mdicament utilis dans la goutte : la
colchicine;
un hypo-uricmiant: le fbuxostat;
un bta-2 stimulant: la ritodrine ;
un chlateur du cuivre: la trientine ;
certains complments alimentaires
comme les prparations base de levure
de riz rouge;
etc.
Ainsi que les mdicaments qui exposent
aux comas ou aux convulsions prolonges
tels que les benzodiazpines, les opiodes,
la thophylline, etc.
Une consommation leve dalcool est
un facteur datteinte musculaire chez les
patients prenant une statine.
+ Lire la che E12d Rhabdomyolyses en
bref.
Myopathies. Les mdicaments qui expo-
sent aux myopathies sont principalement:
colchicine ;
des immunodpresseurs faibles ayant un
effet antipaludique : l'hydroxychloroquine,
la chloroquine ;
les corticodes;
des rtinodes : l'isotrtinone, l'acitr-
tine ;
des antibiotiques : la daptomycine, la
rifampicine, le linzolide ;
un antiviral: la telbivudine ;
un antiparkinsonien: la slgiline ;
PAGE 147
un antithyrodien: le carbimazole ;
un stabilisant de l'humeur : l'amioda-
rone ;
un mdicament cardiovasculaire : le
lithium ;
etc.
Crampes. Les mdicaments qui expo-
sent aux crampes par perturbation hydro-
lectrolytique sont :
diques ou de lanse du fait de lhyponatr-
mie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
crampes parfois symptmes de rhabdo-
myolyses (lire ci-dessous).
teuses en bref.
.Blocage neuromusculaire. Certains
mdicaments entranent un blocage de la
plaque neuromusculaire.
Ce sont principalement:
cibenzoline ; la quinidine et lhydroquini-
dine ;
etc.
Mesure prendre. En cas deffet
jug insufsant dune statine en
monothrapie, si lassociation avec
un brate est envisage malgr les risques
et aprs information du patient, mieux vaut
choisir le gembrozil qui est le brate le
mieux valu sur la morbimortalit (mme
si un risque dinteraction dordre pharma-
cocintique nest pas exclu avec certaines
statines). Lassociation doit tre prudente,
dose lentement augmente, avec une
surveillance clinique, et une surveillance
biologique de lactivit CPK srique et de
la cratininmie. Lintrt dune telle asso-
ciation est rviser rgulirement.
statines exposent aux crampes. Elles sont
parfois le premier signe deffets indsirables
musculaires plus graves. Lassociation avec
ce risque.
tique sont :
des laxatifs ;
les corticodes.
lyses.
bref.
sont:
de lhyperthyrodie;
bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO) : les sympathomimtiques bta-
adrnergiques (alias bta-2 agonistes), quils
soient de demi-vie courte tels le salbutamol,
la terbutaline et le fnotrol, ou de demi-
vie longue tels le salmtrol, le formotrol,
lindacatrol, le bambutrol et la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
teuses en bref.
2-6-2-4
les effets des statines
Les statines nempruntent pas toutes les
mmes voies mtaboliques. Leurs in -
teractions dordre pharmacocintique sont
donc diffrentes.
La pravastatine est une statine prouve
avec succs en termes de morbimortalit,
et qui est peu ou pas mtabolise par le
cytochrome P450, ce qui fait prvoir peu
dinteractions dordre pharmacocintique.
effets de la simvastatine et de latorvas-
tatine augments. Latorvastatine et la
simvastatine sont mtabolises par liso-
CYP 3A4 diminuent le mtabolisme de
latorvastatine et de la simvastatine et expo-
sent un risque daccumulation et daug-
mentation des effets dose-dpendants,
notamment musculaires.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
de simvastatine ou datorvastatine
avec un mdicament inhibiteur de
lisoenzyme CYP 3A4 est envisage, mieux
vaut informer le patient et choisir une alter-
native, ou bien choisir une statine qui nest
pas mtabolise par cette isoenzyme.
Sinon, lassociation doit tre faite dose
lentement augmente, avec une surveil-
lance clinique et biologique de lactivit
CPK srique et de la cratinine plasmatique.
effets de la uvastatine et dans une
moindre mesure de la rosuvastatine aug-
ments. La uvastatine est principalement
mtabolise par lisoenzyme CYP 2C9 du
cytochrome P450, et la rosuvastatine par-
tiellement. Les inhibiteurs de cette isoen-
zyme augmentent leurs effets.
PAGE 148

conazole, le miconazole ;
voxamine ;
un antiparkinsonien: lentacapone ;
clopidogrel, le sitaxentan ;
des anticancreux: limatinib, le soraf-
nib ;
des antirtroviraux: le ritonavir, ltravi-
rine ;
un immunodpresseur: le lunomide ;
etc.
bref.
Ciclosporine: effets des statines aug-
ments. La ciclosporine augmente les
concentrations plasmatiques des statines
(de lordre de 6 10 fois pour la pravastatine
ou latorvastatine) et le risque datteinte
musculaire. Le mcanisme nest pas connu.
Certaines statines modient la ciclospo-
rinmie.
+Lire la section 2-6-2-5 Les statines aug-
mentent les effets dautres mdicaments.
Mesure prendre. Si une statine
est choisie, mieux vaut utiliser une
statine prouve avec succs sur
des critres de morbimortalit (ce qui justie
la prise de risque). Mieux vaut dbuter par
de faibles doses de cette statine et assurer
une surveillance clinique et biologique,
notamment de lactivit cratine phospho-
kinase plasmatique et de la ciclosporin-
mie.
Darunavir : effets de la pravastatine
augments. Le darunavir, un antirtroviral,
de pravastatine.
Acide fusidique: rhabdomyolyse. Des
cas de rhabdomyolyse ont t rapports
lassociation dacide fusidique avec les sta-
tines.
viter dassocier une statine le temps
dun traitement par lacide fusidique.
Inhibiteurs des transporteurs danions
organiques (OAT et OATP). Les statines
sont transportes par les OATP. Les inhibi-
teurs des OATP augmentent les concen-
trations plasmatiques des statines et leurs
effets indsirables.
OATP) sont surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
etc.
inhibiteur des OAT.
bref.
Rosuvastatine: effets augments par
les inhibiteurs de la protase du HIV et
le gembrozil. Les inhibiteurs de la pro-
tase du HIV et le gembrozil augmentent
les concentrations plasmatiques de rosu-
vastatine et le risque deffets indsirables
dose-dpendants, notamment musculaires.
2-6-2-5
Les statines augmentent les effets
dautres mdicaments
les statines. Associer statine et antivita-
mine K expose des augmentations de
lINR, et des saignements.
informer le patient de surveiller lINR
lors de lintroduction de la statine,
dun changement de dose de la statine ou
son arrt, an de guider une adaptation
de la dose de lantivitamine K.
Digoxine et autres substrats de la gly-
coprotine P : effets augments par
latorvastatine. La digoxine est un substrat
de la glycoprotine P, dont latorvastatine
est un inhibiteur: latorvastatine augmente
modrment la digoxinmie.
tinib ;
colchicine ;
ban ;
vir ;
prucalopride.
sont aussi des substrats de la glycoprotineP.
bref.
Glibenclamide: effets augments par
la uvastatine et la simvastatine. La u-
vastatine et la simvastatine exposent une
accumulation de glibenclamide et
une augmentation de ses effets dose-
dpendants, notamment les hypoglycmies.
Ciclosporine : modications de la
ciclosporinmie. La simvastatine entrane
une augmentation modre des concen-
trations plasmatiques de ciclo sporine. Des
augmentations modres des concentra-
tions plasmatiques de ciclosporine et des
diminutions ont t observes en cas das-
sociation avec latorvastatine.
2-6-2-6
de certaines statines diminus
le mtabolisme des statines mtabolises
par les isoenzymes du cytochrome P450,
cest--dire latorvastatine, la uvastatine,
la rosuvastatine et la simvastatine et aug-
mentent donc leur vitesse dlimination
plasmatique. Larrt de linducteur expose
une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
PAGE 149
etc.
tiques en bref.
patients dont laffection est souvent
traite par un inducteur enzyma-
tique, mieux vaut choisir une statine prou-
ve et ayant un risque dinteraction faible,
telle que la pravastatine.
Quand lassociation de linducteur avec
une autre statine est nanmoins choisie,
mieux vaut surveiller les effets de la statine,
surtout lors de larrt de linducteur, car il
existe un risque daugmentation de la
concentration plasmatique de la statine,
avec signes de surdose, notamment mus-
culaires, surveiller cliniquement et laide
du dosage de lactivit CPK srique.
En cas dassociation dj en place, mieux
vaut ne pas interrompre la prise de lin-
ducteur sans surveillance, mais adapter la
dose de la statine en surveillant lapparition
dune ventuelle surdose, durant plusieurs
semaines. Linduction enzymatique se dve-
loppe lentement et peut mettre 2
3semaines pour se dvelopper totalement.
est arrt.
2-6-2-7
Et aussi
Clopidogrel + atorvastatine ou sim-
vastatine: une interaction mdicamenteuse
entre le clopidogrel et latorvastatine ou la
simvastatine est suspecte, avec baisse de
lactivit du clopidogrel. Le mcanisme sem-
ble une comptition au niveau des isoen-
zymes du cytochrome P450 qui mtaboli-
sent le clopidogrel en son mtabolite actif.
2-6-3
Patients sous fibrate
Les brates principalement utiliss sont
le bzabrate, le ciprobrate, le fnobrate
et le gembrozil.
Le gembrozil est le seul brate avec
lequel un bnce sur le risque dinfarctus
du myocarde mortel ou non a t dmontr,
sans effet sur la mortalit globale cepen-
dant.
2-6-3-1
des fibrates
Le bzabrate, le ciprobrate, le
fnobrate et le gembrozil sont limins
surtout dans les urines, sous forme inchan-
ge et sous forme de mtabolites glucuro-
conjugus. Le gembrozil semble inhiber
lisoenzyme CYP2C8 du cytochrome P450.
2-6-3-2
des fibrates
brates est principalement constitu de:
troubles digestifs frquents;
fatigues, visions troubles, insomnies, im -
puissances, troubles du got ;
ruptions cutanes, prurits, photosensi-
bilisations, alopcies;
thrombopnies, anmies, leucopnies;
hypoglycmies;
augmentations des transaminases;
lithiases biliaires;
insufsances rnales aigus et chro-
niques, le gembrozil semblant peu ou pas
impliqu;
crampes, atteintes musculaires et rhab-
domyolyses.
Un essai long terme a montr une sur-
mortalit sous clobrate, lie plusieurs
pathologies, dont des cancers.
2-6-3-3
musculaires avec les statines
Laddition deffets indsirables muscu-
laires dune statine et dun brate expose
un risque accru de rhabdomyolyse.
Divers autres mdicaments peuvent aussi
causer une atteinte musculaire.
+Lire la che E12d Rhabdomyolyses
Le gembrozil augmente les concentra-
tions plasmatiques de rosuvastatine et le
risque de ses effets indsirables, dose-
dpendants.
Mesure prendre. En cas deffet
jug insufsant dune statine en
monothrapie, quand lassociation
dun brate est envisage malgr le risque
accru de rhabdomyolyse et aprs informa-
tion du patient, mieux vaut choisir le gem-
brozil, brate le mieux valu sur la mor-
bimortalit (mme si un risque dinteraction
dordre pharmacocintique entre le gem-
brozil et certaines statines nest pas exclu,
notamment avec la rosuvastatine). La dose
est augmenter lentement, avec beaucoup
de prudence, en assurant une surveillance
clinique et de lactivit CPK srique et de
la cratininmie, et en rvisant rgulire-
ment lintrt du traitement.
2-6-3-4
Les fibrates augmentent les effets
dautres mdicaments
les brates. Associer un brate avec un
antivitamine K expose des augmentations
de lINR avec saignements.
mer le patient de surveiller lINR lors
de lintroduction du brate, dun chan-
gement de dose du brate ou son arrt,
pour adapter la dose de lantivitamineK.
Hypoglycmiants oraux : effets aug-
ments par les brates. Les brates ont
un effet hypoglycmiant. Des hypoglycmies
ont t rapportes lors de lajout dun brate,
tel que le bzabrate, le ciprobrate, le
fnobrate ou le gembrozil, des hypo-
glycmiants oraux.
Des hypoglycmies aux consquences
cliniques graves ont t rapportes lors de
lassociation de gembrozil avec le rpa-
glinide. Le gembrozil augmente les
concentrations plasmatiques de la rosigli-
tazone et de la pioglitazone, et allonge leur
demi-vie dlimination plasmatique.
Le mcanisme voqu est dordre phar-
macocintique par un effet inhibiteur du
gembrozil sur lisoenzyme CYP 2C8 du
cytochrome P450.
pas effectuer des associations par-
ticulirement risques, telles que
rpaglinide, rosiglitazone ou pioglitazone
+ gembrozil. Si malgr les risques et aprs
information du patient, une association dun
hypoglycmiant oral avec un brate est
choisie, mieux vaut choisir un hypoglyc-
miant mieux valu et avec moins de
risques dinteractions que le rpaglinide et
les glitazones, surveiller la glycmie et
adapter la dose de lhypoglycmiant.
Ciclosporine : effets augments par
les brates. Les brates exposent une
surdose de ciclosporine et une augmen-
tation de la cratininmie, avec addition
deffets indsirables musculaires.
Mesure prendre. Si une asso-
ciation de ciclosporine avec un
brate est choisie malgr les risques
et aprs information du patient, mieux vaut
PAGE 150

surveiller de prs la ciclosporinmie et la
cratininmie.
ztimibe : addition de risques de
lithiase biliaire. Les brates et lztimibe
exposent la formation de lithiases biliaires.
Leur association majore le risque.
Bexarotne: effets augments par le
gembrozil. Une forte augmentation des
concentrations plasmatiques du bexarotne
a t observe lors dune association avec
le gembrozil.
2-6-3-5
Insuffisance rnale: effets
indsirables des fibrates augments
Les brates sont limins par voie rnale.
entrane leur accumulation avec augmen-
tation de la frquence de leurs effets dose-
dpendants.
bref.
Mesure prendre. Diurtiques,
AINS, IEC, sartans et de faon gn-
rale les mdicaments exposant
un risque dinsufsance rnale, particuli-
rement sils sont associs entre eux, expo-
sent une surdose de brate. Mieux vaut
alors, si lassociation avec un brate est
choisie malgr ce risque, informer le patient
et assurer une surveillance renforce de
la fonction rnale et des signes de surdose
(douleurs musculaires, etc.).
2-6-4
Patients sous colestyramine
Lvaluation clinique de la colestyramine
a montr un bnce en termes de dimi-
nution du risque dinfarctus du myocarde
chez certains patients, sans effet sur la
mortalit totale cependant.
2-6-4-1
de la colestyramine
La colestyramine est une rsine
changeuse dions, qui diminue labsorption
intestinale des lipides. Elle nest pas absor-
be, et se lie avec les acides biliaires dans
lintestin pour former un complexe insoluble
excrt dans les selles.
2-6-4-2
de la colestyramine
la colestyramine est principalement consti-
tu de:
troubles digestifs : constipations fr-
quentes avec risques de fcalome ou de
bzoard, obstructions sophagiennes, et
aussi nauses, vomissements, douleurs
abdominales, diarrhes;
statorrhes et moindre absorption des
vitamines liposolubles: A, D, E et K;
ruptions cutanes et prurits.
2-6-4-3
Diminution de labsorption
de mdicaments par
la colestyramine
La colestyramine perturbe labsorption
de trs nombreux mdicaments: des anti-
pileptiques, les anticoagulants, les contra-
ceptifs oraux, des antibiotiques, des sta-
tines, les diurtiques thiazidiques, la
lvothyroxine, le raloxifne, etc.
Mesure prendre. Quand une
telle association est effectue, mal-
gr les risques, mieux vaut informer
le patient; prendre les mdicaments asso-
cis au moins 1 heure avant la colestyra-
mine ou 4 6 heures aprs; et surveiller
leurs effets.
2-6-4-4
Diminution accrue de labsorption
des vitamines liposolubles
La colestyramine diminue labsorption
des vitamines liposolubles A, D, E et K, et
les antivitamine K. Lassociation avec un
le risque.
2-6-4-5
et dilus
La colestyramine constipe. Lassociation
avec un autre mdicament qui constipe
majore le risque.
2-6-4-6
Acarbose: effets augments par
la colestyramine
La colestyramine augmente les effets de
lacarbose, un inhibiteur des alphaglucosi-
dases intestinales utilis comme hypogly-
cmiant.
2-6-5
Patients sous ztimibe
Lztimibe, un inhibiteur de labsorption
intestinale du cholestrol et des phyto -
strols apparents, a des effets biologiques
sur la cholestrolmie, mais sans rsultat
clinique tabli, et ses effets indsirables
long terme ne sont pas connus.
Quand lztimibe est choisi malgr ces
inconnues, une vigilance particulire est
justie quant aux effets indsirables, y
compris par interaction mdicamenteuse,
comme avec tout mdicament rcent.
2-6-5-1
de lztimibe
Lztimibe est absorb, puis
mtabolis par glucuroconjugaison. Le
mtabolite glucuroconjugu est actif.
2-6-5-2
de lztimibe
lztimibe est principalement constitu de:
troubles digestifs: douleurs abdominales
et diarrhes;
cphales;
troubles hpatiques;
hypersensibilit : ruptions cutanes,
angidmes;
arthralgies;
lithiases biliaires, cholcystites, pancra-
tites aigus;
thrombopnies;
troubles musculaires : myalgies, rhab-
domyolyses;
effet cancrogne suspect.
2-6-5-3
Addition de risques musculaires. Lz-
timibe expose des atteintes musculaires.
ayant cet effet dont les statines et les
brates majore le risque.
+Lire la che E12d Rhabdomyolyses
Addition de risques de pancratite.
Lassociation dztimibe avec un autre
mdicament qui expose des pancratites
majore ce risque.
aux pancratites, parmi lesquels principa-
lement:
(AINS);
PAGE 151
les corticodes;
glutide, la sitagliptine, la saxagliptine, la
vildagliptine, la linagliptine ;
un mdicament utilis dans lobsit :
lorlistat ;
un antiviral: la ribavirine ;
protase du HIV;
des antibiotiques: les cyclines;
rose: le dnosumab ;
etc.
Fibrates : addition de risques de
lithiase biliaire. Lassociation dztimibe
avec un brate majore le risque de lithiase
biliaire.
2-6-5-4
Et aussi
Ciclosporine : augmentation des
concentrations plasmatiques dztimibe
et de ciclosporine.
Colestyramine: diminution des concen-
trations plasmatiques dztimibe.
Antivitamine K: augmentation de lINR.
2-6-6
Patients sous acides gras
omga-3 polyinsaturs
Lvaluation clinique des acides gras
omga-3 et autres huiles de poisson na
pas clairement montr de bnces sur
des critres cliniques, aussi bien chez les
patients ayant une hypertriglycridmie
quen prvention cardiovasculaire.
Les acides gras omga-3 polyinsaturs
ont un effet antithrombotique et augmentent
les risques de saignements. Cet effet
sajoute ceux des mdicaments qui affec-
tent la coagulation.
Mesure prendre.Mieux vaut infor-
mer le patient sous anticoagulants
dautant que les acides gras omga-
3polyinsaturs sont largement disponibles,
et viter cette association mal justie.
2-6-7
Patients sous acide
nicotinique
Lacide nicotinique, alias vitamine PP, est
une substance hypolipidmiante du groupe
des vitamines B, sans efcacit dmontre
de cet effet hypolipidmiant en termes de
morbimortalit.
2-6-7-1
de lacide nicotinique
Ce quon sait du mtabolisme de
lacide nicotinique fait prvoir peu dinter-
actions mdicamenteuses dordre pharma-
cocintique. Cependant, une faible propor-
tion de lacide nicotinique est limine dans
les urines, ce qui incite la prudence en
cas dassociation avec un mdicament
nphrotoxique.
2-6-7-2
de lacide nicotinique
lacide nicotinique est principalement consti-
tu de:
bouffes de chaleur, palpitations, tachy-
cardies, dmes lis la vasodilatation;
scheresses de la peau, prurits, hyper-
pigmentations;
crampes, myalgies, myopathies, rhab-
domyolyses ;
diarrhes, nauses, vomissements, ano-
rexies;
ulcres gastroduodnaux;
amblyopies;
hyperglycmies;
hyperuricmies;
effet antabuse.
consomment de lalcool ou alcoolodpen-
dants.
2-6-7-3
Surtout des interactions dordre
pharmacodynamique
Lacide nicotinique expose des inter-
actions mdicamenteuses par addition def-
fets indsirables musculaires avec dautres
hypolipidmiants.
Il augmente les besoins en insuline et
en hypoglycmiants oraux.
Laspirine diminue llimination de lacide
nicotinique.
Une surveillance accrue est prudente en
cas dassociation avec un mdicament
nphrotoxique.
2-6-7-4
Interactions prvoir avec
le laropiprant
Le laropiprant est propos pour diminuer
les bouffes vasomotrices causes par
lacide nicotinique.
En fait il allonge davantage la liste deffets
indsirables et dinteractions, ce qui rend
la balance bnces-risques dfavorable.
Prol deffets indsirables du laropi-
prant. Le laropiprant est un antagoniste
du sous-type1 des rcepteurs aux prosta-
glandines D2 et dans une moindre mesure
du thromboxane A2.
Il produit des troubles de la coagulation.
Sy ajoutent des troubles digestifs, des
ractions dhypersensibilit, des augmen-
tations des transaminases et des cratines
phosphokinases.
Interactions dordre pharmacocin-
tique via le cytochrome P450. Le laropi-
prant est moyennement inducteur de liso-
enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et
inhibiteur de lisoenzyme CYP2C8.
bref.
Cela fait prvoir quelques interactions
mdicamenteuses dordre pharmacocin-
tique.
Il nest substrat ni de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450 ni de la
glycoprotine P.
Addition deffets hmorragiques. tant
donn le mode daction du laropiprant, des
interactions dordre pharmacodynamique
avec les anti-inammatoires non strodiens
(AINS) et laspirine sont prvoir, avec
augmentation du risque hmorragique.
2-6-8
Associations
dhypolipidmiants
La plupart des hypolipidmiants exposent
aux rhabdomyolyses, en particulier les sta-
tines, les brates, lztimibe et lacide nico-
tinique. Leur association majore le risque.
Les brates et lztimibe exposent aux
lithiases biliaires. Leur association majore
le risque.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 152

PAGE 153
3-1-1 Des mdicaments entranent ou aggravent des ruptions
acniformes
3-1-2 Patients sous peroxyde de benzoyle
3-1-2-1 Profil deffets indsirables du peroxyde de benzoyle
3-1-2-2 Addition deffets indsirables locaux
3-1-3 Patients sous acide azlaque
3-1-3-1 Profil deffets indsirables de lacide azlaque
3-1-3-2 Addition deffets indsirables locaux
3-1-4 Patients sous rtinode topique
3-1-5 Patients sous antibiotique topique
3-1-6 Patients sous cycline
3-1-6-1 lments du mtabolisme des cyclines
3-1-6-2 Profil deffets indsirables des cyclines
3-1-6-4 Rtinode + cycline: hypertensions intracrniennes
3-1-6-5 Antivitamine K: saignements
3-1-6-6 Drivs de lergot de seigle: ergotismes
3-1-6-7 Diminution de labsorption digestive des cyclines
3-1-6-8 Inducteurs enzymatiques : effets de la doxycycline diminus
3-1-6-9 Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine
3-1-6-10 Augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine ou de tacrolimus
3-1-6-11 Augmentation des effets indsirables du mthotrexate
3-1-6-12 Diminution des concentrations plasmatiques datovaquone
3-1-6-13 Mdicaments nphrotoxiques : accumulation de certaines cyclines
3-1-7 Patients sous rythromycine
3-1-8 Patients sous isotrtinone
3-1-8-1 lments du mtabolisme de lisotrtinone
3-1-8-2 Profil deffets indsirables de lisotrtinone
3-1-8-3 Vitamine A: hypervitaminoses
3-1-8-4 Cycline + rtinode : hypertensions intracrniennes
3-1-8-6 Addition de risques de dyslipidmie
3-1-8-8 Addition de risques de dpression ou dides suicidaires
3-1-8-9 Carbamazpine : concentrations plasmatiques diminues par lisotrtinone
3-1-8-10 Contraception efficace indispensable
3-1-9 Associations dantiacniques
3-1-9-1 Association de topiques
3-1-9-2 Rtinode et cycline: hypertensions intracrniennes
Patients ayant une acn 3-1
3 Dermatologie
L
acn vulgaire est frquente et

le plus souvent bnigne chez
les adolescents et les adultes
jeunes. Elle rgresse spontanment
avant lge de 25 ans dans la majorit
des cas. Elle touche surtout le visage,
les paules, le haut du thorax.
la pubert, sous laction des andro-
gnes, chez les filles comme chez les
garons, une sborrhe apparat. Les
glandes sbaces soblitrent. Le kyste
ainsi form est soit quiescent, soit sou-
vre la peau formant un comdon,
soit senflamme sous laction de
germes causant lapparition de papules
et de pustules. Une acn svre avec
dimportants kystes folliculaires pro-
fonds et inflammatoires dvolution
ncrotique est parfois lorigine de
cicatrices.
En cas dacn modre, une toilette
non agressive de la peau et un traite-
ment local sont essayer en premire
ligne avec : le peroxyde de benzoyle ou
lacide azlaque; des rtinodes locaux
tels que la trtinone, ladapalne ou liso-
trtinone (le risque tratogne justifie
une contraception efficace) ; ou des
antibiotiques locaux tels que lrythro-
mycine, la clindamycine.
Aprs chec du traitement local, le
traitement de lacn modre com-
posante inflammatoire repose sur un
antibiotique par voie orale, gnrale-
ment une cycline, pendant 3 mois,
associ avec un traitement local. La
cycline de premier choix est la doxycy-
cline. La limcycline est une alternative.
La minocycline est viter. Lrythromy-
cine orale est une alternative.
Lacn svre est gnralement trai-
te par lisotrtinone par voie orale
pendant plusieurs mois. Le risque tra-
togne justifie une contraception effi-
cace chez les femmes en ge de pro-
crer.
Chez les femmes qui souhaitent une
contraception hormonale, certains
estroprogestatifs contraceptifs ont sou-
vent un effet plutt favorable,
modeste, sur lacn.
Le gluconate de zinc na pas deffet
spcifique clairement dmontr.
PAGE 154

3-1-1
ou aggravent des ruptions
acniformes
Certains mdicaments causent des rup-
tions acniformes ou aggravent des acns,
surtout:
les andrognes dont la testostrone, le
danazol, la prastrone (alias dhydropian-
drostrone (DHEA)), les contraceptifs hor-
monaux contenant des progestatifs ayant
des proprits androgniques tels que la
northistrone, le lvonorgestrel, le lynes-
trnol, le dinogest, le norgestrel ; les ago-
nistes et les antagonistes de la gonador-
line ; lulipristal ; les gonadotrophines
humaines mnopausiques telles que la
mnotropine ;
les corticodes dont les dermocorticodes,
le ttracosactide;
des anticancreux: le ctuximab, le pani-
tumumab, le gtinib, le sorafnib, la dac-
tinomycine, le mthotrexate;
lacide mycophnolique, le sirolimus, lv-
rolimus ;
certains antipileptiques : les barbitu-
riques, la phnytone, lacide valproque ;
lisotrtinone en dbut de traitement;
un antirtroviral: le lopinavir ;
la tianeptine ;
les bromures;
le dantrolne ;
le mthoxsalne ;
les antithyrodiens;
un inhibiteur calcique: le diltiazem ;
les produits iods;
la vitamine B12 ;
etc.
Certains produits et mdicaments expo-
sent aux acns ou des ruptions acni-
formes aprs contact local. Ce sont princi-
palement : les goudrons, les huiles de
graissage, les produits chlors, certains
cosmtiques gras, les dermocorticodes.
acn.
3-1-2
Patients sous peroxyde
de benzoyle
Le peroxyde de benzoyle a une activit
antimicrobienne et modrment kratoly-
tique. Il est plus particulirement utile dans
les acns inammatoires.
3-1-2-1
du peroxyde de benzoyle
peroxyde de benzoyle est principalement
constitu de:
irritations cutanes, justiant des pr-
cautions lors de lapplication prs des yeux,
de la bouche, ou dautres muqueuses;
scheresses de la peau;
allergies de contact;
dcolorations des phanres ainsi que
des bres textiles.
3-1-2-2
Addition deffets indsirables locaux
Les principales interactions mdicamen-
teuses sont lies des additions deffets
irritants ou photosensibilisants.
3-1-3
Patients sous acide azlaque
Lacide azlaque a une activit antimi-
crobienne et rduit la kratinisation. Il est
plus particulirement utile dans les acns
inammatoires.
3-1-3-1
de lacide azlaque
lacide azlaque est principalement consti-
tu de:
scheresses de la peau;
allergies de contact ;
hypopigmentations.
3-1-3-2
Addition deffets indsirables locaux
3-1-4
Patients sous rtinode
topique
Les rtinodes en application cutane
commercialiss dans lacn sont la trti-
none, ladapalne, et lisotrtinone. Ils
rduisent les lsions dacn microkystique
en cas dacn peu svre. Le tazarotne
utilis dans le psoriaris est un rtinode
aussi.
Le prol deffets indsirables des rti-
nodes topiques est principalement consti-
tu de:
scheresses cutanes;
hypo- ou hyperpigmentations transitoires.
Les rtinodes sont tratognes.
Dautre part, laffaiblissement de la bar-
rire cutane expose une augmentation
de labsorption cutane dautres mdica-
ments topiques cutans.
Ladministration de mdicaments vise
locale est suivie dune certaine absorption
avec une grande variabilit interindividuelle
et selon les conditions au moment de lap-
plication. Cela expose des effets indsi-
rables distance, de frquence variable
selon les patients et les situations. Pour ce
qui concerne les interactions des rtinodes:
+Lire la section 3-1-8 Patients sous iso-
trtinone.
3-1-5
Patients sous antibiotique
topique
Certains antibiotiques en application cuta-
ne tels que lrythromycine et la clinda-
mycine sont utiliss dans lacn inamma-
toire.
Le prol deffets indsirables de ces anti-
biotiques locaux est principalement consti-
tu dirritations locales et dallergies, et du
risque de rsistances bactriennes.
irritants.
locale est suivie dune certaine absorption
avec une grande variabilit interindividuelle
et selon les conditions au moment de lap-
plication. Cela expose des effets indsi-
rables distance, de frquence variable
selon les patients et les situations.
macrolide.
PAGE 155
3-1-6
Patients sous cycline
Aprs chec du traitement local, le trai-
tement de lacn modre repose sur un
antibiotique par voie orale, gnralement
une cycline, pendant 3 mois, associ avec
un traitement local. La cycline de premier
choix est la doxycycline. La lymcycline
est une alternative la doxycycline.
La minocycline na pas defcacit sup-
rieure dans lacn et expose un surcrot
deffets indsirables graves. Sa balance
bnces-risques est dfavorable.
3-1-6-1
des cyclines
Les cyclines sont limines par
le rein. Linsufsance rnale entrane une
accumulation des cyclines sous forme
inchange, moins marque pour la doxy-
cycline et la minocycline. La doxycycline
est en partie mtabolise et son limination
dans les fces augmente en cas dinsuf-
sance rnale. La minocycline est mtabo-
lise par le foie et limine par le rein sous
forme de mtabolites.
Les effets de la doxycycline sont altrs
par les inducteurs enzymatiques.
Peu dinformations sont disponibles sur
le mtabolisme de la lymcycline et ses
Cest un prcurseur mtabolique de la ttra-
cycline. Elle est limine par le rein.
3-1-6-2
des cyclines
cyclines est principalement constitu de:
ments, diarrhes;
ulcrations sophagiennes, glossites,
stomatites, dysphagies;
pigmentations de la peau, des muqueuses,
des conjonctives, surtout avec la minocy-
cline ;
colorations des dents ou hypoplasie de
lmail chez les enfants de moins de 8ans
et les ftus exposs partir du 2
e
trimestre
de la grossesse;
hypertensions intracrniennes;
myopies transitoires;
acouphnes, vertiges, diminutions de
laudition avec la minocycline ;
rares ractions dhypersensibilit cuta-
nes, angidmes, pancratites, etc., et
atteintes des lignes sanguines; les rac-
tions dhypersensibilit sont particulire-
ment graves et frquentes sous minocy-
cline ;
exacerbations dun lupus rythmateux
prexistant;
lupus induits et pseudo-maladies
sriques associant vres, ruptions cuta-
nes, atteintes articulaires, avec la mino-
cycline ;
candidoses et colites Clostridium dif-
cile ;
rares aggravations dinsufsances
rnales, insufsances rnales aigus;
hpatites.
3-1-6-3
Addition deffets
photosensibilisants
Les cyclines sont photosensibilisantes.
Lassociation dune cycline avec un autre
mdicament photosensibilisant majore le
risque.
les psoralnes;
des antibiotiques : les uoroquinolones
notamment, et aussi les sulfamides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
3-1-6-4
Rtinode + cycline: hypertensions
intracrniennes
Lassociation dune cycline avec un
rtinode expose des hyper tensions intra-
crniennes.
tiacniques.
3-1-6-5
Antivitamine K: saignements
Les cyclines, comme de nombreux autres
antibiotiques, ont t impliques dans des
interactions avec les antivitamine K, lori-
gine de saignements.
maladie intercurrente, introduction
dun nouveau mdicament ou arrt dun
mdicament chez un patient trait par anti-
vitamine K, justie une surveillance parti-
culire de lINR.
3-1-6-6
Drivs de lergot de seigle:
ergotismes
Lassociation dune cycline avec un driv
de lergot de seigle vasoconstricteur tel
que lergotamine, la dihydroergotamine ou
le mthysergide expose un risque der-
gotisme.
3-1-6-7
Diminution de labsorption digestive
des cyclines
Fer, zinc, calcium par voie orale: dimi-
nution de labsorption de la cycline. Le
fer, le zinc et le calcium entranent une
diminution de labsorption digestive de la
cycline par formation de complexes.
informer les patients et espacer les
prises de sels de fer, de zinc ou de
calcium et de la cycline dau moins
2heures.
Antiacides: diminution de labsorption
de la cycline. Les topiques digestifs
vise antiacide base de magnsium,
daluminiumou de calcium, entranent une
diminution de labsorption digestive de la
cycline.
PAGE 156

prises de lantiacide et de la cycline
dau moins 2 heures.
Didanosine : diminution de labsorp-
tion de la cycline. Une diminution de lab-
sorption digestive de la cycline est lie la
prsence dun antiacide dans les comprims
et la poudre pour solution buvable de dida-
nosine. Les glules gastrorsistantes de
didanosine ne contiennent pas dantiacide
et nexposent pas cette interaction.
informer les patients et choisir les
glules gastrorsistantes, ou
dfaut espacer les prises de comprims
(ou de solution buvable) de didanosine et
de cycline dau moins 2 heures.
Strontium ranlate: diminution de lab-
sorption de la cycline. Le risque de forma-
tion de complexes avec le strontium fait pr-
voir une diminution de labsorption digestive
de nombreux mdicaments, dont les cyclines.
Mesure prendre. Quand le stron-
tium est retenu malgr sa balance
bnces-risques dfavorable,
mieux vaut informer les patients et espacer
les prises de strontium et de la cycline dau
moins 2 heures.
Colestyramine : diminution de lab-
sorption de la cycline. La colestyramine
entrane une diminution de labsorption
digestive de la cycline.
prises: prendre la cycline au moins
1 heure avant ou 4 6 heures aprs la
colestyramine.
3-1-6-8
de la doxycycline diminus
Les inducteurs enzymatiques acclrent
le mtabolisme de la doxycycline et dimi-
nuent son efcacit. La minocycline est
mtabolise mais il y a peu darguments
faisant prvoir des consquences cliniques.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
3-1-6-9
plasmatiques de digoxine
Une augmentation de la digoxinmie a
t observe en prsence de cyclines, et
dpendants.
3-1-6-10
plasmatiques de ciclosporine
ou de tacrolimus
La doxycycline semble exposer une
augmentation des concentrations plasma-
tiques de ciclosporine ou de tacrolimus, et
dpendants.
3-1-6-11
Augmentation des effets
indsirables du mthotrexate
La doxycycline semble exposer une
augmentation des effets indsirables du
mthotrexate.
3-1-6-12
Diminution des concentrations
plasmatiques datovaquone
Les cyclines exposent une diminution
des concentrations plasmatiques de lato-
vaquone, un antipaludique et antiprotozoaire
utilis contre Pneumocystis carinii, et
une diminution de son efcacit.
3-1-6-13
accumulation de certaines cyclines
La plupart des cyclines, sauf la doxycy-
cline et la minocycline, sont limines sous
forme inchange par voie rnale. Une dimi-
accumulation des cyclines et donc une
augmentation de la frquence des effets
une diminution de llimination rnale des
cyclines.
nelle.
laire.
surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
PAGE 157
3-1-7
Patients sous rythromycine
Aprs chec du traitement local, le trai-
tement de lacn modre repose sur un
antibiotique par voie orale, gnralement
une cycline, pendant 3 mois, associ avec
un traitement local.
Lrythromycine est un autre choix. Sur
les effets indsirables et les interactions
des macrolides:
macrolide.
3-1-8
Patients sous isotrtinone
Lisotrtinone est un rtinode driv de
la vitamine A. Elle est utilise dans lacn
svre par voie orale.
3-1-8-1
de lisotrtinone
Lisotrtinone est mtabolise
par diverses enzymes dont le systme du
cytochrome P450. Elle est limine pour
moiti dans les urines et pour moiti dans
les fces. Sa demi-vie dlimination est
denviron 10 20 heures, et celle de cer-
tains mtabolites atteint jusqu environ
50 heures.
3-1-8-2
de lisotrtinone
lisotrtinone, proche de celui de la vitamine
A, est principalement constitu de:
scheresses de la peau: prurits, fragilits
cutanes, avec risques dabrasion de la
peau en cas dpilation la cire;
scheresses des muqueuses: chilites
labiales, pistaxis, conjonctivites, colites,
pousses de colites inammatoires, ur-
trites amicrobiennes;
exacerbations de lacn en dbut de trai-
tement, avec de rares cas dacns fulmi-
nantes;
modications des cheveux: amincisse-
ments;
hyperpilosits;
troubles oculaires : scheresses ocu-
laires, opacits cornennes, troubles de la
vision, photophobies, kratites, vision noc-
turne perturbe, neuropathies optiques ;
hypertensions intracrniennes;
arthralgies, myalgies, rhabdomyolyses ;
hyperostoses, calcinoses, calcications
tendineuses et ligamentaires, soudures
prmatures des cartilages de conjugai-
son;
hypertriglycridmies et pancratites,
hypercholestrolmies, hyperglycmies;
dpressions, suicides, troubles psycho-
tiques, comportements violents;
rares atteintes des lignes sanguines;
rares ractions allergiques dont des syn-
dromes de Stevens-Johnson.
Lisotrtinone est tratogne. Un quart
des enfants exposs in utero sont malfor-
ms et sont atteints dune triade vocatrice
associant des atteintes crniofaciales, des
atteintes cardiaques et des atteintes du
systme nerveux central.
3-1-8-3
Vitamine A: hypervitaminoses
Lisotrtinone est proche de la vitamine
A. Une association disotrtinone et de
vitamine A expose une addition de leurs
effets indsirables avec apparition dune
hypervitaminose A.
3-1-8-4
Cycline + rtinode : hypertensions
intracrniennes
Lassociation dune cycline avec un rti-
node expose des hypertensions intra-
crniennes:
tiacniques.
3-1-8-5
Addition deffets
photosensibilisants
Lisotrtinone est photosensibilisante.
Lassociation de lisotrtinone avec un autre
mdicament photosensibilisant majore le
risque.
3-1-8-6
Addition de risques de dyslipidmie
Lisotrtinone entrane parfois une hyper-
triglycridmie et une hypercholestrolmie.
gonadorline;
lostoporose;
protase du HIV;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
3-1-8-7
optique
Lisotrtinone expose des neuropathies
optiques. Son association avec un autre
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
rame ;
etc.
chronique.
3-1-8-8
ou dides suicidaires
Lisotrtinone expose des dpressions
ou des ides suicidaires. Son association
majore le risque.
rame ;
PAGE 158

trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
laire : le disopyramide, le canide, des
btabloquants, la nifdipine, le diltiazem,
la clonidine, la moxonidine, la guanfacine,
la rilmnidine, la mthyldopa ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
3-1-8-9
Carbamazpine : concentrations
plasmatiques diminues
par lisotrtinone
Lisotrtinone semble diminuer parfois
les concentrations plasmatiques de carba-
mazpine, exposant un risque daugmen-
tation de la frquence des crises pilep-
tiques.
3-1-8-10
Contraception efficace
indispensable
Lisotrtinone est fortement tratogne.
Il est impratif que les femmes en ge de
procrer qui utilisent de lisotrtinone aient
une contraception efcace.
Les contraceptifs progestatifs ne suppri-
ment pas lovulation de tous les cycles. Ils
ne sont pas sufsants alors que le risque
tratogne est majeur.
Les contraceptifs estroprogestatifs sont
la mthode de contraception de choix chez
les femmes qui prennent de lisotrtinone
(sauf contre-indication), dbutant 1 mois
avant le dbut du traitement, se poursuivant
pendant toute la dure du traitement et se
prolongeant 1 mois aprs la n du traite-
ment. Une mthode complmentaire de
contraception mcanique est recommande
aussi.
Les effets hyperlipidmiants des proges-
tatifs sadditionnent ceux de lisotrtinone.
hyperlipidmie.
3-1-9
Associations dantiacniques
3-1-9-1
Association de topiques
teuses des mdicaments topiques cutans
dans lacn sont lies des additions def-
fets irritants ou photosensibilisants.
Dautre part, laffaiblissement de la bar-
rire cutane par les rtinodes topiques
expose une augmentation de labsorption
cutane dautres mdicaments topiques
cutans.
3-1-9-2
Rtinode et cycline: hypertensions
intracrniennes
Les cyclines et les rtinodes exposent
aux hypertensions intracrniennes. Leur
association expose une addition de
risques dhypertension intracrnienne.
informer les patients et viter das-
socier un rtinode avec une cycline.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 159
4-1-1 Des mdicaments modifient la glycmie
4-1-1-1 Des mdicaments entranent des hypoglycmies
4-1-1-2 Des mdicaments augmentent la glycmie
4-1-1-3 Des mdicaments entranent des hypoglycmies ou
des hyperglycmies
4-1-1-4 Des mdicaments aggravent les consquences
dune hypoglycmie
4-1-2 Patients sous insuline
4-1-2-1 lments du mtabolisme des insulines
4-1-2-2 Profil deffets indsirables des insulines
4-1-2-3 Pas dinteraction pharmacocintique
4-1-2-5 Addition de risques de prise de poids
4-1-3 Patients sous metformine
4-1-3-1 lments du mtabolisme de la metformine
4-1-3-2 Profil deffets indsirables de la metformine
4-1-3-3 Mdicaments qui induisent une insuffisance rnale :
acidoses lactiques
4-1-3-4 Inhibiteurs des transporteurs de cations (OCT) : surdose
de metformine
4-1-3-5 Et aussi
4-1-4 Patients sous sulfamide hypoglycmiant
4-1-4-1 lments du mtabolisme des sulfamides
hypoglycmiants
4-1-4-2 Profil deffets indsirables des sulfamides
hypoglycmiants
4-1-4-3 Des mdicaments augmentent leffet hypoglycmiant
des sulfamides hypoglycmiants
4-1-4-4 Sulfamides hypoglycmiants : sensibles la rifampicine
et autres inducteurs enzymatiques
4-1-4-6 Et aussi
4-1-5 Patients sous acarbose ou miglitol
4-1-5-1 lments du mtabolisme de lacarbose et du miglitol
4-1-5-2 Profil deffets indsirables de lacarbose et du miglitol
4-1-5-3 Quelques interactions dordre pharmacocintique
4-1-6 Patients sous exnatide ou liraglutide
4-1-6-1 lments du mtabolisme de lexnatide et du liraglutide
4-1-6-2 Profil deffets indsirables de lexnatide et du liraglutide
4-1-6-4 Diminution de labsorption digestive de nombreux
mdicaments
4-1-6-5 Mdicaments nphrotoxiques: accumulation dexnatide
et addition de risques dinsuffisance rnale
4-1-6-7 Addition de risques de pancratite
4-1-7 Patients sous glitazone
4-1-7-1 lments du mtabolisme des glitazones
4-1-7-2 Profil deffets indsirables des glitazones
4-1-7-3 Addition deffets de rtention hydrosode avec les AINS,
les corticodes
4-1-7-4 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C8
4-1-7-5 Et aussi
4-1-8 Patients sous rpaglinide
4-1-8-1 lments du mtabolisme du rpaglinide
4-1-8-2 Profil deffets indsirables du rpaglinide
4-1-8-3 Des mdicaments augmentent leffet hypoglycmiant
du rpaglinide
4-1-8-4 Inducteurs enzymatiques : effets du rpaglinide diminus
4-1-9 Patients sous sitagliptine, vildagliptine,
saxagliptine ou linagliptine
4-1-9-1 lments du mtabolisme de la sitagliptine,
de la vildagliptine, de la saxagliptine et de la linagliptine
4-1-9-2 Profil deffets indsirables de la sitagliptine,
de la vildagliptine, de la saxagliptine et de la linagliptine
4-1-9-3 Mdicaments nphrotoxiques: accumulation
de sitagliptine et de saxagliptine
4-1-9-4 Comptition pour lexcrtion tubulaire rnale
de la sitagliptine
4-1-9-5 Addition deffets dpresseurs de la conduction
cardiaque avec la vildagliptine
de saxagliptine et de linagliptine
la saxagliptine augments
4-1-9-8 Inhibiteurs de la glycoprotine P : accumulation de
sitagliptine, de saxagliptine et de linagliptine
4-1-9-9 Inducteurs enzymatiques : effets de la saxagliptine
et de la linagliptine diminus
4-1-9-10 Addition de risques de pancratite
4-1-10 Associations dhypoglycmiants
4-1-11 Utilisation du glucagon
Patients diabtiques 4-1
4 Diabtologie - endocrinologie
PAGE 160

L
es patients diabtiques de type1
ont une scrtion endogne
dinsuline inexistante ou trs
rduite. La base du traitement est un
apport quotidien dinsuline. Le plus
souvent, leur maladie a dbut dans
lenfance ou au dbut de lge adulte.
Aprs avoir pris lhabitude dadapter
les doses dinsuline selon une surveil-
lance rgulire et adapte de la glyc-
mie, ils sont relativement peu exposs
des consquences dinteractions
mdicamenteuses.
Les patients diabtiques de type 2
ont en gnral dbut leur maladie
plus tard. Initialement, la scrtion
dinsuline est souvent normale ou le-
ve, mais insuffisante pour compenser
une certaine rsistance linsuline.
Un excs de poids est frquent.
Le traitement du diabte de type 2
a pour but principal dviter ou de
retarder les complications cardiovas-
culaires, oculaires, rnales ou neuro-
logiques du diabte. Un contrle gly-
cmique visant un taux dHbA1c
autour de 7% est associ une baisse
de la mortalit. Le traitement repose
sur des mesures dittiques et sur lac-
tivit physique, une prise en charge
des autres facteurs de risques cardio-
vasculaires, ventuellement associes
lutilisation dhypoglycmiants
oraux, voire dinsuline. Le mdicament
de choix est la metformine chez les
patients en surpoids condition quils
supportent ce mdicament ; chez les
autres patients, le mdicament de
choix est un sulfamide hypoglyc-
miant, le glibenclamide. Ce sont les seuls
mdicaments qui ont une balance
bnfices-risques favorable dmontre
en prvention de certaines complica-
tions cliniques du diabte.
Quand une monothrapie ne permet
pas dobtenir des glycmies satisfai-
santes, le choix du traitement est dli-
cat. Il semble que lassociation metfor-
mine + sulfamide hypoglycmiant
augmente la mortalit. Le traitement
de rfrence est linsuline, dont des
effets modestes en termes de prven-
tion des complications ont t mis en
vidence, sans effet tangible sur la
mortalit.
Dautres mdicaments de diverses
familles ont t commercialiss dans
le diabte de type 2, sans que leur
balance bnfices-risques soit tablie
en termes de morbimortalit, et alors
quils exposent des effets indsirables
graves.
Le benfluorex a t commercialis
pendant plus de 30ans sans que lon
sache quoi sert ce mdicament admi-
nistr aux patients diabtiques. Il a
finalement t retir du march en
2010 du fait de valvulopathies simi-
laires celles provoques par les ano-
rexignes amphtaminiques auxquels
il est apparent.
De nombreux patients diabtiques
de type 2 sont gs, polymdicamen-
ts, du fait de pathologies associes.
Leur fonction rnale est parfois altre.
La surveillance de la glycmie nest
en gnral pas aussi rapproche que
dans le diabte de type1, et les fluc-
tuations de la glycmie ne sont pas
mises en vidence rapidement en cas
dinteraction mdicamenteuse ; elles
peuvent avoir de ce fait des cons-
quences cliniques graves.
4-1-1
la glycmie
Des interactions sont lies une
influence de certains mdicaments sur la
glycmie plutt que sur les mdicaments
hypoglycmiants eux-mmes.
Certains mdicaments peuvent masquer
les signes dhypoglycmie.
4-1-1-1
des hypoglycmies
Lhypoglycmie est leffet indsirable le
plus frquent de linsuline. Elle peut aussi
tre cause par un mdicament augmentant
la scrtion dinsuline : sulfamides hypo-
glycmiants et rpaglinide. Elle est excep-
tionnelle sous metformine, sous inhibiteur
de lalphaglucosidase ou sous glitazone,
tant que ni linsuline ni un mdicament aug-
mentant la scrtion dinsuline ne leur est
associ.
Les consquences dune hypoglycmie
chez un patient prvenu du risque et inform
de la conduite tenir sont gnralement
bnignes. Ce nest pas le cas chez des
patients non habitus grer lhypoglyc-
mie ou qui en peroivent mal les premiers
symptmes.
De nombreux mdicaments augmentent
la frquence et lintensit des hypoglyc-
mies sous traitement du diabte, et certains
provoquent des hypoglycmies mme chez
des patients sans trouble connu du contrle
glycmique.
viter de dsquilibrer un traitement
du diabte satisfaisant en introdui-
sant un mdicament exposant des hypo-
glycmies.
Si le mdicament ajout doit tre pris
au long cours, adapter les doses de lhy-
poglycmiant permet en gnral datteindre
un nouvel quilibre.
Si le mdicament que lon envisage
dajouter doit tre pris pour une courte
dure (par exemple pour une semaine),
mieux vaut prfrer un mdicament voisin
ayant peu ou pas deffet sur la glycmie.
Si un mdicament qui diminue la glyc-
mie est nanmoins introduit, les cons-
quences dune modification de la glycmie
sont gnralement matrisables si le risque
dinteraction a t anticip par une surveil-
lance glycmique rapproche. Le patient
doit tre inform, et ventuellement son
entourage, de faon ce quune surveil-
lance glycmique adquate guide ladap-
tation de la posologie de lhypoglycmiant
pendant lassociation, et larrt du mdi-
cament ajout.
Sinon, notamment chez les patients trai-
ts par hypoglycmiant oral peu familiers
des symptmes de lhypoglycmie, il est
prudent de diminuer la dose de lhypogly-
PAGE 161
cmiant oral pendant la priode de risque
dinteractions, ou, le plus souvent, de choisir
un mdicament ajout ayant un moindre
En cas dhypoglycmie importante mais
avec conscience conserve, le premier trai-
tement est un apport oral de sucre sous
forme de saccharose : 10 g 15 g suffisent
habituellement chez un adulte. Cependant,
chez un patient trait par un inhibiteur de
lalphaglucosidase (acarbose, miglitol), le
glucose est prfrable pour cet apport, car
ces hypoglycmiants inhibent lhydrolyse
des disaccharides.
Aspirine forte dose: effet hypogly-
cmiant. Laspirine forte dose (comme
dautres salicyls) peut faire baisser la gly-
cmie. Mais il est improbable que des doses
habituelles, antalgiques ou antiagrgantes,
entranent une hypoglycmie chez des dia-
btiques traits.
Alcool: effet hypoglycmiant. Lalcool
a un effet hypoglycmiant. En grande quan-
tit absorbe vite (intoxication aigu), il
peut causer une hypoglycmie. En quantit
modre, il expose aux hypoglycmies
sous insuline ou hypoglycmiant oral. Cet
effet est parfois retard et lhypoglycmie
survient parfois plusieurs heures aprs lin-
gestion de lalcool. Lalcool peut, en outre,
masquer les signes dhypoglycmie et inhi-
ber les ractions de compensation; ce qui
facilite la survenue dun coma hypoglyc-
mique. Cependant, certaines boissons
alcooliques ont une teneur en glucides
notable.
informer les patients diabtiques
que lalcool peut masquer les signes
dhypoglycmie, et que le malaise hypo-
glycmique peut tre soudain, et dangereux.
En gnral, la prise modre de boisson
alcoolique, accompagne daliments conte-
nant des glucides, est sans danger notable.
Antiarythmiques (cibenzoline, diso-
pyramide, hydroquinidine, quinidine) :
hypoglycmies. Les facteurs de risque
dhypoglycmie lie la cibenzoline ou au
disopyramide sont lge, linsuffisance
rnale et la dose leve dantiarythmique;
auxquels sajoute linsuffisance hpatique
pour le disopyramide. La quinidine est un
isomre de la quinine (lire plus loin dans
cette section).
cardiaque.
Mesure prendre. Les antiaryth-
miques tels que la cibenzoline, le
disopyramide, lhydroquinidine et la
quinidine ont peu dindications justifies.
Mieux vaut ne pas les associer avec un
hypoglycmiant oral, tant donn le risque
dhypoglycmie.
Antidpresseurs inhibiteurs dits slec-
tifs de la recapture de la srotonine et
IMAO non slectifs : hypoglycmies.
Une augmentation de leffet des hypogly-
cmiants avec des hypoglycmies ont t
observes chez des patients diabtiques
traits par un antidpresseur inhibiteur dit
slectif de la recapture de la srotonine
(fluoxtine, fluvoxamine, sertraline, etc.) et
(IMAO) non slectif (iproniazide). Ce risque
ne semble pas rapport avec le moclob-
mide, un IMAO slectif A.
Dextropropoxyphne, tramadol: hypo-
glycmies. Des hypoglycmies ont t
observes chez des patients gs, chez
des insuffisants rnaux ainsi que chez des
toxicomanes ingrant des doses leves
de dextropropoxyphne. Des hypoglycmies
ont aussi t rapportes sous tramadol.
Mesure prendre. En cas de
besoin dun antalgique de palier 2,
chez les patients diabtiques, mieux
vaut prfrer la codine.
opiode.
Fibrates : hypoglycmies. Des hypo-
glycmies ont t rapportes lors de lajout
dun fibrate un hypoglycmiant. Des hypo-
glycmies aux consquences cliniques par-
ticulirement graves ont t rapportes lors
de lassociation de gemfibrozil avec le rpa-
glinide.
brate.
prfrer les statines, en particulier
la simvastatine et la pravastatine,
chez les patients diabtiques ; ne pas ra-
liser des associations particulirement
risque, telles que rpaglinide + gemfibrozil.
Dans les autres cas, si un fibrate est choisi
malgr les risques, mieux vaut envisager
de diminuer la posologie de lhypoglyc-
miant et surveiller de faon rapproche la
glycmie en dbut de traitement.
Inhibiteurs de lenzyme de conversion
(IEC) : hypoglycmies. Les inhibiteurs de
lenzyme de conversion (IEC) ont un effet
hypoglycmiant chez les patients diab-
tiques traits. Cependant, lutilisation dun
IEC chez certains de ces patients est jus-
tifie sur la base dessais cliniques ayant
dmontr un bnfice sur la morbimortalit.
dus.
Mesure prendre. La survenue
dun malaise hypoglycmique pro-
voqu par un IEC semble rare, mais
une surveillance plus rapproche de la gly-
cmie est justifie aprs mise en route du
traitement par IEC, particulirement chez
les patients traits par sulfamide hypogly-
cmiant.
Quinine : hypoglycmies. Chez les
patients non diabtiques atteints dun palu-
disme svre trait par la quinine, des
hypoglycmies graves surviennent parfois.
Des hypoglycmies ont aussi t rappor-
tes avec la quinine en traitement des
crampes malgr sa balance bnfices-
risques dfavorable dans cette situation.
Mesure prendre. Pour le traite-
ment de laccs de paludisme, plu-
sieurs choix sont possibles, avec
des effets indsirables diffrents; en parti-
culier la mfloquine et lassociation atova-
quone + proguanil pour les accs non com-
pliqus. Quand la quinine est choisie, une
surveillance rapproche de la glycmie est
justifie.
Sulfamides antibactriens : hypogly-
cmies. De rares observations isoles
dhypoglycmie ont t rapportes chez
des patients diabtiques traits par sulfa-
mide antibactrien.
Testostrone et autres strodes ana-
bolisants : hypoglycmies. Leffet des
hypoglycmiants utiliss dans le diabte
peut tre augment par la testostrone et
les strodes anabolisants.
Et aussi : la mcasermine, un facteur
de croissance insulinomimtique humain
de type 1 (IGF-1) recombinant, expose
des hypoglycmies.
4-1-1-2
la glycmie
Lapparition dune hyperglycmie chez
un patient non diabtique est parfois un
effet indsirable dun mdicament. Larrt
du mdicament entrane souvent une dis-
parition de lhyperglycmie. Parfois, lvo-
lution se fait vers un diabte.
Associer un mdicament qui augmente
la glycmie avec un traitement du diabte
diminue leffet hypoglycmiant et expose
au risque de complications aigus de lhy-
perglycmie, telles quune acidoctose ou
un coma hyperosmolaire. Au long cours,
un mauvais contrle de lhyperglycmie
expose aux complications chroniques. Les
mdicaments qui augmentent la glycmie
sont nombreux.
Mesure prendre. Il est prfrable
dviter de dsquilibrer un traite-
ment du diabte satisfaisant en intro-
duisant un mdicament facteur dhypergly-
cmies.
Quand le mdicament ajout doit tre
pris au long cours, adapter les doses de
lhypoglycmiant suft parfois maintenir
un contrle glycmique satisfaisant. Mais
il est parfois ncessaire pour cela dajouter
un autre hypoglycmiant, notamment de
linsuline.
Quand le mdicament que lon envisage
dajouter doit tre pris pour une courte
dure (par exemple pour une semaine), il
est prfrable dviter, chaque fois que pos-
sible, de dstabiliser le traitement hypo-
glycmiant en cours. Dans ce cas, il vaut
PAGE 162

mieux choisir un mdicament ajout voisin
ayant peu ou pas deffet sur la glycmie.
Quand un mdicament qui augmente la
glycmie est nanmoins introduit, les cons-
quences dune modification de la glycmie
sont en gnral matrisables quand le risque
dinteraction a t anticip par une surveil-
lance glycmique rapproche. Le patient
doit tre inform, de faon ce quune
surveillance glycmique adquate guide
ladaptation de la posologie de lhypogly-
cmiant pendant lassociation, et larrt
du mdicament ajout.
Corticodes, ttracosactide : hyper-
glycmies. Lhyperglycmie sous corticode
est trs frquente, parfois majeure. Quelle
que soit la dure du traitement, toutes les
voies dadministration exposent une
hyperglycmie, mais plus particulirement
les voies orale et injectable, y compris
priarticulaire. Chez les patients diab-
tiques, il vaut souvent mieux renoncer
un traitement par corticode, mme bref,
quand ses bnces sont incertains ou
quand il existe une alternative thrapeu-
tique. Quand on fait le choix de recourir
un corticode, une surveillance rapproche
de la glycmie est justie et une adaptation
du traitement hypoglycmiant est envi-
sager.
ticode.
Neuroleptiques : hyperglycmies. Les
neuroleptiques au long cours sont parfois
lorigine de lapparition dun diabte ou
du dsquilibre dun diabte prexistant.
tiques.
Mesure prendre. Par rapport
aux neuroleptiques classiques,
notamment lhalopridol, des neu-
roleptiques dits atypiques (lamisulpride, la
clozapine, lolanzapine, la rispridone, la
palipridone, laripiprazole, le sertindole,
la qutiapine) exposent plus souvent des
prises de poids, des hyperglycmies et des
diabtes. Mieux vaut, de ce point de vue,
prfrer lhalopridol, surveiller le poids et
la glycmie, informer le patient et fournir
des conseils nutritionnels.
Acide nicotinique : hyperglycmies.
Lacide nicotinique augmente la glycmie,
les besoins en insuline et en hypoglyc-
miants oraux.
+Lire la section 2-6-7 Patients sous acide
nicotinique.
Inhibiteurs de la protase du HIV :
hyperglycmies. Les inhibiteurs de la pro-
tase du HIV pris au long cours causent
parfois lapparition dun diabte ou le
dsquilibre dun diabte prexistant. Une
surveillance de la glycmie est justifie
que le patient soit diabtique ou non.
Bta-2 stimulants : hyperglycmies.
Une hyperglycmie peut apparatre lors de
lutilisation de bta-2 stimulants par voie
parentrale en obsttrique ou dans le trai-
tement de crises dasthme graves ; et ce
dautant plus quun corticode par voie
gnrale est associ.
tiques ou bronchitiques chroniques.
Lvothyroxine : hyperglycmies. La
correction dune hypothyrodie chez un
patient diabtique peut augmenter les
besoins en insuline ou en hypoglycmiant
oral.
Mesure prendre. Une surveil-
lance rapproche de la glycmie et
une adaptation du traitement hypo-
glycmiant sont envisager en cas din-
troduction de la lvothyroxine ou de modi-
fication des doses.
Estroprogestatifs, progestatifs : petits
rajustements prvoir. Lintroduction
dun traitement hormonal, notamment une
contraception hormonale, conduit certaines
patientes diabtiques faire de petits ra-
justements de leur traitement hypoglyc-
miant. Mais il nest pas habituel que lqui-
libre glycmique soit gravement perturb.
En cas de diabte, les restrictions luti-
lisation destrognes ou de progestatifs
sont en fait en rapport avec les pathologies
cardiovasculaires associes. Les proges-
tatifs faiblement doss paraissent alors un
meilleur choix contraceptif hormonal de ce
point de vue. La contraception par proges-
tatif forte dose est viter.
Ciclosporine, tacrolimus : hypergly-
cmie. Une surveillance rapproche de la
glycmie est justifie devant un traitement
par ciclosporine ou tacrolimus.
Tabac, nicotine : hyperglycmies. La
nicotine augmente la rsistance linsuline,
mais moins que le tabagisme.
Diurtiques : pas de restriction parti-
culire. En pratique, aucune restriction
dutilisation lie leffet hyperglycmiant
des diurtiques thiazidiques nest justifie
chez les diabtiques.
rtique.
Leffet hyperglycmiant du furosmide
forte dose et dautres diurtiques de lanse
est susceptible de modifier lquilibre dun
diabtique.
Par ailleurs, les diurtiques exposent
un risque de dshydratation et de coma
hyperosmolaire.
Mesure prendre. Quand un diu-
rtique est choisi, chez un patient
diabtique, une surveillance renfor-
ce de la glycmie est de mise ainsi quune
surveillance de la fonction rnale.
Isoniazide : hyperglycmies. Lisonia-
zide est un antituberculeux de base ; les
traitements durent moins dun an en gn-
ral. La surveillance de la glycmie est jus-
tifie.
Et aussi : le danazol, lhormone de crois-
sance, les agonistes et antagonistes de la
gonadorline, linterfron alfa (pgyl ou
non), lestramustine, le trioxyde darsenic,
le temsirolimus. Si lun dentre eux est choisi
malgr cela, patients et soignants ont intrt
surveiller de prs les symptmes et les
glycmies.
4-1-1-3
des hypoglycmies
ou des hyperglycmies
Certains mdicaments modifient la gly-
cmie dans un sens ou dans lautre, selon
les circonstances.
Divers autres mdicaments semblent
exposer un certain risque dinteractions
avec les hypoglycmiants.
Lanrotide et octrotide. Les effets sur
la glycmie des antagonistes de lhormone
de croissance, tels que le lanrotide et loc-
trotide, sont complexes. Si lun dentre
eux est choisi, une surveillance rapproche
de la glycmie est justifie.
Pentamidine. La pentamidine entrane
des hypoglycmies puis des hyperglyc-
mies et parfois des diabtes de type 1.
Mesure prendre. Si la pentami-
dine est choisie malgr les risques,
mieux vaut surveiller la glycmie de
faon rapproche.
Des fluoroquinolones. Des hypoglyc-
mies et des hyperglycmies sont observes
avec des fluoroquinolones, en particulier
chez des patients diabtiques prenant des
hypoglycmiants.
Cyclophosphamide. Mieux vaut informer
les patients et surveiller la glycmie sous
cyclophosphamide.
Et aussi
La moxonidine, la clonidine et dautres
antihypertenseurs daction centrale expo-
sent aux hypoglycmies et hyperglycmies.
Il en est de mme avec le baclofne.
4-1-1-4
Des mdicaments aggravent les
consquences dune hypoglycmie
Certains mdicaments masquent les
signes dhypoglycmie, retardant sa cor-
rection par la prise de glucose ou de sac-
charose. Lalcool aussi peut masquer des
signes dhypoglycmie.
Btabloquants : risque de masquer
certains symptmes dhypoglycmie.
Les btabloquants, y compris sous forme
PAGE 163
de collyre, masquent parfois certains symp-
tmes dune hypoglycmie lis la
dcharge dadrnaline, tels que des trem-
blements ou une tachycardie. La faim, les
sueurs, les signes neurologiques (sauf les
tremblements) ne sont pas modifis.
Le systme sympathique est impliqu
dans le mtabolisme des hydrates de car-
bone et la rgulation de la scrtion din-
suline, ce qui explique sans doute que des
hypoglycmies et des hyperglycmies
soient parfois rapportes sous btabloquant.
Sous btabloquant, en cas dhypoglycmie,
la mobilisation du glucose endogne en
gnral dclenche par une stimulation
adrnergique peut tre retarde, et le
malaise hypoglycmique prolong.
Le risque semble tre plus important
avec les btabloquants dits non cardios-
lectifs tels que le propranolol.
bloquant.
Mesure prendre. Chez les
patients diabtiques, la balance
bnfices-risques des btabloquants
reste favorable dans la plupart de leurs uti-
lisations habituelles, en particulier dans
langor. Mieux vaut alors choisir un bta-
bloquant dit cardioslectif tel que latnolol
ou le mtoprolol, en sachant que cela ne
met pas totalement labri, et avertir le
patient.
Clonidine. La clonidine et dautres anti -
hypertenseurs daction centrale masquent
parfois les signes dhypoglycmie.
4-1-2
Patients sous insuline
La base du traitement du diabte de
type 1 est un apport quotidien dinsuline
par voie sous-cutane dose module
selon les rsultats de la surveillance de la
glycmie.
4-1-2-1
des insulines
Les insulines utilises pour traiter
le diabte sont des insulines recombinantes.
Les insulines une fois absorbes sont
rapidement dtruites. On module leur rapi-
dit daction ou leur dure daction, soit en
modiant leur formulation de faon faire
varier leur vitesse dabsorption aprs injec-
tion sous-cutane, en ajoutant par exemple
de la protamine, soit en modiant la struc-
ture chimique de linsuline.
Les insulines dites humaines ont une
structure polypeptidique strictement sem-
blable celle de linsuline humaine.
Les analogues de linsuline tels que lin-
suline asparte, linsuline lispro, linsuline
glargine, etc., ont une structure chimique
diffrente de linsuline humaine qui modie
leur vitesse dabsorption aprs injection
sous-cutane.
4-1-2-2
des insulines
linsuline est principalement constitu de:
hypoglycmies;
prises de poids;
lipodystrophies aux points dinjection;
hypersensibilits locales ou, rarement,
gnrales ;
hypokalimies.
Il est plausible que linsuline glargine
augmente faiblement la frquence de sur-
venue des cancers.
4-1-2-3
Pas dinteraction pharmacocintique
On ne connat pas dinteraction particu-
lire lie linsuline par voie sous-cutane,
ni dinteraction pharmacocintique propre
linsuline.
Laugmentation de la chaleur locale, le
travail musculaire du muscle sous-jacent,
linjection intramusculaire par erreur, aug-
mentent la vitesse de rsorption de linsu-
line.
Une augmentation des doses est souvent
ncessaire en cas dinfection, de stress
motionnel, daccident ou dintervention
chirurgicale, pendant les deux derniers tri-
mestres de la grossesse.
Une diminution des doses est gnrale-
ment ncessaire chez les patients insuf-
sants rnaux ou hpatiques et pendant le
premier trimestre de la grossesse.
Le mlange dinsuline de diffrentes
dures daction dans une mme seringue
expose une modication de leurs effets
sur la glycmie compar linjection spa-
re, et notamment linsuline glargine, qui
est soluble pH acide, ne doit pas tre
mlange dans la mme seringue avec
les autres insulines, qui sont en solution
pH neutre.
4-1-2-4
modient la glycmie.
+Lire la section 4-1-10 Associations dhy-
poglycmiants.
Chez les patients diabtiques de type 1,
les consquences dinteractions mdica-
menteuses sont en gnral limites sils
ont lhabitude de grer leur traitement par
linsuline et dadapter les doses selon une
surveillance de la glycmie rgulire et
rapproche.
4-1-2-5
Addition de risques de prise
de poids
Linsuline expose un risque de prise
de poids. Lassociation avec un autre mdi-
prises de poids sont surtout:
des hypoglycmiants: les glitazones, et
dans une moindre mesure les sulfamides
hypoglycmiants;
les neuroleptiques, notamment certains
neuroleptiques dits atypiques;
les antidpresseurs, la duloxtine ;
les benzodiazpines;
des antipileptiques dont lacide val-
proque, la gabapentine, la prgabaline, le
lvtiractam, la rtigabine ;
le piractam ;
certains antihistaminiques H1: la cypro-
heptadine, le pizotifne, le ktotifne, la
unarizine, la cinnarizine ;
un antagoniste de lhormone de crois-
sance: le pegvisomant ;
un driv de lergot de seigle utilis dans
la migraine: le mthysergide ;
les corticodes;
le raloxifne, la progestrone, la cypro-
trone, le mgestrol, la tibolone, le danazol,
dorline, le dithylstilbestrol ;
etc.
Divers mdicaments exposent aux prises
de poids par rtention hydrosode.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
+Lire le chapitre 13-1 Patients obses.
PAGE 164

4-1-3
Patients sous metformine
La metformine, un biguanide, est un
hypoglycmiant avec lequel un bnce
en termes de morbimortalit a t dmontr
chez des patients diabtiques de type 2
avec surpoids. Chez les enfants diabtiques
de type 2 gs de plus de 10 ans, elle est
utile pour matriser lhyperglycmie, en
complment ou en alternative linsuline.
modient la glycmie.
poglycmiants.
4-1-3-1
de la metformine
La metformine est limine dans
les urines sous forme inchange. En cas
dinsufsance rnale, sa clairance est
rduite de manire proportionnelle celle
de la cratinine. Lallongement de la demi-
vie dlimination plasmatique de la metfor-
mine entrane son accumulation.
La metformine est un substrat des trans-
porteurs de cations (OCT).
4-1-3-2
de la metformine
la metformine est principalement constitu
de :
troubles digestifs trs frquents, surtout
en dbut de traitement, dose-dpendants:
nauses, vomissements, diarrhes, dou-
leurs abdominales, gots mtalliques dans
la bouche, pertes de poids;
acidoses lactiques exceptionnelles, mais
parfois mortelles, favorises par laccumu-
lation de la metformine. Les facteurs de
risque dacidose lactique sont une dshy-
dratation, une insufsance rnale ou une
affection aigu intercurrente susceptible
daltrer la fonction rnale, une insufsance
cardiaque ou respiratoire, un infarctus du
myocarde rcent, une insufsance hpa-
tique, une alcoolisation intense aigu, une
intervention chirurgicale;
diminutions de labsorption de la vita-
mine B12 (do risques danmie macro-
cytaire, voire de neuropathie);
hypoglycmies exceptionnelles quand la
metformine est seule.
4-1-3-3
une insuffisance rnale : acidoses
lactiques
Les principales consquences cliniques
dinteractions de la metformine sont en rap-
port avec le risque dacidose lactique. Une
insufsance rnale, mme modre,
expose ce risque, do la ncessit de
surveiller la fonction rnale des patients
sous metformine.
Alcool : acidoses lactiques. Lintoxica-
tion alcoolique aigu augmente le risque
dacidose lactique et dhypoglycmie svre.
+Lire la section 4-1-1-1 Des mdicaments
entranent des hypoglycmies.
Diurtiques, AINS, IEC et sartans : aci-
doses lactiques. Lacidose lactique cause
par la metformine est parfois dclenche
par une insufsance rnale fonctionnelle
ou organique.
ainsi une insufsance rnale fonction-
nelle.
laire.
surtout:
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
Dautre part, les IEC, les sartans, les
diurtiques modient la glycmie.
modient la glycmie.
Mesure prendre. Certains diu-
rtiques, certains IEC et certains
sartans sont des traitements de
choix chez les patients diabtiques. Leur
association justie une surveillance attentive
de la clairance calcule de la cratinine.
Les AINS sont viter chez les patients
diabtiques de type 2 sous metformine, en
recourant tant que possible aux alternatives
exposant un moindre risque dinterac-
tions; ou en suspendant la metformine le
temps dun traitement risque.
Produits de contraste iods : acidoses
lactiques. Un examen radiologique avec
produits de contraste iods expose un
risque dinsufsance rnale aigu.
Mesure prendre. Le traitement
par la metformine peut tre sus-
pendu quelques jours sans dom-
mage en termes de prvention des com-
plications du diabte de type 2. Il vaut
mieux le suspendre avant lexamen radio-
logique, et ne le reprendre que 48 heures
plus tard, aprs avoir vri la normalit
de la fonction rnale, par exemple en esti-
mant la clairance de la cratinine calcule
partir de la cratininmie.
4-1-3-4
Inhibiteurs des transporteurs
de cations (OCT) : surdose de
metformine
La metformine est limine via les
transporteurs de cations organiques
(OCT). Les inhibiteurs des OCT freinent
son limination et augmentent ses effets
dose-dpendants.
porteurs de cations organiques (OCT) sont
principalement:
un antihistaminique H2: la cimtidine;
un antibiotique: la cfalexine ;
un antiarythmique: la drondarone;
un cytotoxique: le vandtanib ;
un minralocorticode: la corticostrone;
etc.
bref.
4-1-3-5
Et aussi
Topiramate : augmentation des
concentrations plasmatiques de metfor-
mine. Le topiramate augmente les concen-
trations plasmatiques de metformine.
Ktotifne : risque de thrombopnie.
Des thrombopnies inexpliques ont t
rapportes lors de lassociation du ktotifne
avec la metformine. Dautres antihistami-
niques H1 tels que la ctirizine, la loratadine,
ne semblent pas impliqus.
PAGE 165
4-1-4
Patients sous sulfamide
hypoglycmiant
Le glibenclamide est le sulfamide hypo-
glycmiant de rfrence car il a un effet
clinique bnque dmontr sur la prven-
tion de certaines complications lies au
diabte de type 2.
Les autres sulfamides hypoglycmiants
utiliss sont : le carbutamide, le gliclazide,
le glimpiride, le glipizide.
modient la glycmie.
poglycmiants.
4-1-4-1
des sulfamides
hypoglycmiants
Les sulfamides hypoglycmiants sont
mtaboliss au niveau hpatique par divers
systmes enzymatiques, puis limins en
grande partie dans les urines. La plupart
des sulfamides hypoglycmiants sont mta-
boliss par lisoenzyme CYP 2C9 du cyto-
chrome P450.
Linsufsance rnale et linsufsance
hpatique svre exposent une surdose
grave de sulfamide hypoglycmiant.
La forme libration prolonge de glipi-
zide expose particulirement un risque
daccumulation chez les patients gs ou
insufsants rnaux.
Les sulfamides hypoglycmiants sont
sensibles aux inducteurs enzymatiques.
4-1-4-2
des sulfamides
hypoglycmiants
Le prol deffets indsirables des sulfa-
mides hypoglycmiants est principalement
constitu de :
hypoglycmies dose-dpendantes. Tout
patient trait par un sulfamide hypoglyc-
miant est expos un risque dhypoglyc-
mie. Les sulfamides hypoglycmiants
longue demi-vie dlimination plasmatique
exposent davantage ce risque;
prises de poids;
troubles digestifs peu frquents;
rares atteintes cutanes, hmatologiques,
hpatiques;
hyponatrmies ;
effets antabuse.
+Lire le chapitre 19-7 Personnes qui
lodpendants.
4-1-4-3
leffet hypoglycmiant
des sulfamides hypoglycmiants
Certains mdicaments augmentent la
frquence ou la gravit de lhypoglycmie
des sulfamides hypoglycmiants, souvent
par le biais dune interaction dordre phar-
macocintique.
Antifongiques azols : effets des sul-
famides augments. Des antifongiques
azols augmentent la demi-vie dlimination
plasmatique de sulfamides hypoglycmiants
par effet inhibiteur enzymatique. Une aug-
mentation de leffet hypoglycmiant, avec
survenue de manifestations hypoglyc-
miques dont des comas, a t observe
chez des patients diabtiques traits par
divers sulfamides hypoglycmiants, et ayant
utilis du ktoconazole, de litraconazole
ou du miconazole par voie orale ou en gel
buccal, ou par voie vaginale. Le uconazole,
le posaconazole et le voriconazole exposent
au mme risque.
Diurtiques, AINS, IEC et sartans :
effets des sulfamides augments. Les
diurtiques, les anti-inammatoires non st-
de conversion (IEC), les sartans et laliskirne
exposent par divers mcanismes, un risque
dinsufsance rnale fonctionnelle qui expose
alors une surdose du sulfamide.
Dautres mdicaments exposent un
risque dinsufsance rnale organique.
en bref.
Les IEC, les sartans, les diurtiques
modient la glycmie.
modient la glycmie.
Mesure prendre. Certains diu-
rtiques, certains IEC et certains
sartans sont des traitements de
choix chez les patients diabtiques. Leur
association justie une surveillance attentive
de la cratininmie et de la clairance de la
cratinine. Les AINS sont viter chez les
patients diabtiques de type 2 sous sulfa-
mide hypoglycmiant, en recourant tant
que possible aux alternatives exposant
un moindre risque dinteractions ; ou en
suspendant le sulfamide le temps dun trai-
tement risque.
Phnylbutazone : effets des sulfa-
mides augments. La phnylbutazone
augmente leffet hypoglycmiant des sul-
famides hypoglycmiants et des hypogly-
cmies svres ont t observes, sans
altration rnale semble-t-il. Le mcanisme
nest pas connu. De rares observations ont
t rapportes avec dautres AINS.
Ciprooxacine, noroxacine : effets
des sulfamides augments. Leffet hypo-
glycmiant du glibenclamide est parfois
augment par la ciprooxacine et la nor-
oxacine.
Sulfamides antibactriens : effets des
sulfamides augments. De rares obser-
vations dhypoglycmies en association
avec les sulfamides hypoglycmiants ont
t rapportes.
Macrolides : effets des sulfamides
augments. Lassociation dun macrolide
avec un sulfamide hypoglycmiant, gliben-
clamide ou glimpiride, augmente le risque
dhypoglycmie, de par leur effet inhibiteur
enzymatique. La spiramycine expose pro-
bablement moins dinteractions dordre
pharmacocintique.
Antivitamine K : effets des sulfamides
augments, effet anticoagulant aug-
ment. Quelques rares observations dhy-
poglycmies ont t rapportes sous anti-
vitamine K associ avec un sulfamide.
Dautre part, on connat des augmenta-
tions de lINR cause par cette association.
vitamine K.
du cytochrome P450 : hypoglycmies.
La plupart des sulfamides hypoglycmiants
sont mtaboliss par lisoenzyme CYP 2C9
cet isoenzyme exposent une accumulation
du sulfamide hypoglycmiant et des hypo-
glycmies.
voxamine ;
nib ;
rine ;
etc.
bref.
Fluvastatine et simvastatine : effets du
glibenclamide augments. La uvastatine
et la simvastatine augmentent les concen-
trations plasmatiques de glibenclamide et
exposent un risque dhypoglycmie, sans
que le mcanisme soit connu.
PAGE 166

4-1-4-4
Sulfamides hypoglycmiants :
sensibles la rifampicine et autres
inducteurs enzymatiques
Une diminution des concentrations plas-
matiques de plusieurs sulfamides hypogly-
cmiants a t observe sous rifampicine.
Plus gnralement, les sulfamides hypo-
glycmiants sont sensibles aux inducteurs
enzymatiques. linverse, larrt dun induc-
teur expose une surdose.
tiques en bref.
Le topiramate nest pas considr comme
un inducteur enzymatique. Cependant, il
diminue les concentrations plasmatiques
de glibenclamide.
Mesure prendre. En cas de trai-
tement inducteur envisag, il vaut
mieux examiner avec soin les alter-
natives exposant un moindre risque din-
teractions.
Larrt de linducteur enzymatique
expose une surdose, avec risque accru
dhypoglycmie. En cas dassociation dj
mais adapter la dose du sulfamide en sur-
veillant lapparition dune ventuelle hypo-
glycmie.
4-1-4-5
de poids
Les sulfamides hypoglycmiants expo-
sent un risque de prise de poids. Lasso-
ciation avec un autre mdicament qui
expose une prise de poids augmente ce
risque.
des hypoglycmiants: linsuline, les gli-
tazones;
les benzodiazpines;
le piractam ;
les corticodes;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
4-1-4-6
Et aussi
Alcool : effet antabuse. Un effet anta-
buse a t observ avec le chlorpropamide,
un sulfamide hypoglycmiant qui nest plus
commercialis en France. Cet effet a t
plus rarement observ avec les autres sul-
famides hypoglycmiants.
Bortzomib : hypo- ou hyperglyc-
mies. Des hypoglycmies et des hyper-
glycmies sont observes sous bortzomib
chez des patients diabtiques recevant des
hypoglycmiants oraux.
Glibenclamide + bosentan atteintes
hpatiques et induction enzymatique.
Lassociation de glibenclamide et de bosen-
tan augmente le risque datteinte hpatique
lie au bosentan. Dautre part, le bosentan
est un inducteur enzymatique.
tiques en bref.
Addition deffets hyponatrmiants. De
hyponatrmie.
menteuses en bref.
4-1-5
Patients sous acarbose
ou miglitol
Lacarbose et le miglitol sont des inhibi-
teurs des alphaglucosidases intestinales.
Ils agissent dans la lumire intestinale en
diminuant la dgradation des hydrates de
carbone en monosaccharides. Seuls les
monosaccharides sont absorbables. Lacar-
bose et le miglitol ralentissent la digestion
et labsorption intestinale des hydrates de
carbone. Les polysaccharides non digrs
dans lintestin grle parviennent jusquau
clon, o ils sont digrs par un processus
de fermentation bactrienne.
Quand une hypoglycmie survient sous
inhibiteur de lalphaglucosidase (acarbose,
miglitol), le glucose est prfrable pour lap-
port oral de sucre destin rtablir la gly-
cmie (alias resucrage).
Il na pas t dmontr de bnce en
termes de morbimortalit associe avec
lacarbose ou le miglitol.
modient la glycmie.
poglycmiants.
4-1-5-1
de lacarbose et du miglitol
Lacarbose est mtabolis dans
la lumire intestinale. Environ 35 % sont
absorbs sous la forme de mtabolites.
Le miglitol est presque totalement
absorb aprs prise orale, et limin par
voie urinaire sous forme inchange.
Linsufsance rnale expose un risque
daccumulation.
4-1-5-2
de lacarbose et du miglitol
lacarbose et du miglitol est principalement
constitu de :
troubles intestinaux frquents, dose-
dpendants : atulences, diarrhes, dou-
leurs abdominales, lies la fermentation
par les bactries des hydrates de carbone
qui sont encore prsents au niveau du
clon, pneumatoses kystiques intestinales;
hypoglycmies, surtout en association
avec un autre hypoglycmiant oral.
Lacarbose expose des constipations,
des ilus. Il expose aussi des atteintes
hpatiques et des ruptions cutanes.
PAGE 167
4-1-5-3
Quelques interactions
dordre pharmacocintique
Peu dinteractions mdicamenteuses
ayant eu des consquences cliniques ont
t rapportes avec lacarbose ou le miglitol.
On peut signaler une diminution des
concentrations plasmatiques de digoxine
et dacide valproque, chez quelques
patients qui prenaient aussi de lacarbose
(consquences cliniques non values) ;
ainsi quune diminution des concentrations
plasmatiques de digoxine, de propranolol
et de ranitidine, en association avec le
miglitol (consquences cliniques non va-
lues).
Lacarbose semble inducteur de lisoen-
zyme CYP 2E1 du cytochrome P450. Des
tudes chez lAnimal ont montr une aug-
mentation de lhpatotoxicit du paracta-
mol quand il est associ avec lacarbose.
+Lire la che P1h Inhibiteurs et substrats
de lisoenzyme CYP 2E1 du cytochrome
P450.
Les adsorbants intestinaux comme le
charbon activ ou les mdicaments conte-
nant des enzymes digestives diminuent
leffet des inhibiteurs des alphaglucosidases.
La colestyramine et la nomycine augmen-
tent les effets de lacarbose.
4-1-5-4
et dilus
Le risque de constipation voire dilus
li lacarbose est major en cas dasso-
ce type deffets indsirables.
4-1-6
Patients sous exnatide
ou liraglutide
Lexnatide et le liraglutide sont des ana-
logues de lincrtine, et sinjectent par voie
sous-cutane.
Chez les diabtiques de type 2, lajout
dexnatide au traitement oral a un effet
hypoglycmiant voisin de celui de linsuline.
Lexnatide entrane plutt une perte de
poids, au lieu dune augmentation sous
insuline, ce qui est bienvenu pour certains
patients trs gns par un excs de poids
important. Le liraglutide napporte pas de
progrs dmontr sur lexnatide.
Il na pas t dmontr de bnces, en
termes de morbimortalit associs avec
lexnatide ou le liraglutide.
modient la glycmie.
poglycmiants.
4-1-6-1
de lexnatide
et du liraglutide
Lexnatide est limin par le rein par l-
tration glomrulaire.
Le liraglutide est mtabolis comme les
grosses protines. Il nest que trs peu li-
min par le rein.
4-1-6-2
de lexnatide
et du liraglutide
Les prols deffets indsirables de lex-
natide et du liraglutide sont principalement
constitus de :
hypoglycmies notamment en association
avec un sulfamide hypoglycmiant;
nauses dose-dpendantes notamment
en dbut de traitement, vomissements,
diarrhes, dyspepsies, diminutions de lap-
ptit, reux gastro-sophagiens;
nervosits, sensations vertigineuses,
cphales, asthnies;
hyperhidroses;
ruptions cutanes et avec lexnatide
hypersensibilits;
insufsances rnales ;
pertes de poids excessives qui exposent
aux lithiases biliaires ;
pancratites.
Des cancers du pancras ont t rap-
ports sous exnatide.
Des gotres, des augmentations des
concentrations plasmatiques de calcitonine
et des cancers de la thyrode ont t rap-
ports avec le liraglutide. Un risque car-
diovasculaire suprieur celui des patients
sous placebo nest pas exclu.
4-1-6-3
Lassociation dexnatide ou de liraglutide
avec un sulfamide hypoglycmiant aug-
mente le risque dhypoglycmie. Ce qui na
pas t observ en association avec la
metformine.
informer le patient et rduire la dose
du sulfamide hypoglycmiant pour
rechercher un nouvel quilibre du traitement
hypoglycmiant.
4-1-6-4
de nombreux mdicaments
Lexnatide et le liraglutide ralentissent
la vidange gastrique et exposent une
moindre biodisponibilit des mdicaments
utiliss par voie orale tels que des antibio-
tiques, des contraceptifs, le paractamol,
etc.
prendre les mdicaments par voie
orale, distance, avant linjection
dexnatide ou de liraglutide.
4-1-6-5
accumulation dexnatide et addition
de risques dinsuffisance rnale
Lexnatide est limin par voie rnale.
entrane une accumulation dexnatide, et
donc expose ses effets indsirables dose-
dpendants. De trs nombreux mdica-
ments ont des effets sur la fonction rnale
qui exposent une diminution de lexcrtion
rnale de lexnatide.
Dautre part, lexnatide expose des
insufsances rnales. Ce risque est major
lors de lassociation avec un autre mdi-
cament nphrotoxique.
Les IEC, les sartans et laliskirne inhibent
la rgulation de la perfusion glomrulaire.
surtout:
roxamine ;
lor ;
etc.
en bref.
PAGE 168

4-1-6-6
Addition de risques de reflux gastro-
sophagien
Lexnatide et le liraglutide causent ou
aggravent des reux gastro-sophagiens.
cipalement:
la thophylline ;
les drivs nitrs;
laliskirne ;
la nicotine ;
le triparatide ;
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
gastro-sophagiens.
4-1-6-7
Addition de risques de pancratite
Lexnatide et le liraglutide exposent
un risque de pancratite aigu. Lassociation
majore ce risque.
lement:
un hypolipidmiant: lztimibe ;
(AINS);
les corticodes;
saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ;
lorlistat ;
protase du HIV;
rose: le dnosumab ;
etc.
4-1-7
Patients sous glitazone
La pioglitazone et la rosiglitazone rdui-
sent la rsistance linsuline dans le diabte
de type 2. Faute de rsultats probants des-
sais cliniques sur des critres de morbi-
mortalit, compte tenu de la modestie de
leurs effets sur lhmoglobine glyque et
de leurs effets indsirables parfois graves,
la pioglitazone et la rosiglitazone nont pas
de place dans le traitement du diabte de
type 2. La rosiglitazone a t retire du
march de lUnion europenne en septem-
bre 2010 du fait dune augmentation de la
morbidit cardiovasculaire. Lutilisation de
la pioglitazone a t suspendue en France
en juin 2011 du fait de laugmentation de
la frquence des cancers de la vessie.
modient la glycmie.
poglycmiants.
4-1-7-1
des glitazones
La rosiglitazone est totalement
mtabolise, principalement par lisoen-
zyme CYP 2C8 du cytochrome P450; liso-
enzyme CYP 2C9 constituant une voie
mineure.
La pioglitazone subit un mtabolisme
important, surtout d lisoenzyme CYP
2C8, ainsi qu de nombreuses autres iso-
enzymes dans une moindre mesure. Par
ailleurs, ni la rosiglitazone, ni la pioglitazone
ninhibent les isoenzymes du cytochrome
P450. Elles nont pas deffet inducteur enzy-
matique.
4-1-7-2
des glitazones
la rosiglitazone et de la pioglitazone est
hypoglycmies;
troubles digestifs;
crampes et myalgies;
rtentions hydrosodes, qui exposent
aux dmes (et une prise de poids), des
anmies par hmodilution, voire des insuf-
sances cardiaques;
augmentations du poids par augmenta-
tion de la masse grasse;
urticaires et angidmes;
fractures osseuses chez des femmes;
dmes maculaires avec diminution de
lacuit visuelle;
infarctus du myocarde avec la rosiglita-
zone ;
hypercholestrolmies avec la rosiglita-
zone ;
hmaturies, augmentations de la fr-
quence des cancers de la vessie avec la
pioglitazone ;
4-1-7-3
Addition deffets de rtention
hydrosode avec les AINS,
les corticodes
Laddition des effets de rtention hydro-
sode des AINS ou des corticodes et de
la rosiglitazone ou la pioglitazone augmente
les risques ddme et dinsufsance car-
diaque.
dont laspirine.
ticode.
4-1-7-4
Le gembrozil, un inhibiteur de liso -
enzyme CYP 2C8 du cytochrome P450,
entrane une augmentation des concen-
trations plasmatiques de rosiglitazone et
de pioglitazone et expose une augmen-
tation de leurs effets dose-dpendants.
Le paclitaxel et la rosiglitazone emprun-
tent la mme voie mtabolique de lisoen-
zyme CYP 2C8 du cytochrome P450, et
une interaction dordre pharmacocintique
est thoriquement possible, sans cons-
quence clinique tablie.
pas associer le gembrozil avec une
glitazone. Les glitazones nont pas
PAGE 169
de place dans le traitement du diabte de
type 2, mieux vaut prfrer un hypoglyc-
miant mieux prouv et bien peser lintrt
du brate.
4-1-7-5
Et aussi
Rosiglitazone + insuline : risque aug-
ment dinsufsance cardiaque. Dans
un essai clinique comparatif, lassociation
de la rosiglitazone avec linsuline a multipli
par 4 lincidence des insufsances car-
diaques.
Glitazones : sensibles aux inducteurs
enzymatiques. Les glitazones sont sensi-
bles aux inducteurs enzymatiques.
tiques en bref.
Ktoconazole : concentrations plas-
matiques de la rosiglitazone augmen-
tes. Le ktoconazole augmente la demi-
vie dlimination et la concentration
plasmatiques de la rosiglitazone.
4-1-8
Patients sous rpaglinide
Comme les sulfamides hypoglycmiants,
le rpaglinide stimule la scrtion dinsuline
par le pancras. Le rpaglinide nappartient
pas au groupe chimique des sulfamides
hypoglycmiants, et il semble se lier un
rcepteur diffrent des cellules bta des
lots de Langerhans.
Le rpaglinide est un hypoglycmiant
pour lequel aucun bnce en termes de
morbidit ou de mortalit na t dmon-
tr.
modient la glycmie.
poglycmiants.
4-1-8-1
du rpaglinide
Le rpaglinide est presque tota-
lement mtabolis, et aucun mtabolite na
dactivit hypoglycmiante. In vitro, le rpa-
glinide est mtabolis par les isoenzymes
CYP 3A4 et CYP 2C8 du cytochrome P450.
Les donnes cliniques sont limites.
4-1-8-2
du rpaglinide
rpaglinide est principalement constitu de:
hypoglycmies : aussi frquentes quavec
les sulfamides hypoglycmiants;
troubles digestifs;
ractions dhypersensibilit cutanes;
4-1-8-3
leffet hypoglycmiant
du rpaglinide
Gembrozil : hypoglycmies. Des
hypoglycmies aux consquences cliniques
graves ont t rapportes lors de lasso-
ciation de gembrozil avec le rpaglinide.
Le mcanisme est une interaction dordre
pharmacocintique. Le gembrozil est un
inhibiteur de lisoenzyme CYP 2C8 du cyto-
chrome P450. Chez des volontaires sains,
la demi-vie dlimination plasmatique du
rpaglinide est passe de 1,3 heure
3,7heures, et sa concentration plasmatique
value partir de laire sous la courbe a
t multiplie par environ 8 par le gem-
brozil.
Avec les autres brates, des observations
dinteraction avec le rpaglinide ne sont
pas rapportes.
pas associer le gembrozil avec le
rpaglinide, prfrer un hypoglyc-
miant mieux prouv, et bien peser lintrt
du brate.
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP2C8 :
hypoglycmies. Les inhibiteurs de liso-
enzyme CYP 2C8 du cytochrome P450
tiques du rpaglinide et donc son effet
hypoglycmiant. Les inhibiteurs de lisoen-
zyme CYP 2C8 du cytochrome P450 sont
principalement:
lor ;
zanavir ;
etc.
bref.
hypoglycmies prvoir. Chez des volon-
taires sains, la clarithromycine, litraconazole
et le ktoconazole, des inhibiteurs de liso-
enzyme CYP 3A4 du cytochrome P450,
ont augment laire sous la courbe dlimi-
nation plasmatique du rpaglinide. On
connat mal les consquences cliniques
de ces interactions. Il y a peu de donnes
sur les autres inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 3A4. On peut sattendre ce que des
mdicaments inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 3A4 augmentent leffet hypoglycmiant
du rpaglinide avec survenue dhypogly-
cmies.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
viter lassociation du rpaglinide
avec un des inhibiteurs de lisoen-
zyme CYP3A4, en prfrant une alternative
cet inhibiteur, ou un autre hypoglycmiant
oral. Si lassociation est choisie malgr les
risques et aprs information du patient,
mieux vaut assurer une surveillance clinique
et des glycmies.
Ciclosporine : hypoglycmies. La
ciclosporine augmente les concentrations
plasmatiques du rpaglinide et ses effets
hypoglycmiants.
pas associer le rpaglinide avec la
ciclosporine ; et choisir un hypogly-
cmiant mieux valu.
PAGE 170

4-1-8-4
du rpaglinide diminus
Les inducteurs enzymatiques acclrent
le mtabolisme du rpaglinide et diminuent
son effet hypoglycmiant, qui est au
contraire augment larrt des induc-
teurs.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
4-1-9
Patients sous sitagliptine,
vildagliptine, saxagliptine
ou linagliptine
La sitagliptine, la vildagliptine, la saxa-
gliptine et la linagliptine sont des inhibiteurs
de la dipeptidyl dipeptidase 4 (DPP-4),
enzyme du catabolisme des incrtines, hor-
mones intestinales qui stimulent la scrtion
postprandiale dinsuline. La DPP-4 est simi-
laire la protine CD26 prsente la sur-
face des lymphocytes, dont elle module la
fonction.
Chez les patients diabtiques de type 2,
leurs effets sur lhmoglobine glyque sont
modestes. Les ventuels bnces cli-
niques long terme sont inconnus et les
effets indsirables, notamment dun traite-
ment prolong, sont mal cerns.
Le prol deffets indsirables de la saxa-
gliptine est moins favorable que celui des
autres gliptines avec notamment de nom-
breuses interactions mdicamenteuses dor-
dre pharmacocintique.
4-1-9-1
de la sitagliptine,
de la vildagliptine, de
la saxagliptine et de la linagliptine
La sitagliptine est principalement limine
dans les urines sous forme inchange et
elle subit une excrtion tubulaire active.
Elle est un des substrats des transporteurs
danions organiques (OAT).
Elle nest que peu ou pas mtabolise
par le systme enzymatique du cytochrome
P450 et na pas dinuence connue sur ce
systme enzymatique. La sitagliptine est
un substrat de la glycoprotine P et un
inhibiteur faible de la glycoprotine P.
La vildagliptine est mtabolise et limi-
ne par le rein en grande partie sous forme
de mtabolites inactifs. Elle nest que peu
ou pas mtabolise par le systme enzy-
matique du cytochrome P450. Les sys-
tmes enzymatiques impliqus dans le
mtabolisme de la vildagliptine ne parais-
sent pas saturables et des interactions ne
sont pas connues.
La saxagliptine est mtabolise par les
isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto-
chrome P450 et limine par le rein en
partie sous forme active. La saxagliptine
est un substrat de la glycoprotine P.
La linagliptine est un substrat de liso -
enzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et
de la glycoprotine P.
4-1-9-2
de la sitagliptine,
de la vildagliptine, de
la saxagliptine et de la linagliptine
Le prol deffets indsirables des gliptines
est encore mal connu.
Les prols deffets indsirables de la sita-
gliptine, de la vildagliptine, de la saxagliptine
et de la linagliptine sont principalement
constitus de :
ractions dhypersensibilit graves dont
des anaphylaxies et des syndromes de
Stevens-Johnson;
cphales;
nauses et constipations;
infections, notamment urinaires et des
voies respiratoires hautes ;
dpressions;
myalgies;
dmes priphriques;
ruptions cutanes;
augmentations de la cratininmie;
pancratites;
risques modrs dhypoglycmies.
Des cancers du pancras ont t rap-
ports sous sitagliptine.
La vildagliptine expose des atteintes
hpatiques et des troubles de la conduction
intracardiaque.
La saxagliptine expose des atteintes
hpatiques et des lymphopnies. Un risque
accru de fractures osseuses est vraisem-
blable sous saxagliptine.
4-1-9-3
accumulation de sitagliptine
et de saxagliptine
La sitagliptine et la saxagliptine sont li-
mines sous forme inchange par voie
rnale. Une diminution de la fonction rnale
entrane une accumulation de sitagliptine
et de saxagliptine, et donc un risque accru
deffets indsirables dose-dpendants.
en bref.
Des mdicaments exposent un
risque dinsufsance rnale fonction-
nelle : diurtiques, AINS, IEC, sartans
et aliskirne. Certains mdicaments expo-
sent une insufsance rnale fonctionnelle.
Les diurtiques, les anti-inammatoires non
strodiens (AINS), les inhibiteurs de len-
zyme de conversion (IEC), les sartans et
laliskirne exposent une insufsance
rnale fonctionnelle par divers mcanismes.
nelle.
risque dinsufsance rnale organique.
surtout:
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
PAGE 171
4-1-9-4
Comptition pour lexcrtion
tubulaire rnale de la sitagliptine
La sitagliptine subit une excrtion tubulaire
active. Cest un substrat des transporteurs
des anions organiques (OAT). Son asso-
ciation avec un inhibiteur des OAT expose
une comptition avec augmentation de
ses concentrations plasmatiques et de ses
effets indsirables dose-dpendants.
OATP) sont surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
etc.
inhibiteur des OAT.
bref.
4-1-9-5
Addition deffets dpresseurs
de la conduction cardiaque
avec la vildagliptine
La vildagliptine expose des troubles
de la conduction intracardiaque. Son asso-
Mieux vaut choisir un hypoglycmiant
mieux valu et qui nexpose pas ce risque.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
4-1-9-6
accumulation de saxagliptine
et de linagliptine
La saxagliptine et la linagliptine sont mta-
bolises principalement par lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450. Leur association
avec un inhibiteur de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450 expose une surdose.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
4-1-9-7
effets de la saxagliptine augments
P450 sont tous aussi respectivement des
substrats ou des inhibiteurs de lisoenzyme
CYP3A4. Pour la majorit dentre eux, la
voie mtabolique principale est lisoenzyme
CYP3A4.La voie mtabolique de lisoen-
zyme CYP 3A5 est une voie minoritaire
et/ou une voie de substitution lorsque la
voie mtabolique principale par lisoenzyme
CYP3A4 est inhibe.
P450.
La saxagliptine est mtabolise par liso-
enzyme CYP 3A5 du cytochrome P450,
ce qui fait prvoir de nombreuses interac-
tions dordre pharmacocintique quand elle
est associe avec un inhibiteur de cette
isoenzyme. Les interactions entranent une
accumulation de saxagliptine.
4-1-9-8
accumulation de sitagliptine,
de saxagliptine et de linagliptine
La sitagliptine, la saxagliptine et la lina-
gliptine sont des substrats de la glycopro-
tine P, ce qui fait prvoir leur accumulation
quand elles sont associes avec un inhibi-
teur de la glycoprotine P.
principalement:
la propafnone ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
PAGE 172

bref.
4-1-9-9
effets de la saxagliptine et
de la linagliptine diminus
La saxagliptine et la linagliptine sont sen-
sibles aux inducteurs enzymatiques, avec
une diminution de leurs effets pendant las-
sociation avec un inducteur enzymatique
et une augmentation de leurs effets aprs
larrt de linducteur.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
4-1-9-10
Addition de risques de pancratite
La sitagliptine, la linagliptine, la vilda-
gliptine et la saxagliptine exposent aux
pancratites. Lassociation avec un autre
mdicament ayant cet effet majore ce
risque.
lement:
(AINS);
les corticodes;
lorlistat ;
protase du HIV;
rose: le dnosumab ;
etc.
4-1-10
Associations
dhypoglycmiants
La plupart des hypoglycmiants exposent
aux hypoglycmies, particulirement lin-
suline, les sulfamides hypoglycmiants et
le rpaglinide. Les risques sont logiquement
majors en cas de traitement compos
dune association de mdicaments hypo-
glycmiants.
Lassociation de pioglitazone ou de rosi-
glitazone avec linsuline augmente la fr-
quence des insufsances cardiaques. Ainsi,
dans un essai clinique comparatif, lasso-
ciation de la rosiglitazone avec linsuline a
multipli par 4 lincidence des insufsances
cardiaques.
4-1-11
Utilisation du glucagon
Les patients diabtiques de type 1 sont
parfois amens recevoir du glucagon
loccasion dun malaise hypoglycmique
tant que lapport de glucides par voie orale
nest pas possible. Il ny a pas de risque
connu de surdose en cas de rponse insuf-
sante.
Le glucagon augmente la scrtion din-
suline chez les patients diabtiques de
type 2, qui gardent une scrtion dinsuline
rsiduelle, ce qui risque thoriquement
daggraver lhypoglycmie, en particulier
chez les patients recevant un mdicament
stimulant la scrtion dinsuline, tel quun
sulfamide hypoglycmiant ou le rpagli-
nide.
Le glucagon est un polypeptide produit
par les cellules alpha des lots de Langer-
hans pancratiques. Il est hyperglycmiant
en mobilisant le glucose par activation de
la glycognolyse hpatique.
Le glucagon a une demi-vie denviron
3 minutes 6 minutes.
On lui connat trs peu de risques din-
teractions. Une augmentation marque de
leffet anticoagulant des antivitamine K a
t observe avec des doses leves de
glucagon sur une dure dau moins deux
jours, ce qui est rarement utilis, dans le
diabte en particulier.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 173
4-2-1 Des mdicaments entranent des hypothyrodies
4-2-2 Patients sous lvothyroxine
4-2-2-1 lments du mtabolisme de la lvothyroxine
4-2-2-2 Profil deffets indsirables de la lvothyroxine
4-2-2-3 Mdicaments qui modifient labsorption digestive de la lvothyroxine
4-2-2-4 Inducteurs enzymatiques: symptmes dhypothyrodie
4-2-2-5 Estrognes, raloxifne: augmentation des besoins en lvothyroxine
4-2-2-6 Addition de risques dinsuffisance cardiaque
4-2-2-7 Sympathomimtiques : addition deffets indsirables cardiaques et sensibilit
accrue aux catcholamines
4-2-2-8 Addition de risques de crise angineuse
4-2-2-9 Statines et fibrates : rhabdomyolyses
4-2-2-10 Antivitamine K : risques dhmorragies
4-2-2-11 Mdicaments du diabte : besoins dhypoglycmiants augments
4-2-2-12 Association de mdicaments hyperglycmiants
4-2-2-13 Addition de risques dhyperthyrodie
4-2-2-14 Et aussi
Patients hypothyrodiens 4-2
4 Diabtologie - endocrinologie
L
es patients hypothyrodiens ont
des symptmes cliniques en rap-
port avec un dficit en hor-
mones thyrodiennes. Les symptmes
sont lis un ralentissement gnral
du mtabolisme ou laccumulation
de mucopolysaccharides, notamment
dans les tissus sous-cutans et les
cordes vocales.
Les symptmes cliniques les plus
frquents sont une faiblesse, une
fatigue, une lthargie, un ralentisse-
ment moteur et psychique, une prise
de poids, une constipation, des trou-
bles menstruels, une raucit de la voix,
une diminution de la sudation, une
hypoacousie, un syndrome du canal
carpien parfois. Des dmes des tissus
sous-cutans se dveloppent, particu-
lirement autour des yeux. Une hyper-
lipidmie est parfois prsente.
Lhypothyrodie est gnralement
une consquence dun dysfonctionne-
ment de la glande thyrode. Les causes
les plus frquentes sont auto-immunes
et iatrognes, y compris lablation de
la thyrode et le traitement dune
hyperthyrodie. Lhypothyrodie est
parfois la consquence dun manque
ou dun excs diode. Rarement, lhy-
pothyrodie est lie un trouble hypo-
physaire ou hypothalamique.
Le principe du traitement de lhy-
pothyrodie est de remplacer les hor-
mones produites par la thyrode, thy-
roxine (alias T4) et tri-iodothyronine
(alias T3), par la lvothyroxine. Lapport
est ajuster selon les rsultats cli-
niques et les donnes de la surveillance
biologique.
4-2-1
des hypothyrodies
lamiodarone.
hypothyrodie:
linterleukine-2 ;
vir ;
la duloxtine ;
diens.
PAGE 174

4-2-2
Patients sous lvothyroxine
La lvothyroxine est la forme lvogyre
de la thyroxine. Cest le mdicament de
rfrence pour lhormonothrapie subs -
titutive de lhypothyrodie.
La dose quotidienne est tablie pour
chaque patient sur la base des symptmes
et des dosages de la TSH, et est rviser
rgulirement.
La marge thrapeutique de la lvothy-
roxine est troite.
4-2-2-1
de la lvothyroxine
La lvothyroxine a une demi-vie
dlimination plasmatique denviron 6 jours
7jours chez un sujet euthyrodien. Cette
demi-vie est plus longue en cas dhypo-
thyrodie.
Le plein effet thrapeutique de la prise
rgulire de lvothyroxine par voie orale
nest atteint quaprs plusieurs semaines
et la rponse une modification de la poso-
logie est lente. De mme, les effets persis-
tent plusieurs semaines aprs larrt de la
prise de lvothyroxine.
Labsorption digestive de la lvothyroxine
est variable, ralentie par la prise de nourri-
ture.
La lvothyroxine est mtabolise en tri-
iodothyronine (alias T3) et en reverse T3
inactive, elles-mmes mtabolises ensuite.
4-2-2-2
de la lvothyroxine
la lvothyroxine correspond des symp-
tmes dhyperthyrodie. Les symptmes
apparaissent en cas de surdose. Il sagit
principalement de:
tachycardies, palpitations, troubles du
rythme cardiaque, douleurs angineuses;
cphales, agitations, insomnies, trem-
blements, faiblesses musculaires et
crampes;
intolrances la chaleur, sudations, bouf-
fes de chaleur;
hyperthermies et fivres;
pertes de poids;
hyperglycmies;
irrgularits menstruelles;
diarrhes et vomissements.
Une surdose majeure expose des
convulsions, des troubles du rythme car-
diaque, une insuffisance cardiaque, un
coma et la mort.
Une surdose mineure mais prolonge
augmente le risque de fracture ostoporo-
tique chez les femmes mnopauses.
4-2-2-3
Mdicaments qui modifient
labsorption digestive
de la lvothyroxine
Labsorption digestive de la lvothyroxine
est variable, ralentie par la prise de nourri-
ture et de nombreux mdicaments.
Sels de fer. Les sels de fer par voie
orale diminuent labsorption digestive de
la lvothyroxine.
informer le patient et prendre la lvo-
thyroxine plus de 2 heures de dis-
tance des sels de fer, et adapter les doses
de lvothyroxine selon les rsultats du
dosage de la TSH.
Colestyramine. La colestyramine per-
turbe labsorption digestive de trs nom-
breux mdicaments, dont la lvothyroxine.
thyroxine plus de 1 heure avant la
colestyramine, ou 4 5 heures aprs, et
adapter les doses de lvothyroxine selon
les rsultats du dosage de la TSH.
Orlistat. Lorlistat perturbe labsorption
digestive de la lvothyroxine.
Mesure prendre. Mieux vaut de
toute faon viter lorlistat.
Antiacides, topiques gastro-intesti-
naux, sucralfate. Les antiacides, les
topiques gastro-intestinaux, le sucralfate
perturbent labsorption digestive de trs
nombreux mdicaments, dont les hormones
thyrodiennes.
thyroxine plus de 2 heures de dis-
tance des antiacides, des topiques gastro-
intestinaux, du sucralfate et adapter les
doses de lvothyroxine selon les rsultats
du dosage de la TSH.
Polystyrne sulfonate (de sodium, de
calcium), svlamer. Le polystyrne sul-
fonate de sodiumou de calciumet le sv-
lamer perturbent labsorption digestive de
nom breux mdicaments, dont la lvothy-
roxine.
Lanthane. Le lanthane diminue labsorp-
tion digestive de la lvothyroxine.
Calcium. Le calcium diminue labsorption
digestive de la lvothyroxine.
4-2-2-4
Inducteurs enzymatiques:
symptmes dhypothyrodie
lvothyroxine et diminuent ses effets. Larrt
de linducteur expose une surdose de
lvothyroxine.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
informer le patient et adapter la dose
de lvothyroxine selon les rsultats
4-2-2-5
Estrognes, raloxifne:
augmentation des besoins
en lvothyroxine
Les estrognes provoquent une diminu-
tion de la fraction libre (qui est la fraction
active) des hormones thyrodiennes, du fait
dune augmentation de la quantit de pro-
tine porteuse. En cas de fonction thyro-
dienne intacte, une augmentation de la
synthse de thyroxine compense cette dimi-
nution de la fraction active. En cas dhypo-
thyrodie, la compensation ne se fait pas.
Le raloxifne augmente les besoins en
lvothyroxine.
Mesure prendre. Sous estro-
gne ou sous raloxifne, une aug-
mentation des doses de lvothy-
roxine est parfois justifie, selon les rsultats
PAGE 175
4-2-2-6
Addition de risques
dinsuffisance cardiaque
Lhyperthyrodie et la surdose de lvo-
thyroxine augmentent le travail cardiaque,
ce qui expose un risque dinsuffisance
cardiaque. Par ailleurs, les concentrations
plasmatiques de digoxine sont plus faibles
chez les patients surdoss en lvothyroxine
et plus leves en cas dhypothyrodie.
informer les patients hypothyrodiens
prenant des mdicaments pour une
insuffisance cardiaque, de linteraction pos-
sible entre leurs mdicaments, et surveiller
troitement le dosage de la TSH, la fonction
cardiaque ainsi que, le cas chant, la
digoxinmie.
4-2-2-7
Sympathomimtiques : addition
deffets indsirables cardiaques
et sensibilit accrue
aux cathcholamines
Les hormones thyrodiennes augmentent
le travail cardiaque et exposent une addi-
tion deffets indsirables cardiaques lors de
lassociation avec un sympathomimtique.
Par ailleurs, les hormones thyrodiennes
augmentent la sensibilit des rcepteurs
aux catcholamines.
tiques en bref.
4-2-2-8
Addition de risques de crise
angineuse
La lvothyroxine et les autres hormones
thyrodiennes augmentent la consommation
doxygne du myocarde, ce qui expose
des crises angineuses. Ce risque existe
notamment en dbut de traitement et lors
dune augmentation de la posologie ou
dune surdose. Lassociation avec un autre
angor.
4-2-2-9
Statines et fibrates :
rhabdomyolyses
Lhypothyrodie est facteur de rhabdo-
myolyses, et dautre part cest une cause
dhypercholestrolmie. Un patient hypo-
thyrodien prenant une dose quotidienne
insuffisante de lvothyroxine est expos
un risque plus lev de rhabdomyolyse lie
la prise dune statine ou dun fibrate. Ce
risque est dautant plus lev que la dose
quotidienne de statine ou de fibrate est
leve.
informer les patients, ajuster trs
progressivement les posologies de
statine et surveiller de plus prs la TSH
pour sassurer que la dose de lvothyroxine
est adapte.
4-2-2-10
Antivitamine K : risques
dhmorragies
La fonction thyrodienne influence la
rponse aux antivitamine K. Leffet anticoa-
gulant des antivitamine K est augment
au dbut du traitement par la lvothyroxine
ou lors de laugmentation des doses.
informer le patient et surveiller de
prs lINR lors du dbut de la prise
de lvothyroxine, ou dun changement de
la posologie ou dun arrt de la prise.
4-2-2-11
Mdicaments du diabte : besoins
dhypoglycmiants augments
La correction dune hypothyrodie chez
un patient diabtique augmente parfois les
besoins en insuline ou en hypoglycmiant
oral.
Mesure prendre. Une adapta-
tion du traitement hypoglycmiant,
en fonction de la surveillance de la
glycmie, est envisager en cas dintro-
duction de la lvothyroxine ou daugmen-
tation de la dose quotidienne de lvothy-
roxine.
4-2-2-12
Association de mdicaments
hyperglycmiants
La surdose de lvothyroxine et lhyper-
thyrodie augmentent la glycmie. Lasso-
ciation avec un autre mdicament hyper-
glycmiant majore ce risque.
hyperglycmies sont principalement:
les corticodes et le ttracosactide ;
les neuroleptiques;
les inhibiteurs nuclosidiques ou nuclo-
tidiques de la transcriptase inverse du HIV,
les inhibiteurs de la protase du HIV;
une statine: la rosuvastatine ;
un hypernatrmiant: le tolvaptan ;
et le tacrolimus, le sirolimus, lvrolimus ;
le danazol ;
lhormone de croissance: la somatropine ;
gonadorline;
stilbestrol ;
un agoniste de la vasopressine hyper-
glycmiant: le diazoxide ;
des anticancreux: le trioxyde darsenic,
le temsirolimus;
lindacatrol; ainsi que le bambutrol et la
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
les antihypertenseurs daction centrale:
la clonidine, etc.;
lalcoolodpendance : le baclofne ;
4-2-2-13
Addition de risques dhyperthyrodie
La lvothyroxine expose une hyper-
thyrodie. Lassociation avec un autre mdi-
ment:
un antiarythmique: lamiodarone ;
non);
etc.
4-2-2-14
Et aussi
Limatinib provoque parfois une augmen-
tation des besoins en lvothyroxine chez
les patients hypothyrodiens.
Une moindre efficacit des hormones
thyrodiennes a t rapporte chez un
patient sous chloroquine + proguanil. Le
mcanisme nest pas connu, et les cons-
quences cliniques sont incertaines.
par la Rdaction,
Prescrire

Patients hypothyrodiens 4-2
PAGE 176

PAGE 177
5-1-1 De nombreux mdicaments entranent des douleurs
5-1-2 Patients sous paractamol
5-1-2-1 lments du mtabolisme du paractamol
5-1-2-2 Profil deffets indsirables du paractamol
5-1-2-3 Augmentation de la toxicit hpatique
5-1-2-4 Trs rares interactions mdicamenteuses
5-1-3 Patients sous AINS, dont laspirine
5-1-3-1 lments du mtabolisme des AINS
5-1-3-2 Profil deffets indsirables des AINS
5-1-3-4 Augmentation des effets indsirables dautres mdicaments
5-1-3-5 Antagonisme deffets dautres mdicaments
5-1-3-6 Diminution de llimination rnale dautres mdicaments
5-1-3-7 Quelques interactions dordre pharmacocintique au niveau du cytochrome P450
5-1-3-8 Dispositifs intra-utrins: un faux problme
5-1-4 Patients sous opiode
5-1-4-1 lments du mtabolisme des opiodes
5-1-4-2 Profil deffets indsirables des opiodes
5-1-4-4 Agonistes et agonistes-antagonistes des rcepteurs aux opiodes
5-1-4-5 Des mdicaments diminuent llimination rnale des opiodes
5-1-4-6 Cas des opiodes mtaboliss par le cytochrome P450
5-1-4-7 Autres cas particuliers
5-1-4-8 Addition deffets avec dautres opiodes
5-1-5 Patients sous nfopam
5-1-5-1 Profil deffets indsirables du nfopam
5-1-6 Associations dantalgiques
Patients traits par antalgique non spcique 5-1
5 Douleur
5-1 Patients traits par antalgique non spcifique
L
e soulagement des douleurs
passe en premier lieu par la
recherche dune cause relevant
dun traitement spcifique, par exem-
ple un abcs dentaire. Pour un certain
nombre de douleurs, des traitements
simples, non mdicamenteux, sont
proposer : repos, changements de pos-
ture, massages, etc. Souvent un antal-
gique non spcifique complmentaire
est justifi.
Les antalgiques non spcifiques sont
classiquement rangs en 3groupes ou
paliers.
Le premier groupe comprend le para-
ctamol, laspirine et les autres anti-
inflammatoires non strodiens (AINS),
autrement dit des antalgiques non
opiodes ; ils reprsentent les antal-
giques courants pour traiter des dou-
leurs lgres modres. Au sein de ce
groupe, cest le paractamol qui a le moins
deffets indsirables. Parmi les AINS,
le choix se porte dabord sur libuprofne
doses modres, infrieures ou gales
1 200 mg par jour puis le naproxne ;
les coxibs sont viter. Le nfopam est
un antalgique daction centrale, non
opiode, dont la balance bnfices-
Le deuxime groupe comprend la
codine, la dihydrocodine, le tramadol ;
autrement dit des antalgiques opiodes
faibles, utiliss pour les douleurs mod-
res intenses, souvent en association
avec un antalgique non opiode. Au
sein de ce groupe, la codine est le pre-
mier choix. Le dextropropoxyphne a t
retir du march europen en 2011.
Le troisime groupe comprend la
morphine et apparents, utiliss pour
traiter les douleurs intenses, canc-
reuses ou non ; ce sont des opiodes
forts. Au sein de ce groupe, la morphine
est le premier choix.
Les agonistes-antagonistes des rcep-
teurs aux opiodes (la buprnorphine,
la nalbuphine, la pentazocine) posent
des problmes de relais et dassocia-
tions avec les autres opiodes.
Pendant la grossesse, certains mdi-
caments antalgiques sont dangereux.
Les anti-inflammatoires non strodiens
(AINS), dont laspirine dose antalgique,
sont carter, car ils exposent lenfant
natre des effets indsirables graves.
5-1 Patients traits par antalgique non spcique
PAGE 178

5-1-1
De nombreux mdicaments
entranent des douleurs
De nombreux mdicaments comportent
dans leur profil deffets indsirables la sur-
venue de douleurs diverses (maux de tte,
douleurs abdominales, douleurs muscu-
laires, etc.). Le traitement de la douleur
nest pas toujours un antalgique, mais par-
fois ladaptation dun traitement en cours.
Les antalgiques eux-mmes exposent
des douleurs: cest le cas des cphales
auto-entretenues par la consommation rgu-
lire et au long cours dantalgiques, utiliss
au dpart pour soulager les maux de tte.
5-1-2
Patients sous paractamol
Le paractamol est antalgique et antipy-
rtique.
Cest lantalgique de premier choix pour
des douleurs lgres modres.
5-1-2-1
du paractamol
matique du paractamol est de 1
3heures.
Le paractamol est mtabolis et excrt
dans les urines, surtout sous forme de
mtabolites sulfo- ou glucuroconjugus
(moins de 5 % sont limins sous forme
inchange via un transporteur danions
organiques). Un mtabolite toxique est pro-
duit par le cytochrome P450, par les iso-
enzymes CYP 2E1 et CYP 3A4 notamment,
en gnral en trs petite quantit; il sac-
cumule en cas de surdose de paracta-
mol.
5-1-2-2
du paractamol
paractamol est principalement constitu
de:
atteintes hpatiques graves et parfois
ncroses tubulaires rnales aigus en cas
de surdose;
rares ruptions cutanes et autres rac-
tions dhypersensibilit, tels que des neu-
tropnies et des thrombopnies;
hypotensions artrielles avec le parac-
tamol par voie intraveineuse.
La toxicit hpatique du paractamol est
augmente chez certains patients, en cas
daffection hpatique, de consommation
importante dalcool, de malnutrition, de
jene prolong ou danorexie, de traitement
par mdicaments inducteurs enzymatiques,
dingestions rptes de surdoses, mme
modres, de paractamol. Chez ces
patients risque accru de toxicit hpatique,
mieux vaut viter datteindre la dose maxi-
male habituellement fixe 4 g par jour
chez les adultes.
5-1-2-3
Augmentation de la toxicit
hpatique
Inducteurs enzymatiques. Le mtabo-
lisme du paractamol est acclr par les
inducteurs enzymatiques. La quantit de
mtabolite toxique produite augmente, et
des atteintes hpatiques ont t observes
avec des doses infrieures au seuil habi-
tuellement admis.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Addition deffets hpatotoxiques. Le
paractamol est hpatotoxique. De trs
atteinte hpatique. Lassociation de plusieurs
mdicaments hpatotoxiques majore ce
risque.
+Lire la che E6a Hpatites aigus mdi-
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2E1
lisoenzyme CYP 2E1 diminuent le mta-
bolisme du paractamol et entranent son
accumulation. Quand linhibiteur est arrt,
une grande quantit de mtabolite hpa-
totoxique se forme, avec parfois des
Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2E1
un antirtroviral: le ritonavir;
un antituberculeux: lisoniazide;
rame;
etc.
bref.
5-1-2-4
Trs rares interactions
mdicamenteuses
Antivitamine K. Le paractamol ne
cause pas de lsions digestives suscepti-
bles de saigner, et nest pas antiagrgant
plaquettaire.
Quelques donnes de faible niveau de
preuves ont fait suggrer lhypothse dune
augmentation du risque hmorragique sous
paractamol au long cours ajout un anti-
vitamine K.
vitamine K.
Le paractamol est nanmoins le mdi-
cament antalgique de choix chez les
patients sous anticoagulant.
Imatinib. Au cours des essais cliniques
de limatinib, un patient est mort dinsuffi-
sance hpatique, probablement en raison
dune biodisponibilit accrue du paracta-
mol. Il parat prfrable dviter le parac-
tamol chez les patients prenant de limatinib.
Estroprogestatifs. Une augmentation
de llimination du paractamol a t rap-
porte sous estroprogestatif, sans cons-
quence clinique tablie.
Exnatide, liraglutide. Lexnatide et le
liraglutide ralentissent la vidange gastrique
et rduisent parfois la biodisponibilit du
paractamol.
Probncide. Le probncide diminue
llimination du paractamol, entrane son
accumulation et une augmentation de ses
effets dose-dpendants, notamment ses
effets indsirables hpatiques.
Acarbose. Leffet inducteur de lacarbose
expose une augmentation de la formation
du mtabolite hpatotoxique du paracta-
mol.
tiques en bref.
PAGE 179
5-1-3
Patients sous AINS,
dont laspirine
Les AINS sont nombreux et varis. Au
sein de ce groupe, le choix se porte sur
libuprofne, puis le naproxne.
5-1-3-1
des AINS
Le mtabolisme des AINS
dpend de chaque substance. Mais les
caractristiques utiles pour comprendre
leurs interactions mdicamenteuses sont
surtout celles de leur profil deffets indsi-
rables.
5-1-3-2
des AINS
AINS est principalement constitu de:
troubles digestifs frquents : inconfort
gastro-intestinal; nauses et diarrhes en
gnral bnignes ; ulcres, perforations,
hmorragies digestives; colites;
insuffisances rnales: les AINS diminuent
la perfusion rnale chez les patients dont
la perfusion glomrulaire est dpendante
de leffet vasodilatateur des prostaglandines,
par exemple en cas dinsuffisance cardiaque
ou de stnose des artres rnales. Les
AINS aggravent les insuffisances rnales
fonctionnelles, par exemple en cas de ds-
hydratation;
rares nphropathies interstitielles et syn-
dromes nphrotiques;
rtentions hydriques pouvant aggraver
une insuffisance cardiaque, une hyperten-
sion artrielle;
Et aussi :
thromboses artrielles et infarctus du
myocarde : ce risque est avr pour les
coxibs (en particulier le rofcoxib, retir du
march en 2004 pour cette raison) et le
diclofnac ; le naproxne est associ un
risque plus faible que celui des coxibs mais
un certain risque ne peut tre exclu. Pour
libuprofne, des donnes cliniques sug-
grent que les fortes doses de 2400mg
par jour sont associes une augmentation
du risque thrombotique, mais les donnes
pidmiologiques avec des doses mod-
res infrieures ou gales 1200 mg par
jour sont rassurantes. Pour les au tres AINS,
les donnes sont insuffisantes et un risque
ne peut pas tre exclu;
saignements : leffet antiagrgant pla-
quettaire est irrversible pour laspirine et
ne dpend donc pas de la demi-vie dli-
mination de laspirine, ce qui permet une
prise par jour ;
aggravations dinfections, surinfections
de varicelles et de zona, fasciites ncro-
santes, aggravation de certaines infections
bactriennes et virales dont la grippe ;
dune faon gnrale, les AINS altrent la
rponse immunitaire ; et ils masquent les
symptmes dinfection et exposent des
retards de traitement ;
atteintes cutanes: ruptions, syndromes
de Stevens-Johnson et de Lyell, photosen-
sibilisations notamment avec le ktoprofne
en application cutane;
rares atteintes hpatiques, pancratites;
ractions dhypersensibilit : fivres,
angidmes, bronchospasmes et ruptions
cutanes, en particulier avec la floctaf-
nine ;
atteintes hmatologiques : anmies,
thrombopnies, neutropnies et agranulo-
cytoses, osinophilies;
hyperkalimies parfois ;
fibrillations auriculaires ;
rares mningites aseptiques;
cystites (non infectieuses) en particulier
avec lacide tiaprofnique ;
diminutions de la fertilit, rversibles,
chez les femmes, et ftotoxicits;
troubles neuropsychiques : cphales,
sensations vertigineuses, irritabilits, acou-
phnes, dpressions, insomnies, troubles
visuels, confusions, hallucinations;
rares neuropathies optiques ;
kratites et ulcres cornens avec cer-
tains AINS en collyre ;
syndromes de Reye sous aspirine ;
hyperuricmies avec laspirine.
Libuprofne et le naproxne sont les
AINS de premier choix compte tenu de
leur profil deffet indsirables notamment
digestifs, cutans et cardiaques. Le piroxi-
camest un AINS dont le profil deffets ind-
sirables est dfavorable du fait notamment
dune frquence leve deffets indsirables
digestifs et cutans. Le nimsulide expose
un risque dhpatite grave injustifi.
Ladministration dun AINS vise locale
est suivie dune certaine absorption avec
une grande variabilit interindividuelle et
selon les conditions au moment de lappli-
cation. Cela expose des effets indsirables
distance de frquence variable selon les
patients et les situations.
En deuxime partie de grossesse, les
AINS exposent le ftus une fermeture
du canal artriel, une hypertension art-
rielle pulmonaire avec dtresse cardiores-
piratoire et une insuffisance rnale. En
dbut de grossesse, les AINS semblent
exposer des fausses couches et des mal-
formations (notamment cardiaques).
5-1-3-3
Les principaux effets indsirables qui
sajoutent ceux dautres mdicaments
sont rnaux, digestifs, et hmorragiques.
Anticoagulants : hmorragies. Tous
les AINS, dont laspirine, causent des
lsions digestives susceptibles de saigner.
Certains augmentent aussi lINR, notam-
ment la phnylbutazone, le clcoxib.
dun AINS avec un anticoagulant
oral ou une hparine nest pas gra-
ble, car elle expose un risque dhmor-
ragie digestive non prvisible. Laugmenta-
tion de lINR nest pas un signe dalerte
fiable lors dune association dun AINS
avec un antivitamine K, car certaines
hmorragies aggraves par lantivitamineK
surviennent sans augmentation de lINR.
Les lsions digestives sont susceptibles
de saigner sans signe dalerte pralable.
Le problme est le mme avec les autres
anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxa-
ban, apixaban) et les hparines. En pra-
tique, mieux vaut informer le patient, ne
pas associer AINS et anticoagulant oral
ou hparine, et recourir dautres antal-
giques, tels que le paractamol ou un
opiode.
Antiagrgants plaquettaires. La plupart
des AINS ont un effet antiagrgant pla-
quettaire.
Addition deffets indsirables digestifs.
Lassociation de deux AINS (y compris las-
pirine) augmente le risque dulcre gastro-
duodnal et dhmorragie digestive, sans
gain defficacit.
Plus gnralement, lassociation dun
AINS (y compris laspirine) avec un autre
mdicament exposant aux ulcres gastro-
duodnaux augmente le risque.
ment:
(AINS);
les diphosphonates;
cool.
Lassociation dun corticode avec un
AINS ou avec laspirine augmente le risque
dhmorragie digestive. Par ailleurs, la
concentration plasmatique daspirine dimi-
nue sous corticode.
ticode.
risque dhmorragies digestives, par divers
mcanismes, tels que le gfitinib, lerlotinib,
le bvacizumab, les antidpresseurs inhi-
biteurs dits slectifs de la recapture de la
srotonine (IRS), ainsi que la venlafaxine,
la duloxtine, le milnacipran, le dfrasirox,
le tocilizumab, la spironolactone, la lvo-
dopa.
PAGE 180

rnale. Les AINS diminuent la perfusion
rnale quand la perfusion glomrulaire est
dpendante de leffet vasodilatateur des
prostaglandines, par exemple en cas din-
suffisance cardiaque ou de stnose de lar-
tre rnale. Les AINS aggravent les insuf-
fisances rnales fonctionnelles, par exemple
en cas de dshydratation.
De nombreux mdicaments sont facteur
dinsuffisance rnale. Diurtiques, inhibiteurs
de lenzyme de conversion de langiotensine
(IEC), antagonistes de langiotensine II
alias sartans et aliskirne exposent une
insuffisance rnale fonctionnelle. Dautres
mdicaments exposent un risque din-
suffisance rnale organique.
en bref.
viter dassocier un AINS avec un
autre mdicament facteur dinsuffi-
sance rnale, informer le patient (y compris
au sujet des AINS disponibles en autom-
dication, sans prescription), et, le plus sou-
vent, utiliser un antalgique defficacit voi-
sine mais avec moins de risques
dinteractions (paractamol ou opiode). Si
cette association est nanmoins ralise,
mieux vaut assurer une surveillance clinique
et de la fonction rnale, surtout en dbut
de traitement.
Addition deffets hyperkalimiants.
Les AINS exposent aux hyperkalimies,
majores par lassociation avec un autre
mdicament hyperkalimiant.
principalement:
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
pour laspirine. Laspirine expose une
augmentation de luricmie, majore par
lassociation avec un autre mdicament
hyperuricmiant.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
les facteurs de croissance granulocytaire;
etc.
Des ractions de photosensibilisation ont
t observes avec divers AINS par voie
gnrale tels que lacide tiaprofnique, le
diclofnac, libuprofne, lindomtacine, le
ktoprofne, le naproxne, le piroxicam, le
sulindac. Les photosensibilisations causes
par le ktoprofne en application cutane
ont des consquences cliniques graves.
photosensibilisant majore ce risque.
les psoralnes;
famides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
nenne de certains AINS en collyre. Cer-
tains AINS en collyre exposent aux ulcra-
tions cornennes. Les associer avec un
le risque. Les mdicaments qui exposent
aux ulcrations cornennes sont principa-
lement:
rouracil ;
le nicorandil ;
etc.
5-1-3-4
Fluoroquinolones : troubles neuro-
psychiques. Une augmentation de linci-
dence des effets indsirables neuro -
psychiques des fluoroquinolones a t
observe lors de lassociation avec certains
AINS.
PAGE 181
Sulfamides hypoglycmiants : hypo-
glycmies. Laugmentation de leffet hypo-
glycmiant des sulfamides hypoglycmiants
lors dune association avec la phnylbuta-
zone, sans trouble rnal, avec des cons-
quences cliniques, est parfois observe.
Le mcanisme nest pas connu.
Dautre part, les AINS exposent un
risque dinsuffisance rnale et donc de sur-
dose de sulfamide hypoglycmiant.
Effets de la phnytone augments
par la phnylbutazone. Le risque de dimi-
nution initiale puis daugmentation des
avec signes de surdose, en particulier neu-
rologiques, est tabli, rapport au dpla-
cement de la fixation aux protines plas-
matiques et linhibition du mtabolisme
de la phnytone par la phnylbutazone.
Et aussi : acide valproque: augmen-
tation du risque hpatique avec les salicy-
ls.
+Lire le chapitre 12-1 Patients pilep-
tiques.
Et aussi : glitazones: risque augment
de rtention hydrosode.
5-1-3-5
Antagonisme deffets dautres
mdicaments
Les AINS diminuent leffet thrapeutique
de certains mdicaments.
Effets des antihypertenseurs dimi-
nus. Les AINS augmentent la pression
artrielle, et diminuent lefficacit des anti-
hypertenseurs.
informer le patient hypertendu (y
compris au sujet des AINS disponi-
bles en automdication, sans prescription),
et le plus souvent utiliser un autre mdica-
ment defficacit voisine mais avec moins
de risques dinteractions, tel que le para-
ctamol ou un opiode. Si une association
AINS + antihypertenseur est nanmoins
ralise, mieux vaut surveiller de plus prs
Effets des mdicaments de linsuffi-
sance cardiaque diminus. Les AINS
sont parfois lorigine de lapparition ou
de laggravation dune insuffisance car-
diaque, et sopposent aux mdicaments
de linsuffisance cardiaque.
informer le patient insuffisant car-
diaque (y compris au sujet des AINS
disponibles en automdication, sans pres-
cription), et le plus souvent utiliser un autre
mdicament defficacit voisine mais avec
moins de risques dinteractions, tel que le
paractamol ou un opiode. Si lAINS est
nanmoins utilis, mieux vaut renforcer la
surveillance clinique, et ventuellement
ajuster les posologies.
Effets du probncide diminus.
forte dose, laspirine diminue leffet urico-
surique du probncide.
Effets du mifamurtide diminus. Le
mifamurtide est un immunostimulant anti-
cancreux utilis dans les ostosarcomes
de haut grade.
Un mdicament immunodpresseur, y
compris un AINS forte dose, expose la
diminution des effets anticancreux du mifa-
murtide.
5-1-3-6
Diminution de llimination rnale
dautres mdicaments
Les AINS diminuent llimination rnale
de trs nombreux mdicaments, avec par-
fois des consquences cliniques graves
lors dune altration rnale mme de faible
amplitude.
informer le patient trait par un mdi-
cament trs sensible linsuffisance
rnale (y compris au sujet des AINS dis-
ponibles en automdication, sans prescrip-
tion), et le plus souvent utiliser un autre
mdicament defficacit voisine mais avec
moins de risques dinteraction, tel que le
paractamol ou un opiode. Si lAINS est
nanmoins utilis, mieux vaut assurer une
surveillance rapproche, clinique ( la
recherche de surdose) et biologique (clai-
rance de la cratinine, dosage du mdica-
ment sil est accessible en routine).
Lithium: surdose. Les AINS augmen-
tent la lithmie, par diminution de llimi-
nation du lithium, avec risque de surdose.
Mthotrexate : augmentation de la
toxicit hmatologique. Les AINS aug-
mentent la toxicit hmatologique du mtho-
trexate, par diminution de son limination
rnale.
Digoxine: surdose. Les AINS exposent
aux surdoses de digoxine par diminution
de son limination rnale.
lactique cause par la metformine est par-
fois dclenche par une insuffisance rnale
fonctionnelle.
Certains antiarythmiques : surdose.
Les AINS exposent aux surdoses de ciben-
zoline, de disopyramide, de flcanide, dhy-
droquinidine, de quinidine, de mexiltine,
de propafnone, et de sotalol, antiaryth-
miques limination rnale.
Et aussi : fibrates.
brate.
Et aussi : actazolamide.
+Lire la section 15-1-8 Patients sous ac-
tazolamide.
5-1-3-7
Quelques interactions dordre
pharmacocintique au niveau
du cytochrome P450
Clcoxib, parcoxib, diclofnac, ibu-
profne, flurbiprofne: effets augments
par les inhibiteurs de lisoenzyme CYP
2C9 du cytochrome P450. Le diclofnac,
libuprofne, le flurbiprofne et le clcoxib
sont mtaboliss par lisoenzyme CYP 2C9
du cytochrome P450. Le parcoxib est un
prcurseur du valdcoxib, lui-mme mta-
bolis par lisoenzyme CYP 2C9 du cyto-
chrome P450.
Les inhibiteurs de cette isoenzyme expo-
sent une accumulation de ces AINS et
dpendants.
voxamine ;
nib ;
rine ;
etc.
bref.
toricoxib : sensible aux inducteurs
et inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450. Ltoricoxib est mta-
chrome P450. Il saccumule en cas das-
sociation avec un inhibiteur de cette
isoenzyme et ses effets sont diminus en
cas dassociation avec un inducteur enzy-
matique. linverse, larrt dun inducteur
expose une surdose.
bref.
PAGE 182

5-1-3-8
Dispositifs intra-utrins:
un faux problme
Le risque thorique de diminution de lef-
fet contraceptif des dispositifs intra-utrins
(alias strilets) en rapport avec la prise
dun AINS nest pas tay par des faits cli-
niques probants.
Lantalgique de premier choix est le para-
ctamol. Mais si un bnfice est attendu
dun AINS, le port dun strilet nest pas
un lment pour surseoir son utilisation
ni pour changer de contraception.
5-1-4
Patients sous opiode
Lopiode antalgique faible de premier
choix est la codine. La dihydrocodine, le
tramadol nont pas une balance bnfices-
risques plus favorable que celle de la
codine. Le tramadol expose un surcroit
de troubles neuropsychiques dont les
convulsions, respiratoires et cardiovascu-
laires, et dhypoglycmies, compar la
codine ; le dextropropoxyphne a t retir
du march du fait de ses effets indsira-
bles.
La morphine est lopiode fort de premier
choix. Le fentanyl, lhydromorphone, loxy-
codone, la pthidine sont aussi des opiodes
forts.
Les agonistes-antagonistes (buprnor-
phine, nalbuphine, pentazocine) en sont
aussi mais posent des problmes de relais
et dassociations avec un autre opiode.
La mthadone et la buprnorphine sont
utilises pour la substitution dans les toxi-
comanies aux opiodes.
5-1-4-1
des opiodes
La codine est transforme pour
tre active en morphine par lisoenzyme
CYP 2D6 du cytochrome P450. Certains
individus mieux quips que dautres en
isoenzymes CYP2D6 sont des mtaboli-
seurs rapides et des symptmes de surdose
de morphine apparaissent parfois alors que
la dose de codine est habituelle. Il en est
de mme pour la dihydrocodine, trans-
forme en dihydromorphine.
Certains opiodes sont mtaboliss au
moins en partie par lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450, et exposent ainsi
des interactions dordre pharmacocintique:
lalfentanil, la buprnorphine, le fentanyl,
la mthadone, loxycodone, le tramadol et
le dextropropoxyphne. Le tramadol et
loxycodone sont aussi mtaboliss par
lisoenzyme CYP 2D6 avec formation de
mtabolites actifs.
Les opiodes ou certains de leurs mta-
bolites actifs sont limins par voie rnale.
5-1-4-2
des opiodes
opiodes est principalementconstitu de :
troubles digestifs frquents : nauses,
vomissements, constipations, ilus;
troubles neuropsychiques frquents :
somnolences, confusions, sensations ver-
tigineuses, troubles de lhumeur, halluci-
nations;
convulsions notamment avec le tramadol,
le dextropropoxyphne, la pthidine dont
un mtabolite est neurotoxique ;
myosis;
transpirations;
hypogonadisme, baisses de la libido et
troubles de lrection;
bradycardies, tachycardies, palpitations,
hypothermies;
urticaires et prurits lis un effet hista-
minolibrateur;
syndromes de sevrage, dpendances
physiques et psychologiques;
augmentations de la pression intracr-
nienne;
trocardiogramme avec la mthadone et le
dextropropoxyphne, et troubles du rythme
ventriculaire;
hypoglycmies: avec le dextropropoxy-
phne, le tramadol;
bradycardies et troubles de la conduction
avec le dextropropoxyphne.
Les symptmes de surdose sont une
dpression respiratoire et une hypotension,
des convulsions, un coma, une rhabdo-
myolyse, un dme pulmonaire, des trou-
bles cardiaques avec certains opiodes,
notamment la mthadone et le dextropro-
poxyphne.
Le dextropropoxyphne a t retir du
march de lUnion europenne en 2011.
5-1-4-3
Associations avec dautres sdatifs.
Les sdatifs majorent la somnolence, ce
qui peut rendre dangereuses certaines acti-
vits, dont lutilisation de machines et la
conduite de vhicules. Laltration de la
vigilance augmente le risque de chute des
personnes ges, et les troubles cognitifs.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
Addition des opiodes effet sroto-
ninergique avec dautres mdicaments
srotoninergiques. Un syndrome sroto-
ninergique a t dcrit chez des patients
traits par certains opiodes: le dextrom-
thorphane, le tramadol, le fentanyl, la pthi-
dine, lhydromorphone.
Lassociation dun de ces opiodes effet
srotoninergique avec un autre mdicament
srotoninergique augmente le risque de
syndrome srotoninergique.
Les inhibiteurs de la mono amine oxydase
(IMAO) sont au premier plan du risque de
syndrome srotoninergique avec des cons-
quences cliniques graves, quils soient non
slectifs (liproniazide, un antidpresseur;
et le linzolide, un antibiotique) ou slectifs
de type A (le moclobmide, un antidpres-
seur) ou slectifs de type B (la slgiline
et la rasagiline, utiliss comme antiparkin-
soniens).
Le syndrome srotoninergique a aussi
t dcrit chez des patients traits par:
des antidpresseurs imipraminiques inhi-
biteurs de la recapture de la srotonine et
de la noradrnaline: lamitriptyline, lamoxa-
pine, la clomipramine, la dsipramine, la
dosulpine, limipramine ;
des antidpresseurs inhibiteurs de la
adrnaline non imipraminiques: le milna-
cipran, la venlafaxine, la duloxtine ;
dautres antidpresseurs: la miansrine,
la mirtazapine, le millepertuis ;
certains opiodes: le dextromthorphane,
le fentanyl, lhydromorphone, loxycodone,
la pthidine, le tramadol ;
des antimigraineux : lalmotriptan, ll-
triptan, le frovatriptan, le naratriptan, le
rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan,
la dihydroergotamine ;
un anorexigne amphtaminique: la sibu-
tramine ;
amfbutamone);
un acide amin: le tryptophane ;
PAGE 183
le bleu de mthylne ;
prmature: la dapoxtine.
+Lire la che M3 Le syndrome srotoni-
nergique en bref.
informer le patient, et le plus souvent,
utiliser un autre mdicament deffi-
cacit voisine mais avec moins de risques
moins ralise, mieux vaut assurer une
surveillance clinique, et que le patient cesse
rapidement lassociation devant les premiers
signes de syndrome srotoninergique.
Hypoglycmiants utiliss dans le dia-
bte: addition deffets hypoglycmiants
avec le dextropropoxyphne et le tra-
madol. Des hypoglycmies ont t obser-
ves chez des patients gs, chez des
patients insuffisants rnaux ainsi que chez
des toxicomanes ingrant des doses le-
ves de dextropropoxyphne. Des hypo-
glycmies ont aussi t rapportes chez
des patients traits par le tramadol.
Mesure prendre. En cas de
besoin dun antalgique de palier 2
chez les patients diabtiques, mieux
vaut choisir la codine.
Addition deffets arythmognes avec
la mthadone, et le dextropropoxyphne.
La mthadone entrane un allongement
dose-dpendant de lintervalle QT de llec-
trocardiogramme, do un risque de tor-
sades de pointes. Ce risque augmente en
source de torsades de pointes.
Le dextropropoxyphne, chimiquement
apparent la mthadone, a aussi des
effets indsirables cardiaques : allonge-
ments de lintervalle QT de llectrocardio-
gramme, bradycardies et troubles de la
conduction auriculoventriculaire principa-
lement.
Addition deffets convulsivants avec
le tramadol et le dextropropoxyphne.
Le tramadol et le dextropropoxyphne
comptent parmi les nombreux mdicaments
qui diminuent le seuil de convulsion.
Tout personne bien portante peut convul-
chotropes:
les neuroleptiques;
(IMAO) ; les antidpresseurs inhibiteurs
nine; les antidpresseurs inhibiteurs de la
adrnaline: la venlafaxine, le milnacipran,
la duloxtine ; et aussi : la miansrine, la
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
En pratique, lopiode faible de premier
choix est la codine.
et dilus. Les opiodes causent des consti-
pations. Lassociation avec un mdicament
constipations ;
le tropistron ;
etc.
palement:
PAGE 184

lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
Les mdicaments qui entranent des neu-
ment:
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
elle expose une carence en vitamine B12;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
principalement:
lamer, le lanthane;
les diurtiques;
lirinotcan ;
etc.
des ilus.
principalement:
lamphotricine B intraveineuse;
nosides;
un antiandrogne : labiratrone, par
hyperaldostronisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
Et aussi :
le sucralfate ;
usuelle);
mbvrine;
rose: le dnosumab ;
etc.
5-1-4-4
Agonistes et agonistes-antagonistes
des rcepteurs aux opiodes
Les opiodes ont soit une activit agoniste
pure sur les rcepteurs aux opiodes, soit
une activit agoniste partielle, alias ago-
niste-antagoniste. La naloxone est un anta-
goniste.
Quand on ajoute un agoniste-antagoniste
un agoniste pur, leffet de lopiode diminue
par blocage partiel des rcepteurs, avec
risque de rapparition de la douleur et
dapparition dun syndrome de sevrage.
Les agonistes purs sont lalfentanil, la
codine, le dextropropoxyphne, la dihy-
drocodine, le fentanyl, lhydromorphone,
la mthadone, la morphine, loxycodone,
la pthidine, le rmifentanil, le sufentanil,
le tramadol.
teurs aux opiodes sont la buprnorphine,
la nalbuphine, la pentazocine.
Mesure prendre. Dans le traite-
ment de la douleur, mieux vaut viter
les opiodes agonistes-antagonistes,
les alternatives sont nombreuses. Mieux
vaut informer les patients qui suivent un
PAGE 185
traitement substitutif par la buprnorphine
de la rduction defficacit des agonistes
purs lie son activit agoniste-antago-
niste.
5-1-4-5
llimination rnale des opiodes
Les opiodes ou certains de leurs mta-
bolites actifs sont limins par voie rnale.
entrane une diminution de leur limination,
leur accumulation et une augmentation de
la frquence de leurs effets indsirables
dose-dpendants.
en bref.
5-1-4-6
Cas des opiodes mtaboliss
par le cytochrome P450
Les opiodes mtaboliss par lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450 sont lal-
fentanil, la buprnorphine, le fentanyl, la
mthadone, loxycodone, le tramadol, le
dextropropoxyphne. Le tramadol et loxy-
codone sont mtaboliss aussi par liso-
enzyme CYP2D6.
La codine est transforme pour tre
active en morphine par lisoenzyme
CYP 2D6 du cytochrome P450. Il en est
de mme pour la dihydrocodine, trans-
forme en dihydromorphine.
Mdicaments inducteurs enzyma-
tiques. Les mdicaments inducteurs enzy-
matiques augmentent le mtabolisme de
ces opiodes, et diminuent leurs effets. Lar-
rt de linducteur expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Mesure prendre. Lors de lintro-
duction de linducteur enzymatique,
mieux vaut surveiller une ventuelle
diminution de lefficacit de lopiode et lap-
parition de symptmes de sevrage. En cas
dassociation dj existante, mieux vaut ne
pas interrompre brutalement la prise de
linducteur sans surveillance, mais adapter
la dose de lopiode sensible leffet de
linducteur enzymatique en surveillant lap-
parition dune ventuelle surdose.
Mieux vaut informer le patient et prolonger
la surveillance. Les consquences cliniques
des interactions mdicamenteuses par
induction enzymatique surviennent parfois
distance de la modification du traitement.
Linduction enzymatique peut mettre 2
est arrt.
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4.
le mtabolisme des opiodes mtaboliss
par cette isoenzyme, tels que lalfentanil,
la buprnorphine, le fentanyl, la mthadone,
loxycodone, le tramadol, le dextropropoxy-
phne, avec un risque daccumulation et
daugmentation des effets indsirables
dose-dpendants.
ainsi que des inhibiteurs enzymatiques par-
fois associs : le cobicistat ;
des antiviraux : le bocprvir, le tla-
prvir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ; etc.
bref.
effets trs diffrents selon les opiodes.
CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent
le mtabolisme du tramadol et de loxyco-
done, avec un risque daccumulation et
dose-dpendants.
Dautre part, ces mdicaments qui inhibent
lisoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450
diminuent la transformation de la codine
en morphine et en diminuent lefficacit
antalgique. Il en est de mme pour la dihy-
drocodine, transforme en dihydromorphine.
Le tramadol et loxycodone sont mtabo-
liss par lisoenzyme 2D6 en mtabolites
actifs. On ne connat pas les consquences
cliniques dune inhibition de ce mtabolisme.
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ; etc.
bref.
PAGE 186

Mesure prendre. Quand lintro-
duction de linhibiteur enzymatique
parat invitable, mieux vaut informer
le patient trait par tramadol ou oxycodone,
et surveiller une ventuelle apparition de
symptmes de surdose. Larrt de linhibiteur
enzymatique expose une diminution de
la concentration plasmatique de lopiode,
avec apparition de signes de sevrage. En
cas dassociation dj existante, mieux
vaut ne pas interrompre brutalement la
prise de linhibiteur, mais adapter la dose
de lopiode en surveillant lapparition dun
ventuel sevrage.
Les risques avec la codine et la dihy-
drocodine, sont linverse, baisse de
leffet antalgique lintroduction de linhibi-
teur du CYP 2D6 puis surdose larrt.
5-1-4-7
Autres cas particuliers
Mthadone: effets augments par les
IRS. Une augmentation des concentrations
plasmatiques de la mthadone a t obser-
ve sous sertraline, fluvoxamine ou autres
antidpresseurs inhibiteurs dits slectifs
de la recapture de la srotonine (IRS). Elle
expose une augmentation des effets ind-
sirables dose-dpendants, notamment les
trocardiogramme et les troubles du rythme
ventriculaire.
Mthadone: effets diminus par cer-
tains antirtroviraux et la grisofulvine.
Labacavir, lfavirenz, la nvirapine, ltra-
virine et la grisofulvine exposent une
de mthadone et des symptmes de
sevrage.
Mthadone: augmentation des effets
de la zidovudine. La mthadone expose
une accumulation de zidovudine et une
augmentation de ses effets indsirables.
Mthadone : diminution de labsorp-
tion digestive de la didanosine. La mtha-
done diminue labsorption digestive des
comprims et de la solution buvable de
didanosine. Cette interaction ne semble
pas exister avec les glules gastrorsis-
tantes de didanosine.
Morphine : effets diminus par la
rifampicine et le ritonavir. La rifampicine
expose une diminution des concentrations
plasmatiques de morphine.
Le ritonavir semble augmenter le mta-
bolisme de la morphine et diminuer son
effet antalgique. Il est prudent de sassurer
dun effet antalgique suffisant de la mor-
phine.
Morphine: absorption augmente par
la quinidine et lhydroquinidine.
+Lire la section 2-4-9 Patients sous qui-
nidine ou hydroquinidine.
Morphine : effets de la gabapentine
augments. Une augmentation de la bio-
disponibilit de la gabapentine a t
observe en association avec la morphine.
Morphine: effets diminus par estro-
progestatif. Une augmentation de llimi-
nation de la morphine a t rapporte sous
estroprogestatif.
Fentanyl: accumulation de midazolam.
Le fentanyl augmente les concentrations
plasmatiques de midazolam par inhibition
de son mtabolisme.
Tramadol : effets des antivitamine K
augments. Augmentations de lINR et
saignements sont prvisibles en cas das-
sociation du tramadol avec un antivita-
mineK. En pratique, lopiode faible de pre-
mier choix est la codine.
Tramadol : effets diminus par les
strons. Les strons sont des antagonistes
des rcepteurs 5HT3 de la srotonine, alors
que le tramadol rduit la transmission de
la douleur par des voies srotoninergiques.
Dextropropoxyphne: effets de la car-
bamazpine augments. Le risque de
surdose de carbamazpine sous dextro-
propoxyphne est tabli.
tiques.
Mesure prendre. Parmi les
opiodes faibles, la codine a une
balance bnfices-risques globale-
ment plus favorable que celle du dextro-
propoxyphne et expose moins de risques
dinteractions avec la carbamazpine.
5-1-4-8
Addition deffets
avec dautres opiodes
Lalfentanil, le fentanyl, le rmifentanil, le
sufentanil sont utiliss en anesthsie.
La buprnorphine et la mthadone sont
utilises dans le traitement de substitution
des dpendances aux opiodes.
Dautres opiodes sont utiliss comme
antitussifs : codine, codthyline, dextro-
mthorphane, pholcodine ; ou comme anti-
diarrhiques: diphnoxylate, lopramide.
5-1-5
Patients sous nfopam
Le nfopamest un antalgique considr
daction centrale mais non opiode, de
mcanisme daction mal lucid, avec des
effets atropiniques, dopaminergiques, sym-
pathomimtiques. Sa balance bnfices-
risques nest pas favorable.
5-1-5-1
du nfopam
nfopam est principalement constitu de
ses effets atropiniques.
en bref.
ractions anaphylactiques ;
hallucinations ;
convulsions, somnolences, vertiges ;
troubles hpatiques ;
dpendances ;
rtentions urinaires ;
tachycardies.
5-1-5-2
Le nfopam a des effets indsirables
atropiniques, majors par les autres mdi-
caments atropiniques.
en bref.
Le nfopam expose des convulsions.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
PAGE 187
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
5-1-6
Associations dantalgiques
En France, des associations vise
antalgique contiennent encore 3, voire
4substances, parfois surannes, telles que
la poudre de belladone ou la poudre
dopium. La cafine est souvent prsente
bien que sans effet antalgique dmontr,
mais avec des risques deffets excitants et
anxiognes. Ces associations cumulent les
effets indsirables et interactions mdica-
menteuses des divers composants, et leur
balance bnfices-risques est globalement
dfavorable.
Cas particulier: dextropropoxyphne
+ paractamol. Il nest pas dmontr que
lassociation dextropropoxyphne + para-
ctamol soit plus efficace que le paracta-
mol seul, alors quelle a davantage deffets
indsirables, notamment chez les per-
sonnes ges. Des dcs par surdose non
intentionnelle ont conduit au retrait du mar-
ch de cette association dans lUnion euro-
penne.
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PAGE 188

PAGE 189
6-1-1 Des mdicaments aggravent le reflux gastro-sophagien
6-1-2 Patients sous antiacide
6-1-2-1 lments du mtabolisme des antiacides
6-1-2-2 Profil deffets indsirables des antiacides
6-1-2-3 Diminution de labsorption de nombreux mdicaments
6-1-2-4 Modification de llimination rnale de nombreux mdicaments
6-1-2-5 Des mdicaments augmentent labsorption daluminium
6-1-2-6 Carbonate de calcium: addition deffets hypercalcmiants
6-1-2-7 Sels de magnsium: addition de blocages neuromusculaires
6-1-2-8 Sels de magnsium: risque dhypermagnsmie augment avec les mdicaments
nphrotoxiques
6-1-2-9 Bicarbonate de sodium: comptition avec le lithium
6-1-2-10 Phosphate de sodium: calcifications tissulaires avec les antiacides contenant
des sels de calcium
6-1-3 Patients sous inhibiteur de la pompe protons
6-1-3-1 lments du mtabolisme des inhibiteurs de la pompe protons
6-1-3-2 Profil deffets indsirables des inhibiteurs de la pompe protons
6-1-3-3 Diminution de labsorption digestive de certains mdicaments
6-1-3-4 Atazanavir, fosamprnavir, indinavir, nelfinavir, tipranavir: effets diminus par
lomprazole
6-1-3-5 Clopidogrel: effets diminus par les inhibiteurs de la pompe protons
6-1-3-6 Clozapine : effets diminus par lomprazole
6-1-3-7 Diazpam, phnytone, antivitamine K, fluvoxamine, escitalopram, digoxine, etc. :
accumulation par les inhibiteurs de la pompe protons
6-1-3-8 Mthotrexate: accumulation par lomprazole
6-1-3-9 Saquinavir, raltgravir: accumulation par les inhibiteurs de la pompe protons
6-1-3-10 Addition deffets hyponatrmiants
6-1-3-11 Modifications des concentrations de linhibiteur de la pompe protons
6-1-4 Patients sous antihistaminique H2
6-1-4-1 lments du mtabolisme des antihistaminiques H2
6-1-4-2 Profil deffets indsirables des antihistaminiques H2
6-1-4-3 Diminution de labsorption digestive de certains mdicaments
6-1-4-4 Atazanavir, fosamprnavir, indinavir,nelfinavir, tipranavir : effets diminus par
les antihistaminiques H2
6-1-4-5 Saquinavir, raltgravir: accumulation par les antihistaminiques H2
6-1-4-6 Alcool : effets augments par certains antihistaminiques H2
6-1-4-7 Cimtidine, famotidine : effets augments par les inhibiteurs des transporteurs
danions organiques
6-1-4-8 Cimtidine: nombreuses autres interactions dordre pharmacocintique
6-1-5 Patients sous modificateur de la motricit
Patients ayant un reux gastro-sophagien 6-1
6 Gastro-entrologie, hpatologie
6-1 Patients ayant un reflux gastro-sophagien
D
iverses mesures sont propo -
ses pour diminuer la fr-
quence des symptmes du
reflux gastro-sophagien: perdre du
poids; viter les circonstances dclen-
chant le pyrosis (efforts physiques
postprandiaux, dcubitus postprandial
prcoce, position penche en avant,
etc.); viter les vtements trop serrs
causant une hyperpression abdomi-
nale; viter les repas trop abondants
et hyperlipidiques responsables dun
ralentissement de la vidange gas-
trique; viter les aliments pics. Lar-
rt du tabac, lviction daliments et
de boissons tels chocolat, caf, alcool,
agrumes sont souhaitables. Le pyrosis
est parfois soulag et prvenu par la
surlvation de la tte de lit de 10 cm
15 cm. Il est important aussi dex-
pliquer au patient le mcanisme du
reflux gastro-sophagien et de le ras-
surer sur la bnignit habituelle de
cette affection.
Les antiacides diminuent le carac-
tre acide du reflux sans en diminuer
la frquence. Ils constituent un trai-
tement dappoint, lors des pisodes
douloureux. La supriorit clinique
des spcialits associant antiacides et
alginates par rapport celles ne conte-
nant que des antiacides nest pas
dmontre. Ils nont pas deffet sur la
cicatrisation dune sophagite.
Les antihistaminiques H2 et les inhi-
biteurs de la pompe protons sont
utiliss dans les sophagites et dans
les symptmes du reflux gastro-so-
phagien. Les inhibiteurs de la pompe
protons ont une supriorit dmon-
tre sur les antihistaminiques H2 dans
les sophagites svres (grade III et
IV en endoscopie) la fois sur les
symptmes et les gurisons de lsions.
Les mdicaments stimulant la motri-
cit (mtoclopramide, dompridone) dimi-
nuent la frquence et la dure des
reflux. Ils ont une efficacit dmontre
sur les symptmes. Leffet de la dom-
pridone parat un peu plus faible que
celui du mtoclopramide. Ils nont pas
deffet dmontr sur la cicatrisation
des sophagites.
6-1 Patients ayant un reux gastro-sophagien
PAGE 190

6-1-1
Des mdicaments aggravent
le reflux gastro-sophagien
cipalement:
la thophylline ;
les drivs nitrs;
laliskirne ;
la nicotine ;
glutide ;
le triparatide ;
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
gastro-sophagiens.
6-1-2
Patients sous antiacide
Les antiacides neutralisent lacide chlo-
rhydrique des scrtions gastriques. Ils
sont utiliss pour augmenter le pH gastrique
mais ne diminuent pas la quantit dacide
chlorhydrique scrte. Ils diminuent le
caractre acide du reux sans en diminuer
la frquence.
Les antiacides sont pris entre les repas
et au coucher quand les symptmes lis
lacidit apparaissent.
Ce sont des sels daluminium, des sels
de magnsium, le carbonate de calcium et
le bicarbonate de sodium.
Dautres substances sont parfois asso-
cies telles que la simticone ou la dimti-
cone, destines diminuer la quantit de
gaz prsente dans lestomac, ou les algi-
nates, censs mieux protger la muqueuse
de lsophage.
6-1-2-1
des antiacides
Lhydroxyde daluminium et les
autres sels daluminium ragissent lente-
ment avec lacide chlorhydrique dans les-
tomac, pour former du chlorure daluminium
soluble. Une partie est absorbe, aboutis-
sant un doublement environ des concen-
trations plasmatiques daluminiumchez les
patients ayant une fonction rnale normale.
Laluminium absorb est excrt dans les
urines et les patients ayant une insufsance
rnale sont exposs un risque daccu-
mulation et de toxicit, notamment au
niveau du systme nerveux central.
Les sels de magnsium sont convertis
en chlorure de magnsium au contact de
lacide chlorhydrique. Une partie du magn-
sium est absorbe puis limin par voie
rnale.
Le carbonate de calcium est converti en
chlorure de calcium au contact de lacide
chlorhydrique. Une partie du calcium est
absorbe.
6-1-2-2
des antiacides
antiacides diffre selon les substances.
Particularits des sels daluminium.
Les sels daluminium exposent la consti-
pation. De fortes doses exposent lobs-
truction intestinale. Les sels daluminium
retardent la vidange gastrique.
Des doses excessives, ou mme des
doses habituelles chez certains patients,
peuvent conduire une dpltion en phos-
phates associe une augmentation de la
rsorption osseuse, une hypercalciurie et
une ostomalacie.
Chez les patients insufsants rnaux
chroniques ayant reu de fortes doses dhy-
droxyde daluminiumcomme chlateur des
phosphates, divers troubles ont t obser-
vs en cas daccumulation daluminium :
une ostomalacie ou une maladie de los
adynamique, une encphalopathie, une
dmence, une anmie microcytaire.
Particularits des sels de magnsium.
Les sels de magnsium ont sur le tube
digestif des effets inverses de ceux des
sels daluminium: ils acclrent la vidange
gastrique et exposent aux diarrhes.
Lhypermagnsmie lie un sel de
magnsium pris par voie orale est rare
sauf chez des patients insufsants rnaux.
Les symptmes dune hypermagnsmie
sont des nauses, des vomissements ; des
rougeurs cutanes ; une soif ; une hypo-
tension artrielle lie une vasodilatation
priphrique ; une somnolence, une confu-
sion, des troubles de la parole ; une vision
double ; une faiblesse musculaire, une perte
des rexes tendineux, une dpression
respiratoire (lies un blocage neuromus-
culaire) ; une bradycardie, un coma, un
arrt cardiaque.
Particularits du carbonate de cal-
cium. Le carbonate de calciumproduit une
alcalose mtabolique. Il expose la consti-
pation et des atulences lies la for-
mation de gaz carbonique.
Il expose une hypercalcmie comme
les autres sels de calcium, particulirement
chez les patients insufsants rnaux et en
cas de fortes doses. Des calcications sont
parfois observes.
Particularits du bicarbonate de
sodium. Le bicarbonate de sodium est
absorb et apporte du sodium en quantit,
ce qui expose une aggravation dinsuf-
sance cardiaque, dhypertension artrielle,
dinsufsance rnale, etc.
6-1-2-3
Les antiacides interfrent avec labsorp-
tion digestive de nombreux mdicaments.
Les antiacides, les sels daluminium par-
ticulirement, adsorbent ou xent dautres
mdicaments et forment des complexes
insolubles, qui ne sont pas absorbs. Dau-
tre part, ils modient le temps de la vidange
gastrique, et les modications du pH gas-
trique modient la dissolution dautres mdi-
caments.
Les sels de calcium diminuent labsorp-
tion de nombreux mdicaments dont les
diphosphonates, le uor, des uoroquino-
lones et des cyclines.
Les mdicaments qui interagissent avec
les antiacides sont si nombreux quil est
quasi impossible de les rpertorier. Dautre
PAGE 191
part, pour certains mdicaments linteraction
na pas t tudie.
ne pas prendre dantiacide en cas
de traitement mdicamenteux impor-
tant en cours. Si ces associations sont
nanmoins ralises, les interactions sont
minimises en sparant systmatiquement
la prise dantiacides de celle de tous les
autres mdicaments de 2 ou 3heures din-
tervalle.
6-1-2-4
Modification de llimination rnale
Les antiacides modient le pH urinaire
et affectent la clairance rnale des mdi-
caments qui sont des acides faibles ou des
bases faibles.
Les mdicaments dont llimination dimi-
nue lorsque le pH urinaire augmente, avec
augmentation de leurs effets, sont princi-
palement:
des antiarythmiques : la quinidine, lhy-
droxyquinidine, le canide, la mexiltine ;
etc.
en bref.
Les mdicaments dont llimination aug-
mente lorsque le pH urinaire augmente
mthotrexate ;
laspirine ;
probncide;
etc.
6-1-2-5
labsorption daluminium
Labsorption digestive de laluminiumest
augmente quand le sel daluminium est
pris en mme temps quun citrate ou que
de lacide ascorbique (alias vitamine C) et
probablement avec des jus dorange ou de
citron aussi.
6-1-2-6
Carbonate de calcium: addition
deffets hypercalcmiants
Lassociation de carbonate de calcium
avec un autre mdicament hypercalc-
miants expose un risque accru dhyper-
calcmie.
principalement:
cium :
le calcium ;
phatmie:
rsorption osseuse:
ts ;
et aussi:
capcitabine ;
surdose;
6-1-2-7
Sels de magnsium: addition
de blocages neuromusculaires
Laddition de blocage neuromusculaire,
avec les curarisants ou des aminosides,
est observe avec le magnsium utilis
par voie parentrale.
dine ;
etc.
Dautre part, des hypotensions artrielles
graves et des blocages neuromusculaires
ont t observs lors de lassociation dun
sel de magnsium par voie parentrale
avec un inhibiteur calcique.
6-1-2-8
Sels de magnsium: risque
dhypermagnsmie augment avec
les mdicaments nphrotoxiques
Le magnsium est en partie limin par
voie rnale. Une diminution de la fonction
rnale entrane son accumulation et donc
laugmentation de la frquence de ses
en bref.
6-1-2-9
Bicarbonate de sodium:
comptition avec le lithium
Lapport de bicarbonate de sodium
entrane une diminution des concentrations
plasmatiques de lithium. Il existe une com-
ptition entre les ions lithium et les ions
sodium lors de la rabsorption au niveau
du tubule proximal du rein. La lithmie aug-
mente au contraire lors dune diminution
des apports de bicarbonate de sodium.
6-1-2-10
Phosphate de sodium:
calcifications tissulaires avec
les anti-acides contenant des sels
de calcium
Lassociation de phosphate de sodium
avec un antiacide contenant des sels de
calcium est susceptible daugmenter le
risque de calcifications dans les tissus.
6-1-3
de la pompe protons
couramment utiliss sont lomprazole et
un de ses isomres lsomprazole, le lan-
soprazole, le pantoprazole, et le rabpra-
zole.
Lomprazole est le premier reprsentant
de ce groupe. Cest le traitement de rf-
rence de lsophagite et des troubles dys-
peptiques frquents et persistants lis
un reux gastro-sophagien et, en asso-
ciation avec des antibiotiques, dans les
ulcres gastroduodnaux.
PAGE 192

