Sunteți pe pagina 1din 17

DESCOPERIREA VHC 1989- - Choo Q-L.

, Science 244, 359-62


MEDICAMENTE CU ACTIUNE DIRECTA ANTIVIRALA-DAA-DIRECT-ACTING ANTIVIRALS
VIRUSUL HEPATITIC C- FLAVIVIRIDAE- HEPACIVIRUS
Adsorbtia complex de receptori:
CD 81, receptorul scavenger BI-
receptor selectiv pentru HDL
colesterol; moleculele de
adeziune (DC-SIGN si LSIGN),
claudina1 si receptorii pentru
LDL
Eliberarea la polul apical al
hepatocitului - continut bogat LDL-
celulele depletate de insulele membranare
lipidice slab productive n particule virale
infectante
incluzii
intracitoplasmatice cu
aspect spongios
Proteine hidrofobe -beta
lipoproteine plasmatice LDL
RISC REZIDUAL AL TRANSFUZIEI:
HTLV: 51 zile (32-72) 1,56/1 milion de donatii
HIV: 22 zile (6-38) 2,03/1 milion de donatii
HCV: 82 zile ( 54-192) 9.7 /1 milion de donatii
HBV: 75 zile (37-87) 15.8/1 milion de donatii
Virus si test RR prin triaj
serologic
RR prin testare
acizi nucleici
Reducere
risc
Cost/test
(USD)
VHC
ARN/Rt- PCR
9.7
2.72 72.0%
200
VHB - ADN/PCR 15.83 9.12 42.4% 200
HIV - Ag p24

2.03
1.48 27.3% 5
HIV - ADN/PCR 1.48 27.3% 50
HIV
ARN/Rt-PCR
1.01 50.0% 200
SEROCONVERSIE TARDIVA
VARIABILITATE VIRALA
HVR-secvent de 27 codoni
care codific partial proteina E2

HETEROGENITATE VIRALA






Rata mutatiilor 10
5
per nucleotid per ciclu-
>>mutatii punctiforme
Rata replicarii: 10
8-9
virioni/zi;
Titruri plasmatice > 10
6
copii ARN VHC/ml







Cvasispecii-SECVENTA CONSENS-
2-10% diferente

6 genotipuri majore -20-48% diferente
VARIABILITATE VIRALA
Selectia mutantelor non-neutralizabile
escape mutants-CRONICIZARE
Reinfectii cu genotipuri distincte-
CRONICIZARE
TRANSMITERE VHC

Transfuzii /transplant de la donator infectat
IDU
Hemodializa
Leziuni accidentale in md spitalicesc/nonspitalicesc - Prevalenta 1-2% personal
medico-sanitar (< populatia generala)
Transmitere doar de la mame HCV-RNA pozitive la nastere
Rata medie de infectie 6%
Mai ridicata la coinfectie cu HIV (17%)
Fara asociere cu mod nastere/alaptare
Copii infectati asimptomatici, evolutie buna, hepatita severa rara
Perinatal
Sexual
Eficienta redusa
Rar in cupluri monogame
MSM
Parenteral





Istoria naturala a hepatitei C

Vindecri Cronicizari
15% 85%

Stabilizri Evolutie spre ciroz
80% 20%

Progresie lent Progresie rapid
75% 25%
Carcinom Hepatic
primitiv 20%
Expunere (infectie)
Incubatie medie 6-7 sapt (2-26 sapt), Icter <20%)
Factori virali:
- Incrcare viral
- Genotip
- Rezistent la terapie
Factori gazd:
-sex, vrst, rasa
-Polimorfism IL28B
- durata infectiei,
- rspuns imun etc.
Comorbiditati:
- alcool, droguri,
- coinfectii: VHB, HIV
- steatoz, sideroz
- autoimunitate, etc

Transplant
hepatic
Decese 50%
in 5 ani

TRATAMENT: PEG- IFN+RBV 24- 48 sptmni, cost estimat 30-40 000 USD.
INITIERE : ARN VHC detectabil ; ALT crescut >6 luni; Inflamatie/necroza moderata/fibroza <<
Scopul tratamentului in hepatita C cronica
RVSraspuns virusologic sustinut ARN VHC nedetectabil la 6 luni de la stoparea tratamentului
vindecarea n >95% cazuri (ARN nedetectabil; mbuntirea histologiei hepatice cu dispariia inflamaiei i regresia fibrozei)

RIBAVIRINA
800-1200 mg n 2 prize zilnic
Imunomodulator
Creste rata de mutatii VHC
-Mutageneza letala
Accentueaza apoptoza
celulelor infectate

Antiviral
Imunomodulator
- stimuleaz activitatea citolitic a limfocitelor CD8
- contribuie la limitarea accesului intralobular al
limfocitelor implicate n rspunsul inflamator.
cresterea markerilor de activare a macrofagelor ;
cresterea activittii celulelor NK
IFN
PEG-IFN alpha-2b (PEG-Intron; Schering-Plough)-
1.5 mg/kgcorp o dat pe sptmn.
PEG-IFN alpha-2a (PEGASYS;

Roche)- 180 g odat
pe sptmn.