6-1-3-1
des inhibiteurs de la pompe
protons
Lomprazole et les autres inhibiteurs de
la pompe protons sont mtaboliss par
le cytochrome P450, en particulier par liso-
enzyme CYP 2C19. La part de lisoenzyme
CYP 3A4 est moindre, quelques interactions
sont nanmoins dcrites.
Lomprazole est faiblement inhibiteur de
lisoenzyme CYP 2C19 du cytochrome
P450, et dans une moindre mesure de
lisoenzyme CYP 3A4.
Ceci fait prvoir des interactions mdi-
camenteuses dordre pharmacocintique.
Les tudes de pharmacocintique sont
pourtant souvent peu concordantes. Lqui-
pement en isoenzyme CYP2C19 du cyto-
chrome P450 est variable dune personne
lautre, et leffet inhibiteur de lomprazole
gnralement faible. Cela pourrait expliquer
les variations observes et la relative raret
des observations probantes.
En pratique, le potentiel dinteraction
semble plus lev pour lomprazole et
lsomprazole que pour les autres inhibi-
teurs de la pompe protons. Lomprazole
est linhibiteur de la pompe protons pour
lequel on dispose du plus de donnes, ce
qui peut expliquer aussi les diffrences.
6-1-3-2
des inhibiteurs de la pompe
protons
Le prol deffets indsirables des inhibi-
teurs de la pompe protons est principa-
lement constitu de:
fatigues, paresthsies, visions troubles;
confusions, agitations, hallucinations rare-
ment observes;
diarrhes, constipations, nauses et
vomissements, atulences, douleurs abdo-
minales, troubles du got;
ruptions cutanes, prurits, rares rac-
tions dhypersensibilit, hypersudations;
arthralgies, myalgies;
hyponatrmies;
hypomagnsmies parfois symptoma-
tiques (convulsions, troubles du rythme
cardiaque, ttanies, vomissements svres
et troubles psychiques), et hypocalcmies
associes ;
nphrites interstitielles;
atteintes hmatologiques;
possibilits daugmentation de risque de
fractures long terme;
anmies par diminution de labsorption
de fer et de vitamine B12 ;
possibilits daugmentation de certaines
infections digestives, du fait de la diminution
de la protection par lacidit gastrique, et
de pneumopathies ;
gyncomasties.
Un risque de tumeur de la muqueuse
gastrique a t voqu sur la base dtudes
chez des animaux lies la diminution
chronique de lacidit gastrique. Dans les-
pce humaine, le risque nest pas tay.
6-1-3-3
diminuent labsorption digestive de certains
mdicaments dont labsorption dpend du
pH gastrique, tels que: le ktoconazole, le
posaconazole, litraconazole, le dasatinib,
le gtinib, lerlotinib, le lapatinib, le cefpo-
doxime, la vitamine B12, le dipyridamole,
lulipristal, lacide mycophnolique, etc.
+Lire la section 6-1-3-11 Modications
des concentrations de linhibiteur de la
pompe protons.
6-1-3-4
Atazanavir, fosamprnavir,
indinavir,nelfinavir, tipranavir :
effets diminus par lomprazole
Lomprazole diminue la biodisponibilit
de certains antirtroviraux : latazanavir, le
fosamprvanir, lindinavir et le nelnavir, le
tipranavir. La biodisponibilit de latazanavir
est diminue de 75 % chez des patients
prenant de lomprazole.
Mesure prendre. tant donn
les consquences des insufsances
defcacit des traitements antir-
troviraux, mieux vaut viter dassocier un
inhibiteur de la pompe protons avec lata-
zanavir, le fosamprnavir, lindinavir, le nel-
navir ou le tipranavir.
6-1-3-5
Clopidogrel: effets diminus par
les inhibiteurs de la pompe protons
La transformation du clopidogrel en son
mtabolite actif fait intervenir lisoenzyme
CYP 2C19 du cytochrome P450. Quelques
observations vont dans le sens dune dimi-
nution dactivit du clopidogrel par lom-
prazole ou le lansoprazole.
Les caractristiques pharmacocintiques
connues du prasugrel font prvoir quil en
est de mme pour lassociation du prasugrel
avec un inhibiteur de la pompe protons.
+Lire la section 2-5-9 Patients sous clo-
pidogrel ou prasugrel ou ticlopidine.
6-1-3-6
Clozapine : effets diminus
par lomprazole
Lomprazole diminue les concentrations
plasmatiques dela clozapine.
6-1-3-7
Diazpam, phnytone,
antivitamineK, fluvoxamine,
escitalopram, digoxine, etc.:
accumulation par les inhibiteurs
de la pompe protons
Lomprazole exerce un certain effet inhi-
biteur sur lisoenzyme CYP2C19 du cyto-
chrome P450 et sur lisoenzyme CYP 3A4.
Quelques observations montrent une aug-
mentation des concentrations plasmatiques
de divers mdicaments associs : le dia-
zpam, la phnytone, les antivitamine K,
le citalopram, lescitalopram, le moclob-
mide, le tacrolimus, la ciclosporine, la cla-
rithromycine.
augmentent la digoxinmie. Le mcanisme
nest pas connu.
6-1-3-8
Mthotrexate:
accumulation par lomprazole
Lomprazole augmente les concentra-
tions plasmatiques de mthotrexate. Le
mcanisme voqu est une comptition
au niveau de llimination rnale.
Les donnes sont moins tayes pour
les autres inhibiteurs de la pompe protons,
mais il est prudent de considrer que cette
interaction stend lensemble du groupe.
6-1-3-9
Saquinavir, raltgravir:
accumulation par les inhibiteurs
de la pompe protons
tiques de saquinavir et de raltgravir par
augmentation de leur absorption digestive.
mieux vaut ne pas utiliser dinhibiteur
de la pompe protons avec le saqui-
navir et le raltgravir.
6-1-3-10
Addition deffets hyponatrmiants
Le risque dhyponatrmie est prendre
en compte, en particulier chez les patients
mdicaments connus pour exposer ce
trouble.
principalement:
la desmopressine ;
PAGE 193
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
6-1-3-11
Modifications des concentrations
de linhibiteur de la pompe protons
Diminution des concentrations de
linhibiteur de la pompe protons. Le
millepertuis, un inducteur enzymatique,
plasmatiques de lomprazole et probable-
ment des autres inhibiteurs de la pompe
protons. linverse, larrt dun inducteur
expose une surdose.
Lassociation tipranavir + ritonavir diminue
les concentrations plasmatiques dompra-
zole et dsomprazole.
Augmentation des concentrations de
linhibiteur de la pompe protons. La
uvoxamine augmente la biodisponibilit
de lomprazole, du lanzoprazole et du
rabprazole chez certains patients.
Les antifongiques azols tels que le kto-
conazole, le voriconazole, le posaconazole,
litraconazole, augmentent les concentra-
tions plasmatiques des inhibiteurs de la
pompe protons ; les inhibiteurs de la
pompe protons, eux, diminuent labsorp-
tion de ces antifongiques.
+Lire la section 6-1-3-3 Diminution de lab-
sorption digestive de certains mdicaments.
6-1-4
Patients sous
antihistaminique H2
Les antihistaminiques H2 commercialiss
sont la ranitidine, la famotidine, la nizatidine,
la cimtidine.
Ils sont moins efcaces que les inhibiteurs
de la pompe protons. De ce fait, ils sont
de moins en moins utiliss.
La cimtidine a la particularit dfavorable
dtre inhibiteur de plusieurs isoenzymes
du cytochrome P450 et expose un grand
nombre dinteractions mdicamenteuses ;
ce qui en fait le dernier choix de ce groupe.
6-1-4-1
des antihistaminiques H2
La demi-vie dlimination de la
cimtidine est denviron 2 heures. Elle est
augmente en cas dinsufsance rnale.
Au niveau rnal, la cimtidine subit une
excrtion tubulaire.
Par ailleurs, la cimtidine inhibe les iso-
enzymes CYP 1A2, 2C9, 2D6, et 3A4 du
cytochrome P450.
La ranitidine, la famotidine et la nizatidine
ne sont pas mtabolises par le cytochrome
P450, et ne sont pas inhibiteurs du cyto-
chrome P450.
La cimtidine et la famotidine sont limi-
nes par excrtion tubulaire rnale. Ce sont
des substrats des transporteurs danions
organiques (OAT).
La cimtidine est un inhibiteur des trans-
porteurs des cations organiques.
6-1-4-2
antihistaminiques H2 est principalement
constitu de:
fatigues;
diarrhes et autres troubles digestifs;
ruptions et rares ractions dhypersen-
sibilit;
vres, arthralgies, myalgies;
rares confusions;
rares atteintes hpatiques, atteintes
hmatologiques, pancratites aigus, bra-
dycardies et troubles de la conduction car-
diaque;
possibilit daugmentation de certaines
infections digestives du fait de la diminution
de la protection par lacidit intestinale.
La cimtidine a un effet antiandrogne:
des gyncomasties et des impuissances
ont t rapportes chez des hommes traits
par de fortes doses pour un syndrome de
Zollinger-Ellison (syndrome comportant une
hyperscrtion acide de lestomac, qui
expose des ulcres, cause par des
tumeurs scrtant de la gastrine).
Un risque de tumeur de la muqueuse
gastrique a t voqu sur la base dtudes
chez des animaux lies la diminution
chronique de lacidit gastrique. Chez
lHomme, le risque nest pas tay.
6-1-4-3
Les antihistaminiques H2 diminuent lab-
sorption digestive de certains mdicaments
dont labsorption dpend du pH gastrique,
tels que: le ktoconazole, le voriconazole,
le posaconazole, litraconazole, le dasatinib,
le gtinib, lerlotinib, le lapatinib, le cefpo-
doxime, la vitamine B12, le dipyridamole,
lulipristal, lacide mycophnolique, etc.
6-1-4-4
Atazanavir, fosamprnavir,
indinavir,nelfinavir, tipranavir :
effets diminus
par les antihistaminiques H2
Les antihistaminiques H2 diminuent la bio-
disponibilit de latazanavir, du fosamprvanir,
de lindinavir, du nelnavir, du tipranavir, des
antirtroviraux. La biodisponibilit de lata-
zanavir est diminue denviron 75 % chez
des patients prenant un antihistaminique H2.
viter dassocier un antihistaminique
H2 avec latazanavir, le fosampr-
navir, lindinavir, le nelnavir et le tipranavir.
6-1-4-5
Saquinavir, raltgravir:
accumulation
par les antihistaminiques H2
Les antihistaminiques H2 augmentent
les concentrations plasmatiques de saqui-
navir et de raltgravir probablement par
augmentation de leur absorption digestive.
du fait dun risque dinteraction mdi-
camenteuse, il vaut mieux ne pas
utiliser un antihistaminique H2.
6-1-4-6
Alcool : effets augments
par certains antihistaminiques H2
La cimtidine augmente lalcoolmie, la
ranitidine parfois aussi.
consomment de lalcool ou sont alcoolo-
dpendants.
6-1-4-7
Cimtidine, famotidine : effets
augments par les inhibiteurs
des transporteurs danions
organiques
La cimtidine et la famotidine subissent
une excrtion tubulaire active. Ce sont des
substrats des transporteurs danions orga-
niques (OAT). Leur association avec un
inhibiteur des OAT expose une compti-
tion avec augmentation de leurs concen-
trations plasmatiques et leurs effets ind-
sirables dose-dpendants.
OATP) sont surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
PAGE 194

etc.
inhibiteur des OAT.
bref.
6-1-4-8
Cimtidine: nombreuses autres
interactions dordre
pharmacocintique
Surdose des mdicaments mtaboli-
ss par lisoenzyme CYP 3A4. La cimti-
dine est un inhibiteur de lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450. Elle expose
laccumulation et laugmentation des effets
indsirables dose-dpendants des trs
nombreux mdicaments qui sont mtabo-
liss par cette isoenzyme.
Parmi ces mdicaments: lamiodarone,
la quinidine, la nifdipine ; lalfentanil, la
buprnorphine, le fentanyl, la mthadone,
loxycodone, le tramadol ; la carbamazpine,
lalprazolam, etc.
bref
ss par lisoenzyme CYP 2D6. La cimti-
2D6 du cytochrome P450.
Elle expose laccumulation et laug-
dpendants des mdicaments qui sont
mtaboliss par cette isoenzyme. Elle
expose une diminution de lefcacit des
mdicaments qui sont transforms en mta-
cytochrome P450.
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
ss par lisoenzyme CYP 1A2. La cimti-
mtaboliss par cette isoenzyme.
des anticancreux : le bortzomib, ler-
lotinib, laxitinib ;
mexiltine, le propranolol ;
des antiparkinsoniens : le ropinirole, la
rasagiline ;
des antimigraineux : le frovatriptan, le
zolmitriptan ;
un mdicament utilis dans la sclrose
latrale amyotrophique: le riluzole ;
des neuroleptiques: la clozapine, lolan-
zapine, le dropridol, lasnapine, la dom-
pridone ;
des agonistes de la mlatonine : lago-
mlatine, le ramelton ;
un psychotrope utilis en urologie, et en
un hypouricmiant, le fbuxostat ;
un antiparasitaire: le praziquantel ;
un agoniste de la thrombopotine utilis
dans les thrombopnies: leltrombopag ;
un anesthsique local: la ropivacane ;
etc.
bref.
ss par lisoenzyme CYP 2C9. La cimti-
2C9 du cytochrome P450.
mtaboliss par cette isoenzyme.
losartan, lirbsartan, la uvastatine, le
bosentan, le sitaxentan ;
les antivitamine K;
la plupart des sulfamides hypoglyc-
miants;
un antidpresseur: lamitriptyline ;
(AINS): le parcoxib, le clcoxib, le diclo-
fnac, libuprofne, le urbiprofne ;
un antirtroviral: ltravirine ;
des mdicaments de linsufsance rec-
tile: le sildnal, le vardnal ;
etc.
bref.
du fait dun risque dinteraction mdi-
camenteuse avec de trs nombreux
mdicaments, il vaut mieux ne pas utiliser
la cimtidine. Les inhibiteurs de la pompe
protons ont une meilleure efcacit. Si
un antihistaminique H2 est nanmoins pr-
fr, la ranitidine expose moins dinter-
actions mdicamenteuses.
Chloroquine et hydroxychloroquine :
effets augments par la cimtidine. La
cimtidine diminue llimination de la chlo-
roquine et de lhydroxychloroquine, entrane
leur accumulation et une augmentation de
leurs effets indsirables dose-dpendants.
Cimtidine : inhibiteur des transpor-
teurs de cations organiques. La cimti-
dine est un inhibiteur des transporteurs de
cations organiques. Elle soppose lex-
crtion tubulaire rnale de leurs substrats.
Les mdicaments substrats des trans-
porteurs de cations (OCT) sont principale-
ment:
des antiarythmiques: le doftilide, le pro-
canamide;
un antagoniste morphinique: la mthyl-
naltrexone;
des antiparkinsoniens : le pramipexole,
lamantadine ;
un hypoglycmiant oral: la metformine;
etc.
bref.
PAGE 195
Metformine: accumulation par la cim-
tidine. La cimtidine augmente la concen-
tration plasmatique de metformine et expose
un risque dacidose lactique. Un mca-
nisme voqu est une comptition au
niveau du tubule distal.
Lidocane: accumulation par la cim-
tidine. La cimtidine augmente les concen-
trations plasmatiques de lidocane.
Mtronidazole, tinidazole: accumula-
tion par la cimtidine. La cimtidine aug-
mente les concentrations plasmatiques de
mtronidazole et de tinidazole.
Cibenzoline : accumulation par la
cimtidine. La cimtidine augmente les
concentrations plasmatiques de cibenzo-
line.
pirubicine, uorouracil : accumula-
tion par la cimtidine. La cimtidine aug-
mente les concentrations plasmatiques
dpirubicine et de uorouracil.
Antivitamine K: saignements. La cim-
tidine augmente lactivit des antivitamineK
et expose des saignements.
Benzodiazpines : accumulation par
la cimtidine. La cimtidine augmente
lactivit de nombreuses benzodiazpines,
dont le diazpam, et expose une sda-
tion.
Moclobmide : accumulation par la
cimtidine. La cimtidine augmente les
concentrations plasmatiques du moclob-
mide par diminution de son mtabolisme
hpatique.
Carmustine, lomustine: accumulation
par la cimtidine. La cimtidine augmente
les effets indsirables de la carmustine, et
de la lomustine, notamment les neutrop-
nies.
Terbinane : surdose sous leffet de
la cimtidine. La cimtidine augmente les
concentrations plasmatiques de la terbina-
ne.
Alcool : alcoolmie augmente par la
cimtidine et la ranitidine. La cimtidine
et la ranitidine sont parmi les mdicaments
qui exposent une augmentation de lal-
coolmie.
lodpendants.
6-1-5
Patients sous modificateur
de la motricit
Des mdicaments stimulant la motricit
tels que le mtoclopramide ou la dompri-
done acclrent la vidange gastrique et
stimulent le sphincter gastro-sophagien.
Ils diminuent la frquence et la dure des
reux, diminuent les symptmes mais nont
pas deffet dmontr sur la cicatrisation en
cas dsophagite.
Le mtoclopramide et la dompridone
exposent aux mmes effets indsirables
et aux mmes interactions que les neuro-
leptiques.
tiques.
La dompridone est mtabolise par
les isoenzymes CYP 3A4, CYP 1A2 et
CYP 2E1 du cytochrome P450 et son asso-
ciation avec un inhibiteur de cette isoen-
zyme expose une accumulation de dom-
pridone, avec un risque notamment
dallongement de lintervalle QT de llec-
trocardiogramme pouvant conduire des
troubles du rythme cardiaque.
P450.
P450.
+Lire la che P1h Inhibiteurs et substrats
de lisoenzyme CYP 2E1 du cytochrome
P450.
Lactivit des mdicaments stimulant la
motricit tels que le mtoclopramide ou la
dompridone sur la motricit digestive est
entrave par des mdicaments qui dimi-
nuent la vidange gastrique tels que les
opiodes, et les atropiniques. Les modi-
cations de la motricit digestive interfrent
avec labsorption des mdicaments.
Le cisapride est aussi un neuroleptique.
Il a t retir du march du fait de risques
de troubles du rythme cardiaque parfois
mortels.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 196

PAGE 197
6-2-1 Des mdicaments provoquent ouaggravent
une constipation
6-2-2 Les effets indsirables de lutilisation
des laxatifs et les situations risques
6-2-3 Patients sous laxatif de lest
6-2-3-1 lments du mtabolisme des laxatifs de lest
6-2-3-2 Profil deffets indsirables des laxatifs de lest
6-2-3-3 Diminution de labsorption digestive de certains
mdicaments
6-2-3-4 Addition de risques dobstruction intestinale
6-2-4 Patients sous laxatif osmotique dit sucr
ou sous macrogol
6-2-4-1 lments du mtabolisme des laxatifs osmotiques dits
sucrs et des macrogols
6-2-4-2 Profil deffets indsirables des laxatifs osmotiques dits
6-2-4-3 Polystyrne sulfonate: ncroses coliques avec
le sorbitol
6-2-4-4 Antivitamine K: augmentation de leffet anticoagulant
par le lactulose
6-2-4-5 Diminution de labsorption digestive des diphosphonates
6-2-5 Patients sous laxatif lubrifiant
6-2-5-1 lments du mtabolisme de la paraffine
6-2-5-2 Profil deffets indsirables de la paraffine
6-2-5-4 Diminution de labsorption des vitamines liposolubles
(A, D, E, K)
6-2-6 Patients sous laxatif stimulant
6-2-6-1 lments du mtabolisme des laxatifs stimulants
6-2-6-2 Profil deffets indsirables des laxatifs stimulants
6-2-6-3 Addition deffets hypokalimiants
6-2-6-4 Addition de risques de torsades de pointes
6-2-6-5 Diminution de leffet de mdicaments
de sels de magnsium
6-2-7-1 lments du mtabolisme de lhydroxyde de magnsium
6-2-7-2 Profil deffets indsirables de lhydroxyde de magnsium
6-2-7-3 Mdicaments nphrotoxiques : hypermagnsmie
6-2-7-4 Diminution des effets de mdicaments
de phosphate de sodium
6-2-8-1 lments du mtabolisme du phosphate de sodium
6-2-8-2 Profil deffets indsirables des laxatifs osmotiques salins
base de phosphate de sodium
6-2-8-3 Mdicaments nphrotoxiques: effets indsirables
du phosphate de sodium augments
6-2-9 Patients sous laxatif par voie rectale
6-2-10 Patients sous prucalopride
6-2-10-1 lments du mtabolisme du prucalopride
6-2-10-2 Profil deffets indsirables du prucalopride
6-2-10-4 Accumulation du prucalopride
6-2-10-5 Diminution des effets des contraceptifs oraux
6-2-11 Patients sous mthylnaltrexone
6-2-11-1 lments du mtabolisme de la mthylnaltrexone
6-2-11-2 Profil deffets indsirables de la mthylnaltrexone
6-2-11-3 Des mdicaments augmentent les concentrations
plasmatiques de mthylnaltrexone
6-2-12 Associations de laxatifs
Patients constips 6-2
6 Gastro-entrologie, hpatologie
L
a constipation correspond un
ralentissement du transit intes-
tinal. Elle est couramment d-
nie par une diminution de la frquence
des selles (espaces de plus de 2 jours
3 jours), une difcult dexonration
et le constat de selles dures. Le transit
varie largement dune personne une
autre.
La plainte de constipation est fr-
quente, reposant sur des critres sub-
jectifs. La constipation est parfois
source de gnes, dinconforts, de dou-
leurs, de saignements, de ssures
anales.
Constipation chronique et ali-
mentation. Une constipation chro-
nique est parfois acquise par des habi-
tudes alimentaires inadquates et une
irrgularit ou des retards de prsen-
tation la selle lis des contraintes
sociales ou des lsions anales dou-
loureuses (hmorrodes, ssures
anales, etc.). Dans 90 % des cas, la
constipation chronique na pas de
cause pathologique sous-jacente. Elle
est alors dite primaire, et les compli-
cations sont rares.
Chez les adultes comme chez les
enfants, la prise en charge des consti-
pations chroniques primaires consiste
surtout proposer une alimentation
riche en bres vgtales (sous la forme
de son de bl, certains lgumes, cer-
tains fruits), et dautres mesures hygi-
nodittiques qui nont pas defcacit
rellement dmontre : des boissons
abondantes, de lexercice physique et
une prsentation rgulire la selle.
Distinguer les divers types de
laxatifs. En cas deffet insufsant de
ces mesures ou de difcults les
appliquer, le choix dun traitement
laxatif est envisager.
On range les mdicaments laxatifs
en plusieurs types selon leur mode et
PAGE 198

leur rapidit daction, ainsi que par
leurs effets indsirables et leurs inter-
actions. Le choix dun laxatif vise
viter des effets indsirables dispro-
portionns avec la bnignit des trou-
bles lis la constipation.
Les laxatifs de lest et les laxatifs
osmotiques dits sucrs ou macrogols
sont proposer en premire ligne.
Les laxatifs lubriants, les laxatifs
stimulants, alias laxatifs irritants, et
les laxatifs osmotiques dits salins sont
viter ou utiliser sur de courtes
dures en raison de leurs effets ind-
sirables et de leurs interactions.
Les laxatifs par voie rectale sont
envisager de faon occasionnelle, chez
les patients voulant tre soulags rapi-
dement.
Le prucalopride a une balance bn-
ces-risques dfavorable.
Certaines plantes qui contiennent
des drivs anthracniques, alias
anthraquinones, comme la bourdaine,
le sn, sont des laxatifs stimulants,
alias irritants.
De nombreuses causes, parfois
mdicamenteuses, de constipa-
tions. Parfois, la constipation est dori-
gine iatrogne ou secondaire un ali-
tement, une maladie organique,
parfois compressive ou obstructive
(cancer ovarien, cancer colique, st-
nose, etc.). Elle est parfois lie une
diminution de la motilit intestinale,
dont les causes sont: des troubles neu-
rologiques (maladie de Parkinson, scl-
rose en plaques, paraplgie, neuropa-
thie priphrique notamment
diabtique, etc.), une opration abdo-
minale, des troubles endocriniens ou
hormonaux tels quune hypothyrodie,
etc.
Chez les patients gs ou les patients
alits, une diminution de la motilit
intestinale est parfois lorigine dun
durcissement progressif des matires
fcales, qui aboutit la formation dun
fcalome ou dimpaction fcale dans
lanse sigmode du clon ou dans lam-
poule rectale, parfois mortels. Chez
les patients en n de vie, la constipa-
tion est aggrave par les opiodes. La
mthylnaltrexone est ventuellement
utile pour les patients qui souhaitent
viter un lavement ou en cas dchec
avec dautres laxatifs.
6-2-1
Des mdicaments
provoquent ouaggravent
une constipation
De nombreux mdicaments causent ou
aggravent une constipation.
constipations ;
le tropistron ;
etc.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
vudine;
le tacrolimus ;
elle expose une carence en vitamine B12;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
PAGE 199
chronique.
principalement:
lamer, le lanthane;
les diurtiques;
lirinotcan ;
etc.
des ilus.
principalement:
nosides;
hyperaldostronisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
Et aussi :
le sucralfate ;
usuelle);
mbvrine;
rose: le dnosumab ;
etc.
6-2-2
Les effets indsirables
de lutilisation des laxatifs
et les situations risques
Les patients qui souffrent de constipation
tendent souvent utiliser des laxatifs de
faon rpte et de divers modes daction.
Les laxatifs, surtout en usage rpt et
forte dose, exposent des effets indsira-
bles lis leur mcanisme daction.
Dshydratations, troubles hydrolec-
trolytiques. Les laxatifs exposent des
diarrhes, source de dshydratations et de
dsquilibres hydrolectrolytiques prendre
en compte, notamment fortes doses ou
chez des patients fragiles ou porteurs dau-
tres facteurs de dshydratation. Des
crampes en sont un symptme.
Abus, dpendances et consquences
cliniques. Certaines personnes prennent
parfois des laxatifs au long cours ou
fortes posologies du fait dune accoutu-
mance ou dune dpendance ou pour per-
dre du poids, etc. Il sagit souvent de laxatifs
stimulants mais aussi dautres laxatifs
comme le lactulose.
Labus de laxatifs expose une diarrhe
chronique associe des pertes hydro-
lectrolytiques, en particulier des hypo-
kalimies, avec un risque de troubles du
rythme cardiaque, notamment des torsades
de pointes.
Labus de laxatifs stimulants expose
une inammation de la muqueuse colique
et, long terme, des modications anato-
mopathologiques irrversibles.
Lutilisation prolonge de drivs anthra-
cniques, alias anthraquinones, expose
des mlanoses coliques. Un risque de can-
cer colique a t voqu.
Gare aux obstacles et au ralentisse-
ment du pristaltisme. Chez un patient
gn par une obstruction intestinale, un
obstacle au transit ou une paralysie intes-
tinale, certains laxatifs exposent une
aggravation et des complications.
Les laxatifs de lest sont susceptibles de
saccumuler et dobstruer le tube digestif,
tous les niveaux. Les laxatifs stimulants
et les laxatifs osmotiques augmentent la
motilit intestinale et exposent une aggra-
vation de la distension de lintestin en cas
dobstruction intestinale.
Sy ajoutent les effets dautres mdica-
ments qui provoquent ou aggravent une
occlusion.
pas utiliser de laxatif de lest, de
laxatifs osmotiques ni de laxatifs sti-
mulants en cas de syndrome occlusif ou
subocclusif, de fcalome, de douleurs abdo-
minales inexpliques. Chez les patients ali-
ts, en n de vie, en cas de prise dopiode,
le risque docclusion est important. Un
laxatif est dbuter au moment, ou mieux,
avant de commencer la prise dun antal-
gique opiode. Un laxatif stimulant, mme
durant un temps prolong, est justi dans
cette situation.
Gare aux maladies inammatoires
chroniques de lintestin. En cas de mala-
die inammatoire chronique de lintestin,
maladie de Crohn ou rectocolite hmorra-
gique, les laxatifs exposent une aggra-
vation de la maladie.
Gare au cumul de risques avec les
associations de substances. Nombre de
spcialits base de laxatifs contiennent
des associations de substances vise
laxative qui exposent chacune ses effets
indsirables propres, parfois seulement
signales dans les excipients, tels que des
sels de sodium, de potassium, de magn-
sium et autres. Ces substances sont
prendre en compte en ce qui concerne
leur prol deffets indsirables et leurs
risques dinteractions.
examiner soigneusement la com-
position des spcialits base de
laxatifs, en portant attention jusquaux exci-
pients.
Diminution de labsorption de mdi-
caments. Lacclration du transit, voire la
diarrhe provoque par les laxatifs, expo-
sent une diminution de labsorption intes-
tinale de certains mdicaments.
PAGE 200

6-2-3
Patients sous laxatif de lest
Les laxatifs dits de lest sont des laxatifs
de premire ligne chez les patients consti-
ps chroniques mal soulags par des
mesures hyginodittiques et comporte-
mentales.
Ce sont : le son de bl, lispaghul, le
psyllium, la mthylcellulose, le sterculia
(alias gomme de Karaya).
Ils ont la particularit de simbiber de
grandes quantits deau et daugmenter le
volume des selles. Ils semblent agir sur le
pristaltisme intestinal par un effet mca-
nique et physique en augmentant le volume
des selles et leur teneur en eau. Ils sont
limins dans les selles.
6-2-3-1
des laxatifs de lest
Les laxatifs de lest sont consti-
tus de bres ou de mucilages obtenus
partir de graines, de gommes ou dalgues,
trs hydrophiles et rsistants la diges-
tion.
Ils sont limins avec les selles.
6-2-3-2
des laxatifs de lest
laxatifs de lest est principalement constitu
de:
troubles digestifs: douleurs abdominales,
distensions abdominales, atulences;
obstructions de lsophage, de lintestin
ou du rectumquand ils sont pris avec trop
peu deau, juste avant le coucher, en trop
grande quantit, ou en cas dobstacle ou
de troubles du pristaltisme, dimpaction
fcale ou de diarrhe;
bzoards, cest--dire des amas de
matire trangre agrge dans le tube
digestif;
hypersensibilits.
6-2-3-3
Des laxatifs de lest comme le son et lis-
paghul diminuent parfois labsorption diges-
tive du lithium, du fer, des drivs couma-
riniques, de la digoxine, du calcium et du
zinc. Le mcanisme nest pas connu.
pas prendre de laxatif en cas de
traitement mdicamenteux en cours
quand une diminution de lefcacit de ce
traitement expose le patient des cons-
quences cliniques. Quand ces associations
sont nanmoins ralises, le risque din-
teraction est minimis en sparant syst-
matiquement la prise de laxatifs et celle
des autres mdicaments de plusieurs
heures.
6-2-3-4
Addition de risques dobstruction
intestinale
Les laxatifs de lest sont susceptibles de
saccumuler et dobstruer le tube digestif
tous les niveaux, notamment intestinal. Par-
fois ils saccumulent et gonent dans lso-
phage. Les associer avec dautres subs-
tances qui exposent une obstruction ou
diminuent la motilit intestinale augmente
le risque docclusion. Ces mdicaments
sont nombreux, notamment les antidiar-
rhiques qui inhibent les mouvements pris-
taltiques tels que le lopramide, un driv
opiode, ou le raccadotril, un inhibiteur
des enkphalinases, enzymes qui dgra-
dent les opiodes endognes. Ils exposent
aussi des constipations.
qui provoquent ou aggravent une consti-
pation.
6-2-3-5
Addition deffets hyperkalimiants avec
certains laxatifs de lests base de psyl-
lium. Certaines spcialits de laxatifs de
lest base de psylliumcontiennent du potas-
sium (tels que Psylia, Transilane). Ces
spcialits exposent un risque dhyperka-
limie. Lassociation avec dautres mdica-
ments hyperkalimiants augmente ce risque.
principalement:
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
Addition dapport de sodium avec les
formes effervescentes. Certains laxatifs
de lest base dispaghul sous forme de
poudre effervescente contiennent du
sodium. Ces spcialits contribuent un
apport de sodium prendre en compte en
cas de rgime hyposod, en particulier
chez des patients insufsants cardiaques.
Cet apport de sodium sajoute celui
dautres mdicaments contenant du sodium,
notamment les formes effervescentes. Par
exemple, un comprim effervescent de
paractamol tel que Efferalgan 500 mg
contient 412 mg de sodium, un sachet de
poudre effervescente base dispaghul tel
que Spagulax poudre effervescente
6-2-4
Patients sous laxatif
osmotique dit sucr
ou sous macrogol
Les laxatifs osmotiques sont soit des
laxatifs dits sucrstels le lactulose, le lac-
titol, le sorbitol, le pentarythritol ; soit des
polymres de haut poids molculaire tels
les macrogols.
Ils ont un effet osmotique lorigine dune
augmentation de la teneur en eau des
selles et dune stimulation du pristaltisme
intestinal.
Les laxatifs osmotiques sont utiliss chez
les personnes se plaignant de constipation,
en premire ligne ou en cas dinefcacit
ou deffets indsirables des laxatifs de lest.
6-2-4-1
des laxatifs osmotiques dits
Les laxatifs osmotiques dits sucrs sont
peu ou pas absorbs au niveau colique. Ils
sont peu ou pas mtaboliss et arrivent
dans le clon sous forme inchange o ils
sont hydrolyss par des bactries coliques,
principalement en acides organiques.
La faible proportion de lactulose absorbe
est excrte sous forme inchange dans
les urines.
Les macrogols ne sont pas absorbs et
sont limins avec les selles.
PAGE 201
6-2-4-2
des laxatifs osmotiques dits
Le prol deffets indsirables des laxatifs
osmotiques dits sucrs et des macrogols
ballonnements, parfois nauses et vomis-
sements, diarrhes, irritations anales;
aggravations de maladies inammatoires
coliques chroniques telles que la maladie
de Crohn et la rectocolite hmorragique;
hypersensibilits aux macrogolset rares
cas de ractions anaphylactiques;
en cas dusage prolong ou de fortes
posologies: diarrhes avec perte deau et
dlectrolytes dont le potassium, exposant
des troubles du rythme cardiaque et
des dshydratations.
6-2-4-3
Polystyrne sulfonate:
ncroses coliques avec le sorbitol
Des ncroses intestinales mortelles sont
survenues chez des patients insuffisants
rnaux prenant du sorbitol la suite dun
lavement par polystyrne sulfonate de cal-
cium ou de sodium pour corriger leur hyper-
kalimie. Le mcanisme nest pas connu.
pas associer le polystyrne sulfonate
de calcium ou de sodium avec du
sorbitol et choisir un autre laxatif.
6-2-4-4
Antivitamine K: augmentation de
leffet anticoagulant par le lactulose
Lutilisation prolonge de lactulose chez
des patients prenant un antivitamine K aug-
mente le risque hmorragique. Le mca-
nisme voqu est une modication par le
lactulose de la ore intestinale produisant
la vitamine K.
6-2-4-5
des diphosphonates
Certains laxatifs osmotiques dits sucrs
diminuent labsorption digestive des diphos-
phonates qui sont dj peu absorbs aprs
prise par voie orale.
diphosphonate.
6-2-5
Patients sous laxatif lubrifiant
La parafne, sous forme liquide ou sous
forme solide, est la seule substance utilise
comme laxatif lubriant.
Les laxatifs lubriants, base de paraf-
ne, sous forme liquide ou en gele, lubri-
ent, ramollissent et facilitent lexonration
des selles.
6-2-5-1
de la paraffine
La parafne est peu ou pas
absorbe au niveau colique.
Elle est limine dans les selles.
6-2-5-2
de la paraffine
la parafne est principalement constitu
de:
suintements anaux, irritations anales
aprs un usage prolong;
pneumopathies lipidiques, broses pul-
monaires en cas dinhalation bronchique;
diminution de labsorption des vitamines
liposolubles(A, D, E, K) ;
rares ractions granulomateuses.
6-2-5-3
La parafne liquide expose des pneu-
mopathies interstitielles lipidiques en cas
de fausse route. La possibilit daddition
deffets indsirables et les consquences
cliniques des pneumopathies interstitielles
conduisent, par prudence, viter dasso-
cier la parafne liquide avec dautres mdi-
caments qui exposent aux pneumopathies
interstitielles.
lement:
drondarone ;
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
zine ;
etc.
Mesure prendre. Les laxatifs
lubriants sont bannir chez les
patients allongs, ayant un reux
gastro-sophagien ou des troubles de la
dglutition, car ils exposent aux pneumopa-
thies lipidiques et des broses pulmonaires
en cas de fausse route. La parafne liquide
est administrer de prfrence le matin et
en position debout ou assise, pour rduire
le risque de pneumopathie lipidique.
PAGE 202

6-2-5-4
Diminution de labsorption des
vitamines liposolubles (A, D, E, K)
En cas dadministration prolonge des
laxatifs lubriants, une rduction de lab-
sorption des vitamines liposolubles (A, D,
E, K) est rapporte, sans valuation prcise
des consquences cliniques en termes de
dcit vitaminique.
6-2-6
Patients sous laxatif stimulant
Les laxatifs stimulants, alias laxatifs irri-
tants, sont principalement le bisacodyl, le
docusate de sodium, le picosulfate de
sodium, lhuile de ricin et les drivs anthra-
cniques alias anthraquinones: le cascara,
le sn, etc.
Les laxatifs dits naturels cachent parfois
des laxatifs stimulants. Cest notamment
le cas des tisanes laxatives prpares avec
des plantes renfermant des anthraquinones
(alos, bourdaine, cascara, rhubarbe, sn,
etc.).
Les laxatifs stimulants semblent aug-
menter la scrtion colique et intestinale
deau et dlectrolytes, ainsi que la motricit
intestinale par action directe sur la
muqueuse. Le contenu colique est rapide-
ment limin.
Ils sont nutiliser que sur de courtes
dures, pour un usage ponctuel aprs
chec des autres types de laxatifs ou chez
des patients alits en n de vie.
6-2-6-1
des laxatifs stimulants
Le bisacodyl et le picosulfate de
sodium sont transforms en un mtabolite
actif par les enzymes bactriennes de lin-
testin et principalement limins dans les
selles. Une faible partie est absorbe par
le tube digestif, puis limine dans les
urines.
Le docusate de sodiumest compltement
absorb par la muqueuse digestive et li-
min dans la bile.
Les laxatifs base de drivs anthrac-
niques, alias anthraquinones, sont en partie
absorbs par le tube digestif puis mtabo-
liss par le foie. Les anthraquinones non
absorbes sont hydrolyses dans le clon
par des bactries et transformes en anthra-
quinones actives. Les anthraquinones sont
limines dans les selles, les urines et le
lait maternel.
6-2-6-2
des laxatifs stimulants
laxatifs stimulants, y compris des plantes
laxatives renfermant des drivs anthra-
cniques, est principalement constitu de:
accoutumances, dpendances, abus
lorigine de : diarrhes chroniques avec
perte importante deau lorigine de ds-
hydratation et perte dlectrolytes en parti-
culier de potassium, ttanies;
ments, douleurs et crampes abdominales,
irritations intestinales, proctites, rectorragies,
perforations du clon parfois mortelles,
pritonites, mlanoses coliques, atonies
coliques, cancers coliques;
hpatites, insufsances hpatiques;
colorations jaune ou rouge des urines;
ractions dhypersensibilit.
Lhuile de ricin est abortive et entrane
des contractions utrines.
Ladministration par voie rectale dun
laxatif stimulant expose aux mmes effets
indsirables que la prise par voie orale.
6-2-6-3
Addition deffets hypokalimiants
Les laxatifs stimulants exposent un
risque dhypokalimie par augmentation de
llimination intestinale du potassium. Las-
sociation avec un autre mdicament hypo-
kalimiant augmente ce risque. Lhypoka-
limie est un facteur de troubles du rythme
ventriculaire, dont les torsades de pointes.
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
pertes digestives de potassium: les cyto-
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
menteuses en bref.
Mesure prendre. Lhypokalimie
a pour principale consquence des
troubles du rythme cardiaque,
notamment des torsades de pointes.
Mieux vaut informer les patients et nuti-
liser les laxatifs stimulants, y compris les
plantes contenant des drivs anthrac-
niques, que sur de courtes dures an de
limiter ces risques.
Il est important de surveiller la kalimie,
particulirement en cas de prsence dau-
tres facteurs dhypokalimie, mme si le
pas tabli.
6-2-6-4
de pointes
Les laxatifs stimulants exposent une
hypokalimie, facteur de troubles du rythme
Lassociation avec un mdicament qui
allonge lintervalle QT de llectrocardio-
gramme augmente ce risque.
Les mdicaments qui allongent lintervalle
QT de llectrocardiogramme et exposent
aux torsades de pointes sont principale-
ment:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
PAGE 203
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
pas utiliser de laxatifs stimulants, y
compris les plantes contenant des
drivs anthracniques, chez les patients
ayant dautres facteurs dhypokalimie ou
de torsades de pointes (bradycardie, mdi-
caments allongeant lintervalle QT de llec-
trocardiogramme, etc.)
6-2-6-5
Diminution de leffet de mdicaments
Bisacodyl : diminution des concen-
trations plasmatiques de digoxine. Le
bisacodyl diminue la digoxinmie. Le mca-
nisme de linteraction nest pas connu, mais
un espacement de 2 heures entre la prise
de bisacodyl et de digoxine semble la pr-
venir.
Drivs anthracniques du sn :
diminution des concentrations plasma-
tiques de quinidine. Une diminution den-
viron 25 % des concentrations plasmatiques
de quinidine a t observe quand le sn
tait associ avec la quinidine. Le mca-
nisme de cette interaction nest pas connu.
6-2-7
osmotique salin base
de sels de magnsium
Les laxatifs osmotiques salins sont com-
poss de sels de magnsium tels que lhy-
droxyde de magnsium. Dautres sels tels
que des sels de sodium ou de potassium,
sont parfois seulement mentionns dans
les excipients mais ils sont prendre en
compte car ils exposent des troubles
hydrolectrolytiques.
6-2-7-1
de lhydroxyde
de magnsium
Lhydroxyde de magnsium est rapide-
ment transform par lacide chlorhydrique
de lestomac en chlorure de magnsium.
Environ 1/3 du sel de magnsium est
absorb par lintestin puis limin par voie
rnale. La partie non absorbe est limine
dans les selles.
6-2-7-2
de lhydroxyde
de magnsium
osmotiques salins base dhydroxyde de
magnsium est principalement constitu
de:
troubles digestifs : diarrhes, irritations
intestinales;
diarrhes chroniques avec risque de trou-
bles hydrolectrolytiques en cas dusage
prolong;
rares hypermagnsmies avec les sels
de magnsium pris par voie orale, surtout
par des patients insufsants rnaux. Elles
se manifestent par des nauses, des vomis-
sements ; des rougeurs cutanes ; une
soif ; une hypotension artrielle lie une
vasodilatation priphrique ; une somno-
lence, une confusion, des troubles de la
parole ; une vision double ; une faiblesse
musculaire, une perte des rexes tendi-
neux, une dpression respiratoire (lies
un blocage neuromusculaire) ; une brady-
cardie, un coma, un arrt cardiaque.
6-2-7-3
hypermagnsmie
Lhydroxyde de magnsiumest en partie
limin par voie rnale. Une diminution de
la fonction rnale entrane son accumulation
avec augmentation de la frquence de ses
bref.
6-2-7-4
Diminution des effets de
mdicaments
Diminution de labsorption de nom-
breux mdicaments. Lhydroxyde de
magnsium interfre avec labsorption
digestive de nombreux mdicaments.
acide.
Polystyrne sulfonate : diminution de
lefcacit. Lhydroxyde de magnsium
diminue lefcacit des rsines base de
polystyrne sulfonate utilises dans lhy-
perkalimie.
PAGE 204

6-2-8
osmotique salin base
de phosphate de sodium
Le phosphate de sodium est surtout uti-
lis dans des lavements et par voie orale
pour des lavages coliques en prparation
soit de la chirurgie colique soit des exa-
mens radiologiques ou endoscopiques du
clon.
Dautre part, il entre dans la composition
de laxatifs, parfois seulement mentionn
dans les excipients, prendre en compte
car il expose des troubles hydrolectro-
lytiques.
6-2-8-1
du phosphate de sodium
Environ deux tiers du phosphate
de sodium ingr sont absorbs dans le
tube digestif puis limins dans les urines.
6-2-8-2
des laxatifs osmotiques
salins base de phosphate
de sodium
base de phosphate de sodium est prin-
hyperphosphatmies, hypocalcmies,
calcications tissulaires, nphrocalcinoses,
nphropathies phosphatiques jusqu lin-
sufsance rnale chronique;
troubles lectrolytiques graves (hyper-
natrmies, hypokalimies), en particulier
chez les enfants, les personnes ges, les
insufsants rnaux et les insufsants car-
diaques, conduisant une ttanie parfois
mortelle, des crises dpilepsie, des pertes
de conscience;
ments, diarrhes, douleurs abdominales.
noter que les laxatifs osmotiques
base de phosphate de potassiumexposent
aux hyperkalimies.
6-2-8-3
effets indsirables du phosphate
de sodium augments
Le phosphate de sodium est limin par
voie rnale. Une altration de la fonction
rnale entrane son accumulation et donc
une augmentation de la frquence de ses
en bref.
6-2-8-4
prparations base de phosphate de
sodium exposent une hypokalimie par
augmentation de llimination intestinale
du potassium. Lassociation avec un autre
mdicament hypokalimiant augmente ce
risque. Lhypokalimie est un facteur de
troubles du rythme ventriculaire, dont les
torsades de pointes.
menteuses en bref.
pointes. Les laxatifs base de phosphate
de sodium exposent une hypokalimie,
facteur de troubles du rythme ventriculaire,
dont les torsades de pointes. Lassociation
avec un mdicament qui allonge lintervalle
QT de llectrocardiogramme augmente ce
risque.
informer le patient du risque dhy-
pokalimie, surveiller la kalimie, et
traiter une ventuelle hypokalimie. Il est
prfrable de raliser une surveillance plus
rapproche en cas de traitement associ
avec des mdicaments allongeant linter-
valle QT de llectrocardiogramme ou bra-
dycardisants, notamment la digoxine dont
les effets indsirables cardiaques sont
potentialiss par une hypokalimie.
Addition deffets hypocalcmiants. Les
laxatifs base de phosphate de sodium
causent des hypocalcmies. Lassociation
avec un autre mdicament hypocalcmiant
augmente ce risque.
principalement:
les diphosphonates;
fusidique ;
la capcitabine ;
le charbon activ;
les benzoates;
etc.
Addition de risques de dshydratation.
Les laxatifs base de phosphate de sodium
exposent un risque de dshydratation.
ayant cet effet majore le risque. Ce sont
principalement:
les diurtiques;
certains laxatifs.
Addition deffets hyperphosphat-
miants. Les laxatifs base de phosphate
de sodium exposent un risque dhyper-
phosphatmie aux consquences graves
dont celles lies lhypocalcmie associe.
ayant cet effet augmente ce risque.
venue dune hyperphosphatmie sont prin-
cipalement:
les laxatifs et les prparations coliques
base de phosphate et plus gnralement
les phosphates en surdose;
la vitamine D en surdose;
un anticorps monoclonal: le rituximab ;
les potines;
un antibiotique: la ttracycline ;
un diphosphonate: lacide tidronique ;
les mdicaments qui exposent une
insufsance rnale;
+Lire la che P4 Rein et mdicament en
bref.
les mdicaments qui augmentent la lib-
ration de phosphate des cellules; les mdi-
caments cytotoxiques qui entranent un
syndrome de lyse tumorale ; les mdica-
ments qui entranent des hmolyses, des
rhabdomyolyses, des acidoses;
les mdicaments qui entranent une hypo-
calcmie.
Calcium : calcications tissulaires
avec le phosphate de sodium. Lassocia-
tion de phosphate de sodiumavec des sels
de calcium ou un antiacide contenant des
sels de calcium est susceptible daugmenter
le risque de calcications dans les tissus.
6-2-9
par voie rectale
Les laxatifs par voie rectale ont des com-
positions diverses avec souvent des asso-
ciations de substances. Leur utilisation par
voie rectale ne met pas labri des effets
indsirables des substances qui entrent
dans leur composition.
+Lire les sections correspondantes ci-
dessus.
Le glycrol, alias glycrine, en supposi-
toires ou gel, agit la fois par action osmo-
tique et par un effet irritant local, qui parti-
cipe au rexe de dfcation.
Des suppositoires base de laxatifs
osmotiques comme le tartrate acide de
potassium, le sorbitol, le citrate de sodium,
le laurylsulfactate de sodium agissent en
augmentant la teneur en eau des selles.
Ils sont souvent associs avec des subs-
tances telles que le bicarbonate de sodium
qui, en milieu humide, librent du gaz car-
PAGE 205
bonique et lvent la pression intrarectale,
ce qui dclenche le rexe de dfcation.
Certains laxatifs par voie rectale contien-
nent des laxatifs stimulants tels que le
bisacodyl.
Les lavements base deau tide, de
glycrol, de sels de phosphate en solution
hypertonique sont un recours en traitement
occasionnel, notamment en cas de difcult
la dfcation, pour une rducation de
lexonration ou chez les patients en n
de vie.
Les laxatifs utiliss par voie rectale, sous
forme de lavements ou de suppositoires,
exposent aux irritations anales. Le risque
dirritations anales est prendre en compte
en particulier chez les patients lors de
pousses hmorrodaires, de malformations
anorectales, de ssures anales, etc.
6-2-10
Patients sous prucalopride
Le prucalopride est un agoniste des rcep-
teurs srotoninergiques du sous-type 4,
alias 5-HT4, avec des proprits stimulantes
sur la motricit digestive. Il est apparent
certains neuroleptiques comme le cisapride.
Son efcacit sur la constipation est
modeste et ses risques sont mal valus,
ce qui en fait un mdicament viter dans
la constipation chronique.
6-2-10-1
du prucalopride
Le prucalopride est limin
60 % par le rein, sous forme inchange.
Le mtabolisme nest pas bien connu,
mais il nest pas exclu que le prucalopride
soit mtabolis par lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450. Cest un substrat de
la glycoprotine P, ce qui fait prvoir de
nombreuses interactions mdicamenteuses.
6-2-10-2
du prucalopride
Globalement, le prol deffets
indsirables du prucalopride est plutt mal
connu. Il est principalement constitu de:
troubles cardiovasculaires: palpitations,
accidents cardiovasculaires ischmiques,
doutes sur des allongements de linter-
valle QT de llectrocardiogramme pouvant
conduire des arythmies ventriculaires
graves;
tumeurs et tensions des seins, augmen-
tation de la prolactinmie;
anorexies, nauses, diarrhes;
cphales, vres, tremblements, ver-
tiges, fatigues;
pollakiuries;
avortements spontans, malformations.
6-2-10-3
de pointes
Il existe un doute quant un allongement
de lintervalle QT de llectrocardiogramme
et un risque de torsades de pointes lis au
prucalopride. Ce risque augmente en asso-
ciation avec un autre mdicament source
de torsades de pointes.
Dautres facteurs augmentent le risque
de torsades de pointes : un intervalle QT
long congnital ou acquis; une association
de mdicaments qui exposent aux torsades
de pointes; une hypokalimie ou un mdi-
cament associ hypokalimiant; une bra-
dycardie ou un mdicament associ bra-
dycardisant.
6-2-10-4
Accumulation du prucalopride
Inhibiteurs de la glycoprotine P. Le
prucalopride est un substrat de la glyco-
coprotine P.
principalement:
la propafnone ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
Mdicaments nphrotoxiques. Le pru-
calopride est limin principalement sous
forme inchange par voie rnale. Une dimi-
accumulation de prucalopride et une aug-
dpendants.
en bref.
6-2-10-5
des contraceptifs oraux
En cas de diarrhe svre cause par
le prucalopride, la biodisponibilit des
contraceptifs hormonaux oraux est rduite,
et il existe alors un risque de grossesse.
6-2-11
Patients sous
mthylnaltrexone
La mthylnaltrexone est un antagoniste
morphinique, conu pour ne pas passer la
barrire hmatoencphalique, utilis par
voie sous-cutane chez les patients en n
de vie traits par opiode et se plaignant
de constipation malgr lutilisation de laxa-
tifs.
Les effets de la mthylnaltrexone sur la
constipation sont faibles. Elle rduit lg-
rement le recours des lavements.
6-2-11-1
de la mthylnaltrexone
Aprs injection, la mthylnal-
trexone est rapidement absorbe.
Elle est presque entirement limine
par le rein sous forme inchange.
Elle est un inhibiteur modeste de liso-
6-2-11-2
de la mthylnaltrexone
la mthylnaltrexone est principalement
constitu de:
atulences, diarrhes, nauses, perforations
digestives;
sensations vertigineuses.
PAGE 206

6-2-11-3
les concentrations plasmatiques
de mthylnaltrexone
Mdicaments nphrotoxiques. La
mthylnaltrexone est principalement limi-
ne par le rein sous forme inchange. Une
une accumulation de la mthylnaltrexone
et une augmentation de ses effets indsi-
rables dose-dpendants.
en bref.
6-2-12
Associations de laxatifs
Les associations de laxatifs nont pas
une balance bnces-risques favorable:
les risques deffets indsirables et dinter-
actions sadditionnent sans rel bnce
pour le patient.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 207
8-1-1 lments du mtabolisme des estrognes et des progestatifs
8-1-2 Profil deffets indsirables des estrognes et des progestatifs
8-1-3 Des mdicaments diminuent lefficacit des contraceptifs
hormonaux
8-1-4 Les contraceptifs hormonaux antagonistes de leffet dautres
mdicaments
8-1-5 Addition deffets indsirables
8-1-6 Les contraceptifs hormonaux modifient leffet dautres
mdicaments par interaction dordre pharmacocintique
8-1-7 Drospirnone : risque dhyperkalimie
Patientes sous contraceptif hormonal 8-1
8 Gyncologie - contraception
L
es contraceptifs hormonaux
destins un usage rgulier par
les femmes sont soit des asso-
ciations estroprogestatives diverses
soit des progestatifs seuls.
Diverses associations estroprogesta-
tives sont commercialises pour tre
utilises par voie orale, percutane ou
vaginale.
Les contraceptifs estroprogestatifs
de rfrence sont des associations
orales de lvonorgestrel avec 30 microg
40 microg dthinylestradiol par com-
prim.
Parmi les progestatifs destins tre
sans estrogne, on trouve des proges-
tatifs seuls faiblement doss en
continu par voie orale, des progestatifs
seuls forte dose par voie orale, des
progestatifs seuls par voie injectable
ou en implant et un dispositif intra-
utrin au lvonorgestrel.
Dautre part, des contraceptifs post-
cotaux oraux sont destins un usage
ponctuel, base de lvonorgestrel, un
progestatif, ou dulipristal, un agoniste-
antagoniste des rcepteurs de la pro-
gestrone.
8-1-1
des estrognes
et des progestatifs
Les estrognes et les progesta-
tifs sont largement mtaboliss
dans le foie par divers systmes
enzymatiques. Une grande partie de la
dose administre par voie orale natteint
pas la circulation gnrale, du fait dune
dgradation rapide au niveau hpatique.
Les progestatifs, notamment la drospi-
rnone, sont mtaboliss par lisoenzyme
Estrognes et progestatifs sont de ce
fait sensibles aux inducteurs enzymatiques,
qui exposent un chec de la contraception.
8-1-2
des estrognes
et des progestatifs
estroprogestatifs est principale-
ment constitu de;
troubles digestifs, chloasmas et autres
troubles cutans, rtentions hydriques,
cphales, modifications du poids, tensions
mammaires, modifications de la libido, irr-
gularits menstruelles (saignements inter-
menstruels, amnorrhes, mnorragies);
accidents thromboemboliques artriels
et veineux, et augmentations de facteurs
de risques cardiovasculaires; hypertensions
artrielles, intolrances au glucose, diabtes
et hyperlipidmies. Le risque thromboem-
bolique est plus lev avec les estropro-
gestatifs contenant un progestatif de troi-
sime gnration tel que le gestodne ou
le dsogestrel, avec la drospirnone, et
avec les dispositifs transdermiques conte-
nant de la norelgestromine ou lanneau
vaginal contenant de ltonogestrel ;
augmentations faibles du risque de can-
cers du col utrin et de cancers du sein,
contrebalances par une diminution du
risque de cancers de lovaire et de lendo-
mtre.
La drospirnone expose des hyperka-
limies.
Profils deffets indsirables des pro-
gestatifs. Le profil deffets indsirables des
progestatifs faiblement doss non associs
est voisin de celui des estroprogestatifs.
Il sen distingue par deux points ; une
plus grande frquence des irrgularits
menstruelles (amnorrhes, saignements
intermenstruels et mnorragies), surtout
avec les formes injectes ; et linverse,
probablement de moindres risques throm-
boemboliques et cardiovasculaires quavec
les estroprogestatifs.
Effets indsirables lies la forme
pharmaceutique. Certaines formes phar-
maceutiques destines aux femmes non
satisfaites par la prise orale, dispositif trans-
dermique, anneau vaginal, dispositif intra-
utrin, implant sous-cutan exposent en
outre des effets indsirables locaux.
8-1-3
lefficacit des contraceptifs
hormonaux
Une consquence clinique majeure dune
interaction avec un contraceptif hormonal
est linefficacit, avec risque de survenue
dune grossesse.
Les interactions mdicamenteuses abou-
tissant une augmentation des concen-
trations plasmatiques destrogne ou de
PAGE 208

progestatif ont des consquences cliniques
bien moindres, que nous nexaminons pas
ici.
Mdicaments inducteurs enzyma-
tiques: effet contraceptif diminu. Les
mdicaments inducteurs enzymatiques
augmentent le mtabolisme des estropro-
gestatifs et des progestatifs et donc leur
limination. La consquence est une inef-
ficacit, avec risque de survenue dune
grossesse.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
pas associer un contraceptif oral
avec un inducteur enzymatique, et
soit choisir un mdicament non inducteur,
soit, quand le mdicament inducteur parat
irremplaable, utiliser une autre contracep-
tion efficace, en particulier de type mca-
nique.
Topiramate, runamide: effet contra-
ceptif diminu. Une diminution des
concentrations plasmatiques dthinyles-
tradiol a t observe sous topiramate, et
des observations de saignements inter-
menstruels suggrent un risque de dimi-
nution de lefcacit contraceptive. Le mca-
nisme suppos est un effet inducteur
enzymatique faible du topiramate :
tiques.
Le runamide diminue la biodisponibilit
des contraceptifs hormonaux, compromet-
tant leur efcacit.
Tlaprvir : effet contraceptif diminu.
Le tlaprvir expose une diminution des
effets des contraceptifs hormonaux.
Bexarotne : effet contraceptif dimi-
nu. Le bexarotne est un inducteur poten-
tiel du mtabolisme enzymatique, et peut
thoriquement rduire lefcacit des
contraceptifs hormonaux.
Exnatide et liraglutide: effet contra-
ceptif diminu. Lexnatide et le liraglutide
ralentissent la vidange gastrique et expo-
sent une rduction de la biodisponibilit
des contraceptifs pris par voie orale.
absorber le contraceptif oral au
moins 1 heure avant une injection
dexnatide.
Antibiotiques : un faux problme. Des
modications de la ore bactrienne intes-
tinale sont thoriquement susceptibles de
rduire lefcacit contraceptive des estro-
progestatifs. Leffet de la prise des antibio-
tiques large spectre est mal tay. Les
quelques tudes cliniques disponibles nont
pas mis en vidence dchec contraceptif
attribuable un traitement antibiotique.
Une recommandation de prudence parat
excessive.
Inhibiteurs de la pompe protons,
antihistaminiques H2, antiacides : effets
de lulipristal diminus. Les mdicaments
qui augmentent le pH gastrique tels que
les inhibiteurs de la pompe protons, les
antihistaminiques H2, les antiacides, dimi-
nuent la biodisponibilit de lulipristal et
son efcacit anticonceptionnelle.
Orlistat : effet contraceptif diminu.
Les diarrhes parfois abondantes provo-
ques par lorlistat diminuent labsorption
des contraceptifs hormonaux oraux.
Prucalopride : effet contraceptif dimi-
nu. En cas de diarrhe svre cause
par le prucalopride, un laxatif, la biodispo-
nibilit des contraceptifs oraux est rduite,
ce qui expose la survenue dune gros-
sesse.
Autres mdicaments induisant des
diarrhes abondantes. En cas de diarrhe
abondante provoque par un mdicament,
labsorption des contraceptifs hormonaux
oraux est diminue.
Fluconazole : effet contraceptif dimi-
nu. Le uconazole augmente au diminue
les concentrations plasmatiques des stro-
progestatifs et peut ainsi affecter leffet
contraceptif.
8-1-4
Les contraceptifs hormonaux
antagonistes de leffet
dautres mdicaments
Les estroprogestatifs ont des effets ind-
sirables cardiovasculaires (hypertensions
artrielles, accidents thromboemboliques)
et mtaboliques (hyperglycmies, hyperli-
pidmies).
Les progestatifs seuls exposent un
moindre risque deffets indsirables car-
diovasculaires, dhyperglycmies et dhy-
perlipidmies.
Antivitamine K: effets perturbs par
les estroprogestatifs. Des observations
daugmentation et de diminution de leffet
anticoagulant ont t rapportes. Les
contraceptifs estroprogestatifs augmentent
le risque thromboembolique auquel sop-
pose lantivitamine K.
Mesure prendre. Sous antivita-
mine K, mieux vaut choisir une
mthode contraceptive efcace non
estroprogestative, en particulier de type
mcanique, ou un contraceptif progestatif
faiblement dos, qui expose un moindre
risque thromboembolique (en vitant les
progestatifs dits de troisime gnration
tels que le dsogestrel et le gestodne).
bte: effets perturbs par les estropro-
gestatifs. Certaines patientes diabtiques
ncessitent de petits rajustements de leur
traitement hypoglycmiant lors dun traite-
ment hormonal, et une contraception estro-
progestative, mais il nest pas habituel que
lquilibre du diabte soit svrement per-
turb.
Les progestatifs non associs faiblement
doss semblent entraner moins deffets
sur la glycmie.
Antihypertenseurs : effets perturbs
par les estroprogestatifs. Lhypertension
artrielle et les contraceptifs estroproges-
tatifs sont des facteurs de risque daccidents
cardiovasculaires qui sajoutent.
patientes hypertendues, mieux vaut
choisir une mthode contraceptive
efcace non estroprogestative. Un proges-
tatif faiblement dos est une contraception
acceptable en cas dhypertension artrielle.
Hypolipidmiants : effets perturbs
par les estroprogestatifs. Lhyperlipidmie
est un effet indsirable des contraceptifs
hormonaux, qui sopposent ainsi leffet
des hypolipidmiants. Dautre part la coles-
tyramine perturbe labsorption digestive
des contraceptifs oraux.
patientes ayant une hypercholest-
rolmie, mieux vaut choisir une
mthode contraceptive efcace non estro-
PAGE 209
progestative et surveiller attentivement la
cholestrolmie.
8-1-5
Addition deffets thromboemboliques.
Les contraceptifs hormonaux causent par-
fois des thromboses. Lassociation avec un
le risque.
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
Addition deffets hyperglycmiants.
Les contraceptifs hormonaux augmentent
la glycmie. Lassociation avec un autre
les neuroleptiques;
rodiennes;
le danazol ;
lhormone de croissance : la somatro-
pine ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
Addition deffets hypertenseurs. Les
contraceptifs hormonaux exposent aux aug-
mentations de la pression artrielle. Las-
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
teurs et ceux qui exposent une rtention
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
dus.
Addition deffets hyperlipidmiants.
Les contraceptifs hormonaux exposent
des hyperlipidmies. Lassociation avec un
le risque.
fulvestrant ; les traitements hormonaux
substitutifs de la mnopause; les agonistes
de la gonadorline;
none ;
Patientes sous contraceptif hormonal 8-1
PAGE 210

lostoporose;
protase du HIV;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
8-1-6
Les contraceptifs hormonaux
modifient leffet dautres
mdicaments par interaction
Les contraceptifs hormonaux modient
aussi parfois les effets dautres mdicaments.
Par un effet inhibiteur, ils diminuent llimi-
nation des mdicaments qui subissent un
mtabolisme oxydatif. Par un effet inducteur,
ils augmentent llimination des mdicaments
qui subissent une glucuroconjugaison.
Pour certains mdicaments, des obser-
vations daugmentation ou de diminution
de leur effet ont t rapportes. On nen
connat pas toujours le mcanisme, et lam-
pleur clinique est variable.
Lamotrigine: effets diminus par les
estroprogestatifs. Lassociation thinyles-
tradiol + lvonorgestrel rduit de moiti en
moyenne les concentrations plasmatiques
de lamotrigine, avec un risque de crise
dpilepsie.
Par ailleurs, des augmentations des
concentrations plasmatiques de lamotrigine
ont t observes lors dune association
avec une contraception progestative non
associe un estrogne.
Mesure prendre. Des ajuste-
ments considrables des doses de
lamotrigine sont justis pour cer-
taines patientes, jusqu parfois doublement
de la dose de lamotrigine aprs linstaura-
tion de la contraception, puis rduction lors
de larrt de la contraception. Une alterna-
tive est de choisir une contraception non
hormonale si le traitement par lamotrigine
est satisfaisant par ailleurs.
Acide valproque : effets diminus par
les estroprogestatifs. Lthinylestradiol
dacide valproque et diminue ses effets.
Paractamol, morphine : effets dimi-
nus par les estroprogestatifs. Une aug-
mentation de llimination du paractamol
et de la morphine a t rapporte sous
estroprogestatif.
Hormones thyrodiennes : effets dimi-
nus par les estroprogestatifs. Les estro-
progestatifs diminuent la fraction libre (frac-
tion active) des hormones thyrodiennes,
par une augmentation de la thyroglobuline,
protine porteuse.
Mesure prendre. Une augmen-
tation de la dose de lvothyroxine
est parfois justie, ajuste selon
les dosages de la TSH.
Benzodiazpines: effets modis par
les estroprogestatifs. Avec les estropro-
gestatifs, on observe une augmentation ou
une diminution de llimination de la ben-
zodiazpine, selon les cas.
Effets dautres mdicaments augmen-
ts par les estroprogestatifs : corti-
codes, ciclosporine, tacrolimus, ropi-
nirole, slgiline, thophylline et
roumilast. Laugmentation des concen-
trations plasmatiques des corticodes, de
la ciclo sporine, du tacrolimus, du ropinirole,
de la slgiline, et de la thophylline et
du roumilast expose une augmen-
tation de leurs effets indsirables dose-
dpendants :
tiques et bronchitiques chroniques.
informer la patiente et assurer une
surveillance clinique et ventuelle-
ment des dosages plasmatiques.
8-1-7
Drospirnone:
risque dhyperkalimie
La drospirnone est un progestatif driv
de la spironolactone qui expose aux hyper-
kalimies, particulirement en cas dasso-
ciation avec un autre mdicament hyper-
kalimiant ou un mdicament inhibant son
mtabolisme par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450.
principalement:
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Mesure prendre. La drospir-
none est un progestatif sans avan-
tage tabli sur des progestatifs
anciens beaucoup mieux connus. Elle
expose par ailleurs un risque accru de
thrombose. Mieux vaut choisir un contra-
ceptif hormonal ne comportant pas de dros-
pirnone mais plutt du lvonorgestrel ou
de la northistrone.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 211
8-2-1 Des mdicaments aggravent les symptmes de la mnopause
8-2-2 Patientes sous hormonothrapie substitutive de la mnopause
8-2-2-1 lments du mtabolisme des estroprogestatifs
8-2-2-2 Profil deffets indsirables des estroprogestatifs substitutifs de la mnopause
8-2-2-3 Peu dinteractions dordre pharmacocintique avec des consquences cliniques
8-2-2-4 Des additions deffets indsirables
8-2-3 Patientes sous tibolone
8-2-3-1 lments du mtabolisme de la tibolone
8-2-3-2 Profil deffets indsirables de la tibolone
8-2-3-3 Interactions voisines de celles des estroprogestatifs
8-2-4 Patientes sous phytoestrognes: soja et trfle
8-2-5 Patientes sous Cimicifuga
8-2-6 Autres
Patientes mnopauses 8-2
8 Gyncologie - contraception
L
a mnopause est lamnorrhe
permanente lie larrt de lac-
tivit folliculaire ovarienne.
Lge mdian de dbut de la mno-
pause est denviron 50 ans.
Dans les annes qui prcdent la
mnopause, appeles transition mno-
pausique, les scrtions ovariennes
destrognes dclinent, parfois fluc-
tuantes, les cycles menstruels sont irr-
guliers avec des saignements utrins
perturbs.
Le dclin des concentrations des-
trognes autour de la mnopause est
associ des symptmes court et
long terme, mais le rle du vieillisse-
ment est difficile diffrencier de
celui du dclin en estrognes. Ce dclin
a des consquences avres: instabilit
vasomotrice avec des bouffes de cha-
leur et des sueurs nocturnes, sche-
resse et atrophie vaginale et dyspa-
reunie. Dautres symptmes peu
spcifiques dordre psychologique sont
rapports, sans quune plus grande
frquence de la dpression autour de
la mnopause soit dmontre. Des
symptmes urinaires sont frquents
chez les femmes ges et surviennent
parfois la mnopause sans quune
relation avec le dclin des estrognes
ne soit dmontre. Lostoporose et
laugmentation de la frquence des
fractures sont des consquences av-
res du dclin en estrognes.
La mnopause est un processus phy-
siologique. Les traitements proposs
visent soulager momentanment des
symptmes quand ils existent et sont
jugs pnibles par les patientes.
Le principe du traitement hormonal
estroprogestatif est de remplacer les
hormones qui ne sont plus produites
par lovaire. Les effets indsirables
rendent sa balance bnfices-risques
dfavorable, en particulier long
terme.
La tibolone, un strode de synthse
aux proprits estrogniques, proges-
tatives et androgniques, est moins
bien value que certaines associations
estroprogestatives et na pas davan-
tage prouv ni en termes defficacit
ni en termes deffets indsirables.
De trs nombreux autres mdica-
ments non hormonaux sont commer-
cialiss pour le soulagement des symp-
tmes de la mnopause, dont des
plantes. Leur valuation clinique est
pauvre.
8-2-1
Des mdicaments
aggravent les symptmes
de la mnopause
vent des symptmes de la mnopause tels
que les bouffes de chaleur:
foxifne, des agonistes-antagonistes des
rcepteurs aux estrognes:
ostoporose.
les antiestrognes tels que le tamoxifne,
le tormifne, le fulvestrant ;
les inhibiteurs de laromatase tels que
lanastrozole, lexmestane, le ltrozole ;
les agonistes de la gonadorline tels que
la gosrline et la leuprorline :
+Lire le chapitre 1-2 Patientes ayant un
cancer du sein.
Lovariectomie, certaines chimiothrapies
anticancreuses, certaines radiothrapies
produisent une mnopause en supprimant
lactivit ovarienne.
8-2-2
Patientes sous
hormonothrapie substitutive
de la mnopause
Le traitement hormonal substitutif de la
mnopause associe une faible dose des-
trogne, destin soulager les symptmes
de la rduction de la production destro-
gnes lie la mnopause, avec un pro-
gestatif, destin contrebalancer leffet
cancrogne des estrognes sur lutrus.
Cest un traitement des symptmes de
la mnopause, notamment des bouffes
de chaleur et des symptmes lis aux trou-
bles trophiques vaginaux. Ce traitement
freine lvolution de lostoporose. Il ne pro-
tge pas du dclin cognitif.
Mais sa balance bnfices-risques est
dfavorable du fait des effets indsirables
cardiovasculaires et cancrognes notam-
ment les cancers du sein. Si le traitement
est dcid malgr ses risques, il est prf-
rable dutiliser la dose la plus faible pendant
une dure la plus courte possible.
PAGE 212

Dautres traitements ont une meilleure
balance bnfices-risques dans lostopo-
rose:
ostoporose.
8-2-2-1
des estroprogestatifs
Les estrognes et les progestatifs
sont largement mtaboliss dans le foie par
divers systmes enzymatiques. Une grande
partie de la dose administre par voie orale
natteint pas la circulation gnrale, du fait
dune dgradation rapide au niveau hpa-
tique.
Ils sont de ce fait sensibles aux inducteurs
enzymatiques.
8-2-2-2
substitutifs de la mnopause
Le profil deffets indsirables des asso-
ciations estroprogestatives substitutives de
la mnopause est principalement constitu
de:
tensions mammaires et saignements ut-
rins irrguliers;
troubles cardiovasculaires: thromboses
veineuses profondes, accidents vasculaires
crbraux, insuffisances coronaires, angors
et infarctus du myocarde;
cancers du sein, cancers de lovaire;
cancers de lendomtre lis aux estro-
gnes en labsence de progestatif associ,
chez les femmes non hystrectomises;
mningiomes;
incontinences urinaires;
dmences;
hyperglycmies;
pancratites, consquences dhypertri-
glycridmies;
syndromes de sevrage lors de larrt
associant les symptmes de la mnopause,
bouffes de chaleurs et sueurs nocturnes.
8-2-2-3
Peu dinteractions
avec des consquences cliniques
Les interactions des traitements hormo-
naux substitutifs de la mnopause sont
voisines de celles de la contraception hor-
monale:
Les consquences cliniques sont en gn-
ral moins marques. Les doses hormonales
sont moins leves que pour la contraception
hormonale, avec souvent une influence
moindre sur les traitements associs.
Une diminution defficacit expose une
rsurgence des symptmes de la mno-
pause, des saignements irrguliers qui
font voquer un cancer de lendomtre et
conduisent des examens complmen-
taires inutiles.
8-2-2-4
Des additions deffets indsirables
Lassociation dune hormonothrapie subs-
titutive de la mnopause avec un autre mdi-
cament susceptible de provoquer une hyper-
tension artrielle, des thromboses, une
hyperlipidmie ou une hyperglycmie, des
accidents cardiovasculaires ischmiques ou
des cancers du sein, majore les risques.
Il sy ajoute un risque dincontinence uri-
naire, major par lassociation avec un
autre mdicament qui expose aussi cet
effet indsirable:
incontinence durine.
8-2-3
Patientes sous tibolone
La tibolone est un strode de synthse
aux proprits progestatives, estrogniques
et androgniques, dont lvaluation clinique
est beaucoup plus limite que celle de cer-
taines associations estroprogestatives.
8-2-3-1
de la tibolone
La tibolone est mtabolise en 3
mtabolites actifs. Une fraction de la dose
(environ 30 %) est limine dans les urines.
8-2-3-2
de la tibolone
la tibolone est celui des associations estro-
progestatives auquel sajoutent des effets
indsirables androgniques, notamment
une augmentation de la pilosit. La tibolone
na pas davantage dmontr sur les asso-
ciations estroprogestatives, ni en termes
defficacit, ni en termes deffets indsira-
bles cardiovasculaires ou cancrognes
notamment les cancers du sein et de len-
domtre.
8-2-3-3
Interactions voisines de celles
En labsence dtudes spcifiques et
tant donn ce quon sait de son mtabo-
lisme, on considre que la tibolone expose
aux mmes interactions mdicamenteuses
que les associations estroprogestatives.
Lassociation de la tibolone avec un anti-
vitamine K justifie une surveillance particulire
de lINR du fait du risque hmorragique:
8-2-4
Patientes sous
phytoestrognes: soja
et trfle
Certains extraits vgtaux interagissent
avec les rcepteurs aux estrognes, et sont,
de ce fait, dnomms phytoestrognes,
notamment ceux tirs du soja ou du trfle.
Leurs effets indsirables et leurs inter-
actions nont pas t valus de faon
approfondie. Des risques lis leurs effets
estrogniques, notamment en termes de
cancers du sein ou de lutrus, sont
mettre en balance avec un effet modeste
sur la frquence des bouffes de chaleur.
8-2-5
Patientes sous Cimicifuga
Les extraits de Cimicifuga sont peu va-
lus. Les quelques tudes disponibles nont
pas montr de bnfices dans les troubles
de la mnopause.
Ces extraits exposent aux atteintes hpa-
tiques graves.
8-2-6
Autres
La bta-alanine est un acide amin sans
efficacit dmontre au-del dun effet pla-
cebo, ni aucune interaction mdicamen-
teuse notable rapporte.
Dautres plantes que le Cimicifuga, dont
le houblon, ont t proposes sans activit
dmontre au-del dun effet placebo.
Des psychotropes ont t proposs. Le
vralipride, un neuroleptique, a t retir
du march du fait de ses effets extrapyra-
midaux. Le dveloppement de la desven-
lafaxine, proche de la venlafaxine, un anti-
dpresseur, a t arrt avant
commercialisation du fait dune balance
bnfices-risques dfavorable.
Lors de lutilisation de la testostrone
chez des femmes ovariectomises, aucune
amlioration tangible de lactivit sexuelle
na t dmontre. Et les effets indsirables
androgniques cutans de la testostrone
(hirsutismes, acns) sont frquents et peu
rversibles.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 213
aux immunodpresseurs
10-1-2 Interactions communes
10-1-2-1 Mdicaments immunodpresseurs : addition
de risques dinfection et de cancer
10-1-2-2 Addition de risques dinfection
10-1-2-3 Addition deffets cancrognes
10-1-2-4 Effets du mifamurtide diminus
10-1-3 Patients sous ciclosporine ou tacrolimus
10-1-3-1 lments du mtabolisme de la ciclosporine et
du tacrolimus
10-1-3-2 Profil deffets indsirables de la ciclosporine et
du tacrolimus
10-1-3-5 Addition deffets hyperlipidmiants
10-1-3-6 Addition deffets hyperglycmiants
10-1-3-9 Addition deffets indsirables musculaires
10-1-3-11 Abaissement du seuil de convulsion
10-1-3-12 Addition de risques dhyperplasie gingivale
10-1-3-13 Addition de risques druption acniforme
10-1-3-14 Inducteurs enzymatiques : effets de la ciclosporine
et du tacrolimus diminus
de ciclosporine ou de tacrolimus
10-1-3-16 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A5 :
effets de la ciclosporine et du tacrolimus augments
10-1-3-17 Inhibiteurs de la glycoprotine P: accumulation
de ciclosporine ou de tacrolimus
10-1-3-18 Mdicaments limins par voie rnale : accumulation
par la ciclosporine et le tacrolimus
10-1-3-19 Autres interactions dordre pharmacocintique
10-1-3-20 Et aussi
10-1-3-21 Interactions communes aux immunodpresseurs
10-1-4 Patients sous corticode
10-1-5 Patients sous azathioprine
10-1-5-1 lments du mtabolisme de lazathioprine
10-1-5-2 Profil deffets indsirables de lazathioprine
10-1-5-3 Allopurinol, fbuxostat: aplasies
10-1-5-4 Addition de risques dagranulocytose
10-1-5-5 Antivitamine K: thromboses
10-1-6 Patients sous acide mycophnolique
10-1-6-1 lments du mtabolisme de lacide mycophnolique
10-1-6-2 Profil deffets indsirables de lacide mycophnolique
10-1-6-3 Comptition avec les mdicaments limins
par excrtion tubulaire active
10-1-6-6 Addition de risques druption acniforme
10-1-7 Patients sous basiliximab ou daclizumab
10-1-7-1 lments du mtabolisme du basiliximab et
du daclizumab
10-1-7-2 Profil deffets indsirables du basiliximab et
du daclizumab
10-1-8 Patients sous immunoglobulines
antilymphocytes
10-1-8-1 lments du mtabolisme des immunoglobulines
antilymphocytes
10-1-8-2 Profil deffets indsirables des immunoglobulines
antilymphocytes
10-1-8-5 Addition deffets tachycardisants
10-1-9 Patients sous sirolimus ou vrolimus
10-1-9-1 lments du mtabolisme du sirolimus et de lvrolimus
10-1-9-2 Profil deffets indsirables du sirolimus et de lvrolimus
10-1-9-3 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP3A4 : effets du sirolimus
et de lvrolimus augments
10-1-9-4 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A5 : effets du sirolimus
augments
10-1-9-5 Inducteurs enzymatiques : effets du sirolimus et
de lvrolimus diminus
10-1-9-6 Inhibiteurs de la glycoprotine P : accumulation
de sirolimus et dvrolimus
10-1-9-8 IEC : angidmes
10-1-9-9 Micafungine: accumulation de sirolimus
10-1-10 Patients sous blatacept
10-1-10-1 lments du mtabolisme du blatacept
10-1-10-2 Profil d'effets indsirables du blatacept
10-1-10-3 Additions d'effets indsirables
10-1-10-4 Augmentation des effets de lacide mycophnolique
10-1-11 Patients sous muromonab-CD3
10-1-11-1 lments du mtabolisme du muromonab-CD3
10-1-11-2 Profil deffets indsirables du muromonab-CD3
10-1-11-3 Mdicaments qui abaissent le seuil de convulsion
10-1-11-4 Addition de risques thromboemboliques
10-1-12 Associations dimmunodpresseurs
chez les patients greffs
Patients greffs 10-1
10 Immunodpression
PAGE 214

D
epuis les annes 1960, le dve-
loppement des mdicaments
immunodpresseurs a permis
les greffes dorganes. Dans les suites
immdiates dune greffe de rein par
exemple, les associations dimmuno-
dpresseurs permettent dobtenir
environ 90 % de survie du greffon
1an.
Dans le domaine des greffes, les
immunodpresseurs sont utiliss dans
trois situations principales : la pr-
vention du rejet dans la priode imm-
diate aprs la greffe, la prvention
long terme du rejet, le traitement des
pisodes aigus de rejet. Dans le cas
dune greffe de moelle osseuse o des
tissus immunocomptents sont trans-
plants, les immunodpresseurs sont
utiliss pour la prvention de maladies
du greffon contre lhte.
Les immunodpresseurs disponibles
diffrent par leur mcanisme daction
et sont souvent associs pour obtenir
un effet optimal. Ils agissent divers
niveaux de la cascade immunitaire qui
dbute par la reconnaissance par les
lymphocytes CD4-T des antignes
trangers des cellules du greffon. Les
lymphocytes CD4 actives scrtent
linterleukine-2, une lymphokine, qui
cause la prolifration des cellules T.
Les cellules T actives provoquent le
rejet en augmentant lactivit des cel-
lules B, des CD8-T cytotoxiques et des
macrophages soit directement soit par
libration de cytokines.
Les corticodes agissent plusieurs
niveaux dont la reconnaissance de
lantigne et la production de lym-
phokines.
La ciclosporine et le tacrolimus pr-
viennent la formation de cellules T
cytotoxiques en inhibant lactivation
de la calcineurine, une tape impor-
tante pour la libration dinterleu-
kine 2 par les cellules T-helper.
Les anticorps monoclonaux ou poly-
clonaux tels que les immunoglobulines
antilymphocytes et le muromonab-CD3
se lient aux cellules T et en diminuent
le nombre.
Le basiliximab et le daclizumab sont
des antagonistes des rcepteurs de
linterleukine 2.
Lazathioprine et lacide mycophnolique
bloquent la division cellulaire des lym-
phocytes.
Le sirolimus et lvrolimus inhibent
la rponse des lymphocytes T aux cyto-
kines.
Le blatacept, en remplacement de
la ciclosporine, naugmente pas leffi-
cacit antirejet et il nest pas dmontr
quil diminue la nphrotoxicit long
terme.
Les associations proposes sont trs
nombreuses. Les associations de rf-
rence comportent 3 mdicaments :
corticode + (ciclosporine ou tacrolimus)
+ (azathioprine ou acide mycophnolique).
Des immunoglobulines antilymphocytes
ou un anticorps monoclonal sont par-
fois associs un stade trs prcoce
au moment de linduction.
Les effets indsirables long terme
des immunodpresseurs sont souvent
proccupants: infections, cancers, dia-
bte, hyperlipidmie, ostoporose. Ils
conduisent rduire les doses ou le
nombre dimmunodpresseurs, en par-
ticulier le corticode, selon le risque
de rejet aigu et les chances quil
rponde un renforcement de traite-
ment immunodpresseur. Les patho-
logies cardiovasculaires sont une cause
majeure de dcs et de perte de gref-
fon.
Dans le cas dun pisode de rejet
aigu, le traitement est bas sur de
fortes doses de corticode, et en cas
dpisodes plus svres, des immuno-
globulines antilymphocytes ou le muro-
monab-CD3. Le tacrolimus, lacide myco-
phnolique, le sirolimus ont une
efficacit sur le rejet aigu. La ciclo -
sporine et lazathioprine sont inefficaces.
Les anticorps antircepteurs de lin-
terleukine 2 nont pas defficacit
dmontre.
10-1-1
Effets indsirables communs
Les effets indsirables communs des
immunodpresseurs sont lis leurs effets
sur le systme immunitaire.
Les risques dinfections dpendent de
lintensit de limmunodpression et donc
de la dose, du nombre et du type dimmu-
nodpresseurs. De nombreuses infections
sont concernes dont la tuberculose, des
infections fongiques, des encphalopathies
virus JC, etc.
Les immunodpresseurs exposent une
augmentation de la frquence des cancers,
notamment des lymphomes. Ce risque
dpend de lintensit de limmunodpres-
sion et donc de la dose et du nombre dim-
munodpresseurs.
La comparaison des risques spcifique-
ment lis chaque immunodpresseur est
difficile.
Des syndromes inflammatoires de
reconstitution immunitaire ont t observs
aprs arrt brutal dimmunodpresseurs.
10-1-2
Les interactions communes aux immu-
nodpresseurs sont lies des additions
ou des antagonismes deffets sur le systme
immunitaire.
10-1-2-1
Mdicaments immunodpresseurs :
addition de risques dinfection et
de cancer
nodpresseur exposent un risque accru
dinfection et de cancer, particulirement
de lymphome.
le lnalidomide ;
immuno globulines antilymphocytes, le basi-
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
PAGE 215
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
polyarthrite rhumatode.
10-1-2-2
Addition de risques dinfection
Les risques dinfection dpendent de lin-
tensit de limmunodpression et donc de
la dose, du nombre et du type dimmuno-
dpresseurs.
Les immunodpresseurs diminuent la
rponse aux vaccinations. En cas de vac-
cination par un vaccin vivant attnu, ils
exposent le patient une infection gn-
ralise.
Chez les patientes immunodprimes,
le risque dinfections lies aux dispositifs
intra-utrins est augment.
10-1-2-3
Addition deffets cancrognes
Le risque de cancer dpend de lintensit
de limmunodpression et donc de la dose
et du nombre dimmunodpresseurs.
Le risque de cancer augmente avec las-
sociation dautres facteurs extrieurs.
10-1-2-4
Effets du mifamurtide diminus
Le mifamurtide est un immunostimulant
anticancreux utilis dans les ostosar-
comes de haut grade.
Des mdicaments immunodpresseurs,
y compris les anti-inflammatoires non st-
rodiens forte dose, expose une dimi-
nution des effets anticancreux du mifa-
murtide.
10-1-3
Patients sous ciclosporine
ou tacrolimus
La ciclosporine est un immunodpresseur
de base pour les patients greffs, utilis
gnralement en association avec un cor-
ticode et souvent dautres immunodpres-
seurs. Il est cohrent de recourir au tacro-
limus en cas deffets indsirables excessifs
de la ciclosporine.
La ciclosporine et le tacrolimus agissent
principalement sur les lymphocytes, notam-
ment les T-helper. Ce sont des inhibiteurs
de la calcineurine. Ils interviennent une
tape importante de la production de lym-
phokines dont les interleukines 2, avec
pour consquence une diminution de la
rponse immunitaire. Ce ne sont pas des
cytotoxiques.
10-1-3-1
de la ciclosporine et
du tacrolimus
La ciclosporine et le tacrolimus sont
mtaboliss dans le foie notamment par
lisoenzyme CYP3A4 et CYP 3A5 du cyto-
chrome P450. Ils sont aussi inhibiteurs de
certaines enzymes. La ciclosporine est un
substrat et un inhibiteur de la glycopro-
tine P. La ciclosporine est un inhibiteur
des transporteurs danions organiques. Le
tacrolimus est un substrat de la glycopro-
tine P.
Ceci implique de nombreuses interactions
10-1-3-2
de la ciclosporine et
du tacrolimus
Le profil deffets indsirables de la ciclos-
porine et du tacrolimus est principalement
constitu de:
insuffisances rnales dose-dpendantes
et gnralement rversibles aprs rduction
de la dose (des lsions rnales sinstallent
parfois long terme);
hypertensions artrielles dose-dpen-
dantes non lies linsuffisance rnale,
tachycardies;
troubles digestifs;
pilosits excessives et rares alopcies;
durcissements des traits du visage avec
la ciclosporine ; ruptions acniformes avec
le tacrolimus ;
hyperplasies gingivales;
tremblements, ataxies, confusions,
convulsions, cphales, paresthsies, enc-
phalopathies, ccits corticales, neuropa-
thies priphriques;
hypertensions intracrniennes bnignes;
crampes;
myalgies, myopathies, rhabdomyolyses;
hyperlipidmies;
hyperkalimies, hypomagnsmies;
hyperuricmies;
hyperglycmies;
rares anmies, thrombopnies, leucop-
nies ; la ciclosporine et le tacrolimus ont
une mylotoxicit faible;
ainsi que des effets indsirables communs
aux immunodpresseurs : augmentation
des infections et des cancers notamment
des lymphomes.
Le tacrolimus expose aussi des ano-
malies cardiaques telles que des cardio-
myopathies hypertrophiques et des insuf-
fisances cardiaques.
Le tacrolimus expose davantage des
troubles neurologiques et un diabte. La
ciclosporine expose davantage des hyper-
tensions artrielles, des dyslipidmies, des
hyperplasies gingivales et des pilosits
excessives.
Le tacrolimus en application cutane est
absorb de faon trs variable selon les
patients et selon les conditions au moment
de lapplication. Cela expose des effets
indsirables distance de frquence varia-
ble selon les patients et les situations. Le
tacrolimus en application cutane expose
des risques de cancers, notamment de
lymphomes.
10-1-3-3
nphrotoxiques. Lassociation avec un autre
mdicament nphrotoxique majore le
risque.
Mdicaments qui exposent un risque
dinsuffisance rnale fonctionnelle (diu-
rtiques, AINS, IEC, sartans et aliskirne).
nelle.
PAGE 216

laire.
sartans ou de laliskirne risque dal-
trer la fonction rnale. Ils justifient une
surveillance de la fonction rnale en eux-
mmes et encore plus particulirement
quand ils sont associs avec un autre mdi-
cament nphrotoxique.
risque dinsuffisance rnale organique.
surtout:
lvrolimus ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
Mesure prendre. Ces mdica-
ments nphrotoxiques justifient en
eux-mmes une surveillance de la
fonction rnale et encore plus particulire-
ment sils sont associs avec un autre
mdicament nphrotoxique.
10-1-3-4
La ciclosporine et le tacrolimus exposent
aux augmentations de la pression artrielle
dose-dpendantes, et indpendamment
dune insuffisance rnale.
teurs;
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
des immunodpresseurs : lvrolimus,
le lunomide, le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
dus.
10-1-3-5
Addition deffets hyperlipidmiants
un risque dhyperlipidmie. Lassociation
avec un autre mdicament hyperlipidmiant
augmente ce risque.
Sur les interactions avec les hypolipid-
miants:
hyperlipidmie.
gonadorline;
none ;
lostoporose;
protase du HIV;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
Mesure prendre. Quand lasso-
ciation parat justifie, il vaut mieux
en informer le patient et surveiller
les lipides.
10-1-3-6
Addition deffets hyperglycmiants
La ciclosporine et le tacrolimus augmen-
tent la glycmie. Lassociation avec un autre
mdicament hyperglycmiant majore le
risque. Ils sopposent leffet des mdica-
ments hypoglycmiants.
les neuroleptiques;
PAGE 217
rodiennes;
lvrolimus ;
le danazol ;
pine ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
10-1-3-7
un risque dhyperkalimie. Lassociation
avec un autre mdicament hyperkalimiant
augmente ce risque.
principalement:
des immunodpresseurs : les immuno-
globulines antilymphocytes, le blatacept ;
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
analyser au cas par cas les bn-
fices attendus de ces mdicaments
et informer les patients des risques en par-
ticulier pour les sels de potassium facile-
ment accessibles.
Quand lassociation parat justifie, il vaut
mieux informer le patient et surveiller la
kalimie mme si le rythme optimal nest
pas tabli.
10-1-3-8
un risque dhyperuricmie. Lassociation
avec un autre mdicament hyperuricmiant
augmente ce risque.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
salicyls;
taire;
etc.
10-1-3-9
musculaires
La ciclosporine expose des effets ind-
sirables musculaires. Lassociation avec un
le risque.
atteintes musculaires sont principalement:
les mdicaments qui exposent aux rhab-
domyolyses (c'est--dire aux destructions
des cellules musculaires), ou des myo-
pathies, ou aux crampes, ou qui bloquent
la plaque neuromusculaire, o l'inux ner-
veux stimule le muscle. Certains mdica-
ments se trouvent dans plusieurs de ces
groupes.
des hypolipidmiants: les statines avec
un effet dose-dpendant, les fibrates, lz-
manire isole;
le dasatinib, la trabectdine ; la nlara-
bine;
Et aussi:
tokinase ;
tine ;
trexone ;
les interfrons;
colchicine;
PAGE 218

de riz rouge;
etc.
aux comas ou convulsions prolonges tels
que les benzodiazpines, les opiodes, la
thophylline, etc.
colchicine ;
la chloroquine ;
les corticodes;
tine ;
rone ;
lithium ;
etc.
mie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
myolyses.
teuses en bref.
crampes par divers autres mcanismes sont:
les hormones thyrodiennes telles la lvo-
thyroxine, gnralement en cas de surdose
car les crampes sont un symptme de lhy-
perthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
des anticancreux: le raltitrexed, le nilotinib,
le lnalidomide, le bortzomib, loxaliplatine ;
tel le donpzil ;
un stabilisant de lhumeur : le lithium;
loxybate de sodium;
etc.
Blocage neuromusculaire. Certains
dine ;
etc.
10-1-3-10
Addition de risques
de neuropathie priphrique
de la ciclosporine et du tacrolimus est
major en cas dassociation avec un mdi-
cament ayant aussi cet effet.
vudine;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
10-1-3-11
Abaissement du seuil de convulsion
risque.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
heimer : les anticholinestrasiques (le
PAGE 219
donpzil, la galantamine, la rivastigmine)
et la mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
10-1-3-12
Addition de risques
dhyperplasie gingivale
La ciclosporine expose aux hyperplasies
gingivales. Lassociation avec un autre mdi-
accroissements des gencives sont princi-
palement:
des immunodpresseurs: lacide myco-
phnolique ;
les inhibiteurs calciques, en particulier la
nifdipine ;
etc.
10-1-3-13
Addition de risques druption
acniforme
Le tacrolimus expose une acn. Las-
surtout:
mnotropine ;
le ttracosactide;
rolimus ;
la tianeptine ;
les bromures;
le dantrolne ;
le mthoxsalne ;
les antithyrodiens;
les produits iods;
la vitamine B12 ;
etc.
acn.
10-1-3-14
effets de la ciclosporine et
du tacrolimus diminus
le mtabolisme de la ciclosporine et du
tacrolimus et diminuent leurs effets. Larrt
de linducteur enzymatique expose une
surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Mesure prendre. Le point-cl
de la gestion des interactions avec
un inducteur enzymatique est
dvaluer les bnfices attendus du mdi-
cament inducteur associ et des alterna-
tives disponibles.
Lassociation nest pas acceptable quand
le mdicament associ a des bnfices
attendus faibles ou quand des alternatives
sont disponibles. Cest le cas par exemple
du millepertuis.
Lassociation est acceptable quand les
consquences de linteraction sont prvi-
sibles et matrisables: par linformation du
patient, par une surveillance clinique ou
biologique, ventuellement avec dosage
de la concentration plasmatique de la ciclos-
porine ou du tacrolimus et par ladaptation
des doses. Cette adaptation consiste en
une augmentation de la dose de la ciclos-
porine ou du tacrolimus au moment de lin-
troduction de linducteur enzymatique et
une diminution de la dose au moment de
son arrt.
Lors de larrt de linducteur enzymatique,
il existe un risque accru de surdose de la
ciclosporine ou du tacrolimus. En cas das-
sociation dj existante, il vaut mieux ne
pas interrompre sans surveillance la prise
PAGE 220

de linducteur, mais adapter la dose de la
ciclosporine ou du tacrolimus en assurant
une surveillance clinique et biologique.
Il vaut mieux informer le patient et pro-
longer la surveillance. Les consquences
cliniques des interactions mdicamenteuses
par induction enzymatique surviennent
parfois distance de la modification du
traitement. Linduction enzymatique se dve-
loppe lentement et met de lordre de 2
Elle persiste pendant un laps de temps
similaire quand linducteur enzymatique est
arrt.
tiques en bref.
10-1-3-15
accumulation de ciclosporine ou de
tacrolimus
cytochrome P450. Les mdicaments qui
inhibent cette isoenzyme diminuent le mta-
bolisme de la ciclosporine et du tacrolimus,
daugmentation des effets dose-dpen-
dants.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Mesure prendre. Si nanmoins
un de ces mdicaments inhibiteurs
enzymatiques est introduit, informer
le patient et surveiller une ventuelle appa-
rition de symptmes de surdose. Une sur-
veillance rapproche de la concentration
plasmatique de la ciclo sporine ou de tacro-
limus et de la fonction rnale est justifie
ainsi quadapter la dose de ciclosporine
ou de tacrolimus pendant lassociation.
Lors de larrt de linhibiteur enzymatique,
il existe un risque de diminution de la
concentration plasmatique de la ciclosporine
ou de tacrolimus qui expose un risque
de rejet. En cas dassociation dj existante,
mieux vaut ne pas interrompre brutalement
la prise de linhibiteur, mais adapter la poso-
logie de ciclosporine ou de tacrolimus.
10-1-3-16
effets de la ciclosporine et
du tacrolimus augments
cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette
isoenzyme exposent une augmentation
de leurs effets.
Les mdicaments substrats ou inhi-
biteurs de lisoenzyme CYP3A5 du cyto -
chrome P450 sont tous aussi respective-
ment des substrats ou des inhibiteurs de
lisoenzyme CYP 3A4. Pour la majorit
dentre eux, la voie mtabolique principale
est lisoenzyme CYP 3A4. La voie mta-
bolique de lisoenzyme CYP3A5 est une
voie minoritaire et/ou une voie de substitu-
tion lorsque la voie mtabolique principale
par lisoenzyme CYP3A4 est inhibe.
P450.
10-1-3-17
accumulation de ciclosporine
ou de tacrolimus
Les mdicaments inhibiteurs de la gly-
coprotine P augmentent les concentra-
tions plasmatiques de la ciclosporine et
du tacrolimus.
principalement:
la propafnone ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
10-1-3-18
Mdicaments limins par voie
rnale : accumulation par
la ciclosporine et le tacrolimus
nphrotoxiques. Ils exposent une accu-
mulation des trs nombreux mdicaments
limins par voie rnale.
10-1-3-19
Autres interactions dordre
pharmacocintique
De trs nombreuses interactions dordre
pharmacocintique exposent des modi-
fications des concentrations plasmatiques
de la ciclosporine ou du tacrolimus ou du
mdicament qui leur est associ, avec aug-
Les mcanismes de ces interactions sont
souvent inconnus.
Diminution des concentrations plas-
matiques de ciclosporine ou de tacroli-
mus. Le trimthoprime, la clindamycine,
la terbinafine et la ticlopidine exposent
une diminution des concentrations plas-
matiques de ciclosporine.
Le lanrotide, loctrotide et lorlistat
exposent une diminution des concentra-
tions plasmatiques de ciclosporine par dimi-
nution de son absorption digestive, do
augmentation du risque de rejet.
La caspofungine, la phnytone exposent
matiques de tacrolimus.
Le svlamer expose une diminution
des concentrations plasmatiques de ciclos-
porine et de tacrolimus.
La terbinafine diminue chez certains
patients les concentrations plasmatiques
de ciclosporine.
valuer au cas par cas, les bnfices
attendus de ces mdicaments et
choisir une alternative si possible. Mieux
vaut viter lorlistat.
Quand nanmoins un de ces mdica-
ments est introduit, en informer le patient.
PAGE 221
Une surveillance rapproche de la concen-
tration plasmatique de la ciclo sporine ou
du tacrolimus est justifie.
plasmatiques de ciclosporine ou de
tacrolimus. Divers mdicaments exposent
plasmatiques de ciclosporine : la doxycy-
cline, la pristinamycine, lassociation qui-
nupristine + dalfopristine, le carvdilol, la
lercanidipine, la nicardipine, la clonidine,
lztimibe, le stiripentol, lallopurinol, la
propafnone, les fibrates, lacide ursodoxy-
cholique, lhydroxychloroquine, la chloro-
quine, la micafungine, le melphalan.
Lactazolamide expose des augmen-
tations trs rapides des concentrations
plasmatiques de ciclosporine.
Limatinib, les contraceptifs hormonaux,
les antifongiques azols et le danazol expo-
sent une augmentation des concentrations
plasmatiques de ciclosporine et de tacroli-
mus.
La flodipine, la nicardipine, la nifdipine,
le lansoprazole, lomprazole, le pantopra-
zole et le chloramphnicol exposent une
tiques de tacrolimus.
Mthotrexate et ciclosporine : sur-
doses mutuelles. Outre laddition de
risques rnaux, le mthotrexate et la ciclos-
porine inhibent mutuellement leur limina-
tion, avec augmentation des effets dose-
dpendants des deux mdicaments. Sy
ajoutent une addition deffets convulsivants,
et une addition deffets immunodpres-
seurs.
Corticodes : surdoses mutuelles. La
ciclosporine et le tacrolimus exposent
une augmentation de la concentration plas-
matique de corticodes tels la prednisolone,
et de leurs effets indsirables. Dautre part,
certains corticodes tels la mthylpredni-
solone augmentent les concentrations plas-
matiques de ciclo sporine et de tacrolimus.
Effets des anthracyclines augments
par la ciclosporine. La ciclosporine aug-
mente les concentrations plasmatiques des
anthracyclines telles que la doxorubicine,
lpirubicine, lidarubicine, ou la mitoxan-
trone, avec augmentation des effets dose-
dpendants, notamment les agranulocy-
toses.
Effets de la lercanidipine et de la
digoxine augments. La ciclosporine aug-
la lercanidipine et la digoxinmie.
Effets du rpaglinide augments par
la ciclosporine. Outre ses effets hyper-
glycmiants, la ciclosporine augmente les
concentrations plasmatiques du rpaglinide
et ses effets hypoglycmiants.
pas associer le rpaglinide avec la
ciclosporine et choisir un hypogly-
cmiant mieux valu.
Effets de la caspofungine augments
par la ciclosporine. La ciclosporine aug-
caspofungine.
Bosentan et ciclosporine : interactions
complexes. Par son effet inducteur enzy-
matique, le bosentan diminue les concen-
trations plasmatiques de ciclosporine. La
ciclosporine augmente les concentrations
plasmatiques du bosentan et ses effets
viter dassocier le bosentan avec
la ciclosporine.
Ambrisentan : effets de lambrisentant
augments. La ciclosporine augmente les
concentrations plasmatiques dambrisentan
et ses effets indsirables dose-dpendants.
Statines, fibrates, ztimibe et ciclo -
sporine : surdoses diverses. La ciclo -
sporine augmente de lordre de 6 10 fois
les concentrations plasmatiques des sta-
tines, et le risque datteinte musculaire aug-
mente. La ciclosporine multiplie par 2 envi-
ron les concentrations plasmatiques de
gemfibrozil.
Une augmentation modre des concen-
trations plasmatiques de ciclosporine a t
observe lors de lassociation avec lator-
vastatine ou la simvastatine.
trations plasmatiques de lztimibe et ses
effets indsirables dose-dpendants. Lz-
timibe augmente les concentrations plas-
matiques de ciclosporine.
est choisie, mieux vaut utiliser une
statine bien value sur des critres
de morbimortalit et ayant un faible potentiel
dinteraction dordre pharmacocintique,
telle que la pravastatine. Mieux vaux dbuter
par de faibles doses et assurer une sur-
veillance clinique et biologique, notamment
de lactivit cratine phosphokinase plas-
matique et de la ciclosporinmie, mme si
le rythme optimal nest pas tabli. Mieux
vaut viter dassocier ztimibe et ciclos-
porine.
Colchicine : toxicit mdullaire et mus-
culaire. Lassociation de colchicine et de
ciclosporine expose des myopathies, des
atteintes hmatologiques et des insuffi-
sances rnales. Ses effets sont lis plu-
sieurs mcanismes : des additions deffets
indsirables, une accumulation de colchi-
cine du fait de linsuffisance rnale induite
par la ciclosporine et de leffet inhibiteur
de la glycoprotine P de la ciclosporine.
10-1-3-20
Et aussi
Associer une quinolone augmente la toxi-
cit rnale de la ciclosporine.
La vitamine E entrane des variations de
labsorption digestive de la ciclosporine.
Mieux vaut prendre la ciclosporine et la
vitamine E en deux prises spares de
plusieurs heures.
Lacide ursodoxycholique et les acides
biliaires entranent des variations de lab-
sorption digestive et de la biodisponibilit
de la ciclosporine.
Associations dimmunodpresseurs chez
les patients greffs.
+Lire la section 10-1-12 Association dim-
munodpresseurs chez les patients gref-
fs.
10-1-3-21
Les risques dinfections et de cancers
dpendent de lintensit de limmunod-
pression et donc de la dose, du nombre et
du type dimmunodpresseurs.
+Lire la section 10-1-2 Interactions com-
munes aux immunodpresseurs.
10-1-4
Patients sous corticode
La prednisolone est le corticode de base
pour les associations dimmunodpresseurs
chez les patients greffs.
ticode.
10-1-5
Patients sous azathioprine
Lazathioprine est un immunodpresseur
de base pour les patients greffs. Elle
bloque la division cellulaire des lympho-
cytes. Cest un analogue des purines hypo-
xanthine et adnine. Elle interfre avec la
synthse des acides nucliques. Cest un
cytotoxique.
PAGE 222

10-1-5-1
de lazathioprine
Lazathioprine est rapidement
transforme en mercaptopurine. Elle est
mtabolise en particulier par la xanthine
oxydase puis limine sous forme active
et inactive dans les urines.
10-1-5-2
de lazathioprine
lazathioprine est principalement constitu
de:
insuffisances hmatopotiques dose-
dpendantes avec agranulocytoses, throm-
bopnies, anmies, aplasies mdullaires;
atteintes hpatiques, cholestases, mala-
dies veino-occlusives;
troubles digestifs, nauses, vomisse-
ments, diarrhes chroniques;
alopcies, ruptions;
douleurs articulaires et musculaires;
ractions dhypersensibilit avec atteintes
multiorganiques;
effets indsirables communs aux immu-
nodpresseurs: augmentation des infections
et des cancers notamment des lymphomes.
10-1-5-3
Allopurinol, fbuxostat: aplasies
Le mtabolisme de lazathioprine et de
la mercaptopurine passe par une xanthine
oxydase, qui est inhibe par lallopurinol et
le fbuxostat, des hypo-uricmiants.
Laccumulation dazathioprine et de mer-
captopurine expose des effets indsirables
dose-dpendants mortels notamment les
aplasies mdullaires.
pas associer lallopurinol ni le
fbuxostat avec lazathioprine ou la
mercaptopurine. Si cette association est
nanmoins ralise, une diminution des
doses du cytotoxique et une surveillance
hmatologique soigneuse sont assurer
mme si le rythme optimal de cette sur-
veillance nest pas dfini.
10-1-5-4
Addition de risques
dagranulocytose
rables hmatologiques et les consquences
cliniques des agranulocytoses conduisent,
par prudence, viter dassocier lazathio-
prine avec des mdicaments qui ont des
effets indsirables hmatologiques ana-
logues.
les cytotoxiques;
phnolique, le sirolimus, lvrolimus, le
mthotrexate, les anti-TNF alpha (ltaner-
cept, liniximab, ladalimumab, le golimu-
mab, le certolizumab), le lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
10-1-5-5
Antivitamine K: thromboses
Lazathioprine, comme dautres cyto-
toxiques, diminue parfois lINR chez des
patients sous antivitamine K.
10-1-5-6
10-1-6
Patients sous acide
mycophnolique
Lacide mycophnolique est un immuno-
dpresseur de base pour les patients gref-
fs. Il inhibe la synthse des purines avec
des effets cytostatiques puissants sur les
lymphocytes B et T. Cest un cytotoxique.
10-1-6-1
de lacide mycophnolique
Lacide mycophnolique est mta-
bolis par glucuroconjugaison.
Lacide mycophnolique est limin acti-
vement par le rein, via les transporteurs
dexcrtion tubulaire des anions orga-
niques.
10-1-6-2
de lacide mycophnolique
lacide mycophnolique est principalement
constitu de:
troubles digestifs: diarrhes et vomisse-
ments;
hmorragies digestives et perforations;
leucopnies, agranulocytoses, thrombo-
pnies, anmies, aplasies de la ligne
rouge, aplasies mdullaires;
asthnie, cphales, insomnies, pares-
thsies, tremblements;
fivres;
ncroses tubulaires rnales, hmaturies;
hypo- ou hypertensions artrielles;
hyperglycmies;
ruptions, acns, alopcies;
des lymphomes.
Lacide mycophnolique expose une
augmentation des risques de malformations
congnitales, notamment au niveau de
loreille, qui sont observes dans environ
20 % des grossesses exposes.
10-1-6-3
Comptition avec les mdicaments
limins par excrtion tubulaire
active
Lacide mycophnolique est limin acti-
vement par le rein, via des transporteurs
dexcrtion tubulaire active danions orga-
niques (OAT). Il entre en comptition avec
dautres mdicaments limination tubu-
laire active qui empruntent les mmes
transporteurs.
OATP) sont surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
PAGE 223
etc.
inhibiteur des OAT.
bref.
10-1-6-4
pharmacocintique
La rifampicine diminue les concentrations
plasmatiques dacide mycophnolique ; la
norfloxacine et le mtronidazole aussi, leurs
effets apparaissent additifs.
Le fer, le svlamer, les inhibiteurs de la
pompe protons, les antihistaminiques H2
diminuent labsorption digestive dacide
mycophnolique.
Lacide mycophnolique, comme les cyto-
toxiques, diminue peut-tre parfois labsorp-
tion digestive de phnytone et de digoxine.
Le blatacept augmente denviron 30 %
la biodisponibilit de lacide mycophno-
lique.
10-1-6-5
Addition de risques
dagranulocytose
par prudence, viter dassocier lacide
mycophnolique avec des mdicaments
qui ont des effets indsirables hmatolo-
giques analogues.
les cytotoxiques;
divers immunodpresseurs : lazathio-
prine, le sirolimus, lvrolimus, le mtho-
trexate, les anti-TNF alpha (ltanercept,
liniximab, ladalimumab, le golimumab,
le certolizumab), le lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
10-1-6-6
Addition de risques druption
acniforme
Lacide mycophnolique expose une
acn. Lassociation avec un autre mdica-
surtout:
mnotropine ;
le ttracosactide;
le sirolimus, lvrolimus ;
la tianeptine ;
les bromures;
le dantrolne ;
le mthoxsalne ;
les antithyrodiens;
les produits iods;
la vitamine B12 ;
etc.
acn.
10-1-6-7
10-1-7
Patients sous basiliximab ou
daclizumab
Aprs transplantation rnale, en plus de
la trithrapie immunodpressive choisie,
on ajoute parfois un 4e immunodpresseur
pendant la priode initiale. Le choix se fait
entre des immunoglobulines antilympho-
cytes et un anticorps monoclonal tel que
le basiliximab et le daclizumab. Le basilixi-
mab et le daclizumab sont des anticorps
antircepteurs des interleukines 2 de la
surface des lymphocytes T activs.
10-1-7-1
du basiliximab et
du daclizumab
Le basiliximab a une demi-vie dlimina-
tion plasmatique denviron 7 jours chez les
adultes et 9 jours chez les enfants.
Celle du daclizumab va de 11 jours
38jours.
10-1-7-2
du basiliximab et
du daclizumab
Le profil deffets indsirables du basilixi-
mab et du daclizumab est principalement
constitu de:
troubles digestifs;
ractions dhypersensibilit svres lors
de la premire injection ou des suivantes
lies la nature protique: urticaires, pru-
rits, hypotensions artrielles, tachycardies,
insuffisances cardiaques, bronchospasmes,
dmes pulmonaires et insuffisances res-
piratoires;
rares syndromes dextravasation capillaire
et syndromes de libration des cytokines
avec le basiliximab ;
aux immunodpresseurs: infections et can-
cers.
PAGE 224

10-1-7-3
10-1-8
Patients sous
immunoglobulines
antilymphocytes
Aprs transplantation rnale, en plus de
la trithrapie immunodpressive choisie,
on ajoute parfois un 4e immunodpresseur
pendant la priode initiale post-transplan-
tation. Le choix se fait entre des immuno-
globulines antilymphocytes et un anticorps
monoclonal tel que le basiliximab ou le
daclizumab.
Les immunoglobulines antilymphocytes
sont utilises aussi dans le traitement des
rejets aigus de greffe.
10-1-8-1
des immunoglobulines
antilymphocytes
Le mtabolisme des substances pro-
tiques ne fait pas prvoir dinteractions
10-1-8-2
des immunoglobulines
antilymphocytes
Le profil deffets indsirables des immu-
noglobulines antilymphocytes est principa-
lement constitu de:
fivres, frissons, ruptions cutanes;
anaphylaxies;
dyspnes, hypotensions, douleurs tho-
raciques ou dorsales;
leucopnies et thrombopnies;
cphales;
troubles digestifs, douleurs abdominales;
dmes priphriques;
hyperkalimies;
tachycardies;
et les effets indsirables communs des
immunodpresseurs: infections et cancers.
10-1-8-3
sont nphrotoxiques. Lassociation avec
dautres mdicaments nphrotoxiques
expose une addition deffets indsirables
sur le rein.
en bref.
10-1-8-4
Lutilisation des immunoglobulines anti-
lymphocytes expose aux hyperkalimies.
hyperkalimiant augmente ce risque.
10-1-8-5
Addition deffets tachycardisants
augmentent la frquence cardiaque. Las-
sociation avec un autre mdicament tachy-
cardisant majore le risque.
la cafine ;
naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
le sirolimus, les immunoglobulines antilym-
phocytes ;
farabine ;
gnes: labiratrone ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
10-1-8-6
10-1-9
Patients sous sirolimus
ou vrolimus
Le sirolimus est associ avec la ciclos-
porine et un corticode, pendant les pre-
miers mois suivant la transplantation. Il ne
doit tre poursuivi que si la ciclosporine
est arrte peu peu.
Lvrolimus est associ avec la ciclos-
porine et un corticode.
Le sirolimus et lvrolimus inhibent la
rponse des lymphocytes T aux cytokines.
Ce sont des agents qui empchent la pro-
lifration clonale des lymphocytes activs.
Ce sont des cytotoxiques.
10-1-9-1
du sirolimus et
de lvrolimus
Le sirolimus et lvrolimus sont mta-
boliss par lisoenzyme 3A4 du cytochrome
P450. Ce sont aussi des substrats de la
glycoprotine P.
Le sirolimus est mtabolis par lisoen-
10-1-9-2
du sirolimus et
de lvrolimus
Le profil deffets indsirables du sirolimus
et de lvrolimus est principalement consti-
tu de:
dmes priphriques, panchements
pricardiques, pleuraux, lymphdmes,
lymphocles, ascites;
PAGE 225
thrombopnies, anmies, neutropnies,
agranulocytoses;
hyperlipidmies frquentes, hyperglyc-
mies, diabtes;
hypertensions artrielles ;
tachycardies;
arthralgies, ostoncroses;
troubles de cicatrisation cutane ;
saignements muqueux : pistaxis, hmo -
ptysies, hmorragies digestives;
hypokalimies;
accidents thromboemboliques veineux;
troubles digestifs, douleurs abdominales,
diarrhes, stomatites;
hypersensibilits;
insuffisances rnales, protinuries;
syndromes urmohmolytiques;
ruptions acniformes;
azoospermies, infertilits ;
et les effets indsirables communs des
immunodpresseurs : infections et can-
cers.
10-1-9-3
effets du sirolimus et de lvrolimus
augments
Le sirolimus et lvrolimus sont mta-
boliss par lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
bent cette isoenzyme diminuent le
mtabolisme du sirolimus et de lvrolimus,
dose-dpendants.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
10-1-9-4
effets du sirolimus augments
Le sirolimus est mtabolis par lisoen-
inhibiteurs de cette isoenzyme exposent
une augmentation de ses effets.
Les mdicaments substrats ou inhi -
biteurs de lisoenzyme CYP3A5 du cyto -
P450.
10-1-9-5
effets du sirolimus et de lvrolimus
diminus
le mtabolisme du sirolimus et de lvroli-
mus et diminuent leurs effets. Larrt de
linducteur enzymatique expose une sur-
dose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
10-1-9-6
accumulation de sirolimus et
dvrolimus
Les mdicaments inhibiteurs de la gly-
coprotine P augmentent les concentrations
plasmatiques du sirolimus et de lv-
rolimus et leurs effets indsirables dose-
dpendants.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
10-1-9-7
Addition deffets nphrotoxiques. Le
sirolimus et lvrolimus sont nphro-
toxiques. Lassociation avec un autre mdi-
cament nphrotoxique majore le risque.
rse leve qui entrane une hypovolmie
PAGE 226

nelle.
laire.
sartans ou laliskirne, risque dal-
trer la fonction rnale. Ils justifient en eux-
mmes et encore plus particulirement sils
sont associs, une surveillance de la fonc-
tion rnale.
Le sirolimus et lvrolimus exposent aux
insuffisances rnales organiques. De trs
tout:
zole ;
le tacrolimus ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
Le sirolimus et lvrolimus causent des
hyperlipidmies. Les associer avec un autre
mdicament hyperlipidmiant majore le
risque.
gonadorline;
none ;
sporine, le tacrolimus, les corticodes, le
tocilizumab, le dnosumab, un mdicament
utilis dans lostoporose;
protase du HIV;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
hmatologiques et les consquences cli-
niques des agranulocytoses conduisent,
par prudence, viter dassocier le sirolimus
ou lvrolimus avec un autre mdicament
qui a des effets indsirables hmatologiques
analogues.
les cytotoxiques;
phnolique, lazathioprine, le mthotrexate,
les anti-TNF alpha (ltanercept, liniximab,
ladalimumab, le golimumab, le certolizu-
mab), le lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
Addition deffets tachycardisants. Le
sirolimus et lvrolimus augmentent la fr-
quence cardiaque. Lassociation avec un
autre mdicament tachycardisant majore
le risque.
la cafine ;
les sympathomimtiques vasoconstricteurs
utiliss comme dcongestionnants tels que
la pseudophdrine, loxymtazoline, lph-
drine, le tuaminoheptane, la naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
des immunodpresseurs: le basiliximab,
le daclizumab, les immunoglobulines anti-
lymphocytes ;
farabine ;
gnes: labiratrone ;
pione (alias amfbutamone), la sibutra-
mine ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
Addition deffets hypokalimiants. Le
sirolimus et lvrolimus exposent aux hypo-
kalimies. Lassociation avec un mdica-
ment hypokalimiant majore le risque.
Lhypokalimie est un facteur majeur de
troubles du rythme ventriculaire, dont des
PAGE 227
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
des immunodpresseurs: le temsirolimus,
le lunomide, le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
menteuses en bref.
Addition de risques thromboembo-
liques. Le sirolimus et lvrolimus exposent
un risque thromboembolique. Lassociation
majore le risque.
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
Addition deffets hypertenseurs. Le
sirolimus et lvrolimus exposent des
augmentations de la pression artrielle.
teurs;
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
dus.
Addition de risques druption acni-
forme. Le sirolimus et lvrolimus exposent
une acn. Lassociation avec un autre
risque.
surtout:
mnotropine ;
le ttracosactide;
lacide mycophnolique ;
la tianeptine ;
les bromures;
le dantrolne ;
le mthoxsalne ;
les antithyrodiens;
PAGE 228

les produits iods;
la vitamine B12 ;
etc.
acn.
Addition de risques de saignements
muqueux. Le sirolimus et l'vrolimus expo-
sent des saignements muqueux dont des
saignements digestifs. Leur association
majore le risque.
Diffrents mdicaments exposent aux
hmorragies digestives hautes, en exposant
soit aux ulcres gastroduodnaux, soit aux
hmorragies en gnral.
ment:
(AINS);
les diphosphonates;
cool.
indications exposent aux hmorragies. Ce
rodiens (AINS);
sporines;
le dextran ;
lasparaginase ;
les cytotoxiques, notamment le bvaci-
zumab, le gtinib, lerlotinib, le vandta-
nib ;
cipran ;
le laropiprant ;
etc.
10-1-9-8
Inhibiteurs de lenzyme
de conversion (IEC): angidmes
Dans de rares cas, le sirolimus associ
avec un IEC a caus un angidme.
10-1-9-9
Micafungine: accumulation
de sirolimus
La micafungine augmente les concen-
trations plasmatiques de sirolimus.
10-1-9-10
10-1-10
Patients sous blatacept
Le blatacept est un immunodpresseur
dont la structure est trs proche chimique-
ment de celle de labatacept utilis dans
les rhumatismes inflammatoires.
Aprs greffe rnale, remplacer au sein
du traitement immunodpresseur la ciclos-
porine par le blatacept naugmente pas
lefficacit antirejet et il nest pas dmontr
de diminution de la nphrotoxicit long
terme. Les lymphomes et certaines infec-
tions graves apparaissent plus frquents.
10-1-10-1
du blatacept
Le blatacept est une protine.
Il est mtabolis comme les autres pro-
tines par hydrolyse peptidique, et donc
peu susceptible de donner lieu des inter-
actions mdicamenteuses. Il a une demi-
vie d'limination de 8 jours 10 jours.
10-1-10-2
du blatacept
Le profil d'effets indsirables du
blatacept est principalement constitu de :
anmies, leucopnies ;
dmes priphriques ;
thromboses du greffon ;
hypo- ou hyperkalimies ;
des lymphomes.
10-1-10-3
Additions d'effets indsirables
Addition d'anmies. Le blatacept
expose des anmies. Son association
majore le risque.
Les mdicaments anmiants sont prin-
cipalement des mdicaments qui diminuent
la production des hmaties, ou qui aug-
mentent la destruction des hmaties, ou
qui exposent aux hmorragies.
Baisse de production des hmaties.
Les mdicaments diminuent la production
des hmaties par atteinte de la moelle
osseuse (mylotoxicit), ou par diminution
de labsorption du fer, ou par diminution
de labsorption de la vitamine B12, ou par
effet antifolique ou par diminution de la
production drythropotine, ou par effet
antiandrogne.
Les mdicaments mylotoxiques sont
principalement:
la plupart des cytotoxiques utiliss en
cancrologie;
le tacrolimus, lazathioprine, lacide myco-
phnolique, le sirolimus, lvrolimus ;
gie: le mthotrexate, les anti-TNF alpha;
chicine, lallopurinol ;
un inhibiteur nuclosidique de la trans-
criptase inverse: la zidovudine ;
un antifongique: la flucytosine.
Les mdicaments qui diminuent labsorp-
tion du fer sont principalement:
les inhibiteurs de la pompe protons.
tion de la vitamine B12 sont principale-
ment:
un hypoglycmiant: la metformine ;
dazote.
mthotrexate ;
PAGE 229
des cytotoxiques: le raltitrexed, le pm-
trexed ;
bital ;
dazote.
Les mdicaments qui diminuent la pro-
duction drythropotine sont principale-
ment:
des antihypertenseurs : les inhibiteurs
de lenzyme de conversion (IEC), les sar-
tans et laliskirne chez les patients insuf-
fisants rnaux chroniques;
un antifongique: lamphotricine B par
voie IV.
Les mdicaments qui exposent lanmie
par effet antiandrogne sont principale-
ment:
des antiandrognes non strodiens: le
flutamide, le nilutamide, le bicalutamide ;
un progestatif avec un effet antiandro-
gne: la cyprotrone.
Destruction des hmaties. Les mdi-
caments qui augmentent la destruction des
hmaties sont principalement:
des antiarythmiques de classe III: lamio-
darone, la drondarone ;
la trimtazidine;
des anti-infectieux: les cphalosporines,
les cyclines, le sulfamthoxazole + trim-
thoprime (alias cotrimoxazole), la rifampi-
cine, la dapsone, la quinine ;
des inhibiteurs de la protase du HIV: le
lopinavir, lindinavir ;
gie: la pnicillamine, la tiopronine ;
des mdicaments de la goutte: lallopu-
rinol, le probncide, la rasburicase.
Hmorragies. Des mdicaments utiliss
dans diverses indications exposent aux
hmorragies. Ce sont principalement:
quettaires ; les antivitamine K, le riva-
roxaban, lapixaban, le dabigatran, les
hparines, les drivs de lhirudine, le
dipyridamole, labciximab, leptifibatide,
le tirofiban, le ticagrlor, les thromboly-
tiques;
rodiens (AINS);
sporines;
le dextran ;
lasparaginase ;
nib ;
de la recapture de la srotonine; ainsi que
la venlafaxine, la duloxtine, le milnacipran ;
le laropiprant ;
etc.
Et aussi. Enfin, dautres mdicaments
exposent aux anmies, par divers mca-
nismes:
des hypoglycmiants du groupe des gli-
tazones, par hmodilution: la rosiglitazone,
la pioglitazone ;
des hypolipidmiants: les fibrates;
lhydroxyde daluminium fortes doses
comme chlateur des phosphates chez les
patients insuffisants rnaux chroniques;
des antipileptiques : la phnytone, la
fosphnytone :
des antibiotiques : le linzolide, lacide
fusidique ;
des antituberculeux: lisoniazide, le pyra-
zinamide, la cyclosrine ;
vir ;
linterfron bta ;
etc.
+Lire la che B6 Anmies mdicamen-
teuses en bref.
Addition deffets hypertenseurs. Le
blatacept expose des hypertensions
artrielles. Son association avec un autre
teurs;
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le tacrolimus, lvrolimus, le lunomide ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
dus.
PAGE 230

10-1-10-4
Augmentation des effets de l'acide
mycophnolique
Le blatacept augmente d'environ 30 %
la biodisponibilit de l'acide mycophno-
lique, mtabolite actif du mycophnolate
moftil, d'o une augmentation des effets
dose-dpendants.
10-1-11
Patients sous muromonab-CD3
Le muromonab-CD3 est un anticorps
monoclonal contre lantigne CD3 des lym-
phocytes T, qui est essentiel pour la recon-
naissance antignique et la rponse. Il est
utilis dans le traitement des rejets aigus
de greffe.
10-1-11-1
du muromonab-CD3
La formation danticorps antimu-
romonab-CD3 rend moins efficaces les uti-
lisations ultrieures du muromonab-CD3.
10-1-11-2
du muromonab-CD3
muromonab-CD3 est principalement consti-
tu de:
syndromes de libration aigu des cyto-
kines avec fivre, frissons, troubles digestifs,
myalgies, tremblements, dyspnes,
oedmes pulmonaires, collapsus, insuffi-
sance rnale aigu, troubles cardiaques;
encphalopathies, dmes crbraux,
mningites aseptiques;
convulsions;
accidents thromboemboliques veineux;
atteintes auditives le plus souvent rver-
sibles;
hypersensibilits qui sont parfois difficiles
diffrencier des syndromes de libration
aigu des cytokines ;
aux immunodpresseurs: infections et can-
cers.
10-1-11-3
de convulsion
Le muromonab-CD3 abaisse le seuil de
convulsion.
10-1-11-4
Addition de risques
thromboemboliques
Le muromonab-CD3 expose des acci-
dents thromboemboliques veineux. Lasso-
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
10-1-11-5
Le muromonab-CD3 expose des
atteintes auditives. Lassociation avec un
le risque.
cipalement:
nine;
grisofulvine ;
vinorelbine ;
etc.
10-1-11-6
10-1-12
Associations
dimmunodpresseurs
chez les patients greffs
Tacrolimus. Le tacrolimus augmente les
concentrations plasmatiques de ciclosporine
et dacide mycophnolique.
Ciclosporine : effets de lacide myco-
phnolique diminus. La ciclosporine
dacide mycophnolique.
Ciclosporine : effets du sirolimus et
de lvrolimus augments. La ciclospo-
rine augmente les concentrations plasma-
tiques du sirolimus et de lvrolimus.
association de ciclosporine et de
sirolimus est choisie, mieux vaut
espacer les prises de 4 heures.
Ciclosporine et corticodes : interac-
tions multiples. La ciclosporine augmente
les effets des corticodes. Lassociation
avec un corticode est source dinteractions
dordre pharmacocintique multiples et
variables selon les patients.
La mthylprednisolone augmente les
concentrations plasmatiques de ciclospo-
rine. Des convulsions ont t observes.
trations plasmatiques de prednisolone.
Blatacept + acide mycophnolique :
effets de lacide mycophnolique aug-
ments. Le blatacept augmente de 30 %
environ la biodisponibilit de lacide myco-
phnolique.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 231
11-1-1 Des mdicaments aggravent
limmunodficience humaine acquise
11-1-2 Profil deffets indsirables communs
aux antirtroviraux
11-1-3 Patients sous inhibiteur nuclosidique ou
nuclotidique de la transcriptase inverse
11-1-3-1 lments du mtabolisme des inhibiteurs
nuclosidiques ou nuclotidiques de la transcriptase
inverse
11-1-3-2 Profil deffets indsirables des inhibiteurs nuclosidiques
ou nuclotidiques de la transcriptase inverse
11-1-3-3 Interactions mdicamenteuses communes
aux inhibiteurs nuclosidiques ou nuclotidiques de
la transcriptase inverse
11-1-3-4 Interactions mdicamenteuses de la didanosine
11-1-3-5 Interactions mdicamenteuses de labacavir
11-1-3-6 Interactions mdicamenteuses du tnofovir
11-1-3-7 Interactions mdicamenteuses de la stavudine
11-1-3-8 Interactions mdicamenteuses de la zidovudine
11-1-3-9 Interactions mdicamenteuses de la lamivudine
11-1-3-10 Interactions mdicamenteuses de lemtricitabine
11-1-4 Patients sous inhibiteur de la protase du HIV
11-1-4-1 lments du mtabolisme des inhibiteurs de la protase
du HIV
11-1-4-2 Profil deffets indsirables des inhibiteurs de la protase
du HIV
aux inhibiteurs de la protase du HIV
11-1-4-4 Interactions mdicamenteuses du ritonavir
11-1-4-5 Interactions mdicamenteuses du lopinavir
11-1-4-6 Interactions mdicamenteuses du fosamprnavir
11-1-4-7 Interactions mdicamenteuses de latazanavir
11-1-4-8 Interactions mdicamenteuses du darunavir
11-1-4-9 Interactions mdicamenteuses de lindinavir
11-1-4-10 Interactions mdicamenteuses du nelfinavir
11-1-4-11 Interactions mdicamenteuses du saquinavir
11-1-4-12 Interactions mdicamenteuses du tipranavir
11-1-5 Patients sous inhibiteur non nuclosidique
de la transcriptase inverse
11-1-5-1 lments du mtabolisme des inhibiteurs non
nuclosidiques de la transcriptase inverse
11-1-5-2 Profil deffets indsirables des inhibiteurs non
aux inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase
inverse
11-1-5-4 Interactions mdicamenteuses de lfavirenz
11-1-5-5 Interactions mdicamenteuses de la nvirapine
11-1-5-6 Interactions mdicamenteuses de ltravirine
11-1-5-7 Interactions mdicamenteuses de la rilpivirine
11-1-6 Patients sous enfuvirtide
11-1-6-1 lments du mtabolisme de lenfuvirtide
11-1-6-2 Profil deffets indsirables de lenfuvirtide
11-1-6-3 Interactions mdicamenteuses de lenfuvirtide
11-1-7 Patients sous maraviroc
11-1-7-1 lments du mtabolisme du maraviroc
11-1-7-2 Profil deffets indsirables du maraviroc
11-1-7-3 Interactions mdicamenteuses du maraviroc
11-1-8 Patients sous raltgravir ou elvitgravir
11-1-8-1 lments du mtabolisme du raltgravir et de
lelvitgravir
11-1-8-2 Profil deffets indsirables du raltgravir et de
lelvitgravir
11-1-8-3 Interactions mdicamenteuses du raltgravir mal
connues
11-1-9 Patients sous cobicistat
11-1-10 Associations dantirtroviraux
Patients infects par le HIV 11-1
11 Maladies infectieuses
L
es patients infects par le virus
de limmunodficience humai -
ne (HIV) sont souvent asympto-
matiques, linfection est chronique et
silencieuse pendant plusieurs annes.
La primo-infection par le HIV se
manifeste parfois par un syndrome
viral.
Le HIV est un rtrovirus transmis
par voie sexuelle et sanguine, et de la
mre au ftus.
Linfection chronique par le HIV pro-
voque une baisse progressive en lym-
phocytes T CD4+. Il en rsulte une
immunodpression progressive. Les
symptmes sont alors: fatigue, perte
de poids, fivre rcurrente, diarrhe,
etc. Diverses infections opportunistes
se dveloppent telles que pneumonies
Pneumocystis, toxoplasmoses cr-
brales, candidoses sophagiennes,
mningites cryptococciques, rtinites
cytomgalovirus, tuberculoses, et
sont parfois lorigine de certains can-
cers et lymphomes.
Le stade sida survient en gnral
quand le nombre de lymphocytes T
CD4+ est de moins de 200 cellules par
mm3 ou de moins de 14 % du nombre
total de lymphocytes dans le sang.
Les associations dantirtroviraux
permettent de restaurer limmunit
ou de prvenir la progression vers le
stade sida, mais elles nentranent pas
de gurison de linfection par le HIV.
Le suivi des patients repose sur la
numration des lymphocytes T CD4+,
qui renseigne sur limportance de
limmunodpression, et la charge
virale totale, qui renseigne sur leffet
virologique du traitement antirtro-
viral. On vise une rplication virale
aussi faible que possible, cest--dire
une charge virale indtectable.
PAGE 232

Toujours associer des antirtro-
viraux. Le traitement de premire
ligne est consensuel et comporte une
association dau moins 3 antirtrovi-
raux de deux groupes pharmacolo-
giques diffrents : notamment 2 inhi-
biteurs nuclosidiques ou nuclo-
tidiques de la transcriptase inverse
avec, soit un inhibiteur de la protase
du HIV (le plus souvent renforc par
une faible dose de ritonavir), soit un
inhibiteur non nuclosidique de la
transcriptase inverse. Lassociation est
choisie en fonction de son efficacit
tablie, des effets indsirables connus,
des risques dinteractions et de la faci-
lit du traitement.
Lajout dun autre antirtroviral ap -
porte des bnfices chez certains
patients mais augmente les effets ind-
sirables.
Le choix dun traitement de
deuxime ligne en cas dchec ou def-
fets indsirables trop importants
prend gnralement en compte les
tests de rsistance.
Plusieurs types dantirtroviraux
selon leur mode daction. Les anti-
rtroviraux utiliss sont:
des inhibiteurs nuclosidiques ou
nuclotidiques de la transcriptase
inverse: labacavir, la didanosine, lem-
tricitabine, la lamivudine, la stavudine,
le tnofovir, la zidovudine ;
des inhibiteurs de la protase du
HIV: latazanavir, le darunavir, le fosam-
prnavir, lindinavir, le lopinavir, le nel-
finavir, le ritonavir, le saquinavir, le
tipranavir. Le ritonavir est gnrale-
ment utilis pour son puissant effet
inhibiteur enzymatique en association
avec un autre inhibiteur de la protase
du HIV choisi afin den augmenter la
biodisponibilit. Le cobicistat, analogue
du ritonavir, est utilis aussi pour cette
action inhibitrice enzymatique ;
des inhibiteurs non nuclosidiques
de la transcriptase inverse: lfavirenz,
la nvirapine, ltravirine, la rilpivirine,
trs rarement la dlavirdine ;
des inhibiteurs de lentre du virus
HIV dans les lymphocytes dont : un
inhibiteur de la fusion, lenfuvirtide ;
un antagoniste CCR5, le maraviroc ;
des inhibiteurs de lintgrase du HIV,
le raltgravir et lelvitgravir.
Nombreuses interactions mdi-
camenteuses. Les interactions mdi-
camenteuses des traitements antir-
troviraux sont nombreuses et
complexes, dordre pharmacodyna-
mique et dordre pharmacocintique.
Le ritonavir et le cobicistat, un ana-
logue structural du ritonavir, sont uti-
liss dans des associations d'antirtro-
viraux doses fixes pour leurs effets
inhibiteurs enzymatiques qui ralen-
tissent la mtabolisation des antir-
troviraux qui leurs sont associs.
11-1-1
limmunodficience humaine
acquise
aggravation des troubles lis au HIV.
Ce sont principalement des immunod-
presseurs.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
11-1-2
communs aux antirtroviraux
Le profil deffets indsirables communs
plusieurs antirtroviraux et observs avec
les associations dantirtroviraux est prin-
syndromes de reconstitution immunitaire
en dbut de traitement antirtroviral de
patients en stade avanc qui correspondent
une rponse inflammatoire des infec-
tions opportunistes jusque-l peu ou pas
symptomatiques avec aggravation des
symptmes. On observe aussi des exa-
cerbations de troubles auto-immuns tels
que des sarcodoses ou des thyrodites ou
dans le cas de lymphomes ou de syndrome
de Kaposi, des hypertrophies tumorales
ou des dmes prilsionnels;
redistributions corporelles des graisses
(alias lipodystrophies chez les patients
infects par le HIV), savoir: accumulation
de graisses surtout au niveau de labdomen,
de la base de la nuque (bosse de bison),
et des seins; et amaigrissement du visage,
des membres et des fesses, avec une
apparence cushingode;
anomalies mtaboliques: hypertriglyc-
ridmies, hypercholestrolmies, rsis-
tances linsuline, hyperglycmies;
ostoncroses.
Tous les antirtroviraux sont hpato-
toxiques ; le risque hpatique augmente
en cas dinfection par le virus de lhpatite B
ou C et avec la consommation excessive
dalcool.
11-1-3
nuclosidique ou
nuclotidique de
Les inhibiteurs nuclosidiques ou nuclo-
tidiques de la transcriptase inverse sont
labacavir, la didanosine, lemtricitabine, la
lamivudine, la stavudine, le tnofovir, la
zidovudine.
Les associations de 2 inhibiteurs nuclo-
tase inverse du HIV les mieux values en
termes defficacit sur plusieurs annes
sont lamivudine + zidovudine et lamivudine
+ stavudine. Dautre part, le profil deffets
indsirables de la lamivudine est favorable,
ce qui en fait un premier choix dinhibiteur
nuclosidique de la transcriptase inverse.
Le tnofovir est en gnral la meilleure
alternative la zidovudine.
Pourtant, le choix se porte souvent sur
tnofovir + emtricitabine, voire abacavir +
lamivudine, du fait de la disponibilit de
formes en association doses fixes, du
risque deffets indsirables mitochondriaux
de la stavudine, ainsi que du risque long
PAGE 233
terme de redistributions corporelles des
graisses et datteintes mitochondriales cau-
ses par la zidovudine. Nanmoins, laba-
cavir expose des ractions dhypersen-
sibilit svres et des accidents
cardiovasculaires dont des infarctus du
myocarde.
11-1-3-1
des inhibiteurs
nuclosidiques ou
inverse
tidiques de la transcriptase inverse sont
limins par le rein par filtration glomru-
laire, surtout sous forme inchange.
La didanosine, lemtricitabine, la lamivu-
dine, la stavudine, le tnofovir et la zidovu-
dine subissent une excrtion tubulaire.
Labacavir est transform en son mta-
bolite actif qui est ensuite limin aprs
mtabolisation par les alcool-deshydrog-
nases et une glucuroconjugaison, sans
intervention du cytochrome P450. Les mta-
bolites sont limins par le rein.
11-1-3-2
des inhibiteurs
nuclosidiques ou
inverse
Le profil deffets indsirables des inhibi-
teurs nuclosidiques ou nuclotidiques de
la transcriptase inverse est principalement
constitu de:
troubles digestifs : diarrhes, nauses,
vomissements, anorexies;
pancratites;
hpatites, statoses hpatiques;
acidoses lactiques dont les symptmes
sont : nauses, vomissements, fatigues,
douleurs abdominales, pertes de poids,
dyspnes, parfois insuffisances hpatiques.
Les signes biologiques sont une hyperlac-
tatmie et une diminution des taux sanguins
de bicarbonates;
neuropathies, myalgies, rhabdomyolyses,
arthralgies.
Les atteintes mitochondriales sont lori-
gine de troubles neurologiques, de troubles
musculaires, dacidoses lactiques.
Il sy ajoute les effets indsirables com-
muns aux antirtroviraux.
+Lire la section 11-1-2 Prol deffets ind-
sirables communs aux antirtroviraux.
Lamivudine. Le profil deffets indsira-
bles de la lamivudine est sans particularit
notable ajoute au profil commun des inhi-
biteurs nuclosidiques ou nuclotidiques
de la transcriptase inverse.
Emtricitabine. Les particularits du profil
deffets indsirables de lemtricitabine sont
principalement constitues de:
hyperpigmentations de la peau, prurits;
rves anormaux, insomnies, asthnies,
Didanosine. Les particularits du profil
deffets indsirables de la didanosine sont
atteintes mitochondriales marques, avec
acidoses lactiques;
hypertensions portales non cirrhotiques;
pancratites parfois mortelles;
atteintes de la rtine et du nerf optique,
dpigmentations rtiniennes;
hyperuricmies;
infarctus du myocarde.
Abacavir. Les particularits du profil def-
fets indsirables de labacavir sont princi-
palement constitues de:
ractions svres dhypersensibilit chez
environ 9% des patients, parfois mortelles.
Les symptmes sont : fivres, ruptions,
toux, dyspnes, malaises, cphales,
myalgies, et troubles digestifs (nauses,
vomissements, diarrhes, et douleurs
abdo minales), anaphylaxies, rythmes
multiformes, syndromes de Stevens-
Johnson, syndromes de Lyell. Les patients
porteurs de lallle HLA-B*5701 sont plus
exposs aux ractions dhypersensibilit
labacavir, do lintrt de le dtecter
avant de dbuter un traitement. Le risque
nest pas pour autant exclu chez les non-
porteurs;
effets indsirables cardiovasculaires,
pancratites.
Tnofovir. Les particularits du profil
deffets indsirables du tnofovir sont prin-
cipalement constitues de:
insuffisances rnales, tubulopathies proxi-
males dont des syndromes de Fanconi;
hypophosphatmies, diminutions de la
densit osseuse.
Stavudine. Les particularits du profil
deffets indsirables de la stavudine sont
atteintes mitochondriales marques, avec
acidoses lactiques;
dpressions, cphales, insomnies, trou-
bles du sommeil et rves anormaux;
pancratites.
Zidovudine. Les particularits du profil
deffets indsirables de la zidovudine sont
troubles hmatologiques: anmies, leu-
copnies, neutropnies dose-dpendantes;
troubles du got;
myalgies, myopathies.
11-1-3-3
communes aux inhibiteurs
nuclosidiques ou nuclotidiques
Mdicaments nphrotoxiques: accu-
mulation dantirtroviraux. Les inhibiteurs
nuclosidiques ou nuclotidiques de la
transcriptase inverse sont limins surtout
sous forme inchange par voie rnale. Une
une accumulation des inhibiteurs nuclo-
tase inverse, et donc expose ses effets
en bref.
effets sur la fonction rnale. Parmi les plus
utiliss, les diurtiques, les anti-inflamma-
toires non strodiens (AINS), les inhibiteurs
tans et laliskirne exposent un risque
dinsuffisance rnale fonctionnelle.
risque dinsuffisance rnale organique: les
aminosides, le cisplatine, etc.
Addition deffets hyperglycmiants.
tidiques de la transcriptase inverse du HIV
augmentent la glycmie. Leur association
avec un autre mdicament hyperglycmiant
majore le risque. Ils sopposent leffet
des mdicaments hypoglycmiants.
les neuroleptiques;
rodiennes;
le danazol ;
pine ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
PAGE 234

aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
tidiques de la transcriptase inverse du HIV
tiques du cholestrol et des triglycrides,
et lutilisation des hypolipidmiants. Las-
gonadorline;
none ;
lostoporose;
des antirtroviraux: les inhibiteurs de la
protase du HIV;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
priphrique. Les inhibiteurs nuclosi-
diques ou nuclotidiques de la transcriptase
inverse du HIV, notamment la didanosine
et la stavudine, exposent aux neuropathies
ment:
vudine;
des antirtroviraux: des inhibiteurs de la
protase du HIV, ltravirine, lenfuvirtide ;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
optique. La didanosine expose des neu-
le risque.
le sulfamthoxazole, le linzolide, le
voriconazole, la quinine, lthambutol,
lisoniazide, la streptomycine, linterfron
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
rame ;
etc.
chronique.
Addition de risques datteinte mus-
culaire. Les inhibiteurs nuclosidiques ou
nuclotidiques de la transcriptase inverse
du HIV, notamment la zidovudine, exposent
aux atteintes musculaires. Lassociation
avec un au tre mdicament ayant cet effet
majore ce risque.
groupes.
manire isole;
bine;
Et aussi:
tokinase ;
tine ;
trexone ;
le tacrolimus;
inhibiteurs de la protase du HIV, les inhi-
biteurs non nuclosidiques de la transcrip-
tase inverse, le raltgravir, le maraviroc ;
les interfrons;
colchicine;
PAGE 235
de riz rouge;
etc.
Ainsi que les mdicaments qui induisent
des comas ou des convulsions prolonges
colchicine ;
la chloroquine ;
les corticodes;
tine ;
rone ;
lithium ;
etc.
mie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
Certains mdicaments induisent des
myolyses.
teuses en bref.
sont:
perthyrodie;
la terbutaline et le fnotrol, ou de demi-
vie longue tels le salmtrol, le formotrol,
lindacatrol, le bambutrol et la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
des antiarythmiques : la propafnone, la
cibenzoline ; la quinidine et lhydroquinidine ;
etc.
notamment la didanosine et la stavudine,
exposent aux pancratites. Lassociation
majore ce risque.
De nombreux mdicaments exposent aux
pancratites, parmi lesquels principalement:
(AINS);
les corticodes;
lorlistat ;
des antirtroviraux: les inhibiteurs de la
protase du HIV;
rose: le dnosumab ;
etc.
Hydroxycarbamide: pancratites, neu-
ropathies. Lassociation dhydroxycarba-
mide avec la didanosine ou la stavudine
augmente le risque de pancratites mor-
telles ou de neuropathies priphriques.
viter dassocier lhydroxycarbamide
avec un inhibiteur nuclosidique ou
nuclotidique de la transcriptase inverse
du HIV.
Par ailleurs, les bnfices de lhydroxy-
carbamide dans le traitement des infections
par le HIV ne sont pas solidement tays.
Didanosine, emtricitabine, lamivudine,
stavudine, tnofovir, zidovudine: com-
ptition avec des mdicaments excr-
tion tubulaire. La didanosine, lemtricita-
bine, la lamivudine, la stavudine, le tnofovir,
la zidovudine subissent une excrtion tubu-
laire rnale. Leur association avec un autre
mdicament qui subit une excrtion tubu-
laire rnale expose une comptition avec
augmentation de leurs concentrations plas-
matiques et de leurs effets indsirables
dose-dpendants. Les consquen ces cli-
niques de cette comptition ne sont en
gnral pas bien connues.
en bref.
Et aussi: les associations dantirtrovi-
raux.
+Lire la section 11-1-10 Associations
dantirtroviraux.
11-1-3-4
de la didanosine
Ribavirine : augmentation des effets
indsirables de la didanosine. Lassocia-
tion de la didanosine avec la ribavirine
sirables de la didanosine, notamment de
sa toxicit mitochondriale avec des hyper-
lactatmies, des atteintes hpatiques, des
neuropathies priphriques, des pancra-
tites.
viter dassocier la didanosine avec
la ribavirine.
PAGE 236

Ganciclovir et valganciclovir : accu-
mulation de didanosine. Lassociation de
la didanosine avec le ganciclovir ou le val-
ganciclovir expose une accumulation de
la didanosine et une augmentation de
ses effets dose-dpendants, dont des pan-
cratites et des atteintes mitochondriales.
Dautre part, la didanosine diminue lab-
sorption digestive du ganciclovir.
le ganciclovir ou le valganciclovir.
Allopurinol: accumulation de didano-
sine. Lassociation de la didanosine avec
lallopurinol expose une accumulation de
la didanosine et une augmentation de ses
effets dose-dpendants, dont des pancra-
tites et les atteintes mitochondriales. La
didanosine est mtabolise par la xanthine
oxydase dont lallopurinol est un inhibiteur.
lallopurinol.
Didanosine comprims et solution
buvable : interactions dun antiacide.
Les comprims et la solution buvable de
didanosine contiennent un antiacide base
daluminium ou de magnsium qui diminue
labsorption de nombreux mdicaments,
dont les cyclines, le ktoconazole, litraco-
nazole, les fluoroquinolones. Les glules
gastrorsistantes base de didanosine ne
contiennent pas dantiacide et nexposent
pas cette interaction.
informer les patients despacer les
prises des comprims et de solution
buvable de didanosine dau moins 2heures
des prises de cyclines, du ktoconazole,
de litraconazole, de fluoroquinolones. Cette
mesure nest pas utile avec les glules
gastrorsistantes de didanosine.
Mthadone: absorption de la didano-
sine diminue. La mthadone entrane
une diminution de labsorption de la dida-
nosine. Cette interaction ne semble pas
exister avec les glules gastrorsistantes
de didanosine.
Lassociation de la didanosine avec un au -
tre mdicament expose des hyperuric-
mies majore ce risque.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
Et aussi : les interactions mdicamen-
teuses communes aux inhibiteurs nuclo-
tase inverse.
+Lire la section 11-1-3-3 Interactions
mdicamenteuses communes aux inhibi-
la transcriptase inverse.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-3-5
de labacavir
Mthadone : syndromes de sevrage.
Lassociation de labacavir avec la mtha-
done expose une diminution des concen-
trations plasmatiques de la mthadone et
des syndromes de sevrage.
informer les patients que labacavir
rduit leffet de la mthadone et
prvoir dadapter les doses ou de choisir
une autre substitution aux opiodes.
Inducteurs enzymatiques: inefficacit
de labacavir. Lassociation dun inducteur
enzymatique avec labacavir expose une
diminution de la concentration dabacavir
et son inefficacit.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
tase inverse.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-3-6
du tnofovir
Addition deffets nphrotoxiques. Le
tnofovir est nphrotoxique. Lassociation
avec un autre mdicament nphrotoxique
expose une addition deffets indsirables
sur le rein et une diminution de llimina-
tion rnale des mdicaments.
effets sur la fonction rnale.
nelle.
laire.
surtout:
PAGE 237
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
Et aussi: les interactions mdicamen-
tase inverse.
raux.
+Lire la section 11-1-9 Patients sous cobi-
cistat.
11-1-3-7
de la stavudine
Doxorubicine, ribavirine: diminution
de lefficacit de la stavudine. La doxo-
rubicine, la ribavirine inhibent lactivation
de la stavudine et diminuent son effet. La
ribavirine est lorigine dun antagonisme
comptitif de la raction de transformation
de la stavudine en ses mtabolites actifs
par phosphorylation.
tase inverse.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-3-8
de la zidovudine
Addition de toxicit hmatologique.
La zidovudine expose des anmies et
des neutropnies. Lassociation avec un
autre mdicament ayant une mylotoxicit
majore ce risque : le ganciclovir, la ribavi-
rine, linterfron alfa, lamphotricine B par
voie intraveineuse, le sulfamthoxazole
+ trimthoprime (alias cotrimoxazole), la
pyrimthamine, la dapsone, la flucytosine,
etc.
surveiller lhmogramme des
patients la recherche dune anmie
ou dune neutropnie en cas dassociation
de la zidovudine avec un de ces mdica-
ments.
Accumulation de zidovudine. Une
tiques de zidovudine et de ses effets,
notamment hmatologiques, est observe
lors de son association avec latova-
quone, lacide valproque, le fluconazole
ou la mthadone.
en cas dassociation de la zidovudine avec
un de ces mdicaments.
Rifampicine: diminution de leffet de
la zidovudine. Une diminution des concen-
trations plasmatiques de zidovudine est
observe lors de son association avec la
rifampicine.
Clarithromycine: diminution de leffet
de la zidovudine. La clarithromycine en
comprims diminue labsorption digestive
de zidovudine.
informer les patients despacer les
prises de clarithromycine et de zido-
vudine dau moins 2 heures.
Ribavirine: diminution de lefficacit
de la zidovudine. La ribavirine inhibe lac-
tivation de la zidovudine et diminue son
effet. La ribavirine est lorigine dun anta-
gonisme comptitif de la raction de phos-
phorylation de la zidovudine qui permet la
formation de ses mtabolites actifs.
Lassociation de la zidovudine avec la
ribavirine expose un risque accru dan-
mie.
Variations des concentrations de ph-
nytone. La zidovudine entrane des varia-
tions des concentrations plasmatiques de
la phnytone.
tase inverse.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-3-9
de la lamivudine
Diminution des effets de la cladribine.
La lamivudine entrane une diminution des
effets de la cladribine.
11-1-3-10
de lemtricitabine
Lemtricitabine expose aux interactions
communes aux inhibiteurs nuclosidiques
ou nuclotidiques de la transcriptase
inverse, notamment laugmentation des
effets indsirables par les mdicaments
nphrotoxiques. Dautres interactions sont
prvoir car elle subit une excrtion tubu-
laire active. Dautre part, elle expose des
troubles du sommeil. Lassociation avec un
autre mdicament ayant ces effets majore
le risque.
11-1-4
de la protase du HIV
Les inhibiteurs de la protase du HIV
sont latazanavir, le darunavir, le fosam-
prnavir, lindinavir, le lopinavir, le nelfinavir,
le ritonavir, le saquinavir, le tipranavir.
Linhibiteur de la protase du HIV choisi
est quasiment toujours associ avec le rito-
navir ou le cobicistat, de puissants inhibi-
teurs enzymatiques, afin daugmenter sa
biodisponibilit. Lassociation lopinavir +
ritonavir est parmi les plus efficaces. Le
darunavir est en gnral la meilleure alter-
native au lopinavir.
11-1-4-1
des inhibiteurs de
la protase du HIV
sont mtaboliss par lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450.
sont des inhibiteurs de lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450 ou entrent en
PAGE 238

comptition avec dautres mdicaments
mtaboliss par cette isoenzyme. Ils sont
le plus souvent associs avec le ritonavir,
qui est un inhibiteur intense de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450 (lintensit
de cet effet inhibiteur fait prvoir que las-
sociation avec un autre inhibiteur de cette
isoenzyme na gure de consquences
perceptibles).
Le ritonavir inhibe aussi les isoenzymes
CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19 et CYP
2E1, et la glycoprotine P. Il est inducteur
de plusieurs isoenzymes du cytochrome
P450 (CYP 1A2 et CYP 2C19), de la gly-
coprotine P et de glucuronidases. Le rito-
navir est un substrat de la glycoprotine P.
Latazanavir inhibe aussi lisoenzyme
CYP 2C8 du cytochrome P450 et la glucu-
ronidase UGT1A1.
Le fosamprnavir inhibe aussi lisoen-
zyme CYP 2C19 du cytochrome P450.
Lindinavir est limin par le rein.
Le lopinavir, le ritonavir sont aussi induc-
teurs des enzymes du cytochrome P450
et des enzymes de glucuroconjugaison.
Les inhibiteurs de la protase du HIV sont
le plus souvent associs avec le ritonavir
et leffet inducteur enzymatique est pren-
dre en compte.
Le nelfinavir est mtabolis aussi par
lisoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450.
Il entre en comptition avec dautres mdi-
caments mtaboliss par cette isoenzyme.
Le saquinavir est substrat et inhibiteur
Le tipranavir est inducteur enzymatique.
Lassociation tipranavir + ritonavir a un effet
inducteur de la glycoprotine P.
11-1-4-2
des inhibiteurs
teurs de la protase du HIV est principale-
ment constitu de:
ments, diarrhes, troubles du got, ano-
rexie;
pancratites;
troubles hmatologiques dont des an-
mies, des neutropnies, des thrombop-
nies;
hyperglycmies et diabtes;
anomalies lipidiques;
atteintes musculaires;
de Stevens-Johnson;
ractions allergiques;
hmorragies chez les patients hmo-
philes;
neuropathies priphriques avec ataza-
navir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipra-
navir.
Ritonavir. Les particularits du profil
deffets indsirables du ritonavir sont prin-
diarrhes et malabsorptions;
allongements de lespace PR de llec-
trocardiogramme, rares blocs auriculoven-
triculaires;
vasodilatations;
toux, irritations de la gorge;
anxits;
paresthsies priorales et priphriques,
hyperesthsies;
hyperuricmies, troubles lectrolytiques.
Lopinavir. Les particularits du profil
deffets indsirables du lopinavir sont prin-
allongement de lespace PR de llectro-
cardiogramme, rares blocs auriculoventricu-
laires, infarctus du myocarde, allongements
de lintervalle QT de llectrocardiogramme;
anmies hmolytiques;
dyspnes, toux;
agitations, anxits, dpressions, amn-
sies, rves anormaux;
ataxies, troubles extrapyramidaux, trem-
blements, convulsions;
syndromes de Cushing, hypothyrodies,
amnorrhes, troubles sexuels, gynco-
masties;
hyperuricmies;
acns;
troubles lectrolytiques chez les enfants.
Darunavir. Les particularits du profil
deffets indsirables du darunavir sont prin-
trocardiogramme, infarctus du myocarde,
angors, tachycardies, hypertensions art-
rielles, accidents ischmiques transitoires,
syncopes;
dmes priphriques;
dyspnes, toux, hoquets;
anxits, confusions, troubles de la
mmoire, dpressions, rves anormaux;
lithiases rnales, insuffisances rnales,
hyponatrmies;
kratoconjonctivites;
hypothyrodies.
Fosamprnavir. Les particularits du
profil deffets indsirables du fosamprnavir
sont principalement constitues de:
de Stevens-Johnson.
Atazanavir. Les particularits du profil
deffets indsirables de latazanavir sont
trocardiogramme et torsades de pointes;
troubles de la conduction auriculoventricu-
laire, allongements de lespace PR de llec-
trocardiogramme et blocs auriculoventricu-
laires;
lithiases rnales;
hyperbilirubinmies;
dsorientations, dpressions, rves anor-
maux ;
comportements violents.
Indivanir. Les particularits du profil def-
fets indsirables de lindinavir sont princi-
palement constitues de:
lithiases rnales, cristalluries et insuffi-
sances rnales;
anmies hmolytiques.
Nelfinavir. Les particularits du profil
deffets indsirables du nelfinavir sont prin-
fivres.
Saquinavir. Les particularits du profil
deffets indsirables du saquinavir sont
convulsions;
allongements des intervalles QT et PR
de llectrocardiogramme;
insuffisances rnales.
Tipranavir. Les particularits du profil
deffets indsirables du tipranavir sont prin-
hmorragies;
ruptions cutanes et photosensibilisa-
tions;
dyspnes;
11-1-4-3
Accumulation des mdicaments mta-
boliss par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450. Les inhibiteurs de la
protase du HIV, notamment le ritonavir
quasiment toujours associ avec un autre
inhibiteur de la protase du HIV, sont des
cytochrome P450 ou entrent en comptition
avec cette isoenzyme. Ils exposent une
accumulation des mdicaments mtaboli-
ss par cette isoenzyme et une augmen-
tation de leurs effets dose-dpendants.
cane ;
PAGE 239
lazine ;
tatine ;
rnine: laliskirne ;
lapixaban ;
bolite actif;
gnes: labiratrone ;
la linagliptine ;
propoxyphne, etc.;
le zonisamide ;
lisuride ;
mirtazapine ;
le modanil ;
colchicine ;
lindacatrol ;
vitgravir ;
prvir ;
mycine :
etc.;
lalbendazole ;
etc.
bref.
Mesure prendre. Informer les
patients que de trs nombreux mdi-
caments ont un mtabolisme qui
dpend de lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450, et quil vaut mieux viter de
les associer avec un inhibiteur de la pro-
tase du HIV, surtout quand la marge th-
rapeutique du mdicament est troite ou
quand ils exposent des effets indsirables
dose-dpendants graves. Cest le cas des
mdicaments qui exposent des troubles
du rythme cardiaque par allongement de
lintervalle QT de llectrocardiogramme
tels que lhalofantrine, la lumfantrine, la
mizolastine, la quinidine, le pimozide, le
sertindole. Si des associations risque
sont nanmoins ralises, une surveillance
soigneuse est justifie, mais les modalits
optimales de cette surveillance ne sont pas
tablies.
du cytochrome P450: accumulation de
linhibiteur de la protase du HIV. Les
inhibiteurs de la protase du HIV sont mta-
P450 diminuent le mtabolisme des inhi-
biteurs de la protase du HIV, et exposent
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Inducteurs enzymatiques : diminution
des effets de linhibiteur de la protase.
Les mdicaments inducteurs enzymatiques
augmentent le mtabolisme des inhibiteurs
de la protase du HIV et diminuent leurs
surdose.
picine ;
PAGE 240

Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
informer les patients, dviter das-
socier un inducteur enzymatique
avec un inhibiteur de la protase du HIV
notamment le millepertuis.
Corticodes: effets des inhibiteurs de
la protase diminus. Certains corticodes,
en particulier la dexamthasone, semblent
induire le mtabolisme des inhibiteurs de
la protase. En outre, les inhibiteurs de la
protase du HIV inhibent le mtabolisme
de certains corticodes mtaboliss par
lisoenzyme 3A4 du cytochrome P450.
Diminution des effets de nombreux
mdicaments associs. Le ritonavir, qua-
siment toujours associ avec linhibiteur
de la protase du HIV afin daugmenter la
biodisponibilit de celui-ci, et le lopinavir
sont des inducteurs enzymatiques. Ils acc-
lrent le mtabolisme de nombreux mdi-
caments mtaboliss par les isoenzymes
du cytochrome P450 ou par une glucuro-
conjugaison aboutissant une diminution
des concentrations et des effets de ces
mdicaments. Parmi ces mdicaments figu-
rent : les hormones thyrodiennes, les
contraceptifs hormonaux, des benzodiaz-
pines, des opiodes dont la buprnorphine,
etc.
bref.
Mdicaments inhibiteurs ou substrats
de la glycoprotine P. Le ritonavir, quasi-
ment toujours associ avec linhibiteur de
la protase du HIV afin daugmenter la bio-
disponibilit de celui-ci, et le saquinavir
sont la fois des substrats et des inhibiteurs
Ceci fait prvoir de nombreuses interac-
tions dordre pharmacocintique dont beau-
coup ne sont pas tudies. Le ritonavir par
exemple augmente la digoxinmie.
tinib ;
colchicine ;
ban ;
vir ;
prucalopride.
tineP.
bref.
Antivitamine K : variations de lINR.
Les inhibiteurs de la protase du HIV expo-
sent des variations de leffet des antivi-
tamine K.
Phnytone: variations de concentra-
tions plasmatiques. Les inhibiteurs de la
protase du HIV entranent des variations
des concentrations plasmatiques de la ph-
nytone.
Facteurs de la coagulation chez les
patients hmophiles. Les inhibiteurs de
la protase du HIV augmentent les sai-
gnements chez les patients hmophiles de
type A et B, ce qui entrane une utilisation
accrue de facteur VII.
Mdicaments hypolipidmiants: anta-
gonisme deffets. Les inhibiteurs de la
protase du HIV entranent une augmen-
tation des concentrations plasmatiques du
cholestrol et des triglycrides ce qui
entrane une augmentation de lutilisation
des hypolipidmiants.
Les inhibiteurs de la protase sont tous
cytochrome P450 et exposent une accu-
mulation des statines mtabolises par
cette isoenzyme, telles que la simvastatine
et latorvastatine, avec augmentation du
risque musculaire.
tiques de rosuvastatine et ses effets ind-
sirables dose-dpendants, notamment les
rhabdomyolyses:
+Lire la section 2-6-2 Patients sous sta-
tine.
Le darunavir augmente les concentrations
plasmatiques de pravastatine.
est justifie, mieux vaut choisir la
pravastatine (voire la fluvastatine).
Mieux vaut viter dutiliser la simvastatine,
latorvastatine et la rosuvastatine.
Les inhibiteurs de la protase du HIV entra-
nent une augmentation des concentrations
plasmatiques du cholestrol et des trigly-
crides et une augmentation de lutilisation
des hypolipidmiants.
gonadorline;
none ;
lostoporose;
tase inverse du HIV;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
Les inhibiteurs de la protase du HIV expo-
sent aux pancratites. Lassociation avec
ce risque.
pancratites, parmi lesquels principalement:
(AINS);
les corticodes;
lorlistat ;
tase inverse du HIV;
PAGE 241
rose: le dnosumab ;
etc.
Addition de risques dhyperglycmie
et de diabte. Les inhibiteurs de la protase
du HIV augmentent la glycmie. Lassocia-
tion avec un autre mdicament hypergly-
cmiant majore le risque. Ils sopposent
leffet des mdicaments hypoglycmiants.
les neuroleptiques;
rodiennes;
tidiques de la transcriptase inverse du HIV;
le danazol ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
Mthadone: symptmes de sevrage.
Les concentrations plasmatiques de mtha-
done ou de buprnorphine sont diminues
par le nelfinavir, le lopinavir + ritonavir, le
saquinavir + ritonavir, le tipranavir + rito-
navir, et probablement le ritonavir. Aucune
interaction nest dcrite entre la mthadone
et lindinavir, ni probable avec latazanavir
et le saquinavir seuls.
Atovaquone + proguanil : risques de
paludisme augments. Les inhibiteurs de
la protase du HIV diminuent les concen-
trations datovaquone + proguanil et en
diminuent les effets.
viter dutiliser une chimioprophy-
laxie du paludisme par lassociation
atovaquone + proguanil chez les patients
traits par un inhibiteur de la protase du
HIV, et choisir une alternative :
+Lire le chapitre 11-7 Voyageurs sous
chimioprophylaxie du paludisme.
11-1-4-4
du ritonavir
Contraceptifs hormonaux: diminution
de lefficacit. Le ritonavir, qui est le plus
souvent associ avec les inhibiteurs de la
protase du HIV, est inducteur enzymatique.
Il diminue lefficacit des contraceptifs hor-
monaux.
Mesure prendre. Le ritonavir
tant difficilement remplaable,
mieux vaut informer les patients et
choisir un autre mode de contraception,
notamment de type mcanique qui prvient
la transmission du HIV.
conduction intracardiaque. Le ritonavir
et le saquinavir allongent lespace PR de
llectrocardiogramme et ralentissent la
conduction intracardiaque, ce qui est dfa-
vorable en cas de troubles de la conduction
tels quun bloc auriculoventriculaire. Las-
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
Mdicaments mtaboliss par lisoen-
zyme 2D6 du cytochrome P450 : effets
augments par le ritonavir. Le ritonavir
est un inhibiteur de lisoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450. Le ritonavir expose
laccumulation de mdicaments mtaboliss
par cette isoenzyme. Il expose une dimi-
nution de lefficacit des mdicaments qui
sont transforms en mtabolite actif par
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
dine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
PAGE 242

enzyme CYP 2C9 du cytochrome P450:
effets augments par le ritonavir. Le rito-
navir inhibe lisoenzyme CYP 2C9 du cyto-
chrome P450. Il expose une accumulation
de mdicaments mtaboliss par cette iso-
enzyme.
les antivitamine K;
miants;
etc.
bref.
enzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 :
effets augments par le ritonavir. Le rito-
navir inhibe lisoenzyme CYP 2E1 du cyto-
chrome P450. Il expose une accumulation
enzyme et une augmentation de leurs
enzyme CYP 2E1 du cytochrome P450
le paractamol (en particulier, lisoenzyme
CYP 2E1 du cytochrome P450 est impli-
que dans la formation du mtabolite hpa-
totoxique du paractamol);
un anticancreux: la dacarbazine;
un neuroleptique utilis comme antim-
tique: la dompridone;
un bronchodilatateur: la thophylline;
des anesthsiques halogns : lhalo-
thane, le svourane;
un myorelaxant: la chlorzoxazone ;
etc.
bref.
Paractamol : accumulation du mta-
bolite toxique larrt du ritonavir. Le
ritonavir diminue le mtabolisme du para-
ctamol et entrane son accumulation.
Quand le ritonavir est arrt et que leffet
inhibiteur de lisoenzyme CYP 2E1 dispa-
rat, une grande quantit de mtabolite
hpatotoxique se forme avec risque dat-
teintes hpatiques.
Pthidine: accumulation de mtabolite
toxique sous leffet du ritonavir. Le rito-
navir augmente les concentrations plas-
matiques dun mtabolite toxique de la
pthidine, la norpthidine.
socier pthidine et ritonavir.
Mfloquine : effets du ritonavir dimi-
nus :
+Lire le chapitre 11-7 Patients sous chi-
mioprophylaxie du paludisme.
Et aussi. Sur les interactions mdica-
menteuses communes aux inhibiteurs de
la protase du HIV :
teurs de la protase du HIV.
Sur les associations dantirtroviraux:
dantirtroviraux.
Le ritonavir semble augmenter le mta-
bolisme de la morphine et diminuer son
effet antalgique.
11-1-4-5
du lopinavir
Disulfirame, mtronidazole, etc: effet
antabuse. Les solutions buvables de
lopinavir contiennent de lalcool susceptible
dinduire des ractions antabuses en cas
dassociation avec un mdicament induisant
des effets antabuses.
Les mdicaments qui ont un effet anta-
buse (cest--dire qui produisent une rac-
tion trs dsagrable lors de lingestion
dalcool, faite de bouffes vasomotrices,
cphales, nauses, etc.) sont principale-
ment:
firame;
les nitro-imidazols antibiotiques et anti-
parasitaires: le mtronidazole, le secnida-
zole, lornidazole, le tinidazole ;
les cphalosporines ayant une chaine N-
mthylthiottrazole: le cfamandole, le cef-
mnoxime, la cfoprazone, le cfotetan,
la cfazoline, le latamoxef, des cphalo -
sporines ou apparentes et aussi la cfa-
lexine, le cfadroxil, la cfradine ;
des antifongiques imidazols, y compris
par voie locale tels que le ktoconazole ;
un autre antifongique: la grisofulvine ;
un immunodpresseur: le tacrolimus en
application cutane;
Et aussi:
un sulfamide: lassociation sulfamthoxa-
zole + trimthoprime (alias cotrimoxazole) ;
un acaricide utilis dans la gale: le sulfi-
ram ;
un antiparasitaire: la mpacrine;
les sulfamides hypoglycmiants : le gli-
benclamide, le glipizide, le tolbutamide;
un antihelminthique et immunodpres-
seur : le lvamisole;
un cytotoxique: la procarbazine;
la vitamine B3 alias vitamine PP: lacide
nicotinique;
un sdatif: lhydrate de chloral;
etc.
consomment de lalcool et patients alcoolo -
dpendants.
Lopinavir + ritonavir: toxicit de lex-
cipient propylne glycol. La solution buva-
ble de lopinavir + ritonavir contient de lalcool
et du propylne glycol qui exposent en cas
de surdose, notamment en cas dassociation
avec lalcool, des: convulsions, troubles
de la conscience, troubles du rythme car-
diaque, hyperosmolarits, acidoses lac-
tiques, insuffisances rnales, hmolyses.
Bocprvir: diminution des effets du
bocprvir et du lopinavir. Le bocprvir
diminue la biodisponibilit du lopinavir et
expose une moindre efficacit antirtro-
virale. Le lopinavir diminue la biodisponibilit
du bocprvir et son efficacit antivirale.
viter dassocier le bocprvir et le
lopinavir. Si cette association est
nanmoins ralise, une surveillance viro-
logique est de mise.
conduction intracardiaque. Le lopinavir
allonge lespace PR de llectrocardio-
gramme et ralentit la conduction, ce qui
est dfavorable en cas de troubles de la
conduction tels quun bloc auriculoventri-
culaire.
Son association avec un autre mdica-
ment qui ralentit la conduction majore le
risque.
des antiarythmiques.
Mdicaments qui allongent linter-
valle QT et induisent des torsades de
pointes. Les facteurs qui augmentent le
risque de torsades de pointes sont : un
long intervalle QT de llectrocardiogramme,
mdicaments dont chacun peut induire des
torsades de pointes. Certains facteurs asso-
cis exposent aux torsades de pointes :
une hypokalimie (ou un mdicament asso-
ci hypokalimiant); une bradycardie (ou
un mdicament associ bradycardisant) ;
un inhibiteur du mtabolisme du mdica-
ment exposant au risque de surdose, avec
Le lopinavir allonge lintervalle QT de
diogramme augmente ce risque.
palement:
PAGE 243
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Eltrombopag: antagonisme daction.
Lassociation de lopinavir + ritonavir avec
leltrombopag, un agoniste des rcepteurs
de la thrombopotine, expose une dimi-
nution des concentrations plasmatiques
deltrombopag et une diminution de ses
effets.
teuses communes aux inhibiteurs de la
protase du HIV.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-4-6
du fosamprnavir
Mdicaments mtaboliss par lisoen-
zyme CYP 2C19 du cytochrome P450 :
effets augments par le fosamprnavir.
Le fosamprnavir est un inhibiteur de
liso enzyme CYP 2C19 du cytochrome P450.
Il expose une accumulation de mdica-
ments mtaboliss par cette isoenzyme.
une benzodiazpine: le diazpam ;
citalopram, le moclobmide ;
un antiparkinsonien: la rotigotine ;
un mdicament utilis dans linsomnie:
la mlatonine ;
les inhibiteurs de la pompe protons tels
que lomprazole, lsomprazole, le pan-
toprazole, le rabprazole ;
un anticancreux: laxitinib ;
des antiparasitaires: le proguanil, le pra-
ziquantel ;
des antirtroviraux : ltravirine, le nel-
navir ; etc.
Les mdicaments qui sont transforms
en mtabolite actif par lisoenzyme
CYP2C19 du cytochrome P450 sont prin-
cipalement : des antiagrgants plaquet-
taires: le clopidogrel, le prasugrel; le pro-
guanil ; etc.
bref.
Antihistaminiques H2 et inhibiteurs
de la pompe protons : diminution des
effets du fosamprnavir. Les antihistami-
niques H2 et les inhibiteurs de la pompe
protons diminuent labsorption digestive du
fosamprnavir.
protase du HIV.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-4-7
de latazanavir
conduction intracardiaque. Latazanavir
allonge lespace PR de llectrocardio-
gramme et ralentit la conduction intracar-
diaque, ce qui est dfavorable en cas de
troubles de la conduction tels quun bloc
auriculoventriculaire.
Son association avec un autre mdica-
valle QT et induisent des torsades de
pointes. Latazanavir allonge lintervalle
QT de llectrocardiogramme, et expose
un risque de troubles du rythme ventriculaire
Addition de risques de neuropathies
priphriques. Latazanavir expose aux
majore le risque.
ment:
PAGE 244

vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
Addition de risques de lithiases
rnales. Latazanavir expose aux lithiases
rnales. Lassociation avec un autre mdi-
Certains mdicaments exposent la for-
mation de calculs de phosphate de calcium
en modiant la composition des urines. Ce
sont notamment : des inhibiteurs de lan-
hydrase carbonique, qui augmentent le pH
de lurine et exposent la prcipitation du
phosphate de calcium, tels que lactazo-
lamide, le dorzolamide, le topiramate, le
zonisamide ; les mdicaments hypercalc-
miants tels que le calcium et la vitamineD ;
etc.
Dautres mdicaments exposent la for-
mation de calculs dacide urique: ce sont
les uricosuriques tels que le probncide,
et les mdicaments qui causent des hyper-
uricmies.
+Lire le chapitre 20-3 Patients goutteux.
Certains mdicaments entrent eux-
mmes dans la composition de calculs uri-
naires. Ce sont principalement: latazanavir,
lindinavir, la sulfadiazine, le triamtrne,
des antiacides, lallopurinol, la ceftriaxone,
la rtigabine, etc.
La rilpivirine expose une cristallurie et
une lithiase rnale.
Augmentation des effets de lirinot-
can. Latazanavir inhibe la glucuronidase
UGT1A1 qui intervient dans le mtabolisme
de lirinotcan. Latazanavir expose une
augmentation des effets indsirables dose-
dpendants de lirinotcan.
Bocprvir : effets de latazanavir dimi-
nus. Le bocprvir diminue la biodispo-
nibilit de latazanavir et son effet antir-
troviral.
viter dassocier latazanavir et le
bocprvir. Si cette association est
logique particulire est justifie.
Augmentation des effets des mdi-
caments mtaboliss par lisoenzyme
CYP 2C8 du cytochrome P450. Lataza-
navir est un inhibiteur de lisoenzyme CYP
2C8 du cytochrome P450. Il expose une
accumulation de mdicaments mtaboliss
P450.
des hypoglycmiants utiliss dans le dia-
bte : la rosiglitazone, la pioglitazone, le
rpaglinide ;
des anticancreux: le paclitaxel, le caba-
zitaxel ;
un hypo-uricmiant, le fbuxostat ;
etc.
bref.
Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de
la pompe protons: effets de latazanavir
diminus. Les antihistaminiques H2 et les
inhibiteurs de la pompe protons diminuent
labsorption digestive de latazanavir. La
biodisponibilit de latazanavir est diminue
denviron 75 % chez les patients prenant
de lomprazole.
viter dassocier un inhibiteur de la
pompe protons avec latazanavir.
protase du HIV.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-4-8
du darunavir
Le darunavir allonge lintervalle QT de
diogramme majore ce risque.
Bocprvir : effets du darunavir et du
bocprvir diminus. Le bocprvir dimi-
nue la biodisponibilit du darunavir et expose
une moindre efficacit antirtrovirale. Le
darunavir diminue la biodisponibilit du
bocprvir et son effet antirtroviral.
viter dassocier le bocprvir et le
darunavir. Si cette association est
logique particulire est justifie.
protase du HIV.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-4-9
de lindinavir
Addition de risques de lithiases
rnales. Lindinavir expose aux lithiases
rnales. Lassociation de lindinavir avec un
autre mdicament qui expose des lithiases
rnales majore le risque.
mdicamenteuses de latazanavir.
de la pompe protons: diminution des
effets de lindinavir. Les antihistaminiques
H2 et les inhibiteurs de la pompe protons
diminuent labsorption digestive de lindi-
navir.
protase du HIV.
raux.
dantirtroviraux.
PAGE 245
11-1-4-10
du nelfinavir
du cytochrome P450 : effets du nelfinavir
diminus. La transformation du nelfinavir
en son mtabolite actif est ralise par
P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme
diminuent les effets du nelfinavir.
dine ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
bref.
viter dassocier avec le nelfinavir
un mdicament qui diminue ses
effets. Mieux vaut en informer les patients,
en particulier pour des mdicaments lar-
gement accessibles tels que les inhibiteurs
de la pompe protons.
Inhibiteurs de la pompe protons :
diminution des effets du nelfinavir. Outre
leurs effets inhibiteurs de lisoenzyme CYP
2C19 du cytochrome P450, les inhibiteurs
de la pompe protons diminuent labsorp-
tion digestive du nelfinavir.
protase du HIV.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-4-11
du saquinavir
priphrique. Le saquinavir expose des
majore le risque.
Inhibiteurs de la pompe protons et
antihistaminiques H2: effets du saqui-
navir augments. Les inhibiteurs de la
pompe protons et les antihistamini -
ques H2 augmentent labsorption digestive
du saquinavir.
protase du HIV.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-4-12
du tipranavir
Addition de risques dhmorragies.
Le tipranavir expose un risque dhmor-
ragie. Lassociation avec un autre mdica-
situations exposent aux hmorragies. Ce
quettaires: les antivitamine K, le rivaroxa-
tiroban, le ticagrlor ; les thrombolytiques;
rodiens (AINS);
la pnicilline forte dose, des cphalo -
sporines;
le dextran ;
lasparaginase ;
nib ;
cipran ;
le laropiprant ;
cytmie : lanagrlide, qui a un effet anti-
etc.
de la pompe protons : diminution des
effets du tipranavir. Les antihistami-
protons diminuent labsorption digestive du
tipranavir.
Et aussi: les interactions mdicamen-
protase du HIV.
Et aussi : les associations danti -
rtroviraux.
dantirtroviraux.
11-1-5
non nuclosidique de
Les inhibiteurs non nuclosidiques de la
transcriptase inverse sont : lfavirenz, la
nvirapine, ltravirine, la rilpivirine. Ils sont
associer avec 2 inhibiteurs nuclosidiques
ou nuclotidiques de la transcriptase inverse
du HIV. Linhibiteur non nuclosidique de
la transcriptase inverse de premier choix
est lfavirenz, car les associations base
dfavirenz ont t les plus efficaces.
La nvirapine parat moins efficace,
notamment quand elle est associe avec
le tnofovir et la lamivudine ou lemtricita-
bine.
11-1-5-1
des inhibiteurs non
nuclosidiques de
Lfavirenz est mtabolis par lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450. Lfavirenz
est un inhibiteur de cette isoenzyme, et un
inducteur enzymatique.
La nvirapine est mtabolise par les
isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2B6 du cyto-
chrome P450. La nvirapine est un induc-
teur enzymatique.
Ltravirine est mtabolise par les iso-
enzymes CYP 3A4, CYP 2C9, et CYP
2C19 du cytochrome P450. Cest un induc-
teur enzymatique et un inhibiteur des iso-
enzymes CYP 2C9 et CYP 2C19.
La rilpivirine est mtabolise par liso-
Cest un inhibiteur de la glycoprotine P.
11-1-5-2
des inhibiteurs non
nuclosidiques
favirenz. Le profil deffets indsirables
de lfavirenz est principalement constitu
de:
PAGE 246

ruptions cutanes, dont des syndromes
de Stevens-Johnson;
troubles psychiques, rves anormaux,
dpressions, psychoses, comportements
violents;
convulsions;
tratognicit.
Nvirapine. Le profil deffets indsirables
de la nvirapine est principalement constitu
de:
de Stevens-Johnson et des syndromes de
Lyell;
autres manifestations dhypersensibilit
dont des hpatites, des neutropnies, des
atteintes rnales.
travirine. Le profil deffets indsirables
de ltravirine est principalement constitu
de:
de Stevens-Johnson;
troubles digestifs;
hyperglycmies et diabtes;
hyperlipidmies;
thrombopnies.
Rilpivirine. Le profil deffets indsirables
de la rilpivirine est principalement constitu
de :
troubles psychiques : dpressions, ides
suicidaires, rves anormaux ;
allongement de lintervalle QT de llec-
trocardiogramme, doses leves ;
insuffisances rnales, cristalluries,
lithiases urinaires.
11-1-5-3
non nuclosidiques de
Effets augments par les inhibiteurs
P450. Lfavirenz, la nvirapine, ltravirine,
la rilpivirine, sont mtaboliss par lisoen-
3A4 du cytochrome P450 diminuent le
mtabolisme de lfavirenz, la nvirapine,
ltravirine, et exposent au risque daccu-
mulation et daugmentation des effets ind-
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Inducteurs enzymatiques: diminution
des effets de lfavirenz, la nvirapine,
ltravirine, la rilpivirine. Les inducteurs
enzymatiques augmentent le mtabolisme
de lfavirenz, la nvirapine, ltravirine, la
rilpivirine et diminuent leurs effets. Larrt
surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Mthadone : syndromes de sevrage.
Lassociation de lfavirenz, la nvirapine,
ltravirine avec la mthadone expose
matiques de la mthadone et des syn-
dromes de sevrage.
Contraceptifs hormonaux: diminution
de lefficacit contraceptive. Lfavirenz,
la nvirapine, ltravirine sont inducteurs
enzymatiques. Ils causent une diminution
de lefficacit des contraceptifs hormonaux.
Mesure prendre. tant donn
limportance du traitement antir-
troviral, mieux vaut choisir un autre
mode de contraception, notamment de type
mcanique qui prvient la transmission du
HIV.
Antivitamine K : variations de lINR.
Lfavirenz, la nvirapine exposent des
variations de leffet des antivitamine K.
Diminution des effets de nombreux
mdicaments. Lfavirenz, la nvirapine,
ltravirine exposent une diminution des
concentrations plasmatiques de nombreux
mdicaments et une diminution de leur
efficacit. Cest le cas de: la rifabutine, la
sertraline, la carbamazpine, le ktocona-
zole, litraconazole, le posaconazole, le
voriconazole, la caspofungine, les hor-
mones thyrodiennes, laripiprazole, le dil-
tiazem, des statines, etc.
11-1-5-4
de lfavirenz
enzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 :
accumulation sous leffet de lfavirenz.
Lfavirenz est un inhibiteur de lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450. Il expose
boliss par cette isoenzyme et une aug-
mentation de leurs effets indsirables dose-
dpendants.
des antiarythmiques: lamiodarone, la dro-
ndarone, le disopyramide, lhydroquinidine,
la quinidine, la mexiltine, la lidocane ;
PAGE 247
lazine ;
tatine ;
rnine: laliskirne ;
lapixaban ;
bolite actif;
gnes: labiratrone ;
la linagliptine ;
propoxyphne, etc.;
le zonisamide ;
lisuride ;
mirtazapine ;
le modanil ;
colchicine ;
lindacatrol ;
vitgravir ;
prvir ;
mycine :
etc.;
lalbendazole ;
etc.
bref.
informer les patients et viter las-
sociation avec un mdicament
marge thrapeutique troite quand les
consquences dune surdose sont parfois
graves. Cest le cas avec les drivs de
lergot de seigle vasoconstricteurs et les
mdicaments exposant des torsades de
pointes comme le pimozide, le bpridil ou
le cisapride, ou des sdations comme le
midazolam.
Addition de risques de dpression et
dides suicidaires. Lfavirenz expose
des dpressions. Lassociation avec un
le risque.
rame ;
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
liss dans des indications non psychiatriques
tels que la duloxtine, exposent aux ides
suicidaires notamment chez les enfants,
les adolescents et les adultes jeunes.
Addition de risques de convulsion.
Lfavirenz expose des convulsions. Toute
personne bien portante peut convulser
dans certaines circonstances. La suscep-
tibilit individuelle est variable. Le seuil de
convulsion dpend de facteurs endognes
(notamment gntiques) et exognes, tels
que la fivre, ou de nombreux mdicaments.
Laddition de facteurs qui abaissent le seuil
convulsivant peut aboutir une crise convul-
sive.
chotropes:
PAGE 248

les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
Clarithromycine + favirenz: ruptions
cutanes frquentes. Lassociation de la
clarithromycine avec lfavirenz expose
un risque lev druptions cutanes.
teuses communes aux inhibiteurs non
du HIV.
teurs non nuclosidiques de la transcriptase
inverse.
Les associations dantirtroviraux:
dantirtroviraux.
11-1-5-5
de la nvirapine
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2B6
du cytochrome P450: accumulation de
nvirapine. La nvirapine est mtabolise
par lisoenzyme CYP 2B6 du cytochrome
isoenzyme diminuent le mtabolisme de
la nvirapine, et exposent au risque dac-
cumulation et daugmentation des effets
dose-dpendants.
Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2B6
des antiagrgants plaquettaires: le clo-
pidogrel, la ticlopidine, le prasugrel, un
mtabolite actif du ticagrlor ;
des anticancreux: le sorafnib, le thio-
tpa ;
etc.
bref.
du HIV.
inverse.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-5-6
de ltravirine
boliss par lisoenzyme CYP 2C9 du
cytochrome P450. Ltravirine est un inhi-
biteur de liso enzyme CYP 2C9 du cyto-
cette isoenzyme.
les antivitamine K;
la plupart des sulfamides hypoglycmiants;
etc.
bref.
boliss par lisoenzyme CYP 2C19 du
cytochrome P450. Ltravirine est un inhi-
biteur de lisoenzyme CYP 2C19 du cyto-
cette iso enzyme.
la mlatonine ;
ziquantel ;
navir ; etc.
guanil ; etc.
PAGE 249
bref.
du cytochrome P450: effets de ltravi-
rine augments. Ltravirine est mtaboli-
se par lisoenzyme CYP 2C19 du cyto-
chrome P450. Les mdicaments qui
bolisme de ltravirine, et exposent au
dine ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
bref.
du cytochrome P450: effets de ltravi-
rine augments. Ltravirine est mtaboli-
se par lisoenzyme CYP 2C9 du cyto-
bolisme de ltravirine, et exposent au
voxamine ;
nib ;
rine ;
etc.
bref.
Surdose de digoxine. Ltravirine expose
une accumulation de digoxine et une aug-
priphrique. Ltravirine expose aux neu-
ropathies priphriques. Lassociation avec
le risque.
ment:
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
du HIV.
inverse.
raux.
dantirtroviraux.
11-1-5-7
de la rilpivirine
Accumulation de substrats de la gly-
coprotine P. La rilpivirine est un inhibiteur
de la glycoprotine P. Elle expose une
accumulation des mdicaments substrats
tinib ;
colchicine ;
ban ;
vir ;
prucalopride.
tineP.
bref.
Addition de risques dallongement de
lintervalle QT. La rilpivirine allonge lin-
tervalle QT de llectrocardiogramme. Son
palement:
PAGE 250

srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
de Cushing: le pasirotide ; etc.
dides suicidaires. La rilpivirine expose
des dpressions et des ides suicidaires.
rame ;
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
tels que la duloxtine, exposent aux ides
suicidaires notamment chez les enfants,
les adolescents et les adultes jeunes.
Inhibiteurs de la pompe protons et
antihistaminiques H2 : diminution des
effets de la rilpivirine. Les mdicaments
qui augmentent le pH gastrique diminuent
les concentrations plasmatiques de rilpivi-
rine.
Metformine : surdose sous leffet de
la rilpivirine. La rilpivirine expose une
accumulation de metformine et une aug-
mentation de ses effets.
Corticodes tels que la dexamtha-
sone: diminution des effets de la rilpivi-
rine. Lassociation de la rilpivirine avec un
corticode tel que la dexamthasone expose
une diminution des effets de la rilpivirine.
11-1-6
Patients sous enfuvirtide
Lenfuvirtide est un inhibiteur de lentre
du HIV dans les lymphocytes, par inhibition
de la fusion.
11-1-6-1
de lenfuvirtide
Lenfuvirtide nest pas mtabolis
par le systme enzymatique du cytochrome
P450. Il na pas deffet inhibiteur ni inducteur
enzymatique connu. Des interactions dor-
dre pharmacocintique ce niveau ne sont
pas prvoir.
11-1-6-2
de lenfuvirtide
lenfuvirtide est principalement constitu de:
ractions au point dinjection;
nauses, diarrhes, pertes de poids, ano-
rexies, douleurs abdominales, pancratites;
insomnies, dpressions;
infections bactriennes;
ruptions cutanes, hypotensions art-
rielles, et autres ractions dhypersensibilit
respiratoires, rnales, hpatiques.
11-1-6-3
de lenfuvirtide : prvoir partir
du profil deffets indsirables
Il y a peu dinteractions mdicamenteuses
dcrites avec lenfuvirtide. Le recul dutili-
sation est encore faible.
Les interactions dordre pharmacodyna-
mique par addition deffets indsirables
sont dduites de son profil deffets indsi-
rables.
PAGE 251
11-1-7
Patients sous maraviroc
Le maraviroc est un inhibiteur de lentre
du HIV dans les lymphocytes. Cest un
antagoniste CCR5.
11-1-7-1
du maraviroc
Le maraviroc est mtabolis par
Cest un substrat et un inhibiteur de la gly-
coprotine P.
11-1-7-2
du maraviroc
maraviroc est principalement constitu de :
hypotensions orthostatiques, infarctus du
myocarde;
infections;
hpatites.
Et les effets indsirables communs aux
antirtroviraux.
11-1-7-3
du maraviroc
Les interactions dordre pharmacodyna-
mique par addition deffets indsirables sont
dduites de son profil deffets indsirables.
du cytochrome P450: effets du maravi-
roc augments. Le maraviroc est mta-
bolisme de maraviroc, et exposent aux
risques daccumulation et daugmentation
bref.
Mdicaments inhibiteurs de la glyco-
protine P : effets du maraviroc aug-
ments. Le maraviroc est un substrat de
la glycoprotine P. Une augmentation de
sa concentration plasmatique est prvisible
la glycoprotine P.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
Maraviroc : sensible aux inducteurs
enzymatiques. Le maraviroc est mtabolis
P450. Les inducteurs enzymatiques aug-
mentent son mtabolisme, diminuent ses
surdose.
bref.
11-1-8
Patients sous raltgravir ou
elvitgravir
Le raltgravir et lelvitgravir sont des
inhibiteurs de lintgrase du HIV.
11-1-8-1
du raltgravir et
de lelvitgravir
Le raltgravir nest pas mtabolis par
le systme enzymatique du cytochro -
me P450. Il na pas deffet inhibiteur ni
inducteur enzymatique connu. Des inter-
actions dordre pharmacocintique ce
niveau ne sont pas prvoir.
Le raltgravir est mtabolis par une glu-
curoconjugaison par lUDP glucuronyl trans-
frase (UGT 1A1).
Lelvitgravir est mtabolis par l'isoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450. C'est
un inducteur faible de l'isoenzyme CYP
2C9.
11-1-8-2
du raltgravir et
de lelvitgravir
Le profil deffets indsirables du raltgravir
myopathies et rhabdomyolyses;
troubles psychiques;
troubles cutans dont des syndromes de
Stevens-Johnson;
acns;
doutes sur un risque de maladies auto-
immunes et de cancers.
Le profil deffets indsirables de lelvit-
gravir encore mal connu comprend surtout
des troubles psychiques, des troubles mus-
culosquelettiques, des allongements de
lespace PR chez des animaux qui exposent
des troubles de la conduction intracar-
diaque.
Et les effets indsirables communs aux
antirtroviraux.
11-1-8-3
du raltgravir mal connues
Il y a peu dinteractions mdicamenteuses
dcrites avec le raltgravir. Le recul dutili-
sation est encore faible.
Raltgravir et elvitgravir : sensibles
aux inducteurs enzymatiques. Les induc-
teurs enzymatiques augmentent lactivit
de la glucuronidase qui intervient dans le
mtabolisme du raltgravir.
Dautre part, les inhibiteurs de la pompe
protons et probablement les antihistami-
niques H2 entranent une accumulation de
raltgravir.
Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4 :
surdose delvitgravir. Lelvitgravir est
mtabolis par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette
isoenzyme entranent son accumulation et
une augmentation de ses effets indsirables.
de l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450.
Interactions dordre pharmacodyna-
mique prvoir. Les interactions dordre
pharmacodynamique par addition deffets
indsirables sont dduites de son profil
PAGE 252

11-1-9
Patients sous cobicistat
Le cobicistat, un analogue structural du
ritonavir, est utilis dans des associations
dantirtroviraux doses fixes pour ses
effets inhibiteurs enzymatiques qui ralen-
tissent la mtabolisation des antirtroviraux
qui lui sont associs.
Le cobicistat na pas dactivit antirtro-
virale.
Le cobicistat est mtabolis par l'isoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et
dans une moindre mesure par lisoenzyme
CYP 2D6. Il est inhibiteur de ces deux iso-
enzymes et de la glycoprotine P ainsi que
des systmes de transports OATP.
Ces caractristiques font prvoir de
trs nombreuses interactions mdicamen-
teuses.
P450.
bref.
port d'anions ou de cations organiques en
bref.
Le profil deffets indsirables du cobicistat
est principalement constitu de troubles
musculosquelettiques, de troubles neuro -
psychiques, de troubles rnaux. Un allon-
gement de lintervalle PR de llectro -
cardiogramme a t observ chez des
animaux.
11-1-10
Associations
dantirtroviraux
De trs nombreuses interactions mdi-
camenteuses se produisent lors de lasso-
ciation dantirtroviraux, notamment des
interactions complexes dordre pharmaco-
cintique. Parmi celles-ci, nous avons retenu
quelques associations qui exposent des
risques majeurs, soit daugmentation des
effets indsirables, soit dinefficacit.
Didanosine + tnofovir : surdose de
didanosine et checs virologiques. Las-
sociation de didanosine avec le tnofovir
sirables de la didanosine, notamment les
atteintes mitochondriales. Dautre part, le
taux dchec virologique est lev.
le tnofovir.
Stavudine + zidovudine: checs viro-
logiques. La stavudine et la zidovudine
sont lorigine dun antagonisme comptitif
au niveau de la raction de phosphorylation
qui permet la formation des mtabolites
actifs de ces antirtroviraux. Le risque est
une diminution defficacit de chacun des
antirtroviraux.
viter dassocier la stavudine avec
la zidovudine.
Triple association tnofovir + lamivu-
dine + abacavir ou didanosine : checs
virologiques. Les triples associations tno-
fovir + lamivudine + abacavir et tnofovir +
lamuvidine + didanosine exposent une
frquence accrue dchecs virologiques.
viter ces triples associations.
Atazanavir + indinavir : hyperbilirubi-
nmies. Latazanavir et lindinavir causent
des hyperbilirubinmies. Leurs effets sad-
ditionnent.
viter dassocier latazanavir avec
lindinavir.
favirenz ou nvirapine + atazanavir
ou fosamprnavir ou indinavir. Lfavirenz
et la nvirapine exposent une diminution
des concentrations plasmatiques dataza-
navir, de fosamprnavir et dindinavir.
viter dassocier lfavirenz ou la
nvirapine avec ces inhibiteurs de
la protase du HIV, car lefficacit du trai-
tement est trs incertaine.
Tnofovir + adfovir : comptition pour
llimination. Ladfovir et le tnofovir sont
des substrats des transporteurs danions
organiques (OAT). Ils entrent en comptition
pour leur limination, avec augmentation
de leurs concentrations plasmatiques.
viter dassocier le tnofovir avec
ladfovir.
Tnofovir + atazanavir : effets de lata-
zanavir diminus et effets du tnofovir
augments. Cette interaction est diminue
quand latazanavir est associ avec le rito-
navir.
Tnofovir + lopinavir/ritonavir : effets
du tnofovir augments. Lassociation
ritonavir + lopinavir augmente les concen-
trations plasmatiques de tnofovir et ses
effets doses-dpendants.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 253
11-2-1 Des mdicaments majorent le risque
de tuberculose
11-2-2 Patients sous rifampicine
11-2-2-1 lments du mtabolisme de la rifampicine
11-2-2-2 Profil deffets indsirables de la rifampicine
11-2-2-3 La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique
11-2-2-4 Addition deffets indsirables hpatiques
11-2-2-5 Diminution des concentrations plasmatiques
de rifampicine
plasmatiques de rifampicine
11-2-2-7 Interactions multiples avec les antirtroviraux
11-2-3 Patients sous isoniazide
11-2-3-1 lments du mtabolisme de lisoniazide
11-2-3-2 Profil deffets indsirables de lisoniazide
11-2-3-3 Addition deffets indsirables neuropsychiques
11-2-3-6 Addition de risques dacn
11-2-3-7 Hypoglycmiants, antipileptiques, neuroleptiques:
antagonisme
de lisoniazide
11-2-3-9 Des mdicaments diminuent les concentrations
plasmatiques disoniazide
11-2-3-10 Les mdicaments dont les concentrations plasmatiques
sont augmentes par lisoniazide
11-2-3-11 Les mdicaments dont les concentrations plasmatiques
sont diminues par lisoniazide
11-2-3-12 Les interactions communes aux IMAO
11-2-4 Patients sous pyrazinamide
11-2-4-1 lments du mtabolisme du pyrazinamide
11-2-4-2 Profil deffets indsirables du pyrazinamide
du pyrazinamide
11-2-5 Patients sous thambutol
11-2-5-1 lments du mtabolisme de lthambutol
11-2-5-2 Profil deffets indsirables de lthambutol
de lthambutol
11-2-5-5 Diminution des concentrations plasmatiques
de sulfasalazine
11-2-6 Patients sous rifabutine
11-2-6-1 lments du mtabolisme de la rifabutine
11-2-6-2 Profil deffets indsirables de la rifabutine
plasmatiques de rifabutine
11-2-6-4 Des mdicaments sensibles leffet inducteur
enzymatique de la rifabutine
11-2-6-5 Interactions multiples avec les antirtroviraux
11-2-7 Patients sous aminoside
11-2-8 Patients sous fluoroquinolone
11-2-9 Patients sous acide para-aminosalicylique
11-2-9-1 lments du mtabolisme de lacide para-aminosalicylique
11-2-9-2 Profil deffets indsirables de lacide para-aminosalicylique
11-2-9-3 Mdicaments nphrotoxiques : surdose dacide para-
aminosalicylique
11-2-9-4 Comptition pour lexcrtion tubulaire
11-2-9-5 Concentrations plasmatiques disoniazide augmentes
par lacide para-aminosalicylique
11-2-9-6 Azathioprine et mercaptopurine : toxicit augmente par
lacide para-aminosalicylique
11-2-10 Patients sous cyclosrine
11-2-10-1 lments du mtabolisme de la cyclosrine
11-2-10-2 Profil deffets indsirables de la cyclosrine
plasmatiques de cyclosrine
11-2-10-4 Addition deffets indsirables neurologiques
11-2-10-5 Alcool : effets augments par la cyclosrine
11-2-11 Associations dantituberculeux
Patients tuberculeux 11-2
PAGE 254

L
a tuberculose humaine est une
maladie infectieuse, contagieuse
et mortelle, susceptible de tou-
cher tous les organes. Une vre ves-
prale, une asthnie, un amaigrisse-
ment et une anorexie en sont des
signes ventuels, communs diverses
localisations. La tuberculose pulmo-
naire cavitaire est la forme la plus fr-
quente. Elle se manifeste notamment
par une toux prolonge, des douleurs
thoraciques et des hmoptysies.
Cette maladie se transmet le plus
souvent par linhalation de microgout-
telettes contenant des bacilles tuber-
culeux, en gnral Mycobacterium tuber-
culosis. Les patients atteints dune
forme de tuberculose pulmonaire ou
des voies arodigestives suprieures
sont les plus contagieux.
Lorsque des bacilles tuberculeux
pntrent dans un nouvel organisme,
sy implantent et sy multiplient, on
parle de primo-infection tuberculeuse.
Cette primo-infection est asymptoma-
tique dans environ 90 % des cas, et la
plupart des personnes non immuno-
dprimes ainsi infectes acquirent
une immunit contre les bacilles tuber-
culeux. Mais le systme immunitaire
nest pas toujours capable dliminer
les bacilles de la tuberculose de lor-
ganisme. Dans environ 10 % des cas,
une tuberculose maladie se dclare,
dans un dlai trs variable, atteignant
parfois plusieurs dizaines dannes.
Elle se dveloppe plus rapidement
chez les enfants et les patients immu-
nodprims.
Protocoles adapts aux situations.
Pour les patients atteints de primo-
infection, lisoniazide seul ou la rifam-
picine seule diminuent le risque de
dvelopper une tuberculose. Le plus
souvent, la rifampicine est utilise asso-
cie avec lisoniazide.
Pour la majorit des adultes et des
enfants atteints de tuberculose pul-
monaire ou extrapulmonaire, le trai-
tement mdicamenteux dure 6 mois,
associant la rifampicine avec lisoniazide,
auxquels on ajoute le pyrazinamide et
lthambutol durant les 2 premiers mois.
Chez les patients infects aussi par
le virus de limmunodcience
humaine (HIV), la rifabutine est prf-
re la rifampicine car elle entrane
moins dinteractions avec les antir-
troviraux.
La contagiosit diminue de manire
importante, dans un dlai variable
denviron 2 3 semaines aprs le dbut
du traitement mdicamenteux. En
attendant lefcacit de ce traitement,
la prvention de la transmission de la
tuberculose repose surtout sur des
mesures environnementales : isole-
ment du patient, port de masques.
En cas de rechute dun patient dj
trait, le traitement antituberculeux
dpend de lantibiogramme car le pro-
blme des rsistances se pose. Ce trai-
tement dure habituellement 8 mois
avec rifampicine, isoniazide et thambutol,
associs avec le pyrazinamide pendant
3 mois et la streptomycine pendant
2 mois.
Chez les patients atteints de tuber-
culose mninge ou de pricardite
tuberculeuse grave, associer une cor-
ticothrapie avec les antituberculeux
usuels augmente la survie.
Chez les adultes, lefcacit du vac-
cin BCG en prvention de la tubercu-
lose est incertaine, et au mieux
modeste.
Souches rsistantes: traitements
plus lourds. Lirrgularit dans la prise
du traitement et les traitements
incomplets exposent lmergence de
souches rsistantes.
Le traitement des infections tuber-
culeuses lies ces souches est plus
long, et repose sur des mdicaments
moins efcaces et lorigine de plus
deffets indsirables: des aminosides
(lamikacine, la kanamycine), lacide para-
aminosalicylique, la cyclosrine, des uo-
roquinolones (la ciprooxacine, la lvo-
oxacine, looxacine).
11-2-1
Des mdicaments majorent
le risque de tuberculose
Les mdicaments effet immunodpres-
seur exposent la survenue ou la rac-
tivation dune tuberculose (pulmonaire ou
extrapulmonaire). Les risques dinfection
dpendent de lintensit et du type de lim-
munodpression et donc de la posologie
et du nombre dimmunodpresseurs.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
kinumab et le rilonacept ; etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
roquine, la chloroquine ; etc.
PAGE 255
11-2-2
Patients sous rifampicine
La rifampicine est un antibiotique du
groupe des rifamycines.
La rifampicine est un mdicament de
premire ligne, en association avec dautres
antituberculeux, dans le traitement de la
tuberculose et parfois de la primo-infection
tuberculeuse.
11-2-2-1
de la rifampicine
La rifampicine est absorbe rapi-
dement et quasiment totalement au niveau
du tube digestif. Les aliments rduisent
son absorption.
La rifampicine est mtabolise princi-
palement en un mtabolite actif. Elle est
limine pour environ un tiers dans les
urines, dont la moiti sous forme inchan-
ge (via un transporteur danions orga-
niques ; la rifampicine est par ailleurs inhi-
biteur de ces transporteurs). Sa demi-vie
dlimination plasmatique est denviron 2
5 heures.
La rifampicine est un puissant inducteur
enzymatique.
11-2-2-2
de la rifampicine
la rifampicine est principalement constitu
de:
ments, anorexies, douleurs pigastriques,
diarrhes, rares colites pseudomembra-
neuses;
anomalies de la fonction hpatique, tran-
sitoires au dbut de la prise de rifampicine,
hpatites parfois mortelles;
rares ractions dhypersensibilit, plus
frquentes et plus graves en cas de prises
intermittentes, ou lorsque la rifampicine est
reprise aprs une interruption : urticaires
et autres ractions cutanes, dont ruptions
bulleuses avec des syndromes de Lyell et
de Stevens-Johnson; syndromes grippaux
avec vres, frissons, bouffes vasomo-
trices; irritations oculaires; troubles respi-
ratoires, rares chocs anaphylactiques ou
collapsus, atteintes hmatologiques telles
que des purpuras thrombopniques, throm-
bocytopnies, osinophilies, leucopnies,
anmies hmolytiques ; insufsances
rnales aigus;
somnolence, ataxie, vertiges, engourdis-
sements;
coloration rouge-orange des uides cor-
porels: urines, selles, sueurs, salive, cra-
chats, larmes (do coloration des lentilles
de contact), etc. ;
porphyries.
11-2-2-3
La rifampicine est un puissant
inducteur enzymatique
La rifampicine est un puissant inducteur
enzymatique. Elle active de trs nombreux
systmes enzymatiques, dont lensemble
des isoenzymes du cytochrome P450 et
des transporteurs membranaires tels que
la glycoprotine P.
Les consquences cliniques sont une
diminution de lefcacit du mdicament
associ avec la rifampicine.
linverse, lors de larrt de la rifampicine,
des signes de surdose peuvent survenir,
llimination du mdicament associ tant
soudain ralentie.
De trs nombreux mdicaments sen-
sibles leffet inducteur enzymatique
de la rifampicine. Les mdicaments sen-
sibles leffet inducteur de la rifampicine
sont des mdicaments mtaboliss totale-
ment ou en partie par le systme du cyto-
chrome P450, des mdicaments transpor-
ts par la glycoprotineP, des mdicaments
mtaboliss par dautres systmes enzy-
matiques tels que la glucuroconjugaison,
parmi lesquels:
les estroprogestatifs;
les antivitamine K;
le tacrolimus, le sirolimus, lvrolimus,
lacide mycophnolique, des corticodes;
des hypoglycmiants : les sulfamides
hypoglycmiants, les glitazones, le rpa-
glinide ;
laire: les inhibiteurs calciques, la digoxine ;
des antiarythmiques : la propafnone, le
disopyramide, lhydroquinidine, la quinidine,
la lidocane intraveineuse ; des btablo-
quants: lalprnolol, le mtoprolol, le pro-
pranolol, le carvdilol ; le bosentan ; les
statines; limidapril; le losartan ;
des antibiotiques: la doxycycline ; la cla-
rithromycine, la tlithromycine, le linzolide ;
des antifongiques: le uconazole, litra-
conazole, le ktoconazole, le voriconazole,
la terbinane ;
des antiparasitaires : latovaquone, la
moquine, la quinine, le praziquantel, la
dapsone ;
des cytotoxiques: la vindsine, la vino-
relbine, les inhibiteurs de tyrosine kinase,
des neuroleptiques: lhalopridol, lolan-
zapine, la clozapine ; des antipileptiques:
la carbamazpine, la lamotrigine, la ph-
nytone ; des antidpresseurs: le citalopram,
la sertraline ; le zolpidem, la zopiclone, le
midazolam ;
la sulfasalazine ;
la thophylline (surtout larrt);
le montlukast ;
la mthadone, la morphine ;
le paractamol ;
des antirtroviraux;
+Lire la section 11-2-2-7 Interactions mul-
tiples avec les antirtroviraux.
etc.
tiques en bref.
P450 .
bref.
Mesure prendre. Limportant est
dvaluer les consquences cliniques
dune perte defcacit avant de dci-
der dune association avec un inducteur
enzymatique. Lassociation est acceptable
quand les consquences sont prvisibles
et matrisables, et quand une surveillance
effective clinique ou biologique est possible.
Il est prfrable de ne pas associer un mdi-
cament sensible leffet inducteur quand
les consquences cliniques dune perte
defcacit sont potentiellement graves, et
quil ny a pas de moyen pratique de prvoir
et de surveiller lefcacit du mdicament.
pour tre totalement effective. Elle persiste
De ce fait, les consquences cliniques des
interactions mdicamenteuses par induction
enzymatique surviennent parfois distance
de la modication du traitement.
une surdose. En cas dassociation dj
existante, il vaut mieux ne pas interrompre
mais adapter la posologie du mdicament
en assurant une surveillance clinique.
tiques en bref.
11-2-2-4
hpatiques
Isoniazide ou pyrazinamide. La rifam-
picine accrot lhpatotoxicit de lisoniazide
et du pyrazinamide.
dantituberculeux.
Saquinavir + ritonavir. Lassociation de
la rifampicine avec le saquinavir associ
lui-mme avec le ritonavir expose une
augmentation du risque deffets indsirables
hpatiques de la rifampicine. Le mcanisme
en cause est inconnu.
Autres mdicaments hpatotoxiques.
De trs nombreux mdicaments sont sus-
ceptibles de causer une atteinte hpatique.
Lassociation de plusieurs mdicaments
hpatotoxiques majore ce risque.
PAGE 256

11-2-2-5
plasmatiques de rifampicine
Antiacides : effets de la rifampicine
diminus. Les antiacides rduisent lab-
sorption de la rifampicine et diminuent ses
concentrations plasmatiques. Ils sont sus-
ceptibles dtre lorigine dune inefcacit
du traitement antituberculeux et de lappa-
rition de bacilles rsistants.
acide.
Mesure prendre. Linteraction
est vite si la rifampicine est prise
distance de 2 ou 3 heures de lan-
tiacide.
Ktoconazole, fluconazole, itracona-
zole, posaconazole et rifampicine: dimi-
nution mutuelle defficacit. Le ktoco-
nazole, le fluconazole, litraconazole, le
posaconazole diminuent labsorption
digestive de la rifampicine. Dautre part,
la rifampicine induit le mtabolisme du
ktoconazole, du fluconazole, de litraco-
nazole, du posaconazole et diminue leur
efficacit.
Mesure prendre. Sparer de
12heures les prises des deux mdi-
caments permet dviter la diminu-
tion de lefcacit de la rifampicine, mais
ceci nvite pas la diminution de lefcacit
du ktoconazole, du uconazole, de litra-
conazole, du posaconazole. Mieux vaut
viter dassocier la rifampicine avec le kto-
conazole, le uconazole, litraconazole, le
posaconazole.
Antirtroviraux.
11-2-2-6
de rifampicine
concentration plasmatique de la rifampicine
augmentent ses effets indsirables.
Mdicaments nphrotoxiques: effets
de la rifampicine augments. La rifampi-
cine est limine par voie rnale. Une dimi-
accumulation de la rifampicine et une aug-
mentation de la frquence des effets dose-
dpendants.
doses-dpendants de la rifampicine.
nelle.
laire.
surtout:
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
Mesure prendre. Lutilisation de
la rifampicine justie en elle-mme
une surveillance de la fonction
rnale, et encore plus quand elle est asso-
cie avec un mdicament nphrotoxique.
Atovaquone: effets de la rifampicine
augments. Latovaquone augmente les
concentrations plasmatiques de rifampicine.
Dautre part, la rifampicine diminue les
concentrations plasmatiques datovaquone.
Antirtroviraux.
11-2-2-7
Interactions multiples avec
les antirtroviraux
Lutilisation de la rifampicine chez des
patients infects par le HIV est une situation
complexe, car source de nombreuses inter-
actions. Certains antirtroviraux, qui sont
la fois inhibiteurs et inducteurs enzyma-
tiques, entranent des variations de la
concentration plasmatique de la rifampicine
difcilement prvisibles.
+Lire le chapitre 11-1 Patients infects
par le HIV.
Une alternative est la rifabutine.
+Lire la section 11-2-6 Patients sous rifa-
butine.
Inhibiteurs de la protase du HIV, fa-
virenz : augmentation des concentra-
tions plasmatiques de rifampicine. Les
inhibiteurs de la protase du HIV et lfavi-
renz diminuent le mtabolisme de la rifam-
picine et exposent au risque daccumulation
dose-dpendants.
Nvirapine : diminution des concen-
trations plasmatiques de rifampicine.
La nvirapine diminue les concentrations
plasmatiques de rifampicine et diminue son
efcacit.
viter dassocier la nvirapine avec
la rifampicine.
Inhibiteurs de la protase du HIV, aba-
cavir, zidovudine, favirenz, nvirapine,
travirine, maraviroc, raltgravir : sen-
sibles leffet inducteur de la rifampicine.
Les inhibiteurs de la protase du HIV, laba-
cavir, la zidovudine, lfavirenz, la nvirapine,
ltravirine, le maraviroc, le raltgravir sont
sensibles leffet inducteur enzymatique
de la rifampicine et leur efcacit diminue
en cas dassociation avec la rifampicine.
tiques en bref.
pas associer ces antirtroviraux avec
la rifampicine.
11-2-3
Patients sous isoniazide
Lisoniazide est un mdicament de pre-
mire ligne, en association avec dautres
antituberculeux, dans le traitement de la
tuberculose et de la primo-infection tuber-
culeuse.
11-2-3-1
de lisoniazide
Lisoniazide est absorb rapide-
ment par le tube digestif, puis transform
par actylation. Le dbit dactylation est
dtermin gntiquement. On distingue
des personnes actyleurs rapides et dau-
tres actyleurs lents.
Lisoniazide est limin en grande partie
dans lurine principalement sous forme de
mtabolites inactifs.
PAGE 257
Lisoniazide est un inhibiteur enzymatique
des isoenzymes CYP 2C19 et CYP 2E1
du cytochrome P450.
11-2-3-2
de lisoniazide
Les patients tuberculeux acty-
leurs lents et les patients co-infects par
le HIV un stade avanc sont plus risque
de dvelopper les effets indsirables de
lisoniazide.
Le prol deffets indsirables de lisonia-
zide est principalement constitu de:
troubles neurologiques : neuropathies
priphriques, ataxies, encphalopathies,
neuropathies optiques, hyperrexie, sen-
sations vertigineuses, convulsions, crises
dpilepsie surtout chez les patients pi-
leptiques ou actyleurs lents ou en cas de
surdose; la pyridoxine (alias vitamine B6)
est associe pour diminuer la frquence
des neuropathies priphriques;
troubles psychiques : hyperactivits,
euphories, insomnies, accs maniaques,
troubles psychotiques, dlires, et autres
troubles lis un effet inhibiteur de la
monoamine oxydase (IMAO);
palpitations, cphales, irritations
conjonctivales, bouffes de chaleur, tachy -
pnes et sueurs lors dingestion daliments
riches en tyramine et histamine tels que
certains fromages, poissons, et vins;
troubles hpatiques dose-dpendants :
lvations transitoires des enzymes hpa-
tiques, hpatites, ncroses du foie parfois
mortelles;
atteintes hmatologiques: anmies, agra-
nulocytoses, thrombocytopnies, hmo-
lyses, osinophilies;
atteintes cutanes: urticaires, purpuras,
ruptions acniformes, lupus et ractions
dhypersensibilit;
ments, bouche sche, constipations;
carences en acide nicotinique (alias vita-
mine PP), pellagres;
algodystrophies, syndromes rhuma-
todes;
hyperglycmies;
pancratites;
rtentions urinaires;
gyncomasties.
11-2-3-3
neuropsychiques
priphrique. Lisoniazide expose aux neu-
le risque.
ment:
vudine;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
assurer une surveillance neurolo-
gique clinique rgulire. Certains
patients sont susceptibles de dvelopper
une neuropathie priphrique par dcit
en vitamine B6. Un apport en pyridoxine
(alias vitamine B6), est envisager en pr-
vention ou en traitement de cet effet ind-
sirable neurologique.
optique. Lthambutol expose aux neuro-
pathies optiques chez les patients dj trai-
ts par lisoniazide.
+Lire la section 11-2-11 Association danti -
tuberculeux.
Lisoniazide expose un risque de convul-
de convulsion bas.
Addition deffets indsirables sur le
systme nerveux central. Lapparition de
somnolences, de vertiges, dune dmarche
instable semblent imputables lassociation
de cyclosrine avec lisoniazide.
dantituberculeux.
Lassociation de disulrame avec liso-
niazide expose des troubles du compor-
tement et de la coordination.
viter dassocier le disulrame avec
lisoniazide.
11-2-3-4
hpatiques
Les patients dits actyleurs lents, alcoo-
liques, gs, malnutris, infects aussi par
le HIV ou par le virus de lhpatite B ou C
de faon chronique sont considrs comme
ayant un surrisque datteintes hpatiques
svres.
Certains mdicaments hpatotoxiques,
et lalcool, augmentent le risque dhpato-
toxicit de lisoniazide.
La rifampicine augmente lhpatotoxicit
de lisoniazide, surtout chez les actyleurs
lents. Les effets hpatotoxiques du pyrazi-
namide sajoutent ceux de lisoniazide.
dantituberculeux.
Quelques observations suggrent que
la carbamazpine augmente le risque dh-
patotoxicit de lisoniazide.
tiques.
La toxicit hpatique du paractamol uti-
lis aux doses thrapeutiques peut tre
augmente par lisoniazide. Certaines
tudes pharmacocintiques montrent que
lisoniazide inhibe le mtabolisme du para-
ctamol. Lisoniazide inhibe lisoenzyme
CYP 2E1 du cytochrome P450 implique
dans le mtabolisme du paractamol. Il
diminue son mtabolisme et produit lac-
cumulation de paractamol. Quand liso-
niazide est arrt et que leffet inhibiteur
enzymatique de lisoenzyme CYP 2E1 dis-
parat, une grande quantit de mtabolite
PAGE 258

hpatotoxique se forme, avec risque dat-
teintes hpatiques.
Lassociation danesthsiques halogns
avec lisoniazide augmente le risque dat-
teinte hpatique.
Lassociation de pyrazinamide, hpato-
toxique, avec lisoniazide expose une
hpatotoxicit.
tuberculeux.
De nombreux autres mdicaments sont
hpatotoxiques.
assurer une surveillance rgulire
des transaminases pendant un trai-
tement par lisoniazide, plus rapproche
pendant les premires semaines de traite-
ment et lors de lassociation avec un autre
mdicament hpatotoxique. Parfois, il est
prfrable darrter lisoniazide ponctuel-
lement, comme cest le cas en prvision
dune anesthsie avec un anesthsique
halogn.
11-2-3-5
Lisoniazide augmente la glycmie. Las-
sociation avec un autre mdicament hyper-
glycmiant majore le risque. Il soppose
les neuroleptiques;
rodiennes;
le danazol ;
pine ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
11-2-3-6
Addition de risques dacn
Lisoniazide expose une acn. Lasso-
surtout:
mnotropine ;
le ttracosactide;
rolimus ;
la tianeptine ;
les bromures;
le dantrolne ;
le mthoxsalne ;
les antithyrodiens;
les produits iods;
la vitamine B12 ;
etc.
acn.
11-2-3-7
Hypoglycmiants, antipileptiques,
neuroleptiques: antagonisme
Par ses effets indsirables, lisoniazide
soppose : leffet des hypoglycmiants
utiliss dans le diabte car il est hypergly-
cmiant ; leffet des antipileptiques car
il abaisse le seuil convulsivant ; leffet de
neuroleptiques car il expose des dlires
et des accs maniaques.
11-2-3-8
llimination rnale de lisoniazide
Lisoniazide est limin par voie rnale.
Une altration de la fonction rnale produit
une accumulation de lisoniazide et donc
lisoniazide.
bref.
lisoniazide justie en elle-mme
rnale, et encore plus si elle est associe
avec un mdicament nphrotoxique.
11-2-3-9
disoniazide
Certains mdicaments sont lorigine
dinteractions dordre pharmacocintique
et diminuent les concentrations plasma-
tiques disoniazide, de sorte que son ef-
cacit est diminue.
Antiacides : diminution des concen-
trations plasmatiques disoniazide. Lab-
sorption digestive de lisoniazide est dimi-
nue par les antiacides contenant des sels
daluminium. Ces antiacides sont suscep-
tibles dtre lorigine dune inefcacit du
traitement antituberculeux et de lapparition
de bacilles rsistants.
acide.
est vite si lisoniazide est pris 2
ou 3 heures de distance de lanti-
acide.
PAGE 259
Alcool: diminution des concentrations
plasmatiques disoniazide. Lalcool acc-
lre le mtabolisme de lisoniazide, ce qui
diminue son efcacit. Sajoutent les effets
hpatotoxiques.
Corticodes: diminution des concen-
trations plasmatiques disoniazide. Cer-
tains corticodes, dont la prednisolone,
acclrent le mtabolisme de lisoniazide,
ce qui diminue son efcacit.
11-2-3-10
Les mdicaments dont
sont augmentes par lisoniazide
enzyme CYP 2C19 du cytochrome P450:
effets augments par linsoniazide. Liso-
niazide est un inhibiteur faible de lisoen-
zyme CYP 2C19 du cytochrome P450.
Il produit une accumulation des mdica-
ments mtaboliss par cette isoenzyme et
dpendants. Il cause une diminution des
mtabolites actifs de certains mdicaments
pour lesquels lisoenzyme CYP 2C19 du
cytochrome P450 joue un rle dans leur
transformation en mtabolite actif.
la mlatonine ;
ziquantel ;
navir ; etc.
en mtabolite actif par lisoenzyme CYP2C19
des antiagrgants plaquettaires: le clopido-
grel, le prasugrel; le proguanil ; etc.
bref.
enzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 :
effets augments par lisoniazide. Liso-
niazide est un inhibiteur de lisoenzyme
CYP 2E1 du cytochrome P450. Il produit
boliss par cette isoenzyme et une agu-
thane, le svourane;
etc.
bref.
larrt de lisoniazide, le risque dh-
patotoxicit du paractamol augmente.
+Lire la section 11-2-3-4 Addition deffets
indsirables hpatiques.
Effets des antivitamine K augments
par lisoniazide. Lisoniazide, comme de
nombreux antibiotiques, a t impliqu
dans des interactions avec les antivita-
mine K, lorigine de saignements.
Effets de la carbamazpine augments
par lisoniazide. Les concentrations plas-
matiques de carbamazpine augmentent
rapidement et de manire importante sous
isoniazide. Lhpatotoxicit de lisoniazide
est accrue par leffet inducteur de la car-
bamazpine.
viter dassocier la carbamazpine
avec lisoniazide.
Effets de la phnytone augments
par lisoniazide. Lisoniazide augmente
les concentrations plasmatiques de ph-
nytone, avec signes de surdose, en parti-
culier neurologiques, par inhibition du mta-
bolisme de la phnytone. La rifampicine,
par son effet inducteur enzymatique, dimi-
nue les concentrations plasmatiques de
phnytone.
Quand la rifampicine et lisoniazide sont
associs, les consquences dpendent du
statut dactyleur de lisoniazide du patient.
En gnral, chez les actyleurs rapides,
cest une augmentation de la dose de ph-
nytone, qui est justie, chez les actyleurs,
lents une rduction.
Les consquences cliniques sont large-
ment imprvisibles, et surviennent dans
les jours ou dans les semaines qui suivent
lintroduction de lassociation. Quand cette
association est choisie malgr ses risques,
la surveillance clinique et biologique doit
tre troite pour adapter la posologie de
phnytone.
Autres mdicaments dont les effets
sont augments par lisoniazide. Liso-
niazide inhibe le mtabolisme hpatique
dautres mdicaments et augmente leurs
concentrations plasmatiques et leurs effets
dose-dpendants. Le mcanisme nest pas
connu.
Ces mdicaments sont principalement:
des antipileptiques: lacide valproque,
lthosuximide, la primidone ;
des benzodiazpines : le diazpam, le
triazolam ;
certains corticodes dont la prednisolone ;
un mdicament effet antabuse : le
disulrame ;
des antivitamine K tels que la warfarine.
viter de telles associations ou assu-
rer une surveillance an dajuster
la posologie du mdicament associ pour
prvenir lapparition de signes de surdose.
11-2-3-11
Les mdicaments dont
sont diminues par lisoniazide
Lvodopa : concentrations plasma-
tiques diminues par lisoniazide. Liso-
niazide est susceptible daggraver, en
quelques semaines et de faon dose-
dpendante, les symptmes de la maladie
de Parkinson chez les patients prenant de
la lvodopa.
Ktoconazole : concentrations plas-
matiques diminues par lisoniazide.
Lisoniazide diminue les concentrations plas-
matiques de ktoconazole.
espacer les prises disoniazide et
de ktoconazole dau moins
12 heures, surveiller les concentrations
plasmatiques de ktoconazole et adapter
la posologie si besoin.
11-2-3-12
aux IMAO
Lisoniazide a un effet inhibiteur de la
monoamine oxydase (IMAO) et expose aux
mmes risques et interactions que les anti-
oxydase (IMAO).
11-2-4
Patients sous pyrazinamide
Le pyrazinamide est utilis en premire
intention, durant les deux premiers mois
de traitement antituberculeux, associ avec
la rifampicine, avec lisoniazide et avec
lthambutol. Le pyrazinamide est un anti-
biotique actif sur Mycobacterium tubercu-
losis. Mais M. bovis et les mycobactries
atypiques lui rsistent.
PAGE 260

11-2-4-1
du pyrazinamide
Le pyrazinamide est transform
par hydrolyse dans le foie en un mtabolite
actif. Ce mtabolite actif est ensuite hydro-
xyl par la xanthine oxydase puis limin
principalement par les reins. Ce mtabolite
est en comptition avec lacide urique pour
cette limination rnale.
11-2-4-2
du pyrazinamide
pyrazinamide est principalement constitu
de:
atteintes hpatiques dose-dpendantes:
ictres, insufsances hpatiques parfois
fulminantes;
hyperuricmies, crises de goutte, arthral-
gies;
vomissements, aggravations dulcre gas-
trique;
troubles gnraux: malaises, vres;
atteintes hmatologiques: anmies sid-
roblastiques, thrombocytopnies;
rares atteintes cutanes: photosensibi-
lits, ruptions cutanes;
carences en acide nicotinique (alias vita-
mine PP), pellagres;
convulsions;
crises de porphyrie.
11-2-4-3
Addition deffets hyperuricmiants,
grer sans allopurinol, fbuxostat
ni probncide
Le principal mtabolite du pyrazinamide
interfre avec llimination rnale de lacide
urique et expose trs frquemment une
hyperuricmie, parfois lorigine dune crise
de goutte.
Lallopurinol est dordinaire un mdica-
ment de premier choix pour traiter lhyper-
uricmie quand elle est symptomatique,
mais lallopurinol aggrave lhyperuricmie
lie au pyrazinamide : en inhibant la xan-
thine oxydase, il entrane une accumulation
du mtabolite lorigine de lhyperuricmie.
Le fbuxostat, autre inhibiteur de la xanthine
oxydase, est malvenu aussi.
Le probncide aussi inhibe lexcrtion
du pyrazinamide et majore leffet hyperuri-
cmiant. Le mcanisme dinteraction nest
pas tabli.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
des antituberculeux: lthambutol ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
+Lire la section 11-2-11 Association dan-
tituberculeux.
Mesure prendre. Le pyrazina-
mide expose des hyperuricmies
grer sans allopurinol, fbuxostat
ni probncide qui exposent des interac-
tions avec le pyrazinamide.
11-2-4-4
hpatiques
Isoniazide. Le pyrazinamide accrot lh-
patotoxicit de lisoniazide.
tuberculeux.
surveiller le bilan hpatique rgu-
lirement au cours dun traitement
par le pyrazinamide, et encore davantage
en cas dassociation avec lisoniazide.
Autres mdicaments hpatotoxiques.
De trs nombreux mdicaments sont sus-
ceptibles de causer une atteinte hpatique.
hpatotoxiques majore ce risque.
11-2-4-5
Addition deffets
photosensibilisants
Le pyrazinamide est photosensibilisant.
Lassociation du pyrazinamide avec un autre
mdicament photosensibilisant majore ce
risque.
11-2-4-6
llimination rnale du pyrazinamide
Le pyrazinamide est limin par voie
rnale. Une altration de la fonction rnale
entrane une accumulation de pyrazinamide
et donc une augmentation de la frquence
en bref.
Mesure prendre. Lutilisation du
pyrazinamide justie en elle-mme
rnale, et encore plus quand il est associ
avec un autre mdicament nphrotoxique.
11-2-5
Patients sous thambutol
Lthambutol est utilis en premire inten-
tion, durant les deux premiers mois du trai-
tement antituberculeux, associ avec la
rifampicine, lisoniazide et le pyrazinamide.
11-2-5-1
de lthambutol
Lthambutol est partiellement
transform dans le foie en mtabolites inac-
tifs et limin principalement sous forme
active dans les urines.
11-2-5-2
de lthambutol
lthambutol est principalement constitu
de:
atteintes oculaires : neuropathies
optiques, diminutions de lacuit visuelle,
rductions du champ visuel, scotomes,
dfauts de perception du rouge/vert, dpen-
dant de la dose et de la dure du traitement
par thambutol, gnralement rversibles,
rares hmorragies oculaires;
ractions dhypersensibilit rares avec
urticaire, autres ruptions cutanes, prurit,
vre, leucopnie, douleur articulaire, syn-
drome de Stevens-Johnson;
troubles neuropsychiques : pertes de
mmoire, dsorientations, hallucinations,
dlires, malaises, sensations vertigineuses,
cphales, neuropathies priphriques;
PAGE 261
atteintes hpatiques transitoires, ictres;
thrombopnies;
inltrats pulmonaires, osinophilies;
ments, anorexies, douleurs abdominales;
nphrites interstitielles;
hyperuricmies.
11-2-5-3
llimination rnale de lthambutol
Lthambutol est limin par voie rnale.
Une altration de la fonction rnale entrane
une accumulation de lthambutol et donc
en bref.
lthambutol justie en elle-mme
rnale, et encore plus quand il est associ
avec un autre mdicament nphrotoxique.
11-2-5-4
pathies optiques. Son association avec un
le risque.
des anti-infectieux : le chloramphnicol,
le sulfamthoxazole, le linzolide, le vorico-
nazole, la quinine, lthambutol, lisoniazide,
la streptomycine, linterfron alfa(pgyl ou
non), la didanosine;
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
rame ;
etc.
chronique.
priphrique. Lthambutol expose aux
majore le risque.
Lthambutol expose aux hyperuricmies.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
des antituberculeux: lthambutol ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
11-2-5-5
plasmatiques de sulfasalazine
La rifampicine et lthambutol associs
exposent une diminution des concentra-
tions plasmatiques de la sulfasalazine, sans
que le mcanisme ne soit connu, pas plus
que les consquences cliniques sur lvo-
lution des patients prenant cette association.
11-2-6
Patients sous rifabutine
La rifabutine est un antibiotique du groupe
des rifamycines, comme la rifampicine.
Le groupe des rifamycines est homogne
en ce qui concerne le spectre bactrien, la
plupart des indications qui en dcoulent,
le prol deffets indsirables et les interac-
tions mdicamenteuses.
La rifabutine est utilise, en cure courte,
la place de la rifampicine chez certains
patients infects aussi par le HIV et traits
par antirtroviraux car elle a un effet induc-
teur enzymatique moindre. Elle est active
sur des mycobactries non tuberculeuses.
11-2-6-1
de la rifabutine
La rifabutine est assez absorbe
par le tube digestif pour que le traitement
habituel soit oral. La nourriture augmente
son dlai dabsorption.
La rifabutine est rapidement mtabolise
P450. Environ la moiti de la dose ingre
est limine dans les urines principalement
sous forme de mtabolites actifs ou inactifs.
Sa demi-vie dlimination plasmatique est
denviron 40 heures.
La rifabutine est un inducteur enzyma-
tique.
11-2-6-2
de la rifabutine
La rifabutine partage le prol def-
fets indsirables de la rifampicine, avec
quelques particularits:
des neutropnies;
des atteintes oculaires: des uvites, des
opacits de la corne asymptomatiques
apparaissant aprs une utilisation prolonge
de rifabutine ;
des colorations rouge-oranges de la
peau;
des arthralgies.
11-2-6-3
de rifabutine
du cytochrome P450 : effets de la rifa-
butine augments. La rifabutine est mta-
bolise par lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
bolisme de la rifabutine et exposent au
des effets indsirables dose-dpendants
notamment les uvites.
PAGE 262

fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
troduction dun inhibiteur enzyma-
et surveiller une ventuelle apparition
duvite, de neutropnie ou darthralgies.
Larrt de linhibiteur enzymatique expose
une diminution de la concentration plas-
matique de la rifabutine avec un risque
dapparition de rsistances. En cas das-
sociation dj existante, mieux vaut ne pas
interrompre brutalement la prise de linhi-
biteur, mais surveiller les concentrations
plasmatiques de rifabutine et adapter la
dose de la rifabutine.
Clarithromycine et autres macrolides:
uvites, etc. La clarithromycine augmente
les concentrations plasmatiques de rifabu-
tine et ses effets indsirables, notamment
les uvites. Peu de donnes sont disponi-
bles avec les autres macrolides.
Dautre part, leffet inducteur enzymatique
de la rifabutine diminue les concentrations
plasmatiques de clarithromycine.
pas associer la rifabutine avec un
macrolide risque important din-
teractions. Mieux vaut choisir la spiramycine
ou un autre antibiotique.
Si cette association est nanmoins choi-
sie, surtout dans le cas dune infection
Mycobacterium avium, mieux vaut assurer
une surveillance particulire.
Fluconazole, posaconazole et autres
antifongiques azols: uvites. Les anti-
fongiques azols augmentent les concen-
trations plasmatiques de rifabutine et ses
effets indsirables, notamment les uvites.
Dautre part, leffet inducteur enzymatique
de la rifabutine diminue les concentrations
plasmatiques de la plupart des antifon-
giques azols, mais naffecte pas le uco-
nazole.
11-2-6-4
Des mdicaments sensibles leffet
inducteur enzymatique
de la rifabutine
La rifabutine est un inducteur enzyma-
tique moins puissant que la rifampicine
mais expose des interactions pharmaco-
cintiques similaires. En pratique, la pru-
dence conduit envisager que les mdi-
caments sensibles leffet inducteur de la
rifabutine sont les mmes que ceux sensi-
bles leffet inducteur de la rifampicine.
rifampicine.
dvaluer les consquences cli-
niques dune perte defcacit avant
de dcider dune association avec un induc-
teur enzymatique. Lassociation est accep-
table quand les consquences sont prvi-
sibles et matrisables, et quand une
surveillance effective clinique ou biologique
est possible. Il est prfrable de ne pas
associer un mdicament sensible leffet
inducteur quand les consquences cliniques
dune perte defcacit sont potentiellement
graves, et quil ny a pas de moyens pra-
tiques de prvoir et de surveiller lefcacit
du mdicament.
Linduction enzymatique stablit lente-
ment et peut mettre 2 3 semaines pour
se dvelopper totalement. Elle persiste pen-
dant un laps de temps du mme ordre
Larrt de la rifabutine expose une sur-
dose. En cas dassociation dj existante,
mieux vaut ne pas interrompre sans sur-
veillance la prise de linducteur, mais adap-
ter la posologie du mdicament en assurant
une surveillance clinique.
tiques en bref.
11-2-6-5
Interactions multiples avec
les antirtroviraux
Lutilisation de la rifabutine chez des
patients infects par le HIV est une situation
frquente et complexe car de nombreuses
interactions existent. Certains antirtroviraux
tant la fois inhibiteurs et inducteurs enzy-
matiques entranent des variations de la
concentration plasmatique de la rifabutine
difcilement prvisibles. Dautre part, la
rifabutine entrane des variations des
concentrations plasmatiques des antirtro-
viraux.
+Lire le chapitre 11-1 Patients infects
par le HIV.
Nvirapine, favirenz, inhibiteurs de
la protase du HIV: concentrations plas-
matiques de rifabutine augmentes. Nvi-
rapine, favirenz et inhibiteurs de la pro-
tase du HIV diminuent le mtabolisme de
la rifabutine et exposent laccumulation
et laugmentation de ses effets dose-dpen-
dants, notamment les uvites.
favirenz, travirine: concentrations
plasmatiques de rifabutine diminues.
Ces antirtroviraux diminuent les concen-
trations plasmatiques de rifabutine et dimi-
nuent son efcacit.
travirine, abacavir, inhibiteurs de la
protase du HIV, favirenz, nvirapine:
sensibles leffet inducteur de la rifa-
butine. favirenz et travirine sont sensibles
leffet inducteur enzymatique de la rifa-
butine. Leur concentration plasmatique et
leur efcacit diminuent en cas dassocia-
tion avec la rifabutine.
11-2-7
Patients sous aminoside
La streptomycine est un antibiotique de
la famille des aminosides utilis chez des
patients atteints de mningite tuberculeuse
la place de lthambutol dans la phase
initiale du traitement antituberculeux. La
streptomycine est une option, au sein das-
sociations, en cas de rsistance au traite-
ment antituberculeux de rfrence ou en
cas deffets indsirables, notamment en
cas datteinte hpatique cause par les
antituberculeux.
Dautres aminosides tels que lamikacine,
ou la kanamycine, sont utiliss dans le trai-
tement de patients tuberculeux infects par
un bacille multirsistant.
La streptomycine, comme les autres ami-
nosides, est nphrotoxique et ototoxique.
Elle est parfois lorigine datteintes neu-
rologiques: paresthsies buccales et pri-
buccales, neuropathies priphriques, neu-
ropathies optiques, scotomes.
Sur les interactions mdicamenteuses
avec les aminosides:
PAGE 263
infection urinaire.
de nphrotoxicit et dototoxicit des
aminosides justient une surveil-
lance rnale, auditive et vestibulaire initiale
et priodique. Les associations avec un
autre mdicament nphrotoxique sont
viter.
11-2-8
Patients sous fluoroquinolone
Les uoroquinolones, notamment la cipro-
oxacine, la lvooxacine, looxacine, sont
utilises dans le traitement des patients
tuberculeux infects par un bacille rsistant
lisoniazide et la rifampicine.
avec la ciprooxacine, la lvooxacine,
looxacine.
infection urinaire.
11-2-9
Patients sous acide
para-aminosalicylique
Lacide para-aminosalicylique est un anti-
tuberculeux de seconde ligne, utilis chez
les patients tuberculeux infects par un
bacille multirsistant.
Lacide para-aminosalicylique est aussi
utilis par voie rectale dans le traitement
des rectocolites hmorragiques.
11-2-9-1
de lacide para-
aminosalicylique
Lacide para-aminosalicylique est mta-
bolis par actylation puis excrt par le
rein. Llimination urinaire est rapide : au
moins 80 % est limine en 24 heures
dont la moiti sous forme actyle. Sa
demi-vie dlimination plasmatique est den-
viron une heure.
11-2-9-2
de lacide para-
aminosalicylique
Le prol deffets indsirables de lacide
para-aminosalicylique est proche de celui
de laspirine. Il sy ajoute:
des troubles digestifs, nauses, vomis-
sements et diarrhes assez svres expo-
sant des malabsorptions de vitamine B12,
folates et lipides;
des ractions dhypersensibilit qui tou-
chent entre 5% et 10 % des patients;
des atteintes hpatiques;
des atteintes des lignes sanguines;
des troubles psychotiques;
des hypothyrodies et goitres long
terme;
des cristalluries.
+Lire le chapitre 5-1 Patients traits par
antalgique non spcique.
11-2-9-3
surdose dacide para-
aminosalicylique
Lacide para-aminosalicylique est limin
par voie rnale. Une altration de la fonction
rnale entrane une accumulation de lacide
para-aminosalicylique et donc une aug-
mentation de la frquence des effets ind-
lacide para-aminosalicylique.
en bref.
Mesure prendre. Lutilisation
dacide para-aminosalicylique justie
en elle-mme une surveillance de
la fonction rnale, et encore plus quand il
est associ avec un mdicament nphro-
toxique.
11-2-9-4
tubulaire
Lacide para-aminosalicylique subit une
excrtion tubulaire. Lassociation avec un
mdicament excrt au niveau tubulaire
expose une accumulation dacide para-
aminosalicylique.
en bref.
11-2-9-5
Concentrations plasmatiques
disoniazide augmentes par
lacide para-aminosalicylique
Quand lisoniazide et lacide para-ami-
nosalicylique sont associs, les concen-
trations plasmatiques disoniazide augmen-
tent, sans que le mcanisme en soit
compris.
tuberculeux.
11-2-9-6
Azathioprine et mercaptopurine :
toxicit augmente par lacide para-
aminosalicylique
La toxicit hmatologique de lazathio-
prine et de la mercaptopurine est augmen-
te par lacide para-aminosalicylique.
11-2-10
Patients sous cyclosrine
La cyclosrine est un antibiotique de
seconde ligne utilis chez des patients
tuberculeux infects par un bacille multir-
sistant.
11-2-10-1
de la cyclosrine
La cyclosrine est excrte lar-
gement sous forme inchange par le rein
par ltration glomrulaire.
11-2-10-2
de la cyclosrine
la cyclosrine est principalement constitu
de:
troubles psychiques : anxits, confu-
sions, dsorientations, dpressions, psy-
choses, tendances suicidaires possibles,
agressivits, irritabilits et paranoas;
troubles neurologiques: sensations ver-
tigineuses, cphales, difcults parler,
tremblements, convulsions, paresthsies,
hyperrexies, comas;
anmies mgaloblastiques et sidroblas-
tiques occasionnelles;
insufsances cardiaques fortes doses;
rarement photosensibilisations.
11-2-10-3
de cyclosrine
Mdicaments nphrotoxiques. La
cyclosrine est limine par voie rnale.
Une altration de la fonction rnale entrane
une accumulation de la cyclosrine et donc
une augmentation de la frquence des
la cyclosrine.
en bref.
ments qui exposent une insuf-
sance rnale justient en eux-
PAGE 264

mmes, une surveillance de la fonction
rnale, et encore plus particulirement
quand ils sont associs.
11-2-10-4
neurologiques
Addition de risques de convulsion. La
cyclosrine expose un risque de convul-
Dautre part, la cyclosrine soppose aux
effets des traitements antipileptiques.
La cyclosrine expose des dpressions.
Isoniazide, thionamide: addition def-
fets indsirables neurologiques. Som-
nolences, vertiges et dmarches instables
semblent imputables lassociation de la
cyclosrine avec lisoniazide. Le mcanisme
en cause est inconnu.
Lassociation de la cyclosrine avec
lthionamide expose aussi une addition
deffets indsirables neurologiques.
11-2-10-5
Alcool : effets augments
par la cyclosrine
La cyclosrine augmente les concentra-
tions plasmatiques dalcool.
11-2-11
Associations
dantituberculeux
Les associations dantituberculeux expo-
sent surtout des additions deffets ind-
sirables tels que les atteintes hpatiques,
neurologiques, oculaires, et lhyperuric-
mie.
Addition deffets indsirables hpa-
tiques. Lisoniazide, le pyrazinamide et
dans une moindre mesure la rifampicine
sont hpatotoxiques. Des anomalies plas-
matiques des enzymes hpatiques sont
frquentes au dbut dun traitement anti-
tuberculeux. La plupart de ces anomalies
rgressent malgr la poursuite du traitement
mais dautres sont lies des atteintes
hpatiques graves.
Lisoniazide et le pyrazinamide exposent
des cytolyses hpatiques dose-dpen-
dantes. La rifampicine augmente la forma-
tion de mtabolites hpatotoxiques de liso-
niazide par son effet inducteur enzymatique.
Les patients actyleurs lents, les patients
alcooliques, les patients malnutris, les
patients gs, les femmes, les patients
infects aussi par le HIV ou le virus de
lhpatite B ou C ont plus de risques de
troubles hpatiques.
effectuer un bilan hpatique au
dbut du traitement par lassociation
de lisoniazide avec la rifampicine et sur-
veiller rgulirement de la fonction hpa-
tique, surtout au cours des 2 premiers mois
de traitement antituberculeux. Mieux vaut
informer les patients des signes dhpatite
surveiller : vres, malaises, vomisse-
ments, ictres, etc.
pathies optiques. Cest le cas aussi, plus
rarement, de lisoniazide et de la strepto-
mycine.
Les associations de ces mdicaments
majorent le risque de neuropathie optique,
notamment quand lisoniazide est associ
avec lthambutol. Quand une neuropathie
optique apparat avec cette association
mdicamenteuse, elle rgresse plus len-
tement.
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
rame ;
etc.
chronique.
effectuer un bilan ophtalmologique
avant de dmarrer un traitement
antituberculeux comportant thambutol
et/ou isoniazide et/ou streptomycine et
effectuer ensuite une surveillance ophtal-
mologique, surtout si le traitement est main-
tenu plus de 2 mois. Une mesure de la
cratininmie permet destimer la clairance
de la cratinine par la formule de Cockcroft
et Gault, et dajuster les doses dthambutol,
disoniazide et de streptomycine.
Par la suite, la surveillance ophtalmolo-
gique et rnale est poursuivre rgulire-
ment, surtout si lthambutol est maintenu
plus de 2 mois. Mieux vaut ne pas utiliser
lthambutol chez les patients atteints de
neuropathie optique et lutiliser avec beau-
coup de prcautions chez les patients
ayant des troubles visuels, les patients
gs et les enfants chez qui lvaluation
des changements de lacuit visuelle est
difcile.
Lacide 5-hydroxypyrazinoque, principal
mtabolite du pyrazinamide, interfre avec
llimination rnale de lacide urique et
expose trs souvent aux hyperuricmies,
parfois lorigine dune crise de goutte.
Lallopurinol est dordinaire un mdica-
ment de premier choix pour traiter lhyper-
uricmie quand elle est symptomatique.
Mais lallopurinol, en inhibant la xanthine
oxydase, soppose la transformation de
lacide 5-hydroxypyrazinoque et aggrave
lhyperuricmie. Le fbuxostat est malvenu
pour la mme raison.
Le probncide inhibe lexcrtion du pyra-
zinamide et majore son effet hyperuric-
miant. Le mcanisme dinteraction nest
pas encore bien connu.
Lthambutol expose aussi lapparition
dune hyperuricmie, surtout quand il est
associ avec le pyrazinamide.
Mesure prendre. Lallopurinol,
le fbuxostat et le probncide
aggravent lhyperuricmie quand ils
sont associs avec le pyrazinamide, et sont
viter chez les patients traits par le pyra-
zinamide, surtout sils sont traits aussi
par lthambutol.
Addition deffets indsirables neuro-
logiques. Une somnolence, des sensations
vertigineuses, une dmarche instable sem-
blent imputables lassociation de la cyclo-
srine avec lisoniazide.
Concentrations plasmatiques diso-
niazide augmentes par lacide para-
aminosalicylique. Quand lisoniazide et
lacide para-aminosalicylique sont associs,
les concentrations plasmatiques disonia-
zide augmentent sans que le mcanisme
en soit compris.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 265
11-5-1 Des mdicaments aggravent ouexposent une hpatite C
11-5-2 Patients sous interfron alfa (pgyl ou non)
11-5-2-1 lments du mtabolisme de linterfron alfa (pgyl ou non)
11-5-2-2 Profil deffets indsirables de linterfron alfa (pgyl ou non)
11-5-2-3 Linterfron alfa (pgyl ou non) augmente leffet dautres mdicaments
11-5-2-5 Addition de risques hmatologiques
11-5-2-7 Addition deffets indsirables mtaboliques
11-5-2-11 Addition de risques dhypothyrodie
11-5-2-12 Addition de risques dhyperthyrodie
11-5-2-13 Et aussi
11-5-3 Patients sous ribavirine
11-5-3-1 lments du mtabolisme de la ribavirine
11-5-3-2 Profil deffets indsirables de la ribavirine
11-5-3-3 Des mdicaments augmentent les effets de la ribavirine
11-5-3-5 La ribavirine augmente les effets indsirables dautres mdicaments
11-5-3-6 La ribavirine diminue les effets dautres mdicaments
11-5-4 Patients sous bocprvir ou tlaprvir
11-5-4-1 lments du mtabolisme du bocprvir et du tlaprvir
11-5-4-2 Profil deffets indsirables du bocprvir et du tlaprvir
11-5-4-3 Inducteurs enzymatiques : effets du bocprvir et du tlaprvir diminus
11-5-4-4 Augmentation des effets de mdicaments associs
11-5-4-5 Contraception hormonale : effets diminus par le tlaprvir
11-5-4-6 Inhibiteurs de la protase du HIV : effets diminus par le bocprvir
11-5-4-7 Effets du bocprvir et du tlaprvir augments
Patients infects par le virus de lhpatite C 11-5
11-5 Patients infects par le virus de lhpatite C
L
a plupart des patients infects
par le virus de lhpatite C
(HCV) sont asymptomatiques.
En moyenne 7 semaines aprs conta-
mination, environ 15 % des patients
infects souffrent dhpatite aigu qui
dure 2 12 semaines. Les dcs par
hpatite C aigu fulminante sont rares.
Une gurison spontane survient
parfois. Mais environ 80 % des patients
infects par le HCV sont atteints dh-
patite C chronique. Aprs 20 ans dvo-
lution, une cirrhose apparat chez plus
de 20% des patients, et un cancer du
foie chez environ 1% 5%. Globale-
ment, linfection par le HCV diminue
lesprance de vie.
Cette infection se transmet surtout
par voie sanguine. Les transmissions
sexuelles ou de la mre lenfant sont
trs rares. Les co-infections par le HCV
et le virus de lhpatite B ou le HIV
sont frquentes. La co-infection par
les virus des hpatites B et C accrot
le risque de cancer du foie.
Le traitement dune hpatite C chro-
nique repose sur une bithrapie inter-
fron alfa (pgyl ou non) + ribavirine,
plus efficace que linterfron seul. Ce
traitement vise arrter la multipli-
cation virale et rduire le risque de
complications. Lefficacit du traite-
ment est variable selon le gnotype
du virus, elle est meilleure sur les
gnotypes 2 et 3. La dure du traite-
ment est en gnral choisie selon le
gnotype du HCV et lvolution de la
charge virale sous traitement. Selon
les gnotypes, environ un quart la
moiti des patients sont en chec viro-
logique avec un traitement par pegin-
terfron alfa + ribavirine.
Lajout de bocprvir ou de tlaprvir
chez les patients atteints dhpatite C
chronique cause par le gnotype 1,
non encore traits ou en chec de las-
sociation peginterfron + ribavirine, aug-
mente de faon tangible le taux de
rponses virales prolonges, au prix
deffets indsirables accrus. Les effets
indsirables du tlaprvir sont moins
grables que ceux du bocprvir.
PAGE 266

11-5-1
ouexposent une hpatite C
Certains actes mdicaux ou certains
mdicaments exposent la transmission,
laggravation ou la ractivation dune hpa-
tite.
Le HCV est de moins en moins souvent
transmis lors de gestes mdicaux invasifs.
Cependant, un risque rsiduel persiste,
attribuable une absence de mesure effi-
cace de dsinfection : endoscopie, acte
chirurgical, biopsie, utilisation incorrecte
dappareil auto-piqueur pour glycmie capil-
laire, soins dentaires, et aussi piercing,
tatouage et injection de drogue, etc. Les
mdicaments drivs du sang humain sont
susceptibles de contenir le virus de lh-
patite C en labsence de mesure spci-
fique.
immunodpresseurs exposent une mul-
tiplication du HCV, ce qui aggrave des trou-
bles lis lhpatite C.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
susceptibles de causer des atteintes hpa-
tiques et daggraver les troubles lis au
HCV.
11-5-2
Patients sous interfron alfa
(pgyl ou non)
Les interfrons alfa sont des mdica-
ments de base du traitement de lhpatiteC.
Linterfron alfa est une cytokine produite
par les leucocytes infects par des virus.
Plusieurs interfrons alfa synthtiques sont
commercialiss. Ils diffrent lgrement
selon la squence dacides amins, mais
ils sont similaires en termes defficacit cli-
nique. Ils ont des effets antiviraux, immu-
nodpresseurs et antiprolifratifs.
11-5-2-1
de linterfron alfa (pgyl
ou non)
Linterfron alfa est une protine, hydro-
lyse comme dautres protines.
La demi-vie dlimination des formes pgy-
les dinterfron (alias peginterfrons) est
plus longue que celle des formes non pgy-
les, ce qui permet despacer les injections
sous-cutanes, en prolongeant ses effets.
Par ailleurs, linterfron alfa est inhibiteur
de plusieurs isoenzymes du cytochrome
P450 dont lisoenzyme CYP 1A2.
11-5-2-2
de linterfron alfa (pgyl
ou non)
Le profil deffets indsirables de linter-
fron alfa est principalement constitu de:
symptmes pseudogrippaux: fivre, myal-
gies, arthralgies, frissons, asthnie, cpha-
les;
troubles neuropsychiques : anxits,
dpressions, tentatives de suicide, ides
dhomicides, insomnies, irritabilits, troubles
du comportement, comportements violents,
manies, symptmes psychotiques, confu-
sions, dsorientations, syndromes dmen-
tiels, sdations, comas, convulsions;
troubles hmatologiques dose-dpen-
dants: neutropnies, thrombopnies, plus
frquentes avec les peginterfrons; hmo-
lyses, rares anmies hmolytiques. Ces
troubles sont plus frquents chez les
patients co-infects HIV-HCV;
dysthyrodies;
troubles cardiovasculaires: hypotensions
artrielles, hypertensions artrielles, aryth-
mies, tachycardies, blocs auriculoventricu-
laires, cardiomyopathies, infarctus du
myocarde, insuffisances cardiaques
congestives, morts subites;
phnomnes de Raynaud;
rtinopathies: hmorragies rtiniennes,
nodules cotonneux, thromboses de lartre
ou de la veine rtinienne, neuropathies
optiques, dmes papillaires, rductions
ou pertes de vision, rversibles larrt;
pertes auditives, unilatrales souvent;
atteintes hpatiquesdont des hpatites;
maladies auto-immunes: purpuras throm-
bopniques, psoriasis, polyarthrites rhu-
matodes, nphrites interstitielles, lupus,
etc.;
troubles digestifs : anorexie, nauses,
vomissements, diarrhes, colites ulcreuses
et hmorragiques, colites ischmiques;
hypertriglycridmies, hyperglycmies;
atteintes rnales rares : insuffisances
rnales aigus, syndromes nphrotiques,
diabtes insipides;
hypocalcmies;
alopcies;
ractions au point dinjection, plus fr-
quentes avec le peginterfron ;
retards de croissance pendant le traite-
ment.
Dautres effets indsirables sont rappor-
ts chez les patients co-infects HIV-HCV,
notamment des acidoses lactiques et une
chute des CD4+ dans les 4 premires
semaines de traitement par interfron, rver-
sibles aprs rduction des doses ou arrt
du mdicament.
11-5-2-3
Linterfron alfa (pgyl ou non)
augmente leffet dautres
mdicaments
Les consquences de leffet inhibiteur
du cytochrome P450 de linterfron alfa
(pgyl ou non) sont mal connues.
Quelques interactions dordre pharmaco-
cintique sont observes.
Thophylline : effets augments par
linterfron alfa. Linterfron alfa (pgyl
ou non) inhibe le mtabolisme de la tho-
phylline par le cytochrome CYP 1A2. La
thophylline est un mdicament marge
thrapeutique troite. Une augmentation
PAGE 267
de la thophyllinmie expose des cons-
quences cliniques graves.
+Lire la section 181-5 Patients sous tho-
phylline ou driv.
Mesure prendre. En prsence
dinterfron alfa (pgyl ou non), il
existe un risque daugmentation de
la thophyllinmie, avec apparition de
signes de surdose. Mieux vaut adapter la
dose de thophylline en surveillant lappa-
rition dune ventuelle surdose.
Fluorouracil : effets augments par
ou non) diminue llimination du fluorouracil
et expose une augmentation de ses effets
dose-dpendants.
Antivitamine K : effet augment par
ou non) augmente leffet des antivitamine K.
Mesure prendre. Si linterfron
alfa est introduit chez un patient sous
antivitamine K et dj quilibr, il
vaut mieux informer le patient. Une surveil-
lance clinique et une surveillance rapproche
de lINR permettent de guider une adaptation
ventuelle des doses dantivitamine K,
lintroduction et larrt de linterfron alfa.
11-5-2-4
neuropsychiques
Les mdicaments susceptibles daddi-
tionner leurs effets indsirables neuropsy-
chiques avec ceux de linterfron alfa
(pgyl ou non) sont nombreux, au premier
rang desquels la ribavirine.
dides suicidaires. Linterfron alfa (pgyl
ou non) expose aux dpressions. Lasso-
rame ;
trexone ;
roquinolones, la ribavirine, lenfuvirtide,
lfavirenz, la rilpivirine, et dautres antir-
troviraux, la moquine, la cyclosrine ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
surveiller lapparition de signes de
dpression sous interfron alfa
(pgyl ou non), prvenir les patients et
leur entourage de lapparition possible dune
dpression et les inciter le signaler imm-
diatement.
Addition de risques danxit. Certains
mdicaments exposent, soit une anxit,
soit des symptmes physiques qui sont
confondus avec une anxit ou deviennent
source danxit. Cest le cas de linterfron
alfa (pgyl ou non). Lassociation avec un
le risque.
anxits, ou des symptmes physiques
qui sont confondus avec une anxit ou
deviennent source danxit, sont princi-
palement:
les amphtaminiques et les sympatho-
mimtiques, la sibutramine, la bupropione,
la pseudophdrine ;
les antidpresseurs dont la duloxtine ;
le modanil ;
les corticodes;
des mdicaments du sevrage tabagique:
la varnicline, la nicotine ;
un antimtique: laprpitant ;
dAlz heimer: la mmantine ;
un antipileptique: le lvtiractam ;
rame ;
un mdicament du maintien de labsti-
nence alcoolique, la naltrexone ;
rodiennes;
dnal ;
la cafine ;
un antifongique: laterbinane ;
etc.
+Lire le chapitre 19-6 Patients anxieux.
Linterfron alfa expose aux convulsions.
ayant cet effet augmente le risque. Dautre
part, linterfron alfa (pgyl ou non) sop-
pose aux effets des mdicaments antipi-
leptiques.
chotropes:
les neuroleptiques;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
PAGE 268

de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
optique. Le linzolide expose des neu-
le risque.
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
rame ;
etc.
chronique.
11-5-2-5
Addition de risques hmatologiques
Linterfron alfa (pgyl ou non) expose
ce risque.
les cytotoxiques;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
11-5-2-6
cardiaques
Addition de risques dinsuffisance car-
diaque. Linterfron alfa (pgyl ou non)
expose un risque dinsuffisance cardiaque.
ayant cet effet majore ce risque. Ces mdi-
caments sont ceux qui diminuent la contrac-
tilit ou altrent le muscle cardiaque quel
que soit le mcanisme, mais aussi ceux
qui augmentent le travail cardiaque: ceux
qui causent une rtention hydrosode, une
tachycardie ou une hypertension artrielle.
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
ment:
PAGE 269
drondarone ;
sorafnib ;
linterleukine 2;
etc.
cardiaques.
artrielle.
conduction intracardiaque. Linterfron
alfa (pgyl ou non) ralentit la conduction,
ce qui est dfavorable en cas de troubles
de la conduction intracardiaque. La surve-
nue de blocs auriculoventriculaires, ven-
tuellement sources de malaise, est prvoir.
exposant ce risque majore ce risque.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
Addition deffets hypotenseurs. Lin-
terfron alfa (pgyl ou non) expose des
hypotensions artrielles. Lassociation avec
ce risque.
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
dus.
11-5-2-7
mtaboliques
Linterfron alfa (pgyl ou non) augmente
la glycmie. Lassociation avec un autre
mdicament hyperglycmiant expose un
risque accru dhyperglycmie. Il soppose
les neuroleptiques;
rodiennes;
le danazol ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
PAGE 270

Addition de risques dhyperlipidmie.
aux hyperlipidmies. Lassociation avec un
le risque.
gonadorline;
none ;
lostoporose;
protase du HIV;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
11-5-2-8
aux insuffisances rnales. Lassociation
majore ce risque.
Insufsance rnale fonctionnelle. Cer-
nelle.
Insufsance rnale organique. De trs
insufsance rnale organique, dont surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
une surveillance de la fonction rnale,
notamment chez les patients dj insuffi-
sants rnaux chroniques et les patients
gs.
11-5-2-9
aux hypocalcmies. Lassociation avec un
le risque.
principalement:
les diphosphonates;
fusidique ;
la capcitabine ;
sodium ;
le charbon activ;
les benzoates;
etc.
11-5-2-10
Addition de risques
par prudence, viter dassocier linterfron
alfa (pgyl ou non) avec un autre mdi-
cament qui expose aussi un risque de
pneumopathie interstitielle.
lement:
drondarone ;
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
nib ;
amfbutamone);
PAGE 271
zine ;
etc.
11-5-2-11
Addition de risques dhypothyrodie
aux hypothyrodies. Son association avec
ce risque.
lamiodarone.
hypothyrodie:
linterleukine-2 ;
vir ;
la duloxtine ;
diens.
11-5-2-12
Addition de risques dhyperthyrodie
aux hyperthyrodies. Son association avec
ce risque.
ment:
rodiennes;
etc.
11-5-2-13
Et aussi
Telbivudine : neuropathies priph-
riques. Lassociation dinterfron alfa
(pgyl ou non) avec la telbivudine aug-
mente la frquence des neuropathies pri-
phriques lies la telbivudine.
pas associer la telbivudine avec lin-
terfron alfa.
Alcool : effets des interfrons dimi-
nus. Une consommation dalcool rduit
fortement lefficacit clinique des interfrons
dans le traitement de lhpatite C. Le mca-
nisme nest pas connu.
11-5-3
Patients sous ribavirine
La ribavirine est un analogue structurel
nuclosidique proche de la guanine, utilis
comme antiviral. En association avec lin-
terfron alfa (pgyl ou non), elle augmente
lefficacit de linterfron en diminuant la
charge virale de virus de lhpatite C.
11-5-3-1
de la ribavirine
La ribavirine est rapidement
absorbe par voie orale. Elle est mtabolise
par phosphorylation, dribosylation et hydro-
lyse, sans intervention du cytochrome P450.
La ribavirine est limine en grande
partie dans les urines sous forme inchange
et sous forme de mtabolites.
11-5-3-2
de la ribavirine
La ribavirine est utilise en asso-
ciation avec linterfron alfa (pgyl ou non).
Parmi les effets indsirables graves, lh-
molyse est lun des effets indsirables fr-
quent et proccupant de cette association.
Le profil deffets indsirables de cette
association est celui de linterfron alfa
auquel sajoutentdes:
hmolyses, neutropnies, thrombopnies,
rares anmies non rgnratives;
de Stevens-Johnson et de Lyell, claircis-
sement de la peau, photosensibilits, pso-
riasis;
troubles neuropsychiques : rves anor-
maux, ataxies, dysphonies, neuropathies
priphriques, comportements violents ;
lymphadnopathies;
troubles digestifs : constipations, flatu-
lences, stomatites, glossites, ulcres gas-
triques, troubles du got, gingivites, dou-
leurs abdominales;
pancratites;
accidents cardiovasculaires : embolies
pulmonaires, syncopes, dmes priph-
riques;
atteintes dentaires;
troubles menstruels, baisses de la libido,
prostatites, troubles de la miction;
hyperuricmies;
lupus rythmateux.
La ribavirine est lorigine danomalies
du sperme, elle est tratogne. Sa demi-
vie d'limination plasmatique est longue,
jusqu' 12 jours, et elle persiste environ
6 mois dans les compartiments extra-plas-
matiques, comme les globules rouges.
voquer avec les patients ventuel-
lement amens prendre de la riba-
virine qu'un projet de grossesse conduit
choisir entre ce projet et le traitement. Les
patients qui prennent de la ribavirine ont
intrt utiliser de manire systmatique
un prservatif en cas de rapport htro-
sexuel, et inviter leur partenaire utiliser
une contraception efficace, durant tout le
traitement et plusieurs mois aprs son arrt.
11-5-3-3
les effets de la ribavirine
La ribavirine est limine par voie rnale.
Une diminution de la fonction rnale produit
une accumulation de la ribavirine et donc
en bref.
une surveillance de la fonction rnale,
notamment chez les patients dj insuffi-
sants rnaux chroniques et les patients
gs.
PAGE 272

11-5-3-4
Addition deffets indsirables hmato-
logiques. La ribavirine expose aux anmies,
aux neutropnies et aux thrombopnies.
ayant un de ces effets majore ce risque.
Cest le cas notamment du ganciclovir, de
linterfron alfa, de la zidovudine, de lam-
photricine B par voie intraveineuse, du sul-
moxazole), de la pyrimthamine, de la
dapsone, de la flucytosine, de lazathioprine.
ou dune neutropnie en cas de traitement
par la ribavirine avec un de ces mdica-
ments, notamment linterfron alfa.
priphrique. La ribavirine expose aux
majore le risque.
ment:
vudine;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
La ribavirine est photosensibilisante. Las-
les psoralnes;
famides;
des antiviraux: le tipranavir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
laire : lamiodarone, la quinidine, le furo-
smide, lhydrochlorothiazide, le triamt-
rne, lactazolamide notamment ; et
aussi : les inhibiteurs de lenzyme de
conversion (IEC) et certains sartans ; la
nifdipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le
flcanide ; le bzafibrate, le fnofibrate;
le ticagrlor ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
Addition deffets hyperuricmiants. La
ribavirine expose aux hyperuricmies. Las-
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
11-5-3-5
La ribavirine augmente les effets
Didanosine: augmentation des effets
indsirables de la didanosine. Lassocia-
tion de didanosine et de ribavirine expose
de la didanosine, notamment de sa toxicit
mitochondriale avec des hyperlactatmies,
des atteintes hpatiques, des neuropathies
priphriques, des pancratites.
la ribavirine.
PAGE 273
11-5-3-6
La ribavirine diminue les effets
dautres mdicaments
Stavudine, lamivudine: diminution de
lefficacit de la stavudine et de la lami-
vudine. La ribavirine inhibe lactivation de
la stavudine et de la lamivudine, et dimi-
nuent leurs effets. La ribavirine est lorigine
dun antagonisme comptitif de la raction
de phosphorylation de la stavudine et de
la lamivudine qui permet la formation de
leurs mtabolites actifs.
Zidovudine: diminution de lefficacit
de la zidovudine. La ribavirine inhibe lac-
tivation de la zidovudine et diminue son
effet. La ribavirine est lorigine dun anta-
gonisme comptitif de la raction de phos-
phorylation de la zidovudine qui permet la
formation de ses mtabolites actifs.
Dautre part, lassociation de la zidovu-
dine avec la ribavirine expose un risque
accru danmie.
11-5-4
Patients sous bocprvir ou
tlaprvir
Le bocprvir et le tlaprvir inhibent la
protase srine NS3/4A, une enzyme virale
essentielle dans la rplication du virus de
lhpatite C.
Chez les patients atteints dhpatite C
chronique cause par un virus de gnotype
1, non encore traits ou en chec de las-
sociation interfron + ribavirine, le boc-
prvir, ou le tlaprvir, en association avec
interfron + ribavirine, augmentent de faon
tangible le taux de rponses virales pro-
longes.
Le prol deffets indsirables du tlaprvir
apparat plus lourd que celui du bocprvir,
en particulier les troubles cutans.
11-5-4-1
du bocprvir et du tlaprvir
Labsorption digestive du boc-
prvir et du tlaprvir est diminue quand
lestomac est vide.
Le bocprvir a une demi-vie dlimina-
tion denviron 3 4 heures. Le tlaprvir a
une demi-vie dlimination denviron 9
11 heures.
Le tlaprvir est mtabolis par hydro-
lyse, oxydation et rduction en de nombreux
mtabolites. Le bocprvir est mtabolis
par une aldo-kto rductase en des mta-
bolites inactifs.
Le bocprvir et le tlaprvir sont mta-
boliss en partie par les isoenzymes
CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450.
Ce sont des substrats et des inhibiteurs
Le bocprvir et le tlaprvir sont des
inhibiteurs des isoenzymes CYP 3A4 et
11-5-4-2
du bocprvir et du tlaprvir
bocprvir et du tlaprvir est encore mal
connu et principalement constitu de :
fatigues, cphales ;
troubles du got, nauses :
anmies ;
neutropnies ;
ruptions cutanes et ractions dhyper-
sensibilit multiorganiques avec le tlapr-
vir ;
hypokalimies ;
troubles du rythme cardiaque, allonge-
ment de lintervalle QT de llectrocardio-
gramme ;
hypothyrodies ;
troubles anorectaux : prurits anaux et s-
sures, hmorrodes, saignements rectaux
et proctalgies avec le tlaprvir.
11-5-4-3
bocprvir et du tlaprvir diminus
Le bocprvir et le tlaprvir sont mta-
boliss par les isoenzymes CYP 3A4 et
CYP 3A5 du cytochrome P450. Le bocprvir
et le tlaprvir sont sensibles aux inducteurs
enzymatiques, avec une diminution de leurs
effets pendant lassociation avec un inducteur
enzymatique et une augmentation de leurs
effets aprs larrt de linducteur.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
11-5-4-4
effets augments par le bocprvir et
le tlaprvir. Le bocprvir et le tlaprvir
sont des inhibiteurs puissants de lisoen-
zyme 3A4 du cytochrome P450. Ils expo-
sent une accumulation des mdicaments
mtaboliss par cette isoenzyme et
dpendants.
cytochrome P450. Les consquences cli-
niques dune augmentation de leurs
concentrations plasmatiques sont variables.
Elles sont majeures pour les mdicaments
cane ;
lazine ;
tatine ;
rnine: laliskirne ;
lapixaban ;
bolite actif;
gnes: labiratrone ;
la linagliptine ;
propoxyphne, etc.;
PAGE 274

le zonisamide ;
lisuride ;
mirtazapine ;
le modanil ;
colchicine ;
lindacatrol ;
vitgravir ;
mycine :
etc.;
lalbendazole ;
etc.
bref.
effets augments par le bocprvir et
le tlaprvir. Le bocprvir et le tlaprvir
sont des inhibiteurs puissants de lisoen-
zyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Ils
exposent une accumulation des mdica-
dpendants.
des cytotoxiques: la vincristine, le lapa-
tinib, le cabazitaxel, laxitinib, le crizotinib ;
des antiestrognes: le tormifne, lanas-
trozole ;
un inhibiteur calcique: le vrapamil ;
un anticoagulant: lapixaban;
pidogrel, le ticagrlor ;
un hypoglycmiant: la saxagliptine ;
un psychostimulant: le modanil;
un opiode: lalfentanil;
le tacrolimus, le sirolimus ;
un inhibiteur de la 5-alpha-rductase: le
dutastride ;
de lrection: le vardnal;
un antiparasitaire: la quinine ;
etc.
bref.
protine P : effets augments par le
bocprvir et le tlaprvir. Le bocprvir
et le tlaprvir sont des inhibiteurs de la
glycoprotine P. Ils produisent une accu-
mulation des mdicaments substrats de la
glycoprotine P et une augmentation de
tinib ;
colchicine ;
ban ;
prucalopride.
tineP.
bref.
11-5-4-5
Contraception hormonale :
effets diminus par le tlaprvir
Contraceptifs hormonaux : effets dimi-
nus par le tlaprvir. Le tlaprvir expose
une diminution des effets des contraceptifs
hormonaux.
recourir un moyen de contracep-
tion non hormonal pendant le trai-
tement par le tlaprvir et jusqu 2 mois
aprs son arrt ou choisir le bocprvir.
Cependant le bocprvir augmente lexpo-
sition la drospirnone et le risque dhy-
perkalimie.
11-5-4-6
effets diminus par le bocprvir
Le bocprvir diminue la biodisponibilit
des inhibiteurs de la protase du HIV de
prs de la moiti : atazanavir, darunavir et
lopinavir et expose une moindre efficacit
antirtrovirale.
Dautre part, le lopinavir et le darunavir
diminuent la biodisponibilit du bocprvir,
avec diminution de lefficacit antivirale.
PAGE 275
11-5-4-7
Effets du bocprvir et du tlaprvir
augments
Mdicaments inhibiteurs de lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450 :
effets du bocprvir et du tlaprvir aug-
ments. Le bocprvir et le tlaprvir sont
mtaboliss en partie par lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450. Les mdi-
bolisme du bocprvir et du tlaprvir et
exposent leur accumulation et laug-
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
zyme CYP 3A5 du cytochrome P450 :
effets du bocprvir et du tlaprvir
augments. Le bocprvir et le tlaprvir
sont mtaboliss en partie par lisoenzyme
bolisme du bocprvir et du tlaprvir et
exposent leur accumulation et laug-
un antibiotique: lrythromycine ;
un antifongique azol: le ktoconazole;
etc.
bref.
protine P : effets du bocprvir et du
tlaprvir augments. Le bocprvir et
le tlaprvir sont des substrats de la gly-
coprotine P, ce qui fait prvoir une accu-
mulation quand ils sont associs avec un
inhibiteur de la glycoprotine P.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
Antivitamine K et dabigatran : effets
modis. Le bocprvir et le tlaprvir
modient les effets des antivitamine K et
du dabigatran.
Le tlaprvir modie les effets du dabi-
gatran. Le recul est faible avec le bocpr-
vir.
11-5-4-8
Addition de risques danmie. Le boc-
prvir et le tlaprvir exposent aux anmies.
ayant cet effet majore ce risque. Cest le
cas notamment de linterfron alfa et de la
ribavirine.
antiandrogne.
principalement:
cancrologie;
blatacept ;
tion de la vitamine B12 sont principalement:
dazote.
mthotrexate ;
trexed ;
bital ;
dazote.
ment:
voie IV.
par effet antiandrogne sont principalement:
gne: la cyprotrone.
la trimtazidine;
PAGE 276

rodiens (AINS);
sporines;
le dextran ;
lasparaginase ;
les cytotoxiques, notamment le bvacizu-
mab, le gtinib, lerlotinib, le vandtanib ;
cipran ;
le laropiprant ;
etc.
nismes:
la pioglitazone ;
fosphnytone :
fusidique ;
linterfron bta ;
etc.
teuses en bref.
patients traits par le bocprvir ou
le tlaprvir la recherche dune anmie.
Addition de risques de neutropnie.
Le bocprvir et le tlaprvir exposent aux
neutropnies. Lassociation avec un autre
mdicament ayant ces effets majore ce
risque. Cest le cas notamment de linter-
fron alfa, de la ribavirine.
les cytotoxiques;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
patients traits par le bocprvir ou
le tlaprvir la recherche dune neutro-
pnie.
Addition de risques de troubles du
rythme cardiaque. Le bocprvir et le tla-
prvir allongent lintervalle QT de llectro-
cardiogramme, et exposent un risque de
troubles du rythme cardiaque. Lassociation
majore ce risque.
Les mdicaments qui allongent lintervalle
QT de llectrocardiogramme et exposent
aux torsades de pointes sont principale-
ment:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
PAGE 277
le prucalopride ;
etc.
Addition deffets hypokalimiants. Le
bocprvir et le tlaprvir exposent aux
hypokalimies. Lassociation avec un autre
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
miants.
menteuses en bref.
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PAGE 278

PAGE 279
11-7-1 Patients sous atovaquone
11-7-1-1 lments du mtabolisme de latovaquone
11-7-1-2 Profil deffets indsirables de latovaquone
11-7-2 Patients sous proguanil
11-7-2-1 lments du mtabolisme du proguanil
11-7-2-2 Profil deffets indsirables du proguanil
11-7-3 Patients sous mfloquine
11-7-3-1 lments du mtabolisme de la mfloquine
11-7-3-2 Profil deffets indsirables de la mfloquine
11-7-4 Patients sous chloroquine
11-7-4-1 lments du mtabolisme de la chloroquine
11-7-4-2 Profil deffets indsirables de la chloroquine
11-7-5 Patients sous doxycycline
11-7-6 Associations des mdicaments de la prvention du paludisme
Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme 11-7
11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie
du paludisme
L
e paludisme est une infection
cause par un parasite, du genre
Plasmodium, transmis lespce
humaine par les piqres des femelles
de diverses espces de moustiques
anophles.
Il existe plusieurs espces patho-
gnes de Plasmodium. P. falciparum est
lorigine des formes les plus graves
de paludisme, parfois mortelles. Les
autres espces sont lorigine de palu-
dismes qualifis de bnins.
Il peut scouler plusieurs semaines
entre linoculation de P. falciparumpar
le moustique et lapparition des symp-
tmes de laccs paludique. Ces symp-
tmes sont peu spcifiques : fivres,
fatigues, cphales, myalgies, sueurs.
Dans certains cas apparaissent une
anmie et une thrombopnie. Laccs
paludique se complique parfois dune
insuffisance rnale aigu, dun dme
pulmonaire et de troubles neurolo-
giques centraux.
Risque variable selon les situa-
tions. Les rgions dendmie palu-
dique (alias rgions impaludes) sont
surtout tropicales et subtropicales.
Les personnes qui ne vivent pas en
zone dendmie paludique nont pas
dimmunit antipaludique. Parmi les
personnes qui vivent constamment en
zone impalude, le risque de paludisme
grave concerne surtout les jeunes
enfants et les femmes enceintes. Les
personnes originaires des rgions impa-
ludes mais vivant habituellement
dans les rgions sans paludisme per-
dent leur immunit.
La prvention du paludisme repose
tout dabord sur des mesures visant
rduire le risque de piqre de mous-
tique, particulirement au crpuscule
et aprs la tombe de la nuit : le port
de vtements recouvrant tout le corps ;
lutilisation de rpulsifs, dinsecticides,
de moustiquaires imprgnes dinsec-
ticides.
En zone de forte endmicit palu-
dique, ces mesures sont insuffisantes
et il est recommand aux voyageurs
sans immunit contre le paludisme
de prendre un traitement mdicamen-
teux prventif durant le sjour et les
quelques semaines qui suivent ce
sjour.
11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme
PAGE 280

Choix rviser selon lvolution
des donnes. Le choix du mdica-
ment dpend surtout des rsistances
connues dans la rgion visite, de la
dure du sjour, des risques particu-
liers (effets indsirables, interactions
mdicamenteuses, grossesse, HIV, etc.).
Des recommandations franaises pour
la prvention du paludisme chez le
voyageur sont publies dans le Bulletin
pidmiologique hebdomadaire. Des don-
nes de lOrganisation mondiale de la
sant (OMS) sont accessibles via inter-
net aussi.
Un traitement prventif du palu-
disme P. falciparum par chloroquine
seule est proposer en cas de voyage
dans les rares zones sans chloroqui-
norsistance. Dans la plupart des
rgions dendmie paludique, il existe
une chloroquinorsistance; les traite-
ments prventifs proposs sontalors :
lassociation chloroquine + proguanil l
o le niveau de chloroquinorsistance
de P. falciparum est modr; la mflo-
quine ou lassociation atovaquone + pro-
guanil l o le niveau de chloroquino-
rsistance est lev. La doxycycline est
une option en cas dinsuffisance ou
dinconvnients excessifs des autres
antipaludiques (effets indsirables,
interactions mdicamenteuses, etc.).
11-7-1
Patients sous atovaquone
Lassociation atovaquone + proguanil est
une option, quand il existe une forte chlo-
roquinorsistance et en cas dinsuffisance
ou dinconvnients excessifs de la mflo-
quine (effets indsirables, interactions mdi-
camenteuses, etc.).
11-7-1-1
de latovaquone
Latovaquone est hautement lipo-
phile, peu soluble dans leau. Sa biodisponi-
bilit par voie orale varie beaucoup dune
personne lautre. Elle est meilleure avec la
forme liquide quavec les comprims, et aug-
mente par la prise concomitante daliments,
particulirement ceux riches en lipides.
Latovaquone est faiblement mtabolise,
notamment par glucuroconjugaison. Chez
les adultes, sa demi-vie dlimination plas-
matique est denviron 2 jours 3 jours et
de 1 jour 2 jours chez les enfants. Lato-
vaquone est limine en presque totalit
dans les fces sous forme inchange.
11-7-1-2
de latovaquone
latovaquone est principalement constitu
de :
nauses, diarrhes, vomissements;
neutropnies;
ruptions, prurits, syndromes de Ste-
vens-Johnson;
insomnies, cphales.
Le profil deffets indsirables de latova-
quone associe avec le proguanil est prin-
cipalement constitu de :
douleurs abdominales, nauses, vomis-
sements, diarrhes, plus rarement stoma-
tites;
insomnies, rves anormaux, dpressions,
anxits, hallucinations, anorexies, fivres;
ruptions, prurits;
hpatites, cholestases;
toux;
plus rarement: troubles hmatologiques,
hyponatrmies, palpitations, tachycardies,
convulsions, et pertes de cheveux, vascu-
larites, ulcrations buccales et syndromes
de Stevens-Johnson.
11-7-1-3
Interactions dordre
pharmacocintique
effets de lassociation atovaquone + pro-
guanil diminus. Les inhibiteurs de la pro-
tase du HIV diminuent les concentrations
plasmatiques datovaquone + proguanil.
biteur de la protase du HIV.
Une diminution des concentrations plas-
matiques datovaquone + proguanil a t
observe aussi en association avec lfa-
virenz.
viter lassociation atovaquone +
proguanil en chimioprophylaxie du
paludisme chez des patients traits par un
inhibiteur de la protase du HIV ou par
lfavirenz.
Zidovudine : effets de la zidovudine
augments. Latovaquone inhibele mta-
bolisme de la zidovudine (glucuroconjugai-
son). Une augmentation des concentrations
de zidovudine est observe avec augmen-
tation des effets indsirables dose-dpen-
dants, notamment la nphrotoxicit et la
toxicit hmatologique.
biteur nuclosidique ou nuclotidique de
Mesure prendre. Renforcer la
surveillance de lhmogramme des
lors de lassociation de la zidovudine avec
latovaquone.
Rifampicine, rifabutine: effets de lato-
vaquone diminus, effets de la rifampi-
cine augments. La prise concomitante
datovaquone et de rifampicine ou de rifa-
butine, des inducteurs enzymatiques,
plasmatiques datovaquone avec une moin-
dre efficacit du traitement prventif du
paludisme.
Dautre part, latovaquone augmente les
concentrations plasmatiques de rifampicine.
Mtoclopramide, aciclovir, benzodia-
zpines, opiodes, paractamol, etc. :
effets de latovaquone diminus. De nom-
breux mdicaments diminuent les concen-
trations plasmatiques datovaquone : le
mtoclopramide, laciclovir, les mdica-
ments antidiarrhiques, les benzodiaz-
pines, les cphalosporines, les laxatifs, les
opiodes, le paractamol.
Cyclines : variations des concentra-
tions plasmatiques datovaquone. La
ttracycline expose une diminution des
concentrations plasmatiques de latova-
quone et une diminution de son efficacit.
Mais, la doxycycline est susceptible daug-
menter les concentrations de latovaquone.
Concernant les autres cyclines, les infor-
mations manquent.
cycline.
toposide : augmentation des concen-
trations du mtabolite toposide cat-
chol. Lors dune utilisation datovaquone
et dtoposide, une augmentation des
concentrations du mtabolite toposide
catchol a t constate. Latovaquone
PAGE 281
affecte le mtabolisme de ltoposide via
ou son transport par la glycoprotine P.
Et aussi : les associations dantipa-
ludiques.
+Lire la section 11-7-6 Associations des
mdicaments de la prvention du palu-
disme.
11-7-2
Patients sous proguanil
Lassociation chloroquine + proguanil est
propose pour les rgions o le niveau de
chloroquinorsistance de P. falciparum est
modr.
Lassociation atovaquone + proguanil est
une option en cas de forte chloroquinor-
sistance et dinsuffisance ou dinconvnients
excessifs de la mfloquine (effets indsi-
rables, interactions mdicamenteuses, etc.).
11-7-2-1
du proguanil
Le proguanil a un faible effet anti-
paludique. Il est mtabolis au niveau du
foie en un mtabolite actif antipaludique,
le cycloguanil, vraisemblablement via liso-
enzyme CYP 2C19 du cytochrome P450.
La demi-vie dlimination plasmatique du
proguanil et du cycloguanil est denviron
20 heures. Environ 40 % 60 % du pro-
guanil sont limins dans les urines, dont
60 % sous forme inchange.
Le cycloguanil est un inhibiteur de la
folate rductase et a des effets antifoliques.
11-7-2-2
du proguanil
proguanil est principalement constitu de :
diarrhes, ulcrations aphteuses ;
rares ractions dhypersensibilit : urti-
caires, angidmes;
rares convulsions, troubles psychotiques;
troubles hmatologiques lis un effet
antifolique: pancytopnies, anmies mga-
loblastiques ;
en cas de surdose : vomissements,
atteintes rnales conduisant une hma-
turie.
Compte tenu de leffet antifolique du
cycloguanil, pendant la grossesse, une
supplmentation en acide folique est justi-
fie en cas de prise de proguanil.
11-7-2-3
Addition deffets antifoliques. Le cyclo-
guanil, mtabolite actif du proguanil, a un
effet antifolique. Lassociation avec un autre
mdicament ayant cet effet majore ce risque.
mthotrexate ;
trexed ;
de nombreux antipileptiques : la carba-
bital ;
dazote.
Chloroquine : ulcrations aphteuses.
Lassociation de la chloroquine avec le pro-
guanil augmente le risque dulcrations
aphteuses.
11-7-2-4
Interactions dordre
pharmacocintique
inefficacit du proguanil. Le proguanil a
un effet antipaludique. Il est mtabolis en
cycloguanil, un mtabolite actif, par liso-
CYP 2C19 du cytochrome P450 diminuent
le mtabolisme du proguanil et exposent
une inefficacit.
dine ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
bref.
proguanil augments. Le proguanil a un
faible effet antipaludique. Il est mtabolis
en son mtabolite actif par lisoenzyme
CYP 2C19 du cytochrome P450. Les induc-
teurs enzymatiques augmentent cette trans-
formation et le risque deffets indsirables
dose-dpendants.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Mdicaments nphrotoxiques: effets
indsirables hmatologiques du pro-
guanil augments. Le proguanil et son
mtabolite actif sont limins par le rein.
Linsuffisance rnale expose une aug-
Des troubles hmatologiques, dont des
anmies mgaloblastiques et des pancy-
topnies, ont t observs en cas dinsuf-
fisances rnales svres.
en bref.
Mesure prendre. En cas din-
suffisance rnale avance mieux
vaut viter lassociation proguanil +
atovaquone.
Cloxacilline : baisse des concentra-
tions plasmatiques de cloxacilline. Les
concentrations plasmatiques de cloxacilline
sont rduites de moiti par le proguanil.
Les consquences cliniques ne sont pas
connues, mais ceci fait prvoir une moindre
efficacit du traitement antibiotique.
PAGE 282

Omprazole, cimtidine : interaction
peu prvisible. La cimtidine et lompra-
zole augmentent le pH gastrique, et aug-
mentent labsorption du proguanil. Mais ils
inhibent le mtabolisme du proguanil par
un effet inhibiteur de lisoenzyme CYP 2C19
du cytochrome P450, et donc diminuent la
formation du mtabolite actif. La porte cli-
nique de cette interaction nest pas connue.
Antivitamine K : hmorragies. Une
observation de potentialisation de leffet
anticoagulant des antivitamine K, avec
hmorragies, a t rapporte chez un
patient sous proguanil. Le mcanisme nest
pas connu.
Mesure prendre. Les voyageurs
traits par antivitamine K ont intrt
prvoir une planification troite du
traitement anticoagulant et de sa surveil-
lance, afin de limiter limpact du changement
dalimentation, et du dcalage horaire.
Quand une chimioprophylaxie contre le
paludisme est justifie, mieux vaut essayer
de choisir un autre traitement que le pro-
guanil. Si le proguanil est nanmoins choisi,
chez un patient trait par antivitamine K,
une surveillance rapproche de lINR est
organiser linstauration de la chimio-
prophylaxie et son arrt.
Hormones thyrodiennes : efficacit
rduite du traitement thyrodien. Une
moindre efficacit du traitement par hor-
mones thyrodiennes a t rapporte chez
un patient sous chloroquine + proguanil.
Le mcanisme nest pas connu et les
consquences cliniques sont incertaines.
ludiques.
disme.
11-7-3
Patients sous mfloquine
La mfloquine est un antipaludique appa-
rent la quinine. Elle est propose dans
les rgions o le niveau de chloroquinor-
sistance est lev.
11-7-3-1
de la mfloquine
La mfloquine est absorbe au
niveau intestinal, avec de grandes variations
interindividuelles.
La mfloquine a une demi-vie dlimina-
tion plasmatique denviron 21 jours. Elle
est dcele dans le sang durant quelques
mois aprs larrt de la prise.
La mfloquine est mtabolise, vraisem-
blablement via lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450. Une petite proportion
de la dose est limine dans les urines.
11-7-3-2
de la mfloquine
la mfloquine est principalement constitu
de :
diarrhes, vomissements, douleurs abdo-
minales, nauses, ulcrations sopha-
giennes ;
troubles du sommeil avec insomnies et
rves anormaux, agressions, agitations,
attaques de panique, dpressions et ides
suicidaires, troubles psychotiques, halluci-
nations ;
convulsions, tremblements, ataxies,
confusions ;
troubles visuels, acouphnes, pertes
daudition ;
ruptions cutanes, syndromes de Ste-
vens-Johnson et de Lyell, ractions ana-
phylactiques ;
faiblesses musculaires, myalgies;
hypotensions artrielles, hypertensions
artrielles, tachycardies, bradycardies, allon-
gements de lintervalle QT de llectrocar-
diogramme et troubles du rythme ventricu-
laire type de torsades de pointes, troubles
de la conduction intracardiaque avec blocs
auriculoventriculaires ;
thrombopnies et leucopnies;
troubles hpatiques;
etc.
La mfloquine est tratogne chez lAni-
mal et viter lors du premier trimestre de
la grossesse.
11-7-3-3
Addition de risques de dpression ou
dides suicidaires. La mfloquine expose
des dpressions. Lassociation avec un
ce risque.
rame ;
trexone ;
cyclosrine ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
PAGE 283
Addition de risques de comporte-
ments violents. La mfloquine expose
des comportements violents. Lassociation
majore ce risque.
vent des comportements violents sont prin-
cipalement:
les antidpresseurs;
les mdicaments dopaminergiques : la
lvodopa, les agonistes dopaminergiques;
des benzodiazpines, dans le cadre des
troubles paradoxaux;
la varnicline;
un antipileptique: le topiramate ;
des amphtaminiques: la bupropione, le
benuorex ;
des anti-infectieux : lfavirenz, lataza-
navir, la ribavirine, linterfron alfa (pgyl
ou non), etc.;
montlukast ;
les corticodes;
un rtinode utilis dans lacn: lisotrti-
none ;
les atropiniques.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
Addition de risques dhallucinations.
La mfloquine expose des hallucinations.
vent des troubles psychotiques dont des
hallucinations sont principalement:
btabloquants, la digoxine en surdose, le
canide, la propafnone;
des anti-infectieux: les uoroquinolones,
lfavirenz, et rarement le proguanil, la u-
cytosine;
des antipileptiques : le lvtiractam,
le zonisamide, la rtigabine;
des antiparkinsoniens : les agonistes
dopaminergiques, la lvodopa, la slgiline,
la rasagiline;
heimer : les anticholinestrasiques et la
mmantine;
les opiodes; les anti-inammatoires non
strodiens (AINS);
la varnicline;
rame ;
un myorelaxant, utilis dans lalcoolo -
dpendance : le baclofne ;
les inhibiteurs de la pompe protons ;
etc.
Sympathomimtiques. Sy ajoutent les
nombreux mdicaments sympathomim-
tiques.
Les sympathomimtiques alpha (ayant
des effets agonistes bta ou non) sont prin-
cipalement:
la phnylphrine (alias nosynphrine),
loxymtazoline, la naphazoline, le tuami-
noheptane surtout utiliss pour leurs effets
vasoconstricteurs comme dcongestion-
nants nasaux. La phnylphrine est utilise
en ophtalmologie comme mydriatique;
la pseudophdrine et lphdrine, des
sympathomimtiques directs et indirects,
agonistes des rcepteurs alpha et bta et
ayant un effet stimulant du systme nerveux
central;
ladrnaline, un agoniste puissant des
rcepteurs alpha et bta, utilis surtout
dans les chocs anaphylactiques;
la noradrnaline, un agoniste puissant des
rcepteurs alpha et bta-1 adrnergiques,
avec peu deffet sur les rcepteurs bta-2
adrnergiques, utilis dans les collapsus;
la midodrine, un sympathomimtique
direct avec une activit agoniste alpha
slective, utilis dans les hypotensions art-
rielles svres;
les amphtaminiques tels que le mthyl-
phnidate, la bupropione (alias amfbuta-
mone), la sibutramine, le benuorex sont
des sympathomimtiques indirects.
tiques en bref.
Atropiniques. Sy ajoutent aussi les
nombreux mdicaments atropiniques.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
la plupart des antihistaminiques H1
sdatifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
Addition deffets bradycardisants. La
mfloquine est bradycardisante. Le risque
est major en cas dassociation avec un
autre mdicament ayant cet effet.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
PAGE 284

pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
conduction intracardiaque. La mfloquine
ralentit la conduction intracardiaque et
expose des blocs auriculoventriculaires.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
pointes. La mfloquine allonge linter -
valle QT de llectrocardiogramme. Le
risque est major en cas dassociation avec
un autre mdicament ayant cet effet.
La mfloquine a un effet bradycardisant.
La bradycardie en elle-mme est un facteur
exposant aux torsades de pointes, parti-
culirement quand dautres facteurs expo-
sant aux torsades de pointes sont prsents :
un intervalle QT long congnital ou acquis ;
une association de mdicaments dont cha-
cun expose des torsades de pointes, une
hypokalimiant).
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
vir ;
rupatadine ;
des antipaludiques: lhalofantrine, la qui-
nine, lartmther + lumfantrine, lartnimol
+ pipraquine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
tion: le sildnal, le tadalal, le vardna-
l ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Addition deffets convulsivants. La
mfloquine abaisse le seuil de convulsion.
Toute personne bien portante est sus-
ceptible de convulser dans certaines cir-
constances. La susceptibilit individuelle
est variable. Le seuil de convulsion dpend
de facteurs endognes (notamment gn-
tiques) et exognes, tels que la fivre, ou
de nombreux mdicaments. Laddition de
facteurs qui abaissent le seuil de convulsion
peut aboutir une crise convulsive.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
PAGE 285
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
des antipaludiques: la quinine et rarement
le proguanil ;
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
certains anticancreux tels que le busulfan,
la carmustine, le chlorambucil, la chlorm-
thine, le cisplatine, la dacarbazine, lhydro-
xycarbamide (alias hydroxyure), lifosfamide,
le mthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine,
la vinblastine, la vincristine, la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
Mesure prendre. Chez des
patients pileptiques, la mfloquine
est viter. Mieux vaut choisir, si
possible, lassociation atovaquone + pro-
guanil, voire la doxycycline mais son mta-
bolisme peut tre influenc par les antipi-
leptiques.
interstitielle. La mfloquine expose des
pneumopathies interstitielles. La possibilit
daddition deffets indsirables et les cons-
quences cliniques des pneumopathies inter-
stitielles conduisent, par prudence, viter
dassocier la mfloquine avec un autre
mdicament qui a cet effet.
drondarone ;
le crizotinib ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
tels que la carmustine, le ctuximab, le chlo-
rambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide,
lerlotinib, la gemcitabine, le gfitinib, lima-
lribuline, la procarbazine, loxaliplatine, le
panitumumab, le topotcane, le temsirolimus,
le sorafnib, le vandtanib ;
amfbutamone);
des interfrons;
etc.
11-7-3-4
Interactions dordre
pharmacocintique
effets de la mfloquine augments. La
mfloquine est vraisemblablement mta-
P450 exposent probablement une accu-
mulation avec augmentation de ses effets
dose-dpendants.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
PAGE 286

la mfloquine diminus. La mfloquine
est vraisemblablement mtabolise par
son mtabolisme et exposent une ineffi-
cacit de la mfloquine et au risque dune
rsistance plus frquente du P. falciparum
la mfloquine. Larrt de linducteur expose
une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Cimtidine : surdose de mfloquine.
La cimtidine augmente les concentrations
plasmatiques de mfloquine et donc ses
Ttracycline : surdose de mfloquine.
Les concentrations de mfloquine sont aug-
mentes par la prise de ttracycline. Le
mcanisme voqu est la diminution de
llimination de la mfloquine via la bile,
par comptition entre la mfloquine et la
ttracycline pour leur excrtion biliaire.
Acide valproque : effets de lacide
valproque diminus. Outre leffet convul-
sivant de la mfloquine qui soppose aux
effets de lacide valproque, la mfloquine
augmente le mtabolisme de lacide val-
proque et diminue ses effets.
mer les patients et viter la mflo-
quine chez les patients pileptiques,
surtout ceux prenant de lacide valproque.
Ritonavir : effets du ritonavir diminus.
Les concentrations plasmatiques du rito-
navir sont diminues par la mfloquine.
Les mcanismes voqus sont une dimi-
nution de la production de bile ou linduction
de la glycoprotine P, entranant une moin-
dre absorption intestinale du ritonavir.
ludiques.
mdicaments de la prvention du paludisme.
11-7-4
Patients sous chloroquine
Les zones o la chloroquine seule est
justifie en prvention du paludisme P.
falciparum ont t nombreuses, mais sont
devenues rares.
11-7-4-1
de la chloroquine
La chloroquine prise par voie
orale est presque entirement absorbe
au niveau intestinal.
La chloroquine est mtabolise par le
foie. Elle est limine dans les urines pour
moiti sous forme inchange.
de la chloroquine va de quelques jours 2
mois. La chloroquine persiste dans les tis-
sus plusieurs mois, voire annes, aprs
larrt du traitement.
Lhydroxychloroquine est parfois utilise
en chimioprophylaxie du paludisme, alors
quelle est moins prouve que la chloro-
quine dans cette situation.
hydroxychloroquine.
11-7-4-2
de la chloroquine
la chloroquine est principalement constitu
de :
cphales, anxits, agitations, insom-
nies, dpressions, pisodes psychotiques,
hallucinations, dlires ;
convulsions, neuropathies priphriques,
polynvrites, syndromes extrapyramidaux,
mouvements involontaires ;
ments, diarrhes ;
troubles visuels surtout en cas de fortes
doses prises pendant longtemps : visions
des couleurs modifies, visions troubles,
difficults daccommodation, atteintes de
la corne avec dpts cornens en gnral
rversibles larrt du traitement, rtino-
pathies avec troubles visuels svres parfois
irrversibles, restrictions du champ visuel ;
acouphnes, troubles de laudition ;
ruptions, prurits, pigmentations bleu-
noir de la peau et des muqueuses, dpig-
mentations et pertes des cheveux, photo-
sensibilits, angidmes, syndromes de
Stevens Johnson et de Lyell;
myopathies et neuromyopathies, fai-
blesses musculaires, atrophies de la racine
des membres ;
cardiomyopathies, troubles de la conduc-
tion intracardiaque, troubles du rythme ven-
triculaire, allongements de lintervalle QT
de llectrocardiogramme ;
rares troubles hmatologiques : pancy-
topnies, aplasies, agranulocytoses, throm-
bopnies, neutropnies ;
rares atteintes hpatiques ;
immunodpressions ;
aggravations de myasthnie.
Les effets indsirables de la chloroquine
aux doses utilises dans le traitement ou
la prvention du paludisme sont moins fr-
quents et moins svres que ceux associs
aux fortes doses utilises de faon prolon-
ge dans la polyarthrite rhumatode.
Une surdose de chloroquine expose
des effets indsirables mortels dans les 2
ou 3 heures qui suivent lingestion : troubles
cardiaques avec hypotensions artrielles
et troubles du rythme, collapsus cardio-
vasculaires, convulsions, hypokalimies,
arrts cardiovasculaires, comas, morts.
11-7-4-3
Addition de risques de manifestations
danxit. La chloroquine expose des
anxits. Son association avec un autre
Les mdicaments qui exposent aux anxi-
ts, ou des symptmes physiques qui
sont confondus avec une anxit ou devien-
nent source danxit, sont principalement:
la pseudophdrine ;
le modanil ;
les corticodes;
rame ;
les interfrons;
rodiennes;
dnal ;
la cafine ;
etc.
PAGE 287
Addition de risques de dpression ou
dides suicidaires. La chloroquine expose
des dpressions. Son association avec
le risque.
chloroquine abaisse le seuil de convulsion.
Toute personne bien portante est sus-
ceptible de convulser dans certaines cir-
tiques) et exognes, tels que la fivre ou
facteurs peut aboutir une crise convulsive.
Mesure prendre. Chez des
patients pileptiques, la chloroquine
est viter. Mieux vaut choisir, si
possible lassociation atovaquone + proguanil,
voire la doxycycline mais son mtabolisme
peut tre influenc par les antipileptiques.
priphrique. Le risque de neuropathie
priphrique de la chloroquine est major
cament ayant aussi cet effet.
vudine;
roquine ;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
Addition deffets extrapyramidaux. La
chloroquine expose des effets indsirables
extrapyramidaux. Son association avec un
le risque.
principalement:
pimazine ;
la srotonine (IRS);
la trimtazidine ;
etc.
pointes. La chloroquine expose des trou-
bles du rythme ventriculaire graves lors
dun usage prolong ou lors dune surdose.
Une association avec un mdicament tel
que la moxifloxacine, lamiodarone ou le
dropridol a t identifie comme particu-
lirement risque sur le plan cardiaque.
diogramme majore ce risque.
Mesure prendre. La gravit poten-
tielle des torsades de pointes justifie
des mesures prventives lors de la
prise de chloroquine. Mieux vaut examiner
avec le patient ses antcdents et lensemble
des traitements la recherche dautres fac-
teurs qui exposent aux torsades de pointes.
conduction intracardiaque. La chloroquine
expose des troubles de la conduction
intracardiaque dont des blocs auriculoven-
triculaires. Son association avec un autre
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
Addition deffets indsirables muscu-
laires. La chloroquine expose des effets
indsirables musculaires. Son association
majore le risque.
les mdicaments qui exposent aux rhabdo-
myolyses (c'est--dire aux destructions des
cellules musculaires), ou des myopathies,
ou aux crampes, ou qui bloquent la plaque
neuromusculaire, o l'inux nerveux stimule
le muscle. Certains mdicaments se trouvent
dans plusieurs de ces groupes.
manire isole;
PAGE 288

Et aussi:
tokinase ;
des rtinodes: lisotrtinone, lacitrtine ;
un antagoniste morphinique: la naltrexone ;
le tacrolimus;
les interfrons;
colchicine;
de riz rouge;
etc.
colchicine ;
effet antipaludique: l'hydroxychloroquine ;
les corticodes;
des rtinodes: l'isotrtinone, l'acitrtine ;
rone ;
lithium ;
etc.
mie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
myolyses.
teuses en bref.
sont:
perthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
etc.
La chloroquine est photosensibilisante. Son
les psoralnes;
famides;
des antiviraux: la ribavirine, le tipranavir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
dans les lucites: lhydroxychloroquine ;
PAGE 289
etc.
hmatologiques et les consquences cli-
niques des agranulocytoses conduisent,
par prudence, viter dassocier la chloro-
quine avec un mdicament qui a des effets
indsirables hmatologiques analogues.
les cytotoxiques;
roquine ;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
Addition deffets immunodpresseurs.
La chloroquine expose une immunod-
pression. Son association avec un autre
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
roquine ;
etc.
11-7-4-4
Interactions dordre
pharmacocintique
Mdicaments nphrotoxiques : sur-
doses de chloroquine. La chloroquine et
ses mtabolites sont limins par le rein.
Une insuffisance rnale expose une accu-
mulation de la chloroquine et de ses mta-
bolites, avec augmentation des effets dose-
dpendants.
en bref.
Ciclosporine : surdose de ciclospo-
rine. Chez des patients greffs, des aug-
mentations des concentrations plasma-
tiques en ciclosporine ont t observes
lors de la prise concomitante de chloro-
quine, avec survenue des effets indsirables
dose-dpendants de la ciclos porine, dont
linsuffisance rnale. Le mcanisme nest
pas connu.
patients greffs traits par ciclo -
sporine, mieux vaut viter la chlo-
roquine.
Pnicillamine : addition de troubles
hmatologiques et rnaux. Lassociation
de pnicillamine avec la chloroquine ou
lhydroxychloroquine expose une addition
deffets indsirables hmatologiques et
rnaux.
sociation de la pnicillamine avec
la chloroquine ou lhydroxychloroquine.
Digoxine : surdose de digoxine. Une
ve lors de lassociation avec la chloroquine
ou lhydroxychloroquine.
Cimtidine : surdose de chloroquine.
La cimtidine ralentit llimination de la
chloroquine, et expose des surdoses
et une augmentation des effets dose-
dpendants.
Agalsidase : effets diminus. La chlo-
roquine inhibe lactivit de lalpha-galacto-
sidase intracellulaire et soppose aux effets
de lagalsidase (alpha ou bta).
Hormones thyrodiennes : efficacit
rduite par la chloroquine? Une moindre
efficacit des hormones thyrodiennes a
t rapporte chez un patient sous chloro-
quine + proguanil. Le mcanisme nest pas
PAGE 290

connu et les consquences cliniques sont
incertaines.
Et aussi : les associations dantipalu-
diques.
disme.
11-7-5
Patients sous doxycycline
La doxycycline est un traitement prventif
du paludisme notamment en cas deffets
indsirables excessifs ou de rsistance
la mfloquine.
Sur le profil deffets indsirables et les
interactions mdicamenteuses des
cyclines :
cycline.
11-7-6
Associations des
mdicaments de
la prvention du paludisme
Certaines associations dantipaludiques
sont couramment proposes en chimio-
prophylaxie du paludisme. Il sagit de: chlo-
roquine + proguanil, une association qui
augmente le risque dulcrations aph-
teusesprovoques par le proguanil ; ato-
vaquone + proguanil, association pour
laquelle aucune interaction pharmacocin-
tique cliniquement importante nest connue
entre les 2 principes actifs.
Dautres sont viter.
La chloroquine, la mfloquine, la quinine,
lhalofantrine, et lartmther + lumfantrine
exposent une addition de risques dal-
longement de lintervalle QT de llectro-
cardiogramme et de troubles du rythme
cardiaque. Leur association majore le
risque.
La mfloquine, la chloroquine et la qui-
nine exposent aux convulsions. Leur asso-
ciation majore le risque.
Lefficacit de la chloroquine est parfois
altre quand elle est associe avec un
autre antipaludique: la quinine et la chlo-
roquine utilises ensemble sont antago-
nistes; on observe un antagonisme vis--
vis du P. falciparum en cas dassociation
de la chloroquine avec la mfloquine, lamo-
diaquine ou lassociation pyrimthamine +
sulfadoxine.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 291
des mycoses
11-8-2 Patients sous antifongique azol
11-8-3 Patients sous ciclopirox
11-8-4 Patients sous amorolfine
11-8-5 Patients sous sulfure de slnium
11-8-6 Patients sous acide undcylnique
11-8-7 Patients sous amphotricineB orale
11-8-8 Patients sous nystatine
11-8-9 Patients sous terbinafine
11-8-9-1 lments du mtabolisme de la terbinafine
11-8-9-2 Profil deffets indsirables de la terbinafine
11-8-9-3 Additions deffets indsirables
11-8-9-4 Mdicaments dont la concentration plasmatique est
augmente par la terbinafine
11-8-9-5 Ciclosporine: effets de la ciclosporine diminus
11-8-9-6 Mdicaments modifiant la concentration plasmatique
de la terbinafine
11-8-10 Patients sous grisofulvine
11-8-10-1 lments du mtabolisme de la grisofulvine
11-8-10-2 Profil deffets indsirables de la grisofulvine
11-8-10-3 Diminution des effets de mdicaments associs
11-8-10-4 Inducteurs enzymatiques : effets de la grisofulvine
diminus
plasmatiques de la grisofulvine
Patients atteints de mycose supercielle 11-8
11-8 Patients atteints de mycose superficielle
L
es mycoses superficielles sont
des infections fongiques de la
peau, des ongles et des
muqueuses. Les mycoses cutanes les
plus frquentes sont des dermatophy-
toses, des pityriasis versicolor et des
candidoses.Les onychomycoses, alias
mycoses unguales, et les mycoses du
cuir chevelu sont en gnral causes
par des dermatophytes. Les mycoses
des muqueuses, dont les muqueuses
digestive et vaginale, sont en gnral
des candidoses.
Dermatophytoses. Les dermato-
phytoses sont des infections cutanes
causes par des dermatophytes. Ces
champignons filamenteux se dvelop-
pent en prsence de chaleur et dhu-
midit et se transmettent par contact
direct avec la peau infecte dune autre
personne, ou par contact indirect, via
un objet souill. Les dermatophytoses
sont surtout localises au niveau des
espaces interorteils (intertrigo inter-
orteil, alias pied dathlte), et des
grands plis, notamment les plis ingui-
naux.
Les intertrigos interorteils sont par-
fois la porte dentre dune infection
bactrienne profonde, notamment
chez les patients immunodprims et
les patients diabtiques.
Linfection est souvent chronique
avec des symptmes intermittents et
spontanment limits.
Les mycoses cutanes modres et
localises rpondent le plus souvent
aux mdicaments antifongiques
locaux : les antifongiques azols, le
ciclopirox et la terbinafine.
Un mdicament par voie gnrale
est envisager seulement quand les
traitements locaux ont chou, quand
de nombreux sites sont affects, ou
quand les sites dinfection sont diffi-
ciles traiter dans des zones trs for-
tement kratinises. Le choix se porte
le plus souvent sur les antifongiques
azols par voie orale. La terbinafine
orale est une option mais elle expose
encore plus des effets indsirables
graves.
Onychomycoses. Les onychomy-
coses, alias mycoses unguales, sont
des infections bnignes des ongles,
surtout lorigine dinconfort esth-
tique et plus rarement de gne fonc-
tionnelle. Les dermatophytes, surtout
Trichophytum rubrum, sont les princi-
paux agents fongiques en cause. Les
onychomycoses Candida sont moins
frquentes.
Lamorolfine ou le ciclopirox sont les
antifongiques en application locale (en
solution filmogne) de premier choix
pour les onychomycoses de lextrmit
distale de longle sans atteinte matri-
cielle, associs au limage ou au meu-
lage des ongles. Le traitement dure
plusieurs mois, de lordre de 3 6 mois
pour les ongles des mains, 6 9 mois
pour les ongles des pieds, pour tenir
compte de la lenteur de la pousse
des ongles. Lapplication locale dun
antifongique azol par voie locale est
peut-tre aussi efficace que les solu-
tions filmognes.
Les antifongiques par voie gnrale
sont rserver aux atteintes multiples,
aux atteintes matricielles, ou celles
qui ne gurissent pas aprs plusieurs
traitements locaux. La terbinafine par
voie orale a une certaine efficacit
mais elle expose des effets indsira-
bles graves. Les antifongiques azols
par voie orale sont surtout efficaces
pour traiter les onychomycoses proxi-
males Candida.
11-8 Patients atteints de mycose supercielle
PAGE 292

Le meulage, la destruction chimique
de longle ou son avulsion chirurgicale
sont des options.
Pityriasis versicolor. Le pityriasis
versicolor est une mycose cutane fr-
quente cause par Malassezia furfur
(alias Pityrosporum orbiculare). Elle se
localise surtout au niveau du tronc et
de la racine des membres, provoquant
des hypo- et des hyperpigmentations
de la peau, le plus souvent sans autres
symptmes, parfois avec un lger pru-
rit.
Le traitement dun pityriasis versi-
color est local, base de ktoconazole,
de terbinafine ou de slnium.
Candidoses. Les levures du genre
Candida sont souvent dorigine endo-
gne, car elles font partie notamment
de la flore digestive et gnitale. Elles
deviennent pathognes dans certaines
circonstances, notamment quand les
mcanismes de dfense de lorganisme
sont dfaillants.
Les facteurs prdisposant aux can-
didoses sont les mdicaments antibio-
tiques, le diabte, les immunodpres-
sions, notamment mdicamenteuses.
Dans les infections Candida albicans
de la peau, des muqueuses, dont les
muqueuses digestive et vaginale, les
antifongiques azols par voie locale
ou le fluconazole par voie orale sont
gnralement efficaces. Dans certaines
formes rsistantes, litraconazole par
voie orale est une option.
Les candidoses oropharynges sont
traites avec des antifongiques locaux
(des azols, la nystatine), ou par voie
orale avec lamphotricineB ou le fluco-
nazole. Litraconazole par voie orale est
utilis en cas de rsistance au flucona-
zole. Chez les patients immunodpri-
ms, quand un traitement local nest
pas appropri, un antifongique azol
par voie orale est le mdicament de
premier choix.
Teignes. Les teignes sont des
mycoses du cuir chevelu, souvent chez
les jeunes enfants, lies des derma-
tophytes (Trichophytum tonsurans),
aboutissant notamment une alopcie
passagre ou dfinitive, avec des
crotes voire des suppurations.
La grisofulvine orale est le mdica-
ment de premier choix dans les teignes
du cuir chevelu.
11-8-1
ou aggravent des mycoses
Les mdicaments qui modifient la flore
microbienne commensale, cest--dire les
antibiotiques, favorisent les mycoses.
nodpresseur acrroissent le risque de
mycose. Lintensit de limmunodpression
dpend de la posologie et du nombre dim-
munodpresseurs.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
11-8-2
Patients sous antifongique
azol
Les antifongiques azols utiliss sous
forme topique en France sont principale-
ment:le bifonazole, le clotrimazole, lco-
nazole, le fenticonazole, lisoconazole, le
ktoconazole, le miconazole, lomocona-
zole, loxiconazole, le sertaconazole et le
tioconazole.
Les antifongiques azols utiliss par voie
orale sont : le fluconazole, litraconazole,
le miconazole, et le posaconazole.
Les antifongiques azols sont utiliss
par voie locale dans le traitement des
mycoses de la peau et des muqueuses
dues Candida albicans, des dermato-
phytes (dont lintertrigo interorteil), et le
traitement de pityriasis versicolor.
La voie orale est utilise dans les
mycoses superficielles des muqueuses
digestive ou vaginale, et aussi dans des
mycoses de la peau, quand les traitements
locaux ont chou.
Les effets indsirables sont locaux et
constitus surtout drythmes, de prurits,
de sensations de brlure, et de douleurs
au site dadministration.
locale est suivie dune absorption et diffusion
par voie sanguine avec une grande variabilit
interindividuelle, et selon les conditions de
lapplication. Cela expose des effets ind-
sirables distance, de frquence variable
selon les patients et les situations. Par voie
digestive, le fluconazole, litraconazole et
le posaconazole sont absorbs et diffusent
par voie sanguine. Labsorption du micona-
zole est importante y compris en application
locale sur la muqueuse buccale.
Sur les effets indsirables et les nom-
breuses interactions aprs diffusion san-
guine des antifongiques azols :
+Lire la section11-9-2 Patients sous anti-
fongique azol.
11-8-3
Patients sous ciclopirox
Le ciclopirox est utilis par voie locale
dans le traitement des mycoses de la peau
et des ongles, dont les candidoses cuta-
nes, les dermatophytoses, les pityriasis
versicolor, et les dermatites sborrhiques.
Les effets indsirables sont rares et
constitus surtout de prurits, dirritations
cutanes, et de dermatites de contact.
Il ny a pas dinteraction mdicamenteuse
dcrite avec le ciclopirox.
PAGE 293
11-8-4
Patients sous amorolfine
Lamorolfine est utilise par voie locale
dans le traitement des mycoses des ongles.
Aprs application locale, son absorption
systmique est quasi nulle.
Les effets indsirables de lamorolfine
sont des irritations cutanes avec un prurit,
un rythme et des sensations de brlure
et rarement des ractions cutanes
graves.
dcrite avec lamorolfine. Son profil deffets
indsirables nen fait pas prvoir au-del
dune addition deffets.
11-8-5
Patients sous sulfure
de slnium
Le sulfure de slnium est utilis pour
son activit antifongique et antisborrhique
dans le traitement des pellicules (pityriasis
capitis), dans le pityriasis versicolor, dans
la dermatite sborrhique, souvent sous
forme de shampoing.
Le sulfure de slnium est peu absorb
par la peau saine mais une absorption se
produit en cas de peau lse ou inflam-
matoire ; des troubles digestifs et neurolo-
giques ont t dcrits.
Les effets indsirables sont des irritations
du cuir chevelu (avec parfois des troubles
de la pigmentation) et de la peau lors dap-
plication cutane.
dcrite avec le sulfure de slnium. Son
profil deffets indsirables nen fait pas pr-
voir au-del dune addition deffets.
11-8-6
Patients sous acide
undcylnique
Lacide undcylnique est utilis par voie
locale dans le traitement des dermatophy-
toses.
Les effets indsirables de lacide und-
cylnique sont rares et constitus dirrita-
tions cutanes.
dcrite avec lacide undcylnique. Son
profil deffets indsirables nen fait pas pr-
voir au-del dune addition deffets.
11-8-7
Patients sous amphotricineB
orale
Lamphotricine B par voie orale est uti-
lise dans les candidoses digestives.
Lamphotricine B par voie orale nest
pas absorbe, ainsi elle nexpose que trs
peu des effets indsirables distance,
et des interactions mdicamenteuses.
amphotricine B injectable.
Une modification du transit intestinal, ou
les pansements gastro-intestinaux, peuvent
modifier lactivit antifongique locale de
lamphotricine B.
11-8-8
Patients sous nystatine
La nystatine est utilise dans les candi-
doses de la peau et des muqueuses diges-
tives et vaginales. Elle nest pas efficace
dans les dermatophytoses.
La nystatine est peu absorbe par la
peau et les muqueuses. Lors dadministra-
tion orale, elle est limine sous forme
inchange dans les selles.
Le profil deffets indsirables de la nys-
tatine est principalement constitu de:
ments, diarrhes;
rares ractions dirritation locale ou dhy-
persensibilit.
De rares observations daugmentation
de lINR et de saignements chez des
patients sous antivitamine K ont t rap-
portes avec la nystatine par voie orale.
Certaines prparations usage vaginal
exposent une baisse defficacit des pr-
servatifs en latex.
11-8-9
Patients sous terbinafine
La terbinafine est utilise par voie locale
dans les mycoses de la peau et des
muqueuses dues Candida albicans,
des dermatophytes, et pour le traitement
du pityriasis versicolor.
La terbinafine orale est utilise dans les
dermatophytoses quand de nombreux sites
sont affects, ou quand les sites dinfection
sont difficiles traiter, tels que les atteintes
unguales matricielles et les candidoses
cutanes. Son utilisation est limiter aux
rares situations justifiant lexposition ses
effets indsirables graves.
11-8-9-1
de la terbinafine
La terbinafine est mtabolise
en mtabolites inactifs, limins ensuite
principalement dans les urines.
La terbinafine est un inhibiteur de liso-
11-8-9-2
de la terbinafine
Par voie locale, les effets indsi-
rables de la terbinafine sont rares et consti-
tus surtout drythmes, de dmangeai-
sons, de sensations de picotement, et de
scheresses de la peau. Ladministration
de mdicaments vise locale est suivie
dune absorption avec une grande variabilit
interindividuelle et selon les conditions de
lapplication. Cela expose des effets ind-
sirables distance, de frquence variable
selon les patients et les situations.
Par voie orale, ou par voie locale quand
la terbinafine est absorbe et diffuse par
voie sanguine, le profil deffets indsirables
de la terbinafine est principalement consti-
tu de:
rares hypersensibilits multiorganiques:
hpatites ; arthralgies, myalgies ; neutro-
pnies, thrombopnies, agranulocytoses;
urticaires, syndromes de Stevens-Johnson,
syndromes de Lyell, angidmes;
troubles du got et de lodorat avec pertes
de poids;
dpressions, anxits, vertiges ;
troubles digestifs : nauses, diarrhes,
douleurs abdominales;
photosensibilits.
11-8-9-3
Additions deffets indsirables
La terbinafine expose des agranulocy-
toses. Lassociation avec un autre mdica-
les cytotoxiques;
des antifongiques : la grisofulvine, le
posaconazole, la ucytosine ;
PAGE 294

rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
sociation de la terbinafine avec un
mdicament exposant des agranulocy-
toses, particulirement ceux pour lesquels
cet effet est important. Cest le cas notam-
ment des cytotoxiques, de divers immuno-
dpresseurs, de la colchicine.
tiques. La terbinafine expose des
atteintes hpatiques graves. De trs nom-
breux mdicaments exposent une atteinte
hpatique. Lassociation avec un autre mdi-
cament hpatotoxique majore le risque.
La terbinafine est photosensibilisante. Las-
sont nombreux.
mdicament photosensibilisant, particuli-
rement les psoralnes, les cyclines, les
fluoroquinolones, lamiodarone, les phno-
thiazines neuroleptiques et antihistami-
niques H1, le millepertuis, la carbamaz-
pine, les anti-inflammatoires non strodiens
(AINS), le mthotrexate, etc.
11-8-9-4
Mdicaments dont la concentration
plasmatique est augmente par
la terbinafine
La terbinafine est un inhibiteur de lisoen-
zyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle
entrane une accumulation des mdica-
ments mtaboliss par cette isoenzyme,
dpendants, et une diminution de leffi-
cacit des mdicaments qui sont transfor-
ms en mtabolite actif par lisoenzyme
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
dine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
mdicament dont le mtabolisme dpend
fortement de lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450, particulirement en cas de
marge thrapeutique troite ou quand ils
exposent des effets indsirables dose-
dpendants graves. Cest le cas notamment
de nombreux antiarythmiques, btablo-
quants, psychotropes, opiodes, mdica-
ments utiliss en urologie, etc.
Thophylline : augmentation des
concentrations plasmatiques par la ter-
binafine. La terbinafine augmente les
concentrations plasmatiques de la tho-
phylline, par inhibition de son mtabolisme.
11-8-9-5
Ciclosporine:
effets de la ciclosporine diminus
La terbinafine diminue chez certains
patients les concentrations plasmatiques
de la ciclosporine.
11-8-9-6
Mdicaments modifiant
la concentration plasmatique de
la terbinafine
la terbinafine diminus. Les mdicaments
inducteurs enzymatiques augmentent le
mtabolisme de la terbinafine et diminuent
ses effets. Larrt de linducteur enzymatique
expose une surdose du mdicament
associ.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
mdicament inducteur enzymatique, parti-
culirement ceux dont leffet inducteur est
important. Cest le cas notamment: de la
plupart des antipileptiques; de la rifampi-
cine et de la rifabutine ; dantirtroviraux;du
millepertuis ; du bosentan. Le tabac et lal-
cool en prise rgulire sont des inducteurs
enzymatiques.
tiques en bref.
Cimtidine : surdose de terbinafine.
La cimtidine augmente les concentrations
plasmatiques de la terbinafine.
PAGE 295
11-8-10
Patients sous grisofulvine
La grisofulvine est utilise dans le trai-
tement des teignes du cuir chevelu, des
dermatophytoses quand de nombreux sites
sont affects, ou quand les sites dinfection
sont difficiles traiter, tels que les atteintes
unguales matricielles. La dure de traite-
ment est plus longue quavec la terbina-
fine.
Son utilisation est limiter aux rares
situations justifiant ses effets indsirables
graves et son activit inductrice enzyma-
tique.
11-8-10-1
de la grisofulvine
La grisofulvine est limine en
grande partie dans les selles. Une faible
partie est mtabolise par glucuroconju-
gaison, puis limine dans les urines. La
demi-vie dlimination plasmatique de la
grisofulvine est de 9 24 heures.
La grisofulvine est un inducteur enzy-
matique.
11-8-10-2
de la grisofulvine
la grisofulvine est principalement constitu
de:
tratognicit en cas de prise au cours
du premier trimestre de grossesse;
effet antabuse;
rares hypersensibilits multiorganiques:
urticaires; syndromes de Lyell; leucop-
nies, neutropnies, anmies ; lupus ry-
thmateux ; hpatites ;
neuropathies priphriques, troubles
auditifs.
Et aussi:
troubles du got, bouches sches;
cphales, dpressions, confusions, sen-
sations vertigineuses, troubles de la coor-
dination, insomnies;
11-8-10-3
Les mdicaments mtaboliss par des
systmes enzymatiques, notamment par
les isoenzymes du cytochrome P450, sont
sensibles leffet inducteur de la griso-
fulvine, qui acclre leur limination.
La grisofulvine diminue ainsi leffet :
des contraceptifs hormonaux, avec risque
de grossesse ;
de certains cytotoxiques ;
des antivitamine K, avec risque de throm-
bose ;
des inhibiteurs de la protase du HIV ;
de certains inhibiteurs calciques ;
de certains corticodes ;
de la mthadone ;
de certains antipileptiques ;
de la thophylline ;
etc.
tiques en bref.
linverse, larrt de la grisofulvine
expose une surdose du mdicament
associ.
tiques en bref.
viter dassocier la grisofulvine
avec un autre mdicament.
11-8-10-4
de la grisofulvine diminus
La grisofulvine est sensible aux induc-
teurs enzymatiques, avec une diminution
de ses effets pendant lassociation avec
un inducteur enzymatique et une augmen-
tation de ses effets aprs arrt de linducteur
enzymatique.
sociation de la grisofulvine avec
un mdicament inducteur enzymatique,
particulirement ceux dont leffet inducteur
est important. Cest le cas notamment: de
la plupart des antipileptiques; de la rifam-
picine et de la rifabutine ; danti -
rtroviraux;du millepertuis ; du bosentan.
Le tabac et lalcool en prise rgulire sont
des inducteurs enzymatiques.
tiques en bref.
11-8-10-5
de la grisofulvine
Ltape de glucuroconjugaison de la gri-
sofulvine est ralentie par des mdicaments
inhibiteurs de lUDP-glucuronyltransfrase
et par des mdicaments substrats entrant
en comptition.
Les consquences sont une accumula-
tion de la grisofulvine dont la glucurocon-
jugaison est inhibe, et une augmentation
de ses effets.
glucuronyltransfrases sont principalement:
des antibiotiques macrolides; des antifon-
giques azols ; des hypolipidmiants ; le
naproxne ; latovaquone; etc.
mdicaments en bref.
11-8-10-6
La grisofulvine expose des leucopnies,
le risque.
sociation de la grisofulvine avec
un mdicament exposant des agranulo-
cytoses, particulirement ceux dont cet
effet est important : cytotoxiques, immuno-
dpresseurs, colchicine.
Addition deffets antabuses avec lal-
cool. La grisofulvine expose une raction
trs dsagrable (effet antabuse) quand
elle est associe avec de lalcool, mme
quand il est pris en petite quantit, y compris
dans des mdicaments sous forme dexci-
pient, ou dans certains produits de toilette
(aprs-rasage, parfum, etc.). Lassociation
majore le risque.
buse (cest--dire qui produisent une raction
trs dsagrable lors de lingestion dalcool,
faite de bouffes vasomotrices, cphales,
nauses, etc.) sont principalement:
firame;
application cutane;
Et aussi:
ram ;
nicotinique;
etc.
dpendants.
informer les patients des symptmes
lis la prise dalcool ou de mdi-
caments contenant de lalcool associe
avec la grisofulvine, afin quils vitent cette
association.
PAGE 296

Mdicaments qui exposent aux neu-
ropathies priphriques. La grisofulvine
expose des neuropathies priphriques.
ropathies priphriques sont nombreux,
notamment : des anticancreux; des anti-
biotiques ; litraconazole ; des antirtrovi-
raux; etc. La consommation dalcool aussi.
La grisofulvine est photosensibilisante.
Lassociation de la grisofulvine avec un
le risque.
sont nombreux.
tiques. De trs nombreux mdicaments
exposent une atteinte hpatique. Lasso-
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 297
11-9-1 Des mdicaments entranent ou aggravent des mycoses
11-9-2 Patients sous antifongique azol
11-9-2-1 lments du mtabolisme des antifongiques azols
11-9-2-2 Profil deffets indsirables des antifongiques azols
11-9-2-3 Mdicaments aux effets augments par des antifongiques azols
11-9-2-4 Des mdicaments augmentent les concentrations plasmatiques de certains
antifongiques azols
11-9-2-5 Des mdicaments diminuent les concentrations plasmatiques de certains
antifongiques azols
11-9-2-6 Mdicaments nphrotoxiques: surdose de fluconazole
11-9-2-8 Et aussi
11-9-2-9 Attention toute particulire aux mdicaments avec effets indsirables graves
11-9-3 Patients sous amphotricine B injectable
11-9-3-1 lments du mtabolisme de lamphotricineB injectable
11-9-3-2 Profil deffets indsirables de lamphotricineB injectable
11-9-3-7 Addition de risques danmie
11-9-3-8 Antifongiques azols: antagonisme daction
11-9-3-9 Micafungine: effets de lamphotricineB augments
11-9-4 Patients sous chinocandine
11-9-4-1 lments du mtabolisme des chinocandines
11-9-4-2 Profil deffets indsirables des chinocandines
11-9-4-4 Modification des concentrations plasmatiques de la caspofungine
11-9-4-5 Tacrolimus: effets diminus par la caspofungine
11-9-4-6 Mdicaments aux effets augments par la micafungine
11-9-5 Patients sous flucytosine
11-9-5-1 lments du mtabolisme de la flucytosine
11-9-5-2 Profil deffets indsirables de la flucytosine
11-9-5-3 Mdicaments qui diminuent la fonction rnale: effets de la flucytosine augments
11-9-5-5 Cytarabine: effets de la flucytosine diminus
11-9-6 Patients sous association dantifongiques
Patients atteints de mycose invasive 11-9
L
e plus souvent, les mycoses,
infections par un champignon,
alias fongiques, sont superfi-
cielles, atteignant la peau, les phanres
ou les muqueuses. Plus rarement, cer-
taines mycoses sont dites invasives. Il
sagit dinfections opportunistes,
graves, qui surviennent surtout chez
des patients immunodprims. Elles
sont causes par des champignons,
essentiellement Candida et Aspergillus
et plus rarement dautres champi-
gnons, dtects dans la circulation san-
guine ou dans un organe normalement
strile.
Candidoses. Les levures du genre
Candida sont souvent dorigine endo-
gne, car elles font partie notamment
de la flore digestive et gnitale. Elles
deviennent pathognes quand les
mcanismes de dfense de lorganisme
sont dfaillants. Le spectre clinique
des candidoses est vaste. Les candi-
doses invasives peuvent atteindre tous
les organes et se manifester, dans les
formes les plus graves, comme une
septicmie.
didoses sont une antibiothrapie
large spectre, le diabte, les immuno-
dpressions dont les agranulocytoses,
les infections par le HIV, des traite-
ments immunodpresseurs, des soins
invasifs (chirurgie en particulier diges-
tive, cathters centraux, ventilation
mcanique, hmodialyse, etc.).
didoses invasives sont surtout l'im-
munodpression (hmopathies mali -
gnes, transplantations d'organes,
greffes de cellules souches) et les situa-
tions cliniques requrant des soins
intensifs.
Pour les candidoses invasives ou dis-
smines, une chinocandine, la cas-
pofungine, est le traitement de premier
choix. Lanidulafungine et la micafungine
sont dautres chinocandines. Le flu-
conazole est une alternative chez les
patients cliniquement stables nayant
pas reu rcemment dantifongique
azol. LamphotricineB par voie intra-
veineuse est une autre option ; elle
est le traitement de premier choix des
candidoses du systme nerveux cen-
PAGE 298

tral. Dans les formes rfractaires, on
utilise le voriconazole, ou la flucytosine
associe avec lamphotricine B en per-
fusion intraveineuse.
Aspergilloses. Les aspergilloses
sont des mycoses respiratoires graves
dues un champignon filamenteux
cosmopolite du genre Aspergillus. La
transmission se fait par voie arienne,
via linhalation des spores, ou par
contact. Les manifestations cliniques
dbutent par une toux, une dyspne,
des douleurs thoraciques. Des hmop-
tysies et une fivre apparaissent
ensuite. Chez les patients immunod-
prims, dont ceux traits par immu-
nodpresseur, la dissmination san-
guine de linfection aboutit une
forme invasive, avec atteinte du cur,
du cerveau, de la peau, etc. Dautres
sites dinfections sont les yeux, aprs
un traumatisme ou aprs une inter-
vention de la cataracte.
Le voriconazole est le traitement de
premier choix dans laspergillose pul-
monaire. LamphotricineB liposomale
est une alternative quand le voricona-
zole est inefficace ou viter. La caspo-
fungine, litraconazole et le posaconazole
sont dautres options.
Cryptococcoses. Les cryptococ-
coses sont des mycoses causes par
linhalation de Cryptococcus neoformans.
Cette maladie opportuniste touche
surtout les patients immunodprims
infects par le HIV ou traits par des
immunodpresseurs. Chez les patients
infects par le HIV, la mningite est la
cryptococcose la plus frquente.
Lamphotricine B injectable est le
traitement de premier choix associ
la flucytosine en perfusion intravei-
neuse, qui sera suivi dun traitement
de consolidation avec le fluconazole par
voie orale.
Histoplasmoses. Les histoplas-
moses sont endmiques dans certaines
rgions dAmrique et dAfrique. Elles
sont causes par linhalation de spores
dHistoplasma. Elles sont en gnral
asymptomatiques, mais elles voluent
chez certains patients en une infection
pulmonaire aigu. Lhistoplasmose
pulmonaire chronique entrane une
fibrose pulmonaire.
Litraconazole est le traitement de
premier choix chez les patients atteints
dhistoplasmose non gurie spontan-
ment. LamphotricineB par voie intra-
veineuse est utilise pour les histo-
plasmoses fulminantes ou graves.
Patients immunodprims. Cer-
tains patients immunodprims
sont particulirement sensibles aux
mycoses, ce qui motive des traitements
prventifs. Un antifongique azol oral
est le traitement de choix, notamment
le fluconazole. Litraconazole est choisi
dans la prvention dune aspergillose
invasive.
11-9-1
ou aggravent des mycoses
Les mdicaments qui modifient la flore
microbienne commensale, cest--dire les
antibiotiques, exposent aux mycoses.
nodpresseur exposent un risque accru
de mycose. Lintensit de limmunodpression
et son type dpendent de la posologie, du
nombre et du type dimmunodpresseurs.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
11-9-2
Patients sous antifongique
azol
Les antifongiques azols utiliss dans
les mycoses invasives sont, par ordre de
spectre dactivit antifongique croissante:
le fluconazole, litraconazole, le posacona-
zole et le voriconazole. Le miconazole et
le ktoconazole sont surtout utiliss en
applications locales dans les mycoses cuta-
nes ou des muqueuses.
11-9-2-1
des antifongiques azols
Les antifongiques azols par voie
orale sont largement absorbs et diffusent
dans tous les tissus.
Le fluconazole est en grande partie li-
min par le rein sous forme inchange. Le
fluconazole est un inhibiteur des isoen-
zymes CYP 3A4, CYP 2C9 et CYP 2C19
du cytochrome P450.
Litraconazole est mtabolis par lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il est
un inhibiteur de lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450 et de la glycoprotine P.
Le posaconazole est mtabolis par glu-
curonidation (UDP UGT1A4). Il est un inhi-
biteur de lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450.
Le voriconazole est mtabolis par les
isoenzymes CYP 2C19, CYP 2C9 et CYP
3A4 du cytochrome P450. Il est un inhibiteur
des isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C9 et
CYP 2C19 du cytochrome P450.
Le miconazole est un inhibiteur des iso-
enzymes CYP 3A4 et CYP 2C9 du cyto-
chrome P450.
Le ktoconazole est mtabolis par le
foie, en mtabolites inactifs. Cest un inhi-
biteur de lisoenzyme CPY 3A4 du cyto-
chrome P450 et la glycoprotine P.
11-9-2-2
des antifongiques azols
antifongiques azols est surtout constitu
de:
tratognicit en cas dadministration
pendant le premier trimestre de la gros-
sesse;
PAGE 299
ments, diarrhes, constipations, douleurs
abdominales;
trocardiogramme, torsades de pointes;
hypokalimies;
hypersensibilit dont des syndromes de
Stevens-Johnson et des syndromes de
Lyell;
hyperlipidmiesavec le fluconazole ;
insuffisances cardiaques avec litraco-
nazole ;
neuropathies priphriques avec litra-
conazole ;
leucopnies, neutropnies avec le posa-
conazole, thrombopnies avec le flucona-
zole et litraconazole ;
fibrillations auriculaires avec le vorico-
nazole ;
insuffisances rnales avec le voricona-
zole ;
photosensibilits avec le voriconazole ;
troubles visuels, neuropathies optiques
avec le voriconazole ;
fluoroses osseuses avec le voricona-
zole ;
etc.
11-9-2-3
Mdicaments aux effets augments
par des antifongiques azols
Les antifongiques azols exposent de
trs nombreuses interactions dordre phar-
macocintique.
enzyme CYP 3A4: effets augments par
les antifongiques azols oraux. Le flu-
conazole, litraconazole, le ktoconazole,
le miconazole, le posaconazole et le vori-
conazole sont des inhibiteurs de lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Ils
exposent laccumulation de mdicaments
mtaboliss par cette isoenzyme et une
augmentation de leurs effets indsirables.
CYP 3A4 du cytochrome P450 sont
trs nombreux, notamment: de nombreux
anticancreux; de nombreux mdicaments
vise cardiovasculaire; latorvastatine et
la simvastatine ; des hypoglycmiants; des
immunodpresseurs ; de nombreux anti-
rtroviraux; etc.
Certains ont une marge thrapeutique
troite et exposent des effets indsirables
graves: des vasoconstricteurs tels les dri-
vs de lergot de seigle, des mdicaments
qui exposent des troubles du rythme car-
diaque par allongement de lintervalle QT
de llectrocardiogramme (lhalofantrine, la
lumfantrine, la mizolastine, la quinidine,
le pimozide, le sertindole), des sdatifs
tels que le midazolam ou des opiodes,
des mdicaments qui exposent aux agra-
nulocytoses tels que la colchicine.
Le grand nombre dinteractions aux-
quelles exposent les mdicaments inhibi-
chrome P450, justifie dtudier soi-
gneusement toute prise mdicamenteuse
associe.
P450.
enzyme CYP 2C9: effets augments par
le fluconazole, le miconazole et le vori-
conazole. Le fluconazole, le miconazole
et le voriconazole sont des inhibiteurs de
lisoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450.
Ils exposent laccumulation de mdica-
une augmentation de leurs effets indsi-
rables.
les antivitamine K;
miants;
etc.
bref.
viter lassociation du fluconazole,
du miconazole et du voriconazole
avec un mdicament dont le mtabolisme
dpend fortement de lisoenzyme CYP 2C9
du cytochrome P450, particulirement les
mdicaments marge thrapeutique troite
ou qui exposent des effets indsirables
dose-dpendants graves. Cest le cas
notamment des antivitamine K, des sulfa-
mides hypoglycmiants et de certains mdi-
caments cardiovasculaires.
enzyme CYP 2C19 : effets augments
par le fluconazole et le voriconazole. Le
fluconazole et le voriconazole sont des
inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C19 du
cytochrome P450. Ils exposent laccu-
mulation de mdicaments mtaboliss par
leurs effets indsirables.
la mlatonine ;
ziquantel ;
navir ; etc.
guanil ; etc.
bref.
viter lassociation du fluconazole
et du voriconazole avec un mdi-
cament dont le mtabolisme dpend forte-
ment de lisoenzyme CYP 2C19 du cyto-
chrome P450, particulirement les
mdicaments marge thrapeutique troite
ou qui exposent des effets indsirables
dose-dpendants graves. Cest le cas
notamment de la phnytone et de la roti-
gotine.
protine P: effets augments par litra-
conazole et le ktoconazole. Litracona-
zole et le ktoconazole sont des inhibiteurs
de la glycoprotine P. Ils exposent lac-
cumulation de mdicaments substrats de
la glycoprotine P et une augmentation
de leurs effets indsirables par augmenta-
tion de labsorption intestinale ou diminution
de llimination rnale ou hpatique.
tinib ;
colchicine ;
ban ;
vir ;
PAGE 300

prucalopride.
tineP.
bref.
informer les patients et tudier soi-
gneusement toute association de
litraconazole avec un mdicament dont le
transport dpend fortement de la glyco-
protine P, particulirement en cas de
marge thrapeutique troite ou quand il
expose des effets indsirables dose-
de nombreux anticancreux, dimmunod-
presseurs tels que la ciclosporine, le tacro-
limus, le sirolimus et lvrolimus, dun
antigoutteux la colchicine, dhypoglyc-
miants, de mdicaments cardiovasculaires,
etc.
11-9-2-4
de certains antifongiques azols
effets de litraconazole, du ktoconazole
et du voriconazole augments. Litraco-
nazole, le ktoconazole et le voriconazole
du cytochrome P450. Les mdicaments
qui inhibent cette isoenzyme diminuent le
mtabolisme de litraconazole, du ktoco-
nazole et du voriconazole, et exposent
dose-dpendants.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
ments inhibiteurs de lisoenzyme
trs nombreux, notamment: des mdica-
ments cardiovasculaires, la plupart des
macrolides sauf la spiramycine, des anti-
rtroviraux, des antifongiques azols, le
jus de pamplemousse.
Le grand nombre dinteractions auxquelles
exposent les mdicaments inhibiteurs de
justifie dtudier soigneusement leur asso-
ciation avec litraconazole, le ktoconazole
ou le voriconazole.
P450.
Inhibiteurs des isoenzymes CYP 2C9
et CYP 2C19 : effets du voriconazole
augments. Le voriconazole est mtabolis
par les isoenzymes CYP 2C9 et CYP 2C19
qui inhibent ces isoenzymes diminuent le
mtabolisme du voriconazole, et exposent
dose-dpendants.
voxamine ;
nib ;
rine ;
etc.
bref.
dine ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
bref.
effets du posaconazole augments. Le
posaconazole est un substrat de la glyco-
protine P. Les mdicaments qui inhibent
la glycoprotine P diminuent le mtabolisme
du posaconazole, et exposent laccumu-
lation et laugmentation des effets dose-
dpendants, par augmentation de labsorp-
tion intestinale ou diminution de llimination
rnale ou hpatique.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
Inhibiteurs des UDP-glucuronyl-trans-
frases : effets du posaconazole aug-
ments. Le posaconazole est glucurocon-
jugu (UDP UGT1A4). Les mdicaments
qui inhibent la glucuroconjugaison expo -
sent une augmentation des effets dose-
dpendants du posaconazole.
PAGE 301
probncide ;
fnib ;
lztimibe ;
etc.
mdicaments en bref.
11-9-2-5
de certains antifongiques azols
Inducteurs enzymatiques: diminution
litraconazole, du posaconazole, du
voriconazole. Les mdicaments induc-
bolisme de litraconazole, du posaconazole
et du voriconazole et diminuent leurs
effets.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Antihistaminiques H2, inhibiteurs de
la pompe protons : diminution de
labsorption digestive des antifongiques
azols. Les mdicaments qui augmentent
le pH gastrique, tels les antihistami -
protons, diminuent labsorption digestive
des antifongiques azols: litraconazole et
le posaconazole.
Dautre part, les antifongiques azols
augmentent les concentrations plasmatiques
des inhibiteurs de la pompe protons.
11-9-2-6
surdose de fluconazole
Le fluconazole est limin en grande
partie sous forme inchange par voie rnale.
entrane une accumulation de fluconazole,
et ainsi une augmentation du risque deffets
dose-dpendants.
en bref.
11-9-2-7
pointes. Les antifongiques azols exposent
aux allongements de lintervalle QT de
llectrocardiogramme, facteur de risque
de troubles du rythme ventriculaire graves
notamment des torsades de pointes. Las-
palement:
le vernakalant ;
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
antifongiques azols exposent aux hypo-
kalimies. Lassociation avec un autre mdi-
principalement:
PAGE 302

veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
les chinocandines : la caspofungine,
lanidulafungine, la micafungine ; la ucy-
tosine;
miants.
menteuses en bref.
Itraconazole: addition de risques din-
suffisance cardiaque. Litraconazole
expose des insuffisances cardiaques.
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
ment:
les interfrons;
drondarone ;
sorafnib ;
linterleukine 2;
etc.
cardiaques.
connu.
artrielle.
Voriconazole: addition de risques de
fibrillation auriculaire. Le voriconazole
expose des fibrillations auriculaires. Las-
cipalement:
amfbutamone);
dnosumab;
la mexiltine ;
mirtazapine ;
(AINS);
les corticodes;
drine ;
la lvodopa ;
nib ;
gnes: labiratrone ;
rodiennes:
la varnicline ;
etc.
laire.
Itraconazole: addition de risques de
neuropathie priphrique. Litraconazole
ment:
moxazole), la grisofulvine, lamphotri-
cine B, la ucytosine, la telbivudine;
PAGE 303
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
du zinc;
etc.
chronique.
Voriconazole: addition de risques de
neuropathie optique. Le voriconazole
expose des neuropathies optiques. Las-
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
rame ;
etc.
chronique.
Voriconazole : addition deffets pho-
tosensibilisants. Le voriconazole est pho-
tosensibilisant. Lassociation avec un autre
les psoralnes;
famides;
terbinane ;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
11-9-2-8
Et aussi
Clopidogrel : effets diminus par le
fluconazole, litraconazole et le vorico-
nazole. Le fluconazole, litraconazole, et
le voriconazole diminuent les concentrations
plasmatiques du mtabolite actif du clopi-
dogrel et diminuent son activit antiagr-
gante plaquettaire.
+Lire la section 2-5-9-7 Ktoconazole,
uconazole, itraconazole, voriconazole :
effets du clopidogrel diminus.
Digoxine: digoxinmie augmente par
litraconazole ou le posaconazole. Une
ve avec litraconazole ou le posaconazole.
+Lire la section 2-2-5-6 Autres mdica-
ments augmentant la digoxinmie.
Contraceptifs oraux : diminution de
lactivit contraceptive. Le fluconazole
augmente ou diminue les concentrations
plasmatiques des estroprogestatifs, et ainsi
diminue lactivit contraceptive des estro-
progestatifs.
11-9-2-9
Attention toute particulire
aux mdicaments avec effets
indsirables graves
Certaines associations mdicamenteuses
avec un antifongique azol sont plus parti-
culirement risque du fait dune marge
thrapeutique troite, deffets indsirables
graves, de frquence dutilisation, etc.
valle QT : torsades de pointes. Lasso-
ciation dun antifongique azol avec un
llectrocardiogramme expose tout parti-
culirement des troubles du rythme ven-
triculaire dont des torsades de pointes.
cette addition deffet indsirable sajoute,
pour nombre de ces mdicaments, une
inhibition de leur mtabolisme et leur accu-
mulation.
Sulfamides hypoglycmiants: hypo-
glycmies. Lassociation dun sulfamide
hypoglycmiant avec un antifongique azol,
quelle que soit la voie dadministration,
tels le fluconazole, litraconazole, le mico-
nazole, le ktoconazole, le posaconazole
ou le voriconazole, expose des hypogly-
cmies.
Antivitamine K, dabigatran : saigne-
ments. Lassociation dun antivitamine K
ou du dabigatran avec un antifongique
azol expose des saignements.
Phnytone, carbamazpine: surdose
de phnytone ou de carbamazpine.
Lassociation de la phnytone ou de la
carbamazpine avec un antifongique azol
expose une augmentation des concen-
PAGE 304

trations plasmatiques de phnytone ou de
carbamazpine et une augmentation de
Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus,
vrolimus: insuffisances rnales. Las-
sociation de la ciclosporine, du tacrolimus,
du sirolimus ou de lvrolimus avec un
antifongique azol expose une augmen-
tation des concentrations plasmatiques de
ciclosporine, de tacrolimus, de sirolimus
ou dvrolimus et une augmentation de
leurs effets dose-dpendants, notamment
une insuffisance rnale.
Thophylline: troubles cardiaques et
convulsions. Lassociation de la thophyl-
line avec un antifongique azol expose
matiques de thophylline et une aug-
notamment les troubles cardiaques, et les
convulsions.
Rifabutine: uvites. Lassociation de la
rifabutine avec un antifongique azol expose
plasmatiques de rifabutine et une aug-
notamment les uvites.
Colchicine: aplasies mdullaires. Las-
sociation de la colchicine avec un antifon-
gique azol expose une augmentation
des concentrations plasmatiques de col-
chicine et une augmentation de ses effets
dose-dpendants, notamment les aplasies
mdullaires.
Inhibiteurs calciques : surdose de
linhibiteur calcique. Lassociation de cer-
tains inhibiteurs calciques avec un antifon-
gique azol expose une augmentation
des concentrations plasmatiques de linhi-
biteur calcique et une augmentation de
leurs effets indsirables dose-dpendants,
notamment cardiaques : lamlodipine, le
diltiazem, la flodipine, lisradipine, la ler-
canidipine, la nifdipine, la nimodipine, le
vrapamil, et probablement la manidipine.
Fentanyl, mthadone : dpressions
respiratoires. Lassociation du fentanyl ou
de la mthadone avec un antifongique azol
trations plasmatiques de fentanyl ou de
mthadone et une augmentation de ses
effets dose-dpendants, notamment les
dpressions respiratoires.
Statine: rhabdomyolyses. Lassociation
dune statine, notamment latorvastatine et
la simvastatine, avec un antifongique azol
trations plasmatiques de la statine et une
augmentation de ses effets dose-dpen-
dants, notamment les rhabdomyolyses.
Rifampicine: effets de lantifongique
azol diminus. Lassociation de la rifam-
picine avec un antifongique azol expose
matiques de lantifongique azol et une
diminution de son efficacit.
AmphotricineB: antagonisme dac-
tion. Les antifongiques azols sopposent
laction de lamphotricineB.
Micafungine: effets de litraconazole
augments. La micafungine augmente les
concentrations plasmatiques de litracona-
zole et ses effets dose-dpendants.
11-9-3
Patients sous amphotricine B
injectable
LamphotricineB injectable est un anti-
fongique dcisif dans certaines situations
de mycose profonde grave.
11-9-3-1
de lamphotricineB
injectable
LamphotricineB injectable est lentement
limine. La voie urinaire est une voie
mineure dlimination. La demi-vie dlimi-
nation plasmatique est denviron 24 heures.
Mais elle atteint parfois 15 jours en cas
dutilisation long terme.
11-9-3-2
de lamphotricineB
injectable
Le profil deffets indsirables de lam-
photricineB injectable est principalement
constitu de:
nphrotoxicits chez la plupart des
patients;
ments, anorexies, diarrhes;
ractions la perfusion : fivres, fris-
sons;
troubles cardiovasculaires : troubles du
rythme cardiaque, dont des fibrillations ven-
triculaires ; hypertensions et hypotensions
artrielles;
hypokalimies, hypomagnsmies,
hyperuricmies, nphrocalcinoses;
troubles neurologiques : convulsions,
troubles de la vision, baisses de laudition,
anmies;
etc.
LamphotricineB est un antifongique
marge thrapeutique troite, cest--dire
que lcart est faible entre les doses thra-
peutiques et les doses toxiques.
Deux formes lipidiques damphotricineB
sont moins nphrotoxiques que lampho-
tricineB conventionnelle (commercialise
sous le nom de Fungizone), ce qui expose
de manire plausible moins dinteractions
mdicamenteuses: un complexe phospho-
lipidique damphotricine B commercialis
sous le nom de Abelcet et des liposomes
damphotricineB commercialiss sous le
nom de Ambisome. Mais leurs posologies
sont diffrentes ce qui expose des erreurs
aux consquences graves.
11-9-3-3
LamphotricineB injectable est nphro-
toxique. Lassociation avec un autre mdi-
nelle.
laire.
surtout:
uoroquinolones, laciclovir, le valaciclovir,
le tnofovir, la rilpivirine, ladfovir, le gan-
ciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le fos-
carnet, le voriconazole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
PAGE 305
11-9-3-4
LamphotricineB injectable expose aux
principalement:
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
11-9-3-5
LamphotricineB injectable expose aux
convulsions. Lassociation avec un autre
risque.
abaissent le seuil de convulsion aboutit
parfois une crise convulsive.
chotropes:
les neuroleptiques;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
des antifongiques: la ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
11-9-3-6
priphrique
LamphotricineB expose des neuro-
pathies priphriques. Lassociation avec
le risque.
ment:
la ucytosine, la telbivudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
rame ;
PAGE 306

du zinc;
etc.
chronique.
11-9-3-7
Addition de risques danmie
LamphotricineB expose des anmies
par diminution de la production drythro-
poitine. Lassociation avec un autre mdi-
antiandrogne.
principalement:
cancrologie;
blatacept ;
tion de la vitamine B12 sont principalement:
dazote.
mthotrexate ;
trexed ;
bital ;
dazote.
ment:
fisants rnaux chroniques.
par effet antiandrogne sont principale-
ment:
gne: la cyprotrone.
la trimtazidine;
rodiens (AINS);
sporines;
le dextran ;
lasparaginase ;
nib ;
cipran ;
le laropiprant ;
etc.
nismes:
la pioglitazone ;
fosphnytone :
fusidique ;
vir ;
linterfron bta ;
etc.
teuses en bref.
11-9-3-8
Antifongiques azols:
antagonisme daction
Les antifongiques azols sopposent
leffet de lamphotricineB.
11-9-3-9
Micafungine: effets de
lamphotricineB augments
trations plasmatiques de lamphotricine B
et expose une augmentation des effets
indsirables.
11-9-4
Patients sous chinocandine
La caspofungine est lchinocandine de
premier choix dans les candidoses invasives.
Les autres chinocandines commercialises
sont : lanidulafungine et la micafungine.
En raison de son hpato toxicit parfois mor-
telle et de labsence de supriorit def-
cacit, la micafungine est viter.
11-9-4-1
des chinocandines
La caspofungine est lentement
mtabolise par hydrolyse pepditique et
N-actylation. Elle persiste trs longtemps
dans lorganisme, avec une demi-vie dli-
mination plasmatique de 40 50 heures.
PAGE 307
Lanidulafungine est lentement mtabo-
lise par hydrolyse pepditique. Elle persiste
trs longtemps dans lorganisme avec une
demi-vie dlimination plasmatique de 40
50 heures.
La micafungine est mtabolise par la
COMT (catchol-O-mthyltransfrase) et
par des isoenzymes du cytochrome P450.
11-9-4-2
des chinocandines
chinocandines est surtout constitu de:
troubles digestifs : diarrhes, nauses
et vomissements;
cphales, fivres;
ruptions cutanes, dmes du visage,
angiodmes lis un effet histaminoli-
brateur;
neutropnies, anmies; et avec la mica-
fungine : anmies hmolytiques;
hypokalimies;
ractions anaphylactiques;
atteintes hpatiques, notamment avec
la micafungine, dont lhpatotoxicit est
parfois mortelle.
11-9-4-3
chinocandines exposent aux hypokali-
menteuses en bref.
tiques. La micafungine expose des
breux mdicaments et lalcool exposent
une atteinte hpatique. Lassociation avec
le risque.
11-9-4-4
Modification des concentrations
plasmatiques de la caspofungine
Caspofungine : sensible certains
inducteurs enzymatiques. Les inducteurs
enzymatiques diminuent les concentrations
plasmatiques de la caspofungine.
tiques en bref.
Ciclosporine: effets de la caspofun-
gine augments. La ciclosporine augmente
les concentrations plasmatiques de la cas-
pofungine, et donc ses effets.
11-9-4-5
Tacrolimus: effets diminus par
la caspofungine
La caspofungine diminue les concentra-
tions plasmatiques du tacrolimus.
11-9-4-6
Mdicaments aux effets augments
par la micafungine
trations plasmatiques de la nifdipine, de
la ciclosporine, du sirolimus, de litracona-
zole et de lamphotricineB, et leurs effets
dose-dpendants.
11-9-5
Patients sous flucytosine
La flucytosine par voie orale ou injectable
est utilise en association avec lamphot-
ricineB ou le fluconazole dans des infec-
tions fongiques invasives.
11-9-5-1
de la flucytosine
La flucytosine est limine sous
forme inchange par voie urinaire par
filtration glomrulaire. Une faible partie est
mtabolise en fluorouracil. Sa demi-vie
dlimination plasmatique est de 2
6 heures et dpend de la fonction rnale.
11-9-5-2
de la flucytosine
la flucytosine comporte surtout:
ments et diarrhes;
ractions allergiques : rashs cutans,
allergies, syndromes de Lyell;
toxicit hmatologique dose-dpendante:
agranulocytoses, thrombopnies, anmies;
hpatites dose-dpendantes;
troubles neuropsychiques: hallucinations,
confusions, convulsions, sdations et ver-
tiges;
troubles cardiaques, notamment isch-
miques ;
hypokalimies;
neuropathies priphriques.
11-9-5-3
la fonction rnale:
effets de la flucytosine augments
La flucytosine est limine par voie rnale
sous forme inchange. Une diminution de
la fonction rnale entrane une accumulation
de la flucytosine et une augmentation de
ses effets dose-dpendants notamment
hmatologiques et hpatiques.
en bref.
11-9-5-4
Addition de toxicit hmatologique.
La flucytosine expose des agranulocy-
toses, des thrombopnies, et des anmies.
les cytotoxiques;
sofulvine, le posaconazole ;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
PAGE 308

teuses en bref.
patients en cas dassociation de la
flucytosine avec ces mdicaments. Cest
le cas notamment avec le ganciclovir, la
ribavirine, linterfron alfa, lamphotricineB
par voie intraveineuse, le sulfamthoxazole
+ trimthoprime (alias cotrimoxazole), la
pyrimthamine, la zidovudine et la dap-
sone.
tiques. La flucytosine expose des
breux mdicaments et lalcool exposent
une atteinte hpatique. Lassociation avec
un autre mdicament hpatotoxique majore
le risque.
Addition deffets convulsivants. La flu-
cytosine expose aux convulsions. Lasso-
de convulsion sont trs nombreux, princi-
palement des psychotropes.
Lalcool thylique abaisse le seuil de
convulsion, de mme que son sevrage bru-
tal.
Addition deffets hypokalimiants. La
flucytosine expose des hypokalimies.
ayant cet effet majore le risque. Lhypoka-
limie est un facteur de troubles du rythme
menteuses en bref.
ropathies priphriques. La flucytosine
11-9-5-5
Cytarabine: effets de la flucytosine
diminus
La cytarabine diminue les concentrations
plasmatiques de la flucytosine et soppose
son activit antifongique.
Dautre part, lassociation de la flucytosine
avec la cytarabine expose un risque accru
de toxicit mdullaire.
11-9-6
Patients sous association
d'antifongiques
Association dantifongiques azols :
interactions mal connues. Lassociation
dantifongiques azols entre eux ou avec
un autre antifongique expose des inter-
actions mal connues du fait de leur lien
avec de nombreux systmes enzymatiques.
Voriconazole et antifongique azol :
surdose de voriconazole. Lassociation
de voriconazole avec un antifongique azol
trations plasmatiques de voriconazole et
dpendants.
+Lire la section11-9-2 Patients sous anti-
fongique azol.
Antifongiques azols et amphotri-
cineB: antagonisme daction. Les anti-
fongiques azols sopposent leffet de
lamphotricineB.
Micafungine et itraconazole : effets
de litraconazole augments. La mica-
fungine augmente les concentrations plas-
matiques ditraconazole, et ainsi le risque
Micafungine et amphotricine B :
effets de lamphotricineB augments.
La micafungine augmente les concentra-
tions plasmatiques de lamphotricineB et
expose un risque daugmentation des
effets indsirables.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 309
12-1-1 Des mdicaments abaissent le seuil
de convulsion
12-1-2 Certains antipileptiques sont inducteurs
enzymatiques
12-1-3 Effets indsirables communs aux
antipileptiques
12-1-4 Des mdicaments modifient labsorption
digestive des antipileptiques
12-1-5 Patients sous carbamazpine
12-1-5-1 lments du mtabolisme de la carbamazpine
12-1-5-2 Profil deffets indsirables de la carbamazpine
plasmatiques de carbamazpine
plasmatiques de carbamazpine
enzymatique de la carbamazpine
12-1-5-7 Et aussi
12-1-6 Patients sous acide valproque
12-1-6-1 lments du mtabolisme de lacide valproque
12-1-6-2 Profil deffets indsirables de lacide valproque
12-1-6-3 Augmentation du risque hpatique de lacide valproque
12-1-6-5 Augmentation des concentrations plasmatiques d'acide
valproque
12-1-6-6 Diminution de lefficacit de lacide valproque
12-1-6-7 Mdicaments dont les concentrations plasmatiques
augmentent avec lacide valproque
12-1-6-8 Et aussi
12-1-7 Patients sous phnytone ou fosphnytone
12-1-7-1 lments du mtabolisme de la phnytone
et de la fosphnytone
12-1-7-2 Profil deffets indsirables de la phnytone
et de la fosphnytone
plasmatiques de phnytone
plasmatiques de phnytone
12-1-7-5 Mdicaments dont la phnytone diminue lefficacit
12-1-7-6 Mdicaments dont les interactions avec la phnytone
ont des rsultats variables
12-1-7-8 Et aussi
12-1-8 Patients sous phnobarbital ou primidone
12-1-8-1 lments du mtabolisme du phnobarbital
et de la primidone
12-1-8-2 Profil deffets indsirables du phnobarbital
et de la primidone
12-1-8-3 Des mdicaments diminuent lefficacit
du phnobarbital et de la primidone
enzymatique du phnobarbital ou de la primidone
12-1-8-6 Et aussi
12-1-9 Patients sous lamotrigine
12-1-9-1 lments du mtabolisme de la lamotrigine
12-1-9-2 Profil deffets indsirables de la lamotrigine
12-1-9-3 Contraceptifs hormonaux : effets de la lamotrigine
diminus
12-1-9-5 Inducteurs enzymatiques : effets de la lamotrigine
diminus
12-1-9-6 Et aussi
12-1-10 Patients sous topiramate ou zonisamide
12-1-10-1 lments du mtabolisme du topiramate et du zonisamide
12-1-10-2 Profil deffets indsirables du topiramate et du zonisamide
12-1-10-3 Effets de mdicaments diminus par le topiramate
12-1-10-4 Effets de mdicaments augments par le topiramate
12-1-10-6 Addition de risques de calcul urinaire
12-1-10-7 Inducteurs enzymatiques : effets du topiramate diminus
enzymatiques : effets du zonisamide modifis
12-1-10-9 Et aussi
12-1-11 Patients sous gabapentine ou prgabaline
12-1-11-1 lments du mtabolisme de la gabapentine et
de la prgabaline
12-1-11-2 Profil deffets indsirables de la gabapentine et
de la prgabaline
12-1-11-4 Surdose en cas dinsuffisance rnale
12-1-11-5 Et aussi
12-1-12 Patients sous lvtiractam
12-1-12-1 lments du mtabolisme du lvtiractam
12-1-12-2 Profil deffets indsirables du lvtiractam
12-1-12-3 Mdicaments nphrotoxiques: surdose de lvtiractam
12-1-12-4 Addition deffets indsirables neuropsychiques, dont
des dpressions
12-1-12-5 Et aussi
12-1-13 Patients sous oxcarbazpine ou
eslicarbazpine
12-1-14 Patients sous thosuximide
12-1-15 Patients sous felbamate
12-1-16 Patients sous tiagabine
12-1-17 Patients sous vigabatrine
12-1-18 Patients sous clonazpam, clobazam, ou
diazpam
12-1-19 Patients sous stiripentol
12-1-20 Patients sous rufinamide
12-1-21 Patients sous lacosamide
12-1-22 Patients sous rtigabine
12-1-24 Associations dantipileptiques
Patients pileptiques 12-1
12 Neurologie
PAGE 310