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
All genotypes GT1 GT 2/3
62
56
81
53
41
74
Low viral load
High viral load
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
GT1 GT 2/3 GT1 GT 2/3
Advanced fibrosis Minimal fibrosis
26
73
41
87
46
75
57
83 24 wks PEGIFN+ RBV 48 wks PEGIFN+ RBV
PREDICTORI VIRALI NEFAVORABILI AI EVOLUTIEI NATURALE SI AI RASPUNSULUI LA TRATAMENT
GT1, VL initiala ridicata, fibroza avansata
Non-responderi pacienti la care nu se atinge viremie nedetectabila in nici un moment al
tratamentului
Recadere- ARN VHC nedetectabil la sfarsitul terapiei cu pozitivarea viremiei dupa intreruperea
tratamentului.
Interferon (IFN)
Receptori pentru IFN
MECANISM ANTIVIRAL
Inductia 25 oligoadenilat sintetazei
Activarea RN aza L
Degradarea ARN mesager
Activarea 25 oligoadenilat sintetazei
(fosforilare)
Inductia PKR
Fosforilarea eIF-2
(necesar sintezei proteice)
activarea PKR
Inhibarea formarii complexului de
initiere a sintezei proteice
Inhibata de NS5A VHC
Inhibata de
E2 VHC
Inhibata de C
si poliproteina VHC
Proteaza NS3/4A cliveaza RIG-I -IRF-3,
Predictori celulari nefavorabili pentru evolutia naturala si raspunsul la
tratament - alele IL28B C/T or T/T
.

Genotip CC IL28B asociat cu RVR, EVR, SVR, expressia crescuta a ISG in tesut
hepatic
0
10
20
30
40
50
60
70
White Hispanic Black
69
56
48
33
38
15
27 27
13
CC CT TT
A specific inherited polymorphism
on chromosome 19 at rs12979860
RATA SVR
0
20
40
60
80
100
S
V
R

(
%
)

Nonresponderi
38-44
[1-2]

17-21
[3-4]

Peg IFN/RBV
0
20
40
60
80
100
S
V
R

(
%
)

63-75
[1-2]

59-66
[3-4]

Peg IFN/RBV + Inhibitori Proteaza
Pacienti naivi
terapeutic
Nonresponderi
TVR: Rash, anemie, prurit, greata
BOC : Anemie, disgeuzie
Pacienti naivi
terapeutic
TELAPREVIR- Vertex BOCEPREVIR- Schering Plough/Merck
1. ClinicalTrials.gov. NCT01241760; 2.J acobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211; 3. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB4.
4. Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.
INHIBITORI DE PROTEAZA VHC -administrati in combinatii cu
PEG IFN/RBV pentru GT1 VHC
Denumire Criterii
RVR
Rspuns virusologic rapid
HCV ARN nedetectabil la 4 saptamani ; predictor SVR
EVR
Rspuns virusologic timpuriu
HCV ARN nedetectabil la 12 saptamani
Daca declin ARN HCV la 12 saptamani <2 log fata de
nivelul initial - predictor esec terapeutic
LVR (slow responderi)
Rspuns virusologic lent
HCV ARN nedetectabil intre 12-24 saptamani ; frecvent
recderi dup terminarea tratamentului
ETR
Rspuns virusologic
HCV ARN nedetectabil la sfarsitul tratamentului

MARKERI PREDICTIVI TIMPURII AI SUCCESULUI TERAPEUTIC
Pacientii cu infectie acuta cu VHC pot vindeca boala spontan in 10% - 25% din cazuri
fara tratament (sex feminin, genotipuri 2 si 3, IL28B CC)

Tratamentul cu IFN alfa administrat n faza acut a infeciei scade rata cronicizrilor la
10% (indiferent de genotipul viral sau nivelul ncrcrii virale iniiale)

Evoluia ctre ciroz n decurs de 20 ani- <5% din cei urmarii vs 20% din adulii
infectai cronic cu VHC

Eficienta tratamentului cu PEG IFN initiat la 8, 12, sau 20 saptamani
dupa primul test pozitiv pentru HCV RNA prin PCR si continuat pentru
12 vs 24 saptamini la pacienti cu hepatita C acuta
INFLUENTA TRATAMENTULUI ASUPRA EVOLUTIEI INFECIEI ACUTE
Hepatitis C Treatment
Costin Cernescu, Simona Ruta, Liana Gheorghe,
Speranta Iacob, Irinel Popescu, and Richard
Sebastian Wanless
(http://flyingpublisher.com/0004.php)
Asociatia American pentru studiul bolilor hepatice
http://www.aasld.org/netFORUMAASLD/eweb/docs/update

Centrul pentru Controlul si Profilaxia Bolilor CDC Atlanta
http://www.cdc.gov

Clinical Care Options for Hepatitis
http://www.clinicalcareoptions.com/hepatitis.aspx

Medscape Hepatitis Resource Center
http://www.medscape.com/resource/hbv

Projects In Knowledge, Advanced Certificate Program in the Management of
Chronic Hepatitis
http://www.projectsinknowledge.com/1712

Viral Hepatitis Serology A-E: CDC-sponsored
http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/serology/