L
es crises pileptiques sont dfi-
nies comme des dcharges neu-
ronales crbrales accompa-
gnes de phnomnes cliniques
apparents. Lpilepsie se dfinit par
la rcurrence de crises.
Les crises gnralises impliquent
lactivation hypersynchrone de neu-
rones de lensemble du cerveau sans
quun point de dpart puisse tre iden-
tifi. Les absences surviennent chez
des enfants, avec altration de
conscience, sans autre signe, lex-
ception de myoclonies palpbrales.
Les crises tonicocloniques se droulent
en 3 phases: une phase tonique de 10
20 secondes, une phase clonique
dune trentaine de secondes puis
reprise progressive de la conscience.
Les crises myocloniques sont des
secousses musculaires brves, bilat-
rales, sans perte de conscience. Les
crises atoniques sont des pertes du
tonus postural.
Les crises partielles intressent au
dpart des groupes de neurones bien
localiss. On distingue les pilepsies
partielles simples sans perte de
conscience, les pilepsies partielles
complexes avec altration de la
conscience et les pilepsies partielles
voluant vers une crise gnralise.
Les symptmes sont trs divers selon
la zone crbrale touche.
Les patients traits par antipilep-
tique sont exposs un risque lev
dinteractions avec de trs nombreux
mdicaments. Les consquences cli-
niques de ces interactions sont parfois
graves. Les patients ont intrt tre
bien informs de ces risques.
Il est rarement justifi de dsqui-
librer un traitement antipileptique
satisfaisant en introduisant un mdi-
cament risque dinteraction; un tel
mdicament est le plus souvent rem-
plaable par un autre mdicament de
la mme classe thrapeutique mais
moindre risque dinteraction mdica-
menteuse; cela concerne en particulier
les traitements courts, par exemple
un antibiotique banal.
Si nanmoins un mdicament
risque est introduit, notamment un
traitement au long cours, il faut adap-
ter les doses de lantipileptique ou
du traitement associ selon lvolution
clinique, ou parfois en saidant des
dosages plasmatiques, pour rechercher
un nouvel quilibre.
12-1-1
Des mdicaments abaissent
le seuil de convulsion
crises dpilepsie du fait de leurs effets
indsirables propres. Ils interagissent davan-
tage avec la pathologie pileptique quavec
les antipileptiques.
La consquence clinique de lassociation
dun mdicament qui abaisse le seuil de
convulsion avec un traitement antipilep-
tique en cours est une diminution de leffi-
cacit antipileptique, avec rapparition ou
augmentation de la frquence des crises
dpilepsie.
Les mdicaments qui abaissent le
seuil de convulsion. Toute personne bien
portante peut convulser dans certaines cir-
tiques) et exognes, tels que la fivre ou
facteurs peut aboutir une crise convulsive.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
justi de dsquilibrer un traitement
antipileptique satisfaisant en ajou-
tant un mdicament qui abaisse le seuil
de convulsion. Le plus souvent, il vaut
mieux le remplacer par un autre mdica-
ment defcacit voisine mais nabaissant
pas le seuil de convulsion.
La rsurgence de crises dpilepsie doit
faire notamment rechercher lintroduction
rcente dun mdicament qui abaisse le
seuil de convulsion.
Si nanmoins un mdicament abaissant
le seuil de convulsion est introduit, une
surveillance et une adaptation du traitement
antipileptique sont envisager.
PAGE 311
12-1-2
Certains antipileptiques
sont inducteurs
enzymatiques
Les antipileptiques inducteurs enzyma-
tiques sont principalement la carbamaz-
pine, loxcarbazpine, la phnytone, la fos-
phnytone, le phnobarbital, la primidone.
Ils activent de trs nombreux systmes
enzymatiques, dont lensemble des
enzymes du cytochrome P450.
Diminution de lefcacit du mdica-
ment associ sous leffet de linducteur.
Les consquences cliniques sont une dimi-
nution de lefcacit du mdicament associ
avec lantipileptique inducteur enzyma-
tique. Les mdicaments mtaboliss notam-
ment par les enzymes du cytochrome P450,
sont sensibles leffet inducteur. Il en
rsulte un risque de moindre efcacit th-
rapeutique par acclration de llimination.
Attention larrt de linducteur. lin-
verse, lors de larrt de linducteur, des
signes de surdose peuvent survenir, lli-
mination du mdicament associ tant sou-
dain ralentie.
De trs nombreux mdicaments sen-
sibles aux inducteurs enzymatiques. De
trs nombreux mdicaments sont mtabo-
liss totalement ou en partie par le systme
enzymatique du cytochrome P450. On peut
citer notamment : les antivitamine K, les
inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de la
protase du HIV, la ciclosporine, le tacroli-
mus, le sirolimus, des corticodes, la doxy-
cycline, les estroprogestatifs et les proges-
tatifs, les hormones thyrodiennes,
lhydroquinidine et la quinidine, le mont-
lukast, la thophylline et laminophylline,
le voriconazole, litraconazole, lhalopridol,
la mthadone, le tramadol. Les associations
mdicamenteuses impliques sont nom-
breuses.
tiques en bref.
inducteur enzymatique quand les cons-
quences cliniques dune perte defcacit
sont potentiellement graves, et quil ny a
pas de moyen pratique de prvoir et sur-
veiller lefcacit du mdicament.
il existe un risque accru de surdose du
mdicament associ. En cas dassociation
dj existante, il vaut mieux ne pas inter-
rompre sans surveillance la prise de lin-
ducteur, mais adapter la posologie du mdi-
cament en assurant une surveillance clinique.
tiques en bref.
Paractamol : augmentation de lh-
patotoxicit sous leffet de linducteur.
Le mtabolisme du paractamol est acc-
lr par les inducteurs enzymatiques. La
quantit de mtabolite toxique du parac-
tamol produite augmente et des atteintes
hpatiques ont t observes pour des
doses infrieures au seuil habituellement
admis.
12-1-3
Effets indsirables communs
aux antipileptiques
Augmentation du risque de suicide.
Une augmentation du risque de suicide a
t mise en vidence chez les patients
sous antipileptiques. Lassociation dun
antipileptique avec un autre mdicament
qui expose aux dpressions ou aux ides
suicidaires majore ce risque.
un mdicament antabuse : le disulrame ;
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
triques tels que la duloxtine, exposent
des ides suicidaires notamment chez les
jeunes.
Augmentation des fractures osseuses.
Les antipileptiques exposent une osto-
porose et une augmentation des fractures
osseuses. Leur association avec un autre
risque. De plus, les antipileptiques expo-
sent des effets indsirables neuropsy-
chiques dont des sensations vertigineuses
causes de chutes.
dorline: busrline, gosrline, leupror-
line, triptorline ; un antiandrogne: labi-
ratrone ; le mthotrexate ; et les hparines.
protons.
Les diphosphonates exposent des frac-
tures atypiques.
excs de fractures.
ostoporose.
chutes:
des psychotropes aux effets sdatifs ou
qui exposent aux vertiges, tels que les
benzo diazpines et apparents, les antihis-
taminiques H1 sdatifs, les antidpresseurs,
PAGE 312

les neuroleptiques, des anti pileptiques, la
varnicline ;
des mdicaments qui exposent des
malaises et des pertes de connaissance
de diverses origines, dont des troubles du
rythme cardiaque, des hypotensions art-
rielles, des troubles du systme nerveux
autonome;
etc.
De nombreux antipileptiques ont un
effet antifolique. De nombreux antipilep-
tiques ont un effet antifolique : la carbama-
zpine, la phnytone, la lamotrigine, la
bital. Leur association avec un autre mdi-
cament ayant cet effet majore le risque de
troubles hmatologiques et danomalies de
fermeture du tube neural des ftus en cas
dexposition pendant la grossesse.
mthotrexate ;
trexed ;
bital ;
dazote.
12-1-4
labsorption digestive
des antipileptiques
Les variations de labsorption digestive
des antipileptiques causent des diminu-
tions de leur efcacit ou lapparition deffets
dose-dpendants. Cest le cas par exemple
de mdicaments qui provoquent des modi-
cations du transit tels que lorlistat, de
mdicaments qui entranent des xations
de substances et formations de complexes
tels que la colestyramine, de mdicaments
qui provoquent des modications de la
muqueuse digestive tels que les cyto-
toxiques, etc.
12-1-5
Patients sous carbamazpine
La carbamazpine est le traitement de
premier choix des pilepsies partielles. Elle
est utilise aussi dans certaines pilepsies
gnralises. Elle aggrave parfois les
absences gnralises.
12-1-5-1
de la carbamazpine
La carbamazpine est mtaboli-
se par le foie par le systme enzymatique
du cytochrome P450. Son principal mta-
bolite est la 10,11 poxycarbamazpine
qui est pharmacologiquement active.
La carbamazpine est mtabolise
P450. Lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450 est le principal systme enzymatique
lorigine de la formation du mtabolite
actif de la carbamazpine, ce qui explique
macocintique avec des mdicaments
inducteurs ou inhibiteurs des cytochromes
et notamment de lisoenzyme CYP 3A4.
Ils diminuent ou augmentent les concen-
trations plasmatiques de la carbamazpine
ou de son mtabolite actif.
La carbamazpine est ensuite limine,
principalement dans les urines, sous forme
hydroxyle et conjugue.
La carbamazpine est aussi un induc-
teur enzymatique. La carbamazpine est
un inducteur enzymatique. Elle acclre le
mtabolisme de nombreux mdicaments,
et diminue donc leurs concentrations plas-
matiques et leur efcacit.
Elle induit son propre mtabolisme, ce
qui allonge le dlai pour stabiliser les
concentrations plasmatiques lors de lin-
troduction de la carbamazpine.
Ces caractristiques pharmacocintiques
de la carbamazpine font prvoir de nom-
breuses interactions mdicamenteuses dor-
dre pharmacocintique.
Surveiller les concentrations plasma-
tiques. Les concentrations plasmatiques
de carbamazpine habi tuellement vises
chez les adultes pileptiques sont situes
entre 4 microg/ml et 12microg/ml.
12-1-5-2
de la carbamazpine
la carbamazpine est principalement consti-
tu de:
effets indsirables neuropsychiques :
somnolences, fatigues, cphales, agita-
tions, confusions; troubles crbelleux et
oculomoteurs tels que sensations vertigi-
neuses, ataxies, nystagmus et diplopies
frquents en dbut de traitement ou lors
dune augmentation de la dose;
troubles digestifs moins frquents, notam-
ment des nauses;
troubles cardiovasculaires tels que des
troubles du rythme ou de la conduction;
hyponatrmies;
effets indsirables graves pour lesquels
un mcanisme dhypersensibilit est vo-
qu. Il peut sagir dune association de -
vre, osinophilie et dune atteinte de divers
organes, isole ou associe: la peau, avec
des atteintes parfois graves telles quun
syndrome de Lyell; le systme hmatolo-
gique, avec un risque dagranulocytose, de
thrombopnie, daplasie mdullaire; le foie,
avec un risque dhpatite ; le rein ; le pou-
mon ; etc.;
effets indsirables rares tels que mnin-
gites aseptiques, syndromes lupiques;
exacerbations paradoxales dpilepsie.
Les symptmes de surdose sont princi-
palement dordre neurologique.
12-1-5-3
de carbamazpine
concentration plasmatique de carbamaz-
pine augmentent ses effets dose-dpen-
dants, notamment neuro psychiques.
justi dajouter un mdicament qui
risque daugmenter la concentration
plasmatique de carbamazpine. Le plus
souvent, mieux vaut le remplacer par un
autre mdicament defcacit voisine mais
avec moins de risques dinteraction. Si cette
association est nanmoins effectue, le
patient inform des effets indsirables peut
reprer des signes de surdose de carba-
mazpine ds leur apparition.
Si un mdicament risque din teraction
est choisi malgr tout, patients et soignants
ont intrt tre particulirement vigilants.
Lors de lintroduction et de larrt dun mdi-
cament qui augmente les effets de la car-
bamazpine, une surveillance clinique et
une surveillance des concentrations plas-
matiques de la carbamazpine permettent
de guider ladaptation de la posologie de
carbamazpine.
effets de la carbamazpine augments.
fusidique ;
PAGE 313
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Actazolamide: effets de la carbama-
zpine augments. Chez des enfants trai-
ts par carbamazpine, avec laquelle
lactazolamide a t associ du fait de
ses effets antipileptiques, une augmen-
carbamazpine a t souvent observe.
Antidpresseurs inhibiteurs dits slec-
tifs de la recapture de la srotonine
(IRS): effets de la carbamazpine aug-
ments. Les donnes sont limites
quelques observations. La uoxtine et la
uvoxamine augmentent les concentrations
plasmatiques de carbamazpine. La ser-
traline semble avoir parfois un effet similaire.
Les antidpresseurs IRS abaissent le seuil
de convulsion.
Danazol : effets de la carbamazpine
augments. La concentration plasmatique
de carbamazpine augmente lors de las-
sociation avec le danazol, avec apparition
Dextropropoxyphne: effets de la car-
bamazpine augments. Le risque de
surdose de carbamazpine sous dextro-
propoxyphne est bien tabli, avec des
consquences cliniques.
Mesure prendre. Parmi les
opiodes faibles, la codine a une
balance bnces-risques globale-
ment plus favorable que celle du dextro-
propoxyphne et expose moins de risques
dinteraction avec la carbamazpine. Si
lassociation avec le dextropropoxyphne
est nanmoins choisie, mieux vaut informer
le patient, et assurer une surveillance cli-
nique et de la concentration plasmatique
de carbamazpine, pour ajuster la posolo-
gie.
Isoniazide: effets de la carbamazpine
augments. Les concentrations plasma-
tiques de carbamazpine augmentent rapi-
dement et de manire importante sous iso-
niazide. Lhpatotoxicit de lisoniazide est
accrue par leffet inducteur de la carbama-
zpine.
Alcool : effets de la carbamazpine
augments. La consommation dalcool en
prise aigu augmente les concentrations
plasmatiques de carbamazpine et certains
de ses effets neuropsychiques.
Cependant, lalcool consomm rguli-
rement en grande quantit est inducteur
enzymatique.
12-1-5-4
de carbamazpine
Carbamazpine: sensible aux induc-
teurs enzymatiques. Les inducteurs enzy-
matiques augmentent le mtabolisme de
la carbamazpine, ce qui acclre son li-
mination et expose au risque de crise pi-
leptique.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Isotrtinone : effets de la carbama-
zpine diminus. Lisotrtinone diminue
les concentrations plasmatiques de carba-
mazpine.
12-1-5-5
Des mdicaments sensibles
leffet inducteur enzymatique
de la carbamazpine
Des mdicaments dont les concen-
trations plasmatiques diminuent sous
carbamazpine. Les mdicaments sensi-
bles un effet inducteur et dont lefcacit
diminue en cas dassociation avec la car-
bamazpine sont nombreux. Ce sont entre
autres les mdicaments mtaboliss par
le cytochrome P450. On peut citernotam-
ment: les antivitamine K, les estroproges-
tatifs et les progestatifs, les inhibiteurs cal-
ciques, les inhibiteurs de la protase du
HIV, la ciclosporine, le tacrolimus, le siroli-
mus, des corticodes, la doxycycline, les
hormones thyrodiennes, lhydroquinidine
et la quinidine, le praziquantel, le montlu-
kast, la thophylline, le voriconazole, litra-
conazole, lhalopridol, la mthadone, le
tramadol.
bref.
Llimination rnale de la palipridone
est augmente du fait dune induction de
la protine transporteuse, la glycoprotine P,
par la carbamazpine.
Lefcacit de certains anticancreux
cytotoxiques diminue par augmentation du
mtabolisme hpatique du cytotoxique par
la carbamazpine. Il vaut mieux ne pas uti-
liser la carbamazpine en prophylaxie de
leffet convulsivant des anticancreux. En
cas de traitement antrieur par la carba-
mazpine, ladaptation de la posologie de
lanticancreux est difcile.
inducteur enzymatique quand les cons-
quences cliniques dune perte defcacit
sont potentiellement graves, et quil ny a
pas de moyen pratique de prvoir et sur-
veiller lefcacit.
Cest pourquoi les consquences cliniques
des interactions mdicamenteuses par
induction enzymatique surviennent parfois
distance de la modication du traitement.
il existe un risque de surdose de carbama-
zpine. En cas dassociation dj existante,
il vaut mieux ne pas interrompre sans sur-
veillance la prise de linducteur, mais adap-
ter la posologie de la carbamazpine en
assurant une surveillance clinique.
PAGE 314

tiques en bref.
Procarbazine: effets indsirables aug-
ments par la carbamazpine. Il est dcrit
une augmentation du risque de ractions
dhypersensibilit (ruption, hyperosino-
philie) lors de lassociation de procarbazine
avec la carbamazpine, du fait de laug-
mentation du mtabolisme de la procarba-
zine par linducteur.
12-1-5-6
ayant les mmes effets indsirables expose
une addition des risques.
Cest le cas des troubles neuropsy-
chiques, des hyponatrmies, etc.
psychiques. Les mdicaments suscepti-
bles dadditionner leurs effets indsirables
neuropsychiques avec ceux de la carba-
mazpine sont nombreux, avec au premier
rang, les autres antipileptiques et dautres
psychotropes.
Lassociation avec le lithium expose
une neurotoxicit se manifestant par des
troubles crbelleux, une confusion, une
somnolence, une ataxie, alors que la lith-
mie et les concentrations plasmatiques
de carbamazpine sont situes dans la
zone recherche. Par ailleurs, une hypo-
natrmie est un effet indsirable de la car-
bamazpine, qui expose une surdose
de lithium.
risque dhyponatrmie est particulirement
prendre en compte chez les patients
trouble.
principalement:
la desmopressine ;
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
Lassociation de mdicaments hyponatr-
miants justis par ailleurs est acceptable,
aprs avoir inform le patient, en surveillant
la natrmie, mme si le rythme optimal de
cette surveillance nest pas tabli.
Addition deffets indsirables hma-
tologiques. Il semble que lassociation de
la carbamazpine avec la clozapine, deux
mdicaments ayant des effets indsirables
hmatologiques, en particulier leucopnie,
expose un risque augment datteinte
des lignes sanguines. Il en est de mme
pour lassociation avec lolanzapine.
conduction intracardiaque. La carbama-
zpine ralentit la conduction intracardiaque,
ce qui est dfavorable en cas de troubles
de la conduction tels quun bloc auriculo-
ventriculaire. Elle expose une addition
deffets en cas dassociation avec un autre
mdicament qui ralentit la conduction.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
La carbamazpine cause des photosensi-
bilisations. Lassociation avec un autre mdi-
cament photosensibilisant augmente ce
risque.
les psoralnes;
famides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
PAGE 315
etc.
12-1-5-7
Et aussi
Les associations dantipileptiques.
dantipileptiques.
abaissent le seuil de convulsion.
Les mdicaments qui modient lab-
sorption digestive des antipileptiques.
modient labsorption digestive des anti-
pileptiques.
12-1-6
Patients sous acide valproque
Lacide valproque est un antipileptique
de premier choix dans les pilepsies gn-
ralises, notamment les crises tonicoclo-
niques, les absences et les crises myoclo-
niques. Cest un antipileptique de
second choix, aprs la carbamazpine,
dans les pilepsies partielles.
12-1-6-1
de lacide valproque
Lacide valproque est limin
dans les urines aprs mtabolisation par
glucuroconjugaison ou bta-oxydation. Il
nest pas un inducteur enzymatique.
Les concentrations plasmatiques totales
en acide valproque habituellement vises
chez les adultes pileptiques sont situes
entre 40 microg/ml et 100microg/ml.
12-1-6-2
de lacide valproque
lacide valproque est principalement consti-
tu de:
troubles digestifs frquents, notamment
des nauses;
somnolences, tremblements, ataxies. Et
aussi: syndromes parkinsoniens, pseudo-
dmences, tats confusionnels associs
ou non une recrudescence des crises;
thrombopnies;
troubles de lhmostase;
hyperammonimies associes un tat
stuporeux ou un coma;
prises de poids et augmentations de lap-
ptit, amnorrhes, irrgularits mens-
truelles, dmes;
acns;
nursies nocturnes chez les enfants;
atteintes hpatiques dvolution svre,
parfois mortelles : les patients les plus
exposs ce risque sont les nourrissons
et les enfants de moins de 3 ans. Les
atteintes hpatiques surviennent dans la
plupart des cas dans les 6 premiers mois
de traitement;
pancratites;
rares hyponatrmies;
rares atteintes hmatologiques (autres
que les thrombopnies), cutanes et
rnales, anomalies des cheveux.
Lincidence des malformations chez des
enfants exposs in utero lacide valproque
est plus leve que celle observe avec la
carbamazpine, le phnobarbital ou la
lamotrigine en monothrapie. Lexposition
in utero lacide valproque expose des
troubles du dveloppement psychomoteur
dans lenfance.
12-1-6-3
Augmentation du risque hpatique
de lacide valproque
Parmi les facteurs de risque datteintes
hpatiques svres lies la prise dacide
valproque, on trouve divers mdicaments,
en particulier les antipileptiques.
Les drivs salicyls doivent tre arrts
en cas datteinte hpatique, par prcaution.
Ils utilisent la mme voie mtabolique que
lacide valproque.
12-1-6-4
neuropsychiques avec ceux de lacide val-
proque et ses drivs sont nombreux, avec
au premier rang, les autres antipileptiques
et dautres psychotropes.
Benzodiazpines : sdation. Outre lad-
dition deffets sdatifs, il semble exister
une interaction dordre pharmacocintique
entre les benzodiazpines et lacide val-
proque avec une augmentation des accu-
mulations plasmatiques de certaines ben-
zodiazpines et une augmentation de la
sdation, voir un coma.
Addition deffets hyponatrmiants.
Lacide valproque expose une hypona-
trmie. Lassociation avec un autre mdi-
cament qui expose aux hyponatrmies aug-
mente ce risque.
principalement:
la desmopressine ;
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
Addition de risques hmorragiques.
Lacide valproque expose un risque dh-
morragie. Lassociation avec un autre mdi-
cament qui expose aux saignements aug-
mente ce risque.
rodiens (AINS);
sporines;
le dextran ;
lasparaginase ;
nib ;
cipran ;
PAGE 316

le laropiprant ;
etc.
Lacide valproque expose des pancra-
tites. Lassociation avec un autre mdica-
ment qui expose aussi des pancratites
majore ce risque.
lement:
(AINS);
les corticodes;
lorlistat ;
protase du HIV;
rose: le dnosumab ;
etc.
forme. Lacide valproque expose au risque
dacn. Lassociation avec un autre mdi-
cament qui cause ou aggrave une acn
majore ce risque.
surtout:
mnotropine ;
le ttracosactide;
rolimus ;
la tianeptine ;
les bromures;
le dantrolne ;
le mthoxsalne ;
les antithyrodiens;
les produits iods;
la vitamine B12 ;
etc.
acn.
Addition deffets extrapyramidaux.
Lacide valproque expose des troubles
extrapyramidaux. Lassociation avec un
le risque.
principalement:
pimazine ;
la srotonine (IRS);
la trimtazidine ;
etc.
12-1-6-5
plasmatiques d'acide valproque
Aspirine : surdose d'acide valproque.
Laspirine augmente les concentrations
plasmatiques dacide valproque et ses
Clobazam : surdose dacide val-
proque. Le clobazam augmente les
concentrations plasmatiques dacide val-
proque et ses effets dose-dpendants.
12-1-6-6
Diminution de lefficacit
de lacide valproque
Antibiotiques carbapnmes et mono-
bactames: effets de lacide valproque
diminus. Laztronam, le doripnem, ler-
tapnem, limipnem et le mropnemdimi-
nuent les concentrations plasmatiques
dacide valproque.
Dautre part, les carbapnmes abaissent
le seuil de convulsion.
choisir dautres antibiotiques si pos-
sible, et sinon assurer une surveil-
lance clinique, un dosage plasmatique et
une adaptation ventuelle de la posologie
de lacide valproque pendant le traitement
antibiotique et son arrt.
Acarbose: effets de lacide valproque
diminus.
+Lire la section 4-1-5 Patients sous acar-
bose ou miglitol.
thinylestradiol : effets de lacide val-
proque diminus.
Moquine : effets de lacide val-
proque diminus.
+Lire le chapitre 11-7 Voyageurs sous
chimioprophylaxie du paludisme.
12-1-6-7
Mdicaments dont
augmentent avec lacide valproque
Nimodipine : effets augments par
lacide valproque. Une augmentation de
leffet hypotenseur de la nimodipine a t
observe, en rapport avec une augmenta-
tion des concentrations plasmatiques par
diminution du mtabolisme de la nimodipine
par lacide valproque.
Zidovudine : effets augments par
lacide valproque. Une augmentation des
effets indsirables hmatologiques de la
zidovudine a t observe en rapport avec
matiques de zidovudine, par diminution de
son mtabolisme par lacide valproque.
en cas dassociation de la zidovudine avec
lacide valproque.
12-1-6-8
Et aussi
dantipileptiques.
PAGE 317
pileptiques.
12-1-7
Patients sous phnytone
ou fosphnytone
La phnytone est un second choix pour
les crises partielles avec ou sans gnrali-
sation secondaire, et pour les crises toni-
cocloniques gnralises. Elle aggrave par-
fois les absences.
La phnytone a une marge thrapeu-
tique troite et la relation entre la dose
prise et les concentrations plasmatiques
nest pas linaire. La surveillance des
concentrations plasmatiques est ncessaire
pour quilibrer le traitement.
Quelques oublis ou une variation de lab-
sorption entranent de grandes modica-
tions des concentrations plasmatiques.
La fosphnytone est une prodrogue
injectable de la phnytone, qui a lavantage
dtre plus facile administrer que la ph-
nytone injectable.
12-1-7-1
de la phnytone et
de la fosphnytone
La fosphnytone est un prcurseur mta-
bolique de la phnytone. Elle est rapide-
ment et compltement hydrolyse en ph-
nytone. Ses interactions sont identiques
celles de la phnytone.
La phnytone est mtabolise au niveau
du foie notamment par lisoenzyme
CYP2C19 du cytochrome P450 et proba-
blement par lisoenzyme CYP 2C9. Ce
mtabolisme est saturable. Un accroisse-
ment modr des doses peut entraner
une augmentation importante des concen-
trations plasmatiques, ce qui majore le
risque dinteractions dordre pharmacoci-
ntique.
Elle est sensible aux inducteurs enzy-
matiques du cytochrome P450, qui dimi-
nuent sa concentration plasmatique.
Elle est elle-mme un inducteur enzy-
matique du systme enzymatique du cyto-
chrome P450. Elle acclre le mtabolisme
de nombreux mdicaments.
Ces caractristiques pharmacocintiques
font prvoir un risque important dinterac-
tions mdicamenteuses dordre pharma-
cocintique avec la phnytone et la fos-
phnytone.
Les concentrations plasmatiques de ph-
nytone habituellement vises chez les
adultes pileptiques sont situes entre
10microg/ml et 20 microg/ml.
12-1-7-2
de la phnytone et
de la fosphnytone
Le prol deffets indsirables de la ph-
nytone et de la fosphnytone est princi-
palement constitu de:
troubles digestifs, notamment des nau-
ses;
troubles neuropsychiques dose-dpen-
dants: sensations vertigineuses, troubles
neuropsychiques, ataxies, syndromes cr-
belleux, confusions;
effets indsirables buccaux, notamment
des hyperplasies gingivales;
atteintes hmatologiques : thrombop-
nies, agranulocytoses, pancytopnies, an-
mies mgaloblastiques, adnopathies pseu-
dolymphomateuses;
atteintes cutanes dans le cadre dune
hypersensibilit, urticaires, rythmes poly-
morphes ou non, pigmentations des rgions
dcouvertes;
durcissements des traits du visage, hir-
sutismes, acns;
aggravations des crises dpilepsie.
Les symptmes de surdose sont : des
troubles digestifs, un nystagmus, une ataxie,
une dysarthrie, voire un coma, une hypo-
tension, une dfaillance respiratoire.
Une injection intraveineuse trop rapide
de phnytone ou de fosphnytone expose
des hypotensions artrielles, des troubles
du rythme cardiaque et des troubles de la
conduction.
La solution injectable de phnytone est
trs alcaline et cause des douleurs au
niveau du site dinjection.
Chez une patiente dsirant une gros-
sesse, lutilisation de phnytone ou fos-
phnytone requiert une supplmentation
en acide folique, en prvention des ano-
malies de fermeture du tube neural.
12-1-7-3
de phnytone
La phnytone est largement mtabolise
et sensible de nombreuses interactions
dordre pharmacocintique, avec augmen-
phnytone et augmentation de ses effets
indsirables.
plasmatique de phnytone. Le plus sou-
vent, il vaut mieux le remplacer par un
avec moins de risques dinteractions.
Si un mdicament qui augmente les
effets de la phnytone est choisi malgr
tout, mieux vaut informer le patient et assu-
rer, lors de lintroduction du mdicament
et son arrt, une surveillance clinique,
notamment la recherche deffets indsi-
rables neurologiques, et une surveillance
nytone, pour guider ladaptation de la poso-
logie de phnytone.
Amiodarone: effets de la phnytone
augments. Lamiodarone expose une
tiques de la phnytone avec signes de
surdose, en particulier neurologiques, par
diminution du mtabolisme hpatique de
la phnytone.
Du fait de sa longue demi-vie dlimina-
tion plasmatique, de lordre de 50jours, la
stabilisation des concentrations plasma-
tiques de lamiodarone se fait sur plusieurs
mois. Et lors de son arrt, il faut plusieurs
mois pour que lamiodarone disparaisse
de lorganisme.
Les variations des concentrations plas-
matiques de phnytone voluent donc sur
plusieurs mois lors de lintroduction de
lamiodarone et aprs son arrt.
Nifdipine et diltiazem : effets de la
phnytone augments. Une augmenta-
tion des concentrations plasmatiques de
phnytone, avec signes de surdose, en
particulier neurologiques, a t rapporte
sous nifdipine ou diltiazem. Le mcanisme
voqu est un dplacement de la xation
plasmatique et une inhibition du mtabo-
lisme de la phnytone.
Clopidogrel, ticlopidine : effets de la
phnytone augments. Une augmenta-
phnytone avec signes de surdose a t
observe chez quelques patients sous ticlo-
pidine. Le clopidogrel expose un risque
similaire.
Sulfamides, trimthoprime, clarithro-
mycine, chloramphnicol : effets de la
phnytone augments. Des signes de
surdose, en particulier neurologiques, par
inhibition du mtabolisme de la phnytone
ont t parfois observs lors de lassocia-
tion de la phnytone avec le sulfamthoxa-
zole +trimthoprime (alias cotrimoxazole),
le sulfamthizol, la sulfadiazine, et aussi
avec le trimthoprime, antibactrien gn-
ralement associ avec un sulfamide.
Une augmentation des concentrations
plasmatiques de phnytone a t ob serve
sous clarithromycine et sous chloramph-
nicol.
Fluconazole, miconazole : effets de
la phnytone augments. Une augmen-
tation rapide et importante des concentra-
tions plasmatiques de phnytone, avec
risque de surdose, par inhibition de son
mtabolisme hpatique est prvisible avec
le uconazole et avec le miconazole.
La phnytone modie le mtabolisme
du uconazole de faon variable.
Isoniazide : effets de la phnytone
augments. Lisoniazide augmente les
PAGE 318

avec signes de surdose, en particulier neu-
rologiques, par inhibition du mtabolisme
de la phnytone.
La rifampicine, par son effet inducteur
enzymatique, diminue les concentrations
plasmatiques de phnytone.
Quand la rifampicine et lisoniazide sont
associs, les consquences dpendent du
statut dactyleur de lisoniazide du patient.
Chez les actyleurs rapides une augmen-
tation de la dose de phnytone est souvent
justie, chez les actyleurs lents une
rduction est prvoir.
Mesure prendre. Les cons-
quences cliniques sont imprvisibles,
et surviennent dans les jours ou
dans les semaines qui suivent lintroduction
de lassociation. Quand cette association
est choisie malgr ses risques, la surveil-
lance clinique et biologique doit tre troite
pour adapter la posologie de phnytone.
Allopurinol : effets de la phnytone
augments. Lallopurinol expose un
risque de surdose de phnytone avec aug-
mentation de ses effets indsirables.
Disulrame : effets de la phnytone
augments. Le risque daugmentation
importante et rapide des concentrations
plasmatiques de phnytone par le di -
sulrame, avec des signes de surdose, en
particulier neurologiques, est bien tabli.
est de grande amplitude, rapide et
se dveloppe chez la plupart des
patients exposs lassociation. Mieux vaut
ne jamais associer la phnytone avec le
disulrame.
Fluoxtine, uvoxamine, sertraline :
effets de la phnytone augments. Une
tiques de phnytone, avec signes de sur-
dose, en particulier neurologiques, par inhi-
bition du mtabolisme de la phnytone, a
t observe lors de lassociation avec la
uoxtine, et dans quelques cas lors de
lassociation avec la uvoxamine ou avec
la sertraline.
Par ailleurs, les antidpresseurs IRS
Cimtidine : effets de la phnytone
augments. La cimtidine augmente les
avec possibilit dapparition de signes de
surdose.
choisir un autre antihistamini que H2
tel que la ranitidine ou certains inhi-
biteurs de la pompe protons, avec les-
quels linteraction a t voque mais ne
parat pas conrme.
Phnylbutazone: effets de la phny-
tone augments. La phnylbutazone
modie la xation plasmatique de la ph-
nytone et inhibe son mtabolisme, ce qui
diminue puis augmente les concentrations
plasmatiques de la phnytone, avec signes
de surdose, en particulier neurologiques.
informer le patient et, le plus sou-
vent, utiliser un autre anti-inam-
matoire non strodien (AINS) avec moins
de risques dinteractions que la phnylbu-
tazone.
Actazolamide : effets de la phny-
tone augments. Lactazolamide aug-
phnytone.
Fluorouracil et ses drivs : effets de
la phnytone augments. Le uorouracil
et ses drivs (capcitabine, tgafur uracil)
augmentent la toxicit de la phnytone.
Et dautres inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 2C19 et CYP 2C9 du cytochrome
P450.
bref.
Cest le cas dinhibiteurs de la pompe
protons tels que lomprazole et lsom-
prazole ; le stiripentol.
12-1-7-4
de phnytone
Acide folique ou acide folinique: effets
de la phnytone diminus. Une diminu-
phnytone par lacide folique ou lacide
folinique est bien documente et clinique-
ment importante.
Le mcanisme est une augmentation du
mtabolisme de la phnytone dont lacide
folique est un des cofacteurs.
Mesure prendre. Si une sup-
plmentation en acide folique est
ajoute la phnytone, particuli-
rement dans le cadre de la prvention des
anomalies de fermeture du tube neural au
cours de la grossesse, mieux vaut assurer
une surveillance clinique et des concen-
trations plasmatiques de la phnytone.
Thophylline: interactions complexes
avec la phnytone. Lassociation de tho-
phylline diminue les concentrations plas-
matiques de phnytone, et abaisse le seuil
de convulsion. Mais la phnytone entrane
une diminution importante des concentra-
tions plasmatiques de thophylline, par son
effet inducteur enzymatique.
Mesure prendre. Les interac-
tions entre phnytone et thophyl-
line sont multiples, les cons-
quences non prvisibles. Mieux vaut
informer le patient et le plus souvent utiliser
un autre mdicament defcacit voisine
mais avec moins de risques dinteractions.
Phnytone : sensible aux inducteurs
tiques diminuent les concentrations plas-
matiques de phnytone en augmentant son
mtabolisme, en particulier la rifampicine ;
tiques en bref.
informer le patient et le plus souvent,
dinteractions. Si une association avec un
inducteur est nanmoins ralise, mieux
vaut assurer une surveillance clinique et
nytone, y compris larrt de linducteur.
Alcool, vitamine B6: effets de la ph-
nytone diminus. Lalcool consom-
m forte dose et de faon chronique
de phnytone. La vitamine B6 diminue les
concentrations plasmatiques de phny-
tone.
Cytotoxiques : effets de la phnytone
diminus. Un risque de convulsions par
de la phnytone est dcrit pour lazathio-
prine, la blomycine, le carboplatine, la
carmustine, le cisplatine, la daunorubicine,
la doxorubicine, le mthotrexate, la vin-
blastine, la vincristine.
nution de labsorption intestinale de ph-
nytone lie leffet des cytotoxiques sur
la muqueuse intestinale.
pas utiliser la phnytone pour la
prophylaxie de leffet convulsivant
des anticancreux. En cas de traitement
antipileptique antrieur la chimiothrapie,
il parat plus prudent dajouter temporaire-
ment une benzodiazpine.
12-1-7-5
Mdicaments dont la phnytone
diminue lefficacit
Digoxine: effets diminus par la ph-
nytone. La phnytone entrane une dimi-
nution des concentrations plasmatiques de
digoxine.
digoxine.
Furosmide : effets diminus par la
phnytone. La phnytone diminue leffet
diurtique, jusqu 50 % pour le furosmide.
association est ralise, mieux vaut
informer le patient, utiliser ventuel-
lement des doses plus leves de diur-
tique, et en surveiller les effets.
PAGE 319
Mexiltine : effets diminus par la ph-
nytone. La phnytone diminue lactivit
antiarythmique, avec baisse des concen-
trations plasmatiques denviron 50 % de
mexiltine et diminution de la demi-vie dli-
mination plasmatique par acclration de
son mtabolisme hpatique.
Mesure prendre. Lutilisation jus-
tie de la mexiltine est rare. Si
lassociation avec la phnytone est
cependant choisie, mieux vaut adapter la
posologie de la mexiltine en fonction de
la clinique et de llectrocardiogramme.
Cytotoxiques : effets diminus par la
phnytone. Une diminution defcacit du
fait de laugmentation du mtabolisme hpa-
tique de ltoposide et du busulfan par la
phnytone a t dcrite. Une tude rtros-
pective qui a suivi des enfants traits pour
une leucmie aigu lymphoblastique a mon-
tr que lutilisation dantipileptiques a aug-
ment llimination de divers anticancreux
et a diminu lefcacit du traitement.
pas utiliser la phnytone en pro-
phylaxie de leffet convulsivant des
anticancreux. En cas de traitement ant-
rieur par la phnytone, les modalits de
ladaptation de la posologie de lantican-
creux ne sont pas connues. Il parat plus
prudent dajouter temporairement une ben-
zodiazpine.
Lvodopa: effets diminus par la ph-
nytone.
+Lire la section 12-4-3 Patients sous lvo-
dopa.
Des mdicaments sensibles leffet
inducteur enzymatique de la phnytone.
Pour de nombreux mdicaments sensibles
leffet inducteur enzymatique de la ph-
nytone, cette induction enzymatique
expose une diminution de lefcacit. Les
principaux mdicaments dont lefcacit
diminue sont notamment : les inhibiteurs
calciques, les inhibiteurs de la protase du
estroprogestatifs et les progestatifs, les
et la quinidine, le praziquantel, le montlu-
kast, la thophylline et laminophylline, le
voriconazole, litraconazole, certains neu-
roleptiques, la mthadone, le tramadol.
tiques en bref.
Pour dautres mdicaments, linduction
enzymatique augmente les risques deffets
indsirables. Cest le cas de la procarba-
zine : il est dcrit une augmentation du
risque de ractions dhypersensibilit (rup-
tions, hyperosinophilies) lors de lasso-
ciation de procarbazine avec la phnytone
du fait de laugmentation du mtabolisme
de la procarbazine par linducteur.
Mtyrapone : risque de faux ngatif.
La phnytone diminue les concentrations
plasmatiques de la mtyrapone, avec risque
de faux ngatif du test la mtyrapone (qui
est utilis pour valuer la scrtion dhor-
mone corticotrope hypophysaire) par aug-
mentation de son mtabolisme hpatique.
12-1-7-6
Mdicaments dont les interactions
avec la phnytone ont des rsultats
variables
Antivitamine K: effets variables de la
phnytone. Lactivit des antivitamine K
peut augmenter ou diminuer sous phny-
tone selon les cas.
Benzodiazpines: effets variables sur
la phnytone. Les benzodiazpines aug-
mentent ou diminuent parfois les concen-
trations plasmatiques de phnytone. De
plus, la phnytone diminue parfois les
concentrations plasmatiques de certaines
benzodiazpines : clonazpam, diazpam,
midazolam, oxazpam.
Zidovudine : effets variables sur la
phnytone. La zidovudine entrane des
variations des concentrations plasmatiques
de la phnytone.
effets variables sur la phnytone. Les
inhibiteurs de la protase du HIV entranent
des variations des concentrations plasma-
tiques de la phnytone.
12-1-7-7
neuropsychiques avec la phnytone sont
nombreux, avec au premier rang les autres
antipileptiques et divers autres psycho-
tropes.
Majoration de la neurotoxicit de cyto-
toxiques (busulfan, ifosfamide). La ph-
nytone expose une neurotoxicit accrue
de certains cytotoxiques.
pas utiliser la phnytone pour la
des anticancreux. Pour le busulfan, qui
est convulsivant, il parat plus prudent das-
socier temporairement une benzodiaz-
pine.
Addition de risques dhyperplasie gin-
givale. Les mdicaments qui exposent
une hyperplasie gingivale sont principale-
ment: la phnytone ; la ciclosporine, lacide
mycophnolique; les inhibiteurs calciques,
en particulier la nifdipine; etc.
forme. Lassociation de la phnytone avec
un autre mdicament qui cause ou aggrave
une acn majore ce risque.
acn.
12-1-7-8
Et aussi
Tacrolimus : la phnytone diminue les
concentrations plasmatiques de tacrolimus.
dantipileptiques.
pileptiques.
12-1-8
Patients sous phnobarbital ou
primidone
Le phnobarbital et la primidone sont un
recours dans les pilepsies partielles, les
pilepsies gnralises tonicocloniques,
les crises toniques et atoniques. Leur utili-
sation est limite par la sdation, des trou-
bles du comportement chez les enfants,
une tolrance et des rebonds larrt.
12-1-8-1
du phnobarbital
et de la primidone
Le phnobarbital est mtabolis par le
foie en un driv hydroxyl inactif, qui est
ensuite glucuro ou sulfoconjugu. Une partie
est excrte par le rein sous forme inchange.
La primidone est en partie mtabolise
en phnobarbital. Elle a probablement aussi
une activit antipileptique propre.
Tous deux sont des inducteurs enzyma-
tiques du systme enzymatique du cyto-
chrome P450. Ils diminuent ainsi les
concentrations plasmatiques et lefcacit
12-1-8-2
du phnobarbital et
de la primidone
Le prol deffets indsirables du phno-
barbital et de la primidone est principale-
ment constitu de:
PAGE 320

effets indsirables neuropsychiques, au
premier rang desquels les somnolences;
ainsi que des troubles de la coordination
et de lquilibre, des sensations vertigi-
neuses, des cphales;
excitations paradoxales, nervosits,
confusions chez les patients gs et irrita-
bilits et hyperactivits chez les enfants;
ractions dhypersensibilit, avec vres,
atteintes cutanes (dont lexpression la
plus grave est le syndrome de Lyell), osi-
nophilies, atteintes hpatiques;
acns;
arthralgies;
anmies mgaloblastiques, par carences
en acide folique;
syndromes de dpendance;
nauses, des vomissements, des cpha-
les, une obnubilation, une confusion voire
un coma, une hypotension artrielle, une
dpression respiratoire et cardiovasculaire.
Chez une patiente dsirant une gros-
sesse, lutilisation de phnobarbital ou pri-
midone requiert une supplmentation en
acide folique en prvention des anomalies
de fermeture du tube neural.
12-1-8-3
lefficacit du phnobarbital
et de la primidone
Acide folique et acide folinique: effets
du phnobarbital et de la primidone
diminus. Lacide folique et lacide folinique
diminuent les concentrations plasmatiques
de phnobarbital et de primidone par aug-
mentation de leur mtabolisme dont lacide
folique est un des cofacteurs.
Mesure prendre. Quand de
lacide folique est ajout au phno-
barbital ou la primidone, en parti-
culier dans le cadre de la grossesse en
prvention des anomalies de fermeture du
tube neural, mieux vaut informer la patiente,
assurer une surveillance clinique, ven-
tuellement un dosage des concentrations
plasmatiques du phnobarbital ou de la
primidone, et une adaptation ventuelle de
leur posologie pendant le traitement et
larrt du traitement.
Actazolamide : effets de la primidone
diminus. Associer lactazolamide avec
la primidone expose une diminution de
labsorption de la primidone avec diminution
de ses effets.
Phnobarbital : effets diminus par la
vitamine B6. La vitamine B6, alias pyri-
doxine, diminue les concentrations plas-
matiques de phnobarbital.
12-1-8-4
Des mdicaments sensibles
leffet inducteur enzymatique
du phnobarbital ou de la primidone
mtaboliss par divers systmes enzyma-
tiques, dont celui du cytochrome P450, et
sont sensibles leffet dun inducteur enzy-
matique. Il vaut mieux informer le patient
trait par phnobarbital ou primidone du
risque frquent dinteractions mdicamen-
teuses.
Mdicaments dont lefcacit diminue
sous leffet dinduction enzymatique.
Parmi les principaux mdicaments dont
lefcacit diminue, on peut citer notam-
ment : les antivitamine K, les inhibiteurs
calciques, les inhibiteurs de la protase du
estroprogestatifs et les progestatifs, les
et la quinidine, le montlukast, la thophyl-
line et laminophylline, le voriconazole, litra-
conazole, lhalopridol, la mthadone, le
tramadol.
tiques en bref.
Cytotoxiques: effets diminus par le
phnobarbital. Lefcacit de certains cyto-
toxiques, tels que ltoposide et la doxoru-
bicine, est diminue par augmentation du
mtabolisme hpatique du cytotoxique par
le phnobarbital.
ne pas utiliser le phnobarbital en
des anticancreux. En cas de traitement
antrieur par le phnobarbital, les modalits
de ladaptation de la posologie de lanti-
cancreux ne sont pas connues. Il parat
plus prudent dajouter temporairement une
benzodiazpine.
Ifosfamide, procarbazine: effets ind-
sirables augments par le phnobarbital.
Il existe un risque de majoration de la neu-
rotoxicit par augmentation du mtabolisme
hpatique de lifosfamide par le phnobar-
bital.
De mme, il est dcrit une augmentation
du risque de ractions dhypersensibilit
(ruptions, hyperosinophilies) lors de
lassociation de procarbazine avec le ph-
nobarbital ou la primidone du fait de laug-
mentation du mtabolisme de la procarba-
zine par linducteur.
12-1-8-5
Addition deffets sdatifs. De nombreux
mdicaments sdatifs majorent la sdation
et la somnolence lies au phnobarbital
ou la primidone. Laltration de la vigilance
peut rendre dangereuses certaines activits,
dont lutilisation de machines et la conduite
de vhicules. Laltration de la vigilance
augmente le risque de chute des personnes
ges, et le risque de troubles cognitifs.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
neuropsychiques avec le phnobarbital ou
la primidone sont nombreux, avec au pre-
mier rang les autres antipileptiques et
dautres psychotropes.
Mthotrexate: toxicit hmatologique
du mthotrexate augmente. Le phno-
barbital et la primidone exposent une
augmentation de la toxicit hmatologique
du mthotrexate par inhibition additive de
la dihydrofolate rductase.
Addition de risques dacn. Le phno-
barbital et la primidone exposent lacn.
Lassociation avec un autre mdicament qui
cause ou aggrave une acn majore ce risque.
acn.
12-1-8-6
Et aussi
dantipileptiques.
PAGE 321
pileptiques.
12-1-9
Patients sous lamotrigine
La lamotrigine est un antipileptique uti-
lis en monothrapie et en association pour
les pilepsies partielles, les crises tonico-
cloniques gnralises.
Cest un antipileptique de second choix
dans les absences, les crises myocloniques.
Certaines formes de myoclonie sont
aggraves par la lamotrigine.
La lamotrigine a pour principal effet ind-
sirable une atteinte cutane grave, en par-
ticulier en cas daugmentation trop rapide
des doses ou en cas dassociation avec
lacide valproque.
12-1-9-1
de la lamotrigine
La lamotrigine est mtabolise
principalement par glucuroconjugaison. Elle
nest pas un inducteur enzymatique du sys-
tme enzymatique du cytochrome P450.
Elle est faiblement sensible aux inducteurs
enzymatiques du cytochrome P450, qui
diminuent sa concentration plasmatique.
12-1-9-2
de la lamotrigine
la lamotrigine est principalement constitu
de:
effets indsirables cutans graves, qui
motivent une introduction doses trs pro-
gressivement croissantes;
ractions dhypersensibilit, rares
atteintes hmatologiques, hpatiques, com-
pliques parfois de dfaillances multivis-
crales et de coagulations intravasculaires
dissmines;
ses;
somnolences, insomnies, fatigues, cpha-
les, sensations vertigineuses, tremble-
ments, ataxies, troubles psychiques, trou-
bles visuels, mningites aseptiques;
hyponatrmies.
12-1-9-3
Contraceptifs hormonaux : effets
de la lamotrigine diminus
Lassociation thinylestradiol + lvonor-
gestrel rduit de moiti en moyenne les
concentrations plasmatiques de lamotrigine,
avec en consquence un risque de crise
dpilepsie.
Par ailleurs, des augmentations des
concentrations plasmatiques de lamotrigine
ont t observes lors dune association
avec une contraception progestative non
associe avec un estrogne.
Mesure prendre. La surveillance
clinique conduit des ajustements
considrables des doses de la lamo-
trigine pour certaines patientes: doublement
lors de linstauration de la contraception;
rduction de moiti lors de larrt de la
contraception. Une alternative est de choisir,
avec la patiente informe, une contraception
non hormonale sous lamotrigine.
12-1-9-4
neuropsychiques
chiques avec la lamotrigine sont nombreux,
en particulier les autres antipileptiques et
dautres psychotropes.
12-1-9-5
effets de la lamotrigine diminus
faiblement le mtabolisme de la lamotrigine
et en diminuent les concentrations plas-
matiques.
tiques en bref.
12-1-9-6
Et aussi
dantipileptiques.
Addition deffets hyponatrmiants.
menteuses en bref.
pileptiques.
12-1-10
Patients sous topiramate
ou zonisamide
Le topiramate est un antipileptique de
second choix en monothrapie et en asso-
ciation pour les pilepsies partielles et les
crises tonicocloniques gnralises.
Le zonisamide est un recours dans les
pilepsies partielles.
Le topiramate et le zonisamide ont une
structure chimique proche de celle dun
sulfamide, et ont un effet inhibiteur de lan-
hydrase carbonique comme lactazola-
mide.
12-1-10-1
du topiramate
et du zonisamide
Le topiramate est trs peu mtabolis,
ce qui explique quil expose peu des
risques dinteractions dordre pharmacoci-
ntique. Le topiramate est cependant fai-
blement sensible aux inducteurs enzyma-
tiques du cytochrome P450, lesquels
diminuent sa concentration plasmatique.
Le potentiel inducteur enzymatique du
topiramate nest pas bien connu. Le topi-
ramate nest pas considr comme induc-
teur ni inhibiteur enzymatique du systme
enzymatique du cytochrome P450, cepen-
dant il diminue lefcacit des contraceptifs
hormonaux.
Le topiramate est limin principalement
par voie rnale.
Le zonisamide est mtabolis par liso-
12-1-10-2
du topiramate
et du zonisamide
Le prol deffets indsirables du topira-
mate et du zonisamide est principalement
constitu de:
effets indsirables neuropsychiques fr-
quents: sensations vertigineuses, ataxies,
troubles de lquilibre, troubles de llocu-
tion, ralentissements psychomoteurs, pares-
thsies, nystagmus, fatigues, somnolences,
troubles psychiques (ventuellement dallure
psychotique ou conduisant des compor-
tements violents);
troubles digestifs notamment des nau-
ses, anorexies, pertes de poids;
myopies aigus et glaucomes aigus
angle troit secondaires au dplacement
du cristallin et de liris vers lavant pour le
topiramate.
angle iridocornen troit.
acidoses mtaboliques;
diminutions de la transpiration et hyper-
thermies;
calculs des voies urinaires;
PAGE 322

de Lyell avec le zonisamide.
Lexposition in utero au topiramate aug-
mente la frquence des fentes palatines.
12-1-10-3
Effets de mdicaments diminus par
le topiramate
Contraceptifs hormonaux : effets dimi-
nus par le topiramate. Il existe un risque
de diminution de lefcacit contraceptive
du fait de la diminution des concentrations
en estrognes.
Mesure prendre. Sous topira-
mate, mieux vaut choisir, avec la
patiente informe, une mthode
contraceptive non hormonale.
Glibenclamide : effets diminus par
le topiramate. Le topiramate diminue les
concentrations plasmatiques de glibencla-
mide avec diminution de ses effets hypo-
glycmiants.
12-1-10-4
Effets de mdicaments augments
par le topiramate
Lithium: effets augments par le topi-
ramate. En ajoutant du topiramate au trai-
tement dun patient sous lithium, il existe
un risque de surdose de lithium avec ses
consquences cliniques graves.
Hydroquinidine, canide, mexiltine,
quinidine : effets augments par le topi-
ramate.
cardiaque.
Metformine : effets augments par le
topiramate. Le topiramate augmente les
concentrations plasmatiques de metfor-
mine.
12-1-10-5
neuropsychiques
chiques avec le topiramate sont nom breux,
avec au premier rang, dautres antipilep-
tiques et dau tres psychotropes.
12-1-10-6
Addition de risques
de calcul urinaire
Le topiramate et le zonisamide exposent
la formation de calculs des voies urinaires.
sont notamment: des inhibiteurs de lanhy-
drase carbonique, qui augmentent le pH de
lurine et exposent la prcipitation du phos-
phate de calcium, tels que lactazolamide,
le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ;
les mdicaments hypercalcmiants tels que
le calcium et la vitamineD ; etc.
uricmies.
la rtigabine, etc.
une lithiase rnale.
12-1-10-7
effets du topiramate diminus
Le topiramate est sensible aux inducteurs
enzymatiques qui diminuent les concen-
trations plasmatiques de topiramate.
tiques en bref.
12-1-10-8
du zonisamide modifis
Le zonisamide est en partie mtabolis
par lisoenzyme CYP3A4 du cytochrome
tiques du zonisamide.
bref.
Les inducteurs enzymatiques diminuent
les concentrations plasmatiques de zoni-
samide. Larrt de linducteur expose une
surdose.
tiques en bref.
12-1-10-9
Et aussi
dantipileptiques.
pileptiques.
12-1-11
Patients sous gabapentine
ou prgabaline
La gabapentine, un analogue du GABA,
est un antipileptique de second choix dans
les pilepsies partielles. Elle aggrave parfois
les absences. La prgabaline est trs
proche de la gabapentine.
12-1-11-1
de la gabapentine
et de la prgabaline
La gabapentine et la prgabaline ne sont
pas mtabolises, et ne sont ni inducteurs
ni inhibiteurs enzymatiques du systme
enzymatique du cytochrome P450. Elles
ne modient pas la pharmacocintique
dautres mdicaments. Ceci laisse prvoir
assez peu dinter actions dordre pharma-
cocintique.
Elles sont limines par voie rnale, sous
forme inchange.
12-1-11-2
de la gabapentine
et de la prgabaline
Les prols deffets indsirables de la
gabapentine et de la prgabaline sont prin-
cipalement constitus de:
troubles neuropsychiques: somnolences,
ataxies, sensations vertigineuses, nervo-
sits, diplopies, nystagmus, paresthsies,
cphales, troubles du comportement,
bgaiements, agressivits, ides suici-
daires;
abus et dpendances ;
ses;
prises de poids, dmes ; et insuf-
sances cardiaques avec la prgabaline ;
ruptions cutanes et ractions dhyper-
sensibilit avec la prgabaline ;
Des atteintes du champ visuel ont t
dcrites avec la prgabaline.
12-1-11-3
neuropsychiques
tionner leurs effets indsirables neuro -
psychiques avec ceux de la gabapentine
ou la prgabaline sont nombreux, en par-
ticulier dautres antipileptiques.
12-1-11-4
Surdose en cas dinsuffisance
rnale
Un mdicament qui provoque une insuf-
sance rnale, tel quun diurtique ou un
PAGE 323
anti-inammatoire non strodien, diminue
llimination de la gabapentine ou de la
prgabaline, avec risque daccumulation
et daugmentation des effets dose-
dpendants.
en bref.
12-1-11-5
Et aussi
Absorption digestive de la gabapen-
tine et de la prgabaline diminue par
la btane. La btane, un mdicament de
lhomocystinurie, in vitro, ragit avec la
gabapentine ou la prgabaline, do un
intervalle prconis de 30 minutes entre
les prises.
Morphine : effets de la gabapentine
augments. La morphine augmente la bio-
disponibilit de la gabapentine et ses effets
dose-dpendants.
dantipileptiques.
pileptiques.
12-1-12
Patients sous lvtiractam
Le lvtiractam, un analogue du pira-
ctam, est un mdicament de seconde
ligne dans certaines pilepsies partielles
et gnralises, et une alternative bienve-
nue dans les crises myocloniques.
12-1-12-1
du lvtiractam
Le mtabolisme hpatique du
lvtiractam est limit et ne dpend pas
du cytochrome P450. 25 % environ de la
dose sont hydroxyls en mtabolites inactifs.
Environ 95 % de la dose sont limins
dans les urines sous forme active ou inac-
tive. La demi-vie dlimination plasmatique
du lvtiractam est denviron 7 heures
chez les adultes et plus courte chez les
jeunes enfants.
12-1-12-2
du lvtiractam
lvtiractam est principalement constitu
de :
somnolences, fatigues, sensations ver-
tigineuses, ataxies, cphales, insomnies,
nervosits, tremblements, diplopies, pares-
thsies;
dpressions, ides suicidaires;
labilits motionnelles, comportements
inhabituels, agressivits, colres, anxits,
hallucinations, confusions, troubles psy-
chotiques (ces effets indsirables sont plus
frquents chez les enfants que chez les
adultes);
anorexies, diarrhes, nauses, modi-
cations du poids;
ruptions cutanes, alopcies;
pancratites;
atteintes hmatologiques des 3 lignes.
12-1-12-3
surdose de lvtiractam
Le lvtiractam est limin en grande
partie sous forme inchange par voie rnale.
entrane une accumulation de lvtiractam,
et donc expose une augmentation des
effets dose-dpendants. Les mdicaments
nphrotoxiques exposent aux surdoses de
lvtiractam.
en bref.
Des mdicaments exposent une
insufsance rnale fonctionnelle (diu-
nelle.
laire.
insufsance rnale organique. De trs
insufsance rnale organique, dont surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
12-1-12-4
neuropsychiques, dont
des dpressions
chiques avec ceux du lvtiractam sont
nombreux, avec au premier rang les autres
antipileptiques et dautres psychotropes.
En particulier, le lvtiractam expose
aux dpressions. Lassociation avec un
le risque.
suicidaires.
12-1-12-5
Et aussi
dantipileptiques.
pileptiques.
PAGE 324

12-1-13
Patients sous oxcarbazpine
ou eslicarbazpine
Loxcarbazpine est un driv de la car-
bamazpine, dont le recul dutilisation est
bien moindre que celui de la carbamaz-
pine.
Loxcarbazpine est un mdicament de
seconde ligne dans les pilepsies partielles.
Loxcarbazpine aggrave parfois les
absences.
Leslicarbazpine est proche de loxcar-
bazpine. Ses mtabolites actifs sont ceux
de loxcarbazpine.
12-1-13-1
de loxcarbazpine
et de leslicarbazpine
Loxcarbazpine est mtabolise au
niveau hpatique en un mtabolite principal,
le MHD (10-monohydroxy derivative), qui
semble en grande partie la source de son
activit pharmacologique.
Loxcarbazpine a des effets inducteurs
modrs sur certaines isoenzymes du cyto-
chrome P450, et un effet inhibiteur de liso-
Le potentiel dinteractions mdicamen-
teuses de loxcarbazpine parat infrieur
celui de la carbamazpine, mais le recul
dutilisation est moindre.
Leslicarbazpine est principalement li-
mine aprs glucuroconjugaison par voie
rnale. Leslicarbazpine est un inducteur
modr de lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450 et des glucuronyltransfrases,
et un inhibiteur de lisoenzyme CYP 2C19
du cytochrome P450.
12-1-13-2
de loxcarbazpine
et de leslicarbazpine
Le prol deffets indsirables de loxcar-
bazpine est voisin de celui de la carba-
mazpine.
Les risques de ractions dhypersensi-
bilit cutane semblent plutt moins fr-
quents avec loxcarbazpine, qui semble
provoquer plus dhyponatrmies.
Le prol deffets indsirables de lesli-
carbazpine est voisin de celui de loxcar-
bazpine. Les donnes disponibles invitent
surveiller en particulier les hyponatrmies
et les troubles de la conduction intracar-
diaque.
12-1-13-3
Mdicaments dont
diminuent sous oxcarbazpine
ou eslicarbazpine
Loxcarbazpine et leslicarbazpine ont
des effets inducteurs sur certaines isoen-
zymes du cytochrome P450, avec une aug-
mentation de llimination entre autres des
inhibiteurs calciques du groupe des dihy-
dropyridines, des estroprogestatifs et des
progestatifs.
Dans des tudes de loxcarbazpine et
de leslicarbazpine avec lthinylestradiol
+ lvonorgestrel, la biodisponibilit de les-
trogne et du progestatif a t diminue
environ de moiti.
informer la patiente quun traitement
par loxcarbazpine ou leslicarba-
zpine peut tre la cause dune diminution
defcacit de nombreux mdicaments
mtaboliss par le cytochrome P450 dont
les contraceptifs hormonaux, et choisir avec
elle un autre moyen de contraception ou
envisager un autre antipileptique.
12-1-13-4
Mdicaments dont
augmentent sous oxcarbazpine ou
eslicarbazpine
Loxcarbazpine et leslicarbazpine sont
des inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C19
du cytochrome P450, ce qui fait prvoir
boliss par cette isoenzyme.
la mlatonine ;
ziquantel ;
navir ; etc.
guanil ; etc.
bref.
12-1-13-5
neuropsychiques avec ceux de loxcarba-
zpine et de leslicarbazpine sont nom-
breux, avec au premier rang les autres
antipileptiques et dautres psychotropes.
risque dhyponatrmie li loxcarbazpine
et leslicarbazpine est particulirement
prendre en compte chez les patients
trouble.
principalement:
la desmopressine ;
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
Lassociation de mdicaments hyponatr-
miants justis par ailleurs est acceptable,
aprs avoir inform le patient, en surveillant
la natrmie, mme si le rythme optimal de
cette surveillance nest pas tabli.
conduction intracardiaque. Loxcarbaz-
pine et leslicarbazpine ralentissent la
conduction intracardiaque, ce qui est dfa-
vorable en cas de troubles de la conduction
prexistants tels quun bloc auriculoventri-
culaire. Lassociation avec un autre mdi-
PAGE 325
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
12-1-13-6
Et aussi
dantipileptiques.
pileptiques.
12-1-14
Patients sous thosuximide
Lthosuximide est un mdicament de
choix dans les absences, et un recours
dans les crises myocloniques et atoniques.
12-1-14-1
de lthosuximide
Lthosuximide est limin dans
les urines aprs mtabolisation, probable-
ment par le cytochrome P450.
Lthosuximide nest pas un inducteur
enzymatique du systme enzymatique du
cytochrome P450.
12-1-14-2
de lthosuximide
lthosuximide est principalement constitu
de:
ses;
somnolences, cphales, sensations ver-
tigineuses, fatigues, hoquets, ataxies, trou-
bles psychiques;
rares atteintes hmatologiques, cutanes,
syndromes lupiques.
12-1-14-3
Interactions dordre
pharmacodynamique de
lthosuximide
Addition deffets indsirables neurop-
sychiques. Les mdicaments susceptibles
dadditionner leurs effets indsirables neu-
ropsychiques avec ceux de lthosuximide
sont nombreux, avec au premier rang les
autres antipileptiques et dautres psycho-
tropes.
12-1-14-4
Et aussi
dantipileptiques.
pileptiques.
12-1-15
Patients sous felbamate
Le felbamate est un carbamate structu-
rellement proche du mprobamate. Il a des
effets indsirables graves, notamment
hmatologiques, hpatiques et dhypersen-
sibilit.
Il sagit dun mdicament rserv des
situations o les autres options ne sont
vraiment pas satisfaisantes. Mme alors,
ses risques doivent tre soigneusement
mis en balance avec ceux de labsence
dun traitement mdical appropri avant de
dcider de son utilisation.
12-1-15-1
du felbamate
Le felbamate est limin princi-
palement par voie rnale.
Le felbamate semble avoir des effets
inducteurs et inhibiteurs modrs sur cer-
taines isoenzymes du systme enzymatique
du cytochrome P450. La possibilit dinter-
actions nest pas bien explore.
12-1-15-2
du felbamate
felbamate est principalement constitu de:
effets indsirables hmatologiques (apla-
sies mdullaires) et hpatiques graves, et
de ractions dhypersensibilit qui limitent
lutilisation de ce traitement des situations
o les autres traitements ne sont pas satis-
faisants;
ses;
somnolences, cphales, sensations ver-
tigineuses, irritabilits, fatigues, ataxies,
troubles psychiques.
12-1-15-3
Contraceptifs hormonaux : efficacit
altre par le felbamate
Lefcacit des contraceptifs hormonaux
peut tre altre du fait dune diminution
modre des paramtres pharmacocin-
tiques de certains estrognes et progestatifs
sous felbamate.
informer la patiente quun traitement
par felbamate peut tre la cause
dun chec de la contraception hormonale,
et choisir avec elle une autre mthode
contraceptive, si le felbamate semble irrem-
plaable.
PAGE 326

12-1-15-4
neuropsychiques
chiques avec le felbamate sont nombreux,
avec au premier rang les autres antipi-
leptiques et dautres psychotropes.
12-1-15-5
Surdose en cas dinsuffisance rnale
Un mdicament qui provoque une insuf-
sance rnale, quelle soit fonctionnelle ou
organique, diminue llimination du felba-
mate avec un risque daccumulation et
daugmentation de sa toxicit.
en bref.
12-1-15-6
Et aussi
dantipileptiques.
pileptiques.
Augmentations de leffet des antivi-
tamine K.
vitamine K.
12-1-16
Patients sous tiagabine
La tiagabine est un recours pour le trai-
tement dpilepsies partielles avec ou sans
crises secondairement gnralises. La
tiagabine aggrave parfois les pilepsies
tonicocloniques.
12-1-16-1
de la tiagabine
La tiagabine est mtabolise.
Elle nest ni un inducteur enzymatique, ni
un inhibiteur enzymatique du systme enzy-
matique du cytochrome P450. Elle ne modie
pas la pharmacocintique dautres mdica-
ments.
12-1-16-2
de la tiagabine
la tiagabine est principalement constitu
de:
troubles digestifs, notamment des diar-
rhes;
fatigues, sensations vertigineuses, tremble -
ments, somnolences, troubles de lhumeur,
troubles psychotiques et convulsions;
leucopnies, troubles de la coagulation.
rares altrations du champ visuel.
12-1-16-3
effets de la tiagabine diminus
les concentrations plasmatiques de tiaga-
bine. Larrt de linducteur expose une
surdose.
tiques en bref.
12-1-16-4
neuropsychiques
chiques avec la tiagabine sont nombreux,
leptiques ou dautres psychotropes.
12-1-16-5
Et aussi
dantipileptiques.
pileptiques.
12-1-17
Patients sous vigabatrine
La vigabatrine a un effet indsirable grave
particulier, type de restriction concentrique
du champ visuel. Il sagit dun mdicament
rserv des situations o les autres
options thrapeutiques ne sont vraiment
pas satisfaisantes.
La vigabatrine aggrave parfois les pi-
lepsies gnralises tonicocloniques.
12-1-17-1
de la vigabatrine
La vigabatrine nest ni mtaboli-
se, ni lie aux protines. Par ailleurs, elle
na pas deffet ni inducteur, ni inhibiteur
enzymatique.
Il y a peu de risques dinteractions dordre
pharmacocintique.
12-1-17-2
de la vigabatrine
la vigabatrine est principalement constitu
de:
restrictions concentriques du champ
visuel irrversibles, survenant chez environ
un tiers des patients, neuropathies
optiques;
troubles digestifs;
troubles neuropsychiques;
prises de poids, dmes, alopcies;
atteintes cutanes;
rares atteintes hpatiques et hmatolo-
giques;
rares accroissements gingivaux;
aggravations des crises dpilepsie.
12-1-17-3
neuropsychiques
chiques avec la vigabatrine sont nombreux,
leptiques ou dautres psychotropes.
12-1-17-4
optique
La vigabatrine expose des neuropa-
thies optiques. Son association avec un
le risque.
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
PAGE 327
etc.
chronique.
12-1-17-5
Et aussi
Btane : diminution de labsorption
digestive. La btane, un mdicament de
lhomocystinurie, in vitro, ragit avec la
vigabatrine, do un intervalle prconis
de 30 minutes entre les prises.
Dautres mdicaments qui modient
labsorption digestive des antipilep-
tiques.
pileptiques.
12-1-18
Patients sous clonazpam,
clobazam ou diazpam
Le clonazpam et le clobazam sont des
benzodiazpines utilises occasionnelle-
ment dans les pilepsies. Leur utilisation
est limite par la sdation quils provoquent
et une tolrance rapide en quelques
semaines. Le diazpam et le clonazpam
sont utiliss dans les tats de mal pilep-
tique. Ils exposent une dpression respi-
ratoire et une hypotension artrielle.
En ce qui concerne les interactions des
benzodiazpines :
+Lire la section 19-4-2 Patients sous ben-
zodiazpine ou apparent.
12-1-19
Patients sous stiripentol
Le stiripentol est destin tre ajout
lassociation acide valproque + clobazam
dans lpilepsie myoclonique svre du
nourrisson, quand le traitement est jug
insufsamment efcace.
Son prol deffets indsirables est prin-
cipalement constitu de troubles neurop-
sychiques dont des insomnies, somno-
lences, agressivits, de troubles digestifs
dont des anorexies et pertes de poids et
de rares troubles psychotiques.
Il est fortement mtabolis. Il inhibe les
isoenzymes CYP 3A4, CYP 1A2 et CYP
2C19 du cytochrome P450. Cela fait prvoir
un risque important dinteractions mdica-
menteuses.
bref.
Le recul clinique avec le stiripentol est
limit.
Il augmente les concentrations plasma-
tiques de diazpam.
12-1-20
Patients sous rufinamide
Le runamide est un antipileptique
proche de la carbamazpine, commercialis
en traitement adjuvant dans le syndrome
de Lennox-Gastaut.
Son efcacit, ses effets indsirables et
ses interactions sont mal connus.
Le runamide est un inducteur enzyma-
tique. Il diminue lefcacit des contraceptifs
hormonaux, entre autres.
Lacide valproque augmente ses concen-
trations plasmatiques.
Le runamide augmente les concentra-
tions plasmatiques de la phnytone.
12-1-21
Patients sous lacosamide
Le lacosamide est un antipileptique des-
tin aux patients ayant une pilepsie par-
tielle, pour tre ajout au traitement en
cours en cas de situation dchec.
Le prol deffets indsirables du lacosa-
mide est principalement constitu de trou-
bles digestifs et neuropsychiques comme
tous les antipileptiques. Il sy ajoute des
troubles de la conduction intracardiaque
auriculoventriculaire, des blocs auriculo-
ventriculaires.
Le lacosamide est un inhibiteur et un
inducteur faible de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450. Ceci fait prvoir de
nombreuses interactions dordre pharma-
cocintique, encore mal connues du fait
du faible recul dutilisation.
+Lire la che P1Le cytochrome P450 en
bref.
Le lacosamide est sensible aux induc-
teurs enzymatiques qui diminuent ses
concentrations plasmatiques.
tiques en bref.
Sy ajoutent des interactions dordre phar-
macodynamique avec dautres mdica-
ments qui ralentissent la conduction intra-
cardiaque.
12-1-22
Patients sous rtigabine
La rtigabine est propose dans les pi-
lepsies partielles, avec ou sans gnrali-
sation, mal contrles par les monothra-
pies successives. Ce nest pas un progrs
en termes defficacit ni deffets indsirables.
Elle expose peu dinteractions.
La rtigabine a un effet gabaergique.
Dautre part, un mcanisme daction sp-
cifique lui est attribu : louverture de cer-
tains canaux potassiques au niveau de la
membrane des neurones.
12-1-22-1
de la rtigabine
La rtigabine est fortement mta-
bolise, glucuroconjugue et N-actyle.
La rtigabine et ses mtabolites sont li-
mins principalement par voie urinaire.
Un mtabolite de la rtigabine est un
inhibiteur de la glycoprotine P. Elle na
pas deffet connu sur les isoenzymes du
cytochrome P450.
est de 6 10 heures.
12-1-22-2
de la rtigabine
la rtigabine est principalement constitu
de :
rtentions urinaires, dysuries, cristalluries,
lithiases ;
trocardiogramme ;
troubles psychiques tels des confusions,
troubles psychotiques, hallucinations, sen-
sations vertigineuses, somnolence, troubles
de la coordination, diplopies, aphasies,
etc.;
prises de poids dose-dpendantes ;
pigmentation bleute ;
troubles rtiniens ;
etc.
12-1-22-3
Addition de risques dallongement
de lintervalle QT
La rtigabine allonge lintervalle QT de
llectrocardiogramme et expose des trou-
bles du rythme ventriculaire graves, notam-
ment des torsades de pointes. Lassociation
majore ce risque.
palement:
PAGE 328

srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
12-1-22-4
de poids
La rtigabine expose des prises de
poids. Lassociation avec un autre mdica-
tazones, et dans une moindre mesure les
sulfamides hypoglycmiants;
les benzodiazpines;
le piractam ;
les corticodes;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
12-1-22-5
Addition de risques de rtention
durine
La rtigabine expose des dysuries et
des rtentions durine. Lassociation avec
ce risque.
+Lire la che E22a Rtentions durine
12-1-22-6
Addition de risques de calcul
urinaire
La rtigabine expose des calculs uri-
naires. Lassociation avec un autre mdi-
etc.
uricmies.
la rtigabine, etc.
une lithiase rnale.
12-1-22-7
surdose de rtigabine
La rtigabine est limine par voie rnale.
entrane son accumulation et une augmen-
tation de la frquence de ses effets dose-
dpendants.
PAGE 329
nelle.
laire.
surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
12-1-22-8
Inhibiteurs de la glucuroconjugaison :
accumulation de rtigabine
La rtigabine est mtabolise par glu-
curoconjugaison. Les inhibiteurs de la glu-
curoconjugaison entranent son accumu-
lation et une augmentation de ses effets
dose-dpendants.
probncide ;
fnib ;
lztimibe ;
etc.
mdicaments en bref.
12-1-22-9
Accumulation des substrats
de la glycoprotine P
Un mtabolite de la rtigabine est un
inhibiteur de la glycoprotine P. Il expose
une accumulation des mdicaments subs-
trat de la glycoprotine P et une aug-
tinib ;
colchicine ;
ban ;
vir ;
prucalopride.
tineP.
bref.
12-1-22-10
Et aussi
dantipileptiques.
pileptiques.
12-1-23
Les corticodes sont parfois utiliss dans
le traitement de spasmes infantiles.
ticode.
12-1-24
Associations
dantipileptiques
Il existe de nombreuses interactions
mdicamenteuses entre les antipileptiques
dans le cadre des polythrapies antipi-
leptiques. La plupart sont dordre pharma-
cocintique.
Les associations acide valproque + lamo-
trigine et acide valproque + topiramate ont
des consquences cliniques graves.
Acide valproque + lamotrigine: risque
cutan augment. Le risque deffets ind-
sirables cutans graves (syndrome de Ste-
vens-Johnson et syndrome de Lyell) ainsi
que celui dautres manifestations dhyper-
sensibilit, notamment hmatologiques et
hpatiques, lis la lamotrigine sont majo-
rs en prsence dacide valproque. Une
tiques de la lamotrigine est lie une dimi-
nution de son mtabolisme hpatique par
lacide valproque.
viter cette association. Si elle est
choisie malgr les risques et aprs
linformation du patient, la prvention du
risque datteinte cutane grave est base
sur une surveillance clinique trs attentive,
et une introduction doses trs progres-
sives de la lamotrigine.
Acide valproque + topiramate : ris -
que dencphalopathie augment. Las-
sociation de topiramate avec lacide val-
proque augmente le risque de survenue
PAGE 330

dune encphalopathie ou dune hyperam-
monimie gnralement attribues lacide
valproque.
Dans plusieurs observations, des symp-
tmes neurologiques et une hyperammo-
nimie sont apparus lors de ladjonction
de topiramate lacide valproque jusque-
l bien tolr.
Le mcanisme nest pas connu. Cepen-
dant le topiramate tant un inhibiteur de
lanhydrase carbonique comme lactazo-
lamide, il est possible quune accumulation
dammoniaque se produise par diminution
de son excrtion urinaire.
viter lassociation acide valproque
+ topiramate. Si elle est choisie mal-
gr les risques et aprs linformation du
patient, une surveillance clinique et des
dosages de lammonimie doit tre assure
en dbut de traitement et en cas de symp-
tmes vocateurs.
Acide valproque + autre antipilep-
tique: risque hpatique augment. Las-
sociation dun antipileptique, quel quil
soit, avec lacide valproque expose une
atteinte hpatique lie lacide valproque.
Acide valproque + phnobarbital ou
primidone: risque de surdose de ph-
nobarbital ou de primidone. Lassociation
de lacide valproque avec le phnobarbital
ou la primidone expose une augmentation
des concentrations plasmatiques de ph-
nobarbital ou de primidone, avec signes
de surdose par inhibition du mtabolisme
hpatique par lacide valproque.
Acide valproque + phnytone: uc-
tuation de leffet de la phnytone. En
cas dassociation avec lacide valproque,
les concentrations plasmatiques de ph-
nytone varient, avec souvent une diminution
initiale puis une augmentation, et parfois
des effets indsirables cliniques.
Acide valproque + runamide: effets
du runamide augments. Une augmen-
runamide est observe.
Gare aux associations antipileptique
inducteur enzymatique + antipileptique
sensible aux inducteurs. Les antipilep-
tiques inducteurs enzymatiques sont sur-
tout : la carbamazpine, loxcarbazpine,
leslicarbazpine, la fosphnytone, le ph-
nobarbital et la primidone.
Les antipileptiques sensibles aux induc-
teurs enzymatiques sont la carbamazpine,
la phnytone, la fosphnytone, le topira-
mate, leslicarbazpine, le zonisamide, le
clonazpam, la tiagabine, et dans une faible
mesure lacide valproque, la lamotrigine.
Ils sont plus vite mtaboliss lors de lin-
troduction dun inducteur et leur efcacit
diminue. linverse, larrt de linducteur
expose une surdose.
Carbamazpine + acide valproque ou
valpromide: risque de surdose de car-
bamazpine. Une augmentation des
actif de la carbamazpine est observe
avec des signes de surdose, notamment
neuropsychiques.
Carbamazpine + clonazpam: risque
de surdose de carbamazpine. Une aug-
de la carbamazpine est observe.
Carbamazpine + felbamate : risque
du mtabolite actif de la carbamazpine
est observe.
Carbamazpine + lamotrigine: risque
mentation des effets neurologiques de la
carbamazpine est observe lors de lin-
troduction de la lamotrigine. Le mcanisme
voqu est une augmentation de la concen-
tration plasmatique du mtabolite actif de
la carbamazpine, ou une interaction phar-
macodynamique.
La carbamazpine diminue les concen-
trations plasmatiques de lamotrigine.
Carbamazpine + phnytone: rsul-
tats imprvisibles. Des observations aux
consquences contradictoires sont rappor-
tes en cas dassociation de la carbama-
zpine avec la phnytone.
Certaines dcrivent une augmentation
nytone, dautres une diminution des
concentrations plasmatiques de la phny-
tone et de la carbamazpine ; souvent
sans modication apparente de lefcacit
antipileptique.
Les consquences sont imprvisibles.
Carbamazpine + lvtiractam: aug-
mentation des effets indsirables. Une
augmentation des effets indsirables de la
carbamazpine est observe lors de lin-
troduction de lvtiractam. Le mcanisme
voqu est dordre pharmacodynamique,
car les concentrations plasmatiques de car-
bamazpine ne paraissent pas affectes.
Phnytone + phnobarbital ou primi-
done : rsultats imprvisibles. En cas
de traitement antrieur par la phnytone
et adjonction de phnobarbital ou de pri-
midone, les variations sont imprvisibles.
Les concentrations plasmatiques de ph-
nytone sont le plus souvent diminues
(augmentation du mtabolisme) sans affec-
ter lactivit anticonvulsivante, mais avec,
lors de larrt du phnobarbital ou de la
primidone, possibilit deffets indsirables
de la phnytone. Quelquefois, les concen-
trations plasmatiques de la phnytone sont
augmentes par inhibition de son mtabo-
lisme.
En cas de traitement antrieur par le
phnobarbital ou la primidone, ladjonction
de phnytone expose une augmentation
nobarbital ou de primidone et de leurs
effets indsirables.
Les consquences sont peu prvisibles.
Phnytone + topiramate : risque de
surdose de phnytone. Le topiramate
de phnytone.
Phnytone + benzodiazpine: rsul-
tats imprvisibles. Les observations ne
sont pas homognes, avec des modica-
tions imprvisibles de lvolution des
concentrations plasmatiques de phnytone.
Lassociation est couramment utilise mais
sous surveillance rapproche.
thosuximide: des interactions dor-
dre pharmacocintique mal values.
Le phnobarbital et lacide valproque peu-
vent augmenter les concentrations plas-
matiques dthosuximide.
La carbamazpine diminue les concen-
trations plasmatiques dthosuximide.
Des signes de surdose de phnytone,
avec des concentrations plasmatiques le-
ves, ont t rapports lors de lassociation
avec lthosuximide.
Felbamate : risque de surdose avec
certains autres antipileptiques. Le fel-
bamate augmente les concentrations plas-
matiques de phnytone, dacide valproque,
de phnobarbital et de primidone. Le fel-
bamate modie modrment les param-
tres pharmacocintiques du clonazpam,
de la lamotrigine et de la vigabatrine. Le
felbamate augmente les effets indsirables
de loxcarbazpine.
Gabapentine: pas dinteraction dor-
dre pharmacocintique connue. La gaba-
pentine naffecte pas le mtabolisme des
autres antipileptiques.
Oxcarbazpine + autres antipilep-
tiques. En cas de dose quotidienne leve
(plus de 1 200mg par jour), loxcarbazpine
augmente denviron 40 % les concentrations
plasmatiques de phnytone ; et une dimi-
nution des doses de celle-ci savre quel-
quefois prfrable.
Larrt dun antipileptique inducteur enzy-
matique expose un risque daugmentation
du mtabolite actif de loxcarbazpine.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 331
12-2-1 Des mdicaments dclenchent
des crises migraineuses
ou entretiennent des cphales
12-2-3 Patients sous aspirine ou autre AINS
12-2-4 Patients sous triptan
12-2-4-1 lments du mtabolisme des triptans
12-2-4-2 Profil deffets indsirables des triptans
plasmatiques de triptans
12-2-4-5 Les triptans sopposent laction des antiangoreux et
des antihypertenseurs
12-2-4-6 Et aussi
12-2-5 Patients sous driv vasoconstricteur
de lergot de seigle
12-2-5-1 lments du mtabolisme des drivs vasoconstricteurs
de lergot de seigle
12-2-5-2 Profil deffets indsirables des drivs vasoconstricteurs
de lergot de seigle
plasmatiques des drivs vasoconstricteurs
de lergot de seigle
12-2-5-5 Et aussi
12-2-7 Patients sous acide valproque
12-2-8 Patients sous topiramate
12-2-9 Patients sous flunarizine, oxtorone,
indoramine ou pizotifne
12-2-10 Patients sous antimtique
12-2-11 Associations dantimigraineux
Patients migraineux 12-2
12 Neurologie
L
a migraine est caractrise par
des crises rcurrentes de cpha-
les, qui durent de 4 72heures
environ. La cphale est en gnral
unilatrale et pulsatile, accompagne
de nauses, vomissements, photopho-
bie et phonophobie. Elle est parfois
prcde dune aura, faite par exemple
de symptmes visuels ou sensoriels,
durant moins dune heure.
La migraine est considre en gn-
ral comme un trouble neurovasculaire,
une vasoconstriction tant lorigine
de laura, et une vasodilatation lori-
gine de la cphale. La migraine nex-
pose pas des complications mettant
en jeu le pronostic vital.
Traitement de la crise. En traite-
ment des crises, certains moyens non
mdicamenteux permettent parfois de
soulager : repos au lit dans une atmo-
sphre sombre et silencieuse ; sommeil
de quelques heures. Cependant, sou-
vent, les symptmes motivent un trai-
tement mdicamenteux.
Le traitement mdicamenteux de la
crise de migraine repose dabord sur
des antalgiques non spcifiques (para-
ctamol, anti-inflammatoire non stro-
dien (AINS), dont le premier choix est
libuprofne). Il est souvent prfrable
dviter les opiodes faibles, tels que
la codine, du fait des nauses, et du
risque de dpendance, en particulier
quand les crises sont frquentes.
Le tramadol qui na pas une balance
bnfices-risques plus favorable que
la codine et expose au syndrome sro-
toninergique en cas dassociation avec
un triptan ; laspirine expose plus sou-
vent des effets indsirables que libu-
profne, sans gain defficacit ; la cafine
expose des troubles du sommeil, des
manifestations danxit, des tachy-
cardies et na pas defficacit dmon-
tre.
Quand les antalgiques non spci-
fiques ne sont pas suffisamment effi-
caces, le sumatriptan, un antalgique
spcifique des migraines, est une
option dont la balance bnfices-
risques est plus favorable que celle des
drivs vasoconstricteurs de lergot de
seigle.
Le soulagement des nauses-vomis-
sements associs une crise de
migraine fait parfois appel des neu-
roleptiques, stimulants de la motricit
gastro-intestinale, tel que le mtoclo-
pramide. La dompridone, un autre neu-
roleptique, est carter en raison dune
Traitement prventif des crises.
Le traitement prventif vise espacer
les crises migraineuses. Il fait appel
dabord aux btabloquants, en parti-
culier le propranolol.
Lacide valproque est une alternative
ainsi que lamitriptyline, un antidpres-
seur imipraminique.
Il nest pas dmontr que le topira-
mate soit aussi efficace que le propra-
nolol, alors que ses effets indsirables
sont plus frquents.
Les drivs de lergot de seigle,
mthysergide et dihydroergotamine, sont
viter car ils exposent des effets
indsirables graves, notamment des
fibroses.
Dautres traitements prventifs des
crises de migraine ont une efficacit
non dmontre ou une balance bn-
fices-risques mal connue ou dfavo-
rable : loxtorone et le pizotifne, des
antihistaminiques H1 ; lindoramine et
la flunarizine, des neuroleptiques.
PAGE 332

12-2-1
Des mdicaments
dclenchent des crises
migraineuses ou
entretiennent des cphales
Des dizaines de mdicaments exposent
aux cphales. Parmi eux, quelques-uns
sont connus pour tre susceptibles de
dclencher une crise de migraine: notam-
ment les contraceptifs hormonaux et les
drivs nitrs.
Dautre part, chez certains patients
migraineux, un usage continu dantalgiques
est parfois la cause dun syndrome cpha-
lalgique auto-entretenu, surajout la
symptomatologie initiale.
12-2-2
Le traitement mdicamenteux de la crise
de migraine fait dabord appel au parac-
tamol, qui a la meilleure balance bn-
fices-risques.
+Lire la section 5-1-2 Patients sous para-
ctamol.
12-2-3
Patients sous aspirine
ou autre AINS
En cas deffet insuffisant du paractamol,
le recours certains anti-inflammatoires
non strodiens (AINS), utiliss comme
antalgiques, est proposer avant les antal-
giques dits spcifiques. Le choix se porte
de prfrence sur libuprofne, en com-
menant par 200 mg par prise, dose sou-
vent suffisante.
dont laspirine.
12-2-4
Patients sous triptan
Les triptans sont des agonistes sroto-
ninergiques vasoconstricteurs.
Les triptans commercialiss en France
pour le traitement symptomatique de la
crise de migraine sont lalmotriptan,
lltriptan, le frovatriptan, le naratriptan,
le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitrip-
tan.
Le sumatriptan par voie orale est la rf-
rence. Le frovatriptan est moins efficace
que le sumatriptan et expose davantage
12-2-4-1
des triptans
Le sumatriptan est mtabolis
au niveau du foie par la monoamine oxy-
dase A (MAO A). Les mtabolites sont
inactifs, principalement limins dans les
urines.
Lalmotriptan est mtabolis surtout par
la MAO A, et, dans une moindre mesure,
par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6
du cytochrome P450.
Le zolmitriptan est mtabolis par liso-
enzyme CYP 1A2, puis par la MAO A.
Le frovatriptan est principalement mta-
bolis par lisoenzyme CYP1A2.
Lltriptan est principalement mtabolis
par lisoenzyme CYP 3A4, do un risque
maceutique.
Le naratriptan est limin pour moiti
environ sous forme inchange dans les
urines, et pour moiti aprs un mtabolisme
hpatique par diverses isoenzymes du cyto-
chrome P450. Du fait du nombre des voies
mtaboliques, les unes compensant dven-
tuelles perturbations des autres, des inter-
actions dordre pharmacocintique ayant
des consquences cliniques notables sont
peu probables.
Le rizatriptan est mtabolis par la
MAOA.
12-2-4-2
des triptans
triptans est principalement constitu de:
ses;
douleurs, fourmillements, chaleurs, lour-
deurs, pressions et oppressions qui peuvent
toucher nimporte quelle partie du corps y
compris la poitrine ou la gorge;
bouffes de chaleur, sensations vertigi-
neuses, sensations de faiblesse, fatigues
et somnolences;
augmentations transitoires de la pression
artrielle, tachycardies, arythmies car-
diaques, dont des fibrillations auriculaires;
symptmes lis une vasoconstriction,
quel que soit le territoire : signes isch-
miques transitoires llectrocardiogramme
(ECG), spasmes des artres coronaires,
infarctus du myocarde, phnomnes de
Raynaud, colites ischmiques;
hmorragies crbrales, hmorragies
sous-arachnodiennes et accidents vascu-
laires crbraux ischmiques;
convulsions;
troubles visuels;
cphales auto-entretenues en cas
dusage frquent.
En outre, lalmotriptan, le naratriptan et
le sumatriptan ont une structure chimique
proche des sulfamides, ce qui fait prvoir
des phnomnes dhypersensibilit.
12-2-4-3
de triptans
Le principal risque dune surdose de trip-
tan est une hypertension artrielle, et une
vasoconstriction artrielle avec ischmie
coronarienne, crbrale, colique, etc.
IMAO slectifs ou non slectifs: effets
des triptans augments. Outre le risque
de syndrome srotoninergique avec tous
les triptans, il existe un risque dinteractions
avec les inhibiteurs de la monoamine oxy-
dase (IMAO), lors de leur association avec
lalmotriptan, le rizatriptan, le sumatriptan
ou le zolmitriptan, car la MAO A participe
leur mtabolisme. Cela ne semble pas
tre le cas pour lltriptan et le naratriptan
sur la base dtudes in vitro, mais des va-
luations cliniques nont pas t menes,
ce qui justifie les mmes prcautions vis-
-vis des IMAO. La prudence est de mise
aussi avec le frovatriptan.
Lensemble des IMAO est concern: non
slectifs tels que liproniazide, un antid-
presseur, ou le linzolide, un antibiotique;
slectifs A tels que le moclobmide ; slec-
tifs B tels que la slgiline ou la rasagiline.
informer le patient des risques din-
teractions lies son traitement. Il
nest pas justifi daugmenter le risque
dhypertension artrielle ou de vasocons-
triction artrielle, qui sont potentiellement
graves, pour attnuer une crise de migraine.
Chez un patient trait par un IMAO, il vaut
mieux ne pas utiliser de triptan. Chez un
patient migraineux trait par un triptan, les
mdicaments IMAO sont remplaables par
des mdicaments ayant une efficacit th-
rapeutique dans le mme domaine mais
nayant pas deffet inhibiteur de la MAO.
effets de lltriptan augments. Ll-
triptan est le seul triptan commercialis
pour lequel des interactions cliniquement
significatives sont prvisibles avec des inhi-
biteurs de lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450.
fusidique ;
PAGE 333
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
nest pas justi de prendre un risque dhy-
pertension artrielle ou de vasoconstriction
artrielle grave alors que lltriptan est
facilement remplaable par un triptan non
mtabolis par lisoenzyme CYP 3A4.
effets du frovatriptan et du zolmitriptan
augments. Le frovatriptan et le zolmitrip-
tan sont mtaboliss par lisoenzyme CYP
tinib ;
etc.
bref.
nest pas justi de prendre un risque dhy-
pertension artrielle ou de vasoconstriction
artrielle grave alors que le frovatriptan et
le zolmitriptan sont facilement remplaables
par un triptan non mtabolis par lisoen-
zyme CYP1A2.
12-2-4-4
Mdicaments ayant une activit sro-
toninergique : syndrome srotoniner-
gique. Les triptans ont des effets indsira-
bles srotoninergiques. De nombreux
mdicaments ayant une activit srotoni-
nergique additionnent leurs effets indsi-
rables de ce type ceux des triptans, et
exposent aux syndromes srotoninergiques.
soniens).
tramine ;
amfbutamone);
nergique en bref.
pas exposer un patient une majo-
ration des effets indsirables sro-
toninergiques et au risque de syndrome
srotoninergique en associant un triptan
avec un autre mdicament ayant un effet
srotoninergique ; un triptan est souvent
facilement remplaable par un antalgique
non spcique. Si cette association est nan-
moins choisie, le patient inform des effets
indsirables doit arrter la prise de triptan
ds leur apparition. En ce qui concerne les
IMAO, le risque de vasoconstriction artrielle
et de crise hypertensive justie de ne pas
raliser cette association.
Mdicaments vasoconstricteurs :
spasme vasculaire et hypertension art-
rielle. Pour linteraction avec les vasocons-
tricteurs drivs de lergot de seigle :
dantimigraineux.
Addition deffets hypertenseurs. Les
triptans exposent des augmentations de
la pression artrielle (et sopposent leffet
des mdicaments antihypertenseurs). En
cas dassociation avec un autre mdicament
qui augmente la pression artrielle, le risque
dhypertension artrielle est major.
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
PAGE 334

la pioglitazone ;
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
dus.
seuil de convulsion. Les triptans exposent
sion augmente le risque de convulsion.
12-2-4-5
Les triptans sopposent laction
des antiangoreux
et des antihypertenseurs
Les triptans ont des effets vasoconstric-
teurs, non limits aux vaisseaux crbraux.
Des troubles coronariens ont t obser-
vs. Mieux vaut ne pas utiliser des triptans
chez les patients coronariens. Les triptans
sopposent aux mdicaments antiangoreux.
Dautre part, une augmentation transitoire
de la pression artrielle est observe aprs
la prise dun triptan, ce qui soppose
leffet des mdicaments antihypertenseurs.
12-2-4-6
Et aussi
Les associations dantimigraineux.
dantimigraineux.
12-2-5
Patients sous driv
vasoconstricteur
de lergot de seigle
Les drivs vasoconstricteurs de lergot
de seigle commercialiss en France pour
le traitement symptomatique de la crise de
migraine sont: lergotamine et la dihydro -
ergotamine. Ils sont viter du fait deffets
indsirables excessifs.
La dihydroergotamine et le mthysergide
sont viter dans le traitement de fond
visant prvenir les crises en raison deffets
indsirables excessifs en regard de leur
efcacit modeste.
12-2-5-1
des drivs
vasoconstricteurs
de lergot de seigle
La dihydroergotamine et lergotamine
sont mtabolises dans le foie, en partie
P450, et certains mtabolites sont actifs.
La plus grande partie est limine dans la
bile.
Le mthysergide subit un premier pas-
sage hpatique important, avec transfor-
mation en mthylergomtrine. Le mthy-
sergide et ses mtabolites sont limins
dans les urines.
12-2-5-2
des drivs
vasoconstricteurs
de lergot de seigle
Le prol deffets indsirables des drivs
vasoconstricteurs de lergot de seigle est
manifestations lies une vasoconstric-
tion priphrique: paresthsies, cyanoses,
douleurs des extrmits, douleurs thora-
ciques;
troubles digestifs, notamment des dou-
leurs abdominales, des nauses;
cphales auto-entretenues en cas
dusage frquent;
convulsions;
rares prises de poids, avec le mthyser-
gide ;
rares broses rtropritonales, pleuro-
pulmonaires, pricardiques lors dune utili-
sation au long cours, et atteintes valvulaires
cardiaques.
Les symptmes de surdose sont lis
des vasoconstrictions, alias ergotisme, quel
que soit le territoire: ischmies des extr-
mits des membres pouvant aboutir des
ncroses, hypertension artrielle. Les
signes dalerte sont des fourmillements,
des douleurs, des cyanoses, des pouls
priphriques diminus ou absents, tous
signes faisant voquer une vasoconstriction.
Mesure prendre. Du fait des
risques de consquences cliniques
graves, dont des ncroses des extr-
mits avec squelles, il nest pas justi
dintroduire un mdicament risque din-
teractions par diminution de llimination
du driv de lergot de seigle ou par addition
deffets vasoconstricteurs. Les drivs de
lergot de seigle sont le plus souvent rem-
plaables par un autre mdicament dun
autre groupe pharmacologique et ayant le
mme effet thrapeutique.
12-2-5-3
des drivs vasoconstricteurs
de lergot de seigle
Le principal risque dune surdose de
drivs de lergot de seigle est lergotisme,
caractris par une vasoconstriction art-
rielle avec risque dischmie des extrmits
avec squelles.
ergotisme. Les mdicaments ayant un effet
inhibiteur de lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450 entranent une augmentation
des concentrations plasmatiques de lergo-
tamine et de la dihydroergotamine, et expo-
sent un risque de surdose et dergotisme.
bref.
favirenz: ergotisme. Lfavirenz dimi-
nue llimination des drivs de lergot de
seigle, et expose une surdose avec ergo-
tisme.
Cycline: ergotisme. Lassociation dune
cycline avec un driv de lergot de seigle
vasoconstricteur tel que lergotamine ou le
mthysergide expose lergotisme.
12-2-5-4
Bromocriptine, cabergoline, lisuride,
pergolide: vasoconstriction et pousse
hypertensive. Lassociation dun agoniste
dopaminergique driv de lergot de seigle
avec un antimigraineux driv de lergot
de seigle expose un risque de vasocons-
triction ou de pousse hypertensive par
addition deffets indsirables.
niste dopaminergique.
Btabloquants: spasme artriel.
dantimigraineux.
Adrnaline, phdrine et apparents
(phnylphrine, pseudophdrine) :
vasoconstriction et pousse hyperten-
sive. Ladrnaline, lphdrine et ses drivs
(phnylphrine, pseudophdrine) ont un
effet vasoconstricteur et exposent des
effets indsirables tels que des accidents
PAGE 335
vasculaires crbraux, des infarctus du
myocarde et des colites ischmiques.
tiques en bref.
Ils exposent aux pousses hypertensives
et de vasoconstriction en cas dassociation
avec un driv vasoconstricteur de lergot
de seigle, dont ceux utiliss dans la
migraine : lergotamine, la dihydroergota-
mine et le mthysergide.
pas associer un driv de lergot
de seigle avec lphdrine ou un de
ses drivs. Prendre ce risque nest pas
justi dans la mesure o lphdrine et
ses drivs ont une balance bnces-
risques dfavorable.
12-2-5-5
Et aussi
Les associations dantimigraineux.
dantimigraineux.
12-2-6
Les btabloquants, notamment le pro-
pranolol, constituent le traitement de fond
de choix pour la prvention des crises de
migraine. Pour leurs interactions mdica-
menteuses:
bloquant.
Pour les associations dantimigraineux:
dantimigraineux.
12-2-7
Lacide valproque est une alternative au
propranolol en traitement de fond de la
migraine. Pour ses interactions mdica-
menteuses:
valproque.
12-2-8
Il nest pas dmontr que le topiramate
soit aussi efcace que le propranolol dans
le traitement de fond de la migraine, alors
que ses effets indsirables sont plus fr-
quents.
avec le topiramate :
topiramate ou zonisamide.
12-2-9
Patients sous flunarizine,
oxtorone, indoramine
ou pizotifne
Dautres mdicaments sont proposs
dans la migraine, sans efcacit dmontre
ou avec une balance bnces-risques mal
connue ou dfavorable.
Lindoramine, la unarizine et loxtorone
partagent les effets indsirables des neu-
roleptiques, et leurs risques dinteractions.
tiques.
Loxtorone et le pizotifne sont des anti-
histaminiques H1.
histaminique H1.
12-2-10
Patients sous antimtique
Outre les antalgiques, le traitement de
la crise de migraine fait parfois appel aux
antimtiques, notamment le mtoclopra-
mide. La balance bnces-risques de la
dompridone est dfavorable. Ce sont des
neuroleptiques.
+Lire la section 6-1-5 Patients sous modi-
cateur de la motricit.
tiques.
12-2-11
Associations
dantimigraineux
Diverses situations amnent parfois
envisager la possibilit dune association
de plusieurs mdicaments antimigraineux:
un traitement de la crise chez un patient
ayant un traitement de fond, un deuxime
traitement de la crise quand cette crise est
trop peu soulage par un premier traitement.
Les problmes se posent surtout autour
des drivs de lergot de seigle.
Triptan + tramadol : syndrome sro-
toninergique. Les associations antalgique
spcique de la migraine + antalgique non
spcique ne posent gure de problmes
dinteractions mdicamenteuses, sauf las-
sociation triptan + tramadol qui expose au
Triptan + driv de lergot de seigle :
addition deffets vasoconstricteurs. Ler-
gotamine, la dihydroergotamine, le mthy-
sergide sont des drivs de lergot de seigle
utiliss dans la migraine pour leurs pro-
prits vasoconstrictrices. Lassociation
avec un autre vasoconstricteur, tels quun
triptan, expose une hypertension artrielle
et une vasoconstriction artrielle, notam-
ment coronarienne, lorigine dischmies
par addition deffets indsirables.
Mesure prendre. Le dlai res-
pecter entre lutilisation dun triptan
et un mdicament driv vasocons-
tricteur de lergot de seigle (ergotamine,
dihydroergotamine, mthysergide) pour vi-
ter tout risque dinteraction nest pas connu.
Sur la base des donnes de pharmacoci-
ntique de ces mdicaments, la prudence
est dattendre au moins 24 heures aprs
larrt du driv de lergot de seigle, avant
ladministration du triptan. Aprs lutilisation
dun triptan, le dlai avant ladministration
dun driv de lergot de seigle est de 6
24 heures selon la demi-vie dlimination
du triptan.
Mthysergide + ergotamine: addition
deffets vasoconstricteurs. Lassociation
mthysergide + ergotamine expose une
vasoconstriction artrielle, notamment coro-
narienne, par addition deffets indsirables.
Btabloquant + driv de lergot de
seigle : spasme artriel. Les btablo-
quants, notamment le propranolol, consti-
tuent le traitement de fond de choix pour
la prvention des crises de migraine.
Quelques cas de spasmes artriels avec
ischmie des extrmits ont t observs
en association avec un driv vasocons-
tricteur de lergot de seigle, par addition
deffets vasculaires.
Mesure prendre. Quand le bta-
bloquant est par ailleurs justi,
mieux vaut viter les drivs de ler-
got de seigle. Si un driv de lergot est
nanmoins utilis en traitement de la crise,
mieux vaut informer le patient et assurer
une surveillance clinique renforce, la
recherche de signes dischmie des extr-
mits.
Btabloquants + triptans. Chez les
patients traits par btabloquant pour une
migraine, les triptans paraissent en gnral
acceptables.
informer le patient, et surveiller les
signes dischmie et la pression
artrielle. Cependant, le propranolol aug-
mente les effets du rizatriptan. Mieux vaut
viter cette association. Si elle est choisie
malgr tout, mieux vaut espacer les prises
de ces 2mdicaments de plusieurs heures
et rduire de moiti la posologie du riza-
triptan.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 336

PAGE 337
12-4-1 Des mdicaments exposent aux troubles
extrapyramidaux
12-4-1-1 Les neuroleptiques exposent aux syndromes
parkinsoniens
12-4-1-2 Certains antidpresseurs exposent aux syndromes
parkinsoniens
12-4-1-3 Des inhibiteurs calciques exposent aux syndromes
parkinsoniens
12-4-1-4 La trimtazidine expose aux syndromes parkinsoniens
12-4-1-5 Les anticholinestrasiques exposent aux syndromes
parkinsoniens
12-4-2 Addition deffets sdatifs
12-4-3 Patients sous lvodopa
12-4-3-1 lments du mtabolisme de la lvodopa
12-4-3-2 Profil deffets indsirables de la lvodopa
12-4-3-3 Des mdicaments augmentent leffet de la lvodopa
12-4-3-4 Des mdicaments diminuent leffet de la lvodopa
12-4-3-6 Et aussi
12-4-4 Patients sous agoniste dopaminergique
12-4-4-1 lments du mtabolisme des agonistes
dopaminergiques
12-4-4-2 Profil deffets indsirables des agonistes
dopaminergiques
12-4-4-3 Les interactions des agonistes dopaminergiques drivs
de lergot de seigle: bromocriptine, pergolide, lisuride
12-4-4-4 Les interactions du pramipexole
12-4-4-5 Les interactions du ropinirole
12-4-4-6 Les interactions de la rotigotine
12-4-4-7 Les interactions du piribdil
12-4-4-8 Et aussi
12-4-5 Patients sous amantadine
12-4-6 Patients sous apomorphine
12-4-7 Patients sous entacapone ou tolcapone
12-4-7-1 lments du mtabolisme de lentacapone
ou de la tolcapone
12-4-7-2 Profil deffets indsirables de lentacapone
et de la tolcapone
12-4-7-3 Interactions de lentacapone et de la tolcapone
12-4-8 Patients sous atropinique
12-4-9 Patients sous slgiline ou rasagiline
12-4-9-1 lments du mtabolisme de la slgiline
et de la rasagiline
12-4-9-2 Profil deffets indsirables de la slgiline
et de la rasagiline
12-4-9-3 Des mdicaments exposent des syndromes
srotoninergiques et des crises hypertensives
12-4-9-4 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 1A2: effets
de la rasagiline augments
12-4-9-5 Inducteurs enzymatiques : effets de la rasagiline
diminus
12-4-9-6 Et aussi
12-4-10 Associations dantiparkinsoniens
Patients parkinsoniens 12-4
12 Neurologie
L
a maladie de Parkinson idiopa-
thique est une affection dg-
nrative qui touche initialement
les neurones dopaminergiques du
locus niger (un des noyaux gris cen-
traux) et atteint environ 1,5 % de la
population ge de plus de 65 ans. La
maladie de Parkinson idiopathique
est de cause inconnue. Mais on connat
des syndromes parkinsoniens secon-
daires : dorigine mdicamenteuses,
environnementales, postencphali-
tiques, iatrogniques, etc.
Les patients parkinsoniens souffrent
principalement de symptmes neuro-
logiques: tremblements, rigidit, bra-
dykinsie, akinsie, perte des rflexes
posturaux.
Lquilibre physiologique entre les
neurones dopaminergiques (utilisant
la dopamine comme neurotransmet-
teur) et les neurones cholinergiques
(utilisant lactylcholine comme neu-
rotransmetteur) est rompu. Les neu-
rones cholinergiques deviennent pr-
dominants.
Le traitement vise rtablir cet qui-
libre: surtout en augmentant lactivit
dopaminergique (par apport de dopa-
mine sous forme de lvodopa (un pr-
curseur de la dopamine) ou par ago-
nistes dopaminergiques, ou en
inhibant les enzymes impliques phy-
siologiquement dans la destruction de
la dopamine (monoamine oxydase,
catchol-O-mthyltransfrase) ; ou
bien en limitant lactivit choliner-
gique par les mdicaments atropi-
niques.
Au cours de lvolution de la mala-
die de Parkinson, certaines situations
frquentes sont lorigine dassocia-
tions de mdicaments particulire-
ment risque dinteractions : lasso-
ciation dantiparkinsoniens chez des
patients pour lesquels la lvodopa ne
suffit plus; lutilisation de neurolep-
tiques chez les patients qui ont des
troubles psychotiques (hallucinations
en particulier); lutilisation dantid-
presseurs chez les patients parkinso-
niens dprims.
PAGE 338

12-4-1
aux troubles extrapyramidaux
Des mdicaments interagissent avec la
pathologie parkinsonienne plus quavec les
mdicaments antiparkinsoniens eux-
mmes.
dun mdicament qui aggrave les symp-
tmes de la maladie de Parkinson avec le
traitement antiparkinsonien est une dimi-
nution apparente de lefficacit du traitement
antiparkinsonien.
Par ailleurs, certains mdicaments cau-
sent ou aggravent des syndromes parkin-
soniens, en particulier les troubles extra-
pyramidaux.
principalement:
pimazine ;
la srotonine (IRS);
la trimtazidine ;
etc.
12-4-1-1
Les neuroleptiques exposent
aux syndromes parkinsoniens
Les neuroleptiques ont des proprits
antidopaminergiques, qui sont lorigine
dune part de leffet antipsychotique recher-
ch en thrapeutique, et dautre part deffets
indsirables extrapyramidaux (syndrome
extrapyramidal, dyskinsies). Ils provoquent
ou aggravent les syndromes parkinsoniens.
tiques.
Deux situations frquentes posent des
problmes complexes dinteractions
consquences cliniquement importantes:
un syndrome parkinsonien prexistant
peut tre aggrav par un neuroleptique. La
question de lutilisation dun neuroleptique
se pose nanmoins en pratique chez les
parkinsoniens dans deux situations: dans
le cas des nauses provoques par les
dopaminergiques; dans le cas de troubles
psychotiques provoqus ou aggravs par
les dopaminergiques;
le syndrome parkinsonien est parfois un
effet indsirable du traitement neuroleptique.
Si lutilisation du neuroleptique est justie,
lutilisation dun antiparkinsonien atropinique
donne plus de chance de faire diminuer le
syndrome parkinsonien. Les antiparkinso-
niens dopaminergiques sont des antago-
nistes rciproques des neuroleptiques, cha-
cun des deux mdicaments soppose
leffet de lautre ; les mdicaments dopa-
minergiques ne sont pas efcaces pour
traiter le syndrome parkinsonien caus par
les neuroleptiques.
Neuroleptiques antipsychotiques. Des
troubles psychotiques surviennent souvent
au cours de lvolution de la maladie de
Parkinson. Le traitement antiparkinsonien
dopaminergique peut provoquer ou aggra-
ver des troubles psychotiques que lon
cherche traiter par un neuroleptique.
informer le patient, et ventuellement
son entourage. Le traitement
consiste dabord rduire progressivement
les doses dantiparkinsoniens, an de trou-
ver le meilleur compromis entre la rduction
des troubles psychotiques et le contrle
des symptmes parkinsoniens (larrt brutal
du dopaminergique expose un risque de
syndrome malin des neuroleptiques).
La rduction de dose des mdicaments
dopaminergiques reste souvent insufsante.
La clozapine est le neuroleptique dont lva-
luation dans cette situation est la moins
rduite et la plus favorable.
Neuroleptiques antimtiques. Les
mdicaments dopaminergiques provoquent
des nauses-vomissements, et nombre
dantimtiques sont des neuroleptiques
cachs.
informer le patient de ne pas utiliser
un antimtique ayant des propri-
ts neuroleptiques marques tels que le
mtoclopramide, lalizapride ou la mtopi-
mazine. Si on veut un antimtique, dautres
substances ont moins dactions antidopa-
minergiques centrales (notamment des anti-
histaminiques).
La dompridone est un neuroleptique
proche du mtoclopramide mais qui semble
avoir moins deffets centraux aux doses
habituelles. Elle est couramment utilise
comme antimtique, pour sopposer aux
effets indsirables digestifs de la lvodopa
et des agonistes dopaminergiques chez
les patients parkinsoniens.
Neuroleptiques cachs. De nombreux
autres mdicaments utiliss dans des situa-
tions varies sont des neuroleptiques. Ils
ont les proprits antidopaminergiques des
neuroleptiques, et exposent aux mmes
risques dinteractions mdicamenteuses
que les neuroleptiques.
Ils sont utiliss: comme antiallergiques,
tels que lalimmazine, la promthazine ;
ou comme traitement des migraines, tels
que la unarizine. Lamo xapine est classe
parmi les antidpresseurs imipraminiques,
cependant sa structure est trs proche de
la loxapine, et elle a des proprits neuro-
leptiques.
Mesure prendre. Tous les neu-
roleptiques cachs peuvent tre
arrts ou remplacs sans dom-
mage, voire avec prot, aprs information
du patient du risque daggravation des
symptmes extrapyramidaux auquel ils
exposent.
Ttrabnazine. La ttrabnazine appau-
vrit le systme nerveux central en dopamine
et ses effets indsirables sont qualitative-
ment similaires ceux des neuroleptiques.
12-4-1-2
Certains antidpresseurs exposent
Les antidpresseurs inhibiteurs dits slec-
tifs de la recapture de la srotonine (IRS)
exposent des effets indsirables extra-
pyramidaux, dont des syndromes parkin-
soniens. Quelques observations ont aussi
t rapportes aux antidpresseurs imi-
praminiques.
patients parkinsoniens, les antid-
presseurs inhibiteurs dits slectifs
de la recapture de la srotonine (IRS)
constituent une alternative aux imiprami-
niques, du fait de leur prol deffets indsi-
rables diffrent. Mais laggravation des
symptmes extrapyramidaux fait voquer
le rle de lantidpresseur.
12-4-1-3
Des inhibiteurs calciques exposent
Les observations de syndrome parkin-
sonien li un inhibiteur calcique sont
rares. Quelques cas ont t rapports au
diltiazem, au vrapamil ou lamlodipine.
Mesure prendre. Chez un
patient suivi pour un syndrome par-
kinsonien, quand un inhibiteur cal-
cique gure parmi les mdicaments pris,
mieux vaut envisager son rle aggravant
ventuel et son arrt ou son remplacement,
les alternatives ne manquent pas.
PAGE 339
12-4-1-4
La trimtazidine expose
La trimtazidine a t implique dans la
survenue ou laggravation de syndromes
parkinsoniens, rversibles son arrt.
Mesure prendre. Labsence def-
cacit spcique dmontre de la
trimtazidine ne justie pas de pren-
dre le moindre risque de troubles parkin-
soniens.
12-4-1-5
Les anticholinestrasiques exposent
Les anticholinestrasiques utiliss dans
la maladie dAlzheimer causent des symp-
tmes extrapyramidaux et aggravent les
troubles qui gnent les patients atteints de
maladie de Parkinson.
cholinestrasique.
12-4-2
La maladie de Parkinson en elle-mme
et la plupart des mdicaments anti -
parkinsoniens sont associs des troubles
du sommeil et des troubles de la vigilance
diurne (somnolence et accs soudains de
sommeil).
Lassociation de mdicaments sdatifs
aggrave la somnolence diurne. Laltration
de la vigilance peut rendre dangereuses
certaines activits, dont lutilisation de
machines et la conduite de vhicules. Elle
augmente le risque de chute des personnes
ges, et de troubles cognitifs.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
12-4-3
Patients sous lvodopa
La lvodopa, associe avec un inhibiteur
de la dopadcarboxylase priphrique (car-
bidopa ou bensrazide), est le traitement
de rfrence de la maladie de Parkinson.
12-4-3-1
de la lvodopa
La lvodopa est un acide amin.
Elle est transforme en dopamine par la
dopadcarboxylase priphrique. Les mta-
bolites de la dopamine sont limins par
le rein.
Une faible proportion de lvodopa franchit
la barrire hmato-encphalique, et est
transforme par la dopadcarboxylase cr-
brale en dopamine.
La carbidopa et le bensrazide sont des
inhibiteurs de la dopadcarboxylase qui ne
passent pas la barrire hmato-encpha-
lique. Ils sont utiliss pour diminuer la trans-
formation de la lvodopa en dopamine
avant quelle ne pntre dans le systme
nerveux central. Cela diminue les effets
indsirables digestifs et cardiaques de la
dopamine : des tachycardies, des extra-
systoles, des palpitations, des hypotensions
orthostatiques, des nauses-vomissements.
De plus, cela augmente la quantit de lvo-
dopa disponible au niveau crbral.
12-4-3-2
de la lvodopa
la lvodopa est principalement constitu
de:
troubles digestifs notamment des nau-
ses;
hypotensions artrielles, hypotensions
orthostatiques, rares troubles du rythme
cardiaque dont des brillations auriculaires
et rares hypertensions artrielles;
troubles psychiques (confusions, hallu-
cinations, dlires, excitations psychomo-
trices, jeux pathologiques, hypersexualits,
dpendances);
somnolences excessives et accs sou-
dains de sommeil dans la journe;
mouvements anormaux, notamment des
dyskinsies et des dystonies, cons-
quences dune variation de sensibilit des
rcepteurs dopaminergiques;
mydriases et glaucomes par fermeture
de langle;
hmorragies digestives hautes;
pseudosyndromes malins des neurolep-
tiques larrt brutal;
colorations brun noir des urines, et de la
salive;
constipations;
diminution, peu peu, de lefcacit avec
laggravation de la maladie: chaque dose
a un effet plus fugace et des akinsies de
n de dose apparaissent.
12-4-3-3
Des mdicaments augmentent leffet
de la lvodopa
Mthyldopa : effets de la lvodopa
augments. La mthyldopa augmente les
effets de la lvodopa, dsirables ou non.
La lvodopa majore leffet antihypertenseur
de la mthyldopa, et les risques dhypo-
tension artrielle. Un antagonisme deffet
a aussi t observ.
Mesure prendre. La mthyldopa
est facilement remplaable par des
mdicaments mieux valus sur des
critres de morbimortalit et moindre
risque dinteraction avec la lvodopa : diu-
rtique thiazidique, etc.
12-4-3-4
Des mdicaments diminuent leffet
de la lvodopa
Spiramycine: effets de la lvodopa +
carbidopa diminus. Leffet thrapeutique
de la lvodopa diminue lors de lassociation
avec la spiramycine, et les besoins en lvo-
dopa augmentent. Le mcanisme voqu
est une inhibition de labsorption de la car-
bidopa, avec diminution des concentrations
plasmatiques de la lvodopa, davantage
dgrade avant de pntrer dans le sys-
tme nerveux central. On ne dispose pas
dobservations similaires avec le bensra-
zide.
informer le patient et choisir lasso-
ciation lvodopa + bensrazide chez
les patients chez lesquels lemploi dun
macrolide parat souvent prvisible (allergie
la pnicilline par exemple). Les autres
macrolides exposent, eux, aux risques din-
teraction dordre pharmacocintique avec
les agonistes dopaminergiques drivs de
lergot de seigle.
En pratique, il parat plus simple dviter
les macrolides chez les patients parkinso-
niens.
Phnytone, fosphnytone: effets de
la lvodopa diminus. Le mcanisme
nest pas connu.
choisir un autre antipileptique que
la phnytone, sinon adapter la
posologie de lvodopa.
PAGE 340

Sels de fer : effets de la lvodopa
diminus. Les sels de fer se complexent
avec la lvodopa dans le tube digestif, ce
qui diminue sa biodisponibilit.
lvodopa + sels de fer est choisie,
mieux vaut informer le patient et
espacer les prises de plus de 2 heures.
Rserpine: effets de la lvodopa dimi-
nus. La rserpine puise les rserves
des neurones en monoamines, dont la
dopamine, et soppose la lvodopa.
Mesure prendre. La rserpine
est remplaable par de meilleurs
antihypertenseurs.
Benzodiazpines : effets de la lvo-
dopa rarement diminus. Il est rare quune
benzodiazpine diminue leffet de la lvo-
dopa.
Isoniazide: effets de la lvodopa dimi-
nus. Lisoniazide est susceptible daggra-
ver en quelques semaines les symptmes
de la maladie de Parkinson de faon dose-
dpendante chez les patients prenant de
la lvodopa. Le mcanisme voqu est une
inhibition de la dopadcarboxylase.
Vitamine B6 (alias pyridoxine) : effets
de la lvodopa diminus. La vitamine B6
augmente lactivit de lenzyme qui catalyse
la dcarboxylation de la lvodopa. Elle aug-
mente la destruction priphrique de la
lvodopa et diminue ses effets. Cette inter-
action est annule en cas dassociation
avec un inhibiteur de la dopadcarboxylase
priphrique.
12-4-3-5
Antihypertenseurs, vasodilatateurs,
drivs nitrs : addition deffets hypo-
tenseurs. Les mdicaments antihyperten-
seurs et les vasodilatateurs tels que les
drivs nitrs additionnent leurs effets
hypotenseurs avec le risque dhypo tension
orthostatique de la lvodopa.
Mesure prendre. Si cette asso-
ciation est ralise, il vaut mieux
informer le patient des risques de
malaise et de chute au lever, et surveiller
une hypotension orthostatique.
IMAO : crises hypertensives. Lasso-
ciation de la lvodopa avec un inhibiteur
de la monoamine oxydase (IMAO) non
slectif, tel que liproniazide, potentialise
les effets indsirables de la lvodopa, et
notamment le risque de crise hypertensive,
par inhibition du mtabolisme de la dopa-
mine forme en dehors du systme nerveux
central. Lassociation de la lvodopa avec
un inhibiteur de la dopadcarboxylase (ben-
srazide, carbidopa) diminue le risque din-
teraction en diminuant la formation de dopa-
mine en priphrie.
Lassociation de la lvodopa avec le
moclobmide, un IMAO slectif A, expose
effets indsirables.
Le linzolide, un antibiotique, a un effet
IMAO non slectif.
Bupropione : troubles neuropsychi -
ques. Lassociation de lvodopa et de
bupropione (alias amfbutamone) expose
une frquence leve deffets indsirables,
notamment neuropsychiques.
bupropione.
patients parkinsoniens aussi, la
balance bnces-risques de la
bupropione est dfavorable. Mieux vaut
informer le patient et choisir un autre trai-
tement pour arrter de fumer.
Baclofne: troubles neuropsychiques
et digestifs. Lassociation du baclofne,
un myorelaxant, avec la lvodopa est parfois
lorigine deffets indsirables: confusions,
hallucinations, nauses, cphales.
Mesure prendre. Lintrt myo-
relaxant du baclofne parat gn-
ralement modeste. Mieux vaut lvi-
ter sous lvodopa.
12-4-3-6
Et aussi
Des mdicaments exposent aux trou-
bles extrapyramidaux.
exposent aux troubles extrapyramidaux.
Des mdicaments sdatifs.
+Lire la section 12-4-2 Addition deffets
sdatifs.
Associations dantiparkinsoniens.
dantiparkinsoniens.
12-4-4
Patients sous agoniste
dopaminergique
Les agonistes dopaminergiques sont uti-
liss en association avec la lvodopa chez
les patients parkinsoniens un stade
avanc ayant des uctuations motrices, et
en monothrapie en traitement initial pour
retarder la mise sous dopathrapie et ses
complications, surtout si le patient est
jeune.
La bromocriptine a t le premier ago-
niste dopaminergique oral commercialis.
Dautres ont suivi: le lisuride, le pergolide,
le ropinirole, le pramipexole, la rotigotine
(sous forme de dispositif transdermique).
Le ropinirole, le pramipexole et la rotigotine
ne sont pas des drivs de lergot de seigle,
ils ne sont pas plus efcaces que la bro-
mocriptine mais ils ont lavantage de ne
pas exposer un risque connu de brose.
Au stade prcoce de la maladie de Parkin-
son, la rotigotine sest avre moins efcace
que le ropinirole.
Le ropinirole est lagoniste dopaminer-
gique de rfrence.
Lintrt du piribdil dans le traitement
des patients parkinsoniens est mal cern.
12-4-4-1
des agonistes
dopaminergiques
Parmi les agonistes dopaminergiques,
le ropinirole a la particularit dtre princi-
palement mtabolis par lisoenzyme CYP
1A2 du cytochrome P450, et dtre donc
sensible aux inhibiteurs de cette isoenzyme.
La bromocriptine et le lisuride sont mta-
chrome P450.
Le pramipexole est surtout limin par
voie rnale sous forme inchange. Il subit
une excrtion tubulaire rnale active. Cest
un substrat des transporteurs de cations
organiques (OCT).
La rotigotine est mtabolise par liso-
enzyme CYP2C19 du cytochrome P450.
Leffet de premier passage hpatique est
important.
12-4-4-2
des agonistes
dopaminergiques
Le prol deffets indsirables des ago-
nistes dopaminergiques est principalement
constitu de:
ses, des constipations;
hypotensions artrielles, notamment
troubles psychiques: confusions, hallu-
cinations, dlires, excitations psychomo-
trices, troubles compulsifs : jeux patholo-
PAGE 341
giques, hypersexualits, boulimies, achats
compulsifs ;
somnolences excessives et accs sou-
dains de sommeil;
broses rtropritonales et pleuropul-
monaires, valvulopathies cardiaques, rap-
portes avec les dopaminergiques drivs
de lergot de seigle (bromocriptine, caber-
goline, pergolide, lisuride);
vasoconstrictions avec, entre autres,
aggravation de phnomnes de Raynaud
avec les agonistes dopaminergiques drivs
de lergot de seigle; rarement hypertensions
artrielles, infarctus du myocarde, accidents
vasculaires crbraux;
insufsance cardiaque avec le prami-
pexole ;
pseudosyndromes malins des neurolep-
tiques larrt brutal;
troubles oculaires avec le pramipexole ;
crampes avec la bromocriptine.
12-4-4-3
Les interactions des agonistes
dopaminergiques drivs de lergot
de seigle: bromocriptine, pergolide,
lisuride
Les agonistes dopaminergiques drivs
de lergot de seigle ont en commun des
caractristiques lorigine dinteractions
mdicamenteuses communes.
Autres drivs de lergot de seigle
vasoconstricteurs: vasoconstriction et
crises hypertensives. Lajout dun agoniste
dopaminergique driv de lergot de seigle
lergotamine, la dihydroergotamine ou la
mthylergomtrine expose des vasocons-
trictions et des crises hypertensives.
informer le patient et ne pas associer
un agoniste dopaminergique driv
de lergot de seigle avec un driv de lergot
de seigle vasoconstricteur tel que ceux
commercialiss comme antimigraineux.
Chez un patient trait par un agoniste dopa-
minergique, mieux vaut choisir un antimi-
graineux avec moins de risque dinteractions
mdicamenteuses.
Macrolides (sauf la spiramycine) :
effets des agonistes dopaminergiques
augments. Linteraction dordre pharma-
cocintique, avec augmentation des
concentrations plasmatiques des drivs
de lergot de seigle, est bien taye entre
les macrolides et les drivs de lergot de
seigle antimigraineux, en particulier lergo-
tamine, la dihydroergotamine. Le risque
dinteraction est moins bien tay avec les
drivs de lergot de seigle dopaminer-
giques, dont les effets vasoconstricteurs
exposent aux crises hypertensives et aux
vasoconstrictions coronaires, en cas dinhi-
bition de leur mtabolisme.
de lergot de seigle avec un macrolide. Si
un macrolide est jug incontournable, mieux
vaut choisir la spiramycine. Cependant la
spiramycine interagit avec lassociation
lvodopa + carbidopa.
En pratique, il parat plus simple dviter
les macrolides chez les patients parkinso-
niens.
+Lire la section 12-4-3-4 Des mdica-
ments diminuent leffet de la lvodopa.
Adrnaline, phdrine et apparents
(phnylphrine et pseudophdrine) :
vasoconstriction et crises hypertensives.
Avec lphdrine, la phnylphrine, et la
pseudophdrine, le risque est une vaso-
constriction et des crises hypertensives
par addition deffets vasoconstricteurs.
tiques en bref.
de lergot de seigle avec un sympathomi-
mtique. La balance bnces-risques de
lphdrine et ses drivs est dfavorable.
Alcool : effets de la bromocriptine
augments. Quelques patients alcoolod-
pendants ont ressenti des effets indsirables
avec de faibles doses de bromocriptine.
Une augmentation de la sensibilit des
rcepteurs dopaminergiques par lalcool a
t voque.
12-4-4-4
Les interactions du pramipexole
Le pramipexole est un agoniste dopami-
nergique non driv de lergot de seigle.
Mdicaments inhibiteurs de lexcrtion
tubulaire rnale : surdose de prami-
pexole. Les mdicaments inhibiteurs des
transporteurs de cations organiques (OCT)
sont susceptibles de diminuer la clairance
rnale du pramipexole.
porteurs de cations organiques (OCT) sont
principalement:
etc.
bref.
sociation avec un tel mdicament,
mieux vaut rduire les doses de
pramipexole an dviter la survenue deffets
indsirables dose-dpendants. Mais dans
la plupart des cas, des options exposant
moins dinter actions sont disponibles.
12-4-4-5
Les interactions du ropinirole
Le ropinirole est un agoniste dopami-
nergique non driv de lergot de seigle.
effets du ropinirole augments. Le ropi-
nirole est principalement mtabolis par
Les principaux risques dinteractions mdi-
camenteuses du ropinirole sont lis une
association avec un mdicament inhibiteur
de cette isoenzyme.
tinib ;
etc.
bref.
informer le patient, et le plus souvent
moins ralise, ajuster la dose de ropinirole
et assurer une surveillance clinique rap-
proche.
Estrognes: effets du ropinirole aug-
ments. Les estrognes augmentent les
concentrations plasmatiques de ropinirole.
estrogne + ropinirole est ralise,
il vaut mieux informer la patiente et
assurer une surveillance pour adapter la
dose de ropinirole en cas dintroduction ou
darrt dun traitement hormonal substitutif
de la mnopause (ou dune contraception
estroprogestative). Une augmentation des
symptmes parkinsoniens au moment de
larrt de lhormonothrapie substitutive de
la mnopause peut tre lie une diminu-
ropinirole, et non une aggravation de la
maladie.
Ropinirole : effets des antivitamine K
augments. Le ropinirole augmente les
effets des antivitamine K et les risques de
saignements.
12-4-4-6
Les interactions de la rotigotine
effets de la rotigotine augments. La
rotigotine est mtabolise par lisoenzyme
CYP 2C19 du cytochrome P450. Les mdi-
caments qui inhibent lisoenzyme CYP
2C19 du cytochrome P450 diminuent le
PAGE 342

mtabolisme de la rotigotine avec un risque
dose-dpendants.
dine ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
bref.
12-4-4-7
Les interactions du piribdil
Le piribdil est rang parmi les agonistes
dopaminergiques, mais son intrt thra-
peutique nest pas dmontr. Aucune inter-
action spcique nest dcrite avec le piri-
bdil, un mdicament utilis dans trs peu
de pays pharmacovigilance active.
12-4-4-8
Et aussi
Des mdicaments exposent aux trou-
bles extrapyramidaux.
Des mdicaments sdatifs.
sdatifs.
dantiparkinsoniens.
Mmantine : addition deffets dopami-
nergiques.
mmantine.
12-4-5
Patients sous amantadine
Lamantadine est un agoniste dopami-
nergique faible ayant un effet atropinique.
Son activit antiparkinsonienne est faible.
Elle est principalement limine sous forme
inchange dans les urines par ltration glo-
mrulaire et excrtion tubulaire (via un
transporteur de cations organisques).
ment dose-dpendants et lis son activit
atropinique et son activit dopaminer-
gique.
Un livedo reticularis et des dmes des
membres infrieurs sont lis un effet
vasodilatateur de lamantadine. Des convul-
sions sont aussi rapportes.
en bref.
Addition deffets atropiniques. Il y a
addition deffets atropiniques, lors de las-
sociation de lamantadine avec un autre
mdicament atropinique.
en bref.
Addition deffets convulsivants.
Lamantadine expose un risque de convul-
ment qui abaisse le seuil de convulsion
augmente ce risque.
abaissent le seuil de convulsion, en bref.
Mmantine : addition deffets neuro -
psychiques. La mmantine (commerciali-
se pour la maladie dAlzheimer), un driv
de lamantadine, semble susceptible daug-
menter le risque deffets indsirables de
lamantadine.
Mdicaments nphrotoxiques, mdi-
caments limins par excrtion tubu-
laire: diminution de llimination rnale
de lamantadine. De trs nombreux mdi-
caments ont des effets sur la fonction rnale
qui exposent une diminution de lexcrtion
rnale de lamantadine.
en bref.
Et aussi
Des mdicaments exposent aux troubles
extrapyramidaux.
Addition deffets sdatifs.
sdatifs.
dantiparkinsoniens.
12-4-6
Patients sous apomorphine
Lapomorphine a une similitude structu-
relle avec la dopamine. Dans la maladie
de Parkinson, lapomorphine est utilise
par voie sous-cutane pour les uctuations
motrices svres.
Lapomorphine est mtabolise au niveau
hpatique. Il ne semble pas y avoir dinter-
vention du cytochrome P450.
ment dose-dpendants, et sont lis son
activit dopaminergique.
teuses avec lapomorphine sont lies dune
part aux mdicaments qui aggravent les
troubles extrapyramidaux et dautre part
laddition des effets hypotenseurs avec les
mdicaments du traitement de lhyperten-
sion artrielle ou les vasodilatateurs tels
que les drivs nitrs.
Sur laddition deffets sdatifs:
sdatifs.
Sur les associations dantiparkinsoniens:
dantiparkinsoniens.
12-4-7
Patients sous entacapone
ou tolcapone
Lentacapone et la tolcapone sont des
inhibiteurs de la catchol-O-mthyl-trans-
frase (COMT) priphrique. Elles dimi-
nuent la transformation de la lvodopa en
3-O-mthyldopa, ce qui conduit une aug-
mentation de la quantit de lvodopa dis-
ponible au niveau du systme nerveux cen-
tral. Lentacapone et la tolcapone sutilisent
toujours en association avec la lvodopa.
La tolcapone nest propose quen cas
dchec ou dintolrance dune association
lvodopa + entacapone.
12-4-7-1
de lentacapone ou
de la tolcapone
Llimination de lentacapone se fait prin-
cipalement par voie mtabolique non rnale.
Des donnes dtudes in vitro indiquent
que lentacapone inhibe lisoenzyme CYP
2C9 du cytochrome P450.
PAGE 343
12-4-7-2
de lentacapone et
de la tolcapone
Les effets indsirables de lentacapone
et de la tolcapone sont lis principalement
laugmentation de lactivit dopaminer-
gique de la lvodopa.
dopa.
Il sy ajoute :
des troubles digestifs (dont des diarrhes
chroniques, des colites) ;
des rhabdomyolyses ;
une modication de coloration des urines
sans consquence clinique ( ne pas
confondre avec une coloration lie une
atteinte hpatique).
De rares atteintes hpatiques sont rap-
portes lentacapone alors que des hpa-
tites fulminantes mortelles ont t noties
sous tolcapone.
Il existe un doute sur une augmentation
de la frquence des cancers de la prostate
sous entacapone.
La tolcapone expose aux crampes.
Du fait de ses effets indsirables hpa-
tiques graves, la tolcapone a une balance
bnces-risques dfavorable. Lentacapone
est un mdicament avec lequel le recul cli-
nique est relativement modeste.
12-4-7-3
Interactions de lentacapone et
de la tolcapone
IMAO, catcholamines: risque de crise
hypertensive. La mono-amine oxydase
(MAO) et la COMT sont les deux principaux
systmes enzymatiques qui mtabolisent
les catcholamines. Lassociation de len-
tacapone ou de la tolcapone (inhibiteurs
de la COMT) avec un IMAO provoque une
inhibition du mtabolisme des catchola-
mines qui expose des crises hyperten-
sives.
Le linzolide, un antibiotique, a un effet
inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)
non slectif.
Mesure prendre. Du fait de lex-
prience limite, mieux vaut viter
lassociation avec un IMAO non
slectif, un IMAO slectif A, tel que le
moclobmide, et avec un IMAO B tel que
la slgiline ou la rasagiline, un antid-
presseur imipraminique, un mdicament
ayant un effet inhibiteur de la recapture de
la noradrnaline, tel que la venlafaxine, la
duloxtine et le milnacipran, ou un mdi-
cament qui est mtabolis par la COMT,
tel que la dopamine, la paroxtine, ladr-
naline, la noradrnaline, la dobutamine,
lisoprnaline, lapomorphine, la mthyldopa.
Si lassociation est choisie malgr les
une surveillance clinique rapproche est
organiser.
Antivitamine K : effet anticoagulant
augment. Les antivitamine K sont mta-
chrome P450. Lassociation avec lentaca-
pone augmente le risque hmorragique.
informer le patient, et le plus souvent
utiliser un autre mdicament anti-
parkinsonien defcacit voisine mais avec
moins de risques dinteraction avec les
antivitamine K. Si cette association avec
lentacapone est nanmoins ralise, mieux
vaut surveiller de prs lINR quand un trai-
tement par lentacapone est instaur et
son arrt.
Lentacapone est un inhibiteur de lisoen-
zyme CYP2C9 du cytochrome P450.
Lentacapone expose laccumulation
enzyme.
les antivitamine K;
miants;
etc.
bref.
Sels de fer : effets de lentacapone
diminus. La prise concomitante de sels
de fer et dentacapone expose la diminu-
tion de labsorption intestinale des sels de
fer et de lentacapone par formation de
complexes.
ciation aux sels de fer est ralise,
mieux vaut en informer le patient et
prendre les sels de fer distance de len-
tacapone, plus de 2 heures dcart.
Et aussi
Des mdicaments exposent aux troubles
extrapyramidaux.
dantiparkinsoniens.
12-4-8
Patients sous atropinique
Les mdicaments atropiniques (alias anti-
cholinergiques) commercialiss en France
pour la maladie de Parkinson et les syn-
dromes extrapyramidaux causs par les
neuroleptiques sont le bipridne, le tri-
hexyphnidyle et la tropatpine.
Ces mdicaments ont un effet antipar-
kinsonien faible compar celui de la lvo-
dopa. Ils agissent surtout sur le tremblement
et lhypertonie, peu sur lakinsie.
Ces mdicaments ont des effets atropi-
niques centraux et priphriques, ce qui
limite leur utilisation.
Addition deffets atropiniques. Cette
utilisation est limite aussi par le risque
dinteraction avec un autre mdicament
ayant un effet atropinique.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
niques sont non dsirs et gnants se trou-
vent dans diverses classes thrapeutiques.
Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
Lassociation de ces mdicaments entre
eux entrane une addition deffets indsi-
rables: des mydriases, des visions troubles,
des bouches sches, des nauses, des
constipations, des difcults uriner, des
PAGE 344

diminutions de la sudation, des bradycardies
transitoires suivies de tachycardies. Les
consquences cliniques les plus graves
sont des rtentions urinaires, des ilus
paralytiques, des glaucomes aigus par fer-
meture de langle, des pseudodmences
avec confusion, dsorientation, troubles de
la mmoire, des troubles du comportement,
des hallucinations visuelles, des agitations,
des irritabilits, des dlires.
Des toxicomanies ont t observes.
Certains patients sont davantage sensi-
bles aux effets atropiniques. Les patients
gs sont plus sensibles aux effets indsi-
rables centraux des atropiniques. Les
patients ayant une cause de rtention uri-
naire telle quun adnome de la prostate,
ceux ayant des troubles du tran sit intestinal,
ceux ayant un glaucome chronique angle
troit, risquent de voir leur trouble aggrav
par le mdicament.
informer le patient et rechercher
dans les antcdents des patholo-
gies exposant des risques de complica-
tions en cas dexposition un atropinique.
Mieux vaut ensuite dbuter par des doses
faibles avec une surveillance clinique, sinon
envisager dautres alternatives thrapeu-
tiques avec un risque moindre deffet atro-
pinique.
12-4-9
Patients sous slgiline
ou rasagiline
La slgiline et la rasagiline sont des
inhibiteurs irrversibles de la monoamine
oxydase (IMAO) dits slectifs de type B,
aux doses recommandes. haute dose,
cette slectivit disparat.
Mesure prendre. La slgiline
a une balance bnces-risques
dfavorable, avec un bnce au
mieux modeste, et expose trop de risques
pour tre utilise dans la maladie de Par-
kinson.
12-4-9-1
de la slgiline et
de la rasagiline
La slgiline est fortement mtabolise
au niveau du foie. Une partie est mtaboli-
se en L-amphtamine. La rasagiline est
mtabolise par lisoenzyme CYP 1A2 du
cytochrome P450.
12-4-9-2
de la slgiline et
de la rasagiline
Le prol deffets indsirables de la sl-
giline et de la rasagiline est principalement
constitu de:
troubles digestifs;
troubles neuropsychiques, tels que
insomnies, rves perturbants, cphales,
tremblements, vertiges, agitations, halluci-
nations, confusions, etc.;
hypotensions, troubles du rythme car-
diaque, accidents vasculaires crbraux et
infarctus du myocarde.
Quelques cas de mlanomes ont t
rapports sous rasagiline.
La forme sublinguale de slgiline expose
aux ulcrations buccales et aux stomatites.
12-4-9-3
des syndromes srotoninergiques
et des crises hypertensives
Pthidine, tramadol: syndrome sro-
toninergique. Lassociation de la slgiline
ou la rasagiline avec la pthidine ou le tra-
madol expose des manifestations dexci-
tation centrale voquant un syndrome sro-
toninergique, avec des consquences
cliniques svres.
informer les patients et ne pas asso-
cier la slgiline ni la rasagiline avec
la pthidine ni le tramadol.
Triptans : vasoconstriction et hyper-
tension artrielle. La slgiline et la rasa-
giline exposent un risque dhypertension
artrielle et de vasoconstriction coronaire
en association avec lalmotriptan, le riza-
triptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, et
peut-tre dans une moindre mesure avec
lltriptan, le frovatriptan, le naratriptan.
tan.
informer les patients et ne pas asso-
cier la slgiline ou la rasagiline
avec un triptan.
recapture de la srotonine slectifs ou
non: troubles cardiovasculaires et syn-
drome srotoninergique. Un petit nombre
dobservations dhypertension artrielle
paroxystique, de vasoconstrictions pri-
phriques et de troubles neurologiques ont
t publies, rapportes lassociation de
la slgiline avec la uoxtine. Quelques
cas sont rapports avec dautres antid-
presseurs inhibiteurs dits slectifs de la
recapture de la srotonine (IRS).
Il existe un risque de syndrome sroto-
ninergique en cas dassociation de la sl-
giline ou la rasagiline avec un antidpres-
seur inhibiteur de la recapture de la
srotonine, quil soit dit slectif (IRS), ou
non slectif tels que les antidpresseurs
imipraminiques inhibiteurs de la recapture
de la srotonine et de la noradrnaline, ou
la venlafaxine, la duloxtine, ainsi que le
milnacipran, de mcanisme daction iden-
tique.
nergique en bref.
Bupropione: crises hypertensives. La
slgiline et la rasagiline exposent aux
crises hypertensives en association avec
la bupropione (alias amfbutamone), mdi-
cament quil vaut mieux viter de toute
faon.
monoamine oxydase et linzolide. La
slgiline et la rasagiline sont des inhibiteurs
irrversibles de la monoamine oxydase
(IMAO) B, une enzyme implique dans la
dgradation de la dopamine au niveau du
systme nerveux central ; cependant la
slectivit nest pas complte, particuli-
rement forte dose, o il apparat un effet
IMAO A.
Le linzolide est un antibiotique qui a
des effets IMAO non slectifs et partage
les inter actions des IMAO.
Lassociation de la slgiline ou de la
rasagiline avec un IMAO non slectif expose
un risque daddition deffets indsirables.
Lassociation de la slgiline ou de la rasa-
giline (des IMAO B) avec le moclobmide
(un IMAO slectif A) aboutit une inhibition
de la MAO semblable celle des IMAO
non slectifs.
phdrine et apparents (phnyl-
phrine et pseudophdrine): vasocons-
triction et crises hypertensives. Avec
lphdrine, la phnylphrine et la pseu-
dophdrine, le risque est une vasocons-
triction et des crises hypertensives par
addition deffets vasoconstricteurs.
tiques en bref.
la slgiline ni la rasagiline avec un
sympathomimtique. La balance bnces-
risques de lphdrine et de ses drivs
est dfavorable.
12-4-9-4
effets de la rasagiline augments
La rasagiline est mtabolise par liso-
Les inhibiteurs de cette isoenzyme produi-
sent une accumulation de rasagiline et aug-
mentent ses effets indsirables dose-dpen-
dants.
bref.
PAGE 345
12-4-9-5
effets de la rasagiline diminus
rasagiline et diminuent ses effets. Larrt
de linducteur expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
12-4-9-6
Et aussi
Estroprogestatifs: effets de la slgi-
line augments. Les estroprogestatifs
exposent une augmentation des concen-
trations plasmatiques de slgiline avec
une augmentation de ses effets indsirables
dose-dpendants.
Mmantine: effets indsirables de la
slgiline et de la rasagiline augments.
La mmantine, drive de lamantadine,
augmente les effets indsirables de la sl-
giline et de la rasagiline.
Des mdicaments qui aggravent les
troubles extrapyramidaux.
dantiparkinsoniens.
12-4-10
Associations
dantiparkinsoniens
Aprs quelques annes dutilisation, lef-
cacit de la lvodopa diminue au long de
la journe.
Des akinsies de n de dose apparais-
sent. Des phases de blocage de la motricit
(priodes off) peuvent apparatre. Lalter-
nance parfois brutale de phases damlio-
ration motrice (priodes on) et de blocage
aboutit leffet dit on-off.
Parmi les autres complications neurolo-
giques de la dopathrapie, des dyskinsies
et des dystonies douloureuses peuvent
survenir.
Pour lutter contre ces problmes, diverses
modications du schma de prise de la
lvodopa peuvent tre tentes, mais sou-
vent sans grand succs.
Mesure prendre. Au cours de
lvolution de la maladie de Parkin-
son, les associations dantiparkin-
soniens deviennent invitables. Les diverses
associations dantiparkinsoniens posent le
problme daddition deffets dopaminer-
giques avec ncessit dajuster les doses
lors de lajout dun nouveau mdicament
et daddition deffets indsirables notamment
sdation, hypotension ortho statique, etc.
La gestion de ce problme est dlicate.
Elle repose sur linformation du patient et
une surveillance clinique particulire lors
du changement de thrapeutique, la
recherche dun compromis acceptable.
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PAGE 346

PAGE 347
cognitifs
12-5-1-1 Des mdicaments aggravent les troubles cognitifs
12-5-1-2 Des mdicaments entranent des pseudodmences
12-5-2 Patients sous anticholinestrasique
12-5-2-1 lments du mtabolisme des anticholinestrasiques
12-5-2-2 Profil deffets indsirables des anticholinestrasiques
12-5-2-3 Mdicaments atropiniques: antagonisme deffets
12-5-2-4 Addition deffets cardiaques
12-5-2-7 Neuroleptiques: surmortalit, addition deffets
extrapyramidaux et de risques daccident vasculaire
12-5-2-8 Addition de troubles extrapyramidaux
12-5-2-9 Interactions dordre pharmacocintique de
la galantamine et du donpzil
12-5-2-10 Et aussi
12-5-3 Patients sous mmantine
12-5-3-1 lments du mtabolisme de la mmantine
12-5-3-2 Profil deffets indsirables de la mmantine
12-5-3-4 Addition deffets dopaminergiques
12-5-3-6 Addition deffets neuropsychiques
12-5-3-7 Mdicaments qui entranent ou aggravent linsuffisance
cardiaque
12-5-3-8 Mdicaments nphrotoxiques: accumulation
de mmantine
12-5-3-9 Et aussi
12-5-4 Patients sous Ginkgo biloba
12-5-5 Patients sous neuroleptique
Patients ayant une maladie dAlzheimer 12-5
12 Neurologie
L
a maladie dAlzheimer est une
maladie neurologique dgn-
rative progressive qui touche
surtout les adultes de plus de 60 ans.
Une dmence se dveloppe avec dt-
rioration des processus cognitifs et des
capacits intellectuelles incluant la
mmoire, le jugement, le langage, la
communication et la pense abstraite.
Des troubles du comportement et des
modifications de personnalit survien-
nent. La perte des capacits conduit
une dpendance complte.
La maladie dAlzheimer reprsente
environ la moiti des dmences (envi-
ron un tiers sont lies des maladies
vasculaires). Sa prvalence en France
est estime entre 300 000 et 600 000
patients. Il sagit dune pathologie
lourde en raison de linvalidit cre,
du poids pour lentourage, des diffi-
cults du maintien domicile au-del
dun certain stade.
Le traitement mdicamenteux vise
contrler les troubles du comporte-
ment et amliorer ou stabiliser les
fonctions cognitives.
Les anticholinestrasiques, donpzil,
galantamine, rivastigmine ont une effi-
cacit trs modeste et transitoire, chez
une petite minorit de patients, et
nulle pour la plupart des patients. La
mmantine est un antagoniste des
rcepteurs NMDA du glutamate. Son
valuation est mdiocre et son intrt
incertain dans la maladie dAlzheimer.
Lextrait de Ginkgo biloba na pas
defficacit dmontre dans le traite-
ment ni la prvention de la maladie
dAlzheimer.
Les neuroleptiques apparaissent
modrment efficaces pour contrler
les troubles du comportement alors
quils exposent de nombreux effets
indsirables parfois graves, et une
augmentation de la mortalit. Les ben-
zodiazpines sont gnralement peu
utilises du fait de dpendances, def-
fets dsinhibiteurs, daggravations des
troubles de la mmoire, des fonctions
cognitives et des performances psy-
chomotrices, et des risques de chute.
12-5-1
les troubles cognitifs
pathologie plus quavec les mdicaments
eux-mmes.
La consquence clinique est une aggra-
vation des troubles cognitifs.
Par ailleurs, certains mdicaments pro-
voquent des pseudodmences.
12-5-1-1
les troubles cognitifs
De nombreux mdicaments sont suscep-
tibles daggraver les troubles cognitifs chez
les patients ayant une maladie dAlzheimer.
Psychotropes. De nombreux psycho-
tropes aggravent les troubles cognitifs
notamment les benzodiazpines, les neu-
roleptiques, etc.
Mdicaments atropiniques. Les effets
atropiniques (alias anticholinergiques) cen-
traux associent une confusion, une ds-
orientation, des hallucinations visuelles,
une agitation, une irritabilit, un dlire, des
troubles mnsiques, une agressivit, et
aggravent les symptmes de dmence.
PAGE 348

piniques. Les patients atteints de dmence
sont particulirement exposs un risque
daggravation de leur trouble, dautant plus
que dans la maladie dAlzheimer il existe
un dficit en actylcholine au niveau du
systme nerveux central.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
12-5-1-2
des pseudodmences
Mettre en cause le mdicament devant
un syndrome dmentiel transforme parfois
la vie du patient et de son entourage quand
le mdicament savre lorigine de la
dmence et que le trouble disparat son
arrt. Des observations ont t dcrites
avec des mdicaments trs divers et selon
des mcanismes divers.
Par exemple, des syndromes dmentiels
lis lacide valproque, et lentement rver-
sibles son arrt, ont t observs, y com-
pris chez des adultes jeunes. Des symp-
tmes de dmence ont aussi t observs
chez des patients ayant un dcit en vita-
mine B12 li une prise au long cours de
metformine. Une confusion ou une pseu-
dodmence ont t observes lies des
la digoxine, etc.
12-5-2
Patients sous
anticholinestrasique
Des dcits en de nombreux neurotrans-
metteurs ont t mis en vidence chez les
patients ayant une maladie dAlzheimer.
Le dcit de lactivit choline actyltrans-
frase conduisant une diminution de la
synthse dactylcholine est le plus
constant, corrl la svrit de la maladie.
De ce fait, des tentatives pour augmenter
les concentrations dactylcholine au niveau
crbral ont t faites, notamment avec
des substances inhibitrices de la cholines-
trase. Cependant, aucune ne remplace
les neurones cholinergiques perdus, et
aucune nempche la progression de la
maladie.
Le donpzil, la galantamine, la rivas-
tigmine sont largement utiliss. Lefcacit
du donpzil est trs modeste et transitoire,
et se manifeste seulement chez environ
10% des patients, comme les autres anti-
cholinestrasiques du march. Les essais
cliniques au long cours nont pas montr
dintrt de ces mdicaments chez les
patients atteints de maladie dAlzheimer.
12-5-2-1
des anticholinestrasiques
Le donpzil et la galantamine
sont mtaboliss par les isoenzymes CYP
3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450, ce
qui suggre un fort potentiel dinteractions
dordre pharmacocintique avec les inhibi-
teurs et les inducteurs de ces isoenzymes.
La rivastigmine est mtabolise princi-
palement par des cholinestrases, ce qui
fait prvoir peu dinteractions dordre phar-
macocintique.
12-5-2-2
des anticholinestrasiques
anticholinestrasiques est principalement
constitu de:
ments, anorexies, diarrhes, douleurs abdo-
minales, ulcres gastroduodnaux. Les
vomissements parfois graves sont majors
en labsence dadaptation progressive des
doses;
troubles neurologiques: cphales, som-
nolences, insomnies, confusions, et plus
rarement symptmes extrapyramidaux et
convulsions;
troubles psychiques: dpressions, hal-
lucinations, agitations, comportements
agressifs;
troubles de la thermorgulation et ds-
hydratation par hypersudation lis leffet
cholinergique, particulirement en situation
de vague de chaleur ou de surdose;
incontinences urinaires;
troubles cardiaques : bradycardies,
malaises et syncopes, troubles de la
conduction ;
crampes.
Une augmentation de la mortalit est
apparue lors dessais cliniques ayant valu
la galantamine versus placebo chez des
patients gs ayant une dmence. Les
causes de mort ont souvent t des acci-
dents vasculaires crbraux. Des morts
plus frquentes ont aussi t observes
dans un essai au long cours ayant valu
le donpzil versus placebo.
12-5-2-3
Mdicaments atropiniques:
antagonisme deffets
Incontinences urinaires, etc. Les anti-
cholinestrasiques sopposent aux effets
atropiniques de certains mdicaments
exploits en thrapeutique : ceux utiliss
riosit, dans diverses douleurs; des bron-
chodilatateurs ; des antitussifs ; certains
antiparkinsoniens atropiniques; des mydria-
tiques en collyre.
en bref.
Troubles cognitifs, troubles du com-
portement. Les effets atropiniques centraux
qui associent une confusion, une dsorien-
tation, des hallucinations visuelles, une agi-
tation, une irritabilit, un dlire, des troubles
mnsiques, une agressivit, aggravent les
symptmes de dmence, troubles cognitifs
et troubles du comportement, que lon tente
de traiter par un anticholinestrasique.
piniques. Les patients ayant une dmence
sont particulirement exposs un risque
daggravation de leur trouble.
en bref.
Les mdicaments atropiniques sop-
posent aux effets des anticholinestra-
siques. Les mdicaments anticholinest-
rasiques inhibent les cholinestrases,
enzymes qui sont lorigine de la dgra-
dation de lactylcholine. Cet effet est
recherch dans la maladie dAlzheimer car
le dclin cognitif apparat, en partie, parallle
au dclin de lactivit cholinergique cr-
brale.
Lassociation dun mdicament atropi-
nique, alias anticholinergique, alias anti-
muscarinique, un mdicament anticholi-
PAGE 349
nestrasique, entrane un antagonisme
deffets pharmacologiques. Cette associa-
tion est illogique.
12-5-2-4
Addition deffets cardiaques
Les anticholinestrasiques sont brady-
cardisants, et exposent des troubles de
la conduction. Lassociation avec un autre
Addition deffets bradycardisants. Les
mdicaments bradycardisants sont princi-
palement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
nyl ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
conduction. Les mdicaments qui ralen-
tissent la conduction intracardiaque, allon-
gent lintervalle PR de llectrocardio-
gramme ou provoquent ou aggravent des
blocs auriculoventriculaires sont principa-
lement:
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
Mdicaments qui provoquent des tor-
sades de pointes. Les anticholinestra-
siques ont un effet bradycardisant. La bra-
dycardie en elle-mme est un facteur
exposant aux torsades de pointes, parti-
culirement si dautres facteurs exposant
aux torsades de pointes sont prsents : un
intervalle QT de llectrocardiogramme long
mdicaments dont chacun est susceptible
de provoquer des torsades de pointes, une
hypokalimiant).
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
PAGE 350

12-5-2-5
Les anticholinestrasiques exposent aux
convulsions.
gnes, tels la vre ou de nombreux mdi-
caments. Laddition de facteurs qui abaissent
le seuil de convulsion peut aboutir une
crise convulsive.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
12-5-2-6
Les anticholinestrasiques exposent aux
crampes. Lassociation avec un autre mdi-
tique sont :
des laxatifs ;
les corticodes.
des crampes exposent des rhabdomyo-
lyses.
bref.
sont:
de lhyperthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
teuses en bref.
12-5-2-7
Neuroleptiques: surmortalit,
addition deffets extrapyramidaux et
de risques daccident vasculaire
Les patients atteints de dmence sont
particulirement sensibles aux effets extra-
pyramidaux des neuroleptiques.
Par ailleurs, les anticholinestrasiques
ont des effets extrapyramidaux rares, mais
qui sont susceptibles de sadditionner aux
effets indsirables extrapyramidaux des
neuroleptiques.
apparue lors dessais cliniques ayant valu
laripiprazole, lolanzapine, la qutiapine
ou la rispridone versus placebo chez des
patients gs ayant une dmence. Un excs
daccidents vasculaires a t mis en vi-
dence. Des tudes pidmiologiques ont
montr des risques similaires avec dautres
neuroleptiques. Un essai comparatif en
double aveugle versus placebo a montr
une diminution de mortalit larrt du
neuroleptique (rispridone ou halopridol
le plus souvent).
Une augmentation de la mortalit a t
mise en vidence dans plusieurs essais
PAGE 351
cliniques ayant valu la galantamine, et
la cause de surmortalit a souvent t un
accident vasculaire crbral.
Un risque accru de survenue daccident
vasculaire crbral lors dune utilisation
concomitante danticholinestrasique et de
neuroleptique est prvoir.
12-5-2-8
extrapyramidaux
Les anticholinestrasiques exposent
(rarement) aux effets extrapyramidaux. Las-
principalement:
pimazine ;
la srotonine (IRS);
la trimtazidine ;
etc.
12-5-2-9
Interactions dordre
pharmacocintique de
la galantamine et du donpzil
Le donpzil et la galantamine sont mta-
boliss par les isoenzymes CYP 3A4 et
CYP2D6 du cytochrome P450, ce qui sug-
gre un fort potentiel dinteractions dordre
pharmacocintique avec les inhibiteurs et
les inducteurs de ces isoenzymes.
du cytochrome P450 : effets du don-
pzil et de la galantamine augments.
Le donpzil et la galantamine sont mta-
diminuent le mtabolisme du donpzil et
de la galantamine, et exposent laccu-
mulation et laugmentation des effets
dose-dpendants.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
du cytochrome P450 : effets du donpzil
et de la galantamine augments. Le don-
pzil et la galantamine sont mtaboliss
par lisoenzyme CYP 2D6 du cytochrome
isoenzyme diminuent le mtabolisme du
donpzil et de la galantamine avec un
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
Donpzil et galantamine: sensibles
aux inducteurs enzymatiques. Les induc-
bolisme de la galantamine et du donpzil
acclrent leur limination et diminuent
leurs effets. Larrt dun inducteur enzyma-
tique expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
12-5-2-10
Et aussi
Les anticholinestrasiques sopposent
leffet des curarisants de faon comptitive.
Ils inhibent le mtabolisme du suxamtho-
nium, alias succinylcholine, exposant la
survenue dune surdose et dune prolon-
gation de son action.
Dautres anticholinestrasiques sont com-
mercialiss pour les patients ayant une myas-
thnie. Ce sont lambnonium, la pyridos-
tigmine, la nostigmine. Lassociation avec
PAGE 352

le donpzil, la galantamine ou la rivastigmine
expose une addition deffets cholinergiques,
notamment les troubles digestifs.
12-5-3
Patients sous mmantine
La mmantine est un antagoniste des
rcepteurs NMDA du glutamate. Son va-
luation est mdiocre et son intrt incertain
dans la maladie dAlzheimer.
Les interactions mdicamenteuses de la
mmantine ont t peu tudies. Son prol
dinteractions est surtout dduit de ses
effets pharmacodynamiques et de ses
caractristiques pharmacocintiques
connus.
12-5-3-1
de la mmantine
La mmantine est limine prin-
cipalement par voie rnale, sous forme
inchange, par un mcanisme dexcrtion
tubulaire, avec une demi-vie dlimination
plasmatique de 60 100 heures. On
manque de donnes de pharmacocintique
chez les patients ayant une insufsance
rnale svre. Laugmentation du pH de
lurine diminue llimination rnale et expose
une accumulation de mmantine.
12-5-3-2
de la mmantine
la mmantine est principalement constitu
de:
troubles neuropsychiques tels quhallu-
cinations, confusions, vertiges, cphales,
conduisant parfois des comportements
violents, etc.;
effets indsirables lis un effet dopa-
minergique faible et un effet atropinique
proche de celui de lamantadine ;
convulsions ;
insufsances cardiaques.
12-5-3-3
La mmantine expose des effets ind-
sirables atropiniques, majors lors de las-
sociation avec un autre mdicament atro-
pinique.
en bref.
12-5-3-4
Addition deffets dopaminergiques
La mmantine expose des effets dopa-
minergiques, majors lors de lassociation
avec un autre mdicament dopaminer-
gique : lvodopa, agonistes dopaminer-
giques ou autres.
12-5-3-5
La mmantine expose des convulsions.
12-5-3-6
Addition deffets neuropsychiques
Lassociation de la mmantine avec
lamantadine, le dextromthorphane ou la
ktamine expose une augmentation de
lincidence et de la svrit des effets ind-
sirables, notamment neuropsychiques. Ces
mdicaments partagent un mme effet
antagoniste des rcepteurs NMDA du glu-
tamate.
12-5-3-7
Mdicaments qui entranent ou
aggravent linsuffisance cardiaque
La mmantine expose un risque din-
sufsance cardiaque. Lassociation avec un
ce risque.
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
ment:
les interfrons;
drondarone ;
sorafnib ;
linterleukine 2;
etc.
cardiaques.
connu.
artrielle.
PAGE 353
12-5-3-8
accumulation de mmantine
Llimination rnale de la mmantine est
lorigine de nombreuses interactions mdi-
camenteuses.
Mdicaments nphrotoxiques. De trs
nombreux mdicaments ont des effets sur
la fonction rnale et exposent une insuf-
sance rnale fonctionnelle ou organique,
qui provoque une diminution de lexcrtion
rnale de la mmantine.
conversion (IEC), les sartans, et laliskirne,
exposent un risque dinsufsance rnale
fonctionnelle. Dautres mdicaments expo-
sent un risque dinsufsance rnale orga-
nique.
en bref.
Comptition pour lexcrtion tubulaire
rnale. Les mdicaments qui partagent le
mme mcanisme dexcrtion tubulaire que
la mmantine sont potentiellement en situa-
tion de comptition dans leur limination
avec la mmantine. Ce sont lamantadine,
la cimtidine, le triamtrne. Dautres mdi-
caments utilisent le mme systme de
transport rnal cationique, et exposent
une comptition avec la mmantine dans
leur limination. Ce sont : la ranitidine, la
quinidine, la quinine, la nicotine.
Dautres mdicaments subissent une
excrtion tubulaire et leurs interactions avec
la mmantine ne sont pas values.
en bref.
Mdicaments qui augmentent le pH
urinaire. Les mdicaments qui augmentent
le pH de lurine diminuent lexcrtion rnale
et exposent une accumulation de mman-
tine.
les antiacides;
etc.
12-5-3-9
Et aussi
La mmantine altre les effets du baclo-
fne et du dantrolne.
12-5-4
Patients sous Ginkgo biloba
Lextrait de Ginkgo biloba na pas def-
cacit dmontre dans le traitement ni la
prvention de la maladie dAlzheimer.
cipalement constitu de troubles digestifs
et de ractions cutanes dhypersensibilit.
Quelques observations dhmorragies
incitent la prudence, notamment en asso-
expose aux saignements tels les anticoa-
gulants ou les antiagrgants plaquettaires.
12-5-5
Patients sous neuroleptique
Les neuroleptiques apparaissent mod-
rment efcaces pour le traitement des
troubles du comportement associs la
maladie dAlzheimer.
Les neuroleptiques contribuent parfois
eux-mmes prcipiter une confusion, ou
aggraver une dmence et acclrer le dclin
cognitif, augmenter le risque de chute,
lincontinence et les sensations vertigi-
neuses, aggraver la dgradation des per-
formances motrices. Les patients atteints
de dmence sont plus particulirement
sensibles aux effets extrapyramidaux des
neuroleptiques.
apparue lors dessais cliniques et dtudes
pidmiologiques pour divers neurolep-
tiques. Un essai a montr une diminution
de mortalit larrt du neuroleptique.
+Lire la section 12-5-2-7 Neuroleptiques :
surmortalit, addition deffets extrapyrami-
daux et de risques daccident vasculaire.
jug prfrable malgr ses risques,
le traitement par neuroleptique est
dbuter trs faible dose et augmenter
trs progressivement selon lefcacit et
les effets indsirables. Lintrt du neuro-
leptique est rvaluer souvent et un arrt
envisager ds quil semble acceptable,
notamment par lentourage.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 354

PAGE 355
13-1-1 Des mdicaments entranent des prises
de poids
13-1-2 Patients en cours de traitement amaigrissant
13-1-3 Patients sous orlistat
13-1-3-1 lments du mtabolisme de lorlistat
13-1-3-2 Profil deffets indsirables de lorlistat
13-1-3-3 Diminution de labsorption de nombreux mdicaments
13-1-4 Patients sous sibutramine
13-1-4-1 lments du mtabolisme de la sibutramine
13-1-4-2 Profil deffets indsirables de la sibutramine
la sibutramine augments
13-1-4-4 Addition deffets srotoninergiques
13-1-4-7 Autres mdicaments sympathomimtiques alpha-
adrnergiques
13-1-4-8 Mdicaments du glaucome: antagonisme deffets
13-1-4-9 Addition de risques de rtention urinaire
13-1-4-10 Antivitamine K, AINS, aspirine et autres antiagrgants
plaquettaires: effets hmorragiques augments par
la sibutramine
Patients obses 13-1
13 Nutrition-Obsit
13-1 Patients obses
L
obsit est un excs de masse

grasse, dont le diagnostic
repose sur le calcul de lindice
de masse corporelle (IMC), qui est le
poids (exprim en kg) divis par la
taille (exprime en m) au carr. Par
convention, on parle de surpoids pour
un IMC de 25 kg/m
2
30 kg/m
2
, et
dobsit pour un IMC suprieur
30 kg/m
2
.
Chez les adultes dge moyen, un
IMC suprieur 25 kg/m
2
est associ
une augmentation progressive de la
frquence de nombreuses affections
telles que: diabte de type 2, hyper-
tension artrielle, divers cancers, lithi-
ase biliaire, troubles respiratoires,
arthrose du genou. Lobsit augmente
la mortalit totale et probablement
le risque daccidents cardiovasculaires.
Pour certaines affections associes sta-
tistiquement lobsit, on dispose
dlments en faveur dune amliora-
tion de ltat de sant en cas de
diminution du poids.
Ces lments incitent favoriser une
meilleure alimentation et plus dac-
tivit physique pour la population
gnrale, encourager les patients
ne pas grossir au-del de lIMC de
25kg/m
2
, inciter les patients dj en
surpoids ne pas aggraver la situation,
et inciter les patients obses
maigrir.
Les interventions non mdica-
menteuses testes chez les patients en
surpoids ou obses sont principale-
ment des interventions dittiques et
des interventions visant augmenter
lactivit physique.
Il y a peu de preuves dun bnfice
des interventions visant maigrir chez
les patients en simple surpoids et en
bonne sant par ailleurs.
Chez les patients obses, surtout sils
ont dj une complication de lobsit,
un amaigrissement dimi nue la mor-
bidit, et peut-tre la mortalit, plus
ou moins long terme. Pour autant ces
rsultats favorables ne justifient pas
de recourir des rgimes extrmes,
ni dune manire gnrale des inter-
ventions dont la balance bnfices-
risques devient vite dfavorable.
Le maintien long terme dune
perte de poids ncessite une prise en
charge prolonge. Les fluctuations
pondrales semblent associes une
augmentation de la morbimortalit.
De nombreux mdicaments ont t
proposs pour favoriser la perte de
poids, mais leurs effets indsi rables
souvent graves sont un pro blme
majeur, et bien peu restent commer-
cialiss. La perte de poids sestompe
quand on arrte le mdicament.
Associ au rgime, lorlistat, un inhib-
iteur de lipases gastro-intestinales,
favorise modrment la perte de poids
(en moyenne, environ 3,5 kg de plus
quavec un placebo en 12 24 mois).
Son efficacit est trop modeste et tem-
poraire pour justifier ses effets indsi -
rables.
La sibutramine est un amphta-
minique viter du fait dune ba lance
bnfices-risques dfavorable. Elle a
t retire du march de lUnion
europenne en 2010.
Parmi les mdicaments qui ont t
utiliss dans lobsit et qui exposent
des effets indsirables dispropor-
tionns, des amphtaminiques, dont
le benfluorex (retir du march
europen en 2010), ont caus des
hypertensions artrielles pulmonaires
et des valvulopathies cardiaques.
Le rimonabant, un antagoniste des
rcepteurs CB1 aux cannabinodes, a
t retir du march en 2008 du fait
de lampleur des troubles dpressifs
avec ides suicidaires et suicides aux-
quels il expose.
Les hormones thyrodiennes
exposent aux complications de lhy-
perthyrodie, telles que linsuffisance
cardiaque.
Les diurtiques ne modifient pas la
masse grasse mais exposent des
dsordres hydrolectrolytiques.
Divers psychotropes sont parfois
utiliss pour attnuer certains effets
indsirables des hormones thyrodi-
ennes ou des amphtaminiques.
La metformine expose des acidoses
lactiques mortelles.
+Lire la section 4-1-3 Patients sous met-
formine.
13-1 Patients obses
PAGE 356

13-1-1
des prises de poids
les benzodiazpines;
le piractam ;
les corticodes;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
13-1-2
Patients en cours de traitement
amaigrissant
Les patients en cours de traitement et
rgime amaigrissant, du fait de la perte de
poids, ont une amlioration du contrle de
leur glycmie sils taient diabtiques, une
amlioration du contrle de leur pression
artrielle sils taient hypertendus.
Une rvaluation rgulire des effets des
mdicaments hypoglycmiants et antihy-
pertenseurs permet dadapter les doses.
13-1-3
Patients sous orlistat
Lorlistat est un inhibiteur de lipases gas-
tro-intestinales. Sous son action, des lipides
ne sont ni digrs, ni absorbs, et sont
mis dans les selles.
Associ au rgime, lorlistat augmente
modrment la perte de poids : en
moyenne, environ 3,5 kg de plus quavec
un placebo en 12 24mois. Son efcacit
est trop modeste pour justier ses effets
indsirables.
13-1-3-1
de lorlistat
Lorlistat est peu absorb. Il est
limin par voie fcale, principalement sous
forme inchange.
13-1-3-2
de lorlistat
lorlistat est principalement constitu de:
troubles digestifs dont des impriosits
et des incontinences fcales, atulences,
selles graisseuses et pertes anales;
diminution de labsorption des vitamines
liposolubles A, D, E et K;
pancratites;
augmentation des fractures osseuses
chez des adolescents traits par lorlistat ;
hyperoxaluries et nphropathies loxa-
late.
13-1-3-3
Diminution de labsorption de
nombreux mdicaments
Contraception orale: risque de gros-
sesse. Lorlistat rduit indirectement la bio-
disponibilit des contraceptifs oraux en cas
de diarrhe svre, et expose alors au
risque de grossesse.
Effets de la ciclosporine diminus.
Lorlistat diminue les concentrations plas-
matiques de ciclosporine et expose une
diminution de son efcacit immunod-
pressive.
Vitamines liposolubles A, D, E et K.
Du fait de son mcanisme daction, lorlistat
diminue labsorption des vitamines liposo-
lubles. Une augmentation de la frquence
des fractures a t observe chez des ado-
lescents, dans un essai versus placebo, et
un mcanisme voqu est une carence en
vitamine D.
Antivitamine K. Lassociation dorlistat
avec un antivitamine K expose des varia-
tions de labsorption digestive de lantivita-
mine K et de son effet, exposant un
risque hmorragique ou thrombotique.
Et aussi. Du fait de son mcanisme dac-
tion, lorlistat diminue labsorption de nom-
breux mdicaments tels que des antiaryth-
miques: lamiodarone, la propafnone ; la
lvothyroxine ; certains antipileptiques.
13-1-4
Patients sous sibutramine
La sibutramine est chimiquement proche
des amphtaminiques. Selon des tudes
de pharmacologie animale, la sibutramine
et ses mtabolites actifs inhibent la recap-
ture de la srotonine et de la noradrna-
line.
En tant que traitement de lobsit, la
balance bnces-risques de la sibutramine
est dfavorable, et mieux vaut viter ce
mdicament.
La sibutramine a t retire du march
de lUnion europenne en 2010.
13-1-4-1
de la sibutramine
La sibutramine est notamment
mtabolise par lisoenzyme CYP3A4 du
cytochrome P450.
13-1-4-2
de la sibutramine
la sibutramine est principalement constitu
de:
insomnies, paresthsies, sensations verti-
gineuses, nervosits, dpressions et ides
suicidaires;
troubles digestifs: scheresses buccales,
constipations, nauses;
troubles cardiaques: hypertensions art-
rielles, palpitations, troubles du rythme car-
diaque;
PAGE 357
angidmes, ractions anaphylactiques;
rtentions urinaires;
troubles sexuels et du cycle menstruel;
augmentations de la pression intra -
oculaire conscutives la mydriase;
risques dusage abusif.
Ce sont surtout des effets indsirables
amphtaminiques, cest--dire sympatho-
mimtiques alpha.
tiques en bref.
13-1-4-3
effets de la sibutramine augments
La sibutramine est mtabolise par liso-
zyme diminuent le mtabolisme de la sibu-
tramine, et exposent au risque daccumu-
lation et daugmentation des effets
dose-dpendants.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
13-1-4-4
Addition deffets srotoninergiques
La sibutramine a un effet srotoniner-
gique.
Lassociation de mdicaments ayant un
effet srotoninergique expose lapparition
dun syndrome srotoninergique.
La liste des mdicaments ayant une acti-
vit srotoninergique est longue. Il sagit
le plus souvent de psychotropes.
soniens).
tramine ;
amfbutamone);
nergique en bref.
Mesure prendre. Il nest pas
justi dassocier la sibutramine avec
un autre mdicament srotoniner-
gique. Il vaut mieux informer le patient, et
rvaluer le traitement de lobsit pro-
poser au patient.
13-1-4-5
La sibutramine expose des augmen-
tations de la pression artrielle et aux
hypertensions artrielles. Lassociation avec
ce risque.
teurs;
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
Patients obses 13-1
13-1 Patients obses
PAGE 358

taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
dus.
La sibutramine diminue leffet des mdi-
caments antihypertenseurs.
13-1-4-6
La sibutramine augmente la frquence
cardiaque et expose aux tachycardies. Las-
frquence cardiaque et augmentent le tra-
vail du muscle cardiaque sont principale-
ment:
la cafine ;
naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
farabine ;
gnes: labiratrone ;
mine ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
13-1-4-7
Autres mdicaments
sympathomimtiques
alpha-adrnergiques
La sibutramine est un sympathomim-
tique.
Lassociation de mdicaments sympa-
thomimtiques expose une addition de
leurs effets indsirables, notamment car-
diovasculaires (hypertensions artrielles,
tachycardies), rtention durine, hyperten-
sion intraoculaire.
cipalement:
central;
la noradrnaline, un agoniste puissant
des rcepteurs alpha et bta-1 adrner-
giques, avec peu deffet sur les rcepteurs
bta-2 adrnergiques, utilis dans les col-
lapsus;
rielles svres;
mone), la sibutramine, le benuorex qui
sont des sympathomimtiques indirects.
tiques en bref.
justi dassocier la sibutramine avec
un autre mdicament sympathomi-
mtique. Il vaut mieux informer le patient,
et le rendre vigilant reconnatre les mdi-
caments sympathomimtiques, dont cer-
tains sont accessibles sans prescription.
13-1-4-8
Mdicaments du glaucome:
antagonisme deffets
La sibutramine augmente la pression
intraoculaire, et soppose donc aux effets
des mdicaments utiliss pour traiter lhy-
pertension intraoculaire et le glaucome
angle ouvert.
glaucome angle ouvert.
13-1-4-9
Addition de risques
de rtention urinaire
La sibutramine expose des rtentions
urinaires. Lassociation avec un autre mdi-
Les principaux mdicaments qui provo-
quent des rtentions durine sont les atro-
piniques et les sympathomimtiques.
+Lire la che E22a Rtentions durine
+Lire la cheM1 Le syndrome atropinique
en bref.
13-1-4-10
Antivitamine K, AINS, aspirine et
autres antiagrgants plaquettaires:
effets hmorragiques augments
par la sibutramine
Comme avec dautres inhibiteurs de la
recapture de la srotonine, il existe un
risque de saignements chez les patients
prenant de la sibutramine. Cet effet peut
sadditionner leffet antiagrgant de las-
pirine, des AINS, ou dautres antiagrgants
plaquettaires, et leffet anticoagulant des
antivitamine K.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 359
15-1-1 Des mdicaments augmentent la pression
intraoculaire
15-1-2 Patients sous collyre base de btabloquant
15-1-3 Patients sous collyre base de latanoprost,
travoprost, bimatoprost ou tafluprost
15-1-3-1 lments du mtabolisme des analogues de
la prostaglandine
15-1-3-2 Profil deffets indsirables des analogues de
la prostaglandine
15-1-4 Patients sous collyre base de dorzolamide
ou brinzolamide
15-1-5 Patients sous brimonidine
15-1-6 Patients sous dipivfrine
15-1-7 Patients sous pilocarpine
15-1-8 Patients sous actazolamide
15-1-8-1 lments du mtabolisme de lactazolamide
15-1-8-2 Profil deffets indsirables de lactazolamide
15-1-8-7 Addition de risques de calcul urinaire
15-1-8-8 Quinidine, hydroquinidine, flcanide, mexiltine: effets
augments par lactazolamide
15-1-8-9 Carbamazpine, phnytone, ciclosporine: effets
15-1-8-10 Acide valproque: encphalopathie
15-1-8-11 Diminution de la lithmie
15-1-8-12 Effets de la primidone diminus
15-1-8-13 Effets du mthotrexate diminus
15-1-8-14 Salicyls et actazolamide: surdoses
15-1-9 Patients sous apraclonidine
Patients ayant un glaucome angle ouvert 15-1
15 Ophtalmologie
L
e glaucome chronique angle
ouvert est une atrophie progres-
sive du nerf optique, avec alt-
ration du champ visuel, saggravant
vers la ccit. Laugmentation de la
pression oculaire est un facteur datro-
phie progressive du nerf optique.
Une hypertension intraoculaire est
dfinie, la suite danalyses statis-
tiques sur la population gnrale, par
une pression intra oculaire suprieure
21 mm Hg.
Cependant, on ne connat pas de
niveau de pression mettant parfaite-
ment labri de tout dommage du
nerf optique.
Lobjectif du traitement dune
hypertension intraoculaire et du glau-
come chronique angle ouvert est de
prvenir ou de ralentir latteinte du
champ visuel. Le traitement est en
gnral mdicamenteux, par voie
locale, au moyen de collyres.
Les mdicaments commercialiss en
France pour lhypertension intraocu-
laire rduisent la pression intraocu-
laire, mais leur efficacit en termes de
prvention ou de ralentissement de
laltration du champ visuel nest pas
connue et ils diffrent en termes def-
fets indsirables.
Les collyres ou gels ophtalmiques
base de btabloquant en monothrapie
constituent le traitement mdicamen-
teux de premire ligne du glaucome
chronique angle ouvert. Pour les cas
o ils sont mal tolrs, trop risqus,
ou ont un effet insuffisant, on dispose
de plusieurs autres collyres, de seconde
ligne : le latanoprost, le travoprost, le
bimatoprost et le tafluprost qui sont des
analogues de la prostaglandine
F2alpha ; puis de troisime ligne : le
dorzolamide, le brinzolamide, la brimo-
nidine, la dipivfrine.
La pilocarpine, un parasympathomi-
mtique, est moins utilise en raison
des troubles visuels auxquels elle
expose, notamment des troubles de
laccommodation.
En cas de rduction de la pression
intraoculaire juge insatisfaisante, on
associe, en gnral, deux mdicaments
en collyre, voire trois appartenant
des classes pharmacologiques diff-
rentes, et on adjoint au besoin lacta-
zolamide par voie orale. Un traitement
par laser (trabculoplastie) ou chirur-
gical (trabculectomie) est un recours
en cas de rsistance au traitement
mdicamenteux.
Lapraclonidine est utilise unique-
ment en attente dun traitement chi-
rurgical.
15-1-1
Des mdicaments
augmentent la pression
intraoculaire
Les mdicaments qui exposent une
augmentation de la pression intraoculaire
chez des patients ayant un angle iridocor-
nen ouvert sont peu nombreux. On peut
citer les corticodes, le ranibizumab, la sibu-
tramine, les antidpresseurs inhibiteurs dits
et la venlafaxine, et probablement tous les
mdicaments ayant un effet srotoniner-
gique, y compris la duloxtine et le milna-
cipran.
15-1-2
Patients sous collyre
base de btabloquant
Les collyres base de btabloquant en
monothrapie constituent le traitement
mdicamenteux de premire ligne du glau-
come chronique angle ouvert.
Les collyres base de btabloquant
commercialiss en France sous divers noms
de spcialits ont des balances bnfices-
PAGE 360

risques voisines. Le timolol peut tre consi-
dr comme la rfrence.
Ladministration dun mdicament sous
forme collyre est suivie dune absorption
et expose des effets indsirables dis-
tance. Les btabloquants exposent aux
mmes effets indsirables et interactions
mdicamenteuses en collyre que par la
voie orale.
Pour ce qui concerne les interactions
mdicamenteuses des btabloquants:
bloquant.
risques deffets indsirables dis-
tance, mieux vaut prendre des pr-
cautions similaires celles prises lors de
lutilisation dun btabloquant par voie orale.
15-1-3
base de latanoprost,
travoprost, bimatoprost ou
tafluprost
Le latanoprost, le travoprost, le bimato-
prost et le tafluprost sont des analogues
du dinoprost, alias prostaglandine F2alpha.
Si le timolol a une efficacit juge insuf-
fisante aprs quelques semaines de trai-
tement bien conduit, ou sil a trop deffets
indsirables, le latanoprost ou le travoprost
sont des collyres de deuxime ligne. Ils
sont apparus un peu plus efficaces que le
timolol pour diminuer la pression intraocu-
laire, mais ont plus deffets indsirables
locaux. Le bimatoprost nest pas plus effi-
cace que le latanoprost et semble provoquer
plus souvent des effets indsirables locaux.
Il en est de mme du tafluprost.
15-1-3-1
des analogues
de la prostaglandine
Ladministration dun mdicament sous
forme de collyre est suivie dune absorption
et expose des effets indsirables dis-
tance.
15-1-3-2
des analogues
de la prostaglandine
Le profil deffets indsirables des collyres
base danalogues de prostaglandine
F2alpha est principalement constitu de
troubles locaux:
assombrissements de liris ;
allongements des cils ;
assombrissements des paupires;
auxquels sajoutent des irritations ocu-
laires, des uvites, et de rares dmes
maculaires.
Les proprits pharmacologiques des
prostaglandines sont multiples et incluent:
un effet sur la musculature lisse des vais-
seaux, des bronches (bronchoconstriction),
de lutrus (induction de contractions ut-
rines) et du tube digestif (diarrhes, dou-
leurs abdominales);
une inhibition de la scrtion acide gas-
trique;
des effets inhibiteurs de lagrgation pla-
quettaire;
des effets cardiaques : tachycardies,
hypertensions artrielles ou hypotensions,
spasmes coronariens, troubles du rythme
cardiaque ;
des effets sur divers systmes endocri-
niens et mtaboliques.
Des effets indsirables gnraux ont t
rapports aux collyres base danalogues
de prostaglandine F2alpha:
crises dasthme ;
tachycardies ;
douleurs angineuses.
Des interactions par addition deffets
indsirables sont thoriquement possibles.
Le bimatoprost semble provoquer plus
souvent des effets indsirables locaux que
le latanoprost ou le travoprost.
Le tafluprost semble causer plus souvent
des hyperhmies oculaires et conjonctivales
que le latanoprost.
15-1-4
base de dorzolamide
ou brinzolamide
Le dorzolamide et le brinzolamide sont
des inhibiteurs de lanhydrase carbonique
comme lactazolamide. Lanhydrase car-
bonique est une enzyme qui intervient dans
la scrtion de lhumeur aqueuse par le
corps ciliaire.
Les collyres base de dorzolamide ou
de brinzolamide exposent des effets ind-
sirables locaux tels que irritations oculaires,
kratites, etc., et aux mmes effets indsi-
rables gnraux et aux mmes interactions
mdicamenteuses que lactazolamide.
Le brinzolamide et le dorzolamide sont
des drivs sulfamids.
tazolamide.
Les inhibiteurs de lanhydrase carbonique
(brinzolamide, dorzolamide) sont des col-
lyres de troisime ligne.
15-1-5
Patients sous brimonidine
La brimonidine est un alpha-2 stimulant
comme la clonidine et la moxonidine. La
brimonidine est un collyre de troisime ligne.
Les collyres base de brimonidine expo-
sent des effets indsirables locaux tels
que irritations oculaires, larmoiements, etc.,
et aux mmes effets indsirables gnraux
et aux mmes interactions mdicamen-
teuses que la clonidine, dont des somno-
lences.
+Lire la section 2-1-7 Patients sous moxo-
nidine, clonidine ou autre antihypertenseur
central.
Les interactions mdicamenteuses sont
domines par les additions deffets hypo-
tenseurs et les additions deffets sdatifs.
15-1-6
Patients sous dipivfrine
La dipivfrine est un sympathomimtique
utilis en troisime ligne. Elle expose aux
mmes effets indsirables gnraux que
ladrnaline, notamment des tachycardies,
troubles du rythme cardiaque et douleurs
angineuses, aux mmes effets indsirables
oculaires, notamment des mydriases avec
risque de glaucome aigu par fermeture
dun angle troit et aux mmes interactions
mdicamenteuses, notamment avec les
antidpresseurs imipraminiques ou IMAO.
tiques en bref.
15-1-7
Patients sous pilocarpine
La pilocarpine est un parasympathomi-
mtique, alias cholinergique, qui est moins
utilis, en raison des troubles visuels aux-
quels elle expose, tels que des troubles de
laccommodation et des myosis.
maladie dAlzheimer.
15-1-8
Patients sous actazolamide
Lactazolamide est un diurtique inhibi-
teur de lanhydrase carbonique. Lanhydrase
carbonique est une enzyme qui intervient
notamment dans la scrtion de lhumeur
aqueuse par le corps ciliaire.
Lactazolamide a un certain effet anti-
pileptique et est proche du topiramate et
du zonisamide, des antipileptiques ayant
aussi un effet inhibiteur de lanhydrase car-
bonique.
PAGE 361
15-1-8-1
de lactazolamide
matique de lactazolamide est denviron
3 6 heures. Il est limin par voie rnale
sous forme inchange.
15-1-8-2
de lactazolamide
lactazolamide est principalement constitu
de:
fatigues, dpressions, somnolences, ataxies,
paresthsies de la face et des extrmits;
troubles digestifs, pertes de poids, trou-
bles du got ;
hyperglycmies;
acidoses mtaboliques, hypokalimies,
hyponatrmies;
perturbations du mtabolisme de lam-
moniaque, comas hpatiques chez les
patients cirrhotiques;
lithiases rnales, cristalluries (par modi-
fication du pH urinaire qui expose la pr-
cipitation de phosphate de calcium);
myopies transitoires;
acouphnes et troubles auditifs;
rares ractions dhypersensibilit: rup-
tions cutanes, atteintes hmatologiques.
Lactazolamide est un driv sulfamid.
15-1-8-3
Lutilisation dactazolamide expose aux
risque.
majeur de troubles du rythme ventriculaire,
dont des torsades de pointes.
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
15-1-8-4
Lactazolamide augmente la glycmie.
ayant cet effet majore le risque. Il soppose
les neuroleptiques;
rodiennes;
le danazol ;
pine ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
15-1-8-5
Le risque dhyponatrmie est prendre
en compte, en particulier chez les patients
gs. Son association avec un autre mdi-
principalement:
la desmopressine ;
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
15-1-8-6
Lactazolamide expose des dpres-
sions. Son association avec un autre mdi-
Patients ayant un glaucome angle ouvert 15-1
PAGE 362

trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
15-1-8-7
Addition de risques de calcul
urinaire
Lactazolamide entrane la formation de
calculs urinaires. Son association avec un
le risque.
etc.
uricmies.
la rtigabine, etc.
une lithiase rnale.
15-1-8-8
Quinidine, hydroquinidine,
flcanide, mexiltine: effets
Lactazolamide augmente le pH urinaire
et entrane une augmentation des concen-
trations plasmatiques de certains mdica-
ments.
palement:
des antiarythmiques : la quinidine, lhy-
etc.
en bref.
viter dassocier quinidine ou hydro-
quinidine ou canide ou mexiltine
avec un mdicament qui augmente leurs
effets tel lactazolamide, tant donn laug-
mentation des risques deffets indsirables
dose-dpendants, et choisir une alternative.
15-1-8-9
Carbamazpine, phnytone,
ciclosporine: effets augments
par lactazolamide
Chez des enfants traits par carbama-
zpine, avec laquelle lactazolamide a t
associ du fait de ses effets antipileptiques,
matiques de carbamazpine a t souvent
observe.
Lactazolamide augmente les concen-
trations plasmatiques de phnytone.
Lactazolamide expose des augmen-
tations trs rapides des concentrations
plasmatiques de ciclosporine.
15-1-8-10
Acide valproque: encphalopathie
Lassociation de topiramate avec lacide
valproque augmente le risque de survenue
dune encphalopathie ou dune hyperam-
monimie, en gnral attribues lacide
valproque.
Lactazolamide est un inhibiteur de lan-
hydrase carbonique comme le topiramate
et des perturbations du mtabolisme de
lammoniaque et des comas hpatiques
chez les patients cirrhotiques ont t obser-
vs lis lactazolamide.
La prudence est de considrer que lac-
tazolamide expose comme le topiramate
un risque de surdose dacide valproque.
15-1-8-11
Diminution de la lithmie
Lassociation de lactazolamide avec le
lithiumexpose une augmentation de lli-
mination du lithium, avec un risque de dimi-
nution de ses effets.
15-1-8-12
Effets de la primidone diminus
Lassociation de lactazolamide avec la
primidone expose une diminution de lab-
sorption de la primidone, avec diminution
de ses effets.
15-1-8-13
Effets du mthotrexate diminus
Lassociation de lactazolamide avec le
mthotrexate expose une augmentation
de llimination rnale du mthotrexate, du
fait de lalcalinisation des urines, avec dimi-
nution de ses effets.
15-1-8-14
Salicyls et actazolamide:
surdoses
Lassociation de lactazolamide avec un
salicyl forte dose expose une surdose
de salicyl ou dactazolamide.
viter dassocier lactazolamide
avec un salicyl forte dose.
15-1-9
Patients sous apraclonidine
Lapraclonidine est un alpha-2 stimulant,
comme la brimonidine, utilis seulement
en cures courtes, en attente dun traitement
chirurgical, du fait dun chappement rapide
son effet sur la pression intraoculaire.
de lapraclonidine :
+Lire la section 15-1-5 Patients sous bri-
monidine.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 363
15-2-1 Des mdicaments entranent des crises de glaucome aigu
15-2-2 Patients sous actazolamide
15-2-3 Patients sous pilocarpine
Patients ayant un angle iridocornen troit 15-2
15 Ophtalmologie
L
es patients ayant un angle iri-
docornen troit sont exposs
un risque de glaucome aigu,
par fermeture totale de langle. Ltroi-
tesse de cet angle est une prdisposi-
tion anatomique. Elle expose un blo-
cage brutal de lvacuation de
lhumeur aqueuse, engendrant lhy-
pertonie aigu caractristique de la
crise de glaucome. Lobstacle lva-
cuation est liris. Pendant une
mydriase modre (cest--dire quand
la pupille est plutt dilate), le tissu
iridien est pouss vers lavant par lhu-
meur aqueuse qui lamne saccoler
la face postrieure de la corne. Lan-
gle iridocornen est alors ferm. La
pression intraoculaire augmente rapi-
dement en quelques heures.
La douleur est pri-orbitaire, trs
vive, irradiant lhmiface. Elle sac-
compagne souvent de nauses et de
vomissements. Le patient ne voit plus
(ou trs mal) de lil douloureux et
est gn par la lumire. Lil est rouge,
la corne dpolie, et la pupille dilate
na plus de rflexe photomoteur.
La vascularisation de la papille
optique est menace par lhypertonie
intraoculaire et le patient risque de
perdre dfinitivement la vision de cet
il. Le traitement repose sur lacta-
zolamide par voie gnrale et un myo-
tique tel que la pilocarpine en collyre,
en attendant un drainage chirurgical
ou par laser de lhumeur aqueuse.
15-2-1
des crises de glaucome aigu
un glaucome aigu chez les patients ayant
un angle iridocornen troit.
Ne pas prcipiter une crise de glaucome
aigu par un mdicament est une proccu-
pation constante de ces patients et leurs
soignants.
Les mdicaments viter sont surtout
ceux qui exposent une mydriase : les
atropiniques et les sympathomimtiques
alpha.
Atropiniques. Les mdicaments dont
leffet atropinique est exploit en thrapeu-
tique, sont principalement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
Sympathomimtiques alpha. Les sym-
pathomimtiques alpha (ayant des effets
agonistes bta ou non) sont principale-
ment:
central;
lapsus;
rielles svres;
tiques en bref.
Lvodopa. La lvodopa expose un
risque de mydriase, et, de ce fait, un
risque de glaucome par fermeture de lan-
gle.
Topiramate. Dans de rares observations,
chez des patients qui navaient pas dangle
troit prexistant, le topiramate, un anti-
PAGE 364

pileptique, a caus une myopie aigu,
une diminution de la profondeur de la cham-
bre antrieure de lil, avec augmentation
de la pression intraoculaire. Le mcanisme
est un panchement supraciliaire qui
dplace le cristallin et liris vers lavant,
avec un glaucome secondaire par fermeture
de langle.
15-2-2
Patients sous actazolamide
Lactazolamide est un diurtique inhibi-
teur de lanhydrase carbonique, enzyme
qui intervient dans la scrtion de lhumeur
aqueuse par le corps ciliaire.
Pour ses interactions mdicamenteuses:
tazolamide.
15-2-3
Patients sous pilocarpine
Sur les interactions lies la pilocarpine,
un cholinergique:
glaucome angle ouvert.
maladie dAlzheimer.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 365
16-1-1 Patients sous antalgique non spcifique
16-1-2 Patients sous vasoconstricteur dcongestionnant
16-1-2-1 Profil deffets indsirables des sympathomimtiques vasoconstricteurs
16-1-4 Patients prenant des antiseptiques locaux
16-1-5 Patients prenant des anesthsiques locaux
16-1-6 Patients prenant des drivs terpniques
16-1-7 Patients sous expectorant mucolytique
16-1-8 Patients sous antitussif
16-1-9 Patients sous amoxicilline
16-1-9-1 lments du mtabolisme de lamoxicilline
16-1-9-2 Profil deffets indsirables de lamoxicilline
16-1-9-3 De rares interactions mdicamenteuses
16-1-10 Patients sous pnicilline V
16-1-10-1 lments du mtabolisme de la pnicilline V
16-1-10-2 Profil deffets indsirables de la pnicilline V
16-1-10-3 De rares interactions mdicamenteuses
16-1-11 Patients sous macrolide
16-1-11-1 lments du mtabolisme des macrolides
16-1-11-2 Profil deffets indsirables des macrolides
16-1-11-3 Augmentation des concentrations plasmatiques de mdicaments mtaboliss par
les isoenzymes CYP3A4 et CYP 3A5
16-1-11-4 Augmentation des concentrations plasmatiques dautres mdicaments
16-1-11-6 Lvodopa: concentrations plasmatiques diminues par la spiramycine
16-1-11-7 Clarithromycine: diminution des effets de la zidovudine
16-1-11-8 Inducteurs enzymatiques : effets de la clarithromycine et de lrythromycine
diminus
16-1-11-9 Tlithromycine: particularits
16-1-12 Patients sous sulfamthoxazole + trimthoprime
16-1-12-1 lments du mtabolisme du sulfamthoxazole + trimthoprime
16-1-12-2 Profil deffets indsirables du sulfamthoxazole + trimthoprime
16-1-12-4 Addition deffets antifoliques
16-1-12-6 Addition de risques de neuropathie priphrique ou de neuropathie optique
de sulfamthoxazole + trimthoprime
16-1-12-9 Et aussi
Patients ayant une infection ORL courante 16-1
16 ORL
L
es infections ORL les plus fr-
quentes sont les rhinopharyn-
gites, les otites moyennes aigus,
les angines, les sinusites. La toux est
un symptme frquent de certaines
de ces infections.
La toux. La toux est une expulsion
force et bruyante dair travers la
glotte rtrcie. Une toux grasse signale
la prsence de scrtions muqueuses
ou mucopurulentes sur le trajet de
lair expir, sans prsager de lorigine
exacte de ces scrtions. En labsence
de scrtion, la toux est dite sche.
La toux est souvent cause par une
infection virale respiratoire. En gn-
ral, la toux est bnigne et gurit spon-
tanment en quelques jours, voire en
quelques semaines surtout quand une
autre cause dirritation est en jeu, telle
la fume du tabac. Dautres causes de
toux sont : linhalation de poussires
ou de substances irritantes ; une aller-
gie respiratoire ou un asthme ; une
fausse-route (cest--dire le passage
du contenu buccal dans les voies res-
piratoires). Des toux nocturnes sont
provoques par des rgurgitations gas-
tro-sophagiennes.
Des boissons sucres ou des confi-
series aident souvent soulager tem-
porairement la toux et ont lavantage
davoir peu deffets indsirables.
Lhumidification de lair est parfois
prconise dans des milieux particu-
lirement secs. Mieux vaut viter les
facteurs irritants, notamment le tabac.
Quand la toux aggrave un mal de
tte ou un mal de gorge, voire cause
des courbatures au thorax ou l'ab-
domen, les antalgiques sont utiles, le
paractamol en premier.
Des mdicaments utiliss comme
antitussifs drivs opiodes, la codine
et le dextromthorphane ont une effica-
cit faible, alors quils exposent aux
effets indsirables des opiodes. Pour
une toux sans gravit qui ne justifie
pas dexamen clinique, ni les mdica-
ments utiliss comme antitussifs, ni
les expectorants mucolytiques nont
une balance bnfices-risques favora-
ble.
PAGE 366

Rhinopharyngite. La rhinopharyn-
gite, alias rhume, est une affection
dorigine virale bnigne, spontan-
ment rsolutive en quelques jours. Les
symptmes sont un coulement et une
obstruction nasale, des ternuements,
un mal de gorge, et une toux avec ou
sans fivre.
On nen connat pas de traitement
curatif: les antibiotiques et les antivi-
raux disponibles napportent pas de
bnfice tangible.
Le traitement symptomatique utilise
des antalgiques-antipyrtiques, notam-
ment le paractamol. Lapplication
locale de srum physiologique est uti-
lise sans preuve defficacit, mais sans
effets indsirables notables. Les anti-
histaminiques H1 sont peu utiles.
Les vasoconstricteurs dcongestion-
nants et les drivs terpniques expo-
sent des effets indsirables dispro-
portionns compte tenu du caractre
bnin et spontanment rsolutif de la
rhinopharyngite.
De trs nombreuses substances ont
t proposes, sans efficacit dmon-
tre: la vitamineC, les chinaces par
exemple.
Otite moyenne. Lotite moyenne
aigu est principalement observe chez
les enfants et survient le plus souvent
au dcours dune infection virale. Un
virus peut tre la seule cause de lin-
flammation, mais une surinfection
bactrienne est frquente : le pneu-
mocoque et Haemophilus influenzae sont
les bactries les plus souvent dtec-
tes.
Lvolution habituelle de lotite
moyenne aigu est rapidement et
spontanment favorable.
Le paractamol est le traitement
symptomatique antalgique de rf-
rence.
Aucun anti-inflammatoire non st-
rodien (AINS) na une efficacit
dmontre suprieure celle du para-
ctamol, pour lequel on dispose dun
vaste recul dutilisation. En cas deffet
insuffisant ou trop fugace du parac-
tamol, ou en cas de contre-indication,
libuprofne est lAINS pour lequel on
dispose du plus grand recul dutilisa-
tion. Cependant, en cas dinfection (en
particulier en cas de varicelle), il sem-
ble que les fasciites ncrosantes et les
infections du derme soient moins rares
en cas de traitement par un AINS
quen labsence dun tel traitement ou
quen cas de traitement par le parac-
tamol. Il parat prudent de ne pas uti-
liser les AINS de manire systma-
tique.
Aucune donne publie ne permet
de justifier lutilisation des corticodes
par voie gnrale comme traitement
adjuvant de lotite moyenne aigu.
Aucun traitement vise dconges-
tionnante, ni aucun antihistami-
nique H1, ni leur association, napporte
un bnfice clinique suprieur celui
dun placebo.
Les situations o une antibiothra-
pie parat justifie sont relativement
bien cernes : absence dvolution
favorable aprs quelques jours, terrain
particulier exposant aux complications
infectieuses, nourrissons de moins de
6 mois, intensit majeure des symp-
tmes, aspect de lenfant voquant
une infection svre.
Le choix de lantibiotique doit tenir
compte de lvaluation de lefficacit
clinique des antibiotiques, de leurs
effets indsirables et de considrations
bactriologiques.
Lamoxicilline apparat comme le
meilleur choix en premire ligne. Les
cphalosporines en premire ligne
nont pas une meilleure balance bn-
fices-risques que lamoxicilline et expo-
sent des allergies croises.
En cas dallergie aux btalactamines,
un macrolide ou le sulfamthoxazole +
trimthoprime, alias cotrimoxazole, sont
des options.
Angine. Langine aigu est gnra-
lement une maladie bnigne qui gurit
pratiquement toujours spontanment
en une semaine environ.
Elle est le plus souvent dorigine
virale, et parfois dorigine bactrienne,
surtout due au streptocoque bta-
hmolytique du groupe A, alias strep-
tocoque A.
Les confiseries et les boissons pro-
curent un effet apaisant de courte
dure par lhumidification de la
muqueuse et la stimulation de la scr-
tion salivaire.
Le paractamol est lantalgique et
antipyrtique de premire ligne dans
le traitement des angines.
Les anti-inflammatoires non stro-
diens (AINS), tel libuprofne, ont des
effets indsirables plus frquents et
plus graves que le paractamol. Dans
ce contexte infectieux, les quelques
aggravations dinfections signales
avec un AINS sont une raison forte
pour viter autant que possible leur
utilisation. Dans les rares cas o un
AINS apparat justifi, libuprofne est
prfrable aux autres AINS.
Les corticodes nont pas de place
dans langine aigu.
Un anesthsique local est parfois
ponctuellement utile mais les autres
mdicaments destins une action
locale ont une balance bnfices-
risques dfavorable (flurbiprofne, anti-
septiques locaux) ou ont t insuffi-
samment valus.
Que langine soit virale ou strep-
tocoque A, une antibiothrapie nap-
porte pas de bnfice clinique quand
la symptomatologie est peu marque.
Quand la symptomatologie est svre,
lorigine streptococcique A est proba-
ble. Dans ce cas, lantibiotique le mieux
appropri est la pnicilline V. Les macro-
lides sont une option en cas dallergie
aux btalactamines. La pristinamycine
n'a pas d'avantage sur les macrolides.
Sinusite aigu. La sinusite aigu
est principalement observe chez les
adultes et survient le plus souvent au
dcours dune infection virale. Elle est
lie un virus, une bactrie ou un
champignon. Pneumocoque et Haemo-
philus influenzae sont les bactries les
plus souvent dtectes.
Lvolution de la sinusite aigu est
en gnral favorable.
Quand une antibiothrapie est dci-
de, lamoxicilline apparat comme le
meilleur choix en premire intention.
Les cphalosporines en premire ligne
nont pas une meilleure balance bn-
fices-risques que lamoxicilline et expo-
sent des allergies croises.
En cas dallergie aux btalactamines,
un macrolide ou le sulfamthoxazole +
trimthoprime, alias cotrimoxazole, sont
des options.
PAGE 367
16-1-1
Patients sous antalgique
non spcifique
Le paractamol est lantalgique de rf-
rence.
En cas deffet insuffisant ou trop fugace
du paractamol, ou en cas de contre-indi-
cation, libuprofne est lanti-inflammatoire
non strodien (AINS) pour lequel on dis-
pose du plus grand recul dutilisation.
Cependant, un doute persiste sur les
risques de lutilisation des AINS dans un
contexte infectieux.
ctamol.
dont laspirine.
16-1-2
Patients sous vasoconstricteur
dcongestionnant
Les dcongestionnants utiliss en ORL
sont des sympathomimtiques vasocons-
tricteurs. Leur efficacit, par voie gnrale,
nest pas dmontre. Ils sont utiliss aussi
par voie nasale. Ils ont des effets indsira-
bles graves. Les enfants y sont particuli-
rement sensibles. Amliorer temporairement
quelques symptmes dun rhume, passa-
gers et sans complications, ne justifie sre-
ment pas de prendre un risque daccident
grave.
Les principaux dcongestionnants vaso-
constricteurs sont la phnylphrine (alias
nosynphrine), la naphazoline, loxym-
tazoline, lphdrine, la pseudo phdrine,
le tuaminoheptane, etc.
Des associations par voie orale vise
dcongestionnante contiennent, ct dun
vasoconstricteur, encore 3 voire 4 subs-
tances: un antihistaminique H1, du para-
ctamol, un anti-inflammatoire non-stro-
dien, de la vitamine C, de la cafine ou un
atropinique. Elles sont sans efficacit cli-
nique tangible dmontre mais cumulent
les effets indsirables et interactions mdi-
camenteuses des divers composants. Leur
balance bnfices-risques est globalement
dfavorable.
16-1-2-1
des sympathomimtiques
vasoconstricteurs
Le profil deffets indsirables des sym-
pathomimtiques vasoconstricteurs est prin-
rebonds de congestion larrt des vaso-
constricteurs par voie nasale;
convulsions;
pousses hypertensives, accidents vas-
culaires crbraux, infarctus du myocarde
lis leffet vasoconstricteur alpha adr-
nergique;
tachycardies, angors, arythmies car-
diaques lis leffet bta adrnergique,
dont des fibrillations auriculaires;
troubles psychiatriques, hallucinations,
anxits, agitations, tremblements, insom-
nies lis aux effets stimulants centraux;
Et aussi :
cphales ;
sudations ;
rtentions urinaires lies leffet alpha1
adrnergique;
hypokalimies lies leffet bta adr-
nergique;
crises de glaucome par fermeture de
langle lie leffet alpha-adrnergique;
hyperglycmies lies leffet alpha-2 et
bta adrnergique.
Un effet tratogne est suspect avec
la pseudophdrine (laparoschisis).
Les vasoconstricteurs dcongestionnants
sont utiliss aussi par voie nasale. Ces
formes ne mettent pas labri des effets
indsirables distance.
16-1-2-2
Autres sympathomimtiques alpha :
risques neurologiques, psychiatriques
et cardiovasculaires. Les effets indsira-
bles sympathomimtiques des dconges-
tionnants sadditionnent avec ceux dautres
mdicaments sympathomimtiques.
cipalement:
central;
lapsus;
rielles svres;
tiques en bref.
pas associer un dcongestionnant
avec un mdicament sympathomi-
mtique car cette association expose
des accidents vasculaires graves.
IMAO : crises hypertensives, hyper-
thermie. Lassociation dun sympathomi-
mtique avec un inhibiteur de la monoamine
oxydase (IMAO) expose des crises hyper-
tensives et dhyperthermie.
Les IMAO sont liproniazide (un antid-
presseur IMAO non slectif, non rversible),
le moclobmide (un antidpresseur IMAO
A rversible), la slgiline et la rasagiline
(des antiparkinsoniens IMAOB), le linzo-
lide (un antibiotique IMAO non slectif,
rversible).
avec un mdicament inhibiteur de
la monoamine oxydase (IMAO) car cette
association expose des accidents graves.
Autres vasoconstricteurs: accidents
vasculaires. Dautres mdicaments expo-
sent une addition deffets indsirables
lis la vasoconstriction, dont des accidents
vasculaires crbraux, des infarctus du
myocarde, des pics hypertensifs. Ce sont
principalement les drivs de lergot de
seigle vasoconstricteurs: la bromocriptine,
le lisuride, la cabergoline, lergotamine, la
dihydroergotamine, le mthysergide ; et un
ocytocique : loxytocine.
avec un mdicament vasoconstric-
teur car cette association expose des
accidents cardiovasculaires graves.
de convulsion. Laddition de facteurs qui
de convulsion bas.
avec un mdicament qui abaisse le
seuil de convulsion car cette association
expose des convulsions.
Anesthsiques halogns tels que le
svourane : troubles du rythme car-
diaque. Lassociation dun sympathomim-
PAGE 368

tique avec un anesthsique halogn
expose des troubles du rythme cardiaque.
16-1-2-3
Antagonisme deffets
Alphabloquants: diminution de lef-
cacit. Lassociation dun sympathomim-
tique vasoconstricteur avec un alphablo-
quant diminue leffet hypotenseur de
lalphabloquant et diminue son effet sur les
troubles urinaires en cas dhypertrophie
bnigne de la prostate.
Antipileptiques: diminution de lef-
cacit. La prise dun mdicament qui
abaisse le seuil de convulsion par un patient
pileptique expose une inefcacit du
traitement antipileptique.
16-1-3
Patients sous
antihistaminique H1
Les antihistaminiques H1 sont peu utiles
en cas dinfection ORL. Ils ont un effet anti-
allergique modeste et ne sont pas utiles
en cas d'infection ORL.
Ils sont souvent sdatifs et atropiniques.
histaminiques H1.
16-1-4
Patients prenant des
antiseptiques locaux
Des antiseptiques tels le benzododci-
nium, le ctylpyridium, la chlorhexidine,
lhexamidine, lhextidine, sont utiliss par
voie locale pour le traitement des rhino-
pharyngites (pulvrisation nasale) ou des
angines (pastilles sucer, collutoires).
Ils nont pas defficacit dmontre et ils
exposent des irritations nasales et des
allergies, parfois graves.
16-1-5
Patients prenant des
anesthsiques locaux
Pour soulager le mal de gorge, certains
mdicaments contiennent un anesthsique
local, la lidocane ou la ttracane, sucer
ou pulvriser.
Les anesthsiques locaux nont pas une
balance bnfices-risques plus favorable
que celle des traitements non mdicamen-
teux, ni que celle du paractamol.
16-1-6
Patients prenant des drivs
terpniques
Divers produits avec des formes phar-
maceutiques diffrentes (pommades, inha-
lation, suppositoires, etc.) contiennent un
ou plusieurs drivs terpniques utiliss
comme substance active ou comme exci-
pient, tels le camphre, le menthol, le thymol,
lhuile essentielle de pin, deucalyptus, etc.
Les drivs terpniques nont pas une
balance bnfices-risques favorable dans
les infections ORL aigus bnignes. Ils
exposent les enfants notamment des
troubles neurologiques, en particulier des
convulsions.
16-1-7
Patients sous expectorant
mucolytique
Les mucolytiques utiliss dans le but de
faciliter lexpectoration nont pas defcacit
clinique tangible dmontre. Ce sont prin-
cipalement lactylcystine et la carbocis-
tine, la guafnsine, la bromhexine, lam-
broxol.
La bromhexine, lambroxol, lactylcys-
tine, la carbocistine exposent aux rac-
tions dhypersensibilit.
Des calculs urinaires contenant de la
guafnsine ont t observs chez des
patients consommant de grandes quantits
de guafnsine.
Les mucolytiques tant susceptibles
dagir au niveau de la barrire de protection
de la muqueuse gastrique, il vaut mieux
tre prudent chez les patients qui ont un
antcdent dulcre gastroduodnal, et en
cas dassociation avec un mdicament qui
expose aux ulcres gastroduodnaux.
ment:
(AINS);
les diphosphonates;
cool.
Dans les affections bronchiques aigus,
chez les enfants, le risque deffets indsi-
rables graves nest pas justi dans la
mesure o aucune efcacit spcique
nest dmontre.
Les mucolytiques causent un surencom-
brement bronchique chez les nourrissons
avec aggravation de troubles respiratoires.
16-1-8
Patients sous antitussif
La toux est un rexe physiologique pro-
tecteur du tractus respiratoire.
Supprimer la toux est dltre dans de
nombreuses affections au cours desquelles
un encombrement bronchique peut surve-
nir : asthme, bronchite chronique, bron-
chiectasies, cancer, mucoviscidose.
Les antitussifs sont inappropris en cas
de toux productive.
La toux non productive ne ncessite pas
forcment un traitement.
Antitussifs opiodes. Les mdicaments
utiliss comme antitussifs sont surtout
base de drivs opiodes : la codine, la
codthyline, la pholcodine, le dextrom-
thorphane, la noscapine. Ils entranent une
dpression du rexe de toux au niveau
central. Leur efcacit antitussive est
modeste. Les effets indsirables et les
risques dinteractions mdicamenteuses
sont dabord ceux des morphiniques.
opiode.
De plus, le dextromthorphane a un effet
srotoninergique qui expose un syndrome
srotoninergique en association avec un
autre mdicament srotoninergique.
nergique en bref.
Le dextromthorphane est mtabolis
isoenzyme diminuent le mtabolisme du
dextromthorphane avec un risque dac-
cumulation et daugmentation de ses effets
dose-dpendants.
La codine est transforme pour tre
active en morphine par lisoenzyme CYP
2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs
de lisoenzyme CYP 2D6 diminuent lef-
cacit de la codine.
amfbutamone);
napine ;
mine ;
PAGE 369
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
La pholcodine augmente le risque de
chocs anaphylactiques aux curares en
cours danesthsie, chez des patients qui
navaient pas t sensibiliss aux curares
auparavant. Le mcanisme voqu est un
site allergnique commun. La gravit de
cet effet indsirable justie de ne pas expo-
ser les patients la pholcodine.
La noscapine augmente les effets des
antivitamine K, avec augmentation de lINR
et hmorragies.
Pentoxyvrine. La pentoxyvrine est un
antitussif daction centrale qui expose un
risque darythmies et dallongements din-
tervalle QT de llectrocardiogramme.
Antitussifs antihistaminiques. Les anti-
histaminiques nont pas dintrt dmontr
dans la toux et ils exposent de nombreux
effets indsirables (sdation, effets atropi-
niques dont des troubles neuropsychiques,
etc.). Leur balance bnces-risques est
dfavorable.
histaminiques H1.
Fenspiride. Le fenspiride est une subs-
tance vise bronchodilatatrice et anti-
inammatoire. Il na pas dactivit clinique
spcique dmontre. Il expose des tachy-
cardies.
Hlicidine. Lhlicidine na pas dactivit
clinique spcique dmontre. Elle expose
des allergies et des troubles respiratoires
chez les nourrissons.
16-1-9
Patients sous amoxicilline
Lamoxicilline est une btalactamine, une
pnicilline A proche de lampicilline.
Lamoxicilline est lantibiotique de choix
quand une antibiothrapie est justie dans
les otites moyennes et les sinusites.
L'association avec l'acide clavulanique,
inhibiteur des btalactamases, rduit le
risque de rsistance mais augmente le
risque de diarrhe.
16-1-9-1
de lamoxicilline
Lamoxicilline est surtout limine
par le rein, sous forme active par ltration
glomrulaire et par excrtion tubulaire. Une
faible partie est mtabolise.
16-1-9-2
de lamoxicilline
lamoxicilline est principalement constitu
de:
diarrhes, dont certaines lies des
colites pseudomembraneuses et des can-
didoses, qui sont des effets indsirables
communs aux antibiotiques;
ractions dhypersensibilit, notamment
des urticaires et autres ruptions cutanes,
dont de rares ruptions bulleuses, et aussi
des dmes de Quincke et des chocs
anaphylactiques;
ruptions cutanes maculopapuleuses
dont le mcanisme nest pas forcment
immunoallergique, et plus frquentes en
cas de mononuclose infectieuse;
nauses, vomissements;
rares nphrites interstitielles, atteintes
Les pnicillines forte dose allongent le
temps de saignement et diminuent lagr-
gation plaquettaire, do un risque dh-
morragie; trs forte dose, elles causent
des troubles neurologiques centraux, dont
des convulsions.
L'acide clavulanique expose des cho-
lestases et des hpatites ce qui fait res-
treindre son utilisation des infections pro-
bablement rsistantes l'amoxicilline et
pour une dure de moins de deux semaines.
16-1-9-3
De rares interactions
mdicamenteuses
Mthotrexate : accumulation, et effets
augments par lamoxicilline. Lamoxicil-
line entrane une diminution de lexcrtion
rnale du mthotrexate. Laccumulation du
mthotrexate expose une augmentation
de ses effets indsirables graves, notam-
ment hmatologiques.
quand un patient prend du mtho-
trexate, il vaut mieux ne pas associer
lamoxicilline et choisir un autre antibiotique.
Quand une pnicilline est juge ncessaire,
larrt momentan du mthotrexate est
envisager.
Allopurinol : augmentation de la fr-
quence des ruptions cutanes. Lasso-
ciation amoxicilline (ou ampicilline) + allo-
purinol expose une frquence 2 3fois
plus leve druptions cutanes que sous
amoxicilline seule ou sous allopurinol seul.
Le mcanisme nest pas connu. On ne sait
pas si cette interaction existe avec dautres
pnicillines.
arrter momentanment lallopurinol,
quand un traitement par lamoxicil-
line est introduit, de faon viter dimputer
tort une ruption ventuelle une allergie
lamoxicilline.
Antivitamine K : augmentation de
lINR. De nombreux antibiotiques ont t
impliqus dans des saignementsen asso-
ciation avec un antivitamine K.
vitamine K.
dun nouveau mdicament et arrt dun
vitamine K justient une surveillance parti-
culire de lINR.
Des mdicaments qui diminuent lli-
mination rnale damoxicilline. Les inter-
actions mdicamenteuses aboutissant
matiques damoxicilline ont en gnral des
consquences cliniques mineures, du fait
de la grande marge thrapeutique de
lamoxicilline, cependant les troubles neu-
rologiques et digestifs sont dose-dpen-
dants.
Les mdicaments impliqus sont ceux
qui exposent une diminution de la fonction
rnale, et ceux qui interfrent au niveau
de lexcrtion tubulaire rnale de lamoxi-
cilline, tels que le probncide.
en bref.
Contraceptifs estroprogestatifs : un
faux problme. Des modications de la
ore bactrienne intestinale sont thori-
quement susceptibles de rduire lefcacit
contraceptive des estroprogestatifs. Leffet
des antibiotiques large spectre est mal
tay. Les quelques tudes disponibles
nont pas mis en vidence dchec contra-
ceptif attribuable un antibiotique.
Une recommandation de prudence parat
excessive.
+Lire la section 8-1 Patientes sous contra-
ceptif hormonal.
PAGE 370

16-1-10
Patients sous pnicilline V
La pnicilline V, alias phnoxymthylp-
nicilline, est une btalactamine.
Quand lorigine streptococciqueA dune
angine est probable, lantibiotique de choix
est la pnicilline V.
16-1-10-1
de la pnicilline V
La pnicilline V est mtabolise
au niveau du foie. Elle est limine par le
rein sous forme active et mtabolise.
16-1-10-2
de la pnicilline V
la pnicilline V est voisin de celui de lamoxi-
cilline.
amoxicilline.
16-1-10-3
De rares interactions
mdicamenteuses
Mthotrexate : augmentation des effets
du mthotrexate. La pnicilline V entrane
une diminution de lexcrtion rnale du
mthotrexate. Laccumulation du mtho-
trexate expose une augmentation de ses
effets indsirables graves notamment hma-
tologiques.
si un patient prend du mthotrexate,
il vaut mieux ne pas associer la
pnicilline V et choisir un autre antibiotique.
Quand une pnicilline est juge ncessaire,
larrt momentan du mthotrexate est
envisager.
Antivitamine K : augmentation de
lINR. De nombreux antibiotiques ont t
impliqus dans des interactions avec les
antivitamine K, lorigine de saignements.
vitamine K.
vitamine K, justient une surveillance par-
ticulire de lINR.
Allopurinol. On ne sait pas si lassocia-
tion pnicilline V + allopurinol expose
une frquence plus leve druptions cuta-
nes comme avec lamoxicilline.
Contraceptifs estroprogestatifs : un
faux problme. Des modications de la
ore bactrienne intestinale sont thori-
quement susceptibles de rduire lefcacit
contraceptive des estroprogestatifs. Cepen-
dant, les quelques tudes disponibles nont
pas mis en vidence dchec contraceptif
attribuable un antibiotique. Une recom-
mandation de prudence parat excessive.
+Lire la section 8-1 Patientes sous contra-
ceptif hormonal.
16-1-11
Patients sous macrolide
Les principaux macrolides antibiotiques
utiliss sont : lazithromycine, la clarithro-
mycine, la dirithromycine, lrythromycine,
la josamycine, la midcamycine, la roxi-
thromycine, la spiramycine et la tlithro-
mycine.
Lrythromycine est le macrolide pour
lequel on dispose du plus long recul dutili-
sation.
Le groupe des macrolides est peu prs
homogne en ce qui concerne le spectre
antibactrien et la plupart des indications
qui en dcoulent. Les macrolides sont une
alternative aux btalactamines en cas dal-
lergie dans les otites moyennes, les
angines, les sinusites.
Les macrolides se distinguent surtout
par : un prol dinteractions de la spiramy-
cine plus favorable quavec les autres
macrolides ; un nombre de prises de lazi-
thromycine rduit en raison dune longue
dure daction ; les effets indsirables
graves (cardiaques, hpatiques et visuels)
de la tlithromycine.
La pristinamycine est une synergistine,
qui associe un macrolide et un depsipep-
tide. Elle est commercialise depuis la n
des annes 1980 en France mais peu tu-
die. Un essai clinique dfavorable dans
les angines a conduit restreindre son uti-
lisation aux sinusites aigus, aux exacer-
bations aigus de bronchites chroniques,
certaines pneumonies communautaires
et aux infections de la peau et des tissus
mous.
16-1-11-1
des macrolides
matique de la plupart des macrolides est
de quelques heures. Mais, celle de lazi-
thromycine est particulirement longue, de
lordre de 70 heures.
La clarithromycine et lrythromycine sont
mtabolises par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450.
Par ailleurs, lrythromycine est un inhi-
biteur des isoenzymes CYP 3A4, CYP 3A5
et CYP 1A2 du cytochrome P450, comme
la plupart des au tres macrolides, elle inhibe
aussi les transporteurs danions organiques.
La tlithromycine est un inhibiteur des
isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto-
chrome P450.
Lazithromycine et la dirithromycine sem-
blent avoir un effet inhibiteur enzymatique
plus faible.
La spiramycine nest pas inhibiteur enzy-
matique.
Les macrolides (sauf la spiramycine) sont
des inhibiteurs de la glycoprotineP.
Le mtabolisme de la pristinamycine
nest pas connu.
16-1-11-2
des macrolides
lrythromycine est principalement constitu
de:
troubles digestifs dose-dpendants, lis
une augmentation de la motricit intesti-
nale: nauses, vomissements, gastralgies,
diarrhes;
rares colites pseudomembraneuses;
ototoxicits rversibles et dose-dpen-
dantes;
trocardiogramme et troubles du rythme car-
diaque, surtout forte dose par voie intra-
veineuse;
Et aussi :
rares pancratites;
rares ruptions cutanes;
troubles neuropsychiques;
rares atteintes hpatiques ;
stnoses du pylore en cas dexposition
en n de grossesse ou durant les premiers
jours de vie.
Les autres macrolides sont plutt moins
bien connus et semblent partager ce prol
deffets indsirables avec quelques parti-
cularits. La tlithromycine expose ainsi :
des allongements de lintervalle QT de
llectrocardiogramme aux doses usuelles
par voie orale;
des atteintes hpatiques svres;
des troubles du got et de lodorat;
des aggravations de myasthnie;
des troubles visuels lis des troubles
de laccommodation;
des pertes de connaissance.
La pristinamycine expose des troubles
cutans dont des syndromes de Lyell et
des pustuloses exanthmatiques aigus
gnralises, et des hypersensibilits
dont des chocs anaphylactiques.
16-1-11-3
plasmatiques de mdicaments
mtaboliss par les isoenzymes
CYP3A4 et CYP 3A5
Les macrolides, sauf la spiramycine, sont
des inhibiteurs des isoenzymes CYP 3A4
et CYP 3A5 du cytochrome P450 et dimi-
nuent ainsi llimination de nombreux mdi-
caments.
Les interactions de la pristinamycine sont
mal connues. Les augmentations des effets
PAGE 371
indsirables de la colchicine, de certains
immunodpresseurs, et les augmentations
de lINR chez les patients sous antivita-
mine K sont tablis.
mtaboliss par les isoenzymes CYP 3A4
et CYP 3A5 du cytochrome P450. Les
consquences cliniques dune augmenta-
tion de leurs concentrations plasmatiques
sont variables. Les consquences cliniques
sont majeures pour les mdicaments
bref.
plasmatique des mdicaments dj en cours.
Il vaut mieux choisir la spiramycine, parmi
les macrolides, ou un autre antibiotique.
Quelques autres interactions mdica-
menteuses ont des consquences cliniques
notables.
Divers inhibiteurs calciques: surdose.
Une augmentation des concentrations plas-
matiques de vrapamil, nifdipine, flodi-
pine, lercanidipine ou diltiazem expose
biteur calcique.
Disopyramide: hypoglycmies, trou-
bles cardiaques, etc. Une augmentation
disopyramide expose ses effets dose-
dpendants notamment : hypoglycmies,
troubles du rythme cardiaque et effets atro-
piniques.
+Lire la section 2-4-10 Patients sous diso-
pyramide.
Atorvastatine, simvastatine: rhabdo-
myolyse. Une augmentation des concen-
trations plasmatiques des statines mta-
bolises par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450 entrane par des macro-
lides expose une rhabdomyolyse.
+Lire la section 2-6-2 Patients sous sta-
tine.
Rpaglinide: hypoglycmies. Le rpa-
glinide est mtabolis par lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450. Une interaction
avec les macrolides inhibiteurs de lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450 est
probable. Les donnes cliniques sont trs
limites.
+Lire la section 4-1-8 Patients sous rpa-
glinide.
viter lassociation du rpaglinide
avec un des macrolides risque
important dinteractions et choisir la spira-
mycine (ou un antibiotique dune autre
classe) ou un autre hypoglycmiant oral.
Si lassociation est choisie malgr les
mieux vaut assurer une surveillance parti-
culire, clinique et de la glycmie.
Alfentanil, buprnorphine, fentanyl,
mthadone, oxycodone, tramadol :
dpression respiratoire, etc. Une aug-
de ces opiodes mtaboliss par lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450
expose une dpression respiratoire.
opiode.
Cisapride: torsades de pointes. Une
tiques de cisapride expose ses effets
dose-dpendants, notamment des torsades
de pointes lies lallongement de linter-
valle QT de llectrocardiogramme. Les
macrolides, y compris la spiramycine, expo-
sent aussi un risque dallongement de
lintervalle QT de llectrocardiogramme,
notamment par voie intraveineuse.
bannir le cisapride, dont la balance
bnces-risques est dfavorable.
Si toutefois le cisapride est utilis, mieux
vaut ne pas y associer un macrolide et
choisir une autre famille dantibiotiques.
Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus :
insufsance rnale, etc. Une augmenta-
ciclosporine, de sirolimus ou de tacrolimus
expose leurs effets dose-dpendants dont
des atteintes rnales.
Colchicine: diarrhes, pancytopnies.
matiques de la colchicine expose une
augmentation des effets indsirables,
notamment hmatologiques.
pas associer la colchicine avec un
teractions. Il vaut mieux choisir la spiramy-
cine, ou un autre antibiotique.
Carbamazpine : symptmes neuro-
logiques, etc. Une augmentation des
concentrations plasmatiques de carbama-
zpine expose ses effets indsirables
dose-dpendants de la carbamazpine.
+Lire la section 12-1-5 Patients sous car-
bamazpine.
Ergotamine, dihydroergotamine: vaso-
constriction, ncroses, etc. Une augmen-
tation des concentrations plasmatiques
dergotamine ou de dihydroergotamine
expose leurs effets dose-dpendants,
notamment des ischmies lies une vaso-
constriction.
driv vasoconstricteur de lergot de sei-
gle.
ltriptan, almotriptan : effets aug-
ments. Lltriptan est le seul des triptans
commercialiss pour lequel des interactions
cliniquement signicatives sont prvisibles
avec des inhibiteurs de lisoenzyme
CYP3A4 du cytochrome P450. Lalmotriptan
est en partie mtabolis par lisoenzyme
plasmatiques dltriptan expose ses
effets dose-dpendants notamment des
hypertensions artrielles ou des vasocons-
trictions artrielles.
tan.
Agonistes dopaminergiques drivs
de lergot de seigle (bromocriptine, lisu-
ride, pergolide) : vasoconstriction,
ncroses, etc. Une augmentation des
concentrations plasmatiques de bromocrip-
tine, lisuride ou pergolide expose leurs
effets dose-dpendants, notamment des
ischmies lies une vasoconstriction.
pas associer un agoniste dopami-
nergique driv de lergot de seigle
(bromocriptine, lisuride, pergolide) avec un
macrolide risque dinteraction. Il vaut
mieux choisir la spiramycine ou une autre
famille dantibiotiques ; cependant la spi-
ramycine expose une diminution des
effets de la lvodopa associe la carbi-
dopa, association parfois utilise avec un
dopaminergique antiparkinsonien.
dopa.
Pimozide : sdation, allongement de
lintervalle QT de llectrocardiogramme.
matiques de pimozide, un neuroleptique,
expose ses effets dose-dpendants,
notamment des allongements de lintervalle
QT de llectrocardiogramme et des troubles
du rythme cardiaque.
tiques.
Buspirone: sdation. Une augmenta-
buspirone expose une augmentation de
la sdation.
+Lire la section 19-6-3 Patients sous bus-
pirone.
Midazolam, triazolam: sdation. Une
tiques du midazolamet du triazolamexpose
une sdation accrue.
Sildnal, tadalal, vardnal: hypo-
tension artrielle, etc. Une augmentation
des concentrations plasmatiques de linhi-
biteur de la phosphodiestrase de type 5
expose leurs effets dose-dpendants,
notamment des hypotensions artrielles.
Toltrodine : syndrome atropinique.
matiques de toltrodine expose des effets
indsirables atropiniques dose-dpendants.
en bref.
PAGE 372

Drospirrone : hyperkalimie. Les pro-
gestatifs sont mtaboliss par lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450. Une aug-
de drospirnone notamment expose des
hyperkalimies.
16-1-11-4
plasmatiques dautres mdicaments
Les mcanismes dautres interactions
avec les macrolides (sauf la spiramycine)
sont divers, notamment par une inhibition
P450 et de la glycoprotine P. Dautres ne
sont pas toujours connus.
rasagiline ;
zolmitriptan ;
pridone ;
etc.
bref.
des anticancreux : la daunorubicine, la
vinblastine, la vincristine, lerlotinib, le niloti-
nib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectdine,
lribuline, le vmurafnib, le crizotinib ;
colchicine ;
ban ;
vir ;
prucalopride.
tineP.
bref.
Thophylline : troubles cardiaques,
convulsions, etc. Une augmentation des
concentrations plasmatiques de la tho-
phylline expose une augmentation de
ses effets indsirables. Les macrolides
impliqus sont lazithromycine, la clarithro-
mycine, lrythromycine, la josamycine, la
roxithromycine. Le mcanisme est dordre
pharmacocintique.
pas associer la thophylline avec
un macrolide risque important din-
cine, ou une autre famille dantibiotiques.
Rifabutine: uvites, etc. Une augmen-
la rifabutine a t observe en cas dasso-
ciation avec la clarithromycine, et expose
une augmentation des effets indsirables,
notamment des uvites. Peu de donnes
sont disponibles avec les autres macrolides.
pas associer la rifabutine avec un
cine ou une autre famille dantibiotiques.
Antivitamine K: saignements. De nom-
breux antibiotiques ont t impliqus dans
des interactions avec les antivitamine K,
lorigine de saignements.
vitamine K.
Les macrolides interagissent probable-
ment en diminuant le mtabolisme hpa-
tique des antivitamine K.
culire de lINR.
Digoxine : surdose. Les macrolides,
sauf la spiramycine, sont des inhibiteurs
de la glycoprotineP qui interfre dans le
transport de la digoxine.
+Lire la che P5 La glycoprotine P, en
bref.
plasmatiques de digoxine est observe en
particulier avec : lazithromycine, la clari-
thromycine, lrythromycine, la josamycine,
la roxithromycine et la tlithromycine.
digoxine.
pas associer la digoxine avec un
macrolide. Si cette association est
nanmoins choisie, une surveillance de la
digoxinmie est justie pendant le traite-
ment et aprs son arrt.
Phnytone : effets de la phnytone
augments. Une augmentation des
concentrations plasmatiques de phnytone
a t observe sous clarithromycine.
pas associer la phnytone avec un
cine, ou une autre famille dantibiotiques.
Sulfamides hypoglycmiants : effets
augments par les macrolides. Lasso-
ciation dun macrolide avec un sulfamide
hypoglycmiant, glibenclamide ou glim-
piride, augmente parfois le risque dhypo-
glycmie.
Linzolide : effets du linzolide aug-
ments. La clarithromycine augmente les
concentrations plasmatiques de linzolide
et ses effets dose-dpendants.
16-1-11-5
Laddition deffets indsirables des macro-
lides aux consquences les plus graves
concerne ceux lis lallongement de lin-
tervalle QT de llectrocardiogramme.
Mdicaments qui exposent aux tor-
sades de pointes. Les macrolides, notam-
ment administrs par voie intraveineuse,
dont la spiramycine, entranent un allon-
gement de lintervalle QT, et exposent
des troubles du rythme ventriculaire graves,
palement:
PAGE 373
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
pas associer un mdicament
risque de torsades de pointes avec
un macrolide. Il vaut mieux choisir un autre
antibiotique sans effet sur lintervalle QT
de llectrocardiogramme, lamoxicilline par
exemple.
Clarithromycine + favirenz: ruptions
cutanes frquentes. Lassociation de cla-
rithromycine avec lfavirenz expose une
frquence druptions cutanes leve.
16-1-11-6
Lvodopa: concentrations
plasmatiques diminues
par la spiramycine
La spiramycine nest pas un inhibiteur
enzymatique. Elle expose peu dinterac-
tions mdicamenteuses dordre pharma-
cocintique.
En dehors dune addition deffets sur la
repolarisation exposant des torsades de
pointes (interaction dordre pharmacody-
namique), la seule interaction connue est
matiques de lvodopa. Le mcanisme vo-
qu est une diminution de labsorption de
carbidopa et une quantit de carbidopa
insufsante pour freiner le mtabolisme et
llimination de la lvodopa. On ne sait pas
si cette interaction existe quand la spira-
mycine est associe au bensrazide.
pas associer la spiramycine avec la
lvodopa, et choisir un autre anti-
biotique.
16-1-11-7
Clarithromycine: diminution
des effets de la zidovudine
La clarithromycine en comprims diminue
labsorption digestive de zidovudine.
prises de clarithromycine et de zido-
vudine dau moins 2 heures.
16-1-11-8
effets de la clarithromycine
et de lrythromycine diminus
La clarithromycine et lrythromycine sont
sensibles aux inducteurs enzymatiques qui
diminuent leurs effets.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
16-1-11-9
Tlithromycine: particularits
La rifampicine, un inducteur enzymatique,
de tlithromycine. La tlithromycine est un
inhibiteur de lisoenzyme CYP2D6 du cyto-
chrome P450 ce qui fait prvoir des inter-
bref.
viter la tlithromycine, en gnral,
tant donn sa balance bnces-
risques dfavorable et en particulier en
prsence de rifampicine, mieux vaut et pr-
frer par exemple la spiramycine.
PAGE 374

16-1-12
Patients sous
sulfamthoxazole
+ trimthoprime
Le sulfamthoxazole + trimthoprime,
alias cotrimoxazole, est lassociation dun
sulfamide et de trimthoprime, un antifo-
lique. Ses effets indsirables cutans, hpa-
tiques et hmatologiques, rares mais
graves, le font rserver des situations o
il y a de bonnes raisons de le prfrer
dautres antibiotiques.
16-1-12-1
du sulfamthoxazole
+ trimthoprime
Le sulfamthoxazole et le trimthoprime
sont principalement limins par le rein
sous forme active et mtabolise. Llimi-
nation du sulfamthoxazole dpend du pH
urinaire.
Le trimthoprime est limin par ltration
glomrulaire et excrtion tubulaire.
Le trimthoprime est un inhibiteur modr
de lisoenzyme CYP 2C8 du cytochrome
P450.
16-1-12-2
du sulfamthoxazole
+ trimthoprime
Le prol deffets indsirables du sulfa-
mthoxazole + trimthoprime est principa-
lement constitu de:
ractions dhypersensibilit: chocs ana-
phylactiques, ruptions cutanes dont des
syndromes de Lyell;
thrombopnies, agranulocytoses, apla-
sies mdullaires, anmies hmolytiques
de mcanisme immunoallergique;
ments, diarrhes dont des colites pseudo-
membraneuses, rares pancratites;
anmies mgaloblastiques et cytopnie
par carence en acide folique lies au tri-
mthoprime ;
insufsances rnales, nphropathies
interstitielles, cristalluries;
neuropathies priphriques, neuropathies
optiques, mningites aseptiques, ataxies,
vertiges;
hyperkalimies, hyponatrmies;
hypoglycmies.
16-1-12-3
Lutilisation du sulfamthoxazole + trim-
thoprime expose une hyperkalimie. Las-
principalement:
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
16-1-12-4
Addition deffets antifoliques
Lutilisation du sulfamthoxazole + trim-
thoprime expose des anmies mgalo-
blastiques et des cytopnies lies un
effet antifolique du trimthoprime. Lasso-
mthotrexate ;
trexed ;
bital ;
dazote.
Mthotrexate: surdose sous leffet du
trimthoprime. Lassociation de mtho-
trexate et de sulfamthoxazole + trimtho-
prime expose des atteintes hmatolo-
giques lies au mthotrexate par divers
mcanismes : diminution de llimination
rnale du mthotrexate et addition deffets
antifoliques.
patient trait par le mthotrexate,
mieux vaut ne pas associer le sul-
famthoxazole + trimthoprime et choisir
un autre antibiotique. Quand un traitement
par le sulfamthoxazole + trimthoprime
est jug ncessaire, larrt momentan du
mthotrexate est envisager.
16-1-12-5
Addition de risques
d'agranulocytose
Le sulfamthoxazole + trimthoprime
expose des agranulocytoses. Son asso-
atteintes hmatologiques. Lassociation
dazathioprine ou de mercaptopurine et de
sulfamthoxazole + trimthoprime expose
des atteintes hmatologiques, notamment
des agranulocytoses.
Autres mdicaments qui exposent aux
agranulocytoses. Les mdicaments qui
exposent aux agranulocytoses sont sur-
tout:
les cytotoxiques;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
PAGE 375
16-1-12-6
priphrique ou de neuropathie
optique
Le sulfamthoxazole + trimthoprime
expose des neuropathies priphriques
et des neuropathies optiques. Son asso-
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
etc.
chronique.
16-1-12-7
Le sulfamthoxazole expose des hypo-
glycmies. Ce risque sadditionne avec
celui dautres mdicaments hypoglyc-
miants. Lassociation avec un autre mdi-
Des hypoglycmies ont ainsi t observes
en cas dassociation avec un sulfamide
hypoglycmiant utilis dans le diabte.
principalement:
(IEC);
quinidine ;
la quinine ;
dextro propoxyphne;
les brates;
la testostrone ;
des sulfamides;
des uoroquinolones;
la mcasermine ;
etc.
aux hyperglycmies:
la clonidine ;
16-1-12-8
llimination rnale de
sulfamthoxazole + trimthoprime
une diminution de lexcrtion rnale de sul-
famthoxazole + trimthoprime, avec sur-
dose, ou une addition deffets indsirables
rnaux.
en bref.
Zidovudine: atteintes hmatologiques.
Lassociation de zidovudine et de sulfam-
thoxazole + trimthoprime expose des
atteintes hmatologiques notamment des
anmies et des neutropnies. Le trimtho-
prime diminue lexcrtion rnale de la zido-
vudine.
en bref.
16-1-12-9
Et aussi
Surdose de phnytone. Lassociation
de la phnytone avec le sulfamthoxazole
+ trimthoprime expose une surdose de
phnytone du fait dune diminution de son
mtabolisme.
patient prenant de la phnytone,
mieux vaut ne pas ajouter de sulfa-
mthoxazole + trimthoprime, et choisir un
autre antibiotique. Si lassociation est nan-
moins ralise, une surveillance rapproche
nytone permet dadapter les doses.
Diminution des effets de la ciclospo-
rine. Lassociation de la ciclosporine avec
le sulfamthoxazole + trimthoprime expose
matiques de ciclosporine et une diminution
de son effet immunodpresseur.
Rpaglinide: hypoglycmies. La prise
concomitante de rpaglinide et de
trimthoprime, un inhibiteur modr de
lisoenzyme CYP 2C8, a conduit une
tiques de rpaglinide.
PAGE 376

Antivitamine K: saignements. De nom-
breux antibiotiques ont t impliqus dans
vitamine K.
culire de lINR.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 377
18-1-1 Des mdicaments provoquent
des bronchospasmes
18-1-1-1 Btabloquants: risques majeurs de bronchospasme
18-1-1-2 Dautres mdicaments peuvent induire
des bronchospasmes
18-1-1-3 Les antitussifs
18-1-2 Patients sous bta-2 stimulant
18-1-2-1 lments du mtabolisme des bta-2 stimulants
18-1-2-2 Profil deffets indsirables des bta-2 stimulants
18-1-2-3 Lefficacit de certains mdicaments associs diminue
18-1-2-4 La concentration plasmatique de certains mdicaments
associs augmente
18-1-2-7 Et aussi
18-1-3-1 lments du mtabolisme des corticodes
18-1-3-2 Profil deffets indsirables des corticodes
18-1-3-4 Des mdicaments dont laction est diminue par
le corticode
plasmatiques du corticode
18-1-3-6 Inducteurs enzymatiques : effets de certains corticodes
diminus
18-1-3-7 Des mdicaments dont la concentration plasmatique
diminue avec un corticode
18-1-3-8 Et aussi
18-1-4 Patients sous bronchodilatateur atropinique
18-1-5 Patients sous thophylline ou driv
18-1-5-1 lments du mtabolisme de la thophylline
18-1-5-2 Profil deffets indsirables de la thophylline
18-1-5-3 Des mdicaments augmentent la thophyllinmie
18-1-5-4 Des mdicaments diminuent la thophyllinmie
18-1-5-6 La thophylline diminue leffet dautres mdicaments
18-1-5-7 Et aussi
18-1-6 Patients sous cromone
18-1-7 Patients sous montlukast
18-1-7-1 lments du mtabolisme du montlukast
18-1-7-2 Profil deffets indsirables du montlukast
18-1-7-3 Interactions mal connues
18-1-8 Patients sous ktotifne
18-1-9 Patients sous omalizumab
18-1-10 Patients sous almitrine
18-1-11 Patients sous roflumilast
antiasthmatiques
18-1-12-1 Le risque dhypokalimie et de troubles du rythme
cardiaque augmente avec la lourdeur du traitement
18-1-12-2 Corticode + bta-2 stimulant: hyperglycmies
18-1-12-3 Bta-2 stimulant daction prolonge + bta-2 stimulant
daction courte: pas de restriction particulire
18-1-12-4 Roflumilast : effets augments par la thophylline
Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques 18-1
18 Pneumologie
18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques
L
es patients asthmatiques souf-
frent dpisodes dobstruction
des voies respiratoires rversi-
bles, au moins partiellement, lis
une hyperractivit bronchique.
Asthme. Le traitement au long
cours de lasthme est en gnral gradu
en paliers successifs selon lintensit
du trouble et les rsultats du traite-
ment:
utilisation occasionnelle dun bta-
2 stimulant de courte dure daction;
ajout dun traitement rgulier base
de corticode inhal, ou dune cromone
tel le le cromoglycate de sodium ;
bta-2 stimulant daction prolonge
inhal toujours associ avec un corti-
code inhal surtout en cas dasthme
nocturne ;
corticode inhal forte dose, voire
thophylline, un antileucotrine tel le
montlukast, ou un bta-2 stimulant
daction prolonge par voie orale;
corticode par voie orale.
Lomalizumab a une efcacit trop
incertaine au regard de ses effets ind-
sirables. Sa balance bnces-risques
est dfavorable.
Le traitement de la crise repose sur
un bta-2 stimulant inhal de courte
dure daction. En complment, vien-
nent ensuite, gradus selon lintensit
de la crise et les rsultats des traite-
ments entrepris:
un corticode par voie orale;
un bta-2 stimulant inhal puis
inject, un corticode inject;
un atropinique (alias anticholiner-
gique) inhal est une option en cas de
crise dasthme grave. La thophylline
et laminophylline par voie intravei-
neuse sont controverses.
Bronchopneumopathie chroni-
que obstructive. La bronchopneu-
mopathie chronique obstructive
(BPCO) est une altration en partie
irrversible des dbits ariens, lori-
gine dune difcult respirer qui sag-
grave progressivement en insufsance
respiratoire chronique maille dexa-
cerbations.
Le principal traitement efcace de
la BPCO est larrt de lexposition
lagent toxique inhal causal, le plus
souvent la fume de tabac. Le traite-
ment de fond mdicamenteux na
en ralit quun effet symptomatique
modeste. Il fait surtout appel des
mdicaments utiliss dans le traite-
ment de lasthme : bta-2 stimulant
inhal ; atropinique inhal; corticode
inhal, quand les pisodes dexacer-
bation se multiplient. Il nest pas
dmontr quil ralentisse lvolution
PAGE 378

de la maladie. Les bronchodilatateurs
dits de longue dure daction nont
pas dautre intrt que la dure de
leur effet symptomatique. Lutilisation
de la thophylline par voie orale est
dlicate, en raison de sa marge thra-
peutique troite avec un risque impor-
tant deffets indsirables et dinterac-
tions mdicamenteuses. Les
corticodes par voie orale et les anti-
biotiques sont efcaces lors des exa-
cerbations.
Les mucolytiques ont une efcacit
faible. Lalmitrine, la morphine et les
antitussifs ne sont pas efcaces. Le
roumilast a une balance bnces-
risques dfavorable.
18-1-1
Des mdicaments
provoquent
des bronchospasmes
Diverses interactions mdicamenteuses
sont lies une interfrence du mdicament
avec la pathologie elle-mme.
18-1-1-1
Btabloquants: risques majeurs
de bronchospasme
Les patients asthmatiques ou atteints
dun syndrome obstructif sont exposs
des bronchospasmes svres, parfois mor-
tels, en cas de prise dun btabloquant.
Des bronchospasmes peuvent survenir
quelle que soit la voie dadministration, y
compris oculaire.
La cardioslectivit ne met pas labri
de la survenue dun bronchospasme, par-
ticulirement aux fortes doses.
Le cliprolol est un btabloquant parti-
culier qui semble exposer davantage une
bronchodilatation quune bronchoconstric-
tion, mais cet effet nest pas dmontr en
clinique.
Pour les btabloquants en gnral :
bloquant.
18-1-1-2
Dautres mdicaments peuvent
induire des bronchospasmes
De trs nombreux mdicaments peuvent
provoquer des bronchospasmes, mme
par voie locale, et mme en labsence dan-
tcdents notables.
Le plus souvent, le mcanisme voqu
est une hypersensibilit, une allergie. La
plupart des mdicaments ou leurs exci-
pients, des mdicaments de phytothrapie,
peuvent dclencher une allergie chez
quelques personnes, certains plus souvent
que dautres. Le bronchospasme survient
alors de faon brutale et imprvisible ; il
est parfois mortel.
Les patients qui ont une hyperractivit
bronchique sont davantage exposs un
risque de bronchospasme en cas de rac-
tion dhypersensibilit un mdicament. Il
est prudent de rechercher des signes
fugaces dhypersensibilit lors de la prise
antrieure de mdicaments, de faon ne
pas les rintroduire.
Dans le cas des anti-inammatoires non
strodiens et des salicyls, certains
patients asthmatiques ont une sensibilit
particulire qui les expose des bronchos-
pasmes graves.
Pour certains mdicaments, le mca-
nisme est pharmacodynamique. Cest le
cas, outre des btabloquants, du ticagrlor
(un antiagrgant plaquettaire) et de lad-
nosine, un antiarythmique laquelle il est
apparent, des analogues de la prosta-
glandine F2alpha, tels que le latanoprost,
utiliss dans lhypertension intraoculaire.
+Lire la section 15-1-3 Patients sous col-
lyre base de latanoprost, travoprost, bima-
toprost ou tauprost.
18-1-1-3
Les antitussifs
Les antitussifs sont inappropris, voire
nfastes, en cas dasthme.
tussif.
18-1-2
Patients sous bta-2 stimulant
Les bta-2 stimulants sont utiliss pour
leurs proprits bronchodilatatrices dans
lasthme et la BPCO, en inhalation, par
voie orale ou en injection.
En pneumologie, les bta-2 stimulants
de courte dure daction sont le salbutamol,
la terbutaline et le fnotrol.
Les bta-2 stimulants daction prolonge
sont le salmtrol et le formotrol, linda-
catrol, ainsi que le bambutrol.
Les bta-2 stimulants daction prolonge
doivent toujours tre associs avec un cor-
ticode inhal. Une surmortalit a t obser-
ve chez des patients traits par un bta-2
stimulant daction prolonge ; surtout en
labsence de corticode inhal associ.
Lassociation bta-2 stimulant daction
prolonge + corticode a un effet modeste
chez les patients atteints de BPCO, sans
effet sur la survie.
18-1-2-1
des bta-2 stimulants
Les mtabolites principaux du
salbutamol et du fnotrol sont des com-
poss sulfoconjugus, dpourvus deffet
btamimtique. Ceux de la terbutaline sont
des composs sulfoconjugus et glucuro-
conjugus.
Le formotrol est glucuronid et dm-
thyl. Sa demi-vie dlimination terminale
est denviron 10 heures.
Le bambutrol est un prcurseur de la
terbutaline. Il est lentement mtabolis par
des cholinestrases plasmatiques en ter-
butaline.
Le salmtrol et lindacatrol sont mta-
chrome P450. Lindacatrol est un substrat
PAGE 379
18-1-2-2
des bta-2 stimulants
bta-2 stimulants est principalement consti-
tu de:
troubles du rythme cardiaque: tachycar-
dies sinusales, ventriculaires, et supraven-
triculaires, allongements de lintervalle QT
de llectrocardiogramme, brillations auri-
culaires;
ses;
tremblements des extrmits, crampes,
cphales, agitation, sensations vertigi-
neuses;
hypokalimies;
hyperglycmies.
Aux doses inhales, ces effets indsira-
bles sont plus rarement observs que par
voie orale ou aprs injection.
Les symptmes de surdose sont : des
tremblements, une tachycardie, une hypo-
kalimie, une hyperglycmie.
18-1-2-3
Lefficacit de certains mdicaments
associs diminue
Hypoglycmiants du diabte : effets
diminus par les bta-2 stimulants. Leffet
bta-2 stimulant augmente la glycmie, et
diminue leffet des mdicaments hypogly-
cmiants utiliss dans le diabte.
modient la glycmie.
18-1-2-4
La concentration plasmatique
de certains mdicaments associs
augmente
Suxamthonium: effet augment par
le bambutrol. Le bambutrol est mta-
bolis en terbutaline. Cette tape entrane
une diminution de lactivit des cholinest-
rases plasmatiques. Le suxamthonium
(alias succinylcholine), un curare, est aussi
mtabolis par cette mme enzyme. Le
bambutrol diminue le mtabolisme du
suxamthonium.
18-1-2-5
Mdicaments hypokalimiants. Lutili-
sation dun bta-2 stimulant expose une
hypokalimie. Lassocier avec un autre mdi-
La rglisse aussi est hypokalimiante.
menteuses en bref.
Mesure prendre. Lasthme
svre est une situation risque
particulirement lev dhypokali-
mie car plusieurs facteurs aggravant sont
le plus souvent associs: un bta-2 stimu-
lant, la thophylline ou ses drivs, un cor-
ticode, ventuellement un diurtique, et
lhypoxie. Mieux vaut surveiller de prs la
kalimie, et traiter une ventuelle hypoka-
limie ; particulirement en cas de traite-
ment digitalique associ, de mdicament
allongeant lintervalle QT de llectro -
cardiogramme ou de bradycardisant, ces
effets indsirables cardiaques tant poten-
tialiss par une hypokalimie.
sades de pointes. Les bta-2 stimulants
exposent aux allongements de linter -
valle QT de llectrocardiogramme, et donc
aux torsades de pointes. Leur association
majore le risque.
Mdicaments hyperglycmiants. Les
bta-2 stimulants, particulirement par voie
intraveineuse, exposent aux hyperglyc-
mies. Leur association avec un autre mdi-
modient la glycmie.
Antidpresseurs IMAO, linzolide :
risque dhypertension. Lassociation dun
antidpresseur IMAO ou du linzolide (un
antibiotique qui a un effet inhibiteur de la
monoamine oxydase, IMAO), avec les sym-
pathomimtiques directs ou indirects, y
compris les bta-2 stimulants, expose
une hypertension artrielle.
antidpresseur IMAO.
bta-2 stimulants exposent aux crampes.
tique sont :
des laxatifs ;
les corticodes.
lyses.
bref.
sont:
de lhyperthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
teuses en bref.
Addition de risques de brillation auri-
culaire. Les bta-2 stimulants exposent
aux brillations auriculaires. Leur associa-
cipalement:
amfbutamone);
dnosumab;
la mexiltine ;
mirtazapine ;
(AINS);
les corticodes;
drine ;
PAGE 380

la lvodopa ;
nib ;
gnes: labiratrone ;
rodiennes:
la varnicline ;
la nicotine en surdose; etc.
laire.
Halothane : risque cardiaque. Lhalo-
thane expose des troubles du rythme
ventriculaire graves en association avec
les bta-2 stimulants.
18-1-2-6
pharmacocintique
Salmtrol, indacatrol : effets aug-
ments par les inhibiteurs de lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le
salmtrol et lindacatrol sont mtaboliss
exposent leur accumulation avec aug-
mentation de leurs effets.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ; etc.
bref.
Indacatrol : effets augments par les
inhibiteurs de la glycoprotine P. Linda-
catrol est un substrat de la glycoprotine P.
Les inhibiteurs de la glycoprotine P expo-
sent son accumulation avec augmentation
de ses effets.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
18-1-2-7
Et aussi
Les associations dantiasthmatiques.
+Lire la section 18-1-12 Associations de
mdicaments antiasthmatiques.
Des mdicaments qui interagissent
avec la pathologie bronchique.
provoquent des bronchospasmes.
Diminution de la digoxinmie sous
salbutamol.
digoxine.
18-1-3
Dans lasthme, les corticodes sont prin-
cipalement utiliss en inhalation au moyen
dun arosol-doseur quand la gne respi-
ratoire justie un traitement prolong dun
asthme chronique. Un corticode par voie
orale est parfois utilis dans lasthme trs
svre.
Dans la BPCO, les corticodes inhals
au long cours diminuent modrment la
frquence des exacerbations sans effet
dmontr sur lvolution de la BPCO. Les
corticodes oraux ont une place restreinte
dans la BPCO: seulement durant les pre-
miers jours dexacerbation modre ou
svre.
Les corticodes inhals sont les anti-
inammatoires de rfrence dans lasthme.
Les 3 corticodes les mieux valus sont
la bclomtasone (pour laquelle on dispose
de plus de recul), le budsonide et la uti-
casone (qui semble plus souvent en cause
dans les insufsances surrnaliennes dues
aux corticodes inhals).
Les effets indsirables gnraux des cor-
ticodes et leurs risques dinteractions mdi-
camenteuses dpendent de la posologie.
Ils sont croissants au fur et mesure que
lon passe des formes inhales faible
dose aux formes inhales forte dose,
puis aux formes orales, puis aux formes
injectables.
18-1-3-1
des corticodes
Le mtabolisme de la plupart des
corticodes nest pas connu. Ce sont des
mdicaments anciens peu tudis de ce
point de vue, au moins in vitro, dans le
dossier pharmacologique initial.
Pour quelques corticodes, souvent du
fait dobservations cliniques troublantes,
faisant voquer une interaction mdica-
menteuse, des tudes in vitro ont t ra-
lises pour lune ou lautre des isoenzymes
du cytochrome P450.
Ainsi semblent mtaboliss par lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : le
budsonide, la dexamthasone, la utica-
sone, la mthylprednisolone, la prednisone.
PAGE 381
18-1-3-2
des corticodes
corticodes est principalement constitu
de:
troubles hydrolectrolytiques : hypoka-
limies, alcaloses mtaboliques, rtentions
hydrosodes;
prises de poids ;
insufsances cardiaques congestives,
du fait de la rtention hydrosode; hyper-
tensions artrielles ; brillations auricu-
laires ;
hypercorticismes;
insufsances surrnaliennes;
diabtes, hyperglycmies, hypercholes-
trolmies;
troubles neuropsychiques : euphories,
insomnies, excitations, confusions, manies,
dpressions, convulsions;
myopathies, atrophies musculaires;
dysphonies avec les corticodes inhals,
en labsence de candidose oropharynge,
lies des modications des cordes vocales
(myopathies locales ou modications
muqueuses) ;
ostoporoses, ostoncroses aseptiques
des ttes fmorales, ostoncroses de la
mchoire;
troubles cutans : acns, purpuras,
ecchymoses, hypertrichoses, retards de
cicatrisation, vergetures, atrophies;
modications de la rpartition corporelle
des graisses;
troubles oculaires : glaucomes angle
ouvert et cataractes (postrieures);
immunodpressions exposant aux infec-
tions bactriennes (dont la tuberculose),
virales, parasitaires ou mycosiques (can-
didoses locales pour les corticodes inhals
par exemple);
irrgularits menstruelles;
troubles thromboemboliques;
pancratites;
troubles de la croissance des enfants;
hypertensions intracrniennes bni gnes;
rares ractions dhypersensibilit.
aux corticodes aussi.
Les corticodes inhals, administrs par
voie nasale, ou appliqus sur la peau, etc.,
exposent un passage systmique moin-
dre, mais ils ne mettent pas labri des
effets indsirables classiques des corti-
codes. Des insufsances surrnaliennes
ont t rapportes avec des corticodes
inhals.
La uticasone inhale semble plus sou-
vent en cause que dautres corticodes
inhals dans des effets indsirables locaux
et des insufsances surrnaliennes. La u-
ticasone inhale a t associe un sur-
crot de pneumopathies chez des patients
atteints de BPCO.
18-1-3-3
De nombreux mdicaments additionnent
leurs effets indsirables avec ceux des cor-
ticodes.
Mdicaments hypokalimiants. Les
corticodes exposent aux hypokalimies.
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
mie car plusieurs facteurs aggravants sont
lant, la thophylline ou un driv, un corti-
code, un diurtique et lhypoxie.
En pratique, mieux vaut surveiller de
prs la kalimie, et traiter une ventuelle
hypokalimie; particulirement en cas de
traitement digitalique associ, de mdica-
ment allongeant lintervalle QT de llec-
trocardiogramme ou de bradycardisant, ces
effets indsirables cardiaques tant poten-
tialiss par une hypokalimie.
sades de pointes. Les corticodes expo-
sent aux hypokalimies. Lhypokalimie est
un facteur de risque de torsades de pointes:
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
PAGE 382

drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Anti-inammatoires non strodiens:
risque digestif. Lassociation dun corti-
code et dun anti-inammatoire non st-
rodien (AINS) ou daspirine augmente le
risque dulcration gastroduodnale et dh-
morragie digestive.
ment:
(AINS);
les diphosphonates;
cool.
Fluoroquinolones: tendinites. La fr-
quence des tendinopathies causes par
les uoroquinolones est augmente chez
les patients qui reoivent aussi un corticode
(y compris inhal).
informer le patient des risques ten-
dineux de lassociation uoroquino-
lone + corticode, et conseiller larrt de la
uoroquinolone ds lapparition de signes
de tendinopathie.
Mdicaments qui augmentent la gly-
cmie. Les corticodes exposent aux hyper-
glycmies et diabtes. Toutes les voies
dadministration exposent ces risques,
plus particulirement les voies orale et
injectable. Lassociation avec un autre mdi-
modient la glycmie.
les neuroleptiques;
rodiennes;
le danazol ;
pine ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
de mdicaments hyperglycmiants
est acceptable condition dinformer
le patient et de surveiller la glycmie.
Autres mdicaments ayant un effet
corticode. Le mgestrol est susceptible
de causer des manifestations cliniques
dhypercorticisme, et des insufsances sur-
rnaliennes son arrt.
Addition de risques de rtention
hydrosode. Les corticodes comme les
AINS et la rosiglitazone ou la pioglitazone
entranent une rtention hydrosode et
augmentent les risques ddme et din-
sufsance cardiaque.
Le montlukast a aussi t mis en cause.
+Lire la section 18-1-7 Patients sous mon-
tlukast.
Antivitamine K: variations deffet anti-
coagulant. Les corticodes exposent aux
complications thromboemboliques.
Des augmentations ou des diminutions
de lINR ont t observes, associes
de fortes doses de corticode. Linteraction
est moins bien taye pour les doses faibles
ou modres.
Vaccins vivants attnus : virulence
augmente. En cas dadministration dun
vaccin vivant attnu, les corticodes
dose susceptible de causer une immuno-
dpression, exposent un risque de mala-
die invasive, ventuellement mortelle. Ce
risque est major chez les patients dj
immunodprims par ailleurs.
Les corticodes ont un effet immunodpres-
seur. Leur association avec un autre mdi-
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
PAGE 383
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
Les corticodes exposent aux pancratites.
lement:
(AINS);
les corticodes;
lorlistat ;
protase du HIV;
rose: le dnosumab ;
etc.
cicatrisation. Les corticodes gnent les
processus de cicatrisation. Lassociation
majore le risque.
palement:
les cytotoxiques;
la pnicillamine ;
les corticodes;
(AINS);
les anticoagulants;
les diphosphonates;
etc.
18-1-3-4
Des mdicaments dont laction
est diminue par le corticode
Leffet de divers mdicaments est diminu
en prsence dun corticode.
Antihypertenseurs, mdicaments de
linsufsance cardiaque: effets diminus
par les corticodes. Les corticodes entra-
nent une rtention hydrosode, qui aggrave
lhypertension artrielle et linsufsance
cardiaque, sopposant ainsi leur traite-
ment.
informer le patient trait pour hyper-
tension artrielle ou pour insuf-
sance cardiaque des risques daggravation
sous corticodes, en vue dassurer une sur-
veillance clinique attentive.
bte: effets diminus par les corticodes.
Leffet hyperglycmiant des corticodes a
des consquences cliniques. Outre lappa-
rition dune hyperglycmie voire dun diabte
chez des patients traits par corticode, il
existe un risque dlvation de la glycmie
chez les patients diabtiques traits, avec
parfois apparition dune ctose par dimi-
nution de la tolrance aux glucides due au
corticode.
Mesure prendre. Les corticodes
sont irremplaables dans certaines
circonstances. Mieux vaut informer
le patient diabtique des risques dhyper-
glycmie, en vue dassurer une surveillance
de la glycmie, de faon rapproche, pour
ajuster le traitement du diabte.
Traitement du glaucome: effets dimi-
nus par les corticodes. Lhypertension
intraoculaire est un effet indsirable des
corticodes, qui sopposent leffet des
traitements utiliss pour rduire la pression
intraoculaire.
Anti-infectieux : effets diminus par
les corticodes. Les corticodes ont un
effet immunodpresseur qui expose aux
infections bactriennes (dont la tubercu-
lose), les infections virales, parasitaires et
mycosiques.
Mesure prendre. Du fait de cet
effet immunodpresseur, mieux vaut
informer le patient et sassurer de
lefcacit du traitement anti-infectieux asso-
ci.
Mifamurtide: effets diminus. Le mifa-
murtide est un immunostimulant utilis dans
les ostosarcomes de haut grade.
Un mdicament immunodpresseur, tel
quun corticode, diminue les effets anti-
cancreux du mifamurtide.
18-1-3-5
du corticode
Ciclosporine : effets du corticode
augments. Lassociation de la ciclosporine
avec un corticode, telle que ralise dans
les transplantations dorgane, est source
multiples et diverses selon les patients.
ciclosporine ou tacrolimus.
surdose de corticode. Lhypercorticisme
est un effet indsirable des corticodes
quelle que soit la voie dadministration. Des
observations ont t rapportes, lies
des corticodes par voie nasale ou inhals
par voie buccale. Dans certains cas, une
accumulation du corticode a t voque
en rapport avec une diminution de son
mtabolisme lie une interaction mdi-
camenteuse. Cest le cas de la uticasone,
ainsi que de la dexamthasone, du bud-
sonide, de la mthylprednisolone, de la
prednisone. La prednisolone ne semble
pas concerne. Pour les autres corticodes,
linformation manque.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
PAGE 384

informer le patient dun risque dhy-
percorticisme en cas dassociation
de certains corticodes avec un inhibiteur
P450 et choisir une alternative moins ris-
que. Sinon, mieux vaut assurer une sur-
veillance clinique et biologique (dont le
rythme optimal nest pas tabli).
18-1-3-6
certains corticodes diminus
Les mdicaments mtaboliss par les
enzymes du cytochrome P450 sont sensi-
bles leffet dinduction enzymatique. Il en
rsulte un risque de moindre efcacit th-
rapeutique du fait de lacclration de lli-
mination. Les consquences sont particu-
lirement importantes chez les patients
insufsants surrnaliens ou chez les
patients transplants. linverse, larrt de
La cortisone, la dexamthasone, la u-
drocortisone, lhydrocortisone, la mthyl-
prednisolone, la momtasone, la predni-
solone, la prednisone, sont sensibles des
inducteurs enzymatiques.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Le test de freination de la scrtion de
la surrnale avec la dexamthasone peut
tre perturb en prsence dun inducteur
enzymatique, ce qui peut fausser linter-
prtation du test.
informer le patient des perturbations
de la corticothrapie sous leffet dun
inducteur associ, en vue dassurer une
surveillance clinique, et ventuellement bio-
logique, et dajuster la posologie. Leffet
inducteur peut prendre 2 3 semaines
pour se dvelopper totalement, ce qui
importe pour laugmentation de la cortico-
thrapie prvoir. Larrt de linducteur
expose pendant quelques semaines aussi
une surdose de corticode, prvoir et
prvenir par lajustement de la posologie.
18-1-3-7
Des mdicaments dont
la concentration plasmatique
diminue avec un corticode
La concentration plasmatique de certains
mdicaments diminue parfois lorsquun cor-
ticode est introduit, et augmente lors de
larrt du corticode.
Il en est ainsi pour lacide actylsalicylique
(alias aspirine), lisoniazide, le praziquantel
et la caspofungine.
Inhibiteurs de la protase du HIV. Cer-
tains corticodes, en particulier la dexam-
thasone, semblent induire le mtabolisme
des inhibiteurs de la protase du HIV et
diminuer leur efcacit.
18-1-3-8
Et aussi
Des mdicaments provoquent des
bronchospasmes.
18-1-4
Patients sous
bronchodilatateur
atropinique
Les bronchodilatateurs atropiniques (alias
anticholinergiques) utiliss, en inhalation,
pour le traitement de lasthme et de la
BPCO, sont lipratropium et le tiotropium.
Lipratropiumest partiellement mtabolis.
Lipratropium et ses mtabolites sont li-
mins dans les urines et les fces. Le tio-
tropium est principalement limin sous
forme inchange dans les urines. Il est en
partie mtabolis par des voies non enzy-
matiques et par les isoenzymes CYP 2D6
et CYP 3A4 du cytochrome P450. Ces don-
nes font prvoir une absence dinteraction
dordre pharmacocintique ayant des
consquences cliniques.
Leurs effets indsirables sont ceux des
substances atropiniques et les risques din-
teractions mdicamenteuses sont surtout
lis laddition deffets atropiniques de
mdicaments ayant ces effets.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
PAGE 385
Une mta-analyse dessais cliniques a
montr un surcrot daccidents vasculaires
crbraux, dinfarctus du myocarde et de
morts chez des patients traits par ipratro-
piumou tiotropiumpar rapport au placebo.
Et aussi
bronchospasmes.
18-1-5
Patients sous thophylline
ou driv
La thophylline, une xanthine, a des pro-
prits bronchodilatatrices. Sa marge th-
rapeutique est troite, avec apparition def-
fets indsirables parfois graves pour une
augmentation de faible amplitude de la
thophyllinmie.
La thophylline est un mdicament
ancien, bien connu, mais de moins en
moins utilis, compte tenu des autres anti-
asthmatiques maintenant disponibles. La
thophylline est souvent utilise dans des
situations difciles grer, o les risques
dinteractions sont particulirement impor-
tants, chez des patients dont ltat est mal
stabilis, du fait de lexacerbation dune
BPCO, ou dune crise dasthme svre
recevant dj de nombreux mdicaments,
parfois en urgence.
Laminophylline et la bamifylline, des
drivs de la thophylline, partagent les
mmes interactions.
18-1-5-1
de la thophylline
Le mtabolisme de la thophylline
est principalement hpatique. Il varie beau-
coup dun patient un autre. Il en est donc
de mme pour la demi-vie dlimination
plasmatique.
Ce mtabolisme dpend du cytochrome
P450, surtout des isoenzymes CYP 1A2
et 2E1, ce qui fait prvoir des interactions
Ladaptation des doses de thophylline
est individuelle, guide par les effets ind-
sirables et ventuellement la thophyllin-
mie.
18-1-5-2
de la thophylline
la thophylline est principalement constitu
de:
ses, des vomissements, des douleurs
abdominales;
troubles neuropsychiques : insomnies,
excitation, tremblements, cphales, convul-
sions;
troubles cardiaques: tachycardies;
effets diurtiques;
hypokalimies, hyponatrmies;
hyperuricmies.
Les symptmes de surdose de thophyl-
line sont : une agitation, une confusion,
des vomissements, une tachycardie, une
hyperthermie, des crises convulsives, des
rhabdomyolyses et des troubles du rythme
cardiaque graves, une acidose mtabolique,
une hypercalcmie. Lapparition de convul-
sions est parfois le premier signe dintoxi-
cation.
La mortalit en cas dintoxication aigu
est leve.
18-1-5-3
la thophyllinmie
La thophylline est un mdicament
marge thrapeutique troite. Une augmen-
tation de la thophyllinmie peut avoir des
consquences cliniques graves.
thophyllinmie sont surtout des inhibiteurs
des isoenzymes CYP 1A2 et CYP 2E1 du
cytochrome P450.
bref.
Les autres mdicaments qui tendent
augmenter la thophyllinmie sont: lallo-
purinol, le fbuxostat, les contraceptifs hor-
monaux, le disulrame, linterfron alfa
(pgyl ou non), lisoniazide, le uconazole,
la terbinane, la mexiltine, la pentoxifylline,
la propafnone, le ritonavir, laciclovir, le
tiabendazol, la ticlopidine, le diltiazem, le
vrapamil, le mthotrexate, lacide pipmi-
dique.
18-1-5-4
la thophyllinmie
Les mdicaments qui diminuent les
concentrations plasmatiques de thophylline
et en diminuent ainsi lactivit sont princi-
palement les mdicaments inducteurs enzy-
matiques.
Thophylline : sensible aux inducteurs
thophylline et diminuent ses effets. Larrt
surdose:
tiques en bref.
Pour linteraction (complexe) avec la ph-
nytone :
Mesure prendre. Pour la tho-
phylline, le principal risque se situe
larrt de linducteur enzymatique.
Il existe alors pour quelques semaines, un
risque daugmentation de la thophyllin-
mie, avec surdose. En cas dassociation
dj en place, mieux vaut ne pas inter-
rompre brutalement linducteur, et adapter
la dose de thophylline en surveillant lap-
parition dune surdose.
18-1-5-5
seuil de convulsion. Laddition de facteurs
qui abaissent le seuil de convulsion, dont
de nombreux mdicaments, telle la tho-
phylline, peut aboutir une crise convulsive.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
PAGE 386

impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
Addition deffets hypokalimiants. La
thophylline expose des hypokalimies.
menteuses en bref.
mie car plusieurs facteurs aggravants sont
lant, la thophylline ou un driv, un corti-
code, un diurtique et lhypoxie.
En pratique, mieux vaut surveiller la kali-
mie, et traiter une ventuelle hypokalimie;
particulirement en cas de traitement digi-
talique associ, de mdicament allongeant
lintervalle QT de llectrocardiogramme ou
de bradycardisant, dont les effets indsi-
rables cardiaques sont potentialiss par
une hypokalimie.
sades de pointes. La thophylline expose
des hypokalimies, qui est un facteur de
risque dhyponatrmie de la thophylline
est prendre en compte, en particulier
chez les patients gs. Son association
majore le risque.
menteuses en bref.
Mesure prendre. Lhyponatr-
mie est prvisible et dinstallation
progressive: lassociation de mdi-
caments hyponatrmiants est acceptable,
quand ils sont justifis par ailleurs,
condition dinformer le patient et de sur-
veiller la natrmie, mme si le rythme
optimal de cette surveillance nest pas
tabli.
Addition deffets hyperuricmiants. La
thophylline expose des hyperuricmies.
majore le risque.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
Halothane: troubles cardiaques. Las-
sociation de lhalothane avec la thophylline
expose particulirement des troubles du
rythme cardiaque ventriculaire graves.
Ktamine: convulsions, tachycardies.
Le risque de crise convulsive et de tachy-
cardie li la ktamine est augment par
l thophylline.
Doxapram: agitations. Lassociation de
doxapram avec la thophylline expose
une addition deffets stimulants du systme
nerveux central, avec agitation.
18-1-5-6
La thophylline diminue leffet
dautres mdicaments
Adnosine : effets diminus par la
thophylline. La thophylline est un anta-
goniste comptitif de ladnosine.
+Lire la section 2-4-21 Patients sous ad-
nosine.
arrter la thophylline 1 2 jours
avant un examen cardiologique uti-
lisant ladnosine.
Lithium: effets diminus par la tho-
phylline. La thophylline diminue mod-
rment la lithmie.
Antipileptiques: effets diminus par
la thophylline. La thophylline abaisse
le seuil de convulsion et diminue lefcacit
des antipileptiques. Elle interagit de faon
complexe avec la phnytone.
18-1-5-7
Et aussi
Des mdicaments qui interagissent
avec la pathologie bronchique.
PAGE 387
18-1-6
Patients sous cromone
Les cromones (cromoglicate de sodium,
ndocromil) sont utilises dans le traitement
de fond de lasthme, avec une efcacit
modeste. Les effets indsirables sont rares
et constitus surtout dhypersensibilits
dont des chocs anaphylactiques et des
angidmes, de toux, de congestions
nasales, dirritations de la gorge et plus
rarement de douleurs et gonements arti-
culaires.
Aucune interaction mdicamenteuse nest
dcrite avec les cromones, en dehors des
interactions dues aux mdicaments qui
interagissent avec lasthme traite par cro-
mone.
Sur les mdicaments qui interagissent
avec la pathologie bronchique:
18-1-7
Patients sous montlukast
Le montlukast, un antileucotrine utilis
dans lasthme par voie orale, est moins
efcace que les corticodes inhals.
18-1-7-1
du montlukast
Le montlukast est mtabolis
par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 2A6 et
CYP 2C9 du cytochrome P450, puis limin
dans les fces.
18-1-7-2
du montlukast
montlukast est principalement constitu
de:
dmes;
cphales, agitations, nervosits, agres-
sivits, tremblements, cauchemars, sensa-
tions vertigineuses, troubles de lhumeur et
du comportement, dpressions, suicides;
allergies : anaphylaxies, angidmes,
urticaires;
douleurs thoraciques;
troubles digestifs;
bouches sches;
infections des voies respiratoires chez
les patients gs;
arthralgies, myalgies;
rares hpatites, atteintes hmatologiques
et des inltrats pulmonaires avec osino-
philie et cardiomyopathie (syndromes de
Churg-Strauss).
18-1-7-3
Interactions mal connues
Le mtabolisme important du montlukast
fait prvoir des interactions mdicamenteuses
dordre pharmacocintique nombreuses,
mais elles ne sont pas bien explores.
Inducteurs enzymatiques. Les induc-
bolisme du montlukast et diminuent ses
effets. Larrt de linducteur enzymatique
expose une surdose.
tiques en bref.
dpressions.
suicidaires.
Prednisone : rtention hydrosode.
Une observation ddme lors dune asso-
ciation du montlukast avec la prednisone
a fait voquer une addition de risques de
rtention hydrosode.
18-1-8
Patients sous ktotifne
Le ktotifne est un antihistami nique H1.
Les antihistaminiques H1 nont pas def-
cacit dmontre dans lasthme. Ils nont
pas de place dans son traitement.
Le ktotifne est sdatif et cet effet sad-
ditionne avec celui dautres dpresseurs
du systme nerveux central.
histaminique H1.
18-1-9
Patients sous omalizumab
Lomalizumab est un anticorps recom-
binant anti-IgE commercialis pour le trai-
tement de lasthme svre dorigine aller-
gique avec un taux sanguin dIgE lev,
en ajout au traitement antrieur jug pas
assez efcace. Il sadministre par voie sous-
cutane, toutes les 2 4 semaines. Loma-
lizumab a une efcacit trop incertaine au
regard de ses effets indsirables. Sa
balance bnces-risques est dfavorable.
18-1-9-1
de l'omalizumab
L'omalizumab n'est pas mtabo-
lis par des systmes enzymatiques satu-
rables ce qui fait prvoir un risque faible
d'interactions mdicamenteuses d'ordre
pharmacocintique.
La demi-vie moyenne d'limination plas-
matique de l'omalizumab est de 26 jours.
18-1-9-2
de l'omalizumab
Le prol d'effets indsirables de
l'omalizumab est principalement constitu
de :
hypersensibilits, anaphylaxies ;
maladies sriques ;
syndromes de Churg-Strauss (vascularite
et hyperosinophilie) ;
augmentations des infestations par les
helminthes ;
thrombopnies ;
thromboembolies artrielles cardiaques
et crbrovasculaires ;
doutes quant des risques accrus de
cancers et d'infections.
18-1-9-3
Antiparasitaires :
antagonisme d'action
Les IgE sont impliques dans la rponse
immunitaire contre certaines infections para-
sitaires notamment helminthiques. L'oma-
lizumab augmente le risque d'infestation
et s'oppose l'effet des antiparasitaires.
18-1-10
Patients sous almitrine
Lalmitrine est utilise dans la bronchite
chronique sans efcacit dmontre, mais
elle expose des effets indsirables parfois
graves, notamment des neuropathies pri-
phriques, des pertes de poids, des dys-
pnes, des urticaires, des douleurs thora-
ciques, des nauses, des vomissements,
des diarrhes et des cphales.
Son valuation est mdiocre et on ne
connat pas ses interactions dordre phar-
macocintique. Des additions deffets ind-
sirables sont prvisibles notamment en
termes de neuropathies priphriques.
PAGE 388

18-1-11
Patients sous roflumilast
Le roflumilast est un anti-inflammatoire
non strodien inhibiteur de la phospho-
diestrase de type 4. Dans la broncho -
(BPCO), il na pas defficacit dmontre
et expose des effets indsirables frquents
parfois graves. Sa balance bnfices-
18-1-11-1
du roflumilast
Le roflumilast est mtabolis en
son principal mtabolite actif par les iso-
chrome P450.
Ce mtabolite actif est ensuite mtabolis
par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C19,
et CYP 1A1.
du roflumilast est denviron 17 heures, celle
de son principal mtabolite actif denviron
30 heures. Environ 70 % du roflumilast sont
limins dans les urines sous forme de
mtabolite inactif.
18-1-11-2
du roflumilast
roflumilast est principalement constitu de:
anorexies;
pertes de poids;
insomnies, anxits, dpressions, ides
suicidaires, suicides;
effets immunodpresseurs.
Des doutes existent quant au potentiel
cancrogne du roflumilast.
18-1-11-3
Addition de risques de perte de poids.
Le roflumilast expose des pertes de poids.
pertes de poids sont principalement:
des hypoglycmiants : la metformine,
lexnatide, le liraglutide ;
rodiennes;
un antirtroviral: lenfuvirtide ;
des antipileptiques: des inhibiteurs de
lanhydrase carbonique: le topiramate, le
zonisamide ; le stiripentol ;
un diurtique inhibiteur de lanhydrase
carbonique: lactazolamide ;
des mdicaments de lobsit: lorlistat,
la sibutramine ;
(BPCO): le roflumilast ;
lalmitrine ;
sevrage tabagique: la bupropione ;
un mdicament utilis dans la polyarthrite
rhumatode: le lflunomide.
ides suicidaires. Le roflumilast expose
des dpressions et des ides suicidaires.
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
Addition de risques danxit. Le roflu-
milast expose des anxits. Son asso-
la pseudophdrine ;
le modanil ;
les corticodes;
un mdicament antabuse: le disulrame ;
les interfrons;
rodiennes;
dnal ;
la cafine ;
etc.
Le roflumilast a un effet immunodpresseur.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
PAGE 389
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
18-1-11-4
Interactions dordre
pharmacocintique
Le roflumilast est mtabolis par divers
isoenzymes du cytochrome P450 en mta-
bolites actifs et inactifs. Il expose de nom-
ntiques encore mal connues.
Les inhibiteurs des isoenzymes CYP 1A2
et CYP 3A4 semblent augmenter ses effets
tinib ;
etc.
bref.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
18-1-11-5
Estroprogestatifs :
effets du roflumilast augments
Lassociation de roflumilast avec un
contraceptif contenant gestodne et thi-
nylestradiol a entran une augmentation
de linhibition de la phosphodiestrase de
type 4.
18-1-12
Associations de mdicaments
antiasthmatiques
Gnralement, plus lasthme ou la BPCO
saggravent, plus le nombre de mdica-
ments prescrits augmente. Les cons-
quences de lhypoxie et les effets indsira-
bles des mdicaments sajoutent. Le risque
dinteractions augmente.
18-1-12-1
Le risque dhypokalimie et
de troubles du rythme cardiaque
augmente avec la lourdeur
du traitement
Une prudence particulire est ncessaire
notamment dans le cas dun asthme svre
o le risque dhypokalimie augmente du
fait de lassociation de thophylline ou un
de ses drivs, dun corticode, dun bta-
2 stimulant, dun diurtique hypokalimiant
et du rle propre de lalcalose respiratoire.
Tous ces mdicaments entranent des hypo-
kalimies.
menteuses en bref.
18-1-12-2
Corticode + bta-2 stimulant:
hyperglycmies
Lassociation dun corticode avec un
bta-2 stimulant est courante, souvent
faible dose et par voie inhale. Laugmen-
tation des doses quand laffection saggrave,
ainsi que le passage une voie gnrale,
augmentent le risque dapparition dune
hyperglycmie et de ses complications.
+Lire la section 18-1-3-3 Additions deffets
indsirables.
18-1-12-3
Bta-2 stimulant daction prolonge
+ bta-2 stimulant daction courte:
pas de restriction particulire
Les patients traits par le formotrol ou
le salmtrol, des bta-2 stimulants daction
prolonge, utilisent, en plus, un bta-2 sti-
mulant daction courte pour contrler la
survenue dune crise dasthme. Une tude
a montr des effets additifs, une autre
tude une diminution de lefcacit du sal-
butamol chez des patients traits par sal-
mtrol.
18-1-12-4
Roflumilast : effets augments
par la thophylline
Lassociation du roumilast avec la tho-
phylline expose une augmentation de
linhibition de la phosphodiestrase de
type 4.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 390

PAGE 391
des pneumopathies bactriennes
18-2-2 Patients sous amoxicilline
18-2-3 Patients sous macrolide
18-2-4 Patients sous cphalosporine
18-2-4-1 lments du mtabolisme des cphalosporines
18-2-4-2 Profil deffets indsirables des cphalosporines
18-2-4-3 Mdicaments nphrotoxiques
18-2-4-5 Anticoagulants: saignements
18-2-4-6 Ceftriaxone + calcium: prcipitation
18-2-4-7 Ceftriaxone : addition de risques de lithiase rnale
18-2-6 Patients sous aminoside
18-2-7 Patients sous vancomycine ou ticoplanine
18-2-7-1 lments du mtabolisme de la vancomycine et de
la ticoplanine
18-2-7-2 Profil deffets indsirables de la vancomycine et de
la ticoplanine
18-2-8 Patients sous cycline
18-2-9 Patients sous linzolide
18-2-9-1 lments du mtabolisme du linzolide
18-2-9-2 Profil deffets indsirables du linzolide
18-2-9-3 Interactions mdicamenteuses des inhibiteurs de
la monoamine oxydase
18-2-9-8 Interactions pharmacocintiques
Patients ayant une pneumopathie bactrienne 18-2
18 Pneumologie
18-2 Patients ayant une pneumopathie bactrienne
L
es pneumopathies infectieuses
sont en gnral bactriennes ou
virales, et parfois fongiques chez
les patients immunodprims.
Les tiologies des pneumopathies
bactriennes, et donc le choix du trai-
tement, diffrent selon que la pneu-
mopathie a t contracte en ambu-
latoire ou lhpital, et selon ltat
de sant du patient: notamment une
maladie pulmonaire prexistante, son
ge, sa situation immunitaire ou une
situation qui expose une fausse route
et linhalation du contenu des voies
digestives.
Diffrentes bactries envisager
selon la situation. Les pneumopa-
thies bactriennes contractes en
ambulatoire (alias communautaires)
chez les adultes et chez les enfants,
sont le plus souvent lies au pneumo-
coque (Streptococcus pneumoniae) chez
les patients pralablement en bonne
sant. Mycoplasma pneumoniae est aussi
une cause importante de pneumopa-
thies chez les adultes et chez les
enfants.
Haemophilus inuenzae est frquent
chez les jeunes enfants. H. inuenzae
et Moraxella catarrhalis sont voquer
particulirement chez les adultes ayant
une pathologie pulmonaire prexis-
tante.
Les autres bactries en cause plus
rarement sont Chlamydia pneumoniae
et, exceptionnellement, Staphylococcus
aureus, aprs une grippe, une rougeole,
etc.
La legionellose est lie une bactrie
Gram ngatif transmise surtout dans
les systmes dair conditionn et la
distribution deau, Legionella pneumo-
phila, voquer notamment en cas de
pneumopathie svre.
Les pneumopathies Pseudomonas
aeruginosa surviennent sur des patho-
logies prexistantes, notamment la
mucoviscidose.
La psittacose (ornithose) est lie
Chlamydia psittaci, transmise lhomme
par contact avec un oiseau infect.
La vre Q, une rickettsiose, est lie
Coxiella burnetti. Cest une zoonose
rpandue dans le monde transmise
par les bovins et les ovins, par inhala-
tion de poussires infectes.
La pneumopathie par fausse route
est la consquence de lirruption dans
les poumons dorganismes prsents
dans les voies respiratoires hautes,
souvent suite une perte de connais-
sance ou un trouble de la dglutition.
Les germes les plus frquents sont les
anarobies, des bacilles Gram ngatif
et Staphylococcus aureus.
Antibiothrapie probabiliste. Le
traitement antibiotique probabiliste
de premire ligne en cas de pneumo-
pathie contracte en ambulatoire est
lamoxicilline. Un macrolide est envi-
sager en cas dallergie la pnicilline
ou chez les enfants de plus de 5 ans
du fait de la frquence de M. pneumo-
niae ou lors dune pidmie de M. pneu-
moniae ou de suspicion de lgionellose.
Une cycline est une alternative. Une
uoroquinolone est envisager dans
certains cas.
Pour les patients hospitaliss pour
une pneumopathie svre contracte
en ambulatoire, le choix se porte vers
une antibiothrapie parentrale pre-
nant en compte lventualit dune
lgionellose et lventualit dun germe
rsistant une btalactamine banale.
On associe par exemple un macrolide
amoxicilline + acide clavulanique ou
une cphalosporine dite de seconde
ou troisime gnration (cfuroxime,
cfotaxime ou ceftriaxone). Une uoro-
quinolone est une autre alternative.
Les cyclines sont les antibiotiques
de premier choix en cas de psittacose
ou de vre Q.
PAGE 392

En cas de suspicion de staphylo-
coque, la rifampicine, la ticoplanine ou
la vancomycine sont utilises en cas de
staphylocoque multirsistant.
Lmergence de souches de pneu-
mocoques sensibilit diminue vis-
-vis de lensemble des btalactamines
et souvent dautres familles danti-
biotiques (macrolides, cyclines, sulfa-
mthoxazole + trimthoprime (alias cotri-
moxazole)) pose des problmes
particuliers et conduit utiliser des
doses plus leves damoxicilline, des
cphalosporines de troisime gn-
ration par voie injectable, une uo-
roquinolone chez les adultes ou ven-
tuellement la vancomycine.
Un aminoside est parfois associ en
cas de pathologie grave ou de suspicion
dinfection par P. aeruginosa.
Les pneumopathies nosocomiales,
acquises en milieu hospitalier, sont le
plus souvent lies des enterobactries
Gram ngatif, ou S. aureus ou S.
pneumoniae et posent des problmes
particuliers qui conduisent utiliser
des cphalosporines de troisime
gnration, des uoroquinolones, des
carbapnmes, des aminosides, la van-
comycine, le linzolide, etc.
18-2-1
ou aggravent des
pneumopathies bactriennes
maladie infectieuse plus qu'avec les anti-
biotiques eux-mmes.
Les consquences cliniques de l'asso-
ciation d'un mdicament qui aggrave une
pneumopathie bactrienne avec le traite-
ment antibiotique est une diminution de
son efficacit.
Par ailleurs certains mdicaments aug-
mentent la frquence des pneumopathies
bactriennes.
pneumopathies bactriennes sont princi-
palement:
les anti-inflammatoires non strodiens
(AINS), car ils masquent les symptmes
ou retardent le traitement;
les benzodiazpines;
des immunodpresseurs.
le lnalidomide ;
tacrolimus, lazathioprine, lacide myco-
phnolique, le sirolimus, lvrolimus, les
immunoglobulines antilymphocytes, le
basiliximab, le daclizumab, le muromo-
nab-CD3 ;
les corticodes;
pulmonaire: la pirfnidone :
tolizumab :
lizumab ;
mab ;
drome hmolytique urmique : lculizu-
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
vildagliptine, la saxagliptine, avec lesquelles
des augmentations des infections des voies
respiratoires hautes sont apparues dans
les essais cliniques;
les anti-inammatoires non strodiens;
etc.
exposent aussi aux pneumopathies bact-
riennes.
+Lire le chapitre 20-1 Patients ayant
une polyarthrite rhumatode.
18-2-2
Patients sous amoxicilline
Lamoxicilline est une btalactamine du
groupe des aminopnicillines, proche de
lampicilline.
Lamoxicilline est le traitement antibiotique
probabiliste de premire intention en cas
de pneumopathie contracte en ambula-
toire, particulirement chez les enfants de
moins de 5 ans.
amoxicilline.
18-2-3
Patients sous macrolide
Un macrolide est une alternative
lamoxicilline en premire ligne en cas de
pneumopathie contracte en ambulatoire
en cas dallergie la pnicilline, ou chez
les enfants de plus de 5 ans du fait de la
frquence de Mycoplasma pneumoniae ou
en cas de suspicion de lgionellose.
En cas de pneumopathie svre, une
antibiothrapie parentrale associe parfois
macrolide et btalactamine.
macrolide.
PAGE 393
18-2-4
Patients sous cphalosporine
Les cphalosporines sont des antibio-
tiques du groupe des btalactamines dont
le spectre d'activit antibactrien est plus
large que celui des pnicillines. Elles sont
classes le plus souvent en gnrations
selon leur ordre dapparition et une activit
croissante contre des bactries Gram
ngatif. Ce classement nest pas toujours
consensuel.
Premire gnration. Les cphalos-
porines dites de premire gnration ont
une activit contre les bactries Gram
positif y compris celles produisant une pni-
cillinase. Nanmoins, elles ne sont pas
actives sur les staphylocoques rsistants
la mticilline ni les entrocoques.
La cfradine, le cfadroxil, la cfatrizine,
la cfalexine sont utiliss par voie orale.
La cfalotine, la cfazoline et la cfradine
sont utilises par voie injectable.
Le cfaclor est parfois considr comme
une cphalosporine de deuxime gn-
ration du fait dune plus grande activit
sur les bactries Gram ngatif en parti-
culier Haemophilus inuenzae.
Deuxime gnration. Les cphalos-
porines dites de deuxime gnration ont
une activit un peu suprieure celle de
la premire gnration contre les bactries
Gram ngatif qui produisent des bta-
lactamases, telles que les entrobactries,
et contre H. inuenzae.
Ce sont le cfamandole et le cfuroxime.
Le cfuroxime sous forme de cfuroxime
axtil est disponible par voie orale.
Troisime gnration. Les cphalos-
porines dites de troisime gnration ne
sont pas des antibiotiques de premire
ligne. Elles sont rserver des germes
non sensibles dautres btalactamines:
il sagit de limiter le dveloppement de
rsistance des antibiotiques particulire-
ment utiles en situations graves. Elles sont
plus actives que les cphalosporines de
deuxime gnration contre les bactries
Gram ngatif qui produisent des bta-
lactamases telles que les entrobactries
et contre H. inuenzae. Elles sont dites
moins actives que celles de premire gn-
ration sur les bactries Gram positif mais
elles sont trs actives contre les strepto-
coques.
Le cfotaxime, le ceftizoxime, la cef-
triaxone et le cefmnoxime sont utiliss
par voie parentrale. Le cxime, le cfotiam
et le cefpodoxime sont disponibles pour la
voie orale. Ils sont peu actifs contre Pseu-
domonas aeruginosa (alias bacille pyocya-
nique). Le ceftazidime est disponible par
voie injectable. Il est souvent actif contre P.
aeruginosa. La cefsulodine est particuli-
rement adapte dans les infections P.
aeruginosa.
Le cfpime et le cefpirome sont consi-
drs comme des cphalosporines de qua-
trime gnration. Ils sont efcaces contre
des bactries Gram ngatif productrices
de cphalosporinases telles que Serratia
et Enterobacter.
Le latamoxef a une structure chimique
un peu diffrente des cphalosporines. Il a
une activit proche de celle du cfotaxime,
mais il est actif contre Bacteroides fragilis.
18-2-4-1
des cphalosporines
De nombreuses cphalosporines
sont peu absorbes au niveau digestif et
sont utilises par voie injectable unique-
ment.
Les cphalosporines sont peu mtaboli-
ses.
La plupart des cphalosporines sont li-
mines par le rein et subissent une excr-
tion tubulaire.
18-2-4-2
des cphalosporines
cphalosporines est similaire celui des
pnicillines et est principalement constitu
de:
ractions dhypersensibilit: 10 % 20 %
des patients ayant une hypersensibilit aux
pnicillines ont une hypersensibilit aux
cphalosporines;
neutropnies, anmies hmolytiques;
maladies sriques lies au cfaclor, sur-
tout chez les enfants;
saignements lis une hypoprothrom-
binmie ou des altrations plaquettaires
lies aux cphalosporines ayant une chane
N-mthylthiottrazole: le cfamandole, la
cefbuprazone, le cefmnoxime, le cefm-
tazole, le cfonicide, la cfoprazone, le
cforanide, le cfottan, le cefpiramide, le
latamoxef ; ainsi que la cfazoline, le
cxime, et la ceftriaxone dont la structure
chimique est un peu diffrente;
atteintes rnales notamment avec la cfa-
lotine ;
convulsions et autres troubles neurolo-
giques en cas de fortes doses;
troubles digestifs, diarrhes, nauses,
vomissements, colites pseudomembra-
neuses;
effet antabuse li aux cphalosporines
ayant une chaine N-mthylthiottrazole;
lithiases biliaires lies la ceftriaxone,
qui a une limination biliaire particulirement
importante, et lithiases rnales, lies la
ceftriaxone ;
prcipitation de la ceftriaxone lors das-
sociation avec du calcium ou des mdica-
ments contenant du calcium;
hyperbilirubinmies lies la ceftriaxone,
qui dplace la bilirubine lie lalbumine;
arythmies lies au cfotaxime notamment
quand linjection est trop rapide;
surmortalit lie au cfpime, de cause
non lucide.
18-2-4-3
Mdicaments nphrotoxiques
La plupart des cphalosporines sont li-
mines par voie rnale. Une diminution de
la fonction rnale entrane une accumulation
de la cphalosporine et donc une augmen-
tation de la frquence des effets indsirables
dose-dpendants.
cphalosporines.
rtiques, AINS, IEC, sartans et aliski-
rne). Certains mdicaments exposent
une insufsance rnale fonctionnelle. Les
nelle.
laire.
tout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
PAGE 394

glutide ;
etc.
en bref.
18-2-4-4
tubulaire rnale
La plupart des cphalosporines subissent
une excrtion tubulaire, sauf le ceftazidime,
la cfoprazone. Ce sont des substrats des
transporteurs des anions organiques (OAT).
Leur association avec un mdicament inhi-
biteur des OAT expose une augmentation
de leurs concentrations plasmatiques et
de leurs effets dose-dpendants. Les cons-
quences cliniques de cette comptition ne
sont en gnral pas bien connues.
OATP) sont surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
etc.
inhibiteur des OAT.
bref.
Le probncide est parfois utilis en
association avec des pnicillines et cer-
taines cphalosporines (sauf le cforanide,
le ceftazidime, la ceftriaxone et le latamoxef)
pour augmenter leur concentration plas-
matique et donc leurs effets antibactriens.
18-2-4-5
Anticoagulants: saignements
Certaines cphalosporines exposent
des saignements par hypoprothrombinmie
ou dysfonction plaquettaire. Ce sont les
cphalosporines ayant une chane N-
mthylthiottrazole: le cfamandole, la cef-
buprazone, le cefmnoxime, le cefmta-
zole, le cfonicide, la cfoprazone, le
cforanide, le cfottan, le cefpiramide, le
latamoxef ; ainsi que la cfazoline, le
cxime, et la ceftriaxone dont la structure
chimique est un peu diffrente.
Ce risque sajoute leffet des anticoa-
gulants et expose des saignements.
Dautres part de nombreux antibiotiques
ont t impliqus dans des saignements
en association avec un antivitamine K.
vitamine K.
18-2-4-6
Ceftriaxone + calcium: prcipitation
La ceftriaxone se lie au calcium. Des
observations de dcs chez des nouveau-
ns ont t associes la prcipitation de
complexes de ceftriaxone et de calcium
dans les poumons et les reins. Dans cer-
tains cas, le mdicament contenant du cal-
cium avait t inject par une voie dabord
diffrente de la ceftriaxone et des
moments diffrents.
administrer seule la ceftriaxone, ou
ne la mlanger quaux substances
et solutions cites dans le rsum des
caractristiques (RCP). Chez les nouveau-
ns terme, jusqu 28 jours de vie, mieux
vaut ne pas utiliser la ceftriaxone en cas
dapports calciques, du fait du risque de
prcipitation.
18-2-4-7
Ceftriaxone : addition de risques de
lithiase rnale
La ceftriaxone expose aux lithiases
rnales. Lassociation avec un autre mdi-
etc.
uricmies.
la rtigabine, etc.
une lithiase rnale.
18-2-5
Une uoroquinolone est utilise en
seconde ligne en cas de pneumopathie
svre.
Sur les interactions des uoroquinolones:
roquinolone.
18-2-6
Patients sous aminoside
Un aminoside est un recours en cas de
pneumopathie grave ou de suspicion din-
fection par Pseudomonas aeruginosa en
association avec un autre antibiotique.
Sur les interactions des aminosides:
+Lire la section 22-2-9 Patients sous gen-
tamicine ou autre aminoside.
18-2-7
Patients sous vancomycine ou
ticoplanine
La vancomycine et la ticoplanine sont
des antibiotiques glycopeptidiques actifs
sur les bactries arobies et anarobies
Gram positif dont les staphylocoques mul-
tirsistants. Ces antibiotiques sont rservs
en recours pour des pneumopathies graves.
18-2-7-1
de la vancomycine
et de la ticoplanine
peu absorbes par voie digestive et sont
administres par voie injectable. La van-
comycine et la ticoplanine sont utilises
par voie intraveineuse. La ticoplanine,
la diffrence de la vancomycine, nentrane
pas de ncrose tissulaire, ce qui permet
une administration intramusculaire.
Elles sont peu ou pas mtabolises, et
limines sous forme inchange par voie
rnale.
18-2-7-2
de la vancomycine
et de la ticoplanine
Le prol deffets indsirables de la van-
comycine et de la ticoplanine est princi-
insufsances rnales;
ototoxicits;
atteintes hmatologiques touchant les
3 lignes;
hypersensibilits dont des anaphylaxies;
PAGE 395
atteintes cutanes dont des syndromes
Lyell;
rythmes de la face et de la partie
suprieure du tronc, parfois associs une
hypotension ou un choc, moins frquents
avec la ticoplanine ;
irritations veineuses au site de perfusion
de la vancomycine.
18-2-7-3
limines sous forme inchange par voie
rnale. Une diminution de la fonction rnale
entrane une accumulation de vancomycine
ou de ticoplanine, et donc expose une
augmentation des effets dose-dpendants,
notamment lototoxicit.
nphrotoxiques. Lassociation un autre
nelle.
laire.
tout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
18-2-7-4
Le risque dototoxicit de la vancomycine
et de la ticoplanine est major en cas
dinsufsance rnale ou dassociation avec
un autre mdicament ototoxique.
cipalement:
nine;
grisofulvine ;
vinorelbine ;
etc.
18-2-7-5
Addition de risques
dagranulocytose
par prudence, viter dassocier la vanco-
mycine ou la ticoplanine avec un autre
mdicament ayant ces effets.
les cytotoxiques;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
18-2-8
Patients sous cycline
des cyclines:
cycline.
18-2-9
Patients sous linzolide
Le linzolide appartient la famille des
oxazolidinones. Il est actif sur les germes
Gram positif, et gnralement rserv
aux infections graves en dernire intention.
Une augmentation de mortalit a t obser-
ve chez des patients infects ou co-infec-
ts par des bactries Gram ngatif traits
par le linzolide en monothrapie car il
nest pas efcace contre les germes
Gram ngatif.
18-2-9-1
du linzolide
Le linzolide est mtabolis et
limin sous forme de mtabolites inactifs.
Le mtabolisme ne semble pas emprunter
de voie saturable, et des interactions mdi-
camenteuses dordre pharmacocintique
ne sont pas rapportes. Cependant, les
effets des mtabolites du linzolide qui
saccumulent en cas dinsufsance rnale
ne sont pas connus.
PAGE 396

18-2-9-2
du linzolide
linzolide est principalement constitu de:
vomissements, troubles du got;
atteintes hmatologiques touchant les 3
lignes;
acidoses lactiques;
convulsions;
neuropathies priphriques et optiques
surtout en cas de traitements prolongs;
atteintes cutanes dont des syndromes
de Stevens-Johnson;
18-2-9-3
des inhibiteurs de la monoamine
oxydase
Le linzolide est un inhibiteur de la
monoamine oxydase (IMAO) rversible non
slectif. Lassociation avec un mdicament
srotoninergique ou adrnergique expose
des crises hypertensives et des syn-
dromes srotoninergiques.
des inhibiteurs de la monoamine oxydase :
antidpresseur IMAO.
nergique en bref.
18-2-9-4
Addition de risques
dagranulocytose
par prudence, viter dassocier le linzo-
lide avec un autre mdicament ayant ces
effets.
+Lire la section 18-2-7-5 Addition de
risques dagranulocytose.
18-2-9-5
priphrique
Le linzolide expose des neuropathies
risque.
ment:
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
18-2-9-6
optique
Le linzolide expose des neuropathies
optiques. Son association avec un autre
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
etc.
chronique.
18-2-9-7
Le linzolide expose des convulsions.
Laddition de facteurs qui abaissent le
seuil de convulsion, dont de nombreux
mdicaments, peut aboutir une crise
convulsive.
18-2-9-8
Interactions pharmacocintiques
Rifampicine : effets du linzolide dimi-
nus. La rifampicine diminue les concen-
trations plasmatiques de linzolide et
expose une diminution de son efcacit.
Les effets des autres inducteurs enzyma-
tiques ne sont pas cerns.
Clarithromycine : effets du linzolide
augments. La clarithromycine augmente
les concentrations plasmatiques de lin-
zolide et ses effets indsirables dose-dpen-
dants.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 397
des troubles psychotiques
19-1-2 lments du mtabolisme des neuroleptiques
19-1-3 Profil deffets indsirables des neuroleptiques
19-1-4 Addition deffets indsirables neuropsychiques
19-1-4-4 Et aussi
19-1-5 Addition deffets indsirables
cardiovasculaires
19-1-5-2 Addition deffets hyperlipidmiants
19-1-5-4 Addition de risques de thrombose
19-1-6 Addition de risques de constipation et d'ilus
19-1-7 Addition dautres effets indsirables
19-1-7-4 Addition de risques dagranulocytose avec la clozapine
19-1-7-5 Addition de risques de photosensibilisation avec
des phnothiazines
19-1-7-6 Et aussi
19-1-8 Antagonisme deffets
19-1-9 Quelques interactions dordre
pharmacocintique
19-1-10 Associations de neuroleptiques
Patients psychotiques 19-1
19 Psychiatrie et troubles psychiques
L
es psychoses et les troubles psy-
chotiques sont des troubles psy-
chiatriques svres au cours des-
quels les patients ont des dsor dres
de la pense et perdent le contact avec
la ralit du fait de dlires ou dhallu-
cinations. Les neuroleptiques sont lar-
gement utiliss en neuropsychiatrie,
dans des troubles graves tels que la
schizophrnie et autres psychoses,
mais aussi dans dautres troubles beau-
coup moins proccupants.
Les proprits lorigine de lutili-
sation des neuroleptiques en psychia-
trie sont : la cration dune indiff-
rence psychomotrice, la sdation des
tats dagitation, une action halluci-
nolytique et antidlirante, un effet
antidficitaire.
Le mcanisme daction attribu aux
neuroleptiques est un blocage des
rcepteurs dopaminergiques D2, pro-
prit commune aux neuroleptiques
classiques.
Laction antipsychotique des neuro-
leptiques plus rcents, souvent dits
neuroleptiques atypiques, a fait vo-
quer des mcanismes plus complexes
sur dautres neurotransmetteurs.
Neuroleptiques : profil commun
deffets indsirables. Les neurolep-
tiques appartiennent une classe
homogne. Ils partagent globalement
les mmes effets indsirables, et se
diffrencient par la frquence ou lin-
tensit une dose donne de chacun
de ces effets indsirables.
Leurs effets indsirables sdatifs,
atropiniques, extrapyramidaux, endo-
criniens, cardiaques sont plus ou moins
marqus. Par rapport aux neurolep-
tiques classiques, les neuroleptiques
atypiques (amisulpride, aripiprazole,
clozapine, olanzapine, palipridone, qu-
tiapine, rispridone, sertindole) exposent
moins aux effets indsirables extra-
pyramidaux court terme aux doses
testes dans les essais cliniques, mais
ils exposent plus souvent des prises
de poids, des hyperglycmies et des
diabtes. On connat mal lamplitude
de ces diffrences en pratique quoti-
dienne.
La diffrence de frquence des effets
indsirables extrapyramidaux entre
les neuroleptiques est moins marque
que la diffrence de susceptibilit indi-
viduelle. Lors dune utilisation au long
cours, les effets sdatifs sestompent.
Groupes chimiques des neuro-
leptiques. Les neuroleptiques sont
classs selon leur structure chimique,
mais cette classification nest pas
superposable leurs effets cliniques.
Les principaux neuroleptiques ph-
nothiaziniques sont: la chlorpromazine,
la cyammazine, la fluphnazine, la lvo-
mpromazine, la perphnazine, la pipo-
tiazine, la propriciazine. La thioridazine
a t retire du march en 2005.
Les principaux neuroleptiques du
groupe des butyrophnones sont : le
dropridol, lhalopridol, la pipamprone.
Les neuroleptiques du groupe des
benzamides sont: lamisulpride, le sul-
piride, le sultopride, le tiapride.
Les diazpines, oxazpines et diben-
zothiazpines sont: la clozapine, la loxa-
pine, lolanzapine, la qutiapine.
Les thioxanthnes sont le flupentixol
et le zuclopenthixol.
Laripiprazole, le pimozide, le sertindole,
la rispridone et lasnapine nappar-
tiennent pas ces groupes chimiques.
La palipridone est un mtabolite de la
rispridone.
PAGE 398

Neuroleptiques cachs. Dau-
tres neuroleptiques sont cachs,
commercialiss comme antimtiques,
antihistaminiques H1, etc. Ils exposent
aux interactions mdicamenteuses des
neuroleptiques.
Sont utiliss comme antimtiques:
lalizapride, la dompridone, le mtoclo-
pramide, la mtopimazine ; comme anti-
histaminiques H1 : lalimmazine, la
promthazine ; comme traitement des
migraines: la flunarizine ; comme trai-
tement des troubles du sommeil: lac-
promtazine. Le cisapride a t commer-
cialis comme antimtique, puis
retir du march du fait de troubles
du rythme cardiaque mortels.
Cas particulier, lamoxapine est clas-
se parmi les antidpresseurs imipra-
miniques, cependant sa structure est
trs proche de celle de la loxapine, et
elle a des proprits neuroleptiques.
19-1-1
Des mdicaments induisent
ou aggravent des troubles
psychotiques
pathologie psychotique plus quavec les
mdicaments neuroleptiques eux-mmes.
dun mdicament qui aggrave les symp-
tmes psychotiques est une diminution
apparente de leur efficacit.
Par ailleurs, certains mdicaments expo-
sent des troubles psychotiques.
Principaux mdicaments exposant
des troubles psychotiques. Les mdica-
ments qui causent ou aggravent des trou-
bles psychotiques dont des hallucinations
lfavirenz, la moquine et rarement le
proguanil, la ucytosine;
la rasagiline;
mmantine;
strodiens (AINS);
la varnicline;
etc.
tiques.
cipalement:
central;
lapsus;
rielles svres;
tiques en bref.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
PAGE 399
19-1-2
des neuroleptiques
Le mtabolisme de nombreux
neuroleptiques est mal connu, par-
fois du fait dune commercialisation
ancienne, une poque o les voies mta-
boliques via le cytochrome P450 ntaient
pas tudies systmatiquement.
La perphnazine est mtabolise par
La rispridone est mtabolise par liso-
enzyme CYP 2D6 en un mtabolite actif,
la palipridone. La palipridone est limine
en grande partie par le rein et est substrat
La clozapine et lolanzapine sont mta-
bolises par lisoenzyme CYP 1A2 du cyto-
chrome P450.
Lhalopridol, laripiprazole, le sertindole
et le pimozide sont mtaboliss par les
isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du cyto-
chrome P450.
La thioridazine est mtabolise par liso-
La qutiapine est mtabolise par lisoen-
zyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Lha-
lopridol est un inhibiteur de lisoenzyme
Lasnapine est mtabolise par lisoen-
glucuroconjugue. Cest un inhibiteur de
Le dropridol est mtabolis par les iso-
chrome P450.
19-1-3
des neuroleptiques
neuroleptiques est principalement
constitu de:
effets sdatifs: particulirement intenses
pour certaines phnothiazines telles que
la chlorpromazine ou la lvompromazine ;
moins marqus pour dautres phnothia-
zines telles que la fluphnazine, la per-
phnazine, les butyrophnones, les ben-
zamides;
effets extrapyramidaux: dystonies et dys-
kinsies, syndromes parkinsoniens, aka-
thisies, dyskinsies tardives ; rares syn-
dromes malins des neuroleptiques;
symptmes atropiniques dintensit varia-
ble selon les neuroleptiques, dont des
constipations, ilus et perforations diges-
tives, ncroses intestinales;
atteintes musculaires, rhabdomyolyses;
hypotensions artrielles (par effet alpha-
bloquant) : lorigine de syncopes lors
dune utilisation par voie injectable chez
des patients agits;
troubles de la rgulation thermique, avec
hypothermie lors dexposition au froid, et
hyperthermie en cas dexposition la cha-
leur;
convulsions;
hyperprolactinmies, gyncomasties et
galactorrhes, troubles menstruels ; une
augmentation de la frquence des cancers
du sein a t envisage ;
troubles sexuels dont des priapismes;
chez les enfants : troubles de la crois-
sance staturopondrale, troubles puber-
taires;
trocardiogramme et troubles du rythme car-
diaque ventriculaire graves, dont des tor-
sades de pointes;
myocardites, lies la clozapine, l'olan-
zapine, la qutiapine notamment;
troubles thromboemboliques veineux;
ides et comportements suicidaires;
apathies, sensations vertigineuses;
prises de poids, hyperlipidmies, hyper-
glycmies et diabtes, particulirement
marqus pour les neuroleptiques dits aty-
piques tels lolanzapine, lamisulpride, la
qutiapine, etc;
incontinences urinaires, nursies noc-
turnes;
troubles de la dglutition exposant des
fausses routes, des pneumonies, des pertes
de poids ;
agranulocytoses, relativement frquentes
avec la clozapine, qui motivent une sur-
veillance hmatologique particulire;
photosensibilisations et pigmentations
cutanes pour certaines phnothiazines;
cataractes et hypothyrodies pour la qu-
tiapine ;
ractions dhypersensibilit graves,
lsions de la muqueuse buccale (ulcra-
tions, vsicules et inflammations) et hypo-
esthsies orales pour lasnapine.
Les intoxications aigus semblent plus
graves avec la qutiapine quavec dautres
neuroleptiques.
Des essais et des tudes pidmiolo-
giques ont montr que la mortalit de
patients gs dments est augmente sous
neuroleptique ; un essai a montr une dimi-
nution de mortalit aprs arrt du neuro-
leptique. Chez les personnes ges
atteintes de dmence, le risque daccident
vasculaire crbral est augment par les
neuroleptiques.
19-1-4
neuropsychiques
Les effets indsirables nombreux et varis
des neuroleptiques exposent de nom-
breuses interactions par addition deffets
indsirables.
19-1-4-1
une crise de convulsion.
Les neuroleptiques comptent parmi les
nombreux mdicaments qui diminuent le
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
PAGE 400

impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
patient sans antcdent dpilepsie,
des prcautions particulires ne sont
pas ncessaires. Cependant laddition de
mdicaments convulsivants aboutit parfois
des convulsions.
Chez un patient pileptique connu, il est
rarement justifi de dsquilibrer un traite-
ment antipileptique satisfaisant en ajoutant
un de ces mdicaments au traitement anti-
pileptique en cours. Le plus souvent, il
vaut mieux le remplacer par un autre mdi-
cament defficacit voisine et nabaissant
pas le seuil de convulsion.
rcente dun de ces mdicaments qui abais-
sent le seuil de convulsion.
Si nanmoins un de ces mdicaments
abaissant le seuil de convulsion est introduit,
une adaptation du traitement antipileptique
est envisager.
19-1-4-2
Les neuroleptiques sont sdatifs. Lal-
tration de la vigilance peut rendre dan-
gereuses certaines activits, dont lutili-
sation de machines et la conduite de
vhicules. Elle augmente les risques de
chute des personnes ges, et le risque
de troubles cognitifs. Lassociation avec
un autre mdicament sdatif majore le
risque.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
choisir, de ce point de vue, un neu-
roleptique ayant un effet sdatif fai-
ble, tel que lhalopridol.
19-1-4-3
Les neuroleptiques exposent des trou-
bles extrapyramidaux. Lassociation avec
ce risque.
principalement:
pimazine ;
la srotonine (IRS);
la trimtazidine ;
etc.
Addition de troubles neurologiques
avec le lithium. Des syndromes confu-
sionnels, des hypertonies, des hyperr-
flexies surviennent parfois lors de lajout
dun neuroleptique un traitement au long
cours par le lithium.
Des augmentations de la lithmie sont
parfois observes.
19-1-4-4
Et aussi
Mthylphnidate. Chez des enfants,
larrt brutal de rispridone pour tre rem-
place par le mthylphnidate a t suivi
dune agitation svre. La rispridone a
gnr une hypersensibilit des rcepteurs
dopaminergiques par son effet bloqueur
de ces rcepteurs. Le mthylphnidate est
un agoniste dopaminergique indirect. Les
effets du mthylphnidate ont t exagrs
car la dopamine libre sest fixe sur des
rcepteurs devenus ultrasensibles.
Effets indsirables augments par cer-
tains antidpresseurs IRS.
dpresseur inhibiteur dit slectif de la recap-
ture de la srotonine (IRS).
19-1-5
cardiovasculaires
Les neuroleptiques entranent un allon-
gement de lintervalle QT de llectrocar-
diogramme, dose-dpendant et exposent
des troubles du rythme ventriculaire
ayant cet effet majore ce risque. Le risque
augmente en cas de bradycardie et dhy-
pokalimie.
PAGE 401
19-1-5-1
de pointes
sades de pointes. Les mdicaments qui
allongent lintervalle QT de llectrocardio-
gramme et exposent aux torsades de
pointes sont principalement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Mesure prendre. La gravit
potentielle des torsades de pointes
justifie des mesures prventives pour
lensemble des neuroleptiques. Mieux vaut
rechercher les autres facteurs de risques
de torsades de pointes, afin de rduire ce
risque autant que possible. Le choix parmi
les neuroleptiques disponibles est difficile.
Lhalopridol semble moins risque que
dautres. Une association avec une benzo-
diazpine telle que le diazpam permet
ventuellement dviter les fortes doses de
neuroleptique. Cette association expose
des hypotensions artrielles svres.
hypotenseurs.
Mdicaments bradycardisants. La bra-
dycardie expose aux torsades de pointes.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
nyl ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
neuroleptiques exposent aux torsades de
pointes. Lhypokalimie est un facteur de
troubles du rythme ventriculaire, dont les
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
PAGE 402

surveiller la kalimie, particulire-
ment en prsence dautres facteurs
dhypokalimie, mme si le rythme optimal
de surveillance nest pas tabli.
19-1-5-2
Addition deffets hyperlipidmiants
Les neuroleptiques exposent aux hyper-
lipidmies, particulirement les neurolep-
tiques atypiques. Leur association avec
le risque.
gonadorline;
none ;
lostoporose;
protase du HIV;
zapine ;
rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
19-1-5-3
Antihypertenseurs et alphabloquants
utiliss dans lhypertrophie bnigne de
la prostate. Les neuroleptiques exposent
aux hypotensions artrielles, notamment
orthostatiques. Cet effet sajoute leffet
hypotenseur des antihypertenseurs et des
alphabloquants utiliss dans lhypertrophie
bnigne de la prostate.
surveiller la pression artrielle, par-
ticulirement lors du lever, informer
le patient du risque de malaise et prfrer
un neuroleptique ayant un effet hypotenseur
faible, tel que lhalopridol.
Benzodiazpines. Linstauration dun
traitement par la clozapine chez un patient
prenant une benzodiazpine expose un
collapsus circulatoire qui, dans de rares
cas, est svre et conduit un arrt car-
diaque et/ou respiratoire.
Lassociation dolanzapine par voie intra-
musculaire et dune benzodiazpine par voie
parentrale expose des sdations exces-
sives, des hypotensions artrielles, des bra-
dycardies, des dpressions respiratoires.
19-1-5-4
Addition de risques de thrombose
Les neuroleptiques exposent des trou-
bles thromboemboliques veineux. Lasso-
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
19-1-6
constipation et d'ilus
Les neuroleptiques, notamment ceux
ayant des effets atropiniques marqus,
exposent aux constipations et ilus voire
des perforations intestinales. Leur asso-
constipations ;
le tropistron ;
etc.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
PAGE 403
etc.
en bref.
Les mdicaments qui entranent des neu-
ment:
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
principalement:
lamer, le lanthane;
les diurtiques;
lirinotcan ;
etc.
des ilus.
principalement:
nosides;
hyperaldostronisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
Et aussi :
le sucralfate ;
usuelle);
mbvrine;
rose: le dnosumab ;
etc.
19-1-7
Addition dautres effets
indsirables
19-1-7-1
glycmies et aux diabtes, particulirement
les neuroleptiques dits atypiques et les
phnothiazines. Lassociation avec un autre
mdicament ayant cet effet majore le risque,
y compris celui dacidoctose.
modient la glycmie.
Mesure prendre. Par rapport
aux neuroleptiques classiques,
notamment lhalopridol, les neuro-
leptiques dits atypiques (lamisulpride, la
clozapine, lolanzapine, la rispridone, etc.)
et les phnothiazines exposent plus souvent
des prises de poids, des hyperglycmies
et des diabtes. Mieux vaut, de ce point
de vue, prfrer lhalopridol. Sinon, mieux
vaut informer le patient, lui fournir des
conseils nutritionnels, et surveiller de prs
le poids et la glycmie.
19-1-7-2
La plupart des neuroleptiques ont des
effets atropiniques, surtout marqus pour
la plupart des phnothiazines, et la cloza-
pine. Lassociation avec un autre mdica-
ment atropinique majore le risque.
piniques (pseudodmences avec confusion,
dsorientations, troubles de la mmoire et
troubles du comportement). Les patients
ayant une cause de rtention urinaire telle
quun adnome de la prostate, ceux ayant
des troubles du transit intestinal, ceux ayant
un angle iridocornen troit sont exposs
au risque daggraver leur trouble.
en bref.
Mesure prendre. Mieux vaut,
de ce point de vue, choisir un neu-
roleptique ayant un effet atropinique
faible, tel que lhalopridol.
PAGE 404

19-1-7-3
gyncomastie
prolactinmies, aux gyncomasties, aux
galactorrhes.
gyncomasties:
la digoxine ;
les neuroleptiques;
gonadorline;
lansoprazole :
lor ;
etc.
masties.
19-1-7-4
Addition de risques
dagranulocytose avec la clozapine
par prudence, viter dassocier la cloza-
pine avec un mdicament ayant des effets
les cytotoxiques;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
19-1-7-5
photosensibilisation avec
des phnothiazines
Les phnothiazines exposent aux pho-
tosensibilisations. Lassociation avec un
autre mdicament photosensibilisant majore
ce risque.
les psoralnes;
famides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
19-1-7-6
Et aussi
Olanzapine + acide valproque: neu-
tropnies. Lassociation de lolanzapine
avec lacide valproque semble exposer
un risque major de neutropnies.
Phnothiazines + IMAO : syndromes
malins. Lassociation dune phnothiazine
avec un inhibiteur de la monoamine oxy-
dase (IMAO) expose un syndrome malin
des neuroleptiques et une hyperpyrexie.
19-1-8
Antagonisme deffets
Les neuroleptiques exposent un anta-
gonisme deffet avec les mdicaments
dopaminergiques, et les hypoglycmiants
utiliss dans le diabte.
Agonistes dopaminergiques et lvo-
dopa. Les neuroleptiques provoquent ou
aggravent les syndromes parkinsoniens.
Quand lutilisation du neuroleptique est
justifie, un antiparkinsonien atropinique
donne plus de chance de faire diminuer le
syndrome parkinsonien; les mdicaments
dopaminergiques ne sont pas efficaces
pour traiter le syndrome parkinsonien caus
par les neuroleptiques.
Le traitement antiparkinsonien dopami-
nergique peut provoquer ou aggraver les
troubles psychotiques que lon cherche
traiter par un neuroleptique. La clozapine
est le neuroleptique dont lvaluation dans
cette situation est la moins rduite et la
plus favorable.
En cas de galactorrhe ou dhyperpro-
lactinmie induite par un neuroleptique, un
agoniste dopaminergique soppose cet
effet indsirable mais surtout leffet du
neuroleptique sur le trouble psychotique.
PAGE 405
Hypoglycmiants. Les neuroleptiques
pris au long cours sont parfois lorigine
de lapparition dun diabte ou du dsqui-
libre dun diabte prexistant, avec risque
dacidoctose. Ils sopposent leffet des
hypoglycmiants.
modient la glycmie.
Mesure prendre. Surveiller la
glycmie est justifi, surtout quand
le neuroleptique a caus une prise
de poids, que le patient soit diabtique ou
non, mme si le rythme optimal de la sur-
veillance nest pas tabli.
19-1-9
Quelques interactions
Le mtabolisme de nombreux neurolep-
tiques, notamment les plus anciens, est
dans lensemble mal connu.
Il en est de mme pour les risques din-
teractions dordre pharmacocintique. La
mise en vidence des interactions phar-
macocintiques du pimozide est par exem-
ple rcente, alors que ce neuroleptique est
commercialis de longue date.
Leffet indsirable dose-dpendant le plus
proccupant des neuroleptiques est la sur-
venue de torsades de pointes.
Aripiprazole, halopridol, perphna-
zine, pimozide, sertindole, rispridone :
effets augments par les inhibiteurs de
lisoenzyme CYP 2D6. Laripiprazole, lha-
lopridol, la perphnazine, le pimozide, la
rispridone, et le sertindole sont mtaboli-
ss par liso enzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450.
diminuent le mtabolisme de ces neurolep-
tiques et entranent leur accumulation et
laugmentation de leurs effets indsirables.
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
Aripiprazole, halopridol, pimozide,
sertindole, dropridol, qutiapine: effets
augments par les inhibiteurs de liso-
enzyme CYP 3A4. Laripiprazole, lhalop-
ridol, le pimozide, le sertindole, le dropridol
et la qutiapine sont mtaboliss par liso-
CYP 3A4 exposent une accumulation et
dose-dpendants.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Clozapine, olanzapine, asnapine, dro-
pridol : effets augments par les inhi-
biteurs de lisoenzyme CYP 1A2. La clo-
zapine, le dropridol, lolanzapine et
lasnapine sont mtabolises par lisoen-
mdicaments qui inhibent lisoenzyme
le mtabolisme de la clozapine, de lolan-
zapine et de lasnapine, avec un risque
dose-dpendants.
tinib ;
etc.
bref.
Clozapine : effets diminus par lom-
prazole. Lomprazole diminue les concen-
trations plasmatiques de la clozapine.
Palipridone : effets augments par
les mdicaments nphrotoxiques. La
palipridone est limine en grande partie
par voie rnale. Une diminution de la fonc-
tion rnale entrane une accumulation de
palipridone, et donc un risque accru def-
fets dose-dpendants.
en bref.
Asnapine, rispridone : effets aug-
ments par les inhibiteurs des UDP-glu-
curonyltransfrases. Lasnapine et la ris-
pridone sont glucuroconjugues. Les
inhibiteurs des UDP-glucuronyltransfrases
entranent leur accumulation.
probncide ;
fnib ;
lztimibe ;
etc.
mdicaments en bref.
PAGE 406

Certains neuroleptiques sensibles aux
inducteurs enzymatiques. Les inducteurs
enzymatiques acclrent le mtabolisme,
et diminuent la concentration plasmatique
des neuroleptiques mtaboliss, en parti-
culier : laripiprazole, la clozapine, lhalo-
pridol, lolanzapine, la perphnazine, le
pimozide, le sertindole, la thioridazine, la
qutiapine. Larrt de linducteur expose
une surdose. Les inducteurs enzymatiques
augmentent llimination rnale de la pali-
pridone via la glycoprotine P.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Phnothiazine + propranolol : accu-
mulation mutuelle. Lassociation de chlor-
promazine et de propranolol entrane une
accumulation de la phnothiazine et du
btabloquant, et une augmentation de leurs
effets dose-dpendants. Linteraction est
probablement similaire avec la thioridazine.
Par ailleurs, les neuroleptiques et les
btabloquants exposent aux hypotensions
artrielles. Leurs effets sadditionnent.
hypotenseurs.
effets augments par lhalopridol, la
thioridazine et lasnapine. Lhalopridol,
la thioridazine et lasnapine sont des inhi-
biteurs de lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
chrome P450. Ils entranent une accumu-
lation et une augmentation des effets
indsirables des mdicaments mtaboliss
par cette isoenzyme. Ils exposent une
diminution de lefficacit des mdicaments
qui sont transforms en mtabolite actif
P450.
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
dine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
19-1-10
Associations
de neuroleptiques
Les associations de neuroleptiques expo-
sent une addition deffets indsirables.
Il ny a pas dessai clinique comparatif
dmontrant un intrt associer deux neu-
roleptiques.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 407
des manies ou des dpressions
19-2-2 Patients sous lithium
19-2-2-1 lments du mtabolisme du lithium
19-2-2-2 Profil deffets indsirables du lithium
du lithium avec risque de surdose
19-2-2-4 Addition deffets indsirables neurologiques et
psychiques
19-2-2-5 Addition deffets indsirables srotoninergiques
19-2-2-6 Addition deffets indsirables thyrodiens
19-2-2-8 Addition de risques cardiaques
19-2-2-9 Diminution des concentrations plasmatiques de lithium :
sodium, cafine, etc.
19-2-3 Patients sous acide valproque ou driv
19-2-4 Patients sous carbamazpine
19-2-5 Patients sous lamotrigine
Patients bipolaires 19-2
L
e trouble bipolaire est un trou-
ble de lhumeur caractris par
lalternance chez un mme
patient dpisodes maniaques et dpi-
sodes dpressifs. Les pisodes sinstal-
lent en quelques jours et durent habi-
tuellement quelques semaines
quelques mois.
Les principales caractristiques dun
pisode maniaque sont une humeur
euphorique, un niveau dnergie exces-
sif, un besoin moindre de sommeil,
une augmentation de lestime de soi.
Le discours est souvent bruyant et la
pense est caractrise par une dis-
tractivit et le passage rapide dun
sujet lautre (fuite des ides). La per-
sonne simplique souvent de manire
excessive dans des activits multiples
ou prsente un comportement impul-
sif et irrchi, par exemple dans les
domaines sexuel ou nancier. Dans
les formes svres, des troubles psy-
chotiques paranodes avec hallucina-
tions, agressivit et agitation, sajou-
tent ces symptmes maniaques.
Le traitement du trouble bipolaire
repose sur des mdicaments dits sta-
bilisants de lhumeur, la rfrence
tant le lithium.
Le traitement des pisodes
maniaques a pour objectif de contrler
la manie en situation de crise, de main-
tenir cette rponse et de prvenir de
nouveaux accs. Le lithiumest efcace
pour contrler laccs maniaque, mais
un dlai de quelques jours est habituel
avant dobtenir une rponse. De ce
fait, il est utile dadjoindre temporai-
rement un neuroleptique prouv,
notamment lhalopridol, pour obtenir
un effet sdatif des manifestations
psychotiques, de lagitation et des
troubles du comportement. Une ben-
zodiazpine permet de diminuer la
dose de neuroleptique utile pour obte-
nir une sdation, et donc diminuer
lampleur des effets indsirables dose-
dpendants des neuroleptiques.
Une fois la phase aigu surmonte,
le traitement par stabilisant de lhu-
meur est poursuivi tant que le risque
de rcidive maniaque persiste. Le trai-
tement par le lithium en prvention
dpisodes rcurrents est souvent pro-
long avec surveillance rgulire de
la lithmie.
Le traitement des accs dpressifs
nest pas diffrent du traitement de
la dpression en gnral, mais une
prcaution supplmentaire est nces-
saire car le traitement antidpresseur
risque de prcipiter un accs
maniaque.
Les alternatives au lithium sont cer-
tains antipileptiques, notamment
lacide valproque et ses drivs, le dival-
proate de sodium et le valpromide. La
carbamazpine vient en troisime ligne.
La lamotrigine est une option. Les neu-
roleptiques commercialiss pour la
prvention des accs maniaques, lari-
piprazole, lolanzapine et la qutiapine
napportent pas de progrs thrapeu-
tique par rapport au lithium, ni de lha-
lopridol.
Une association de plusieurs stabi-
lisants de lhumeur est parfois utili-
se.
19-2-1
Des mdicaments induisent
ou aggravent des manies
ou des dpressions
Des mdicaments interagissent avec le
trouble bipolaire plus quavec les mdica-
ments stabilisant de lhumeur eux-mmes.
Les consquences cliniques de lasso-
ciation avec un mdicament qui cause ou
aggrave une manie ou une dpression sont
une diminution apparente de lefcacit du
stabilisant de lhumeur.
Mdicaments exposant aux pisodes
maniaques. Certains mdicaments causent
ou aggravent des pisodes maniaques,
notamment:
les antidpresseurs;
lvodopa, les agonistes dopaminergiques,
lamantadine, la mmantine, lentacapone,
la tolcapone, la slgiline, la rasagiline ;
le mthylphnidate, la bupropione ;
les macrolides, lfavirenz, linterfron alfa
(pgyl ou non):
les corticodes;
la propafnone ;
les mdicaments srotoninergiques.
nergique en bref.
Mdicaments exposant aux dpres-
sions. Les principaux mdicaments qui
exposent aux dpressions ou des ides
suicidaires sont surtout:
PAGE 408

trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
19-2-2
Patients sous lithium
Le lithiumest le stabilisant de lhumeur
de rfrence.
Le lithium est un mdicament marge
thrapeutique troite. Une augmentation
de la lithmie a parfois des consquences
cliniques graves.
19-2-2-1
du lithium
La lithmie habituellement vise
chez les adultes est situe entre 0,4 mEq/l
et 0,8 mEq/l, voire 1 mEq/l. Il existe une
grande variabilit interindividuelle des
concentrations plasmatiques obtenues avec
une dose donne de lithium. Pour chaque
patient, la lithmie doit tre adapte la
recherche dune rponse clinique pour le
minimum deffets indsirables.
Le lithium est principalement limin par
voie rnale sous forme inchange. Il existe
une comptition entre les ions lithium et les
ions sodium lors de la rabsorption au
niveau du tubule proximal. La lithmie aug-
mente lors dune diminution des apports de
sodium ou dune augmentation des pertes
de sodium lors de vomissements, de diar-
rhes, de sudations importantes, etc.
est denviron 20 24 heures, jusqu
36 heures chez certains patients. Un qui-
libre des concentrations plasmatiques appa-
rat au bout de 5 demi-vies, et est donc
atteint en 4 5 jours, jusqu 7 jours aprs
le dbut du traitement ou un changement
de dose. La demi-vie dlimination plas-
matique augmente chez les patients gs
et chez les insufsants rnaux.
19-2-2-2
du lithium
lithium est principalement constitu de :
anorexies, troubles du got ;
troubles neurologiques et psychiques :
tremblements ns des extrmits et de la
mchoire, sensations vertigineuses, fai-
blesses musculaires et sensations tranges,
convulsions, lthargies, ataxies, troubles
de la coordination, acouphnes, visions
troubles, hyperexcitabilits musculaires,
mouvements choroathtosiques, dysar-
thries, confusions ;
symptmes srotoninergiques ;
prises de poids et dmes ;
hypercalcmies, hypermagnsmies ;
hyperleucocytoses ;
aggravations de troubles cutans tels
que acns, psoriasis, ruptions ;
hypothyrodies, ou plus rarement hyper-
thyrodies, hyperparathyrodies ;
soifs, polyuries, polydipsies, diabtes
insipides, diminution progressive de la capa-
cit de concentrer les urines notamment
chez des patients ayant des antcdents
dintoxication au lithium, nphropathies et
insufsances rnales rares chez les patients
sans antcdents dintoxication au lithium ;
troubles de la repolarisation, troubles de
la conduction, bradycardies, allongements
de lintervalle QT de llectrocardiogramme.
La plupart des effets indsirables du
lithium sont dose-dpendants et sont fr-
quents lorsque la lithmie dpasse
1,5 mEq/l. Mais ils apparaissent parfois
pour des concentrations plasmatiques
moins leves.
En cas de surdose, avec lithmie sup-
rieure 2 mEq/l, apparaissent : syndromes
crbelleux, hyperrexies, hyperextensions
des membres, syncopes, psychoses
toxiques, convulsions, polyuries, insuf-
sances rnales, troubles lectrolytiques,
dshydratations, insufsances circulatoires,
comas et dcs.
Le lithium est tratogne. Leffet malfor-
matif touche surtout le cur et les gros
vaisseaux.
19-2-2-3
llimination rnale du lithium
Les mdicaments qui augmentent la lith-
mie augmentent les effets indsirables du
lithium, qui sont pour la plupart dose-dpen-
dants, avec un risque de surdose grave.
Toute insufsance rnale, quelle soit
fonctionnelle ou organique, expose une
augmentation de la lithmie et des symp-
tmes de surdose de lithium.
Toute dpltion sode favorise la rab-
sorption tubulaire de sodium et de lithium,
et de ce fait augmente la lithmie. Une
dpltion sode peut sobserver lors dune
diminution des apports de sodium (rgime
sans sel), en cas de pertes digestives
(vomissements, diarrhe), lors dune suda-
tion excessive (vre, canicule, etc.) ou
lors dune augmentation des pertes rnales.
AINS, diurtiques, IEC, sartans et alis-
kirne : surdose de lithium. Les anti-
inammatoires non strodiens (AINS), les
inhibiteurs de lenzyme de conversion de
langiotensine (IEC), les antagonistes de
langiotensine II, alias sartans, et laliskirne
exposent par divers mcanismes une
insufsance rnale fonctionnelle, qui elle-
mme cause une augmentation de la lith-
mie.
Les diurtiques provoquent une natri -
urse leve qui entrane une hypovolmie
nelle. Par ailleurs, du fait de la comptition
entre les ions lithium et les ions sodium
lors de la rabsorption au niveau du tubule
proximal, laugmentation de llimination
du sodium entrane une rtention du lithium
(sauf avec lactazolamide).
PAGE 409
+Lire la section 19-2-2-9 Diminution des
concentrations plasmatiques de lithium :
sodium, cafine, etc..
Les AINS, de par leur effet inhibiteur de
la synthse des prostaglandines, diminuent
glandines : cest le cas par exemple en cas
dhypovolmie, de dshydratation, dinsuf-
sance cardiaque, de stnose de lartre
rnale. Les AINS augmentent la lithmie
mais il existe une grande variabilit entre
les divers AINS et aussi entre les per-
sonnes. Il semble que laspirine et les autres
salicyls nexposent pas cette interac-
tion.
laire.
pas associer le lithiumavec les diu-
rtiques, les AINS, les IEC ou les
sartans tant donn le risque de surdose
grave de lithium. Pour les patients sous
lithium, mieux vaut choisir un autre mdi-
cament dans le domaine cardiovasculaire,
tel que les btabloquants, ou un autre antal-
gique tel que le paractamol, sans risque
dinteraction. Il vaut mieux informer les
patients prenant du lithium des premiers
symptmes de surdose et des risques din-
teractions, notamment avec des mdica-
ments en vente sans prescription tels que
des AINS.
dose de lithium. De trs nombreux mdi-
caments exposent une insufsance rnale
organique, dont surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
Alcalinisants urinaires : diminution de
la lithmie. Lalcalinisation des urines aug-
mente llimination urinaire du lithium.
les antiacides;
etc.
Topiramate : surdose de lithium. Ajou-
ter du topiramate au traitement dun patient
sous lithium, expose une surdose grave
en lithium.
Mtronidazole : surdose de lithium.
Le mtronidazole augmente les concen-
trations plasmatiques de lithium et ses
19-2-2-4
neurologiques et psychiques
Des mdicaments ont des effets indsi-
rables neuropsychiques susceptibles de
sadditionner ceux du lithium. Cette neu-
rotoxicit sobserve souvent sans modi-
cation de la lithmie.
Neuroleptiques. Lassociation dun neu-
roleptique, notamment forte dose, avec
le lithium expose une neurotoxicit avec
notamment syndromes confusionnels,
hypertonies, hyperrexies. Une augmen-
tation du risque de syndrome extrapyramidal
a t dcrite avec les neuroleptiques, dont
le mtoclopramide utilis comme antim-
tique.
patient atteint de trouble bipolaire,
en cas dagressivit ou de troubles
psychotiques svres, certains utilisent
dabord un neuroleptique en monothrapie
durant quelques jours, puis diminuent la
dose de neuroleptique tout en introduisant
le lithium. Dautres considrent que les
consquences cliniques de cette interaction
sont sufsamment rares pour introduire
demble lassociation neuroleptique +
lithium. Il vaut mieux associer une benzo-
diazpine dont leffet sdatif permet de
diminuer la dose de neuroleptique.
Carbamazpine. Lassociation de la car-
bamazpine avec le lithium expose une
neurotoxicit se manifestant notamment
par des troubles crbelleux, une confusion,
une somnolence, une ataxie, alors que la
lithmie et les concentrations plasmatiques
de carbamazpine sont situes dans la
zone recherche.
Par ailleurs, une hyponatrmie est un
effet indsirable de la carbamazpine, qui
peut causer une surdose de lithium.
bamazpine.
Vrapamil et diltiazem. Lassociation de
vrapamil avec le lithium expose lappa-
rition de symptmes neuropsychiques. La
lithmie est modie ou non. Quelques
observations ont aussi t rapportes avec
le diltiazem.
biteur calcique.
Et aussi : addition deffets indsirables
neuropsychiques lors de lassociation du
lithium avec le baclofne, la mthyldopa,
la phnytone.
19-2-2-5
srotoninergiques
Lassociation de mdicaments ayant une
activit srotoninergique expose la sur-
venue dun syndrome srotoninergique.
Ces mdicaments sont nombreux. Il sagit
surtout de psychotropes.
soniens).
tramine ;
amfbutamone);
PAGE 410

nergique en bref.
19-2-2-6
thyrodiens
Le lithium expose des hypothyrodies
et plus rarement des hyperthyrodies.
lamiodarone.
hypothyrodie:
linterleukine-2 ;
vir ;
la duloxtine ;
diens.
ment:
rodiennes;
non);
etc.
19-2-2-7
Le lithiumexpose des hypercalcmies.
principalement:
cium :
le calcium ;
calcium ;
phatmie:
rsorption osseuse:
ts;
et aussi:
capcitabine ;
surdose;
19-2-2-8
Addition de risques cardiaques
Le lithium expose a des troubles du
rythme cardiaque. Son association avec
le risque.
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
tion: le sildnafil, le tadalafil, le vardna-
fil ;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
PAGE 411
nyl ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
le vernakalant ;
les btabloquants;
tidrofuryl ;
la digoxine ;
le vrapamil ;
tigmine ;
samide ;
le cisapride ;
la lidocane ;
le cobicistat ;
etc.
19-2-2-9
plasmatiques de lithium : sodium,
cafine, etc.
Les apports de sodium diminuent les
concentrations plasmatiques de lithium. Il
existe une comptition entre les ions lithium
et les ions sodium lors de la rabsorption
au niveau du tubule proximal du rein. La
lithmie diminue lors dune augmentation
des apports de sodium. Cest le cas lors
de lapport de chlorure de sodium mais
aussi de bicarbonate de sodium.
La forte consommation de cafine dimi-
nue la lithmie. Quand un patient sous
lithiumsupprime le caf de son alimentation,
une augmentation de lithmie peut survenir.
Il en est de mme pour la thophylline.
Associer lactazolamide avec le lithium
expose une augmentation de lexcrtion
de lithium avec un risque de diminution de
ses effets.
tazolamide.
Le mannitol entrane une diurse osmo-
tique et diminue la lithmie.
Lajout de calcitonine au traitement dun
patient sous lithium diminue la lithmie et
expose une diminution de ses effets.
Des laxatifs de lest comme le son et lis-
paghul diminuent parfois labsorption diges-
tive du lithium.
19-2-3
ou driv
En second choix aprs le lithium en cas
dinefcacit ou deffets indsirables du
lithium, lacide valproque ou un de ses
drivs, le divalproate de sodium et le val-
promide, sont utiles comme stabilisant de
lhumeur dans les troubles bipolaires.
valproque.
19-2-4
Patients sous carbamazpine
La carbamazpine est un stabilisant de
lhumeur de troisime ligne.
bamazpine.
19-2-5
Patients sous lamotrigine
La lamotrigine est aussi une option
comme stabilisant de lhumeur.
lamotrigine.
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PAGE 412

PAGE 413
19-3-1 Des mdicaments exposent aux dpressions
ou aux ides suicidaires
19-3-2 Addition deffets srotoninergiques :
syndrome srotoninergique
19-3-3 Addition deffets sdatifs
19-3-4-1 lments du mtabolisme des antidpresseurs
imipraminiques
19-3-4-2 Profil deffets indsirables des antidpresseurs
imipraminiques
19-3-4-5 Des interactions dordre pharmacocintique
19-3-4-6 Clonidine : crises hypertensives
19-3-4-7 Et aussi
19-3-5 Patients sous antidpresseur inhibiteur dit
slectif de la recapture de la srotonine (IRS)
19-3-5-1 lments du mtabolisme des IRS
19-3-5-2 Profil deffets indsirables des IRS
19-3-5-5 Addition de risques de torsades
de pointes avec le citalopram et lescitalopram
19-3-5-6 Des mdicaments dont les effets sont augments par
les IRS
19-3-5-7 Des mdicaments dont les effets sont diminus par
les IRS
19-3-5-8 Et aussi
19-3-6 Patients sous venlafaxine
19-3-6-1 lments du mtabolisme de la venlafaxine
19-3-6-2 Profil deffets indsirables de la venlafaxine
19-3-6-5 Et aussi
19-3-7 Patients sous milnacipran
19-3-7-1 lments du mtabolisme du milnacipran
19-3-7-2 Profil deffets indsirables du milnacipran
19-3-8 Patients sous duloxtine
19-3-9 Patients sous miansrine ou mirtazapine
19-3-9-1 lments du mtabolisme de la miansrine et
de la mirtazapine
19-3-9-2 Profil deffets indsirables de la miansrine et
de la mirtazapine
19-3-10 Patients sous tianeptine
19-3-11 Patients sous antidpresseur IMAO
19-3-11-1 lments du mtabolisme des IMAO
19-3-11-2 Profil deffets indsirables des IMAO
19-3-11-3 Une priode de risque prolonge avec les inhibiteurs
non rversibles
du moclobmide
19-3-11-6 Et aussi
19-3-12 Patients sous millepertuis
19-3-12-1 lments du mtabolisme du millepertuis
19-3-12-2 Profil deffets indsirables du millepertuis
19-3-12-3 Le millepertuis est inducteur enzymatique
19-3-12-5 Et aussi
19-3-13 Patients sous agomlatine
19-3-14 Associations et successions
dantidpresseurs
Patients dprims 19-3
PAGE 414

L
effet des mdicaments com-

mercialiss comme antidpres-
seurs est actuellement attribu
leur action sur certains neurotrans-
metteurs, principalement une aug-
mentation de lactivit de la srotonine
et de la noradrnaline.
Les antidpresseurs ont des actions
prdominant sur lun ou lautre des
neurotransmetteurs, sans slectivit
parfaite.
Les premiers antidpresseurs, tels
que liproniazide, ont t des inhibiteurs
de la monoamine oxydase (IMAO),
qui dgrade les monoamines, notam-
ment la noradrnaline, la srotonine,
et la dopamine.
Dautres antidpresseurs sont dits
imipraminiques car proches de limi-
pramine, tels que lamitriptyline, lamoxa-
pine, la clomipramine, la dosulpine, la
doxpine, la maprotiline, la trimipramine.
La plupart des imipraminiques sont
inhibiteurs de la recapture de la nora-
drnaline et de la srotonine, dautres
ont une action principalement nora-
drnergique.
Certains antidpresseurs sont dits
slectifs de linhibition de la recapture
de la srotonine (IRS). Ce sont le cita-
lopram, lescitalopram, la uoxtine, la
uvoxamine, la paroxtine, la sertraline.
Dautres antidpresseurs non imipra-
miniques sont inhibiteurs de la recap-
ture de la noradrnaline et de la sro-
tonine, tels que le milnacipran, la
venlafaxine, la duloxtine.
Pour certains antidpresseurs, les
mcanismes ne sont pas bien dgags :
la miansrine, la mirtazapine, la tianep-
tine. Lagomlatine est prsente comme
un agoniste des rcepteurs de la mla-
tonine, et, un moindre degr, un
antagoniste de certains rcepteurs
srotoninergiques.
On nobserve gure de corrlation
entre mcanismes daction supposs
et efcacit clinique. Mais on constate
que les prols deffets indsirables et
dinteractions diffrent en partie en
fonction de ces mcanismes daction
supposs.
Le millepertuis est une plante tradi-
tionnellement utilise dans les mani-
festations dpressives lgres et tran-
sitoires.
19-3-1
aux dpressions ou aux ides
suicidaires
dpression plus quavec les mdicaments
antidpresseurs eux-mmes.
avec un mdicament qui aggrave la dpres-
sion est une diminution apparente de lef-
cacit de lantidpresseur.
Par ailleurs, certains mdicaments expo-
sent aux dpressions.
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
19-3-2
Addition deffets
srotoninergiques :
syndrome srotoninergique
Il nexiste pas de dnition consensuelle
prcise, ni de description typique du syn-
drome srotoninergique, mais une srie
de symptmes diversement associs dun
patient un autre.
En pratique, on saccorde en gnral
parler de syndrome srotoninergique en
prsence dau moins 3 des symptmes
suivants : confusion ou hypomanie, agita-
tion, myoclonies, hyperrexie, sudation,
frissons, tremblements, diarrhe, incoordi-
nation, hyperthermie ; concidant avec le
dbut dun traitement ou une augmentation
rcente des doses dun mdicament sro-
toninergique ; en labsence dune autre
cause expliquant lapparition de ces symp-
tmes ; et dans la mesure o il ny a pas
eu adjonction ou augmentation des doses
dun neuroleptique.
La liste des mdicaments impliqus est
longue. Il sagit le plus souvent de psycho-
tropes.
soniens).
PAGE 415
tramine ;
amfbutamone);
nergique en bref.
19-3-3
Les antidpresseurs sont sdatifs. Lal-
tration de la vigilance peut rendre dange-
reuses certaines activits, dont lutilisation
de machines et la conduite de vhicules.
Elle augmente le risque de chute des per-
sonnes ges, et le risque de troubles cog-
nitifs. Lassociation avec un autre mdica-
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
19-3-4
Patients sous antidpresseur
imipraminique
Plusieurs antidpresseurs sont dits imi-
praminiques car proches de limipramine,
tels que lamitriptyline, lamoxapine, la clo-
mipramine, la dosulpine, la doxpine, la
maprotiline, la trimipramine. La plupart des
imipraminiques sont inhibiteurs de la recap-
ture de la noradrnaline et de la srotonine,
dautres ont une action principalement
no radrnergique.
Lamoxapine est classe parmi les anti-
dpresseurs imipraminiques, cependant sa
structure est trs proche de celle de la
loxapine, et elle a aussi des proprits
neuroleptiques.
tiques.
Les imipraminiques ont aussi des effets
atropiniques marqus, et des effets anti-
histaminiques H1 sdatifs.
19-3-4-1
des antidpresseurs
imipraminiques
Lamitriptyline est mtabolise au niveau
hpatique par les isoenzymes CYP 3A4,
CYP 2C9, et CYP 2D6 du cytochrome
P450, ce qui expose des interactions
Lamoxapine, la clomipramine, la dosu-
lpine, la doxpine, la maprotiline, la tri-
mipramine sont mtabolises au niveau
hpatique. Le rle du cytochrome P450
dans leur mtabolisme nest pas bien
connu.
Nanmoins, on constate que les mdi-
caments qui inhibent lisoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450 augmentent les
concentrations plasmatiques des antid-
presseurs imipraminiques.
19-3-4-2
des antidpresseurs
imipraminiques
Le prol deffets indsirables des anti-
dpresseurs imipraminiques est principa-
lement constitu de :
troubles atropiniques tels que : bouches
sches, constipations, troubles urinaires,
voire rtentions urinaires, visions troubles
et troubles de laccommodation, hyperther-
mies, ilus paralytiques, glaucomes aigus
angle ferm, pseudodmences avec
confusions, dsorientations, troubles de la
mmoire et troubles du comportement (dont
parfois des comportements violents).
en bref.
somnolences ;
cphales, tremblements, ataxies, acou-
phnes, dysarthries, neuropathies priph-
riques, convulsions, rares symptmes extra-
pyramidaux ;
ses ;
hypotensions orthostatiques, tachycar-
dies, arythmies, troubles de la conduction,
trocardiogramme notamment en cas de
surdose ;
troubles sexuels ;
hyponatrmies.
Les surdoses ont des consquences cli-
niques graves, mortelles parfois : coma,
convulsions, hypotensions artrielles, aci-
doses mtaboliques, dpressions car-
diaques et respiratoires, troubles du rythme
cardiaque, effets atropiniques.
19-3-4-3
Les effets indsirables nombreux des
antidpresseurs imipraminiques exposent
de nombreuses interactions mdicamen-
teuses par addition deffets indsirables.
Addition deffets atropiniques. Les anti-
dpresseurs imipraminiques ont des effets
atropiniques (alias anticholinergiques). Las-
ces effets majore le risque.
piniques. Les patients ayant une cause de
rtention urinaire telle quune hypertrophie
de la prostate, ceux ayant des troubles du
transit intestinal, ceux ayant un angle iri-
docornen troit sont davantage exposs
aux effets indsirables atropiniques.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
Ce sont:
tifs;
PAGE 416

histaminiques H1;
etc.
en bref.
Les antidpresseurs imipraminiques expo-
sent un abaissement du seuil de convul-
sion. L'association avec un autre mdica-
ment ayant cet effet majore le risque. Toute
personne bien portante peut convulser
dans certaines circonstances. La suscep-
tibilit individuelle est variable. Le seuil de
convulsion dpend de facteurs endognes
(notamment gntiques) et exognes, tels
que la vre, ou de nombreux mdicaments.
de convulsion peut aboutir une crise
convulsive. Les patients ayant des antc-
dents pileptiques ont un seuil de convul-
sion bas.
Les antidpresseurs qui diminuent le
seuil de convulsion sont surtout les imi-
praminiques, les inhibiteurs de la monoa-
mine oxydase (IMAO), les antidpresseurs
la srotonine (IRS), la miansrine, la mir-
tazapine, la venlafaxine, le milnacipran, la
duloxtine.
des convulsions.
rarement justi de dsquilibrer un traite-
un de ces mdicaments.
une surveillance particulire, et prvoir
lventualit dune adaptation du traitement
antipileptique.
risque dhyponatrmie des antidpresseurs
imipraminiques est prendre en compte,
en particulier chez les patients gs. Leur
principalement:
ts, y compris lindapamide ; les diurtiques
de lanse ; les diurtiques hyperkali-
miants;
la desmopressine ;
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
Mieux vaut informer le patient, et nassocier
les mdicaments risque dhyponatrmie
que sils sont justis par ailleurs, en sur-
veillant la natrmie, mme si le rythme
bli.
sades de pointes. Les antidpresseurs
imipraminiques exposent un allongement
de lintervalle QT de llectrocardiogramme,
et exposent des troubles du rythme ven-
triculaire graves, notamment des torsades
de pointes. Lassociation avec un autre
llectrocardiogramme majore ce risque,
ainsi quavec un mdicament bradycardi-
sant ou hypokalimiant.
palement:
le vernakalant ;
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
PAGE 417
le prucalopride ;
etc.
Sympathomimtiques alpha et bta
(adrnaline, noradrnaline et dopamine) :
effets augments par les imiprami-
niques. Les antidpresseurs imiprami-
niques inhibent la recapture de la noradr-
naline. De ce fait, un risque dinteraction
mdicamenteuse existe en cas dassocia-
tion avec un sympathomimtique alpha et
bta (adrnaline, noradrnaline et dopa-
mine).
tiques en bref.
Le risque est celui dune hypertension
avec possibilit de troubles du rythme car-
diaque (inhibition de lentre de lamine
dans la bre sympathique).
Cela tant, ladrnaline est le traitement
de base des chocs anaphylactiques, y com-
pris chez les patients dprims traits par
antidpresseurs. Par voie gingivale, pour
des soins dentaires, aux doses utilises
couramment, aucune observation deffet
indsirable na t dcrite en association
avec un antidpresseur.
Antivitamine K : effets modis. De
rares observations de saignements ont t
rapportes lors de lassociation dun anti-
vitamine K avec un antidpresseur imipra-
minique mais aussi des augmentations de
lINR.
19-3-4-4
Antagonisme deffets
Antipileptiques : effets diminus par
les imipraminiques. Les antidpresseurs
imipraminiques exposent la survenue de
convulsions. Ils sopposent de ce fait
leffet des antipileptiques.
Moxonidine et autres antihyperten-
seurs centraux : effets diminus par
les imipraminiques. Les antidpresseurs
imipraminiques exposent une diminution
de leffet hypotenseur des antihyperten-
seurs centraux : la moxonidine, la clonidine,
la rilmnidine, la guanfacine, la mthyl-
dopa.
19-3-4-5
pharmacocintique
Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2D6 :
effets des imipraminiques augments.
le mtabolisme des imipraminiques, avec
un risque daccumulation et daugmentation
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
Imipraminiques : sensibles aux induc-
teurs enzymatiques. Tous les antidpres-
seurs imipraminiques sont mtaboliss et
sont sensibles leffet des inducteurs enzy-
matiques, qui diminuent les effets des imi-
praminiques. Larrt de linducteur expose
une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Nombreuses autres interactions mal
connues. De nombreux mdicaments
entranent probablement des variations des
concentrations plasmatiques des antid-
presseurs imipraminiques. Ces mdica-
ments sont anciens et leur mtabolisme
est mal connu. Les interactions dordre
pharmacocintique sont donc difciles
prvoir et nont pas t tudies spci-
quement.
la dose dantidpresseur est ajuste
en prenant en compte lefcacit et
les effets indsirables. Une augmentation
des effets indsirables dun imipraminique
doit faire voquer, entre autres, une inter-
action mdicamenteuse.
Disulrame : effets des imiprami-
niques augments. Le disulrame, un
mdicament effet antabuse, inhibe le
mtabolisme des antidpresseurs imipra-
miniques et expose une augmentation
de leurs effets indsirables. Lamitriptyline
augmente leffet antabuse du disulrame.
19-3-4-6
Clonidine : crises hypertensives
Lassociation dun antidpresseur imi-
praminique avec la clonidine expose des
crises hypertensives, probablement lies
leur effet alpha 2 bloquant.
19-3-4-7
Et aussi
Addition deffets srotoninergiques.
nergique en bref.
sdatifs.
Effets augments par les IRS.
+Lire la section 19-3-5-6 Des mdica-
ments dont les effets sont augments par
les IRS.
PAGE 418

19-3-5
inhibiteur dit slectif
de la recapture
de la srotonine (IRS)
Les antidpresseurs inhibiteurs dits slec-
tifs de la recapture de la srotonine (IRS)
sont : le citalopram, lescitalopram, la uox-
tine, la uvoxamine, la paroxtine, la ser-
traline.
Lescitalopram est un isomre du citalo-
pram. Les patients qui ont pris du citalopram
ont dj pris de lescitalopram (et du R
citalopram son autre isomre). Lescitalo-
pram na pas davantage dmontr sur le
citalopram.
19-3-5-1
des IRS
Les antidpresseurs IRS sont
mtaboliss au niveau du foie par diverses
isoenzymes du cytochrome P450.
Les antidpresseurs IRS sont inhibiteurs
de diverses isoenzymes du cytochrome
P450. Lescitalopram et le citalopram sont
mtaboliss par lisoenzyme CYP 2C19 du
cytochrome P450.
La sertraline est mtabolise par liso-
La paroxtine est mtabolise par la
catchol-o-mthyltranstrase (COMT).
Les mdicaments mtaboliss sont sen-
sibles aux inducteurs enzymatiques.
Ils ninhibent pas tous les mmes isoen-
zymes et pas tous au mme degr. Par
exemple, la uoxtine est un inhibiteur des
isoenzymes CYP 2D6, 2C9 et 2C19. La
uvoxamine est un inhibiteur des isoen-
zymes CYP 1A2, 2C9 et 2C19. La parox-
tine, la sertraline, le citalopram et lescita-
lopramsont des inhibiteurs de lisoenzyme
CYP 2D6.
Ces caractristiques font prvoir de nom-
ntique.
19-3-5-2
des IRS
IRS est homogne et principalement consti-
tu de :
troubles digestifs, notamment diarrhes,
nauses, hmorragies digestives ;
troubles neuropsychiques : troubles du
sommeil, anxits particulirement en dbut
de traitement, tremblements, sensations
vertigineuses, cphales, anorexies, mou-
vements anormaux, agitations, ides sui-
cidaires, suicides, hostilits et violences,
ractions maniaques, convulsions, etc. ;
troubles vgtatifs rares doses usuelles
(hypo- ou hypertensions artrielles, hyper-
thermies, frissons, sueurs, tachycardies).
Les troubles digestifs, neuropsychiques et
vgtatifs entrent dans le cadre du syn-
drome srotoninergique.
nergique en bref.
troubles sexuels, gyncomasties, hyper-
prolactinmies ;
troubles mictionnels ;
hyponatrmies ;
saignements, notamment digestifs, et
hmorragies crbrales (la srotonine est
implique dans l'agrgation plaquettaire) ;
troubles extrapyramidaux, dont des aka-
thisies, bruxisme ;
augmentations de la pression intra -
oculaire ;
syndromes de sevrage larrt ;
trocardiogramme et torsades de pointes
avec le citalopram et lescitalopram ;
des effets indsirables atropiniques fai-
bles, variables selon lIRS.
Chez les enfants, le risque suicidaire li
aux antidpresseurs IRS est plus marqu
que chez les adultes.
Dautre part, les IRS provoquent un retard
staturopondral chez lAnimal. On ne peut
exclure des perturbations endocriniennes
alors que des tudes chez des animaux
ont montr notamment un retard du dve-
loppement sexuel aussi bien chez les mles
que chez les femelles et une diminution
de la fcondit.
Pendant la grossesse, les IRS augmen-
tent le risque de malformations cardiaques
en cas dexposition pendant le premier tri-
mestre. En n de grossesse, ils exposent
le nouveau-n des hypertensions art-
rielles pulmonaires persistantes, des
symptmes neurologiques lis une accu-
mulation de lIRS ou un syndrome de
sevrage et des hyponatrmies. Il existe
un doute sur des troubles du dveloppe-
ment psychomoteur des enfants exposs
in utero.
19-3-5-3
Tout personne bien portante peut convul-
Les antidpresseurs IRS comptent parmi
les mdicaments qui abaissent le seuil de
convulsion.
des convulsions.
un de ces mdicaments au traitement anti-
pileptique en cours.
une surveillance particulire, et prvoir
lventualit dune adaptation du traitement
antipileptique.
19-3-5-4
Le risque dhyponatrmie li aux antid-
presseurs IRS est prendre en compte,
en particulier chez les patients gs. Leur
principalement:
la desmopressine ;
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
Mieux vaut informer le patient, et nassocier
les mdicaments risque dhyponatrmie
que sils sont justis par ailleurs, en sur-
veillant la natrmie, mme si le rythme opti-
mal de cette surveillance nest pas tabli.
PAGE 419
19-3-5-5
de pointes avec le citalopram
et lescitalopram
Des troubles du rythme cardiaque, des
trocardiogramme, sont observs avec le
citalopram et lescitalopram.
diogramme ou expose des bradycardies
ou des hypokalimies augmente ce
risque.
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
19-3-5-6
sont augments par les IRS
Les antidpresseurs IRS sont mtaboli-
ss par diverses isoenzymes du cyto-
chrome P450. Ils ont aussi un effet inhibiteur
sur plusieurs de ces isoenzymes. Les inter-
actions dordre pharmacocintique qui en
rsultent sont nombreuses.
Des interactions dcrites pour certains
IRS sont probablement tendre dautres
IRS.
enzyme CYP 2D6 : effets augments par
la uoxtine, la paroxtine, la sertraline,
le citalopram et lescitalopram. La uox-
tine, la paroxtine, la sertraline, le citalopram
et lescitalopram sont des inhibiteurs de
Ils exposent laccumulation de mdi-
caments mtaboliss par cette isoenzyme
et une augmentation de leurs effets ind-
sirables.
bref.
P450.
enzyme CYP 2C9 : effets augments par
la uoxtine, la uvoxamine. La uoxtine,
la uvoxamine sont des inhibiteurs de liso-
Elles exposent une accumulation de mdi-
caments mtaboliss par cette isoenzyme
et une augmentation de leurs effets ind-
sirables.
bref.
+Lire la che P1d Inhibiteurs et substrats
P450.
enzyme CYP 2C19 : effets augments
par la uoxtine, la uvoxamine. La
uoxtine, la uvoxamine sont des inhibi-
teurs de lisoenzyme CYP 2C19 du cyto-
chrome P450. Elles exposent une accu-
mulation de mdicaments mtaboliss par
leurs effets indsirables.
bref.
+Lire la che P1e Inhibiteurs et substrats
P450.
Anticoagulants, AINS, aspirine et
autres antiagrgants plaquettaires : effet
hmorragique augment par les IRS.
Des saignements ont t observs chez
des patients traits par un antidpresseur
IRS sans autre facteur de risque. Le mca-
nisme voqu est un trouble fonctionnel
plaquettaire produit par lIRS. Cet effet peut
sadditionner leffet antiagrgant de las-
pirine, des anti-inammatoires non stro-
diens (AINS) ou dautres antiagrgants pla-
quettaires et leffet des anticoagulants.
Des augmentations de lINR ont t rap-
portes lors de lassociation dun antivita-
mine K et dun antidpresseur IRS. Dans
certaines observations, des saignements
sont survenus alors que lINR ntait pas
modi.
vitamine K.
Mesure prendre. Le risque
hmorragique a parfois des cons-
quences graves. Mieux vaut informer
le patient, et, si cette association est nan-
moins choisie, assurer une surveillance cli-
nique et un contrle plus frquent de lINR
(en sachant que linteraction ne modie
pas toujours lINR), en vue dadapter ven-
tuellement les doses de lantivitamine K,
pendant le traitement par antidpresseur
et aprs son arrt.
Antidpresseurs imipraminiques :
effets augments par les IRS. Une aug-
mentation notable des concentrations plas-
matiques de plusieurs antidpresseurs imi-
praminiques, notamment lamitriptyline, la
clomipramine, limipramine, la maprotiline,
la nortriptyline, la trimipramine a t obser-
ve lors de lassociation avec certains IRS.
Cette augmentation expose une majora-
tion des effets indsirables de limiprami-
nique.
PAGE 420

Pour laddition deffets srotoninergiques :
nergique en bref.
Mesure prendre. Les bnces
de lassociation dantidpresseurs
ne sont pas dmontrs, alors que
les risques se conjuguent. Il est plus prudent
dviter ces associations.
Alprazolam, diazpam, midazolam,
triazolam : effets augments par la u-
voxamine. La uvoxamine augmente les
benzodiazpines telles que lalprazolam,
le diazpam, le midazolam, le triazolam et
augmente leurs effets.
Carbamazpine : effets augments
par certains IRS. Les antidpresseurs
IRS modient probablement llimination
de la carbamazpine. Les donnes sont
limites quelques observations isoles,
pas toujours cohrentes, concernant la
uoxtine et la uvoxamine, et parfois la
sertraline.
bamazpine.
Par ailleurs, les IRS abaissent le seuil
de convulsion.
plasmatique de la carbamazpine. Le plus
souvent, il vaut mieux le remplacer par un
avec moins de risques dinteraction.
Si cette association est nanmoins ra-
lise, le patient inform des risques deffets
indsirables peut reprer des signes de
surdose de carbamazpine ds leur appa-
rition. Lors de lintroduction et de larrt
dun mdicament qui augmente les effets
de la carbamazpine, mieux vaut assurer
une surveillance clinique la recherche
deffets indsirables notamment neurolo-
giques et une surveillance des concentra-
tions plasmatiques de la carbamazpine,
pour guider ladaptation de la dose de car-
bamazpine.
Phnytone : effets augments par
certains IRS. Une augmentation des
tone a t observe chez des patients
traits par la uoxtine, la uvoxamine, et
avec dautres IRS.
nytone et sous fosphnytone.
Mthadone : effets augments par cer-
tains IRS. Une augmentation des concen-
trations plasmatiques de la mthadone a
t observe chez des patients traits par
la uvoxamine, la sertraline.
opiode.
Neuroleptiques : effets augments par
certains IRS. Lassociation dun antid-
presseur IRS avec un neuroleptique, dont
le mtoclopramide, expose une augmen-
tation des effets indsirables du neurolep-
tique. Le mcanisme de linteraction nest
pas clairci. Les effets indsirables pour-
raient tre lis une addition deffets ind-
sirables dans la mesure o les IRS seuls
exposent des effets indsirables extra-
pyramidaux. Des effets indsirables car-
diaques ont aussi t observs lors de
lassociation dun IRS avec le pimozide ou
le dropridol.
De nombreuses interactions dordre phar-
macocintique lors de lassociation dun
neuroleptique avec un IRS augmentent les
concentrations plasmatiques de neurolep-
tiques tels laripiprazole, la clozapine, lha-
lopridol, lolanzapine, la rispridone, le
sertindole.
bte : effets augments par les IRS. Une
augmentation de leffet des hypoglycmiants
et des hypoglycmies ont t observes
chez des patients diabtiques traits par
un antidpresseur IRS.
Buomdil, canide, mtoprolol, pro-
pranolol, propafnone, mexiltine: effets
augments par certains IRS. Une surdose
de ces mdicaments cardiovasculaires est
prvoir avec certains IRS.
Thophylline : effets augments par
certains IRS. La uvoxamine, particuli-
rement, expose une augmentation de la
thophyllinmie.
Omprazole, lansoprazole, rabpra-
zole : effets augments par la uvoxa-
mine. La uvoxamine augmente la biodis-
ponibilit de ces inhibiteurs de la pompe
protons.
Mlatonine : effets augments par la
uvoxamine. La uvoxamine augmente
les concentrations plasmatiques de mla-
tonine et ses effets indsirables.
19-3-5-7
sont diminus par les IRS
Antipileptiques : effets diminus par
les IRS. Les antidpresseurs IRS exposent
aux convulsions. Ils sopposent de ce fait
leffet des antipileptiques.
Tamoxifne : effets diminus par la
paroxtine. Les inhibiteurs de lisoenzyme
la transformation du tamoxifne en un de
ses mtabolites actifs. La paroxtine est
un inhibiteur puissant de lisoenzyme CYP
2D6 du cytochrome P450. Le citalopram,
lescitalopram, la uoxtine, la sertraline,
la venlafaxine sont aussi inhibiteurs de
pas associer avec le tamoxifne un
inhibiteur de lisoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450, notamment la parox-
tine.
19-3-5-8
Et aussi
Les IRS sont sensibles aux inducteurs
enzymatiques. Les IRS sont sensibles aux
inducteurs enzymatiques qui exposent
une diminution de leurs effets. Larrt de
tiques en bref.
Cyproheptadine et carbinoxamine :
effets des IRS diminus. La cyprohepta-
dine et la carbinoxamine, des antihistami-
niques H1, ont un effet antagoniste sur les
rcepteurs srotoninergiques, et exposent
une moindre efcacit de lIRS.
favirenz, nvirapine, travirine : dimi-
nution de leffet de la sertraline. Les anti-
rtroviraux favirenz, nvirapine et travirine
diminuent les effets de la sertraline.
du cytochrome P450 : surdose de cita-
lopram et descitalopram. Le citalopram
et lescitalopramsont mtaboliss par liso-
enzyme CYP 2C19 du cytochrome P450,
ce qui fait prvoir des surdoses de citalo-
pramet descitalopramen cas dassociation
avec un inhibiteur de cette isoenzyme.
dine ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
bref.
srotoninergiques : syndrome srotoniner-
gique.
sdatifs.
PAGE 421
Entacapone + paroxtine : crise hyper-
tensive.
+Lire la section 12-4-7 Patients sous enta-
capone ou tolcapone.
Jus de pamplemousse : effets des IRS
augments. Les IRS sont mtaboliss par
le cytochrome P450. Lassociation de jus
de pamplemousse, inhibiteur de ces isoen-
zymes, entrane une accumulation des IRS.
viter dassocier du jus de pample-
mousse avec un IRS.
19-3-6
Patients sous venlafaxine
La venlafaxine est un antidpresseur non
imipraminique, non IRS, non IMAO, ayant
une activit srotoninergique et une activit
noradrnergique.
19-3-6-1
de la venlafaxine
La venlafaxine est mtabolise
au niveau hpatique par lisoenzyme CYP
2D6 du cytochrome P450 en un mtabolite
actif, puis est excrte par voie urinaire.
Elle est mtabolise aussi par lisoenzyme
CYP 3A4. La venlafaxine est faiblement
inhibiteur de certaines isoenzymes du cyto-
chrome P450, notamment lisoenzyme CYP
2D6.
19-3-6-2
de la venlafaxine
la venlafaxine est principalement constitu
de :
effets indsirables des antidpresseurs
IRS
+Lire la section 19-3-5-2 Prol deffets
indsirables des IRS.
auxquels sajoutent :
effets indsirables cardiovasculaires, en
particulier augmentations de la pression
artrielle, tachycardies, allongements de
lintervalle QT de llectrocardiogramme,
troubles du rythme.
Sa surdose a des consquences cli-
niques graves, mortelles parfois.
Pendant la grossesse, la venlafaxine
expose des hypertensions artrielles gra-
vidiques, des prclampsies, des clamp-
sies.
19-3-6-3
Des interactions
dordre pharmacodynamique
(adrnaline, noradrnaline et dopamine) :
effets augments par la venlafaxine. La
venlafaxine a un effet inhibiteur de la recap-
ture de la noradrnaline. De ce fait un
risque dinteraction mdicamenteuse existe
en association avec un sympathomimtique
alpha et bta (adrnaline, noradrnaline
et dopamine).
paroxystique avec troubles du rythme car-
diaque (inhibition de lentre de lamine
dans la bre sympathique).
tiques en bref.
Mesure prendre. Cela tant,
ladrnaline est le traitement de base
des chocs anaphylactiques y com-
couramment, aucune observation deffet
indsirable na t dcrite en association
avec la venlafaxine.
risque dhyponatrmie de la venlafaxine
est prendre en compte, en particulier
chez les patients gs. Son association
majore le risque.
menteuses en bref.
tallation progressive, facilement dce-
lable par un dosage biologique simple. Mieux
vaut informer le patient, et nassocier les
mdicaments risque dhyponatrmie que
sils sont justis par ailleurs, en surveillant
de la natrmie, mme si le rythme optimal
de cette surveillance nest pas tabli.
19-3-6-4
venlafaxine expose des convulsions. Las-
abaisse le seuil de convulsion majore ce
risque.
pointes. Des troubles du rythme cardiaque
dont des allongements de lintervalle QT
de llectrocardiogramme sont observs
sous venlafaxine. Lassociation avec un
ce risque.
19-3-6-5
Et aussi
gique.
sdatifs.
Addition de risques hmorragiques.
Entacapone et tolcapone : risque de
crise hypertensive.
19-3-7
Patients sous milnacipran
Le milnacipran est un antidpresseur
non imipraminique, non IRS, non IMAO,
ayant une activit srotoninergique et une
activit noradrnergique.
19-3-7-1
du milnacipran
Le milnacipran est principalement
glucuroconjugu. Llimination se fait surtout
par voie rnale avec une excrtion tubulaire
de milnacipran inchang.
19-3-7-2
du milnacipran
milnacipran est principalement constitu
des effets indsirables de la venlafaxine,
avec des effets indsirables urinaires plus
frquents.
+Lire la section 19-3-6 Patients sous ven-
lafaxine.
19-3-7-3
pharmacodynamique
(adrnaline, noradrnaline, dopamine).
Le milnacipran a un effet inhibiteur de la
recapture de la noradrnaline. De ce fait
un risque dinteraction mdicamenteuse
existe en association avec un sympatho-
mimtique alpha et bta (adrnaline, nora-
drnaline et dopamine).
PAGE 422

paroxystique avec possibilit de troubles
du rythme cardiaque (inhibition de lentre
de lamine dans la bre sympathique).
tiques en bref.
Mesure prendre. Ladrnaline
est le traitement de base des chocs
anaphylactiques y compris chez les
patients dprims traits par antidpres-
seurs. Par voie gingivale, pour des soins
dentaires, aux doses utilises couramment,
aucune observation deffet indsirable na
t dcrite en association avec un antid-
presseur.
Clonidine, moxonidine : antagonisme
avec le milnacipran. Avec le milnacipran,
une inhibition de leffet antihypertenseur
de la clonidine et la moxonidine est envi-
sager du fait dun antagonisme au niveau
des rcepteurs adrnergiques.
Digoxine : effets potentialiss par le
milnacipran. Le milnacipran expose une
potentialisation des effets hmodynamiques
de la digoxine.
gique.
sdatifs.
Entacapone et tolcapone : risque de
crise hypertensive.
19-3-7-4
pharmacocintique
Le milnacipran est limin par voie rnale.
entrane son accumulation et une augmen-
tation de ses effets doses-dpendants.
en bref.
19-3-8
Patients sous duloxtine
La duloxtine est un inhibiteur de la
recapture de la srotonine et de la nora-
drnaline, comme la venlafaxine et le mil-
nacipran. Son efcacit est incertaine et
ses effets indsirables sont trs nombreux.
Sa balance bnces-risques nest pas
favorable dans la dpression.
Pour ses interactions :
duloxtine.
19-3-9
Patients sous miansrine
ou mirtazapine
La miansrine et la mirtazapine sont
chimiquement proches. Elles exposent
des interactions selon des mcanismes
daction mal connus, probablement davan-
tage en tant que bloqueurs de rcepteurs
quinhibiteurs de la recapture de monoa-
mines. Elles sont particulirement sda-
tives.
Elles ont des effets alphabloquants.
19-3-9-1
de la miansrine
et de la mirtazapine
La miansrine est mtabolise au niveau
hpatique mais ses interactions dordre
pharmacocintique nont pas t largement
tudies. Elle est sensible aux inducteurs
enzymatiques.
La mirtazapine est mtabolise par divers
systmes enzymatiques dont celui du cyto-
chrome P450 et particulirement lisoen-
zyme CYP 3A4, ce qui suggre des inter-
actions dordre pharmacocintique, qui
restent mal connues.
19-3-9-2
de la miansrine
et de la mirtazapine
Le prol deffets indsirables de la mian-
srine et de la mirtazapine est principale-
ment constitu de :
somnolences ;
prises de poids ;
arthralgies ;
convulsions ;
rares agranulocytoses ;
brillations auriculaires ;
La miansrine et la mirtazapine ont peu
ou pas deffet atropinique.
19-3-9-3
pharmacodynamique
+Lire la section 12-1-1 Mdicaments qui
abaissent le seuil de convulsion
gique.
sdatifs.
19-3-9-4
pharmacocintique
Lassociation de mirtazapine et dinhibi-
chrome P450 expose une augmentation
des concentrations plasmatiques de mir-
tazapine et de ses effets dose-dpendants.
P450.
La miansrine est sensible aux inducteurs
enzymatiques qui exposent une diminu-
tion ses effets avec, linverse, surdose
larrt de linducteur.
tiques en bref.
Il en est de mme pour la mirtazapine.
19-3-10
Patients sous tianeptine
La tianeptine est un psychotrope com-
mercialis comme antidpresseur. Elle est
chimiquement proche de lamineptine, qui
a t retire du march du fait datteintes
hpatiques et de toxicomanies accompa-
gnes dacn svre.
Ses effets pharmacologiques, ses effets
indsirables et ses interactions mdica-
menteuses ne sont pas bien connus.
cipalement constitu de dpendances, de
toxicomanies, de cauchemars, de convul-
sions, de mouvements involontaires, de
troubles extrapyramidaux, suicides, confu-
sions, agitations, hallucinations, dhpatites,
dhyponatrmies, de troubles cardiovascu-
laires, de thrombopnies et agranulocy-
toses, druptions cutanes dont des acns
et des ruptions bulleuses parfois mor-
telles.
PAGE 423
Les interactions rapportes concernent
lassociation avec un inhibiteur de la mono -
amine oxydase (IMAO) et des additions
deffets indsirables, en particulier sdatifs.
antidpresseur IMAO.
sdatifs.
19-3-11
IMAO
Les antidpresseurs dits IMAO inhibent
la monoamine oxydase (MAO), soit de faon
irrversible et non slective avec inhibition
de la MAO A et de la MAO B (liproniazide),
soit de faon rversible et relativement
slective de la MAO A (le moclobmide).
Cette inhibition se traduit par une aug-
mentation de la concentration des mdia-
teurs monoaminergiques crbraux par
diminution du catabolisme de la noradr-
naline, de la srotonine et un moindre
degr de la dopamine.
Les interactions mdicamenteuses des
IMAO non slectifs et slectifs A sont les
mmes. Mais elles ont des consquences
plus graves dans le cas des IMAO non
slectifs et irrversibles.
19-3-11-1
des IMAO
Le moclobmide est mtabolis
par les isoenzymes CYP 2C19 et CYP 2D6
du cytochrome P450. Le moclobmide est
un inhibiteur de lisoenzyme CYP 2C19 du
cytochrome P450. Ces caractristiques
exposent des interactions dordre phar-
macocintique.
19-3-11-2
des IMAO
IMAO est principalement constitu des
symptmes lis laccumulation des
monoamines : srotonine, noradrnaline
et dopamine.
Laccumulation de srotonine expose au
nergique en bref.
Laccumulation de noradrnaline expose
des crises hypertensives graves, les
IMAO inhibent le mtabolisme de la tyra-
mine, une amine prsente dans de nom-
breux aliments et des boissons alcoolises,
et lorigine de crises hypertensives en
cas daccumulation.
Lexcs de dopamine expose des effets
indsirables neurologiques dont des hallu-
cinations.
Les IMAO inhibent aussi dautres
enzymes du mtabolisme dautres mdi-
caments, lorigine dautres effets indsi-
rables.
19-3-11-3
Une priode de risque prolonge
avec les inhibiteurs non rversibles
Dans le cas dune inhibition non rversible
telle que celle de liproniazide, le risque
dinteraction mdicamenteuse dpend de
la vitesse de rgnration de lenzyme, et
peut subsister pendant 2 semaines environ
aprs larrt de lIMAO non rversible.
Dans le cas dune inhibition rversible
telle que celle exerce par le moclobmide,
la dure de linhibition dpend de la demi-
vie dlimination de linhibiteur, qui est de
quelques heures en gnral.
de syndrome srotoninergique et
de crises hypertensives justient de
ne pas raliser dassociation risque avec
un IMAO non slectif, car les consquences
cliniques auxquelles ces associations expo-
sent sont svres. Mieux vaut respecter
un dlai de deux semaines entre larrt de
lIMAO non slectif et le dbut du traitement
par un mdicament qui expose des inter-
actions dordre pharmacodynamique, tel
quun antidpresseur IRS. Mieux vaut res-
pecter un dlai dau moins une semaine
entre larrt de ces mdicaments et le dbut
du traitement par lIMAO (par exemple, le
dlai pour la paroxtine et la sertraline est
de 2 semaines ; pour la uoxtine, il est de
5 semaines du fait de sa demi-vie longue ;
pour la clomipramine et limipramine, il est
de 3 semaines).
Mieux vaut viter ces associations avec
un IMAO slectif A.
Si, exceptionnellement, lassociation est
juge justie, la surveillance clinique doit
tre trs troite, et mieux vaut dbuter las-
sociation aux posologies minimales recom-
mandes.
19-3-11-4
pharmacodynamique
Sympathomimtiques : crises hyper-
tensives. Des mdicaments ayant un effet
sympathomimtique indirect tels que des
amphtaminiques (la sibutramine, la bupro-
pione (alias amfbutamone), le benuorex,
les drivs de lphdrine, le mthylphni-
date) exposent des crises hypertensives
svres en association avec un IMAO.
Il en est de mme avec les sympathomi-
mtiques alpha qui exposent une hyper-
tension. Ce sont : la midodrine, la napha-
zoline, loxymtazoline, la phnylphrine
(alias nosynphrine), par voie orale ou
locale.
tiques en bref.
Dopaminergiques : crises hyperten-
sives. Des crises hypertensives svres
sont la consquence dune association
avec la dopamine, la lvodopa, lamanta-
dine, lentacapone, la tolcapone.
+Lire le chapitre 12-4 Patients parkinso-
niens.
Adrnaline : crises hypertensives. En
cas dassociation avec ladrnaline, le risque
est celui dune hypertension paroxystique
avec possibilit de troubles du rythme car-
diaque.
Cela tant, ladrnaline est le traitement
de base des chocs anaphylactiques y com-
couramment, aucune observation deffets
indsirables na t dcrite en association
avec un antidpresseur.
Ttrabnazine : crises hypertensives.
Lassociation de ttrabnazine, un neuro-
leptique, avec un IMAO expose des crises
hypertensives.
Antihypertenseurs : pression artrielle
instable. Des ractions hypotensives et
hypertensives ont t observes sous anti-
hypertenseurs, chez des patients traits
par IMAO. Si lassociation est choisie malgr
les risques, la prudence est justie, ainsi
quune surveillance rapproche.
Triptans : risque de vasoconstriction.
Certains triptans sont mtaboliss par la
monoamine oxydase. Le risque daccumu-
lation du triptan et deffets vasoconstricteurs
justie de ne pas associer un IMAO avec
un triptan.
+Lire la section 12-2-4 "Patients sous trip-
tan.
Les IMAO sont les psychotropes qui expo-
sent le plus au syndrome srotoninergique
avec des consquences cliniques graves,
quils soient non slectifs (liproniazide) ou
slectifs de type A (le moclobmide) ou
slectifs de type B (la slgiline et la rasa-
giline). Un antibiotique, le linzolide, est
aussi un IMAO non slectif.
t dcrit chez des patients traits par de
nombreux mdicaments.
nergique en bref.
Phnothiazine : syndromes malins.
Lassociation dune phnothiazine avec un
IMAO expose des syndromes malins et
des hyperthermies malignes.
PAGE 424

19-3-11-5
pharmacocintique du moclobmide
accumulation de moclobmide. Le moclo-
bmide est mtabolis par lisoenzyme
CYP 2C19 du cytochrome P450, ce qui
fait prvoir son accumulation et une aug-
mentation de ses effets dose-dpendants
lors dune association avec un inhibiteur
de cette isoenzyme.
dine ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
bref.
accumulation de moclobmide. Le moclo-
bmide est mtabolis par lisoenzyme
CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibi-
teurs de cette isoenzyme exposent son
accumulation avec augmentation de ses
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
boliss par lisoenzyme CYP 2C19. Le
moclobmide est un inhibiteur de lisoen-
zyme CYP 2C19 du cytochrome P450, ce
qui fait prvoir une accumulation des mdi-
la mlatonine ;
ziquantel ;
navir ; etc.
guanil ; etc.
bref.
19-3-11-6
Et aussi
sdatifs.
Risques dhypoglycmie chez les
patients diabtiques.
modient la glycmie.
19-3-12
Patients sous millepertuis
Le millepertuis est une option acceptable
court terme pour des manifestations
dpressives lgres et transitoires, mais
inapproprie aux dpressions svres.
Il expose des interactions aux cons-
quences cliniques importantes.
19-3-12-1
du millepertuis
Certains composants du mille-
pertuis ont un effet inducteur enzymatique
et acclrent le mtabolisme de nombreux
mdicaments mtaboliss par le systme
enzymatique du cytochrome P450.
19-3-12-2
du millepertuis
millepertuis est principalement constitu
de :
rares syndromes srotoninergiques ;
19-3-12-3
Le millepertuis est inducteur
enzymatique
Diminution de lefcacit du mdica-
ment associ. Les mdicaments mtabo-
liss, notamment par les enzymes du cyto-
chrome P450, sont sensibles leffet
inducteur du millepertuis, qui acclre leur
limination.
Les inducteurs enzymatiques tels que
le millepertuis peuvent ainsi diminuer lef-
cacit de mdicaments comme des immu-
nodpresseurs avec risque de rejet de
greffe, les contraceptifs hormonaux avec
risque de grossesse, les antivitamine K
avec risque de thrombose, les inhibiteurs
de la protase du HIV, des inhibiteurs cal-
ciques, des corticodes, la mthadone, des
antipileptiques, la thophylline, etc.
tiques en bref.
Surdose larrt de linducteur. lin-
verse, lors de larrt de linducteur, des
signes de surdose surviennent parfois, lli-
mination du mdicament associ tant sou-
dain ralentie.
PAGE 425
19-3-12-4
Addition deffets
photosensibilisants
Le millepertuis expose des photosen-
sibilisations. Lassociation avec un autre
les psoralnes;
famides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
19-3-12-5
Et aussi
gique.
Diminution de la digoxinmie par le
millepertuis.
digoxine.
19-3-13
Patients sous agomlatine
Lagomlatine est un agoniste des rcep-
teurs de la mlatonine, et dans une moindre
mesure, un antagoniste de certains rcep-
teurs de la srotonine, sans efcacit cli-
nique dmontre dans la dpression.
Son prol deffets indsirables est consti-
tu principalement de :
hpatites et pancratites ;
suicides, agressions, irritabilits, cauche-
mars ;
convulsions, acouphnes, tremblements,
syndrome des jambes sans repos ;
rhabdomyolyses, crampes, myalgies ;
ractions cutanes graves dont des syn-
dromes de Stevens-Johnson ;
hyponatrmies ;
troubles du rythme cardiaque et allonge-
ments de lintervalle QT.
Des cancers ont t mis en vidence chez
des animaux.
Lagomlatine est mtabolise par liso-
du cytochrome P450 exposent une accu-
mulation dagomlatine et une augmenta-
tinib ;
etc.
bref.
19-3-14
Associations et successions
dantidpresseurs
Les associations dantidpresseurs sont
controverses du fait du risque daddition
deffets indsirables, notamment de syn-
drome srotoninergique grave, alors quau-
cun gain defcacit nest dmontr.
Respecter un dlai sans traitement
pour passer dun antidpresseur un
autre. Pour le passage dun antidpresseur
un autre, un temps sans traitement doit
tre respect, y compris entre deux mdi-
caments du mme groupe. Un dlai insuf-
sant expose une interaction mdica-
menteuse du fait de la persistance dans
lorganisme du premier mdicament pen-
dant un temps qui dpend de sa demi-vie
dlimination plasmatique, particulire
chaque antidpresseur. Cest le cas lors
du passage dun imipraminique un IRS
et inversement, ou dun IRS un autre
antidpresseur.
Ainsi, la uoxtine a une demi-vie dli-
mination plasmatique longue (4 jours 6
jours pour la uoxtine, 4 jours 16 jours
pour la noruoxtine, un mtabolite actif)
et persiste longtemps dans lorganisme.
Pour commencer un IMAO, le dlai
respecter est dau moins 1 semaine aprs
larrt dun mdicament srotoninergique
(imipraminique, IRS, ou autre) ; le dlai
respecter avec la paroxtine, la sertraline
et la venlafaxine est de 2 semaines ; avec
la uoxtine, il est de 5 semaines du fait
de sa demi-vie longue ; avec la clomipra-
mine et limipramine, il est de 3 semaines.
Inversement, un dlai de 2 semaines est
prfrable entre larrt de lIMAO non rver-
sible et le dbut du traitement par un mdi-
cament srotoninergique (antidpresseur
imipraminique, IRS, ou autre). Dans le cas
dun IMAO A rversible tel que le moclo-
bmide, il ne semble pas y avoir dargu-
ments pour recommander un tel intervalle
sans traitement.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 426

PAGE 427
19-4-1 Des mdicaments gnent le sommeil
19-4-2 Patients sous benzodiazpine ou apparent
19-4-2-1 lments du mtabolisme des benzodiazpines et
apparents
19-4-2-2 Profil deffets indsirables des benzodiazpines et
apparents
19-4-2-5 Clozapine, olanzapine: collapsus
19-4-2-6 Quelques particularits pharmacocintiques
19-4-4 Patients sous mlatonine ou ramelton
19-4-5 Patients sous mprobamate
19-4-5-1 lments du mtabolisme du mprobamate
19-4-5-2 Profil deffets indsirables du mprobamate
19-4-5-4 Le mprobamate est inducteur enzymatique
19-4-6 Patients sous barbiturique
Patients insomniaques 19-4
L
es patients se plaignant din-
somnie dcrivent des difficults
dendormissement, des veils
nocturnes frquents ou prolongs, ou
un veil matinal prcoce ou un som-
meil non rparateur.
Une insomnie transitoire ou piso-
dique survient chez des patients qui
dorment bien dordinaire et est asso-
cie avec une altration des conditions
du sommeil : bruit, modification des
horaires, voyage, etc.
Une insomnie rcente est parfois
lie des problmes motionnels ou
un trouble physique aigu, douleur, etc.
Une insomnie chronique est lie
lanxit, la dpression, labus de caf,
dalcool ou de drogue, certains mdi-
caments. Des siestes dans la journe y
contribuent parfois. Linsomnie peut
tre lie aussi des troubles physiques.
La prise en charge de la plainte din-
somnie commence par une recherche
de ce qui contribue linsomnie (fac-
teurs environnementaux, psychiques
et physiques) afin denvisager des
modifications de vie et des traitements
spcifiques. Parmi les conseils dhy-
gine du sommeil, un contrle par le
stimulus est proposer pour renfor-
cer un conditionnement entre cham-
bre coucher et sommeil et rguler le
cycle veille-sommeil.
Les benzodiazpines sont les hyp-
notiques les plus utiliss. Leur usage
prolong est associ une diminution
de leur efficacit, des dpendances
et des symptmes dsagrables, dont
des rebonds dinsomnie larrt.
Mieux vaut utiliser une benzodiaz-
pine sur une courte dure, pour sou-
lager une insomnie transitoire de cause
identifie et si possible de faon inter-
mittente.
Les antihistaminiques H1 sdatifs
sont une alternative ponctuelle aux
benzodiazpines. Ils nexposent pas
au mme risque de dpendance que
les benzodiazpines. La doxylamine est
une option, mais elle a des effets atro-
piniques et expose un risque dac-
cumulation en cas dinsuffisance
rnale chez les patients gs. Mieux
vaut viter les drivs des phnothia-
zines qui sont des neuroleptiques.
La mlatonine et le ramelton, ago-
nistes des rcepteurs de la mlatonine,
nont pas defficacit tangible.
De nombreuses plantes sont tradi-
tionnellement utilises en cas de
troubles mineurs du sommeil. Le til-
leul, la verveine, la mlisse et loranger
nont pas defficacit dmontre, mais
pas non plus deffets indsirables mis
en vidence. Il en est de mme pour
laubpine et la passiflore. La valriane
semble avoir une efficacit modeste,
sans effet indsirable sous rserve quil
sagisse dextraits aqueux ou hydroal-
cooliques de titre faible.
Le mprobamate et les barbituriques
ont une balance bnfices-risques dfa-
vorable.
19-4-1
Des mdicaments gnent
le sommeil
Divers mdicaments interfrent avec le
sommeil et exposent aux insomnies. Cer-
tains exposent des rves dsagrables.
Les mdicaments qui perturbent le som-
meil sont principalement:
les amphtaminiques tels que la sibutra-
mine, la bupropione (alias amfbutamone);
les antidpresseurs;
les antiparkinsoniens;
les btabloquants;
les corticodes;
certains antirtroviraux : lemtricitabine,
la stavudine ;
un antifongique: la grisofulvine;
dnal ;
etc.
La vitamine C, souvent incrimine par
les patients, ne semble pas avoir dactivit
sur le sommeil.
PAGE 428

19-4-2
Patients sous benzodiazpine
ou apparent
Les benzodiazpines sont les hypno-
tiques les plus couramment utiliss. Leur
usage prolong est associ une diminu-
tion de lefficacit, des dpendances et
des symptmes dsagrables dont des
rebonds dinsomnie larrt. Cest la raison
pour laquelle elles sont rserver des
utilisations de courte dure, pour soulager
une insomnie transitoire, quand la cause
est identifie et si possible de faon inter-
mittente.
Une vingtaine de benzodiazpines et
mdicaments apparents sont utiliss en
France dans les troubles du sommeil ou
lanxit surtout, et aussi comme anticon-
vulsivants, ou myorelaxants: lalprazolam,
le bromazpam, le chlordiazpoxide, le clo-
bazam, le clonazpam, le clorazpate, le
clotiazpam, le diazpam, lestazolam, le
flunitrazpam, le loprazolam, le lorazpam,
le lormtazpam, le midazolam, le nitraz-
pam, le nordazpam, loxazpam, le pra-
zpam, le tmazpam, le ttrazpam, le
triazolam ; ainsi que le zolpidem et la zopi-
clone.
Cest une classe homogne en ce qui
concerne lactivit pharmacologique.
19-4-2-1
des benzodiazpines
et apparents
Les benzodiazpines et apparents dif-
frent par leur demi-vie dlimination plas-
matique et leur mode dlimination de lor-
ganisme.
Le choix dune benzodiazpine est
orient par sa demi-vie dlimination plas-
matique, en prenant en compte celle dven-
tuels mtabolites actifs. En cas de difficult
dendormissement, mieux vaut une ben-
zodiazpine de demi-vie intermdiaire et
sans mtabolite actif telle que loxazpam
ou le tmazpam. En cas danxit asso-
cie, une benzodiazpine de demi-vie plus
longue est envisageable telle que le dia-
zpamou le nitrazpam. Le risque daccu-
mulation est augment chez certains
patients.
Toutes les benzodiazpines nempruntent
pas les mmes voies de mtabolisation.
Les benzodiazpines, telles que le diaz-
pam, qui sont mtabolises par une oxy-
dation hpatique sont davantage la source
que celles limines par glucuroconjugai-
son.
Pour de nombreuses benzodiazpines,
anciennes, le mtabolisme est mal connu.
Lalprazolam, le triazolam, le midazolam,
le zolpidem, la zopiclone, entre autres, sont
cytochrome P450. Le diazpam est mta-
bolis par les isoenzymes CYP 2C19 et
CYP 3A4 du cytochrome P450. Loxazpam
et le tmazpamsont des mtabolites actifs
du diazpam.
19-4-2-2
des benzodiazpines
et apparents
Le profil deffets indsirables des ben-
zodiazpines est principalement constitu
de:
somnolences, baisses de la capacit
la conduite de vhicules, troubles de la
concentration et de la mmoire, troubles
cognitifs persistants distance de larrt
de la benzodiazpine;
confusions, ataxies et chutes, surtout
chez les patients gs;
sensations vertigineuses, dysarthries,
tremblements, dpressions;
dpressions respiratoires;
faiblesses musculaires avec divers symp-
tmes dont des troubles de la motilit ocu-
laire, troubles urinaires;
troubles de la dglutition et stases sali-
vaires, fausses routes, pneumopathies
infectieuses ;
effets paradoxaux avec dsinhibition,
augmentations de lhostilit et de lagres-
sivit, comportements dlictueux, conduites
automatiques et amnsies;
diminutions de lefficacit thrapeutique
(alias tolrances) qui sinstallent en 2 4
semaines dusage quotidien;
dpendances et syndromes de sevrage:
larrt brutal cause insomnies, anxits,
tremblements, perceptions anormales,
confusions, convulsions. Ces syndromes
sont plus frquents avec les benzodiaz-
pines demi-vie courte;
usages toxicomaniaques par voie intra-
veineuse la recherche deffets euphori-
sants.
Une surdose cause coma, hypotension
artrielle et dpression respiratoire. Les
dcs sont rares en labsence de surdose
de substance associe.
19-4-2-3
Les sdatifs majorent la somnolence
diurne lie aux benzodiazpines. Laltration
de la vigilance rend dangereuses certaines
activits, dont lutilisation de machines et
de vhicules ; augmente les risques de
chute des patients gs ; augmente les
troubles cognitifs.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
19-4-2-4
Antagonisme deffets
Les benzodiazpines aggravent les trou-
bles cognitifs des patients gs. Elles sop-
posent aux mdicaments de la maladie
dAlzheimer, anticholinestrasiques et
mmantine.
maladie dAlzheimer.
Dans de rares cas, leffet de la lvodopa
est diminu par une benzodiazpine.
19-4-2-5
Clozapine, olanzapine: collapsus
Linstauration dun traitement par la clo-
zapine chez un patient prenant une ben-
zodiazpine expose un collapsus circu-
latoire. Dans de rares cas, ce collapsus
est svre et conduit un arrt cardiaque
et/ou respiratoire.
Lassociation de lolanzapine par voie
intramusculaire avec une benzodiazpine
par voie parentrale expose des sdations
excessives, des hypotensions artrielles,
des bradycardies, des dpressions respi-
ratoires.
19-4-2-6
Quelques particularits
pharmacocintiques
Certaines benzodiazpines et substances
apparentes ont des particularits phar-
macocintiques qui sont lorigine dinter-
Le zolpidem, la zopiclone, lalprazo-
lam, le triazolam, le diazpam, le mida-
zolam sont sensibles aux inhibiteurs de
lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450 et aux inducteurs enzymatiques.
Le zolpidem et la zopiclone sont mtaboli-
ss par lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450. Il en est de mme pour
lalprazolam, le triazolam, le diazpam,
le midazolam, entre autres, car le mtabo-
PAGE 429
lisme des benzodiazpines les plus
anciennes est mal connu.
Les inhibiteurs de cette isoenzyme dimi-
nuent le mtabolisme de ces benzodiaz-
pines, et exposent leur accumulation avec
augmentation de leurs effets dose-dpen-
dants.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
Le diazpam est sensible aux inhibi-
teurs de lisoenzyme CYP 2C19 du cyto-
chrome P450. Le diazpamest mtabolis
P450.
Les inhibiteurs de cette isoenzyme dimi-
nuent le mtabolisme du diazpam, et
exposent son accumulation avec aug-
dpendants.
dine ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
bref.
Plusieurs benzodiazpines sont sen-
sibles aux inducteurs enzymatiques. Les
inducteurs enzymatiques augmentent le
mtabolisme et diminuent les effets de
nombreuses benzodiazpines, notamment
lalprazolam, le clonazpam, le diazpam,
le triazolam, le midazolam, le zolpidem, la
zopiclone.
leur surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
Plusieurs benzodiazpines sont sen-
sibles aux inhibiteurs de la glucurocon-
jugaison. Le lorazpam, le lormtazpam,
loxazpamet le tmazpamsont glucuro-
conjugus. Un inhibiteur de la glucurocon-
jugaison expose leur accumulation et
une augmentation des effets dose-dpen-
dants. Les mdicaments inhibiteurs des
UDP-glucuronyltransfrases sontprincipa-
lement:
probncide ;
fnib ;
lztimibe ;
etc.
mdicaments en bref.
Alprazolam: augmentation des digoxi-
nmies. Lalprazolamaugmente les concen-
trations plasmatiques de digoxine.
Midazolam : effets augments par le
fentanyl. Le fentanyl inhibe le mtabolisme
du midazolam et augmente ses concen-
trations plasmatiques.
sociation, mieux vaut assurer une
surveillance clinique du patient, et
parfois adapter la posologie.
Alprazolam, diazpam, midazolam,
triazolam: effets augments par la flu-
voxamine. La fluvoxamine augmente les
benzodiazpines telles que lalprazolam,
le diazpam, le midazolam, le triazolam,
et augmente leurs effets.
Clobazam : effets augments par le
stiripentol et la cimtidine. Le stiripentol,
un antipileptique, augmente les concen-
trations plasmatiques du clobazam, avec
risque de surdose, par inhibition de son
mtabolisme hpatique.
La cimtidine augmente les concentra-
tions plasmatiques de clobazam.
ciation est juge prfrable malgr
les risques (la cimtidine tant avan-
tageusement remplaable, notamment par
la ranitidine), mieux vaut assurer une sur-
veillance clinique du patient et des dosages
plasmatiques de la benzodiazpine pour
adapter sa posologie.
Clonazpam, clobazam : attention aux
antipileptiques. Le clonazpam aug-
mente les concentrations plasmatiques du
mtabolite actif de la carbamazpine.
Les inducteurs enzymatiques tels que
la carbamazpine, la phnytone, le ph-
nobarbital, etc., diminuent les concentra-
tions plasmatiques du clonazpam.
Le clobazam augmente les concentra-
tions plasmatiques dacide valproque et
sociation, mieux vaut assurer une
surveillance clinique du patient, des
dosages plasmatiques et une adaptation
ventuelle des posologies des antipilep-
tiques associs.
Patients insomniaques 19-4
PAGE 430

Chlordiazpoxide : effets augments
par la cimtidine. La cimtidine augmente
les concentrations plasmatiques du chlor-
diazpoxide.
Diazpam : attention la phnytone.
Le diazpam entrane des variations des
tone.
19-4-3
Patients sous
antihistaminique H1
Les antihistaminiques H1 sdatifs sont
une alternative ponctuelle aux benzodia-
zpines dans linsomnie, dautant quils
nexposent pas une dpendance.
La doxylamine est ainsi envisageable.
Elle expose cependant des effets indsi-
rables atropiniques et une accumulation
en cas dinsuffisance rnale et chez les
patients gs.
Il est prfrable dviter les drivs des
phnothiazines qui sont des neuroleptiques.
histaminique H1.
19-4-4
Patients sous mlatonine
ou ramelton
Le ramelton, un agoniste des rcepteurs
de la mlatonine, na pas defficacit tan-
gible chez les patients se plaignant din-
somnie. Il provoque des hyperprolactin-
mies, et des effets cancrognes ont t
mis en vidence lors dtudes animales.
Sa balance bnfices-risques est dfa-
vorable et sa mise sur le march de lUnion
europenne a t refuse.
La mlatonine na pas defficacit clinique
prouve non plus. Elle est mtabolise par
le cytochrome P450. Ses concentrations
plasmatiques sont augmentes par la flu-
voxamine.
19-4-5
Patients sous mprobamate
Le mprobamate est sdatif, hypnotique,
relaxant musculaire.
Sa balance bnfices-risques est dfa-
vorable du fait de son profil deffets indsi-
rables.
19-4-5-1
du mprobamate
Le mprobamate est mtabolis
dans le foie par hydroxylation et glucuro-
conjugaison et limin dans les urines sous
forme inactive. Sa demi-vie dlimination
plasmatique varie largement dun patient
lautre, allant de 6 17 heures, et plus
encore en cas dutilisation chronique, ce
qui en limite lintrt.
19-4-5-2
du mprobamate
mprobamate est principalement constitu
de:
somnolences, faiblesses, cphales, exci-
tations paradoxales, sensations vertigi-
neuses, ataxies, troubles de la vision;
ments, diarrhes;
artrielles, tachycardies, troubles du rythme
cardiaque;
ractions dhypersensibilit : urticaires,
angidmes, bronchospasmes, syndromes
de Stevens-Johnson et de Lyell;
atteintes hmatologiques : agranulocy-
toses, osinophilies, thrombopnies, apla-
sies mdullaires;
syndromes de sevrage: troubles digestifs,
tremblements, convulsions ou dsorienta-
tions temporospatiales.
La surdose expose une somnolence,
un coma, une dfaillance respiratoire, une
insuffisance circulatoire. Elle est parfois
mortelle.
19-4-5-3
Les sdatifs majorent la somnolence lie
au mprobamate. Laltration de la vigilance
rend dangereuses certaines activits, dont
lutilisation de machines et de vhicules ;
elle augmente les risques de chute des
patients gs, et les troubles cognitifs.
sdatifs.
19-4-5-4
Le mprobamate est inducteur
enzymatique
Le mprobamate est un inducteur enzy-
matique. Il augmente le mtabolisme de
nombreux mdicaments et diminue leurs
effets. Son arrt expose une surdose du
mdicament associ.
tiques en bref
19-4-6
Patients sous barbiturique
Les barbituriques ont une balance bn-
fices-risques dfavorable en traitement de
linsomnie. Ils ne sont plus commercialiss
en France pour cette utilisation.
nobarbital ou primidone.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 431
19-5-1 Patients encore tabagiques
19-5-2 Patients sous nicotine
19-5-2-1 lments du mtabolisme de la nicotine
19-5-2-2 Profil deffets indsirables de la nicotine
19-5-2-3 Peu dinteractions mdicamenteuses
19-5-3 Patients sous varnicline
19-5-3-1 lments du mtabolisme de la varnicline
19-5-3-2 Profil deffets indsirables de la varnicline
19-5-3-3 Nicotine: augmentation des effets indsirables de
la varnicline
19-5-3-4 Diminution de llimination rnale de la varnicline
19-5-3-5 Addition de risques de dpression et dides suicidaires
19-5-3-7 Addition de risques de trouble psychotique notamment
dhallucinations
19-5-4 Patients sous bupropione
19-5-4-1 lments du mtabolisme de la bupropione
19-5-4-2 Profil deffets indsirables de la bupropione
19-5-4-3 Mdicaments mtaboliss par lisoenzyme CYP 2D6:
accumulation sous leffet de la bupropione
19-5-4-4 Mdicaments inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2B6:
surdose de bupropione
19-5-4-6 Inducteurs enzymatiques : effets de la bupropione
diminus
19-5-4-7 Sympathomimtiques: addition deffets indsirables
19-5-4-8 Dopaminergiques: addition deffets indsirables
19-5-4-10 Antidpresseurs IMAO : syndrome srotoninergique
19-5-4-11 Association de nicotine avec la bupropione : hypertension
artrielle
Patients en cours de sevrage tabagique 19-5
L
a consommation de tabac est
une cause majeure de mortalit
et de morbidit. Les patients
fumeurs sont exposs aux complica-
tions du tabagisme, notamment les
maladies cardiovasculaires, respira-
toires et cancreuses. Le tabac aug-
mente aussi la frquence des ulcres
gastroduodnaux, du reux gastro-
sophagien. La consommation de
tabac pendant la grossesse est associe
un petit poids de naissance, et une
augmentation du risque davortement,
de mort intra-utrine et nonatale.
Larrt complet et dnitif du tabac
est difcile. Beaucoup de patients
rechutent et font plusieurs tentatives
avant daboutir.
Lobjectif principal de laide au
sevrage tabagique est larrt dnitif
du tabac, et non la consommation
durable de substituts nicotiniques.
Les mdicaments ne reprsentent
quune petite partie des aides laf-
franchissement de la dpendance taba-
gique. La motivation du patient ainsi
que le soutien psychologique semblent
jouer des rles essentiels. Les mthodes
non mdicamenteuses vont du conseil
simple mais rpt la psychothrapie
comportementale. Le taux dabstinence
obtenu est proportionnel lintensit
de lintervention, mme un bref conseil
a une certaine efcacit. Lefcacit
augmente quand une approche non
mdicamenteuse et une approche
mdicamenteuse sont combines.
Quand un mdicament parat sou-
haitable pour aider raliser un
sevrage tabagique, la prfrence va
aux mdicaments base de nicotine,
qui existent sous de multiples formes
et dosages. Avec la nicotine, le taux de
patients abstinents durant 1 an est
denviron 16 % versus 10 % avec le
placebo.
La varnicline, un agoniste partiel
des rcepteurs lactylcholine, proche
de la nicotine, a une balance bnces-
risques dfavorable. La bupropione, un
amphtaminique, a une balance bn-
ces-risques dfavorable dans le
sevrage tabagique. Les donnes rela-
tives au rimonabant dans le sevrage
tabagique ne sont pas probantes, et il
a t retir du march en 2008.
19-5-1
Patients encore tabagiques
Les patients en cours de sevrage taba-
gique sont plus ou moins abstinents de
tabac.
sensibles leffet inducteur du tabac.
Le tabac est inducteur enzymatique. Il est
particulirement inducteur de lisoenzyme
caments mtaboliss par lisoenzyme CYP
1A2 du cytochrome P450 sont sensibles
leffet inducteur. Il en rsulte un risque de
moindre efcacit thrapeutique par acc-
lration de leur limination. linverse,
aprs larrt de linducteur, des signes de
surdose surviennent parfois, llimination
du mdicament tant ralentie.
En priode de sevrage, la consommation
de tabac tant irrgulire, le risque de
consquence clinique de ces interactions
dordre pharmacocintique est particuli-
rement lev.
PAGE 432

rasagiline ;
zolmitriptan ;
pridone ;
etc.
bref.
bte: effets diminus par la tabac. Les
patients diabtiques qui fument ont besoin
de davantage dinsuline que les non-
fumeurs.
Fumer et, dans une moindre mesure, la
nicotine, augmentent la rsistance lin-
suline ; arrter de fumer peut amliorer le
contrle de la glycmie des patients dia-
btiques de type 1 et de type 2.
19-5-2
Patients sous nicotine
La dpendance la nicotine, associe
au tabagisme, est un obstacle au sevrage
tabagique. Elle est caractrise par un fort
dsir de continuer fumer, un besoin psy-
chologique et physique de consommer, et
un syndrome dabstinence caractristique:
irritabilit, anxit, dpression, agitation,
troubles de la concentration, augmentation
de lapptit et prise de poids, insomnie. Un
substitut nicotinique est utilis dans le but
dviter les symptmes de sevrage au
moment de larrt du tabagisme.
Si un mdicament parat souhaitable
pour aider raliser un sevrage tabagique,
la prfrence va aux mdicaments base
de nicotine, qui existent sous de multiples
formes et dosages.
19-5-2-1
de la nicotine
La nicotine est trs rapidement
absorbe travers les muqueuses et la
peau. Elle est largement distribue y com-
pris au niveau du systme nerveux central,
du ftus et dans le lait maternel.
nest que denviron 1 2 heures.
Elle est mtabolise surtout par lisoen-
19-5-2-2
de la nicotine
la nicotine est principalement constitu de:
sensations vertigineuses, cphales,
insomnies, cauchemars, anxits, irritabi-
lits, somnolences;
syndromes pseudogrippaux, myalgies;
douleurs thoraciques, modications de
la pression artrielle;
palpitations, brillations auriculaires; bien
que le tabagisme soit un facteur de risque
cardiovasculaire, il ny a pas de donnes
inquitantes quant un excs de risque
cardiovasculaire associ la consommation
de substitut nicotinique. Une surveillance
renforce est nanmoins justie en cas
de maladie cardiovasculaire svre ou
instable et par prudence il est prfrable
de ne pas utiliser la nicotine en cas dacci-
dent cardiovasculaire ou crbrovasculaire
rcent;
troubles lis la voie dadministration:
ractions cutanes aux dispositifs trans-
dermiques (alias patchs), irritations nasales,
pistaxis, larmoiements et sensations ds-
agrables dans les oreilles avec le nbuli-
seur nasal, irritations de la gorge, gots
dsagrables et hoquets parfois avec les
formes buccales, hypersalivations et
dmes de la langue avec les gommes
mcher; toux, rhinites, sinusites, stomatites
et bouches sche avec linhaleur;
symptmes dabstinence lors de larrt
de la prise de nicotine.
La nicotine est une substance trs toxique
en cas de surdose: la mort peut survenir
en quelques minutes, lie la paralysie
des muscles respiratoires. Par voie orale,
la dose mortelle de nicotine chez les adultes
est de 40 mg 60 mg.
19-5-2-3
Peu dinteractions
mdicamenteuses
La nicotine expose peu dinteractions
mdicamenteuses.
Antiacides: antagonisme deffets. La
nicotine expose des ulcres et des reux
gastro-sophagiens, ce qui soppose aux
traitements de ces affections.
Hypoglycmiants: effets diminus par
la nicotine. La nicotine augmente la rsis-
tance linsuline, mais dans une moindre
mesure que fumer.
Mdicaments cardiovasculaires: pas
de donne inquitante. Bien que le taba-
gisme soit un facteur de risque cardiovas-
culaire, il ny a pas de donne inquitante
quant un excs de risque cardiovasculaire
associ la consommation de substitut
nicotinique.
Bupropione: hypertension artrielle.
Lutilisation concomitante de bupropione
(alias amfbutamone) et de nicotine expose
une augmentation de la pression art-
rielle.
Varnicline: augmentation des effets
indsirables. Lincidence des nauses,
des cphales, des vomissements, des
sensations vertigineuses, des dyspepsies,
des asthnies, est plus leve lors de las-
sociation varnicline + nicotine quavec la
nicotine seule.
La varnicline est un agoniste partiel
des rcepteurs lactylcholine, et la nico-
tine un agoniste complet. Leurs effets phar-
macologiques se chevauchent.
19-5-3
Patients sous varnicline
des rcepteurs lactylcholine, ce qui est
thoriquement sduisant: on peut esprer
obtenir les effets bnques dun agoniste
complet tel que la nicotine, tout en ayant
moins deffets indsirables.
Mais, en pratique, sa balance bnces-
19-5-3-1
de la varnicline
La varnicline est limine
presque exclusivement par voie rnale sous
forme non mtabolise.
Les tudes in vitro nont pas montr def-
fet notable de la varnicline sur les isoen-
zymes du cytochrome P450.
19-5-3-2
de la varnicline
la varnicline est principalement constitu
de:
ments, constipations, douleurs abdomi-
nales, atulences;
insomnies, cphales, perturbations des
rves, hallucinations, agressions, ides
PAGE 433
dhomicide, convulsions, dpressions et
suicides;
chutes et blessures accidentelles;
angors et infarctus du myocarde, tachy-
cardies, troubles du rythme cardiaque, dont
des brillations auriculaires;
diabtes;
de Stevens-Johnson;
ractions dhypersensibilit, angi-
dmes;
symptmes de sevrage: irritabilits, trou-
bles du sommeil;
etc.
19-5-3-3
Nicotine: augmentation des effets
indsirables de la varnicline
Lincidence des nauses, des cphales,
des vomissements, des sensations verti-
gineuses, des dyspepsies, des asthnies,
est plus leve lors de lassociation var-
nicline + nicotine quavec la varnicline
seule.
des rcepteurs lactylcholine, et la nico-
tine un agoniste complet. Leurs effets phar-
macologiques se chevauchent.
19-5-3-4
Diminution de llimination rnale
de la varnicline
La varnicline est limine sous forme
inchange par voie rnale. Une diminution
de la fonction rnale entrane une accu-
mulation de varnicline, et donc un risque
accru deffets indsirables.
nelle.
laire.
surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
19-5-3-5
et dides suicidaires
La varnicline expose des dpressions.
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
19-5-3-6
La varnicline expose des convulsions.
abaissent le seuil de convulsion, dont de
nombreux mdicaments, peut aboutir
Dautre part, la varnicline soppose aux
traitements antipileptiques.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
PAGE 434

pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
bta lactamines fortes doses, les carba-
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
des convulsions.
un mdicament qui abaisse le seuil de
convulsion au traitement antipileptique en
cours. Cest particulirement le cas de la
varnicline dont la balance bnces-
risques est dfavorable dans le sevrage
tabagique. Il vaut mieux la remplacer par
la nicotine, qui nabaisse pas le seuil de
convulsion.
19-5-3-7
Addition de risques de trouble
psychotique notamment
dhallucinations
La varnicline expose des hallucina-
tions. Lassociation avec un mdicament
ayant cet effet majore ce risque. Ces mdi-
caments sont nombreux, notamment les
sympathomimtiques et les atropiniques.
induisent ou aggravent des troubles psy-
chotiques.
19-5-3-8
La varnicline augmente la glycmie.
ayant cet effet majore le risque. La varni-
cline soppose leffet des mdicaments
hypoglycmiants.
les neuroleptiques;
rodiennes;
le danazol ;
pine ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
19-5-4
Patients sous bupropione
La bupropione, alias amfbutamone, est
structurellement proche des psycho -
stimulants amphtaminiques. Pour le
sevrage tabagique, son efcacit est incer-
taine et au mieux modeste alors que des
effets indsirables graves sont avrs.
Sa balance bnces-risques est dfa-
vorable dans le sevrage tabagique.
19-5-4-1
de la bupropione
La bupropione est mtabolise
en son principal mtabolite actif, lhydroxy-
bupropione, surtout par lisoenzyme CYP
2B6 du cytochrome P450. Plusieurs mta-
bolites sont actifs et ont des demi-vies plus
longues que celle de la bupropione.
La bupropione est un inhibiteur de liso-
19-5-4-2
de la bupropione
La bupropione est un inhibiteur
de la recapture des catcholamines (nora-
drnaline et dopamine) et de la srotonine,
ce qui est lorigine de nombreux effets
indsirables.
nergique en bref.
tiques en bref.
PAGE 435
Le prol deffets indsirables de la bupro-
pione est principalement constitu de:
troubles digestifs, bouches sches, trou-
bles du got;
pertes de poids ;
troubles neuropsychiques : insomnies,
agitations, irritabilits, agressivits, anxits,
dpressions, ataxies, cphales, tremble-
ments, cauchemars, ides suicidaires,
manies;
convulsions;
sueurs;
troubles urinaires;
ractions allergiques parfois graves: -
vres, urticaires, angidmes, maladies
sriques, syndromes de Stevens-Johnson;
troubles cardiaques : douleurs thora-
ciques, tachycardies, brillations auricu-
laires, hypertensions artrielles.
En cas dexposition pendant la grossesse,
des donnes suggrent une augmentation
des malformations cardiaques.
19-5-4-3
lisoenzyme CYP 2D6: accumulation
sous leffet de la bupropione
La bupropione est un inhibiteur de liso-
qui est impliqu dans le mtabolisme de
nombreux mdicaments. Elle entrane une
accumulation de ces mdicaments et une
augmentation de leurs effets indsirables
dose-dpendants. Elle expose une dimi-
nution de lefcacit des mdicaments qui
sont transforms en mtabolite actif par
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
dine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
19-5-4-4
Mdicaments inhibiteurs
de lisoenzyme CYP 2B6:
surdose de bupropione
La bupropione est mtabolise en son
principal mtabolite actif, lhydroxybupro-
pione, surtout par lisoenzyme CYP 2B6
lisoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450
exposent une accumulation de la bupro-
pione, avec une augmentation de ses effets
indsirables et une diminution de son mta-
bolite actif.
du cytochrome P450 perturbent ce mta-
bolisme.
tpa ;
etc.
bref.
19-5-4-5
La bupropione abaisse le seuil de convul-
sion. Son association avec un autre mdi-
19-5-4-6
de la bupropione diminus
bupropione et diminuent ses effets. Larrt
surdose.
tiques en bref.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
19-5-4-7
Sympathomimtiques:
addition deffets indsirables
La bupropione est un inhibiteur de la
recapture des catcholamines (noradrna-
line et dopamine) ce qui est lorigine de
nombreux effets indsirables et sajoute
ceux dautres sympathomimtiques en cas
dassociation.
cipalement:
central;
lapsus;
rielles svres;
tiques en bref.
PAGE 436

19-5-4-8
Dopaminergiques: addition deffets
indsirables
La bupropione est un inhibiteur de la
recapture de la dopamine ce qui est lori-
gine de nombreux effets indsirables.
tiques en bref.
Lassociation de bupropione avec la lvo-
dopa ou avec lamantadine entrane une
augmentation de leurs effets indsirables:
nauses, vomissements, et troubles neu-
ropsychiques.
19-5-4-9
La bupropione a une activit srotoni-
nergique. Lassociation avec un autre mdi-
cament srotoninergique expose un syn-
drome srotoninergique.
patient un autre.
En pratique, on saccorde en gnral
parler de syndrome srotoninergique en
suivants: confusion ou hypomanie, agita-
frissons, tremblements, diarrhe, incoordi-
nation, hyperthermie ; concidant avec le
dbut dun traitement ou une augmentation
rcente des doses dun mdicament sro-
toninergique ; en labsence dune autre
cause expliquant lapparition de ces symp-
tmes; et dans la mesure o il ny a pas
eu adjonction ou augmentation des doses
dun neuroleptique.
soniens).
tramine ;
amfbutamone);
nergique en bref.
Le syndrome srotoninergique est grave
dans sa forme complte. Certains mdica-
ments exposent plus particulirement
des risques graves. Cest le cas tout parti-
culirement des IMAO non slectifs.
Linteraction entre la bupropione et un
IMAO expose la survenue dhypertension
artrielle ou de vasoconstriction artrielle
potentiellement grave.
justi dexposer un patient un
syndrome srotoninergique. Dans le
cas dun IMAO les consquences cliniques
sont particulirement graves et la balance
bnces-risques de la bupropione dans
le sevrage tabagique est dfavorable.
19-5-4-10
Antidpresseurs IMAO : syndrome
srotoninergique
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase
(IMAO) inhibent le catabolisme des cat-
cholamines par un mcanisme diffrent de
celui de la bupropione.
Les IMAO sont les psychotropes qui
exposent le plus au syndrome srotoniner-
gique avec des consquences cliniques
graves.
srotoninergiques.
19-5-4-11
Association de nicotine avec la
bupropione : hypertension artrielle
Lutilisation concomitante de bupropione
et de nicotine expose une hypertension
artrielle. Mieux vaut ne pas utiliser la
bupropione, dont la balance bnces-
risques est dfavorable dans le sevrage
tabagique.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 437
des manifestations danxit
19-6-2 Patients sous benzodiazpine
19-6-3 Patients sous buspirone
19-6-3-1 lments du mtabolisme de la buspirone
19-6-3-2 Profil deffets indsirables de la buspirone
19-6-3-9 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4 : effets de la
buspirone augments
19-6-3-10 Inducteurs enzymatiques : effets de la buspirone
diminus
de la buspirone avec risque de surdose
19-6-4 Patients sous antidpresseur
19-6-5 Patients sous antipileptique
19-6-7 Patients sous neuroleptique
19-6-9 Patients sous mprobamate
19-6-10 Patients sous tifoxine ou captodiame
Patients anxieux 19-6
L
anxit est une situation mo-

tionnelle caractrise par des
sensations dapprhension et
de peur accompagnes de symptmes
physiques tels que tachycardie, accl-
ration de la respiration, sudation et
tremblements. Il peut sagir dune mo-
tion physiologique, en raction une
preuve, mais elle devient parfois dis-
proportionne, svre et handicapante.
Plusieurs classications de lanxit
ont t proposes. En gnral, on consi-
dre que lanxit aigu est associe
un vnement rcent et pnible, et
quelle samliore le plus souvent en
quelques semaines.
Anxit gnralise. On nomme
communment anxit gnralise une
anxit envahissante irrationnelle qui
persiste 6 mois ou plus avec des cons-
quences sociales et/ou professionnelles.
lanxit sassocient de faon variable
une agitation ou une sensation dtre
survolt ou bout, une hypervigilance,
une fatigabilit, des difcults de
concentration ou des trous de mmoire,
une irritabilit, une tension musculaire,
des perturbations du sommeil. Les
patients se plaignent souvent de mani-
festations physiques de lanxit :
cphales, douleurs thoraciques, fatigue,
insomnie, inconfort abdominal.
La prise en charge de lanxit gn-
ralise vise dabord liminer une
cause prcise pouvant tre lorigine
de lanxit ou causer des symptmes
qui peuvent tre confondus avec une
anxit tels quune hyperthyrodie,
un trouble du rythme cardiaque, un
syndrome srotoninergique dont ceux
conscutifs une tumeur carcinode,
etc.
Une aide psychologique adapte est
une priorit dans le but dviter le
recours aux mdicaments. Quand un
mdicament est jug opportun, la rf-
rence est une benzodiazpine.
La buspirone est une alternative. Le
propranolol, un btabloquant, limite les
manifestations cardiaques et autono-
miques dont les tremblements de
lanxit. Des antidpresseurs sont de
plus en plus utiliss, notamment les
antidpresseurs inhibiteurs dits slec-
tifs de la recapture de la srotonine
(IRS). Des antipileptiques et des neu-
roleptiques sont parfois proposs.
Troubles phobiques. Les troubles
phobiques sont des peurs exagres
et irrationnelles dobjets, dactivits
ou de situations spciques produisant
des conduites dvitement.
En gnral, les phobies spciques
et simples rpondent mal aux mdi-
caments mais rpondent mieux un
traitement comportemental. Les ben-
zodiazpines et les antidpresseurs
sont cependant beaucoup prescrits.
La venlafaxine na pas davantage
dmontr sur les antidpresseurs dits
slectifs de la recapture de la sroto-
nine (IRS), et son prol deffets ind-
sirables nest pas favorable du fait de
ses effets indsirables cardiovascu-
laires.
La phobie sociale est une peur per-
sistante et intense dune ou plusieurs
situations sociales plus ou moins pr-
cises qui se manifeste par des symp-
tmes somatiques danxit.
Dans la phobie sociale, le premier
choix est une psychothrapie cogniti-
vocomportementale. dfaut, ou en
cas dchec, les antidpresseurs appor-
tent parfois une amlioration partielle,
la paroxtine tant la mieux tudie.
La venlafaxine na pas davantage
dmontr et son prol deffets ind-
sirables nest pas favorable.
Les benzodiazpines et certains anti-
pileptiques sont aussi utiliss. Les
btabloquants modrent les symp-
tmes physiques notamment palpita-
tions et tremblements, en cas danxit
de performance en public.
Les agoraphobies se traitent comme
les troubles paniques.
PAGE 438

Troubles paniques. Les troubles
paniques sont caractriss par des
crises rcurrentes danxit svres,
soudaines, inattendues, avec une sen-
sation de mort imminente et des
symptmes physiques autonomes. Ce
sont les attaques de panique. Les crises
sont suivies dune crainte persistante
de nouvelles attaques et de leurs
consquences.
Si les thrapies cognitives ou com-
portementales ne sufsent pas, un
antidpresseur IRS est envisager. Les
autres choix, malgr une valuation
peu probante, sont les imipraminiques
et lacide valproque.
Troubles obsessionnels compul-
sifs. Les troubles obsessionnels com-
pulsifs sont associs des penses
obsessionnelles, rcurrentes, intrusives
et des comportements compulsifs
rptitifs.
Une association dinterventions psy-
chocomportementales semble la plus
bnque long terme. En cas dchec,
les antidpresseurs apportent parfois
un mieux partiel.
Stress posttraumatique. Dans le
syndrome de stress posttraumatique,
lanxit est prcipite par un souvenir
persistant pnible dune exprience
traumatique grave qui a t menaante
ou catastrophique. Les patients souf-
frent aussi parfois de symptmes nga-
tifs tels que des conduites dvitement,
un retrait social. Il peut sagir dune
motion physiologique, en raction
une situation prouvante, mais elle
devient parfois disproportionne,
svre et handicapante.
Le principal traitement est une psy-
chothrapie. Les antidpresseurs, y
compris les IRS, semblent peu ef-
caces. Les mdicaments sont utiliss
pour les symptmes ventuels
danxit ou de dpression.
19-6-1
des manifestations danxit
la pseudophdrine ;
le modanil ;
les corticodes;
les interfrons;
rodiennes;
dnal ;
la cafine ;
etc.
19-6-2
Les benzodiazpines sont les anxioly-
tiques les plus utiliss. Elles ont un effet
rapide ds la premire dose ce qui les
rend apprcies dans lanxit aigu.
Cependant, leur utilisation dans des troubles
chroniques tels que lanxit gnralise
est limite par des problmes srieux de
dpendance et des symptmes de sevrage
dsagrables larrt. Une tolrance se
dveloppe parfois.
Une vingtaine de benzodiazpines sont
commercialises en France. On manque
de donnes comparatives permettant de
classer lefcacit anxiolytique des benzo-
diazpines et il nest pas dmontr quune
benzodiazpine soit plus efcace quune
autre de ce point de vue. Le choix repose
sur des paramtres pharmacocintiques.
Il est orient par leur demi-vie dlimination
plasmatique, en prenant en compte celle
de leurs ventuels mtabolites. En cas
danxit, le choix se porte sur une benzo-
diazpine demi-vie longue telle que le
diazpam, ou le nitrazpam.
Sur les interactions des benzodiazpines :
19-6-3
Patients sous buspirone
La buspirone semble efcace sur lanxit,
mais avec un dbut daction lent de lordre
de 2 semaines 4 semaines. Elle cause
moins de sdation et de dpendance que
les benzodiazpines. La prfrence des
patients se porte souvent sur les benzo-
diazpines, du fait de lintrication entre les
effets favorables et dfavorables des ben-
zodiazpines, et particulirement le fait que
la buspirone a peu deffet sdatif et myore-
laxant par rapport aux benzodiazpines.
La buspirone ne soulage pas les symp-
tmes de sevrage des benzodiazpines.
Les effets pharmacologiques de la bus-
pirone sont multiples. Elle a des proprits
noradrnergiques et srotoninergiques,
dopaminergiques mais aussi antidopami-
nergiques. Ceci peut entraner une stimu-
lation de la scrtion la fois dhormone
de croissance et de prolactine.
19-6-3-1
de la buspirone
La buspirone est mtabolise
dans le foie par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450. La demi-vie dlimination
plasmatique de la buspirone est en gnral
denviron 2 4 heures, mais des demi-
vies allant jusqu 11 heures ont t rap-
portes.
La buspirone est excrte sous forme
de mtabolites dans les urines et certains
mtabolites sont actifs. Linsufsance rnale
expose une surdose de buspirone.
19-6-3-2
de la buspirone
la buspirone est principalement constitu
de :
sensations vertigineuses, somnolences,
cphales, nervosits, excitations, pares-
thsies, fatigues, sueurs, troubles du som-
meil, acouphnes, confusions, convulsions;
nauses, bouches sches;
congestions nasales et maux de gorge;
douleurs thoraciques, tachycardies, pal-
pitations, augmentations de la pression
artrielle;
symptmes extrapyramidaux.
La buspirone expose moins de sdation
et moins de dpendance que les benzo-
diazpines.
PAGE 439
19-6-3-3
La buspirone abaisse le seuil de convul-
sion. Laddition de facteurs qui abaissent
le seuil de convulsion peut aboutir une
crise convulsive.
19-6-3-4
Les mdicaments sdatifs majorent la
somnolence lie la buspirone. Laltration
de la vigilance peut rendre dangereuses
machines et vhicules, augmente les
risques de chute des patients gs, et
les troubles cognitifs. Lassociation avec
un autre mdicament sdatif majore le
risque.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
19-6-3-5
La liste des mdicaments impliqus dans
la survenue de syndromes srotoniner-
giques est longue. Il sagit le plus souvent
de psychotropes. La buspirone en fait par-
tie.
soniens).
tramine ;
amfbutamone);
nergique en bref.
19-6-3-6
La buspirone expose des tachycardies.
tachycardisant majore le risque.
la cafine ;
naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
farabine ;
gnes: labiratrone ;
mine ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
PAGE 440

19-6-3-7
La buspirone expose des augmenta-
tions de la pression artrielle et soppose
qui augmente la pression artrielle majore
le risque.
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
dus.
19-6-3-8
La buspirone expose des effets ind-
sirables extrapyramidaux. Lassociation avec
le risque.
principalement:
pimazine ;
la srotonine (IRS);
la trimtazidine ;
etc.
19-6-3-9
effets de la buspirone augments
La buspirone est mtabolise par liso-
bolisme de la buspirone, et exposent une
accumulation et laugmentation des effets
dose-dpendants.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
19-6-3-10
de la buspirone diminus
le mtabolisme de la buspirone et diminuent
ses effets. Larrt de linducteur enzymatique
expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
PAGE 441
etc.
tiques en bref.
19-6-3-11
llimination rnale de la buspirone
la buspirone.
tionnelle.
insufsance rnale organique.
en bref.
19-6-4
Les antidpresseurs sont beaucoup pres-
crits dans lanxit gnralise, et les autres
troubles anxieux, apportant parfois une
amlioration partielle sans rsoudre le pro-
blme. Les effets apparaissent en quelques
semaines ce qui conduit souvent associer
une benzodiazpine en dbut de traitement.
Les antidpresseurs imipraminiques ont
un effet dmontr dans lanxit gnrali-
se. Les antidpresseurs dits slectifs de
la recapture de la srotonine (IRS) sont
une option.
Les inhibiteurs de la recapture de la sro-
tonine et de la noradrnaline tels que la
venlafaxine sont aussi parfois utiliss. La
venlafaxine na pas davantage dmontr
et son prol deffets indsirables nest pas
favorable du fait des risques cardiaques.
Les antidpresseurs, y compris les IRS,
semblent peu efcaces dans le syndrome
de stress posttraumatique.
19-6-5
Patients sous antipileptique
Certains antipileptiques sont proposs
pour lanxit gnralise.
La prgabaline, proche de la gabapen-
tine, analogue du GABA, napporte quun
bnce modeste.
gabapentine ou prgabaline.
19-6-6
Des btabloquants sont parfois utiles
pour contrler les symptmes physiques
de lanxit notamment les palpitations et
les tremblements.
bloquant.
19-6-7
Des neuroleptiques sont utiliss dans
certaines anxits svres pour leurs effets
sdatifs. Cette utilisation long terme est
viter du fait notamment des risques de
dyskinsies tardives.
tiques.
19-6-8
Patients sous
antihistaminique H1
Il y a peu de donnes pour tayer lintrt
des antihistaminiques H1 tels que lhydro-
xyzine chez les patients anxieux. Leur uti-
lisation pour leurs effets sdatifs dans
lanxit ne semble pas approprie.
histaminique H1.
19-6-9
Patients sous mprobamate
Le mprobamate est sdatif, hypnotique
et relaxant musculaire. Cest un inducteur
enzymatique. Sa balance bnces-risques
est dfavorable du fait de son prol deffets
indsirables.
mprobamate.
19-6-10
Patients sous tifoxine
ou captodiame
Ltifoxine et le captodiame sont des
substances non apparentes dautres
anxiolytiques.
Ils sont commercialiss dans peu de
pays, notamment peu de pays pharma-
covigilance active. Leurs dossiers dva-
luation clinique sont peu toffs.
Le profil deffets indsirables de ltifoxine
est principalement constitu de :
hypersensibilits multiorganiques ;
syndromes de Lyell ;
vascularites et pseudomaladies sriques ;
chocs anaphylactiques ;
colites inflammatoires ;
thrombopnies.
Plusieurs observations font voquer une
perte d'efficacit de mdicaments associs,
sans qu'un effet inducteur enzymatique soit
tabli : checs de contraception hormonale
et mtrorragies, diminutions de l'INR sous
antivitamine K, augmentations de TSH sous
lvothyroxine, syndromes de sevrage sous
mthadone.
par la Rdaction,
Prescrire

PAGE 442

PAGE 443
19-7-1 Personnes qui consomment de lalcool
19-7-1-1 lments du mtabolisme de lalcool
19-7-1-2 Profil deffets indsirables de lalcool
19-7-1-4 Addition deffets indsirables cardiovasculaires
19-7-1-5 Addition deffets indsirables hpatiques ou digestifs
19-7-1-6 Addition deffets indsirables mtaboliques ou autres
19-7-1-7 Certains mdicaments ont un effet antabuse
19-7-1-8 Lalcool augmente les effets de certains mdicaments
19-7-1-9 Lalcool diminue les effets de certains mdicaments
19-7-1-10 Lalcool modifie leffet des antivitamine K
19-7-1-11 Des mdicaments augmentent lalcoolmie
19-7-2 Patients en cours de sevrage alcoolique
19-7-2-1 Interactions avec le sevrage alcoolique
19-7-2-2 Patients sous benzodiazpine ou apparent
19-7-2-3 Patients sous antipileptique
19-7-2-4 Patients sous vitamine B1, alias thiamine
19-7-2-5 Patients sous vitamine B6, alias pyridoxine
19-7-2-6 Patients sous neuroleptique
19-7-2-7 Patients sous btabloquant
19-7-2-8 Patients sous clonidine
19-7-3 Patients sous acamprosate
19-7-3-1 lments du mtabolisme de lacamprosate
19-7-3-2 Profil deffets indsirables de lacamprosate
19-7-3-4 Mdicaments nphrotoxiques ; effets de lacamprosate
augments
19-7-4 Patients sous naltrexone
19-7-4-1 lments du mtabolisme de la naltrexone
19-7-4-2 Profil deffets indsirables de la naltrexone
19-7-4-3 Mdicaments nphrotoxiques : effets de la naltrexone
augments
19-7-4-4 Antagonisme deffets des opiodes
19-7-4-5 Addition deffetsindsirables
19-7-5 Patients sous disulfirame
19-7-5-1 lments du mtabolisme du disulfirame
19-7-5-2 Profil deffets indsirables du disulfirame
19-7-5-3 Association disulfirame et alcool : effet antabuse
19-7-5-5 Addition deffets antabuses
19-7-5-6 Aggravation de leffet antabuse
19-7-5-7 Accumulation de disulfirame
19-7-5-8 Augmentation des concentrations plasmatiques dautres
mdicaments
19-7-6 Patients sous topiramate
19-7-7 Patients sous baclofne
19-7-7-1 lments du mtabolisme du baclofne
19-7-7-2 Profil deffets indsirables du baclofne
19-7-7-3 Addition deffets neuropsychiques
19-7-7-5 Insuffisance rnale : effets du baclofne augments
19-7-7-6 Et aussi
Personnes qui consomment de lalcool et patients alcoolodpendants 19-7
19-7 Personnes qui consomment de lalcool
et patients alcoolodpendants
D
e nombreuses personnes boivent
des produits alcooliss.
La consommation modre dalcool,
cest--dire de lordre dun verre stan-
dard par jour, semble sans risque.
Mais au-del, une consommation dal-
cool, cest--dire lalcool thylique,
comporte des risques pour la sant
qui augmentent avec la quantit
consomme.
En grande quantit, absorbe rapi-
dement (intoxication aigu), la
consommation dalcool expose les per-
sonnes des effets indsirables
dapparition rapide, graves, parfois
mortels.
La consommation chronique de
grandes quantits dalcool est une
cause majeure de morbidit et de mor-
talit. Elle expose les personnes de
graves complications, notamment :
des atteintes hpatiques, telles que
hpatites alcooliques, cirrhoses alcoo-
liques, carcinomes hpatocellulaires
et leurs complications (hmorragies
digestives par rupture de varices so-
phagiennes, insuffisances hpatiques) ;
des troubles neurologiques tels que
neuropathies priphriques et enc-
phalopathies lies un dficit en vita-
mine B1, alias thiamine ; des troubles
digestifs ; des complications vasculaires
et cardiaques parfois mortelles.
Alcoolodpendance et syndrome
de sevrage. Certaines personnes
deviennent dpendantes de fortes
consommations dalcool. Chez ces
patients alcoolodpendants, des trou-
bles cliniques plus ou moins graves
apparaissent larrt de la consom-
mation dalcool : anxits, agitations,
tremblements, sudations excessives,
convulsions, hallucinations, altrations
de la conscience, voire deliriums tre-
mens parfois mortels. Ce syndrome
volue, en gnral spontanment, vers
la gurison en une semaine environ.
Les benzodiazpines par voie orale
sont les mdicaments de premier choix
en prvention des formes svres du
syndrome de sevrage alcoolique, par-
ticulirement du risque de convul-
sions. Les antipileptiques sont moins
efcaces que les benzodiazpines.
Quand les benzodiazpines ne sont
pas efcaces sur les hallucinations,
lhalopridol est une alternative. Lef-
cacit des btabloquants et de la clo-
nidine est mal tablie.Le mprobamate
a une balance bnces-risques dfa-
vorable dans le sevrage alcoolique.
Ladministration prventive de vita-
mine B1, avec ventuelle rquilibra-
tion hydrolectrolytique, est parfois
justie: chez certains patients dont
ltat gnral est altr, en cas de bri-
bri (une dfaillance cardiocirculatoire
lie une carence en vitamine B1) ;
en cas dencphalopathie de Gayet-
Wernicke; etc.
Dans le cadre du sevrage alcoolique,
lvaluation de la vitamine B6, alias
pyridoxine, est insufsante, et son uti-
lisation nest pas justie.
19-7 Personnes qui consomment de lalcool et patients alcoolodpendants
PAGE 444

Alcoolodpendance et arrt de
la consommation dalcool. Larrt
complet et dnitif de la consomma-
tion chronique dalcool est difcile.
Aprs sevrage, le projet thrapeu-
tique habituel est daider les patients
alcoolodpendants maintenir une
abstinence prolonge, voire un con-
trle de leur consommation. Un sou-
tien psychosocial rgulier est la base
de laccompagnement des patients
alcoolodpendants.
Les mdicaments ne reprsentent
quune partie des aides laffranchis-
sement de la dpendance alcoolique.
Quand un mdicament parat sou-
haitable pour aider maintenir labs-
tinence alcoolique, lacamprosate est le
mdicament le plus tudi. Lacampro-
sate augmente denviron 15 % 20 %
le taux de patients abstinents aprs
un an.
La naltrexone, un antagoniste des
rcepteurs morphiniques, est une
autre option defcacit similaire.
Lassociation acamprosate + naltrexone
namliore pas le taux dabstinence
par rapport la naltrexone ou lacam-
prosate seuls.
Le disulrame diminue la consom-
mation dalcool mais expose des
effets indsirables graves.
Le topiramate, un antipileptique, a
une balance bnces-risques dfavo-
rable dans le maintien de labstinence.
Le baclofne, un myorelaxant, a eu
des rsultats intressants dans quel-
ques essais, qui justient de poursuivre
son valuation dans cette situation.
19-7-1
Personnes qui consomment
de lalcool
La consommation dalcool expose des
interactions avec de nombreux mdica-
ments, de faon variable selon lampleur
et le rythme de consommation.
19-7-1-1
de lalcool
Lalcool est rapidement absorb
aprs une prise par voie orale.
Il est principalement mtabolis par le
foie en actaldhyde par les alcool dshy-
drognases, puis oxyd en actate par
lactaldhyde dshydrognase. La quasi-
totalit de lalcool est oxyde.
Une inme partie est limine sous forme
inchange dans les urines, lair expir, la
sueur, etc.
Par ailleurs, une grande quantit dalcool
consomme rapidement (intoxication aigu)
est susceptible dinhiber le mtabolisme
de divers mdicaments et den augmenter
les effets.
Lalcool consomm rgulirement en
grande quantit est inducteur enzymatique.
Il augmente son propre mtabolisme et
celui de nombreux mdicaments, dont il
diminue les effets.
19-7-1-2
de lalcool
Le prol deffets indsirables
dune consommation dalcool est la fois
dose-dpendant et soumis une grande
variabilit individuelle.
Consommation aigu. Le prol deffets
indsirables de la consommation aigu
dalcool est principalement constitu de:
troubles neuropsychiques : lenteurs de
raction, somnolences, troubles de la coor-
dination, ataxies, paroles inarticules, labi-
lits motionnelles, altrations du jugement,
trous de mmoire, troubles crbelleux
avec des troubles de lquilibre ; troubles
oculomoteurs: nystagmus, diplopies, visions
troubles frquentes mme avec une faible
consommation dalcool, mydriases ; convul-
sions ; confusions, tats dhbtude, comas,
dpressions respiratoires, morts ;
ments, avec en cas de coma thylique,
inhalations du contenu gastrique parfois
mortelles ;
troubles hydrolectrolytiques : sueurs,
dshydratations, hypokalimies, hypoma-
gnsmies;
troubles mtaboliques: acidoses, hypo-
glycmies;
artrielles ; tachycardies ; infarctus du myo-
carde ; troubles du rythme cardiaque dont
brillations auriculaires ; blocs auriculoven-
triculaires;
incontinences;
hypothermies;
insufsances de la fonction rectile.
Consommation chronique. Lors dune
consommation rgulire et importante
dalcool, le prol deffets indsirables de
lalcool est principalement constitu de :
troubles hpatiques frquents : lva -
tions des gamma glutamyl transfrases
(gamma GT) lies linduction enzyma-
tique, statoses, hpatites alcooliques, cir-
rhoses et leurs complications (hyperten-
sions portales, hmorragies digestives
parfois mortelles par rupture de varices
sophagiennes), cancers hpatiques;
pancratites, pseudokystes du pancras
voluant vers une calcication du pan-
cras ;
troubles neuropsychiques : polyneuro-
pathies et neuropathies optiques ; troubles
cognitifs ; anxits ; insomnies ; dpres-
sions ; encphalopathies de Gayet-
Wernicke et syndromes de Korsakoff par
dcit en vitamine B1, alias thiamine,
souvent irrversibles avec amnsies ant-
rogrades absolues, dsorientations tem-
poro-spatiales, affabulations, fausses recon-
naissances ; troubles du comportement :
violences familiales;
troubles digestifs : reux gastro-so-
phagiens, ulcres gastroduodnaux, hmor-
ragies digestives et perforations, gastrites ;
cancers des voies arodigestives sup-
rieures : bouche, pharynx, larynx, so-
phage;
anomalies rythrocytaires, macrocy-
toses ;
atteintes cardiovasculaires : hyperten-
sions artrielles, coronaropathies, artrio-
pathies des membres infrieurs, accidents
vasculaires crbraux avec notamment des
hmorragies intracrbrales, insufsances
cardiaques, bribri (dfaillance cardiocir-
culatoire lie une carence en vitamine B1),
morts subites;
gyncomasties ;
ostoporoses ;
dpendances psychiques et physiques
avec apparition de syndromes de sevrage
larrt : tremblements des extrmits,
moiteurs des paumes, sueurs, lvations
de la pression artrielle, hypoglycmies,
dshydratations, troubles hydrolectroly-
tiques, augmentations de la pression intra-
crnienne ; et pour les patients les plus
fortement dpendants, convulsions, agita-
tions, hallucinations, deliriums tremens par-
fois mortels.
En cas de consommation rgulire et
importante au cours de la grossesse, lalcool
est tratogne. Il cause un syndrome dal-
coolisation ftal : dysmorphie faciale, retard
de croissance et retard mental.
PAGE 445
19-7-1-3
neuropsychiques
Les consquences dune consommation
dalcool associe avec une prise mdica-
menteuse sont variables selon les patients
et les quantits dalcool absorbes.
Addition deffets sdatifs. Lalcool est
sdatif. De nombreux mdicaments sdatifs
majorent la sdation et la somnolence lies
lalcool. Laltration de la vigilance rend
dangereuses certaines activits, dont luti-
lisation de machines et la conduite de vhi-
cules. Laltration de la vigilance expose
aux chutes et aux troubles cognitifs.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
Addition de risques de comporte-
ments violents. Lalcool expose des vio-
lences envers autrui, en particulier des
violences familiales. Lassociation avec un
ce risque.
vent des comportements violents sont prin-
cipalement:
les antidpresseurs;
lvodopa, les agonistes dopaminergiques;
des benzodiazpines, dans le cadre des
troubles paradoxaux;
la varnicline;
un antipileptique: le topiramate ;
des amphtaminiques: la bupropione, le
benuorex ;
des anti-infectieux: la moquine, lfa-
virenz, latazanavir, la ribavirine, linterfron
alfa (pgyl ou non), etc.;
montlukast ;
les corticodes;
un rtinode utilis dans lacn: lisotrti-
none ;
les atropiniques.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
de nombreux neuroleptiques, notam-
ment la plupart des phnothiazines et la
clozapine, la loxapine, le pimozide (par
contre, lhalopridol a un effet atropinique
faible);
etc.
en bref.
Lalcool abaisse le seuil de convulsion. Un
sevrage brutal dalcool aussi. Lassociation
avec un mdicament ayant cet effet majore
le risque. Lalcool soppose au traitement
antipileptique.
abaissent le seuil de convulsion augmente
le risque de crise convulsive.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
PAGE 446

tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
La consommation dalcool expose aux syn-
dromes dpressifs. Lassociation avec un
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
tels que la duloxtine, exposent des ides
suicidaires notamment chez les enfants, les
adolescents et les adultes jeunes.
priphrique. Lalcool en prise chronique
Lassociation avec un mdicament ayant
ment:
vudine;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
optique. Lalcool en prise chronique expose
des neuropathies optiques. Lassociation
le risque.
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
etc.
chronique.
Aggravation deffets extrapyramidaux.
Le risque de syndrome extrapyramidal des
neuroleptiques, dont la chlorpromazine, la
uphnazine, lhalopridol, la perphnazine
et la triuoprazine, semble augment chez
les patients consommant de lalcool. Plu-
sieurs mcanismes sont voqus, qui ne
sont pas une addition deffets indsirables.
19-7-1-4
cardiovasculaires
Les consquences cardiovasculaires
dune consommation dalcool associe avec
une prise mdicamenteuse sont variables
selon les patients et les quantits dalcool
absorbes.
Addition deffets hypotenseurs. Lalcool
en prise aigu abaisse la pression artrielle.
artrielle.
PAGE 447
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
dus.
Addition deffets hypertenseurs. Lal-
cool en prise chronique augmente la pres-
sion artrielle. Lassociation avec un mdi-
glandines, qui ont des effets vasodilata-
teurs;
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
nib, etc.;
hydrosode.
Addition de risques dinsufsance
cardiaque. Lalcool en prise chronique
expose des hypertensions artrielles et
des tachycardies, ce qui augmente le risque
dinsufsance cardiaque. Une carence en
vitamine B1 expose les patients alcoolo-
dpendants au bribri, une dfaillance
cardiocirculatoire. Ce risque dinsufsance
cardiaque sadditionne avec celui de divers
mdicaments : ceux qui provoquent une
rtention en eau et en sel, ceux qui contien-
nent du sel notamment les comprims effer-
vescents, ceux qui ont un effet inotrope
ngatif ou altrent la fonction cardiaque
par divers mcanismes.
Addition de risques dangor. Lalcool
en prise chronique expose des hyper-
tensions artrielles, des tachycardies ce
qui augmente le risque dangor. Lassocia-
tion avec un mdicament ayant cet effet
majore le risque.
+Lire la che E2b Angors mdicamenteux
en bref.
19-7-1-5
hpatiques ou digestifs
Les consquences hpatiques et diges-
tives dune consommation dalcool varient
selon les patients et les quantits dalcool
absorbes.
Addition deffets hpatotoxiques. La
toxicit hpatique de lalcool est augmente
chez certains patients, en cas daffection
hpatique, de malnutrition, de jene pro-
long, de traitement par mdicaments
inducteurs enzymatiques, dingestions rp-
tes de surdoses, mme modres, de
paractamol. Chez ces patients risque
accru de toxicit hpatique, mieux vaut vi-
ter datteindre la dose maximale de para-
ctamol gnralement xe 4 g par jour
chez les adultes.
susceptibles de causer une atteinte hpa-
tique. Lassociation de lalcool avec un mdi-
cament hpatotoxique majore ce risque.
Addition de toxicit pancratique. La
consommation chronique dalcool expose
des pancratites. Lassociation avec un
lement:
(AINS);
les corticodes;
lorlistat ;
protase du HIV;
rose: le dnosumab ;
etc.
Addition de risques dulcre gastro-
duodnal. Lalcool expose des ulcres
digestifs et soppose leurs traitements.
ment:
(AINS);
les diphosphonates;
cool.
Addition de risques de reux gastro-
sophagien. Lalcool expose des reux
gastro-sophagiens et soppose leurs
traitements. Lassociation avec un mdica-
cipalement:
la thophylline ;
les drivs nitrs;
laliskirne ;
PAGE 448

la nicotine ;
glutide ;
le triparatide ;
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
gastro-sophagiens.
19-7-1-6
mtaboliques ou autres
Addition de risques dhypoglycmie.
Lalcool a un effet hypoglycmiant. En
grande quantit absorbe rapidement
(intoxication aigu), il cause une hypogly-
cmie. En quantit modre, il expose
des hypoglycmies chez les patients sous
insuline ou hypoglycmiant oral. Cet effet
est parfois retard et lhypoglycmie sur-
vient alors plusieurs heures aprs linges-
tion de lalcool. Lalcool, en outre, masque
les signes dhypoglycmie et inhibe les
ractions de compensation, ce qui contri-
bue la survenue dun coma hypoglyc-
mique.
Cependant, certaines boissons alcoo-
liques ont une teneur en glucides notable.
principalement:
(IEC);
quinidine ;
la quinine ;
dextro propoxyphne;
les brates;
la testostrone ;
des sulfamides;
des uoroquinolones;
la mcasermine ;
etc.
aux hyperglycmies:
la clonidine ;
informer les patients diabtiques, et
en particulier ceux qui prennent un
btabloquant, que lalcool masque les
signes dhypoglycmie, et que le malaise
hypoglycmique peut tre soudain. En
gnral, la prise modre de boisson alcoo-
lique, accompagne daliments contenant
des glucides, est sans danger notable.
Additions de risques dacidose lac-
tique. Lintoxication alcoolique aigu aug-
mente le risque dacidose lactique.
+Lire la section 4-1-3 Patients sous met-
formine.
Addition de risques de gyncomastie.
Lalcool expose des gyncomasties. Las-
sociation avec un mdicament ayant cet
gyncomasties:
la digoxine ;
les neuroleptiques;
gonadorline;
lansoprazole :
lor ;
etc.
masties.
Addition de risques de fracture. Les
patients qui consomment de lalcool sont
exposs des chutes et des accidents
parfois lorigine de fractures. Dautre part,
la consommation chronique dalcool aug-
mente le risque dostoporose. Lassociation
le risque.
chutes:
varnicline ;
autonome;
etc.
protons.
tures atypiques.
excs de fractures.
ostoporose.
Addition de risques dhmorragie. Cer-
taines complications de la consommation
chronique et importante dalcool exposent
des hmorragies, tels les ulcres gastro-
duodnaux, les gastrites, les insufsances
PAGE 449
hpatiques, les varices sophagiennes.
Lassociation avec un mdicament exposant
aux hmorragies majore ce risque.
rodiens (AINS);
sporines;
le dextran ;
lasparaginase ;
nib ;
cipran ;
le laropiprant ;
etc.
19-7-1-7
Certains mdicaments ont un effet
antabuse
Certains mdicaments provoquent une
raction trs dsagrable lalcool, mme
quand il est pris en petite quantit, y compris
dans des mdicaments sous forme dexci-
pient, dans certains topiques, certains pro-
duits de toilette (aprs-rasage, parfum,
etc.). On parle deffet antabuse.
+Lire la section 19-7-5-3 Association disul-
rame et alcool : effet antabuse.
Mdicaments effet antabuse. Les
mdicaments qui ont un effet antabuse
(cest--dire qui produisent une raction
trs dsagrable lors de lingestion dalcool,
faite de bouffes vasomotrices, cphales,
nauses, etc.) sont principalement:
un mdicament utilis pour son effet anta-
buse: le disulfirame;
application cutane;
Et aussi:
ram ;
nicotinique;
etc.
dpendants.
Tacrolimus et pimcrolimus der-
miques : rythmes cutans. Des ry-
thmes cutans fugaces apparaissent par-
fois au niveau de la zone dapplication
cutane du tacrolimus ou du pimcrolimus
en cas dingestion dalcool ou de mdica-
ments contenant de lalcool comme exci-
pient. Le mcanisme de cet effet indsirable
nest pas connu.
19-7-1-8
Lalcool augmente les effets
Mthylphnidate : effets augments
par lalcool. La consommation dalcool
de mthylphnidate et ses effets.
Bromocriptine : effets augments par
lalcool. Quelques patients alcoolodpen-
dants ont ressenti des effets indsirables
de la bromocriptine ds la prise de faibles
doses. Une augmentation de la sensibilit
des rcepteurs dopaminergiques par lalcool
a t voque.
Carbamazpine : effets augments par
lalcool. La consommation dalcool aug-
carbamazpine et certains de ses effets
neuropsychiques.
Statines : rhabdomyolyse. Une
consommation leve dalcool est un facteur
datteinte musculaire chez les patients pre-
nant une statine.
hyperlipidmie.
Acitrtine : exposition ltrtinate
augmente par lalcool. La consommation
dalcool augmente la formation dtrtinate
chez les patients qui prennent de lacitrtine,
un rtinode. Lacitrtine a une demi-vie dli-
mination denviron 2 jours. Mais ltrtinate
a une trs longue demi-vie et expose un
risque tratogne longtemps aprs larrt
de lexposition. Des malformations ont t
rapportes 2 ans aprs larrt de lacitrtine
et 45 mois aprs arrt de ltrtinate.
informer les femmes de ces risques
et leur conseiller de ne pas consom-
mer dalcool pendant le traitement par laci-
trtine et au moins pendant 2 ans aprs
son arrt pour viter la formation dtrtinate
qui persiste dans lorganisme pendant plu-
sieurs annes.
19-7-1-9
Lalcool diminue les effets
Lalcool en prise chronique est inducteur
enzymatique. Ainsi, lalcool augmente le
mtabolisme de certains mdicaments et
diminue leurs effets. Son arrt expose
une surdose.
En priode de sevrage, la consommation
dalcool tant irrgulire, le risque de cons-
quences cliniques de ces interactions dor-
dre pharmacocintique est particulirement
lev.
tiques en bref.
Interfrons : effets diminus par lal-
cool. Une consommation dalcool rduit
fortement lefcacit clinique des interfrons
dans le traitement de lhpatite C. Le mca-
nisme en jeu nest pas connu.
Thiopental, propofol, bupivacane :
effets diminus par lalcool. Lalcool en
prise chronique diminue les effets du thio-
penthal, du propofol et de la bupivacane
utiliss en anesthsie. Le mcanisme nest
pas connu.
Phnytone : effets diminus par lal-
cool. Lalcool consomm forte dose et
de faon chronique diminue les concen-
trations plasmatiques de phnytone.
Isoniazide : concentrations plasma-
tiques disoniazide diminues par lal-
cool. Lalcool acclre le mtabolisme de
lisoniazide, ce qui diminue son efcacit.
Sajoute une addition deffets hpato-
toxiques.
PAGE 450

19-7-1-10
Lalcool modifie leffet
des antivitamine K
Antivitamine K : effets modis. Lal-
cool expose des modications de leffet
des antivitamine K. Une consommation
modre dalcool chez un patient dont la
fonction hpatique est normale ne pose
en gnral pas de problme.
En cas de consommation leve chro-
nique, une baisse de leffet anticoagulant
est parfois observe, impute un effet
inducteur enzymatique de lalcool.
En cas datteinte hpatique lie lalcool,
le risque hmorragique est augment par
diminution du mtabolisme des antivita-
mine K.
Une intoxication alcoolique aigu aug-
mente leffet des antivitamine K.
Certaines complications de la consom-
mation chronique et importante dalcool
exposent des hmorragies, tels les ulcres
gastroduodnaux, les gastrites, les insuf-
sances hpatiques, les varices sopha-
giennes. Ce risque est augment par les
anticoagulants et antiagrgants plaquet-
taires.
indsirables ou autres.
19-7-1-11
lalcoolmie
Cyclosrine : alcoolmie parfois aug-
mente. La cyclosrine, un antituberculeux,
augmente lalcoolmie.
Antihistaminique H2: alcoolmie par-
fois augmente. La cimtidine augmente
lalcoolmie. La ranitidine parfois aussi.
Mtoclopramide : alcoolmie parfois
augmente. Le mtoclopramide augmente
lalcoolmie.
Vrapamil : alcoolmie parfois aug-
mente. Le vrapamil augmente lalcool-
mie.
19-7-2
Patients en cours de sevrage
alcoolique
Les patients en cours de sevrage alcoo-
lique sont plus ou moins abstinents dal-
cool.
Chez les patients alcoolodpendants,
le syndrome de sevrage alcoolique est la
traduction clinique de la dpendance phy-
sique lalcool, qui sobserve lors de larrt
de la consommation dalcool, alias sevrage.
Celui-ci volue en gnral spontanment
vers la gurison en une semaine. Des
symptmes dhyperactivit sympathique
sobservent frquemment : tremblements,
tachycardies, hypertensions artrielles,
sueurs, vres, hypoglycmies, hypokali-
mies, anxits et dpressions. Il existe
aussi des formes graves: crises convulsives
gnralises, hallucinations, deliriums tre-
mens parfois mortels, qui surviennent aprs
larrt brutal dune consommation prolonge
et importante.
19-7-2-1
Interactions avec le sevrage
alcoolique
Des mdicaments contenant de lal-
cool sopposent au sevrage alcoolique
et au maintien de labstinence. Les mdi-
caments contenant de lalcool sopposent
au sevrage alcoolique et au maintien de
labstinence.
De trs nombreux mdicaments contien-
nent de lalcool parmi leurs excipients, sur-
tout des solutions buvables ou injectables.
Il sagit principalement:
de cytotoxiques en solution injectable :
le paclitaxel, le doctaxel, le temsirolimus ;
dantirtroviraux en solution buvable: le
tipranavir, lassociation lopinavir + ritona-
vir ;
un antifongique: lanidulafungine en solu-
tion injectable;
certaines solutions buvables de vita-
mineD ;
de nombreux psychotropes en solution
buvable (amitriptyline, chlorpromazine, etc.)
ou injectable (diazpam, etc.);
certaines prparations base de plantes;
de nombreux sirops antitussifs et bains
de bouche;
etc.
Le sevrage alcoolique expose aux convul-
sions. Le risque est major par lassociation
avec un mdicament ayant cet effet.
Addition de risques dhallucinations.
Divers mdicaments provoquent des effets
proches de ceux observs au cours dun
sevrage alcoolique, notamment des hallu-
cinations. Leur prise pendant le sevrage
majore le risque.
vent des troubles psychotiques dont des
hallucinations sont principalement:
lfavirenz, la moquine et rarement le
proguanil, la ucytosine;
la rasagiline;
mmantine;
strodiens (AINS);
la varnicline;
etc.
tiques.
cipalement:
central;
lapsus;
rielles svres;
tiques en bref.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
PAGE 451
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
Addition de risques dhypokalimie.
Le sevrage alcoolique expose une hypo-
kalimie. Lassociation avec un mdicament
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
Addition de risques de tachycardie.
Le sevrage alcoolique provoque des tachy-
cardies. Lassociation avec un mdicament
la cafine ;
naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
farabine ;
gnes: labiratrone ;
mine ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
Addition de risque dhypertension. Le
sevrage alcoolique expose une hyper-
tension artrielle. Lassociation avec un
dus.
Le sevrage alcoolique expose aux dpres-
Addition de risques danxit. Le
sevrage alcoolique est source danxit.
Le risque est major par la prise dun mdi-
cament provoquant, soit une anxit, soit
des symptmes physiques qui sont confon-
dus avec une anxit ou deviennent source
danxit.
Addition de risques de tremblement.
Le sevrage alcoolique provoque des trem-
blements. Lassociation avec un mdicament
vent des tremblements sont principale-
ment: les mdicaments qui exposent aux
troubles extrapyramidaux, les mdicaments
qui exposent au syndrome srotoniner-
gique.
Les mdicaments qui entranent ou
aggravent des troubles extrapyramidaux
les neuroleptiques cachs commercia-
liss comme antiallergiques tels que lali-
mmazine, la promthazine, comme trai-
tement des migraines tels que la unarizine,
pimazine ;
les strons;
la srotonine (IRS);
la trimtazidine ;
etc.
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase
soniens).
PAGE 452

tramine ;
amfbutamone);
un antidpresseur inhibiteur dit slectif
de la recapture de la srotonine utilis
dans ljaculation prmature: la dapox-
tine.
nergique en bref.
Les autres mdicaments qui exposent
au tremblement sont principalement:
un mdicament antabuse:le disulfirame ;
rodiennes;
des mdicaments de lasthme: la tho-
phylline, le montlukast ;
la ciclosporine, lacide mycophnolique, le
muromonab-CD3 ;
etc.
19-7-2-2
ou apparent
Les benzodiazpines par voie orale sont
les mdicaments de premier choix en pr-
vention des formes graves des syndromes
de sevrage, particulirement du risque de
convulsions.
Sur une priode de quelques jours, les
effets indsirables sont en gnral accep-
tables.
Sur le prol deffets indsirables et les
interactions des benzodiazpines:
19-7-2-3
Patients sous antipileptique
Les antipileptiques autres que les ben-
zodiazpines sont moins efcaces et pro-
voquent plus deffets indsirables et din-
teractions que les benzodiazpines ou
apparents dans la prvention des syn-
dromes de sevrage. Leur balance bn-
ces-risques nest pas favorable dans la
prvention des complications du sevrage
alcoolique.
interactions des antipileptiques :
tiques.
19-7-2-4
Patients sous vitamine B1,
alias thiamine
En raison dune possible carence en vita-
mine B1, alias thiamine, chez les patients
alcoolodpendants et de ses complications
graves, et malgr labsence dvaluation
comparative, un apport en vitamine B1 est
largement ralis par voie orale, forte
dose car elle est mal absorbe.
Une administration par voie intraveineuse
est prfre en cas dtat nutritionnel altr,
a fortiori en cas de complications type
dencphalopathies de Gayet-Wernicke, ou
de bribri, des urgences mdicales. Le
risque dencphalopathie de Gayet-Wer-
nicke semble accru par le sevrage alcoo-
lique.
La vitamine B1 expose les patients
des accidents anaphylactiques graves par-
fois mortels, en particulier avec la voie
parentrale.
Des mdicaments aggravent des rac-
tions dhypersensibilit. La vitamine B1
expose des ractions dhypersensibilit.
Certains mdicaments aggravent cette
raction. Il sagit par exemple des mdica-
ments qui provoquent des angidmes :
de langiotensine (IEC), les sartans (alias
antagonistes de langiotensine II) et lalis-
kirne.
Dautres mdicaments interfrent avec
les mcanismes de compensation lors dun
accident allergique et en aggravent les
consquences : ainsi les btabloquants
diminuent les ractions cardiovasculaires
en cas de choc anaphylactique ou dhypo-
tension artrielle.
19-7-2-5
Patients sous vitamine B6,
alias pyridoxine
La vitamine B6, alias pyridoxine, est par-
fois utilise dans le cadre dun sevrage
alcoolique, bien quaucune valuation pro-
bante ne le justie.
La vitamine B6 est rapidement absorbe
par le tube digestif, puis transforme en
plusieurs mtabolites actifs. Aprs oxydation
hpatique, les mtabolites sont limins
dans les urines.
La vitamine B6 expose les patients
des neuropathies priphriques dpendant
de la dose et de la dure de traitement.
Addition de risques de neuropathie.
La vitamine B6 expose des neuropathies
risque.
Lvodopa : effets diminus par la vita-
mine B6. La vitamine B6 augmente lactivit
de lenzyme qui catalyse la dcarboxylation
de la lvodopa. Elle augmente la destruction
priphrique de la lvodopa et diminue ses
effets.
Cette interaction est annule en cas das-
sociation avec un inhibiteur de la dopa
dcarboxylase priphrique.
Phnobarbital, phnytone: effets par
la vitamine B6 diminus. La vitamine B6
de phnobarbital et de phnytone.
19-7-2-6
Les neuroleptiques nont pas defcacit
dmontre en prvention de la survenue
dun delirium tremens. Ils augmentent le
risque de convulsions. Leur balance bn-
ces-risques est dfavorable dans la pr-
vention des syndromes de sevrage.
Cependant, quand les benzodiazpines,
traitement de premire intention, ne sont
pas efcaces sur les hallucinations, un neu-
roleptique tel que lhalopridol, est une
alternative habituelle, utilise aussi en cas
dagitation difcilement contrlable.
interactions des neuroleptiques :
tiques.
19-7-2-7
Des btabloquants sont parfois utiliss
pour contrler certains symptmes phy-
siques du sevrage alcoolique, sans efca-
cit dmontre.
Ils augmentent le risque dhallucinations
et diminuent les signes cliniques signalant
lhypoglycmie.
Pour le prol deffets indsirables et les
interactions des btabloquants :
bloquant.
PAGE 453
19-7-2-8
Patients sous clonidine
La clonidine est parfois utilise pour
contrler certains symptmes physiques
du sevrage alcoolique, sans efcacit
dmontre.
La clonidine augmente le risque de cau-
chemars et de sdation.
Pour le prol deffets indsirables et les
interactions de la clonidine :
+Lire la section 2-1-7 Patients sous moxo-
nidine, clonidine ou autre antihypertenseur
central.
19-7-3
Patients sous acamprosate
Lacamprosate est un analogue du GABA
et de la taurine. Ce nest pas un mdica-
ment de sevrage. Il est destin diminuer
lapptence pour lalcool.
Cest le mdicament daide au maintien
de labstinence le mieux valu long
terme. Il augmente la proportion de patients
abstinents.
19-7-3-1
de lacamprosate
Lacamprosate est lentement
absorb. Il nest pas mtabolis. Lacam-
prosate est limin sous forme inchange
par voie rnale.
19-7-3-2
de lacamprosate
lacamprosate est principalement constitu
de:
vomissements, moins souvent, douleurs
abdominales ;
troubles cutans: prurits, rashs maculo-
papulaires, rarement ruptions bulleuses;
troubles neuropsychiques: dpressions,
troubles de la libido;
ractions dhypersensibilit rares dont
des urticaires, angidmes, anaphylaxies.
Dans un essai, des dcs par dcom-
pensation cirrhotique ont sembl plus fr-
quents dans le groupe trait par lacam-
prosate.
Lacamprosate est tratogne chez cer-
tains animaux.
19-7-3-3
Lacamprosate expose des dpressions.
patients abstinents depuis peu, un
soutien psychosocial est la base de
laccompagnement. Quand lacamprosate
est choisi comme moyen complmentaire
daide labstinence, mieux vaut porter
une attention particulire un risque de
dpression et surveiller les changements
dhumeur ou de comportement, dautant
plus quun autre mdicament effets
dpressifs est utilis.
Aggravation de cirrhose. Au cours dun
essai clinique valuant lacamprosate, des
dcompensations cirrhotiques mortelles
ont t observes.
susceptibles de causer une atteinte hpa-
tique. Lassociation avec un autre mdica-
patients cirrhotiques, en complment
du soutien psychosocial, mieux vaut
essayer une autre option que lacampro-
sate.
19-7-3-4
effets de lacamprosate augments
Diminution de llimination rnale de
lacamprosate. Lacamprosate est limin
sous forme inchange par le rein. De trs
nombreux mdicaments ont des effets sur
la fonction rnale, qui exposent une dimi-
nution de llimination rnale, et une accu-
mulation de lacamprosate.
nelle.
laire.
surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
19-7-4
Patients sous naltrexone
La naltrexone est un antagoniste mor-
phinique dont lefcacit dans le maintien
de labstinence nest pas dmontre long
terme.
Ce nest pas un mdicament de sevrage.
19-7-4-1
de la naltrexone
La naltrexone est absorbe, puis
mtabolise par le foie, en un mtabolite,
le 6--naltrexol qui possde une faible acti-
vit antagoniste des rcepteurs morphi-
niques.
La demi-vie dlimination plasmati-
que de la naltrexone est denviron 4
13 heures.
La naltrexone et son mtabolite sont li-
mins presque exclusivement par voie
rnale.
PAGE 454

19-7-4-2
de la naltrexone
la naltrexone est principalement constitu
de:
troubles digestifs : pertes dapptit, dou-
leurs abdominales, diarrhes, nauses,
vomissements ;
douleurs dentaires;
troubles neuropsychiques : somnolences,
troubles du sommeil, sensations vertigi-
neuses, cphales, anxits, dpressions,
ides suicidaires, hallucinations;
infections: respiratoires, urinaires, gas-
tro-intestinales;
pneumopathies osinophiles;
troubles ORL: congestions nasales, pis-
taxis, ternuements, enrouements, toux,
myosis, acouphnes;
ractions dhypersensibilit avec urti-
caires, dyspnes, angidmes, chocs ana-
phylactiques;
rhabdomyolyses;
rtentions urinaires, douleurs miction-
nelles ;
troubles de ljaculation et insufsances
de la fonction rectile.
19-7-4-3
effets de la naltrexone augments
La naltrexone est principalement limine
par le rein. Une diminution de la fonction
rnale produit une accumulation de la nal-
trexone et une augmentation de ses effets
dose-dpendants.
en bref.
19-7-4-4
Antagonisme deffets des opiodes
La naltrexone est un antagoniste des
rcepteurs opiodes. Chez les patients dou-
loureux traits par un antalgique opiode,
la naltrexone provoque une rapparition
de la douleur et chez les patients toxico-
manes substitus, elle est lorigine de
syndromes de sevrage.
Les agonistes purs sont lalfentanil, la
codine, le dextropropoxyphne, la dihy-
drocodine, le fentanyl, lhydromorphone,
la mthadone, la morphine, loxycodone,
la pthidine, le rmifentanil, le sufentanil,le
tramadol.
teurs aux opiodes sont la buprnorphine,
la nalbuphine, la pentazocine.
patients qui sont dpendants aux
opiodes, mieux vaut carter la nal-
trexone pour le maintien de labstinence
alcoolique, y compris quand ils sont en
cours de sevrage aux opiodes.
Chez les patients douloureux traits par
opiode, la naltrexone est carter, dautres
options existent. Une augmentation des
doses dopiode expose des dpressions
respiratoires.
En cas de chirurgie ncessitant une anal-
gsie par opiode, arrter le traitement par
naltrexone quelques jours avant.
19-7-4-5
Addition deffetsindsirables
tiques. La naltrexone est hpatotoxique.
viter dutiliser la naltrexone dans
le maintien de labstinence chez les
patients insufsants hpatiques ou atteints
dhpatites aigus. Dautres options exis-
tent.
Addition deffets sdatifs. La naltrexone
a des effets sdatifs. Lassociation avec un
le risque. Laltration de la vigilance rend
dangereuses certaines activits, dont luti-
lisation de machines et vhicules.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
Addition de dpressions et dides
suicidaires. La naltrexone expose aux
dpressions. Lassociation de la naltrexone
majore ce risque.
La naltrexone abaisse le seuil de convulsion.
Lassociation de naltrexone avec un autre
abaissent le seuil de convulsion augmente
le risque de crise convulsive.
Addition deffets indsirables muscu-
laires. La naltrexone expose des effets
indsirables musculaires. Lassociation avec
le risque.
groupes.
manire isole;
bine;
Et aussi:
tokinase ;
tine ;
trexone ;
le tacrolimus;
PAGE 455
les interfrons;
colchicine;
de riz rouge;
etc.
sent des myopathies sont principale-
ment:
colchicine ;
la chloroquine ;
les corticodes;
tine ;
rone ;
lithium ;
etc.
mie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
myolyses.
+Lire la che E12c Crampes musculaires
sont:
perthyrodie;
la terbutaline et le fnotrol, ou de demi-vie
longue tels le salmtrol, le formotrol, lin-
dacatrol, le bambutrol et la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
etc.
19-7-5
Patients sous disulfirame
Le disulfirame est un inhibiteur de lal-
dhyde dshydrognase, une enzyme qui
mtabolise lactaldhyde, un mtabolite
de lalcool. Laccumulation dactaldhyde
provoque des ractions dsagrables. En
cas de consommation dalcool, les cons-
quences de cet effet dit antabuse sont
parfois graves voire mortelles. Le disulfi-
rame diminue la consommation dalcool,
surtout quand la prise effective est super-
vise par lentourage ou un soignant.
Le disulrame nest pas un mdicament
de sevrage.
19-7-5-1
du disulfirame
Le disulrame est absorb et
rapidement mtabolis par la glutathion
rductase en dithyldithiocarbamate. Celui-
ci est mtabolis par le foie, puis limin
presque exclusivement par voie rnale.
Une insufsance rnale produit une accu-
mulation de disulrame.
Par ailleurs, le disulrame est un inhibiteur
denzymes hpatiques, en particulier de
lisoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450.
Il diminue le mtabolisme de nombreux
mdicaments et augmente leurs effets.
19-7-5-2
du disulfirame
disulrame est principalement constitu
de:
effets antabuses aux consquences
graves parfois mortelles ;
+Lire la section 19-7-5-3 Association disul-
rame et alcool : effet antabuse.
hpatites parfois mortelles ;
fatigues au dbut du traitement;
encphalopathies avec troubles de la
concentration, troubles de la mmoire, som-
nolences, anxits, dpressions, confu-
sions, dsorientations, dlires para-
noaques, hallucinations, ataxies, altrations
de la motricit ne, paroles inarticules,
tremblements; neuropathies priphriques,
neuropathies optiques ;
troubles digestifs, troubles du got;
modications de lodeur de la sueur et
de lhaleine;
cphales;
insufsances de la fonction rectile;
bronchospasmes;
ractions cutanes allergiques.
Le disulrame est tratogne.
PAGE 456

19-7-5-3
Association disulfirame et alcool :
effet antabuse
Lassociation de disulrame avec lalcool
produit un effet dit antabuse aux cons-
quences graves, parfois mortelles. Un effet
antabuse peut survenir y compris quand
lalcool est prsent sous forme dexcipient
ou lors de lutilisation de produits de toilette
tels quaprs-rasages et parfums se tra-
duisant par un ush du visage. Lintensit
et la dure des symptmes sont variables.
Ils surviennent parfois pour de petites doses
dalcool. Leffet antabuse est surtout consti-
tu de:
troubles lis la vasodilatation priph-
rique : ushs du visage, cou, tronc et mem-
bre, sueurs, soifs, cphales pulsatiles,
hypotensions artrielles, sensations verti-
gineuses, malaises, pertes de conscience,
palpitations;
troubles cardiaques: collapsus, arythmies
cardiaques, angors, infarctus du myocarde,
insufsances cardiaques, morts subites;
troubles neurologiques: visions troubles,
convulsions;
dpressions respiratoires, broncho-
spasmes;
ments.
Mesure prendre. Informer soi-
gneusement les patients des risques
lis la prise dalcool associ au
disulrame. Mieux vaut attendre au moins
24 heures entre la dernire consommation
dalcool et la premire prise de disulrame
et 14 jours entre la n dun traitement par
disulrame et la consommation dalcool.
De trs nombreux mdicaments contien-
nent de lalcool parmi leurs excipients, sur-
tout des solutions buvables ou injectables.
Il sagit principalement:
de cytotoxiques en solution injectable :
le paclitaxel, le doctaxel, le temsirolimus ;
dantirtroviraux en solution buvable: le
tipranavir, lassociation lopinavir + ritona-
vir ;
un antifongique: lanidulafungine en solu-
tion injectable;
certaines solutions buvables de vita-
mineD ;
de nombreux psychotropes en solution
buvable (amitriptyline, chlorpromazine, etc.)
ou injectable (diazpam, etc.);
certaines prparations base de plantes;
de nombreux sirops antitussifs et bains
de bouche;
etc.
19-7-5-4
Mdicaments hpatotoxiques. Le disul-
rame expose des hpatites mortelles.
Lassociation avec une autre substance
hpatotoxique majore ce risque.
Aggravation de troubles psychotiques.
Le disulrame expose aux hallucinations
et aux ractions psychotiques. Lassociation
augmente ce risque. Ces mdicaments
sont nombreux, notamment les sympatho-
mimtiques et les atropiniques ainsi que
lalcool.
tiques.
Le disulrame expose des dpressions.
Addition deffets sdatifs. Le disul-
rame a des effets sdatifs. Son association
majore le risque. Laltration de la vigilance
rend dangereuses certaines activits, dont
lutilisation de machines et de vhicules.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
bronchospasmes. Le disulrame provoque
des bronchospasmes. Son association avec
le risque.
priphrique. Le disulrame expose des
majore ce risque.
ment:
nitro furantone, les uoroquinolones, le
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
optique. Le disulrame expose des neu-
ropathies optiques. Lassociation avec un
ce risque.
zide, la streptomycine, linterfron alfa
(pgyl ou non), la didanosine;
PAGE 457
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
etc.
chronique.
19-7-5-5
Addition deffets antabuses
Leffet antabuse est major par lasso-
ciation de mdicaments ayant cet effet.
buse (cest--dire qui produisent une rac-
tion trs dsagrable lors de lingestion
dalcool, faite de bouffes vasomotrices,
cphales, nauses, etc.) sont principale-
ment:
un mdicament utilis pour son effet anta-
buse: le disulfirame;
application cutane;
Et aussi:
ram ;
nicotinique;
etc.
dpendants.
19-7-5-6
Aggravation de leffet antabuse
Divers mdicaments exposent une
aggravation dune ou plusieurs cons-
quences cliniques de leffet antabuse qui
survient en cas de prise dalcool sous disul-
rame.
Augmentation du risque de troubles
lis la vasodilatation priphrique,
dhypotension artrielle, dangor. Leffet
antabuse expose aux troubles lis la
vasodilatation priphrique, aux hypoten-
sions artrielles, aux crises dangor. Le
risque est major par lassociation avec
un autre mdicament ayant ces effets.
ments qui diminuent la pression artrielle;
les vasodilatateurs; les vasoconstricteurs;
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
vardnal ; une prostaglandine: lalprostadil
de par leur effet vasodilatateur ;
un inhibiteur de la recapture de la sro-
tonine utilis dans ljaculation prmature:
la dapoxtine;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
dus.
dnal;
brisentan;
ladnosine ;
la phentolamine ;
le moxisylyte;
etc.
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
principalement:
la cafine ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
PAGE 458

farabine ;
gnes: labiratrone ;
mine ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
Et aussi. Sy ajoutent:
la pioglitazone.
informer les patients prenant des
mdicaments vasodilatateurs ou
hypotenseurs des risques auxquels ils sex-
posent avec la prise concomitante de subs-
tances vasodilatatrices telles que le disul-
rame et lalcool.
Addition de risques de trouble du
rythme cardiaque. Leffet antabuse expose
des troubles du rythme cardiaque. Las-
cardiaque.
Leffet antabuse expose aux convulsions.
Amitriptyline: potentialisation de lef-
fet antabuse. Lamitriptyline aggrave les
symptmes antabuse de lassociation alcool
+ disulrame.
Mtronidazole : troubles psychotiques
et confusions. Lassociation de mtroni-
dazole et de disulrame expose des
confusions et des troubles psychotiques.
viter d'associer le disulrame avec
le mtronidazole.
19-7-5-7
Accumulation de disulfirame
dose de disulrame. Le disulrame est
limin par voie rnale. Une diminution
de la fonction rnale produit une
accumulation du disulrame et une aug-
mentation des effets dose-dpendants,
notamment les troubles neuropsychiques.
bref.
Isoniazide : augmentation des con-
centrations plasmatiques du disulrame.
Chez certains patients, lassociation de
disulrame avec lisoniazide expose des
troubles de coordination, des troubles neu-
ropsychiques dont des troubles du com-
portement et des somnolences. Le mca-
nisme nest pas connu.
viter dassocier le disulrame avec
lisoniazide.
19-7-5-8
plasmatiques dautres mdicaments
Le disulrame est un inhibiteur des
enzymes hpatiques, il diminue le mta-
bolisme de mdicaments mtaboliss par
le foie avec un risque daccumulation et de
surdose.
le disulrame. Le disulrame expose
une augmentation des effets anticoagulants
des antivitamine K et des hmorragies.
Phnytone: effets augments par le
disulrame. Le disulrame augmente de
faon importante et rapide les concentra-
tions plasmatiques de phnytone, avec
des signes de surdose, en particulier neu-
rologiques.
est de grande ampleur et rapide
chez la plupart des patients exposs
lassociation. Mieux vaut ne pas associer
la phnytone avec le disulrame.
Thophylline : augmentation de la
thophyllinmie par le disulrame. Le
disulrame augmente la thophyllinmie
par inhibition du mtabolisme de la tho-
phylline.
Antidpresseurs imipraminiques : aug-
mentation des concentrations plasma-
tiques par le disulrame. Le disulrame
des antidpresseurs imipraminiques par
inhibition de leur mtabolisme, et expose
une augmentation de leurs effets indsi-
rables.
Benzodiazpines: sdation augmen-
te par le disulrame. Le disulrame aug-
mente les effets sdatifs des benzodiaz-
pines, par inhibition de leur mtabolisme.
enzyme CYP 2E1 : augmentation des
effets par le disulrame. Le disulrame
inhibe le mtabolisme des mdicaments
mtaboliss par lisoenzyme CYP 2E1 du
cytochrome P450.
thane, le svourane;
etc.
bref.
19-7-6
Le topiramate, un antipileptique, a t
valu chez des patients alcoolodpendants
versus placebo dans quelques essais
court terme seulement. Sa balance bn-
ces-risques est dfavorable.
topiramate ou zonisamide.
PAGE 459
19-7-7
Patients sous baclofne
Le baclofne est un myorelaxant, ana-
logue du GABA, utilis en traitement de
certaines spasticits musculaires.
Les rsultats encourageants chez des
patients en cours de sevrage alcoolique,
dans quelques essais sur de courtes
dures, justient de poursuivre lvaluation
de ce mdicament. Les doses explores,
plus leves que celles utilises en tant
que myorelaxant, incitent surveiller les
effets indsirables encore mal connus dans
cette situation.
19-7-7-1
du baclofne
Le baclofne est peu mtabolis.
Il est principalement limin sous forme
inchange dans les urines.
19-7-7-2
du baclofne
baclofne est principalement constitu de:
troubles neuropsychiques: convulsions,
somnolences et sdations transitoires,
insomnies, fatigues, sensations vertigi-
neuses, confusions, cphales, dpres-
sions, euphories, hallucinations, paresth-
sies, ataxies, nystagmus, tremblements,
syndromes des jambes sans repos, troubles
visuels, acouphnes, ;
syndromes de sevrage larrt brutal
du baclofne : hallucinations, paranoas,
anxits, confusions, agitations, convul-
sions;
ulcres gastroduodnaux, nauses,
vomissements, bouches sches, altrations
du got, diarrhes, constipations;
dpressions respiratoires;
douleurs musculaires, faiblesses mus-
culaires, hypotonies, spasticits;
hyperglycmies ou hypoglycmies;
ractions dhypersensibilit : rashs, pru-
rits;
sueurs;
hypothermies rares;
troubles urinaires;
dysfonctions rectiles.
Les surdoses sont graves: dpressions
respiratoires, convulsions, comas.
19-7-7-3
Addition deffets neuropsychiques
Addition deffets sdatifs. Le baclofne
est sdatif. Lassociation avec un autre
Laltration de la vigilance rend dangereuses
machines et la conduite de vhicules. Lal-
tration de la vigilance augmente le risque
de chute des personnes ges, et le risque
de troubles cognitifs.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
Addition deffets convulsivants. Le
baclofne expose des convulsions. Las-
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
Augmentation de risques de dpres-
sion. Le baclofne expose aux dpressions.
PAGE 460

trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
tels que la duloxtine, exposent des ides
suicidaires notamment chez les enfants, les
adolescents et les adultes jeunes.
19-7-7-4
Augmentation de risques dulcre gas-
troduodnal. Le baclofne stimule la scr-
tion acide de lestomac.
exposant au risque dulcre gastroduodnal
augmente ce risque.
ment:
(AINS);
les diphosphonates;
cool.
Addition deffets hypotenseurs. Le
baclofne expose des hypotensions art-
rielles. Lassociation avec un autre mdi-
dus
19-7-7-5
Insuffisance rnale :
effets du baclofne augments
Llimination rnale du baclofne expose
une accumulation en cas dinsufsance
rnale.
bref.
19-7-7-6
Et aussi
Lvodopa : troubles neuropsychiques
et digestifs. Lassociation de la lvodopa
avec le baclofne expose des confusions,
des hallucinations, des nauses, des cpha-
les.
Lithium : hyperkinsies. Chez les
patients prenant du baclofne, lassociation
avec le lithium expose des hyperkin-
sies.
Mmantine : effets du baclofne modi-
s. La mmantine altre les effets du
baclofne.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 461
des exacerbations de polyarthrite rhumatode
20-1-3 Patients sous anti-inflammatoire non strodien
20-1-4 Patients sous mthotrexate
20-1-4-1 lments du mtabolisme du mthotrexate
20-1-4-2 Profil deffets indsirables du mthotrexate
20-1-4-4 Insuffisance rnale: surdose de mthotrexate
20-1-4-5 Des mdicaments diminuent lexcrtion tubulaire rnale
du mthotrexate : accumulation de mthotrexate
20-1-4-6 Mdicaments alcalinisants urinaires: mthotrexate
limin plus vite
20-1-4-7 Mdicaments acidifants urinaires: accumulation
de mthotrexate
20-1-4-10 Mdicaments par voie orale: moins absorbs
20-1-4-12 Anti-infectieux: antagonisme daction
20-1-4-13 Acitrtine, trtinate: hpatotoxicit
20-1-4-14 Thophyllinmie augmente
20-1-4-15 Cisplatine: accumulation de mthotrexate
20-1-5 Patients sous anti-TNF alpha
20-1-5-1 lments du mtabolisme des anti-TNF alpha
20-1-5-2 Profil deffets indsirables des anti-TNF alpha
20-1-5-3 Vaccin vivant attnu: viter
20-1-5-4 Addition deffets immunodpresseurs
20-1-5-6 Anakinra: addition deffets indsirables
20-1-5-10 Mdicaments de linsuffisance cardiaque:
antagonisme daction
20-1-6 Patients sous anakinra
20-1-6-1 lments du mtabolisme de lanakinra
20-1-6-2 Profil deffets indsirables de lanakinra
20-1-6-3 Vaccin vivant attnu: viter
20-1-6-6 Anti-TNF alpha : addition deffets indsirables
20-1-6-8 Insuffisance rnale: surdose danakinra
20-1-7 Patients sous lflunomide
20-1-7-1 lments du mtabolisme du lflunomide
20-1-7-2 Profil deffets indsirables du lflunomide
20-1-7-9 Antivitamine K: hmorragies
20-1-7-10 Mdicaments mtaboliss par lisoenzyme CYP 2C9 :
surdose sous leffet du lflunomide
20-1-8 Patients sous hydroxychloroquine
20-1-8-1 lments du mtabolisme de lhydroxychloroquine
20-1-8-2 Profil deffets indsirables de lhydroxychloroquine
20-1-8-4 Addition de risques de trouble du rythme cardiaque
20-1-8-7 Addition de risques datteinte musculaire
20-1-8-9 Digoxine, ciclosporine: surdoses
20-1-8-10 Agalsidase: effet diminu par lhydroxychloroquine
20-1-8-11 Cimtidine: effets de lhydroxychloroquine augments
20-1-9 Patients sous sulfasalazine, msalazine ou
olsalazine
20-1-9-1 lments du mtabolisme de : sulfasalazine,
msalazine, olsalazine
20-1-9-2 Profil deffets indsirables de : sulfasalazine,
20-1-9-3 Insuffisance rnale: risque de surdose de sulfasalazine,
de msalazine ou dolsalazine
20-1-9-8 Diminution de la digoxinmie
20-1-9-10 Azathioprine et mercaptopurine : toxicit augmente par
la sulfasalazine, la msalazine et lolsalazine
20-1-10 Patients sous abatacept
20-1-10-1 lments du mtabolisme de labatacept
20-1-10-2 Profil deffets indsirables de labatacept
20-1-11 Patients sous rituximab
20-1-11-1 lments du mtabolisme du rituximab
20-1-11-2 Profil deffets indsirables du rituximab
20-1-11-4 Addition de risques de trouble du rythme cardiaque
20-1-11-5 Addition de risques dinsuffisance cardiaque et dangor
20-1-11-7 Adddition de risques dagranulocytose
20-1-12 Patients sous tocilizumab
20-1-12-1 lments du mtabolisme du tocilizumab
20-1-12-2 Profil deffets indsirables du tocilizumab
20-1-13 Patients sous ciclosporine
20-1-14 Patients sous azathioprine
Patients ayant une polyarthrite rhumatode 20-1
20 Rhumatologie
PAGE 462

L
a polyarthrite rhumatode est
une maladie inammatoire chro-
nique, considre comme dori-
gine auto-immune, qui touche princi-
palement les articulations des membres
et cause des douleurs, une gne fonc-
tionnelle et des dformations.
volution trs variable. Lvolu-
tion de la polyarthrite rhumatode est
trs variable. Aprs 10 ans dvolution,
10 % 15 % des patients ont besoin
de laide dune tierce personne pour
les actes de la vie quotidienne, alors
que pour dautres la gne est minime.
Des manifestations extra-articulaires
surviennent progressivement au cours
de lvolution, sous forme de fatigue,
perte de poids, vre, anmie, vascu-
larite, pricardite, atteinte pleurale,
brose interstitielle pulmonaire, neu-
ropathies priphriques, nodules sous-
cutans et pulmonaires, sclrite et syn-
drome sec de Sjgren. Globalement,
lesprance de vie des patients atteints
de polyarthrite rhumatode est rduite
de plusieurs annes (3 ans 10 ans
selon les tudes) par rapport la popu-
lation gnrale.
On ne connat pas de traitement
curatif de la polyarthrite rhumatode.
Les traitements mdicamenteux et
non mdicamenteux visent rduire
la douleur et linammation, amliorer
et maintenir les fonctions articulaires
et compenser le handicap fonctionnel.
long terme, les traitements de fond
par immunodpresseurs, souvent qua-
lis dantirhumatismaux daction
lente, visent freiner lvolution de
la maladie vers des handicaps majeurs.
Antalgiques. Le choix de lantal-
gique dpend de lintensit des symp-
tmes.
Le paractamol, ventuellement asso-
ci avec la codine, suft soulager des
douleurs modres, mais beaucoup de
patients prfrent un anti-inamma-
toire non strodien (AINS). Aucun
effet des AINS sur lvolution de la
maladie ni sur les destructions arti-
culaires na jamais t dmontr.
Lefcacit des divers AINS semble
globalement similaire mais ils expo-
sent des effets indsirables parfois
graves. Libuprofne et le naproxne
exposent moins deffets indsirables
que les autres AINS. Ils sont utiliser
la dose la plus faible rendant les
symptmes supportables.
Traitement immunodpresseur.
Le choix du mdicament pour le trai-
tement de fond de la polyarthrite rhu-
matode nest pas consensuel. Latti-
tude gnralement admise est
dintroduire tt le traitement de fond,
avant lapparition des lsions osseuses,
sans quil soit dmontr que cela dimi-
nue le handicap ou la mortalit.
Le mthotrexate par voie orale en prise
hebdomadaire est limmunodpres-
seur dont lefcacit est la mieux ta-
blie par un long recul dutilisation
dans la polyarthrite rhumatode. Il est
souvent propos en premier choix.
Lhydroxychloroquine et la sulfasalazine
sont defcacit moindre que le mtho-
trexate. La chloroquine est un peu plus
efcace que lhydroxychloroquine au prix
dun surcrot deffets indsirables.
La balance bnces-risques de lta-
nercept, un immunodpresseur anti-TNF
alpha, ne parat globalement pas plus
favorable que celle du mthotrexate. Las-
sociation tanercept + mthotrexate est
une option dans les formes agressives,
au prix deffets indsirables long terme
mal connus. Les autres anti-TNF alpha
(iniximab, adalimumab, et golimumab),
un antagoniste de linterleukine 1 (ana-
kinra) et le lunomide sont moins bien
valus que ltanercept.
En cas dchec du mthotrexate et des
anti-TNF alpha, ajouter labatacept ou
le rituximab au mthotrexate est une
option parfois efcace. Mais les effets
indsirables sont importants consi-
drer et on manque de recul dans ce
domaine. La balance bnces-risques
du tocilizumab nest pas meilleure que
celle du rituximab.
En raison de leurs effets indsirables,
la ciclosporine, lazathioprine, le cyclo-
phosphamide, la D-pnicillamine et les
sels dor sont rservs aux checs des
autres antirhumatismaux dans des
formes svres.
La place des corticodes dans le trai-
tement de la polyarthrite rhumatode
nest pas consensuelle. Leur utilisation
est limiter en raison des effets ind-
sirables.
20-1-1
des exacerbations de
polyarthrite rhumatode
Une ractivation de divers troubles inam-
matoires dont la polyarthrite rhumatode a
t observe aprs lutilisation de facteurs
de croissance granulocytaire tels que le
lgrastim et le lnograstim.
Les interfrons causent ou aggravent
parfois des maladies auto-immunes telles
que la polyarthrite rhumatode.
20-1-2
ctamol.
20-1-15 Patients sous
cyclophosphamide
20-1-16 Patients sous pnicillamine
ou tiopronine
de la pnicillamine
de la pnicillamine
20-1-16-4 Addition de risques
dagranulocytose
20-1-16-5 Btalactamines: allergies
croises
20-1-16-6 Des mdicaments perturbent
la cicatrisation
20-1-16-7 Fer: formation de complexes
20-1-17 Patients sous sels dor
des sels dor
des sels dor
dagranulocytose
de neuropathie priphrique
20-1-17-7 Addition deffets
photosensibilisants
20-1-17-8 Ractions vasomotrices accrues
par les IEC
20-1-18 Associations de
traitements
antirhumatismaux
PAGE 463
20-1-3
Patients sous anti-
inflammatoire non strodien
dont laspirine.
20-1-4
Patients sous mthotrexate
Le mthotrexate est un cytotoxique de
base en cancrologie, du groupe des anti-
mtabolites antifoliques.
dose faible, en prise hebdomadaire
(et non quotidienne), le mthotrexate est
un immunodpresseur utilis dans diverses
maladies auto-immunes. Le mthotrexate
est gnralement considr comme le
mdicament de premier choix pour le trai-
tement de fond de la polyarthrite rhuma-
tode.
20-1-4-1
du mthotrexate
Une faible part du mthotrexate
est mtabolise par hydroxylation. Cette
fraction augmente lorsque la dose admi-
nistre augmente.
Llimination du mthotrexate est surtout
urinaire, aprs ltration glomrulaire et
un moindre degr par excrtion tubulaire.
Ceci expose une accumulation en cas
dinsufsance rnale.
20-1-4-2
du mthotrexate
mthotrexate faible dose est principale-
ment constitu de:
stomatites ulcreuses, nauses et dou-
leurs abdominales (ulcrations buccales et
diarrhes sont des signes de surdose) ;
ulcrations digestives; perforations intes-
tinales;
toses, thrombopnies, anmies;
atteintes hpatiques aigus forte dose
ou chroniques dose plus faible et au long
cours, avec cirrhose et brose hpatique;
diminutions de la rsistance aux infec-
tions;
insufsances rnales, ncroses tubu-
laires;
atteintes cutanes: acns, ecchymoses,
ulcrations, troubles de la cicatrisation;
alopcies;
irritations oculaires;
convulsions;
et aussi : anmies mgaloblastiques,
ostoporoses, diabtes, arthralgies,
ncroses des tissus mous et osseuses,
anaphylaxies.
Les cytotoxiques sont cancrognes.
Le mthotrexate est tratogne.
La surdose de mthotrexate a des cons-
quences cliniques graves voire mortelles.
Les symptmes sont des ulcrations buc-
cales, des atteintes hmatopotiques, des
atteintes hpatiques, des insufsances
rnales, des troubles digestifs, cutano-
muqueux et pulmonaires.
Une cause frquente de surdose est la
prise quotidienne de la dose prvue pour
une prise par semaine.
forte dose utilise en cancrologie, le
mthotrexate expose aux effets indsirables
gnraux des cytotoxiques.
Lacide folique soppose la toxicit
immdiate du mthotrexate sur la moelle
osseuse et constitue lantidote en cas de
surdose.
20-1-4-3
aux cytotoxiques
Le mthotrexate est un cytotoxique et il
partage certaines interactions avec les
autres cytotoxiques.
Antivitamine K. Des observations daug-
mentation de lINR chez des patients sous
antivitamine K ont t rapportes lors de
diverses chimiothrapies anticancreuses
cytotoxiques. Le mcanisme nest pas
connu.
patients traits par cytotoxique et
pour lesquels une anticoagulation
est justie, mieux vaut choisir une hparine
plutt quun antivitamine K. Si un antivita-
mine K est nanmoins choisi, toute modi-
cation des conditions cliniques (maladie
intercurrente, introduction ou arrt dun
mdicament, changement de rgime ali-
mentaire) chez un patient trait par antivi-
tamine K justie une surveillance rappro-
che de lINR.
Phnytone et fosphnytone : effets
de la phnytone diminus. Un risque de
convulsions par diminution des concentra-
tions plasmatiques de la phnytone est
dcrit avec le mthotrexate.
nution de labsorption intestinale de la ph-
nytone lie leffet des anticancreux cyto-
toxiques, dont le mthotrexate, sur la
muqueuse intestinale.
pas utiliser la phnytone pour pr-
venir leffet convulsivant des anti-
cancreux. En cas de traitement antipi-
leptique antrieur la chimiothrapie, il
parat plus prudent dinformer le patient du
risque de moindre efcacit de la phny-
tone et dajouter ventuellement une ben-
zodiazpine.
Vaccin vivant attnu : viter. Les
cytotoxiques causent une immunodpres-
sion et exposent des maladies infec-
tieuses invasives lors dune vaccination
avec un vaccin vivant attnu. Par ce mme
mcanisme dimmunodpression, les cyto-
toxiques sont susceptibles de rduire la
rponse immunitaire aux vaccins quels
quils soient.
Mesure prendre. Les vaccins
vivants attnus sont viter en
cas de traitement par le mtho-
trexate.
Le mthotrexate a un effet immunodpres-
seur.
Ils exposent des infections. Ils soppo-
sent leffet des anti-infectieux. Chez les
patientes immunodprimes, le risque din-
fections lies aux dispositifs intra-utrins
est accru.
Ils exposent une augmentation de la
frquence des cancers, notamment des
lymphomes. Le risque de cancer de la peau
augmente lors de lassociation dautres fac-
teurs de risque tels que la lumire solaire
ou les ultraviolets.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
mab ;
mab ;
PAGE 464

etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
Le mthotrexate est un cytotoxique qui
expose des agranulocytoses. Une addition
deffets indsirables hmatologiques nest
pas exclue en cas dassociation avec un
autre mdicament susceptible dexposer
des troubles hmatologiques type de
cytopnie.
les cytotoxiques;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
viter dassocier les cytotoxiques
20-1-4-4
Insuffisance rnale: surdose
de mthotrexate
Les mdicaments qui diminuent llimi-
nation rnale du mthotrexate augmentent
ses effets indsirables, pour la plupart dose-
dpendants, et le risque de surdose grave,
les consquences tant dabord une atteinte
hmatologique.
Diurtique, AINS, salicyls, IEC, sar-
tans et aliskirne : surdose de mtho-
trexate. Certains mdicaments exposent
une insufsance rnale fonctionnelle. Les
nelle.
laire.
Mesure prendre. Compte tenu
du risque, mieux vaut viter das-
socier le mthotrexate avec un AINS.
Si cette association est choisie cependant,
informer le patient des signes de surdose
(ulcrations buccales, diarrhes) et assurer
une surveillance clinique et biologique.
insufsance rnale organique. Le mtho-
trexate est nphrotoxique. Lassociation
avec un autre mdicament nphrotoxique
majore le risque.
surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
20-1-4-5
lexcrtion tubulaire rnale
du mthotrexate : accumulation de
mthotrexate
Le mthotrexate subit une excrtion tubu-
laire. Cest un substrat des transporteurs
danions organiques (OAT). Son association
avec un inhibiteur de transporteurs danions
organiques expose une augmentation de
ses concentrations plasmatiques et ses
Probncide. Le probncide expose
une surdose de mthotrexate. Le mca-
nisme voqu est une inhibition de lexcr-
tion tubulaire rnale du mthotrexate.
Mesure prendre. Laugmentation
de la concentration de mthotrexate
sous leffet du probncide est forte:
ne pas associer le mthotrexate avec le
probncide.
Pnicillines. De nombreuses pnicillines
diminuent la clairance rnale du mtho-
trexate avec risque de surdose de mtho-
trexate.
du risque de surdose de mtho-
trexate, mieux vaut choisir un anti-
biotique autre quune pnicilline.
Ciprooxacine. La ciprooxacine dimi-
nue lexcrtion tubulaire rnale du mtho-
trexate avec un risque de surdose de
mthotrexate. Ce risque existe probable-
ment avec dautres quinolones mais on
manque de donnes.
du risque, mieux vaut choisir un
autre antibiotique que la ciprooxa-
cine.
Omprazole: accumulation de mtho-
trexate. Lomprazole augmente les
concentrations plasmatiques de mtho-
trexate. Le mcanisme voqu est une
comptition au niveau de llimination
rnale.
PAGE 465
Les donnes sont moins tayes pour
les autres inhibiteurs de la pompe protons,
mais il est prudent de considrer que cette
interaction stend lensemble de la
classe.
Sulfamides. De nombreux sulfamides
diminuent la clairance rnale du mtho-
trexate avec risque de surdose.
Et aussi. Dautres interactions par ce
mcanisme sont envisager. Les mdica-
ments inhibiteurs des transporteurs danions
organiques (OAT et OATP) sont surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
etc.
inhibiteur des OAT.
bref.
20-1-4-6
Mdicaments alcalinisants
urinaires: mthotrexate limin
plus vite
Le mthotrexate est bien plus soluble
dans les liquides alcalins quacides. Les
alcalinisants urinaires tels que le bicarbo-
nate, lactazolamide ou le topiramate, sont
utiliss chez les patients qui ont reu de
fortes doses de mthotrexate pour viter
la prcipitation de mthotrexate dans les
tubules rnaux.
Les alcalinisants urinaires augmentent
llimination urinaire du mthotrexate qui
est prsent sous forme ionise moins bien
rabsorbe dans le tubule rnal quand les
urines sont alcalines.
les antiacides;
etc.
20-1-4-7
Mdicaments acidifiants urinaires:
accumulation de mthotrexate
Le mthotrexate est nettement moins
soluble dans les liquides acides que dans
les liquides alcalins. Les acidiants urinaires
diminuent llimination urinaire du mtho-
trexate et exposent des surdoses de
mthotrexate.
20-1-4-8
Le mthotrexate a un effet antifolique.
mthotrexate ;
trexed ;
bital ;
dazote.
pas associer le mthotrexate avec
un autre mdicament antifolique.
20-1-4-9
Addition deffets
photosensibilisants
Le mthotrexate est photosensibilisant.
les psoralnes;
famides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
20-1-4-10
Mdicaments par voie orale:
moins absorbs
Du fait de ses effets sur la muqueuse
digestive, le mthotrexate forte dose,
comme tous les cytotoxiques, modie lab-
sorption de mdicaments pris par voie
orale. Cest le cas par exemple de la
digoxine en comprim dont la biodisponi-
bilit diminue.
20-1-4-11
Le mthotrexate expose aux convulsions.
chotropes:
les neuroleptiques;
PAGE 466

mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
20-1-4-12
Anti-infectieux: antagonisme
daction
Le mthotrexate est un immunodpres-
seur et expose aux infections que les anti-
infectieux combattent.
20-1-4-13
Acitrtine, trtinate: hpatotoxicit
Lassociation de mthotrexate avec ltr-
tinate (un rtinode) ou lacitrtine (un mta-
bolite de ltrtinate) expose une aug-
mentation du risque des effets indsirables
hpatiques du mthotrexate. Le mcanisme
voqu est une augmentation des concen-
trations plasmatiques de mthotrexate.
informer le patient et viter lasso-
ciation de mthotrexate avec laci-
trtine.
20-1-4-14
Thophyllinmie augmente
Le mthotrexate augmente les concen-
trations plasmatiques de thophylline.
20-1-4-15
Cisplatine: accumulation
de mthotrexate
Les patients qui ont reu prcdemment
du cisplatine sont exposs une augmen-
tation des risques deffets indsirables lors
dun traitement par le mthotrexate. Chez
ces patients, la clairance du mthotrexate
est diminue et son accumulation augmente
justi dutiliser le mthotrexate chez
un patient, qui a t prcdemment
trait par du cisplatine, mieux vaut surveiller
le patient la recherche deffets indsirables
et mesurer les concentrations plasmatiques
de mthotrexate.
20-1-5
Patients sous anti-TNF alpha
Dans la polyarthrite rhumatode, la
balance bnces-risques de ltanercept,
un immunodpresseur anti-TNF alpha, ne
parat pas plus favorable que celle du
mthotrexate. Lassociation tanercept +
mthotrexate est une option dans les formes
agressives, au prix deffets indsirables
long terme mal connus. Liniximab, lada-
limumab, le golimumab et le certolizumab
sont dautres anti-TNF alpha moins bien
valus dans la polyarthrite rhumatode.
20-1-5-1
des anti-TNF alpha
Ltanercept est limin lente-
ment. Sa demi-vie dlimination plasmatique
est denviron 70 heures.
Liniximab a une demi-vie dlimination
plasmatique denviron 8 9,5 jours.
Ladalimumab et le certolizumab ont une
demi-vie dlimination plasmatique denviron
2 semaines.
20-1-5-2
des anti-TNF alpha
anti-TNF alpha est principalement constitu
de:
nauses, vomissements, douleurs abdo-
minales, diarrhes, fatigues, sensations ver-
tigineuses, cphales et douleurs dorsales;
diminutions de la rsistance aux infections
notamment pulmonaires et urinaires, infec-
tions opportunistes dont la tuberculose;
atteintes hpatiques (iniximab);
toses, thrombopnies, anmies, aplasies;
aggravations de maladies dmylini-
santes: sclrose en plaques, neuropathies
optiques;
augmentations de la frquence des lym-
phomes;
maladies inammatoires de lintestin ;
troubles auto-immuns: anticorps antinu-
claires et syndromes lupiques;
syndromes de Stevens-Johnson et syn-
dromes de Lyell;
psoriasis;
liniximab est administr par voie intra-
veineuse et cause des ractions aigus :
vres, frissons, prurits, urticaires, dys-
pnes, douleurs thoraciques, hypotensions
ou hypertensions artrielles ; et ractions
retardes 3 jours 12 jours aprs la perfu-
sion : myalgies, arthralgies, vres, rup-
tions cutanes; des anticorps anti-iniximab
apparaissent parfois et sont associs avec
ractions aux sites dinjections de lta-
nercept ou de ladalimumab : rythme,
prurit, douleurs, dmes ; des ractions
dhypersensibilit; des anticorps anti-ta-
nercept ou anti-adalimumab ;
des syndromes inammatoires de
reconstitution immunitaire ont t observs
aprs larrt des anti-TNF alpha.
PAGE 467
20-1-5-3
Vaccin vivant attnu: viter
Les anti-TNF alpha causent une immu-
nodpression et exposent des maladies
infectieuses invasives lors dune vaccination
avec un vaccin vivant attnu. Par ce mme
mcanisme dimmunodpression, les anti-
TNF alpha sont susceptibles de rduire la
rponse immunitaire aux vaccins quels
quils soient.
Mesure prendre. Les vaccins
vivants attnus sont viter chez
les patients prenant un anti-TNF
alpha.
20-1-5-4
Addition deffets
immunodpresseurs
Les anti-TNF alpha ont un effet immuno -
dpresseur.
Ils exposent des infections. Ils sopposent
leffet des anti-infectieux. Chez les patientes
immunodprimes, le risque dinfections
lies aux dispositifs intra-utrins est accru.
Ils exposent une augmentation de la
frquence des cancers, notamment des
lymphomes. Le risque de cancer de la peau
augmente lors de lassociation dautres fac-
teurs tels que la lumire solaire ou les
ultraviolets.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
lizumab ;
un immunodpresseur utilis dans le lupus
rythmateux dissmin: le blimumab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
20-1-5-5
Addition de risques
dagranulocytose
Les anti-TNF alpha exposent des agra-
nulocytoses. Une addition deffets indsi-
rables hmatologiques nest pas exclue en
cas dassociation avec un autre mdicament
qui expose des troubles hmatologiques.
les cytotoxiques;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
viter dassocier un anti-TNF alpha
20-1-5-6
Anakinra: addition deffets
indsirables
Lassociation dun anti-TNF alpha avec
lanakinra expose davantage aux infections
graves et aux neutropnies.
pas associer lanakinra avec un anti-
TNF alpha.
20-1-5-7
Les anti-TNF alpha exposent des pneu-
mopathies interstitielles. Lassociation avec
le risque.
lement:
drondarone ;
le crizotinib ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
PAGE 468

nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
etc.
20-1-5-8
optique
Les anti-TNF alpha exposent des neu-
ropathies optiques. Lassociation avec un
le risque.
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
etc.
chronique.
20-1-5-9
daction
Les anti-TNF alpha sont des immuno-
dpresseurs et exposent aux infections. Ils
sopposent aux effets des anti-infectieux.
20-1-5-10
Mdicaments de linsuffisance
cardiaque: antagonisme daction
Les anti-TNF alpha exposent une insuf-
sance cardiaque. Lassociation avec un
le risque.
caments induisent une rtention deau et
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
ment:
les interfrons;
drondarone ;
sorafnib ;
linterleukine 2;
etc.
cardiaques.
artrielle.
20-1-6
Patients sous anakinra
Lanakinra est un antagoniste de linter-
leukine 1 utilis dans la polyarthrite rhu-
matode et moins bien valu que les anti-
TNF alpha.
20-1-6-1
de lanakinra
Lanakinra a une demi-vie dli-
mination plasmatique de 4 6 heures. Il
est surtout limin dans les urines.
20-1-6-2
de lanakinra
lanakinra est principalement constitu de:
nauses, douleurs abdominales, diar-
rhes et cphales;
diminutions de la rsistance aux infec-
tions;
atteintes hmatologiques: neutropnies;
augmentations de la frquence des lym-
phomes;
PAGE 469
ractions aux sites dinjections de lana-
kinra : rythmes, ecchymoses, douleurs,
dmes ; ractions dhypersensibilit ;
anticorps anti-anakinra.
20-1-6-3
Vaccin vivant attnu: viter
Lanakinra cause une immunodpression
et expose des maladies infectieuses inva-
sives lors dune vaccination avec un vaccin
vivant attnu. Par ce mme mcanisme
dimmunodpression, lanakinra est sus-
ceptible de rduire la rponse immunitaire
aux vaccins quels quils soient.
viter les vaccins vivants attnus
chez les patients prenant de lana-
kinra.
20-1-6-4
Addition deffets
immunodpresseurs
Lanakinra a un effet immunodpresseur.
Les effets indsirables communs des immu-
nodpresseurs sont lis leurs effets sur
le systme immunitaire.
20-1-6-5
Addition de risques
dagranulocytose
Lanakinra expose des neutropnies.
Une addition deffets indsirables hmato-
logiques nest pas exclue en cas dasso-
expose des troubles hmatologiques.
+Lire la section 20-1-4-3 Inter actions com-
munes aux cytotoxiques.
viter dassocier lanakinra avec un
autre mdicament ayant une toxicit
hmatologique.
20-1-6-6
Anti-TNF alpha: addition deffets
indsirables
Associer lanakinra avec un anti-TNF
alpha expose davantage aux infections
pas associer lanakinra avec un anti-
TNF alpha.
20-1-6-7
daction
Lanakinra est un immunodpresseur et
expose aux infections. Il soppose aux effets
des anti-infectieux.
20-1-6-8
Insuffisance rnale: surdose
danakinra
nation rnale de lanakinra augmentent les
effets indsirables de lanakinra, qui sont
pour la plupart dose-dpendants.
en bref.
20-1-7
Patients sous lflunomide
Le lunomide est plutt moins efcace
que le mthotrexate dans la polyarthrite
rhumatode.
20-1-7-1
du lflunomide
Le lunomide a une demi-
vie dlimination plasmatique denviron
2 semaines.
Un mtabolite actif du lunomide est
cytochrome P450.
20-1-7-2
du lflunomide
lunomide est principalement constitu de:
troubles digestifs;
pertes de poids;
asthnies, paresthsies;
troubles articulaires et synovites;
alopcies, eczmas, scheresses cuta-
nes;
leucopnies;
ractions dhypersensibilit, syndromes
de Stevens-Johnson, rythmes multi-
formes, syndromes de Lyell, vascularites;
troubles auto-immuns : lupus, psoriasis ;
hypokalimies;
pancratites;
infections svres;
agranulocytoses.
Le lunomide est tratogne chez lani-
mal.
20-1-7-3
Addition deffets
immunodpresseurs
Le lunomide a un effet immunodpres-
seur. Lassociation avec un autre mdica-
immunodpresseurs.
20-1-7-4
Addition de risques
dagranulocytose
Le lunomide expose des agranulo-
cytoses. Une addition deffets indsirables
hmatologiques nest pas exclue en cas
dassociation avec un autre mdicament
qui expose des troubles hmatologiques.
+Lire la section 20-1-4-3 Inter actions com-
munes aux cytotoxiques.
viter dassocier le lunomide avec
un autre mdicament ayant une toxi-
cit hmatologique.
20-1-7-5
priphrique
Le lunomide expose des neuropathies
Les mdicaments qui exposent aux neuro-
pathies priphriques sont principalement:
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
PAGE 470

du zinc;
etc.
chronique.
20-1-7-6
Le lunomide expose aux hypokali-
majeur des troubles du rythme ventriculaire
dont des torsades de pointes.
principalement:
veineuse;
nosides;
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
20-1-7-7
Le lunomide expose des augmenta-
tions de la pression artrielle et soppose
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
des anticancreux: le sorafnib, le sunitinib,
laxitinib, le bvacizumab, le pazopanib, etc.;
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
dus.
20-1-7-8
par prudence, viter dassocier le lu-
nomide avec un autre mdicament ayant
cet effet.
lement:
drondarone ;
le crizotinib ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
PAGE 471
ticlopidine ;
nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
etc.
20-1-7-9
Antivitamine K: hmorragies
Le lunomide expose laugmentation
de lINR et un saignement chez les
patients traits par antivitamine K.
20-1-7-10
lisoenzyme CYP 2C9 : surdose sous
leffet du lflunomide
Un mtabolite actif du lunomide est
cytochrome P450.
Le lunomide expose laccumulation
de mdicaments mtaboliss par lisoen-
zyme CYP 2C9.
les antivitamine K;
miants;
etc.
bref.
20-1-8
Patients sous
hydroxychloroquine
Lhydroxychloroquine est un driv de la
chloroquine, un antipaludique. Elle a un
effet immunodpresseur faible et est pro-
pose dans diverses maladies dites syst-
miques telles que la polyarthrite rhumatode
ou le lupus rythmateux.
20-1-8-1
de lhydroxychloroquine
Lhydroxychloroquine a une demi-
vie dlimination plasmatique de plusieurs
jours 2 mois. Lhydroxychloroquine est
mtabolise au niveau du foie puis limine
par le rein.
20-1-8-2
de lhydroxychloroquine
lhydroxychloroquine est principalement
constitu de:
cphales;
ruptions cutanes, pigmentation bleue
-noire de la peau et des muqueuses, pho-
tosensibilits, blanchiments des cheveux ;
troubles digestifs tels que nauses,
vomissements, diarrhes;
troubles psychiques: pisodes psycho-
tiques, agitations;
convulsions;
troubles visuels : kratopathies, dpts
cornens, troubles de laccommodation,
rtinopathies avec anomalies de la pig-
mentation rtinienne et amputation du
champ visuel;
neuropathies surtout motrices, myopa-
thies;
cardiomyopathies avec des troubles de
la conduction;
atteintes hmatologiques exceptionnelles:
agranulocytoses, aplasies, thrombopnies;
acouphnes, diminutions de laudition,
vertiges.
20-1-8-3
Lhydroxychloroquine expose des
convulsions. Laddition de facteurs qui abais-
sent le seuil de convulsion aboutit parfois
20-1-8-4
du rythme cardiaque
Lhydroxychloroquine expose davantage
aux troubles du rythme ventriculaire quand
elle est associe avec un autre mdicament
arythmogne qui expose des torsades de
pointes ou des troubles de la conduction.
20-1-8-5
priphrique
Lhydroxychloroquine expose des neu-
le risque.
20-1-8-6
Addition deffets photosensibilisants
Lhydroxychloroquine est photosensibi-
lisante. Lassociation avec un autre mdi-
20-1-8-7
Addition de risques datteinte
musculaire
Lhydroxychloroquine expose des
atteintes musculaires. Lassociation avec
le risque.
groupes.
manire isole;
Et aussi:
tokinase ;
tine ;
trexone ;
PAGE 472

le tacrolimus;
les interfrons;
colchicine;
de riz rouge;
etc.
ment:
colchicine ;
la chloroquine ;
les corticodes;
tine ;
rone ;
lithium ;
etc.
mie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
myolyses.
teuses en bref.
sont:
perthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
dine ;
etc.
20-1-8-8
Addition de risques
dagranulocytose
Une addition deffets indsirables hma-
tologiques nest pas exclue en cas dasso-
20-1-8-9
Digoxine, ciclosporine: surdoses
Lhydroxychloroquine expose laugmen-
digoxine ou de ciclosporine et lapparition
de leurs effets indsirables dose-dpen-
dants.
20-1-8-10
Agalsidase: effet diminu par
lhydroxychloroquine
La chloroquine et lhydroxychloroquine
inhibe lactivit de lalpha-galactosidase
intracellulaire et soppose leffet de lagal-
sidase (alfa ou bta).
20-1-8-11
Cimtidine: effets de
lhydroxychloroquine augments
La cimtidine diminue llimination de
lhydroxychloroquine et augmente ses
20-1-9
Patients sous sulfasalazine,
msalazine ou olsalazine
La sulfasalazine est parfois propose
comme anti-inammatoire de fond dans
quelques maladies, dont la polyarthrite rhu-
matode. La msalazine et lolsalazine en
sont trs voisines.
20-1-9-1
de : sulfasalazine,
La sulfasalazine est mtabolise en sul-
fapyridine (un sulfamide) et acide 5-ami-
nosalicylique (alias msalazine). La sulfa-
pyridine est mtabolise. Elle est ensuite
limine par le rein.
La msalazine est partiellement mta-
bolise. Elle est ensuite limine par le
PAGE 473
rein. Lolsalazine est forme de 2 molcules
de msalazine.
20-1-9-2
de : sulfasalazine,
Le prol deffets indsirables de la sulfa-
salazine est principalement constitu de:
nauses, rares colites pseudomembra-
neuses;
cphales, vres, pertes de lapptit;
acouphnes, vertiges, troubles du got;
exanthmes, urticaires, rares syndromes
de Lyell;
photosensibilisations, alopcies;
anmies macrocytaires par carence en
folate;
syndromes dhypersensibilit: ruptions
cutanes, vres, hpatites, nphrites,
pneumopathies, arthralgies, myalgies;
agranulocytoses;
pancratites;
syndromes nphrotiques, protinuries,
hmaturies, cristalluries, nphrites tubulo-
interstitielles;
alvolites brosantes;
pricardites;
neuropathies priphriques, mningites
aseptiques;
inductions dauto-anticorps, lupus;
oligospermies rversibles larrt du
mdicament.
Beaucoup des effets indsirables de la
sulfasalazine sont attribus sa partie sul-
famide. De nombreux patients qui ont eu
des effets indsirables de la sulfasalazine
utilisent ensuite la msalazine ou lolsala-
zine sans rapparition de ces effets ind-
sirables. Cependant certains patients sous
msalazine ou olsalazine souffrent deffets
indsirables qui sont similaires ceux de
la sulfasalazine.
20-1-9-3
Insuffisance rnale:
risque de surdose de sulfasalazine,
de msalazine ou dolsalazine
nation rnale de la sulfasalazine, de la
msalazine ou de lolsalazine augmentent
leurs effets indsirables pour la plupart
dose-dpendants, et le risque de surdose
grave, les consquences tant dabord une
atteinte hmatologique.
+Lire la section 20-1-4-4 Insufsance
rnale : surdose de mthotrexate.
20-1-9-4
tubulaire rnale
Divers mdicaments subissent une excr-
tion tubulaire. Leur association expose
une comptition avec augmentation de
leurs concentrations plasmatiques et leurs
effets dose-dpendants. Les consquences
cliniques ne sont souvent pas bien connues.
en bref.
20-1-9-5
Addition de risques
dagranulocytose
par prudence, viter dassocier la sulfa-
salazine, lolsalazine, la msalazine, avec
un mdicament ayant des effets indsirables
hmatologiques analogues.
20-1-9-6
priphrique
La sulfasalazine, la msalazine et lol-
salazine exposent aux neuropathies pri-
phriques. Lassociation avec un autre mdi-
20-1-9-7
Addition deffets
photosensibilisants
salazine ont un effet photosensibilisant.
20-1-9-8
Diminution de la digoxinmie
salazine exposent une diminution des
concentrations plasmatiques de digoxine
avec diminution de ses effets.
20-1-9-9
La sulfasalazine rduit labsorption de
lacide folique et expose une anmie par
carence en folate. Lassocier avec un autre
mthotrexate ;
trexed ;
bital ;
dazote.
20-1-9-10
toxicit augmente par
la sulfasalazine, la msalazine
et lolsalazine
La toxicit hmatologique de lazathio-
prine et de la mercaptopurine est augmen-
te par la sulfasalazine, la msalazine et
lolsalazine.
20-1-10
Patients sous abatacept
Labatacept est un immunodpresseur
qui bloque lactivation des lymphocytes T.
anti-TNF alpha, ajouter labatacept au
mthotrexate est parfois une option efcace
dans la polyarthrite rhumatode. Mais les
effets indsirables sont importants consi-
domaine.
20-1-10-1
de labatacept
Labatacept est une protine. Il
est mtabolis comme les autres protines
par hydrolyse peptidique, peu susceptible
de donner lieu des interactions mdica-
menteuses.
20-1-10-2
de labatacept
labatacept est principalement constitu
de :
kratoconjonctivites;
psoriasis;
vascularites;
infections svres;
risques accrus de cancer;
hypersensibilits;
ractions la perfusion.
20-1-10-3
Addition deffets
immunodpresseurs
Labatacept a un effet immunodpresseur.
immunodpresseurs.
PAGE 474

20-1-11
Patients sous rituximab
Le rituximab est un anticorps monoclonal
dirig contre lantigne CD20 prsent la
surface des lymphocytes B.
anti-TNF alpha, ajouter le rituximab au
mthotrexate est parfois une option efcace
dans la polyarthrite rhumatode. Mais les
effets indsirables sont importants consi-
domaine.
20-1-11-1
du rituximab
matique du rituximab est denviron 20 jours.
Cependant, le rituximab est li aux lym-
phocytes B et il est dtectable dans le
corps pendant environ 3 mois 6 mois
aprs ladministration.
20-1-11-2
du rituximab
rituximab est principalement constitu de:
ractions dhypersensibilit lies la per-
fusion qui conduisent associer un corti-
code, troubles mucocutans dont des syn-
dromes de Lyell et des pseudomaladies
sriques;
hypotensions artrielles lors de la perfu-
sion;
troubles cardiaques: angors, brillations
auriculaires, insufsances cardiaques,
moindre rsistance aux infections, rac-
tivations dhpatite B, leucoencphalites
multifocales progressives;
atteintes hmatologiques, neutropnies
parfois tardives, thrombopnies, anmies;
hyperphosphatmies;
des perforations digestives sont surve-
nues chez des patients traits par du rituxi-
mab pour un lymphome.
Les cytotoxiques immunodpresseurs
exposent des cancers ; ce risque nest
pas valu pour le rituximab.
20-1-11-3
La perfusion de rituximab expose aux
hypotensions artrielles. Lassociation avec
le risque.
Les mdicaments qui diminuent par
eux-mmes la pression artrielle, entra-
nent une majoration de leffet hypotenseur
des mdicaments antihypertenseurs, et
exposent une hypotension orthosta-
tique.
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
dus.
arrter les mdicaments antihyper-
tenseurs le jour prcdent la perfu-
sion de rituximab et assurer une surveil-
lance de la pression artrielle.
20-1-11-4
du rythme cardiaque
Le rituximab expose des troubles du
rythme cardiaque. Lassocier avec un autre
20-1-11-5
cardiaque et dangor
Le rituximab expose aux insufsances
cardiaques et aux angors. Lassociation
avec un autre mdicament ayant ces effets
majore le risque.
+Lire la che E2b Angors mdicamenteux
en bref.
20-1-11-6
Addition deffets
immunodpresseurs
Le rituximab a un effet immunodpres-
seur. Son association avec un autre mdi-
immunodpresseurs.
20-1-11-7
Addition de risques
dagranulocytose
Le rituximab expose des neutropnies.
Une addition deffets indsirables hmato-
logiques nest pas exclue en cas dasso-
viter dassocier le rituximab avec
un autre mdicament ayant une toxi-
cit hmatologique.
20-1-11-8
daction
Le rituximab est un immunodpresseur
et expose aux infections. Il soppose aux
effets des anti-infectieux.
20-1-12
Patients sous tocilizumab
Le tocilizumab est un anticorps mono-
clonal, inhibiteur des rcepteurs de linter-
leukine 6, une cytokine implique dans les
phnomnes inammatoires.
Il nest pas dmontr que, dans la poly-
arthrite rhumatode, le tocilizumab ait une
meilleure balance bnces-risques que
le rituximab en association avec le mtho-
trexate en cas dchec du mthotrexate et
des anti-TNF alpha.
PAGE 475
20-1-12-1
du tocilizumab
Le tocilizumab nest pas mta-
bolis par les isoenzymes du cytochrome
P450 et son transport nest pas dpendant
de la glycoprotine P. Cependant, le tocili-
zumab augmente lactivit des isoenzymes
du cytochrome P450, en sopposant lac-
tivit de linterleukine 6.
20-1-12-2
du tocilizumab
tocilizumab est principalement constitu
de:
infections svres;
neutropnies, thrombopnies;
hmorragies digestives;
perforations digestives;
augmentations des transaminases;
hypercholestrolmies;
augmentation de la frquence des can-
cers;
affections dmylinisantes.
20-1-12-3
Addition deffets
immunodpresseurs
Le tocilizumab est immunodpresseur.
immunodpresseurs.
20-1-13
Patients sous ciclosporine
En raison de ses effets indsirables, la
ciclosporine nest utilise dans la polyar-
thrite rhumatode quen cas dchec des
principaux antirhumatismaux daction lente,
dans des formes svres.
Sur ses interactions:
ciclosporine ou tacrolimus.
20-1-14
Patients sous azathioprine
En raison de ses effets indsirables,
lazathioprine nest utilise dans la polyar-
thrite rhumatode quen cas dchec des
+Lire la section 10-1-5 Patients sous aza-
thioprine.
20-1-15
Patients sous
cyclophosphamide
En raison de ses effets indsirables, le
cyclophosphamide nest utilis dans la poly-
arthrite rhumatode quen cas dchec des
cyclophosphamide.
20-1-16
Patients sous pnicillamine
ou tiopronine
En raison de ses effets indsirables, la
pnicillamine est utilise en cas dchec
des principaux antirhumatismaux daction
lente, dans des formes svres.
La tiopronine est proche de la pnicilla-
mine.
20-1-16-1
de la pnicillamine et
de la troponine
La pnicillamine est partiellement mta-
bolise dans le foie et limine dans les
urines. Sa demi-vie dlimination est bipha-
sique avec une demi-vie dlimination initiale
de 1 3 heures, suivie dune phase plus
lente suggrant une libration progressive
partir des tissus.
La pnicillamine et la tiopronine xent le
fer, le cuivre et dautres mtaux pour former
des complexes.
20-1-16-2
de la pnicillamine
et de la troponine
Le prol deffets indsirables de la pni-
cillamine et de la tiopronine est principale-
ment constitu de :
vomissements;
ulcrations buccales et stomatites, gin-
givites, troubles du got;
ractions dhypersensibilit, ruptions
cutanes, syndromes de Stevens-Johnson
et syndromes de Lyell;
fragilits cutanes par interfrence avec
la production dlastine et de collagne,
troubles de la cicatrisation;
vres;
thrombopnies, leucopnies, agranulo-
cytoses, aplasies mdullaires, anmies
hmolytiques;
protinuries, glomrulonphrites, syn-
dromes nphrotiques;
syndromes de Goodpasture;
bronchiolites oblitrantes, pneumopathies
interstitielles;
cholestases intrahpatiques;
troubles auto-immuns : collagnoses,
lupus, myasthnies, polymyosites;
gyncomasties chez les femmes et les
hommes;
pancratites;
malabsorption de fer, autres mtaux,
nutriments, etc.
20-1-16-3
La pnicillamine et la tiopronine sont
nphrotoxiques. Lassociation avec un autre
en bref.
diurtiques, des anti-inammatoires
non strodiens (AINS), des inhibiteurs
de lenzyme de conversion (IEC), des sartans
ou de laliskirne risque daltrer la fonction
rnale. Ils justient en eux-mmes et encore
plus particulirement sils sont associs, une
surveillance de la fonction rnale.
20-1-16-4
Addition de risques
dagranulocytose
par prudence, viter dassocier la pni-
cillamine ou la tiopronine avec un mdica-
ment ayant des effets indsirables hma-
tologiques analogues.
20-1-16-5
Btalactamines: allergies croises
La pnicillamine est un produit de dgra-
dation de la pnicilline.
Les patients allergiques la pnicilline
ou aux cphalosporines ont rarement une
allergie croise avec la pnicillamine.
20-1-16-6
Des mdicaments perturbent
la cicatrisation
La pnicillamine expose des troubles
de la cicatrisation. Lassociation avec un
autre mdicament affectant la cicatrisation
majore ce risque.
palement:
les cytotoxiques;
la pnicillamine ;
les corticodes;
(AINS);
PAGE 476

les anticoagulants;
les diphosphonates;
etc.
20-1-16-7
Fer: formation de complexes
La pnicillamine et la tiopronine se lient
au fer, au cuivre et autres mtaux pour for-
mer des complexes. La prise de fer associe
avec celle de pnicillamine ou de tiopronine
aboutit la formation de complexes non
absorbs, avec sous-dose de pnicillamine
ou de tiopronine.
prendre la pnicillamine ou la tio-
pronine lestomac vide. En cas de
prise concomitante de fer, mieux vaut espa-
cer les prises de 2 heures.
20-1-17
Patients sous sels dor
En raison de leurs effets indsirables,
les sels dor sont utiliss en cas dchec
des principaux antirhumatismaux daction
lente, dans des formes svres.
Lauranone est utilise par voie orale.
Elle expose moins deffets indsirables
mais aussi une moindre efcacit par rap-
port aux sels dor par voie intramusculaire.
Laurothiopropanolsulfonate est utilis
par voie intramusculaire.
20-1-17-1
des sels dor
Les sels dor sont incomplte-
ment absorbs dans le tube digestif. Une
grande partie est limine dans les selles.
60 % des sels dor absorbs sont limins
dans les urines.
20-1-17-2
des sels dor
sels dor est principalement constitu de :
prurits, ruptions, lichens, rythroder-
mies;
stomatites;
got mtallique;
nphropathies avec protinurie;
thrombopnies, agranulocytoses, apla-
sies mdullaires, osinophilies;
hpatites cholestatiques;
pneumopathies interstitielles, broses
pulmonaires;
dpts cornens dor ;
troubles neurologiques : neuropathies
priphriques, polyradiculonvrites, enc-
phalites, psychoses;
troubles digestifs dont des entrocolites;
pigmentation cutane irrversible par
dpt dor ;
bouffes vasomotrices.
20-1-17-3
Les sels dor sont nphrotoxiques. Las-
en bref.
sartans ou de laliskirne risquent
daltrer la fonction rnale. Ils justient en
eux-mmes et encore plus particulirement
quand ils sont associs, une surveillance
de la fonction rnale.
20-1-17-4
Addition de risques
dagranulocytose
par prudence, viter dassocier les sels
dor avec un mdicament ayant des effets
20-1-17-5
Addition de risques
par prudence, viter dassocier les sels
dor avec un autre mdicament qui expose
aux pneumopathies interstitielles.
risque de pneumopathie interstitielle sont
trs divers.
stitielles mdicamenteuses en bref.
20-1-17-6
priphrique
Les sels dor exposent des neuropa-
thies priphriques. Leur association avec
le risque.
20-1-17-7
Addition deffets
photosensibilisants
Les sels dor sont photosensibilisants.
Lassociation de sels dor avec un autre
20-1-17-8
Ractions vasomotrices accrues
par les IEC
Les ractions vasomotrices avec nauses,
sensations vertigineuses, hypotensions,
semblent plus frquentes lors de lajout
dun inhibiteur de lenzyme de conversion
(IEC) chez un patient trait par sels dor.
20-1-18
Associations de traitements
antirhumatismaux
Pnicillamine: viter les associations.
Le risque daddition deffets indsirables
hmatologiques et rnaux conduit viter
dassocier la pnicillamine avec les sels
dor, lhydroxychloroquine et les immuno-
dpresseurs.
Abatacept : pas avec un anti-TNF
alpha. Un risque lev dinfections svres
conduit viter dassocier labatacept avec
un anti-TNF alpha.
Anakinra: pas avec un anti-TNF alpha.
Lassociation dun anti-TNF alpha avec
lanakinra expose davantage aux infections
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 477
une ostoporose ou des fractures
20-2-2 Patients sous vitamine D
20-2-2-1 lments du mtabolisme de la vitamine D
20-2-2-2 Profil deffets indsirables de la vitamine D
20-2-2-4 Aggravation des troubles du rythme cardiaque dus
la digoxine
20-2-2-5 Addition de risques de calculs urinaires
20-2-2-6 Diminution de labsorption de la vitamine D
20-2-2-7 Vitamine D : sensible aux inducteurs enzymatiques
20-2-3 Patients sous calcium
20-2-3-1 lments du mtabolisme du calcium
20-2-3-2 Profil deffets indsirables du calcium
la digoxine
20-2-3-6 Mdicaments dont labsorption digestive est diminue
par le calcium
20-2-3-7 Mdicaments nphrotoxiques : surdose de calcium avec
risque dhypercalcmie
20-2-3-8 Phosphate de sodium : calcifications tissulaires
20-2-3-9 Et aussi
20-2-4 Patients sous diphosphonate
20-2-4-1 lments du mtabolisme des diphosphonates
20-2-4-2 Profil deffets indsirables des diphosphonates
20-2-4-3 Mdicaments qui diminuent labsorption
des diphosphonates
20-2-4-4 Mdicaments nphrotoxiques : surdose
de diphosphonates
20-2-4-7 Addition de risques de fibrillation auriculaire
20-2-4-8 Addition de risques dostoncrose de la mchoire
20-2-4-9 Addition de risques dulcre gastroduodnal
20-2-4-10 Effets de lestramustine augments
20-2-5 Patientes sous raloxifne, bazdoxifne ou
lasofoxifne
20-2-5-1 lments du mtabolisme du raloxifne,
du basdoxifne et du lasofoxifne
20-2-5-2 Profil deffets indsirables du raloxifne,
du basdoxifne et du lasofoxifne
20-2-5-4 Effets des antivitamine K augments
20-2-5-8 Augmentation du besoin en lvothyroxine
20-2-6 Patients sous triparatide ou hormone
parathyrodienne recombinante
20-2-6-1 lments du mtabolisme de : triparatide, hormone
20-2-6-2 Profil deffets indsirables de : triparatide, hormone
la digoxine
20-2-6-7 Mdicaments nphrotoxiques : surdose de triparatide
ou de lhormone parathyrodienne
20-2-7 Patients sous strontium
20-2-7-1 lments du mtabolisme du strontium
20-2-7-2 Profil deffets indsirables du strontium
20-2-7-3 Mdicaments qui diminuent labsorption du strontium
20-2-7-4 Mdicaments dont labsorption digestive est diminue
par le strontium
de la mnopause
20-2-9 Patients sous calcitonine
20-2-10 Patients sous dnosumab
20-2-10-1 lments du mtabolisme du dnosumab
20-2-10-2 Profil deffets indsirables du dnosumab
20-2-10-4 Addition de risques dostoncrose de la mchoire
Patients ayant une ostoporose 20-2
20 Rhumatologie
PAGE 478

L
ostoporose est caractrise

par une perte de masse
osseuse et une modification
de larchitecture de los conduisant
une fragilit osseuse. Quand elle est
importante, elle contribue la surve-
nue de fractures, particulirement du
poignet, du col du fmur et des vert-
bres.
Les patients sont gnralement
asymptomatiques avant que survienne
une fracture. Lostoporose est dfinie
par une densit osseuse mesure par
ostodensitomtrie infrieure dau
moins 2,5 dviations standard la
moyenne des adultes jeunes.
Chez les femmes mnopauses, une
densit osseuse basse et un antcdent
de fracture lie un traumatisme lger
dfinissent une ostoporose svre.
Lostoporose physiologique est lie
lge. Les femmes sont davantage
exposes aprs la mnopause. Les
autres facteurs de risques sont la
consommation dalcool, de tabac ou
de cafine, un faible poids corporel,
linactivit physique, une mnopause
prcoce. Les fractures ostoporotiques
sont deux fois moins frquentes chez
les hommes que chez les femmes.
Lostoporose est parfois secondaire
des troubles mtaboliques ou endo-
criniens tels que lhyperparathyrodie,
lhyperthyrodie, le diabte, lhyper-
corticisme, des troubles diminuant les
apports ou labsorption de vitamine D
ou de calcium, la polyarthrite rhuma-
tode, les insuffisances rnales chro-
niques, le mylome multiple, une
immobilisation prolonge, etc.
viter les fractures symptoma-
tiques. La prvention et le traitement
de lostoporose visent prvenir les
fractures symptomatiques. Cependant,
la plupart des fractures chez les
femmes mnopauses surviennent en
labsence dostoporose.
Les mesures non pharmacologiques
sont: un apport en calciumpar des lai-
tages et en vitamine D adquat (un
apport mdicamenteux est parfois
ncessaire) ; une activit physique
rgulire; une limitation de la consom-
mation de tabac, dalcool et de cafine;
des mesures pour viter les chutes et
leurs consquences.
Il ny a pas dintrt dmontr du
dpistage systmatique par ostoden-
sitomtrie chez toutes les femmes
mnopauses. Lintrt dun traite-
ment en termes de prvention pri-
maire de fractures nest pas dmon-
tr.
Efficacit modeste des mdica-
ments. Lapport de calcium et de vita-
mine D augmente la densit osseuse.
Les rsultats des essais ayant valu
les effets sur le risque de fracture sont
contradictoires. La vitamine D associe
au calcium a une efficacit dmontre
uniquement chez les personnes au
moins septuagnaires vivant en insti-
tution. Un usage indiscrimin de las-
sociation vitamine D + calcium na
quune efficacit minime.
Chez les femmes mnopauses qui
ont une ostoporose svre, en pr-
vention des rcidives de fractures non
vertbrales, notamment des fractures
du col du fmur ou du poignet, lacide
alendronique et lacide risdronique ont
une efficacit modeste mais prouve.
Cette efficacit nest pas tablie pour
les autres diphosphonates, ni pour le
raloxifne, le triparatide, lhormone para-
thyrodienne recombinante, le strontium.
Chez les femmes mnopauses qui
ont une ostoporose svre, en pr-
vention des rcidives des fractures ver-
tbrales, symptomatiques ou asymp-
tomatiques, des diphosphonates, le
raloxifne et le strontium ont une effi-
cacit modeste mais prouve; le tri-
paratide et lhormone parathyrodienne
recombinante ont une efficacit modeste
seulement en prvention des fractures
vertbrales asymptomatiques. Chez
ces femmes, lacide alendronique est le
mdicament le mieux valu: il vite
environ 3 fractures symptomatiques
vertbrales et 1 fracture du col du
fmur pour 100 patientes traites
durant 3 ans. Un essai clinique versus
placebo a montr trop peu de bnfice
clinique au-del de 5 ans de traitement
pour justifier les risques deffets ind-
sirables.
Pour la prvention de la premire
fracture symptomatique chez les
femmes mnopauses ayant une
ostoporose, lefficacit du raloxifne,
du triparatide et du strontiumnest pas
tablie. Chez les femmes mnopauses
qui nont encore jamais eu de fracture
conscutive un traumatisme lger,
les donnes concernant lefficacit de
lacide alendronique et du raloxifne sont
trop fragiles pour justifier lexposition
dune large proportion de femmes aux
effets indsirables de ces mdicaments.
En pratique, les diphosphonates
sont le premier choix en prvention
secondaire des rcidives de fracture,
quand un mdicament est envisag.
Le raloxifne, un agoniste/antagoniste
des rcepteurs estrogniques, qui ne
soulage pas les symptmes de la mno-
pause, est une alternative en prven-
tion secondaire des rcidives de frac-
tures chez les femmes qui ne peuvent
pas ou ne souhaitent pas prendre de
diphosphonate. Le basdoxifne et le
lasofoxifne napportent rien de nou-
veau.
Lhormonothrapie substitutive de
la mnopause a une efficacit trs
modeste en termes de fractures face
des effets indsirables cardiovascu-
laires et des cancers du sein qui psent
lourd dans la balance bnfices-
risques.
La calcitonine na pas dintrt dans
lostoporose.
Le strontiumet le dnosumab ont une
Lvaluation des mdicaments de
lostoporose est de faible niveau de
preuves chez les hommes. Aucun
mdicament na defficacit dmon-
tre de manire tangible, que ce soit
en prvention primaire ou secondaire.
PAGE 479
20-2-1
une ostoporose ou
des fractures
protons.
tures atypiques.
excs de fractures.
ostoporose.
chutes:
varnicline ;
autonome;
etc.
20-2-2
Patients sous vitamine D
Un apport alimentaire en calcium ad-
quat, et une exposition solaire adapte
assurant un apport adquat en vitamine D,
sont des mesures non pharmacologiques
de base pour la prvention de lostoporose.
Une trs faible part de la vitamine D nces-
saire est apporte par lalimentation.
En prvention primaire des fractures,
chez les femmes mnopauses, lapport
de vitamine D associe du calcium na
pas defficacit prouve.
Lapport de calcium et de vitamine D
augmente la densit osseuse. Les essais
ayant valu les effets sur le risque de
fracture sont contradictoires. Chez les per-
sonnes au moins septuagnaires, lefficacit
de la vitamine D associe au calcium est
dmontre. Elle vite 1 fracture pour environ
110 patients traits pendant 3 ans.
20-2-2-1
de la vitamine D
Lapport physiologique de vita-
mine D se fait principalement par synthse
au niveau de la peau, dpendant de lex-
position au soleil.
La vitamine D est une vitamine liposoluble
absorbe dans lintestin grle. Elle est trans-
porte par une alpha-globuline spcifique
jusquau foie o le colcalcifrol et lergo-
calcifrol sont transforms en 25 hydroxy-
vitamine D. Dans le rein, elle est transforme
en sa forme active, la 1,25 dihydroxyvita-
mine D.
La 25 hydroxyvitamine D lie sa pro-
tine porteuse est la forme majeure de
rserve. Sa demi-vie est de 15 jours
45jours. La vitamine D est aussi stocke
dans les tissus adipeux et les muscles pour
de trs longues priodes de temps. La vita-
mine D et ses mtabolites sont excrts
principalement dans la bile et les selles.
Un apport quotidien de 200 400 units
de vitamine D est gnralement considr
adquat chez un adulte jeune. Les besoins
augmentent chez les enfants, pendant la
grossesse et lallaitement, et en cas dex-
position solaire insuffisante. Chez les per-
sonnes ges, une dose de 800 units par
jour est propose en prvention primaire,
associe un apport de 1 g par jour de
calcium, sous rserve de surveiller la cal-
cmie.
Le rle essentiel de la vitamine D sexerce
surtout deux niveaux. Elle augmente les
capacits de lintestin absorber le calcium
et les phosphates. Elle favorise la minra-
lisation des os.
20-2-2-2
de la vitamine D
Une surdose de vitamine D
expose une hypercalcmie et une hyper-
phosphatmie.
Les symptmes de surdose sont des :
anorexies ;
nauses et vomissements ;
diarrhes ou constipations ;
polyuries, nocturies ;
sueurs ;
cphales ;
soifs ;
somnolences ;
Les principales consquences de lhy-
percalcmie sont des :
hypercalciuries ;
calcifications tissulaires en particulier
rnales et vasculaires ;
lithiases rnales calciques et nphrocal-
cinoses ;
20-2-2-3
La vitamine D est hypercalcmiante.
Lassociation de vitamine D avec un autre
risque.
principalement:
cium :
le calcium ;
calcium ;
phatmie:
rsorption osseuse:
ts ;
PAGE 480

et aussi:
capcitabine ;
surdose;
20-2-2-4
Aggravation des troubles du rythme
cardiaque dus la digoxine
La vitamine D a un effet hypercalcmiant.
Lhypercalcmie augmente la toxicit car-
diaque de la digoxine.
digoxine.
20-2-2-5
Addition de risques de calculs
urinaires
La vitamine D expose des hypercalc-
mies, sources de lithiase rnale calcique.
etc.
uricmies.
la rtigabine, etc.
une lithiase rnale.
20-2-2-6
de la vitamine D
Orlistat. Du fait de son mcanisme dac-
tion, lorlistat diminue labsorption digestive
des vitamines liposolubles, dont la vita-
mine D. Une augmentation de la frquence
de fractures a t observe chez des ado-
lescents, dans un essai versus placebo ;
un mcanisme voqu est une carence en
vitamine D.
+Lire la section 13-1-3 Patients sous orlis-
tat.
Laxatifs lubrifiants base de paraffine.
En cas dadministration prolonge de laxa-
tifs lubrifiants, une rduction de labsorption
des vitamines liposolubles, dont la vita-
mine D, est rapporte.
+Lire la section 6-2-5 Patients sous laxatif
lubriant.
20-2-2-7
Vitamine D : sensible aux inducteurs
enzymatiques
les concentrations plasmatiques de vita-
mine D et ses effets. Larrt de linducteur
expose une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
20-2-3
Patients sous calcium
Un apport alimentaire en calciumadquat
est une mesure non pharmacologique de
base pour la prvention de lostoporose.
Lapport mdicamenteux en calcium est
utile uniquement quand lapport alimentaire
est insuffisant.
Cest seulement chez les personnes au
moins septuagnaires vivant en institution
que lefficacit antifracturaire de la vitamine
D associe au calciumest dmontre. Elle
rduit denviron un quart les fractures du
col du fmur et autres fractures non vert-
brales.
20-2-3-1
du calcium
Environ un tiers du calciumingr
est absorb au niveau de lintestin grle.
Lexcs de calcium est limin principale-
ment dans les urines.
20-2-3-2
du calcium
Une surdose de calcium expose
une hypercalcmie. Les symptmes de
surdose sont des anorexies, des nauses
et vomissements, des diarrhes ou consti-
pations, des polyuries, des nocturies, des
sueurs, des cphales, des soifs, des som-
nolences, des sensations vertigineuses,
des faiblesses musculaires, des confusions.
Une hypercalcmie svre provoque un
raccourcissement de lintervalle QT de
llectrocardiogramme et parfois des trou-
bles du rythme cardiaque, le coma et la
mort par arrt cardiaque.
Les consquences de lhypercalcmie
chronique sont des hypercalciuries, des
calcifications tissulaires en particulier
rnales et vasculaires, des lithiases rnales
calciques et nphrocalcinoses, des insuffi-
sances rnales.
Une mta-analyse dessais cliniques a
suggr que les sels de calcium par voie
orale, non associs la vitamine D, sont
associs une augmentation des infarctus
du myocarde. On manque de donnes pro-
bantes pour lassociation vitamine D + cal-
cium.
20-2-3-3
Le calcium est hypercalcmiant. Lasso-
ciation de calcium avec un autre mdica-
ment hypercalcmiant majore le risque.
principalement:
PAGE 481
cium :
le calcium ;
calcium ;
phatmie:
rsorption osseuse:
ts ;
et aussi:
capcitabine ;
surdose;
20-2-3-4
Le calcium a un effet hypercalcmiant.
digoxine.
20-2-3-5
urinaires
Le calcium expose la lithiase rnale
calcique. L'association avec un autre mdi-
sont notamment: des inhibiteurs de lanhy-
drase carbonique, qui augmentent le pH de
lurine et exposent la prcipitation du phos-
phate de calcium, tels que lactazolamide,
le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ;
les mdicaments hypercalcmiants tels que
le calcium et la vitamineD ; etc.
uricmies.
la rtigabine, etc.
une lithiase rnale.
20-2-3-6
Mdicaments dont labsorption
digestive est diminue
par le calcium
Le calciumdiminue labsorption digestive
de nombreux autres mdicaments dont les
diphosphonates, le strontium, le fluor, les-
tramustine, les cyclines et des fluoroqui-
nolones.
prises de calcium et de ces mdi-
caments dau moins 2 heures.
20-2-3-7
surdose de calcium
avec risque dhypercalcmie
calcium.
exposent une insuffisance rnale fonc-
tionnelle.
insuffisance rnale organique.
en bref.
20-2-3-8
Phosphate de sodium :
calcifications tissulaires
Lassociation de laxatifs base de phos-
phate de sodium avec des sels de calcium
est susceptible daugmenter le risque de
calcifications dans les tissus.
20-2-3-9
Et aussi
Des dcs ont t rapports chez des
prmaturs ou des nouveau-ns terme
ayant reu de la ceftriaxone et des sels de
calcium par voie intraveineuse. Des prci-
pitations de sels calciques de ceftriaxone
ont t retrouves au niveau du paren-
chyme rnal et pulmonaire.
+Lire la section 18-2-4-6 Ceftriaxone +
calcium : prcipitation.
20-2-4
Patients sous diphosphonate
Les diphosphonates sont le premier choix
en prvention des rcidives de fracture.
Associ un apport suffisant en calcium
et vitamine D, lacide alendronique est le
diphosphonate de rfrence.
Lacide alendronique et lacide risdro-
nique ont un effet modeste mais dmontr
sur les rcidives de fractures non vert-
brales chez les femmes mnopauses
ayant une ostoporose svre. Chez des
femmes mnopauses ayant une densit
osseuse basse et un antcdent de fracture,
lacide alendronique vite environ 3 frac-
tures symptomatiques vertbrales et 1 frac-
ture du col du fmur pour 100 patientes
traites pendant 3 ans.
Les bnfices des diphosphonates en
prvention de la premire fracture ne sont
pas solidement tays. Chez des femmes
mnopauses ayant une densit osseuse
basse, lacide alendronique a rduit de moi-
ti environ la frquence des fractures ver-
tbrales asymptomatiques diagnostiques
par radiographie : soit environ 2 fractures
vertbrales asymptomatiques vites pour
100 patientes traites durant 3ans 4ans.
Les diphosphonates inhibent la rsorption
osseuse et ont un effet hypocalcmiant.
20-2-4-1
des diphosphonates
Les diphosphonates sont peu
absorbs aprs prise par voie orale. Cette
absorption est diminue par la nourriture,
particulirement les aliments contenant du
calcium ou dautres cations. Elle est ngli-
geable quand le diphosphonate est pris
dans les 2 heures qui suivent un repas.
Les diphosphonates ne semblent pas
mtaboliss. Environ la moiti de la quantit
absorbe se retrouve dans les urines. Lau-
tre moiti est squestre dans los pendant
une priode prolonge.
20-2-4-2
des diphosphonates
diphosphonates est principalement consti-
tu de:
dyspepsies, diarrhes ou constipations;
dysphagies, brlures rtrosternales, dou-
leurs la dglutition, sophagites, rosions
et stnoses motivant des prcautions pour
avaler les comprims avec une quantit
deau suffisante et en position assise ou
debout. Un risque de cancer de lsophage
est voqu;
ulcres gastriques, duodnaux, ou intes-
tinaux;
PAGE 482

stomatites, ulcrations buccales si le
comprim sjourne dans la bouche;
hypocalcmies et hypophosphatmies;
douleurs ostomusculaires;
ostoncroses des mchoires;
sclrites et uvites, neuropathies
optiques;
insuffisances rnales particulirement
aprs administration intraveineuse;
fractures atypiques de lextrmit proxi-
male de la diaphyse fmorale dapparence
caractristique avec un paississement
cortical la radiographie. Les fractures
sont prcdes de douleurs aux cuisses;
elles sont souvent bilatrales, conscutives
des traumatismes minimes;
fibrillations auriculaires, semble-t-il, avec
certains diphosphonates par voie intravei-
neuse notamment ;
syndromes pseudogrippaux avec les
formes intraveineuses.
20-2-4-3
labsorption des diphosphonates
Les diphosphonates sont peu absorbs
aprs prise par voie orale.
Labsorption est diminue par de nom-
breux mdicaments, particulirement ceux
contenant de laluminium, du calcium, du
fer, du magnsium, dont les antiacides, les
complments alimentaires contenant des
minraux, et certains laxatifs osmotiques.
informer les patients de prendre le
diphosphonate dans un estomac
vide, le matin, au moins une demi-heure
avant absorption des premiers aliments,
boissons ou mdicaments.
20-2-4-4
surdose de diphosphonates
diphosphonates. Ils exposent une aug-
mentation des effets dose-dpendants, par-
ticulirement lhypocalcmie.
tionnelle.
Dautres exposent une insuffisance
rnale organique.
en bref.
20-2-4-5
Les diphosphonates exposent une
hypocalcmie. L'association avec un autre
principalement:
les diphosphonates;
fusidique ;
la capcitabine ;
sodium ;
le charbon activ;
les benzoates;
etc.
20-2-4-6
optique
Les disphosphonates exposent des
neuropathies optiques. Leur association
majore le risque.
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
etc.
chronique.
20-2-4-7
Addition de risques de fibrillation
auriculaire
Des donnes issues dessais cliniques
font suspecter une augmentation de la fr-
quence des fibrillations auriculaires chez
les patients recevant un diphosphonate
intraveineux. Le diphosphonate pourrait
sopposer aux effets des antiarythmiques
utiliss dans les fibrillations auriculaires.
cipalement:
amfbutamone);
dnosumab;
la mexiltine ;
mirtazapine ;
(AINS);
les corticodes;
drine ;
la lvodopa ;
nib ;
gnes: labiratrone ;
rodiennes:
la varnicline ;
etc.
laire.
20-2-4-8
Addition de risques dostoncrose
de la mchoire
Les diphosphonates exposent des
ostoncroses de la mchoire. Leur asso-
palement:
que le bvacizumab, le sunitinib ;
les corticodes;
les diphosphonates;
rose: le dnosumab ;
etc.
PAGE 483
20-2-4-9
Addition de risques dulcre
gastroduodnal
Les diphosphonates exposent des
ulcres gastroduodnaux. Lassociation
majore ce risque.
ment:
(AINS);
les diphosphonates;
cool.
20-2-4-10
Effets de lestramustine augments
Lacide clodronique augmente les concen-
trations plasmatiques destramustine.
estramustine.
20-2-5
Patientes sous raloxifne,
bazdoxifne ou lasofoxifne
Le raloxifne est un agoniste/antagoniste
des rcepteurs estrogniques, qui ne sou-
lage pas les symptmes de la mnopause.
Le raloxifne a les effets des estrognes
sur los et le systme cardiovasculaire,
sans les effets stimulants sur lendomtre
et les seins.
Chez des femmes mnopauses ayant
une densit osseuse basse, le raloxifne a
rduit de moiti environ la frquence des
fractures vertbrales asymptomatiques
diagnostiques par radiographie: soit envi-
ron 2 fractures vertbrales asymptoma-
tiques vites pour 100 pa tientes traites
durant 3 ans 4 ans.
Le raloxifne rduit le risque fracturaire
vertbral en prvention secondaire. Le
risque de fractures non vertbrales nest
pas modifi.
Les bnfices ventuels du raloxifne
en prvention primaire ne sont pas solide-
ment tays.
Le bazdoxifne et le lasofoxifne sont
dautres agonistes-antagonistes des rcep-
teurs estrogniques qui napportent pas
de progrs par rapport au raloxifne.
20-2-5-1
du : raloxifne,
bazdoxifne, lasofoxifne
Le raloxifne est mtabolis au niveau
du foie principalement par conjugaison. La
viron 27 heures. Il est limin dans les
selles.
Le lasofoxifne est mtabolis par les
isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cyto-
chrome P450 et par glucuroconjugaison,
ce qui fait prvoir des interactions dordre
pharmacocintique mal connues du fait du
faible recul dutilisation.
Le bazdoxifne est glucuroconjugu.
20-2-5-2
du : raloxifne,
bazdoxifne, lasofoxifne
Le profil deffets indsirables du raloxifne
bouffes de chaleurs;
thromboses veineuses et effets indsi-
rables cardiovasculaires semblables ceux
de lhormonothrapie substitutive de la
mnopause;
prises de poids;
dmes priphriques;
crampes des membres infrieurs;
dpressions;
hypertriglycridmies, hyperglycmies.
Les profils deffets indsirables du baz-
doxifne et du lasofoxifne sont moins bien
connus que celui du raloxifne.
20-2-5-3
Le raloxifne, le lasofoxifne et le baz-
doxifne augmentent le risque de throm-
bose. Les associer avec un autre mdica-
ment ayant cet effet augmente le risque.
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
20-2-5-4
Effets des antivitamine K augments
Le raloxifne augmente le risque hmor-
ragique des antivitamine K.
surveiller lINR de prs lors de las-
sociation du raloxifne avec un anti-
vitamine K.
20-2-5-5
de poids
Le raloxifne expose des prises de
poids. L'association avec un autre mdica-
les benzodiazpines;
le piractam ;
les corticodes;
etc.
notamment:
la pioglitazone ;
taxel, limatinib ;
PAGE 484

dnal ;
etc.
20-2-5-6
Le raloxifne expose aux dpressions.
cet effet augmente le risque.
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
none ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
+Lire le chapitre 19-3 Patients dprims
20-2-5-7
Le raloxifne, le bazdoxifne et le laso-
foxifne exposent des crampes. Leur
tique sont :
des laxatifs ;
les corticodes.
lyses.
bref.
sont:
de lhyperthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
teuses en bref.
20-2-5-8
Augmentation du besoin
en lvothyroxine
Le raloxifne augmente les besoins en
lvothyroxine, et une augmentation des
doses est parfois justifie par les rsultats
20-2-6
Patients sous triparatide
ou hormone parathyrodienne
recombinante
Le triparatide, obtenu par biotechnique,
reproduit la squence des 34 acides amins
N terminaux de lhormone parathyrodienne.
Il napporte pas de bnfice dmontr
en prvention primaire des fractures.
Chez les femmes mnopauses qui ont
une ostoporose svre, le triparatide et
lhormone parathyrodienne recombinante
ont une efficacit modeste, seulement en
prvention des rcidives des fractures ver-
tbrales asymptomatiques.
une ostoporose svre, ils nont pas def-
ficacit prouve en prvention des rcidives
de fractures non vertbrales, notamment
du col du fmur.
20-2-6-1
de : triparatide, hormone
parathyrodienne
recombinante
Le triparatide et lhormone parathyro-
dienne recombinante sont administrs par
voie sous-cutane. La demi-vie dlimination
plasmatique est dune heure environ aprs
injection sous-cutane, ce qui reflte surtout
le temps dabsorption partir du site din-
jection car une fois dans le plasma, la demi-
vie dlimination est courte.
PAGE 485
On ne connat pas le mtabolisme du
triparatide. Il semble que lhormone para -
thyrodienne recombinante soit mtabolise
au niveau du foie et limine par le rein.
20-2-6-2
de : triparatide, hormone
parathyrodienne
recombinante
Le profil deffets indsirables du tripa-
ratide et de lhormone parathyrodienne
recombinante est principalement constitu
de:
troubles digestifs dont des nauses, des
reflux gastro-sophagiens, des hmor-
rodes;
sensations vertigineuses;
syncopes secondaires des hypoten-
sions orthostatiques notamment en dbut
de traitement;
hypercalcmies;
hyperuricmies ;
lithiase rnale;
dpressions;
got mtallique.
Des ostosarcomes observs chez des
rats font craindre un risque de tumeurs
osseuses dans lespce humaine.
Il sagit de peptides, ce qui fait prvoir
un risque dhypersensibilit.
20-2-6-3
Le triparatide et lhormone parathyro-
dienne recombinante exposent des hyper-
calcmies. L'association avec un autre
principalement:
cium :
le calcium ;
calcium ;
phatmie:
rsorption osseuse:
ts ;
et aussi:
capcitabine ;
surdose;
20-2-6-4
Le triparatide a un effet hypercalcmiant.
20-2-6-5
Le triparatide expose des hyperuri-
cmies. Lassociation avec un autre mdi-
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
20-2-6-6
urinaires
Le triparatide expose des lithiases
rnales calciques. Lassociation avec un
le risque.
etc.
uricmies.
la rtigabine, etc.
une lithiase rnale.
20-2-6-7
surdose de triparatide ou
de lhormone parathyrodienne
vraisemblablement une diminution de
llimination rnale du triparatide et de
lhormone parathyrodienne recombinante.
tionnelle.
insuffisance rnale organique.
en bref.
20-2-6-8
Addition de risques de reflux
gastro-sophagien
Le triparatide expose des reflux gas-
tro-sophagiens. Lassocier avec un mdi-
cipalement:
la thophylline ;
les drivs nitrs;
laliskirne ;
la nicotine ;
glutide ;
le triparatide ;
palement:
PAGE 486

lamantadine ;
dine, le trospium;
zine ;
le cyclopentolate ;
etc.
varies. Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
gastro-sophagiens.
20-2-7
Patients sous strontium
Le strontium est un cation proche du
calcium. Son ventuel intrt en prvention
primaire des fractures nest pas dmontr.
une ostoporose svre, le strontium a
une efficacit modeste mais prouve en
prvention des rcidives des fractures ver-
tbrales, symptomatiques ou asymptoma-
tiques. En prvention des rcidives de frac-
tures non vertbrales, notamment des
fractures du col du fmur ou du poignet, il
na pas defficacit tablie.
La balance bnfices-risques du stron-
tium est dfavorable.
20-2-7-1
du strontium
Le strontium a une biodisponibi-
lit denviron 25 % aprs une prise orale.
Le calcium et la nourriture diminuent cette
biodisponibilit.
Le strontium nest pas mtabolis. Il est
limin par le rein et dans les selles. Sa
viron 60 heures.
20-2-7-2
du strontium
strontium est principalement constitu de:
troubles digestifs;
atteintes musculaires et augmentations
de lactivit cratine kinase, crampes ;
confusions et hallucinations, troubles de
la conscience, troubles de la mmoire et
convulsions notamment chez des patients
gs ou insuffisants rnaux;
thromboses veineuses et embolies pul-
monaires, infarctus du myocarde, excs de
dcs dorigine cardiovasculaire ;
hypersensibilits : ruptions cutanes
dont des syndromes de Lyell, fivres, hyper-
leucocytoses, adnopathies, atteintes hpa-
tiques, pulmonaires ou rnales, bronchos-
pasmes;
forte dose, le strontiumtrouble la min-
ralisation osseuse faisant craindre des frac-
tures pathologiques.
20-2-7-3
labsorption du strontium
Le strontiumest peu absorb aprs prise
par voie orale. Labsorption est diminue
par de nombreux mdicaments, particuli-
rement ceux contenant de laluminium, du
calcium, du magnsium, dont les antiacides,
les complments alimentaires contenant
des minraux.
20-2-7-4
Mdicaments dont labsorption
digestive est diminue par le strontium
Le risque de formation de complexes
avec le strontiumfait craindre une diminution
de labsorption digestive de nombreux mdi-
caments, dont les cyclines et des fluoro-
quinolones.
prises de strontium et de ces mdi-
caments dau moins 2 heures.
20-2-7-5
Le strontium expose des thromboses.
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
20-2-7-6
musculaire
Le strontiumexpose des atteintes mus-
culaires. Lassociation de strontium avec
le risque.
PAGE 487
groupes.
manire isole;
bine;
Et aussi:
tokinase ;
tine ;
trexone ;
le tacrolimus;
les interfrons;
colchicine;
de riz rouge;
etc.
sent des myopathies sont principalement:
colchicine ;
la chloroquine ;
les corticodes;
tine ;
rone ;
lithium ;
etc.
mie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
myolyses.
teuses en bref.
sont:
perthyrodie;
la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
etc.
20-2-7-7
Le strontium est parfois lorigine de
convulsions.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
PAGE 488

les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
20-2-8
Patientes sous
hormonothrapie substitutive
de la mnopause
Lhormonothrapie substitutive de la
mnopause a une efficacit trs modeste,
de lordre de 3 fractures vites pour
1 000 femmes traites quelques annes
en prvention primaire, mettre en balance
avec les effets indsirables cardiovascu-
laires et les cancers du sein.
Dans lessai WHI, chez des femmes
mnopauses en prvention de lostopo-
rose, sans dpistage par ostodensitom-
trie, le traitement estroprogestatif pendant
5 ans a vit 5 fractures de hanches chaque
anne pour 10 000 femmes traites.
+Lire le chapitre 8-2 Patientes mnopau-
ses.
20-2-9
Patients sous calcitonine
La calcitonine na pas defficacit dmon-
tre dans lostoporose.
Elle est cancrogne.
20-2-10
Patients sous dnosumab
Le dnosumab est un anticorps mono-
clonal humain qui inhibe une cytokine
dnomme Rankl (Receptor activator of
nuclear factor kappa B ligand). Cette cyto-
kine stimule la formation, lactivit et la dif-
frenciation des ostoclastes. Elle stimule
aussi la maturation et la diffrenciation des
lymphocytes B et T. Ce mcanisme fait pr-
voir que le dnosumab diminue la rsorp-
tion osseuse et a un effet immunodpres-
seur.
Lefficacit du dnosumab en prvention
des fractures est probablement infrieure
celle de lacide alendronique, trop faible
en regard des risques tablis ou potentiels
pour justifier son utilisation.
20-2-10-1
du dnosumab
Le dnosumab est de nature pro-
tique. Il est dgrad en des peptides plus
petits et des acides amins.
20-2-10-2
du dnosumab
dnosumab est encore mal connu du fait
du faible recul dutilisation. Il en est de mme
pour ses interactions mdicamenteuses. Le
profil deffets indsirables du dnosumab
douleurs dorsales, douleurs musculo -
squelettiques;
troubles digestifs, dont des constipa-
tions;
hypercholestrolmies;
cystites infectieuses;
infections profondes: endocardites;
infections cutanes;
cancers;
hypersensibilits;
pancratites;
hypocalcmies, rares;
ostoncroses de la mchoire;
vraisemblablement, long terme: trou-
bles osseux, fractures atypiques et retards
de consolidation de fractures;
cataractes;
troubles cardiovasculaires tels que angors
et fibrillations auriculaires, et peut-tre,
long terme, augmentations du risque car-
diovasculaire.
20-2-10-3
Addition deffets
immunodpresseurs
Le dnosumab a un effet immunod-
presseur. Lassociation avec un autre mdi-
Ils exposent des infections. Ils soppo-
sent leffet des anti-infectieux. Ils exposent
cancers.
le lnalidomide ;
muromonab-CD3 ;
les corticodes;
tolizumab ;
PAGE 489
lizumab ;
mab ;
mab ;
etc.
rose: le dnosumab ;
niques;
(AINS);
etc.
20-2-10-4
Addition de risques dostoncrose
de la mchoire
Le dnosumab expose des oston-
croses de la mchoire. Lassociation avec
le risque.
palement:
que le bvacizumab, le sunitinib ;
les corticodes;
les diphosphonates;
rose: le dnosumab ;
etc.
20-2-10-5
Le dnosumab expose des hypocal-
cmies. Lassociation avec un autre mdi-
principalement:
les diphosphonates;
fusidique ;
la capcitabine ;
sodium ;
le charbon activ;
les benzoates;
etc.
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PAGE 490

PAGE 491
20-3-1 Des mdicaments entranent une hyperuricmie
20-3-2 Patients sous AINS
20-3-3 Patients sous colchicine
20-3-3-1 lments du mtabolisme de la colchicine
20-3-3-2 Profil deffets indsirables de la colchicine
20-3-3-3 Lopramide ou autre opiode: masque la diarrhe et retarde lalerte
20-3-3-7 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4 et inhibiteurs de la glycoprotine P:
surdose de colchicine
20-3-3-8 Mdicaments nphrotoxiques: surdose de colchicine
20-3-3-10 Digoxine : surdose de colchicine
20-3-5 Patients sous allopurinol
20-3-5-1 lments du mtabolisme de lallopurinol
20-3-5-2 Profil deffets indsirables de lallopurinol
20-3-5-3 Mdicaments nphrotoxiques: surdose dallopurinol
20-3-5-4 Azathioprine, mercaptopurine: aplasies mdullaires
20-3-5-5 Vidarabine: troubles neurologiques
20-3-5-6 Amoxicilline, ampicilline: ruptions cutanes plus frquentes
20-3-5-7 Augmentation des concentrations de divers mdicaments
20-3-5-9 IEC et diurtiques thiazidiques: surdose dallopurinol
20-3-5-10 Fluorouracil et cytotoxiques voisins: efficacit rduite par lallopurinol
20-3-5-12 Pyrazinamide : aggravation de l'hyperuricmie
20-3- 6 Patients sous fbuxostat
20-3-6-1 lments du mtabolisme du fbuxostat
20-3-6-2 Profil deffets indsirables du fbuxostat
20-3-6-3 Azathioprine, mercaptopurine : aplasies mdullaires
20-3-6-4 Thophylline : surdose sous leffet du fbuxostat
20-3-6-5 Inhibiteurs de la glucuroconjugaison : effets du fbuxostat augments
20-3-6-6 Inducteurs enzymatiques : effets du fbuxostat diminus
20-3-6-7 Mdicaments mtaboliss par l'isoenzyme CYP 2D6 : effets augments par
le fbuxostat
20-3-6-8 Pyrazinamide : aggravation de lhyperuricmie
20-3-7 Patients sous probncide
20-3-7-1 lments du mtabolisme du probncide
20-3-7-2 Profil deffets indsirables du probncide
20-3-7-3 Mthotrexate: surdose sous leffet du probncide
20-3-7-4 Augmentation des concentrations plasmatiques de nombreux mdicaments
20-3-7-5 Aspirine: antagonisme deffet
20-3-7-6 Effets du pyrazinamide augments par le probncide
20-3-8 Patients sous rasburicase
20-3-8-1 lments du mtabolisme de la rasburicase
20-3-8-2 Profil deffets indsirables de la rasburicase
Patients goutteux 20-3
20 Rhumatologie
L
a goutte est une affection lie
laccumulation de cristaux
dacide urique au niveau arti-
culaire. La crise de goutte se manifeste
par une inflammation articulaire aigu
avec douleur, rougeur, chaleur, et
dme, gnralement la base du
gros orteil. En gnral, la crise cde
en une semaine environ. La rptition
des crises est associe parfois des
dpts visibles et palpables de cristaux,
les tophi, autour des articulations
affectes. La rptition des crises altre
peu peu larticulation.
Les reins sont parfois dtriors par
des dpts tissulaires dacide urique,
ce qui conduit une nphropathie
goutteuse, ou par des calculs dacide
urique dans les voies urinaires.
Hyperuricmie. La goutte est une
consquence dune hyperuricmie,
mais la plupart des hyperuricmies
ne se manifestent pas par la goutte.
Une hyperuricmie est gnralement
dfinie par une concentration plas-
matique en acide urique suprieure
0,42 mmol/litre (7 mg/100 ml) chez les
hommes et 0,36 mmol/litre (6 mg/
100 ml) chez les femmes.
Lhyperuricmie est la consquence
dune surproduction dacide urique
ou dune diminution de son limina-
tion rnale. Une augmentation de la
production dacide urique est lie
un excs dapport de purine dans lali-
mentation, certains cancers et leurs
traitements, et plus rarement un
dfaut dune enzyme du mtabolisme
des purines. Une diminution de lli-
mination urinaire est lie une mala-
die rnale ou certains mdicaments.
Goutte. Dans la crise de goutte, la
glace applique localement apporte
un dbut de soulagement. Le parac-
tamol est souvent insuffisant.
Le mdicament de premier choix
dans la crise de goutte est un anti-
inflammatoire non strodien (AINS)
ds les premiers symptmes, lex-
clusion de laspirine et autres salicyls
qui diminuent llimination rnale
dacide urique. Le choix se porte sur
libuprofne ou le naproxne, dont la
balance bnfices-risques est la plus
PAGE 492

favorable. La colchicine, dutilisation
plus dlicate en raison de sa marge
thrapeutique troite, est utilise
quand les AINS sont inefficaces ou
trop dangereux (antcdent dallergie,
ulcre gastroduodnal volutif, etc.).
Un corticode par voie gnrale est
une alternative.
Hypo-uricmiants. Un rgime
adapt pauvre en protines diminue
luricmie.
Si le patient souffre de crises de
goutte rptes, dveloppe des tophi
ou a des complications rnales de lhy-
peruricmie, un mdicament hypo-
uricmiant long terme est envisa-
ger. Ce type de mdicament ne doit
pas tre dbut loccasion dune crise
de goutte car il pourrait prolonger la
crise. En cas dhyperuricmie par sur-
production dacide urique, le choix se
porte sur lallopurinol. En cas dhyper-
uricmie lie une diminution de lli-
mination dacide urique, le choix se
porte soit sur lallopurinol, soit sur un
uricosurique tel que le probncide. Le
fbuxostat na pas une balance bn-
fices-risques plus favorable que lallo-
purinol.
La diminution de luricmie en
dbut de traitement hypo-uricmiant
expose des crises de goutte du fait
de la mobilisation des cristaux autour
de larticulation. Une prvention des
crises de goutte est gnralement uti-
lise pendant les premires semaines
par un AINS, ou la colchicine faible
dose, avec hydratation abondante.
Lyse tumorale. Lhyperuricmie est
une composante du syndrome de lyse
tumorale au cours des traitements de
cancers, ct de divers troubles
hydrolectrolytiques dont lhyperka-
limie. Elle rsulte de la destruction
dune grande quantit de cellules
tumorales. Elle expose une insuffi-
sance rnale aigu, par prcipitation
de cristaux dans les tubules rnaux.
Le traitement repose sur une hyper-
hydratation et lalcalinisation des
urines, qui augmente llimination
dacide urique. Lallopurinol est utilis
en prvention, et la rasburicase est une
autre option.
20-3-1
une hyperuricmie
vent une hyperuricmie.
cmiants sont:
cellules tumorales;
lor ;
ratide ;
zinamide ;
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
Les mdicaments hypo-uricmiants, tels
que lallopurinol, le fbuxostat, le probn-
cide, provoquent des crises de goutte pen-
dant les premiers mois de traitement.
20-3-2
Patients sous AINS
Les anti-inflammatoires non strodiens
(AINS) sont les mdicaments de premier
choix dans la crise de goutte. Les AINS
sont utiliss aussi pour la prvention des
crises de goutte dans les premires
semaines dun traitement hypo-uricmiant.
Le choix se porte dabord sur libuprofne
ou le naproxne.
Sur les interactions des AINS:
dont l'aspirine.
20-3-3
Patients sous colchicine
La colchicine est un antimitotique utilis
dans la crise de goutte en alternative aux
AINS. La colchicine est utilise, de mme,
pour la prvention des crises de goutte
dans les premires semaines dun traite-
ment hypo-uricmiant. Elle rduit la raction
inflammatoire aux cristaux durate par dif-
frents mcanismes, la diminution de lafflux
leucocytaire notamment. Ses effets ind-
sirables graves font quon lui prfre les
AINS.
20-3-3-1
de la colchicine
La colchicine est limine dans
les selles et dans les urines. Une insuffi-
sance rnale produit son accumulation.
Le mtabolisme de la colchicine est mal
connu. Elle semble mtabolise par liso-
La colchicine est un substrat de la glyco-
protine P.
breuses interactions mdicamenteuses,
dont trs peu ont t tudies mthodi-
quement.
20-3-3-2
de la colchicine
la colchicine est principalement constitu
de:
diarrhes, premier signe dalerte dune
surdose avant lapparition de troubles
graves;
atteintes des lignes sanguines: agra-
nulocytoses parfois mortelles, thrombop-
nies, anmies;
neuromyopathies, myopathies, rhabdo-
myolyses ;
azoospermies.
Ces effets indsirables sont dose-dpen-
dants.
Mesure prendre. En cas de crise
de goutte, mieux vaut nutiliser la
colchicine quaprs chec du trai-
tement symptomatique par application de
glace et prise de paractamol, voire dun
AINS aux effets indsirables bien connus,
tel que libuprofne ou le naproxne.
Si la colchicine est nanmoins utilise,
le risque de surdose li sa marge thra-
peutique troite justifie de choisir la poso-
logie la plus faible acceptable et dassurer
une surveillance clinique renforce des
symptmes annonant des effets indsi-
rables, notamment la diarrhe, en particulier
chez les patients insuffisants rnaux et les
patients gs.
PAGE 493
20-3-3-3
Lopramide ou autre opiode:
masque la diarrhe et retarde lalerte
La diarrhe est un signe prcoce de sur-
dose de colchicine, une alerte avant lap-
parition deffets indsirables graves dose-
dpendants tels que les agranulocytoses.
Ce signal doit conduire arrter la colchi-
cine.
Associer le lopramide ou un autre
opiode avec la colchicine masque la diar-
rhe, et retarde lalerte.
pas associer le lopramide avec la
colchicine, et surveiller le transit
intestinal.
20-3-3-4
Addition de risques
dagranulocytose
La prudence conduit viter dassocier
la colchicine avec un autre mdicament
ayant des effets indsirables hmatolo-
giques analogues.
les cytotoxiques;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
20-3-3-5
priphrique
La colchicine expose des neuropathies
priphriques. L'association avec un autre
ment:
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
20-3-3-6
musculaire
La colchicine expose des atteintes
musculaires. L'association avec un autre
groupes.
manire isole;
bine;
Et aussi:
tokinase ;
tine ;
trexone ;
le tacrolimus;
les interfrons;
colchicine;
PAGE 494

de riz rouge;
etc.
ment:
colchicine ;
la chloroquine ;
les corticodes;
tine ;
rone ;
lithium ;
etc.
mie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
myolyses.
teuses en bref.
sont:
perthyrodie;
la terbutaline et le fnotrol, ou de demi-vie
longue tels le salmtrol, le formotrol, lin-
dacatrol, le bambutrol et la ritodrine ;
bradine ;
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
dine ;
etc.
Le risque datteintes musculaires de la
colchicine est major aussi par lassociation
avec la digoxine.
20-3-3-7
et inhibiteurs de la glycoprotine P:
Le mtabolisme de la colchicine est mal
connu. Elle semble mtabolise par liso-
Elle est un substrat de la glycoprotine P.
breuses interactions mdicamenteuses,
dont trs peu ont t tudies mthodi-
quement.
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
PAGE 495
effets indsirables graves dose-
dpendants de la colchicine, mieux
vaut informer les patients et viter lasso-
ciation de la colchicine avec un inhibiteur
P450 ou un inhibiteur de la glycoprotine P.
Cest particulirement le cas avec le
vrapamil, la ciclosporine et la plupart des
macrolides dont la pristinamycine.
20-3-3-8
La colchicine est limine par voie rnale.
une accumulation de colchicine, et donc
expose une augmentation des effets dose-
dpendants, notamment des agranulocy-
toses:
en bref.
20-3-3-9
Lassociation de la colchicine avec un
antivitamine K expose une hmorragie.
20-3-3-10
Digoxine : surdose de colchicine
Lassociation de la digoxine avec la col-
chicine augmente le risque de myopathies
et de rhabdomyolyses lies la colchicine.
20-3-4
Un corticode par voie gnrale est envi-
sageable pour soulager une crise de goutte
en cas dinefficacit des AINS ou de la
colchicine. Sur les interactions mdicamen-
teuses des corticodes:
ticode.
20-3-5
Patients sous allopurinol
Lallopurinol est un mdicament de pre-
mier choix pour traiter lhyperuricmie quand
elle est symptomatique.
Lallopurinol est un analogue des bases
puriques. Cest un inhibiteur de la xanthine
oxydase, une enzyme de la dgradation
des purines. Il diminue la formation dacide
urique et donc la concentration dacide
urique dans le plasma et les urines. Lallo-
purinol entrane la mobilisation et llimi-
nation des dpts durate.
La diminution de luricmie en dbut de
traitement hypo-uricmiant est lorigine
de crises de goutte du fait de la mobilisation
des cristaux autour de larticulation. Une
prvention de ces crises est en gnral
utilise pendant les premires semaines
par un AINS, ou la colchicine.
20-3-5-1
de lallopurinol
matique de lallopurinol est denviron 1
2 heures. Son principal mtabolite est loxi-
purinol, qui est aussi un inhibiteur de la
xanthine oxydase et dont la demi-vie dli-
mination est denviron 15 heures voire plus,
surtout en cas dinsuffisance rnale.
Llimination de lallopurinol et de loxi-
purinol se fait dans les urines. Il existe une
rabsorption tubulaire de loxipurinol.
20-3-5-2
de lallopurinol
lallopurinol est principalement constitu
de:
Lyell;
autres manifestations dhypersensibilit
telles que fivres, adnopathies, leucop-
nies, osinophilies, arthralgies, vascularites
lorigine de troubles hpatiques et rnaux,
atteintes des lignes sanguines: throm-
bopnies, aplasies, agranulocytoses et an-
mies hmolytiques;
crises de goutte en dbut de traitement;
rares paresthsies, neuropathies pri-
phriques, alopcies, gyncomasties,
hypertensions artrielles, troubles du got,
minales, diarrhes, cphales, malaises,
sensations vertigineuses, troubles visuels ;
dpts urinaires de xanthine en cas de
production d'acide urique trs importante
en cas de traitement par cytotoxique par
exemple.
20-3-5-3
surdose dallopurinol
Lallopurinol est limin par voie rnale.
une accumulation dallopurinol et de son
mtabolite actif loxypurinol avec augmen-
tation des effets indsirables.
nelle.
laire.
surtout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
20-3-5-4
Azathioprine, mercaptopurine:
aplasies mdullaires
Le mtabolisme de lazathioprine et de
oxydase inhibe par lallopurinol. Laccu-
mulation dazathioprine et de mercaptopu-
rine expose des effets indsirables dose-
dpendants mortels, notamment des
pas associer lallopurinol avec laza-
thioprine ou la mercaptopurine.
Quand cette association est nanmoins
ralise, une diminution des doses du cyto-
toxique et une surveillance hmatologique
soigneuse sont assurer.
PAGE 496

20-3-5-5
Vidarabine: troubles neurologiques
Lallopurinol inhibe la xanthine oxydase
qui mtabolise la vidarabine. Lassociation
de lallopurinol avec la vidarabine expose
des effets indsirables neurologiques,
tremblements, confusions, par diminution
du mtabolisme de la vidarabine.
viter dassocier la vidarabine avec
lallopurinol.
20-3-5-6
Amoxicilline, ampicilline: ruptions
cutanes plus frquentes
Lassociation de lallopurinol avec lamoxi-
cilline ou lampicilline expose une fr-
quence 2 3 fois plus leve druptions
cutanes que sous amoxicilline seule ou
sous allopurinol seul. Le mcanisme nest
pas connu. On ne sait pas si cette interac-
tion existe avec dautres pnicillines.
pas associer lallopurinol avec
lamoxicilline ni avec lampicilline. Si
le traitement antibiotique est justifi, il est
prfrable darrter momentanment lal-
lopurinol.
Quand une ruption survient avec las-
sociation allopurinol + amoxicilline ou ampi-
cilline, il est difficile de discerner quel mdi-
cament est lorigine de lruption et de
dcider lequel rintroduire ensuite.
20-3-5-7
de divers mdicaments
Lallopurinol augmente les concentrations
plasmatiques de divers mdicaments et
expose lapparition de leurs effets ind-
sirables dose-dpendants, notamment: la
didanosine, la ciclosporine, la thophylline,
la phnytone.
un de ces mdicaments, dont les
effets indsirables dose-dpendants sont
souvent svres. Quand cette association
est nanmoins ralise, une surveillance
troite est assurer.
20-3-5-8
Lassociation de lallopurinol avec un anti-
vitamine K expose des saignements.
20-3-5-9
IEC et diurtiques thiazidiques:
surdose dallopurinol
Les IEC et les diurtiques thiazidiques
augmentent le risque de ractions dhy-
persensibilit, et peut-tre dautres effets
indsirables lis lallopurinol, en particulier
en cas dinsuffisance rnale.
nphrotoxiques : surdose dallopurinol.
20-3-5-10
Fluorouracil et cytotoxiques
voisins: efficacit rduite par
lallopurinol
Une diminution de lefficacit du fluorou-
racil et de la capcitabine a t observe
avec lallopurinol.
le fluorouracil ou la capcitabine.
20-3-5-11
Addition de risques
dagranulocytose
Les consquences cliniques des agra-
nulocytoses conduisent, par prudence,
viter dassocier lallopurinol avec un
mdicament ayant des effets indsirables
hmatologiques analogues:
20-3-5-12
Pyrazinamide : aggravation
de l'hyperuricmie
L'allopurinol aggrave l'hyperuricmie cau-
se par le pyrazinamide. En inhibant la
xanthine oxydase, il produit une accumu-
lation du mtabolite l'origine de l'hyper-
uricmie.
20-3-6
Patients sous fbuxostat
Le fbuxostat est un inhibiteur de la xan-
thine oxydase. Sa structure chimique nest
pas apparente une base purique.
20-3-6-1
du fbuxostat
Le fbuxostat est mtabolis par
les isoenzymes CYP 1A1, 1A2, 2C8, 2C9
du cytochrome P450 et glucuroconjugu
puis limin pour moiti dans les urines.
La demi-vie d'limination moyenne du
fbuxostat est denviron 5 8 heures.
20-3-6-2
du fbuxostat
Le profil d'effets indsirables du
fbuxostat est principalement constitu de :
crises de goutte en dbut de traitement ;
infarctus du myocarde et accidents vas-
culaires crbraux qui semblent plus fr-
quents qu'avec l'allopurinol ;
hypersensibilits dont des chocs ana-
phylactiques et des syndromes de Steven-
Johnson ;
hypothyrodies ;
troubles de l'rection ;
dpts urinaires de xanthine en cas de
production d'acide urique trs importante,
du fait dun traitement par cytotoxique par
exemple.
20-3-6-3
Azathioprine, mercaptopurine :
aplasies mdullaires
Le mtabolisme de l'azathioprine et de
oxydase inhibe par le fbuxostat. L'accu-
mulation d'azathioprine et de mercaptopu-
rine expose des effets indsirables dose-
dpendants mortels, notamment des
pas associer le fbuxostat avec
l'azathioprine ou la mercaptopurine.
Quand cette association est nanmoins
ralise, une diminution des doses du cyto-
toxique et une surveillance hmatologique
soigneuse sont assurer.
20-3-6-4
Thophylline : surdose sous leffet
du fbuxostat
Le mtabolisme de la thophylline passe
par une xanthine oxydase inhibe par le
fbuxostat. L'accumulation de la thophylline
expose une augmentation de ses effets
dose-dpendants.
pas associer le fbuxostat avec la
thophylline.
20-3-6-5
Inhibiteurs de la glucuroconjugaison :
effets du fbuxostat augments
Le fbuxostat est glucuroconjugu. L'as-
socier avec un inhibiteur de la glucurocon-
jugaison expose une accumulation de
fbuxostat et une augmentation de ses
PAGE 497
probncide ;
fnib ;
lztimibe ;
etc.
mdicaments en bref.
20-3-6-6
effets du fbuxostat diminus
Le fbuxostat est sensible aux inducteurs
enzymatiques avec une diminution de ses
effets pendant l'association avec un induc-
teur enzymatique, et une augmentation de
ses effets aprs l'arrt de l'inducteur.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
20-3-6-7
l'isoenzyme CYP 2D6 : effets
augments par le fbuxostat
Le fbuxostat est un inhibiteur de l'iso-
enzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Il
isoenzyme et leurs effets dose-dpendants.
Il expose une diminution de lefficacit
mtabolite actif par lisoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450.
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
dine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
20-3-6-8
Pyrazinamide : aggravation
de l'hyperuricmie
Le fbuxostat aggrave l'hyperuricmie
cause par le pyrazinamide. En inhibant la
xanthine oxydase, il produit une accumu-
lation du mtabolite l'origine de l'hyper-
uricmie.
20-3-7
Patients sous probncide
Le probncide est un uricosurique utilis
dans lhyperuricmie par diminution de lli-
mination urinaire dacide urique, cest--
dire sans hyperuraturie et associe une
goutte. Il inhibe la rabsorption tubulaire
rnale dacide urique. Il est parfois propos
en cas dchec ou deffets indsirables
excessifs de lallopurinol.
Son utilisation est rendue dlicate par
sa pharmacocintique dose-dpendante et
ses multiples interactions, par inhibition de
la rabsorption tubulaire de nombreux mdi-
caments.
20-3-7-1
du probncide
Le probncide est mtabolis
dans le foie, puis limin dans les urines
par excrtion tubulaire. Sa demi-vie dli-
mination plasmatique dpend de la dose
et est dau moins 5 heures.
20-3-7-2
du probncide
probncide est principalement constitu
de:
nauses, vomissements, anorexies, gin-
givites;
alopcies;
mictions frquentes;
lithiases rnales dacide urique;
crises de goutte en dbut de traitement;
ractions dhypersensibilit avec fivres,
ractions cutanes, urticaires, anaphylaxies
et syndromes de Stevens-Johnson;
leucopnies, aplasies mdullaires;
ncroses hpatiques;
syndromes nphrotiques;
anmies hmolytiques, en particulier en
cas de dficit en glucose-6-phosphate-des-
hydrognase (G6PD);
convulsions en cas de surdose.
20-3-7-3
Mthotrexate: surdose sous leffet
du probncide
Le probncide inhibe lexcrtion tubu-
laire rnale du mthotrexate, avec aug-
mentation des effets dose-dpendants du
mthotrexate.
pas associer le mthotrexate avec
le probncide. De nombreuses
autres options sont disponibles.
PAGE 498

20-3-7-4
plasmatiques de nombreux
mdicaments
Le probncide diminue llimination
rnale de divers mdicaments qui subissent
une excrtion tubulaire, et augmente leurs
concentrations plasmatiques et leurs effets
dose-dpendants. Cest un inhibiteur des
transporteurs danions organiques (OAT).
Les substrats des transporteurs danions
organiques (OAT et OATP) sont principa-
lement:
des cytotoxiques : le pmtrexed, le
mthotrexate ;
le paractamol ;
des hypolipidmiants: les statines;
digitaliques, lambrisentan, le bosentan,
laliskirne ;
dine ;
des hypoglycmiants : la sitagliptine, le
rpaglinide, le natglinide ;
des antihistaminiques H2: la cimtidine,
la famotidine ;
des antibiotiques: la plupart des cpha-
losporines, la benzylpnicilline, la nitrofu-
rantone ;
un antituberculeux: la rifampicine ;
des antiviraux: ladfovir, le cidofovir, le
tnofovir, losltamivir, laciclovir, le valaci-
clovir ;
les sels biliaires;
des hormones: strodiennes et thyro-
diennes;
un agoniste dopaminergique: la bromo-
criptine ;
la thophylline ;
etc.
bref.
20-3-7-5
Aspirine: antagonisme deffet
Laspirine et autres salicyls sopposent
aux effets du probncide au niveau tubu-
laire rnal, sans que le mcanisme en soit
compris.
viter dassocier laspirine avec le
probncide.
20-3-7-6
Effets du pyrazinamide augments
par le probncide
Le probncide inhibe lexcrtion du pyra-
zinamide et majore leffet hyperuricmiant.
Le mcanisme dinteraction nest pas tabli.
20-3-8
Patients sous rasburicase
La rasburicase est une urate oxydase
recombinante. Cette enzyme dgrade
lacide urique en allantone, et produit du
peroxyde dhydrogne, ce qui expose
une anmie hmolytique, notamment chez
les patients dficients en G6PD.
Elle est utilise dans lhyperuricmie
svre lie aux traitements des cancers.
20-3-8-1
de la rasburicase
La rasburicase est une protine.
Elle est mtabolise comme les autres pro-
tines par hydrolyse peptidique, peu sus-
ceptible de donner lieu des interactions
mdicamenteuses dordre pharmacocin-
tique.
Des interactions dordre pharmacodyna-
mique sont prvoir partir de son profil
20-3-8-2
de la rasburicase
la rasburicase est principalement constitu
de:
ractions dhypersensibilit dont des ana-
phylaxies, des ruptions cutanes, des
bronchospasmes, des rhinites;
hmolyses et mthmoglobinmies;
minales, constipations, diarrhes;
cphales;
fivres;
dtresses respiratoires;
neutropnies;
mucites.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 499
les incontinences durine
22-1-1-1 Alphabloquants, neuroleptiques, antidpresseurs
imipraminiques
22-1-1-2 Parasympathomimtiques (alias cholinergiques)
22-1-1-3 Hormonothrapie substitutive de la mnopause
22-1-2 Patients sous mdicament atropinique
22-1-2-1 lments du mtabolisme des mdicaments
atropiniques de lincontinence durine
22-1-2-2 Profil deffets indsirables des mdicaments
atropiniques de lincontinence durine
22-1-2-3 Interactions dordre pharmacodynamique
22-1-2-4 Trospium, toltrodine, fsotrodine : addition de risques
de torsades de pointes
22-1-3 Patients sous duloxtine
22-1-3-1 lments du mtabolisme de la duloxtine
22-1-3-2 Profil deffets indsirables de la duloxtine
Patients ayant une incontinence durine 22-1
22 Uro-nphrologie
L
incontinence durine est une

perte durine involontaire. Les
consquences concernent lhy-
gine, et la tolrance sociale.
Les principaux types dincontinence
durine sont:
lincontinence deffort, qui est lie
une insuffisance du sphincter urtral.
Elle survient en cas dhyperpression
abdominale, en cas deffort physique,
de toux, dternuement, etc.;
lincontinence par impriosit, qui
est lie une contraction inopine du
muscle dtrusor de la vessie sans
symptme annonciateur et que le
patient ne peut rprimer. Cest la
forme dincontinence la plus frquente
chez les patients gs. Sa cause est en
gnral inconnue. Elle survient parfois
dans le cadre dune maladie neurolo-
gique et on parle alors dhyperrflexie
du dtrusor;
des incontinences mixtes, avec asso-
ciation des circonstances de survenue
des mictions involontaires;
les mictions par regorgement, cons-
quence des rtentions durine;
lincontinence consquence de trou-
bles des fonctions mentales, les
dmences par exemple.
Le traitement dpend du type din-
continence et de sa cause.
Le traitement des incontinences
deffort repose sur des techniques
locales non invasives; la rducation
des muscles pelviens constitue le pre-
mier choix. Loption chirurgicale est
rserver dans un deuxime temps. Il
ny a pas de place pour les mdica-
ments. La duloxtine propose pour les
patientes ayant une incontinence def-
fort a une efficacit symptomatique
incertaine mais des effets indsirables
tablis et parfois graves.
Pour les patients qui ont une incon-
tinence par impriosit, de nombreux
mdicaments sont commercialiss,
mais leur efficacit est modre. Ce
sont principalement des atropiniques.
On utilise le sondage vsical en cas
de rtention durine.
Dans tous les cas, le port de protec-
tions rend service titre de prcaution
et en cas dchec du mdicament.
22-1-1
ou aggravent
les incontinences durine
vent des incontinences durine.
22-1-1-1
Alphabloquants, neuroleptiques,
antidpresseurs imipraminiques
La stimulation des rcepteurs alpha-1
provoque une contraction de divers muscles
lisses, y compris les sphincters urinaires,
avec difficults mictionnelles voire rtention
durine. Des incontinences durine sont
observes chez des patients prenant des
mdicaments alphabloquants. Le mca-
nisme est probablement li une rduction
de la pression urtrale par le blocage alpha.
Antihypertenseurs alphabloquants.
Certains alphabloquants sont utiliss pour
leur effet antihypertenseur, cest le cas de
la prazosine et de lurapidil.
Alphabloquants utiliss dans les trou-
bles prostatiques. Certains alphabloquants
PAGE 500

sont utiliss chez les patients ayant des
symptmes lis une hypertrophie bnigne
de la prostate. Ce sont lalfuzosine, la doxa-
zosine, la prazosine, la silodosine, la tam-
sulosine, la trazosine.
Neuroleptiques. Les neuroleptiques ont
des effets alphabloquants modrs lori-
gine dhypotensions orthostatiques et din-
continences durine. Ils ont aussi, des
degrs divers, des effets atropiniques
causes de rtentions durine.
tiques.
Antidpresseurs imipraminiques. Les
antidpresseurs imipraminiques ont des
effets alphabloquants modrs lorigine
dhypotensions orthostatiques et dinconti-
nences durine. Ils ont aussi, des degrs
divers, des effets atropiniques causes de
rtentions durine.
dpresseur imipraminique.
22-1-1-2
Parasympathomimtiques
(alias cholinergiques)
Anticholinestrasiques. Les anticholi-
nestrasiques utiliss pour la maladie dAlz-
heimer tels que le donpzil, la galantamine
et la rivastigmine sont des parasympatho-
mimtiques, alias cholinergiques. Lincon-
tinence durine est un de leurs effets ind-
sirables.
cholinestrasique.
Autres cholinergiques. Dautres para-
sympathomimtiques sont utiliss dans
diverses situations: la pilocarpine, la nos-
tigmine, etc.
22-1-1-3
Hormonothrapie substitutive
de la mnopause
Chez les femmes mnopauses sous
traitement hormonal substitutif, par une
association estroprogestative ou un estro-
gne non associ, le risque dapparition
ou daggravation dune incontinence
durine est augment.
22-1-2
Patients sous mdicament
atropinique
Les mdicaments atropiniques commer-
cialiss en France pour les patients ayant
une incontinence durine par impriosit
sont le trospium, le flavoxate, loxybutynine,
la solifnacine, la toltrodine et le fsot-
rodine.
Leur efficacit est modre.
22-1-2-1
des mdicaments
atropiniques de
lincontinence durine
Quelques atropiniques sont mtaboliss
et exposent des interactions dordre phar-
macocintique.
Le flavoxate est mtabolis par des voies
indpendantes du cytochrome P450. Loxy-
butynine, la solifnacine sont mtabolises
P450. La toltrodine est mtabolise par
les isoenzymes CYP 3A4 et 2D6 du cyto-
chrome P450.
Le trospium est excrt sous forme
inchange par voie urinaire.
La fsotrodine est hydrolyse en un
mtabolite actif identique celui de la tol-
trodine qui est ensuite mtabolis par les
isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du cyto-
chrome P450. Les mtabolites sont ensuite
limins par voie rnale.
22-1-2-2
des mdicaments
atropiniques de
lincontinence durine
Le profil deffets indsirables des mdi-
caments atropiniques de lincontinence
durine est principalement constitu de ceux
des substances atropiniques.
Leurs effets priphriques sont des
mydriases, des visions troubles lies un
trouble de laccommodation, des bouches
sches, des constipations, des difficults
uriner, des diminutions de la transpiration,
des tachycardies, et parfois des crises dun
glaucome aigu par fermeture de langle.
Les effets atropiniques centraux sont des
confusions, des dsorientations, des hal-
lucinations visuelles, des agitations, des
irritabilits, des dlires, des troubles mn-
siques, des agressivits.
Le trospium, la fsotrodine et la tolt-
rodine allongent lintervalle QT de llec-
trocardiogramme.
La fsotrodine expose des lvations
des enzymes hpatiques.
22-1-2-3
Interactions dordre
pharmacodynamique
Addition deffets atropiniques. Leffet
des atropiniques utiliss dans lincontinence
urinaire sadditionne avec celui dautres
atropiniques utiliss dans dautres
domaines.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
Dautre part, les atropiniques ont des
effets sur de nombreux organes, ce qui
expose une addition deffets avec dautres
mdicaments : addition deffets tachycar-
disants avec les bta-2 stimulants; addition
deffets constipants; addition deffets avec
dautres mdicaments exposant des
risques de coup de chaleur; etc.
Antagonisme deffets. Les atropiniques
aggravent les troubles cognitifs des
patients dments, et les associer avec un
inhibiteur de la cholinestrase est illogique.
Ils ralentissent le transit intestinal et sop-
posent aux traitements de la constipation,
etc.
PAGE 501
22-1-2-4
Trospium, toltrodine, fsotrodine :
addition de risques de torsades
de pointes
Le trospium, la fsotrodine et la tolt-
rodine allongent lintervalle QT de llec-
trocardiogramme, et exposent des trou-
bles du rythme ventriculaire graves,
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
22-1-2-5
Interactions
du cytochrome P450 : surdose doxy-
butinine, de solifnacine et de toltro-
dine. Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450 sopposent au
mtabolisme de loxybutynine, de la solif-
nacine, de la fsotrodine et de la toltro-
dine, et exposent une accumulation avec
majoration des effets atropiniques.
Sur les principaux inhibiteurs de cette
isoenzyme:
bref.
P450.
du cytochrome P450 : surdose de tolt-
rodine et de fsotrodine. Les inhibiteurs
P450 sopposent au mtabolisme de la tol-
trodine et de la fsotrodine et exposent
une accumulation avec majoration des
effets atropiniques.
bref.
de lisoenzyme CYP2D6 du cytochrome
P450.
Mdicaments nphrotoxiques : effets
de la fsotrodine augments. La fso-
trodine est limine par voie rnale. Las-
socier avec un mdicament nphrotoxique
expose son accumulation et une aug-
mentation de ses effets indsirables.
en bref.
22-1-3
Patients sous duloxtine
La duloxtine est un inhibiteur de la recap-
ture de la srotonine et de la noradrnaline,
comme la venlafaxine et le milnacipran,
propos notamment pour les femmes ayant
une incontinence durine deffort (et, dautre
part, dans la dpression). Son efficacit est
incertaine, mais ses effets indsirables sont
nombreux et parfois graves.
22-1-3-1
de la duloxtine
La duloxtine est mtabolise
par les isoenzymes CYP 1A2 et CYP 2D6
du cytochrome P450.
Elle est elle-mme un inhibiteur de liso-
enzyme CYP 2D6.
22-1-3-2
de la duloxtine
la duloxtine est proche de celui de la ven-
lafaxine ou du milnacipran.
Il associe des effets indsirables sroto-
ninergiques comme les antidpresseurs
la srotonine (IRS); des effets indsirables
noradrnergiques notamment cardiaques;
et quelques particularits telles que les
atteintes hpatiques et les hypersensibilits.
Il est surtout constitu de:
insomnies, rves anormaux, fatigues, som-
nolences, sensations vertigineuses, anxi-
ts, troubles visuels, tremblements, pares-
thsies, manies, hallucinations, convulsions,
suicides, syndromes de sevrage;
troubles digestifs, nauses, anorexies,
constipations, diarrhes, bouches sches;
syndromes srotoninergiques associant
des troubles digestifs, neuropsychiques et
vgtatifs;
variations de poids;
troubles sexuels;
bouffes de chaleur, hypersudations;
Patients ayant une incontinence durine 22-1
PAGE 502

saignements;
hyponatrmies;
glaucomes aigus par fermeture de langle
et glaucomes angle ouvert;
augmentations dose-dpendantes de la
pression artrielle, tachycardies;
hypersensibilits dont des syndromes de
Stevens-Johnson;
hypothyrodies;
hyperglycmies.
22-1-3-3
duloxtine expose des convulsions. Las-
Addition deffets hypertenseurs. La
duloxtine expose des hypertensions
artrielles. Lassociation avec un autre mdi-
Addition deffets hyponatrmiants. La
duloxtine expose des hyponatrmies.
menteuses en bref.
Addition deffets hmorragiques. La
duloxtine expose des saignements. Las-
De plus des augmentations de lINR ont
t rapportes en association avec un anti-
vitamine K.
Addition deffets sdatifs. La duloxtine
expose des somnolences. Lassociation
majore le risque.
+Lire le chapitre 19-4 Patients insom-
niaques.
Sympathomimtiques alpha et bta:
effets augments par la duloxtine. La
duloxtine inhibe la recapture de la nora-
drnaline. Avec les sympathomimtiques
alpha et bta, le risque est celui dune
hypertension paroxystique avec possibilit
de troubles du rythme cardiaque.
tiques en bref.
Addition de risques de prises de
poids. La duloxtine expose des prises
de poids. Lassociation avec un autre mdi-
entranent des prises de poids.
dides suicidaires. La duloxtine expose
des dpressions et des ides suici-
daires. Lassociation avec un autre mdi-
suicidaires
22-1-3-4
Interactions dordre
pharmacocintique
zyme CYP 1A2 et CYP 2D6 du cyto-
chrome P450 : surdose de duloxtine.
CYP 1A2 du cytochrome P450 et ceux qui
inhibent lisoenzyme 2D6 du cytochrome
P450 diminuent le mtabolisme de la
duloxtine, avec un risque daccumulation
et daugmentation de ses effets dose-
dpendants.
tinib ;
etc.
bref.
Pour les inhibiteurs de lisoenzyme CYP
2D6 du cytochrome P450 :
P450.
socier ces mdicaments et dexpo-
ser les patients des effets indsirables
dose-dpendants parfois graves.
surdose sous leffet de la duloxtine.
La duloxtine est un inhibiteur modr de
lisoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450,
ce qui fait prvoir une accumulation des
mdicaments mtaboliss par cette isoen-
zyme, avec augmentation de leurs effets
dose-dpendants, particulirement pour
les mdicaments marge thrapeutique
troite.
bref.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 503
22-2-1 Des mdicaments exposent aux cystites
non infectieuses ou aux infections urinaires
22-2-2-1 lments du mtabolisme des fluoroquinolones
22-2-2-2 Profil deffets indsirables des fluoroquinolones
des fluoroquinolones
22-2-2-5 Augmentation des concentrations plasmatiques de
mdicaments mtaboliss par lisoenzyme CYP 1A2
22-2-2-6 Diminution deffet des fluoroquinolones
22-2-2-7 Antivitamine K: augmentation de lINR
22-2-2-8 Acide mycophnolique: effets diminus par la
norfloxacine
+ trimthoprime
22-2-4 Patients sous sulfamthizol
22-2-5 Patients sous fosfomycine
22-2-6 Patients sous nitrofurantone
22-2-6-1 lments du mtabolisme de la nitrofurantone
22-2-6-2 Profil deffets indsirables de la nitrofurantone
22-2-6-3 Quinolones et nitrofurantone: antagonisme daction
22-2-6-7 Mdicaments nphrotoxiques : diminution
de l'limination rnale de nitrofurantone
22-2-7 Patients sous acide pipmidique ou flumquine
22-2-7-1 lments du mtabolisme de lacide pipmidique
et de la flumquine
22-2-7-2 Profil deffets indsirables de lacide pipmidique
et de la flumquine
22-2-7-3 Mdicaments nphrotoxiques : diminution de
llimination rnale de lacide pipmidique
et de la flumquine
22-2-7-5 Strontium : effets de lacide pipmidique diminus
22-2-7-7 Cafine, thophylline : effets augments par lacide
pipmidique
22-2-8 Patients sous btalactamine
22-2-9 Patients sous gentamicine ou autre aminoside
22-2-9-1 lments du mtabolisme des aminosides
22-2-9-2 Profil deffets indsirables des aminosides
22-2-9-5 Addition deffets neuromusculaires
22-2-9-7 Mdicaments limination rnale: surdose
sous leffet des aminosides
22-2-10 Patients sous jus de cranberry
Patients ayant une infection urinaire 22-2
22 Uro-nphrologie
L
e diagnostic dune infection uri-
naire est voqu en cas de br-
lures ou de douleurs en urinant.
Parfois la fivre est au premier plan.
Linfection est confirme par la pr-
sence dune bactriurie suprieure ou
gale 10
5
par ml (ou 10
3
par ml quand
les bactries en cause sont Escherichia
coli ou Staphylococcus saprophyticus) avec
une leucocyturie au moins gale
10
4
par ml.
Les germes en cause sont le plus
souvent des entrobactries Gram
ngatif, notamment E. coli. On ren-
contre parfois aussi S. saprophyticus,
chez les femmes, des entrocoques et
des Pseudomonas.
Le pronostic et les complications
ventuelles dune infection urinaire
sont trs diffrents selon les situations
cliniques (ge, sexe, antcdents, etc.).
Chez les femmes en dehors de
la grossesse. Linfection urinaire est
frquente chez les femmes jeunes. Le
diagnostic est en gnral fond sur
lassociation de brlures ou de dou-
leurs en urinant (alias dysurie) et dune
frquence accentue des mictions (alias
pollakiurie). Une absence de pertes
vaginales et une absence de prurit
vaginal confortent le diagnostic. La
plupart sont des infections urinaires
basses non compliques, cest--dire
sans fivre, non associes une mal-
formation urinaire ni une maladie
notamment un diabte, et en labsence
dinfection urinaire au cours des trois
derniers mois. Le risque de complica-
tion est faible. Un traitement court
est envisageable, cest--dire en dose
unique ou sur 3 jours. Lefficacit de
la fosfomycine tromtamol orale en dose
unique, avec des effets indsirables
modrs compars aux autres options,
en fait lantibiotique de premier choix.
Les autres options en dose unique sont
: certaines fluoroquinolones (notam-
ment ciprofloxacine, ofloxacine), et le sul-
moxazole).
En cas de rcidives, de malformation
urinaire ou de pathologie sous-jacente,
le risque datteinte rnale conduit
des traitements plus longs : par fluo-
roquinolone ou cotrimoxazole. Les ent-
robactries impliques dans les infec-
tions urinaires sont souvent rsistantes
lampicilline et lamoxicilline. Lasso-
ciation avec lacide clavulanique rduit
le risque de rsistance mais augmente
le risque de diarrhe. La nitrofurantone
est rserver aux cas de rsistance
aux autres antibiotiques, du fait de
ses effets indsirables graves.
Les cphalosporines par voie orale
dites de premire gnration (le cfa-
clor, la cfalexine et le cfadroxil) nont
pas une activit suffisante sur les bac-
tries Gram ngatif lorigine dinfec-
PAGE 504

tions urinaires. Les cphalosporines
dites de deuxime gnration, dont
le cfuroxime, ont une activit un peu
plus stable sur les entrobactries
Gram ngatif que celles dites de pre-
mire gnration. Les cphalosporines
dites de troisime gnration, injec-
tables, sont des btalactamines large
spectre dactivit antibactrienne, sou-
vent actives sur les entrobactries
Gram ngatif rsistantes aux autres
btalactamines. Mieux vaut en rser-
ver lutilisation afin de limiter le dve-
loppement de rsistances des anti-
biotiques particulirement utiles dans
les situations graves.
Pour rduire les rcidives dinfection
urinaire, il est conseill, sans preuve
defficacit, de boire abondamment,
duriner rgulirement dans la jour-
ne, duriner aprs un rapport sexuel.
Le jus de cranberry (alias canneberge)
a une efficacit prventive partielle,
sans efficacit curative
Pylonphrite aigu. En cas de
pylonphrite aigu, ladministration
dantibiotique est souvent dbute par
voie intraveineuse : une cphalospo-
rine dite de troisime gnration ou
une fluoroquinolone sont les antibio-
tiques de rfrence. Le choix se porte
sur la ceftriaxone, le cfotaxime, ou la
ciprofloxacine, selon notamment la sv-
rit de linfection, la frquence des
rsistances aux antibiotiques et les
rsultats de lantibiogramme. Un ami-
noside, tel que la gentamicine, est par-
fois associ en cas dinfection svre
pendant 1 jour 3 jours.
Ds que ltat clinique est stabilis
et lantibiogramme effectu, le traite-
ment est continu par voie orale pen-
dant 10 jours 14 jours.
Chez les femmes enceintes. La
grossesse augmente le risque dinfec-
tions urinaires, qui sont facteurs de
prmaturit et dhypotrophie ftale.
Les changements anatomiques des
voies urinaires prdisposent aux py-
lonphrites. De plus, la grossesse sac-
compagne dun certain degr dim-
munodpression.
Les antibiotiques de premier choix
(fosfomycine tromtamol, fluoroquino-
lones, cotrimoxazole) dans les infections
non compliques en dehors de la gros-
sesse ne sont pas appropris en cas de
grossesse, en raison des risques aux-
quels ils exposent lenfant natre.
Mieux vaut effectuer un examen
cytobactriologique des urines avant
de dbuter une antibiothrapie pro-
babiliste, puis ladapter selon les rsul-
tats de lantibiogramme. Les choix
acceptables en cas de grossesse sont
lassociation amoxicilline + acide clavu-
lanique ou le cfuroxime, quel quen soit
le terme. Le traitement antibiotique,
ventuellement modifi daprs les
rsultats de lantibiogramme, dure en
gnral de lordre de 7 jours par voie
orale. En cas dallergie aux btalacta-
mines, le choix de lantibiothrapie
est dlicat. La norfloxacine est une
option, en vitant le dernier trimestre
de la grossesse et lapproche de la nais-
sance. La nitrofurantone est une option
au deuxime et au dbut du troisime
trimestre de la grossesse en vitant le
premier trimestre, et lapproche de
laccouchement. Le cotrimoxazole est
une option au deuxime trimestre.
En cas de pylonphrite, la grossesse
ne change rien au choix de lantibio-
thrapie : dabord une cphalosporine
dite de troisime gnration cfotaxime
ou ceftriaxone. La gravit de linfection
justifie parfois le recours la cipro-
floxacine ou un antibiotique spectre
large peu prouv dans la grossesse.
Chez les hommes. Les infections
urinaires sont rares chez les hommes,
surtout avant 50 ans. En cas daffection
fbrile, une pylonphrite ou une pros-
tatite sont voquer.
Dans un premier temps lantibio-
thrapie est probabiliste. Faute dva-
luation clinique comparative, le choix
se fait, parmi les antibiotiques qui dif-
fusent dans la prostate, sur des argu-
ments bactriologiques et par extra-
polation des donnes obtenues dans
les infections urinaires chez les
femmes : dabord une fluoroquinolone,
telle que la ciprofloxacine. Le choix est
ensuite adapt selon lantibiogramme.
Quand la clinique fait voquer une
infection grave, une cphalosporine
dite de troisime gnration, telle que
la ceftriaxone, est propose, en raison
dun large spectre antibactrien.
22-2-1
aux cystites non infectieuses
ou aux infections urinaires
Les cystites sont en gnral dorigine
infectieuse.
Il arrive cependant que la persistance
des signes cliniques (pollakiurie, mictions
imprieuses, brlures mictionnelles, dou-
leurs hypogastriques, et parfois hmaturie)
contraste avec des examens cytobactrio-
logiques des urines montrant une leuco-
cyturie mais pas de germe. Une cause
mdicamenteuse est alors envisager,
entre autres.
Les mdicaments impliqus dans des
cystites non infectieuses sont surtout:
certains anti-inflammatoires non stro-
diens (AINS), notamment lacide tiaprof-
nique ;
certains cytotoxiques, notamment le
cyclophosphamide et lifosfamide.
22-2-2
Les fluoroquinolones forment un groupe
relativement homogne dantibiotiques
large spectre, plus large que celui des qui-
nolones de premire gnration et avec
une pharmacocintique permettant en
gnral une utilisation efficace dans des
infections systmiques.
Les fluoroquinolones sont des antibio-
tiques gnralement efficaces dans les
infections urinaires des adultes.
Des effets indsirables graves tels que
des syndromes de Lyell, des torsades de
pointes et des hpatites fulminantes rendent
la balance bnfices-risques de la moxi-
floxacine dfavorable.
22-2-2-1
La plupart des fluoroquinolones
sont limines par voie rnale.
Certaines fluoroquinolones telles que
lnoxacine, la ciprofloxacine, et aussi la
norfloxacine, lofloxacine, la pfloxacine,
sont des inhibiteurs de lisoenzyme CYP
22-2-2-2
fluoroquinolones est principalement consti-
tu de:
convulsions, confusions, hallucinations,
diplopies;
neuropathies priphriques ;
tendinopathies avec ruptures tendi-
neuses;
trocardiogramme et torsades de pointes,
malaises, syncopes et morts subites par
fibrillation ventriculaire particulirement
avec la moxifloxacine ;
hypoglycmies et hyperglycmies;
lsions articulaires observes chez des
animaux en priode de croissance, qui ont
conduit par prudence restreindre lutili-
sation chez les enfants, les adolescents et
pendant la grossesse et lallaitement;
insuffisances rnales ;
cristalluries en cas durine pH neutre
ou alcalin (ciprofloxacine);
atteintes hpatiques et ractions cuta-
nes bulleuses pour la moxifloxacine ;
colites pseudomembraneuses ;
Un risque de dcollement de rtine est
voqu.
PAGE 505
22-2-2-3
Addition deffets indsirables neuro -
psychiques. Une augmentation de linci-
dence des effets indsirables neuropsy-
chiques des fluoroquinolones a t
observe lors de lassociation avec certains
anti-inflammatoires non strodiens (AINS).
Toute personne bien portante peut convul-
mdicaments, dont les fluoroquinolones.
de convulsion peut aboutir une crise
convulsive.
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
pas ncessaires. Cependant, laddition de
mdicaments abaissant le seuil de convul-
sion aboutit parfois des convulsions.
prfrable de ne pas dsquilibrer un trai-
tement antipileptique satisfaisant par lajout
convulsion. Le plus souvent, il vaut mieux
choisir un mdicament defficacit voisine
et nabaissant pas le seuil de convulsion.
Quand nanmoins un mdicament abais-
sant le seuil de convulsion est introduit,
une surveillance et une adaptation du trai-
tement antipileptique sont envisager.
rcente dun mdicament qui abaisse le
priphrique. Lassociation avec un autre
Les fluoroquinolones sont photosensibili-
santes. Lassociation avec un autre mdi-
les psoralnes;
famides;
des antiviraux: la ribavirine, le tipranavir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
PAGE 506

pointes. Des fluoroquinolones, surtout la
moxifloxacine, exposent un allongement
et exposent des troubles du rythme ven-
triculaire graves, notamment des torsades
de pointes. Lassociation avec un autre mdi-
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Mesure prendre. La moxioxa-
cine est un antibiotique carter
des soins. Pour les autres uoro-
quinolones, la gravit des torsades de
pointes justifie des mesures prventives.
Mieux vaut rechercher les autres facteurs
de risques de torsades de pointes (hypo-
kalimie, bradycardie, mdicaments, etc.)
afin de rduire ce risque autant que possi-
ble.
Corticodes : aggravations de tendi-
nopathies. Une corticothrapie, y compris
inhale, augmente le risque datteintes ten-
dineuses lies aux fluoroquinolones.
Hypoglycmiants : hypoglycmies.
Les fluoroquinolones exposent des hypo-
glycmies, ce qui majore leffet des hypo-
glycmiants utiliss dans le diabte. Leffet
hypoglycmiant du glibenclamide est parfois
augment par la ciprofloxacine et la nor-
floxacine.
Ciclosporine: nphrotoxicit augmen-
te par les fluoroquinolones. Lassociation
dune fluoroquinolone avec la ciclosporine
augmente le risque de toxicit rnale de la
ciclosporine.
22-2-2-4
llimination rnale
Des mdicaments diminuent la fonc-
tion rnale. La plupart des fluoroquinolones
sont limines sous forme inchange par
voie rnale. Une altration de la fonction
rnale produit une accumulation des fluo-
roquinolones limines par voie rnale, et
donc expose une augmentation des effets
dose-dpendants.
Dautre part, les fluoroquinolones expo-
sent aussi une altration de la fonction
rnale.
une diminution de lexcrtion rnale des
fluoroquinolones ou une addition deffets
indsirables rnaux.
en bref.
Probncide, et autres mdicaments
qui diminuent lexcrtion tubulaire sur-
dose de fluoroquinolone. Le probncide
diminue lexcrtion rnale des fluoroquino-
lones et augmente leur concentration plas-
matique.
en bref.
22-2-2-5
plasmatiques de mdicaments
mtaboliss par lisoenzyme
CYP 1A2
Certaines fluoroquinolones sont des
cytochrome P450 : lnoxacine, la cipro-
floxacine, la norfloxacine, lofloxacine, la
pfloxacine. Cependant, la lvofloxacine
ne semble pas entraner de modifications
de la pharmacocintique de la thophylline
et nest probablement pas un inhibiteur
me P450.
Elles diminuent llimination de nombreux
mdicaments mtaboliss par lisoenzyme
CYP 1A2 avec un risque daccumulation
et daugmentation de leurs effets dose-
dpendants.
rasagiline ;
zolmitriptan ;
pridone ;
PAGE 507
etc.
bref.
Mesure prendre. Pour certains
mdicaments marge thrapeutique
troite, tels que la thophylline, une
diminution de la mtabolisation expose
une accumulation, avec augmentation des
effets indsirables graves. Mieux vaut choisir
un autre antibiotique ou reconsidrer lintrt
de la prise de thophylline.
22-2-2-6
Diminution deffet
Aluminium, magnsium, fer, calcium,
zinc. Des cations tels que laluminium, le
magnsium, le fer, le calcium ou le zinc
rduisent labsorption de la ciprofloxacine
et dautres fluoroquinolones, dont la nor-
floxacine et lofloxacine.
pas prendre de mdicaments base
de fer, daluminium ou de magn-
sium tels que les antiacides avec une fluo-
roquinolone. Quand ces associations sont
nanmoins ralises, les interactions sont
minimises en sparant les prises de 2 ou
3 heures.
Strontium. Le strontium diminue lab-
sorption des quinolones et leur efficacit.
Svlamer. Le svlamer fixe la cipro-
floxacine et diminue son absorption.
Lanthane. Le lanthane diminue labsorp-
tion des fluoroquinolones.
fluoroquinolone est choisie pour trai-
ter un patient insuffisant rnal trait
par le lanthane, mieux vaut espacer les
prises de plusieurs heures.
Didanosine en comprims et en solu-
tion buvable: antiacide. Des modifications
de la pharmacocintique des fluoroquino-
lones ont t rapportes quand elles sont
associes avec la didanosine, un antir-
troviral, en comprims et en solution buva-
ble. En effet, ces comprims renferment
aussi un antiacide, qui augmente le pH
gastrique. Les glules gastrorsistantes
base de didanosine ne contiennent pas
dantiacide et nexposent pas cette inter-
action.
Nitrofurantone et quinolones : anta-
gonisme daction. La nitrofurantone et
les quinolones ont des effets antibactriens
antagonistes in vitro.
22-2-2-7
Antivitamine K: augmentation
de lINR
De nombreux antibiotiques, dont des
fluoroquinolones, ont t impliqus dans
vitamine K.
Mesure prendre. Toute modifi-
dun nouveau mdicament ou arrt dun
vitamine K, justifie une surveillance parti-
culire de lINR.
22-2-2-8
Acide mycophnolique:
effets diminus par la norfloxacine
La norfloxacine diminue les concentra-
tions plasmatiques dacide mycophno-
lique.
22-2-3
Patients sous sulfamthoxazole
+ trimthoprime
Le sulfamthoxazole + trimthoprime,
alias cotrimoxazole, est lassociation dun
sulfamide et de trimthoprime, un antifo-
lique. Il est en gnral efficace dans les
infections urinaires.
sulfamthoxazole + trimthoprime
22-2-4
Patients sous sulfamthizol
Le sulfamthizol est un sulfamide utilis
par voie orale dans les cystites. Il n'est pas
adapt dans les infections urinaires com-
pliques car les concentrations obtenues
dans le sang et les tissus sont faibles. Son
profil d'effets indsirables et ses interactions
sont ceux des sulfamides. Sa demi-vie d'li-
mination plasmatique est de l'ordre de 1,5
3 heures.
sulfamthoxazole + trimthoprime.
22-2-5
Patients sous fosfomycine
La fosfomycine nest pas mtabolise.
Elle est limine par voie urinaire sous
forme active. Elle est en gnral efficace
dans les infections urinaires.
La fosfomycine tromtamol par voie orale
n'a t value qu'en dose unique dans
les infections urinaires non compliques
de la femme. La forme injectable, fosfomy-
cine en sel disodique, est utilise dans cer-
taines infections graves, en association
avec d'autres antibiotiques.
Le profil deffets indsirables de la fosfo-
mycine est principalement constitu de:
troubles digestifs;
hpatites ;
atteintes hmatologiques.
Labsorption digestive de la fosfomycine
est perturbe par les aliments et les mdi-
caments qui modifient le transit, tels que
le mtoclopramide.
De nombreux antibiotiques ont t impli-
qus dans des interactions avec les antivi-
tamine K, lorigine de saignements, et la
prudence est de mise aussi avec la fosfo-
mycine.
vitamine K.
22-2-6
Patients sous nitrofurantone
La nitrofurantone est un antibiotique du
groupe des nitrofuranes, efficace en gnral
dans les infections urinaires. La frquence
de ses effets indsirables graves limite son
emploi aux situations de rsistance aux
autres antibiotiques.
22-2-6-1
de la nitrofurantone
Environ la moiti de la nitrofu-
rantone absorbe est mtabolise dans
le foie et la moiti excrte dans les urines
sous forme inchange. La nitrofurantone
subit une excrtion tubulaire. Les alcalini-
sants urinaires diminuent lactivit de la
nitrofurantone.
22-2-6-2
de la nitrofurantone
la nitrofurantone est principalement consti-
tu de:
troubles digestifs;
troubles hpatiques;
PAGE 508

troubles hmatologiques avec atteintes
des trois lignes;
ractions dhypersensibilit dont des syn-
dromes de Stevens-Johnson et des lupus;
hypertensions intracrniennes bni gnes;
colorations bruntres des urines.
22-2-6-3
Quinolones et nitrofurantone:
antagonisme daction
La nitrofurantone et les quinolones ont
des effets antibactriens antagonistes in
vitro.
pas associer la nitrofurantone avec
une quinolone.
22-2-6-4
priphrique
La nitrofurantone expose des neuro-
pathies priphriques. Lassociation avec
le risque.
ment:
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
22-2-6-5
La nitrofurantone expose des pneu-
mopathies interstitielles. Lassociation avec
le risque.
lement:
drondarone ;
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
zine ;
etc.
22-2-6-6
tubulaire rnale
La nitrofurantone subit une excrtion
tubulaire. Cest un substrat des transpor-
teurs danions organiques (OAT). Lasso-
ciation avec un mdicament qui inhibe les
OAT expose une augmentation de ses
concentrations plasmatiques et de ses
OATP) sont surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
etc.
inhibiteur des OAT.
bref.
PAGE 509
22-2-6-7
diminution de l'limination rnale
de nitrofurantone
effets sur la fonction rnale, qui exposent
la nitrofurantone avec une diminution de
son efficacit, son accumulation et aug-
Lire la che P4 Rein et mdicaments
en bref.
22-2-6-8
de lINR
qus dans des saignements par interaction
avec les antivitamine K, et la prudence est
de mise aussi avec la nitrofurantone.
vitamine K.
22-2-7
Patients sous acide
pipmidique ou flumquine
Lacide pipmidique et la flumquine sont
des quinolones de premire gnration.
22-2-7-1
de lacide pipmidique
et de la flumquine
limines sous forme inchange dans les
urines.
Lacide pipmidique subit une excrtion
tubulaire rnale.
22-2-7-2
Profil deffets indsirables de
lacide pipmidique et de la
flumquine
Le profil deffets indsirables de lacide
pipmidique et de la flumquine est princi-
troubles digestifs;
ractions dhypersensibilit : urticaires,
angidmes, anaphylaxies;
troubles neurologiques centraux : ver-
tiges, troubles de lquilibre;
arthralgies et atteintes tendineuses;
photosensibilits;
lsions articulaires observes chez des
animaux en priode de croissance, qui ont
conduit par prudence restreindre lutili-
sation chez les enfants, les adolescents et
pendant la grossesse et lallaitement.
22-2-7-3
diminution de llimination rnale
de lacide pipmidique et
de la flumquine
effets sur la fonction rnale, qui exposent
lacide pipmidique ou de la flumquine.
Dautre part, lacide pipmidique subit
une excrtion tubulaire et se trouve en
comptition avec dautres mdicaments
dans cette situation.
en bref.
22-2-7-4
de lINR
tamine K, lorigine de saignements. La
prudence est prfrable aussi avec lacide
pipmidique et la flumquine.
vitamine K.
22-2-7-5
Strontium : effets de lacide
pipmidique diminus
Le strontiumdiminue labsorption diges-
tive des quinolones dont lacide pipmidique
et diminue leur efficacit.
22-2-7-6
Addition deffets
photosensibilisants
photosensibilisants. Lassociation avec un
le risque.
22-2-7-7
Cafine, thophylline : effets
augments par lacide pipmidique
Lacide pipmidique et la flumquine aug-
mentent la demi-vie dlimination plasma-
tique de la cafine et de la thophylline, ce
qui expose leur surdose.
22-2-8
Patients sous btalactamine
Lamoxicilline et les cphalosporines sont
utilises entre autres pour le traitement
des infections urinaires du bas appareil.
Cependant, les entrobactries rsistantes
lampicilline et lamoxicilline sont rpan-
dues. L'association de l'acide clavulanique
rduit le risque de rsistance mais aug-
mente le risque de diarrhe.
de lamoxicilline :
amoxicilline.
Pour celles des cphalosporines :
cphalosporine.
Des insuffisances rnales ont t attri-
bues aux cphalosporines, en particulier
cament nphrotoxique, tel un aminoside
ou un diurtique.
en bref.
22-2-9
Patients sous gentamicine
ou autre aminoside
La gentamicine est lantibiotique de rf-
rence du groupe des aminosides. Lamika-
cine, la kanamycine, la ntilmicine, la spec-
tinomycine, la streptomycine, la tobramycine
sont dautres aminosides.
Leurs effets indsirables rnaux les font
rserver des situations o il y a de fortes
raisons de les prfrer dautres antibio-
tiques.
22-2-9-1
des aminosides
La gentamicine et les autres ami-
nosides ne sont pratiquement pas absorbs
par voie orale.
La gentamicine et les autres aminosides
ne sont pas mtaboliss. Llimination se
fait par voie urinaire par filtration glomru-
laire sous forme inchange.
22-2-9-2
des aminosides
la gentamicine est principalement constitu
de:
nphrotoxicits souvent rversibles;
ototoxicits irrversibles, cumulatives qui
affectent la cochle et le systme vestibu-
laire;
blocages de la jonction neuromusculaire
lorigine de dficits musculaires et dpres-
PAGE 510

sions respiratoires, particulirement en cas
de myasthnie;
rares ractions dhypersensibilit, troubles
22-2-9-3
sont limins sous forme inchange par
voie rnale. Une diminution de la fonction
rnale produit leur accumulation et donc
expose une augmentation des effets
dose-dpendants, notamment lototoxicit.
La gentamicine est nphrotoxique. Las-
Insuffisance rnale fonctionnelle. Cer-
nelle.
laire.
Insuffisance rnale organique. De trs
tout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
de nphrotoxicit et dototoxicit lis
la gentamicine justifient dviter
de les associer avec un autre mdicament
nphrotoxique.
22-2-9-4
La gentamicine est ototoxique. Lasso-
ciation avec un autre mdicament oto-
toxique ayant cet effet majore le risque.
cipalement:
nine;
grisofulvine ;
vinorelbine ;
etc.
dototoxicit lis la gentamicine
justifient dviter de lassocier avec
un autre mdicament ototoxique.
22-2-9-5
Addition deffets neuromusculaires
ont un effet bloquant de la jonction neuro-
musculaire. Lassociation avec un autre
dine ;
etc.
Dautre part, la gentamicine soppose
aux effets des mdicaments de la myas-
thnie.
Toxine botulique. La gentamicine et les
autres aminosides exposent une aug-
mentation des effets paralysants de la
toxine botulique.
viter lutilisation de la toxine botu-
lique quand un traitement par un
aminoside est en cours, du fait dune aug-
mentation de ses effets paralysants.
Curarisants. La gentamicine expose
une augmentation des effets des curarisants
utiliss en anesthsie en particulier.
Dpresseurs respiratoires. Leffet blo-
quant des aminosides sur la jonction neu-
romusculaire expose une majoration de
la dpression respiratoire lie aux opiodes
et aux anesthsiques.
22-2-9-6
de lINR
tamine K, lorigine de saignements, et la
prudence est justifie aussi avec les ami-
nosides.
vitamine K.
22-2-9-7
Mdicaments limination rnale:
surdose sous leffet des aminosides
De nombreux mdicaments sont limins
par le rein. La gentamicine et les autres
aminosides en altrant la fonction rnale
exposent une accumulation de ces mdi-
caments. Dans le cas de mdicaments
marge thrapeutique troite, cette asso-
ciation expose des effets indsirables
dose-dpendants parfois graves, comme
cest le cas de la digoxine.
digoxine.
22-2-10
Patients sous jus de cranberry
Le jus de cranberry (canneberge) a une
efficacit modeste en prvention des infec-
tions urinaires.
Des augmentations de lINR et des
hmorragies graves ont t observes chez
des patients sous antivitamine K lors de
lajout de jus de cranberry.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 511
des nursies nocturnes
22-3-2 Patients sous desmopressine
22-3-2-1 lments du mtabolisme de la desmopressine
22-3-2-2 Profil deffets indsirables de la desmopressine
22-3-2-5 Addition deffets thromboemboliques
22-3-2-6 Lopramide : effets de la desmopressine augments
Patients ayant une nursie nocturne 22-3
22 Uro-nphrologie
L
nursie nocturne est une

forme particulire dinconti-
nence durine qui survient
pendant le sommeil. Elle est habituelle
chez les jeunes enfants, et persiste par-
fois : 5 % des enfants de 10 ans sont
encore nurtiques.
Les approches non mdicamen-
teuses sont privilgier : motivation,
alarmes, etc.
Les mdicaments de lnursie noc-
turne sont rserver des cas trs
particuliers, en dernier recours, car ils
exposent des effets indsirables par-
fois graves. Ce sont des antidiurtiques
tels que la desmopressine, et des anti-
dpresseurs imipraminiques.
22-3-1
ou aggravent des nursies
nocturnes
Lacide valproque et ses drivs causent
ou aggravent des nursies nocturnes.
22-3-2
Patients sous desmopressine
La desmopressine est un analogue de
la vasopressine, une hormone antidiurtique
hypothalamo-posthypophysai re. Elle aug-
mente la rabsorption tubulaire deau.
22-3-2-1
de la desmopressine
La desmopressine est largement
dtruite dans le tube digestif. Seule une
faible proportion est absorbe.
22-3-2-2
de la desmopressine
la desmopressine est principalement consti-
tu de :
intoxications par leau, hyponatrmies
de dilution et leurs consquences : cpha-
les, confusions et convulsions ;
troubles motionnels ;
hypertensions artrielles, lies un effet
vasoconstricteur ;
thromboses crbrales et coronaires,
consquences dune stimulation de lactivit
du facteur VIII et dun effet activateur du
plasminogne.
22-3-2-3
La desmopressine expose des hypo-
natrmies. L'association avec un autre
risque.
principalement:
la desmopressine ;
PAGE 512

des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
menteuses en bref.
Mesure prendre. La prvention
des hyponatrmies lies la des-
mopressine repose surtout sur la
restriction hydrique. Une hyponatrmie est
un effet indsirable dinstallation progres-
sive, facilement dcelable par un test bio-
logique simple. Mieux vaut informer le
patient et son entourage, rechercher dau-
tres causes dhyponatrmie, nassocier des
mdicaments effet hyponatrmiant que
sils sont justifis par ailleurs, et assurer
une surveillance, mme si le rythme optimal
nest pas tabli.
22-3-2-4
La desmopressine expose des aug-
mentations de la pression artrielle. Las-
cet effet majore le risque. La desmopressine
soppose leffet des mdicaments anti-
hypertenseurs :
22-3-2-5
Addition deffets
thromboemboliques
La desmopressine expose des throm-
boses. Lassociation avec un autre mdi-
cament ayant cet effet majore le risque :
22-3-2-6
Lopramide : effets de
la desmopressine augments
Le lopramide augmente labsorption
digestive de la desmopressine prise par
voie orale et augmente ses effets, proba-
blement en ralentissant la motilit intesti-
nale.
22-3-3
imipraminique
Les antidpresseurs imipraminiques pro-
poss pour lnursie nocturne sont lami-
triptyline, la clomipramine, limipramine :
dpresseur imipraminique.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 513
causs par une hypertrophie bnigne
de la prostate
22-4-2 Patients sous alpha-1 bloquant
22-4-2-1 lments du mtabolisme des alpha-1 bloquants
22-4-2-2 Profil deffets indsirables des alpha-1 bloquants
22-4-2-4 Interactions dordre pharmacocintique mal connues
22-4-2-5 Et aussi
22-4-3 Patients sous inhibiteur
de la 5-alpha-rductase
22-4-3-1 lments du mtabolisme des inhibiteurs
22-4-3-2 Profil deffets indsirables des inhibiteurs
22-4-3-3 Interactions dordre pharmacocintique prvisibles
mais mal connues
22-4-3-4 Et aussi
22-4-4 Patients sous extraits de Pygeum africanum
ou de Serenoa repens
22-4-4-1 Profil deffets indsirables de Pygeum africanum
et de Serenoa repens
22-4-4-2 Warfarine: augmentation de lINR
de lhypertrophie bnigne de la prostate
Patients gns par une hypertrophie bnigne de la prostate 22-4
22 Uro-nphrologie
22-4 Patients gns par une hypertrophie bnigne
de la prostate
L
hypertrophie bnigne de la
prostate est lie au vieillisse-
ment. Chez la plupart des
hommes, elle reste asymptomatique
tout au long de la vie. Chez certains,
elle provoque des symptmes altrant
la qualit de vie. Les complications
graves sont rares.
Les principaux objectifs de sa prise
en charge sont : dune part soulager
les symptmes gnants, tels que mic-
tion retarde ou miction imprieuse,
faiblesse ou interruption du jet, goutte
goutte mictionnel, sensation de mic-
tions incompltes, mictions frquentes
ou nocturnes ; et dautre part viter
la survenue ou la rcidive de compli-
cations telles que : rtentions aigus
durine, infections urinaires rcidi-
vantes, hmaturies macroscopiques,
diverticules vsicaux symptomatiques,
lithiases vsicales.
Le choix du traitement de lhyper-
trophie bnigne de la prostate dpend
de la situation clinique. En labsence
de gne importante, une surveillance
sans traitement est justifie. En cas
de troubles gnants mais sans com-
plication, le choix le plus cohrent est
un traitement mdicamenteux symp-
tomatique. La chirurgie est rserver
aux patients qui souffrent de compli-
cations ou ceux qui, bien informs
de la balance bnfices-risques de
chaque prise en charge, prfrent la
chirurgie au traitement mdical.
Les principaux mdicaments desti-
ns au traitement des symptmes lis
lhypertrophie bnigne de la prostate
sont rangs en deux groupes : des
alpha-1 bloquants tels que lalfuzosine,
la doxazosine, la prazosine, la silodosine,
la tamsulosine, la trazosine ; des inhibi-
teurs de la 5-alpha-rductase tels que
le dutastride, le finastride.
La supriorit dun mdicament ou
dun groupe sur un autre nest pas
dmontre. Des extraits de plantes
telles que le Pygeum africanum, le Sere-
noa repens, ont une efficacit sympto-
matique moins bien tablie que celle
des deux autres groupes de mdica-
ments.
Le profil deffets indsirables et le
risque dinteractions sont des critres
de choix.
22-4-1
les troubles causs par
une hypertrophie bnigne
de la prostate
Divers mdicaments causent ou aggra-
vent une hypertrophie bnigne de la pros-
tate. Il sagit surtout des andrognes, en
particulier la testostrone.
Divers mdicaments causent ou aggra-
vent les troubles mictionnels causs par
lhypertrophie bnigne de la prostate, et
sont parfois lorigine de rtentions durine.
Il sagit principalement des sympathomi-
mtiques alpha et des atropiniques.
Sympathomimtiques alpha. Les sym-
pathomimtiques alpha (ayant des effets
agonistes bta ou non) sont principale-
ment:
central;
lapsus;
rielles svres;
tiques en bref.
palement:
22-4 Patients gns par une hypertrophie bnigne de la prostate
PAGE 514

lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
22-4-2
Patients sous alpha-1 bloquant
Les alpha-1 bloquants utiliss en thra-
peutique sont principalement lalfuzosine, la
doxazosine, la prazosine, la silodosine, la
tamsulosine, la trazosine. Ils sont employs
surtout en traitement symptomatique de lhy-
pertrophie bnigne de la prostate. Ils sem-
blent agir sur le tonus des muscles lisses de
la prostate et du col de la vessie. Quand ils
sont efficaces, le soulagement des symp-
tmes est perceptible en quelques semaines.
Ils sont parfois employs aussi comme
antihypertenseurs vasodilatateurs.
+Lire la section 2-1-8 Patients sous alpha-
bloquant.
22-4-2-1
des alpha-1 bloquants
Les alpha-1 bloquants sont trs
largement mtaboliss dans le foie. Les
alpha-1 bloquants sont en gnral limins
dans la bile, lexception de la tamsulosine,
qui est principalement limine dans les
urines principalement sous forme de mta-
bolites et peu sous forme inchange. Lin-
suffisance rnale est un facteur de surdose
de tamsulosine.
La tamsulosine est mtabolise par
les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du
cytochrome P450. Lalfuzosine est mta-
chrome P450 en mtabolites inactifs. La
doxazosine est mtabolise par lisoen-
un moindre degr par les isoenzymes
CYP 2D6 et CYP 2C19 du cytochrome
P450. La silodosine est mtabolise par
P450, et glucuroconjugue. Elle est subs-
trat de la glycoprotine P. Le mtabolite
glucuronoconjugu est actif. Llimination
est en partie rnale.
Ces lments du mtabolisme de la tam-
sulosine, de lalfuzosine et de la silodosine
font prvoir de nombreuses interactions
de la prazosine est en gnral de lordre
de 2 4 heures. Elle est augmente
environ 7 heures chez les patients insuffi-
sants cardiaques. Les effets de la prazosine
risquent dtre augments chez ces
patients.
22-4-2-2
des alpha-1 bloquants
alpha-1 bloquants est en grande partie li
leurs effets de vasodilatation et de relaxa-
tion des fibres musculaires lisses. Il est
(souvent orthostatiques), syncopes, tachy-
cardies et palpitations ; douleurs thora-
ciques, aggravations dangor ; les hypo-
tensions et malaises parfois svres
sobservent surtout en dbut de traitement
ou lors dune augmentation de posologie;
ments, diarrhes, constipations;
troubles urinaires : incontinence, imp-
riosit;
dyspnes, dmes, rtentions hydroso-
des, prises de poids surtout chez des
patients insuffisants cardiaques;
ractions dhypersensibilit : prurits,
rashs, angidmes;
troubles neuropsychiques : fatigues,
dpressions, cphales, sensations verti-
gineuses, acouphnes, troubles du som-
meil, hallucinations;
troubles de lrection: impuissance, ja-
culations rtrogrades, priapisme;
troubles visuels;
rhinites, larmoiements, congestions
nasales, pistaxis;
syndromes de liris hypotonique per -
opratoire au cours dinterventions chirur-
gicales de la cataracte ; cette hypotonie
gne loprateur et augmente le risque de
complications; elle a t observe surtout
avec la tamsulosine, mais elle existe pro-
bablement une frquence plus faible avec
les autres alpha-1 bloquants;
atteintes hpatiques avec la silodosine.
Les alphabloquants sont parfois utiliss
comme antihypertenseurs vasodilatateurs.
Une partie dun essai, dit Allhat, comparant
notamment la doxazosine la chlortalidone,
a t arrte prmaturment en raison din-
suffisances cardiaques plus frquentes
dans le groupe trait par doxazosine :
+Lire la section 2-1-8 Patients sous alpha-
bloquant.
22-4-2-3
Tous les alpha-1 bloquants exposent
des hypotensions artrielles, parfois lori-
gine de chutes. Lassociation avec un autre
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
PAGE 515
ladnosine ;
dus.
22-4-2-4
Interactions dordre
pharmacocintique mal connues
Alfuzosine, doxazosine, silodosine,
tamsulosine: effets augments par les
inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4. Lal-
fuzosine, la doxazosine, la silodosine et la
tamsulosine sont mtabolises par liso-
nuent leur mtabolisme et exposent une
accumulation et une augmentation des
effets dose-dpendants:
bref.
Alfuzosine, la doxazosine, silodosine
et tamsulosine : sensibles aux induc-
teurs enzymatiques. Lalfuzosine, la doxa-
zosine, la silodosine et la tamsulosine sont
mtabolises par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450. La tamsulosine est aussi
mtabolise par lisoenzyme CYP 2D6 du
cytochrome P450.
le mtabolisme de lalfuzosine, de la silo-
dosine et de la tamsulosine et exposent
une diminution de leur efficacit:
tiques en bref.
Tamsulosine : effets augments par
les inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2D6.
La tamsulosine est mtabolise par liso-
du cytochrome P450 exposent une accu-
mulation de la tamsulosine et une aug-
mentation de ses effets dose-dpendants:
bref.
Mdicaments qui causent une insuf-
fisance rnale: surdose de tamsulosine
et silodosine. La tamsulosine et la silodo-
sine sont limines dans les urines. Une
surdose est prvoir en cas dinsuffisance
rnale.
en bref.
Silodosine: surdose sous leffet des
inhibiteurs de la glycoprotine P. La silo-
dosine est un substrat de la glycoprotine P,
ce qui fait prvoir une accumulation quand
elle est associe avec un inhibiteur de la
glycoprotine P.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
22-4-2-5
Et aussi
Prazosine: augmentation de la digoxi-
nmie. Un risque de surdose de digoxine
a t rapport avec la prazosine :
digoxine.
Mesure prendre. Quand la
digoxine et un alpha-1 bloquant sont
jugs indispensables, mieux vaut
prfrer un alpha-1 bloquant autre que la
prazosine.
22-4-3
Le dutastride et le finastride sont des
inhibiteurs de la 5-alpha rductase, une
enzyme qui mtabolise la testostrone en
un androgne plus puissant, la dihydrotes-
tostrone. Ils rduisent le volume de la
prostate aprs plusieurs mois de traitement.
22-4-3-1
des inhibiteurs
Le finastride et le dutastride sont absor-
bs par le tube digestif, puis mtaboliss
dans le foie par lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P 450. Le dutastride est mta-
bolis aussi par lisoenzyme CYP 3A5 du
cytochrome P450.
Cela fait prvoir de nombreuses interac-
tions dordre pharmacocintique.
Le finastride est limin dans les fces
et les urines sous forme de mtabolites.
La demi-vie dlimination du finastride est
de 6 8 heures environ. Le dutastride
est limin dans les fces. La demi-vie
dlimination du dutastride est de lordre
de 3 5 semaines.
22-4-3-2
des inhibiteurs de
la 5-alpha-rductase
teurs de la 5-alpha-rductase est principa-
lement constitu de:
troubles sexuels: troubles de lrection,
troubles de ljaculation, baisses de la
libido, douleurs testiculaires, gyncomasties
qui apparaissent parfois tard (aprs plus
dun an de traitement);
troubles neuropsychiques: dpressions;
ractions dhypersensibilit: prurits, rash,
dmes des lvres et du visage;
troubles osseux long terme;
troubles lipidiques;
augmentation des cancers de la prostate
de haut grade;
cancers du sein;
rares insuffisances cardiaques.
Le dutastride et le finastride diminuent
les concentrations sriques des marqueurs
du cancer de la prostate, en particulier
celles du PSA (prostate-specific antigen).
Le dutastride et le finastride sont scr-
ts dans le liquide sminal. tant donn
leurs effets hormonaux, mieux vaut conseil-
ler les prservatifs lors de rapports sexuels
entre une femme qui pourrait tre enceinte
et un partenaire trait par lun de ces mdi-
caments.
Patients gns par une hypertrophie bnigne de la prostate 22-4
22-4 Patients gns par une hypertrophie bnigne de la prostate
PAGE 516

22-4-3-3
Interactions dordre
pharmacocintique prvisibles mais
mal connues
effets du dutastride et du finastride
augments. Le dutastride et le finastride
qui inhibent lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450 diminuent leur mtabolisme
et exposent laccumulation et laug-
mentation de leurs effets dose-dpendants:
bref.
du cytochrome P450 : effets du dutas-
tride augments. Le dutastride est mta-
chrome P450.
P450 sont tous aussi respectivement des
substrats ou des inhibiteurs de lisoenzyme
CYP3A4. Pour la majorit dentre eux, la
voie mtabolique principale est lisoenzyme
CYP3A4.La voie mtabolique de lisoen-
zyme CYP 3A5 est une voie minoritaire
et/ou une voie de substitution lorsque la
voie mtabolique principale par lisoenzyme
CYP3A4 est inhibe.
P450.
Dutastride et du finastride : sensibles
aux inducteurs enzymatiques. Le dutas-
tride et le finastride sont mtaboliss par
leur mtabolisme et exposent linefficacit
du dutastride et du finastride. linverse,
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
22-4-3-4
Et aussi
Le finastride expose aux dpressions. Les
mmes effets sont prvoir pour le dutas-
tride. L'association avec un autre mdi-
En outre, le dutastride et le finastride
sopposent leffet des antidpresseurs.
trexone ;
sofulvine;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
roumilast ;
des rtinodes: lisotrtinone, lalitrtinone ;
etc.
nidate, etc.
jeunes.
22-4-4
Patients sous extraits
de Pygeum africanum
ou de Serenoa repens
Des extraits de Pygeum africanum et
des extraits de Serenoa repens sont pro-
poss pour traiter les symptmes de lhy-
pertrophie bnigne de la prostate. Leur
valuation dans cette situation est plus
mdiocre que celle des alpha-1 bloquants
et des inhibiteurs de la 5-alpha-rductase.
Leur mtabolisme nest pas connu.
22-4-4-1
de Pygeum africanum et
de Serenoa repens
Les extraits de Pygeum africanum et de
Serenoa repens sont rputs avoir peu
deffets indsirables. Ceux de Serenoa
repens ont t impliqus dans des saigne-
ments excessifs et des troubles hpatiques.
22-4-4-2
Warfarine: augmentation de lINR
Une observation daugmentation de lINR
chez un homme trait par warfarine et pre-
nant une phytothrapie base de fruit de
Serenoa repens a t rapporte.
En pratique, chez un patient trait par
antivitamine K, toute modification des condi-
tions cliniques, maladie intercurrente, intro-
duction ou arrt dun mdicament (y compris
de phytothrapie), changement alimentaire,
justifie une surveillance particulire de lINR.
22-4-5
Associations de mdicaments
de lhypertrophie bnigne
de la prostate
Lassociation dun alpha-1 bloquant avec
un inhibiteur de la 5-alpha-rductase fait
prvoir un risque accru dinsuffisance car-
diaque.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 517
des insuffisances de la fonction rectile
22-5-2 Addition de risques drection prolonge
ou de priapisme
22-5-3 Patients sous vasodilatateur inhibiteur
de la phosphodiestrase de type 5
22-5-3-1 lments du mtabolisme des inhibiteurs de
la phosphodiestrase de type 5
22-5-3-2 Profil deffets indsirables des inhibiteurs de
la phosphodiestrase de type 5
22-5-3-3 Addition de risques dangor
22-5-3-5 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 3A4: effets du sildnafil, du tadalafil et
du vardnafil augments
22-5-3-7 Inducteurs enzymatiques : effets du sildnafil,
du tadalafil et du vardnafil diminus
22-5-3-8 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2C9: effets du sildnafil et du vardnafil
augments
22-5-3-9 Mdicaments mtaboliss par lisoenzyme CYP 2C9: effets augments
par le sildnafil
22-5-4 Patients sous alprostadil
22-5-4-1 lments du mtabolisme de lalprostadil
22-5-4-2 Profil deffets indsirables de lalprostadil
22-5-5 Patients sous yohimbine
22-5-5-1 lments du mtabolisme de la yohimbine
22-5-5-2 Profil deffets indsirables de la yohimbine
22-5-5-3 Addition de risques danxit
22-5-5-4 Et aussi
Patients ayant une insufsance de la fonction rectile 22-5
22 Uro-nphrologie
22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction
rectile
L
es troubles de la fonction rec-
tile correspondent lincapacit
pour un homme davoir ou de
maintenir une rection sufsante pour
permettre la ralisation dun acte
sexuel considr par le patient comme
satisfaisant.
Lhistoire naturelle des troubles de
lrection est mal connue. Leur fr-
quence augmente avec lge.
Leurs causes sont multiples, souvent
associes chez un mme patient: des
troubles psychiques (tels que anxit),
des troubles vasculaires, principale-
ment par insufsance dapport de sang
artriel dans les corps caverneux, des
troubles neurologiques priphriques
ou centraux (tels que lsions trauma-
tiques de la moelle, sclrose en
plaques) ; parfois des troubles endo-
criniens ou hormonaux (hypogona-
disme, hyperprolactinmie, hypothy-
rodie), des malformations anatomiques
du pnis(sclrose des corps caverneux
dite maladie de La Peyronie, micro-
phallus). Des causes mdicamenteuses
sont aussi voquer. Lalcool et le tabac
sont dautres facteurs exposant des
insufsances de la fonction rectile.
Lhypertension artrielle, lathros-
clrose, lobsit, certaines maladies
comme le diabte, linsufsance rnale
augmentent la frquence des insuf-
sances de lrection.
En labsence de trouble organique,
une psychothrapie individuelle ou
de couple, une thrapeutique corpo-
relle sont parfois proposes dans un
premier temps. Quelle que soit lori-
gine psychogne ou organique des
insufsances de la fonction rectile,
un traitement mdicamenteux symp-
tomatique par les inhibiteurs de la
phosphodiestrase de type 5 est parfois
propos : sildnal, tadalal, vardnal.
Le sildnal est le mdicament de rf-
rence de cette famille. Ladministration
intracaverneuse ou intra-urtrale dal-
prostadil (alias prostaglandine E1) est
souvent efcace mais plus contrai-
gnante. La yohimbine nest pas plus
efcace quun placebo.
22-5 Patients ayant une insufsance de la fonction rectile
PAGE 518

22-5-1
des insuffisances
de la fonction rectile
Les mdicaments qui exposent aux insuf-
sances de la fonction rectile sont sur-
tout:
ceux qui diminuent lafux de sang, tels
que des antihypertenseurs;
les vasoconstricteurs;
les sympathomimtiques alpha;
les mdicaments qui exposent aux neu-
ropathies priphriques;
les mdica ments qui ont des effets anti-
andrognes;
et des mdicaments qui agissent sur le
psychisme.
Antihypertenseurs. Les mdicaments
antihypertenseurs sont principalement :
des diurtiques, des btabloquants, des
inhibiteurs calciques, des inhibiteurs de
lenzyme de conversion (IEC), des sartans,
la clonidine, la mthyldopa.
dus.
Vasoconstricteurs. Les mdicaments
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
ropathies priphriques. Les mdica-
ments qui causent des neuropathies pri-
phriques sont principalement:
vudine;
tines;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
du zinc;
etc.
chronique.
Antiandrognes. Les mdicaments qui
ont un effet antiandrogne sont surtout:
des inhibiteurs de la 5-alpha-rductase:
le dutastride, le nastride;
des agonistes de la gonadorline : la
busrline, la gosrline, la leuprorline,
la triptorline, lhistrline ;
un antagoniste de la gonadorline : le
dgarlix;
utamide, le nilutamide, le bicalutamide;
la spironolactone;
la cimtidine ;
etc.
Anxit. Les mdicaments qui entra-
nent, soit une anxit, soit des symptmes
physiques qui sont confondus avec une
anxit ou deviennent source danxit,
la pseudophdrine ;
le modanil ;
les corticodes;
un mdicament antabuse, le disulrame ;
les interfrons;
rodiennes;
dnal ;
la cafine ;
etc.
Dpression. Les principaux mdica-
ments qui entranent ou aggravent des
dpressions ou provoquent des ides sui-
cidaires sont surtout:
psychiatrie : le piractam, les antipilep-
tiques, les neuroleptiques, le baclofne, la
ttrabnazine, la rasagiline, la slgiline,
un mdicament antabuse, le disulrame ;
trexone ;
stilbestrol ;
recombinante ;
(AINS);
les corticodes;
montlukast ;
none ;
sofulvine;
etc.
nidate, etc.
PAGE 519
triques tels que la duloxtine, entranent
jeunes.
Et aussi. Dautres mdicaments expo-
sent des insufsances drection, par
divers mcanismes : la simvastatine, le
bzabrate, lanagrlide, le topiramate, la
prgabaline, le fbuxostat, le lnalidomide,
le sorafnib, la sibutramine, le lopinavir.
22-5-2
Addition de risques
drection prolonge ou
de priapisme
Tous les mdicaments utiliss dans les
insufsances de la fonction rectile sont
susceptibles dtre lorigine drections
prolonges ou de priapisme. Lassociation
majore le risque.
rections prolonges voire des priapismes
dnal ;
un analogue de la prostaglandine E1 :
lalprostadil ;
des neuroleptiques: lolanzapine, la qu-
tiapine, la rispridone ;
des anticoagulants, rarement (la warfa-
rine, les hparines);
la testostrone ;
le mthylphnidate, latomoxtine ;
la phentolamine ;
le moxisylyte;
etc.
Mesure prendre. Le priapisme
constitue une urgence en raison du
risque dimpuissance dnitive en
cas dintervention tardive. Mieux vaut en
informer le patient et ne pas associer plu-
sieurs mdicaments utiliss dans les insuf-
sances drection.
22-5-3
Patients sous vasodilatateur
inhibiteur de la
phosphodiestrase de type 5
Les mdicaments vasodilatateurs inhibi-
teurs de la phosphodiestrase de type 5
sontutiliss pour leur capacit augmenter
lafux de sang dans le pnis. Ce sont: le
sildnal, le tadalal, le vardnal.
Le sildnal est le mdicament de rf-
rence de cette famille et fait partie des trai-
tements intermittents de premire ligne,
dans les insufsances de la fonction rectile.
Plusieurs de ces mdicaments sont uti-
liss aussi dans lhypertension artrielle
pulmonaire.
22-5-3-1
des inhibiteurs de la
de type 5 sont rapidement absorbs par
voie orale. La concentration plasmatique
maximale est atteinte dans les 30
120 minutes.
Le sildnal et le vardnal sont large-
ment mtaboliss par le foie en un mta-
bolite peu actif, principalement par lisoen-
dans une moindre mesure par lisoenzyme
CYP 2C9. Le vardnal est mtabolis par
Le sildnal est un inhibiteur de lisoenzyme
CYP 2C9. Leur demi-vie dlimination est
denviron 4 heures.
Le tadalal est principalement transform
en un mtabolite inactif par lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450. Sa demi-
vie dlimination plasmatique est denviron
18 heures.
Ils sont principalement limins dans les
selles, et dans une moindre mesure dans
les urines sous forme de mtabolites.
Ces lments du mtabolisme des inhi-
biteurs de la phosphodiestrase de type 5
font prvoir de nombreuses interactions
22-5-3-2
des inhibiteurs de la
Le prol deffets indsirables des inhibi-
teurs de la phosphodiestrase de type 5
cphales, bouffes de chaleur, ushs
frquents lis la vasodilatation;
troubles cardiovasculaires: palpitations,
syncopes, hypertensions, hypotensions,
arythmies, tachycardies, accidents vascu-
laires crbraux, douleurs de poitrine, infarc-
tus du myocarde, angors instables, en
particulier en cas dantcdents cardiovas-
culaires ou chez des patients de plus
45 ans, allongement de lintervalle QT de
llectrocardiogramme,morts subites;
troubles digestifs: bouches sches, dys-
pepsies, douleurs abdominales dose-
dpendantes, vomissements, diarrhes;
troubles de la vision : anomalies de la
vision des couleurs, dose-dpendantes et
rversibles en 3 4 heures: visions en bleu
ou vert; neuropathies optiques ischmiques
antrieures, photophobies, pertes de vision
de dures diverses, allant parfois jusqu la
ccit dnitive; irritations oculaires, douleurs
et rougeurs de lil, augmentations de la
pression oculaire, occlusions de lartre
rtinienne, hmorragies rtiniennes;
pertes brutales de laudition, partielles
ou totales, dune ou des 2 oreilles, souvent
dnitives, parfois accompagnes de ver-
tiges;
insomnies, anxits, convulsions;
congestions nasales, pistaxis;
rtentions hydriques;
douleurs dans les jambes ou dans le
dos, arthralgies, myalgies, paresthsies;
rections prolonges, priapismes;
rares atteintes cutanes et atteintes
hmatologiques;
photosensibilits avec le vardnal.
22-5-3-3
Addition de risques dangor
Le sildnal, le tadalal et le vardnal
exposent des crises dangor. Lassociation
majore le risque.
ments qui diminuent la pression artrielle;
les vasodilatateurs; les vasoconstricteurs;
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
PAGE 520

bloquant;
vardnal ; une prostaglandine: lalprostadil
de par leur effet vasodilatateur ;
un inhibiteur de la recapture de la sro-
tonine utilis dans ljaculation prmature:
la dapoxtine;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
dus.
dnal;
brisentan;
ladnosine ;
la phentolamine ;
le moxisylyte;
etc.
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
principalement:
la cafine ;
naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
farabine ;
gnes: labiratrone ;
mine ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
Et aussi. Sy ajoutent:
la pioglitazone.
informer les patients angoreux pre-
nant des drivs nitrs, des risques
auxquels ils sexposent avec la prise conco-
mitante de substances vasodilatatrices
telles que le sildnal, le tadalal ou le var-
dnal. Sassurer avant de prescrire le sil-
dnal, le tadalal ou le vardnal que le
patient ne prend pas de driv nitr.
De mme avant toute administration de
driv nitr, y compris la molsidomine, la
linsidomine et le nicorandil, il est prudent
dinterroger au pralable le patient sur une
ventuelle prise rcente de sildnal, tada-
lal ou vardnal.
Les poppers sont des drivs nitrs et
requirent les mmes prcautions, du fait
quils exposent aux mmes effets indsi-
rables et mmes interactions mdicamen-
teuses.
22-5-3-4
pointes. Le sildnal, le tadalal et le var-
dnal exposent des allongements de
lintervalle QT de llectrocardiogramme et
des troubles du rythme graves, parfois
mortels. Lassociation avec un autre mdi-
de torsades de pointes sont : un inter -
valle QT long congnital ou acquis ; une
association de mdicaments exposant aux
torsades de pointes ; une hypokalimie
ou un mdicament hypokalimiant ; une
bradycardie ou un mdicament bradycar-
disant.
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
PAGE 521
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
Addition deffets ototoxiques. Le sil-
dnal, le tadalal ou le vardnal exposent
des atteintes auditives et vestibulaires.
cipalement:
nine;
grisofulvine ;
vinorelbine ;
etc.
vision. Le sildnal, le tadalal et le var-
dnal exposent des troubles de la vision.
(AINS);
darone ;
les diphosphonates;
etc.
chronique.
Mesure prendre. Le sildnal,
le tadalal et le vardnal sont sus-
ceptibles dtre lorigine de troubles
visuels graves, parfois dune ccit. Mieux
vaut en informer le patient. Le risque de
troubles de la vision est prendre en
compte en particulier chez les patients
ayant un antcdent de neuropathie optique
ischmique antrieure non artritique.
22-5-3-5
effets du sildnafil, du tadalafil et
Le sildnal, le tadalal et le vardnal
qui inhibent lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450 diminuent le mtabolisme du
sildnal, du tadalal et du vardnal et
exposent une accumulation et laug-
mentation des effets dose-dpendants de
ces substances.
nupristine ; et probablement lacide fusi-
dique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
22-5-3-6
effets du vardnafil augments
Le vardnal est mtabolis par lisoen-
inhibiteurs de cette isoenzyme augmentent
ses effets.
Les mdicaments substrats ou inhi-
biteurs de lisoenzyme CYP3A5 du cyto-
P450.
PAGE 522

22-5-3-7
du sildnafil, du tadalafil et
du vardnafil diminus
tiques augmentent le mtabolisme du sil-
dnal, du tadalal et du vardnal et dimi-
nuent leurs concentrations plasmatiques.
une surdose.
picine ;
Et un moindre degr:
etc.
tiques en bref.
22-5-3-8
effets du sildnafil et du vardnafil
augments
Le sildnafil et le vardnafil sont en par-
tie mtaboliss par lisoenzyme CYP 2C9
qui inhibent cette isoenzyme diminuent
le mtabolisme du sildnafil et du vard-
nafil et exposent laccumulation et
laugmentation de leurs effets dose-
dpendants.
Le sildnal est lui-mme aussi un inhi-
biteur de cette isoenzyme.
voxamine ;
nib ;
rine ;
etc.
bref.
22-5-3-9
lisoenzyme CYP 2C9 : effets
augments par le sildnafil
Le sildnal est un inhibiteur de lisoen-
zyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Il
augmente les effets des mdicaments mta-
les antivitamine K;
miants;
etc.
bref.
22-5-4
Patients sous alprostadil
Lalprostadil, alias prostaglandine E1, est
un vasodilatateur, inhibiteur de lagrgation
plaquettaire, administr par voie intraca-
verneuse ou intra-urtrale.
Lalprostadil est globalement jug efcace
par les patients dans 50 % 75 % des cas,
mais est souvent plus ou moins rapidement
abandonn en raison de difcults dac-
ceptabilit de la technique par le couple.
22-5-4-1
de lalprostadil
Lalprostadil passe en partie dans
la circulation gnrale aprs administration
intracaverneuse ou intra-urtrale. Il est rapi-
dement mtabolis par oxydation au
moment du passage dans la circulation
pulmonaire. Il est limin dans les urines
sous forme de mtabolites inactifs.
22-5-4-2
de lalprostadil
lalprostadil est principalement constitu de:
ractions locales : douleurs pniennes
pendant lrection, priapismes, broses du
pnis, nodules brotiques, hmatomes,
ecchymoses;
cphales, rougeurs du visage;
artrielles, troubles du rythme cardiaque;
diarrhes;
rares atteintes cutanes.
22-5-4-3
Lalprostadil expose des hypotensions
artrielles. Lassociation avec un autre mdi-
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
PAGE 523
damole ;
ladnosine ;
dus.
22-5-5
Patients sous yohimbine
La yohimbine est un inhibiteur alpha-2
adrnergique de courte dure daction :
elle soppose laction des substances
sympathomimtiques.
Dans les insufsances de la fonction
rectile, son efcacit nest pas suprieure
de celle du placebo.
22-5-5-1
de la yohimbine
Le mtabolisme de la yohimbine
nest pas connu.
22-5-5-2
de la yohimbine
la yohimbine est principalement constitu
de:
tachycardies, hypertensions artrielles;
anxits, manies, peut-tre;
bronchospasmes;
syndromes lupiques;
effets antidiurtiques.
22-5-5-3
Addition de risques danxit
La yohimbine a paru exposer une
anxit. Lassociation avec un autre mdi-
cament ou substance ayant cet effet majore
le risque.
22-5-5-4
Et aussi
Amitriptyline, clomipramine: surdose
de yohimbine. Une augmentation des
concentrations plasmatiques en yohimbine
est observe lors de lassociation avec
lamitriptyline ou la clomipramine, des anti-
dpresseurs imipraminiques.
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PAGE 524

PAGE 525
24-1-1 Des mdicaments augmentent les ractions
allergiques
24-1-2-1 lments du mtabolisme des antihistaminiques H1
24-1-2-2 Profil deffets indsirables des antihistaminiques H1
24-1-2-9 Antagonisme avec les mdicaments srotoninergiques
24-1-2-14 Mdicaments nphrotoxiques : surdose de divers
antihistaminiques H1
lbastine, de la mizolastine et de la loratadine
augments
24-1-2-16 La diphnhydramine est un inhibiteur de lisoenzyme
CYP 2D6
24-1-2-17 Inhibiteurs de lisoenzyme CYP 2D6 : effets
de la loratadine et de la mquitazine augments
24-1-2-18 Inhibiteurs de la glycoprotine P : effets
de la fexofnadine et de la bilastineaugments
24-1-2-19 Extraits allergniques
24-1-3 Patients sous cromoglicate de sodium
24-1-5 Dsensibilisation par extraits allergniques
24-1-6 Patients sous adrnaline
Patients allergiques 24-1
24 Autres situations
E
n pratique courante, les patients
dits allergiques sont des
patients qui ont des symptmes
cliniques lis un trouble dhypersen-
sibilit de type I, alias hypersensibilit
immdiate.
Les symptmes sont la consquence
de ractions immunitaires exagres
ou inappropries, telles que des
conjonctivites allergiques, des rhinites
allergiques, des urticaires, des bron-
chospasmes, des angidmes, des
chocs anaphylactiques.
Le mcanisme de ces ractions est
en gnral attribu la production
danticorps spcifiques aprs une
exposition un antigne. Il sagit sur-
tout dIgE, qui, lors dune rexposition
cet antigne, provoquent une dgra-
nulation des mastocytes et des baso-
philes qui librent en quantit des
mdiateurs tels que lhistamine, des
leucotrines, des prostaglandines, etc.
Cependant, on observe aussi des symp-
tmes cliniques similaires alors quil
ny a pas eu dantcdent dexposition
lantigne et que les IgE ne paraissent
pas impliques: cest le cas des chocs
dits anaphylactodes par exemple.
Le traitement des manifestations
allergiques dpend de leur gravit et
de linconfort occasionn.
Rhinite allergique. Le traitement
de la rhinite allergique est dabord
lviction de lantigne quand il est
connu et vitable.
Les antihistaminiques H1 non sda-
tifs non atropiniques par voie nasale
ou orale sont les mdicaments de pre-
mier choix, notamment la ctirizine et
la loratadine.
Le cromoglicate de sodium en solution
nasale a une efficacit modeste.
Les corticodes par voie nasale se
situent en deuxime ligne car ils expo-
sent davantage deffets indsirables.
Conjonctivite allergique. Le trai-
tement de la conjonctivite allergique
est dabord lviction de lantigne
quand il est connu et vitable.
Les antihistaminiques H1 sont les
mdicaments de premier choix, en
collyre dabord, ou par voie orale en
prfrant les non sdatifs non atropi-
niques.
Le cromoglicate de sodium en collyre
est une alternative.
Les corticodes locaux exposent
des effets indsirables disproportion-
ns.
Angidme, bronchospasme.
Langidme, le bronchospasme et le
choc anaphylactique sont des mani-
festations allergiques graves parfois
mortelles.
Le traitement de langidme et du
choc anaphylactique repose sur ladr-
naline injectable et un corticode. Les
antihistaminiques H1 parfois ajouts
sont defficacit modeste.
En cas de bronchospasme, on associe
un bronchodilatateur bta-2 stimulant,
voire laminophylline, et un corticode.
Dsensibilisation. La dsensibili-
sation par voie sous-cutane, spci-
fique dun antigne, a une efficacit
modeste.
Elle expose des effets indsirables
locaux et gnraux dont des ractions
anaphylactiques svres voire mor-
telles, notamment chez des patients
atteints dasthme svre instable.
Les lyophilisats sublinguaux dex-
trait de pollen de phlole des prs ont
un effet prventif trs modeste dans
le rhume des foins mais ont des effets
indsirables frquents. Le risque dana-
phylaxie mal cern rend la balance
bnfices-risques dfavorable.
PAGE 526

24-1-1
Des mdicaments
augmentent les ractions
allergiques
Certains mdicaments interfrent avec
le systme immunitaire et sont lorigine
de symptmes similaires ceux de lallergie.
Cest le cas des inhibiteurs de lenzyme
de conversion de langiotensine (IEC), des
sartans (alias antagonistes de langiotensine
II) et de laliskirne qui provoquent des
angidmes.
Dautres mdicaments interfrent avec
les mcanismes de compensation lors dun
accident allergique et en aggravent les
consquences : ainsi les btabloquants
diminuent les ractions cardiovasculaires
en cas de choc anaphylactique ou dhypo-
tension artrielle.
24-1-2
Patients sous
antihistaminique H1
Les effets de lhistamine sont surtout lis
deux types de rcepteurs appels H1 et
H2.
Les effets des rcepteurs H1 incluent
des contractions des muscles lisses notam-
ment des bronches et de lintestin, une
dilatation et une augmentation de la per-
mabilit des capillaires. Les effets de lhis-
tamine sur les muscles lisses vasculaires
sont lis aux rcepteurs H1 et H2.
Les autres effets des rcepteurs H2 sont
la stimulation de la scrtion gastrique, et
lacclration de la frquence cardiaque.
Un rcepteur H3 a t identifi au niveau
du systme nerveux central et des nerfs
priphriques.
Les antihistaminiques H1 ont une activit
dans les manifestations dhypersensibilit,
activit qui est souvent modeste.
Les antistaminiques H1 diffrent entre
eux notamment par lintensit de leur effet
sdatif, lintensit de leur effet atropinique,
leur mtabolisme, leur demi-vie dlimination
plasmatique, et leur structure chimique.
Les effets cliniques ne sont pas super-
posables la classification chimique, ce
qui rend cette classification peu pertinente
pour soigner. Le seul groupe qui se dtache
est celui des phnothiazines, assez homo-
gne et avec des proprits neuroleptiques,
telles que la promthazine (pour les ph-
nothiazines).
tiques.
Divers autres mdicaments ont aussi
des proprits antihistaminiques H1, dans
une certaine mesure: ce sont des neuro-
leptiques, des antidpresseurs, etc.
Dautre part, certains antihista -
miniques H1 sont utiliss surtout comme
antimtiques ou sdatifs.
24-1-2-1
La plupart des antihistami-
niques H1 les plus anciens, cest--dire les
antihistaminiques H1 sdatifs et atropi-
niques, sont mtaboliss au niveau du foie
et limins par voie urinaire. La mquitazine,
par exemple, est mtabolise par lisoen-
zyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Ils
exposent donc probablement de nom-
ntique mais leur mtabolisme est le plus
souvent peu tudi et mal connu.
Llimination rnale de la plupart des anti-
histaminiques H1 sdatifs et atropiniques
expose une accumulation en cas dinsuf-
fisance rnale. De mme la ctirizine, et la
lvoctirizine, un de ses isomres, sont
accumules en cas dinsuffisance rnale.
Lbastine, la mizolastine et la rupatadine
sont mtabolises par lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs
de cette isoenzyme produisent une accu-
mulation dbastine, de mizolastine et de
rupatadine.
La loratadine est mtabolise par les
isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto-
chrome P450.
La fexofnadine est un substrat de la
glycoprotine P.
La desloratadine est un mtabolite de la
loratadine et aussi de la rupatadine.
La bilastine est un substrat de la glyco-
protine P. C'est aussi un substrat de trans-
porteurs d'anions organiques.
La diphnhydramine est un inhibiteur de
lisoenzyme CYP 2D6.
24-1-2-2
Les profils deffets indsirables
des antihistaminiques H1 sont divers du
fait de lhtrognit de la classe, et sont
principalement constitus de:
troubles atropiniques et sdatifs pour
certains: la carbinoxamine, la cyprohepta-
dine, la dexchlorphniramine, la chlorph-
namine, lhydroxyzine, la doxylamine, la
mclozine, le dimnhydrinate, la diphn-
hydramine, la bromphniramine, la bucli-
zine, la niaprazine, le pizotifne, le ktoti-
fne, la triprolidine, la flunarizine (qui est
un neuroleptique cach), la mpyramine
et les phnothiazines : lacpromazine,
lacpromtazine, lalimmazine, la prom-
thazine, la mquitazine. Leurs effets pri-
phriques sont: mydriases, visions troubles
lies un trouble de laccommodation,
bouches sches, nauses, constipations
voire ilus, difficults uriner, diminutions
de la transpiration, bradycardies transitoires
suivies de tachycardies, et parfois crises
dun glaucome aigu par fermeture de langle.
Les effets atropiniques centraux sont :
confusions, dsorientations, hallucinations
visuelles, agitations, irritabilits, dlires,
troubles mnsiques, agressivits.
Dautres antihistaminiques H1 nont pas
deffet atropinique et sont dits non sdatifs
quoiquils aient parfois un effet sdatif chez
certains patients: la ctirizine, la lvocti-
rizine, la loratadine, la desloratadine, lbas-
tine, la fexofnadine, la mizolastine, la rupa-
tadine, la bilastine. Loxatomide na pas
deffet atropinique mais il est sdatif;
troubles de lquilibre, troubles de la
mmoire et de la concentration, confusions,
incoordinations motrices, tremblements,
avec les phnothiazines et autres antihis-
taminiques H1 sdatifs;
convulsions avec la plupart des antihis-
taminiques H1 sdatifs dont loxatomide ;
troubles du rythme cardiaque par allon-
diogramme, bradycardies, tachycardies :
les phnothiazines telles que la mquita-
zine, lbastine, la mizolastine, et peut-tre
la rupatadine ;
hypotensions artrielles lies leffet
alphabloquant avec les phnothiazines (la
promthazine, lacpromazine, lacprom-
tazine, lalimmazine, la mquitazine), la
carbinoxamine, la bromphniramine, la
buclizine, la chlorphnamine, le dimnhy-
drinate ;
effets extrapyramidaux lis aux effets
antidopaminergiques avec les phnothia-
zines (lacpromazine, lacpromtazine,
lalimmazine, la promthazine, la mqui-
tazine), la niaprazine, la bromphniramine,
la chlorphniramine, la diphnhydramine,
la flunarizine, loxatomide ;
effets endocriniens et sexuels: gynco-
masties, galactorrhes, hyperprolactin-
mies, troubles menstruels, troubles sexuels
avec les phnothiazines (lacpromazine,
lacpromtazine, lalimmazine, la prom-
thazine, la mquitazine), la flunarizine ;
morts subites de nourrissons avec les
phnothiazines (la promthazine, lacpro-
mazine, lacpromtazine, lalimmazine);
augmentations de lapptit et prises de
poids: avec les antihistaminiques H1 ayant
une action antisrotoninergique (la cypro-
heptadine, loxatomide), la flunarizine, le
pizotifne, le ktotifne, et les phnothia-
tazine);
excitations centrales paradoxales avec
agitation, tremblements, hallucinations avec
les antihistaminiques H1 sdatifs, surtout
chez les enfants;
troubles de la rgulation thermique avec
les phnothiazines avec risque dhyper-
thermie;
rares ractions dhypersensibilit;
rares agranulocytoses avec les phno-
thiazines;
troubles thromboemboliques veineux
avec les phnothiazines;
Sur les effets indsirables des phno-
thiazines et de la flunarizine :
+Lire aussi le chapitre 19-1 Patients psy-
chotiques.
PAGE 527
24-1-2-3
Les phnothiazines, la niaprazine, loxa-
tomide, la chlorphnamine notamment
chotropes:
les neuroleptiques;
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
mine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
et laminophylline;
la vindsine ;
tidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
24-1-2-4
Les antihistaminiques H1 dits sdatifs
sont: la carbinoxamine, la cyproheptadine,
la dexchlorphniramine, la chlorphnoxa-
mine, lhydroxyzine, la doxylamine, la mclo-
zine, le dimnhydrinate, la diphnhydramine,
la bromphniramine, la buclizine, la niapra-
zine, la flunarizine, le pizotifne, loxatomide,
la mpyramine, et les phnothiazines: lac-
promazine, lacpromtazine, lalimmazine,
la promthazine, la mquitazine.
Cependant, des antihistaminiques H1
dits non sdatifs ont parfois un effet sdatif
chez certains patients.
Laltration de la vigilance rend dange-
reuses certaines activits, dont lutilisation
de machines et vhicules. Elle augmente
le risque de chutes des personnes ges,
et de troubles cognitifs. Lassociation de
mdicaments sdatifs accrot la sdation.
palement:
de la srotonine;
le pizotifne ;
la moxonidine ;
etc.
respiratoires.
24-1-2-5
Certains antihistaminiques H1 ont un effet
atropinique : la carbinoxamine, la cypro-
heptadine, la dexchlorphniramine, la chlor-
phnamine, lhydroxyzine, la doxylamine,
la mclozine, le dimnhydrinate, la diphn-
hydramine, la bromphniramine, la buclizine,
la niaprazine, la flunarizine, le pizotifne, la
mpyramine et les phnothiazines : lac-
promazine, lacpromtazine, lalimmazine,
la promthazine, la mquitazine.
Associer des mdicaments atropiniques
expose laddition de leurs effets indsirables.
Certains patients y sont davantage sen-
sibles. Les patients gs sont plus sensibles
piniques. Les patients ayant une prdispo-
sition, notamment une hypertrophie bnigne
de la prostate, des troubles du transit intes-
tinal, un angle iridocornen troit sont par-
ticulirement exposs une aggravation
de leur trouble.
palement:
lamantadine ;
dine, le trospium;
le cyclopentolate ;
etc.
PAGE 528

Ce sont:
tifs;
histaminiques H1;
etc.
en bref.
24-1-2-6
de pointes
Certains antihistaminiques H1 ont des
effets indsirables cardiaques et exposent
des troubles du rythme: les phnothia-
tazine), lbastine et la mizolastine et peut-
tre la rupatadine.
Ces antihistaminiques H1 exposent un
cardiogramme, et exposent des troubles
du rythme ventriculaire graves, notamment
des torsades de pointes. Lassociation avec
un autre mdicament qui allonge linter-
valle QT augmente ce risque.
Les autres facteurs de torsades de
pointes sont: un intervalle QT long cong-
nital ou acquis. Certains facteurs associs
exposent aux torsades de pointes : une
hypokalimie ou un mdicament hypoka-
limiant ; une bradycardie ou un mdica-
ment bradycardisant; un inhibiteur du mta-
bolisme du mdicament exposant au risque
de surdose, avec torsades de pointes.
palement:
srine ;
tindole ;
moxioxacine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
drine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
butrol ;
le prucalopride ;
etc.
justifi dexposer un patient aux trou-
bles du rythme cardiaque graves
lis lutilisation de lbastine ou de la
mizolastine en association avec un mdi-
cament ayant cet effet ni avec un inhibiteur
P450 tel quun macrolide ou un antifongique
azol. Ne pas associer ces mdicaments
et choisir une autre solution.
24-1-2-7
Les phnothiazines (lacpromazine,
lacpromtazine, lalimmazine, la pro-
mthazine, la mquitazine) augmentent
la glycmie. L'association avec un autre
risque. Les phnothiazines sopposent
au traitement du diabte.
les neuroleptiques;
rodiennes;
le danazol ;
gonadorline;
stilbestrol ;
le temsirolimus;
ritodrine ;
la varnicline.
aux hyperglycmies:
la clonidine, etc.;
PAGE 529
24-1-2-8
Les phnothiazines, la carbinoxamine,
abaissent la pression artrielle par un effet
alphabloquant. Les associer avec un autre
artrielle.
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
dus.
24-1-2-9
Antagonisme avec les mdicaments
srotoninergiques
Certains antihistaminiques H1 tels que
la carbinoxamine, la cyproheptadine, ont
un effet antisrotoninergique. Ils sopposent
leffet des antidpresseurs srotoniner-
giques.
24-1-2-10
Addition deffets
photosensibilisants
Les phnothiazines sont photosensibili-
santes. L'association avec un autre mdi-
les psoralnes;
famides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
le vmurafnib ;
sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
etc.
24-1-2-11
Les phnothiazines utilises comme neu-
roleptiques augmentent le risque de throm-
bose. Lassociation avec un autre mdica-
ment ayant cet effet majore le risque. Le
risque nest pas connu pour les phnothia-
zines utilises comme antihistaminiques H1.
24-1-2-12
Les antihistaminiques H1 du groupe des
phnothiazines (lacpromazine, lacpro-
mtazine, lalimmazine, la promthazine,
la mquitazine), loxatomide et la niaprazine
exposent des symptmes extrapyrami-
daux. L'association avec un autre mdica-
principalement:
pimazine ;
la srotonine (IRS);
la trimtazidine ;
etc.
PAGE 530

24-1-2-13
Addition de risques
dagranulocytose
Les antihistaminiques H1 du groupe des
phnothiazines exposent parfois des agra-
nulocytoses.
Les consquences cliniques des agra-
nulocytoses conduisent, par prudence,
viter de les associer avec un mdicament
ayant des effets indsirables hmatolo-
giques analogues.
les cytotoxiques;
lunomide ;
rasirox ;
les antithyrodiens;
dine ;
(IEC), rarement;
etc.
24-1-2-14
surdose de divers
antihistaminiques H1
La plupart des antihistaminiques H1 les
plus anciens sdatifs et atropiniques, ainsi
que la ctirizine, la lvoctirizine, la fxo-
fnadine, lhydroxyzine, la loratadine, la
desloratadine, sont limins par voie rnale,
le plus souvent aprs un mtabolisme hpa-
tique mal connu.
Une diminution de la fonction rnale pro-
duit une accumulation de ces antihistami-
niques H1, et donc expose une augmen-
tation des effets dose-dpendants,
notamment les effets sdatifs et atropi-
niques pour les plus anciens.
insuffisance rnale fonctionnelle : diu-
rtiques, AINS, IEC, sartans et aliskirne.
nelle.
laire.
insuffisance rnale organique. De trs
tout:
zole ;
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
en bref.
24-1-2-15
effets de lbastine, de la mizolastine
et de la loratadineaugments
Lbastine, la mizolastine, la loratadine,
la rupatadine, sont mtabolises par liso-
zyme en diminuent le mtabolisme, et expo-
sent aux accumulations et laugmentation
des effets dose-dpendants, notamment
les troubles du rythme cardiaque graves
de type torsades de pointes avec lbastine
et la mizolastine.
fusidique ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
lacosamide ;
lor ;
la uoxtine ;
etc.
bref.
24-1-2-16
La diphnhydramine est
un inhibiteur de lisoenzyme CYP 2D6
La diphnhydramine est un inhibiteur de
Elle expose une accumulation des mdi-
Elle expose une diminution de lefficacit
du cytochrome P450.
PAGE 531
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
dine ;
etc.
cytochrome P450.
bref.
24-1-2-17
effets de la loratadine,
de la mquitazineaugments
La loratadine et la mquitazine sont
mtabolises par lisoenzyme CYP 2D6
qui inhibent cette isoenzyme diminuent le
mtabolisme de la loratadine et de la
mquitazine avec un risque daccumulation
et daugmentation des effets dose-
dpendants.
amfbutamone);
napine ;
mine ;
le cobicistat ;
dine ;
le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
bref.
24-1-2-18
effets de la fexofnadine et
de la bilastine augments
La fexofnadine et la bilastine sont des
substrats de la glycoprotine P, ce qui fait
prvoir leur accumulation quand elles sont
associes avec un inhibiteur de la glyco-
protine P.
principalement:
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450.
bref.
24-1-2-19
Extraits allergniques
Il est vraisemblable que les antihistami-
niques H1 perturbent les rponses aux
tests allergniques.
arrter la prise dantihistamini -
ques H1 quelques jours avant la
ralisation de tests cutans.
24-1-3
Patients sous cromoglicate
de sodium
Le cromoglicate de sodiumest commer-
cialis en solution nasale pour le traitement
des rhinites allergiques et en collyre pour
le traitement des conjonctivites allergiques.
Ses effets indsirables sont rares : il sagit
dirritations locales, de cphales et rare-
ment de ractions dhypersensibilit. Cela
en fait un traitement de premier choix, sur-
tout chez les enfants.
Aucune interaction mdicamenteuse nest
rapporte (hors mdicaments qui interagis-
sent avec les allergies).
augmentent les ractions allergiques.
24-1-4
Lefficacit des corticodes par voie nasale
dans la rhinite allergique est dmontre.
Ils exposent surtout des pistaxis, des
irritations nasales, parfois des perforations
nasales et des infections nasales et pha-
rynges. Des effets indsirables gnraux
ont t rapports.
Lefficacit des corticodes par voie gn-
rale en font un traitement complmentaire
du choc anaphylactique et du bronchos-
pasme, mais les effets indsirables dispro-
portionns nen font quun recours de
quelques jours dans la rhinite ou la conjonc-
tivite allergique en cas de symptmes svres
non amliors par les autres traitements.
Les corticodes en collyre dans la
conjonctivite allergique ont des effets ind-
sirables disproportionns : cataractes,
hypertensions intraoculaires, infections
locales.
ticode.
PAGE 532

24-1-5
Dsensibilisation par extraits
allergniques
Les extraits allergniques utiliss pour
des dsensibilisations, y compris sous
forme de comprims sublinguaux, exposent
des ractions dhypersensibilit parfois
graves.
vent des ractions allergiques, tels que les
et les sartans. Dautres mdicaments inter-
frent avec les mcanismes de compensation
dun accident allergique et en aggravent les
consquences, tels que les btabloquants.
24-1-6
Patients sous adrnaline
Ladrnaline a une place importante dans
le traitement symptomatique des ractions
allergiques majeures, notamment les rac-
tions anaphylactiques. La voie intramusculaire
est prfrable. La voie sous-cutane permet
aux patients de se traiter eux-mmes, mais
labsorption intramusculaire est plus rapide.
tiques en bref.
par la Rdaction,
Prescrire
PAGE 533
Biologie
Hyperuricmies mdicamenteuses en bref
B1
U
ne hyperuricmie est en gnral dnie
par une concentration plasmatique en
acide urique suprieure 0,42mmol/litre
(7 mg/100 ml) chez les hommes et
0,36 mmol/litre (6 mg/100 ml) chez les
femmes.
Consquences cliniques. La plupart
des patients hyperuricmiques sont asymp-
tomatiques. Certaines hyperuricmies ont
pour consquence la goutte, qui associe
de faon variable des pousses dinflam-
mation articulaire aigus avec douleur, rou-
geur, chaleur, et dme, gnralement
la base du gros orteil. En gnral, la crise
cde en une semaine environ. Des dpts
de cristaux sont parfois visibles et palpa-
bles, les tophi, autour des articulations
affectes. La rptition des crises altre
peu peu larticulation.
Les reins sont parfois dtriors par des
dpts tissulaires durate, ce qui conduit
une nphropathie goutteuse, ou par des
calculs durate dans les voies urinaires.
Facteurs de survenue. Un mdicament
cause dautant plus une hyperuricmie que
dautres facteurs dhyperuricmie sont dj
prsents, ce qui justifie une surveillance
de luricmie.
Lhyperuricmie est la consquence dun
excs dapport dacide urique, dune sur-
production endogne dacide urique ou
dune diminution de son excrtion rnale.
Une augmentation de la production dacide
urique est due un excs dapport de
purines dans lalimentation, prsentes en
grande quantit dans les abats notamment,
certains cancers et leurs traitements, ou
plus rarement un dfaut dune enzyme
du mtabolisme des purines.
Une diminution de lexcrtion urinaire
est due une maladie rnale ou certains
mdicaments.
Mdicaments hyperuricmiants. Les
principaux mdicaments hyperuricmiants
sont:
cellules tumorales;
livabradine, laliskirne, lacide nicotinique ;
lor ;
ratide ;
des antituberculeux : lthambutol, le
pyrazinamide ;
des antirtroviraux: le ritonavir, le lopi-
et le tacrolimus ;
salicyls;
taire;
etc.
rvaluer la balance bnces-
risques dun traitement hyperuric-
miant quand lhyperuricmie devient symp-
tomatique.
Au cours des traitements des cancers
exposant un syndrome de lyse tumorale,
lhyperuricmie est prvenue par une hyper-
hydratation et une alcalinisation des urines.
Lallopurinol est utilis en prvention. La
rasburicase est une option.
Prescrire
Hyperkalimies mdicamenteuses en bref
B2
L
hyperkalimie est dnie par une

concentration plasmatique des ions
potassium suprieure 5 mmol/l.
Lessentiel du potassium de lorganisme
se trouve dans le compartiment intracellu-
laire. Environ 2 % seulement sont situs
dans les fluides extracellulaires.
Consquences cliniques. Lhyperka-
limie a pour principale consquence lap-
parition de troubles du rythme cardiaque
(arythmies ventriculaires, arrts cardiaques
notamment), et des anomalies des fonc-
tions musculaires (faiblesses musculaires,
paralysies).
hyperkalimiant risque dautant plus den-
traner une hyperkalimie que dautres
causes dhyperkalimie sont dj pr-
sentes. La surveillance de la kalimie est
alors dautant plus importante.
Les diminutions de llimination rnale
de potassium sont dues le plus souvent
une insuffisance rnale, ou une insuffi-
sance surrnalienne.
La redistribution cellulaire peut entraner
une augmentation transitoire du potassium
dans le secteur plasmatique. Cest le cas
lorsquapparat une acidose mtabolique,
une destruction cellulaire brutale due un
traumatisme, une brlure, une hmolyse,
une rhabdomyolyse ou un syndrome de
lyse tumorale li des cytotoxiques.
Le diabte apparat comme un facteur
de risque dhyperkalimie.
Mdicaments hyperkalimiants. Les
mdicaments hyperkalimiants sont prin-
cipalement:
les diurtiques hyperkalimiants: lami-
(IEC), les antagonistes de langiotensine
II alias sartans, laliskirne, la digoxine, en
les hparines;
les potines;
(AINS);
etc.
Mesure prendre. Avant le dbut
dun traitement par un mdicament
hyperkalimiant, mieux vaut valuer
les autres causes dhyperkalimies pr-
sentes, et mesurer la kalimie le cas
chant. Quand une association de mdi-
caments hyperkalimiants est ralise,
mieux vaut organiser une surveillance de
la kalimie, surtout si des facteurs de
risques sont prsents, ainsi quune sur-
veillance de la fonction rnale.
Prescrire
B1 B2
PAGE 534

B3
Biologie
Hypokalimies mdicamenteuses en bref
B3
L
hypokalimie est dnie par une

potassium infrieure 3,5 mmol/l.
Lessentiel du potassium de lorganisme
se trouve dans le compartiment intracellu-
laire. Environ 2 % seulement sont situs
dans les fluides extracellu lai res.
Consquences cliniques. Lhypokali-
mie a pour principale consquence des
troubles du rythme cardiaque (torsades
de pointes notamment), des anomalies
des fonctions musculaires (faiblesses mus-
culaires, paralysies) et des ilus.
hypokalimiant risque dautant plus den-
traner une hypokalimie que dautres
causes dhypokalimie sont dj prsentes.
La surveillance de la kalimie est alors
dautant plus importante.
Les pertes digestives de potassium sont
lies des diarrhes ou des vomisse-
ments.
Les pertes rnales sont la consquence
dun hyperaldostronisme, dun hypercor-
ticisme, dune alcalose mtabolique chro-
nique.
Une redistribution cellulaire peut entra-
ner une baisse transitoire du potassium
dans le secteur plasmatique. Cest le cas
lorsque apparat une alcalose aigu.
mdicaments hypokalimiants sont nom-
breux. Lassociation de mdicaments hypo-
kalimiants majore le risque dhypokalimie,
par addition deffets hypokalimiants.
On distingue trois principaux mcanismes
dhypokalimie mdicamenteuse : laug-
mentation des pertes urinaires, laugmen-
tation des pertes digestives, laugmentation
du transport du compartiment extracellulaire
vers le compartiment intra cellulaire.
principalement:
veineuse;
nosides;
gnes: labiratrone,par hyperaldostro-
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
daction, tels que le salbutamol, la terbu-
taline et le fnotrol, et ceux daction pro-
longe, tels que le salmtrol, le formotrol,
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
Mdicaments dont les effets indsi-
rables augmentent en cas dhypokali-
mie. Lhypokalimie aggrave les effets
nfastes des mdicaments allongeant lin-
tervalle QT de llectrocardiogramme, des
mdicaments bradycardisants et des digi-
taliques.
Mesure prendre. Avant le dbut dun
traitement par un mdicament hypokali-
miant, mieux vaut valuer les autres fac-
teurs dhypokalimie prsents (pathologie,
autre mdicament hypokalimiant, consom-
mation de rglisse, etc.), et mesurer la
kalimie. Mieux vaut aussi reprer parmi
les mdicaments dj pris ceux dont les
effets indsirables sont majors par une
hypokalimie.
La surveillance de la kalimie est dautant
plus importante que des facteurs de risques
sont prsents. Cest particulirement le
cas lors du traitement dune crise dasthme
svre, chez les patients cardiaques traits
par diurtique, les patients ayant des pertes
digestives ou rnales de potassium, etc.
Le rythme optimal de cette surveillance
nest pas tabli.
Prescrire
PAGE 535
Biologie
B4
Hyponatrmies mdicamenteuses en bref
B4
L
hyponatrmie est dnie par une

sodium infrieure 135 mmol/l. Le sodium
est le principal cation des uides extracel-
lulaires et permet le maintien du volume
extracellulaire et de losmolarit.
Une hyponatrmie par dpltion en
sodium est la consquence de pertes
rnales ou de pertes digestives telles que
diarrhes ou vomissements rpts.
Une hyponatrmie par dilution est obser-
ve en cas de polydipsie (cest--dire din-
gestion excessive deau) ou de diminution
de llimination de leau cause dune
nphropathie ou cause dun syndrome
de scrtion inapproprie dhormone anti-
diurtique.
Consquences cliniques. Une hypo-
natrmie, due une dpltion en sodium
associe une contraction volmique peut
entraner une hypotension artrielle.
Une hyponatrmie de dilution est parfois
asymptomatique ou entrane cphales,
confusions, nauses, vomissements, som-
nolences et faiblesses, voire quand elle
est svre, dme crbral, avec convul-
sions, coma puis arrt respiratoire.
hyponatrmiant risque dautant plus den-
traner une hyponatrmie que dautres
causes dhyponatrmie sont dj prsentes.
La surveillance de la natrmie est alors
Une hyponatrmie est observe en cas
dinsufsance cardiaque, de cirrhose, din-
sufsance surrnalienne, dhyperglycmie,
de sida.
Mdicaments hyponatrmiants. Les
mdicaments hyponatrmiants sont prin-
cipalement:
y compris lindapamide ; les diurtiques
de lanse; les diurtiques hyperkalimiants;
la desmopressine ;
adrnaline non imipraminiques: la venla-
des neuroleptiques;
(IEC);
(AINS);
etc.
Mesure prendre. Avant de com-
mencer un traitement par un mdi-
cament hyponatrmiant, mieux vaut
valuer les autres causes dhyponatrmie
prsentes, et le cas chant mesurer la
natrmie.
La surveillance de la natrmie est dau-
tant plus importante que des facteurs de
risques sont prsents. Cest particulire-
ment le cas chez les patients gs.
Une hyponatrmie est un effet indsirable
dinstallation progressive, facilement dce-
lable par un dosage biologique simple.
Mieux vaut informer le patient et organiser
une surveillance de la natrmie en cas
dassociation de mdicaments hyponatr-
miants, mme si le rythme optimal de cette
surveillance nest pas tabli.
Prescrire
PAGE 536

B5
Biologie
Hypercalcmies mdicamenteuses en bref
B5
L
hypercalcmie, cest--dire une

concentration excessive de calcium
dans le sang, rsulte dune entre du cal-
cium dans le sang suprieure son limi-
nation dans les urines ou son intgration
dans les os. Plusieurs mcanismes sont
impliqus, diversement associs ou non
selon les causes : une augmentation de
labsorption intestinale du calcium, direc-
tement par ingestion, ou indirectement par
une prsence augmente de vitamine D ;
une augmentation de la rsorption
osseuse ; une diminution de llimination
urinaire du calcium.
Lhormone parathyrodienne agit sur ces
trois mcanismes pour maintenir une cal-
cmie aux alentours de 2,5 mmol/l. En
retour, les concentrations plasmatiques de
calcium influencent la production dhor-
mone parathyrodienne.
Le mtabolisme du calcium est troite-
ment li celui du phosphore: lorsque les
concentrations plasmatiques de lun dimi-
nuent, celles de lautre augmentent, et
inversement.
Consquences cliniques. Une hyper-
calcmie modre infrieure 3 mmol/l
est en gnral asymptomatique.
Au-del, elle expose des troubles non
spcifiques: soif, polyurie, anorexie, consti-
pation, faiblesse musculaire, fatigue, nau-
ses-vomissements, confusion, etc.
Une hypercalcmie suprieure
3,5 mmol/l entrane un raccourcissement
et parfois des arythmies cardiaques. Le
coma et la mort par arrt cardiaque sur-
viennent parfois.
Lhypercalcmie chronique entrane des
nphropathies interstitielles et des calculs
urinaires calciques. Des dpts de calcium
se forment dans les vaisseaux sanguins
et les reins avec apparition dune insuffi-
sance rnale.
hypercalcmiant risque dautant plus den-
traner une hypercalcmie que dautres
causes dhypercalcmie sont dj pr-
sentes. La surveillance de la calcmie est
alors importante.
Lhyperparathyrodie et les cancers repr-
sentent plus de 90 % des cas dhypercal-
cmie, secondaire une augmentation de
la concentration plasmatique dhormone
parathyrodienne ou une ostolyse aug-
mente par les mtastases osseuses.
Les autres causes sont: lhypercalcmie
familiale bnigne ; lhyperthyrodie (qui aug-
mente la rsorption osseuse); limmobili-
sation (qui augmente la rsorption
osseuse); linsuffisance rnale (qui diminue
llimination urinaire du calcium) ; lhypo-
phosphormie ; des maladies granuloma-
teuses, telles que la sarcodose, la tuber-
culose et la silicose (qui augmentent
labsorption intestinale du calcium); etc.
Mdicaments hypercalcmiants. Les
mdicaments hypercalcmiants sont prin-
cipalement:
cium :
le calcium ;
calcium ;
phatmie:
rsorption osseuse:
ts ;
et aussi:
capcitabine ;
surdose;
Mesure prendre. Avant de choi-
sir un mdicament qui expose aux
hypercalcmies, mieux vaut exami-
ner avec le patient ses antcdents et len-
semble des traitements la recherche
dautres facteurs qui exposent aux hyper-
calcmies.
La surveillance de la calcmie au cours
du traitement est dautant plus importante
que des facteurs de survenue sont pr-
sents. Cest particulirement le cas chez
les patients atteints dhyperparathyrodie,
de cancer, lors du traitement dune osto-
porose ou dun psoriasis, etc. Le rythme
optimal de cette surveillance nest pas
tabli.
Prescrire
PAGE 537
Biologie
B6
Anmies mdicamenteuses en bref
B6
L
anmie est en gnral dfinie par une

concentration dhmoglobine sanguine
infrieure aux valeurs physiologiques: envi-
ron 13 g/100 ml chez les hommes, un peu
moins chez les femmes et les enfants.
Cette hmoglobinmie dpend de
3 caractristiques des hmaties: leur nom-
bre total, leur taille et leur contenu en
hmoglobine.
Plusieurs mcanismes peuvent tre
impliqusdans la baisse du nombre total
dhmaties circulantes : une diminution de
leur production par dfaut de multiplication
cellulaire et/ou de maturation dans le tissu
hmatopotique (anmie argnrative
ou hyporgnrative) ; une augmentation
de leur destruction priphrique (hmo-
lyse) ; une perte de sang (hmorragie). La
production dhmaties est stimule par une
hormone rnale, lrythropotine.
Lanmie est normocytaire, microcytaire
ou macrocytaire selon que la taille moyenne
des hmaties est normale, infrieure la
normale ou suprieure la normale.
Consquences cliniques
Une baisse de lhmoglobinmie diminue
loxygnation des tissus.
En compensation, une augmentation du
dbit cardiaque vise maintenir lapport
en oxygne aux organes et tissus. Ladap-
tation dpend de la vitesse dapparition
de lanmie.
Les symptmes cliniques de lanmie
diffrent selon la vitesse dapparition de
lanmie, et sont en gnral plus marqus
en cas dinstallation rapide : dyspnes,
fatigues, pleurs, palpitations, tachycardies,
cphales, malaises, tourdissements,
acouphnes, etc. Une anmie svre et
rapidement apparue expose une lthar-
gie, une confusion et des troubles car-
diaques (arythmies, insuffisances car-
diaques, infarctus du myocarde).
Dautres troubles cliniques et biologiques
peuvent tre en rapport avec la cause de
lanmie: un ictre et une splnomgalie
en cas dhmolyse; des symptmes dhy-
povolmie (fatigues, hypotensions orthosta-
tiques, syncopes, etc.) en cas dhmorra-
gie; une neutropnie et une thrombopnie
en cas daplasie; etc.
Facteurs de survenue
Un mdicament anmiant risque dautant
plus dentraner une anmie que dautres
causes danmie sont dj prsentes. La
surveillance de lhmoglobinmie est alors
Les principales causes de diminution de
la production des hmaties sont:
une atteinte du tissu hmatopotique
(cest--dire de la moelle osseuse) (cancers
notamment);
des maladies infectieuses ou inflamma-
toires;
une carence en fer, en vitamine B12 ou
en acide folique (par carence alimentaire,
malabsorption ou saignements chro-
niques) ;
un manque drythropotine (du fait
dune insuffisance rnale chronique), dhor-
mones thyrodiennes (hypothyrodie) ou
dandrognes (hypogonadisme).
Le volume des hmaties et leur teneur
en hmoglobine varient selon la cause de
lanmie: une carence en fer entrane une
microcytose, etc.
Une destruction augmente des hma-
ties est la consquence dune hmolyse.
On connat des hmolyses congnitales
(dficit en glucose-6-phosphate dshydro-
gnase (G6PD), hmoglobinopathies telles
que les thalassmies ou les drpanocy-
toses, etc.) ; et dautres acquises (palu-
disme, anmie hmolytique auto-immune,
etc.).
Les hmorragies, extriorises ou
internes, et les saignements occultes ont
de multiples causes envisager: trauma-
tismes, ulcrations de tissus sains ou de
tumeurs, interventions chirurgicales, etc.
Mdicaments anmiants
antiandrogne.
principalement:
cancrologie;
blatacept ;
Les mdicaments qui diminuent lab-
sorption du fer sont principalement:
Les mdicaments qui diminuent lab-
sorption de la vitamine B12 sont principa-
lement:
dazote.
Les mdicaments qui ont un effet anti-
folique sont principalement:
mthotrexate ;
trexed ;
mazpine, la phnytone, la lamotrigine,
la primidone, lacide valproque, le phno-
barbital ;
dazote.
ment:
voie IV.
Les mdicaments qui exposent lan-
mie par effet antiandrogne sont principa-
lement:
gne: la cyprotrone.
caments qui augmentent la destruction
des hmaties sont principalement:
la trimtazidine;
des inhibiteurs de la protase du HIV :
le lopinavir, lindinavir ;
PAGE 538

B6
Biologie
Anmies mdicamenteuses en bref
rines, les drivs de lhirudine, le clopido-
grel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyri-
damole, labciximab, leptibatide, le tiro-
ban, le ticagrlor, les thrombolytiques;
laspirine, les anti-inammatoires non
strodiens (AINS);
sporines;
le dextran ;
lasparaginase ;
nib ;
cipran ;
le laropiprant ;
etc.
nismes:
la pioglitazone ;
comme chlateur des phosphates chez
les patients insuffisants rnaux chroniques;
fosphnytone :
fusidique ;
vir ;
linterfron bta ;
etc.
sir un mdicament anmiant, mieux
vaut examiner avec le patient les
antcdents et lensemble de ses traite-
ments la recherche dautres facteurs
danmie.
Au cours dun traitement connu pour
tre souvent mylotoxique, une surveillance
biologique hmatologique est justifie pour
dceler linstallation ventuelle dune an-
mie. Avec dautres mdicaments, entranant
rarement une anmie, mieux vaut recher-
cher des signes cliniques danmie et doser
ventuellement lhmoglobinmie.
Pour certains patients risque de
carence, un apport particulier de fer, de
vitamine B12 ou dacide folique est un
complment envisager.
En cas de dcouverte dune anmie,
penser au mdicament parmi les causes
rend service de nombreux patients.
Prescrire
B6 suite
PAGE 539
Effets indsirables
E2a
Insuffisances cardiaques mdicamenteuses en bref
E2a
L
insufsance cardiaque est une inca-

pacit du cur assurer un dbit
sanguin en adquation avec les besoins
mtaboliques.
Consquences cliniques :
dyspnes, dmes, etc.
Les manifestations cliniques de linsuffi-
sance cardiaque sont dintensit variable:
absence de symptmes, dyspnes deffort,
dyspnes de repos, dmes priph-
riques, dmes aigus du poumon, chocs
cardiogniques.
Lvolution de linsuffisance cardiaque
chronique est marque par des pousses
motivant des hospitalisations de plus en
plus frquentes. Le dcs survient par
aggravation progressive ou par mort subite.
Un mdicament entrane dautant plus
une insuffisance cardiaque que dautres
facteurs dinsuffisance cardiaque sont dj
prsents. La surveillance de la fonction
cardiaque est alors dautant plus impor-
tante.
Linsuffisance cardiaque est souvent lie
une atteinte du muscle cardiaque dont la
cause la plus frquente est un infarctus du
myocarde ou une ischmie chronique par
insuffisance coronarienne. Les autres
causes datteinte du muscle cardiaque sont
principalement : les myocardites infec-
tieuses ; des myocardiopathies toxiques du
fait de lalcool ou des mdicaments ; etc.
Linsuffisance cardiaque est parfois lie
un excs de travail impos au muscle
cardiaque dont la cause la plus frquente
est lhypertension artrielle. Les autres
causes sont principalement les valvulopa-
thies cardiaques, les anmies svres, les
hyperthyrodies, les rtentions hydroso-
des, les vasoconstrictions ou les tachy-
cardies, quelle quen soit lorigine.
Laltration de la fonction cardiaque,
quelle quen soit la cause, active le systme
sympathique et le systme rnine angio-
tensine, qui entranent une vasoconstriction
et une rtention hydrosode. Ces deux
phnomnes sont la fois la consquence
de linsuffisance cardiaque et la cause de
son aggravation.
Mdicaments qui entranent
ou aggravent une insufsance
cardiaque
Lassociation de mdicaments qui entra-
nent ou aggravent une insuffisance car-
diaque majore ce risque. Ces mdicaments
sont ceux qui diminuent la contractilit ou
altrent le muscle cardiaque quel que soit
le mcanisme, mais aussi ceux qui aug-
mentent le travail cardiaque, du fait :
dune rtention hydrosode ;
dune tachycardie ;
ou dune hypertension artrielle.
des corticodes ; le ttracosactide ;
des hypoglycmiants : la rosiglitazone
et la pioglitazone ;
des antiandrognes : le utamide, le
bicalutamide, le nilutamide, labiratrone ;
taxel, limatinib ;
dnal ;
etc.
sod, notamment les formes efferves-
centes. Par exemple, un comprim dEffe-
ralgan 500 mg ( base de paractamol)
Spagulax poudre effervescente ( base
dispaghul) contient 120 mg de sodium.
le bpridil ;
les btabloquants;
le vrapamil ;
etc.
myocardique.
Altration de la fonction cardiaque.
Certains mdicaments altrent la fonction
cardiaque par divers mcanismes, notam-
ment:
les interfrons;
drondarone ;
le uorouracil, la capcitabine, le trastu-
zumab, le lapatinib, le rituximab, le bva-
cizumab, limatinib, le dasatinib, le nilotinib,
le sorafnib ;
rodiennes;
linterleukine 2;
etc.
cardiaques.
mentent le travail du muscle cardiaque
la cafine ;
tels que la pseudophdrine, loxymta-
zoline, lphdrine, le tuaminoheptane, la
naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
farabine ;
gnes: labiratrone ;
PAGE 540

E2a
Effets indsirables
Insuffisances cardiaques mdicamenteuses en bref
mine ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
teurs;
les potines;
rodiennes;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
tinib, laxitinib, le bvacizumab, le pazo-
panib, etc.;
ainsi que les mdicaments vasocons-
tricteurs et ceux qui induisent une rtention
hydrosode.
surtout:
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
tels que la pseudophdrine, loxymta-
zoline, lphdrine, le tuaminoheptane, la
drine ;
etc.
Certains mdicaments induisent une
notamment:
des hypoglycmiants : la rosiglitazone
et la pioglitazone ;
des antiandrognes : le utamide, le
bicalutamide, le nilutamide, labiratrone :
taxel, limatinib :
dnal ;
etc.
sod, notamment les formes efferves-
centes. Par exemple, un comprim dEffe-
ralgan 500 mg ( base de paractamol)
Spagulax poudre effervescente ( base
dispaghul) contient 120 mg de sodium.
dus.
Prescrire
E2a suite
PAGE 541
Effets indsirables
E2b
Angors mdicamenteux en bref
E2b
L
angor est une douleur lie un apport

insufsant en oxygne au niveau du
myocarde (autrement dit, cest un signe
dischmie myocardique). Cette insufsance
dapport est le plus souvent due une
atteinte des artres du cur: insufsance
coronarienne ou spasme coronarien.
Le risque de crises est augment par
une augmentation de lactivit cardiaque
ou une diminution du dbit vasculaire :
effort physique, anmie, hypotension art-
rielle, vasodilatation priphrique, etc.
Consquences cliniques:
douleurs, accidents cardiaques
Les symptmes de la crise dangor sont
divers, en intensit et en localisation. Le
plus souvent, il sagit dune douleur pr-
cordiale transitoire, lie leffort physique.
Elle saccompagne parfois de dyspne, de
nauses, de sueurs, de douleur du membre
suprieur gauche, etc.
Langor deffort est plus ou moins invali-
dant selon le seuil deffort dclenchant.
Quelle soit lie ou non leffort, lisch-
mie myocardique conduit parfois des
troubles du rythme et linfarctus du myo-
carde, parfois mortels.
Un mdicament entrane dautant plus
une crise dangor que dautres facteurs
dangor sont dj prsents.
Les facteurs qui provoquent des crises
dangor sont principalement:
des facteurs qui augmentent le travail
cardiaque: leffort physique, lanmie, lhy-
perthyrodie, les tachycardies quelle quen
soit lorigine, les hypertensions artrielles
non contrles ;
des facteurs qui diminuent la vasculari-
sation cardiaque : les hypotensions art-
rielles, les facteurs de vasoconstriction.
Les facteurs qui aggravent linsuffisance
coronarienne chronique sont principale-
ment: les facteurs de thrombose, lhyper-
tension artrielle, lhyperlipidmie.
Mdicaments qui entranent
ou aggravent un angor
crises dangor sont principalement : les
mdicaments qui diminuent la pression
artrielle, les vasodilatateurs, les vaso-
constricteurs, et ceux qui entranent une
tachycardie et augmentent le travail car-
diaque.
Les mdicaments qui exposent lin-
sufsance coronarienne chronique sont
principalement: les mdicaments qui aug-
mentent le risque de thromboses, ceux
qui augmentent la cholestrolmie, ceux
qui augmentent la pression artrielle.
pression artrielle, entranent une majo-
ration de leffet hypotenseur des mdica-
ments antihypertenseurs, et exposent
une hypotension orthostatique.
artrielle.
Pour dautres mdicaments, lhypoten-
sion est un effet indsirable:
la trazosine ;
les drivs nitrs;
bloquant;
tion: des inhibiteurs de la phosphodiestrase
dnal ; une prostaglandine: lalprostadil;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
damole ;
ladnosine ;
postradique: lamifostine.
dus.
dnal;
brisentan;
ladnosine ;
la phentolamine ;
le moxisylyte;
etc.
les triptans;
gotamine ;
la bromocriptine ;
drine ;
etc.
principalement:
la cafine ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
dnal ;
le dipyridamole ;
rodiennes;
farabine ;
un antiandrogne: labiratrone ;
PAGE 542

E2b
Effets indsirables
Angors mdicamenteux en bref
mine ;
praminiques;
la buspirone ;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la varnicline ;
etc.
Thromboses. Les mdicaments qui aug-
mentent le risque de thromboses sont prin-
cipalement:
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
un antihmorragique : leltrombopag ;
une hypovolmie);
lomalizumab ;
mique ;
etc.
Dyslipidmies. Les mdicaments qui
exposent aux dyslipidmies sont surtout:
tatifs ; les traitements hormonaux substi-
tutifs de la mnopause; les agonistes de
la gonadorline;
none ;
linterfron alfa (pgyl ou non) ;
lostoporose;
protase du HIV;
neuroleptiques dits atypiques tels que
lolanzapine ;
des hypoglycmiants : la pioglitazone,
la rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
entranent une rtention hydrosode.
Dautre part, les AINS sopposent aux
prostaglandines qui ont des effets vasodi-
latateurs;
les potines;
rodiennes;
labiratrone ;
stilbestrol ;
le blatacept ;
la nicotine ;
tinib, laxitinib, le bvacizumab, le pazo-
panib, etc.;
ainsi que les mdicaments vasocons-
tricteurs et ceux qui induisent une rtention
hydrosode.
Sy ajoutent:
des antiviraux: le maraviroc, le darunavir ;
losltamivir ;
la pioglitazone.
Prescrire
E2b suite
PAGE 543
Effets indsirables
E2c
Thromboses et embolies mdicamenteuses en bref
E2c
L
es troubles thromboemboliques sont
lis des formations de thrombus et
des migrations demboles.
Le thrombus est un caillot sanguin form
de brine et de plaquettes, x la paroi
dun vaisseau sanguin ou du cur.
Un embole est un fragment de caillot ou
dautre matriau qui est entran par le
ux sanguin.
Une thrombose est locclusion dun vais-
seau sanguin, veine ou artre, par un
thrombus.
Une embolie est locclusion dun vais-
seau par un embole.
Consquences cliniques: ischmies,
dmes, etc. Les thromboses et les
embolies artrielles entranent une isch-
mie dans le territoire irrigu, cest--dire
un infarctus quand lischmie se prolonge.
Les consquences cliniques varient selon
lorgane atteint et lampleur du territoire
touch: cur, cerveau, msentre, rtine,
poumon, membre, etc.
Les principales consquences des
thromboses veineuses profondes sont les
embolies pulmonaires, avec thrombose
artrielle pulmonaire. Elles exposent aussi
une stase, un dme et une inflamma-
tion des tissus drains par la veine affecte.
Les consquences varient selon leur loca-
lisation et lampleur du territoire touch.
entrane dautant plus de risque de throm-
bose et dembolie que dautres facteurs
de thrombose sont dj prsents.
Les facteurs de thromboses et dembo-
lies sont des lsions des parois vasculaires,
une diminution du dbit sanguin, une stase,
un trouble de lhmostase ou un contact
du sang avec une surface artificielle telle
que valves cardiaques mcaniques, cath-
ters, etc.
Les facteurs de thrombose veineuse
sont:
certaines interventions chirurgicales ;
les cancers,
les maladies myloprolifratives;
les traumatismes,
limmobilisation,
la grossesse,
certaines pathologies acquises ou gn-
tiques associes une hypercoagulation
(telles que la rsistance la protine C, le
dficit en antithrombine III, en protine C
ou en protine S);
la prsence danticorps antiphospholi-
pides comme dans le lupus;
les dysfibrinognmies;
la coagulation intravasculaire dissmi-
ne ;
et des veinites telles que les thrombo-
angites oblitrantes (maladie de Buerger),
les vascularites systmiques (maladie de
Behet et autres).
Les thromboses artrielles surviennent
le plus souvent sur des artres dj alt-
res par des lsions dathrosclrose.
Lathrome entrane une diminution du dia-
mtre vasculaire, une diminution du dbit
et surtout, les plaques ulcres sont pro-
pices la formation de thrombus.
Les thrombus artriels tendent moins
se dtacher que les thrombus veineux
mais de petits emboles se dtachent parfois
et occluent des artres distales.
Des embolies artrielles sont parfois la
consquence de thrombus forms dans
les cavits cardiaques par exemple en cas
de troubles du rythme cardiaque ou dat-
teintes valvulaires ou dinsuffisance car-
diaque svre.
Mdicaments qui entranent ou aggra-
vent des thromboses. Les mdicaments
qui augmentent le risque de thromboses
lidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
lvrolimus ;
la desmopressine ;
les corticodes;
quettaire;
leltrombopag ;
une hypovolmie);
mique ;
etc.
Mdicaments qui aggravent lath-
rome artriel. Lhyperlipidmie est un fac-
teur dathrome.
tatifs ; les traitements hormonaux substi-
tutifs de la mnopause; les agonistes de
la gonadorline;
none ;
lostoporose;
protase du HIV;
neuroleptiques dits atypiques tels que
lolanzapine ;
des hypoglycmiants : la pioglitazone,
la rosiglitazone ;
etc.
hyperlipidmie.
Mdicaments facteurs de troubles du
rythme cardiaque. Certains troubles du
rythme cardiaque exposent des throm-
boses et des embolies. Sur les mdica-
ments qui entranent des troubles du
rythme cardiaque :
cardiaque.
valuer les bnces attendus de
ces mdicaments et surveiller les
patients exposs, dautant plus que dautres
facteurs de thrombose sont prsents ou
que ces mdicaments sont associs entre
eux.
Prescrire
PAGE 544

E2d
Effets indsirables
Torsades de pointes mdicamenteuses en bref
E2d
O
n appelle torsades de pointes un type
particulier de tachycardie ventriculaire,
potentiellement mortelle, correspondant
un trac lectrocardiographique caract-
ristique, et associe un allongement de
lintervalle QT de llectrocardiogramme.
Consquences cliniques
Les torsades de pointes sont souvent
fugaces, mais elles peuvent persister suf-
fisamment longtemps pour entraner une
lipothymie ou une syncope. Elles voluent
parfois vers une fibrillation ventriculaire
mortelle.
Les torsades de pointes surviennent
dans le contexte dun allongement de lin-
tervalle QT de llectrocardiogramme, qui
peut tre congnital ou acquis. Les mdi-
caments sont une cause frquente dal-
longement acquis de lintervalle QT de
llectrocardiogramme.
Certains troubles lectrolytiques, en par-
ticulier lhypokalimie (quelle quen soit
lorigine), et la bradycardie (quelle quen
soit la cause) sont des facteurs de survenue.
Mdicaments qui allongent
lintervalle QT
palement:
classe I: la cibenzoline, le disopyramide,
classe III: lamiodarone, la drondarone,
des vasodilatateurs : le cilostazol, la
ktansrine ;
tindole ;
des uoroquinolones, particulirement
la moxioxacine ;
des macrolides, notamment par voie
intraveineuse, y compris la spiramycine ;
rine;
vir ;
rupatadine ;
des antiparasitaires: la pentamidine, le
triclabendazole ;
le diphmanil;
done ;
rtigabine ;
des antidpresseurs: la venlafaxine, le
tels que le salmtrol, le formotrol, lin-
dacatrol ; ainsi que le bambutrol et la
ritodrine ;
toxyvrine;
le tropistron ;
le crizotinib, le trioxyde darsenic, la vin-
unine, lribuline, le tormifne ;
par rsonance magntique tels que le
gadobutrol ;
un agoniste des rcepteurs de la sro-
tonine 5-HT4 autoris dans la constipation:
le prucalopride ;
etc.
Lhypokalimie expose aux troubles du
rythme ventriculaire, dont les torsades de
pointes.
principalement:
veineuse;
nosides;
gnes: labiratrone,par hyperaldostro-
nisme;
toxiques mtisants;
le blatacept;
daction, tels que le salbutamol, la terbu-
taline et le fnotrol, et ceux daction pro-
longe, tels que le salmtrol, le formotrol,
ritodrine ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.;
pas connu:
vir ;
miants.
menteuses en bref.
Une bradycardie est un facteur dallon-
diogramme, qui expose aux torsades de
pointes.
principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
PAGE 545
Effets indsirables
E2d E2e
Torsades de pointes mdicamenteuses en bref
nyl ;
la maladie dAlzheimer tels que le don-
pzil, la galantamine, la rivastigmine, ou
utiliss dans la myasthnie tels que lam-
bnonium, la nostigmine, la pyridostig-
mine ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
menteuses en bref.
sir un mdicament qui expose un
allongement de lintervalle QT de
llectrocardiogramme, mieux vaut recher-
cher les facteurs de torsades de pointes
dj prsents : rechercher au cours de
lentretien les causes dhypokalimie,
rechercher si le patient prend dj un mdi-
cament qui expose aux torsades de
pointes, mesurer la frquence cardiaque
la recherche dune bradycardie, effectuer
un lectrocardiogramme pour mesurer lin-
tervalle QT de llectrocardiogramme, ven-
tuellement mesurer la kalimie.
La surveillance du rythme cardiaque, de
lintervalle QT de llectrocardiogramme et
de la kalimie est justie, mme si le
pas tabli.
Le patient inform de ce risque peut vi-
ter dajouter dautres facteurs de risques,
notamment en vitant certains mdica-
ments largement accessibles, par exemple
les laxatifs stimulants, et en prvenant les
autres prescripteurs et son pharmacien.
Prescrire
E2d suite
Bradycardies mdicamenteuses en bref
E2e
U
ne bradycardie est une frquence car-
diaque anormalement basse.
Consquences cliniques : lipothymies,
syncopes, chutes, etc. Quand elle est
symptomatique, la bradycardie entrane,
selon les patients et les situations, une
fatigue et dautres symptmes lis un
dbit cardiaque insuffisant tels que des
malaises, des syncopes.
La bradycardie est un frein ladaptation
leffort.
La bradycardie est un facteur de torsades
de pointes en cas dintervalle QT de llec-
trocardiogramme long.
Quand la bradycardie est gnante, le
traitement habituel est la mise en place
dun stimulateur cardiaque. Dans certaines
situations, des atropiniques ou des sym-
pathomimtiques sont parfois utiliss.
entrane dautant plus une bradycardie que
dautres facteurs de bradycardie sont dj
prsents.
Les causes les plus communes de bra-
dycardie sont une atteinte du nud sinusal
et un bloc auriculoventriculaire.
vent une bradycardie. Les mdicaments
bradycardisants sont principalement:
lor ;
la digoxine ;
les btabloquants;
lazine ;
des inhibiteurs calciques bradycardi-
sants: le diltiazem, le vrapamil, le bpri-
dil;
nyl ;
la maladie dAlzheimer tels que le don-
pzil, la galantamine, la rivastigmine, ou
utiliss dans la myasthnie tels que lam-
bnonium, la nostigmine, la pyridostig-
mine ;
pilocarpine ;
droergotoxine ;
etc.
surveiller la frquence cardiaque
des patients exposs ces mdi-
caments, dautant plus que dautres fac-
teurs de bradycardie sont prsents ou que
ces mdicaments sont associs entre eux.
Prescrire
PAGE 546

E3a
Effets indsirables
Photosensibilisations mdicamenteuses en bref
E3a
L
es photosensibilisations sont des sen-
sibilisations exagres aux rayons ultra-
violets (UV) dorigine naturelle ou arti-
cielle.
Elles se manifestent par lapparition de
troubles cutans disproportionns par rap-
port lintensit dexpositions jusque-l
bien tolres par le patient.
Consquences cliniques : brlures,
ruptions eczmatiformes, urticaires,
pigmentations, onycholyses, etc. Les
aspects cliniques des photodermatoses
sont varis.
Les lsions surviennent aprs une expo-
sition la lumire et sur des parties du
corps exposes aux rayons UV savoir,
selon lhabillement : le visage, le dcollet,
le dos des mains, les avant-bras, les bras,
le dos des pieds.
Deux principaux mcanismes sont vo-
qus : la phototoxicit et la photoallergie.
La phototoxicit est directement lie
la capacit du mdicament photosensibi-
lisant ou dun de ses mtabolites absorber
la lumire. Elle dpend de la dose du mdi-
cament prsent dans la peau. Elle se pr-
sente le plus souvent comme des brlures
solaires alias coups de soleil, qui dbutent
par un rythme douloureux parfois avec
phlyctnes, suivis par une desquamation
et une hyperpigmentation. Elles apparais-
sent dans les heures qui suivent lexposition
et disparaissent en quelques jours. Des
pigmentations anormales gris ardoises
bleutes ou brunes sinstallent parfois sur
les zones dcouvertes. La photo-onycho-
lyse est un dcollement total de longle.
Les pseudoporphyries associent des bulles,
parfois hmorragiques et une fragilit cuta-
ne avec apparitions au moindre trauma-
tisme de bulles ou de plaies susceptibles
de laisser des cicatrices.
La photoallergie fait intervenir le systme
immunitaire. Les lsions sont polymorphes,
souvent eczmatiformes, souvent accom-
pagnes dun prurit et stendent parfois
au-del des zones exposes. Elles sur-
viennent souvent plusieurs jours aprs lex-
position et rgressent lentement en plu-
sieurs semaines.
entrane dautant plus de photosensibili-
sation que dautres facteurs de photosen-
sibilisation sont dj prsents.
La sensibilit individuelle aux UV varie
largement en fonction de nombreux fac-
teurs gntiques et environnementaux.
Des substances nombreuses et varies,
certaines en application sur la peau, dori-
gine vgtale, industrielle, ou des mdi-
caments augmentent la sensibilit la
lumire.
La quantit dexposition la lumire
intervient, notamment pour les ractions
phototoxiques.
vent une photosensibilisation. Lasso-
ciation dun mdicament photosensibilisant
avec un autre mdicament photosensibili-
sant majore ce risque.
les psoralnes;
des antibiotiques : les cyclines et les
uoroquinolones notamment, et aussi les
sulfamides;
vir ;
mine, la dapsone;
lisoniazide ;
laire : lamiodarone, la quinidine, le furo-
smide, lhydrochlorothiazide, le triamt-
rne, lactazolamide notamment; et aussi:
(IEC) et certains sartans; la nifdipine, le
diltiazem ; le nicorandil ; le canide ; le
bzabrate, le fnobrate; le ticagrlor ;
le vmurafnib ;
gie : des anti-inammatoires non stro-
diens (AINS) par voie orale, ou en appli-
cation cutane, notamment le ktoprofne,
les sels dor ;
salazine ;
chloroquine ;
des mdicaments utiliss en urologie :
le vardnal, la duloxtine ;
etc.
Mesure prendre. En cas dex-
position prvue au soleil (pendant
lt, travaux extrieurs, loisirs,
sports, dont sports dhiver, etc.), mieux
vaut viter les mdicaments photosensi-
bilisants et choisir un autre mdicament.
En cas de prise dun mdicament photo-
sensibilisant, mieux vaut prvenir le patient
du risque de photosensibilisation an quil
vite de sexposer. Quand lexposition est
invitable, le port de vtements protecteurs
est ncessaire la prvention des troubles.
Les crmes solaires fort indice protgent
en partie.
Ces prcautions sont prendre pendant
toute la dure du traitement, et plusieurs
jours aprs son arrt, voire plus longtemps,
en fonction du dlai dlimination du mdi-
cament.
Prescrire
PAGE 547
Effets indsirables
E6a
Hpatites aigus mdicamenteuses en bref
E6a
D
e trs nombreux mdicaments causent
chez tels ou tels patients des atteintes
hpatiques, souvent qualies, par com-
modit de langage, dhpatites.
Des symptmes non spcifiques. Les
symptmes cliniques norientent pas tou-
jours vers une atteinte hpatique. Souvent
prdominent des signes non spcifiques
tels que de la fatigue, des douleurs abdo-
minales, ou des nauses, et une fivre.
Un ictre est parfois prsent, ventuelle-
ment accompagn dune anorexie, dun
amaigrissement. Dans les formes dorigine
allergique, sont aussi prsentes parfois :
arthralgies, ruptions cutanes, fivres,
ou atteintes dautres organes.
Les atteintes hpatiques dorigine mdi-
camenteuse sont aussi parfois asympto-
matiques, rvles par un dosage des
transaminases systmatique ou fortuit.
Les formes fulminantes correspondent
une destruction du foie, do insuffisance
hpatique marque, encphalopathie hpa-
tique, hmorragies, dfaillances multivis-
crales et dcs.
Certaines formes voluent vers une
atteinte chronique.
Facteurs de survenue. Pour certains
mdicaments, le risque datteinte hpatique
est dautant plus lev que dautres facteurs
datteinte hpatique sont dj prsents. La
surveillance hpatique est alors dautant
plus importante.
voquer le rle du mdicament. Les
lments impliquant un mdicament sont :
labsence dautre tiologie, notamment
virale ou alcoolique, labsence de lithiase
biliaire, etc. ;
une analyse des mdicaments pris par
le patient, notamment si un mdicament
connu pour tre hpatotoxique a t rcem-
ment ajout au traitement.
La biologie nest pas spcifique, des
aspects de cytolyses, de cholestases ou
mixtes sont observs.
Mcanismes principaux. Deux mca-
nismes principaux sont voqus :
une toxicit directe du mdicament ou
dun de ses mtabolites sur les cellules
hpatiques : la dose de mdicament prise
intervient, ainsi que les conditions de son
limination qui exposent son accumula-
tion. Un inducteur enzymatique peut aussi
augmenter la quantit dun mtabolite
toxique ;
un mcanisme immunoallergique : la
dose nintervient pas, des symptmes vo-
cateurs de ractions dhypersensibilit sont
parfois associs : fivre, ruption cutane,
arthralgies, hyperosinophilies, atteintes
dautres organes notamment les reins, etc.
Une rintroduction du mdicament expose
des consquences graves ;
un mcanisme auto-immun est voqu
dans de rares cas.
vent une atteinte hpatique. De trs nom-
breux mdicaments sont susceptibles de
lser le foie. Et en pratique, devant une
atteinte hpatique dont une cause nest
pas mise en vidence, tous les mdica-
ments dont la chronologie de prise rend
plausible leur rle sont suspects, y compris
des substances dites naturelles ou rputes
bnignes en gnral.
On peut citer principalement :
des mdicaments utiliss dans le traite-
ment des cancers : le paclitaxel, la gemci-
tabine, loxaliplatine, le raltitrexed, le pm-
trexed, le tgafur + uracil, le gfitinib,
lerlotinib, le lapatinib, le sorafnib, le
tamoxifne, le tormifne ; les antiandro-
gnes non strodiens : le flutamide, le
bicalutamide, le nilutamide ; la cyprotrone ;
labiratrone ; lestramustine ; le crizotinib ;
les strons ;
laire : lamiodarone, les inhibiteurs cal-
ciques, le nicorandil, la quinidine, lhydro-
quinidine, le disopyramide, le flcanide,
la propafnone, la mxiltine, la mthyl-
dopa, les antivitamine K notamment la
fluindione, le rivaroxaban, le dabigatran,
la ticlopidine, le clopidogrel, le prasugrel,
les statines, lztimibe, lacide nicotinique,
le bosentan ;
des antibiotiques : les cyclines, lamoxi-
cilline + acide clavulanique, des cpha-
losporines, les macrolides, le linzolide, la
moxifloxacine, la nitrofurantone, les ami-
nosides, lassociation sulfamthoxazole +
trimthoprime alias cotrimoxazole, liso-
niazide, le pyrazinamide, la rifampicine ;
des antifongiques : la terbinafine, le kto-
conazole, la micafungine ;
les antirtroviraux ;
un antiacnique : lisotrtinone ;
des hypoglycmiants : les sulfamides
hypoglycmiants, lacarbose, les glitazones,
le rpaglinide ;
un antithyrodien, le propylthiouracile ;
des antalgiques : le paractamol en cas
de surdose (latteinte est mortelle au-del
de seuils variables selon les situations),
des anti-inflammatoires non strodiens
(AINS) (en particulier le nimsulide), le
nfopam ;
des immunodpresseurs : la ciclosporine,
le tacrolimus, lazathioprine, le sirolimus,
lvrolimus, le mthotrexate, des anti-TNF
alpha, le lflunomide, le rituximab ;
des antipileptiques : la carbamazpine,
lacide valproque, la phnytone, la fos-
phnytone, le phnobarbital, la primidone,
la lamotrigine, le topiramate, le zonisamide,
la gabapentine, la prgabaline, le lvtira-
ctam, le felbamate, la vigabatrine ;
des antiparkinsoniens : lentacapone, la
tolcapone ;
un mdicament de lasthme : le mont-
lukast ;
mirtazapine, la tianeptine, la duloxtine,
lagomlatine ;
des mdicaments utiliss en rhumato-
logie ou en gastro-entrologie : la sulfasa-
lazine, la msalazine, la pnicillamine, les
sels dor, le strontium ;
des mdicaments de la goutte : lallopu-
rinol, le fbuxostat, le probncide ;
des plantes : la germandre petit-chne,
le kava, la chlidoine.
Mesure prendre. Face une
atteinte hpatique, une origine mdi-
camenteuse fait toujours partie des
causes voquer. Linterrogation du patient
doit faire le tour de lensemble de ses trai-
tements y compris lautomdication, la phy-
tothrapie, les complments alimentaires,
etc. Les mdicaments les plus suspects
sont ceux qui ont t introduits rcemment,
ceux dont lhpatotoxicit est connue ou
ceux rcemment mis sur le march et
encore mal connus. Quand les troubles
hpatiques sont proccupants par leur
intensit ou leur volution, mieux vaut arr-
ter les mdicaments les plus suspects, et
envisager, si besoin, un remplacement par
un traitement mieux adapt.
Lhistorique dtaill de lvolution de lat-
teinte hpatique et des prises mdicamen-
teuses est prcieux pour valuer limputa-
bilit au mdicament. Le patient a tout
intrt tre inform car la rintroduction
dun mdicament qui a t lorigine dune
hpatite expose une atteinte grave, voire
mortelle.
En prvention dune premire atteinte,
le plus souvent imprvisible, quelques pr-
cautions semblent utiles : tre particuli-
rement attentif aux principaux mdicaments
hpatotoxiques et aux associations mdi-
camenteuses qui majorent ce risque, viter
les mdicaments nouvellement commer-
cialiss avec peu de recul, tre particuli-
rement attentif aux patients ayant une
atteinte hpatique en cours ou dans leurs
antcdents.
Prescrire
PAGE 548

E12a
Effets indsirables
Mdicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref
E12a
U
ne crise convulsive est une cons-
quence dune dcharge hypersyn-
chrone anormale et excessive partant dun
groupe neuronal du systme nerveux cen-
tral.
Consquences cliniques. Les mani-
festations cliniques dpendent de la loca-
lisation puis de la diffusion de la dcharge.
La crise convulsive en est une forme gn-
ralise avec perte de conscience et activit
motrice.
entrane dautant plus de crises convulsives
que dautres facteurs de convulsions sont
dj prsents.
Tout individu bien portant peut convulser
dans certaines circonstances. Environ 5 %
de la population souffre au moins une fois
dune crise convulsive au cours de sa vie.
Le seuil de convulsion dpend de fac-
teurs endognes (notamment gntiques
et lis lge, avec une sensibilit plus
importante au cours de la petite enfance
et de la vieillesse) et de facteurs exognes,
tels que la fivre, ou de nombreux mdi-
caments. Laddition de facteurs qui abais-
sent ce seuil peut aboutir une crise
convulsive.
Les patients pileptiques ont un seuil
de convulsion bas. Dautres crises convul-
sives sont lies :
des lsions crbrales dorigines tumo-
rales, vasculaires, traumatiques ou autres ;
un syndrome de sevrage alcoolique ;
lclampsie et la prclampsie ;
la fivre ;
des troubles mtaboliques tels que les
hyponatrmies ;
des porphyries ;
les amphtamines et la cocane.
vent des crises convulsives. Lassociation
convulsion avec un autre mdicament qui
abaisse ce seuil majore ce risque.
chotropes:
les neuroleptiques;
les antihistaminiques H1 sdatifs tels
que la dexchlorphniramine ;
la duloxtine ; et aussi: la miansrine, la
mirtazapine ;
nidate ;
mmantine ;
les atropiniques;
pridine ;
des aides au sevrage tabagique : la
bupropione (alias amfbutamone), la var-
nicline, la nicotine en surdose;
des antimigraineux : les triptans, des
drivs de lergot de seigle tels que ler-
gotamine, etc.;
de benzodiazpine.
impliqus:
pnmes;
les interfrons;
ucytosine ;
des bronchodilatateurs: la thophylline
et laminophylline;
la vindsine ;
naftidrofuryl ;
dnal ;
les corticodes;
les jeunes enfants;
valuer soigneusement les bn-
ces attendus de ces mdicaments,
informer et surveiller les patients exposs
ces mdicaments, dautant plus que dau-
tres facteurs de convulsions sont prsents
ou que ces mdicaments sont associs.
Prescrire
PAGE 549
Effets indsirables
E12b
Neuropathies mdicamenteuses en bref
E12b
L
es neuropathies sont des atteintes des
nerfs priphriques, de localisations,
de causes et de mcanismes divers. Il
sagit le plus souvent de polyneuropathies.
Consquences cliniques : paresth-
sies, douleurs, pertes de fonction, etc.
Les symptmes des neuropathies sont
souvent dabord des paresthsies, gn-
ralement symtriques et distales au niveau
des pieds. Elles prcdent des troubles
sensitifs et moteurs objectifs. La progres-
sion est ascendante avec des pertes sen-
sitives profondes et cutanes et une fai-
blesse musculaire. Lintensit des douleurs
est variable, souvent svre. Des troubles
de la marche, voire une impossibilit de
se tenir debout ou de maintenir des objets
dans la main, apparaissent avec laggra-
vation. La rapidit dvolution est variable
selon la cause.
Dautres nerfs que ceux innervant les
membres sont parfois atteints, ce qui
expose des troubles sensoriels (par
exemple des surdits) ou du systme ner-
veux autonome.
Des atteintes du systme nerveux auto-
nome se manifestent gnralement par
des troubles qui correspondent des pertes
de fonction :
des hypotensions posturales avec parfois
pertes de connaissance ;
hypothermies ;
atonies vsicales, atonies intestinales ;
troubles des scrtions salivaires ou
lacrymales ;
troubles de lrection.
Plus rarement, les atteintes se manifes-
tent par une exagration des fonctions :
diarrhes, crises hypertensives, etc.
entrane dautant plus une neuropathie
priphrique que dautres facteurs de neu-
ropathie priphrique sont dj prsents.
La surveillance neurologique est alors
encore plus importante.
Les neuropathies priphriques sont
souvent associes des troubles tels que :
le diabte ;
linsuffisance rnale ;
des infections telles que linfection par
le HIV, la maladie de Lyme ;
des carences en vitamine B12 ;
la consommation excessive chronique
dalcool ;
une carence en cuivre ;
des syndromes paranoplasiques ;
la maladie de Guillain-Barr ;
etc.
Les causes toxiques sont domines par
des pesticides, des herbicides, larsenic,
et des solvants.
vent une neuropathie priphrique. Les
mdicaments qui exposent aux neuropa-
thies priphriques sont principalement:
cabazitaxel, lribuline, lixabpilone, la
vinorelbine, la vindsine, la vincristine, la
vinunine, la tasonermine, la cladribine, la
vudine;
dine, des inhibiteurs de la protase du
HIV, ltravirine, lenfuvirtide ;
tines;
inammations : le lunomide, les sels
dor, la sulfasalazine, la msalazine, lol-
salazine ; des mdicaments utiliss dans
la goutte: la colchicine, lallopurinol ;
le tacrolimus ;
doses;
lalmitrine ;
les crmes adhsives dentaires conte-
nant du zinc;
etc.
chronique.
surveiller les patients exposs
ces mdicaments, dautant plus que
dautres facteurs de neuropathie priph-
rique sont prsents ou que ces mdica-
ments sont associs entre eux.
En cas de neuropathie, interroger minu-
tieusement le patient sur toutes ses prises
mdicamenteuses est utile.
Prescrire
PAGE 550

E12c
Effets indsirables
Crampes mdicamenteuses en bref
E12c
U
ne crampe est une contraction invo-
lontaire, douloureuse et soudaine dun
muscle, qui se rsout en gnral sponta-
nment en quelques minutes. Elle survient
au repos, frquemment la nuit. Elle sige
plus souvent au niveau du mollet, du pied
ou de la cuisse.
Consquences cliniques. Les cons-
quences des crampes sont lies la dou-
leur et linconfort.
Facteurs de survenue. Les crampes
sans cause prcise sont dites essentielles.
Elles sont frquentes et affectent pratique-
ment tout le monde un jour ou lautre. Elles
se manifestent plus souvent chez les per-
sonnes ges, les femmes enceintes et
les sportifs.
Rarement, les crampes sont le symp-
tme dun trouble plus proccupant. Elles
sont lies : des troubles hydrolectroly-
tiques, en particulier lhyponatrmie en cas
de sudation excessive, de diarrhe, de
vomissements ou dhmodialyse ; des trou-
bles mtaboliques dont les hypoglycmies;
des troubles endocriniens dont les troubles
surrnaliens, thyrodiens ou parathyro-
diens.
Les crampes sont aussi un symptme
datteintes musculaires diverses. Dans de
rares cas, elles annoncent ou accompa-
gnent une rhabdomyolyse.
Certains troubles neurologiques induisent
des crampes : la sclrose latrale amyo-
trophique, les polyradiculonvrites, etc.
vent les crampes. Les mdicaments qui
exposent aux crampes sont souvent ceux
qui ont une toxicit musculaire ou qui expo-
sent des troubles hydrolectrolytiques.
Les crampes sont leffet indsirable bnin
et frquent des mdicaments qui ont une
toxicit musculaire.
tique sont :
diques et apparents, et les diurtiques
de lanse, du fait de lhyponatrmie ;
des laxatifs ;
les corticodes.
lyses.
bref.
sont:
de lhyperthyrodie;
bta-adrnergiques (alias bta-2 ago-
nistes), quils soient de demi-vie courte
tels le salbutamol, la terbutaline et le fno-
trol, ou de demi-vie longue tels le salm-
trol, le formotrol, lindacatrol, le bam-
butrol et la ritodrine ;
bradine ;
de seigle: la bromocriptine, le mthyser-
gide ;
liplatine ;
tel le donpzil ;
loxybate de sodium;
etc.
Mesure prendre. Avant lintro-
duction dun mdicament suscepti-
ble dexposer des crampes, mieux
vaut informer les patients de ce risque,
surtout quand il sagit dun mdicament
toxique pour le muscle. Les crampes sont
parfois un signe de dalerte annonant une
rhabdomyolyse.
voquer le rle du mdicament dans
lapparition ou laggravation de crampes
permet de rvaluer sa balance bnfices-
risques, en tenant compte aussi du risque
de rhabdomyolyse avec certains mdica-
ments.
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PAGE 551
Effets indsirables
E12d
Rhabdomyolyses mdicamenteuses en bref
E12d
U
ne rhabdomyolyse correspond une
ncrose des cellules du muscle sque-
lettique avec une diffusion du contenu de
ces cellules dans la circulation sanguine.
Cest la forme la plus grave des atteintes
musculaires aigus.
Les signes cliniques sont parfois discrets
voire absents. Ils sont faits principalement
de: douleurs musculaires, faiblesse mus-
culaire, contractures, crampes, parfois indu-
ration musculaire lie ldme. Les dou-
leurs sont dintensit variable. La destruction
dune grande quantit de cellules muscu-
laires libre dans le sang de la myoglobine.
Elimine par le rein, elle colore les urines
en rouge brun. Sont parfois prsents :
malaises, fivres, tachycardies, nauses,
vomissements, douleurs abdominales, trou-
bles psychiques, anuries, etc. Certains
patients sont asymptomatiques.
Latteinte musculaire est soit diffuse, soit
limite certains groupes de muscles,
souvent des membres infrieurs ou de la
rgion lombaire. Latteinte des muscles de
la respiration, de labdomen, de la gorge,
de la mastication sont lorigine de troubles
majeurs.
Le plus souvent, la cratine phosphoki-
nase (CPK) srique est trs augmente,
sans seuil dfini. Il est le plus souvent dau
moins 5 fois la limite suprieure des valeurs
normales. Toutefois, la CPK srique aug-
mente dans dautres situations : activit
physique soutenue, traumatismes muscu-
laires mme mineurs, dont injection intra-
musculaire ou lectromyogramme, crampes
prolonges, fivre, convulsions.
Consquences cliniques. Les cons-
quences sont variables selon les muscles
atteints.
Ldme musculaire cause parfois un
syndrome dit des loges. Les muscles sont
entours dune aponvrose inextensible
dans laquelle des nerfs et des vaisseaux
adjacents sont enserrs. Au cours dune
rhabdomyolyse, ldme musculaire com-
prime ces vaisseaux, provoquant une isch-
mie qui contribue aggraver la destruction
musculaire. La compression nerveuse
cause des dficits neurologiques dans le
territoire concern.
La principale complication gnrale dune
rhabdomyolyse est linsuffisance rnale
aigu. Elle est la consquence des lsions
tubulaires rnales produites par lafflux
massif dans le rein de la myoglobine. La
surveillance de la myoglobinmie permet
dvaluer le risque datteinte rnale.
La destruction musculaire produit aussi
des troubles lectrolytiques, principalement
une hyperkalimie et une hypocalcmie,
ainsi quune acidose mtabolique, qui expo-
sent des troubles du rythme cardiaque,
voire un arrt cardiaque.
Pour les patients ayant survcu la
phase aigu, le pronostic est en gnral
bon. Les muscles se rparent bien le plus
souvent sans squelle fonctionnelle, except
parfois dans le cas dun syndrome des
loges svre. Quelques cas dinsuffisances
rnales chroniques ont cependant t attri-
bus des rhabdomyolyses rcidivantes.
toxique pour les muscles expose dautant
plus aux rhabdomyolyses que dautres
causes de rhabdomyolyse sont dj pr-
sentes. La surveillance du taux de CPK
srique est alors dautant plus importante.
Les causes de rhabdomyolyse sont mul-
tiples:
causes traumatiques : crasement ou
compression musculaire, immobilisation
par coma, occlusion vasculaire, notamment
par garrot, brlure du 3
e
degr tendue,
lectrocution, syndrome des loges suite
une fracture;
causes toxiques, mtaboliques ou infec-
tieuses : lalcool, des drogues telles lh-
rone, la cocane ou lecstasy, le monoxyde
de carbone, des venins de serpents ou
dinsectes, des champignons vnneux ;
certaines infections bactriennes ou
virales; etc.;
divers troubles lectrolytiques tels que
lacidoctose diabtique;
autres causes: effort physique intense,
en particulier chez des personnes non
entranes, dans des conditions extrmes
de chaleur, dhumidit ou en haute altitude;
convulsions prolonges, hyperthermie
extrme; maladies musculaires gntiques
ou acquises (hypothyrodie, polymyosite,
dermatomyosite).
vent une rhabdomyolyse. Les mdica-
ments qui exposent aux rhabdomyolyses
manire isole;
bine;
Et aussi:
des mdicaments cardiovasculaires: la
tokinase ;
tine ;
trexone ;
le tacrolimus;
les interfrons;
catchol-O-mthyl-transfrase (COMT)
priphrique: lentacapone, la tolcapone;
des amphtaminiques : la dexamfta-
mine, la mtamftamine; la phnylpropa-
nolamine, la bupropione alias amfbuta-
mone;
la diphnhydramine ;
colchicine;
de riz rouge;
etc.
aux comas ou aux convulsions prolonges
informer les patients exposs ces
mdicaments dtre attentifs des
symptmes musculaires et rechercher dau-
tres facteurs datteinte musculaire.
Les signes cliniques datteinte musculaire
sont surveiller. Un contrle biologique
de lactivit cratine phosphokinase srique
est utile dans certaines situations.
En cas de symptmes musculaires et/ou
de CPK leve sans cause apparente,
envisager le mdicament comme cause
possible et envisager son arrt afin dviter
au patient ces complications graves.
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PAGE 552

E18a
Effets indsirables
Pneumopathies interstitielles mdicamenteuses en bref
E18a
L
es pneumopathies interstitielles regrou-
pent des affections pulmonaires ht-
rognes, dont le point commun est latteinte
dun ou plusieurs des composants du tissu
pulmonaire, cest--dire lalvole, son pi-
thlium, lendothlium capillaire ou les
espaces entre les structures.
Installation souvent insidieuse, parfois
aigu ; volution parfois mortelle. Les
symptmes des pneumopathies intersti-
tielles sont variables. Linstallation est le
plus souvent insidieuse, progressive, et
les signes sont peu spcifiques: dyspne,
toux, fatigue, perte de poids. Dans dautres
cas, outre les signes respiratoires, un syn-
drome pseudogrippal aigu est parfois au
premier plan. Dans certains cas, on observe
des hmoptysies, des douleurs thoraciques.
Dautres symptmes sont ceux lis laf-
fection causale.
Le diagnostic est bas sur les images
radiologiques. Les images interstitielles
vocatrices sont diffuses, non systmati-
ses, faites de micronodules associs
une augmentation de la rticulation (aspect
dit rticulo-nodulaire). Cependant, les
images radiographiques sont le plus sou-
vent faiblement corrles la clinique de
latteinte pulmonaire. La pneumopathie
interstitielle est parfois dcouverte sur une
radiographie faite pour une autre raison,
en labsence de troubles cliniques. lin-
verse la radiographie pulmonaire est parfois
peu ou pas perturbe chez des patients
symptomatiques.
Les pneumopathies interstitielles mettent
parfois en jeu le pronostic vital selon diff-
rents modes : insuffisance respiratoire
aigu; dgradation de la fonction pulmo-
naire, parfois lente et progressive; instal-
lation dune fibrose pulmonaire et volution
vers une insuffisance respiratoire. La
fibrose, une fois installe, ne rgresse
gnralement pas mme aprs larrt de
lexposition au facteur causal.
Facteurs de survenue. Le plus souvent
la cause dune pneumopathie interstitielle
nest pas retrouve.
Les causes connues sont nombreuses
et sont principalement : des infections ;
des cancers; des pneumopathies secon-
daires linhalation de poussires inorga-
niques (asbestose, silicose, etc.) ou orga-
niques (le poumon de fermier, le poumon
des oiseleurs), de fumes, ou de gaz; les
pneumopathies dinhalation aprs une
fausse-route; la sarcodose; des maladies
inflammatoires autoimmunes (lupus ry-
thmateux dissmin, polyarthrite rhuma-
tode, spondylarthrite ankylosante, sclro-
dermie, etc.) ; linsuffisance cardiaque
gauche ; les radiations ionisantes ; et de
nombreux mdicaments.
vent une pneumopathie interstitielle.
Parmi les nombreuses pneumopathies
interstitielles sans cause connue, une ori-
gine mdicamenteuse non reconnue est
plausible dans certains cas.
Une cause mdicamenteuse est parti-
culirement utile reconnaitre dans la
mesure o larrt du mdicament en cause
fait prvoir une amlioration de ltat clinique
du patient ou vite lvolution vers la fibrose.
Les pneumopathies interstitielles mdi-
camenteuses sont aigus, subaigus ou
chroniques. Certaines pneumopathies inter-
stitielles mdicamenteuses voluent plus
souvent vers la fibrose. Le mcanisme est
souvent inconnu. Parmi les mcanismes
connus, il peut sagir dun mcanisme dose-
dpendant, dun mcanisme dhypersen-
sibilit ou dune raction immunitaire pro-
duite par des mdicaments (ce qui est le
cas notamment des interfrons, de la pni-
cillamine, des anti-TNF alpha, du lfluno-
mide). Un mme mdicament expose par-
fois diffrents types de pneumopathies
sous-tendus par diffrents mcanismes.
pneumopathies interstitielles voluant par-
fois vers une fibrose pulmonaire sont prin-
cipalement:
lente et insidieuse, parfois fibrosante) et
la drondarone ;
le crizotinib ;
ergotoxine ;
minocycline ;
la radiothrapie;
etc.
Et aussi:
ticlopidine ;
nib ;
amfbutamone);
des interfrons;
zine ;
etc.
Mesure prendre. Les pneumo-
pathies interstitielles sont des effets
indsirables souvent insidieux, et
l'volution est grave. Mieux vaut ne pas
utiliser des mdicaments qui exposent
cet effet indsirable quand il est dispro-
portionn avec les bnces escompts
ou quand d'autres mdicaments moins ris-
qus sont disponibles. Quand apparaissent
des symptmes respiratoires, l'arrt du
mdicament est urgent dans le but d'viter
l'volution vers une insufsance respiratoire
voire une brose irrversible.
Prescrire
PAGE 553
Effets indsirables
E22a
Rtentions durine mdicamenteuses en bref
E22a
L
a rtention durine est une accumulation
durine dans la vessie aboutissant la
distension de la vessie du fait de la non-
vacuation des urines.
Elle est lie soit une obstruction sur
lurtre par une tumeur, une lithiase ou un
caillot, soit des pathologies qui rduisent
la contraction ou interfrent avec la relaxa-
tion de lurtre.
La cause la plus frquente est lhyper-
trophie bnigne de la prostate. Des rten-
tions durine surviennent aussi en post-
partum et en postopratoire.
Certains mdicaments entranent ou
aggravent des rtentions durine : les atro-
piniques et les sympathomimtiques.
Les atropiniques. Des difficults mic-
tionnelles voire des rtentions durine sont
un effet indsirable des mdicaments ayant
un effet atropinique.
Certains patients sont davantage sensi-
bles aux effets atropiniques. Les patients
qui ont une prdisposition la rtention
durine, notamment en cas dhypertrophie
bnigne de la prostate, sont particulire-
ment exposs laggravation de leur trou-
ble.
Lassociation de mdicaments ayant un
effet atropinique expose une addition de
leurs effets, y compris de leurs effets ind-
sirables.
palement:
lamantadine ;
les antispasmodiques atropiniques utili-
ss dans diverses douleurs tels que le ti-
monium, le clidinium ;
ss dans les incontinences urinaires par
impriosit, tels que loxybutynine, le a-
voxate, la solifnacine, la toltrodine, la
fsotrodine, le trospium;
zine ;
des mydriatiques en collyre: latropine,
le cyclopentolate ;
etc.
niques sont non dsirs et gnants se
trouvent dans diverses classes thrapeu-
tiques. Ce sont:
tifs;
des antimtiques neuroleptiques ou
antihistaminiques H1;
etc.
en bref.
Les sympathomimtiques. La stimu-
lation des rcepteurs alpha-1 entrane une
contraction des muscles lisses, y compris
les sphincters urinaires, avec difcults
mictionnelles voire rtention durine.
des effets agonistes bta ou non) sont
principalement:
central;
lapsus;
slective, utilis dans les hypotensions
artrielles svres;
tiques en bref.
Varia. Avec dautres mdicaments, le
mcanisme nest pas connu, tels que la
rtigabine, un antipileptique.
Prescrire
PAGE 554

M1
Mcanismes
Le syndrome atropinique en bref
M1
L
e syndrome atropinique (alias anticho-
linergique) est li soit une intoxication
par des plantes (telles que la belladone)
ou des produits industriels, soit des mdi-
caments.
Les mdicaments ayant des effets atro-
piniques (alias parasympatholytiques, alias
antimuscariniques) sont nombreux. Ils sont
aussi appels anticholinergiques.
Les effets atropiniques se manifestent
sur de nombreux organes et fonctions.
Des effets atropiniques priphriques.
Les effets atropiniques priphriques asso-
cient :
mydriases, visions troubles lies un
trouble de laccommodation ;
bouches sches ;
nauses, constipations ;
reux gastro-sophagiens ;
difficults uriner ;
diminutions de la transpiration ;
bradycardies transitoires suivies de tachy-
cardies ;
et parfois crises de glaucome aigu par
fermeture de langle iridocornen.
Des effets atropiniques centraux. Les
effets atropiniques centraux associent :
confusions, dsorientations, hallucinations
visuelles, agitations, irritabilits, dlires,
troubles mnsiques, agressivits.
Selon les situations, effets thrapeu-
tiques ou indsirables. Les mdicaments
dont leffet atropinique est exploit en th-
rapeutique, sont principalement:
lamantadine ;
ss dans diverses douleurs tels que le ti-
monium, le clidinium ;
ss dans les incontinences urinaires par
impriosit, tels que loxybutynine, le a-
voxate, la solifnacine, la toltrodine, la
fsotrodine, le trospium;
zine ;
des mydriatiques en collyre: latropine,
le cyclopentolate ;
etc.
niques sont non dsirs et gnants se
trouvent dans diverses classes thrapeu-
tiques. Ce sont:
tifs;
des antimtiques neuroleptiques ou
antihistaminiques H1;
etc.
Lassociation de mdicaments atro-
piniques entrane une addition des effets
indsirables. Les effets indsirables des
mdicaments atropiniques sadditionnent.
Les consquences cliniques les plus graves
sont :
des rtentions urinaires ;
des ilus paralytiques ;
des crises de glaucome aigu angle
ferm ;
des pseudodmences avec confusions,
dsorientations, troubles de la mmoire et
troubles du comportement.
Les patients risques. Les patients
gs sont plus sensibles que dautres aux
effets indsirables centraux des atropi-
niques.
Les patients ayant une prdisposition
la rtention urinaire telle quune hypertro-
phie bnigne de la prostate, des troubles
du transit intestinal, un angle iridocornen
troit, ou un reux gastro-sophagien sont
exposs un risque daggravation de leur
trouble.
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PAGE 555
Mcanismes
M2
Les sympathomimtiques en bref
M2
L
es substances sympathomimtiques
ont des effets similaires ceux produits
par la stimulation du systme sympathique,
alias adrnergique.
Les trois substances sympathomim-
tiques physiologiques sont ladrnaline, la
noradrnaline, et la dopamine. Ce sont
des catcholamines. Elles agissent sur des
rcepteurs dits adrnergiques dont on dis-
tingue plusieurs types. Des rcepteurs
adrnergiques sont prsents dans len-
semble de lorganisme, y compris le sys-
tme nerveux central.
Les hormones thyrodiennes augmentent
la sensibilit des rcepteurs aux catcho-
lamines.
Les effets cliniques des sympathomim-
tiques varient selon que leur action est
directe ou indirecte, selon les rcepteurs
impliqus, selon les organes, et selon les
substances.
Leurs interactions sont complexes ana-
lyser et prvoir.
On parle daction directe lorsque la subs-
tance stimule directement les rcepteurs
adrnergiques, et daction indirecte lorsque
la substance entrane une libration des
catcholamines des vsicules de stockage
des terminaisons nerveuses ou une inhi-
bition de leur recapture prsynaptique.
Les rcepteurs du systme
sympathique
On distingue deux grands types de
rcepteurs adrnergiques : alpha et bta.
Eux-mmes sont diviss en alpha-1 (post-
synaptiques), alpha-2 (prsynaptiques) et
bta-1 (cardiaques), bta-2 (bronchiques,
vasculaires, utrins).
Un troisime groupe distinct de rcep-
teurs situs surtout dans le systme ner-
veux central runit les rcepteurs la
dopamine, dont plusieurs sous-types sont
connus. Des rcepteurs D1 sont situs
aussi au niveau des vaisseaux du rein et
du msentre, et des artres coronaires.
Stimulation des rcepteurs alpha-1.
La stimulation des rcepteurs alpha-1,
localiss en postsynaptique, entrane une
vasoconstriction, particulirement au niveau
des vaisseaux de la peau et des
muqueuses, des organes abdominaux, et
des reins. Les consquences sont une
hypertension artrielle susceptible den-
traner une hmorragie crbrale ou un
dme pulmonaire, parfois avec une bra-
dycardie rflexe compensatoire.
La stimulation des rcepteurs alpha-1
cause aussi une contraction dautres mus-
cles lisses, dont lutrus, et les sphincters
urinaires, ce qui entrane des difficults
mictionnelles voire une rtention urinaire.
Dautre part, la stimulation des rcep-
teurs alpha-1 provoque une mydriase au
niveau oculaire avec risque de glaucome
aigu par fermeture dun angle troit, une
hypersudation et une augmentation de la
salivation.
Stimulation des rcepteurs alpha-2.
La stimulation des rcepteurs alpha-2,
localiss en prsynaptique, entrane surtout
une inhibition de la libration des catcho-
lamines, avec hypotension artrielle et bra-
dycardie, et peut-tre une diminution de
lactivit intestinale.
Elle joue un rle pour diminuer la scr-
tion dinsuline.
Stimulation des rcepteurs bta-1. La
stimulation des rcepteurs bta-1 cause
une augmentation de la frquence et de
la force de contraction cardiaque, une acc-
lration de la conduction et une augmen-
tation de lautomaticit ; ce qui expose
des troubles du rythme cardiaque, des
tachycardies, des crises dangor.
Stimulation des rcepteurs bta-2. La
stimulation des rcepteurs bta-2 cause
une vasodilatation lorigine dune hypo-
tension artrielle, une bronchodilatation,
une relaxation utrine, une hypokalimie,
un tremblement musculaire et une dimi-
nution de la motilit intestinale.
Elle accrot la noglucogense et la gly-
cognolyse et produit aussi une libration
dinsuline.
Stimulation des rcepteurs D1. La sti-
mulation des rcepteurs D1 cause une
vasodilatation au niveau rnal, msent-
rique et coronaire.
Les sympathomimtiques
physiologiques
Les effets des 3 catcholamines phy-
siologiques sont complexes et influencs
par leur affinit pour les divers rcepteurs,
par les mcanismes de rtrocontrle et
par la rpartition des rcepteurs.
Ladrnaline, alias pinphrine, est un
agoniste puissant des rcepteurs alpha,
fortes doses, et bta, ds de faibles doses.
La noradrnaline, alias norpinphrine,
est un agoniste puissant des rcepteurs
alpha, et bta-1 dans une moindre mesure,
avec peu deffet sur les rcepteurs bta-2,
ce qui expose des hypertensions art-
rielles svres.
La dopamine faible dose active les
rcepteurs D1. forte dose, elle active
les rcepteurs bta-1, puis les rcepteurs
alpha.
Les mdicaments
sympathomimtiques
Les sympathomimtiques sont des ana-
logues des catcholamines qui agissent
soit en stimulant directement les rcepteurs
adrnergiques (tels que la phnyl phrine)
soit indirectement. Laction indirecte est
lie la libration de la noradrnaline des
vsicules de stockage des terminaisons
nerveuses. En pratique, la plupart des sym-
pathomimtiques ont la fois des actions
directes et indirectes.
Certains sympathomimtiques sont rela-
tivement slectifs dun rcepteur spcifique,
mais ceci dpend de la dose, et les fortes
doses ont des effets sur tous les rcep-
teurs.
Les catcholamines physiologiques sont
peu ou pas actives par voie orale et ont
une dure deffet trs courte; elles pn-
trent peu ou pas dans le systme nerveux
central.
Des analogues ont une action prolonge
et sont actifs par voie orale. La plupart
dentre eux pntrent facilement dans le
systme nerveux central et ont certains
effets dits stimulants centraux : anxits,
peurs, agitations, insomnies, confusions,
irritabilits, cphales, hallucinations. Des
dyspnes, faiblesses, anorexies, nauses
et vomissements sont frquents aussi.
Midodrine. La midodrine est un sym-
pathomimtique direct avec une activit
agoniste alpha slective, avec vasocons-
triction priphrique sans effet de stimula-
tion cardiaque direct.
Phnylphrine (alias nosynphrine),
naphazoline, oxymtazoline, tuamino-
heptane. La phnylphrine (alias nosy-
nphrine), la naphazoline, loxymtazoline
et le tuaminoheptane, qui sont utiliss
comme vasoconstricteurs, sont des sym-
pathomimtiques qui ont surtout un effet
agoniste alpha.
phdrine, pseudophdrine. Lph-
drine et la pseudophdrine sont des sym-
pathomimtiques avec des effets directs
et indirects, agonistes des rcepteurs alpha
et bta, et avec un effet stimulant du sys-
tme nerveux central.
Amphtaminiques: mthylphnidate,
bupropione, sibutramine, benfluorex.
Les amphtaminiques tels que le mthyl-
phnidate (utilis surtout dans certains
cas dhyperactivit avec troubles de lat-
tention), la bupropione (utilise dans le
sevrage tabagique), la sibutramine, le ben-
fluorex (des anorexignes), sont des sym-
pathomimtiques indirects.
PAGE 556

M2
Mcanismes
Les sympathomimtiques en bref
Isoprnaline. Lisoprnaline est un sym-
pathomimtique qui agit presque exclusi-
vement sur les rcepteurs bta, ce qui
expose des tachycardies svres.
Bta-2 stimulants. Les bta-2 stimulants
sont surtout utiliss pour leurs proprits
bronchodilatatrices dans lasthme et la
tive.
Leurs proprits utrorelaxantes ne sont
gure efcaces sur les menaces daccou-
chement prmatur.
Dobutamine. La dobutamine est un sym-
pathomimtique avec des effets directs
surtout sur les rcepteurs bta-1, et dans
une moindre mesure alpha et bta-2 adr-
nergiques. Elle augmente la contractilit
cardiaque en cas dinsuffisance cardiaque
aigu.
Clonidine, brimonidine, moxonidine.
La clonidine, la brimonidine et la moxoni-
dine sont des sympathomimtiques ago-
nistes des rcepteurs alpha-2. Cependant
les effets centraux de la clonidine et de la
moxonidine, avec diminution du tonus sym-
pathique, sont plus marqus que leur effet
priphrique sur la musculature lisse, ce
qui explique leurs effets antihypertenseurs.
Prescrire
M2 suite
Le syndrome srotoninergique en bref
M3
L
e terme de syndrome srotoninergique
est apparu dans les annes 1980, pour
la premire fois appliqu des observations
cliniques humaines, du fait de la similitude
avec des syndromes observs exprimen-
talement chez des animaux de laboratoire.
Les patients avaient prsent une agi-
tation, des myoclonies, une hyperrexie
et une sudation rapportes une interac-
tion entre un inhibiteur de la mono amine
oxydase (IMAO) et la clomipramine.
Ds les annes 1950
En fait, ds les annes 1950, des publi-
cations faisaient tat dobservations simi-
laires, souvent graves voire mortelles. Ces
symptmes avaient t rapports avec
liproniazide, un IMAO non slectif, utilis
lpoque comme antituberculeux ou
comme antiangoreux, avant quon ne
dcouvre son effet antidpresseur. Dans
ces observations, lIMAO avait t associ
avec un opiode, la pthidine.
des similitudes smiologiques avec les
syndromes carcinodes lis des tumeurs
intestinales scrtant de la srotonine.
Depuis, de trs nombreuses observa-
tions de syndrome srotoninergique ont
t publies, et lintrt pour ce syndrome
sest ampli avec la commercialisation et
la large utilisation des antidpresseurs inhi-
biteurs dits slectifs de la recapture de la
srotonine (IRS).
Une cause mdicamenteuse
La cause du syndrome srotoninergique
est mdicamenteuse. Ce syndrome est
d, le plus souvent, lassociation de deux
mdicaments ayant chacun un effet sro-
toninergique. Il existe quelques cas lis
un seul mdicament, souvent dans un
contexte de surdose. Parfois, le syndrome
srotoninergique survient lors de lintro-
duction dun mdicament srotoninergique
trop tt aprs larrt dun autre mdicament
srotoninergique longue demi-vie dli-
mination.
longue. Il sagit le plus souvent de psy-
chotropes.
Des symptmes surtout
neuropsychiques,
neurovgtatifs et musculaires
patient un autre.
Plusieurs synthses des cas publis ont
t ralises. Parmi les plus intressantes,
une analyse de 38 observations date de
1991. Ces donnes ont conduit lauteur
de cette synthse proposer des critres
diagnostiques du syndrome srotoniner-
gique:
suivants : confusion ou hypomanie, agita-
frissons, tremblements, diarrhe, incoor-
dination, hyperthermie ;
concidant avec le dbut dun traitement
ou une augmentation rcente des doses
dun mdicament srotoninergique ;
en labsence dune autre cause expli-
quant lapparition de ces symptmes ;
et dans la mesure o il ny a pas eu
adjonction ou augmentation des doses
dun neuroleptique.
Cette dnition a souvent t reprise
depuis. Les prcautions dont elle sentoure
soulignent sa fragilit. En particulier, il est
parfois difcile de distinguer le syndrome
srotoninergique du syndrome malin des
neuroleptiques, dont la dnition est, elle
aussi, imprcise.
En 1997, une nouvelle synthse, partir
de 127 cas de syndrome srotoninergique,
a rapport la frquence des symptmes
observs. Dans plus de la moiti des cas,
au moins un des symptmes suivants tait
observ : myoclonies, hyperrexie, confu-
sion, hyperthermie ou sudation. Les autres
symptmes les plus frquents taient :
tachycardie, rigidit musculaire, tremble-
ments des extrmits, agitation.
En 1998, des auteurs ont propos une
chelle pour valuer la prsence et la sv-
rit dun syndrome srotoninergique. Cette
chelle, non valide, est base sur la cota-
tion de 9 symptmes : agitation, dsorien-
tation, hyperrexie, tremblements, sen-
sations vertigineuses, hyperthermie,
sudation, diarrhe.
Une dnition franaise
pragmatique
Une dnition franaise du groupe de
travail interactions mdicamenteuses de
lAgence franaise de scurit sanitaire
des produits de sant (Afssaps, devenue
depuis ANSM) gure dans le supplment
Interactions mdicamenteuses du dic-
tionnaire Vidal 2003 : () apparition
(ventuellement brutale, simultane ou
squentielle dun ensemble de symptmes
pouvant ncessiter lhospitalisation, voire
entraner le dcs. Ces symptmes peuvent
tre dordre psychique (agitation, confusion,
M3
PAGE 557
Mcanismes
M3
Le syndrome srotoninergique en bref
hypomanie, voire coma), vgtatifs (hypo-
tension ou hypertension, tachycardie, fris-
sons, hyperthermie, sudation), moteurs
(myoclonies, tremblements, hyperrexie,
rigidit, hyperactivit), digestifs (diarrhe) .
Une volution parfois grave
voire mortelle
La plupart des observations de syndrome
srotoninergique dcrivent quelques symp-
tmes sans gravit, voluant favorablement
trs rapidement. Dans certains cas, des
complications graves surviennent, telles
quune hyperthermie svre, des convul-
sions voire le dcs.
Le traitement du syndrome srotoniner-
gique est uniquement symptomatique, en
service de soins intensifs dans les formes
graves.
Le plus souvent des psychotropes
longue. Il sagit le plus souvent de psy-
chotropes.
syndrome srotoninergique avec des
consquences cliniques graves, quils
soient non slectifs (liproniazide, un anti-
dpresseur; et le linzolide, un antibiotique)
ou slectifs de type A (le moclobmide,
un antidpresseur) ou slectifs de type B
(la slgiline et la rasagiline, utiliss comme
antiparkinsoniens).
des antimigraineux: lalmotriptan, ll-
un anorexigne amphtaminique : la
sibutramine ;
amfbutamone);
Prescrire
M3 suite
PAGE 558

P1
Pharmacocintique
Le cytochrome P450 en bref
P1
L
es cytochromes sont des enzymes pr-
sentes dans divers tissus et qui inter-
viennent dans le mtabolisme de subs-
tances endognes et exognes, notamment
Quelques isoenzymes assurent le
mtabolisme de la plupart des mdica-
ments. Le cytochrome P450 est un sys-
tme complexe disoenzymes.
Une trentaine de ces isoenzymes ont
t identifies dans lespce humaine au
niveau du foie et aussi au niveau intesti-
nal.
Quatre isoenzymes sont impliques dans
le mtabolisme denviron 90% des mdi-
caments couramment utiliss. Ces isoen-
zymes sont dsignes en gnral par les
termes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 et
CYP 3A4.
Les isoenzymes CYP 2B6, 2C8, 2C19
et CYP 3A5 sont impliques dans quelques
interactions seulement.
De nombreux mdicaments inhibent ou
activent telle ou telle isoenzyme. Certains
mdicaments sont mtaboliss par plu-
sieurs isoenzymes.
Certaines personnes sont moins bien
quipes que dautres en enzymes. Ainsi
lisoenzyme CYP 2D6 fait plus ou moins
dfaut chez environ 5 % de la population
gnrale. Les patients peu pourvus de
cette isoenzyme mtabolisent plus lente-
ment certains mdicaments, qui, de ce
fait, ont chez eux plus deffets, y compris
les effets indsirables.
Des valuations de limportance relative
des diffrents cytochromes dans le mta-
bolisme dun mdicament sont effectues
in vitro, en particulier pour des mdica-
ments rcents. Elles permettent quelques
prvisions approximatives et la formulation
de quelques mesures de prudence. Mais
la diversit humaine et la complexit des
mcanismes en jeu font que seul un suivi
de pharmacovigilance permet dapprcier
limportance des consquences cliniques
des interactions mdicamenteuses impli-
quant le cytochrome P450.
Pour chaque isoenzyme du cytochrome
P450, connatre les principaux mdica-
ments mtaboliss, inducteurs ou inhibi-
teurs in vitro aide se reprer. Mais les
observations in vitro ne sont pas toujours
confirmes en clinique.
Des inducteurs enzymatiques. En pr-
sence dun inducteur enzymatique, les
mdicaments fortement mtaboliss par
les systmes enzymatiques de lorganisme,
notamment le cytochrome P450, ont un
mtabolisme acclr, et leur demi-vie
dlimination plasmatique diminue.
Les inducteurs enzymatiques ne sont
gnralement pas spcifiques dune iso-
enzyme donne.
matiques en bref.
Des inhibiteurs enzymatiques. En pr-
sence dun inhibiteur enzymatique, les
mdicaments fortement mtaboliss par
le systme enzymatique inhib ont un
mtabolisme diminu, et leur demi-vie dli-
mination plasmatique augmente, leurs
effets augmentent. Parfois, lorsque cest
un mtabolite du mdicament ingr qui
est actif et que sa formation dpend dune
isoenzyme du cytochrome P450, linhibition
de cette isoenzyme au contraire entrane
une diminution des effets de ce mdica-
ment.
Les inhibiteurs enzymatiques sont en
gnral spcifiques dune isoenzyme: par
exemple, un inhibiteur de lisoenzyme CYP
3A4 nest gnralement pas inhibiteur dune
autre isoenzyme ; cependant, certains
mdicaments sont inhibiteurs de plusieurs
isoenzymes du cytochrome P450.
Certains mdicaments sont inhibiteurs
dune isoenzyme et nanmoins inducteurs
enzymatiques, cest le cas de certains inhi-
biteurs de la protase du HIV.
justifi dajouter un mdicament qui
plasmatique des mdicaments dj en
cours. Il vaut mieux choisir des mdica-
ments qui ne sont pas inhibiteurs du cyto-
chrome P450. Parfois, il est prfrable dar-
rter le mdicament en cours, et de le
remplacer par une alternative non implique
dans cette interaction mdicamenteuse.
Si une association risque est nan-
moins ralise, une surveillance est justi-
fie.
Des mdicaments mtaboliss (subs-
trats). Les substances mtabolises par
une isoenzyme donne (cest--dire qui
sont des substrats de cette isoenzyme)
sont sensibles aux inhibiteurs et aux induc-
teurs de cette isoenzyme. Les substances
mtabolises par la mme isoenzyme peu-
vent aussi entrer en comptition entre elles,
ce qui diminue leur limination.
En fait, on connat peu dexemples din-
teractions ayant des consquences cli-
niques majeures par comptition entre
deux mdicaments mtaboliss par la
mme isoenzyme CYP du cytochrome
P450.
P450.
P450.
P450.
+Lire la che P1d Inhibiteurs et substrats
P450 .
+Lire la che P1e Inhibiteurs et substrats
P450.
+Lire la che P1f Inhibiteurs et substrats
P450.
+Lire la che P1g Inhibiteurs et substrats
de lisoenzyme CYP 2B6 du cytochrome
P450.
Marge dincertitude. Pour les mdica-
ments rcemment mis sur le march, le
dossier pharmacologique contient gn-
ralement des tudes in vitro plus ou moins
nombreuses rendant compte de laffinit
pour les diverses isoenzymes du cyto-
chrome P450.
Mais le recul clinique est limit.
Pour les mdicaments plus anciens, les
tudes in vitro des relations du mdicament
avec les isoenzymes du cytochrome P450
nexistent gnralement pas. Il existe par
contre davantage de recul clinique.
Ajout la variabilit de lquipement
enzymatique des individus, tout cela laisse
en gnral une large marge dincertitude
autour de lampleur clinique des interactions
impliquant le cytochrome P450.
Prescrire
PAGE 559
Pharmacocintique
P1a
Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450
P1a
D
e trs nombreux mdicaments inhibent
lisoenzyme CYP3A4 du cytochrome
P450 ou en sont substrats.
+Lire la che P1 Le cytochrome P450
en bref.
Mdicaments inhibiteurs. Les inhibi-
chrome P450 sont principalement:
fusidique ;
dinavir, le nelnavir, le ritonavir, le tipra-
navir ; ainsi que des inhibiteurs
enzymatiques parfois associs : le cobi-
cistat ;
vir ;
lribuline ;
lutamide ;
un androgne : le danazol probable-
ment;
lacosamide ;
lor ;
et un moindre degr, un antidpres-
seur: la uoxtine ;
etc.
en bref.
ments inhibiteurs de lisoenzyme
trs nombreux, notamment : des mdica-
ments cardiovasculaires tels que lamio-
darone, la drondarone, le diltiazem, le
vrapamil, la ranolazine, la plupart des
macrolides sauf la spiramycine, des
antirtroviraux, des antifongiques azols,
le jus de pamplemousse.
Du fait du grand nombre dinteractions
auxquelles exposent les mdicaments
cytochrome P450, leur association avec
isoenzyme marge thrapeutique troite
et qui exposent des effets indsirables
graves ncessite d'tre soigneusement
tudie.
Mdicaments substrats. Les mdica-
ments mtaboliss par lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450 sont principale-
ment:
drondarone, le disopyramide, lhydroquini-
dine, la quinidine, la mexiltine, la lidocane ;
lazine ;
tatine ;
rnine: laliskirne ;
lapixaban ;
bolite actif;
gnes: labiratrone ;
la linagliptine ;
propoxyphne, etc.;
lomprazole et les autres inhibiteurs de
la pompe protons ; un agoniste des
rcepteurs de la srotonine 5-HT4 utilis
dans la constipation: le prucalopride ;
le zonisamide ;
lisuride ;
des neuroleptiques: laripiprazole, lha-
mirtazapine ;
un psychostimulant non amphtami-
nique: le modanil ;
colchicine ;
des bta-2 stimulants: le salmtrol et
lindacatrol ;
tion: le sildnal, le tadalal, le vardna-
l ;
vitgravir ;
quil est prvisible que leur association
avec un autre inhibiteurde cette isoenzyme
na gurede consquence perceptible;
des antiviraux: le bocprvir et le tla-
prvir ;
PAGE 560

P1a
Pharmacocintique
P1b
du cytochrome P450
mycine :
etc.;
lalbendazole ;
etc.
en bref.
trs nombreux, notamment : de nombreux
anticancreux ; de nombreux mdicaments
vise cardiovasculaire ; latorvastatine
et la simvastatine ; des hypoglycmiants ;
des immunodpresseurs ; de nombreux
antirtroviraux ; etc.
Certains ont une marge thrapeutique
troite et exposent des effets indsirables
dose-dpendants graves : des vasocons-
tricteurs tels les drivs de lergot de seigle,
des mdicaments qui exposent des trou-
bles du rythme cardiaque par allongement
de lespace QT de llectrocardiogramme
(lhalofantrine, la lumfantrine, la mizolas-
tine, la quinidine, le pimozide, le sertindole),
des sdatifs tel le midazolam, des opiodes,
des mdicaments qui exposent des agra-
nulocytoses tels que la colchicine.
Du fait du grand nombre dinteractions
auxquelles exposent les mdicaments inhi-
biteurs de lisoenzyme CYP 3A4 du cyto-
chrome P450, toute prise mdicamenteuse
associe ncessite d'tre soigneusement
tudie.
Prescrire
P1a suite
Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 2D6
du cytochrome P450
P1b
D
e nombreux mdicaments inhibent
lisoenzyme CYP 2D6 du cytochrome
zyme CYP 2D6. Les inhibiteurs de liso-
des antidpresseurs : le citalopram,
lescitalopram, la fluoxtine, la paroxtine,
la sertraline, la venlafaxine, la dulox-
tine ;
amfbutamone);
napine ;
mine ;
des anti-infectieux: la quinine, la lum-
le cobicistat ;
un antiagrgant plaquettaire : la ticlo-
pidine ;
des anticancreux: le sorafnib, limati-
nib, le pazopanib ;
gnes: labiratrone ;
clcoxib ;
etc.
en bref.
enzyme CYP2D6 Les mdicaments mta-
boliss par lisoenzyme CYP 2D6 du cyto-
la mquitazine ;
mthorphane ;
tamsulosine ;
dine ;
etc.
Le tamoxifne est mtabolis en un
du cytochrome P450.
en bref.
Prescrire
PAGE 561
Pharmacocintique
P1c P1d
du cytochrome P450
P1c
D
zyme CYP 1A2. Les inhibiteurs de liso-
tinib ;
etc.
en bref.
enzyme CYP 1A2. Les mdicaments mta-
des anticancreux: le bortzomib, ler-
rasagiline ;
zolmitriptan ;
pridone ;
etc.
en bref.
Prescrire
Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 2C9
du cytochrome P450
P1d
D
zyme CYP 2C9. Les inhibiteurs de liso-
des antidpresseurs : la uoxtine, la
uvoxamine ;
des mdicaments cardiovasculaires: le
nib ;
rine ;
etc.
en bref.
enzyme CYP 2C9. Les mdicaments
mtaboliss par lisoenzyme CYP 2C9 du
cytochrome P450 sont principalement:
les antivitamine K;
miants;
etc.
en bref.
sociation dun mdicament inhibiteur
de lisoenzyme CYP 2C9 avec un mdica-
ment dont le mtabolisme dpend forte-
ment de lisoenzyme CYP 2C9 du cyto-
des antivitamine K, des sulfamides hypo-
glycmiants et de certains mdicaments
cardiovasculaires.
Prescrire
PAGE 562

P1e
Pharmacocintique
P1f
du cytochrome P450
P1f
C
ertains mdicaments inhibent lisoen-
zyme CYP 2C8 du cytochrome P450
ou en sont substrats.
lor ;
un inhibiteur de la protase du HIV :
latazanavir ;
etc.
en bref.
enzyme CYP 2C8. Les mdicaments mta-
des hypoglycmiants utiliss dans le dia-
bte : la rosiglitazone, la pioglitazone, le
rpaglinide ;
des anticancreux: le paclitaxel, le caba-
zitaxel ;
un hypo-uricmiant, le fbuxostat ;
etc.
en bref.
Prescrire
du cytochrome P450
P1e
C
zyme CYP 2C19 du cytochrome P450
un antiagrgant plaquettaire: la ticlopi-
dine ;
des antidpresseurs : la uoxtine, la
uvoxamine, le moclobmide ;
lansoprazole ;
conazole ;
ltravirine ;
etc.
en bref.
enzyme CYP 2C19. Les mdicaments
mtaboliss par lisoenzyme CYP 2C19
la mlatonine ;
les inhibiteurs de la pompe protons
pantoprazole, le rabprazole ;
ziquantel ;
des antirtroviraux: ltravirine, le nel-
navir ; etc.
guanil ; etc.
en bref.
sociation dun mdicament inhibiteur
de lisoenzyme CYP 2C19 avec un mdi-
cament dont le mtabolisme dpend for-
tement de lisoenzyme CYP 2C19 du cyto-
de la phnytone, et de la rotigotine.
Prescrire
PAGE 563
Pharmacocintique
P1g P1h
Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 2B6
du cytochrome P450
P1g
C
zyme CYP 2B6 du cytochrome P450
zyme CYP 2B6. Les inhibiteurs de liso-
enzyme CYP 2B6 du cytochrome P450
tpa ;
etc.
en bref.
enzyme CYP 2B6. Les mdicaments mta-
boliss par lisoenzyme CYP 2B6 du cyto-
des mdicaments anticancreux : le
cyclophosphamide, lifosfamide ;
un antirtroviral: la nvirapine ;
etc.
Un amphtaminique utilis dans le
sevrage tabagique, la bupropione (alias
amfbutamone), est mtabolis en son
mtabolite actif par lisoenzyme CYP 2B6
du cytochrome P450. Il en est de mme
pour un antiagrgant plaquettaire, le pra-
sugrel.
en bref.
Prescrire
Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 2E1
du cytochrome P450
P1h
C
zyme CYP 2E1 du cytochrome P450
zyme CYP 2E1. Les inhibiteurs de liso-
un antirtroviral: le ritonavir;
un antituberculeux: lisoniazide;
rame;
etc.
en bref.
enzyme CYP 2E1. Les mdicaments mta-
boliss par lisoenzyme CYP 2E1 du cyto-
thane, le svourane;
etc.
en bref.
Mdicaments inducteurs de lisoen-
zyme CYP 2E1. Les mdicaments induc-
teurs de lisoenzyme CYP 2E1 sont les
mdicaments inducteurs enzymatiques en
gnral.
matiques en bref.
Il sy ajoute un hypoglycmiant, lacar-
bose : des tudes animales ont montr
que lacarbose augmente la toxicit hpa-
tique du paractamol. Le mcanisme vo-
qu est laugmentation de la formation du
mtabolite hpatotoxique du paractamol
sous leffet inducteur de lacarbose.
Prescrire
PAGE 564

P1i
Pharmacocintique
du cytochrome P450
P1i
C
ertains mdicaments sont inhibiteurs
de lisoenzyme CYP 3A5 du cyto-
chrome P450, ou sont des substrats mta-
Ces mdicaments sont tous aussi res-
pectivement des inhibiteurs ou des subs-
trats de lisoenzyme CYP 3A4. Pour
la majorit dentre eux, la voie mtabolique
principale passe par lisoenzyme CYP 3A4.
La voie mtabolique de lisoenzyme CYP
3A5 est une voie minoritaire ou une voie
de substitution lorsque la voie mtabolique
principale par le CYP 3A4 est inhibe.
zyme CYP 3A5. Les inhibiteurs de liso-
un antibiotique: lrythromycine ;
un antifongique azol: le ktoconazole;
des antiviraux : le bocprvir, le tla-
prvir ;
etc.
en bref.
enzyme CYP 3A5. Les mdicaments mta-
des cytotoxiques: la vincristine, le lapa-
tinib, le cabazitaxel, laxitinib, le crizotinib ;
des antiestrognes: le tormifne, lanas-
trozole ;
un inhibiteur calcique: le vrapamil ;
un anticoagulant: lapixaban;
pidogrel, le ticagrlor ;
un hypoglycmiant: la saxagliptine ;
un psychostimulant: le modanil;
un opiode: lalfentanil;
le tacrolimus, le sirolimus ;
un inhibiteur de la 5-alpha-rductase: le
dutastride ;
de lrection: le vardnal;
vir ;
un antiparasitaire: la quinine ;
etc.
en bref.
Prescrire
PAGE 565
Pharmacocintique
P2
Les inducteurs enzymatiques en bref
P2
L
es inducteurs enzymatiques sont des
substances qui augmentent lactivit
de trs nombreux systmes enzymatiques
de lorganisme, dont le cytochrome P450,
ou de transporteurs tels que la glycopro-
tine P. Ils ne sont gnralement pas sp-
ciques dun systme enzymatique.
Diminution de lefficacit de mdica-
ments associs. Les mdicaments
mtaboliss par ces enzymes sont sensibles
leffet inducteur. Il en rsulte un risque de
moindre effica cit thrapeutique par
acclration de leur limination. linverse,
larrt de linducteur expose une surdose,
llimination du mdicament tant ralentie.
Dlais variables, lintroduction et
larrt de linducteur. Linduction enzy-
matique peut mettre 2 3 semaines pour
se dvelopper totalement. Elle persiste
Les consquences cliniques des interac-
tions mdicamenteuses par induction enzy-
matique surviennent parfois distance de
la modification du traitement.
Des inducteurs non mdicamenteux.
De trs nombreuses substances, en dehors
des mdicaments, sont des inducteurs
enzymatiques, dont le tabac et lalcool en
prise chronique, et aussi des produits indus-
triels dont des insecticides.
Le tabac est particulirement inducteur
P450.
Ampleurs variables. Lampleur des con-
squences cliniques de linduction est fonc-
tion : de la puissance de linducteur ; des
consquences cliniques de la diminution
de lactivit du mdicament soumis leffet
inducteur quand ce mdicament agit sur
une affection grave ; et de la marge
thrapeutique de ce mdicament.
Mesure prendre. Le point-cl
de la gestion des interactions dun
inducteur enzymatique est dva -
luer les consquences cliniques dune
perte defficacit du traitement associ.
Lassociation est acceptable si les con-
squences de linteraction sont prvisibles
et matrisables: par linformation du patient,
par une surveillance clinique ou biologique,
ventuellement avec dosage de la con-
centration plasmatique du mdicament
associ, et par ladaptation des doses.
Cette adaptation consiste augmenter la
dose du mdicament associ lintroduc-
tion de linducteur enzymatique, et dimi -
nuer la dose son arrt.
Larrt de linducteur enzymatique,
expose une surdose. En cas dassociation
dj existante, il vaut mieux ne pas inter-
rompre sans surveillance la prise de lin-
ducteur, mais adapter la dose du mdica-
ment en assurant une surveillance clinique,
parfois prolonge. Les consquences clini -
ques des interactions mdicamenteuses
par induction enzymatique surviennent par-
fois distance de la modification du traite-
ment, selon le dlai dinstallation et de
rgression de linduction, qui peut staler
sur 2 3 semaines.
Il est prudent de ne pas associer un
mdicament sensible leffet inducteur
enzymatique quand les consquences cli -
niques dune perte defficacit sont impor-
tantes et quil ny a pas de moyen pratique
dvaluer, prvoir et surveiller lefficacit
du mdicament. Cest par exemple le cas
des contraceptifs hormonaux.
Risque accru deffets indsirables de
certains mdicaments : paractamol,
isoniazide, certains cytotoxiques. Sous
leffet dun inducteur enzymatique, on
observe, pour certains mdicaments, une
augmentation dun effet indsirable parti-
culier, attribue laugmentation de la for-
mation dun mtabolite toxique.
Un mtabolite toxique du paractamol
est produit par le cytochrome P450, par
les isozenzymes CYP 2E1 et CYP 3A4
notamment, en gnral en trs petite quan-
tit ; il saccumule en cas de surdose de
paractamol. Le mtabolisme du parac-
tamol est acclr par les inducteurs enzy-
matiques. La quantit de mtabolite toxique
produite augmente et des atteintes hpa-
tiques ont t observes pour des doses
infrieures au seuil habituellement admis.
Une augmentation dhpatotoxicit a t
observe en cas dassociation de lisoni-
azide avec un inducteur, notamment la
rifampicine. Cette augmentation de risque
semble lie une induction de la formation
de mtabolites toxiques de lisoniazide.
De mme, une majoration de la neuro-
toxicit a t dcrite pour le busulfan et
lifosfamide en association avec la phny-
tone, pour lifosfamide en association avec
le phnobarbital ou la primidone, pour la
procarbazine associe avec un antipilep-
tique.
de lisoniazide avec de la rifampicine
est une association de base dans
le traitement de la tuberculose. La surveil-
lance clinique et biologique permet de
dceler une atteinte hpatique dbutante,
et dajuster le traitement.
Les principaux inducteurs enzyma-
tiques. Les mdicaments inducteurs enzy-
matiques sont principalement:
picine ;
navir, la nvirapine, le ritonavir ; lelvit-
gravir est un inducteur faible du CYP 2C9;
Et un moindre degr:
etc.
Prescrire
PAGE 566

P3
Pharmacocintique
Fixation de substances et formation de complexes en bref
P3
C
ertains mdicaments ont la capacit
de xer dautres substances. Ceci
aboutit la formation dun complexe de
molcules, dont les proprits et les effets
sont diffrents de ceux des substances
introduites.
Dans certains cas, cette capacit est
utilise en thrapeutique, pour liminer ou
rendre inoprante une substance nfaste.
Mais ces mdicaments sont rarement sp-
cifiques de la substance que lon veut li -
miner et ils fixent aussi dautres substances,
dont des mdicaments pris dans un dlai
proche.
Dans dautres cas, cette capacit fixer
des substances nest pas souhaite, il
sagit dun effet indsirable lorigine din-
teractions mdicamenteuses.
Fixation dans le tube digestif des lipi-
des, du potassium, du phosphore : un
effet recherch mais non spcifique.
Des mdicaments non absorbs dans le
tube digestif sont utiliss en thrapeutique
du fait de leur capacit fixer certaines
substances que lon souhaite liminer. Les
complexes ainsi forms sont limins dans
les selles. Ces mdicaments sont rarement
spcifiques et fixent diverses substances.
Le svlamer, utilis pour fixer le phos-
phore, fixe aussi certains mdicaments
tels que le furosmide, la ciclosporine, la
lvothyroxine, la ciprofloxacine, etc., ainsi
que le cholestrol et les acides biliaires. Il
diminue labsorption des vitamines lipo -
solubles A, D, E et K et de lacide folique.
La colestyramine est une rsine hypo -
cholestrolmiante. Elle fixe les acides
biliaires et diminue labsorption des vita-
mines liposolubles A, D, E et K et de lacide
folique. Elle perturbe labsorption de trs
nombreux mdicaments dont la digoxine,
le propranolol, des anticoagulants, des
diurtiques thiazidiques, le furosmide, la
lvothyroxine, certains antipileptiques tels
que lacide valproque, les contraceptifs
oraux, des antibiotiques, etc., et diminue
leur absorption digestive.
Les polystyrnes sulfonates de calcium
ou de sodium sont des rsines
changeuses de cations utilises pour
traiter lhyperkalimie. Ils fixent aussi le
calcium, le magnsium, le fer, la lvothy-
roxine, le lithium, etc.
Le lanthane est un mtal du groupe des
terres rares qui fixe le phosphore. Des
fixations dantibiotiques tels que les cyclines
ou les fluoroquinolones sont thoriquement
possibles.
Le charbon activ rduit labsorption de
nombreux mdicaments dans le tube diges-
tif.
prises de ces mdicaments de
quelques heures.
Fixations indsirables dans le tube
digestif : diminution defficacit de cer-
tains mdicaments. Certains mdica-
ments ont des proprits fixatrices non
souhaites. Dans le tube digestif, ils forment
des complexes avec dautres substances.
Ces complexes ne sont pas absorbables.
Les consquences sont une diminution de
leurs effets et de ceux des substances
fixes.
Les quinolones et les cyclines forment
des complexes avec laluminium, le ma -
gnsium, le calcium, le fer, le zinc. Lutili-
sation concomitante de mdicaments ou
aliments contenant ces cations tels que
les antiacides contenant de laluminium
ou du magnsium, les laxatifs base de
ma gnsium, les produits laitiers, aboutit
une moindre efficacit anti-infectieuse.
Les diphosphonates, leltrombopag, for-
ment des complexes avec les ions alu-
minium, calcium, fer, magnsium, peu
absorbs au niveau intestinal.
Le strontium ranlate a une biodisponi-
bilit diminue en cas dassociation avec
du calcium, avec des produits laitiers, avec
des antiacides contenant de laluminium
ou du magnsium. Il forme des complexes
en association avec des cyclines ou des
quinolones.
La lvodopa, la mthyldopa, lenta-
capone, la lvothyroxine forment avec le
fer des complexes peu absorbs, diminuant
leur efficacit.
Lestramustine, un anticancreux propos
dans le cancer de la prostate, se lie au
calcium apport dans des mdicaments
ou des aliments, ce qui rduit labsorption
de lestramustine.
Les antiacides utiliss notamment dans
le reflux gastro-sophagien diminuent lab-
sorption de trs nombreux mdicaments.
prises de ces mdicaments de
quelques heures.
Mdicaments utiliss comme chla-
teurs : pas trs spcifiques. Certains
mdicaments utiliss comme chlateurs
fixent des substances toxiques telles que
des mtaux lourds. Les complexes forms
sont limins dans les urines, le plus sou-
vent. Cependant, la spcificit de ces
mdicaments est loin dtre parfaite.
La pnicillamine, la tiopronine, la trientine
fixent le cuivre. La pnicillamine et la tri-
entine sont utilises dans la maladie de
Wilson. Elles fixent aussi dautres mtaux
et des minraux avec lesquels elles forment
des complexes solubles stables facilement
limins par les reins.
La dfroxamine, la dfriprone et le
dfrasirox fixent le fer et sont utiliss dans
les surcharges en fer. La dfroxa mine
fixe aussi le gallium, utilis en produit de
contraste.
Le succimer fixe des mtaux lourds tels
que le plomb, le mercure, larsenic. Il fixe
aussi la thophylline.
Ldtate dicobaltique fixe les ions cya-
nure et est utilis dans les intoxications
au cyanure.
Des fixations indsirables dans la cir-
culation gnrale. Certains mdicaments
forment parfois des complexes indsirables
dans la circulation gnrale.
Le foscarnet, un antiviral, utilis par voie
intraveineuse dans les infections herps
virus et les rtinites Cytomgalovirus,
fixe les ions divalents dont le calcium, et
entrane parfois des hypocalcmies.
La ceftriaxone se lie au calcium. Des
observations de dcs chez des nouveau-
ns ont t associes la prcipitation de
complexes de ceftriaxone et de calcium
dans les poumons et les reins. Dans cer-
tains cas, le mdicament contenant du cal-
ciumavait t inject par une voie dabord
diffrente de la ceftriaxone et des
moments diffrents.
Prescrire
PAGE 567
Pharmacocintique
P4
Rein et mdicaments en bref
P4
L
e rein limine beaucoup de mdica-
ments et beaucoup de mdicaments
altrent sa fonction.
Il en rsulte de nombreuses interactions
mdicamenteuses, souvent prvisibles et
vitables.
Insufsance rnale : facteur
dexposition aux effets
indsirables
Un patient insuffisant rnal est expos
une accumulation des mdicaments li -
mins par voie rnale, et donc une aug-
mentation de leurs effets indsirables dose-
dpendants.
Plus la marge thrapeutique dun mdi-
cament (cest--dire lcart entre les doses
satisfaisantes en thrapeutique et les doses
toxiques) est troite, plus les consquences
sont importantes. Il en est ainsi de la met-
formine, la digoxine, etc.
Mesure prendre. Avant de choisir
un mdicament limin par voie
rnale, mieux vaut valuer la fonction
rnale. La cratininmie est une premire
approche. Calculer la clairance (Cl) de la
cratinine (en ml/min) en utilisant par exem-
ple la formule de Cockcroft est utile pour
rendre lestimation moins trompeuse :
chez lhomme : Cl = (140 - ge en
annes) x poids en kg / (0,814 x cra -
tininmie exprime en micromol/l) ;
chez la femme : idem x 0,85.
Quand la cratininmie est exprime en
mg/l, le dnominateur devient : 7,2 x cra-
tininmie en mg/l.
Insufsance rnale fonctionnelle
Les insuffisances rnales fonctionnelles
ne sont pas lies une atteinte du
parenchyme rnal. Elles rgressent en
gnral ds que leurs conditions dappari-
tion ne sont plus runies.
leve qui entrane une hypovolmie et
bent la rgulation de la perfusion glom-
rulaire.
Mesure prendre. Les diur-
tiques, les AINS, les IEC et les sar-
tans risquent daltrer la fonction
rnale. Leur utilisation justifie en elle-mme,
et encore plus quand ils sont associs,
une surveillance de la fonction rnale et
de la kalimie.
Insufsance rnale organique
En cas de lsion organique du rein,
aprs larrt du mdicament, linsuffisance
rnale est soit irrversible, soit lentement
rversible de faon complte ou partielle.
De trs nombreux mdicaments expo-
sent une insufsance rnale organique,
dont surtout:
zole ;
des chlateurs: le dfrasirox, la df-
roxamine ;
lor ;
glutide ;
etc.
Mesure prendre. Tout au long
dun traitement par un mdicament
nphrotoxique, mieux vaut viter
toute autre cause dinsufsance rnale, en
particulier assurer une hydratation correcte
du patient et valuer rgulirement la fonc-
tion rnale, notamment chez les patients
dj insufsants rnaux chroniques et les
patients gs.
En cas de lsion prexistante du rein,
les patients sont davantage exposs une
insufsance rnale cause par les mdi-
caments. De mme, lassociation de plu-
sieurs mdicaments nphrotoxiques aug-
mente le risque datteinte rnale.
pas associer plusieurs mdicaments
nphrotoxiques. Quand lassociation
est nanmoins ralise, mieux vaut viter
toute autre cause dinsufsance rnale, en
particulier assurer une hydratation correcte
et effectuer une surveillance rgulire de
la fonction rnale, notamment chez les
patients dj porteurs dune insufsance
rnale chronique ou les patients gs.
Une source dinteractions :
llimination tubulaire
De longue date, on a constat que la
clairance rnale de certaines substances
tait bien suprieure celle quaurait per-
mis la simple ltration glomrulaire. Ce
phnomne est lexcrtion active rnale,
qui a lieu au niveau des tubules des
nphrons.
Diffrents systmes de transport actif
lorigine de lexcrtion tubulaire de com-
poss organiques endognes et exognes
ont t identis. Ils sont source dinterac-
tions.
Des transporteurs danions et de
cations organiques. Diverses protines
de transport favorisent lentre du mdi-
cament dans la cellule et ensuite son excr-
tion dans la lumire tubulaire, permettant
son limination urinaire.
Ces transporteurs sont : des transpor-
teurs danions organiques (OAT) qui assu-
rent le transport de petits anions ; des
polypeptides transporteurs danions orga-
niques (OATP) qui assurent le transport
de plus grosses molcules, et des trans-
porteurs de cations organiques (OCT) ;
pour une vue densemble de ces trans-
porteurs dans lorganisme humain,
bref.
Bien que lurate soit un anion organique,
son mode dexcrtion est diffrent : il est
la fois excrt et rabsorb. Un transporteur
spcique de lurate a t identi et
nomm URAT1, mais un transporteur
danion non spcique peut aussi trans-
porter lurate.
Comptition ou inhibition. Deux mdi-
caments qui sont substrats dun mme
transporteur entrent parfois en comptition
en termes dexcrtion rnale. Dautre part,
certains mdicaments sont inhibiteurs de
transporteurs. Par exemple, le probncide
rduit lexcrtion rnale de la pnicilline et
de nombreux autres mdicaments, notam-
ment des mdicaments anioniques, via
une inhibition des transporteurs danions
organiques (OAT).
PAGE 568

P4
Pharmacocintique
Rein et mdicaments en bref
Substrats des transporteurs tubu-
laires danions. Les substrats des trans-
OATP) sont principalement:
mthotrexate ;
le paractamol ;
laliskirne ;
dine ;
des hypoglycmiants: la sitagliptine, le
la famotidine ;
rantone ;
tnofovir, losltamivir, laciclovir, le vala-
ciclovir ;
les sels biliaires;
diennes;
criptine ;
la thophylline ;
etc.
bref.
Modication du pH urinaire
Les mdicaments qui modient le pH
urinaire modient llimination de certains
mdicaments.
les antiacides;
etc.
Lorsque le pH urinaire augmente, les
mdicaments acides faibles sont ioniss
et donc non liposolubles. Leur rabsorption
cellulaire au niveau tubulaire est diminue,
ce qui augmente leur limination.
Les mdicaments dont llimination aug-
mente lorsque le pH urinaire augmente
mthotrexate ;
laspirine ;
probncide;
etc.
linverse, dautres mdicaments sont
davantage rabsorbs au niveau tubulaire
lorsque le pH urinaire augmente. Leurs
concentrations plasmatiques augmentent
et leurs effets indsirables dose-dpen-
dants aussi.
palement:
des antiarythmiques: la quinidine, lhy-
etc.
Prescrire
P4 suite
PAGE 569
Pharmacocintique
P5
La glycoprotine P en bref
P5
L
es mdicaments traversent les mem-
branes biologiques selon plusieurs
modalits : en partie par diffusion passive
et en partie par divers processus de trans-
port.
Dans lensemble, on connat assez mal
ces transporteurs mais on conoit quils
puissent tre impliqus dans des inte r -
actions mdicamenteuses dordre phar-
macocintique. La glycoprotine P est le
mieux connu de ces transporteurs.
La glycoprotine P constitue une pompe
prsente dans les membranes de certaines
cellules, qui expulse hors de la cellule
toutes sortes de substrats, dont des mdi-
caments. Cette protine de transport est
prsente en grande quantit dans les intes-
tins, la barrire hmato mninge, les voies
biliaires, les tubules rnaux, etc.
Lquipement en glycoprotine P varie
dune personne une autre.
protine P. La glycoprotine P diminue
labsorption intestinale de ces mdicaments
substrats, et augmente leur limination
hpatique et rnale. Elle joue aussi un rle
dans leur distribution, comme au niveau
de la barrire hmatomninge o elle
soppose leur diffusion dans le cerveau.
tinib ;
colchicine ;
des hypoglycmiants: la sitagliptine, la
ban ;
vir ;
un agoniste des rcepteurs de la sro-
tonine 5-HT4 utilis dans la constipation:
le prucalopride.
tineP.
Substrats communs la glycopro-
tine P et lisoenzyme CYP 3A4 du
cytochrome P450. Beaucoup de mdica-
ments substrats de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450 sont aussi des sub -
strats de la glycoprotine P.
linverse, la digoxine est un exemple
de mdicament substrat de la glycopro-
tine P qui nest pas substrat de liso -
protine P. Lorsque lactivit de la glyco-
protine P est inhibe, une augmentation
caments substrats est prvisible par aug-
mentation de labsorption intestinale ou
diminution de llimination rnale ou hpa-
tique. Des signes de surdose surviennent
alors parfois.
Les inhibiteurs de la glycoprotine P
la propafnone ;
cine ;
le ktoconazole ;
vir ;
crizotinib ;
cidose: livacaftor.
P450
Mdicaments inducteurs de la glyco-
protine P. En prsence dun inducteur
de la glycoprotine P, les concentrations
plasmatiques dun mdicament substrat
de la glycoprotine P peuvent tre dimi-
nues, en raison dune absorption intesti-
nale rduite ou dune clairance rnale ou
hpatique augmente. Il en rsulte une
diminution des effets du mdicament.
Les principaux inducteurs de la glyco-
protine P sont la rifampicine, la rifabutine
(des antituberculeux), le millepertuis, la
carbamazpine (un antipileptique), ainsi
que le ritonavir et le tipranavir (des antir-
troviraux).
Glycoprotine P et cancer. La glyco-
protine P est prsente aussi en grande
quantit dans certaines cellules canc-
reuses. De ce fait, non seulement les mdi-
caments cytotoxiques pntrent moins
dans la cellule cancreuse, mais ils aug-
mentent en plus lexpression de la glyco-
protine P, do une rsistance au traite-
ment de chimiothrapie. Ceci a conduit
la recherche dinhibiteurs spciques de
la glycoprotine P.
informer les patients et tudier soi-
gneusement lassociation dun mdi-
cament inhibiteur de la glycoprotine P
avec un mdicament dont le transport
dpend fortement de la glycoprotine P,
particulirement en cas de marge thra-
peutique troite ou quand il expose des
effets indsirables dose-dpendants graves.
Cest le cas notamment de nombreux anti-
cancreux, dimmunodpresseurs tels que
la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus
et lvrolimus, dun antigoutteux la col-
chicine, dhypoglycmiants, de mdica-
ments cardiovasculaires, etc.
Prescrire
PAGE 570

P6
Pharmacocintique
Des systmes de transport danions ou de cations organiques
en bref
P6
C
ertains mdicaments traversent les
membranes cellulaires par diffusion
passive, dautres mdicaments les traver-
sent de faon dite active sous leffet de
protines de transport.
Par exemple, la glycoprotine P fonc-
tionne comme une pompe expulsant de
nombreuses substances hors de la cellule.
bref.
Dautres protines de transport facilitent,
au contraire, lentre des substances. Il
sagit : des transporteurs danion orga-
niques (en anglais organic anions trans-
porters OAT) qui transportent de petites
molcules ; des polypeptides transporteurs
danions organiques (OATP) qui transpor-
tent de plus grosses molcules (ils jouent
aussi un rle dans la scrtion des sels
biliaires) ; des transporteurs de cations
organiques (OCT).
On constate une grande variabilit dune
personne lautre quant lquipement
en ces systmes de transport. Une dizaine
dOATP ont t rpertoris ; au niveau
rnal, au moins 4 types dOAT ont t dis-
tingus.
Des protines de transport ubiqui-
taires, nombreuses en particulier au
niveau rnal. Les transporteurs danions
organiques sont prsents dans de nom-
breux tissus : reins, foie, cerveau, placenta,
yeux, poumons, intestins. Les transporteurs
de cations sont surtout localiss dans les
reins et le foie.
Ces protines de transport sont trs
nombreuses dans les cellules de lpith-
lium tubulaire rnal. Elles entranent lentre
du mdicament dans la cellule tubulaire,
donc son excrtion dans la lumire tubu-
laire, et donc son limination urinaire. Elles
diminuent les concentrations plasmatiques
du mdicament substrat.
Au niveau intestinal, ces protines faci-
litent lentre des mdicaments substrats
dans les cellules de lpithlium intestinal.
Elles augmentent labsorption intestinale
des anions, ce qui tend augmenter leurs
Des protines sensibles leffet de
divers mdicaments. Ces protines sont
sources dinteractions mdicamenteuses :
certains mdicaments sont substrats ou
inhibiteurs dun systme de transport.
Pour la plupart des mdicaments, surtout
ceux mtaboliss dans lorganisme, par
le cytochrome P450 notamment, cest laug-
mentation de lexcrtion rnale qui prdo-
mine. En gnral, un inhibiteur des OAT
ou OATP augmente les concentrations
plasmatiques des mdicaments substrats
de ces transporteurs.
Parfois, on observe une diminution des
concentrations plasmatiques de certains
mdicaments substrats des OAT et OATP
en prsence dun inhibiteur. Il semble que
ceci sobserve pour les mdicaments subs-
trats peu mtaboliss dans lorganisme et
trs sensibles aux variations de labsorption
intestinale.
On connat mal la spcificit de ces
transporteurs, en termes de substrats et
dinhibiteurs. Il nest pas exclu que des
substrats ou des inhibiteurs soient com-
muns aux OAT et OATP.
Mdicaments substrats des transpor-
teurs danions organiques. Les substrats
des transporteurs danions organiques
(OAT et OATP) sont principalement:
mthotrexate ;
le paractamol ;
laliskirne ;
dine ;
des hypoglycmiants: la sitagliptine, le
la famotidine ;
rantone ;
tnofovir, losltamivir, laciclovir, le vala-
ciclovir ;
les sels biliaires;
diennes;
criptine ;
la thophylline ;
etc.
Mdicaments inhibiteurs des trans-
porteurs danions organiques. Les mdi-
caments inhibiteurs des transporteurs
danions organiques (OAT et OATP) sont
surtout:
probncide ;
ndarone ;
trombopag ;
cine ;
ergotoxine;
etc.
inhibiteur des OAT.
Mdicaments substrats des transpor-
teurs de cations organiques. Les mdi-
caments substrats des transporteurs de
cations (OCT) sont principalement:
des antiarythmiques: le doftilide, le pro-
canamide;
un antagoniste morphinique: la mthyl-
naltrexone;
des antiparkinsoniens : le pramipexole,
lamantadine ;
un hypoglycmiant oral: la metformine;
etc.
Mdicaments inhibiteurs des trans-
porteurs de cations organiques. Les
mdicaments inhibiteurs des transporteurs
de cations organiques (OCT) sont princi-
palement:
etc.
Prescrire
PAGE 571
Pharmacocintique
P7
Glucuroconjugaison des mdicamentsen bref
P7
D
ans lorganisme, un des modes dinac-
tivation et dlimination dun mdica-
ment est sa conjugaison une autre mol-
cule.
La plus connue est la glucuroconjugaison
(alias glucuronidation), qui fixe de lacide
glucuronique sur les molcules du mdi-
cament. Elle implique une enzyme, lUDP-
glucuronyltransfrase. Dautres enzymes
participent dautres conjugaisons : des
mthyltransfrases, des actyltransfrases,
des sulfotransfrases.
En gnral, la glucuroconjugaison donne
naissance un compos dpourvu dacti-
vit pharmacologique. On connat des
exceptions ; par exemple, le mtabolite
glucuroconjugu de la morphine contribue
leffet analgsique.
Les drivs glucuroconjugus sont li-
mins directement dans les urines ou
entrent dans un cycle entro-hpatique,
via la bile.
De plus en plus dtudes semblent impli-
quer cette tape de glucuroconjugaison
dans des interactions mdicamenteuses,
via des inhibitions ou des inductions. La
porte clinique de ces interactions est en
gnral mal connue.
Grande variabilit. Les UDP-glucuro-
nyltransfrases sont ubiquitaires, on en
trouve dans le foie, les reins, les intestins,
notamment.
On constate une grande variabilit de
lquipement enzymatique dune personne
lautre. Certains dficits ont des cons-
quences cliniques: ainsi, un dficit de glu-
curoconjugaison de la bilirubine est impli-
qu dans la maladie de Gilbert.
Des mdicaments substrats glucuro-
conjugus. Les mdicaments glucuro -
conjugus sont nombreux. Pour certains,
la glucuroconjugaison est une voie mta-
bolique importante, voire majoritaire. Pour
dautres, elle est une voie parmi dautres,
qui compensent son ventuelle inhibition.
Les mdicaments dont la glucuroconju-
gaison est une tape importante du mta-
bolisme sont principalement:
des anticancreux : le mtabolite actif
de lirinotcan, lpirubicine;
un agoniste/antagoniste des rcepteurs
estrogniques: le raloxifne ;
stilbestrol ;
minoxidil, le mononitrate disosorbide;
des hypolipidmiants: le ciprobrate, le
fnobrate, le gembrozil ; lztimibe; la
pitavastatine ;
le paractamol ;
(AINS) et apparents: laspirine, le fno-
profne, le diunisal, le tnoxicam, le sulin-
dac, ltodolac, le ktoprofne, le diclofnac,
la octafnine;
des opiodes: la morphine, la codine,
la buprnorphine, loxymorphone, le tapen-
tadol, lhydromorphone;
un antagoniste des opiodes : la
naloxone;
des progestatifs : le lvonorgestrel, le
norgestrel, la mdroxyprogestrone, la pro-
gestrone;
un immunodpresseur : lacide myco-
phnolique;
un antibiotique: la moxioxacine;
des antirtroviraux: le raltgravir, la zido-
vudine;
un antihelminthique: le tiabendazol;
un antiparasitaire: le mtronidazole;
des antiparkinsoniens : la rotigotine, la
tolcapone ;
un agoniste dopaminergique: le quina-
golide;
des antipileptiques : la lamotrigine,
lacide valproque, leslicarbazpine, la rti-
gabine;
un myorelaxant: le mthocarbamol;
un bta-2 stimulant: le formotrol;
un neuroleptique: lasnapine;
un antidpresseur: le milnacipran ;
des antihistaminiques H1: le pizotifne,
la mizolastine;
des chlateurs: le dfrasirox, la dfri-
prone;
un anesthsique: la mpivacane;
Ce sont aussi, dans une moindre
mesure:
un antiestrogne : le tamoxifne ; des
inhibiteurs de laromatase : le ltrozole,
lanastrozole;
des agonistes/antagonistes des rcep-
teurs estrogniques : le bazdoxifne, le
lasofoxifne;
un anticancreux: le sorafnib;
propafnone, le propranolol, le nbivolol;
un diurtique: le furosmide;
un hypoglycmiant: le rpaglinide;
dautres AINS: le parcoxib, lindomta-
cine;
un opiode: le tramadol;
les estrognes dont lthinylestradiol ;
un antibiotique: le sulfamthoxazole;
des antifongiques : le posaconazole, la
grisofulvine;
des antirtroviraux: labacavir, lindinavir,
le lopinavir, la nvirapine;
un antiparasitaire: latovaquone;
un anti-inammatoire: la sulfasalazine;
des antipileptiques : le phnobarbital,
la carbamazpine, le zonisamide;
un antiparkinsonien: lentacapone;
latrale amyotrophique: le riluzole;
un antiglaucomateux: le bimatoprost;
des neuroleptiques: lolanzapine, le mto-
clopramide, lhalopridol, la loxapine;
des antidpresseurs : la paroxtine, la
sertraline, la mirtazapine;
des benzodiazpines : le lorazpam,
loxazpam, le tmazpam;
un psychostimulant: latomoxtine;
probncide;
un alphabloquant: la silodosine;
dans les thrombopnies: leltrombopag;
etc.
Des mdicaments inhibiteurs de la
glucuroconjugaison. Ltape de glucuro-
conjugaison est ralentie par des mdica-
ments inhibiteurs de lUDP-glucuronyltrans-
frase et par des mdicaments substrats
entrant en comptition. Un mme mdica-
ment peut inhiber la glucuroconjugaison
de plusieurs autres mdicaments par ces
deux mcanismes.
Les consquences sont une accumula-
tion du mdicament substrat dont la glu-
curoconjugaison est inhibe, et une aug-
mentation de ses effets.
des antibiotiques macrolides: lrythro-
probncide ;
fnib ;
des antifongiques azols: le ktocona-
lztimibe ;
etc.
Mdicaments inducteurs des glucu-
ronyltransfrases. Les inducteurs des
enzymes UDP-glucuronyltransferases ne
sont pas spcifiques.
matiques en bref.
Prescrire
Index des DCI
PAGE 572

A
abacavir 11-1-3
abatacept 20-1-10
abciximab 2-5-11
abiratrone 1-5-5
acamprosate 19-7-3
acarbose 4-1-5
acbutolol 2-1-5
acclofnac 5-1-3
acnocoumarol 2-5-3
acpromazine 19-1
acpromtazine 19-1
actazolamide 15-1-8
actylcystine 16-1-7
acide actylsalicylique
(antalgie) 5-1-3
acide
5-aminosalicylique 20-1-9
acide actylsalicylique
(antiagrgant
plaquettaire) 2-5-8
acide alendronique 20-2-4
acide azlaque 3-1-3
acide clodronique 20-2-4
acide tidronique 20-2-4
acide ibandronique 20-2-4
acide mfnamique 5-1-3
acide mycophnolique 10-1-6
acide nicotinique 2-6-7
acide niflumique 5-1-3
acide para-
aminosalicylique 11-2-9
acide pipmidique 22-2-7
acide risdronique 20-2-4
acide tiaprofnique 5-1-3
acide undcylnique 11-8-6
acide valproque 12-1-6
acide zoldronique 20-2-4
acides gras omga-3
polyinsaturs 2-6-6
aclidinium 18-1-4
adalimumab 20-1-5
adapalne 3-1-4
adnosine 2-4-21
adrnaline 24-1-6
agomlatine 19-3-13
alfuzosine 22-4-2
alimmazine 19-1
aliskirne 2-1-6
alizapride 19-1
allopurinol 20-3-5
alminoprofne 5-1-3
almitrine 18-1-10
almotriptan 12-2-4
alos 6-2-6
alprazolam 19-4-2
alprostadil 22-5-4
altplase 2-5-13
aluminium 6-1-2
amantadine 12-4-5
ambroxol 16-1-7
amfbutamone 19-5-4
amikacine 22-2-9
amiloride 2-1-2
amiloride +
hydrochlorothiazide 2-1-2
aminophylline 18-1-5
amiodarone 2-4-7
amisulpride 19-1
amitriptyline 19-3-4
amlodipine 2-1-4
amorolfine 11-8-4
amoxapine 19-3-4
amoxicilline 16-1-9
amphotricine B 11-8-7, 11-9-3
ampicilline 16-1-9
anakinra 20-1-6
anastrozole 1-2-17
anidulafungine 11-9-4
anthraquinones 6-2-6
apixaban 2-5-5
apomorphine 12-4-6
apraclonidine 15-1-9
aprpitant 1-10-4
aripiprazole 19-1
asnapine 19-1
Index des dnominations communes internationales (DCI)
des mdicaments tudis dans le guide
Dabord exploiter le Sommaire pages 2 8.
Le prsent Guide est conu pour comprendre les
mcanismes qui sous-tendent les interactions
mdicamenteuses, de faon adopter une dmarche et
des attitudes appropries en pratique quotidienne ; et
disposer dun aide-mmoire oprationnel listant
lessentiel de ce quil est ncessaire de savoir pour faire
face aux situations dlicates.
Le mode demploi de ce Guide, dtaill pages 10 et 11,
incite exploiter dabord soigneusement le Sommaire qui
figure pages 2 8.
Lindex des DCI pour situer la section o
une substance est principalement tudie.
Cependant, lorsquon cherche simplement se
remmorer une information ponctuelle propos dun
mdicament prcis, il peut tre utile de consulter lindex
des dnominations communes internationales (DCI). Il
situe la section du Guide o une substance est
principalement tudie, et non toutes les sections o la
substance est cite.
Il liste les substances tudies, et d'autres qui ne sont
pas explicitement cites mais dont la famille est tudie ;
par exemple, le cartolol figure dans lindex, et oriente
vers la section o sont tudis les btabloquants, mme
si, en labsence de particularit notable en termes
dinteractions, le cartolol napparat pas nommment
dans le texte.
linverse, lindex ne liste pas les substances qui sont
cites dans le texte incidemment, sans tre tudies en
dtail.
Les sels sont rangs en priorit soit au nom de lacide
correspondant (par exemple, acide alendronique, pour
alendronate), soit au nom de la substance support de
laction pharmacologique (par exemple, cyprotrone, pour
actate de cyprotrone).
Dnomination
Commune
Internationale
Le vrai nom
du mdicament
PAGE 573
aspirine (antalgie) 5-1-3
aspirine (antiagrgant
plaquettaire) 2-5-8
atazanavir 11-1-4
atnolol 2-1-5
atorvastatine 2-6-2
atovaquone 11-7-1
atropine 2-4-22
azathioprine 10-1-5
azithromycine 16-1-11
B
baclofne 19-7-7
bambutrol 18-1-2
bamifylline 18-1-5
basiliximab 10-1-7
bazdoxifne 20-2-5
bclomtasone 18-1-3
blatacept 10-1-10
bnazpril 2-1-3
bendroflumthiazide 2-1-2
benfluorex 4-1, 13-1
benzododcinium 16-1-4
bpridil 2-1-4
bta-alanine 8-2-6
btamthasone 18-1-3
btaxolol 2-1-5
bvacizumab 1-3-7
bzafibrate 2-6-3
bicalutamide 1-5-3
bicarbonate de sodium 6-1-2
bifonazole 11-8-2
bilastine 24-1-2
bimatoprost 15-1-3
bipridne 12-4-8
bisacodyl 6-2-6
bisoprolol 2-1-5
bivalirudine 2-5-7
bocprvir 11-5-4
bourdaine 6-2-6
brimonidine 15-1-5
brinzolamide 15-1-4
bromazpam 19-4-2
bromhexine 16-1-7
bromocriptine 12-4-4
bromphniramine 24-1-2
buclizine 24-1-2
budsonide 18-1-3
bumtanide 2-1-2
buprnorphine 5-1-4
bupropione 19-5-4
busrline 1-5-2
buspirone 19-6-3
C
cabazitaxel 1-5-8
calcitonine 20-2-9
calcium 20-2-3
camphre 16-1-6
candsartan 2-1-3
canrnoate de potassium 2-1-2
canrnone 2-1-2
capcitabine 1-3-4
captodiame 19-6-10
captopril 2-1-3
carbamazpine 12-1-5
carbinoxamine 24-1-2
carbocistine 16-1-7
carbonate de calcium 6-1-2
carbutamide 4-1-4
cartolol 2-1-5
carvdilol 2-1-5
cascara 6-2-6
caspofungine 11-9-4
cfaclor 18-2-4
cfadroxil 18-2-4
cfalexine 18-2-4
cfalotine 18-2-4
cfamandole 18-2-4
cfatrizine 18-2-4
cfazoline 18-2-4
cfpime 18-2-4
cfixime 18-2-4
cefmnoxime 18-2-4
cfotaxime 18-2-4
cfotiam 18-2-4
cefpirome 18-2-4
cefpodoxime 18-2-4
cfradine 18-2-4
cefsulodine 18-2-4
ceftaroline fosamil 18-2-4
ceftazidime 18-2-4
ceftizoxime 18-2-4
ceftriaxone 18-2-4
cfuroxime 18-2-4
clcoxib 5-1-3
cliprolol 2-1-5, 18-1-1-1
crivastatine 2-6-2
certolizumab 20-1-5
ctirizine 24-1-2
ctuximab 1-3-6
ctylpyridinium 16-1-4
chlordiazpoxide 19-4-2
chlorhexidine 16-1-4
chlormadinone 8-1
chloroquine 11-7-4
chlorphnamine 24-1-2
chlorpromazine 19-1
chlortalidone 2-1-2
cibenzoline 2-4-11
ciclsonide 18-1-3
ciclopirox 11-8-3
ciclosporine 10-1-3
cilazapril 2-1-3
cimtidine 6-1-4
Cimicifuga 8-2-5
ciprofibrate 2-6-3
ciprofloxacine 22-2-2
cisapride 19-1
cisplatine 1-4-1
citalopram 19-3-5
citrate de sodium 6-2-9
clarithromycine 16-1-11
clobazam 19-4-2
clomipramine 19-3-4
clonazpam 19-4-2
clonidine 2-1-7
clopidogrel 2-5-9
clorazpate 19-4-2
clotiazpam 19-4-2
clotrimazole 11-8-2
clozapine 19-1
cobicistat 11-1-9
codine 5-1-4
codthyline 16-1-8
colchicine 20-3-3
colcalcifrol 20-2-2
colestyramine 2-6-4
cotrimoxazole 16-1-12
cranberry 22-2-10
crizotinib 1-4-8
cromoglicate de sodium 18-1-6
cyammazine 19-1
cyclophosphamide 1-2-2
cyclosrine 11-2-10
cyproheptadine 24-1-2
cyprotrone 1-5-4
D
dabigatran 2-5-4
daclizumab 10-1-7
daltparine 2-5-6
danaparode 2-5-6
darbpotine 1-11-2
darunavir 11-1-4
dgarelix 1-5-2
dnosumab 20-2-10
dsirudine 2-5-7
desloratadine 24-1-2
desmopressine 22-3-2
dsogestrel 8-1
dexamthasone 18-1-3
dexchlorphniramine 24-1-2
dextromthorphane 16-1-8
dextropropoxyphne 5-1-4
diazpam 19-4-2
diclofnac 5-1-3
didanosine 11-1-3
dinogest 8-1
dithylstilbestrol 1-5-6
digoxine 2-2-5
dihydrocodine 5-1-4
dihydroergotamine 12-2-5
diltiazem 2-1-4
dimnhydrinate 24-1-2
diphnhydramine 24-1-2
dipivfrine 15-1-6
dipyridamole 2-5-10
dirithromycine 16-1-11
disopyramide 2-4-10
disulfirame 19-7-5
divalproate de sodium 19-2-3
doctaxel 1-2-6
docusate de sodium 6-2-6
dolastron 1-10-2
dompridone 19-1
donpzil 12-5-2
dorzolamide 15-1-4
dosulpine 19-3-4
doxazosine 22-4-2
doxpine 19-3-4
doxorubicine 1-2-3
doxycycline 3-1-6
doxylamine 24-1-2
drondarone 2-4-7
dropridol 19-1
drospirnone 8-1-7
duloxtine 22-1-3
dutastride 22-4-3
dydrogestrone 8-2-2
E
bastine 24-1-2
conazole 11-8-2
favirenz 11-1-5
ltriptan 12-2-4
elvitgravir 11-1-8
emtricitabine 11-1-3
nalapril 2-1-3
enfuvirtide 11-1-6
noxacine 22-2-2
noxaparine 2-5-6
entacapone 12-4-7
phdrine 16-1-2
pinphrine 24-1-6
pirubicine 1-2-4
Index des DCI
Index des DCI
PAGE 574

plrnone 2-1-2
potine alfa 1-11-2
potine bta 1-11-2
prosartan 2-1-3
eptifibatide 2-5-11
ergocalcifrol 20-2-2
ergotamine 12-2-5
ribuline 1-2-15
erlotinib 1-4-7
rythromycine 16-1-11
escitalopram 19-3-5
eslicarbazpine 12-1-13
somprazole 6-1-3
estazolam 19-4-2
estradiol 8-1, 8-2-2
estramustine 1-5-10
estriol 8-2-2
tanercept 20-1-5
thambutol 11-2-5
thinylestradiol 8-1
thosuximide 12-1-14
thylmorphine 16-1-8
tifoxine 19-6-10
todolac 5-1-3
tonogestrel 8-1
toricoxib 5-1-3
travirine 11-1-5
eucalyptus
(huile essentielle) 16-1-6
vrolimus 10-1-9
exmestane 1-2-17
exnatide 4-1-6
extraits allergniques
(dsensibilisation) 24-1-5
ztimibe 2-6-5
F
famotidine 6-1-4
fbuxostat 20-3-6
felbamate 12-1-15
flodipine 2-1-4
fnofibrate 2-6-3
fnoprofne 5-1-3
fnotrol 18-1-2
fenspiride 16-1-8
fentanyl 5-1-4
fenticonazole 11-8-2
fsotrodine 22-1-2
fexofnadine 24-1-2
filgrastim 1-11-1
finastride 22-4-3
flavoxate 22-1-2
flcanide 2-4-12
floctafnine 5-1-3
fluconazole 11-8-2, 11-9-2
flucytosine 11-9-5
fludrocortisone 18-1-3
fluindione 2-5-3
flumquine 22-2-7
flunarizine 19-1
flunitrazpam 19-4-2
fluocinolone 18-1-3
fluorouracil 1-2-5
fluoxtine 19-3-5
flupentixol 19-1
fluphnazine 19-1
flurbiprofne 5-1-3
flutamide 1-5-3
fluticasone 18-1-3
fluvastatine 2-6-2
fluvoxamine 19-3-5
fondaparinux 2-5-6
formotrol 18-1-2
fosamprnavir 11-1-4
fosaprpitant 1-10-4
fosfomycine 22-2-5
fosinopril 2-1-3
fosphnytone 12-1-7
frovatriptan 12-2-4
fulvestrant 1-2-16
furosmide 2-1-2
G
gabapentine 12-1-11
galantamine 12-5-2
gfitinib 1-4-7
gemcitabine 1-2-9
gemfibrozil 2-6-3
gentamicine 22-2-9
gestodne 8-1
Ginkgo biloba 12-5-4
glibenclamide 4-1-4
gliclazide 4-1-4
glimpiride 4-1-4
glipizide 4-1-4
glucagon 4-1-11
glycrine 6-2-9
glycrol 6-2-9
glycopyrronium 18-1-4
golimumab 20-1-5
gosrline 1-5-2
granistron 1-10-2
grisofulvine 11-8-10
guafnsine 16-1-7
guanfacine 2-1-7
H
halopridol 19-1
hlicidine 16-1-8
hparine 2-5-6
hexamidine 16-1-4
hextidine 16-1-4
hirudine (driv) 2-5-7
histrline 1-5-2
hormone parathyrodienne
recombinante 20-2-6
huile de ricin 6-2-6
hydrochlorothiazide 2-1-2
hydrochlorothiazide
+ amiloride 2-1-2
hydrochlorothiazide
+ triamtrne 2-1-2
hydrocortisone 18-1-3
hydromorphone 5-1-4
hydroquinidine 2-4-9
hydroxychloroquine 20-1-8
hydroxyzine 24-1-2
I
ibuprofne 5-1-3
ibutilide 2-4-16
ifosfamide 1-4-6
imidapril 2-1-3
imipramine 19-3-4
immunoglobulines
antilymphocytes 10-1-8
indacatrol 18-1-2
indapamide 2-1-2
indinavir 11-1-4
indomtacine 5-1-3
indoramine 12-2-9
infliximab 20-1-5
insuline 4-1-2
interfron alfa
(pgyl ou non) 11-5-2
ipratropium 18-1-4
iproniazide 19-3-11
irbsartan 2-1-3
irinotcan 1-3-2
isoconazole 11-8-2
isoniazide 11-2-3
isoprnaline 2-4-23
isosorbide dinitrate 2-3-2
isosorbide mononitrate 2-3-2
isotrtinone
(voie locale) 3-1-4
isotrtinone
(voie orale) 3-1-8
ispaghul 6-2-3
isradipine 2-1-4
itraconazole 11-8-2, 11-9-2
ivabradine 2-3-6
ixabpilone 1-2-10
J
josamycine 16-1-11
K
kanamycine 22-2-9
ktoconazole 11-8-2, 11-9-2
ktoprofne 5-1-3
ktotifne 24-1-2
L
labtalol 2-1-5
lacidipine 2-1-4
lacosamide 12-1-21
lactitol 6-2-4
lactulose 6-2-4
lamivudine 11-1-3
lamotrigine 12-1-9
lansoprazole 6-1-3
lapatinib 1-2-14
laropiprant 2-6-7
lasofoxifne 20-2-5
latamoxef 18-2-4
latanoprost 15-1-3
laurylsulfactate
de sodium 6-2-9
lflunomide 20-1-7
lnograstim 1-11-1
lpirudine 2-5-7
lercanidipine 2-1-4
ltrozole 1-2-17
leuprorline 1-5-2
lvtiractam 12-1-12
lvobunolol 2-1-5
lvoctirizine 24-1-2
lvodopa 12-4-3
lvofloxacine 22-2-2
lvompromazine 19-1
lvonorgestrel 8-1
lvothyroxine 4-2-2
lidocane 16-1-5
linagliptine 4-1-9
linzolide 18-2-9
linsidomine 2-3-2
liraglutide 4-1-6
lisinopril 2-1-3
lisuride 12-4-4
lithium 19-2-2
loflazpate 19-4-2
lomfloxacine 22-2-2
PAGE 575
lopinavir 11-1-4
loprazolam 19-4-2
loratadine 24-1-2
lorazpam 19-4-2
lormtazpam 19-4-2
losartan 2-1-3
loxapine 19-1
lymcycline 3-1-6
M
macrogols 6-2-4
magnsium (antiacide) 6-1-2
magnsium (laxatif) 6-2-7
manidipine 2-1-4
maprotiline 19-3-4
maraviroc 11-1-7
mclozine 24-1-2
mdrogestone 8-2-2
mdroxyprogestrone 8-1
mfloquine 11-7-3
mlatonine 19-4-4
mloxicam 5-1-3
mmantine 12-5-3
menthol 16-1-6
mprobamate 19-4-5
mpyramine 24-1-2
mquitazine 24-1-2
msalazine 20-1-9
metformine 4-1-3
mthadone 5-1-4
mthotrexate 20-1-4
mthylcellulose 6-2-3
mthyldopa 2-1-7
mthylnaltrexone 6-2-11
mthylprednisolone 18-1-3
mthysergide 12-2-5
mtoclopramide 19-1
mtopimazine 19-1
mtoprolol 2-1-5
mexiltine 2-4-15
miansrine 19-3-9
micafungine 11-9-4
miconazole 11-8-2, 11-9-2
midazolam 19-4-2
midcamycine 16-1-11
miglitol 4-1-5
millepertuis 19-3-12
milnacipran 19-3-7
miltfosine 1-2-20
minocycline 3-1-6
minoxidil 2-1-9
mirtazapine 19-3-9
mitoxantrone 1-2-11
mizolastine 24-1-2
moclobmide 19-3-11
moexipril 2-1-3
molsidomine 2-3-2
momtasone 18-1-3
montlukast 18-1-7
morniflumate 5-1-3
morphine 5-1-4
moxifloxacine 22-2-2
moxonidine 2-1-7
muromonab-CD3 10-1-11
N
nabumtone 5-1-3
nadolol 2-1-5
nadroparine 2-5-6
nalbuphine 5-1-4
naltrexone 19-7-4
naphazoline 16-1-2
naproxne 5-1-3
naratriptan 12-2-4
nbivolol 2-1-5
ndocromil 18-1-6
nfopam 5-1-5
nelfinavir 11-1-4
nosynphrine 16-1-2
ntilmicine 22-2-9
nvirapine 11-1-5
niaprazine 24-1-2
nicardipine 2-1-4
nicorandil 2-3-5
nicotine 19-5-2
nifdipine 2-1-4
nilutamide 1-5-3
nimsulide 5-1-3
nimodipine 2-1-4
nitrazpam 19-4-2
nitrendipine 2-1-4
nitrofurantone 22-2-6
nizatidine 6-1-4
nomgestrol 8-1, 8-2-2
nordazpam 19-4-2
norelgestromine 8-1
northistrone 8-1
norfloxacine 22-2-2
norgestimate 8-1
norgestrel 8-1
nortriptyline 19-3-4
noscapine 16-1-8
nystatine 11-8-8
O
ofloxacine 22-2-2
olanzapine 19-1
olmsartan 2-1-3
olsalazine 20-1-9
omalizumab 18-1-9
omprazole 6-1-3
omoconazole 11-8-2
ondanstron 1-10-2
or 20-1-17
orlistat 13-1-3
oxaliplatine 1-3-3
oxatomide 24-1-2
oxazpam 19-4-2
oxcarbazpine 12-1-13
oxtorone 12-2-9
oxiconazole 11-8-2
oxprnolol 2-1-5
oxybutynine 22-1-2
oxycodone 5-1-4
oxymtazoline 16-1-2
P
paclitaxel 1-2-6
palipridone 19-1
palonostron 1-10-2
panitumumab 1-3-8
pantoprazole 6-1-3
paractamol 5-1-2
parafne 6-2-5
parcoxib 5-1-3
paroxtine 19-3-5
pfloxacine 22-2-2
pegfilgrastim 1-11-1
pmtrexed 1-4-5
pnicillamine 20-1-16
pnicilline V 16-1-10
pentarythritol 6-2-4
pentazocine 5-1-4
pentoxyvrine 16-1-8
pergolide 12-4-4
prindopril 2-1-3
peroxyde de benzoyle 3-1-2
perphnazine 19-1
pthidine 5-1-4
phnobarbital 12-1-8
phnoxymthyl-
pnicilline 16-1-10
phnylbutazone 5-1-3
phnylphrine 16-1-2
phnytone 12-1-7
pholcodine 16-1-8
phosphate de sodium 6-2-8
phytoestrognes
(soja, trfle) 8-2-4
picosulfate de sodium 6-2-6
pilocarpine 15-1-7
pimozide 19-1
pin (huile essentielle) 16-1-6
pindolol 2-1-5
pioglitazone 4-1-7
pipamprone 19-1
pipotiazine 19-1
pirtanide 2-1-2
piribdil 12-4-4
piroxicam 5-1-3
pitavastatine 2-6-2
pizotifne 12-2-9
porfimre 1-4-10
posaconazole 11-8-2, 11-9-2
pramipexole 12-4-4
prasugrel 2-5-9
pravastatine 2-6-2
prazpam 19-4-2
prazosine 2-1-8, 22-4-2
prednisolone 18-1-3
prednisone 18-1-3
prgabaline 12-1-11
primidone 12-1-8
pristinamycine 16-1-11
probncide 20-3-7
progestrone 8-2-2
proguanil 11-7-2
promgestone 8-2-2
promthazine 19-1
propafnone 2-4-13
propriciazine 19-1
propranolol 2-1-5
prucalopride 6-2-10
pseudophdrine 16-1-2
psyllium 6-2-3
Pygeum africanum 22-4-4
pyrazinamide 11-2-4
pyridoxine 19-7-2-5
Q
qutiapine 19-1
quinapril 2-1-3
quinidine 2-4-9
R
rabprazole 6-1-3
raloxifne 20-2-5
raltgravir 11-1-8
raltitrexed 1-3-5
ramelton 19-4-4
Index des DCI
Index des DCI
PAGE 576

ramipril 2-1-3
ranitidine 6-1-4
ranolazine 2-3-7
rasagiline 12-4-9
rasburicase 20-3-8
rpaglinide 4-1-8
rtplase 2-5-13
rtigabine 12-1-22
rhubarbe 6-2-6
ribavirine 11-5-3
ricin (huile de) 6-2-6
rifabutine 11-2-6
rifampicine 11-2-2
rilmnidine 2-1-7
rilpivirine 11-1-5
rimonabant 13-1
rispridone 19-1
ritonavir 11-1-4
rituximab 20-1-11
rivaroxaban 2-5-5
rivastigmine 12-5-2
rizatriptan 12-2-4
rofcoxib 5-1-3
roflumilast 18-1-11
ropinirole 12-4-4
rosiglitazone 4-1-7
rosuvastatine 2-6-2
rotigotine 12-4-4
roxithromycine 16-1-11
rufinamide 12-1-20
rupatadine 24-1-2
S
salbutamol 18-1-2
salmtrol 18-1-2
saquinavir 11-1-4
saxagliptine 4-1-9
slgiline 12-4-9
slnium (sulfure) 11-8-5
sn 6-2-6
Serenoa repens 22-4-4
sertaconazole 11-8-2
sertindole 19-1
sertraline 19-3-5
sibutramine 13-1-4
sildnafil 22-5-3
silodosine 22-4-2
simvastatine 2-6-2
sirolimus 10-1-9
sitagliptine 4-1-9
sodium (bicarbonate) 6-1-2
solifnacine 22-1-2
son de bl 6-2-3
sorbitol 6-2-4, 6-2-9
sotalol 2-4-19
spectinomycine 22-2-9
spiramycine 16-1-11
spironolactone 2-1-2
stavudine 11-1-3
sterculia 6-2-3
stiripentol 12-1-19
streptokinase 2-5-13
streptomycine 22-2-9
strontium 20-2-7
sulfamthizol 22-2-4
sulfamthoxazole
+ trimthoprime 16-1-12
sulfasalazine 20-1-9
sulindac 5-1-3
sulpiride 19-1
sultopride 19-1
sumatriptan 12-2-4
T
tacrolimus 10-1-3
tadalafil 22-5-3
tafluprost 15-1-3
tamoxifne 1-2-16
tamsulosine 22-4-2
tartrate acide
de potassium 6-2-9
tazarotne 3-1-4
tgafur + uracil 1-3-4
ticoplanine 18-2-7
tlaprvir 11-5-4
tlithromycine 16-1-11
telmisartan 2-1-3
tmazpam 19-4-2
tnectplase 2-5-13
tnofovir 11-1-3
tnoxicam 5-1-3
trazosine 22-4-2
terbinafine 11-8-9
terbutaline 18-1-2
triparatide 20-2-6
terpne (drivs) 16-1-6
tertatolol 2-1-5
testostrone 8-2-6
ttracane 16-1-5
ttrazpam 19-4-2
thophylline 18-1-5
thiamine 19-7-2-4
thioridazine 19-1
thymol 16-1-6
tiagabine 12-1-16
tianeptine 19-3-10
tiapride 19-1
tibolone 8-2-3
ticagrlor 2-5-12
ticlopidine 2-5-9
timolol 2-1-5
tinzaparine 2-5-6
tioconazole 11-8-2
tiopronine 20-1-16
tiotropium 18-1-4
tipranavir 11-1-4
tirofiban 2-5-11
tobramycine 22-2-9
tocilizumab 20-1-12
tolcapone 12-4-7
toltrodine 22-1-2
topiramate 12-1-10
torasmide 2-1-2
tormifne 1-2-16
tramadol 5-1-4
trandolapril 2-1-3
trastuzumab 1-2-13
travoprost 15-1-3
trtinone 3-1-4
triamcinolone 18-1-3
triamtrne 2-1-2
triamtrne
+ hydrochlorothiazide 2-1-2
triazolam 19-4-2
trihexyphnidyle 12-4-8
trimtazidine 2-3-8
trimthoprime
+ sulfamthoxazole 16-1-12
trimipramine 19-3-4
trinitrine 2-3-2
triprolidine 24-1-2
triptorline 1-5-2
tropatpine 12-4-8
tropistron 1-10-2
trospium 22-1-2
tuaminoheptane 16-1-2
U
ulipristal 8-1
uracil + tgafur 1-3-4
urapidil 2-1-8
urokinase 2-5-13
V
valpromide 19-2-3
valsartan 2-1-3
vancomycine 18-2-7
vardnafil 22-5-3
varnicline 19-5-3
venlafaxine 19-3-6
vrapamil 2-1-4
vernakalant 2-4-8
vigabatrine 12-1-17
vildagliptine 4-1-9
vindsine 1-4-2
vinorelbine 1-4-2
vitamine B1 19-7-2-4
vitamine B6 19-7-2-5
vitamine D 20-2-2
voriconazole 11-9-2
W
warfarine 2-5-3
Y
yohimbine 22-5-5
Z
zidovudine 11-1-3
zofnopril 2-1-3
zolmitriptan 12-2-4
zolpidem 19-4-2
zonisamide 12-1-10
zopiclone 19-4-2
zuclopenthixol 19-1
G On parle dinteraction mdicamenteuse lorsque
ladministration de deux mdicaments, ou plus,
conduit potentialiser ou rduire les effets dau
moins un de ces mdicaments. Les consquences
cliniques sont en rapport avec les effets des mdi-
caments impliqus : soit par excs des effets th-
rapeutiques ou des effets indsirables ; soit par
perte defficacit.
G De nombreux mdicaments interagissent aussi
avec la pathologie ou la situation clinique prsente,
et modifient ainsi leffet de son traitement.
G Le risque deffets indsirables par interactions
mdicamenteuses augmente avec le nombre de
mdicaments pris par le patient.
G Les consquences cliniques des interactions se
manifestent non seulement lors de lajout dun
mdicament, mais aussi lors de son arrt ou lors
dun changement de dose.
G Les consquences cliniques des interactions des
nouveaux mdicaments sont trs peu tudies avant
mise sur le march, et les stratgies de gestion des
interactions des mdicaments plus anciens sont
trs peu values. Ajout la variabilit des sus-
ceptibilits individuelles, cela laisse une large
marge dincertitudes autour de lampleur des cons-
quences cliniques des interactions mdicamen-
teuses.
G Compte tenu de lincertitude autour de lam-
pleur des consquences cliniques de la plupart des
interactions mdicamenteuses, les propositions
pratiques peuvent rarement tre univoques.
G Pour prvenir les consquences nfastes des
interactions mdicamenteuses, mieux vaut viter
les associations risques. Mais certaines associa-
tions risques dinteractions sont acceptables,
condition quun bnfice soit dmontr, et que lon
puisse assurer la gestion des consquences cli-
niques.
G Les patients doivent tre avertis des risques des
interactions mdicamenteuses, en particulier en
cas de multiprescriptions et dautomdication.
G La reconnaissance des mdicaments par leur
dnomination commune internationale (DCI) faci-
lite le reprage et la gestion des interactions mdi-
camenteuses.
G La plupart des effets indsirables graves lis
des interactions mdicamenteuses surviennent chez
les patients gs et chez des patients atteints daf-
fections dont le traitement comporte des mdica-
ments risques : diabte, pilepsie, migraine, psy-
choses, troubles du rythme cardiaque, etc.
G Pour une association mdicamenteuse risques
dinteractions, les consquences cliniques sont
variables dun patient lautre, et sont valuer
au cas par cas. La capacit de grer les consquences
cliniques dpend du patient, de son entourage et
des soignants.
G Les interactions mdicamenteuses dordre phar-
macocintique produisent des perturbations du
devenir dans lorganisme dun ou plusieurs mdi-
caments concerns. Les consquences cliniques de
ce type dinteraction dpendent, entre autres, des
capacits enzymatiques et rnales propres chaque
patient, trs variables dun patient lautre.
G Les effets indsirables lis des interactions
mdicamenteuses par induction enzymatique sont
susceptibles de survenir plusieurs semaines aprs
la modification du traitement, le temps que lin-
duction enzymatique se dveloppe pleinement.
G Les interactions mdicamenteuses dordre phar-
macodynamique se produisent entre des mdica-
ments ayant des proprits thrapeutiques ou des
effets indsirables complmentaires, analogues ou
antagonistes vis--vis dun mme systme physio-
logique.
G Lors de toute prescription et de toute dispen-
sation, afin de minimiser le risque dinteraction
mdicamenteuse aux consquences graves, il faut
interroger le patient sur ses traitements en cours
ou interrompus rcemment, quils aient t prescrits
sur ordonnance, ou conseills en pharmacie, ou
consomms en automdication, sans oublier les
complments alimentaires et la phytothrapie.
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viter les effets indsirables
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Atnolol: surdose de dolastron. Lat-

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hypertension artrielle est un

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insuffisance cardiaque chro-

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